WO2005023844A1 - グリセロール誘導体で修飾された化合物 - Google Patents

グリセロール誘導体で修飾された化合物 Download PDF

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WO2005023844A1
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Hisao Nemoto
Masahiro Yamauchi
Hiroko Kusano
Yasuki Kato
Motoo Yamasaki
Toshiyuki Suzawa
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Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
Techno Network Shikoku Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a compound in which an amphipathic substance or a hydrophobic substance is modified with a glycerol derivative or a salt thereof, and a fine particle containing the same, which is useful as, for example, a surface modifier for producing a drug carrier.
  • Etc. Background art
  • a drug delivery system that delivers a drug administered in vivo to a required tissue to a required amount in a required amount
  • a drug delivery system that delivers a drug administered in vivo to a required tissue to a required amount in a required amount
  • a method of using such fine particles as a drug carrier is known.
  • liposomes are used as drug carriers, such as antitumor agents and anti-inflammatory agents.However, when ribosomes are administered intravenously, they are trapped in, for example, the lungs, liver, spleen, etc., and quickly disappear from the blood. It has been known. Therefore, when the target site is a site other than the lung, liver, and spleen, it is difficult to efficiently deliver the drug to, for example, a tumor or an inflammatory site. Therefore, various attempts have been made to increase the blood retention of liposomes, for example, by chemically modifying liposomes with polyethylene glycol (PEG).
  • PEG polyethylene glycol
  • liposomes whose surfaces are modified with a surface modifying agent containing a PEG derivative can achieve very high ribosome retention in blood (see, for example, Japanese Patent No. 2667051). No., Japanese Patent Publication No. 7-20857, Patent No. 2948246, etc.). It is also known that ribosomes modified with a surface modifying agent containing a polyglycerin derivative (polyglycerin-modified ribosome) increase the retention of ribosomes in blood (see, for example, JP-A-6-228012).
  • PEG-modified ribosomes allow drugs to reach tumors efficiently, but the steric hindrance of PEG present on the surface of liposomes is so large that interaction between the drugs and tumor cells can occur.
  • Biochimica et Biophysica Acta 2002, 1558, p. 1
  • PEG-modified ribosomes reduces blood retention. [Journal of Controlled Release, 2003, vol. 88, p. 35- 42 and J.
  • polyglycerin-modified ribosomes aim at retaining ribosomes in blood instead of PEG-modified ribosomes, but their retention in blood is about twice that of unmodified ribosomes, which is not sufficient.
  • An object of the present invention is to provide a compound or a salt thereof, in which an amphipathic substance or a hydrophobic substance is modified with a glycerol derivative, or a salt thereof, which is useful as, for example, a surface modifier for producing a drug carrier. It is to provide fine particles and the like.
  • the surface modifier in the present invention is one of the components of a drug carrier (for example, fine particles), and part or all of the structure extends outward from the fine carrier on the surface of the carrier.
  • the present invention relates to the following (1) to (28).
  • the substance to be modified selected from the group consisting of an amphiphilic substance and a hydrophobic substance is represented by the formula (1)
  • R is a modified substance selected from the group consisting of the amphipathic substance and the hydrophobic substance or a modified substance selected from the group consisting of the amphipathic substance and the hydrophobic substance and R ⁇ X represents a residue having a reactive group with a spacer for bonding to or a residue containing a group convertible to a reactive group, n represents an integer of 3 or more, and X represents n
  • X is 1 or more and (n-1) or less
  • ⁇ ⁇ 2 and ⁇ 3 are each independently a single bond or a substituted or unsubstituted alkylene, carbonyl, substituted or unsubstituted imino, 0, s, sulfonyl
  • sulfiel represent one or the same or different plurality of any combination selected from the group, Upsilon iota, when Upsilon 2 and Upsilon 3 there are a plurality of structures which are represented by each may be the same or different
  • X is 1 or more and (n-1) or less
  • ⁇ is 1 or more and ( ⁇ -1) or less
  • ⁇ is 1 or more and ( ⁇ _1) or less
  • ⁇ is 1 or more and ( ⁇ -1) or less
  • R binds R-X with a modified substance selected from the group consisting of an amphipathic substance and a hydrophobic substance or a modified substance selected from the group consisting of the amphipathic substance and a hydrophobic substance
  • a modified substance selected from the group consisting of an amphipathic substance and a hydrophobic substance or a modified substance selected from the group consisting of the amphipathic substance and a hydrophobic substance
  • the reactivity with a group selected from the group consisting of carboxy, amino, hydroxyl, mercapto, formyl, sulfate, phosphate, phosphonate and their partial structures in the spacer Group or a group that can be converted to the reactive group The compound or a salt thereof according to any one of the above (1) to (8), which is a contained residue.
  • R is a carboxylic acid active ester residue, carbonate, maleimide, mercapto, formyl, tresyl, isocyanate, acid anhydride residue, acid halide residue, vinylsulfonyl, hydrazide, amino, hydroxyl group, halogen,
  • Equation (14) (3)
  • R 1 and R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom, a saturated fatty acid residue or an unsaturated fatty acid residue, and at least one of R 1 and R 2 is A saturated fatty acid residue or an unsaturated fatty acid residue, wherein R 3 and R 4 are the same or different and each represent an alkylene having 1 to 10 carbon atoms) or a salt thereof.
  • R 1 and R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom, a saturated fatty acid residue or an unsaturated fatty acid residue, and at least one of R 1 and R 2 one is a saturated fatty acid residue or an unsaturated fatty acid residue, R 3 and a compound or a salt thereof represents an alkylene of connexion carbon number 1-10 different was the same or).
  • R 1 and R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom, a saturated fatty acid residue or an unsaturated fatty acid residue, and at least one of R 1 and R 2 One is a saturated fatty acid residue or an unsaturated fatty acid residue, and R 3 and R 4 are the same or different and represent alkylene having 1 to 10 carbon atoms) or a salt thereof.
  • R 1 and R 2 are the same or different Represents a hydrogen atom, a saturated fatty acid residue or an unsaturated fatty acid residue, at least one of R 1 and R 2 is a saturated fatty acid residue or an unsaturated fatty acid residue, and R 3 and are the same or different Represents a C10 alkylene)) or a salt thereof.
  • R 1 and R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom, a saturated fatty acid residue or an unsaturated fatty acid residue, and a small number of R 1 and R 2 At least one is a saturated fatty acid residue or an unsaturated fatty acid residue, and R 3 and R 3 are the same or different and represent alkylene having 1 to 10 carbon atoms) or a salt thereof.
  • R 1 and R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom, a saturated fatty acid residue or an unsaturated fatty acid residue, and at least one of R 1 and R 2 is A saturated or unsaturated fatty acid residue and R 4 is the same Or a different alkylene group having 1 to 10 carbon atoms) or a salt thereof.
  • R 1 and R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom, a saturated fatty acid residue or an unsaturated fatty acid residue, and at least one of R 1 and R 2 is A saturated fatty acid residue or an unsaturated fatty acid residue, wherein R 3 and R 3 are the same or different and each represent an alkylene having 1 to 10 carbon atoms) or a salt thereof.
  • R 3 and R 3 are the same or different and each represent an alkylene having 1 to 10 carbon atoms
  • the modified substance selected from the group consisting of an amphipathic substance and a hydrophobic substance, the modified substance selected from the group consisting of the amphiphilic substance and the hydrophobic substance or the amphiphilic substance and A residue and / or a residue containing a group reactive with the spacer or a group convertible to a reactive group for binding the substance to be modified selected from the group consisting of hydrophobic substances and RX; More than
  • the modified substance selected from the group consisting of an amphipathic substance and a hydrophobic substance the modified substance selected from the group consisting of the amphiphilic substance and a hydrophobic substance or the amphiphilic substance and the hydrophobic substance
  • a glycerol derivative having the following formula includes, in its structure, a group having a reactivity with a substance to be modified selected from the group consisting of an amphipathic substance and a hydrophobic substance, Residue containing a group convertible to a functional group and at least one
  • R represents a residue having a group reactive with a substance to be modified selected from the group consisting of the amphiphilic substance and the hydrophobic substance or a group convertible to a group having reactivity, Represents an integer of 3 or more, and X is n-
  • Glycerol derivative (hereinafter, referred to as glycerol derivative (1)) represented by the following formula:
  • X is R and n
  • the group is not particularly limited as long as it is a group capable of bonding with, but preferably has at least one series branched structure.
  • the tandem branch structure means that at least one branch of a branch branched into two or more branches further two or more, and this is repeated. Means the structure to be performed. In particular, a structure in which each of the branched chains branched into two or more branches further into two or more, and this is repeated is preferable. Further, the number of branches is preferably two.
  • Number contained in the formula (1) of these branched structure particularly are not limited to, more than one (n-1) or is preferably less, n is 2 1 "when it is the inter alia one or more (2 m -2) or less are more preferred.
  • a glycerol derivative having a structure represented by the following formula is also preferable.
  • the alkylene for example 1 to 8 carbon atoms, straight-chain, branched or cyclic alkylene, more specifically methylene, ethylene, propane - 1, 3 -Ginole, Butane-1,4-Ginole, Pentane-1,5-Ginole, Hexane-1,6-Dil, Heptane-1,7-Dil, Octane-1,8-Dil, Nonane-1,8 -Diyl, decane-1,9-diyl, cyclopropane-1,2-diyl, cyclobutane-1,2-diyl, cyclopentane-1,2-diyl, cyclohexane-1,2-diyl, cyclopentane -1,2-zinole, cyclooctane-1,2-zil and the like.
  • substituent in the substituted alkylene examples include the same or different substituents having 1 to 3 substituents, more specifically, a halogen atom, a lower alkyl, an unsaturated hydrocarbon group, an aryl, a lower alkoxy, a hydroxyl group, a oxo group, and a carboxy group. , Asyl, aroyl, amino, etro, cyano, heterocyclic group and the like.
  • examples of the halogen atom include each of nitrogen, chlorine, bromine and iodine.
  • the lower alkyl moiety of the lower alkyl and the lower alkoxy includes, for example, a linear or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms, more specifically, methyl, ethyl, ⁇ -propyl, isopropyl, ⁇ -butynole, and isoptinole. , Sec-butylinole, tert-butylinole, pentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl and the like.
  • Examples of the unsaturated hydrocarbon group include a linear, branched or cyclic unsaturated hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms, more specifically, butyl, aryl, 1-propenyl, methacryl, 2- Butano-Nole, 1-Penteno-Nore, 2_Hexenyl, 1,3_Pentagenole, 1,3-Hexagenenole, Cyclopenteninole, Cyclopentageninole, Anoregenyl such as Propanolegyl, Pentinole And alkynyl.
  • Examples of aryl include aryl having 6 to 14 carbon atoms, more specifically, phenyl, naphthyl, and anthranil.
  • acyl examples include a linear, branched or cyclic acyl having 1 to 8 carbon atoms, more specifically, acetyl, propionyl and the like.
  • aroyl examples include benzoyl.
  • heterocyclic group examples include a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom And 3- to 8-membered heterocyclic groups containing at least one hetero atom such as furyl, phenyl, pyrrolyl, pyridyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrimidinyl, triazinyl, and the like.
  • Examples include indolyl, quinolyl, prill, benzoxazolyl, benzothiazolyl, and benzimidazolyl.
  • Examples of the substituent in the substituted imino include lower alkyl, aryl and aralkyl.
  • examples of the aralkyl include aralkyl having 7 to 13 carbon atoms, more specifically, benzyl, phenethyl, benzhydryl, naphthylmethyl and the like. Lower alkyl and aryl are as defined above.
  • R is a residue containing a group that is reactive with a substance to be modified selected from the group consisting of an amphiphilic substance and a hydrophobic substance or a group that can be converted into a group having reactivity.
  • the reactive group which is a partial structure of R, is a carboxy, amino, hydroxyl, mercapto, honolemil, or a sulfuric acid residue (sulfonyl, sulfe) in a modified substance selected from the group consisting of an amphipathic substance and a hydrophobic substance.
  • phosphoric acid residues phosphono, phosphonoyl, phosphonate, hydroxyoxyphosphoryl, hydrohydroxyphosphorinole, phosphinyl, hydroxyphosphoryl, phosphoryl, etc.
  • phosphonic acid residues dihydroxy Phosphaninole, Hydroxoxide Phosphaninole, Hydroxyphosphael, Hydroxyphosphane Le, Hosufuinato etc., etc. or may be any group as long as it can react with their partial structure.
  • the group having a reactivity with the substance to be modified selected from the group consisting of an amphiphilic substance and a hydrophobic substance, preferably, a carboxylic acid active ester residue, carbonate, maleimide, mercapto, formyl, tresyl, isocyanate And an acid anhydride residue, an acid halide residue, vinylsulfonyl, hydrazide, amino, halogen and the like.
  • a substance to be modified selected from the group consisting of an amphipathic substance and a hydrophobic substance, preferably a hydroxyl group, carboxy, amino, mercapto, formyl, bul, phosphono, halogen And the like.
  • the ester having a sulfonate activity in the ester residue of the sulfonate is preferably an ester having a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, and more specifically, N-hydroxy.
  • Sisuccinimide ester, p-nitrophenyles Tenoré, Chiefinoreesthenore, 2,3,5-Triclofenethenoestrenole, 2,4,6-Trichlorofenisleestenole, 2,4,5-Triclofenenoreestenole, Pentachlorophenyl ester, 2,4-dinitrophenyl ester, N-hydroxyphthalimide ester and the like.
  • acid anhydride in the acid anhydride residue examples include a carboxylic acid anhydride.
  • acid halide residue examples include carboxyl chloride, carbobromide, carbonyl iodide, and carbofluoride.
  • the group other than the reactive group of R or the group convertible to the reactive group is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction 1 ", and may be any group.
  • alkyl part of the alkyl and alkoxy of R examples include, for example, linear, branched or cyclic alkyl having 1 to 8 carbon atoms, more specifically, methyl, ethyl, n-propyl, isopropylinole, and n-butyl.
  • Isoptinole sec-butynole, tert-butynole, pentynole, neopentynole, hexynole, heptyl, octynole, cyclopropynole, cyclobutynole, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, and the like.
  • Halogen atom an unsaturated hydrocarbon group, an alkylene, Ariru, Ashiru, Aroiru per cent and heterocyclic groups, halo Gen atoms that are described in the respective definitions of the YY 2 Oyohi Y 3, unsaturated hydrocarbon group, an alkylene , Aryl, asil, aroyl and compound It has the same meaning as a ring group.
  • Examples of the substituent in the substituted alkyl, substituted unsaturated hydrocarbon group, substituted alkylene, substituted aryl, substituted alkoxy, substituted acyl, substituted aryl, and substituted heterocyclic group may be the same or different, and may have 1 to 3 substituents.
  • halogen atom an alkyl, an unsaturated hydrocarbon group, an aryl, an alkoxy, a hydroxyl group, an oxo, a carboxy, an acyl, an aroyl, an amino, a nitro, a cyano, a heterocyclic group, and the like, a halogen atom, an alkyl,
  • the unsaturated hydrocarbon group, aryl, alkoxy, acyl, arylo and heterocyclic groups are as defined above.
  • substituent in the substituted imino examples include, for example, alkyl, unsaturated hydrocarbon, aryl, alkoxy, acyl, aryl, amino, and heterocyclic groups.
  • substituent in the substituted amino examples include the same or the same. Differently, there are 1-2 substituents, more specifically, alkyl, unsaturated hydrocarbon, aryl, alkoxy, acyl, aryloyl, amino, heterocyclic, etc.
  • Aryl, alkoxy, .acyl, aroyl and heterocyclic groups are as defined above.
  • n is not particularly limited as long as it is an integer of 3 or more, but is preferably 2 m (where m is as defined above), more preferably 4 to 10 24 is a (22 to 216).
  • the molecular weight of the glycerol derivative (1) is not particularly limited, but preferably has a molecular weight of about 100 to 1,000,000, more preferably 1,000 to 100,000.
  • glycerol derivative (1) examples include glycerol derivatives represented by the following formulas (1A), (1B), (1C), (ID), (IE) ⁇ (1F), (1G), and the like. Is raised.
  • Glycerol derivatives (I) the reaction known in the normal first organic synthesis method [book edited by the Chemical Society, “Organic Synthesis]: ⁇ IV", Experimental Chemistry 1 9-2 2, Maruzen, I "2 years, etc.
  • the glycerol derivative (1) can be obtained by the following general production method.
  • R, X and n are as defined above, Hal represents a halogen atom, R A represents a group convertible to a hydrogen atom, R 5 represents a group convertible to R, 6 is (Wherein R A has the same meaning as described above)
  • the Hagen atom is as defined above.
  • Examples of a group that can be converted to a hydrogen atom include a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted silyl, a substituted or unsubstituted acyl, a substituted or unsubstituted acyl group.
  • Unsubstituted arylo and the like can be mentioned, among which benzyl and the like are preferable.
  • a group convertible to a hydrogen atom may be filed with one of the two R A is together such connexion is formed, for example substituted or unsubstituted alkylene of glycerol units. Of these propane - 2, 2- Diyl, phenylmethylene and the like are preferred.
  • the lower alkyl for example, a linear or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms, more specifically, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isoptyl, sec-butynole, tert- Butinole, pentyl, neopentinole, hexinole, heptinole, octyl and the like.
  • alicyclic heterocyclic group examples include a 3- to 8-membered monocyclic alicyclic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and a 3- to 8-membered ring Is a condensed bicyclic or tricyclic condensed alicyclic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and the like.
  • Tetrahydropyridinyl Tetrahydroquinolinyl, Tetrahydroisoquinolinyl, Tetrahydrodrobilanyl, Tetrahydrofuranyl, Dihydrobenzofuranyl, Pyrrolidinyl, Piperidino, Piperidinole, Perhydraazepinyl, Perhydroazoshell, Morpholinol, Morpholinyl, Morpholinyl , Piperazinyl, homopiperidino, homopiperazinyl, dioxolanyl, imimi Zolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, indolinyl, isoindolinyl, 2-pyrrolinyl, 2-pyrrolidonyl, 3-pyrrolidonyl, 2-piperidonyl, 3-piperidonyl, 4-piperidonyl, perhydro-2-azepinonyl, perhydrro — 3-azepinonyl, perhydro— 4-
  • sylpyaroyl is as defined above.
  • phenols include methylene, ethylene, propane-1,3-dinole, and propylene. Tan-1,4-diyl, pentane-1,5-diyl, hexane-1,6-diyl and the like.
  • substituent of the substituted lower alkyl, the substituted alicyclic heterocyclic group, the substituted silyl, the substituted acyl and the substituted aryl include, for example, the same or different substituents having 1 to 3 substituents, more specifically lower alkyl, lower alkoxy. And lower alkoxy, lower alkoxy, aralkyloxy and the like.
  • the substituent of the substituted lower alkyl may be an aryl having 1 or 2 substituents.
  • the aryl include phenyl and naphthyl.
  • the substituent of the substituted aryl includes 1 to 3 substituents, more specifically, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxy, lower alkoxy, aralkyloxy and the like.
  • the lower alkyl portion of lower alkyl, lower alkoxy and lower alkoxy and lower alkoxy have the same meaning as the above lower alkyl
  • the aryl portion of aralkyloxy has the same meaning as the above aryl
  • the alkylene portion of aralkyloxy is, for example, , Methylene, ethylene, propane-1,3-diyl, butane-1,4-diyl, pentane-1,5-diyl, hexane-1,6-diyl and the like.
  • substituent of the substituted alkylene examples include the same or different substituents having 1 to 3 substituents, more specifically, lower alkyl, aryl, lower alkoxy and the like.
  • the lower alkyl portion of the lower alkyl and the lower alkoxy has the same meaning as the lower alkyl
  • 'aryl' has the same meaning as the aryl.
  • the group convertible to R is not particularly limited as long as it is a group convertible to R, and includes the same groups as those described in the definition of the group convertible to a hydrogen atom.
  • R A has the same meaning as described above), and is not particularly limited as long as it is a group that can be substituted.
  • Specific examples include a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, alkoxy, and alkanoyloxy.
  • the halogen atom has the same meaning as described above, and the alkyl portion of alkoxy and alkanoyloxy has the same meaning as the above-mentioned alkyl.
  • Compound (c) is epichlorohydrin, epipromohydrin, epifluorhydrin Using ephalohydrin (compound (a)) such as benzene and R A -OH (where R A has the same meaning as described above) in J. Org. Chem. , 1992, Vol. 57, p. 435, Journal Op. 'Medicinal' Chemistry. Med. Chem.), 1995, Vol. 38, No. 10, p. 1673. Can be.
  • Compound (c) is prepared by using 1 to 10 moles of R A -Hal (wherein R A and Hal are as defined above) relative to 1 mole of glycerol (compound (b)).
  • compound (c) can be used to convert the hydroxyl group of the primary alcohol of compound (b), for example, to green (TW Greene), Protective Group's' in 'power-on''cis' liR (Protective Groups). In Organic Synthesis, third edition), it can also be obtained by protecting according to the method of introducing a protecting group described in John Wiley & Sons Inc. (1999), etc.
  • R A- 0H to be reacted with the compound (a) various alcohols such as methanol, ethanol, propanol, tert-p-tyno-le-nor-cone and benzinole-alcohol can be used.
  • R A -Hal to be reacted with the compound (b) includes, as R A , benzyl, methyl, ethyl, propyl, tert-butyl, methoxymethyl, methoxetoxymethyl, tetrahydrobilanyl, tetrahydrofuranyl, trihydrenylmethyl, Removable residues such as benzyloxymethyl, triethylsilyl, etc. can be used.
  • Commercially available products can be used as the compounds (a) and (b), and the compound (c) can be synthesized according to the method described above. It can be obtained or obtained as a commercial product.
  • Compound (j) can be prepared by a method described in Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 1995, Vol. 38, p. 1673, or a compound known in ordinary organic synthesis methods. (Organic Chemistry, edited by The Chemical Society of Japan, “Organic Synthesis”: IV), 4th Edition, Experimental Chemistry, Maruzen, 1992, 19-22, etc. , Further, by combining and / or repeating the following reaction steps, compound (e) in which X has a tandem branched structure, and X has n compound (c) residues bonded thereto can be obtained. .
  • R 8 represents a group capable of replacing a hydrogen atom.
  • Compound (k) is produced by a reaction known in ordinary organic synthesis methods (edited by The Chemical Society of Japan, "Organic Synthesis I-IV", 4th edition Experimental Chemistry, Maruzen, 1992, 19-22, etc.)
  • Compound (1) has a structure of H 2 C-CH 2 _NR 8 -CH 2 _C 0 2 H (R 8 represents a hydrogen atom-substitutable group) Is obtained by dimerizing two amines using a linker (crosslinking agent)
  • compound (1) is converted to, for example, green (TW Greene), Amines described in Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, John Wiley & Sons Inc., 1999, etc. It can be obtained from the protection reaction.
  • Compound (h) is a compound having a residue R containing a reactive group or a group convertible to a reactive group using a conventional organic synthesis reaction at the X-terminal hydroxyl group present in compound (e). Bonding force It can be obtained by directly converting the hydroxyl group into a reactive residue.
  • the compound (g) can be obtained by reacting the compound (f) with the compound (c) synthesized in the same manner as described above.
  • the method of reacting the compound (f) with the compound (c) to obtain the compound (g) includes a substitution reaction of the compound (c) with the R 6 site of the compound (f), which is known in ordinary organic synthesis methods.
  • the reaction of the compound (g) can be exemplified by a combination of the following reactions (edited by The Chemical Society of Japan, "Organic Synthesis:! -IV", 4th Ed. Experimental Chemistry, Maruzen, 1992, 19-22).
  • compound (h) is obtained.
  • compound ( As f) a commercially available compound having a known structure can be used, or a reaction known in ordinary organic synthesis methods [edited by The Chemical Society of Japan, "Organic Synthesis I :: [V], 4th Edition Experimental Chemistry” Lecture, Maruzen, 1992, 19 ⁇ 22 volumes etc.] can be combined to prepare compound (f).
  • the compound (h) is subjected to a reaction for removing a protecting group used in a usual organic synthesis reaction [eg, Darline (TW Greene), Protective Group's 'In' Organic, Synthesis Third Edition (Protective Groups in Organic Synthesis, glycerol by removing RA and replacing it with a hydrogen atom in the third edition), Nyon-Wiley-And, John Wiley & Sons Inc., 1999, etc.
  • An inductor (1) is obtained.
  • the glycerol derivative (1) may be produced by extending the glycerol unit from the -OH end in the opposite direction to X. It is possible. Each reaction step is carried out in an appropriate solvent, preferably dichloromethane, chloroform, N, N-dimethinolefoxide / remamide, dimethinoresnorreoxide, toluene, tetrahydrofuran, acetonitrile, methanol, ethanol, pyridine, water, And in a solvent arbitrarily selected from among these and mixed solvents, at a temperature of ⁇ 20 to 150 ° C. for 1 hour to several days.
  • an appropriate solvent preferably dichloromethane, chloroform, N, N-dimethinolefoxide / remamide, dimethinoresnorreoxide, toluene, tetrahydrofuran, acetonitrile, methanol, ethanol, pyridine, water, And in a solvent arbitrarily selected
  • Each compound obtained in each step can be purified to the desired purity, or can be purified to any purity by a general purification method such as recrystallization, solvent extraction, silylation gel chromatography, reverse phase chromatography, and general phase chromatography. Can be used for the next step.
  • amphipathic substances examples include phospholipids, glycemic glycolipids, sphingoglycolipids, sphingoids, sterols, cationic lipids, lipids such as anionic lipids, and polyhydric alcohol ester-type nonionic interfaces.
  • Surfactants such as surfactants, anionic surfactants, cationic surfactants, and amphoteric surfactants.
  • phospholipid examples include phosphatidylcholine (for example, soybean phosphatidylcholine, egg yolk phosphatidylcholine, distearoylphosphatidylcholine (DSPC), dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC), dimyristoylphosphatidylcholine (DMPC), dioleoylphosphatidylcholine (D0PC), and the like.
  • phosphatidylcholine for example, soybean phosphatidylcholine, egg yolk phosphatidylcholine, distearoylphosphatidylcholine (DSPC), dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC), dimyristoylphosphatidylcholine (DMPC), dioleoylphosphatidylcholine (D0PC), and the like.
  • Phosphatidyl ethanolamine for example, disteareyl phosphatidylethanomonoamine (DSPE), dipalmitoyl phosphatidylethanolamine (DPPE), dioleoylphosphatidylethanolamine (DOPE), etc.), phosphatidylserine, phosphatidic acid, Dalce mouth phospholipids such as phosphatidinoregglyceronole, phosphatidylinositol, and lysophosphatidinorecolin; suphingomyelin, ceramide phosphota Sphingophospholipids such as nolamine, ceramide phosphodostericerol, and ceramide phosphodaliselic phosphoric acid; glycemic phosphonolipids; sphingophosphonolipids; natural lecithin (eg, egg yolk lecithin, soy lecithin, etc.); And natural or synthetic phospholipids such as phosphatidyl
  • glycerol glycolipids include, for example, sulfoxyribosyl glyceride, diglycosyl diglyceride, digarata tosyl diglyceride, galactosyl diglyceride, lid, glyco And sildiglyceride. '
  • glycosphingolipids examples include galactosyl celeb mouth side, ratatosyl cereb mouth side, ganglioside and the like.
  • sphingoids examples include sphingan, icosasphingan, sphingosine, and derivatives thereof.
  • derivatives e.g. Sufuinga down, I Kosasu fins cancer, such as Sufuingoshin - the ⁇ 2 - NHC0 (CH 2) in x CH 3 (wherein, X represents an integer of 0-18, among others 6, 12 or 18 Are preferred).
  • Examples of sterols include cholesterol, dihydrocholesterol, lanosterone,] 3-sitosterone, campesterone, stigmaster, brassicasterol, enolego castello, fucosterol and the like. can give.
  • Examples of cationic lipids include 1,2-dioleoyl-3-trimethylammonium propane (D0TAP) and N- [l- (2,3-dioleyloxy) propyl]--, ⁇ , ⁇ -trimethyl chloride.
  • D0TMA 2,3-Dioleoxy --- [2- (sperminecarboxyamide) ethyl] ⁇ , ⁇ dimethyl-1-propanaminium trifluorotrifluoroacetic acid (D0SPA), N- [2,3- Ditetradecyloxy) propyl] _N, N-dimethyl-N-hydroxyshethylammonium bromide (DMRIE), N- [1- (2,3-dioleyloxy) propyl] -N, N-dimethyl-N- Hid.
  • D0SPA ⁇ dimethyl-1-propanaminium trifluorotrifluoroacetic acid
  • D0SPA N- [2,3- Ditetradecyloxy) propyl] _N, N-dimethyl-N-hydroxyshethylammonium bromide (DMRIE), N- [1- (2,3-dioleyloxy) propyl] -N, N-dimethyl-N
  • anionic lipid examples include phosphatidylserine, phosphatidylglycerol, phosphatidylinositol and the like.
  • polyhydric alcohol ester type nonionic surfactant examples include fatty acid monodaliseride, fatty acid diglyceride, fatty acid triglyceride, fatty acid sorbitan ester, fatty acid polyoxysorbitan ester, and sucrose fatty acid ester. More specifically, for example, octyldarcoside, digitonin, decanol-N-methyldalcamide and the like can be mentioned.
  • anionic surfactant examples include, for example, acyl sarcosine, sodium alkyl sulfate, anoalkyl benzene sulfonate, sodium fatty acid having 7 to 22 carbon atoms, and the like. More specifically, for example, sodium dodecyl sulfate, sodium lauryl sulfate, And sodium cholate, sodium deoxycholate, sodium taurodeoxycholate and the like.
  • Examples of the cationic surfactant include an alkylamine salt, an acylamine salt, a quaternary ammonium salt, and an amine derivative. More specifically, for example, primary amine salts, acylaminoethyl cetylamine salts, N-alkylpolyalkylpolyamine salts, fatty acid polyethylene polyamides, cetyltrimethylammonium bromide, dodecyltrimethylammonium Dempromide, alkylpolyoxyethyleneamine, N-alkylaminopropylamine, fatty acid triethanolamine ester and the like.
  • amphoteric surfactant examples include 3-[(3-cholamidopropyl) dimethylammo-o] -1-propanesulfonic acid, N-tetradecyl- ⁇ , ⁇ -dimethyl-3_ammono-1-propane. Pansulfonic acid and the like.
  • hydrophobic substance examples include an oily substance and a hydrophobic polymer.
  • oily substances examples include liquid paraffin, vegetable oil (soy oil, etc.), fatty acid esters having 12 to 30 carbon atoms, castor oil, castor oil derivatives (polyoxyethylene hydrogenated castor oil, etc.), lanolin, lanolin derivatives, silicon, etc. Can be
  • hydrophobic polymer examples include polyaspartic acid, poly (] 3-benzylaspartate), poly ( ⁇ -benzylglutamate), poly (] 3_alkylaspartate), poly (lactide), poly ( ⁇ -force prolatataton) ), Poly ( ⁇ -valerolatataton), poly ( ⁇ -petit mouth ratataton), poly (-benzylaspartate-co-asparaginic acid), poly ( ⁇ - benzylglutamate-co-glutamic acid), poly ( ⁇ - Amino acids) and the like.
  • the compound of the present invention comprises the above amphiphilic substance or hydrophobic substance, and (ii) a glycerol derivative (1) modified directly or via a spacer (hereinafter referred to as compound (1) ),
  • compound (1) a glycerol derivative (1) modified directly or via a spacer
  • specific representative examples include, for example, compounds represented by the above formulas (2) to (10) (hereinafter referred to as compounds (2) to (19), respectively) and the like. can give.
  • the saturated fatty acid residue or unsaturated fatty acid residue is, for example, a linear or branched saturated or unsaturated fatty acid having 12 to 30 carbon atoms.
  • the acryl group portion is specifically exemplified by dodecanoyl, tridecanoyl, te Tradecanoyl, Pentadecanoyl, Hexadecanol, Heptadecanol, Otatadecanoyl, Nonadecanol, Eicosanole, Henicosanoyl, Docosanoyl, Tricosanole, Tetracosanole, Tetracosanole 9 13-Docosenoyl, 15-Tetracosenoyl, 9,12-Octadecadienol, 11,14-Yecosadienoyl, 9,12,15-Octadecatrienoyl, 11,14,17-Eicosatrinoyl, 4, 8, 12, 16-eicosatetraenoyl, 4, 8, 12, 15, 19-docosapentaenoyl, 2-decaylhexadecanoyl, 2-te
  • alkali metal atom examples include sodium and potassium.
  • Examples of anoalkylene having 1 to 10 carbon atoms include methylene, ethylene, propane-1,2-diyl, propane-2,2-diyl, propane-1,3-diyl, butane-1,4-diyl, pentane- 1,5-Diynole, Hexane-1,6-Diynole, Heptane-1,7-Diynole, Octane-1,8-Diyl, Nonane-1,8-Diyl, Decane-1,9-Diyl .
  • a compound in which a PEG moiety in a triton-based surfactant is modified and replaced with a glycerol derivative (1), or a PEG moiety in a Tween-based surfactant is used. And those substituted by modification with the glycerol derivative (1).
  • polyoxyethylene alkyl ether / stearyl alcohol mixture polyoxyethylene olenoquinone ether, polyoxyethylene octynolepheno ether, polyoxyethylene oleinoleamin, polyoxyethylene olein / amine — Ter, polyoxyethylene oleyl ether diethanolamine phosphate, polyoxyethylene oleyl ether sodium phosphate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene distyrylphenyl ether, polyoxyethylene stearyl alcohol, Polyoxyethylene stearyl ether phosphoric acid, polyoxyethylene cetyl ether, polyoxyethylene cetyl ether / polyethylene distearate Dalicol mixture, polyoxyethylene cetyl ether Sodium phosphate, Porioki shea ethylene Seto steer linoleate ether Honoré, polyoxyethylene sono Levi monooleate Rau rate, polyoxyethylene sorbit beeswax, polyoxyethylene polycyclic Fueniru
  • Compound salts include, for example, hydrochloride, hydrobromide, nitrate, sulfate, phosphate, sodium, potassium, magnesium, calcium, ammonium, tetramethylammonium, morpholine addition Salts, piperidine addition salts and the like.
  • Modification of an amphipathic substance or a hydrophobic substance with a glycerol derivative (1) is performed, for example, by modifying a reactive group in the glycerol derivative (1) with an amphiphilic substance or a hydrophobic substance.
  • the spacer examples include glycerol derivatives) and amphiphilic substances or hydrophobic substances, as long as they can bind to the binding site in each structure.
  • examples thereof include substituted or unsubstituted alkylene (the alkylene and the substituted alkylene).
  • the substituents on the alkylene have the same meanings as the substituents on the alkylene-substituted alkylene described in the definition of Y 1 Y 2 and Y 3 , respectively, carbonyl, and substituted or unsubstituted imino.
  • the substituent in the substituted imino is as defined above), and a straight-chain linking group consisting of one or a plurality of arbitrary combinations of the same or different selected from the group consisting of 0 and S.
  • spacers are used, for example, in amphiphiles or hydrophobic substances.
  • Xy Amino, Hydroxyl, Mercapto, Honoryl, Sulfuric acid residue (Sulfoel, Sulfenyl, Sulfiel, etc.), Phosphoric acid residue (Phosphono, Phosphonyl, Phosphonate, Hydroxyloxyphosphoryl / Hydroxy, Phosphoric acid) Linole, phosphinoinole, hydroxyphosphoryl, phosphoryl, etc.), phosphonic acid residue (dihydroxyphosphanyl, hydroxypoxidephosphaninole, hydroxyphosphininole, hydroxyphosphandinole, phosphinato, etc.) and the like Bonds to the partial structure via ether bond, amide bond, thioether bond, ester bond, etc.
  • the glycerol derivative (1) as a modifier is bound to the spacer in advance and the glycerol derivative (1 ) Can be bound to an amphipathic substance or a hydrophobic substance in the same manner as described above.
  • each compound is purified to its original purity or purified to any purity by a general purification method such as recrystallization, solvent extraction, gel chromatography, reverse phase chromatography, or normal phase chromatography. It can be used for the next step.
  • a general purification method such as recrystallization, solvent extraction, gel chromatography, reverse phase chromatography, or normal phase chromatography. It can be used for the next step.
  • glycerol derivatives (1) are used as chemical modifiers for modifying amphiphilic substances or hydrophobic substances, but some or all of the terminal hydroxyl groups of the glycerol derivative (1) are protected.
  • -0R a (wherein, R a has the same meaning as defined above) was as chemical modifier precursors glycerol derivative conductor is, or may be used in the reaction with the amphiphilic or hydrophobic materials.
  • the target compound (1) can be obtained in the same manner as in the above-described reaction for removing the protecting group of the compound (h).
  • the substance to be modified selected from the group consisting of an amphiphilic substance and a hydrophobic substance is modified with one or a plurality of the same or different combinations of glycerol derivatives (1). It is preferably modified with a glycerol derivative (1) composed of one or the same plural combinations.
  • the compound of the present invention can be used as a surface modifier for producing a drug carrier (for example, microparticles capable of holding or containing a drug or the like).
  • a drug carrier for example, microparticles capable of holding or containing a drug or the like.
  • the compound can also be used as a component of the drug carrier, and has an effect of improving the productivity of the drug carrier.
  • the fine particles of the present invention include a compound in which the amphiphilic substance or the hydrophobic substance described in (ii) is modified with a glycerol derivative (I) directly or through a spacer (hereinafter, compound (Referred to as (I)) or a salt thereof, and the compound (I) to be contained may be a plurality of different combinations.
  • the compound (I) is obtained by a method similar to the method for preparing compound (1) described above.
  • the fine particles may further contain lipids and / or a surfactant, and may have any form.
  • lipids and / or a surfactant Preferably those having an average particle size of ⁇ 1000 / im,
  • ribosome MUV (Multilamellar Vesicles) multiple layers ribosomes etc., LUV (Lar g e Unilamellar Vesicles ) s SUV (Small Unilamellar Vesicles) one such film ribosomes Etc.), fat emulsions (microcapsules, microspheres, etc.), emulsions (lipid emulsions, microemulsions, etc.), micelles (polymer micelles, lipid micelles, etc.), fine particle crystals (plates, columns, needles, fibers) , Sphere, dice, prism, etc.), and preferably ribosome.
  • MUV Multilamellar Vesicles
  • LUV Long g e Unilam
  • lipids contained in the microparticles include phospholipids, glycolipid glycerides, glycosphingolipids, sphingoids, sterols, cationic lipids, ionic lipids, and polyethylene daricol, which are ether-bonded. (Polyethylene glycolated). Among them, those having a phase transition temperature higher than the in-vivo temperature (35 37 ° C) are preferred, and phospholipids and / or polyethylene glycolated phospholipids are more preferred. .
  • surfactant contained in the fine particles examples include a polyhydric alcohol ester type nonionic surfactant, an anionic surfactant, a cationic surfactant, an amphoteric surfactant, and polyethylene glycol. Examples thereof include those bonded with an ether (polyethylene glycol).
  • Phospholipids examples thereof include those exemplified in the above (ii), and these may be used alone or in combination.
  • lipids composed of at least two or more components selected from the group consisting of hydrogenated soybean phosphatidinorecoline, polyethylene glycolated phospholipids and cholesterol, DSPC, Polyethylene Dalicoldani Phospholipid and cholesterol selected from the group consisting of at least two lipids, yolk phosphatidylcholine D0TAP lipids, yolk phosphatidylcholine, D0TAP and polyethylene glycolated phospholipid Lipids such as lipids, yolk phosphatidylcholine, D0TAP, cholesterol, and polyethylene dalicholated phospholipids are used.
  • polyoxysorbitan fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, fatty acid sodium, polyethylene hardened castor oil and the like are preferably used alone or in combination.
  • the fine particles of the present invention may contain additives such as a tonicity agent, a film stabilizer, an antioxidant, and a charged substance, if necessary.
  • a tonicity agent include glycerin, glucose, sodium chloride and the like.
  • the membrane stabilizer include sterols such as cholesterol and the like.
  • the antioxidant include tocopherol, citrate, and the like.
  • charged substances include stearylamine, dicetylphosphate, ganglioside, and D0TMA (Procedure of the National 'Academy'. Proc. Natl. Acad. Sci. US A, 1987, 84, p. 7413-7417], Dioctadecylamidok, 'Risylspermine (DOGS)
  • the fine particles of the present invention can be prepared by a generally known method.
  • the above-mentioned lipids and / or surfactant and the compound of the present invention can be further added as necessary.
  • the above additive is dissolved in a solvent such as ethanol or ether, and the solvent is distilled off, if necessary, and then a solution to be suspended is added to disperse, emulsify or suspend.
  • a solution to be suspended is added to disperse, emulsify or suspend.
  • modified fine particles are prepared by a generally known method, and a powder (aqueous solution, aqueous solution or ethanol solution) of the compound of the present invention is added to a preparation liquid (dispersion, emulsification or suspension) of the modified fine particles.
  • the fine particles of the present invention can also be prepared by leaving them to stand for a certain period of time, preferably by heating them to a temperature higher than the phase transition temperature of the film, and then allowing them to cool.
  • the solution to be suspended examples include distilled water, acidic aqueous solution (aqueous solution such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and acetic acid), alkaline aqueous solution (aqueous solution such as sodium hydroxide, calcium hydroxide, and sodium hydrogen carbonate), and buffer solution (phosphate buffer). Liquid), physiological saline, amino acid infusion and the like.
  • aqueous solution such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and acetic acid
  • alkaline aqueous solution aqueous solution such as sodium hydroxide, calcium hydroxide, and sodium hydrogen carbonate
  • buffer solution phosphate buffer
  • At least one of the microparticles extends outward from the surface of the microparticles (hereinafter referred to as glycerol derivative-modified microparticles, and when the microparticles are, for example, liposomes, similarly referred to as glycerol derivative-modified liposomes).
  • the glycerol derivative-modified fine particles can be prepared by using the compound of the present invention as a surface modifier in the preparation of the fine particles of the present invention.
  • the use of the compound of the present invention as a surface modifier means that when preparing the fine particles of the present invention, the compound of the present invention is contained so that the compound of the present invention is contained in the outermost layer portion of the fine particles of the present invention. It is to use.
  • the fine particles of the present invention can be prepared according to a known preparation method.
  • the preparation method include a liposome preparation method of Bangham et al. [Journal, Op. Molecular Biology (J. Mol.
  • ribosomes surface modification of ribosomes with polyhydric alcohol ester type nonionic surfactants, anionic surfactants, cationic surfactants, amphoteric surfactants, polysaccharides or derivatives thereof, polyoxyethylene derivatives, etc. is optionally performed.
  • surface-modified ribosomes are also included in the microparticles of the invention [DD Lasic and F. Martin, Stealth Liposomes, America, Cianoresi Press Ink (CRC Press Inc.), 1995,. 93-102].
  • the average particle size of the liposome is preferably from 30 to 3000 nm, more preferably from 50 to 500 ⁇ , and most preferably from 60 to 200 nm.
  • Methods for adjusting the average particle size of the ribosome include a method of mechanically grinding large multi-layer ribosomes (MLV) using an extrusion method such as mantongoulin, microfluidizer, etc. [Muller, Benita, Baume (RH Muller, S. Benita, B.
  • the content of compound (I) or a salt thereof in the microparticles is preferably about 0.01 to 50 mol%. Within 0.1 to 20 mol ° /. Is more preferable.
  • microparticles obtained above are modified with substances such as proteins such as antibodies, saccharides, glycolipids, amino acids, nucleic acids, various low molecular weight compounds, and high molecular weight compounds.
  • the fine particles obtained by these methods are also included in the fine particles of the present invention.
  • it is also possible to further modify the lipid membrane surface with antibodies, proteins, peptides, fatty acids, etc. on the particles obtained above (Radic, Martin et al. D. Lasic and F. Martin), Stenoth Ribosomes (Steelth Liposomes), USA One Press Ink (CRC Press Inc.), 1995, p. 93-102], and those having a lipid membrane surface modified are also included in the fine particles of the present invention.
  • the fine particles of the present invention can, for example, hold or enclose a drug or the like. It can be used as a preparation for the purpose of increasing drug accumulation in organs, improving oral and transmucosal drug absorption, and the like.
  • any drug that is retained or encapsulated may be, and is not particularly limited, but has, for example, an antitumor agent, a contrast agent, an antibiotic, an antifungal, and Substances, biological components and the like.
  • Antitumor agents include, for example, actinomycin D, mitomycin C, chromomycin, doxorubicin, epirubicin, vinorelbine, daunorubicin, aclarubicin, bleomycin, dupromycin, vincristine, vinplastin, vindesine, etoposide, 5-F , Tegafur, cytarabine, enocitabine, ancitabine, taxol, taxotere, cisplatin, cytosine arabinoside, irinotecan, camptothecin, and derivatives thereof.
  • contrast agent examples include iohexal, iodixanol, indocyanine lean, sodium iotalamate and the like.
  • Antibiotics include, for example, minocycline, tetracycline, piperacillinna trdium, sultamicillin tosylate, amoxicillin, ampicillin, bacampicillin, asposicillin, cefdinir, floxef sodium, cefotiam, cefcapenbiboxyl, cefapole, cefopole Cefazolin sodium, cefazolan, clarithromycin, clindamycin, erythromycin, levofloxacin, tosfloxacin tosylate, ofloxacin, ciprofloxacin, anorebekacin, isepamicin, dibekacin, amikacin, gentamicin, vancomycin, fosfomycin, etc. can give.
  • antifungal agents examples include fluconazole, itraconazole, terbinafine, amphotericin B, miconazole, derivatives thereof, and the like.
  • Substances having pharmacological activity include, for example, hormones, enzymes, proteins, peptides, amino acids, nucleic acids, genes, antisense RNAs, antisense DNAs, interfering RNA), vitamins, sugars, lipids, synthetic drugs and the like.
  • Examples of the biological component include a blood component.
  • the suspension of the microparticles prepared by the above method is generally used as it is in the form of an injection.
  • oral preparations nasal drops, eye drops, It can also be processed and used as skin, suppositories, inhalants and the like.
  • These include pharmaceutically acceptable diluents, excipients, disintegrants, lubricants, binders, surfactants, water, saline, vegetable oil solubilizers, isotonic agents, preservatives, It can be prepared by an ordinary method using an antioxidant or the like.
  • an excipient such as lactose is added to the suspension of the microparticles of the present invention and freeze-dried, or a cryopreservative such as glycerin is added and cryopreserved, and these are added together with an appropriate excipient. It may be granulated, dried, etc. according to a conventional method, and processed into oral preparations such as capsules, tablets, granules and the like.
  • the average particle size of the ribosomes prepared in Examples 5 to 8 and Comparative Examples 1 to 3 was measured by using an electrophoretic light scattering photometer (ELS) [A model ELS-800, Otsuka Electronics Ltd. (ELS-800, manufactured by Otsuka Electronics Co., Ltd.). )].
  • ELS electrophoretic light scattering photometer
  • Table 1 shows the results. The average particle size of the two lots is shown in the order of the first lot and the second lot. '
  • the average particle size of the glycerol derivative-modified liposomes containing the compound (2) or (4) prepared in Examples 5 to 8 is around 120 nm, and these liposomes are useful as liposomes. It was found to have a size.
  • the liposome suspensions prepared in Examples 5 to 8 and Comparative Examples 1 to 3 were subjected to ultracentrifugation (1 hour, 110,000 Xg, 25 ° C). .
  • the liposome suspension A and the supernatant obtained by ultracentrifugation were dissolved in a mixed solvent of 2-propanol and water (8/2 (volume / volume)).
  • the doxorubicin in the liposome suspension A and the supernatant A was quantified by measuring the absorbance at 497 ⁇ of each solution using a spectrophotometer (U-3210, manufactured by Hitachi, Ltd.).
  • ribosome suspension B a ribosome suspension having the same phospholipid concentration as ribosome suspension A and containing no doxorubicin (hereinafter referred to as ribosome suspension B) was prepared, and phospatidylcholine ( PC ) in liposomes was prepared. )) was measured in the same manner as described above.
  • the encapsulation rate of doxorubicin in the liposome in each liposome suspension A was calculated by the following equation (1).
  • Comparative Example 3 56 From Table 2, it can be seen that the encapsulation rate of doxorubicin in the PEG-modified ribosome prepared in Comparative Example 3 is low, and when the content of PEG-DSPE is increased, the stability of liposomes is significantly reduced, and doxorubicin leaks out. It has been found. On the other hand, the encapsulation rate of doxorubicin in the glycerol derivative-modified ribosomes prepared in Examples 5 to 8 was good, and it was found that these ribosomes were ribosomes having good stability. In other words, it is considered that the ribosome containing the compound of the present invention can maintain stability regardless of the content of compound (1).
  • the liposome suspension (administration drug solution) prepared in Examples 7 and 8 and Comparative Examples 1 to 3 was administered under inhaled anesthesia with Jethyl ether. ”'00 (30) 105 rats (body weight: 200 to 300 g, 3 mice per group, 2 Some lots were administered via the left tail vein to the first lot (2 animals and the second lot to J animals) (dose; doxorubicin 0.35 mg / kg). Blood is collected over time from the right tail vein using a heparin-treated capillary, and plasma is obtained by centrifugation (5 min, 8,000 X g, 4 ° C) .Doxorubicin in plasma is obtained by the following method. Quantified. It was diluted 10-fold with the resulting plasma 0.
  • doxorubicin a standard solution of doxorubicin was separately prepared, and the calibration curve was obtained by measuring the fluorescence intensity.
  • concentrations of doxorubicin in the plasma and in the drug solution were determined based on the calibration curves, and the plasma volume of rats weighing 250 g was determined to be 7.8 mL [Pharmceutical Res., 1993, vol. 10, p. 1093-1095], the amount of doxorubicin remaining in the plasma among the administered amount of doxonorubicin (.
  • the amount of doxorubicin in the plasma (%) _ time curve was used to determine the amount of doxorubicin in the plasma from 0 to 24 hours. weight doxorubicin (%) -.
  • AUC of (AUC._ 24 hr or) was determined by the trapezoidal method AUC._ 24 hr or values when administered unmodified liposomes prepared in Comparative example 1 as 1, other modifications
  • the AUC when ribosomes were administered was compared for 24 hours, and the results are shown in Table 3.
  • a ribosome containing the compound of the present invention as a drug carrier, a stronger drug effect can be obtained without increasing the dose of the drug.
  • a liposome containing the compound of the present invention can be used.
  • Use of the drug as an anti-tumor drug carrier increases the amount of drug transferred to the tumor In addition, effective treatment and reduction of side effects will be possible.
  • AUC of doxorubicin when each of PEG-modified ribosomes having different contents of PEG-DSPE prepared in Comparative Examples 2 and 3 was administered.
  • the AUC of doxorubicin was obtained even when the content of PEG-DSPE was changed. -Little change in hr values was observed.
  • Comparison of the 24hr values shows that the content of the glycerol derivative of compound (4) was changed and the AUC of doxorubicin.
  • glycerol derivative-modified ribosomes can further improve and improve the performance required as a drug carrier, such as changes in plasma concentration.
  • reaction scheme is shown below.
  • Bn represents a benzyl group
  • NHS represents N-hydroxysuccinimide
  • DSPE distearoylphosphatidylethanolamine.
  • Trifluoroacetic acid (5 mL) was added to a dichloromethane solution (45 mL) of compound 3 (2. Og, 1.43 mmol) at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 20 hours. After adding a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate to the reaction mixture, the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a pale yellow oily compound 4 (1.19 g, yield 64%). ., X H-NMR (CDC1 3, 300MHz) ⁇ (ppm):. 1. 75 (1H, s), 2. 87 (4H, s), 3. 47-3 81 (28H, m), 4. 16 (2H, m), 4.48 (16H, s), 7.00 (2H, d), 7.19-7.31 (40H, m).
  • DSPE Distearoyl phosphatidyl ethanolamine
  • DSPE 39 rag, 0.052 ramol
  • a mixed solvent of dichloromethane (lOraL) and methanol (5 mL) a mixed solvent of dichloromethane (lOraL) and methanol (5 mL)
  • Compound 12 150 mg, 0.052 ⁇ ⁇ ol
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours under light protection and an argon atmosphere.
  • further DSPE a (20 mg) was ⁇ Ka ⁇ and stirred for 23 hours at 3 3 ° C.
  • Lithium oxide is slowly added to the aqueous solution of compound 23 at room temperature, followed by stirring.
  • the reaction solution is extracted with dichloromethane.
  • the organic layer is washed with a saturated saline solution, dried using anhydrous magnesium sulfate, and filtered.
  • the solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography to obtain compound 24.
  • Compound 27 is obtained by treating compound 26 under acidic conditions, preferably weakly acidic conditions.
  • Compound 27 is obtained by treating compound 38 with Pd (0H) 2 / C in a hydrogen atmosphere at room temperature in a methanol solution in the same manner as compound 7 in Example 1.
  • distilled water was added to adjust the doxorubicin concentration to lmg / mL.
  • the obtained suspension was heated at 70 ° C. for 5 minutes to prepare a suspension of unmodified ribosome containing doxorubicin.
  • To the suspension of the unmodified liposome containing the doxorubicin was added the ethanol solution of the compound (2) obtained in Example 1 (ethanol amount: 1% by volume of the suspension of the unmodified ribosome containing the doxorubicin).
  • the compound (2) was added such that the content of the compound (2) was 6.7 mol% of the total lipids of the target glycemic monosodium derivative-modified ribosome.
  • the resulting suspension was heated at 70 ° C. for 2 minutes to obtain a glycerol derivative-modified ribosome containing compound (2). This ribosome was prepared in 2 lots.
  • glycemic monosaccharide derivative ribosome containing compound ( 2 ) (modification ratio: 15 mol%) 100 mmol / L citrate buffer (pH 4.0) was added to HSPC, and the mixture was shaken with a portex mixer. The resulting suspension was passed through a 0.4 ⁇ ra polycarbonate membrane filter four times at 70 ° C. and 10 times through a 0.1 ⁇ polycarbonate membrane filter. An unmodified liposome suspension was prepared so that the concentration of HSPC was 62.5 mg / mL by adding 100 ol / L of the taenoic acid buffer to the obtained solution.
  • the unmodified ribosome suspension was added to doxorubicin so that the concentration of doxorubicin was 1.25 mg / raL.
  • the pH value of the obtained suspension was adjusted to around 7.4 using lmol / L7ic aqueous sodium oxide solution, and then distilled water was added to adjust the doxorubicin concentration to lmg / mL.
  • the obtained suspension was heated at 70 ° C for 5 minutes to prepare a suspension of unmodified ribosome containing doxorubicin.
  • Example 7 The suspension of the unmodified ribosome containing doxorubicin was added to an ethanol solution of the compound (2) obtained in Example 1 (amount of ethanol: 1 volume of the suspension of the unmodified liposome containing doxorubicin). %) was added so that the content of compound (2) was 15 mol% of the total lipids of the target glycerol derivative-modified ribosome. The resulting suspension was heated at 70 ° C for 2 minutes to obtain a glycerol derivative-modified ribosome containing compound (2).
  • Example 7 Example 7
  • the unmodified liposome suspension was added to doxorubicin so that the concentration of doxorubicin became 1.25 mg / mL.
  • distilled water was added to adjust the doxorubicin concentration to Irag / mL.
  • the obtained suspension was heated at 70 ° C for 5 minutes to prepare a suspension of unmodified ribosome containing doxorubicin.
  • a suspension of the unmodified ribosome containing doxorubicin was added to an ethanol solution of the compound (4) obtained in Example 2 (amount of ethanol: unmodified liposome containing doxorubicin).
  • the unmodified liposome suspension was added to doxorubicin so that the concentration of doxorubicin became 1.25 mg / mL.
  • the pH value of the obtained suspension was adjusted to around 7.4 using lraol / L aqueous sodium hydroxide solution, and then distilled water was added to adjust the doxorubicin concentration to lmg / mL.
  • the obtained suspension was heated at 70 ° C for 5 minutes to prepare a suspension of unmodified ribosome containing doxorubicin.
  • the suspension of the unmodified ribosome containing doxorubicin was added to an ethanol solution of the compound (4) obtained in Example 2 (amount of ethanol: one volume of the suspension of the unmodified liposome containing doxorubicin). ./.) was added so that the content of compound (4) would be 15 mol% of the total lipid of the target glycerol derivative.
  • the resulting suspension was heated at 70 ° C. for 2 minutes to obtain a glycerol derivative-modified ribosome containing compound ′ ( 4 ).
  • the pH value of the obtained suspension was adjusted to about 7.4 using an lmol / L aqueous sodium fluoride solution, and then distilled water was added to adjust the doxorubicin concentration to 1 mg / mL.
  • the obtained suspension was heated at 70 ° C for 5 minutes to prepare a suspension of unmodified ribosome containing doxorubicin. This ribosome was prepared in 2 lots.
  • the pH value of the obtained suspension was adjusted to about 7.4 using an lmol / L aqueous sodium hydroxide solution, and then distilled water was added to adjust the doxorubicin concentration to 1 mg / mL.
  • the resulting suspension was heated at 70 ° C. for 5 minutes to prepare a suspension of unmodified ribosome containing doxorubicin.
  • PEG-DSPE (1,2-distearoyl- sn -glycose-3-phosphoethanolamine-N- [poly (ethylene glycol) -2000] was added to the suspension of the unmodified ribosome containing doxorubicin.
  • a compound or a salt thereof in which an amphipathic substance or a hydrophobic substance is modified with a glycerol derivative, and a fine particle containing the same, which are useful as, for example, a surface modifier for producing a drug carrier. Is done.

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Description

明 細 書 グリセ口ール誘導体で修飾された化合物 技術分野
本発明は、 例えば薬剤キヤリァーを製造するための表面修飾剤等として有用な、 両親媒性物質または疎水性物質がグリセ口ール誘導体で修飾された化合物またはそ の塩、 およびそれらを含有する微粒子等に関する。 背景技術
従来、 生体内に投与された薬剤を必要な,組織へ、 必要な量で、 必要なときに送達 させるドラッグデリバリーシステムとして、 例えばリボソーム、 エマルシヨン、 ミ セル、 微粒子結晶、 マイクロカプセル、 マイクロスフェアー等の微粒子を薬剤キヤ リア一として用いる方法が知られている。
例えばリポソームは、 抗腫瘍剤ゃ抗炎症剤等の薬剤キヤリァ一として使用されて いるが、 リボソームを静脈内に投与すると、 例えば肺、 肝臓、 脾臓等に捕捉され、 速やかに血中から消失することが知られている。 そのため、 標的部位が肺、 肝臓、 脾臓以外の部位である場合、 例えば腫瘍または炎症部位に、 薬剤を効率よく到達さ せることが困難である。 そこで例えばポリェチレングリコール (PEG)でリポソ ム を化学修飾することにより、 リポソ一ムの血中滞留性を高める等の様々な試みがな されている。 例えば、 表面が PEG誘導体を含有する表面修飾剤で修飾されたリポソ ーム（PEG修飾リボソーム）では、 非常に高いリボソームの血中滞留性が得られるこ とが知られている（例えば特許第 2667051号明細書、 特公平 7-20857号公報、 特許 第.2948246号明細書等参照)。 また、 ポリグリセリン誘導体を含有する表面修飾剤 で修飾されたリボソーム（ポリグリセリン修飾リボソーム）でも、 リボソームの血中 滞留性が高まることが知られている（例えば特開平 6-228012号公報参照）。
し力 し、 PEG修飾リボソームの薬剤キャリアーとしての使用には、 いくつかの課 題がある。 例えば PEG修飾リボソームは、 薬剤を腫瘍まで効率よく到達させるが、 リポソーム表面に存在する PEGの立体障害が大きいため、 薬剤と腫瘍細胞との相互 作用が抑制され、 腫瘍細胞内への薬剤の効率的な移行が妨げられることが知られて いるレィォキミ力■ェ ·バイオフイジ力 ·ァクタ（Biochimica et Biophysica Acta)，2002年， 1558巻 , p. 1-13参照]。 また、 PEG修飾リボソームを反復投与すると、 血中滞留性が低下することが知られている [ジャーナル ·ォブ ·コントロールド · リリース（Journal of Controlled Release)， 2003年， 88卷, p. 35-42及ぴジャーナ ノレ ·ォブ■ファ一マコ口ジー 'アンド，ェクスペリメンタル ·セラピュテイクス (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeuticsリ, 2000牛, 292巻, p. 1071-1079参照]。 さらに、 PEG修飾リボソームにモノクローナル抗体を組み込ん だリポソームでは、 PEGが抗体の細胞認識能を阻害することが知られており、 PEG修 飾リボソームによる能動的ターゲッティングには課題があるレィォキミ力 ·ェ■ ノ ィオフイジ力■ァクタ（Biochimica et Biophysica Acta) , 1991年， 1062卷， p. 142-148参照]。 また、 PEGがリポソームの脂質に組み込まれることによりリポソ ーム膜の安定性が低下し、 リポソームに内包された薬剤が漏出しゃすくなることも 考えられる。
一方、 ポリグリセリン修飾リボソームは、 PEG修飾リボソームに代わる血中滞留 性リボソームを目指したものであるが、 その血中滞留性は、 未修飾のリボソームの 2倍程度であり十分とは言えない。
れらのこと力 ら、 PEG修飾リボソームに代わる新規な薬剤キャリアーが望まれ ている。 発明の開示
本発明の目的は、 例えば薬剤キヤリァーを製造するための表面修飾剤等として有 用な、 両親媒性物質または疎水性物質がグリセロール誘導体で修飾された化合物ま たはその塩、 およびそれらを含有する微粒子等を提供することにある。 なお、 本発 明における表面修飾剤とは、 薬剤キャリアー (例えば微粒子）の構成成分の 1つであ り、 該キャリアーの表面部に構造の一部または全部が、 微キャリアーから外方向に 伸びてなるように含有する化合物またはその化合物を含有する糸且成物のことである。 本発明は以下の（1)〜（28)に関する。
(1)両親媒性物質および疎水性物質からなる群より選ばれる被修飾物質が式（1)
Figure imgf000005_0001
(式中、 Rは該両親媒性物質おょぴ疎水性物質からなる群より選ばれる被修飾物質ま たは該両親媒性物質および疎水性物質からなる群より選ばれる被修飾物質と R - Xと を結合させるためのスぺーサ一と反応性を有する基または反応性を有する基に変換 可能な基を含有する残基を表し、 nは 3以上の整数を表し、 Xは n個の
Figure imgf000005_0002
を有することが可能な残基を表す)で表されるグリセ口ール誘導体で直接もしくは 該スぺーサーを介して修飾され.た化合物またはその塩。
(2) nが 2ra (式中、 raは 2以上の整数を表す）である前記（1)記載の化合物またはそ の塩。
(3) Xが 1以上の直列的分岐構造を有する前記（1)または (2)記載の化合物またはそ の塩。
(4) Xが 1個以上 (n- 1)個以下の 一
丫 2——
または
Figure imgf000005_0003
—丫1一
Y 3
(式中、 Υ Υ2および Υ3はそれぞれ独立して、 単結合、 あるいは置換もしくは非置 換のアルキレン、 力ルポ-ル、 置換もしくは非置換のィミノ、 0、 s、 スルホニルぉ よびスルフィエルからなる群より選ばれる一つまたは同一もしくは異なった複数の 任意の組み合わせを表し、 Υι、 Υ2および Υ3が複数存在するとき、 これらはそれぞれ 同一でも異なっていてもよい）で表される構造を含有する前記（1)〜（3)のいずれか 1項に記載の化合物またはその塩。 (5) Xが 1個以上 (n- 1)個以下の
Figure imgf000006_0001
で表される構造を含有する前記 ω〜 (4)のいずれか 1項に記載の化合物またはその 塩。
(6) Χが 1個以上 (η- 1)個以下の
Η
一 C一 Ν一
II
0
で表される構造を含有する前記. (1)〜（5)のいずれか 1項に記載の化合物またはその 塩。
(7) Χが 1個以上 (η_1)個以下の
Figure imgf000006_0002
で表される構造を含有する前記（1)〜（6)のレ、ずれか 1項に記載の化合物またはその 塩。 '
(8)Χが 1個以上 (η- 1)個以下の
Figure imgf000006_0003
で表される構造を含有する前記（1)〜（7)のいずれか 1項に記載の化合物またはその 塩。.
(9) Rが、 両親媒性物質および疎水性物質からなる群より選ばれる被修飾物質また は該両親媒性物質および疎水性物質からなる群より選ばれる被修飾物質と R - Xとを 結合させるためのスぺーサ一中のカルボキシ、 ァミノ、 水酸基、 メルカプト、 ホル ミル、 硫酸残基、 リン酸残基、 ホスホン酸残基およびそれらの部分構造からなる群 より選ばれる基との反応性を有する基または該反応性を有する基に変換可能な基を 含有する残基である前記（1)〜 (8)のいずれか 1項に記載の化合物またはその塩。
(10) Rが、 カルボン酸活性エステル残基、 カーボネート、 マレイミド、 メルカプ ト、 ホルミル、 トレシル、 イソシアナート、 酸無水物残基、 酸ハロゲン化物残基、 ビニルスルホニル、 ヒドラジド、 ァミノ、 水酸基、 ハロゲン、 カルボキシ、 ビュル およびホスホノからなる群より選ばれる基を含有する残基である前記（1)〜（8)のい ずれかに記載の化合物またはその塩。
(11)前記（1)〜（10)のいずれか 1項に記載の化合物またはその塩を少なくとも二 つ含有する混合物。
(12)両親媒性物質および疎水性物質からなる群より選ばれる被修飾物質が脂質類 またはその誘導体である前記（1)〜（11)のいずれか 1項に記載の化合物またはその 塩
(13)式 (2)
(2)
Figure imgf000007_0001
(式中、 Xは水素原子またはアルカリ金属原子を表し、 R1および R2は同一または異な つて水素原子、 飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基を表し、 R1および R2の少な くとも一方は飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基であり、 および R4は同一ま たは異なって炭素数 1〜10のアルキレンを表す）で表される化合物またはその塩。 (14)式 (3)
(3)
Figure imgf000007_0002
(式中、 Xは水素原子またはアルカリ金属原子を表し、 R1および は同一または異な つて水素原子、 飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基を表し、 R1および R2の少な くとも一方は飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基であり、 R3および R4は同一ま たは異なつて炭素数 1~10のアルキレンを表す）で表される化合物またはその塩。
(15)式 (4)
(4)
Figure imgf000008_0001
(式中、 Xは水素原子またはアルカリ金属原子を表し、 R1および R2は同一または異な つて水素原子、 飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基を表し、 R1および R2の少な くとも一方は飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基であり、 R3および は同一ま たは異なつて炭素数 1〜 10のアルキレンを表す）で表される化合物またはその塩。
(16)式 (5)
Figure imgf000009_0001
(式中、 Xは水素原子またはアルカリ金属原子を表し、 R1および R2は同一または異な つて水素原子、 飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基を表し、 R1および R2の少な くとも一方は飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基であり、 R3および R4は同一ま たは異なって炭素数 1~10のアルキレンを表す）で表される化合物またはその塩。
(18)式 (7)
Figure imgf000010_0001
(式中、 Xは水素原子またはアルカリ金属原子を表し、 R1および R2は同一または異な つて水素原子、 飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基を表し、 R1および R2の少な くとも一方は飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基であり、 R3および は同一ま たは異なって炭素数 1 10のアルキレンを表す）で表される化合物またはその塩。
(19)式 (8)
Figure imgf000011_0001
(式中、 Xは水素原子またはアルカリ金属原子を表し、 R1および R2は同一または異な つて水素原子、 飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基を表し、 R1および R2の少な くとも一方は飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基であり、 R3および は同一ま たは異なつて炭素数 1〜 10のアルキレンを表す）で表される化合物またはその塩。
(20)式 (9)
Figure imgf000012_0001
(式中、 Xは水素原子またはアルカリ金属原子を表し、 R1および は同一または異な つて水素原子、 飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基を表し、 R1および R2の少な くとも一方は飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基であり、 および R4は同一ま たは異なつて炭素数 1〜 10のアルキレンを表す）で表される化合物またはその塩。
Figure imgf000013_0001
(式中、 Xは水素原子またはアルカリ金属原子を表し、 R1および は同一または異な つて水素原子、 飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基を表し、 R1および R2の少な くとも一方は飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基であり、 R3および は同一ま たは異なって炭素数 1〜 10のアルキレンを表す）で表される化合物またはその塩。 (22) R3および がェチレンである前記（13)〜（21)のいずれかに記載の化合物また はその塩。
(23)両親媒性物質および疎水性物質からなる群より選ばれる被修飾物質が、 該両 親媒性物質および疎水性物質からなる群より選ばれる被修飾物質または該両親媒性 物質およぴ疎水性物質からなる群より選ばれる被修飾物質と R-Xとを結合させるた めのスぺーサ一と反応性を有する基または反応性を有する基に変換可能な基を含有 する残基および 1個以上の
Figure imgf000014_0001
を有するグリセ口一/レ誘導体で直接もしくは該スぺ一サーを介して修飾された化合 物またはその塩を含有する微粒子。
(24)前記（1)〜（22)のいずれか 1項に記載の化合物またはその塩を含有する微粒 子。
(25)微粒子がリボソーム、 脂肪乳剤、 エマルシヨン、 ミセルおょぴ微粒子結晶か らなる群より選ばれる微粒子である前記 (23)または（24)記載の微粒子。
(26)両親媒性物質および疎水性物質からなる群より選ばれる被修飾物質が、 該両 親媒性物質および疎水性物質からなる群より選ばれる被修飾物質または該両親媒性 物質および疎水性物質からなる群より選ばれる被修飾物質と R-Xとを結合させるた めのスぺーサ一と反応性を有する基または反応性を有する基に変換可能な基を含有 する残基および 1個以上の
Figure imgf000014_0002
を有するグリセロール誘導体で直接もしくは該スぺ一サーを介して修飾された化合 物またはその塩を含有する微粒子の表面修飾剤。
(27)前記（1)〜（22)のいずれか 1項に記載の化合物またはその塩を含有する微粒 子の表面修飾剤。
(28)微粒子がリボソーム、 脂肪乳剤、 エマルシヨン、 ミセルおよび微粒子結晶か らなる群より選ばれる微粒子である前記 (26)または (27)記載の表面修飾剤。 発明を実施するための最良の形態
本発明において、
(i)両親媒性物質および疎水性物質からなる群より選ばれる被修飾物質と反応性を 有する基または反応性を有する基に変換可能な基を含有する残基および 1個以上の
Figure imgf000015_0001
を有するグリセロール誘導体 (以下、 グリセロール誘導体 (I)と称する）としては、 その構造中に、 該両親媒性物質および疎水性物質からなる群より選ばれる被修飾物 質と反応性を有する基または反応性を有する基に変換可能な基を含有する残基およ び 1個以上の
Figure imgf000015_0002
を有するものであればいずれでもよいが、 例えば式（1)
Figure imgf000015_0003
(式中、 Rは該両親媒性物質および疎水性物質からなる群より選ばれる被修飾物質と 反応性を有する基または反応性を有する基に変換可能な基を含有する残基を表し、 ま 3以上の整数を表し、 Xは n個の ―
Figure imgf000015_0004
を有することが可能な残基を表す）で表されるグリセ口ール誘導体 (以下、 グリセ口 ール誘導体 (1)と称する）等があげられる。
.式（1)において、 Xは、 Rおよび n個の
Figure imgf000015_0005
と結合することができる基であれば、 特に限定されることはないが、 1以上の直列 的分岐構造を有することが好ましい。 ここで、 直列的分岐構造とは、 2つ以上に分 岐した分岐鎖の少なくとも 1つの分岐鎖が、 さらに 2つ以上分岐し、 これが繰り返 される構造を意味する。 中でも、 2つ以上に分岐した分岐鎖のそれぞれが、 さらに 2つ以上に分岐し、 これが繰り返される構造が好ましい。 さらに、 それぞれの分岐 数は 2であるのが好ましい。
分岐構造としては、
Figure imgf000016_0001
または 一 Y1-N
Y
(式中、 Υι、 Υ2および Υ3はそれぞれ前記と同義である）が好ましく、 中でも
Figure imgf000016_0002
で表されるグリセ口一ルュニット、
Figure imgf000016_0003
または
Figure imgf000016_0004
がより好ましい。 これら分岐構造の式（1)における含有数は、 特に限定されること はないが、 1個以上 (n-1)個以下が好ましく、 nが 21 "である場合は中でも 1個以上 (2m- 2)個以下がより好ましい。
さらに、 式（1)において、 Xが 1個以上 (n - 1)個以下の、 nが 2mである場合は 1個 以上 (2m- 2)個以下の H
― C— N一
II
o
で表される構造を含有するグリセ口ール誘導体も好ましい。
Y\ Υ2および Υ3の定義のうち、 アルキレンとしては、 例えば炭素数 1〜8の、 直 鎖状、 分岐状または環状のアルキレン、 より具体的にはメチレン、 エチレン、 プロ パン- 1， 3-ジィノレ、 ブタン- 1, 4-ジィノレ、 ペンタン- 1， 5-ジィノレ、 へキサン- 1， 6-ジィ ル、 ヘプタン- 1, 7-ジィル、 オクタン- 1， 8-ジィル、 ノナン- 1, 8-ジィル、 デカン- 1， 9-ジィル、 シクロプロパン- 1， 2-ジィル、 シクロブタン- 1, 2 -ジィル、 シクロペン タン- 1， 2-ジィル、 シクロへキサン- 1, 2-ジィル、 シク口ペンタン -1， 2-ジィノレ、 シ クロオクタン- 1, 2-ジィル等があげられる。
置換アルキレンにおける置換基としては、 例えば同一または異なって、 置換数 1 ~3の、 より具体的にはハロゲン原子、 低級アルキル、 不飽和炭化水素基、 ァリー ル、 低級アルコキシ、 水酸基、 才キソ、 カルボキシ、 ァシル、 ァロイル、 ァミノ、 エトロ、 シァノ、 複素環基等があげられる。
ここで、 ハロゲン原子としては、 7ッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素の各原子があげら れる。 .低級アルキルおよび低級アルコキシの低級アルキル部分としては、 例えば炭 素数 1〜8の、 直鎖状または分岐状のアルキル、 より具体的にはメチル、 ェチル、 η-プロピル、 ィソプロピル、 η-ブチノレ、 イソプチノレ、 sec -プチノレ、 tert-プチノレ、 ペンチル、 ネオペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル等があげられる。 不飽和 炭化水素基としては、 例えば炭素数 1〜8の、 直鎖状、 分岐状または環状の不飽和 炭化水素基、 より具体的にはビュル、 ァリル、 1 -プロぺニル、 メタクリル、 2 -ブテ -ノレ、 1 -ペンテ-ノレ、 2_へキセニル、 1， 3_ペンタジェ二ノレ、 1， 3—へキサジェニノレ、 シクロペンテ二ノレ、 シクロペンタジェ二ノレ、 プロパノレギル、 ペンチ二ノレ等のァノレゲ ニルおよびアルキニルがあげられる。 ァリールとしては、 例えば炭素数 6〜 14のァ リール、 より具体的にはフエニル、 ナフチル、 アントラニル等があげられる。 ァシ ルとしては、 例えば炭素数 1〜8の、 直鎖状、 分岐状または環状のァシル、 より具 体的にはァセチル、 プロピオニル等があげられる。 ァロイルとしては、 例えばベン ゾィル等があげられる。 複素環基としては、 例えば窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子 等のへテロ原子の少なくとも一つを含有する 3〜8員環の複素環基等があげられ、 より具体的にはフリル、 チェニル、 ピロリル、 ピリジル、 ォキサゾリル、 チアゾリ ル、 ィミダゾリル、 ピリミジニル、 トリアジニル、 インドリル、 キノリル、 プリ二 ル、 ベンゾォキサゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾイミダゾリル等があげられる。 置換ィミノにおける置換基としては、 例えば低級アルキル、 ァリール、 ァラルキ ル等があげられる。
ここで、 ァラルキルとしては、 例えば炭素数 7〜13のァラルキル、 より具体的に はベンジル、 フエネチル、 ベンズヒ ドリル、 ナフチルメチル等があげられる。 低級 アルキルおよびァリールはそれぞれ前記と同義である。
式 (1)において、 Rは両親媒性物質および疎水性物質からなる群より選ばれる被修 飾物質と反応性を有する基または反応性を有する基に変換可能な基を含有する残基 であり、 Rの部分構造である反応性を有する基は、 両親媒性物質および疎水性物質 からなる群より選ばれる被修飾物質中のカルボキシ、 ァミノ、 水酸基、 メルカプト、 ホノレミル、 硫酸残基（スルホニル、 スルフエ-ル、 スルフィニル等）、 リン酸残基 (ホスホノ、 ホスホノィル、 ホスホナト、 ヒ ドロキシォキシドホスホリル、 ヒ ドロ ヒ ドロキシホスホリノレ、 ホスフイノィル、 ヒ ドロキシホスホリル、 ホスホリル等）、 ホスホン酸残基（ジヒドロキシホスファニノレ、 ヒドロキシォキシドホスファニノレ、 ヒ ドロキシホスファエル、 ヒ ドロキシホスファンジィル、 ホスフイナト等）等また はそれらの部分構造と反応することが可能であればいかなる基でもよい。
両親媒性物質および疎水性物質からなる群より選ばれる被修飾物質と反応性を有 する基として、 好ましくは、 カルボン酸活性エステル残基、 カーボネート、 マレイ ミ ド、 メルカプト、 ホルミル、 トレシル、 イソシアナート、 酸無水物残基、 酸ハロ ゲン化物残基、 ビニルスルホニル、 ヒドラジド、 ァミノ、 ハロゲン等があげられる。 両親媒性物質および疎水性物質からなる群より選ばれる被修飾物質と反応性を有 する基に変換可能な基として、 好ましくは、 水酸基、 カルボキシ、 ァミノ、 メルカ プト、 ホルミル、 ビュル、 ホスホノ、 ハロゲン等があげられる。
力ルポン酸活性ェステル残基における力ルポン酸活性ェステルとしては、 置換も しくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の複素環基等を有するエステルが好 ましく、 具体的には N-ヒ ドロキシスクシンイミ ドエステル、 p-ニトロフエニルエス テノレ、 チォフエ二ノレエステノレ、 2， 3, 5—トリクロ口フエ二ノレエステノレ、 2, 4， 6—トリク ロロフエニスレエステノレ、 2, 4， 5-トリクロ口フエニノレエステノレ、 ペンタクロロフエ二 ルエステル、 2， 4-ジニトロフエニルエステル、 N -ヒ ドロキシフタルイミ ドエステル 等があげられる。
酸無水物残基における酸無水物としては、 具体的にはカルボン酸の無水物等があ げられる。
酸ハロゲン化物残基としては、 具体的にはカルボユルク口ライド、 カルボ-ルブ ロマイド、 カルボニルアイオダイド、 カルボ-ルフルオライド等があげられる。
Rの反応性を有する基または反応性を有する基に変換可能な基以外の部分は、 該 反応 1"生を阻害しない基であれば特に限定されず、 任意の基であってよく、 具体的に は、 ハロゲン原子、 置換もしぐは非置換のアルキル、 置換もしくは非置換の不飽和 炭化水素基、 置換もしくは非置換のアルキレン、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のアルコキシ、 水酸基、 カルボニル、 カルボキシ、 置換もしく は非置換のァシル、 置換もしくは非置換のァロイル、 置換もしくは非置換のァミノ、 置換もしくは非置換のィミノ、 ニトロ、 シァノ、 0、 S、 スルフィニル、 スルホニル、 置換もしくは非置換の複素環基等か なる群より選ばれる一つまたは同一もしくは 異なった複数の任意の組み合わせ等を含有することができる。 中でも、 置換もしく は非置換のアルキレン、 カルボニル、 置換もしくは非置換のィミノ、 0および Sから なる群より選ばれる一つまたは同一もしくは異なった複数の任意の組み合わせを含 有するものが好ましい。 -
Rのアルキルおよびアルコキシのアルキル部分としては、 例えば炭素数 1〜8の、 直鎖状、 分岐状または環状のアルキル、 より具体的にはメチル、 ェチル、 n-プロピ ル、 イソプロピノレ、 n-ブチル、 イソプチノレ、 sec -プチノレ、 tert -プチノレ、 ペンチノレ、 ネオペンチノレ、 へキシノレ、 ヘプチル、 ォクチノレ、 シクロプロピノレ、 シクロプチノレ、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチル等があげられ る。
ハロゲン原子、 不飽和炭化水素基、 アルキレン、 ァリール、 ァシル、 ァロイルぉ よび複素環基は、 それぞれ前記 Y Y2およひ Ύ3の定義において記載されているハロ ゲン原子、 不飽和炭化水素基、 アルキレン、 ァリール、 ァシル、 ァロイルおよび複 素環基と同義である。
置換アルキル、 置換不飽和炭化水素基、 置換アルキレン、 置換ァリール、 置換ァ ルコキシ、 置換ァシル、 置換ァロイルおよび置換複素環基における置換基としては、 例えば同一または異なって、 置換数 1〜3の、 より具体的にはハロゲン原子、 アル キル、 不飽和炭化水素基、 ァリール、 アルコキシ、 水酸基、 ォキソ、 カルボキシ、 ァシル、 ァロイル、 ァミノ、 ニトロ、 シァノ、 複素環基等があげられ、 ハロゲン原 子、 アルキル、 不飽和炭化水素基、 ァリール、 アルコキシ、 ァシル、 ァロイルおよ び複素環基はそれぞれ前記と同義である。
置換ィミノにおける置換基としては、 例えばアルキル、 不飽和炭化水素基、 ァリ ール、 アルコキシ、 ァシル、 ァロイル、 ァミノ、 複素環基等があげられ、 置換アミ ノにおける置換基としては、 例えば同一または異なって、 置換数 1〜2の、 より具 体的にはアルキル、 不飽和炭化水素基、 ァリール、 アルコキシ、 ァシル、 ァロイル、 ァミノ、 複素環基等があげられ、 アルキル、 不飽和炭化水素基、 ァリール、 アルコ キシ、.ァシル、 ァロイルおよび複素環基はそれぞれ前記と同義である。
式（1)において、 nは 3以上の整数であれば特に限定されることはないが、 好まし くは 2m (式中、 mは前記と同義である）、 さらに好ましくは 4〜1024 (22〜216)である。 グリセロール誘導体（1)は、 その分子量が特に限定されることはないが、 好まし くほ 100〜1, 000, 000、 さらに好ましくは 1，000〜100，000の分子量を有する。
グリセロール誘導体（1)において、 代表的な具体例として、 下記式（1A)、 （1B)、 (1C)、 (ID) , (IE)ヽ (1F)、 (1G)等で表されるグリセロール誘導体があげられる。
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0002
グリセロール誘導体 (I)は、 通常の一有機合成法で知られている反応 [ 本化学会 編, " 有機合成]:〜 IV" ,実験化学講座 19〜22,丸善， I"2年等] を組み合わせて製造 することができる。 例えば、 グリセロール誘導体（1)は、 以下の一般的な製造方法 により得ることができる。
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0005
Figure imgf000024_0002
(h)
Figure imgf000024_0006
Figure imgf000024_0003
[式中、 R、 Xおよび nはそれぞれ前記と同義であり、 Halはハロゲン原子を表し、 RA は水素原子に変換可能な基を表し、 R5は Rに変換可能な基を表し、 R6は
Figure imgf000024_0004
(式中、 RAは前記と同義である）と置換可能な基を表す]
ハ口ゲン原子は前記と同義である。
• 水素原子に変換可能な基としては、 例えば置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の脂環式複素環基、 置換もしくは非置換のシリル、 置換もしく は非置換のァシル、 置換もしくは非置換のァロイル等があげられ、 中でもべンジル 等が好ましい。 また、 水素原子に変換可能な基は、 1つのグリセロール単位中の 2 つの RAが一緒になつて形成される例えば置換もしくは非置換のアルキレン等であつ てもよく、 中でもプロパン- 2， 2-ジィル、 フエニルメチレン等が好ましい。
低級アルキルとしては、 例えば炭素数 1〜8 の、 直鎖状または分岐状のアルキル、 より具体的にはメチル、 ェチル、 n-プロピル、 イソプロピル、 n-プチル、 イソプチ ル、 sec -プチノレ、 tert-ブチノレ、 ペンチル、 ネオペンチノレ、 へキシノレ、 へプチノレ、 ォクチル等があげられる。
脂環式複素環基としては、 例えば窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれ る少なくとも 1個の原子を含む 3〜8員の単環性脂環式複素環基、 3〜8員の環が縮 合した二環または三環性で窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なく とも 1個の原子を含む縮環性脂環式複素環基等があげられ、 .より具体的にはテトラ ヒドロピリジニル、 テトラヒドロキノリニル、 テトラヒドロイソキノリニル、 テト ラヒ ドロビラニル、 テトラヒ ドロフラニル、 ジヒ ドロベンゾフラニル、 ピロリジニ ル、 ピペリジノ、 ピペリジニノレ、 パーヒ ドロアゼピニル、 パーヒドロアゾシェル、 モルホリノ、 モルホリニル、 チオモルホリノ、 チオモルホリニル、 ピペラジニル、 ホモピぺリジノ、 ホモピペラジニル、 ジォキソラニル、 ィミダゾリジニル、 イミダ ゾリニル、 ピラゾリジニル、 インドリニル、 イソインドリニル、 2-ピロリニル、 2- ピロリ ドニル、 3-ピロリ ドニル、 2-ピペリ ドニル、 3-ピペリ ドニル、 4-ピペリ ドニ ル、 パーヒ ドロ— 2 -ァゼピノニル、 パーヒ ドロ— 3—ァゼピノニル、 パーヒ ドロ— 4ーァ ゼピノニル、 2-チアゾリ ドエル、 4-チアゾリ ドニル、 2_ォキサゾリ ドニル、 4-ォキ サゾリドニル、 フタルイミド、 グルタルイミド、 ヒダントイニル、 チアゾリジンジ ォニル、 ォキサゾリジンジォニル等があげられる。
了シルぉょぴァロイルは、 それぞれ前記と同義である。
ァノレキレンとしては、 例えば、 メチレン、 エチレン、 プロパン- 1， 3 -ジィノレ、 プ タン- 1, 4-ジィル、 ペンタン- 1, 5-ジィル、 へキサン- 1, 6-ジィル等があげられる。 置換低級アルキル、 置換脂環式複素環基、 置換シリル、 置換ァシルおよび置換ァ ロイルの置換基としては、 例えば同一または異なって、 置換数 1〜3の、 より具体 的には低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級アルコキシ低級アルコキシ、 ァラルキ ルォキシ等があげられる。 更に置換低級アルキルの置換基は置換数 1〜2のァリー ルであってもよく、 ァリールとしては例えばフエニル、 ナフチル等があげられる。 置換ァリールの置換基は置換数 1〜3の、 より具体的には低級アルキル、. 低級アル コキシ、 低級アルコキシ低級アルコキシ、 ァラルキルォキシ等があげられる。 ここ で、 低級アルキル、 低級アルコキシぉよび低級アルコキシ低級アルコキシの低級ァ ルキル部分は、 前記低級アルキルと同義であり、 ァラルキルォキシのァリール部分 は、 前記ァリールと同義であり.、 ァラルキルォキシのアルキレン部分は、 例えば、 メチレン、 エチレン、 プロパン- 1, 3-ジィル、 ブタン- 1， 4-ジィル、 ペンタン- 1, 5 - ジィル、 へキサン- 1, 6 -ジィル等があげられる。
置換アルキレンの置換基としては、 例えば同一または異なって、 置換数 1〜3 の、 より具体的には低級アルキル、 ァリール、 低級アルコキシ等があげられる。 ここで、 低級アルキル、 低級アルコキシの低敬アルキル部分は、 前記低級アルキルと同義で あり、'ァリールは、 前記ァリールと同義である。
Rに変換可能な基としては、 Rに変換可能な基であれば特に限定されず、 水素原子 に変換可能な基の定義で記載したものと同様なものがあげられる。
Figure imgf000026_0001
(式中、 RAは前記と同義である）と置換可能な基としては、
Figure imgf000026_0002
(式中、 RAは前記と同義である）と置換可能な基であれば特に限定されないが、 具体 的には、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシ、 アルカノィルォキシ等が あげられ、 ハロゲン原子は前記と同義であり、 アルコキシおよびアルカノィルォキ シのアルキル部分は、 前記アルキルと同義である。
化合物（c)は、 ェピクロロヒ ドリン、 ェピプロモヒ ドリン、 ェピフルォロヒドリ ン等のェピハロヒドリン (化合物（a) )と RA - 0H (式中、 RAは前記と同義である）を用い、 ジャーナル ·ォプ ·オーガ二ック · ケミストリー（J. Org. Chem. )， 1992年， 57卷， p. 435、 ジャーナル ·ォプ 'メディシナル 'ケミストリーお. Med. Chem. ) , 1995年， 38卷， 10号， p. 1673等に記載の方法に順じて得ることができる。 また、 化合物 (c) は、 グリセロール (化合物（b) ) lモルに対し、 1〜10モルの RA- Hal (式中、 RAおよび Halはそれぞれ前記と同義である）を用いて適当な塩基存在下で反応させた後に精製 して得る力、 または触媒量の BF3 · 0 (C2H5)2存在下で 2 -メチル-卜プテンと反応させ て [テトラへドロン' レターズ（Tetrahedron Lett. ) , 1988年， 29卷， p. 2951] 、 選 択的に第一アルコールの水酸基を保護する力、 またはテトラへドロン ' レターズ (Tetrahedron Lett. )， 2000年， 41卷， p. 6441、 ジャーナノレ 'ォブ ·オーガ二ック · ケミス トリー（J. Org. Chem. )， 1989年， 54卷， p. 1346、 カナディアン■ジャーナ ル 'ォプ'ケミストリー（Can. J. Chem. )， 1984年， 62卷， p. 241等に記載の方法に 順じて得ることができる。 さらに、 化合物（c)は化合物 (b)の第一アルコールの水酸 基を、 例えばグリーン（T. W. Greene) ,プロテクティブ■グループス 'イン 'ォー 力-ック - ンン 'シス 二 liR (Protective Groups in Organic Synthesis, third edition) ,ジョン - ワイリー -アンド ·サンズ ·インコーポレイテツド (John Wiley & Sons Inc. )， 1999年等に記載の保護基の導入方法等に準じて保護することでも得 られる。
• 化合物（a)と反応-させる RA-0Hとしては、 例えばメタノ"ル、 エタノール、 プロパ ノール、 tert プチノレァノレコーノレ、 ベンジノレアルコール等、 種々のアルコ一/レ類が 利用可能である。 また、 化合物 (b)と反応させる RA- Halの RAとしては、 ベンジル、 メチル、 ェチル、 プロピル、 tert -プチル、 メ トキシメチル、 メ トキシェトキシメ チル、 テトラヒ ドロビラニル、 テトラヒ ドロフラニル、 トリフエニルメチル、 ベン ジルォキシメチル、 トリェチルシリル等の除去可能な残基が利用可能である。 化合 物 (a)および (b)としては市販品を利用することができ、 化合物 (c)は前記の方法に したがって合成して得られるか市販品として得ることもできる。
次いで、 前記工程で得られた化合物 (c)を、 さらに化合物 (a)と反応させるカ、 化 合物 (b)を
Figure imgf000028_0001
(式中、 Halおよび RAはそれぞれ前記と同義である）と反応させることによって、 化 合物 (d)が得られる。
この反応工程を繰り返すことによって、 Xが直列的分岐構造を有し、 Xに化合物 (c)残基が n個結合した化合物 (e)を得ることができる。
また、 前記の反応工程と、 次の反応工程を組み合わせるか、 および/または繰り 返すことによって、 Xが直列的分岐構造を有し、 Xに化合物 (c)残基が n個結合した化 合物（e)を得ることもできる。
ϋ)
Figure imgf000028_0002
(e)
Figure imgf000028_0005
[式中、 X、 RAおよび nはそれぞれ前記と同義であり、 R7は
Figure imgf000028_0003
(式中、 RAは前記と同義である）、 または
、
Figure imgf000028_0004
(式中、 X、 RAおよび nはそれぞれ前記と同義である）を表す]
化合物 (j)は、 ジャーナル ·ォブ■メディシナル 'ケミストリー（J. Med. Chem. ) , 1995年， 38卷, p. 1673等に記載の方法、 または通常の有機合成法で知られている反 応（日本化学会編, " 有機合成]:〜 IV" ，第 4版実験化学講座，丸善, 1992年， 19〜22巻 等）を組み合わせて得ることができる。 、 さらに、 次の反応工程を組み合わせるか、 および/または繰り返すことによって も、 Xが直列的分岐構造を有し、 Xに化合物 (c)残基が n個結合した化合物 (e)を得る ことができる。
Figure imgf000029_0001
[式中、 X、 RAおよび nはそれぞれ前記と同義であり、 R7は
Figure imgf000029_0002
(式中、 RAは前記と同義である）、 または
Figure imgf000029_0003
(式中、 X、 RAおよび nはそれぞれ前記と同義である）を表し、 R8は、 水素原子と置 換可能な基を表す]
化合物 (k)は、 通常の有機合成法で知られている反応（日本化学会編，" 有機合成 I 〜IV" ，第 4版実験化学講座,丸善， 1992年， 19〜22巻等] により得ることができる。 化合物（1)は、 H02C-CH2_NR8-CH2_C02H骨格 (R8は、 水素原子と置換可能な基を表す） を有するリンカ一 (架橋剤）を用いて 2つのアミンを 2量化して得られ [トス
(Toth，G，K)、 ポトンド（Botond，P)，シンセシス（Synthesis) , 1992年， p. 361]、 次い で化合物 On)は、 化合物 (1)を例えばグリーン (T. W. Greene)，プロテクティブ ·グ ループス ·イン ·オーガニック■シンセシス第三版（Protective Groups in Organic Synthesis, third edition) ,ジョン - ワイリー -アンド -サンズ ·ィンコ ーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc. ) , 1999年等に記載のァミンの脱保護反応 より得ることができる。
化合物 (h)は、 化合物 (e)に存在する X末端の水酸基に通常の有機合成反応を利用 して反応性を有する基または反応性を有する基に変換可能な基を含有する残基 Rを 結合させる力 該水酸基を、 反応性を有する残基に直接変換することで得ることが できる。
一方、 化合物 (f)に、 前記と同様にして合成した化合物 (c)を反応させ、 化合物 (g)を得ることができる。 化合物（f )と化合物 (c)を反応させ、 化合物 (g)を得る方法 としては、 化合物 (f)の R6の部位と化合物 (c)の置換反応、 通常の有機合成法で知ら れている反応（日本化学会編，" 有機合成:！〜 IV" ，第 4版実験化学講座，丸善， 1992 年， 19〜22巻等] を組み合わせた方法等があげられる。 化合物（g)の R2を通常の有 機合成反応を利用して反応性を有する基または反応性を有する基に変換可能な基を 含有する残基 Rに変換することで、 化合物 (h)が得られる。 化合物 (f)としては市販 の既知構造の化合物を利用することもできるし、 通常の有機合成法で知られている 反応 [日本化学会編, " 有機合成 I〜： [V" ，第 4版実験化学講座,丸善， 1992年, 19〜· 22卷等] を組み合わせて化合物 (f)を調製することもできる。
化合物 (h)を、 通常の有機合成反応に用いられる保護基の除去反応 [例えばダリ ーン（T. W. Greene) ,プロテクティブ■グループス 'イン 'オーガニック , シンセ シス第三版 (Protective Groups in Organic Synthesis, third edition) ,ンヨン - ワイリー -アンド ,サンズ■ィンコーポレイテツド (John Wiley & Sons Inc. ) , 1999年等] に付して、 RAを除去して、 水素原子に置換することでグリセロール誘 導体（1)が得られる。
また、 これとは逆に、 式 (1)において、 Xとは反対方向に - 0H末端からグリセロー ルュニットを伸ばしていくことにより、 グリセロール誘導体（1)を製造することも 可能である。 各反応工程は適当な溶媒、 好ましくはジクロロメタン、 クロ口ホルム、 N，N -ジメ チノレホ /レムアミ ド、 ジメチノレスノレホキシド、 トルエン、 テトラヒ ドロフラン、 ァセ トニトリノレ、 メタノール、 エタノール、 ピリジン、 水、 およびこれらの混合溶媒の 中から任意に選択される溶媒中、 - 20〜150°Cの間の温度で 1時間〜数日間行われる。 各工程において得られる各化合物はそのままの純度で、 または再結晶、 溶媒抽出、 シリ力ゲルク口マトグラフィー、 逆相クロマトグラフィー、 頃相クロマトグラフィ 一等の一般的な精製方法で任意の純度に精製して次の工程に使用され得る。
(ii)両親媒性物質としては、 例えばリン脂質、 グリセ口糖脂質、 スフインゴ糖脂 質、 スフインゴイド類、 ステロール類、 カチオン性脂質、 ァニオン性脂質等の脂質 類、 多価アルコールエステル型非イオン界面活性剤、 陰イオン界面活性剤、 陽ィォ ン界面活性剤、 両性界面活性剤等の界面活性剤等があげられる。
リン脂質としては、 例えばホスファチジルコリン (例えば大豆ホスファチジルコ リン、 卵黄ホスファチジルコリン、 ジステアロイルホスファチジルコリン（DSPC)、 ジパルミ トイルホスファチジルコリン (DPPC)、 ジミリストイルホスファチジルコリ ン (DMPC)、 ジォレオイルホスファチジルコリン（D0PC)等）、 ホスファチジルェタノ ールァミン（例えばジステア口ィルホスファチジルエタノ一ノレアミン（DSPE)、 ジパ ルミ トイルホスファチジルェタノールァミン（DPPE)、 ジォレオイルホスファチジル エタノールァミン（DOPE)等）、 ホスファチジルセリン、 ホスファチジン酸、 ホスフ ァチジノレグリセローノレ、 ホスファチジルイノシトール、 リゾホスファチジノレコリン 等のダルセ口リン脂質；スフインゴミエリン、 セラミ ドホスホ タノールァミン、 セラミ ドホスホダリセロール、 セラミ ドホスホダリセ口リン酸等のスフインゴリン 脂質；グリセ口ホスホノ脂質；スフインゴホスホノ脂質;天然レシチン (例えば卵黄レ シチン、 大豆レシチン等）；水素添加リン脂質 (例えば水素添加ホスファチジルコリ ン (HSPC)等)等の天然または合成のリン脂質等があげられる。
グリセ口糖脂質としては、 例えばスルホキシリボシルグリセリド、 ジグリコシル ジグリセリ ド、 ジガラタ トシルジグリセリ ド、 ガラク トシルジグリセ、リ ド、 グリコ シルジグリセリ ド等があげられる。 '
スフインゴ糖脂質としては、 例えばガラクトシルセレブ口シド、 ラタトシルセレ プ口シド、 ガングリオシド等があげられる。
スフインゴィ ド類としては、 例えばスフインガン、 ィコサスフインガン、 スフィ ンゴシン、 それらの誘導体等があげられる。 該誘導体としては、 例えばスフインガ ン、 ィコサスフインガン、 スフインゴシン等の -丽 2を- NHC0 (CH2)xCH3 (式中、 Xは 0 〜18の整数を表し、 中でも 6、 12または 18が好ましい）に変換したもの等があげ られる。
ステロール類としては、 例えばコレステロ一ノレ、 ジヒ ドロコレステロ一ノレ、 ラノ ステロ一ノレ、 ]3 -シトステロ一ノレ、 カンペステローノレ、 スチグマステロ一ノレ、 ブラ シカステロール、 エノレゴカステロ一ノレ、 フコステロール等があげられる。 . カチオン性脂質としては、 例えば 1， 2-ジォレオイル- 3-トリメチルアンモニゥム プロパン（D0TAP)、 N- [l- (2, 3-ジォレイルォキシ）プロピル] - Ν, Ν, Ν-トリメチル塩化 了ンモニゥム (D0TMA)、 2， 3-ジォレイルォキシ- Ν- [2- (スペルミンカルボキシアミ ド）ェチル] Ν，Ν ジメチル- 1-プロパナミニゥムトリフルォロ酢酸 (D0SPA)、 N- [2，3 - ジテトラデシルォキシ)プロピル] _N, N-ジメチル -N-ヒ ドロキシェチル臭化ァンモニ ゥム（DMRIE)、 N- [ 1 -（2， 3 -ジォレイルォキシ）プロピル] - N, N-ジメチル- N -ヒド.ロキ シェチル臭化ァンモ-ゥム (D0RIE)、 3 /3 -[Ν- (Ν' Ν， -ジメチルァミノェチル）力ルバ モイル]コレステロール (DC- Choi)等があげられる。 - ' ァニオン性脂質としては、 例えばホスフ'ァチジルセリン、 ホスファチジルグリセ 口ール、 ホスファチジルイノシトール等があげられる。
多価アルコールエステル型非イオン界面活性剤としては、 例えば脂肪酸モノダリ セライド、 脂肪酸ジグリセライド、 脂肪酸トリグリセライド 脂肪酸ソルビタンェ ステル、 脂肪酸ポリォキシソルビタンエステル、 ショ糖脂肪酸エステル等があげら れる。 より具体的には、 例えばォクチルダルコシド、 ジギトニン、 デカノィル- N - メチルダルカミド等があげられる。
陰イオン界面活性剤としては、 例えばァシルサルコシン、 アルキル硫酸ナトリウ ム、 ァノレキルベンゼンスルホン酸塩、 炭素数 7〜22の脂肪酸ナトリゥム等があげら れる。 より具体的には、 例えばドデシル硫酸ナトリウム、 ラウリル硫酸ナトリウム、 コール酸ナトリゥム、 デォキシコール酸ナトリゥム、 タウロデオキシコール酸ナト リゥム等があげられる。
陽イオン界面活性剤としては、 例えばアルキルアミン塩、 ァシルァミン塩、 第四 級アンモユウム塩、 ァミン誘導体等があげられる。 より具体的には、 例えば第一級 ァミン塩、 ァシルァミノェチルジェチルァミン塩、 N-アルキルポリアルキルポリァ ミン塩、 脂肪酸ポリエチレンポリアミド、 セチルトリメチルアンモニゥムプロミド、 ドデシルトリメチルアンモニゥムプロミド、 アルキルポリオキシエチレンァミン、 N-アルキルァミノプロピルァミン、 脂肪酸トリエタノールァミンエステル等があげ られる。
両性界面活性剤としては、 例えば 3- [ (3-コールァミドプロピル）ジメチルァンモ -ォ] - 1-プロパンスルホン酸、 N-テトラデシル- Ν, Ν-ジメチル- 3_アンモ-ォ - 1-プ 口パンスルホン酸等があげられる。
疎水性物質としては、 例えば油性物質、 疎水性ポリマー等があげられる。
油性物質としては、 例えば流動パラフィン、 植物油（大豆油等）、 炭素数 12〜30 の脂肪酸エステル、 ヒマシ油、 ヒマシ油誘導体（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 等）、 ラノリン、 ラノリン誘導体、 シリコン等があげられる。
疎水性ポリマーとしては、 例えばポリアスパラギン酸、 ポリ（]3 -ベンジルァスパ ルテート）、 ポリ（γ -ベンジルグルタメート）、 ポリ（]3 _アルキルァスパルテート）、 ポリ（ラクチド)、 ポリ（ε -力プロラタトン）、 ポリ（δ -バレロラタトン）、 ポリ（γ -- プチ口ラタトン）、 ポリ（ -ベンジルァスパルテート-コ -ァスパラギン酸）、 ポリ · ( γ -ベンジルグルタメート-コ-グルタミン酸）、 ポリ（α -アミノ酸)等があげられる。
(iii)本発明の化合物は、 前記両親媒性物質または疎水性物質、 (ii)がグリセロール 誘導体 (1)で、 直接またはスぺーサーを介して修飾されたもの（以下、 化合物（1)と 称する）であればいずれでもよいが、 具体的な代表例としては、 例えば前記式 (2)〜 (10)で表される化合物（以下、 それぞれ化合物（2)〜（19)と称する）等があげられる。 式 (2) ~ (10)の各基の定義において、 飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基と しては、 例えば直鎖状もしくは分岐状の炭素数 12〜30の飽和脂肪酸または不飽和 脂肪酸のァシル基部分があげられ、 具体的にはドデカノィル、 トリデカノィル、 テ トラデカノィル、 ペンタデカノィル、 へキサデカノィル、 ヘプタデカノィル、 オタ タデカノィル、 ノナデカノィル、 エイコサノィノレ、 へニコサノィル、 ドコサノィル、 トリコサノィル、 テトラコサノィル、 へキサコサノィノレ、 トリアコンタノィル、 4- ドデセノィル、 9 -へキサデセノィル、 9-ォクタデセノィル、 11 -エイコセノィル、 13 -ドコセノィル、 15 -テトラコセノィル、 9， 12 -ォクタデカジエノィル、 11， 14-ェ ィコサジエノィル、 9， 12, 15 -ォクタデカトリエノィノレ、 11， 14， 17 -エイコサトリエ ノィル、 4, 8, 12, 16-エイコサテトラエノィノレ、 4, 8, 12, 15, 19-ドコサペンタエノィ ル、 2 -デカ二ルへキサデカノィル、 2-テトラデシルへキサデカノィル、 2-テトラデ シルへキサデセノィル、 2 -テトラデセニルへキサデカノィル等があげられる。
アルカリ金属原子としては、 例えばナトリウム、 カリウム等があげられる。
炭素数 1〜10のァノレキレンとしては、 例えば、 メチレン、 エチレン、 プロパン- 1， 2-ジィル、 プロパン- 2, 2-ジィル、 プロパン- 1， 3 -ジィル、 ブタン- 1, 4-ジィル、 ペンタン- 1， 5-ジィノレ、 へキサン- 1， 6-ジィノレ、 ヘプタン- 1， 7-ジィノレ、 オクタン- 1, 8-ジィル、 ノナン- 1, 8-ジィル、 デカン- 1, 9-ジィル等があげられる。
また、 本発明の化合物としては、 前記の他に例えばトリ トン系界面活性剤中の PEG部位を、 グリセロール誘導体（1)で修飾して置き換えたものや、 トウィーン系界 面活性剤の PEG部位を、 グリセ口ール誘導体（1)で修飾して置き換えたもの等があげ られる。 また、 ポリオキシエチレンアルキルエーテル ·ステアリルアルコール混合 物、 ポリオキシエチレンァノレキノレエーテノレ、 ポリオキシエチレンォクチノレフエ二ノレ エーテル、 ポリオキシエチレンォレイノレア'ミン、 ポリオキシエチレンォレイ/レエ— テル、 ポリオキシエチレンォレイルエーテルリン酸ジエタノールァミン、 ポリオキ シエチレンォレイルエーテルリン酸ナトリゥム、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 ポリオキシエチレンジスチリルフエ二ルェ—テル、 ポリオキシエチレンステアリノレ エーテル、 ポリオキシエチレンステアリルエーテルリン酸、 ポリオキシエチレンセ チルエーテル、 ポリオキシエチレンセチルエーテル■ジステアリン酸ポリエチレン ダリコール混合物、 ポリォキシチレンセチルエーテノレリン酸ナトリウム、 ポリオキ シエチレンセトステアリノレエーテノレ、 ポリオキシエチレンソノレビタンモノラゥレー ト、 ポリオキシエチレンソルビットミツロウ、 ポリオキシエチレン多環フエニルェ 一テル硫酸アンモユウム塩、 ポリオキシエチレンノユルフェ-ルエーテル、 ポリオ キシェチレンノニノレフェニノレエーテノレ -アルキルベンゼンスルホン酸カルシゥム混 合物、 ポリオキシエチレンヒマシ油、 ポリオキシエチレンベへニノレエーテノレ、 ポリ ォキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、 ポリオキシエチレンポリオキシ プロピレンセチルエーテル、 ポリオキシエチレンヤシ油脂肪酸グリセリル、 ポリオ キシエチレンラノリン、 ポリオキシエチレンラノリンアルコ一/レエーテノレ等のそれ ぞれの PEG部位を、 グリセ口ール誘導体（1)で修飾して置き換えたもの等もあげられ る。
化合物の塩としては、 例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硝酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩、 アンモニゥム、 テト ラメチルァンモェゥム、 モルホリン付加塩、 ピぺリジン付加塩等があげられる。
(iv)グリセ口ール誘導体（1)による両親媒性物質または疎水性物質の修飾は、 例え ば、 グリセロール誘導体（1)中の反応性を有する基と、 両親媒性物質または疎水性 物質の構造中のカルボキシ、 ァミノ、 水酸基、 メルカプト、 ホルミル、 硫酸残基 (スルホニル、 スルフエニル、 スルフィエル等）、 リン酸残基（ホスホノ、 ホスホノ ィル、 ホスホナト、 ヒ ドロキシォキシドホスホリル、 ヒ ドロヒ ドロキシホスホリル、 ホスフイノィル、 ヒ ドロキシホスホリル、 ホスホリル等）、 ホスホン酸残基（ジヒ ド ロキシホスファニノレ、 ヒ ドロキシォキシドホスファニノレ、 ヒ ドロキシホスファニノレ、 ヒドロキシホスファンジィル、 ホスフイナト等)等またはそれらの部分構造とを直 接またはスぺーサーを介して結合させるこ'とにより行うことができる。
スぺーサーとしては、 グリセロール誘導体 ）および両親媒性物質もしくは疎水 性物質のそれぞれの構造中の結合部位を結合することができればいずれでもよいが、 例えば置換もしくは非置換のアルキレン (該アルキレンおよび該置換アルキレンに おける置換基はそれぞれ前記 Y1 Y2および Y3の定義において記載されているアルキ レンおょぴ置換アルキレンにおける置換基と同義である）、 カルボニル、 置換もし くは非置換のィミノ（該置換ィミノにおける置換基は前記と同義である）、 0および S からなる群より選ばれる一つまたは同一もしくは異なった複数の任意の組み合わせ からなる直鎖の連結基等があげられる。
これらのスぺーサ一は、 例えば両親媒性物質または疎水性物質の 中の力ルポ キシ、 ァミノ、 水酸基、 メルカプト、 ホノレミル、 硫酸残基（スルホエル、 スルフエ ニル、 スルフィエル等）、 リン酸残基（ホスホノ、 ホスホノィル、 ホスホナト、 ヒ ド 口キシォキシドホスホリ /レ、 ヒ ドロヒ ドロキシホスホリノレ、 ホスフイノィノレ、 ヒ ド ロキシホスホリル、 ホスホリル等）、 ホスホン酸残基（ジヒ ドロキシホスファニル、 ヒ ドロキシォキシドホスファニノレ、 ヒ ドロキシホスファニノレ、 ヒ ドロキシホスファ ンジィノレ、 ホスフイナト等）等またはそれらの部分構造とエーテル結合、 アミド結 合、 チォエーテル結合、 エステル結合等を介して結合する。 これらの結合は、 通常 のぺプチド合成法 [泉屋信夫、 加藤哲夫、 青柳東彦、 脇道典, " ぺプチド合成の基 礎と実験" ，丸善. 1985年等] 等を用いて行うことができる。
この場合、 両親媒性物質または疎水性物質に予めスぺーサーを導入することが望 ましいが、 修飾剤であるグリセロール誘導体（1)を予めスぺーサ一に結合させ、 該 グリセロール誘導体（1)と結合したスぺーサーを前記の方法と同様にして両親媒性 物質または疎水性物質に結合することもできる。
各工程において、 各化合物はそのままの純度で、 または再結晶、 溶媒抽出、 シリ 力ゲルク口マトグラフィー、 逆相クロマトグラフィー、 順相クロマトグラフィー等 の一般的な精製方法で任意の純度に精製して次の工程に使用され得る。
また、 これらグリセ口ール誘導体 (1)は両親媒性物質または疎水性物質を修飾す る化学修飾剤として使用されるが、 グリセロール誘導体（1)の末端の水酸基の一部 または全てが保護された -0RA (式中、 RAは前記と同義である）であるグリセロール誘 導体の前駆体を化学修飾剤として、 両親媒性物質または疎水性物質との反応に使用 してもよい。 この場合、 該前駆体で両親媒性物質または疎水性物質を修飾した後、 上述した化合物 (h)の保護基の除去反応と同様にして、 目的とする化合物（1)を得る ことができる。 、
なお、 本発明の化合物において、 両親媒性物質および疎水性物質からなる群より 選ばれる被修飾物質は、 一つまたは同一もしくは異なった複数の組み合わせからな るグリセロール誘導体（1)で修飾されており、 好ましくは一つまたは同一の複数の 組み合わせからなるグリセ口ール誘導体（1)で修飾されている。
本発明の化合物は、 薬剤キャリアー (例えば、 薬剤等を保持または内包すること ができる微粒子）を製造するための表面修飾剤として使用できる。 また、 本発明の 化合物は薬剤キヤリァ一の構成成分としても使用することができ、 薬剤キヤリァー の製造性を改善する効果も有する。
(V)本発明の微粒子は、 前記 (ii)記載の両親媒性物質または疎水性物質がグリセ口 ール誘導体（I)で、 直接またはスぺーサーを介して修飾された化合物 (以下、 化合物 (I)と称する）またはその塩を含有し、 含有される化合物（I)は異なつた複数の組み 合わせでもよい。 該化合物 (I)は、 上述の化合物（1)の調製方法と同様の方法により 得られる。
該微粒子は、 さらに脂質類および/または界面活性剤を含有してもよく、 その態 様はいずれでもよいが、 Ira！〜 1000 /i mの平均粒子径を有するものが好ましく、 例え ばリボソーム [MLV (Multilamellar Vesicles)等の多重層リボソーム、 LUV (Large Unilamellar Vesicles) s SUV (Small Unilamellar Vesicles)等の一枚膜リボソーム 等]、 脂肪乳剤（マイクロカプセル、 マイクロスフェアー等）、 エマルシヨン（リピッ ドエマルシヨン、 マイクロエマノレシヨン等）、 ミセル（高分子ミセノレ、 脂質ミセル 等)、 微粒子結晶 (板状、 柱状、 針状、 繊維状、 球状、 サイコロ状、 プリズム状等の 結晶）等があげら、 好ましくはリボソームがあげられる。
- 微粒子に含有される脂質類としては、 例えばリン脂質、 グリセ口糖脂質、 スフィ ンゴ糖脂質、 スフインゴイド類、 ステロール類、 カチオン性脂質、 ァ-オン性脂質、 それらとポリエチレンダリ-コールがエーテル結合（ポリエチレングリコーノレ化）した もの等があげられ、 中でも相転移温度が生体内温度 (35 37°C)より高いものが好ま しく、 中でもリン脂質および/またはポリエチレングリコール化リン脂質がより好 ましい。
微粒子に含有される界面活性剤としては、 例えば多価アル ールエステル型非ィ オン界面活性剤、 陰イオン界面活性剤、 陽イオン界面活性剤、 両性界面活性剤、 そ れらとポリェチレングリコールがエーテル結合（ポリエチレングリコール化）したも の等があげられる。
リン脂質、 グリセ口糖脂質、 スフインゴ糖脂質、 スフインゴイド類、 ステロール 類、 カチオン性脂質、 ァユオン性脂質、 多価アルコールエステル型非イオン界面活 性剤、 陰イオン界面活性剤、 陽イオン界面活性剤および両性界面活性剤としては、 それぞれ前記（ii)で例示したもの等があげられ、 これらは単独でまたは組み合わせ て用いられる。 組み合わせて用 ヽる場合、 例えばリボソームおよび脂肪孚し剤の場合、 例えば水素添加大豆ホスファチジノレコリン、 ポリエチレングリコール化リン脂質お よびコレステロールからなる群より選ばれる少なくとも二成分以上からなる脂質類、 DSPC、 ポリエチレンダリコールィ匕リン脂質およびコレステロールからなる群より選 ばれる少なくとも二成分以上からなる脂質類、 卵黄ホスファチジルコリンおょぴ D0TAPからなる脂質類、 卵黄ホスファチジルコリン、 D0TAPおよびポリエチレングリ コール化リン脂質からなる脂質類、 卵黄ホスファチジルコリン、 D0TAP、 コレステ ロールおよびポリエチレンダリコール化リン脂質からなる脂質類等が用いられる。 エマルションおよびミセルの場合、 好ましくはポリオキシソルビタン脂肪酸エステ ル、 ソルビタン脂肪酸エステル、 脂肪酸ナトリウム、 ポリエチレン硬化ヒマシ油等 が単独でまたは組み合わせて用いられる。
また、 本発明の微粒子は、 必要に応じて、 例えば等張化剤、 膜安定化剤、 抗酸化 剤、 荷電物質等の添加剤を含有してもよい。 等張化剤として、 例えばグリセリン、 ブドウ糖、 塩化ナトリウム等があげられ、 膜安定化剤としては、 例えばコレステロ ール等のステロール類等があげられ、 抗酸化剤としては、 例えばトコフエロール、 クェン酸、 ァスコルビン酸、 システィン、 エチレンジァミン四酢酸 (EDTA)等があげ られ、 荷電物質としては、 例えばステアリルァミン、 ジセチルホスフエ一ト、 ガン グリオシド、 D0TMA [プロシーディ.ング ·ォブ ·ザ ·ナショナル 'アカデミー 'ォ . プ ·サイェンシス ·ォブ · ユー ·エス ■ェに（Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A)， 1987年， 84卷， p. 7413-7417] 、 ジォクタデシルァミドク、'リシルスペルミン (DOGS)
[プロシーデイング ·ォブ ·ザ ·ナショナル 'アカデミー .ォブ■サイェンシス ■ ォプ ·ユー ·エス ·エー (Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A)， 1989年， 86卷， p. 6982- 6986] 、 DMRIE、 DORIE [メソッズ (Methods) , 1993年， 5卷， p. 67- 75] 、 DC - Choi [バ ィオケミカノレ 'アンド-バイオフイジ力ノレ■ リサーチ ·コミュニケーション
(Biochem. Biophys. Res. Commun. ) , 1991年， 179卷， p. 280- 285] 等のカチオン脂質 等があげられる。
本発明の微粒子は、 一般的な既知の方法によって調製することができ、 例えば上 述の脂質類および/または界面活性剤と本発明の化合物とを、 さらに必要に応じて 前記添加剤とを、 例えば、 （1)例えばエタノール、 ェ テル等の溶媒に溶解させ、 必 要に応じて溶媒を留去した後、 懸濁させる溶液を加えて分散、 乳化または懸濁させ る力、 または (2)例えば懸濁させる溶液に直接、 分散、 乳化または懸濁させることに より得ることができる。 また、 一般的な既知の方法によって被修飾微粒子を調製し、 該被修飾微粒子の調製液 (分散、 乳化または懸濁液）に、 本発明の化合物の例えば粉 末、 水溶液またはエタノール溶液を添加し、 一定時間放置、 好ましくは膜の相転移 温度以上に加熱し、 次いで放冷することにより、 本発明の微粒子を調製することも できる。
懸濁させる溶液としては、 例えば蒸留水、 酸性水溶液 (塩酸、 硫酸、 酢酸等の水溶 液)、 アルカリ水溶液 (水酸化ナトリウム、 水酸化カルシウム、 炭酸水素ナトリウム 等の水溶液)、 緩衝液（リン酸緩衝液等）、 生理食塩水、 アミノ酸輸液等があげられる。 本発明の微粒子は、 化合物（1)の
Figure imgf000039_0001
の少なくとも 1つが微粒子表面から外方向に伸びてなる微粒子 (以下、 グリセロー ル誘導体修飾微粒子と称し、 微粒子が例えばリポソーム等の場合は、 同様にグリセ 口ール誘導体修飾リポソーム等と称する）であることが好ましい。 グリセ口ール誘 導体修飾微粒子は、 本発明の微粒子の調製において、 本発明の化合物を表面修飾剤 として使用することにより調製することができる。 本発明の化合物の表面修飾剤と しての使用とは、 本発明の微粒子の調製する際に、 本発明の微粒子の最外層部分に 本発明の化合物が含有するように、 本発明の化合物を用いることである。
本発明の微粒子は、 具体的には、 例えばリボソームは公知の調製方法に従って調 製することができる。 該調製方法としては、 例えばバンガム（Bangham)らのリポソ ーム調製法 [ジャーナル ,ォプ ·モレキュラー■バイオロジー（J. Mol.
Biol. ) , 1965年， 13卷， p. 238] 、 エタノール注入法 [ジャーナノレ■ォブ ·モレキュ ラー 'バイオロジー（J. Mol. Biol. ) , 1975年， 66卷， p. 621] 、 フレンチプレス法
[フエブス · レターズ (FEBS Lett. ) , 1979年， 99卷， p. 210] 、 凍結融解法 [ァ一力 ィプス 'バイオケミカル 'アンド 'パイォフィジックス（Arch. Biochera.
Biophys. )， 1981年， 212巻， p. 186] 、 逆相蒸発法 [プロシーディング ォプ ·ザ■ ナショナノレ ·アカデミー .ォプ■サイェンシス■ォプ■ユー .エス ·エー（Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A)， 1978年， 75巻， p. 4194]、 pH勾配法（特許第 2572554号明 細書、 特許第 2659136号明細書等）等があげられる。
また、 多価アルコールエステル型非イオン界面活性剤、 陰イオン界面活性剤、 陽 イオン界面活性剤、 両性界面活性剤、 多糖類またはその誘導体、 ポリオキシェチレ ン誘導体等によるリボソームの表面改質も任意に行うことができ、 これらの表面改 質されたリボソームも本発明の微粒子に包含される [ラジック、 マーティン (D. D. Lasic and F. Martin) ,ステルス - リボソームズ (Stealth Liposomes) , ァメリカ, シーアーノレシ一 ·プレス ·ィンク（CRC Press Inc. ) , 1995年， . 93-102]。
リポソームの平均粒子径は、 30〜3000nmであるのが好ましく、 中でも 50〜500ηπι であるのがより好ましく、 さらに 60〜200nmであるのが最も好ましい。 リボソーム の平均粒子径を調節する方法としては、 ェクストルージョン法ゃマントンゴゥリン、 マイクロフルイダイザ一等を使用して大きな多重層リボソーム (MLV)を機械的に粉 碎する方法 [ミュラー、 ベニータ、 ボーム (R. H. Muller, S. Benita, B. Bohm) , エマ/レション 'アンド .ナノサスペンジョンズ ·フォー■ザ ·フォーミュレーンョ ン ·ォプ ·ホ尸リー ·ソリユーフノレ · ドフックス (Erauision and Nanosuspensions for the Formulation of Poorly Soluble Drugs) ,ドイツ，サイェンティフィック - パプリッシヤーズ ·スチュットガルト（Scientific Publishers Stuttgart) , 1998 年， . 267-29 参照] 等があげられる。
本発明の微粒子がより高い血中滞留性等を有するためには、 通常、 化合物（I)ま たはその塩の該微粒子中の含有率が、 約 0. 01〜50mol%であ の 好ましく、 中で も 0. l〜20mol°/。であるのがより好ましい。
さらに、 前記で得られる微粒子に抗体等の蛋白質、 糖類、 糖脂質、 アミノ酸、 核 酸、 種々の低分子化合物、 高分子化合物等の物質による修飾を行うこと、 またこれ らの物質を前記で得られる微粒子に含有させることもでき、 これらで得られる微粒 子も本発明の微粒子に包含される。 例えば、 ターゲッティングに応用するため、 前 記で得られる ί敷粒子に対して、 さらに抗体、 蛋白質、 ペプチド、 脂肪酸類等による 脂質膜表面修飾を行うこともでき [ラジック、 マーティンお. D. Lasic and F. Martin)，ステノレス · リボソームズ（Stealth Liposomes) , アメリカ，シ^"アーノレシ 一 ·プレス ·インク（CRC Press Inc. ) , 1995年， p. 93- 102] 、 これら脂質膜表面修 飾されたものも本発明の微粒子に包含される。
本発明の微粒子は、 例えば薬剤等を保持または内包することができ、 例えば血液 成分等の生体成分 (例えば血液、 消化管等）中での薬剤の安定化、 副作用の低減、 腫 瘍等の標的臓器への薬剤集積性の増大、 経口や経粘膜での薬剤の吸収の改善等を目 的とする製剤として使用できる。
本発明の微粒子を製剤として使用する場合、 例えば保持または内包される薬剤は いずれでもよく、 特に制限はないが、 例えば抗腫瘍剤、 造影剤、 抗生物質、 抗真菌 剤、 薬理学的活性を有する物質、.生体成分等があげられる。
抗腫瘍剤としては、 例えばァクチノマイシン D、 マイ トマイシン C、 クロモマイシ ン、 ドキソルビシン、 ェピルビシン、 ビノレルビン、 ダウノルビシン、 アクラルビ シン、 ブレオマイシン、 ぺプロマイシン、 ビンクリスチン、 ビンプラスチン、 ビン デシン、 エトポシド、 メソトレキセート、 5-Fu、 テガフール、 シタラビン、 エノシ タビン、 アンシタビン、 タキソール、 タキソテーレ、 シスプラチン、 シトシンァラ ビノシド、 ィリノテカン、 カンプトテシン、 それらの誘導体等があげられる。
造影剤としては、 例えばィォへキサール、 ィォジキサノール、 インドシアニング リーン、 ィオタラム酸ナトリウム等があげられる。
抗生物質としては、 例えばミノサイクリン、 テトラサイクリン、 ピペラシリンナ トリゥム、 トシル酸スルタミシリン、 ァモキシシリン、 アンピシリン、 バカンピシ リン、 アスポシシリン、 セフジニル、 フロ キセフナトリウム、 セフォチアム、 セ フカペンビボキシル、 セファクロル、 セフトレンピポシノレ、 セファゾリンナトリウ ム、 セファゾラン、 クラリスロマイシン、 クリンダマイシン、 エリスロマイシン、 レボフロキサシン、 トシル酸トスフロキサシン、 オフロキサシン、 シプロフロキサ シン、 ァノレべカシン、 イセパマイシン、 ジべカシン、 アミカシン、 ゲンタミシン、 バンコマイシン、 ホスホマイシン、 それらの誘導体等があげられる。
抗真菌剤としては、 例えばフルコナゾール、 ィトラコナゾール、 テルビナフイン、 アムホテリシン B、 ミコナゾール、 それらの誘導体等があげられる。
薬理学的活性を有する物質としては、 例えばホルモン、 酵素、 蛋白、 ペプチド、 アミノ酸、 核酸、 遺伝子、 アンチセンス RNA、 アンチセンス DNA、 si醒（small interfering RNA) , ビタミン類、 糖類、 脂質、 合成医薬品等があげられる。
生体成分としては、 例えば血液成分等があげられる。
本発明の微粒子を製剤として使用する場合、 上述の方法により調製した微粒子の 懸濁液をそのまま注射剤の形態として用いるのが一般的であるが、 例えば経口剤、 点鼻剤、 点眼剤、 経皮剤、 坐剤、 吸入剤等の形態として加工し、 使用することもで きる。 これらは、 製剤学的に許容される希釈剤、 賦形剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 結合剤、 界面活性剤、 水、 生理食塩水、 植物油可溶化剤、 等張化剤、 保存剤、 抗酸化剤等を 用いて常法により調製することができる。
例えば本発明の微粒子の懸濁液に乳糖等の賦形剤を加えて凍結乾燥させたり、 グ リセリン等の凍結保存剤を加えて凍結保存させたりして、 これらを適当な賦形剤と 共に常法に従って造粒、 乾燥等に付し、 例えばカプセル剤、 錠剤、 顆粒剤等の経口 剤に加工すればよい。
次に、 試験例により本発明の効果について説明するが、 本発明はこれらによって 限定されるものではない。
試験例 1 :リポソームの平均粒子径
実施例 5〜8および比較例 1〜3でそれぞれ調製したリボソームの平均粒子径を電 気泳動光散乱光度計（ELS) [A model ELS- 800、 Otsuka Electronics Ltd. (ELS- 800、 大塚電子製) ] で測定した。
.その結果を第 1表に示す。 なお 2ロットあるものの平均粒子径は、 1ロット目、 ' 2ロット目の順にその値を示す。 '
¾ 1 ¾
Figure imgf000042_0001
第 1表から、 実施例 5〜8で調製された化合物 (2)または (4)を含有するグリセ口 ール誘導体修飾リポソームの平均粒子径は 120nm前後であり、 これらのリポソーム がリポソームとして有用な大きさを有していることが判明した。
試験例 2 :薬剤の内包率
実施例 5〜8および比較例 1〜3でそれぞれ調製したリポソームの懸濁液 (以下、 リボソーム懸濁液 Aという）を超遠心分離処理した（1時間、 110, 000 X g、 25°C)。 リ ポソーム懸濁液 Aおよび超遠心分離処理により得られた上清. (以下、 上清 Aという）を、 それぞれ 2 -プロパノールと水の混合溶媒 (8/2 (容量/容量) )に溶解した。 それぞれ の溶液の 497ηηιにおける吸光度を、 分光光度計 (U- 3210、 日立製作所製）を用いて測 定することにより、 リポソーム懸濁液 Aおよび上清 A中のドキソルビシンをそれぞれ 定量した。 また、 リボソーム懸濁液 Aとリン脂質濃度が同じで、 かつドキソルビシ ンを含まないリボソーム懸濁液 (以下、 リボソーム懸濁液 Bという）を調製し、 リポ ソーム中のホスプアチジルコリン (PC)による吸光度を前記と同様に測定した。 それ ぞれのリポソーム懸濁液 Aにおけるリポソームへのドキソルビシンの内包率は、 下 記式（1)により算出した。
(A - B) - C
内包率 （％) = (A B) ~ x 100 (1)
A:リポソーム懸濁液 Aの吸光度
B :リポソ ム懸濁液 Bの吸光度
C :上清 Aの吸光度 ' —- - ただし、 比較例 3では超遠心分離処理した後の上清にリポソームが残存していた ため、 下記式 (2)で内包率を算出した。 なお、 リン脂質濃度はリン脂質 C-テストヮ コ一 (和光純薬)を使用して測定した。 、
[ (A - B) - C ] / (D - E)
内包率 （％) = „w— X 100 (2)
(A - B) / D
リポソーム懸濁液 A中の吸光度
リポソーム懸濁液 B中の吸光度
上清 A中の吸光度
リポソーム懸濁液 A中のリン脂質濃度
上清 A中のリン脂質濃度 その結果を第 2表に示す。 なお 2ロットあるものの内包率は、 1ロット目、 2口 ット目の順にその値を示す。
第 2表
内包率 （％)
実施例 5
95、 91
(2Lot)
実施例 6 79
実施例 7 96
実施例 8 89
比較例 1
99、 98
(2Lot)
比較例 2
95、 89
(2Lot)
比較例 3 56 第 2表から、 比較例 3で調製された PEG修飾リボソームにおけるドキソルビシン の内包率は低く、 PEG- DSPEの含有率を上げると、 リポソームの安定性が著しく低下 し、 ドキソルビシンが漏出することが判明した。 一方、 実施例 5〜8で調製された グリセロール誘導体修飾リボソームにおけるドキソルビシンの内包率は良好であり、 これらリボソームは安定性良好なリボソームであることが判明した。 つまり、 本発 明の化合物を含有するリボソームは、 化合物（1)の含有率によらず、 安定性を維持 できると考えられる。
試験例 3 . ·
実施例 7および 8ならびに比較例 1〜3で調製したリポソーム懸濁液 (投与薬液） をジェチルェーテル吸入麻酔下の 』'：00 (30) 105ラット（体重 200〜300g、 1群 3匹、 なお 2ロットあるものは、 1ロット目を 2匹に、 2ロット目を J匹にそれぞれ投与 した）に左尾静脈より投与した（投与量；ドキソルビシン 0. 35mg/kg)。 へパリン処理 した毛細管で経時的に右尾静脈より血液を採取し、 遠心分離処理 (5分間、 8， 000 X g、 4°C)により血漿を得て、 以下の方法により血漿中のドキソルビシンを定量した。 前記で得られた血漿を 0. 075 mol/L塩化水素含有 2-プロパノール/水 (9/1)混合溶 液で 10倍に希釈し、 撹拌した。 得られた希釈液を氷冷した後、 遠心分離処理（10 分間、 12，000 X g、 4°C)し、 分光蛍光光度計を用いて、 得られた上清の励起波長 500 nmおよび蛍光波長 550nmでの蛍光強度を測定した。 また、 前記血漿中のドキソ ルビシンの定量の場合と同様の方法により、 リポソーム懸濁液を投与しないラット から採取した血漿で、 投与薬液を 200倍に希釈した後、 蛍光強度を測定した。 一方、 別途ドキソルビシンの標準溶液を調製し、 蛍光強度を測定することにより検量線を 得た。 検量線に基づいて血漿中および投与薬液中のドキソルビシン濃度をそれぞれ 求め、 体重 250 gのラットの血漿量を 7. 8 mL [ファーマシューティカル■ リサーチ (Pharmceutical Res. )， 1993年， 10卷， p. 1093 - 1095] として、 投与したドキソノレビ シン量のうち血漿中に残存しているドキソルビシン量 ( を求めた。 また、 該血漿 中ドキソルビシン量 (％)_時間曲線から、 0〜24時間における血漿中ドキソルビシン 量 (%) -時間曲線下面積 AUC (AUC。_24hr)を台形法により求めた。 比較例 1で調製した未 修飾リポソームを投与した場合の AUC。_24hr値を 1として、 その他の修飾リボソーム を投与した場合の AUC。_24hr値を比較した。 その結果を第 3表に示す。
第《3 3¾
AUCV24hr/未修飾リボソーム AUC。-24hr
実施例 7 28. 9
― 実施例 8 37. 4
比較例 1
1. 0
(未修飾リボソーム）
比較例 2 24. 8
比較例 3 21. 3
第 3表から、 実施例 7および 8で調製したグリセ口ール誘導体修飾リボソームを 投与した場合は、 比較例 1で調製した未修飾リボソームを投与した場合と比べて、 ドキソルビシンの AUC。_24hr値が非常に高いことが判明した。 さらに実施例 Jおよび 8 で調製したグリセロール誘導体修飾リボソームを投与した場合は、 比較例 2および 3で調製した PEG修飾リポソームを投与した場合と比べて、 ドキソルビシンの AUC。_ 24hr値が高いことが判明した。 このことから、 ドキソルビシンの血漿中濃度推移を 高く維持するうえで、 PEG修飾リボソームよりグリセ口ール誘導体修飾リボソーム の方が効果的であると考えられる。 つまり、 本発明の化合物を含有するリボソーム を薬剤キヤリア一として使用することにより、 薬剤の投与量を増加させることなく より強い薬効が得られることが予想され、 例えば本発明の化合物を含有するリポソ 一ムを抗腫瘍剤の薬剤キヤリア一として使用した場合、 腫瘍への薬剤の移行量が増 加し、 効果的な治療、 副作用の低減等が可能になると考えられる。
また、 比較例 2および比較例 3でそれぞれ調製した PEG- DSPEの含有率の異なる PEG修飾リボソームをそれぞれ投与した場合のドキソルビシンの AUC。— 24hr値を比較す ると、 PEG-DSPEの含有率を変えてもドキソルビシンの AUC。- hr値における変化はほ とんどみられなかった。 一方、 実施例 7および実施例 8でそれぞれ調製した化合物 (4)の含有率の異なるグリセ口ール誘導体修飾リポソームをそれぞれ投与した場合 のドキソルビシンの AUC。_24hr値を比較すると、 化合物（4)のグリセ口ール誘導体の含 有率を変えるとドキソルビシンの AUC。_24hr値における増加がみられた。 このことか らも、 PEG修飾リボソームと異なり、 グリセロール誘導体修飾リボソームであれば、 例えば血漿中濃度推移等、 薬剤キャリア一として求められる能力をさらに向上、 改 良させることが可能であると考えられる。
以下に、 実施例および比較例により本発明をより詳細に説明するが、 本発明はこ れらの実施例に限定されるものではない。
実施例 1
化合物 (2)の調製
反応スキームを以下に示す。 反応スキーム中で、 Bnはべンジル基、 NHSは N-ヒド ロキシスクシンイミ ド、 DSPEはジステアロイルホスファチジルエタノールアミンを それぞれ表す。
Figure imgf000047_0001
化合物 2 [2-ァミノ -1, 3 -ビス（1, 3 -ジ- 0-ベンジル- 2 -グリセ口キシ)プロパン] を根本らの方法 [ジャーナル ·ォブ ·メディシナル 'ケミストリー（J. Med. Chem. )， 1995年， 38卷， p. 1673] に従って調製した。 化合物 1 (3. 5g, 15. Ommol)のジ メチルホルムァミ ド（DMF)溶液（50mL)に、 室温でジィソプロピルェチルァミン (10. 5mL， 60. Ommol)、 化合物 2 (19. 8g, 33. Ommol)の DMF溶液（20raL)およ、びべンゾト リァゾール- 1-ィルォキシ卜リス（ピロリジノ）ホスホニゥムへキサフルォロホスフ イン (PyB0P; 15. 6g， 30. 0面 1)を順次加えた後、 同温度で 15時間攪拌した。 反応液 を 5%硫酸水素カリウム水溶液に注いだ後、 酢酸ェチルを用いて抽出した。 有機層 を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネ シゥムを用いて乾燥し、 濾過した。 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル =3 : 2)で精製し、 淡黄色油状の化合物 3 (18. 7g,収率 89%)を得た。
-應 R (CDC13, 300MHz) δ (ppm) ： 1. 36 (9H, s)， 3. 40-3. 81 (32H, m)， 4. 16 (2H, m) , 4. 48 (16H, s) , 7. 19 - 7. 31 (40H， m) .
化合物 3 (2. Og, 1. 43mmol)のジクロ口メタン溶液（45mL)に、 室温でトリフルォロ 酢酸 (5mL)を注入した後、 同温度で 20時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加えた後、 ジクロロメタンを用いて抽出した。 有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 濾過した後、 溶媒を減圧下で留去し、 淡黄色油状の化合物 4 (1. 19g，収率 64%)を得た。 . ， XH-NMR (CDC13, 300MHz) δ (ppm) ： 1. 75 (1H, s) , 2. 87 (4H， s)， 3. 47-3. 81 (28H, m) , 4. 16 (2H, m) , 4. 48 (16H, s) , 7. 00 (2H, d) , 7. 19-7. 31 (40H, m) .
化合物 4 (1. 5g， 1. 16墮 ol)のピリジン溶液 (2. OmL)に、 室温で無水コハク酸 (232mg, 2. 31ramol)をゆっくりと加えた後、 100°Cで 1. 5時間攪拌した。 反応液を室 温まで冷却した後、 2mol/L塩酸を加え、 ジクロロメタンを用いて抽出した。.有機層 を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、 濾過した。 溶 媒を減圧下で留去し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸 ェチル = 1 : 3)で精製し、 淡黄色油状の化合物 5 (1. 62g,収率 100%)を得た。
¾- NMR (CDC13, 300MHz) δ (ppm) ： 2. 39 (2H， ra)， 2. 56 (2H， m)， 3. 45-3. 76 (32H, ra) , 4. 09— 4. 21 (2H， m) , 4. 46 (16H, s) , 6. 87 (1H, d) , 7. 19-7. 31 (40H, ra) , 8. 02 (1H, d) . 化合物 5 (3. Og, 2. 15mmol)のテトラヒドロフラン溶液（45mL)に、 室温で N-ヒドロ キシスクシンィミ ド（NHS ;495mg， 4. 30隨 ol)、 1 -ェチル -3- (3 -ジメチルァミノプロ ピル）カルポジィミ ド塩酸塩 (EDC;886mg， 4. 30mmol)およびトリェチルァミン (0. 24mL, 1. 72mmol)を順次加えた後、 2時間還流した。 反応液に 5%硫酸水素力リゥ ム水溶液を加えた後、 ジクロロメタンを用いて抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシゥムを用いて乾 燥し、 濾過した。 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (へキサン:酢酸ェチル = 1： 10)で精製し、 淡黄色油状の化合物 6 (2.35g,収率 79%)を得た。
-雇 R (CDC13, 300MHz) S (ppm)： 2.49 (2H, t)， 2.67 (4H, s)， 2.78 (2H， t) , 3.40 -
3.78(32H,m), 4.11 - 4.22(2H,m), 4.48(16H，d)， 6.96(lH，d), 7.19-7.31 (40H, m) , 8.37 (1H, d).
ジステアロイルホスファチジルェタノールァミン (DSPE； 497mg, 0.664ramol)をジ クロロメタン（50raL)とメタノール (50tnL)の混合溶媒に溶解し、 化合物 6 (993mg, 0.665ramol)のクロ口ホルム溶液 (50mL)を添加した。 反応混合物に、 TEA (184 μ L)を 含むジクロロメタン（50mL)を添加し、 遮光およびアルゴン雰囲気下、 室温で 18時 間攪拌した。 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール：クロ口ホルム =0:100， 1:50， 1:40, 1:30, 1:20， 1:10， 1:7.5, 1:5を順次 流した）で精製し、 化合物 7 (1.032g， 0.4857画 1，収率 73.1%)を得た。
XH- MR (CDC13, 300MHz) δ (ppm)： 0.85-0.90 (6H， t) , 1.00-1.35 (64H, m)， 2.20- 2.24 (2H, t), 2.45-2.52(2H,m), 3.30-3.92(32H,m)， 4.11-4.22 (2H, m) ,
4.44 (16H, d)， 7.19—7.31 (40H, m) .
化合物 7 (1.032g, 0.4857mmol)のメタノール溶液 (50mL)に水素雰囲気下、 室温で Pd(0H)2/C(Pd:20重量。/。含有, 516mg)を加えた後、 同温度で 6時間攪拌した。 反応液 をフィルターで濾過した後、 溶媒を減圧下 留去し、 化合物8(603111 収率88.3%) を得た。
¾-NMR (CDCI3, 300MHz) δ (ppm)： 0.84-0.88 (6H, t) , 1.10-1.40 (64H, m)， 2.26- 2.33 (2H, m) , 2.55— 2.63 (2H， m) , 3.30-3.95 (32H, m) , 4.14-4.23 (2H, m) .
FAB-MS: ra/z 1404.8 ([M-H]—, FAB")
実施例 2
化合物 (4)の調製
反応スキームを以下に示す。 反応スキーム中で、 Bnはべンジル基、 NHSは N-ヒド ロキシスクシンィミ ド、 DSPEはジステアロイルホスファチジルエタノールァミンを それぞれ表す。 、 8
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0002
uai
L8l£l0/ 00ZdT/13d 化合物 4(624mg， 0.48mmol)の DMF溶液（13mL)に化合物 l(51mg， 0.219隨 ol)、 ジィ ソプロピルェチルァミン（0.15mL, 0.876raraol)および PyBOP (228mg, 0.428mmol)を室 温で加え、 同温度で 48時間攪拌した。 反応混合物を 5%硫酸水素カリウム水溶液中 に注いだ後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和 食塩水で順次洗浄した。 その後有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 これを濾 過した後、 溶媒を減圧下で留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル:酢酸 =100 :0.7)で精製し、 黄色油状の化合物9 (322mg, 0.115ramol，収 率 53%)を得た。
¾ - NMR (CDC13) 400MHz) δ (ppm)： 7.32-7.17 (80H, m) , 4.49-4.38 (32H, m)， 4.15- 4.06 (4H, m) , 3.77-3.27 (68H, ra), 1.32 (9H， s) , (CONHは明確に確認されず） .
13C -腿 (CDC13, 75MHz) δ (ppm)： 170.2 (C X 4， CONH) , 167.7 (C X 2， CON)， 155.4 (C, 02CN) , 138.2 (CX 16), 128.3 (CHX 16)， 128.3 (CHX 16) , 127.7 (CHX 16) , 127.6 (CH X16), 127.6 (CHX 16), 80.5 (C) , 78.7 (CHX 8)， 73.2 (CH2X 16)， 70.2(CH2X 16), 68.9(CH2X8)， 52.1 (CH2 X 2) , 51.9(CH2X4)， 49.6 (CHX 4), 28.2(CH3X3).
化合物 9 (322mg, 0.115ramol)のジクロ口メタン溶液（48.32mL)にトリフルォロ酢酸 (0.48mL)を室温で滴下した。 同温度で 24時間攪拌した後、 反応液を飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液中に注ぎ、 ジクロロメタンで抽出した後、 有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 これを濾過した後、 溶媒を減圧下で留去することにより白色油 状の化合物 10 (310mg, 0.115ramol,収率 100%)を得た。 本品は精製することなく次の 反応に付した。 '
- NMR(CDC13, 400MHz) δ (ppm)： 7.33—7.18 (画， m)， 4.50-4.39 (32H, ra)， 4.20- 4.02 (4H， m) , 3.94-3.28 (68H， ra)，（ Hは明確に確認されず），（CONHは明確に確認され ず). 1
化合物 10(190mg, 0.071mmol)のピリジン溶液（3mL)に無水コハク酸（28mg，
0.28ramol)、 および Ν,Ν-ジメチルァミノピリジン（4mg， 0.036瞧 ol)を室温で加え、 50°Cで 5時間攪拌した。 反応液を 2mol/L塩酸水溶液に加えジクロロメタンで神出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 これを 濾過した後、 溶媒を減圧下で留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ
一（酢酸ェチル:酢酸 =100:0.7)で精製して、 白色油状の化合物 ll(15Qmg, 0.054議 ol,収率 76%)を得た。
¾-丽 R(CDC13, 400MHz) δ (ppra)： 7.35-7.17 (80H, m)， 4.50-4.39(32H, m), 4.22- 4.05 (4H， ra)， 4.02-3.27 (68H, m) , 2.62-2.53 (4H, m)， （OHおよぴ CONHのレ、ずれも明確 に確認されず).
化合物 ll(150mg， 0.054mmol)のテトラヒドロフラン溶液（2mL)に NHS (12mg, 0. llmmol)を室温で加え、 同温度で 15分間攪拌した後、 EDC(21mg， 0. llmmol)および トリェチルァミン (7mL, 0.043瞧 ol)を室温でカ卩え、 30分間還流した。 反応液を 5%KHS047j溶液に加え、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 これを 濾過した後、 溶媒を減圧下で留去した。 残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ 一（酢酸ェチル：へキサン =20:1)で精製し、 油状の化合物 12(62mg， 0.21mmol,収率 40%)を得た。
¾- NMR(CDC13, 400MHz) δ (ppm)： 7.39- 7.18 (80H, m) , 4.54-4.38 (32H, m) , 4.23- 4.07 (4H, ra)， 4.89-3.33 (68H, ra)， 2.77-2.69 (4H， m)， 2.57-2.49 (4H， m) , (COMは明確 に確認されず).
13C-丽 R (CDC13, 75MHz) 8 (ppm)： 172.1 (C， C02 -）， 170.4 (C, CON)， 169.5 (C X 4, CONH)， 168.7(CX2， CON), 168.1(CX2, CON), 138.8 (CX 16), 129.0 (CHX 16) , 129.0(CHX 16)， 128.2 (CHX 16), 128.0 (CHX 16) , 127.6 (CHX 16) , 79.3 (CHX 8), 73.8(CH2X 16), 70.5(CH2X16), 68.9 (CH2 X 8) , 52.1(CH2X2) , 51.9(CH2X4), 50.4 (CHX4) 30.3 (CH2)， 30.2 (C¾) , 25.9(CH2X2). ·
T0F-MS: 精密質量分析 (M)= 2886, 測定値 (M+l)= 2887.44
DSPE (39rag, 0.052ramol)をジクロロメタン（lOraL)とメタノール（5mL)の混合溶媒に 溶解し、 化合物 12 (150mg, 0.052瞧 ol)のクロ口ホルム溶液（5iiiL)および TEA (4 μ L) を添加した。 反応混合物を、 遮光およびアルゴン雰囲気下、 室温で 18時間攪拌し た。 反応液に、 さらに DSPE(20mg)を添カ卩し、 33°Cで 23時間攪拌した。 溶媒を減圧 下で留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロ口ホル ム = 0:100, 1:50, 1:40， 1:30, 1:20， 1: 10， 1:7.5, 1:5を順次流した）で精製し、 化合物 13 (42.4rag, 0.0121ramol,収率 23.3%)を得た。
-雇 R(CDC13， 300MHz) δ (ppm)： 0.82-0.93 (6H, t), 1.10-1.35 (64H, ra)^ 2.10- 2. 25 (2H, ra) , 3. 50 - 3. 65 (68H, m) 4. 08 - 4. 23 (2H, ra) , 4. 43 (32H, d) , 7. 23- 7. 25 (80H, m) .
化合物 13 (42. 4mg, 0. 0121rmnol)のメタノール溶液（2. 2mL)に水素雰囲気下、 室温 -^Pd (OH) 2/C (Pd: 20重量 %含有， 22mg)を加えた後、 同温度で 7時間、 30°Cで 17時間 攪拌した。 反応液に THF (lmL)を添加し、 30°Cで 6時間、 40°Cで 21時間攪拌した後、 さらに 10%Pdカーボン粉末 20mgを添カ卩し、 40°Cで 95. 5時間攪拌した。 反応液をフ ィルタ一で濾過した後、 溶媒を減圧下で留去し、 化合物 14 (17. 2mg,収率 68. 7%)を 得た。 -雇 R (CD30D 300MHz) 6 (ppm) 0. 75-0. 85 (6H t) 1. 10-1. 30 (64H, m)
3. 20-3. 52 (68H, m) .
TOF-MS : ra/z 2076. 2 ( [M— H]― ES—)
実施例 3
化合物 (5)の調製 (第 1法）
反応スキームを以下に示す。 反応スキーム中で、 Phはフエエル基、 Tsは p-トルェ ンスルホエル基、 NHSは N -ヒ ドロキシスクシンイミ ド、 DSPEはジステアロイルホス フ了チジルエタノールァミンをそれぞれ表す。
Figure imgf000053_0001
20 21
Figure imgf000054_0001
化合物 15を既知の方法 [シンセシス（Synthesis), 1998年， p.879-882]に従って 調製した。 化合物 15(250.0rag, 1.89瞧 ol)、 臭化テトラブチルアンモユウム
(30.5mg, 0.09mmol)、 水酸化カリウム（93.7mg， 1.42ramol)、 水（0.04 ml)の懸濁液 を室温で激しく撹拌しながら、 化合物 16(43.8rag, 0.47mmol)をゆっくり滴下した。 この反応混合物を 60°Cで 40時間撹拌した後、 酢酸ェチル (150ml)で希釈し、 ろ過 した。 そのろ液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 化合物 15(130 rag, 52%回収） と化合物 17 (64.8 mg, 収率 43%)を得た。
-歷 R (400MHz, CDC13)： 4.05-3.70 (m, 9H)， 3.65—3.45 (m, 4H) , 3.45-3.41 (m, 2H) , 2.63(br，lH), 1.43(s,6H), 1.41 (s, 6H)
13C-NMR(lOOMHz, CDC13) :98.1(CX2)， 70.8(CHX2), 69.8(CH2X2)， 69.4(CH), 62.3(C¾X2), 62.2(CH2X2)， 23.9(CH3X2), 22.9(CH3X2)
化合物 17 (lOOOmg, 3.12ramol)、 臭化テトラプチルァンモニゥム（50.3mg,
0.16瞧 ol)、 水酸化カリウム（154.5mg， 2.34mtnol)、 水（0.4 ml)の懸濁液を室温で激 しく撹拌しながら、 化合物 16 (72.2 mg， 0.78mmol)をゆっくり滴下した。 この反応 混合物を 80°Cで 48時間撹拌した後、 水を加え、 懸濁液を塩化メチレン (80ml X 5 回）で抽出した。 集めた有機層を無水炭酸カリウム上で乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、 化合物
17(273.2mg, 27%回収）と化合物 18 (414.6 mg， 収率 76%)を得た。 - ¾- MR (CDCI3, 400MHz)： 4.05-3.35 (m, 35H)， ' 1.43 (s, 12H) , 1.40 (s， 12H)
13C-NMR(100MHz, CDC13) :98.1 (CX4) , 78.7(CHX2), 71.9(CH2X2)， 70.9(CHX4), 69.6 (CH) , 68.7(CH2X2), 68.6(CH2X2), 62.4(CH2X2), 62.4(CH2X2), 62.3(CH2X 2), 62.3 (CH2 X 2) , 30.9 (CH3) , 29.6 (CH3)， 24.0 (CH3 X 2)， 24. Ό (CH3)， 23.1 (C X 2), 23.0 (CH3)
化合物 18 (1.85g, 2.66mmol)のピリジン溶液（1 ml)に室温で塩化 p-トルエンスル ホニル（1. Olg, 5.32mmol)、 4 -ジメチルァミノピリジン（65.0 mg， 0.53瞧 ol)を加 え、 16時間撹拌した。 得られた反応液に酢酸ェチルを加え、 飽和硫酸銅水溶液、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリゥム上で乾燥後、 減圧下濃縮し、 化合物 19を得た。 得られた化合物 19とアジ化ナトリウム（1.04g， 16. Ommol)、 臭化テトラブチルァンモニゥム（85. 8mg, 0. 27ramol)を DMF(5 ml)に溶 かし、 その溶液を 120°Cで 20時間撹拌した。 得られた反応液に飽和炭酸水素ナト リウム水溶液を加え、 酢酸ェチル（X 3回）で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄 後、 炭酸カリウム上で乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィ一で精製し、 化合物 20 (1. 2048g, 63%収率）を得た。
¾-NMR (CDC13, 400MHz)： 4. 01-3. 51 (ra, 31H) , 3. 48-3. 40 (m, 4H) , 1. 43 (s, 12H)， 1. 41 (s, 12H) .
化合物 20 (20. 5mg, 0. 028mmol)の無水 THF溶液（0. 5 ml)に水素化アルミニゥムリ チウム（2. 2mg, 0. 057mmol)を 0°Cで加え、 その懸濁液を室温で 15時間撹拌した。 得られた反応液に、 0°Cで酢酸ェチルをゆっくり滴下した。 水素ガスの発生が収ま つた時点で、 水 (0. 1ml)を加え、 ろ過した。 ろ液を炭酸カリウム上で乾燥後、 減圧 下濃縮した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、 化合物 21 (7. 8mg, 40°/。収率）を得た。
^-NMR (CDCI3, 400MHz)： 4. 02-3. 50 (m, 31H)， 1. 42 (s, 12H)， 1. 40 (s, 12H)
化合物 22の DMF溶液に、 ジィソプロピルェチルァミン、 化合物 21の DMF溶液お よび PyBOPを順次加えた後、 攪拌する。 反応液を 5%硫酸水素カリウム水溶液に注 いだ後、 酢酸ェチルを用いて抽出し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽 和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、 濾過する。 溶 媒を減圧下で留去し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、 化合 物 23を得る。 · '
化合物 23の水溶液に、 室温で酸化リチウムをゆつくりと加えた後、 攪拌する。 反応液にジクロロメタンを用いて抽出する。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫 酸マグネシウムを用いて乾燥し、 濾過する。 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリカ ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、 化合物 24を得る。
化合物 24の DMF溶液に、 NHS、 EDCおよびトリェチルァミンを順次加えた後、 還流 する。 反応液に 5°/。硫酸水素力リゥム水溶液を加えた後、 ジクロロメタンを用いて 抽出する。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、 濾過する。 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシ リ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、 化合物 25を得る。 得られた化合物 25と DSPEを用い、 実施例 1における化合物 6と DSPEとの反応と 同様の反応を行うことにより化合物 26が得られる。
化合物 26を、 酸性条件下、 好ましくは弱酸性条件下で処理することにより化合 物 27が得られる。
実施例 4
化合物 (5)の調製 (第 2法）
反応スキームを以下に示す。 反応スキーム中で、 Phはフエニル基、 Tsは p-トルこ ンスルホニル基、 、 丽 Sは N -ヒ ドロキシスクシンイミ ド、 DSPEはジステアロイルホ スファチジルエタノ—ルァミンをそれぞれ表す。
Figure imgf000057_0001
32 33
99
Figure imgf000058_0001
L UlO/tOOZdT/lJd 化合物 28を既知の方法 [ジャーナノレ ·ォプ ·ジ ·アメリカン ·ケミカル ·ソサ エティ（J. Am. Chem. Soc. ) , 1995年， 117卷， p. 8757- 8768] に従って調製した。 化 合物 28 (8. 739g, 48. 5瞧 ol)、 臭化テトラプチルアンモ -ゥム（0. 773g, 2. 33mmol)、 水酸化力リウム（2. 304g, 41. 1 mraol)、 水（10 ml)の懸濁液を室温で激しく撹拌しな がら、 化合物 16 (0. 91 ml, d=l. 183g/l, 11. 6瞧 ol)をゆっくり滴下し、 80°Cで 40 時間撹拌した。 その後、 水 (200 ml)を加え、 その懸濁液を塩化メチレン (80 ml
X 5回）で抽出した。 集めた有機層を食塩水で洗浄後、 無水炭酸カリウム上で乾燥 後、 減圧下濃縮し、 その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 化 合物 28 (4. 803 g, 55°/。回収） と化合物 29 (2. 939 g,収率 61°/。）を得た。
¾-丽 R (CDC13， 400MHz)： δ 7. 54- 7. 29 (m, 10Η、 芳香環）， 5. 54 (s, 2Η, [- C¾0]2- C^Ph) ,
4. 40-3. 96 (m, 9H, [C¾] X 4+HOC^-) , 3. 77-3. 67 (m, 4H， [CHZ] X 2)， 3. 39-
337 (m, 211， [CH2-0_Cガ] X 2)， 2. 88-2. 80 (m, 1H, -O
化合物 29 (1. 844g, 4. 43瞧 ol)と水素化ナトリウム (55% in ミネラルオイルディ スパージョンで 0. 145g, 3. 32mmol)のジォキサン（15 ml)懸濁液を室温で激しく撹 拌しながら、 化合物 16 (0. 087 ml， 1. 11 mraol)をゆっくり滴下した。 この反応混合 物を 43時間、 還流しながら撹拌した後、 水（50ml)を加え、 その懸濁液を塩化メチ レン（50 ml X 3回）で抽出した。 集めた有機層を食塩水で洗浄後、 無水炭酸力リウ ム上で乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一で精製し、 化合物 29 (1. 106 g , 60%回収）と化合物 30 (181mg,収率 18%)を得た。 ¾-NMR (CDC13, 400MHz)： δ 7. 70-7. 28 (m, 20H;芳香環）， 5. 48 (s， 4H, [- CH20] 2 - Off h) , 4. 51-3. 47 (m, 33H, [CH2] X 14, [CH] X 4, -确， 3. 32-3. 30 (m, 3H， [CH] X 3) .
得られた化合物 30を用い、 実施例 3における化合物 18と同様の反応を行い、 以 下実施例 3における化合物 19〜24と同様に反応をおこなうこ により化合物 36が 得られる。
化合物 36と DSPEを用い、 実施例 1における化合物 6と DSPEとの反応と同様の反 応を行うことにより化合物 37が得られる。
化合物 38を、 実施例 1における化合物 7と同様にメタノール溶液で水素雰囲気 下、 室温で Pd (0H) 2/Cで処理して化合物 27が得られる。
参考例 、 化合物 2 2の調製
反応スキームを以下に示す。 反応スキーム中で、 B nはベンジル基を表す。
O 0
ΌΗ -OBn
無水コハク酸
HN HN
-OH V -OBn
0 0
38 39
Figure imgf000060_0001
化合物 38 (1. 00g, 7. 5ramol)のトルエン溶液（20ml)に室温で、 p-トルエンスルホ ン酸 · 1水和物（1. 80g, 9. 0mmol)、 ベンジルアルコール（31ml, SOlmmol).を順次加え た後、 20時間共沸脱水した。 反応溶液にジェチルエーテルを加え冷却した。 生じ た沈殿物をろ過し、 ジェチルエーテルで洗浄した。 塩化メチレン、 飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液を加えた後、 塩化メチレンを用いて抽出した。 有機層を無水硫酸ナ トリウムを用いて乾燥し、 ろ過した後に溶媒を減圧下で留去レ、 化合物 39 を得た。 得られた化合物 39のピリジン溶液 (6ml)に室温で無水コハク酸（1125 mg,
11. 25瞻 ol)を加えた後、 同温度で 6時間攪拌した。 反応溶液に lmol/L塩酸を加え、 酢酸ェチルを用いて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネ シゥムを用いて乾燥し、 ろ過した後に溶媒を減圧下で留去し、 化合物 40を得た。 得られた化合物 40のァセトン溶液 (50ml)に室温で無水炭酸力リゥム（2073mg， 15mraol)、 ジメチル硫酸（1895mg, 15mmol)を順次加え、 1時間還流した。 反応溶液に 5%硫酸水素カリウム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルを用いて抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、 ろ過した後に溶 媒を減圧下で留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチ ル = 1 ： 1 )を用いて精製し、 化合物 41 (545. Omg, 収率 17%)を得た。
^- MR (400MHz, CDC13) ： 7. 44-7. 29 (m, 10H) , 5. 22-5. 12 (m, 4H) , 4. 27- 4. 20 (m, 4H) , 3. 68 (s，3H)， 2. 70-2. 60 (m, 4H)
化合物 41 (535. 8mg， 1. 25ramol)のメタノ一/レ溶液（5ml)に水素気流下、 室温で Pd (0H) 2/C (Pd: 20wt%, 25mg)を加えた後、 同温度で 2時間攪拌した。 反応溶液を、 セライト 535を用いてろ過した後、 溶媒を減圧下で留去し、 化合物 22 (309. Omg, 収率 100%)を得た。
^-NMR (400MHz, CD30D) ： 4. 34-4. 05 (m, 4H)， 3. 66 (s, 3H)， 2. 72—2. 52 (m， 4H) 実施例 5
化合物（2)を含有するグリセ口ール誘導体修飾リボソーム（修飾率 6. 7mol%)の調 製
水素添加大豆ホスファチジルコリン（HSPC)に、 100ramol/Lクェン酸緩衝液 (pH4. 0) を加え、 ボルテックスミキサーで振とう攪拌した。 得られた懸濁液を 70°Cで 0. 4 μ mのポリカーボネートメンブランフイノレターに 4回、 0. Ι μ πιのポリカーボネートメ ンブランフィルターに 10回通した。 得られた溶液に 100mmol/Lクェン酸緩衝液を 加え、 HSPCの濃度が 62. 5mg/mLとなるように未修飾リポソ ム懸濁液を調製した。 ドキソルビシンの濃度が 1. 25mg/mLになるように、 ドキソルビシンに該未修飾リポ ソーム懸濁液を添加した。 lmol/L7j酸化ナトリウム水溶液を用いて、 得られた懸濁 液の pH値を 7. 4付近に調整した後、 蒸留水を添加して、 ドキソルビシン濃度を lmg/mLにした。 得られた懸濁液を 70°Cで 5分間加熱し、 ドキソルビシンを内包し た未修飾リボソームの懸濁液を調製した。 該ドキソルビシンを内包した未修飾リポ ソームの懸濁液に、 実施例 1で得られた化合物（2)のェタノール溶液 (ェタノール 量：ドキソルビシンを内包した未修飾リボソームの懸濁液の 1容量 %)を、 化合物（2) の含有量が目的とするグリセ口一ノレ誘導体修飾リボソームの全脂質の 6. 7mol%とな るように添加した。 得られた懸濁液を 70°Cで 2分間加熱し、 化合物 (2)を含有する グリセ口ール誘導体修飾リボソームを得た。 本リボソームは 2Lot調製した。 実施例 6
化合物 (2)を含有するグリセ口一ノレ誘導体リボソーム（修飾率 15mol%)の調製 HSPCに、 100mmol/Lクェン酸緩衝液 (pH4. 0)を加え、 ポルテックスミキサ一で振と う攪拌した。 得られた懸濁液を 70°Cで 0. 4 μ raのポリカーボネートメンブランフィ ルターに 4回、 0. Ι μ πιのポリカーボネートメンプランフィルターに 10回通した。 得られた溶液に 100圏 ol/Lタエン酸緩衝液を加え、 HSPCの濃度が 62. 5mg/mLとなる ように未修飾リポソーム懸濁液を調製した。 ドキソルビシンの濃度が 1. 25mg/raLに なるように、 ドキソルビシンに該未修飾リボソーム懸濁液を添加した。 lmol/L7ic酸 化ナトリウム水溶液を用いて、 得られた懸濁液の pH値を 7. 4付近に調整した後、 蒸 留水を添加して、 ドキソルビシン濃度を lmg/mLにした。 得られた懸濁液を 70°Cで 5分間加熱し、 ドキソルビシンを内包した未修飾リボソームの懸濁液を調製した。 該ドキソルビシンを内包した未修飾リボソームの懸濁液に、 実施例 1で得られた化 合物（2)のエタノール溶液 (エタノール量：ドキソルビシンを内包した未修飾リポソ ームの懸濁液の 1容量 %)を、 化合物 (2)の含有量が目的とするグリセロール誘導体 修飾リボソームの全脂質の 15mol%となるように添加した。 得られた懸濁液を 70°C で 2 分間加熱し、 化合物 (2)を含有するグリセロール誘導体修飾リボソームを得た。 実施例 7
化合物 (4)を含有するグリセ口ール誘導体リボソーム（修飾率 6. 7mol%)の調製 HSPCに、 lOOmmol/Lクェン酸緩衝液 (pH4. 0)を加えく ポルテックスミキサーで振と一 う攪拌した。 得られた懸濁液を 70°Cで 0. 4 μ πιのポリ-カーボネートメンブランフィ ルターに 4回、 0. Ι μ ιηのポリカーボネートメンブランフィルターに 10回通した。 得られた溶液に lOOmmol/Lクェン酸緩衝液を加え、 HSPCの濃度が 62. 5tng/mLとなる ように未修飾リボソーム懸濁液を調製した。 ドキソルビシンの濃度が 1. 25mg/mLに なるように、 ドキソルビシンに該未修飾リポソーム懸濁液を添加した。 lmol/L水酸 化ナトリウム水溶液を用いて、 得られた懸濁液の pH値を 7. 4付近に調整した後、 蒸 留水を添加して、 ドキソルビシン濃度を Irag/mLにした。 得られた懸濁液を 70°Cで 5分間加熱し、 ドキソルビシンを内包した未修飾リボソームの懸濁液を調製した。 該ドキソルビシンを内包した未修飾リボソームの懸濁液に、 実施例 2で得られた化 合物 (4)のェタノール溶液 (ェタノール量：ドキソルビシンを内包した未修飾リポソ ームの懸濁液の 1容量。/。）を、 化合物 (4)の含有量が目的とするグリセ口ール誘導体 修飾リボソームの全脂質の 6. 7mol%となるように添加した。 得られた懸濁液を 70°C で 2分間加熱し、 化合物 (4)を含有するグリセロール誘導体修飾リボソームを得た。 実施例 8
化合物 (4)を含有するグリセ口ール誘導体修飾リボソーム（修飾率 l5mol°/。）の調製 HSPCに、 100ramol/Lクェン酸緩衝液（pH4. 0)を加え、 ポルテックスミキサーで振と う攪拌した。 得られた懸濁液を 70°Cで 0. 4 μ mのポリカーボネートメンプランフィ ルターに 4回、 0. Ι μ ιηのポリカーボネートメンブランフィルターに 10回通した。 得られた溶液に 100瞧 ol/Lクェン酸緩衝液を加え、 HSPCの濃度が 62. 5rag/mLとなる ように未修飾リボソーム懸濁液を調製した。 ドキソルビシンの濃度が 1. 25mg/mLに なるように、 ドキソルビシンに該未修飾リポソーム懸濁液を添加した。 lraol/L水酸 化ナトリウム水溶液を用いて、 得られた懸濁液の pH値を 7. 4付近に調整した後、 蒸 留水を添加して、 ドキソルビシン濃度を lmg/mLにした。 得られた懸濁液を 70°Cで 5分間加熱し、 ドキソルビシンを内包した未修飾リボソームの懸濁液を調製した。 該ドキソルビシンを内包した未修飾リボソームの懸濁液に、 実施例 2で得られた化 合物（4)のェタノール溶液（ェタノール量：ドキソルビシンを内包した未修飾リポソ 一ムの懸濁液の 1容量。/。）を、 化合物 (4)の含有量が目的とするグリセ口ール誘導体 の全脂質の 15mol%となるように添加した。 得られた懸濁液を 70°Cで 2分間加熱し、 化合物' (4)を含有するグリセ口ール誘導体修飾リボソームを得た。
比較例 1 未修飾リボソームの調製 ·
HSPCに、 100瞧 ol/Lクェン酸緩衝液（pH4. 0)を加え、 ポルテックスミキサーで振と う攪拌した。 得られた懸濁液を 70°Cで 0. 4 μ mのポリカーボネートメンブランフィ ルターに 4回、 0. l ^ raのポリカーボネートメンブランフィルターに 10回通した。 得られた溶液に 100mmol/Lクェン酸緩衝液を加え、 HSPCの濃度が 62. 5mg/mLとなる ように未修飾リボソーム懸濁液を調製した。 ドキソルビシンの濃度が 1. 25mg/mLに なるように、 ドキソルビシンに該未修飾リボソーム懸濁液を添カ卩した。 lmol/Lフ酸 化ナトリウム水溶液を用いて、 得られた懸濁液の pH値を 7. 4付近に調整した後、 蒸 留水を添加して、 ドキソルビシン濃度を lmg/mLにした。 得られた懸濁液を 70°Cで 5分間加熱し、 ドキソルビシンを内包した未修飾リボソームの懸濁液を調製した。 本リボソームは 2Lot調製した。
比較例 2 PEG修飾リボソーム（修飾率 6. 7mol%)の調製
HSPCに、 100mmol/Lクェン酸緩衝液 (pH4. 0)を加え、 ボルテックスミキサーで振と う攪拌した。 得られた懸濁液を 70°Cで 0. 4 μ mのポリカーボネートメンブランフィ ルターに 4回、 0. 1 z mのポリカーボネートメンプランフィルターに 10回通した。 得られた溶液に 100mmol/Lクェン酸緩衝液を加え、 HSPCの濃度が 62. 5tng/raLとなる ように未修飾リボソーム懸濁液を調製した。 ドキソルビシンの濃度が 1. 25mg/mLに なるように、 ドキソルビシンに該未修飾リポソーム懸濁液を添加した。 lmol/L水酸 化ナトリウム水溶液を用いて、 得られた懸濁液の pH値を 7. 4付近に調整した後、 蒸 留水を添加して、 ドキソルビシン濃度を lmg/mLにした。 得られた懸濁液を 70°Cで 5分間加熱し、 ドキソルビシンを内包した未修飾リボソームの.懸濁液を調製した。 該ドキソルビシンを内包した未修飾リボソームの懸濁液に、 PEG- DSPE (1, 2-ジステ ァロイル -sn -グリセ口- 3-ホスホエタノールァミン -N- [ポリ (エチレングリコール）- 2000]； Avanti社製）のエタノール溶液（エタノール量：ドキソルビシンを.内包した未 修飾リポソ"ムの懸濁液の 1容量 %)を、 PEG-DSPEの含有量が目的とする PEG修飾リ ポソームの全脂質の 6. 7raol%となるように添加した。 得られた懸濁液を 70°Cで 2分 間加熱し、 PEG修飾リボソームを得た。 本リボソームは 2Lot調製した。
比較例 3 PEG修飾リボソーム（修飾率 1 01%)の調製 -
HSPCに、 1.00mmol/Lクェン酸緩衝液 (pH4. 0)を加え、 ボルテ クスミキサ一で振と う攪拌した。 得られた懸濁液を 70°Cで 0. 4 μ raのポリカーボネートメンブランフィ ルターに 4回、 0. l // mのポリカーボネートメンブランフィルターに 10回通した。 得られた溶液に 100mmol/Lクェン酸緩衝液を加え、 HSPCの濃度が 62. 5mg/mLとなる ように未修飾リポソーム懸濁液を調製した。 ドキソルビシンの濃度が 1. 25mg/mLに なるように、 ドキソルビシンに該未修飾リボソーム懸濁液を添加した。 lmol/L水酸 化ナトリウム水溶液を用いて、 得られた懸濁液の PH値を 7. 4付近に調整した後、 蒸 留水を添加して、 ドキソルビシン濃度を Irag/mLにした。 得られた懸濁液を 70°Cで 5分間加熱し、 ドキソルビシンを内包した未修飾リポソームの懸濁液を調製した。 該ドキソルビシンを内包した未修飾リポソームの懸濁液に、 PEG- DSPE (Avanti社製） のエタノール溶液（ェタノ一ル量：ドキソルビシンを内包した未修飾リ、ポソ一ムの懸 濁液の 1容量 %)を、 PEG- DSPEの含有量が目的とする PEG修飾リポソ一ムの全脂質の 15mol%となるように添加した。 得られた懸濁液を 70°Cで 2分間加熱し、 PEG修飾リ ポソームを得た。 産業上の利用可能个生
本発明により、 例えば薬剤キヤリァーを製造するための表面修飾剤等として有用 な、 両親媒性物質または疎水性物質がグリセロール誘導体で修飾された化合物また はその塩、 およびそれらを含有する微粒子等が提供される。

Claims

Y
1. 両親fY媒 ll 3性物質おょぴ疎水性物質からなる群より選ばれる被修飾物質が式（1)
(1)
Figure imgf000066_0001
(式中、 Rは該両親媒性物質および疎水性物質からなる群より選ばれる被修飾物質ま たは該両親媒性物質および疎水性物質からなる群より選ばれる被修飾物質と R-Xと 請
を結合させるためのスぺーサ一と反応性を有する基または反応性を有する基に変換 可能な基を含有する残基を表し、 nは 3以上の整数を表し、 Xは n個の
Figure imgf000066_0002
囲
を有することが可能な残基を表す）で表されるグリセロール誘導体で直接もしくは 該スぺ一サーを介して修飾された化合物またはその塩。
2. nが 2m (式中、 mは 2以上の整数を表す）である請求の範囲 1記載の化合物また はその塩。
3. Xが 1以上の直列的分岐構造を有する請求の範囲 1または 2記載の化合物また はその塩。
4. Xが 1個以上 (n_l)個以下の
丫 2——
または
(式中、 Y1 Y2および Y3はそれぞれ独立して、 単結合、 あるいは置換もしくは非置 換のアルキレン、 カルボニル、 置換もしくは非置換のィミノ、 0、 s、 スルホニルぉ よぴスルフィニルからなる群より選ばれる一つまたは同一もしくは異なつた複数の 任意の組み合わせを表し、. Υ\ Υ2およひ が複数存在するとき、 これらはそれぞれ 同一でも異なっていてもよい）で表される構造を含有する請求の範囲 1〜3のいずれ か 1項に記載の化合物またはその塩。
5. Xが 1個以上 (η- 1)個以下の
Figure imgf000067_0001
で表される構造を含有する請求の範囲 1〜4のいずれか 1項に記載の化合物または その塩。
6. Xが 1個以上 (η- 1)個以下の
Η
I
一 C— Ν一
II
0
で表される構造を含有する請求の範囲 1〜5のいずれか 1項に記載の化合物または その塩。
7. Xが 1個以上 (η- 1)個以下の
Figure imgf000067_0002
で表される構造を含有する請求の範囲 1〜6 'のいずれか 1項に記載の化合物または その塩。
8. Xが 1個以上 (η- 1)個以下の
Figure imgf000067_0003
で表される構造を含有する請求の範囲 1~7のいずれか 1項に記載の化合物または その塩。
9. Rが、 両親媒性物質および疎水性物質からなる群より選ばれる被修飾物質また は該両親媒性物質および疎水性物質からなる群より選ばれる被修飾物質と R - Xとを 結合させるためのスぺーサ一中のカルボキシ、 ァミノ、 水酸基、 メルカプト、 ホル ミル、 硫酸残基、 リン酸残基、 ホスホン酸残基おょぴそれらの部分構造からなる群 より選ばれる基との反応性を有する基または該反応性を有する基に変換可能な基を 含有する残基である請求の範囲 1〜8のいずれか 1項に記載の化合物またはその塩。
10. Rが、 カルボン酸活性エステル残基、 カーボネート、 マレイミド、 メルカプト、 ホルミル、 トレシル、 イソシアナート、 酸無水物残基、 酸ノヽロゲン化物残基、 ビニ ルスルホニル、 ヒドラジド、 ァミノ、 水酸基、 ハロゲン、 カルボキシ、 ビエルおよ びホスホノからなる群より選ばれる基を含有する残基である請求の範囲 1〜8のい ずれかに記載の化合物またはその塩。
11. 請求の範囲 1〜10のいずれか 1項に記載の化合物またはその塩を少なくとも 二つ含有する混合物。
12. 両親媒性物質および疎水性物質からなる群より選ばれる被修飾物質が脂質類 またはその誘導体である請求の範囲 1〜11のいずれか 1項に記載の化合物またはそ の塩。
13. 式（2) -
(2)
Figure imgf000068_0001
(式中、 Xは水素原子またはアルカリ金属原子を表し、 R1および は同一または異な つて水素原子、 飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基を表し、 R1および R2の少な くとも一方は飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基であり、 R3および は同一ま たは異なって炭素数 1〜 10のアルキレンを表す）で表される化合物またはその塩。 14. 式 (3)
Figure imgf000069_0001
(式中、 Xは水素原子またはアルカリ金属原子を表し、 R1および R2は同一または異な つて水素原子、 飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基を表し、 R1および の少な くとも一方は飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基であり、 および R4は同一ま たは異なって炭素数 1~10のアルキレンを表す）で表される化合物またはその塩。 15
Figure imgf000069_0002
(式中、 Xは水素原子またはアルカリ金属原子を表し、 R1および R2は同一または異な つて水素原子、 飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基を表し、 R1および R2の少な くとも一方は飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基であり、 および R4は同一ま たは異なって炭素数 1〜10のアルキレンを表す）で表される化合物またはその塩。 16. 式 (5)
Figure imgf000070_0001
(式中、 Xは水素原子またはアルカリ金属原子を表し、 R1および R2は同一または異な つて水素原子、 飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基を表し、 R1および R2の少な くとも一方は飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基であり、 および R4は同一ま たは異なって炭素数 1〜10のアルキレンを表す）で表される化合物またはその塩。 18. 式 (7)
Figure imgf000071_0001
(式中、 Xは水素原子またはアルカリ金属原子を表し、 R1および は同 ^または異な つて水素原子、 飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基を表し、 R1および の少な くとも一方は飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基であり、 R3および R4は同一ま たは異なつて炭素数 1〜10のアルキレンを表す）で表される化合物またはその塩。
Figure imgf000072_0001
(式中、 Xは水素原子またはアルカリ金属原子を表し、 R1および R2は同一または異な つて水素原子、 飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基を表し、 R1および の少な くとも一方は飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基であり、 および R4は同一ま たは異なって炭素数 1〜10のアルキレンを表す）で表される化合物またはその塩。
式 (9)
Figure imgf000073_0001
(式中、 Xは水素原子またはアルカリ金属原子を表し、 R1および R2は同一または異な つて水素原子、 飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基を表し、 R1および の少な くとも一方は飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基であり、 R3および R4は同一ま たは異なって炭素数 1 10のアルキレンを表す）で表される化合物またはその塩。
Figure imgf000074_0001
(式中、 Xは水素原子またはアルカリ金属原子を表し、 R1および は同一または異な つて水素原子、 飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基を表し、 R1および R2の少な くとも一方は飽和脂肪酸残基または不飽和脂肪酸残基であり、 R3および R4は同一ま たは異なって炭素数 1 10のアルキレンを表す）で表される化合物またはその塩。
22. および R4がエチレンである請求の範囲 13〜21のいずれかに記載の化合物ま たはその塩。
23. 両親媒性物質および疎水性物質からなる群より選ばれる被修飾物質が、 該両 親媒性物質および疎水性物質からなる群より選ばれる被修飾物質または該両親媒性 物質および疎水性物質からなる群より選ばれる被修飾物質と R - Xとを結合させるた めのスぺーサ一と反応性を有する基または反応性を有する基に変換可能な基を含有 する残基および 1個以上の
Figure imgf000075_0001
を有するグリセロール誘導体で直接もしくは該スぺ一サーを介して修飾された化合 物またはその塩を含有する微粒子。 .
24. 請求の範囲 1~22のいずれか 1項に記載の化合物またはその塩を含有する微 粒子。
25. 微粒子がリボソーム、 脂肪乳剤、 エマルシヨン、 ミセルおよび微粒子結晶か らなる群より選ばれる微粒子である請求の範囲 23または 24記載の微粒子。
26. 両親媒性物質および疎水性物質からなる群より選ばれる被修飾物質が、 該両 親媒性物質およぴ疎水性物質からなる群より選ばれる被修飾物質または該両親媒性 物質および疎水性物質からなる群より選ばれる被修飾物質と R - Xとを結合させるた めのスぺーサ一と反応性を有する基または反応性を有する基に変換可能な基を含有 する残基および 1個以上の ·
Figure imgf000075_0002
を有するグリセロール誘導体で直接もしくは該スぺ一サーを介して修飾された化合 物またはその塩を含有する微粒子の表面修飾剤。
27. 請求の範囲 1〜22のいずれか 1項に記載の化合物またはその塩を含有する微 粒子の表面修飾剤。
28. 微粒子がリボソーム、 脂肪乳剤、 エマルシヨン、 ミセルおよび微粒子結晶か らなる群より選ばれる微粒子である請求の範囲 26または 27記載の表面修飾剤。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008093655A1 (ja) * 2007-01-30 2008-08-07 The University Of Tokushima ポリアルコール化合物および医薬
EP2100621A1 (en) 2008-03-10 2009-09-16 mivenion GmbH Polyether polyol dendron conjugates with effector molecules for biological targeting
JP2011178698A (ja) * 2010-02-26 2011-09-15 Univ Of Tokushima ５−ヒドロキシ−１，３−ジオキサンの製造方法および該方法により得られた５−ヒドロキシ−１，３−ジオキサンを原料とした分岐型グリセロール３量体の製造方法
JP2012522038A (ja) * 2009-03-31 2012-09-20 ユニベルシテ ダンジュ 官能化された脂質カプセルを調製する為の方法

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1550651A4 (en) * 2002-09-26 2006-06-14 Kyowa Hakko Kogyo Kk GLYCEROL DERIVATIVE
WO2008114274A1 (en) * 2007-03-19 2008-09-25 Fresenius Kabi Onclology Ltd. Proliposomal and liposomal compositions
CN102215953A (zh) * 2008-11-19 2011-10-12 安万托特性材料股份有限公司 基于苯氧基烷基和烷氧基-或苯氧基-苯基烷基配体的新色谱介质
WO2013035899A1 (ko) * 2011-09-07 2013-03-14 주식회사 코리아테크노에이전시 5-히드록시-1, 3-디옥산의 제조 방법 및 이를 원료로 한 분기형 글리세롤 3량체의 제조 방법
WO2013166498A1 (en) 2012-05-04 2013-11-07 The Johns Hopkins University Lipid-based drug carriers for rapid penetration through mucus linings
US10716802B2 (en) 2013-03-15 2020-07-21 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compounds to modulate intestinal absorption of nutrients
EP3352738B1 (en) 2015-09-24 2024-01-17 The Brigham and Women's Hospital, Inc. Water-activated mucoadhesive compositions to reduce intestinal absorption of nutrients
GB201814356D0 (en) * 2018-09-04 2018-10-17 Univ Oxford Innovation Ltd Methods of detergents

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08325271A (ja) * 1995-05-31 1996-12-10 Nippon Alkyl Alum Kk ｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体、その製造方法及び該誘導体の中間体化合物
WO2004029018A1 (ja) * 2002-09-26 2004-04-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. グリセロール誘導体

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0720857B2 (ja) * 1988-08-11 1995-03-08 テルモ株式会社 リポソームおよびその製法
US6132763A (en) * 1988-10-20 2000-10-17 Polymasc Pharmaceuticals Plc Liposomes
US5013556A (en) * 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US5552391A (en) * 1990-01-16 1996-09-03 La Jolla Pharmaceutical Company Chemically-defined non-polymeric valency platform molecules and conjugates thereof
JPH06228012A (ja) 1993-01-29 1994-08-16 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd リポソーム製剤
JP3570561B2 (ja) * 1993-07-27 2004-09-29 テルモ株式会社 血管内皮損傷部位を認識する担体
JP4827277B2 (ja) * 1998-11-02 2011-11-30 テルモ株式会社 リポソーム
WO2000064483A2 (en) * 1999-04-23 2000-11-02 Alza Corporation Releasable linkage and compositions containing same
JP2001064158A (ja) * 1999-06-25 2001-03-13 Terumo Corp リポソーム

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08325271A (ja) * 1995-05-31 1996-12-10 Nippon Alkyl Alum Kk ｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体、その製造方法及び該誘導体の中間体化合物
WO2004029018A1 (ja) * 2002-09-26 2004-04-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. グリセロール誘導体

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CASSEL, S. ET AL.: "Original synthesis of linear, branched and cyclic oligoglycerol standards", EUR.J.ORG.CHEM., vol. 5, 2001, pages 875 - 896, XP002983658 *
DAS, B.C. ET AL.: "Synthesisof a water soluble boron neutron capture therapy agent: 1-amino-3-[2-(7-{3-[2-(2-hydroxymethyl-ethoxy)-1-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethoxymethyl)ethoxy]propyl}-1, 7-di-carba-closo-dodecaboran-1-yl)ethyl]cyclobutanecarboxylic acid", JOURNAL OF ORGANOMETALLIC CHEMISTRY, vol. 614-615, 2000, pages 255 - 261, XP004227432 *
NEMOTO, H. ET AL.: "Design and synthesis of cholestane derivatives bearing a cascade-type polyol and the effect of their property on a complement system in rat serum", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 9, no. 2, 1999, pages 205 - 208, XP004152601 *
See also references of EP1666486A4 *
ZHONG, J.H. ET AL.: "Photochemistry on Soluble Polymer Supports: Synthesis of Nucleosides", ORGANIC LETTERS, vol. 4, no. 25, 2002, pages 4415 - 4417, XP002983659 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008093655A1 (ja) * 2007-01-30 2008-08-07 The University Of Tokushima ポリアルコール化合物および医薬
EP2100621A1 (en) 2008-03-10 2009-09-16 mivenion GmbH Polyether polyol dendron conjugates with effector molecules for biological targeting
JP2011516415A (ja) * 2008-03-10 2011-05-26 ミフェニオン ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 生物標的用のエフェクター分子を伴うポリエーテルポリオールデンドロン複合体
JP2012522038A (ja) * 2009-03-31 2012-09-20 ユニベルシテ ダンジュ 官能化された脂質カプセルを調製する為の方法
US9333181B2 (en) 2009-03-31 2016-05-10 Universite D'angers Method for preparing functionalized lipid capsules
JP2011178698A (ja) * 2010-02-26 2011-09-15 Univ Of Tokushima ５−ヒドロキシ−１，３−ジオキサンの製造方法および該方法により得られた５−ヒドロキシ−１，３−ジオキサンを原料とした分岐型グリセロール３量体の製造方法

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