WO2005044276A1 - プロスタグランジン含有医薬組成物 - Google Patents

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oil
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prostaglandin
acid
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Yusuke Sakai
Akira Ohtori
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Senju Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics

Definitions

  • the present invention comprises a prostaglandin F derivative, an oil, a water-soluble polymer and water.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition that is an oil-in-water emulsion and a method for inhibiting the decomposition of prostaglandin F in the composition.
  • Prostaglandins are physiologically active substances derived from polyunsaturated fatty acids and have a variety of important pharmacological and physiological actions in minute amounts. Therefore, various derivatives have been synthesized and used for medical purposes. Developed. For example, derivatives of prostaglandin F have glaucoma and high intraocular pressure.
  • prostaglandin and its derivatives are poorly soluble in water.
  • a composition solubilized and stabilized by complexing prostaglandin with etheric cyclodextrin see Patent Document 1
  • fat of stable PGE analog Emulsions see Patent Document 2
  • prostaglandin compositions containing poly castor castor oil see Patent Document 3
  • refined olive oil phospholipids and water containing prostaglandin fat emulsions
  • Patent Document 4 ophthalmic solutions
  • Patent Document 5 containing a nonionic surfactant and a prostaglandin derivative blended with sputum or an antioxidant are disclosed.
  • Patent Document 1 JP-A-1-221317 (corresponding EP330511)
  • Patent Document 2 JP-A-7-10833
  • Patent Document 3 Japanese Patent Publication No. 11-500122 (corresponding W097Z29752)
  • Patent Document 4 Japanese Patent Laid-Open No. 2001-10958
  • Patent Document 5 Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2002-161037 (corresponding EP1321144)
  • the present invention relates to a novel aqueous pharmaceutical composition in which degradation of a prostaglandin F derivative is suppressed.
  • the purpose is to provide a composition.
  • the present inventors have described an aqueous pharmaceutical composition containing a prostaglandin F derivative.
  • oils especially medium-chain fatty acid triglycerides and water-soluble polymers are combined to form oil-in-water emulsions, which are prominently prevented from breaking down prostaglandin F derivatives.
  • the present inventors have found that a composition for use can be obtained, and have completed the present invention.
  • the present invention provides the following.
  • a pharmaceutical composition that also has a type of emulsion
  • prostaglandin F derivative is at least one selected from latanoprost, isopropyl unoprostone, travaprost and bimatoprost,
  • the ophthalmic composition is an eye drop, (8) the pharmaceutical composition according to,
  • a method for suppressing the decomposition of latanoprost in the emulsion comprising blending latanoprost, miglyol, polybulol alcohol and water into an oil-in-water emulsion.
  • the decomposition of prostaglandin F can be remarkably suppressed.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises a prostaglandin F derivative, an oil, a water-soluble polymer
  • the prostaglandin F derivative used in the present invention is pharmaceutically acceptable for both V and slippage.
  • salts and esters to be contained include, for example, alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals such as calcium and magnesium, and salts with organic bases such as ammonium salts, and hydrochloric acid and phosphoric acid. Examples thereof include salts with inorganic acids and organic acids such as acetic acid, succinic acid, and succinic acid.
  • the pharmaceutically acceptable ester include esters of lower alkyl such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl and hexyl.
  • prostaglandin F derivative blended in the pharmaceutical composition of the present invention are described in, for example, latanoprost, isopropyl unoprostone, trapaprost, bimatoprost, and JP-A No. 2002-161037 (Patent Document 5). Latanoprost is particularly preferable.
  • the pharmaceutical composition of the present invention includes prostaglandin F
  • the ⁇ derivative has a lower limit of about 0.0001 (W / V)%, preferably about 0.001 (W / V)%, and an upper limit of about 0.4 (WZV)%, preferably about 0.05 (WZV )%.
  • the oil used in the present invention is not particularly limited, and medium chain fatty acid triglycerides, animal and vegetable oils mainly composed of fatty acid triglycerides, or a combination thereof can be used. Of these, medium chain fatty acid triglycerides are more preferred.
  • Medium-chain fatty acid triglycerides refer to saturated fatty acid triglycerides having 4 to 12 carbon atoms, or a mixture consisting mostly of fatty acid triglycerides having those carbon atoms. Practically, coconut oil, palm kernel oil, etc. are once hydrolyzed, purified, and recombined, and the main components are fatty acid triglycerides such as carbon number 8 (forced prillic acid) and 10 (forced purinic acid). The product can be used.
  • Miglyol Mitsubishi Chemical Company
  • coconut Kao
  • ODO Nisin Oilio
  • Panacet Nippon Yushi
  • TCG-M Higher Alcohol Industry
  • Actor RIKEN Vitamin
  • Miglyol is particularly preferable.
  • Miglyol Miglyol 812 and 810 forces are particularly preferred.
  • Animal and vegetable oils include butyric acid, caproic acid, strength prillic acid, strength purinic acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, arachidic acid, behenic acid, lignoceric acid, palmitooleic acid, oleic acid, linoleic acid, Castor oil, soybean oil, peanut oil, cottonseed oil, olive oil, sesame oil, camellia oil, castor oil, coconut oil, coconut oil, palm kernel, including triglycerides of fatty acids such as linolenic acid, ricinoleic acid, etc. Examples include oil, peanut oil, tung oil, rapeseed oil, corn oil, beef tallow, and lard. These oils can be used alone or in combination of two or more.
  • the blending amount of the oil in the pharmaceutical composition of the present invention may be appropriately set according to the blending amount of the prostaglandin F derivative as long as the oil-in-water emulsion is formed, but the lower limit is about 0.005 WZV. %, Preferably about 0.1 iwZv%, the upper limit is about 20 WZV%, preferably about 5 WZV%.
  • a water-soluble polymer is used as an emulsifier.
  • it can also be used as an emulsifier in appropriate combination with a phospholipid such as egg yolk lecithin or a surfactant.
  • the water solubility in the water-soluble polymer means that the polymer compound exhibits a solubility of 1 g or more in 20 ° C water lOOg.
  • the water-soluble polymer include water-soluble cellulose compounds such as methyl cellulose, hydroxy chineno resenorelose, hydroxypropino methino reseno relose, and senollose sodium; And polysaccharides such as alginic acid, xanthan gum, carachinan, chitosan, and the like, preferably polybulal alcohol and hydroxypropylmethylcellulose, and most preferably polybulal alcohol. Polybulal alcohol can also be used as a partial or complete can. These water-soluble polymer compounds can be used singly or in appropriate combination of two or more.
  • the blending amount of the water-soluble polymer in the pharmaceutical composition of the present invention may be appropriately set depending on the blending amount of oil and the like as long as an oil-in-water emulsion is formed, but the lower limit is about 0.001 ( wZv)%, preferably about 0.1 i (wZv)%, and the upper limit is about 20 (WZV)%, preferably about 5 (WZv)%.
  • the pharmaceutical composition of the present invention includes various additives such as buffers, isotonic agents, preservatives, solubilizers, stabilizers, chelating agents, thickeners, and pH adjusters. Can be appropriately blended.
  • Examples of the buffer include boric acid or a salt thereof (borax, etc.), citrate or a salt thereof (such as sodium citrate), tartaric acid or a salt thereof (sodium tartrate, etc.), darconic acid or a salt thereof (Dalcon Acid, etc.), acetic acid or salts thereof (sodium acetate, etc.), phosphoric acid or salts thereof (sodium monohydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, etc.), various amino acids such as glutamic acid and ypsilon aminocaproic acid, and Tris buffer Or a combination thereof.
  • Examples of the isotonic agent include sorbitol, glucose, mannitol, glycerin, polypropylene alcohol, salt sodium salt, salt salt potassium, and the like.
  • Examples of the preservative include noraoxybenzoic acid esters, salt benzalcoum, benzethome chloride, benzyl alcohol, sorbic acid or a salt thereof, chlorhexidine darconate, sodium dehydroacetate, Examples thereof include cetyl pyridinium chloride, alkyldiaminoethyldaricin hydrochloride, chlorobutanol and the like.
  • solubilizer examples include polyvinyl pyrrolidone, polyethylene glycol, propylene glycol, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, polyoxyl 40 stearate, and the like.
  • Examples of the stabilizer include sodium edetate, sodium thiosulfate, and ascorbic acid. , Cyclodextrin, condensed phosphoric acid or a salt thereof, sulfite, citrate or a salt thereof, and dibutylhydroxytoluene.
  • Examples of the chelating agent include sodium edetate, sodium citrate, condensed phosphoric acid or a salt thereof (such as condensed sodium phosphate), and the like.
  • Examples of the thickening agent include methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, sodium chondroitin sulfate, sodium carboxymethyl cellulose, polybutylpyrrolidone, polybutanol, polyethylene glycol and the like. Is mentioned.
  • Examples of the pH adjuster include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate, boric acid or a salt thereof (borax), hydrochloric acid, quenoic acid or a salt thereof (sodium taenoate) , Sodium dihydrogen citrate, etc.), phosphoric acid or salts thereof (such as ninatrihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate), acetic acid or salts thereof (sodium acetate, ammonium acetate, etc.), tartaric acid or salts thereof (Such as sodium tartrate).
  • the median diameter of the oil droplets of the pharmaceutical composition of the present invention is preferably 0.0001 to 5 m, more preferably 0.001 to 1 ⁇ m, particularly 0.01 to 1 ⁇ m. preferable.
  • the median diameter can be measured using a particle size distribution measuring device.
  • the pH of the pharmaceutical composition of the present invention is adjusted to 3-10, preferably pH5-8.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered systemically in a dosage form such as an injection, and can also be used as an ophthalmic composition such as a locally administered eye drop.
  • a dosage form such as an injection
  • an ophthalmic composition such as a locally administered eye drop.
  • the degradation of the prostaglandin F derivative is remarkably suppressed.
  • the prostaglandin F derivative-containing pharmaceutical composition of the present invention is an oil-in-water type emulsion.
  • the following method is illustrated as a preferable method. That is, after adding an emulsifier and the above-mentioned additives as necessary to water, an oil in which a prostaglandin F derivative is dissolved is added to make an emulsion, and a pH adjuster
  • Latanoprost isopropyl- (Z) -7-[(1R, 2R, 3R, 5S)-3,5-dihydroxy-2-[(3R) -3-hydroxy-5-pentyl] cyclopentyl] -5- (Heptanoate) 5 mg was weighed, and each oil was weighed and added in an amount of lOOO mg. The mixture was stirred for 30 minutes using a magnetic stirrer so that latanoprost was dissolved, and about 10 mg of latanoprost oil solution (5 mg / g) was prepared.
  • the latanoprost oil solution was sampled, and the latanoprost content was measured by HPLC (Day 0). 500 L of these latanoprost oil solutions were dispensed into glass sample bottles and stored at 60 ° C or 80 ° C for 7 days. Sampling was performed on the 7th day, the latanobrost content was measured, and the residual rate was calculated from the ratio to the measured value on the 0th day. For each sampling, a certain amount of latanobroast oil solution was weighed, diluted with tetrahydrofuran and the following mobile phase A, and subjected to HPLC measurement.
  • HPLC analysis conditions Water Zupterra RP, 5 ⁇ , ⁇ 4.6 x 150 mm column is used.
  • the injection volume was 50 L, and an ultraviolet absorptiometer (measurement wavelength: 210 mm) was used as the detector.
  • the column temperature was constant around 25 ° C. Analysis was performed with mobile phase A flowing for 30 min, then mobile phase B was flowed for 5 min for column washing, and mobile phase A was flowed for 7 min for equilibration.
  • the mobile phase flow rate was 1.5 mLZmin.
  • Table 1 shows the residual ratio of latanobroast in each oil (%).
  • This 0.01% latanobroast emulsion was diluted about 2-fold with each of the following buffer solutions of pH 5, 6 or 7 prepared separately, and the same pH as the buffer solution was obtained using NaOH and Z or HC1. 6 emulsions of latanobrost with a final concentration of 0.005% were prepared (Formulation 1-6).
  • Each formulation was filled into 2 mL brown glass ampules and stored at 4 ° C or 60 ° C for 4 weeks in the dark.
  • the preserved samples were sampled every week, and the latanobroast content was measured by the HPLC method under the same conditions as in Test Example 1.
  • Each sample was used for measurement without dilution.
  • Xalatan ophthalmic solution (trade name, containing 0.005% latanobulost, ⁇ 6.5-6.9, manufactured by Falmasia, Lot No. did.
  • Latanoprost persistence in all of the sixteen formulations stored at 60 ° C for 4 weeks was higher than that of xalatan, indicating that latanobrost is stable in these formulations.
  • concentrated glycerin and polybulal alcohol were dispersed in an aqueous solution of sodium acetate, heated and dissolved while stirring vigorously with a homomixer, and miglyol in which latanoprost was dissolved was added and emulsified. After cooling to room temperature, sodium edetate and chlorhexidine dalconate solution were added, and 1N hydrochloric acid was added to adjust the pH. Then, the volume was adjusted and sterilized by filtration to prepare an eye drop.
  • concentrated glycerin and xanthan gum were gradually dispersed in an aqueous sodium acetate solution, heated and dissolved with vigorous stirring with a homomixer, and peanut oil in which latanoprost was dissolved was further added and emulsified. After cooling to room temperature, sodium edetate and sorbic acid were added, and 1N hydrochloric acid was added to adjust the pH.
  • concentrated glycerin, polysorbate 80 and polyvinyl alcohol were dispersed in an aqueous sodium acetate solution, heated and dissolved with vigorous stirring with a homomixer. Furthermore, miglyol in which isopropyl unoprostone was dissolved was added and emulsified. After cooling to room temperature, sodium edetate and sorbic acid were added. After adjusting the pH by adding 1N hydrochloric acid, the volume was increased and sterilized by filtration to prepare eye drops.
  • the present invention provides a stable pharmaceutical composition containing a prostaglandin F derivative, for example,
  • An eye drop applied to glaucoma or ocular hypertension can be provided.

Abstract

【課題】プロスタグランジンＦ２αを含有する製剤において、プロスタグランジンＦ２αの分解が抑制された安定な水性の医薬組成物を提供する。 【解決手段】プロスタグランジンＦ２α誘導体を、油、例えば中鎖脂肪酸トリグリセリド、水溶性高分子および水とともに水中油型エマルジョンとすることにより前記課題を解決した。

Description

明 細 書
プロスタグランジン含有医薬組成物
技術分野
[0001] 本発明は、プロスタグランジン F 誘導体、油、水溶性高分子および水を含有して
2 a
なる水中油型ェマルジヨンである医薬組成物、ならびに、該組成物においてプロスタ グランジン F の分解を抑制する方法に関する。
2 α
背景技術
[0002] プロスタグランジンは多価不飽和脂肪酸由来の生理活性物質であり、微量でさまざ まの重要な薬理学的、生理学的作用を有することから、種々の誘導体が合成され医 療用に開発されて 、る。例えば、プロスタグランジン F の誘導体は緑内障や高眼圧
2 α
症の治療剤として有用であり、すでにいくつかの点眼剤が開発され市販されている。 しかしながら、プロスタグランジンの誘導体を水性の液剤とするには、一般に、プロス タグランジンおよびその誘導体が水に難溶であり、また水に溶解すると分解し易ぐさ らに容器への吸着によって含量低下をきたすなどの問題を考慮しなければならない 。プロスタグランジンまたはその誘導体の水性液剤として、例えば、プロスタグランジ ンをエーテルィ匕シクロデキストリンと錯形成することにより可溶化、安定化させた組成 物 (特許文献 1参照)、安定な PGE類縁体の脂肪乳剤 (特許文献 2参照)、ポリェトキ シ化ひまし油を含有するプロスタグランジン組成物 (特許文献 3参照)、精製ォリーブ 油、リン脂質および水を含有する静脈内投与可能なプロスタグランジン脂肪乳剤 (特 許文献 4参照)、非イオン性界面活性剤および Ζまたは抗酸化剤を配合したプロスタ グランジン誘導体を含有する点眼液 (特許文献 5参照)等が開示されている。
[0003] 特許文献 1 :特開平 1— 221317号公報（対応 EP330511)
特許文献 2：特開平 7-10833号公報
特許文献 3：特表平 11—500122号公報（対応 W097Z29752)
特許文献 4:特開 2001— 10958号公報
特許文献 5：特開 2002— 161037号公報（対応 EP1321144)
発明の開示 発明が解決しょうとする課題
[0004] 本発明は、プロスタグランジン F 誘導体の分解が抑制された新規な水性の医薬組
2 α
成物を提供することを目的とするものである。
課題を解決するための手段
[0005] 本発明者らは、プロスタグランジン F 誘導体を含有する水性の医薬組成物につき
2 α
、プロスタグランジン F 誘導体の分解を防止できる剤形を求めて検討を行った結果
2 α
、油、とりわけ中鎖脂肪酸トリグリセリドと水溶性高分子を配合して水中油型ェマルジ ヨンとすることにより、プロスタグランジン F 誘導体の分解が顕著に抑制された医薬
2 α
用組成物が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
[0006] すなわち本発明は、以下を提供するものである。
(1)プロスタグランジン F 誘導体、油、水溶性高分子および水を含有する水中油
2 α
型ェマルジヨン力もなる医薬組成物、
(2)プロスタグランジン F 誘導体がラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン、トラ バプロストおよびビマトプロストから選ばれた少なくとも 1種である（1)記載の医薬組成 物、
(3)プロスタグランジン F 誘導体力^タノプロストである（2)記載の医薬組成物、
2 α
(4)水溶性高分子がポリビュルィヒ合物、水溶性セルロース化合物および多糖類か ら選ばれた少なくとも 1種である（1)記載の医薬組成物、
(5)ポリビニルイ匕合物がポリビニルアルコールである（4)記載の医薬組成物、
(6)油が動植物油および Ζまたは中鎖脂肪酸トリグリセリドである（1)記載の医薬組 成物、
(7)中鎖脂肪酸トリグリセリドがミグリオールである（6)記載の医薬組成物、
(8)医薬組成物が眼科用組成物である（1)一 (7)のいずれかに記載の医薬組成物
(9)眼科用組成物が点眼剤である (8)記載の医薬組成物、
(10)ラタノプロスト、ミグリオール、ポリビュルアルコールおよび水を含有する水中 油型ェマルジヨンである点眼剤、
(11)プロスタグランジン F 誘導体、油、水溶性高分子および水を配合して水中油 型ェマルジヨンとすることを特徴とする該ェマルジヨン中のプロスタグランジン F 誘導
2 a 体の分解を抑制する方法、および
(12)ラタノプロスト、ミグリオール、ポリビュルアルコールおよび水を配合して水中油 型ェマルジヨンとすることを特徴とする該ェマルジヨン中のラタノプロストの分解を抑制 する方法。
発明の効果
[0007] 本発明によれば、プロスタグランジン F の分解を顕著に抑制することができる。こ
2 a
のため、プロスタグランジン F を配合した安定な医薬組成物を製造し、使用に供す
2 α
ることがでさる。
発明を実施するための最良の形態
[0008] 以下、本発明についてさらに詳細に説明する。
本発明の医薬組成物は、プロスタグランジン F 誘導体とともに油、水溶性高分子
2 α
および水を含有する水中油型ェマルジヨンである。力かる剤形とすることにより、プロ スタグランジン F 誘導体の分解を顕著に抑制することができる。
2 α
[0009] 本発明にお 、て用いられるプロスタグランジン F 誘導体は、 V、ずれも薬学的に許
2 α
容されるそれらの塩およびエステルを含む。薬学的に許容される塩としては、例えば ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類 金属、およびアンモ-ゥム塩などの有機塩基との塩、また塩酸、リン酸などの無機酸 や、酢酸、クェン酸、コハク酸などの有機酸などとの塩が挙げられる。薬学的に許容 されるエステルとしては、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ィ ソブチル、 tーブチル、ペンチルおよびへキシルなどの低級アルキルのエステルなど が挙げられる。
本発明の医薬組成物に配合されるプロスタグランジン F 誘導体として、例えば、ラ タノプロスト、イソプロピルウノプロストン、トラパプロスト、ビマトプロストおよび特開 200 2— 161037号公報 (前記特許文献 5)に記載されている化合物などが挙げられるが、 ラタノプロストがとりわけ好ましい。本発明の医薬組成物には、プロスタグランジン F
2 α 誘導体を、下限は約 0. 0001(W/V)%,好ましくは約 0. 001(W/V)%,上限は約 0. 4(WZV)%、好ましくは約 0. 05(WZV)%配合することができる。 [0010] 本発明で使用される油としては、特に制限はないが、中鎖脂肪酸トリグリセリドまた は脂肪酸トリグリセリドを主成分とする動植物油、もしくは両者を併せて用いることがで きる。これらの中で、中鎖脂肪酸トリグリセリドがより好ましい。中鎖脂肪酸トリグリセリド とは、炭素数が 4から 12の飽和脂肪酸トリグリセリド、または大部分がそれらの炭素数 の脂肪酸トリグリセリドからなる混合物を示す。実用的には、ヤシ油、パーム核油等を 一旦加水分解してから精製し、再度化合した、炭素数 8(力プリル酸)や 10(力プリン酸 )などの脂肪酸トリグリセリドを主成分とする製品を用いることができる。このような製品（ 商品名)として、ミグリオール (ミツバ貿易）、ココナード (花王）、 ODO (日清オイリオ)、 パナセート (日本油脂）、 TCG-M (高級アルコール工業）、およびアクター（理研ビタ ミン)などがあるが、とりわけミグリオールが好ましい。ミグリオールの中では、ミグリオ一 ル 812と 810力特に好ましい。動植物油としては、酪酸、カプロン酸、力プリル酸、力 プリン酸、ラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ァラキン酸、ベヘン 酸、リグノセリン酸、パルミトォレイン酸、ォレイン酸、リノール酸、リノレン酸、リシノー ル酸等の炭素数 4一 24の脂肪酸のトリグリセリドを含む、ヒマシ油、大豆油、落花生油 、綿実油、ォリーブ油、ゴマ油、ツバキ油、ヒマヮリ油、ココナツ油、ヤシ油、パーム核 油、ピーナッツ油、キリ油、ナタネ油、トウモロコシ油、牛脂、豚脂等が挙げられる。こ れらの油は 1種単独で、または 2種以上を適宜組み合わせて使用することができる。
[0011] 本発明の医薬組成物における油の配合量は、水中油型ェマルジヨンが形成される 限りプロスタグランジン F 誘導体の配合量等に応じて適宜設定してよいが、下限は 約 0. 005WZV%、好ましくは約 0. iwZv%、上限は約 20WZV%、好ましくは約 5WZV%である。
[0012] 本発明の医薬組成物では、水溶性高分子を乳化剤として用いる。この水溶性高分 子の他に、乳化剤として、卵黄レシチンなどのリン脂質や界面活性剤などと適宜組合 わせて用いることも可能である。
[0013] 水溶性高分子における水溶性とは、該高分子化合物が 20°Cの水 lOOgに lg以上 の溶解性を示すことを意味する。水溶性高分子としては、メチルセルロース、ヒドロキ シェチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、セノレロースナトリウム等の 水溶性セルロース化合物、ポリビュルアルコール、ポリビュルピロリドン等のポリビ- ル化合物、およびアルギン酸、キサンタンガム、カラキーナン、キトサン等の多糖類な どが挙げられ、好ましくはポリビュルアルコールおよびヒドロキシプロピルメチルセル口 ースであり、最も好ましくはポリビュルアルコールである。ポリビュルアルコールは部 分ケンィ匕物および完全ケンィ匕物の 、ずれも使用できる。これらの水溶性高分子化合 物は 1種単独で、または 2種以上を適宜組み合わせて使用することができる。
[0014] 本発明の医薬組成物における水溶性高分子の配合量は、水中油型ェマルジヨン が形成される限り油等の配合量等によって適宜設定してよいが、下限は、約 0. 001( wZv)%、好ましくは約 0. i(wZv)%、上限は約 20(WZV)%、好ましくは約 5(W Zv)%である。
[0015] さらに、本発明の医薬組成物には、緩衝剤、等張化剤、保存剤、溶解補助剤、安 定化剤、キレート剤、粘稠剤、 pH調整剤等の各種の添加剤を適宜配合することがで きる。
[0016] 緩衝剤としては、例えば、ホウ酸またはその塩 (ホウ砂等）、クェン酸またはその塩（ クェン酸ナトリウム等）、酒石酸またはその塩 (酒石酸ナトリウム等）、ダルコン酸または その塩 (ダルコン酸ナトリウム等）、酢酸またはその塩 (酢酸ナトリウム等）、リン酸また はその塩 (リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等）、グルタミン酸やィプシ ロンアミノカプロン酸等の各種アミノ酸およびトリス緩衝剤など、またはそれらの組み 合わせが挙げられる。
[0017] 等張化剤としては、例えば、ソルビトール、グルコース、マン-トール、グリセリン、プ ロピレンダリコール、塩ィ匕ナトリウム、塩ィ匕カリウム等が挙げられる。
[0018] 保存剤としては、例えば、ノラオキシ安息香酸エステル類、塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、 塩化ベンゼト-ゥム、ベンジルアルコール、ソルビン酸またはその塩、ダルコン酸クロ ルへキシジン、デヒドロ酢酸ナトリウム、塩化セチルピリジ-ゥム、塩酸アルキルジアミ ノエチルダリシン、クロロブタノール等が挙げられる。
[0019] 溶解補助剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、プロピ レングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 60、ステアリン酸ポリオキシル 40等 が挙げられる。
[0020] 安定化剤としては、例えば、ェデト酸ナトリウム、チォ硫酸ナトリウム、ァスコルビン酸 、シクロデキストリン、縮合リン酸またはその塩、亜硫酸塩、クェン酸またはその塩、ジ ブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。
[0021] キレート剤としては、例えばェデト酸ナトリウム、クェン酸ナトリウム、縮合リン酸また はその塩 (縮合リン酸ナトリウム等)等が挙げられる。
[0022] 粘稠剤としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシェチルセルロース、ヒドロキ シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コンドロイチン硫酸ナトリ ゥム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビュルピロリドン、ポリビュルアルコ ール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
[0023] pH調整剤としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸ナトリウム、炭 酸水素ナトリウム、ホウ酸またはその塩 (ホウ砂）、塩酸、クェン酸またはその塩 (タエン 酸ナトリウム、クェン酸二水素ナトリウム等）、リン酸またはその塩 (リン酸水素ニナトリ ゥム、リン酸二水素カリウム等）、酢酸またはその塩 (酢酸ナトリウム、酢酸アンモ-ゥム 等）、酒石酸またはその塩 (酒石酸ナトリウム等)等が挙げられる。
[0024] 本発明の医薬組成物の油滴のメディアン径としては、 0. 0001— 5 m力 子ましく、 0. 001— 1 μ mがより好ましぐ 0. 01— 1 μ mが特に好ましい。メディアン径の測定 は、粒度分布測定装置を用いて行うことができる。
本発明の医薬組成物の pHは、 3— 10、好ましくは pH5— 8となるように調整される
[0025] 本発明の医薬組成物は、注射剤等の剤形で全身的に投与することができる他、局 所的に投与される点眼剤等の眼科用組成物として使用することができる。本発明の 医薬組成物は、プロスタグランジン F 誘導体の分解が顕著に抑制されるので、開封
2 α
後一定期間継続して使用されることの多い点眼剤において、とりわけ有用である。
[0026] 本発明のプロスタグランジン F 誘導体含有医薬組成物は、水中油型ェマルジヨン
2 α
を調製する慣用の方法により提供することができる。好ましい方法として、以下の方法 が例示される。すなわち、水に乳化剤および必要に応じて上記の添加剤を添加した 後、プロスタグランジン F 誘導体を溶解した油を添加して乳化物とし、 pH調整剤を
2 α
用いて pHを 3— 10に調整することにより調製する。均一に乳化を行うために、ミキサ 一、ホモジナイザー、ホモミキサー、マイクロフルイダィザ一、高圧ホモジナイザー等 の公知の手段を使用することができる。
実施例
[0027] 以下に、試験例および製剤実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、 これらは単なる例示であり、本発明はこれらにより限定されるものではない。
[0028] [試験例 1] ラタノブロストの油中の安定'性
試験方法
油類として、ォリーブ油、綿実油、ピーナッツ油、ナタネ油、大豆油、キリ油およびミ グリオール 812を用いた。ラタノプロスト (イソプロピル- (Z)- 7- [(1R, 2R, 3R, 5S)- 3,5-ジ ヒドロキシ -2-[(3R)- 3-ヒドロキシ- 5-フエ-ルペンチル]シクロペンチル]- 5-ヘプタノェ ート） 5mgを秤取し、それに各油を lOOOmgずつ秤量して加えた。ラタノプロストが溶解 するようにマグネチックスターラーを用いて 30分間攪拌し、ラタノプロスト油溶液 (5 mg/g)を約 lOOOmg調製した。溶解を目視で観察した後、ラタノプロスト油溶液をサン プリングし、 HPLC法にてラタノプロスト含量を測定した (0日目)。これらのラタノプロス ト油溶液をガラスサンプル瓶に 500 Lずつ分注し、 60°Cまたは 80°Cで 7日間保存 した。 7日目にサンプリングを行い、ラタノブロスト含量を測定し、 0日目の測定値との 比から残存率を算出した。各サンプリングは、ラタノブロスト油溶液の一定量を量り、 テトラヒドロフランおよび下記移動相 Aで希釈して行 、、 HPLCの測定に供した。
HPLC分析条件：ウォーターズェクステラ RP ,5 μ ηι, φ 4.6 x 150mmカラムを使用
18
した。移動相 Aはァセトニトリル： 10mM 1—オクタンスルホン酸ナトリウム塩水溶液（ pH3. 5) = 35 : 65を、移動相 Bはァセトニトリル： 10mM 1—オクタンスルホン酸ナト リウム塩水溶液 (pH3. 5) = 10 : 90であった。注入体積は 50 Lとし、検出器は紫外 吸光光度計 (測定波長： 210 應)を用いた。カラム温度は 25°C付近の一定温度とした 。分析は移動相 Aを 30min流して行い、その後カラム洗浄のために移動相 Bを 5min、 平衡化のために移動相 Aを 7min流した。移動相の流速は 1. 5mLZminであった。
[0029] 試験結果
各油中のラタノブロスト残存率 (%)を表 1に示した。
[表 1] 油中のラタノブロス卜の残存率（X)
Figure imgf000009_0001
[0030] これらの試験結果から明らかなように、ラタノプロストを油中に溶解して保存すること で、加温しているにも拘わらず、 60°Cでは多種類の油中でラタノプロストが安定であり 、 80°Cにお 、ては特にミグリオール 812中で安定であることが認められた。
[0031] [試験例 2] ラタノプロスト含有水中油型ェマルジヨンの安定性
試験方法
ラタノプロスト 0.01g、ミグリオール 812 2.0g、ゴーセノール EG05 (商品名、ポリビニ ルアルコール部分けん化物、 日本合成化学工業) 4.0g、濃グリセリン (グリセリン含量 98重量％以上) 5.2g、精製水 適量をもちいて、全量を lOOmLにした。すなわち、ま ず一部の精製水を約 70°Cに加温し、ゴーセノールと濃グリセリンを加えて溶力 て水 相を得た。別にラタノプロストをミグリオール 812にカ卩えて溶力したものを油相とした。 次に水相をホモミキサー (ROBO MICS、東京特殊機化工業)で撹拌しながら徐々に 油相をカ卩えて粗乳化 (8000rpm, 15min)し、粗乳化物に滅菌精製水をカ卩えて規定量と した。この粗乳化物をマイクロフルイダィザー (M-110EH、マイクロフルイディクスコ一 ポレーシヨン)を用いて微粒子化 (1500 kgf/cm2、 10 pass)し、 0.01%ラタノプロスト乳剤（ 原液)を得た。
[0032] この 0. 01%ラタノブロスト乳剤を、別に調製した pHが 5、 6または 7の下記各緩衝 液で約 2倍に希釈し、 NaOHおよび Zまたは HC1を用いて、緩衝液と同じ pHになる ように調整し、最終濃度 0. 005%となるラタノブロストの 6種の乳剤を調製した (処方 1 一 6)。
処方 1 0. 3% ε -アミノカプロン酸緩衝液 (ρΗ5)
処方 2 0. 2%酢酸ナトリウム酸緩衝液 (ρΗ5) 処方 3 0. 2%酢酸ナトリウム酸緩衝液 (pH6)
処方 4 0. 2%リン酸緩衝 (pH6)
処方 5 0. 2%リン酸緩衝 (pH7)
処方 6 0. 2%ホウ酸緩衝液 (pH7)
各処方を 2mL褐色硝子アンプルに 2mLずつ充填し、遮光下、 4°Cまたは 60°Cで 4 週間保存した。保存サンプルは 1週ごとにサンプリングを行い、ラタノブロスト含量を 試験例 1と同様の条件の HPLC法にて測定した。各サンプルは希釈せずに、そのま ま測定に供した。比較対照処方として、キサラタン点眼液 (商品名、 0. 005%ラタノブ ロスト含有、 ρΗ6. 5—6. 9、フアルマシア製、 Lot No.PT480)を同様の保存条件で保 存し、ラタノブロスト含量を測定した。
[0033] 試験結果
各処方におけるラタノブロスト残存率：
% = (60°Cの残存量 Z4°Cの残存量) xlOO
を表 2に示した。
[表 2]
処方中のラタノブロス卜の残存率 00
Figure imgf000010_0001
60°Cで 4週間保存した、 1一 6の処方中のラタノプロスト残存率はいずれもキサラタン のそれよりも高く、ラタノブロストはこれら処方で安定であることが示された。
[0034] 以上の試験結果力も明らかなように、ラタノプロストを中鎖脂肪酸トリグリセリドおよび 水溶性高分子を含有する水中油型ェマルジヨンとすることにより、ラタノブロストの分 解が顕著に抑制されることが認められた。
[0035] 以下に、本発明によるプロスタグランジン F 誘導体含有水中油型ェマルジヨンの
2 α
製剤実施例を示す。 [製剤実施例 1] 点眼剤
ラタノプロスト O.Olg
濃グリセリン 2.4g
ポリビュルアルコール 2g
酢酸ナトリウム O.lg
ェデト酸ナトリウム O.Olg
ダルコン酸クロルへキシジン液 (20W/V%) 0.025mL
ミグジオール 812 lg
塩酸 適量
精製水 全量 lOOmL
pH 7.0
上記処方に従い、酢酸ナトリウム水溶液に濃グリセリンとポリビュルアルコールを分 散し、加温してホモミキサーで激しく攪拌しながら溶解させ、さらにラタノプロストを溶 解させたミグリオールを加えて乳化させた。室温まで冷却し、ェデト酸ナトリウム、ダル コン酸クロルへキシジン液を加え、 1N塩酸をカ卩えて pHを調整した後、メスアップし、ろ 過滅菌して点眼剤を製した。
[製剤実施例 2] 点眼剤
ラタノプロスト 0.005g
濃グリセリン 2.4g
ホウ酸 1.6g
ェデト酸ナトリウム O.Olg
ソルビン酸 0.2g
ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース 0.9g
ミグジオール 812 0.6g
塩酸 適量
精製水 全量 lOOmL
pH 7.0
上記処方に従 、、ホウ酸水溶液に濃グリセリンとヒドロキシプロピルメチルセルロー スを徐々に分散し、加温してホモミキサーで激しく攪拌しながら溶解後、さらにラタノ プロストを溶解させたミグリオールをカ卩えて乳化させた。室温まで冷却し、ェデト酸ナト リウム、ソルビン酸を加え、塩酸を加えて pHを調整した後、メスアップし、ろ過滅菌し て点眼剤を製した。
[0037] [製剤実施例 3] 点眼剤
ラタノプロス卜 0.005g
濃グリセリン 2.4g
酢酸ナトリウム O.lg
ェデト酸ナトリウム O.Olg
ソノレビン酸 0.2g
キサンタンガム 0.9g
ピーナッツ油 0.6g
塩酸
精製水 全量 lOOmL
PH 6.0
上記処方に従い、酢酸ナトリウム水溶液に濃グリセリンとキサンタンガムを徐々に分 散し、加温してホモミキサーで激しく攪拌しながら溶解し、さらにラタノプロストを溶解 させたピーナッツ油をカ卩えて乳化させた。室温まで冷却し、ェデト酸ナトリウム、ソルビ ン酸を加え、 1N塩酸を加えて pHを調整した後、メスアップし、ろ過滅菌して点眼剤を 製した。
[0038] [製剤実施例 4]
イソプロピルウノプロストン 0.12g
濃グリセリン 2.4g
ポリビニルアルコール 2.0g
酢酸ナトリウム O.lg
ェデト酸ナトリウム O.Olg
ダルコン酸クロルへキシジン液 (20W/V%) 0.025mL
ミグリオール 812 l.Og 塩酸 適量
精製水 全量 lOOmL
pH 6.0
上記処方に従い、酢酸ナトリウム水溶液に濃グリセリンとポリビュルアルコールを分 散し、加温してホモミキサーで激しく撹拌しながら溶解させた。さらにイソプロピルウノ プロストンを溶解したミグリオールをカ卩えて乳化した。室温まで冷却し、ェデト酸ナトリ ゥム、ダルコン酸クロルへキシジン液をカ卩えた。 1N塩酸を加えて pHを調整した後、メ スアップし、ろ過滅菌して点眼剤を製した。
[0039] [製剤実施例 5]
イソプロピルウノプロストン 0.12g
濃グリセリン 2.4g
ポリビュルアルコール 2.0g
ポリソルベート 80 2.0g
酢酸ナトリウム O.lg
ェデト酸ナトリウム O.Olg
ソルビン酸 0.2g
ミグジオール 812 5.0g
塩酸 適量
精製水 全量 lOOmL
pH 6.5
上記処方に従い、酢酸ナトリウム水溶液に濃グリセリン、ポリソルベート 80とポリビ- ルアルコールを分散し、加温してホモミキサーで激しく撹拌しながら溶解させた。さら にイソプロピルウノプロストンを溶解したミグリオールを加えて乳化した。室温まで冷却 し、ェデト酸ナトリウム、ソルビン酸を加えた。 1N塩酸をカ卩えて pHを調整した後、メス アップし、ろ過滅菌して点眼剤を製した。
産業上の利用可能性
[0040] 本発明は、プロスタグランジン F 誘導体を含有する安定な医薬組成物、例えば、
2 α
緑内障や高眼圧症に適用される点眼剤を提供することができる。

Claims

請求の範囲
[I] プロスタグランジン F 誘導体、油、水溶性高分子および水を含有する水中油型エマ
2 α
ルジョン力もなる医薬組成物。
[2] プロスタグランジン F 誘導体がラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン、トラバプロ ストおよびビマトプロストから選ばれた少なくとも 1種である請求項 1記載の医薬組成 物。
[3] プロスタグランジン F 誘導体力^タノプロストである請求項 2記載の医薬組成物。
2 α
[4] 水溶性高分子がポリビ-ルイ匕合物、水溶性セルロース化合物および多糖類力も選ば れた少なくとも 1種である請求項 1記載の医薬組成物。
[5] ポリビニルイ匕合物がポリビニルアルコールである請求項 4記載の医薬組成物。
[6] 油が動植物油および Ζまたは中鎖脂肪酸トリグリセリドである請求項 1記載の医薬組 成物。
[7] 中鎖脂肪酸トリグリセリドがミグリオールである請求項 6記載の医薬組成物。
[8] 医薬組成物が眼科用組成物である請求項 1一 7の 、ずれかに記載の医薬組成物。
[9] 眼科用組成物が点眼剤である請求項 8記載の医薬組成物。
[10] ラタノプロスト、ミグリオール、ポリビュルアルコールおよび水を含有する水中油型エマ ルジョンである点眼剤。
[II] プロスタグランジン F 誘導体、油、水溶性高分子および水を配合して水中油型エマ
2 α
ルジョンとすることを特徴とする該ェマルジヨン中のプロスタグランジン F 誘導体の
2 α 分解を抑制する方法。
[12] ラタノプロスト、ミグリオール、ポリビュルアルコールおよび水を配合して水中油型エマ ルジョンとすることを特徴とする該ェマルジヨン中のラタノブロストの分解を抑制する方 法。
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