CN112262122A - 化合物或其盐及脂质颗粒 - Google Patents

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Abstract

本发明的课题在于提供一种构成能够实现高核酸包封率及优异的核酸递送的脂质颗粒的化合物或其盐、及使用该化合物或其盐的能够实现高核酸包封率及优异的核酸递送的脂质颗粒。根据本发明，可提供下述式(1)所表示的化合物或其盐。式中，X表示‑NR1‑或‑O‑，R1表示氢原子、烃基等，R2及R3分别独立地表示氢原子、烃基等，R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及R12分别独立地表示氢原子或烷基等，R4与R5、R10与R5、R5与R12、R4与R6、R5与R6、R6与R7、R6与R10、R12与R7、以及R7与R8中的任意一组以上可以相互连接而形成可以包含O原子的4～7元环，a、b、c及d分别独立地表示0～3的整数，其中，a+b为1以上，c+d为1以上。

Description

化合物或其盐及脂质颗粒
技术领域
本发明涉及一种化合物或其盐及使用该化合物或其盐的脂质颗粒。
背景技术
核酸药物对疾病的作用机理明确，副作用也少，期待作为下一代医药品。例如，使用siRNA(small interfering RNA：小干扰RNA)的核酸药物能够抑制在细胞内表达序列特异性靶基因。其结果，能够减轻或治疗由于特定的基因或基因组的异常表达而产生的疾病及症状。为了表达这些核酸的功能，需要将核酸药物递送到细胞内。
作为将核酸高效地递送到细胞内的方法，有使用逆转录病毒或腺病毒等病毒载体的方法。在使用病毒载体的方法中，基因导入效率高，而在要导入的基因的大小有限制或者免疫原性及安全性方面令人担心。另一方面，在基于脂质颗粒的基因导入中，对导入基因没有限制，能够解决上述问题，因此正在积极进行其研发。
作为含于脂质颗粒中的化合物，在专利文献1及专利文献2中公开有一种具有酯基、缩醛基等来作为连接脂肪族基团和氨基的连接基的化合物。在专利文献3中公开有一种具有乙烯氧基或酰胺基、肟基等来作为连接脂肪族基团和氨基的连接基的化合物。在专利文献4中例示有一种叔氨基烷基和脂肪族基团通过氨基甲酸酯基等连接的化合物。在专利文献5中公开有一种具有甲基哌嗪基、碳酸酯基及酯基的化合物等。在专利文献6中公开有一种具有碳酸酯基等来作为连接脂肪族基团和氨基的连接基的化合物。在专利文献7中公开有一种具有环状或非环状的二氨基的化合物等。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开公报第2010/054401号小册子
专利文献2：国际公开公报第2010/144740号小册子
专利文献3：国际公开公报第2010/054405号小册子
专利文献4：国际公开公报第2014/007398号小册子
专利文献5：美国专利申请公开第2016/0317458号说明书
专利文献6：国际公开公报第2015/005253号小册子
专利文献7：国际公开公报第2013/059496号小册子
发明内容
发明要解决的技术课题
对于能够作为载体发挥作用的脂质颗粒及构成该脂质颗粒的化合物进一步进行探索，期望研发出能够实现高核酸包封率及优异的核酸递送的化合物。
本发明鉴于这种状况，其要解决的课题在于提供一种构成能够实现高核酸包封率及优异的核酸递送的脂质颗粒的化合物或其盐及使用该化合物或其盐的能够实现高核酸包封率及优异的核酸递送的脂质颗粒。
用于解决技术课题的手段
本发明人等为了解决上述课题而进行了深入研究，其结果，确认到使用下述式(1)所表示的化合物或其盐制备出的脂质颗粒显示出高核酸包封率及优异的核酸递送，并完成了本发明。根据本发明，可提供以下发明。
＜1＞一种下述式(1)所表示的化合物或其盐。
[化学式编号1]
Figure BDA0002822425150000021
式中，X表示-NR1-或-O-，
R1表示氢原子、碳原子数6～24的烃基或R21-L1-R22-所表示的基团，R21表示碳原子数1～24的烃基，L1表示-O(CO)O-、-O(CO)-、-(CO)O-、-O-或
[化学式编号2]
Figure BDA0002822425150000031
R22为2价的连接基，表示碳原子数1～18的烃连接基，
R2及R3分别独立地表示氢原子、碳原子数3～24的烃基或R31-L2-R32-所表示的基团，R31表示碳原子数1～24的烃基，L2表示-O(CO)O-、-O(CO)-、-(CO)O-、-O-或
[化学式编号3]
Figure BDA0002822425150000032
R32为2价的连接基，表示碳原子数1～18的烃连接基，
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及R12分别独立地表示氢原子或可以被取代的碳原子数1～18的烷基，
R4与R5、R10与R5、R5与R12、R4与R6、R5与R6、R6与R7、R6与R10、R12与R7、以及R7与R8中的任意一组以上可以相互连接而形成可以包含O原子的4～7元环，
可以被取代的碳原子数1～18的烷基上的取代基为羟基、羧基、-NR45R46所表示的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-O(CO)O-R41、-O(CO)-R42、-(CO)O-R43或-O-R44所表示的基团，R41、R42、R43、R44、R45及R46分别独立地表示碳原子数1～18的烃基，
取代或未取代的芳基及取代或未取代的杂芳基上的取代基为碳原子数1～18的烷基、羟基、羧基、-NR45R46所表示的氨基、-O(CO)O-R41、-O(CO)-R42、-(CO)O-R43或-O-R44所表示的基团，R41、R42、R43、R44、R45及R46分别独立地表示碳原子数1～18的烃基，
a、b、c及d分别独立地表示0～3的整数，其中，a+b为1以上，c+d为1以上。
＜2＞根据＜1＞所述的化合物或其盐，其中，X表示-NR1-，R1的定义与＜1＞中的定义相同。
＜3＞根据＜1＞所述的化合物或其盐，其中，X表示-NR1-，R1表示碳原子数6～24的烃基或R21-L1-R22-所表示的基团，R21、L1及R22的定义与＜1＞中的定义相同；
R2及R3中的一个为氢原子；
R2及R3中的另一个表示碳原子数3～24的烃基或R31-L2-R32-所表示的基团，R31、L2及R32的定义与＜1＞中的定义相同。
＜4＞根据＜1＞所述的化合物或其盐，其中，式(1)所表示的化合物为下述式(1-1)所表示的化合物。
[化学式编号4]
Figure BDA0002822425150000041
R24表示氢原子、碳原子数6～24的烃基或R21-L1-R22-所表示的基团，R21表示碳原子数1～24的烃基，L1表示-O(CO)O-、-O(CO)-、-(CO)O-、-O-或
[化学式编号5]
Figure BDA0002822425150000042
R22为2价的连接基，表示碳原子数1～18的烃连接基，
R25表示氢原子、碳原子数3～24的烃基或R31-L2-R32-所表示的基团，R31表示碳原子数1～24的烃基，L2表示-O(CO)O-、-O(CO)-、-(CO)O-、-O-或
[化学式编号6]
Figure BDA0002822425150000051
R32为2价的连接基，表示碳原子数1～18的烃连接基，
R4、R5、R6、R7、R8、R10及R12分别独立地表示氢原子或可以被取代的碳原子数1～18的烷基，
R4与R5、R10与R5、R5与R12、R4与R6、R5与R6、R6与R7、R6与R10、R12与R7、以及R7与R8中的任意一组以上可以相互连接而形成可以包含O原子的4～7元环，
可以被取代的碳原子数1～18的烷基上的取代基为羟基、羧基、-NR45R46所表示的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-O(CO)O-R41、-O(CO)-R42、-(CO)O-R43或-O-R44所表示的基团，R41、R42、R43、R44、R45及R46分别独立地表示碳原子数1～18的烃基，
取代或未取代的芳基及取代或未取代的杂芳基上的取代基为碳原子数1～18的烷基、羟基、羧基、-NR45R46所表示的氨基、-O(CO)O-R41、-O(CO)-R42、-(CO)O-R43或-O-R44所表示的基团，R41、R42、R43、R44、R45及R46分别独立地表示碳原子数1～18的烃基。
＜5＞根据＜1＞所述的化合物或其盐，其中，X表示-O-。
＜6＞根据＜1＞所述的化合物或其盐，其中，X表示-O-；
R2及R3分别独立地表示碳原子数3～24的烃基或R31-L2-R32-所表示的基团，R31、L2及R32的定义与＜1＞中的定义相同。
＜7＞根据＜1＞至＜3＞、＜5＞及＜6＞中任一项所述的化合物或其盐，其中，R4、R6、R9、R10、R11及R12为氢原子。
＜8＞根据＜1＞至＜7＞中任一项所述的化合物或其盐，其中，R2及R3分别独立地表示氢原子、碳原子数6～24的烃基或R31-L2-R32-所表示的基团。
＜9＞根据＜1＞所述的化合物或其盐，其中，X表示-O-；
R2、R3、R31、L2及R32的定义与＜1＞中的定义相同，
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及R12分别独立地表示氢原子或可以被取代的碳原子数1～18的烷基，
可以被取代的碳原子数1～18的烷基上的取代基及取代或未取代的芳基及取代或未取代的杂芳基上的取代基的定义与＜1＞中的定义相同，
a+b为1，c+d为1或2。
＜10＞根据＜1＞所述的化合物或其盐，其中，式(1)所表示的化合物为下述式(2)所表示的化合物。
[化学式编号7]
Figure BDA0002822425150000061
式中，R2及R3分别独立地表示氢原子、碳原子数3～24的烃基或R31-L2-R32-所表示的基团，
R31表示碳原子数1～24的烃基，
L2表示-O(CO)O-、-O(CO)-、-(CO)O-、-O-或
[化学式编号8]
Figure BDA0002822425150000062
R32为2价的连接基，表示碳原子数1～18的烃连接基，
R5表示氢原子或可以被取代的碳原子数1～18的烷基，
R7及R8分别独立地表示氢原子或可以被取代的碳原子数1～18的烷基，
可以被取代的碳原子数1～18的烷基上的取代基为羟基、羧基、-NR45R46所表示的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-O(CO)O-R41、-O(CO)-R42、-(CO)O-R43或-O-R44所表示的基团，R41、R42、R43、R44、R45及R46分别独立地表示碳原子数1～18的烃基，
取代或未取代的芳基及取代或未取代的杂芳基上的取代基为碳原子数1～18的烷基、羟基、羧基、-NR45R46所表示的氨基、-O(CO)O-R41、-O(CO)-R42、-(CO)O-R43或-O-R44所表示的基团，R41、R42、R43、R44、R45及R46分别独立地表示碳原子数1～18的烃基，
e表示2或3。
＜11＞根据＜10＞所述的化合物或其盐，其中，R7及R8分别独立地表示氢原子或碳原子数1～18的烷基，
可以被取代的碳原子数1～18的烷基上的取代基为羟基、取代或未取代的芳基、-O(CO)O-R41、-O(CO)-R42、-(CO)O-R43或-O-R44所表示的基团，R41、R42、R43、R44、R45及R46分别独立地表示碳原子数1～18的烃基，
取代或未取代的芳基上的取代基为碳原子数1～18的烷基、羟基、羧基、-NR45R46所表示的氨基、-O(CO)O-R41、-O(CO)-R42、-(CO)O-R43或-O-R44所表示的基团，R41、R42、R43、R44、R45及R46分别独立地表示碳原子数1～18的烃基。
＜12＞根据＜10＞所述的化合物或其盐，其中，R2及R3分别独立地表示碳原子数3～24的烃基或R31-L2-R32-所表示的基团，
L2表示-O(CO)-或-(CO)O-，
R7及R8分别独立地表示氢原子或碳原子数1～18的烷基，
可以被取代的碳原子数1～18的烷基上的取代基为未取代的芳基、-O(CO)-R42或-(CO)O-R43，R42及R43分别独立地表示碳原子数1～18的烃基。
＜13＞根据＜10＞所述的化合物或其盐，其中，R2及R3分别独立地表示氢原子或碳原子数3～24的烃基，
R7及R8分别独立地表示氢原子或碳原子数1～18的烷基，
可以被取代的碳原子数1～18的烷基上的取代基为未取代的芳基、-O(CO)-R42或-(CO)O-R43所表示的基团，R42及R43分别独立地表示碳原子数1～18的烃基。
＜14＞根据＜10＞所述的化合物或其盐，其中，R2及R3中的至少一个表示R31-L2-R32-所表示的基团，
L2表示-O(CO)-或-(CO)O-，
R7及R8分别独立地表示氢原子或碳原子数1～18的烷基，
可以被取代的碳原子数1～18的烷基上的取代基为未取代的芳基、-O(CO)-R42或-(CO)O-R43所表示的基团，R42及R43分别独立地表示碳原子数1～18的烃基。
＜15＞根据＜10＞所述的化合物或其盐，其中，R2及R3分别独立地表示R31-L2-R32-所表示的基团，
L2表示-O(CO)-或-(CO)O-，
R7及R8分别独立地表示氢原子或碳原子数1～18的烷基，
可以被取代的碳原子数1～18的烷基上的取代基为未取代的芳基、-O(CO)-R42或-(CO)O-R43所表示的基团，R42及R43分别独立地表示碳原子数1～18的烃基。
＜16＞根据＜10＞所述的化合物或其盐，其中，R2及R3中的一个表示R31-L2-R32-所表示的基团，R2及R3中的另一个表示碳原子数3～24的烃基，
L2表示-O(CO)-或-(CO)O-，
R7及R8分别独立地表示氢原子或碳原子数1～18的烷基，
可以被取代的碳原子数1～18的烷基上的取代基为未取代的芳基、-O(CO)-R42或-(CO)O-R43所表示的基团，R42及R43分别独立地表示碳原子数1～18的烃基。
＜17＞根据＜10＞所述的化合物或其盐，其中，R2及R3中的一个表示R31-L2-R32-所表示的基团，R2及R3中的另一个表示碳原子数6的烃基，
L2表示-O(CO)-或-(CO)O-，
R7及R8分别独立地表示氢原子或碳原子数1～18的烷基，
可以被取代的碳原子数1～18的烷基上的取代基为-O(CO)-R42或-(CO)O-R43所表示的基团，R42及R43分别独立地表示碳原子数1～18的烃基。
＜18＞根据＜10＞所述的化合物或其盐，其中，R2及R3中的一个表示R31-L2-R32-所表示的基团，R2及R3中的另一个表示碳原子数6的烃基，
L2表示-O(CO)-或-(CO)O-，
R5表示氢原子或碳原子数1～18的烷基，
R7及R8分别独立地表示氢原子或碳原子数1～18的烷基。
＜19＞根据＜10＞所述的化合物或其盐，其中，R2及R3中的一个表示R31-L2-R32-所表示的基团，R2及R3中的另一个表示碳原子数6的烃基，
L2表示-O(CO)-或-(CO)O-，
R5表示氢原子或碳原子数1～18的烷基，
R7及R8分别独立地表示氢原子或碳原子数1～18的烷基，
e表示2。
＜20＞根据＜10＞所述的化合物或其盐，其中，R2及R3中的一个表示R31-L2-R32-所表示的基团，R2及R3中的另一个表示碳原子数3～5的烃基，
L2表示-O(CO)-或-(CO)O-，
R5表示氢原子或碳原子数1～18的烷基，
R7及R8分别独立地表示氢原子或碳原子数1～18的烷基。
＜21＞根据＜10＞所述的化合物或其盐，其中，R2及R3中的一个表示R31-L2-R32-所表示的基团，R2及R3中的另一个表示碳原子数3～5的烃基，
L2表示-O(CO)-或-(CO)O-，
R5表示氢原子或碳原子数1～18的烷基，
R7及R8分别独立地表示氢原子或碳原子数1～18的烷基，
e表示2。
＜22＞根据＜10＞所述的化合物或其盐，其中，R2及R3中的一个表示R31-L2-R32-所表示的基团，R2及R3中的另一个表示碳原子数6的烃基，
L2表示-O(CO)-或-(CO)O-，
R5表示氢原子或被取代的碳原子数1～18的烷基，
R7及R8分别独立地表示氢原子或碳原子数1～18的烷基，
被取代的碳原子数1～18的烷基上的取代基为-O(CO)-R42或-(CO)O-R43所表示的基团，R42及R43分别独立地表示碳原子数1～18的烃基。
＜23＞根据＜10＞所述的化合物或其盐，其中，R2及R3中的一个表示R31-L2-R32-所表示的基团，R2及R3中的另一个表示碳原子数6的烃基，
L2表示-O(CO)-或-(CO)O-，
R5表示氢原子或被取代的碳原子数1～18的烷基，
R7及R8分别独立地表示氢原子或碳原子数1～18的烷基，
被取代的碳原子数1～18的烷基上的取代基为-O(CO)-R42或-(CO)O-R43所表示的基团，R42及R43分别独立地表示碳原子数1～18的烃基，
e表示2。
＜24＞一种化合物或其盐，所述化合物选自以下化合物：
[化学式编号9]
Figure BDA0002822425150000101
2-((2-(二乙基氨基)乙基)(甲基)氨基)乙基((6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基)碳酸酯
[化学式编号10]
Figure BDA0002822425150000102
2-((2-(二甲基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙基((6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基)碳酸酯
[化学式编号11]
Figure BDA0002822425150000103
2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙基((6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基)碳酸酯
[化学式编号12]
Figure BDA0002822425150000111
2-((2-(二甲基氨基)乙基)(丙基)氨基)乙基((6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基)碳酸酯
[化学式编号13]
Figure BDA0002822425150000112
2-((2-(二甲基氨基)乙基)(己基)氨基)乙基((6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基)碳酸酯
[化学式编号14]
Figure BDA0002822425150000113
2-(丁基(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)乙基((6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基)碳酸酯
[化学式编号15]
Figure BDA0002822425150000114
2-((2-(二甲基氨基)乙基)(戊基)氨基)乙基((6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基)碳酸酯
[化学式编号16]
Figure BDA0002822425150000115
2-((2-(二乙基氨基)乙基)(异丙基)氨基)乙基((6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基)碳酸酯
[化学式编号17]
Figure BDA0002822425150000121
2-(苄基(2-(二乙基氨基)乙基)氨基)乙基((6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基)碳酸酯
[化学式编号18]
Figure BDA0002822425150000122
2-((2-(二甲基氨基)乙基)(辛基)氨基)乙基((6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基)碳酸酯
[化学式编号19]
Figure BDA0002822425150000123
(6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基(2-((2-(异丙基(甲基)氨基)乙基)(丙基)氨基)乙基)碳酸酯)
[化学式编号20]
Figure BDA0002822425150000124
7-(((2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)十三烷-1,13-二基二油酸酯
[化学式编号21]
Figure BDA0002822425150000131
7-(((2-((2-(二甲基氨基)乙基)(己基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)十三烷-1,13-二基二油酸酯)
[化学式编号22]
Figure BDA0002822425150000132
7-(((2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)十三烷-1,13-二基(9Z,9’Z,12Z,12’Z)-双(十八碳-9,12-二烯酸酯)
[化学式编号23]
Figure BDA0002822425150000133
7-(((2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)十三烷-1,13-二基(9Z,9’Z)-双(十六碳-9-烯酸酯)
[化学式编号24]
Figure BDA0002822425150000134
7-(((2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)十三烷-1,13-二基(9Z,9’Z)-双(十四碳-9-烯酸酯)
[化学式编号25]
Figure BDA0002822425150000141
7-(((2-((2-(二乙基氨基)乙基)(异丙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)十三烷-1,13-二基二油酸酯
[化学式编号26]
Figure BDA0002822425150000142
7-(((2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)十三烷-1,13-二基双(2-己基癸酸酯)
[化学式编号27]
Figure BDA0002822425150000143
7-(((2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)十三烷-1,13-二基双(2-庚基十一烷酸)酯
[化学式编号28]
Figure BDA0002822425150000151
7-(((2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)十三烷-1,13-二基双(2-(4,4-二甲基戊烷-2-基)-5,7,7-三甲基辛酸酯)
[化学式编号29]
Figure BDA0002822425150000152
7-(((2-((2-(二乙基氨基)乙基)(异丙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)十三烷-1,13-二基双(2-己基癸酸酯)
[化学式编号30]
Figure BDA0002822425150000153
7-(((2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)十三烷-1,13-二基双(3-辛基十一烷酸)酯
[化学式编号31]
Figure BDA0002822425150000161
7-(((2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)十三烷-1,13-二基双(3-己基壬酸)酯
[化学式编号32]
Figure BDA0002822425150000162
7-(((2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)十三烷-1,13-二基双(3-庚基癸酸酯)
[化学式编号33]
Figure BDA0002822425150000163
6-(((2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)十一烷-1,11-二基双(2-己基癸酸酯)
[化学式编号34]
Figure BDA0002822425150000171
双(2-丁基辛基)10-(((2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)十九烷二酸酯
[化学式编号35]
Figure BDA0002822425150000172
5-(((2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)壬烷-1,9-二基双(2-己基癸酸酯)
[化学式编号36]
Figure BDA0002822425150000173
7-(((2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)十三烷-1,13-二基双(2-辛基癸酸酯)
[化学式编号37]
Figure BDA0002822425150000174
7-(((2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)十三烷-1,13-二基双(2-庚基壬酸)酯
[化学式编号38]
Figure BDA0002822425150000181
7-(((2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)十三烷-1,13-二基双(2-己基辛酸酯)
[化学式编号39]
Figure BDA0002822425150000182
12-(6-(癸酰氧基)己基)-3,6-二乙基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-重氮基十八烷-18-基3-庚基癸酸酯
[化学式编号40]
Figure BDA0002822425150000183
2-丁基辛基12-十二烷基-3,6-二乙基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯
[化学式编号41]
Figure BDA0002822425150000191
2-丁基辛基12-十二烷基-3-乙基-6-异丙基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯
[化学式编号42]
Figure BDA0002822425150000192
2-丁基辛基12-癸基-3,6-二乙基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十三烷-23-酸酯
[化学式编号43]
Figure BDA0002822425150000193
2-丁基辛基12-癸基-3,6-二乙基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯
[化学式编号44]
Figure BDA0002822425150000194
2-丁基辛基12-癸基-3-乙基-6-异丙基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯
[化学式编号45]
Figure BDA0002822425150000201
2-丁基辛基3,6-二乙基-12-壬基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯
[化学式编号46]
Figure BDA0002822425150000202
2-己基癸基3-乙基-12-己基-6-异丙基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸酯
[化学式编号47]
Figure BDA0002822425150000203
2-己基癸基3-乙基-12-己基-6-异丙基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯
[化学式编号48]
Figure BDA0002822425150000204
2-己基癸基3-乙基-12-己基-6-异丙基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十九烷-19-酸酯
[化学式编号49]
Figure BDA0002822425150000211
2-辛基十二烷基3-乙基-12-己基-6-异丙基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸酯
[化学式编号50]
Figure BDA0002822425150000212
2-癸基十四烷基3-乙基-12-己基-6-异丙基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸酯
[化学式编号51]
Figure BDA0002822425150000213
2-己基癸基3-乙基-12-己基-6-异丙基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十烷-20-酸酯
[化学式编号52]
Figure BDA0002822425150000214
2-辛基十二烷基3-乙基-12-己基-6-异丙基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯
[化学式编号53]
Figure BDA0002822425150000221
2-壬基十一烷基3-乙基-12-己基-6-异丙基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸酯
[化学式编号54]
Figure BDA0002822425150000222
2-庚基壬基3-乙基-12-己基-6-异丙基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯
[化学式编号55]
Figure BDA0002822425150000223
2-丁基辛基6-(2-(十二烷酰氧基)乙基)-3-乙基-12-己基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯
[化学式编号56]
Figure BDA0002822425150000224
2-丁基辛基6-(2-(癸酰氧基)乙基)-3-乙基-12-己基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯
[化学式编号57]
Figure BDA0002822425150000231
2-丁基辛基3-乙基-12-己基-6-(2-(辛酰氧基)乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯
[化学式编号58]
Figure BDA0002822425150000232
2-丁基辛基3-乙基-12-己基-6-(2-(油酰氧基)乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯
[化学式编号59]
Figure BDA0002822425150000233
2-丁基辛基3-乙基-13-己基-7-(2-(油酰氧基)乙基)-11-氧代-10,12-二氧杂-3,7-二氮杂二十二烷-22-酸酯
[化学式编号60]
Figure BDA0002822425150000241
2-己基癸基6-(2-(癸酰氧基)乙基)-3-乙基-12-己基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯
[化学式编号61]
Figure BDA0002822425150000242
2-己基癸基3-乙基-12-己基-6-(2-(辛酰氧基)乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯
[化学式编号62]
Figure BDA0002822425150000243
2-己基癸基3-乙基-6-(2-(己酰氧基)乙基)-12-己基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯
[化学式编号63]
Figure BDA0002822425150000244
2-丁基辛基3-乙基-12-己基-6-(2-(壬酰氧基)乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯
[化学式编号64]
Figure BDA0002822425150000251
2-丁基辛基3-乙基-6-(2-(庚酰氧基)乙基)-12-己基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯
[化学式编号65]
Figure BDA0002822425150000252
2-丁基辛基3-乙基-6-(2-(己酰氧基)乙基)-12-己基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯
[化学式编号66]
Figure BDA0002822425150000253
2-丁基辛基6-(2-(十二烷酰氧基)乙基)-3-乙基-12-己基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸酯
[化学式编号67]
Figure BDA0002822425150000261
2-丁基辛基6-(2-(癸酰氧基)乙基)-3-乙基-12-己基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸酯
[化学式编号68]
Figure BDA0002822425150000262
2-丁基辛基3-乙基-12-己基-6-(2-(辛酰氧基)乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸酯
[化学式编号69]
Figure BDA0002822425150000263
2-己基癸基6-(2-(十二烷酰氧基)乙基)-3-乙基-12-己基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸酯
[化学式编号70]
Figure BDA0002822425150000271
2-己基癸基6-(2-(癸酰氧基)乙基)-3-乙基-12-己基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸酯
[化学式编号71]
Figure BDA0002822425150000272
2-己基癸基3-乙基-12-己基-6-(2-(辛酰氧基)乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸酯
[化学式编号72]
Figure BDA0002822425150000273
2-己基癸基3-乙基-12-己基-6-(2-(油酰氧基)乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯
[化学式编号73]
Figure BDA0002822425150000281
2-丁基辛基3-乙基-12-己基-6-(2-(油酰氧基)乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸酯
[化学式编号74]
Figure BDA0002822425150000282
2-己基癸基3-乙基-12-己基-6-(2-(油酰氧基)乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸酯
[化学式编号75]
Figure BDA0002822425150000283
2-丁基辛基3-乙基-6-(3-(庚氧基)-3-氧代丙基)-12-己基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯
[化学式编号76]
Figure BDA0002822425150000284
3-戊基辛基3-乙基-12-己基-6-(2-(辛酰氧基)乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯
[化学式编号77]
Figure BDA0002822425150000291
3-戊基辛基3-乙基-12-己基-6-(2-(壬酰氧基)乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯
[化学式编号78]
Figure BDA0002822425150000292
2-戊基庚基3-乙基-12-己基-6-(2-(辛酰氧基)乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯
[化学式编号79]
Figure BDA0002822425150000293
2-戊基庚基3-乙基-12-己基-6-(2-(壬酰氧基)乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯
＜25＞一种脂质颗粒，其包含＜1＞至＜24＞中任一项所述的化合物或其盐和脂质。
＜26＞根据＜25＞所述的脂质颗粒，其中，脂质为选自包括中性脂质及具有非离子性亲水性高分子的脂质的组中的至少一种脂质。
＜27＞根据＜25＞或＜26＞所述的脂质颗粒，其还包含固醇。
＜28＞根据＜25＞至＜27＞中任一项所述的脂质颗粒，其还包含核酸。
发明效果
通过使用本发明的化合物，能够制造能够实现高核酸包封率及优异的核酸递送的脂质颗粒。本发明的脂质颗粒能够实现高核酸包封率及优异的核酸递送。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细说明。
在本说明书中，“～”表示将记载于其前后的数值分别作为最小值及最大值而包含的范围。
＜本发明的化合物＞
本发明的化合物由下述式(1)表示。
[化学式编号80]
Figure BDA0002822425150000301
式中，X表示-NR1-或-O-，
R1表示氢原子、碳原子数6～24的烃基或R21-L1-R22-所表示的基团，R21表示碳原子数1～24的烃基，L1表示-O(CO)O-、-O(CO)-、-(CO)O-、-O-或
[化学式编号81]
Figure BDA0002822425150000302
R22为2价的连接基，表示碳原子数1～18的烃连接基，
R2及R3分别独立地表示氢原子、碳原子数3～24的烃基或R31-L2-R32-所表示的基团，R31表示碳原子数1～24的烃基，L2表示-O(CO)O-、-O(CO)-、-(CO)O-、-O-或
[化学式编号82]
Figure BDA0002822425150000311
R32为2价的连接基，表示碳原子数1～18的烃连接基，
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及R12分别独立地表示氢原子或可以被取代的碳原子数1～18的烷基，
R4与R5、R10与R5、R5与R12、R4与R6、R5与R6、R6与R7、R6与R10、R12与R7、以及R7与R8中的任意一组以上可以相互连接而形成可以包含O原子的4～7元环，
可以被取代的碳原子数1～18的烷基上的取代基为羟基、羧基、-NR45R46所表示的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-O(CO)O-R41、-O(CO)-R42、-(CO)O-R43或-O-R44所表示的基团，R41、R42、R43、R44、R45及R46分别独立地表示碳原子数1～18的烃基，
取代或未取代的芳基及取代或未取代的杂芳基的取代基为碳原子数1～18的烷基、羟基、羧基、-NR45R46所表示的氨基、-O(CO)O-R41、-O(CO)-R42、-(CO)O-R43或-O-R44所表示的基团，R41、R42、R43、R44、R45及R46分别独立地表示碳原子数1～18的烃基，
a、b、c及d分别独立地表示0～3的整数，其中，a+b为1以上，c+d为1以上。
作为R1中的碳原子数6～24的烃基以及R2及R3中的碳原子数3～24的烃基，优选为烷基、烯基或炔基，更优选为烷基或烯基。碳原子数6～24的烷基及碳原子数3～24的烷基可以为直链也可以为支链，且可以为链状也可以为环状。碳原子数6～24的烷基优选为碳原子数6～20的烷基，碳原子数3～24的烷基更优选为碳原子数6～20的烷基。具体而言，可以举出己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、三甲基十二烷基(优选3,7,11-三甲基十二烷基)、十四烷基、十五烷基、十六烷基、四甲基十六烷基(优选3,7,11,15-四甲基十六烷基)、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基等。碳原子数6～24的烯基及碳原子数3～24的烯基可以为直链也可以为支链，且可以为链状也可以为环状。碳原子数6～24的烯基优选为碳原子数6～20的烯基，碳原子数3～24的烯基更优选为碳原子数6～20的烯基。具体而言，可以举出己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、十二碳二烯基、十三碳烯基、十四碳烯基、十五碳烯基、十六碳烯基(优选(Z)-十六碳-9-烯基)、十六碳二烯基、十七碳烯基(优选(Z)-十七碳-8-烯基)、十七碳二烯基(优选(8Z,11Z)-十七碳-8,11-二烯基)、十八碳烯基(优选(Z)-十八碳-9-烯基)、十八碳二烯基(优选(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯基)、十九碳烯基、二十碳烯基(优选(Z)-二十碳-11-烯基)、二十碳二烯基(优选(11,14)-二十碳-11,14-二烯基)等。碳原子数6～24的炔基优选为碳原子数6～20的炔基，碳原子数3～24的炔基更优选为碳原子数6～20的炔基。具体而言，可以举出己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基、十一炔基、十二炔基、十四炔基、十五炔基、十六炔基、十七炔基、十八炔基等。上述烯基均优选具有1个或2个双键，炔基均优选具有1个或2个三键。
作为关于R21及R31的碳原子数1～24的烃基，优选为碳原子数10～24的烷基、碳原子数10～24的烯基或碳原子数10～24的炔基。碳原子数10～24的烷基可以为直链也可以为支链，且可以为链状也可以为环状。碳原子数10～24的烷基优选为碳原子数12～24的烷基。具体而言，可以举出癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、三甲基十二烷基(优选3,7,11-三甲基十二烷基)、十四烷基、十五烷基、十六烷基、四甲基十六烷基(优选3,7,11,15-四甲基十六烷基)、十七烷基、十八烷基、2-丁基己基、2-丁基辛基、1-戊基己基、2-戊基庚基、3-戊基辛基、1-己基庚基、1-己基壬基、2-己基辛基、2-己基癸基、3-己基壬基、1-庚基辛基、2-庚基壬基、2-庚基十一烷基、3-庚基癸基、1-辛基壬基、2-辛基癸基、2-辛基十二烷基、3-辛基十一烷基、2-壬基十一烷基、3-壬基十二烷基、2-癸基十二烷基、2-癸基十四烷基、3-癸基十三烷基、2-(4,4-二甲基戊烷-2-基)-5,7,7-三甲基辛基等。碳原子数10～24的烯基可以为直链也可以为支链，且可以为链状也可以为环状。具体而言，可以举出癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、十二碳二烯基、十三碳烯基(优选(Z)-十三碳-8-烯基)、十四碳烯基(优选十四碳-9-烯基)、十五碳烯基(优选(Z)-十五碳-8-烯基)、十六碳烯基(优选(Z)-十六碳-9-烯基)、十六碳二烯基、十七碳烯基(优选(Z)-十七碳-8-烯基)、十七碳二烯基(优选(8Z,11Z)-十七碳-8,11-二烯基)、十八碳烯基(优选(Z)-十八碳-9-烯基)、十八碳二烯基(优选(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯基)等。碳原子数10～24的炔基可以为直链也可以为支链，且可以为链状也可以为环状。具体而言，可以举出癸炔基、十一炔基、十二炔基、十四炔基、十五炔基、十六炔基、十七炔基、十八炔基等。上述烯基均优选具有1个或2个双键，炔基均优选具有1个或2个三键。
作为关于R22及R32的二价的连接基且碳原子数1～18的烃连接基，优选为碳原子数1～18的亚烷基或碳原子数2～18的亚烯基。碳原子数1～18的亚烷基可以为直链也可以为支链，且可以为链状也可以为环状。碳原子数优选1～12，更优选1～10，进一步优选2～10。具体而言，可以举出亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、七亚甲基、八亚甲基、九亚甲基、十亚甲基、十一亚甲基、十二亚甲基等。碳原子数2～18的亚烯基可以为直链也可以为支链，且可以为链状也可以为环状。碳原子数优选1～12，更优选2～10。
作为L1的优选范围，优选-O(CO)O-、-O(CO)-或-(CO)O-，更优选-O(CO)-或-(CO)O-。
作为L2的优选范围，优选-O(CO)O-、-O(CO)-或-(CO)O-，更优选-O(CO)-或-(CO)O-。
关于R4、R6、R9、R10、R11及R12的可以被取代的碳原子数1～18的烷基可以为直链也可以为支链，且可以为链状也可以为环状。碳原子数优选1～12。具体而言，可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、戊基、环戊基、己基、环己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。烷基具有取代基时的取代基优选羟基、羧基、-O(CO)O-R41、-O(CO)-R42、-(CO)O-R43或-O-R44所表示的基团，更优选-O(CO)-R42或-(CO)O-R43所表示的基团。
关于R5、R7及R8的可以被取代的碳原子数1～18的烷基可以为直链也可以为支链，且可以为链状也可以为环状。碳原子数优选1～12，更优选1～8。具体而言，可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、戊基、环戊基、己基、环己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。烷基具有取代基时的取代基优选羟基、羧基、-O(CO)O-R41、-O(CO)-R42、-(CO)O-R43或-O-R44所表示的基团，更优选-O(CO)-R42、-(CO)O-R43所表示的基团。
作为可以包含O原子的4～7元环，可以举出吖丁啶环、吡咯烷环、哌啶环、吗啉环、氮杂环庚烷环，优选为6元环，优选哌啶环、吗啉环。
关于R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及R12，作为可以被取代的碳原子数1～18的烷基中的取代基为取代或未取代的芳基时的芳基，碳原子数优选6～22，更优选6～18，进一步优选6～10。具体而言，可以举出苯基、萘基、蒽基、菲基等。作为芳基上的取代基，优选碳原子数1～18的烷基、羟基、羧基、-NR45R46所表示的氨基、-O(CO)O-R41、-O(CO)-R42、-(CO)O-R43或-O-R44所表示的基团，更优选羟基或羧基。作为取代芳基，具体而言，可以举出羟基苯基、羧基苯基等。
关于R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及R12，作为可以被取代的碳原子数1～18的烷基中的取代基为取代或未取代的杂芳基时的杂芳基，碳原子数优选1～12，更优选1～6。具体而言，可以举出吡啶基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噁唑基等。作为杂芳基上的取代基，优选碳原子数1～18的烷基、羟基、羧基、-NR45R46所表示的氨基、-O(CO)O-R41、-O(CO)-R42、-(CO)O-R43或-O-R44所表示的基团，更优选羟基或羧基。作为取代或未取代的杂芳基，具体而言，可以举出羟基吡啶基、羧基吡啶基、吡啶酮基(Pyridonyl group)等。
作为关于R41、R42、R43、R44、R45及R46的碳原子数1～18的烃基，优选为碳原子数1～18的烷基、碳原子数2～18的烯基或碳原子数2～18的炔基，更优选为碳原子数1～18的烷基或碳原子数2～18的烯基。碳原子数1～18的烷基可以为直链也可以为支链，且可以为链状也可以为环状。碳原子数优选3～18，更优选5～18。具体而言，可以举出丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、戊基、环戊基、己基、环己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、三甲基十二烷基(优选3,7,11-三甲基十二烷基)、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基等。碳原子数2～18的烯基可以为直链也可以为支链，且可以为链状也可以为环状。碳原子数优选3～18，更优选5～18。具体而言，可以举出烯丙基、异戊二烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基(优选(Z)-2-壬烯基或(E)-2-壬烯基)、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、十二碳二烯基、十三碳烯基(优选(Z)-十三碳-8-烯基)、十四碳烯基(优选十四碳-9-烯基)、十五碳烯基(优选(Z)-十五碳-8-烯基)、十六碳烯基(优选(Z)-十六碳-9-烯基)、十六碳二烯基、十七碳烯基(优选(Z)-十七碳-8-烯基)、十七碳二烯基(优选(8Z,11Z)-十七碳-8,11-二烯基)、十八碳烯基(优选(Z)-十八碳-9-烯基)、十八碳二烯基(优选(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯基)等。碳原子数2～18的炔基可以为直链也可以为支链，且可以为链状也可以为环状。碳原子数优选3～18，更优选5～18。具体而言，可以举出炔丙基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基、十一炔基、十二炔基、十四炔基、十五炔基、十六炔基、十七炔基、十八炔基等。
当X表示-NR1-时，优选R1表示碳原子数6～24的烃基或R21-L1-R22-所表示的基团。此时，优选R2及R3中的一个为氢原子；R2及R3中的另一个表示碳原子数6～24的烃基或R31-L2-R32-所表示的基团。
当X表示-O-时，优选R2及R3分别独立地表示碳原子数6～24的烃基或R31-L2-R32-所表示的基团。
R4、R6、R9、R10、R11及R12优选为氢原子。
R5优选为氢原子、碳原子数1～18的烷基、可以被-O(CO)-R42或-(CO)O-R43取代的碳原子数1～18的烷基、可以被芳基取代的碳原子数1～18的烷基、可以被羟基取代的碳原子数1～18的烷基，当为烷基时，可以与R4、R6、R10及R12相互连接而形成可以包含O原子的环。其中，优选为碳原子数1～18的烷基、可以被-O(CO)-R42或-(CO)O-R43取代的碳原子数1～18的烷基、可以被芳基取代的碳原子数1～12的烷基、可以被羟基取代的碳原子数1～8的烷基，更优选为碳原子数1～18的烷基、可以被-O(CO)-R42或-(CO)O-R43取代的碳原子数1～18的烷基。
优选R7及R8分别独立地为氢原子、碳原子数1～18的烃基、可以被-O(CO)-R42或-(CO)O-R43取代的碳原子数1～18的烷基、可以被芳基取代的碳原子数1～8的烷基或可以被羟基取代的碳原子数1～8的烷基，或者R7与R8相互连接而形成可以包含O原子的4～7元环。
R5与R7或R8不相互连接，且不形成环。
a+b优选为1或2，更优选为1。c+d优选为1或2，更优选为1。
式(1)所表示的化合物优选为下述式(1-1)所表示的化合物。
[化学式编号83]
Figure BDA0002822425150000361
R24表示氢原子、碳原子数6～24的烃基或R21-L1-R22-所表示的基团，R21表示碳原子数1～24的烃基，L1表示-O(CO)O-、-O(CO)-、-(CO)O-、-O-或
[化学式编号84]
Figure BDA0002822425150000362
R22为2价的连接基，表示碳原子数1～18的烃连接基。
R25表示氢原子、碳原子数3～24的烃基或R31-L2-R32-所表示的基团，R31表示碳原子数1～24的烃基，L2表示-O(CO)O-、-O(CO)-、-(CO)O-、-O-或
[化学式编号85]
Figure BDA0002822425150000371
R32为2价的连接基，表示碳原子数1～18的烃连接基。
R4、R5、R6、R7、R8、R10及R12分别独立地表示氢原子或可以被取代的碳原子数1～18的烷基，
R4与R5、R10与R5、R5与R12、R4与R6、R5与R6、R6与R7、R6与R10、R12与R7、以及R7与R8中的任意一组以上可以相互连接而形成可以包含O原子的4～7元环。其中，优选R5与R7或R8不相互连接，且不形成环。
可以被取代的碳原子数1～18的烷基上的取代基为羟基、羧基、-NR45R46所表示的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-O(CO)O-R41、-O(CO)-R42、-(CO)O-R43或-O-R44所表示的基团，R41、R42、R43、R44、R45及R46分别独立地表示碳原子数1～18的烃基，
取代或未取代的芳基及取代或未取代的杂芳基上的取代基为碳原子数1～18的烷基、羟基、羧基、-NR45R46所表示的氨基、-O(CO)O-R41、-O(CO)-R42、-(CO)O-R43或-O-R44所表示的基团，R41、R42、R43、R44、R45及R46分别独立地表示碳原子数1～18的烃基。
式(1-1)中的R4、R5、R6、R7、R8、R10及R12的定义及优选范围与式(1)相同。
式(1-1)的R24优选为碳原子数6～24的烷基或烯基。碳原子数6～24的烷基可以为直链也可以为支链，且可以为链状也可以为环状。碳原子数6～24的烷基优选为碳原子数8～20的烷基。具体而言，可以举出辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、三甲基十二烷基(优选3,7,11-三甲基十二烷基)、十四烷基、十五烷基、十六烷基、四甲基十六烷基(优选3,7,11,15-四甲基十六烷基)、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基等。碳原子数6～24的烯基可以为直链也可以为支链，且可以为链状也可以为环状。碳原子数6～24的烯基优选为碳原子数8～20的烯基。具体而言，可以举出辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、十二碳二烯基、十三碳烯基、十四碳烯基、十五碳烯基、十六碳烯基(优选(Z)-十六碳-9-烯基)、十六碳二烯基、十七碳烯基(优选(Z)-十七碳-8-烯基)、十七碳二烯基(优选(8Z,11Z)-十七碳-8,11-二烯基)、十八碳烯基(优选(Z)-十八碳-9-烯基)、十八碳二烯基(优选(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯基)、十九碳烯基、二十碳烯基(优选(Z)-二十碳-11-烯基)、二十碳二烯基(优选(11,14)-二十碳-11,14-二烯基)等。
上述烯基均优选具有1个或2个双键。
式(1-1)的R25优选为碳原子数6～24的烷基或烯基。碳原子数6～24的烷基可以为直链也可以为支链，且可以为链状也可以为环状。碳原子数6～24的烷基优选为碳原子数7～20的烷基。具体而言，可以举出己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、三甲基十二烷基(优选3,7,11-三甲基十二烷基)、十四烷基、十五烷基、十六烷基、四甲基十六烷基(优选3,7,11,15-四甲基十六烷基)、十七烷基、十八烷基等。碳原子数6～24的烯基可以为直链也可以为支链，且可以为链状也可以为环状。碳原子数6～24的烯基优选为碳原子数8～20的烯基。具体而言，可以举出辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、十二碳二烯基、十三碳烯基、十四碳烯基、十五碳烯基、十六碳烯基(优选(Z)-十六碳-9-烯基)、十六碳二烯基、十七碳烯基(优选(Z)-十七碳-8-烯基)、十七碳二烯基(优选(8Z,11Z)-十七碳-8,11-二烯基)、十八碳烯基(优选(Z)-十八碳-9-烯基)、十八碳二烯基(优选(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯基)、十九碳烯基、二十碳烯基(优选(Z)-二十碳-11-烯基)、二十碳二烯基(优选(11,14)-二十碳-11,14-二烯基)等。
上述烯基均优选具有1个或2个双键。
在优选方式中，
X表示-O-；
R2、R3、R31、L2及R32的定义与式(1)中的定义相同，
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及R12分别独立地表示氢原子或可以被取代的碳原子数1～18的烷基，
可以被取代的碳原子数1～18的烷基上的取代基及取代或未取代的芳基及取代或未取代的杂芳基上的取代基的定义与式(1)中的定义相同，
a+b为1，c+d为1或2。
在进一步优选的方式中，式(1)所表示的化合物为下述式(2)所表示的化合物。
[化学式编号86]
Figure BDA0002822425150000391
式中，R2及R3分别独立地表示氢原子、碳原子数3～24的烃基或R31-L2-R32-所表示的基团，
R31表示碳原子数1～24的烃基，
L2表示-O(CO)O-、-O(CO)-、-(CO)O-、-O-或
[化学式编号87]
Figure BDA0002822425150000392
R32为2价的连接基，表示碳原子数1～18的烃连接基，
R5表示氢原子或可以被取代的碳原子数1～18的烷基，
R7及R8分别独立地表示氢原子或可以被取代的碳原子数1～18的烷基，
可以被取代的碳原子数1～18的烷基上的取代基为羟基、羧基、-NR45R46所表示的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-O(CO)O-R41、-O(CO)-R42、-(CO)O-R43或-O-R44所表示的基团，R41、R42、R43、R44、R45及R46分别独立地表示碳原子数1～18的烃基，
取代或未取代的芳基及取代或未取代的杂芳基上的取代基为碳原子数1～18的烷基、羟基、羧基、-NR45R46所表示的氨基、-O(CO)O-R41、-O(CO)-R42、-(CO)O-R43或-O-R44所表示的基团，R41、R42、R43、R44、R45及R46分别独立地表示碳原子数1～18的烃基，
e表示2或3。
R2、R3、R5、R7及R8的定义与式(1)相同。
在式(2)中，优选R7及R8分别独立地表示氢原子或碳原子数1～18的烷基，关于R5的可以被取代的碳原子数1～18的烷基上的取代基为羟基、取代或未取代的芳基、-O(CO)O-R41、-O(CO)-R42、-(CO)O-R43或-O-R44所表示的基团，R41、R42、R43、R44、R45及R46分别独立地表示碳原子数1～18的烃基，取代或未取代的芳基上的取代基为碳原子数1～18的烷基、羟基、羧基、-NR45R46所表示的氨基、-O(CO)O-R41、-O(CO)-R42、-(CO)O-R43或-O-R44所表示的基团，R41、R42、R43、R44、R45及R46分别独立地表示碳原子数1～18的烃基。
式(2)中，进一步优选R2及R3分别独立地表示碳原子数3～24的烃基或R31-L2-R32-所表示的基团，L2表示-O(CO)-或-(CO)O-，R7及R8分别独立地表示氢原子或碳原子数1～18的烷基，关于R5的可以被取代的碳原子数1～18的烷基上的取代基为未取代的芳基、-O(CO)-R42或-(CO)O-R43，R42及R43分别独立地表示碳原子数1～18的烃基。
式(2)中，进一步优选R2及R3分别独立地表示氢原子或碳原子数3～24的烃基，R7及R8分别独立地表示氢原子或碳原子数1～18的烷基，关于R5的可以被取代的碳原子数1～18的烷基上的取代基为未取代的芳基、-O(CO)-R42或-(CO)O-R43所表示的基团，R42及R43分别独立地表示碳原子数1～18的烃基。
式(2)中，优选R2及R3中的至少一个表示R31-L2-R32-所表示的基团，L2表示-O(CO)-或-(CO)O-，R7及R8分别独立地表示氢原子或碳原子数1～18的烷基，关于R5的可以被取代的碳原子数1～18的烷基上的取代基为未取代的芳基、-O(CO)-R42或-(CO)O-R43所表示的基团，R42及R43分别独立地表示碳原子数1～18的烃基。
式(2)中，进一步优选R2及R3分别独立地表示R31-L2-R32-所表示的基团，L2表示-O(CO)-或-(CO)O-，R7及R8分别独立地表示氢原子或碳原子数1～18的烷基，关于R5的可以被取代的碳原子数1～18的烷基上的取代基为未取代的芳基、-O(CO)-R42或-(CO)O-R43所表示的基团，R42及R43分别独立地表示碳原子数1～18的烃基。
式(2)中，优选R2及R3中的一个表示R31-L2-R32-所表示的基团，R2及R3中的另一个表示碳原子数3～24的烃基，L2表示-O(CO)-或-(CO)O-，R7及R8分别独立地表示氢原子或碳原子数1～18的烷基，关于R5的可以被取代的碳原子数1～18的烷基上的取代基为未取代的芳基、-O(CO)-R42或-(CO)O-R43所表示的基团，R42及R43分别独立地表示碳原子数1～18的烃基。
式(2)中，进一步优选R2及R3中的一个表示R31-L2-R32-所表示的基团，R2及R3中的另一个表示碳原子数6的烃基，L2表示-O(CO)-或-(CO)O-，R7及R8分别独立地表示氢原子或碳原子数1～18的烷基，关于R5的可以被取代的碳原子数1～18的烷基上的取代基为-O(CO)-R42或-(CO)O-R43所表示的基团，R42及R43分别独立地表示碳原子数1～18的烃基。
式(2)中，进一步优选R2及R3中的一个表示R31-L2-R32-所表示的基团，R2及R3中的另一个表示碳原子数6的烃基，L2表示-O(CO)-或-(CO)O-，R5表示氢原子或碳原子数1～18的烷基，R7及R8分别独立地表示氢原子或碳原子数1～18的烷基。
式(2)中，进一步优选R2及R3中的一个表示R31-L2-R32-所表示的基团，R2及R3中的另一个表示碳原子数6的烃基，L2表示-O(CO)-或-(CO)O-，R5表示氢原子或碳原子数1～18的烷基，R7及R8分别独立地表示氢原子或碳原子数1～18的烷基，e表示2。
式(2)中，进一步优选R2及R3中的一个表示R31-L2-R32-所表示的基团，R2及R3中的另一个表示碳原子数3～5的烃基，L2表示-O(CO)-或-(CO)O-，R5表示氢原子或碳原子数1～18的烷基，R7及R8分别独立地表示氢原子或碳原子数1～18的烷基。
式(2)中，进一步优选R2及R3中的一个表示R31-L2-R32-所表示的基团，R2及R3中的另一个表示碳原子数3～5的烃基，L2表示-O(CO)-或-(CO)O-，R5表示氢原子或碳原子数1～18的烷基，R7及R8分别独立地表示氢原子或碳原子数1～18的烷基，e表示2。
式(2)中，进一步优选R2及R3中的一个表示R31-L2-R32-所表示的基团，R2及R3中的另一个表示碳原子数6的烃基，L2表示-O(CO)-或-(CO)O-，R5表示氢原子或被取代的碳原子数1～18的烷基，R7及R8分别独立地表示氢原子或碳原子数1～18的烷基，被取代的碳原子数1～18的烷基上的取代基为-O(CO)-R42或-(CO)O-R43所表示的基团，R42及R43分别独立地表示碳原子数1～18的烃基。
式(2)中，进一步优选R2及R3中的一个表示R31-L2-R32-所表示的基团，R2及R3中的另一个表示碳原子数6的烃基，L2表示-O(CO)-或-(CO)O-，R5表示氢原子或被取代的碳原子数1～18的烷基，R7及R8分别独立地表示氢原子或碳原子数1～18的烷基，被取代的碳原子数1～18的烷基上的取代基为-O(CO)-R42或-(CO)O-R43所表示的基团，R42及R43分别独立地表示碳原子数1～18的烃基，e表示2。
本发明的化合物可以形成盐。
作为碱性基团中的盐，例如可以举出与盐酸、氢溴酸、硝酸及硫酸等无机酸的盐；与甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、天冬氨酸、三氯乙酸及三氟乙酸等有机羧酸的盐；以及与甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、均三甲苯磺酸及萘磺酸等磺酸的盐。
作为酸性基团中的盐，例如可以举出与钠及钾等碱金属的盐；与钙及镁等碱土金属的盐；铵盐；以及与三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二乙胺、二环己基胺、普鲁卡因、二苄基胺、N-苄基-β-苯乙基胺、1-二苯羟甲胺及N,N’-二苄基乙二胺等含氮有机碱的盐等。
在上述盐之中，作为优选的盐，可以举出药理学上可接受的盐。
作为本发明的化合物的优选具体例，可以举出后述的实施例1～实施例133中所记载的化合物，但本发明不应解释为受其限定。
将实施例1～实施例133中所记载的化合物分别称为化合物1～化合物133。
在上述之中，优选化合物1、化合物3、化合物4、化合物7、化合物9、化合物20、化合物23～27、化合物29、化合物30、化合物31、化合物33、化合物36、化合物40、化合物41、化合物43、化合物45～48、化合物50～53、化合物56、化合物60、化合物61、化合物64、化合物66～70、化合物72～76、化合物78、化合物84、化合物87、化合物88、化合物93、化合物94、化合物100～107、化合物109～113、化合物116、化合物118～122、化合物129。
在上述之中，从包封核酸时的核酸递送的观点考虑，优选化合物1、化合物4、化合物7、化合物9、化合物20、化合物23、化合物25～27、化合物29、化合物30、化合物31、化合物33、化合物36、化合物40、化合物41、化合物43、化合物45～化合物47、化合物50～53、化合物56、化合物60、化合物61、化合物64、化合物66～70、化合物72～76、化合物78、化合物84、化合物87、化合物88、化合物93、化合物94、化合物100～107、化合物109、化合物110、化合物112、化合物113、化合物116、化合物118～122。
其中，进一步优选化合物1、化合物4、化合物7、化合物9、化合物20、化合物25、化合物29、化合物30、化合物33、化合物36、化合物40、化合物41、化合物43、化合物45～47、化合物50、化合物52、化合物53、化合物56、化合物60、化合物61、化合物64、化合物66、化合物67、化合物69、化合物70、化合物73～76、化合物78、化合物88、化合物93、化合物100、化合物102～105、化合物107、化合物109、化合物110、化合物112、化合物113、化合物116、化合物120、化合物122。
并且，优选化合物23、化合物24、化合物30、化合物31、化合物37、化合物38、化合物40～43、化合物45～48、化合物50～52、化合物56、化合物58、化合物59、化合物61、化合物62、化合物64～78、化合物83、化合物86～89、化合物91、化合物93、化合物94、化合物98～100、化合物103～113、化合物117～122、化合物124～126、化合物129、化合物130、化合物133。
另外，优选化合物30、化合物31、化合物37、化合物38、化合物40～43、化合物45～48、化合物50～52、化合物56、化合物58、化合物59、化合物61、化合物62、化合物64～78、化合物83、化合物86～89、化合物91、化合物93、化合物94、化合物98～100、化合物103～113、化合物117～122。
＜制造方法＞
对本发明的化合物的制造方法进行说明。
本发明的化合物能够通过组合公知的方法来进行制造，例如能够按照以下所示的制造方法进行制造。
[制造方法1]
[化学式编号88]
Figure BDA0002822425150000441
“式中，Ra及Rb表示脱离基；Rc、Rd及Re表示氨基保护基或亚氨基保护基；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及R12具有与上述相同的含义。”作为脱离基，例如可以举出氯基、氟基、溴基、三氯甲氧基、4-硝基-苯氧基、2,4-二硝基苯氧基、2,4,6-三氯苯氧基、五氟苯氧基、2,3,5,6-四氟苯氧基、咪唑基、三唑基、3,5-二氧代-4-甲基-1,2,4-噁二唑基、N-羟基琥珀酰亚胺基等。作为氨基保护基或亚氨基保护基，例如可以举出叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、2-硝基苯磺酰基、苄基等。
(1-1)
作为式[3]的化合物，例如已知有氯甲酸4-硝基苯酯、1,1'-羰基二咪唑、三光气及光气等。
式[4]的化合物能够通过在碱的存在下使式[2]的化合物与式[3]的化合物反应来进行制造。
作为该反应中所使用的溶剂，只要不影响反应，则不受特别限定，例如可以举出卤代烃类、醚类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类及芳香族烃类，这些溶剂可以混合使用。
作为优选的溶剂，可以举出醚类，更优选四氢呋喃。
溶剂的使用量并不受特别限定，相对于式[2]的化合物为1～500倍量(v/w)即可。
作为用于该反应中的碱，可以举出无机碱或有机碱。碱优选有机碱，具体而言，可以举出三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-甲基吗啉、吡啶或4-二甲基氨基吡啶等。
碱的使用量相对于式[2]的化合物为1～50倍摩尔、优选1～10倍摩尔即可。
式[3]的化合物的使用量并不受特别限定，相对于式[2]的化合物为0.3～10倍量(v/w)即可。
该反应在-30～150℃、优选在0～100℃下实施5分钟～48小时即可。
(1-2)
作为式[5]的化合物，例如已知有(9Z,12Z)-二((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯-1-基)胺及双十六烷胺等。
式[6]的化合物能够通过在碱的存在下使式[4]的化合物与式[5]的化合物反应来进行制造。
作为该反应中所使用的溶剂，只要不影响反应，则不受特别限定，例如可以举出卤代烃类、醚类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类及芳香族烃类，这些溶剂可以混合使用。
作为优选的溶剂，可以举出醚类，更优选四氢呋喃。
溶剂的使用量并不受特别限定，相对于式[4]的化合物为1～500倍量(v/w)即可。
作为用于该反应中的碱，可以举出无机碱或有机碱。碱优选有机碱，具体而言，可以举出三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-甲基吗啉、吡啶或4-二甲基氨基吡啶等。
碱的使用量相对于式[4]的化合物为1～50倍摩尔、优选1～10倍摩尔即可。
式[5]的化合物的使用量并不受特别限定，相对于式[4]的化合物为1～10倍量(v/w)即可。
该反应在-30～150℃、优选在0～100℃下实施5分钟～48小时即可。
(1-3)
作为式[2A]的化合物，例如已知有(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯及(2-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯等。
式[6A]的化合物能够通过在碱的存在下使式[2A]的化合物与式[3]的化合物反应之后，在碱的存在下使式[4A]的化合物与式[5]的化合物反应来进行制造。
该反应遵照制造方法(1-1)及(1-2)进行即可。
(1-4)
式[6]的化合物能够通过将式[6A]的化合物脱保护来进行制造。
该反应例如遵照T.W.格林(T.W.Greene)等人、有机合成中的保护基(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)第4版、第696～926页、2007年、约翰威立国际出版公司(John Wiley&Sons，INC.)中所记载的方法进行即可。
[制造方法2]
[化学式编号89]
Figure BDA0002822425150000461
“式中，Ra及Rb表示脱离基；Rc、Rd及Re表示氨基保护基或亚氨基保护基；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及R12具有与上述相同的含义。”作为脱离基，例如可以举出氯基、氟基、溴基、三氯甲氧基、4-硝基-苯氧基、2,4-二硝基苯氧基、2,4,6-三氯苯氧基、五氟苯氧基、2,3,5,6-四氟苯氧基、咪唑基、三唑基、3,5-二氧代-4-甲基-1,2,4-噁二唑基、N-羟基琥珀酰亚胺基等。作为氨基保护基或亚氨基保护基，例如可以举出叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、2-硝基苯磺酰基、苄基等。
(2-1)
作为式[3]的化合物，例如已知有氯甲酸4-硝基苯酯、1,1'-羰基二咪唑、三光气及光气等。
式[8]的化合物能够通过在碱的存在下使式[7]的化合物与式[3]的化合物反应来进行制造。
该反应遵照制造方法(1-1)进行即可。
(2-2)
式[9]的化合物能够通过在碱的存在下使式[8]的化合物与式[2]的化合物反应来进行制造。
作为该反应中所使用的溶剂，只要不影响反应，则不受特别限定，例如可以举出卤代烃类、醚类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类及芳香族烃类，这些溶剂可以混合使用。
作为优选的溶剂，可以举出醚类，更优选四氢呋喃。
溶剂的使用量并不受特别限定，相对于式[8]的化合物为1～500倍量(v/w)即可。
作为用于该反应中的碱，可以举出无机碱或有机碱。碱优选有机碱，具体而言，可以举出三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-甲基吗啉、吡啶或4-二甲基氨基吡啶等。
碱的使用量相对于式[8]的化合物为1～50倍摩尔、优选1～10倍摩尔即可。
式[2]的化合物的使用量并不受特别限定，相对于式[8]的化合物为1～10倍量(v/w)即可。
该反应在-30～150℃、优选在0～100℃下实施5分钟～48小时即可。
(2-3)
式[2A]的化合物例如已知有(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯及(2-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯等。
式[9]的化合物能够通过在碱的存在下使式[8]的化合物与式[2A]的化合物反应之后，在碱的存在下将式[9A]的化合物脱保护来进行制造。
该反应遵照制造方法(2-2)及(1-4)进行即可。
[制造方法3]
[化学式编号90]
Figure BDA0002822425150000481
“式中，Ra、Rb及Rg表示脱离基；Rf表示碳原子数1～18的烷基；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12及R42具有与上述相同的含义。”作为脱离基，例如可以举出氯基、氟基、溴基、三氯甲氧基、4-硝基-苯氧基、2,4-二硝基苯氧基、2,4,6-三氯苯氧基、五氟苯氧基、2,3,5,6-四氟苯氧基、咪唑基、三唑基、3,5-二氧代-4-甲基-1,2,4-噁二唑基、N-羟基琥珀酰亚胺基等。
(3-1)
作为式[3]的化合物，例如已知有氯甲酸4-硝基苯酯、1,1'-羰基二咪唑、三光气及光气等。
式[8]的化合物能够通过在碱的存在下使式[7]的化合物与式[3]的化合物反应来进行制造。
该反应遵照制造方法(1-1)进行即可。
(3-2)
作为式[2B]的化合物，例如已知有2,2’-((2-(二乙基氨基)乙基)氮烷二基)双(-1-乙醇)及2,2’-((3-(二乙基氨基)丙基)氮烷二基)双(-1-乙醇)等。
式[9B]的化合物能够通过在碱的存在下使式[8]的化合物与式[2B]的化合物反应来进行制造。
该反应遵照制造方法(2-2)进行即可。
(3-3)
作为式[10A]的化合物，例如已知有十二烷酸、癸酸、壬酸及辛酸等。
式[9C]的化合物能够通过在缩合剂或酰卤的存在下且碱的存在下使式[9B]的化合物与式[10A]的化合物反应来进行制造。
作为该反应中所使用的溶剂，只要不影响反应，则不受特别限定，例如可以举出卤代烃类、醚类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类及芳香族烃类，这些溶剂可以混合使用。
作为优选的溶剂，可以举出醚类，更优选四氢呋喃。
溶剂的使用量并不受特别限定，相对于式[9B]的化合物为1～500倍量(v/w)即可。
作为用于该反应中的碱，可以举出无机碱或有机碱。碱优选有机碱，具体而言，可以举出三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-甲基吗啉、吡啶或4-二甲基氨基吡啶等。
碱的使用量相对于式[9B]的化合物为1～50倍摩尔、优选1～10倍摩尔即可。
作为该反应中所使用的缩合剂，例如可以举出N,N’-二环己基碳二亚胺及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺等碳二亚胺类；羰基二咪唑等羰基类；叠氮磷酸二苯酯(diphenylphosphoric acid azide)等酸性叠氮化物(acid azide)类；叠氮磷酸二乙酯等酸性氰化物类；2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉；O-苯并三唑-1-基-1,1,3,3-四甲基脲－六氟磷酸酯以及O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲－六氟磷酸酯等。
作为该反应中所使用的酰卤，例如可以举出乙酰氯及三氟乙酰氯等羧酰卤类；甲磺酰氯及甲苯磺酰氯等磺酰卤类；氯甲酸乙酯及氯甲酸异丁酯等氯甲酸酯类等。
式[10A]的化合物的使用量并不受特别限定，相对于式[9B]的化合物为1～10倍量(v/w)即可。
该反应在-30～150℃、优选在0～100℃下实施5分钟～48小时即可。
(3-4)
作为式[10B]的化合物，例如已知有十二烷酰氯、癸酰氯、壬酰氯及辛酰氯等。
式[9C]的化合物能够通过在碱的存在下使式[9B]的化合物与式[10B]的化合物反应来进行制造。
式[10B]的化合物能够通过使式[10A]的化合物与亚硫酰氯或草酰氯等反应来进行制造。
作为该反应中所使用的溶剂，只要不影响反应，则不受特别限定，例如可以举出卤代烃类、醚类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类及芳香族烃类，这些溶剂可以混合使用。
作为优选的溶剂，可以举出醚类，更优选四氢呋喃。
溶剂的使用量并不受特别限定，相对于式[9B]的化合物为1～500倍量(v/w)即可。
作为用于该反应中的碱，可以举出无机碱或有机碱。
碱的使用量相对于式[9B]的化合物为1～50倍摩尔、优选1～10倍摩尔即可。
式[10B]的化合物的使用量并不受特别限定，相对于式[2B]的化合物为1～10倍量(v/w)即可。
该反应在-30～150℃、优选在0～100℃下实施5分钟～48小时即可。
接着，对作为本发明的化合物的制造原料的式[2]的化合物的合成进行说明。
[制造方法4]
[化学式编号91]
Figure BDA0002822425150000511
“式中，Rh及Ri表示脱离基；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及R12具有与上述相同的含义。”作为脱离基，例如可以举出氯基、溴基、碘基、甲磺酰基、4-甲苯磺酰基、氯甲磺酰基、三氟甲磺酰基等。
(4-1)
作为式[12]的化合物，例如已知有2-氯-N,N-二甲基乙-1-胺、4-(2-氯乙基)吗啉及2-氯-N,N-二乙基乙-1-胺、2-溴-N,N-二乙基乙-1-胺、3-氯-N,N-二乙基乙-1-胺等。
式[2]的化合物能够通过在碱的存在下或不存在下使式[11]的化合物与式[12]的化合物反应来进行制造。
作为该反应中所使用的溶剂，只要不影响反应，则不受特别限定，例如可以举出醇类、卤代烃类、醚类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类、芳香族烃类及水，这些溶剂可以混合使用。
溶剂的使用量并不受特别限定，相对于式[11]的化合物为1～500倍量(v/w)即可。
作为用于该反应中的碱，可以举出无机碱或有机碱。碱的使用量相对于式[11]的化合物为1～10000倍摩尔、优选1～5000倍摩尔即可。
式[12]的化合物的使用量并不受特别限定，相对于式[11]的化合物为1～10倍量(v/w)即可。
该反应在-30～150℃、优选在0～100℃下实施5分钟～48小时即可。
(4-2)
作为式[14]的化合物，例如已知有2-溴-1-乙醇及3-溴-1-丙醇等。
式[2]的化合物能够通过在碱的存在下或不存在下使式[13]的化合物与式[14]的化合物反应来进行制造。
该反应遵照制造方法(4-1)进行即可。
[制造方法5]
[化学式编号92]
Figure BDA0002822425150000521
“式中，Rj表示脱离基；Rk表示碳原子数1～18的烷基；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12及R43具有与上述相同的含义。”作为脱离基，例如可以举出氯基、溴基、碘基、甲磺酰基、4-甲苯磺酰基、氯甲磺酰基、三氟甲磺酰基等。
(5-1)
作为式[15A]的化合物，例如已知有丙烯酸庚酯等。
式[2]的化合物能够通过在碱的存在下或不存在下使式[2C]的化合物与式[15A]的化合物反应来进行制造。
作为该反应中所使用的溶剂，只要不影响反应，则不受特别限定，例如可以举出醇类、卤代烃类、醚类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类、芳香族烃类及水，这些溶剂可以混合使用。
作为优选的溶剂，可以举出醚类或腈类，更优选四氢呋喃或乙腈。
溶剂的使用量并不受特别限定，相对于式[2C]的化合物为1～500倍量(v/w)即可。
作为用于该反应中的碱，可以举出无机碱或有机碱。
碱的使用量相对于式[2C]的化合物为1～10000倍摩尔、优选1～5000倍摩尔即可。
式[15A]的化合物的使用量并不受特别限定，相对于式[13]的化合物为1～10倍量(v/w)即可。
该反应在-30～150℃、优选在0～100℃下实施5分钟～48小时即可。
(5-2)
作为式[15B]的化合物，例如已知有3-氯丙酸庚酯等。
式[2]的化合物能够通过在碱的存在下或不存在下使式[2C]的化合物与式[15B]的化合物反应来进行制造。
该反应遵照制造方法(4-1)进行即可。
[制造方法6]
[化学式编号93]
Figure BDA0002822425150000531
“式中，Rg及Rl表示脱离基；Rm表示碳原子数1～18的烷基；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12及R42具有与上述相同的含义。”作为脱离基，例如可以举出氯基、溴基、碘基、甲磺酰基、4-甲苯磺酰基、氯甲磺酰基、三氟甲磺酰基、三氯甲氧基、4-硝基-苯氧基、2,4-二硝基苯氧基、2,4,6-三氯苯氧基、五氟苯氧基、2,3,5,6-四氟苯氧基、咪唑基、三唑基、3,5-二氧代-4-甲基-1,2,4-噁二唑基、N-羟基琥珀酰亚胺基等。
(6-1)
作为式[10A]的化合物，例如已知有十二烷酸、癸酸、壬酸及辛酸等。
式[2]的化合物能够通过在缩合剂或酰卤的存在下且碱的存在下使式[2B]的化合物与式[10A]的化合物反应来进行制造。
该反应遵照制造方法(3-3)进行即可。
(6-2)
作为式[10B]的化合物，例如已知有十二烷酰氯、癸酰氯、壬酰氯及辛酰氯等。
式[2]的化合物能够通过在碱的存在下使式[2B]的化合物与式[10B]的化合物反应来进行制造。
该反应遵照制造方法(3-4)进行即可。
(6-3)
作为式[16]的化合物，例如已知有3-氯丙酸庚酯等。
式[2]的化合物能够通过在碱的存在下或不存在下使式[2C]的化合物与式[16]的化合物反应来进行制造。
该反应遵照制造方法(4-1)进行即可。
[制造方法7]
[化学式编号94]
Figure BDA0002822425150000541
“式中，Rn、Ro及Rp表示碳原子数1～17的烷基；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R42及R43具有与上述相同的含义。”
(7-1)
作为式[17A]的化合物，例如已知有甲醛、乙醛、丙醛、丁醛、戊醛、己醛、庚醛及辛醛等。
式[2]的化合物能够通过在还原剂的存在下、还原催化剂的存在下或不存在下且酸的存在下或不存在下使式[2C]的化合物与式[17A]的化合物反应来进行制造。
作为该反应中所使用的溶剂，只要不影响反应，则不受特别限定，例如可以举出醇类、卤代烃类、醚类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类、芳香族烃类及水，这些溶剂可以混合使用。
溶剂的使用量并不受特别限定，相对于式[2C]的化合物为1～500倍量(v/w)即可。
作为用于该反应中的酸，可以举出无机酸或有机酸。
酸的使用量相对于式[2C]的化合物为0.01～10000倍摩尔、优选0.05～100倍摩尔即可。
作为该反应中所使用的还原剂，例如可以举出三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、2-甲基吡啶硼烷、甲酸及氢等。
作为该反应中所使用的还原催化剂，例如可以举出钯-碳、氢氧化钯-碳、铂-碳、铑-碳及钌-碳等。
式[17A]的化合物的使用量并不受特别限定，相对于式[13]的化合物为1～10倍量(v/w)即可。
该反应在-30～150℃、优选在0～100℃下实施5分钟～48小时即可。
(7-2)
作为式[17B]的化合物，例如已知有2-氧代乙基辛酸酯及2-氧代乙基壬酸酯等。
式[2]的化合物能够通过在还原剂的存在下、还原催化剂的存在下或不存在下且酸的存在下或不存在下使式[2C]的化合物与式[17B]的化合物反应来进行制造。
该反应遵照制造方法(7-1)进行即可。
(7-3)
作为式[17C]的化合物，例如已知有3-氧代丙酸庚酯及3-氧代丙酸辛酯等。
式[2]的化合物能够通过在还原剂的存在下、还原催化剂的存在下或不存在下且酸的存在下或不存在下使式[2C]的化合物与式[17C]的化合物反应来进行制造。
该反应遵照制造方法(7-1)进行即可。
当在上述制造方法中所使用的化合物中存在异构体(例如，光学异构体、几何异构体及互变异构体等)时，也能够使用这些异构体。
并且，当存在溶剂化物、水合物及各种形状的晶体时，也能够使用这些溶剂化物、水合物及各种形状的晶体。
在上述制造方法中所使用的化合物中，例如具有氨基、羟基或羧基等的化合物能够预先用通常的保护基保护这些基团，反应后，利用本身公知的方法使这些保护基脱离。
利用上述制造方法得到的化合物例如能够通过进行缩合、加成、氧化、还原、重排、取代、卤化、脱水或水解等本身公知的反应，或者通过适当地组合这些反应来被诱导为其他化合物。
＜脂质颗粒＞
在本发明中，能够制备包含本发明的化合物或其盐的脂质颗粒。在制备脂质颗粒时，除了本发明的化合物以外，还能够使用选自包括固醇、中性脂质及具有非离子性亲水性高分子链的脂质的组中的至少一种脂质。脂质颗粒中还能够包含核酸。
在本发明的脂质颗粒中，本发明的化合物的配合量相对于总脂质量，优选为20mol％～80mol％，更优选为35mol％～70mol％，进一步优选为40mol％～65mol％。
＜固醇＞
本发明中的脂质颗粒优选在油相中包含固醇。在本发明中，通过在油相中包含固醇，能够降低膜流动性而得到脂质颗粒的稳定化效果。
作为固醇并不受特别限定，能够举出胆固醇、植物甾醇(phytosterol)(谷甾醇、豆甾醇、岩藻甾醇、菠菜甾醇、菜籽甾醇等)、麦角固醇、胆甾烷酮、胆甾烯酮、粪甾醇、胆固醇基-2’-羟基乙醚、胆固醇基-4’-羟基丁醚等。在这些之中，优选胆固醇。
在本发明中，固醇的配合量相对于总脂质量，优选为10mol％～60mol％，更优选为20mol％～55mol％，进一步优选为25mol％～50mol％。
＜中性脂质＞
本发明中的脂质颗粒中优选包含中性脂质。作为中性脂质并不受特别限定，可以举出磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂、神经酰胺等，优选磷脂酰胆碱。并且，作为中性脂质，可以为单独的中性脂质，也可以组合多种不同的中性脂质。
作为磷脂酰胆碱并不受特别限定，可以举出大豆卵磷脂(SPC)、氢化大豆卵磷脂(HSPC)、蛋黄卵磷脂(EPC)、氢化蛋黄卵磷脂(HEPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、1-棕榈酰-2-油酰磷脂酰胆碱(POPC)等，优选二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)。其中，优选二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)。
作为磷脂酰乙醇胺并不受特别限定，可以举出二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)、二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)、二亚油酰磷脂酰乙醇胺(DLoPE)、二植烷酰磷脂酰乙醇胺(D(Phy)PE)、1-棕榈酰-2-油酰磷脂酰乙醇胺(POPE)、双十四烷基磷脂酰乙醇胺、双十六烷基磷脂酰乙醇胺、双十八烷基磷脂酰乙醇胺、二植烷酰磷脂酰乙醇胺等。
作为鞘磷脂并不受特别限定，可以举出源自蛋黄的鞘磷脂、源自牛奶的鞘磷脂等。
作为神经酰胺并不受特别限定，可以举出源自蛋黄的神经酰胺、源自牛奶的神经酰胺等。
在本发明的脂质颗粒中，中性脂质的配合量相对于构成脂质成分总量，优选为3mol％以上且55mol％以下。
＜具有非离子性亲水性高分子链的脂质＞
本发明中的脂质颗粒可以在油相中包含具有非离子性亲水性高分子链的脂质。在本发明中，通过在油相中包含具有非离子性亲水性高分子链的脂质，能够得到脂质颗粒的分散稳定化效果。
作为非离子性亲水性高分子的例子并不受特别限定，可以举出非离子性的乙烯基类高分子、非离子性聚氨基酸、非离子性聚酯、非离子性聚醚、非离子性天然高分子、非离子性改性天然高分子、以这些中的两种以上的高分子为结构单元的嵌段聚合物或接枝共聚物。
在这些非离子性亲水性高分子中，优选为非离子性聚醚、非离子性聚酯、非离子性聚氨基酸或非离子性合成多肽，进一步优选为非离子性聚醚或非离子性聚酯，进一步优选为非离子性聚醚或非离子性单烷氧基聚醚，尤其优选为聚乙二醇(以下，聚乙二醇也称为PEG)。
作为具有非离子性亲水性高分子的脂质并不受特别限定，可以举出PEG修饰的磷酸乙醇胺(Phosphoethanolamine)、二酰甘油PEG衍生物、二烷基甘油PEG衍生物、胆固醇PEG衍生物、神经酰胺PEG衍生物等。在这些之中，优选二酰甘油PEG。
上述非离子性亲水性高分子衍生物的PEG链的重均分子量优选500～5000，更优选750～3000。
非离子性亲水性高分子链可以分支，也可以具有如羟基甲基那样的取代基。
在本发明的脂质颗粒中，具有非离子性亲水性高分子链的脂质的配合量相对于总脂质量，优选为0.25mol％～12mol％，更优选为0.5.mol％～6mol％，进一步优选为1mol％～3mol％。
＜核酸＞
本发明的脂质颗粒可以包含核酸。作为核酸，可以举出质粒、单链DNA、双链DNA、siRNA(small interfering RNA：小干扰RNA)、miRNA(microRNA：微小RNA)、mRNA、反义核酸、核酶等，可以包含其中任何一种。并且，可以包含修饰的核酸。
在本发明的脂质颗粒中，核酸的配合量相对于总脂质量，例如为0.01～50重量％，优选为0.1～30重量％，更优选为0.5～15重量％。
＜脂质颗粒的制造方法＞
对本发明的脂质颗粒的制造方法进行说明。
脂质颗粒的制造方法并不受特别限定，能够通过如下进行制造：将脂质颗粒的构成成分的全部或一部分油溶性成分溶解于有机溶剂等而作为油相，并将水溶性成分溶解于水而作为水相，将油相和水相进行混合。混合中可以使用微混合器，也可以使用均质机等乳化机、超声波乳化机、高压喷射乳化机等进行乳化。
或者，也能够通过如下进行制造：使用包含脂质的溶液，通过基于蒸发器等的减压干固或基于喷雾干燥机等的喷雾干燥等来制备包含脂质的干燥的混合物，将该混合物添加到水类溶剂中，用前述乳化机等进一步乳化。
作为包含核酸的脂质颗粒的制造方法的一例，可以举出包括如下工序的方法：
将包含本发明的化合物的脂质颗粒的构成成分溶解于有机溶剂而得到油相的工序(a)；
将工序(a)中所得到的油相和包含核酸的水相进行混合的工序(b)；
稀释工序(b)中所得到的包含油相及水相的混合液而得到核酸脂质颗粒的分散液的工序(c)；
从工序(c)中所得到的核酸脂质颗粒的分散液中去除上述有机溶剂的工序(d)。
在工序(a)中，将包含本发明的化合物的脂质颗粒的构成成分溶解于有机溶剂(乙醇等醇或酯等)。总脂质浓度并不受特别限定，一般为1mmol/L～100mmol/L，优选为5mmol/L～50mmol/L，更优选为10mmol/L～30mmol/L。
在工序(b)中，能够通过将核酸(例如，siRNA、反义核酸等)溶解于水或缓冲液而得到水相。根据需要，能够添加抗氧化剂等成分。将水相和油相进行混合的比率(体积比)优选5:1～1:1，更优选4:1～2:1。
在工序(b)中，能够利用水或缓冲液(例如，磷酸缓冲生理盐水(PBS)等)稀释混合液。
在工序(d)中，作为从核酸脂质颗粒的分散液中去除有机溶剂的方法并不受特别限定，能够使用一般的方法，例如能够通过使用磷酸缓冲生理盐水进行透析来去除有机溶剂。
脂质颗粒根据需要能够实施筛分。筛分方法并不受特别限定，能够使用挤出机等来减小粒径。
＜关于脂质颗粒＞
在本发明中，脂质颗粒是指由脂质构成的颗粒，包括脂质聚集而成的脂质聚集体、胶束、具有选自脂质体中的任一种的结构的组合物，但只要为包含脂质的组合物，则脂质颗粒的结构并不限定于这些。作为脂质体，有如下：具有脂质双层结构，在内部具有水相，双重膜为单层的脂质体；以多层状重叠的多相脂质体。本发明中可以包括任何脂质体。
脂质颗粒的形态能够通过电子显微镜观察或使用X射线的结构分析等来进行确认。例如，通过使用Cryo透射型电子显微镜观察(CryoTEM法)的方法，能够确认是否如脂质体那样，为脂质颗粒具有脂质双分子膜结构(薄片结构)及内水层的结构，或者，是否具有在粒子内部具有电子密度高的芯部且填充有以脂质为首的构成成分的结构等。通过X射线小角散射(SAXS)测定，也能够对脂质颗粒确认有无脂质双分子膜结构(薄片结构)。
本发明的脂质颗粒的粒径并不受特别限定，但优选为10～1000nm，更优选为30～500nm，进一步优选为50～250nm。脂质颗粒的粒径能够通过一般的方法(例如，动态光散射法、激光衍射法等)进行测定。
＜脂质颗粒的利用＞
作为利用本发明中的脂质颗粒的一例，能够通过将包含核酸的脂质颗粒导入细胞中来向细胞中导入核酸(例如，基因等)。并且，当在本发明中的脂质颗粒中包含具有药物用途的核酸时，脂质颗粒能够作为核酸药物给药于活体。
当将本发明中的脂质颗粒用作核酸药物时，本发明的脂质颗粒能够单独或与药理学上可接受的给药介质(例如，生理盐水或磷酸缓冲液)进行混合而给药于活体。
在与药理学上可接受的载体的混合物中的脂质颗粒的浓度并不受特别限定，一般能够设为0.05质量％至90质量％。并且，包含本发明的脂质颗粒的核酸药物可以添加药理学上可接受的其他添加物质，例如pH调节缓冲剂、渗透压调节剂等。
给药包含本发明的脂质颗粒的核酸药物时的给药途径并不受特别限定，能够利用任意的方法给药。作为给药方法，可以举出经口给药、非经口给药(关节内给药、静脉内给药、动脉内给药、皮下给药、皮内给药、玻璃体内给药、腹膜内给药、肌肉内给药、阴道内给药、膀胱内给药、鞘内给药、肺部给药、直肠给药、结肠给药、颊部给药、鼻腔给药、脑池内给药、吸入等)。优选非经口给药，作为给药方法，优选静脉注射、皮下注射、皮内注射或肌肉内注射。包含本发明的脂质颗粒的核酸药物也能够通过直接注射到疾病部位来给药。
本发明的脂质颗粒的剂形并不受特别限定，当进行经口给药时，本发明的脂质颗粒能够与适当的赋形剂组合而以片剂、含剂、胶囊剂、丸剂、悬浮剂、糖浆剂等形态使用。并且，适合于非经口给药的制剂能够适当地包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂及等渗无菌注射剂、助悬剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂或防腐剂等添加剂。
＜核酸递送载体＞
本发明的脂质颗粒能够以高包封率保持核酸，因此作为核酸递送载体非常有用。根据利用本发明的核酸递送载体，例如能够通过将所得到的脂质颗粒与核酸等进行混合而in vitro(体外)或in vivo(体内)转染来向细胞中导入核酸等。并且，利用本发明的核酸递送载体也作为核酸药物中的核酸递送载体而有用。即，本发明的脂质颗粒作为用于在invitro(体外)或in vivo(体内)(优选in vivo(体内))的核酸递送的组合物而有用。
接着，举出实施例对本发明进行说明，但本发明并不限定于这些。
实施例
当没有特别记载时，基于柱色谱法的纯化中使用了自动纯化装置ISOLERA(Biotage公司)或中压液相色谱仪YFLC W-prep 2XY(YAMAZEN CORP ORATION)。
当没有特别记载时，硅胶柱色谱法中的载体使用了Chromatorex Q-Pack SI 50(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.)、High-Flash Column W001、W002、W003、W004或W005(YAMAZEN CORPORATION)。
NH硅胶使用了Chromatorex Q-Pack NH 60(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.)。
使用四甲基硅烷作为内标物，使用Bruker AV300(Bruker公司制造)或BrukerAV400(Bruker公司制造)来测定NMR光谱，并以ppm表示了总δ值。
使用ACQUITY SQD LC/MS System(Waters公司制造)测定了MS光谱。
＜化合物的合成＞
[实施例1]
(1)
[化学式编号95]
Figure BDA0002822425150000621
向(6Z,9Z)-18-溴十八碳-6,9-二烯(131g)、2-硝基苯磺酰胺(34.4g)的N,N-二甲基甲酰胺(830mL)溶液中加入碳酸钾(70.4g)、碘化钠(2.54g)，并在80℃下搅拌了5小时。将反应混合物冷却至室温，并加入了己烷(300mL)及水(600mL)。分取有机层之后，利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化所得到的混合物，得到了2-硝基-N,N-二((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯-1-基)苯磺酰胺(96.7g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.03-7.99(1H,m),7.69-7.58(3H,m),5.43-5.28(8H,m),3.26(4H,t,J＝6.0Hz),2.77(4H,t,J＝6.0Hz),2.09-2.00(8H,m),1.56-1.45(4H,m),1.40-1.19(32H,m),0.89(6H,t,J＝6.0Hz).
(2)
[化学式编号96]
Figure BDA0002822425150000622
向2-硝基-N,N-二((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯-1-基)苯磺酰胺(96.7g)、十二烷硫醇(54.9mL)、乙腈(400mL)及四氢呋喃(400mL)的混合物中加入10.0mol/L氢氧化钾水溶液(47.5mL)，并在40℃下搅拌了2小时。将反应混合物冷却至室温，并加入己烷(400mL)、叔丁基甲基醚(100mL)及水(200mL)，分取有机层之后，用无水硫酸镁进行干燥，并减压蒸馏除去了溶剂。利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化所得到的残留物，得到了(9Z,12Z)-二((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯-1-基)胺57.7g。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.43-5.28(8H,m),2.77(4H,t,J＝6.0Hz),2.58(4H,t,J＝6.0Hz),2.09-1.99(8H,m),1.56-1.45(4H,m),1.40-1.19(32H,m),0.89(6H,t,J＝6.0Hz).
MSm/z(M+H):514.
(3)
[化学式编号97]
Figure BDA0002822425150000631
向氯甲酸4-硝基苯酯(11.7g)的四氢呋喃(150mL)溶液中加入2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-1-乙醇(9.36mL)，并在室温下搅拌了1小时。向反应混合物中加入(9Z,12Z9-二((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯-1-基)胺(15.0g)、三乙胺(16.3mL)，并在50℃下搅拌了4小时。将反应混合物冷却至室温，并加入乙酸乙酯(150mL)及水(100mL)，分取有机层之后，用无水硫酸镁进行干燥，减压蒸馏除去溶剂，并利用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿)纯化了所得到的残留物。利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷、NH硅胶)纯化所得到的油状物，得到了2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)乙基二((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯-1-基)氨基甲酸酯(11.2g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.42-5.23(8H,m),4.17(2H,t,J＝6.0Hz),3.26-3.08(4H,m),2.77(4H,t,J＝6.0Hz),2.67(2H,t,6.0Hz),2.54(2H,t,J＝6.0Hz),2.39(2H,t,J＝6.0),2.32(3H,s),2.24(6H,s),2.12-1.97(8H,m),1.57-1.43(4H,m),1.42-1.18(32H,m),0.89(6H,t,J＝6.0Hz).
MSm/z(M+H):687.
[实施例2]
(1)
[化学式编号98]
Figure BDA0002822425150000641
向3-溴-1-丙醇(1.67mL)的乙醇(10mL)溶液中加入N,N,N’-三甲基乙烷-1,2-二胺(5mL)，并在60℃下搅拌了8小时。减压蒸馏除去反应混合物的溶剂，并利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷、NH硅胶)纯化所得到的残留物，得到了3-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-1-丙醇(1.2g)。
MSm/z(M+H):161.
(2)
[化学式编号99]
Figure BDA0002822425150000642
在实施例1(3)中，使用3-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-1-丙醇来代替使用2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例1(3)相同的方法得到了3-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)丙基二((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯-1-基)氨基甲酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.44-5,27(8H,m),4.09(2H,t,J＝6.0Hz),3.25-3.09(4H,m),2.77(4H,t,J＝6.0Hz),2.50-2.34(6H,m),2.25(3H,s),2.24(6H,s),2.10-1.99(8H,m),1.86-1.74(2H,m),1.58-1.43(4H,m),1.42-1.18(32H,m),0.89(6H,t,J＝6.0Hz)
MSm/z(M+H):701.
[实施例3]
(1)
[化学式编号100]
Figure BDA0002822425150000651
向哌啶-4-醇(2.0g)、2-氯-N,N-二甲基乙-1-胺盐酸盐(5.69g)的水(5mL)溶液中加入12.0mol/L氢氧化钠水溶液(5mL)，并在室温下搅拌了9小时。向反应混合物中加入二氯甲烷及水，分取有机层，并用二氯甲烷提取了水层。合并有机层和提取液，用无水硫酸钠进行干燥，并减压蒸馏除去了溶剂。利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷、NH硅胶)纯化所得到的残留物，得到了1-(2-(二甲基氨基)乙基)哌啶-4-醇(1.3g)。
MSm/z(M+H):173.
(2)
[化学式编号101]
Figure BDA0002822425150000652
在实施例1(3)中，使用1-(2-(二甲基氨基)乙基)哌啶-4-醇来代替使用2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例1(3)相同的方法得到了1-(2-(二甲基氨基)乙基)哌啶-4-基二((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯-1-基)氨基甲酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.43-5.28(8H,m),4.75-4.66(1H,m),3.24-3.10(4H,m),2.77(4H,t,J＝6.0Hz),2.72-2.60(2H,m),2.50-2.39(4H,m),2.37-2.27(2H,m),2.24(6H,s),2.09-1.99(8H,m),1.97-1.85(2H,m),1.76-1.65(2H,m),1.66-1.58(8H,m),1.56-1.43(4H,m),1.41-1.19(32H,m),0.89(6H,t,J＝6.0Hz).
MSm/z(M+H):713.
[实施例4]
(1)
[化学式编号102]
Figure BDA0002822425150000661
在实施例3(1)中，使用哌啶-3-醇来代替使用哌啶-4-醇，除此以外，利用与实施例3(1)相同的方法得到了1-(2-(二甲基氨基)乙基)哌啶-3-醇。
MSm/z(M+H):173.
(2)
[化学式编号103]
Figure BDA0002822425150000662
在实施例1(3)中，使用1-(2-(二甲基氨基)乙基)哌啶-3-醇来代替使用2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例1(3)相同的方法得到了1-(2-(二甲基氨基)乙基)哌啶-3-基二((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯-1-基)氨基甲酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:5,43-5.28(8H,m),4.78-4.68(1H,m),3.26-3.06(4H,m),2.94-2.87(1H,m),2.77(4H,t,J＝6.0Hz),2.70-2.61(1H,m),2.52-2.38(4H,m),2.24(6H,s),2.16-1.99(10H,m),1.97-1.87(1H,m),1.77-1.43(7H,m),1.41-1.19(32H,m),0.89(6H,t,J＝6.0Hz).
MSm/z(M+H):713.
[实施例5]
(1)
[化学式编号104]
Figure BDA0002822425150000671
向2-(甲基氨基)-1-乙醇(3.0g)、碳酸钾(22.1g)的乙醇(60mL)悬浮液中加入4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(14.9g)，并在60℃下搅拌4小时，在回流下搅拌了3小时。将反应混合物冷却至室温之后，滤除不溶物，并减压蒸馏除去了溶剂。利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷、NH硅胶)纯化所得到的残留物，得到了2-(甲基(2-吗啉基乙基)氨基)-1-乙醇(5.5g)。
MSm/z(M+H):189.
(2)
[化学式编号105]
Figure BDA0002822425150000672
在实施例1(3)中，使用2-(甲基(2-吗啉基乙基)氨基)-1-乙醇来代替使用2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例1(3)相同的方法得到了2-(甲基(2-吗啉基乙基)氨基)乙基二((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯-1-基)氨基甲酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.46-5.25(8H,m),4.16(2H,t,J＝6.0Hz),3.71(4H,t,J＝6.0Hz),3.25-3.09(4H,m),2.27(4H,t,J＝6.0Hz),2.67(2H,t,J＝6.0Hz),2.62-2.53(2H,m),2.52-2.42(6H,m),2.32(3H,s),2.11-1.97(8H,m),1.55-1.44(4H,m),1.42-1.17(32H,m),0.89(6H,t,J＝6.0Hz).
MSm/z(M+H):729.
[实施例6]
(1)
[化学式编号106]
Figure BDA0002822425150000681
在实施例5(1)中，使用2-(乙基氨基)-1-乙醇来代替使用2-(甲基氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例5(1)相同的方法得到了2-(乙基(2-吗啉基乙基)氨基)-1-乙醇。
MSm/z(M+H):203.
(2)
[化学式编号107]
Figure BDA0002822425150000682
在实施例1(3)中，使用2-(乙基(2-吗啉基乙基)氨基)-1-乙醇来代替使用2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例1(3)相同的方法得到了2-(乙基(2-吗啉基乙基)氨基)乙基二((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯-1-基)氨基甲酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.45-5.24(8H,m),4.12(2H,t,J＝6.0Hz),3.70(4H,t,J＝6.0Hz),3.27-3.06(4H,m),2.82-2.69(6H,m),2.69-2.54(4H,m),2.52-2.39(6H,m),2.12-1.97(8H,m),1.55-1.42(4H,m),1.41-1.17(32H,m),1.03(3H,t,J＝6.0Hz),0.89(6H,t,J＝6.0Hz).
MSm/z(M+H):743.
[实施例7]
(1)
[化学式编号108]
Figure BDA0002822425150000691
在实施例5(1)中，使用2-氯-N,N-二乙基乙-1-胺盐酸盐来代替使用4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐，除此以外，利用与实施例5(1)相同的方法得到了2-((2-(二乙基氨基)乙基)(甲基)氨基)-1-乙醇。
MSm/z(M+H):175.
(2)
[化学式编号109]
Figure BDA0002822425150000692
在实施例1(3)中，使用2-((2-(二乙基氨基)乙基)(甲基)氨基)-1-乙醇来代替使用2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例1(3)相同的方法得到了2-((2-(二乙基氨基)乙基)(甲基)氨基)乙基二((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯-1-基)氨基甲酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.45-5.26(8H,m),4.16(2H,t,J＝6.0Hz),3.25-3.09(4H,m),2.77(4H,t,J＝6.0Hz),2.67(2H,t,J＝6.0Hz),2.60-2.49(8H,m),2.32(3H,s),2.12-1.96(8H,m),1.56-1.44(4H,m),1.42-1.17(32H,m),1.02(6H,t,J＝6.0Hz),0.89(6H,t,J＝6.0Hz).
MSm/z(M+H):715.
[实施例8]
(1)
[化学式编号110]
Figure BDA0002822425150000693
在实施例2(1)中，使用2-溴-1-乙醇来代替使用3-溴-1-丙醇，使用N,N,N’-三甲基丙烷-1,3-二胺来代替使用N,N,N’-三甲基乙烷-1,2-二胺，除此以外，利用与实施例2(1)相同的方法得到了2-((3-(二甲基氨基)丙基)(甲基)氨基)-1-乙醇。
MSm/z(M+H):161.
(2)
[化学式编号111]
Figure BDA0002822425150000701
在实施例1(3)中，使用2-((3-(二甲基氨基)丙基)(甲基)氨基)-1-乙醇来代替使用2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例1(3)相同的方法得到了2-((3-(二甲基氨基)丙基)(甲基)氨基)乙基二((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯-1-基)氨基甲酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.43-5.28(8H,m),4.16(2H,t,J＝6.0Hz),3.25-3.10(4H,m),2.77(4H,t,J＝6.0Hz),2.63(2H,t,J＝6.0Hz),2.42
(2H,t,J＝6.0Hz),2.28(3H,s),2.27(2H,t,J＝6.0Hz),2.21(6H,s),2.04(8H,q,J＝6.0Ha),1.67-1.58(2H,m),1.56-1.43(4H,m),1.40-1.19(32H,m),0.89(6H,t,J＝6.0Hz).
MSm/z(M+H):701.
[实施例9]
(1)
[化学式编号112]
Figure BDA0002822425150000702
在实施例1(3)中，使用(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯来代替使用2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例1(3)相同的方法得到了2-((叔丁氧基羰基)(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)乙基)二((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯-1-基)氨基甲酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.44-5.27(8H,m),4.20-4.09(1H,m),3.51-3.10(10H,m),2.77(4H,t,J＝6.0Hz),2.10-1.99(8H,m),1.64-1.48(4H,m),1.41-1.23(32H,m),0.89(6H,t,J＝6.0Hz).
(2)
[化学式编号113]
Figure BDA0002822425150000711
向2-((叔丁氧基羰基)(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)乙基)二((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯-1-基)氨基甲酸酯(0.6g)、水(0.2mL)及二氯甲烷(0.5mL)的混合物中加入三氟乙酸(2mL)，并在室温下搅拌了30分钟。向反应混合物中加入甲苯，并减压蒸馏除去了溶剂。利用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿、NH硅胶)纯化所得到的残留物，得到了2-((2-氨基乙基)氨基)乙基二((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯-1-基)氨基甲酸酯(0.3g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.43-5.28(8H,m),4.18(2H,t,J＝6.0Hz),3.24-3.11(4H,m),2.87(2H,t,J＝6.0Hz),2.80(2H,t,J＝6.0Hz),2.77(4H,t,J＝6.0Hz),2.70(2H,t,J＝6.0Hz),2.09-2.00(8H,m),1.59-1.44(4H,m),1.40-1.19(32H,m),0.89(6H,t,J＝6.0Hz).
MSm/z(M+H):645.
[实施例10]
[化学式编号114]
Figure BDA0002822425150000712
在实施例1(3)中，使用双十六烷胺来代替使用(9Z,12Z9-二((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯-1-基)胺，除此以外，利用与实施例1(3)相同的方法得到了2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)乙基双十六烷基氨基甲酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.17(2H,t,J＝6.0Hz),3.23-3.12(4H,m),2.67(2H,t,J＝6.0Hz),2.54(2H,t,J＝6.0Hz),2.39(2H,t,J＝6.0Hz),2.32(3H,s),2.24(6H,s),1.55-1.38(4H,m),1.35-1.18(52H,m),0.88(6H,t,J＝6.0Hz).
MSm/z(M+H):639.
[实施例11]
[化学式编号115]
Figure BDA0002822425150000721
在实施例1(3)中，使用按照WO2016/081029A1中所记载的方法合成的二((Z)-酮-2-烯-1-基)8,8’-氮烷二基(azanediyl)二辛酸酯来代替使用(9Z,12Z9-二((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯-1-基)胺，除此以外，利用与实施例1(3)相同的方法得到了(Z)-酮-2-烯-1-基2,5-二甲基-10-(8-(((Z)-酮-2-烯-1-基)氧基)-8-氧代辛基)-9-氧代-8-氧代-2,5,10-三氮杂十八烷-18-酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.70-5.46(4H,m),4.61(4H,d,J＝6.0Hz),4.16(2H,t,J＝6.0Hz),3.23-3.09(4H,m),2.66(2H,t,J＝6.0Hz),2.61-2.45(2H,m),2.42-2.25(2H,m),2.31(3H,s),2.23(6H,s),2.15-2.05(4H,m),1.65-1.56(4H,m),1.55-1.43(4H,m),1.39-1.20(32H,m),0.88(6H,t,J＝6.0Hz).
MSm/z(M+H):723.
[实施例12]
[化学式编号116]
Figure BDA0002822425150000722
在实施例1(3)中，使用按照WO2016/081029A1中所记载的方法合成的二((E)-酮-2-烯-1-基)8,8’-氮烷二基二辛酸酯来代替使用(9Z,12Z9-二((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯-1-基)胺，除此以外，利用与实施例1(3)相同的方法得到了(E)-酮-2-烯-1-基2,5-二甲基-10-(8-(((E)-酮-2-烯-1-基)氧基)-8-氧代辛基)-9-氧代-8-氧代-2,5,10-三氮杂十八烷-18-酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.83-5.70(2H,m),5.61-5.49(2H,m),4.50(4H,d,J＝6.0Hz),4.16(2H,t,J＝6.0Hz),3.24-3.09(4H,m),2.67(2H,t,J＝6.0Hz),2.54(2H,t,J＝6.0Hz),2.38(2H,t,J＝6.0Hz),2.31(3H,s),2.24(6H,s),2.09-2.00(4H,m),1.65-1.56(4H,m),1.55-1.44(4H,m),1.41-1.23(32H,m),0.88(6H,t,J＝6.0Hz).
MSm/z(M+H):723.
[实施例13]
[化学式编号117]
Figure BDA0002822425150000731
在实施例1(3)中，使用按照WO2016/081029A1中所记载的方法合成的二壬基8,8’-氮烷二基二辛酸酯来代替使用(9Z,12Z9-二((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯-1-基)胺，除此以外，利用与实施例1(3)相同的方法得到了壬基2,5-二甲基-10-(8-(壬氧基)-8-氧代辛基)-9-氧代-8-氧代-2,5,10-三氮杂十八烷-18-酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.20-4.01(6H,m),3.24-3.09(4H,m),2.71-2.51(4H,m),2.44-2.38(2H,m),2.31(3H,s),2.26(6H,s),1.79-1.43(12H,m),1.37-1.23(40H,m),0.88(6H,t,J＝6.0Hz).
MSm/z(M+H):727.
[实施例14]
(1)
[化学式编号118]
Figure BDA0002822425150000741
在实施例1(1)中，使用6-溴-1-己醇来代替使用(6Z,9Z)-18-溴十八碳-6,9-二烯，除此以外，利用与实施例1(1)相同的方法得到了N,N-双(6-羟基己基)-2-硝基苯磺酰胺。
向所得到的N,N-双(6-羟基己基)-2-硝基苯磺酰胺(2.13g)、三乙胺(0.58mL)及四氢呋喃(5mL)的混合物中加入(Z)-酮-2-烯-1-基氯甲酸酯(carbonochloridate)(3.15g)，并在室温下搅拌了1小时。向反应混合物中加入水及乙酸乙酯，分取有机层，用水清洗之后，用无水硫酸钠进行干燥，并在减压下蒸馏除去溶剂，得到了(Z)-6-((N-(6-羟基己基)-2-硝基苯基)磺酰胺基)己基酮-2-烯-1-基碳酸酯(1.67g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.04-7.97(1H,m),7.71-7.59(3H,m),5.72-5.51(2H,m),4.68(2H,d,J＝6.0Hz),4.12(2H,t,J＝6.0Hz),3.65-3.59(2H,m),3.30-3.24(4H,m),2.14-2.07(2H,m),1.66-1.48(8H,m),1.40-1.22(16H,m),0.88(3H,t,J＝6.0Hz).
向所得到的(Z)-6-((N-(6-羟基己基)-2-硝基苯基)磺酰胺基)己基酮-2-烯-1-基碳酸酯(1.67g)、(Z)-4-硝基苯基酮-2-烯-1-基碳酸酯(1.84g)、三乙胺(1.7mL)及四氢呋喃(17mL)的混合物中加入4-二甲基氨基吡啶(0.37g)，并在50℃下搅拌了6小时。将反应混合物冷却至室温之后，在减压下蒸馏除去了溶剂。利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化所得到的残留物，得到了(((2-硝基苯基)磺酰基)氮烷二基)双(己烷-6,1-二基)二((Z)-酮-2-烯-1-基)双(碳酸酯)(1.96g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.04-7.97(1H,m),7.71-7.59(3H,m),5.72-5.51(4H,m),4.68(4H,d,J＝6.0Hz),4.12(4H,t,J＝6.0Hz),3.27(4H,t,J＝6.0Hz),2.14-2.07(4H,m),1.66-1.48(8H,m),1.40-1.22(24H,m),0.88(6H,t,J＝6.0Hz).
(2)
[化学式编号119]
Figure BDA0002822425150000751
向(((2-硝基苯基)磺酰基)氮烷二基)双(己烷-6,1-二基)二((Z)-酮-2-烯-1-基)双(碳酸酯)(1.01g)、十二烷-1-硫醇(1.05mL)及乙腈(10mL)的混合物中加入碳酸铯(2.51g)，并在50℃下搅拌了10小时。将反应混合物冷却至室温，并加入水及乙酸乙酯，分取有机层，用无水硫酸钠进行干燥之后，在减压下蒸馏除去了溶剂。利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化所得到的残留物，得到了氮烷二基双(己烷-6,1-二基)二((Z)-酮-2-烯-1-基)双(碳酸酯)(1.59g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.73-5.50(4H,m),4.68(4H,d,J＝6.0Hz),4.12(4H,t,J＝6.0Hz),2.61(4H,t,J＝6.0Hz),2.15-2.05(4H,m),1.73-1.46(8H,m),1.42-1.24(24H,m),0.88(6H,t,J＝6.0Hz).
(3)
[化学式编号120]
Figure BDA0002822425150000752
在实施例1(3)中，使用氮烷二基双(己烷-6,1-二基)二((Z)-酮-2-烯-1-基)双(碳酸酯)来代替使用(9Z,12Z9-二((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯-1-基)胺，除此以外，利用与实施例1(3)相同的方法得到了2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)乙基双(6-(((((Z)-酮-2-烯-1-基)氧基)羰基)氧基)己基)氨基甲酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.73-5.50(4H,m),4.67(4H,d,J＝6.0Hz),4.20-4.08(6H,m),3.24-3.10(4H,m),2.66(2H,d,J＝6.0Hz),2.53(2H,t,J＝6.0Hz),2.38(2H,t,J＝6.0Hz),2.31(3H,s),2.24(6H,s),2.15-2.06(4H,m),1.72-1.45(8H,m),1.42-1.23(24H,m),0.88(6H,t,J＝6.0Hz).
MSm/z(M+H):727.
[实施例15]
(1)
[化学式编号121]
Figure BDA0002822425150000761
向1-壬胺(1.95g)及碳酸钾(1.87g)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)悬浮液中加入(Z)-1-溴十八碳-9-烯(4.53g)，并在80℃下搅拌了9小时。将反应混合物冷却至室温，并加入了水(40mL)及己烷(40mL)。分取有机层之后，在减压下蒸馏除去溶剂，利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化所得到的残留物，得到了(Z)-N-壬基十八碳-9-烯-1-胺(1.72g)。
MSm/z(M+H):394.
(2)
[化学式编号122]
Figure BDA0002822425150000762
在实施例1(3)中，使用(Z)-N-壬基十八碳-9-烯-1-胺来代替使用(9Z,12Z9-二((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯-1-基)胺，除此以外，利用与实施例1(3)相同的方法得到了2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)乙基(Z)-壬基(十八碳-9-烯-1-基)氨基甲酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.41-5.29(2H,m),4.17(2H,t,J＝6.0Hz),3.24-3.11(4H,m),2.68(2H,t,J＝6.0Hz),2.54(2H,t,J＝6.0Hz),2.38(2H,t,J＝6.0Hz),2.32(3H,s),2.24(6H,s),2.08-1.93(4H,m),1.56-1.43(4H,m),1.38-1.18(34H,m),0.89(6H,t,J＝6.0Hz).
MSm/z(M+H):567.
[实施例16]
(1)
[化学式编号123]
Figure BDA0002822425150000771
在实施例15(1)中，使用(6Z,9Z)-18-溴十八碳-6,9-二烯来代替使用(Z)-1-溴十八碳-9-烯，除此以外，利用与实施例15(1)相同的方法得到了(9Z,12Z)-N-壬基十八碳-9,12-二烯-1-胺。
MSm/z(M+H):392.
(2)
[化学式编号124]
Figure BDA0002822425150000772
在实施例1(3)中，使用(9Z,12Z)-N-壬基十八碳-9,12-二烯-1-胺来代替使用(9Z,12Z9-二((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯-1-基)胺，除此以外，利用与实施例1(3)相同的方法得到了2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)乙基壬基((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯-1-基)氨基甲酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.43-5.29(4H,m),4.17(2H,t,J＝6.0Hz),3.25-3.11(4H,m),2.77(2H,t,J＝6.0Hz),2.68(2H,t,J＝6.0Hz),2.54(2H,t,J＝6.0Hz),2.38(2H,t,J＝6.0Hz),2.32(3H,s),2.24(6H,s),2.10-1.99(4H,m),1.56-1.43(4H,m),1.41-1.19(28H,m),0.92-0.85(6H,m).
MSm/z(M+H):565.
[实施例17]
[化学式编号125]
Figure BDA0002822425150000781
在实施例1(3)中，使用二辛胺来代替使用(9Z,12Z9-二((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯-1-基)胺，除此以外，利用与实施例1(3)相同的方法得到了2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)乙基二辛基氨基甲酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.17(2H,t,J＝6.0Hz),3.24-3.12(4H,m),2.68(2H,t,J＝6.0Hz),2.54(2H,t,J＝6.0Hz),2.39(2H,t,J＝6.0Hz),2.32(3H,s),2.24(6H,s),1.55-1.43(4H,m),1.34-1.19(20H,m),0.88(6H,t,J＝6.0Hz).
MSm/z(M+H):414.
[实施例18]
[化学式编号126]
Figure BDA0002822425150000782
在实施例1(3)中，使用二壬胺来代替使用(9Z,12Z9-二((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯-1-基)胺，除此以外，利用与实施例1(3)相同的方法得到了2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)乙基二壬基氨基甲酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.17(2H,t,J＝6.0Hz),3.24-3.12(4H,m),2.68(2H,t,J＝6.0Hz),2.54(2H,t,J＝6.0Hz),2.39(2H,t,J＝6.0Hz),2.32(3H,s),2.24(6H,s),1.55-1.43(4H,m),1.34-1.19(24H,m),0.88(6H,t,J＝6.0Hz).
MSm/z(M+H):442.
[实施例19]
[化学式编号127]
Figure BDA0002822425150000791
在实施例1(3)中，使用二癸胺来代替使用(9Z,12Z9-二((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯-1-基)胺，除此以外，利用与实施例1(3)相同的方法得到了2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)乙基二癸基氨基甲酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.17(2H,t,J＝6.0Hz),3.23-3.12(4H,m),2.67(2H,t,J＝6.0Hz),2.54(2H,t,J＝6.0Hz),2.39(2H,t,J＝6.0Hz),2.32(3H,s),2.24(6H,s),1.55-1.38(4H,m),1.35-1.18(28H,m),0.88(6H,t,J＝6.0Hz).
MSm/z(M+H):470.
[实施例20]
(1)
[化学式编号128]
Figure BDA0002822425150000792
向按照WO2010/054401A1中所记载的方法合成的(6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-醇(5.0g)、三乙胺(4.0mL)及四氢呋喃(25mL)的混合物中加入氯甲酸4-硝基苯酯(3.8g)，并在室温下搅拌了6小时。向反应混合物中加入水及乙酸乙酯，分取有机层，用水清洗之后，用无水硫酸钠进行干燥，并在减压下蒸馏除去了溶剂。利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化所得到的残留物，得到了(6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基(4-硝基苯基)碳酸酯(6.25g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.31-8.24(2H,m),7.42-7.35(2H,m),5.44-5.27(8H,m),4.87-4.76(1H,m),2.77(4H,t,J＝6.0Hz),2.11-1.99(8H,m),1.74-1.57(4H,m),1.44-1.21(36H,m),0.89(6H,t,J＝6.0Hz).
(2)
[化学式编号129]
Figure BDA0002822425150000801
向(6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基(4-硝基苯基)碳酸酯(0.89g)、2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-1-乙醇(0.30mL)、三乙胺(0.27mL)及四氢呋喃(5mL)的混合物中加入4-二甲基氨基吡啶(0.23g)，并在60℃下搅拌了6小时。将反应混合物冷却至室温，并加入水及乙酸乙酯，分取有机层，用水清洗之后，用无水硫酸钠进行干燥，并在减压下蒸馏除去了溶剂。利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化所得到的残留物，得到了2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)乙基((6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基)碳酸酯(0.36g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.44-5.27(8H,m),4.73-4.62(1H,m),4.22(2H,t,J＝6.0Hz),2.77(4H,t,J＝6.0Hz),2.71(2H,t,J＝6.0Hz),2.58-2.50(2H,m),2.43-2.35(2H,m),2.32(3H,s),2.24(6H,s),2.11-1.97(8H,m),1.63-1.48(4H,m),1.42-1.19(36H,m),0.89(6H,t,J＝6.0Hz).
MSm/z(M+H):702.
[实施例21]
[化学式编号130]
Figure BDA0002822425150000802
在实施例20(2)中，使用实施例5(1)中所合成的2-(甲基(2-吗啉基乙基)氨基)-1-乙醇来代替使用2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例20(2)相同的方法得到了2-(甲基(2-吗啉基乙基)氨基)乙基((6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基)碳酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.46-5.25(8H,m),4.73-4.61(1H,m),4.21(2H,t,J＝6.0Hz),3.71(4H,t,J＝6.0Hz),2.77(4H,t,J＝6.0Hz),2.71(2H,t,J＝6.0Hz),2.62-2.54(2H,m),2.51-2.43(6H,m),2.32(3H,s),2.13-1.98(8H,m),1.65-1.46(4H,m),1.43-1.20(36H,m),0.89(6H,t,J＝6.0Hz).
MSm/z(M+H):744.
[实施例22]
[化学式编号131]
Figure BDA0002822425150000811
在实施例20(2)中，使用实施例6(1)中所合成的2-(乙基(2-吗啉基乙基)氨基)-1-乙醇来代替使用2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例20(2)相同的方法得到了2-(乙基(2-吗啉基乙基)氨基)乙基((6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基)碳酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.45-5.26(8H,m),4.74-4.60(1H,m),4.17(2H,t,J＝6.0Hz),3.71(4H,t,J＝6.0Hz),2.84-2.72(6H,m),2.70-2.54
(4H,m),2.52-2.39(6H,m),2.12-1.94(8H,m),1.66-1.47(4H,m),1.44-1.18(36H,m),1.03(3H,t,J＝6.0Hz),0.89(6H,t,J＝6.0Hz).
MSm/z(M+H):758.
[实施例23]
[化学式编号132]
Figure BDA0002822425150000812
在实施例20(2)中，使用实施例7(1)中所合成的2-((2-(二乙基氨基)乙基)(甲基)氨基)-1-乙醇来代替使用2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例20(2)相同的方法得到了2-((2-(二乙基氨基)乙基)(甲基)氨基)乙基((6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基)碳酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.44-5.27(8H,m),4.72-4.61(1H,m),4.21(2H,t,J＝6.0Hz),2.77(4H,t,J＝6.0),2.70(2H,t,J＝6.0Hz),2.59-2.49(8H,m),2.31(3H,s),2.14-1.94(8H,m),1.64-1.47(4H,m),1.43-1.19(36H,m),1.02(6H,t,J＝6.0Hz),0.89(6H,t,J＝6.0Hz).
MSm/z(M+H):730.
[实施例24]
(1)
[化学式编号133]
Figure BDA0002822425150000821
在实施例5(1)中，使用2-氯-N,N-二甲基乙-1-胺盐酸盐来代替使用4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐，使用2-(乙基氨基)-1-乙醇来代替使用2-(甲基氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例5(1)相同的方法得到了2-((2-(二甲基氨基)乙基)(乙基)氨基)-1-乙醇。
MSm/z(M+H):161.
(2)
[化学式编号134]
Figure BDA0002822425150000822
在实施例20(2)中，使用2-((2-(二甲基氨基)乙基)(乙基)氨基)-1-乙醇来代替使用2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例20(2)相同的方法得到了2-((2-(二甲基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙基((6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基)碳酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.45-5.26(8H,m),4.73-4.61(1H,m),4.18(2H,t,J＝6.0Hz),2.83-2.71(6H,m),2.67-2.55(4H,m),2.42-2.33(2H,m),2.24(6H,s),2.12-1.98(8H,m),1.64-1.50(4H,m),1.45-1.19(36H,m),1.03(3H,t,J＝6.0Hz),0.89(6H,t,J＝6.0Hz).
MSm/z(M+H):716.
[实施例25]
(1)
[化学式编号135]
Figure BDA0002822425150000831
在实施例5(1)中，使用2-氯-N,N-二甲基乙-1-胺盐酸盐来代替使用4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐，使用2-(异丙基氨基)-1-乙醇来代替使用2-(甲基氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例5(1)相同的方法得到了2-((2-(二甲基氨基)乙基)(异丙基)氨基)-1-乙醇。
MSm/z(M+H):175.
(2)
[化学式编号136]
Figure BDA0002822425150000832
在实施例20(2)中，使用2-((2-(二甲基氨基)乙基)(异丙基)氨基)-1-乙醇来代替使用2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例20(2)相同的方法得到了2-((2-(二甲基氨基)乙基)(异丙基)氨基)乙基((6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基)碳酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.46-5.26(8H,m),4.73-4.61(1H,m),4.10(2H,t,J＝6.0Hz),2.98-2.85(1H,m),2.77(4H,t,J＝6.0Hz),2.69(2H,t,J＝6.0Hz),2.60-2.52(2H,m),2.37-2.29(2H,m),2.24(6H,s),2.10-1.99(8H,m),1.58-1.49(4H,m),1.45-1.20(36H,m),0.99(6H,d,J＝6.0Hz),0.89(6H,t,J＝6.0Hz).
MSm/z(M+H):730.
[实施例26]
(1)
[化学式编号137]
Figure BDA0002822425150000841
在实施例5(1)中，使用(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯来代替使用4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐，除此以外，利用与实施例5(1)相同的方法得到了(2-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。
MSm/z(M+H):219.
(2)
[化学式编号138]
Figure BDA0002822425150000842
在实施例20(2)中，使用(2-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯来代替使用2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例20(2)相同的方法得到了(2-((2-(((((6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基)氧基)乙基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.45-5.26(8H,m),5.04(1H,bs),4.76-4.62(1H,m),4.20(2H,t,J＝6.0Hz),3.25-3.12(2H,m),2.77(4H,t,J＝6.0Hz),2.68(2H,t,J＝6.0Hz),2.52(2H,t,J＝6.0Hz),2.28(3H,s),2.12-1.96(8H,m),1.62-1.50(4H,m),1.45(9H,s),1.62-1.50(36H,m),0.89(6H,t,J＝6.0Hz).
MSm/z(M+H):774.
(3)
[化学式编号139]
Figure BDA0002822425150000851
在实施例9(2)中，使用实施例26(2)中所合成的(2-((2-(((((6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基)氧基)乙基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯来代替使用2-((叔丁氧基羰基)(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)乙基)二((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯-1-基)氨基甲酸酯，除此以外，利用与实施例9(2)相同的方法得到了2-((2-氨基乙基)(甲基)氨基)乙基((6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基)碳酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.45-5.26(8H,m),4.73-4.61(1H,m),4.22(2H,t,J＝6.0Hz),2.82-2.72(6H,m),2.68(2H,t,J＝6.0Hz),2.47(2H,t,J＝6.0Hz),2.29(3H,s),2.11-1.98(8H,m),1.62-1.44(4H,m),1.42-1.19(36H,m),0.89(6H,t,J＝6.0Hz).
MSm/z(M+H):674.
[实施例27]
(1)
[化学式编号140]
Figure BDA0002822425150000852
向N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺(5.0g)及碳酸钾(17.2g)的乙醇(50mL)悬浮液中加入2-溴-1-乙醇(14.2g)，并在60℃下搅拌了5小时。将反应混合物冷却至室温，滤除不溶物之后，减压蒸馏除去溶剂，得到了2,2’-(乙烷-1,2-二基双(甲基氮烷二基))双(-1-乙醇)(10.2g)。
MSm/z(M+H):177.
(2)
[化学式编号141]
Figure BDA0002822425150000861
在实施例20(2)中，使用2,2’-(乙烷-1,2-二基双(甲基氮烷二基))双(-1-乙醇)来代替使用2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例20(2)相同的方法得到了(6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基(2-((2-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基)乙基)碳酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.44-5.27(8H,m),4.73-4.61(1H,m),4.23(2H,t,J＝6.0Hz),3.56(2H,t,J＝6.0Hz),2.82-2.67(6H,m),2.58-2.52
(6H,m),2.31(6H,s),2.11-1.99(8H,m),1.63-1.46(4H,m),1.42-1.20(36H,m),0.89(6H,t,J＝6.0Hz).
MSm/z(M+H):732.
[实施例28]
(1)
[化学式编号142]
Figure BDA0002822425150000862
在实施例5(1)中，使用2,2’-氮烷二基双(-1-乙醇)来代替使用2-(甲基氨基)-1-乙醇，使用2-氯-N,N-二甲基乙-1-胺盐酸盐来代替使用4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐，除此以外，利用与实施例5(1)相同的方法得到了2,2’-((2-(二甲基氨基)乙基)氮烷二基)双(-1-乙醇)。
MSm/z(M+H):177.
(2)
[化学式编号143]
Figure BDA0002822425150000871
在实施例20(2)中，使用2,2’-((2-(二甲基氨基)乙基)氮烷二基)双(-1-乙醇)来代替使用2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例20(2)相同的方法得到了2-((2-(二甲基氨基)乙基)(2-羟基乙基)氨基)乙基)((6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基)碳酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.45-5.25(8H,m),4.73-4.62(1H,m),4.21(2H,t,J＝6.0Hz),3.53(2H,t,J＝6.0Hz),2.89(2H,t,J＝6.0Hz),2.77(4H,t,J＝6.0Hz),2.73-2.64(4H,m),2.37(2H,t,J＝6.0Hz),2.23(6H,s),2.10-1.98(8H,m),1.65-1.46(4H,m),1.43-1.18(36H,m),0.89(6H,t,J＝6.0Hz).
MSm/z(M+H):732.
[实施例29]
(1)
[化学式编号144]
Figure BDA0002822425150000872
向按照WO2015/005253A1中所记载的方法合成的((19Z，22Z)-二十八碳-19,22-二烯-11-醇(1.0g)、三乙胺(1.0mL)及四氢呋喃(5.0mL)的混合物中加入氯甲酸4-硝基苯酯(1.0g)，并在室温下搅拌了2小时。向反应混合物中加入水及乙酸乙酯，分取有机层，用无水硫酸钠进行干燥之后，减压蒸馏除去了溶剂。利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化所得到的残留物，得到了4-硝基苯基((19Z，22Z)-二十八碳-19,22-二烯-11-基)碳酸酯(2.0g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.28(2H,d,J＝9.0Hz),7.38(2H,d,J＝9.0Hz),5.43-5.28(4H,m),4.87-4.77(1H,m),2.77(2H,t,J＝6.0Hz),2.10-1.99(4H,m),1.76-1.60(4H,m),1.43-1.20(32H,m),0.92-0.83(6H,m).
(2)
[化学式编号145]
Figure BDA0002822425150000881
在实施例20(2)中，使用4-硝基苯基((19Z，22Z)-二十八碳-19,22-二烯-11-基)碳酸酯来代替使用(6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基(4-硝基苯基)碳酸酯，除此以外，利用与实施例20(2)相同的方法得到了2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)乙基((19Z，22Z)-二十八碳-19,22-二烯-11-基)碳酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.44-5.26(4H,m),4.73-4.62(1H,m),4.22(2H,t,J＝6.0Hz),2.77(2H,t,J＝6.0Hz),2.71(2H,t,J＝6.0Hz),2.54(2H,t,J＝6.0Hz),2.39(2H,t,J＝6.0Hz),2.31(3H,s),2.24(6H,s),2.11-1.97(4H,m),1.65-1.45(4H,m),1.42-1.19(32H,m),0.93-0.84(6H,m).
MSm/z(M+H):580.
[参考例1]
准备了以下的化合物。
[化学式编号146]
Figure BDA0002822425150000882
按照WO2010/054401中所记载的方法得到了(6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基-4-(二甲基氨基)丁酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.44-5.27(8H,m),4.91-4.81(1H,m),2.77(4H,t,J＝6.0Hz),2.35-2.24(4H,m),2.22(6H,s),2.09-1.98(8H,m),1.84-1.73(2H,m),1.56-1.43(4H,m),1.40-1.21(36H,m),0.89(6H,t,J＝6.0Hz).
[参考例2]
[化学式编号147]
Figure BDA0002822425150000891
在实施例1(3)中，使用按照WO2014/007398A1中所记载的方法合成的(1-甲基哌啶-3-基)甲基(4-硝基苯基)碳酸酯盐酸盐来代替使用2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例1(3)相同的方法得到了(1-甲基哌啶-3-基)甲基二((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯-1-基)氨基甲酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.43-5.29(8H,m),3.98(1H,dd,J＝7.8Hz,3.9Hz),3.86(1H,dd,J＝7.8Hz,5.7Hz),3.24-3.10(4H,m),2.90-2.83(1H,m),2.82-2.70(5H,m),2.26(3H,s),2.09-1.80(10H,m),1.75-1.44(7H,m),1.41-1.19(32H,m),0.89(6H,t,J＝6.0Hz).
[比较例3]
[化学式编号148]
Figure BDA0002822425150000892
在实施例1(3)中，使用2-(二甲基氨基)-1-乙醇来代替使用2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例1(3)相同的方法得到了2-(二甲基氨基)乙基二((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯-1-基)氨基甲酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.44-5.27(8H,m),4.17(2H,t,J＝6.0Hz),3.25-3.12(4H,m),2.77(4H,t,J＝6.0Hz),2.56(2H,t,J＝6.0Hz),2.28(6H,s),2.11-1.99(8H,m),1.57-1.43(4H,m),1.42-1.19(32H,m),0.89(6H,t,J＝6.0Hz).
[比较例4]
[化学式编号149]
Figure BDA0002822425150000901
在实施例20(2)中，使用2-(二甲基氨基)-1-乙醇来代替使用2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例20(2)相同的方法得到了2-(二甲基氨基)乙基((6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基)碳酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.43-5.27(8H,m),4.73-4.61(1H,m),4.21(2H,t,J＝6.0Hz),2.77(4H,t,J＝6.0Hz),2.59(2H,t,J＝6.0Hz),2.28(6H,s),2.10-1.99(8H,m),1.66-1.47(4H,m),1.43-1.21(36H,m),0.89(6H,t,J＝6.0Hz).
[比较例5]
[化学式编号150]
Figure BDA0002822425150000902
在实施例20(2)中，使用2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-乙醇来代替使用2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例20(2)相同的方法得到了2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基二((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯-1-基)氨基甲酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.43-5.28(8H,m),4.19(2H,t,J＝6.0Hz),3.24-3.09(4H,m),2.77(4H,t,J＝6.0Hz),2.64(2H,t,J＝6.0Hz),2.63-2.33(8H,m),2.28(3H,s),2.09-2.00(8H,m),1.57-1.43(4H,m),1.41-1.19(32H,m),0.89(6H,t,J＝6.0Hz).
[比较例6]
(1)
[化学式编号151]
Figure BDA0002822425150000911
向实施例1(2)中所合成的(9Z,12Z9-二((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯-1-基)胺(400mg)、吡啶(0.09mL)及二氯甲烷(2mL)的混合物中加入氯乙酰氯(0.09mL)，并在室温下搅拌了3小时。向反应混合物中加入水、乙酸乙酯及己烷，分取有机层，用无水硫酸钠进行干燥之后，减压蒸馏除去了溶剂。利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化所得到的残留物，得到了2-氯-N,N-二((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯-1-基)乙酰胺(553mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.43-5.29(8H,m),4.05(2H,s),3.32-3.23(4H,m),2.77(4H,t,J＝6.0Hz),2.09-2.01(8H,m),1.64-1.48(4H,m),1.41-1.23(32H,m),0.89(6H,t,J＝6.0Hz).
(2)
[化学式编号152]
Figure BDA0002822425150000912
向2-氯-N,N-二((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯-1-基)乙酰胺(553mg)、N,N,N’-三甲基乙烷-1,2-二胺(119mg)、乙腈(2mL)及四氢呋喃(1mL)的混合物中加入碳酸钾(160mg)，并在室温下搅拌了20分钟。向反应混合物中加入水及乙酸乙酯，分取有机层，用无水硫酸钠进行干燥之后，减压蒸馏除去溶剂，并利用硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯)纯化了所得到的残留物。利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷、NH硅胶)纯化所得到的油状物，得到了2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-N,N-二((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯-1-基)乙酰胺(251mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.43-5.28(8H,m),3.35-3.22(4H,m),3.23(2H,s),2.77(4H,t,J＝6.0Hz),2.59(2H,t,J＝6.0Hz),2.41(2H,t,J＝6.0Hz),2.33(3H,s),2.23(6H,s),2.09-2.00(8H,m),1.58-1.46(4H,m),1.41-1.22(32H,m),0.89(6H,t,J＝6.0Hz).
[比较例7]
(1)
[化学式编号153]
Figure BDA0002822425150000921
向实施例1(2)中所合成的(9Z,12Z9-二((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯-1-基)胺(500mg)、三乙胺(0.27mL)及二氯甲烷(2.5mL)的混合物中加入丙烯酰氯(0.16mL)，并在室温下搅拌了30分钟。向反应混合物中加入水及乙酸乙酯，分取有机层，用无水硫酸钠进行干燥之后，减压蒸馏除去了溶剂。利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化所得到的残留物，得到了N,N-二((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯-1-基)丙烯酰胺(580mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:6.55(1H,dd,J＝16.8Hz,10.5Hz),6.33(dd,J＝16.8Hz,2.4Hz),5.65(1H,dd,J＝10.5Hz,2.4Hz),5.45-5.27(8H,m),3.40-3.23(4H,m),2.77(4H,J＝6.0Hz),2.10-1.99(8H,m),1.64-1.48(4H,m),1.41-1.23(32H,m),0.89(6H,t,J＝6.0Hz).
(2)
[化学式编号154]
Figure BDA0002822425150000922
向N,N-二((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯-1-基)丙烯酰胺(580mg)、四氢呋喃(1.0mL)及乙醇(0.5mL)的混合物中加入N,N,N’-三甲基乙烷-1,2-二胺(108mg)，并在65℃下搅拌了7小时。减压蒸馏除去反应混合物的溶剂，并利用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿)纯化了所得到的残留物。利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷、NH硅胶)纯化所得到的油状物，得到了3-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-N,N-二((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯-1-基)丙酰胺(302mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.43-5.29(8H,m),3.31-3.17(4H,m),2.80-2.72(6H,m),2.53-2.46(4H,m),2.43-2.38(2H,m),2.27(3H,s),2.23(6H,s),2.09-2.01(8H,m),1.59-1.44(4H,m),1.40-1.21(32H,m),0.89(6H,t,J＝6.0Hz).
[实施例30]
(1)
[化学式编号155]
Figure BDA0002822425150000931
向2-(乙基氨基)-1-乙醇(4.0g)、2-溴-N,N-二乙基乙-1-胺氢溴酸盐(17.6g)及乙醇(80mL)的混合物中加入碳酸钾(18.6g)，并在加热回流下搅拌了7小时。将反应混合物冷却至室温，滤除不需要的物质，并减压蒸馏除去了溶剂。利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷、NH硅胶)纯化所得到的残留物，得到了淡黄色油状物的2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)-1-乙醇(6.5g)。
MSm/z(M+H):189.
(2)
[化学式编号156]
Figure BDA0002822425150000932
在实施例20(2)中，使用2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)-1-乙醇来代替使用2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例20(2)相同的方法得到了无色油状物的2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙基((6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基)碳酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.45-5.26(8H,m),4.72-4.60(1H,m),4.17(2H,t,J＝6.6Hz),2.83-2.69(6H,m),2.65-2.46(10H,m),2.13-1.96(8H,m),1.65-1.47(4H,m),1.43-1.20(36H,m),1.09-0.98(9H,m),0.89(6H,t,J＝6.6Hz).
MSm/z(M+H):744.
[实施例31]
(1)
[化学式编号157]
Figure BDA0002822425150000941
向2-(丙基氨基)-1-乙醇(2.0g)、2-氯-N,N-二甲基乙-1-胺盐酸盐(4.2g)及乙醇(40mL)的混合物中加入碳酸钾(8.0g)，并在加热回流下搅拌了9小时。将反应混合物冷却至室温，滤除不需要的物质，并减压蒸馏除去了溶剂。利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷、NH硅胶)纯化所得到的残留物，得到了黄色油状物的2-((2-(二甲基氨基)乙基)(丙基)氨基)-1-乙醇(0.87g)。
MSm/z(M+H):175.
(2)
[化学式编号158]
Figure BDA0002822425150000942
在实施例20(2)中，使用2-((2-(二甲基氨基)乙基)(丙基)氨基)-1-乙醇来代替使用2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例20(2)相同的方法得到了无色油状物的2-((2-(二甲基氨基)乙基)(丙基)氨基)乙基((6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基)碳酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.45-5.26(8H,m),4.73-4.61(1H,m),4.17(2H,t,J＝6.0Hz),2.85-2.70(6H,m),2.66-2.56(2H,m),2.51-2.41(2H,m),2.41-2.32(2H,m),2.24(6H,s),2.12-1.95(8H,m),1.66-1.18(42H,m),0.96-0.81(9H,m).
MSm/z(M+H):730.
[实施例32]
(1)
[化学式编号159]
Figure BDA0002822425150000951
在实施例31(1)中，使用2-(环己基氨基)-1-乙醇来代替使用2-(丙基氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例31(1)相同的方法得到了黄色油状物的2-(环己基(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-乙醇。
MSm/z(M+H):215.
(2)
[化学式编号160]
Figure BDA0002822425150000952
在实施例20(2)中，使用2-(环己基(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-乙醇来代替使用2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例20(2)相同的方法得到了无色油状物的2-(环己基(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)乙基((6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基)碳酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.45-5.25(8H,m),4.74-4.59(1H,m),4.08(2H,t,J＝6.6Hz),2.85-2.70(6H,m),2.68-2.57(2H,m),2.48-2.37(1H,m),2.37-2.29(2H,m),2.24(6H,s),2.13-1.94(8H,m),1.85-1.69(4H,m),1.66-1.49(4H,m),1.46-1.09(42H,m),0.89(6H,t,J＝6.6Hz).
MSm/z(M+H):770.
[实施例33]
[化学式编号161]
Figure BDA0002822425150000961
在实施例29(2)中，使用2-((2-(二甲基氨基)乙基)(乙基)氨基)-1-乙醇来代替使用2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例29(2)相同的方法得到了无色油状物的2-((2-(二甲基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙基((19Z,22Z)-二十八碳-19,22-二烯-11-基)碳酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.45-5.27(4H,m),4.73-4.62(1H,m),4.18(2H,t,J＝4.8Hz),2.83-2.71(4H,m),2.67-2.55(4H,m),2.42-2.34(2H,m),2.24(6H,s),2.12-1.97(4H,m),1.67-1.47(4H,m),1.43-1.19(32H,m),1.03(3H,t,J＝5.4Hz),0.95-0.82(6H,m).
MSm/z(M+H):594.
[实施例34]
[化学式编号162]
Figure BDA0002822425150000971
向1,2,3-丙三醇(2.0g)、油酸(12.3g)、4-二甲基氨基吡啶(5.3g)及四氢呋喃(100mL)的混合物中加入N,N’-二环己基碳二亚胺(9.0g)，并在室温下搅拌了12小时。向反应混合物中加入水及乙酸乙酯，分取有机层，用饱和氯化钠水溶液清洗之后，用无水硫酸钠进行干燥，并在减压下蒸馏除去了溶剂。利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化所得到的残留物，得到了无色油状物的2-羟基丙烷-1,3-二基二油酸酯(2.5g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.41-5.28(4H,m),4.22-4.04(5H,m),2.35(4H,t,J＝7.2Hz),2.05-1.97(8H,m),1.68-1.56(4H,m),1.40-1.23(40H,m),0.88(6H,t,J＝7.5Hz).
向2-羟基丙烷-1,3-二基二油酸酯(500mg)、三乙胺(0.34mL)及四氢呋喃(5mL)的混合物中加入氯甲酸4-硝基苯酯(246mg)，并在室温下搅拌了5小时。向反应混合物中加入2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)-1-乙醇(0.26g)、三乙胺(0.23mL)及4-二甲基氨基吡啶(0.20g)，并在70℃下搅拌了5小时。向反应混合物中加入水及乙酸乙酯，分取有机层，用饱和氯化钠水溶液清洗之后，用无水硫酸钠进行干燥，并在减压下蒸馏除去了溶剂。利用硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯)及硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷、NH硅胶)纯化所得到的残留物，得到了无色油状物的2-(((2-((2-(二甲基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)丙烷-1,3-二基二油酸酯(74mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.42-5.27(4H,m),5.13-5.04(1H,m),4.38-4.27(2H,m),4.25-4.10(4H,m),2.83-2.73(2H,m),2.67-2.54(4H,m),2.43-2.29(6H,m),2.24(6H,s),2.08-1.93(8H,m),1.68-1.46(4H,m),1.40-1.18(40H,m),1.03(3H,t,J＝5.1Hz),0.88(6H,t,J＝5.4Hz).
MSm/z(M+H):808.
[实施例35]
[化学式编号163]
Figure BDA0002822425150000981
在实施例34中，使用(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯酸来代替使用油酸，除此以外，利用与实施例34相同的方法得到了无色油状物的2-(((2-((2-(二甲基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)丙烷-1,3-二基(9Z,9’Z,12Z,12’Z)-双(十八碳-9,12-二烯酸酯)。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.44-5.28(8H,m),5.13-5.03(1H,m),4.38-4.29(2H,m),4.25-4.13(4H,m),2.83-2.72(6H,m),2.66-2.55(4H,m),2.42-2.28(6H,m),2.24(6H,s),2.13-1.95(8H,m),1.68-1.50(4H,m),1.42-1.23(28H,m),1.03(3H,t,J＝5.4Hz),0.89(6H,t,J＝5.4Hz).
MSm/z(M+H):804.
[实施例36]
(1)
[化学式编号164]
Figure BDA0002822425150000991
在冰冷下，向苯甲醛(30.0g)、6-溴-1-己醇(56.1g)、三乙基硅烷(67.5mL)、甲苯(300mL)的混合物中加入三氟化硼乙醚络合物(46.2mL)，并在相同温度下搅拌了40分钟。向反应混合物中加入水，分取有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液清洗之后，在减压下蒸馏除去了溶剂。利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化所得到的残留物，得到了无色油状物的(((6-溴己基)氧基)甲基)苯(73.5g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.38-7.23(5H,m),4.50(2H,s),3.47(2H,t,J＝6.6Hz),3.40(2H,t,J＝6.6Hz),1.92-1.81(2H,m),1.68-1.58(2H,m),1.52-1.35(4H,m).
将(((6-溴己基)氧基)甲基)苯(66.7g)与四氢呋喃(200mL)的混合物滴加到镁(7.5g)与四氢呋喃(40mL)的混合物中，并在室温下搅拌了1小时。在冰冷下，向反应混合物中加入甲酸乙酯(8.3g)与四氢呋喃(100mL)的混合物，并在相同温度下搅拌了1小时。在冰冷下，将反应混合物注入到10％硫酸水溶液(330mL)之后，加入己烷(300mL)，分取有机层，用无水硫酸镁进行干燥之后，在减压下蒸馏除去了溶剂。向所得到的残留物中加入四氢呋喃(200mL)、乙醇(100mL)及10mol/L氢氧化钾水溶液，并在40℃下搅拌了1小时。向反应混合物中加入己烷(200mL)及水(100mL)，分取有机层之后，用无水硫酸镁进行干燥，并在减压下蒸馏除去了溶剂。利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化所得到的残留物，得到了无色油状物的1,13-双(苄氧基)-7-十三烷醇(25.3g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.36-7.24(10H,m),4.50(4H,s),3.61-3.54(1H,m),3.46(4H,t,J＝6.6Hz),1.68-1.56(4H,m),1.48-1.26(16H,m).
在氢环境气体下，将1,13-双(苄氧基)-7-十三烷醇(24.0g)、10％氢氧化钯-碳(10.0g)及甲醇(240mL)的混合物在50℃下搅拌了3小时。将反应混合物冷却至室温，用硅藻土滤除不溶物之后，在减压下蒸馏除去了溶剂。向所得到的残留物中加入乙酸乙酯(40mL)，滤取固体物质，用乙酸乙酯清洗之后，在减压下进行干燥，得到了白色固体的1,7,13-十三烷三醇(11.7g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.70-3.55(5H,m),1.64-1.24(20H,m).
(2)
[化学式编号165]
Figure BDA0002822425150001001
向1,7,13-十三烷三醇(5.0g)、油酸(13.4g)、三乙胺(18.2mL)、4-二甲基氨基吡啶(0.26g)及N,N-二甲基甲酰胺(25mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(10.3g)，并在室温下搅拌了15小时。向反应混合物中加入水及乙酸乙酯，分取有机层，用饱和氯化钠水溶液清洗之后，用无水硫酸钠进行干燥，并在减压下蒸馏除去了溶剂。利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化所得到的残留物，得到了无色油状物的7-羟基十三烷-1,3-二基二油酸酯(3.6g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.41-5.28(4H,m),4.06(4H,t,J＝6.6Hz),3.63-3.53(1H,m),2.29(4H,t,J＝7.2Hz),2.06-1.96(8H,m),1.68-1.20(64H,m),0.88(6H,t,J＝7.2Hz).
向7-羟基十三烷-1,3-二基二油酸酯(400mg)、三乙胺(0.22mL)及四氢呋喃(4mL)的混合物中加入氯甲酸4-硝基苯酯(161mg)，并在室温下搅拌了5小时。向反应混合物中加入2-((2-(二甲基氨基)乙基)(乙基)氨基)-1-乙醇(0.26g)、三乙胺(0.22mL)及4-二甲基氨基吡啶(0.19g)，并在70℃下搅拌了4小时。向反应混合物中加入水及乙酸乙酯，分取有机层，用饱和氯化钠水溶液清洗之后，在减压下蒸馏除去了溶剂。利用硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯)及硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷、NH硅胶)纯化所得到的残留物，得到了无色油状物的7-(((2-((2-(二甲基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)十三烷-1,13-二基二油酸酯(138mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.41-5.26(4H,m),4.72-4.63(1H,m),4.18(2H,t,J＝6.4Hz),4.04(4H,t,J＝6.8Hz),2.77(2H,t,J＝6.8Hz),2.66-2.56
(4H,m),2.43-2.34(2H,m),2.34-2.25(4H,m),2.24(6H,s),2.09-1.94(8H,m),1.70-1.47(12H,m),1.44-1.19(52H,m),1.03(3H,t,J＝7.2),0.88(6H,t,J＝6.8Hz).
MSm/z(M+H):948.
[实施例37]
(1)
[化学式编号166]
Figure BDA0002822425150001011
向2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-乙醇(250mg)、己醛(0.35mL)、乙酸(0.16mL)及四氢呋喃(2.5mL)的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.8g)，并在室温下搅拌了2小时。在冰冷下，向反应混合物中加入甲醇，利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷、NH硅胶)纯化，得到了无色油状物的2-((2-(二甲基氨基)乙基)(己基)氨基)-1-乙醇(400mg)。
MSm/z(M+H):217.
(2)
[化学式编号167]
Figure BDA0002822425150001021
在实施例20(2)中，使用2-((2-(二甲基氨基)乙基)(己基)氨基)-1-乙醇来代替使用2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例20(2)相同的方法得到了无色油状物的2-((2-(二甲基氨基)乙基)(己基)氨基)乙基((6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基)碳酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.45-5.27(8H,m),4.72-4.62(1H,m),4.17(2H,t,J＝6.4Hz),2.84-2.71(6H,m),2.65-2.57(2H,m),2.53-2.54(2H,m),2.41-2.32(2H,m),2.23(6H,s),2.12-1.97(8H,m),1.68-1.49(4H,m),1.48-1.20(44H,m),0.97-0.83(9H,m).
MSm/z(M+H):772.
[实施例38]
(1)
[化学式编号168]
Figure BDA0002822425150001022
在实施例31(1)中，使用2-(丁基氨基)-1-乙醇来代替使用2-(丙基氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例31(1)相同的方法得到了黄色油状物的2-(丁基(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-乙醇。
MSm/z(M+H):189.
(2)
[化学式编号169]
Figure BDA0002822425150001031
在实施例20(2)中，使用2-(丁基(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-乙醇来代替使用2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例20(2)相同的方法得到了无色油状物的2-(丁基(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)乙基((6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基)碳酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.44-5.26(8H,m),4.72-4.61(1H,m),4.17(2H,t,J＝6.4Hz),2.84-2.71(6H,m),2.67-2.57(2H,m),2.54-2.44(2H,m),2.42-2.33(2H,m),2.23(6H,s),2.12-1.96(8H,m),1.67-1.48(4H,m),1.48-1.19(40H,m),0.97-0.84(9H,m).
MSm/z(M+H):744.
[实施例39]
(1)
[化学式编号170]
Figure BDA0002822425150001032
在实施例30(1)中，使用2-(丁基氨基)-1-乙醇来代替使用2-(乙基氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例30(1)相同的方法得到了淡黄色油状物的2-(丁基(2-(二乙基氨基)乙基)氨基)-1-乙醇。
MSm/z(M+H):217.
(2)
[化学式编号171]
Figure BDA0002822425150001033
在实施例20(2)中，使用2-(丁基(2-(二乙基氨基)乙基)氨基)-1-乙醇来代替使用2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例20(2)相同的方法得到了无色油状物的2-(丁基(2-(二乙基氨基)乙基)氨基)乙基((6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基)碳酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.43-5.28(8H,m),4.71-4.62(1H,m),4.16(2H,t,J＝6.4Hz),2.83-2.70(6H,m),2.65-2.43(10H,m),2.11-1.96(8H,m),1.65-1.49(4H,m),1.46-1.19(40H,m),1.02(6H,t,J＝7.2Hz),0.96-0.83(9H,m).
MSm/z(M+H):772.
[实施例40]
(1)
[化学式编号172]
Figure BDA0002822425150001041
在实施例31(1)中，使用2-(戊基氨基)-1-乙醇来代替使用2-(丙基氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例31(1)相同的方法得到了褐色油状物的2-((2-(二甲基氨基)乙基)(戊基)氨基)-1-乙醇。
MSm/z(M+H):203.
(2)
[化学式编号173]
Figure BDA0002822425150001042
在实施例20(2)中，使用2-((2-(二甲基氨基)乙基)(戊基)氨基)-1-乙醇来代替使用2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例20(2)相同的方法得到了无色油状物的2-((2-(二甲基氨基)乙基)(戊基)氨基)乙基((6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基)碳酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.43-5.26(8H,m),4.72-4.61(1H,m),4.17(2H,t,J＝6.0Hz),2.83-2.70(6H,m),2.65-2.57(2H,m),2.53-2.43(2H,m),2.41-2.32(2H,m),2.23(6H,s),2.11-1.97(8H,m),1.65-1.49(4H,m),1.48-1.19(42H,m),0.95-0.83(9H,m).
MSm/z(M+H):758.
[实施例41]
(1)
[化学式编号174]
Figure BDA0002822425150001051
向1,7,13-十三烷三醇(5.0g)、油酸(13.4g)、三乙胺(18.2mL)、4-二甲基氨基吡啶(0.26g)及N,N-二甲基甲酰胺(25mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(10.3g)，并在室温下搅拌了15小时。向反应混合物中加入水及乙酸乙酯，分取有机层，用饱和氯化钠水溶液清洗之后，用无水硫酸钠进行干燥，并在减压下蒸馏除去了溶剂。利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化所得到的残留物，得到了无色油状物的7-羟基十三烷-1,3-二基二油酸酯(3.6g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.41-5.28(4H,m),4.06(4H,t,J＝6.6Hz),3.63-3.53(1H,m),2.29(4H,t,J＝7.2Hz),2.06-1.96(8H,m),1.68-1.20(64H,m),0.88(6H,t,J＝7.2Hz).
向7-羟基十三烷-1,3-二基二油酸酯(3.6g)、三乙胺(2.0mL)及四氢呋喃(36mL)的混合物中加入氯甲酸4-硝基苯酯(1.4g)，并在室温下搅拌了1小时。向反应混合物中加入水及乙酸乙酯，分取有机层，用饱和氯化钠水溶液清洗之后，用无水硫酸钠进行干燥，并在减压下蒸馏除去了溶剂。利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化所得到的残留物，得到了淡黄色油状物的7-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)十三烷-1,13-二基二油酸酯(4.1g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.28(2H,dd,J＝7.2H,2.1Hz),7.39(2H,dd,J＝7.2Hz,2.1Hz),5.40-5.28(4H,m),4.86-4.76(1H,m),4.06(4H,t,J＝6.6Hz),2.29(4H,t,J＝7.2Hz),2.05-1.96(8H,m),1.74-1.56(12H,m),1.42-1.21(52H,m),0.88(6H,t,J＝7.2Hz).
(2)
[化学式编号175]
Figure BDA0002822425150001061
向7-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)十三烷-1,13-二基二油酸酯(2.0g)、2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)-1-乙醇(1.2g)、三乙胺(0.91mL)及四氢呋喃(20mL)的混合物中加入4-二甲基氨基吡啶(0.79g)，并在加热回流下搅拌了8小时。将反应混合物冷却至室温，并加入水及乙酸乙酯，分取有机层，用饱和氯化钠水溶液清洗之后，用无水硫酸钠进行干燥，并在减压下蒸馏除去了溶剂。利用硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯)及硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷、NH硅胶)纯化所得到的残留物，得到了无色油状物的7-(((2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)十三烷-1,13-二基二油酸酯(1.7g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.39-5.27(4H,m),4.71-4.62(1H,m),4.17(2H,t,J＝6.4Hz),4.04(4H,t,J＝6.8Hz),2.76(2H,t,J＝6.0Hz),2.66-2.46(10H,m),2.29(4H,t,J＝7.6Hz),2.08-1.94(8H,m),1.69-1.48(12H,m),1.41-1.19(52H,m),1.07-0.97(9H,m),0.88(6H,t,J＝7.2Hz).
MSm/z(M+H):976.
[实施例42]
(1)
[化学式编号176]
Figure BDA0002822425150001071
向2-(异丙基氨基)-1-乙醇(2.0g)、2-溴-N,N-二乙基乙-1-胺氢溴酸盐(7.6g)及乙醇(20mL)的混合物中加入碳酸钾(8.0g)，并在加热回流下搅拌了7小时。将反应混合物冷却至室温，滤除不需要的物质，并减压蒸馏除去了溶剂。利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷、NH硅胶)纯化所得到的残留物，得到了淡黄色油状物的2-((2-(二乙基氨基)乙基)(异丙基)氨基)-1-乙醇(3.5g)。
MSm/z(M+H):203.
(2)
[化学式编号177]
Figure BDA0002822425150001072
在实施例20(2)中，使用2-((2-(二乙基氨基)乙基)(异丙基)氨基)-1-乙醇来代替使用2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例20(2)相同的方法得到了无色油状物的2-((2-(二乙基氨基)乙基)(异丙基)氨基)乙基((6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基)碳酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.45-5.27(8H,m),4.72-4.61(1H,m),4.10(2H,t,J＝6.8Hz),2.96-2.85(1H,m),2.83-2.74(4H,m),2.68(2H,t,J＝6.8Hz),2.60-2.41(8H,m),2.12-1.96(8H,m),1.65-1.48(4H,m),1.45-1.19(36H,m),1.10-0.95(12H,m),0.89(6H,t,J＝6.8Hz).
MSm/z(M+H):758.
[实施例43]
[化学式编号178]
Figure BDA0002822425150001081
在实施例41(2)中，使用2-((2-(二甲基氨基)乙基)(己基)氨基)-1-乙醇来代替使用2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例41(2)相同的方法得到了无色油状物的7-(((2-((2-(二甲基氨基)乙基)(己基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)十三烷-1,13-二基二油酸酯)。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.42-5.26(4H,m),4.73-4.60(1H,m),4.17(2H,t,J＝5.7Hz),4.04(4H,t,J＝6.6Hz),2.76(2H,t,J＝6.6Hz),2.67-2.56(2H,m),2.55-2.44(2H,m),2.42-2.34(2H,m),2.29(4H,t,J＝7.5Hz),2.23(6H,s),2.10-1.93(8H,m),1.69-1.49(12H,m),1.48-1.19(60H,m),0.95-0.81(9H,m).
MSm/z(M+H):1004.
[实施例44]
(1)
[化学式编号179]
Figure BDA0002822425150001082
在实施例30(1)中，使用2-(丙基氨基)-1-乙醇来代替使用2-(乙基氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例30(1)相同的方法得到了淡黄色油状物的2-((2-(二乙基氨基)乙基)(丙基)氨基)-1-乙醇。
MSm/z(M+H):203.
(2)
[化学式编号180]
Figure BDA0002822425150001091
在实施例20(2)中，使用2-((2-(二乙基氨基)乙基)(丙基)氨基)-1-乙醇来代替使用2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例20(2)相同的方法得到了无色油状物的2-((2-(二乙基氨基)乙基)(丙基)氨基)乙基((6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基)碳酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.46-5.24(8H,m),4.73-4.61(1H,m),4.16(2H,t,J＝6.6Hz),2.83-2.70(6H,m),2.65-2.41(10H,m),2.11-1.96(8H,m),1.64-1.51(4H,m),1.49-1.21(38H,m),1.02(6H,t,J＝7.2Hz),0.95-0.81(9H,m).
MSm/z(M+H):758.
[实施例45]
[化学式编号181]
Figure BDA0002822425150001092
在实施例41(1)及(2)中，使用(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯酸来代替使用油酸，除此以外，利用与实施例41(1)及(2)相同的方法得到了无色油状物的7-(((2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)十三烷-1,13-二基(9Z,9’Z,12Z,12’Z)-双(十八碳-9,12-二烯酸酯)。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.46-5.24(8H,m),4.73-4.61(1H,m),4.17(2H,t,J＝6.6Hz),4.04(4H,t,J＝6.6Hz),2.83-2.71(6H,m),2.66-2.47
(10H,m),2.29(4H,t,J＝8.1Hz),2.13-1.96(8H,m),1.69-1.50(12H,m),1.44-1.21(40H,m),1.08-0.97(9H,m),0.89(6H,t,J＝6.6Hz).
MSm/z(M+H):972.
[实施例46]
[化学式编号182]
Figure BDA0002822425150001101
在实施例41(1)及(2)中，使用(Z)-十六碳-9-烯酸来代替使用油酸，除此以外，利用与实施例41(1)及(2)相同的方法得到了无色油状物的7-(((2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)十三烷-1,13-二基(9Z,9’Z)-双(十六碳-9-烯酸酯)。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.40-5.27(4H,m),4.73-4.61(1H,m),4.17(2H,t,J＝6.6Hz),4.04(4H,t,J＝6.6Hz),2.76(2H,t,J＝6.6Hz),2.66-2.45(10H,m),2.29(4H,t,J＝7.2Hz),2.09-1.93(8H,m),1.70-1.48(12H,m),1.43-1.20(44H,m),1.11-0.97(9H,m),0.88(6H,t,J＝6.6Hz).
MSm/z(M+H):920.
[实施例47]
[化学式编号183]
Figure BDA0002822425150001102
在实施例41(1)及(2)中，使用(Z)-十四碳-9-烯酸来代替使用油酸，除此以外，利用与实施例41(1)及(2)相同的方法得到了无色油状物的7-(((2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)十三烷-1,13-二基(9Z,9’Z)-双(十四碳-9-烯酸酯)。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.44-5.24(4H,m),4.73-4.61(1H,m),4.17(2H,t,J＝6.0Hz),4.04(4H,t,J＝6.6Hz),2.76(2H,t,J＝6.6Hz),2.67-2.46(10H,m),2.29(4H,t,J＝7.8Hz),2.11-1.92(8H,m),1.71-1.47(12H,m),1.45-1.21(36H,m),1.09-0.96(9H,m),0.95-0.83(6H,m).
MSm/z(M+H):864.
[实施例48]
[化学式编号184]
Figure BDA0002822425150001111
在实施例41(1)及(2)中，使用2-((2-(二乙基氨基)乙基)(异丙基)氨基)-1-乙醇来代替使用2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例41(1)及(2)相同的方法得到了无色油状物的7-(((2-((2-(二乙基氨基)乙基)(异丙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)十三烷-1,13-二基二油酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.41-5.27(4H,m),4.72-4.61(1H,m),4.17-3.99(6H,m),2.95-2.86(1H,m),2.68(2H,t,J＝6.4Hz),2.60-2.42(8H,m),2.28(4H,t,J＝8.0Hz),2.08-1.93(8H,m),1.69-1.48(12H,m),1.43-1.20(52H,m),1.09-0.95(12H,m),0.88(6H,t,J＝6.8Hz).
MSm/z(M+H):990.
[实施例49]
(1)
[化学式编号185]
Figure BDA0002822425150001112
在实施例30(1)中，使用N-(2-溴乙基)-N-丙基丙-1-胺氢溴酸盐来代替使用2-溴-N,N-二乙基乙-1-胺氢溴酸盐，除此以外，利用与实施例30(1)相同的方法得到了无色油状物的2-((2-(二丙基氨基)乙基)(乙基)氨基)-1-乙醇。
MSm/z(M+H):217.
(2)
[化学式编号186]
Figure BDA0002822425150001121
在实施例20(2)中，使用2-((2-(二丙基氨基)乙基)(乙基)氨基)-1-乙醇来代替使用2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例20(2)相同的方法得到了无色油状物的2-((2-(二丙基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙基((6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基)碳酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.45-5.26(8H,m),4.74-4.61(1H,m),4.17(2H,t,J＝6.0Hz),2.84-2.70(6H,m),2.65-2.46(6H,m),2.43-2.31(4H,m),2.13-1.97(8H,m),1.66-1.52(4H,m),1.50-1.21(40H,m),1.03(3H,t,J＝6.6Hz),0.95-0.80(12H,m).
MSm/z(M+H):772.
[实施例50]
(1)
[化学式编号187]
Figure BDA0002822425150001122
在加热回流下，将10-乙氧基-10-氧代癸酸(22.0g)、亚硫酰氯(22.0mL)及N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)的混合物搅拌了1小时30分钟。减压蒸馏除去溶剂，作为粗产物而得到了淡黄色油状物的10-氯-10-氧代癸酸乙酯。
在-78℃下，向氯化锌(II)(13.0g)的四氢呋喃(284mL)悬浮液中滴加1.0mol/L十二烷基溴化镁-二乙醚溶液(190mL)，升温至0℃之后，在相同温度下搅拌了30分钟。向反应混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(2.8g)及10-氯-10-氧代癸酸乙酯，并在0℃下搅拌了1小时。向反应混合物中加入1.0mol/L盐酸水溶液(50mL)及乙酸乙酯，分取有机层，用饱和氯化钠水溶液清洗之后，用无水硫酸钠进行干燥，并减压蒸馏除去了溶剂。利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化所得到的残留物，得到了褐色油状物的乙基10-氧代二十二烷酸(13.2g)。
向乙基10-氧代二十二烷酸(22.0g)及2-丁基-1-辛醇(31.9g)的混合物中加入原钛酸四异丙酯(1.7g)，并在110℃下搅拌了17小时。向反应混合物中加入水及乙酸乙酯，分取有机层，用无水硫酸钠进行干燥之后，减压蒸馏除去了溶剂。利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化所得到的残留物，得到了淡黄色固体的2-丁基辛基10-氧代二十二烷酸(11.7g)。
在冰冷下，向2-丁基辛基10-氧代二十二烷酸(11.7g)、甲醇(47mL)及四氢呋喃(47mL)的混合物中加入硼氢化钠(4.2g)，并在室温下搅拌了1小时。将反应混合物注入到冰及水的混合物之后，加入1.0mol/L盐酸水溶液(22mL)，分取有机层，用无水硫酸钠进行干燥之后，减压蒸馏除去了溶剂。利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化所得到的残留物，得到了白色固体的2-丁基辛基10-羟基二十二烷酸酯(7.8g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.96-3.98(2H,d),3.58(1H,s),2.27-2.31(2H,t),1.60-1.63(2H,t),1.38-1.43(6H,d),1.26-1.29(46H,m),0.86-0.89(9H,m).
(2)
[化学式编号188]
Figure BDA0002822425150001141
向2-丁基辛基10-羟基二十二烷酸酯(500mg)、三乙胺(0.43mL)及四氢呋喃(5mL)的混合物中加入氯甲酸4-硝基苯酯(408mg)，并在室温下搅拌了3小时。向反应混合物中加入水及乙酸乙酯，分取有机层，用饱和氯化钠水溶液清洗之后，用硫酸钠进行干燥，并减压蒸馏除去了溶剂。利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化所得到的残留物，得到了无色油状物的2-丁基辛基10-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)二十二烷酸酯(750mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.28(2H,dd,J＝7.2H,2,1Hz),7.39(2H,dd,J＝7.2Hz,2.1Hz),4.86-4.77(1H,m),3.97(2H,d,J＝6.0Hz),2.30(2H,t,J＝7.2Hz),1.74-1.55(7H,m),1.40-1.21(46H,m),0.92-0.85(9H,m).
(3)
[化学式编号189]
Figure BDA0002822425150001142
在实施例41(2)中，使用2-丁基辛基10-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)二十二烷酸酯来代替使用7-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)十三烷-1,13-二基二油酸酯，除此以外，利用与实施例41(2)相同的方法得到了无色油状物的2-丁基辛基12-十二烷基-3,6-二乙基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.73-4.61(1H,m),4.17(2H,t,J＝6.6Hz),3.97(2H,d,J＝6.0Hz),2.76(2H,t,J＝6.6Hz),2.67-2.46(10H,m),2.29(2H,t,J＝7.8Hz),1.67-1.48(7H,m),1.39-1.18(46H,m),1.10-0.98(9H,m),0.96-0.82(9H,m).
MSm/z(M+H):740.
[实施例51]
(1)
[化学式编号190]
Figure BDA0002822425150001151
在实施例30(1)中，使用2-(苄基氨基)-1-乙醇来代替使用2-(乙基氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例30(1)相同的方法得到了淡黄色油状物的2-(苄基(2-(二乙基氨基)乙基)氨基)-1-乙醇。
MSm/z(M+H):251.
(2)
[化学式编号191]
Figure BDA0002822425150001152
在实施例20(2)中，使用2-(苄基(2-(二乙基氨基)乙基)氨基)-1-乙醇来代替使用2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例20(2)相同的方法得到了无色油状物的2-(苄基(2-(二乙基氨基)乙基)氨基)乙基((6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基)碳酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.36-7.19(5H,m),5.46-5.27(8H,m),4.72-4.61(1H,m),4.18(2H,t,J＝6.0Hz),3.68(2H,s),2.84-2.73(6H,m),2.69-2.42(8H,m),2.13-1.97(8H,m),1.65-1.49(4H,m),1.42-1.19(36H,m),0.98(6H,t,J＝7.2Hz),0.89(6H,t,J＝6.6Hz).
MSm/z(M+H):806.
[实施例52]
(1)
[化学式编号192]
Figure BDA0002822425150001161
在实施例37(1)中，使用辛醛来代替使用己醛，除此以外，利用与实施例37(1)相同的方法得到了无色油状物的2-((2-二甲基氨基)乙基)(辛基)氨基)-1-乙醇。
MSm/z(M+H):245.
(2)
[化学式编号193]
Figure BDA0002822425150001162
在实施例20(2)中，使用2-((2-二甲基氨基)乙基)(辛基)氨基)-1-乙醇来代替使用2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例20(2)相同的方法得到了无色油状物的2-((2-(二甲基氨基)乙基)(辛基)氨基)乙基((6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基)碳酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.45-5.24(8H,m),4.73-4.62(1H,m),4.17(2H,t,J＝6.0Hz),2.84-2.71(6H,m),2.67-2.56(2H,m),2.53-2.43(2H,m),2.43-2.31(2H,m),2.23(6H,s),2.12-1.96(8H,m),1.66-1.51(4H,m),1.47-1.19(48H,m),0.96-0.80(9H,m).
MSm/z(M+H):800.
[实施例53]
(1)
[化学式编号194]
Figure BDA0002822425150001171
在实施例37(1)中，使用十二醛来代替使用己醛，除此以外，利用与实施例37(1)相同的方法得到了无色油状物的2-((2-(二甲基氨基)乙基)(十二烷基)氨基)-1-乙醇。
MSm/z(M+H):301.
(2)
[化学式编号195]
Figure BDA0002822425150001172
在实施例20(2)中，使用2-((2-(二甲基氨基)乙基)(十二烷基)氨基)-1-乙醇来代替使用2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例20(2)相同的方法得到了无色油状物的2-((2-(二甲基氨基)乙基)(十二烷基)氨基)乙基)((6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基)碳酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.46-5.25(8H,m),4.72-4.61(1H,m),4.17(2H,t,J＝6.6Hz),2.85-2.70(6H,m),2.66-2.57(2H,m),2.54-2.43(2H,m),2.42-2.32(2H,m),2.23(6H,s),2.11-1.97(8H,m),1.66-1.50(4H,m),1.47-1.17(56H,m),0.97-0.81(9H,m).
MSm/z(M+H):856.
[实施例54]
[化学式编号196]
Figure BDA0002822425150001173
在实施例41(2)中，使用2-((2-(二丙基氨基)乙基)(乙基)氨基)-1-乙醇来代替使用2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例41(2)相同的方法得到了无色油状物的7-(((2-((2-(二丙基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)十三烷-1,13-二基二油酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.41-5.26(4H,m),4.73-4.60(1H,m),4.17(2H,t,J＝6.0Hz),4.04(4H,t,J＝6.6Hz),2.75(2H,t,J＝6.6Hz),2.65-2.46(6H,m),2.43-2.34(4H,m),2.28(4H,t,J＝7.2Hz),2.10-1.95(8H,m),1.69-1.51(12H,m),1.50-1.19(56H,m),1.03(3H,t,J＝7.5Hz),0.94-0.81(12H,m).
MSm/z(M+H):1004.
[实施例55]
[化学式编号197]
Figure BDA0002822425150001181
在实施例41(2)中，使用2-(苄基(2-(二乙基氨基)乙基)氨基)-1-乙醇来代替使用2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例41(2)相同的方法得到了无色油状物的7-(((2-(苄基(2-(二乙基氨基)乙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)十三烷-1,13-二基二油酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.36-7.17(5H,m),5.42-5.27(4H,m),4.71-4.61(1H,m),4.19(2H,t,J＝6.6Hz),4.04(4H,t,J＝7.2Hz),3.68(2H,s),2.79(2H,t,J＝6.0Hz),2.67-2.42(8H,m),2.28(4H,t,J＝8.1Hz),2.08-1.93(8H,m),1.69-1.49(12H,m),1.42-1.20(52H,m),0.97(6H,t,J＝7.2Hz),0.88(6H,t,J＝6.6Hz).
MSm/z(M+H):1038.
[实施例56]
(1)
[化学式编号198]
Figure BDA0002822425150001191
在实施例41(1)中，使用2-己基癸酸来代替使用油酸，除此以外，利用与实施例41(1)相同的方法得到了无色油状物的7-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)十三烷-1,13-二基双(2-己基癸酸酯)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.28(2H,dd,J＝7.2H,2,1Hz),7.39(2H,dd,J＝7.2Hz,2.1Hz),4.86-4.76(1H,m),4.07(4H,t,J＝6.6Hz),2.36-2.25(2H,m),1.72-1.20(68H,m),0.87(12H,t,J＝6.0Hz).
(2)
[化学式编号199]
Figure BDA0002822425150001192
在实施例41(2)中，使用7-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)十三烷-1,13-二基双(2-己基癸酸酯)来代替使用7-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)十三烷-1,13-二基二油酸酯，除此以外，利用与实施例41(2)相同的方法得到了无色油状物的7-(((2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)十三烷-1,13-二基双(2-己基癸酸酯)。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.73-4.61(1H,m),4.17(2H,t,J＝6.6Hz),4.05
(4H,t,J＝6.6Hz),2.76(2H,t,J＝6.6Hz),2.67-2.46(10H,m),2.36-2.23(2H,m),1.68-1.16(68H,m),1.09-0.97(9H,m),0.94-0.81(12H,m).
MSm/z(M+H):924.
[实施例57]
[化学式编号200]
Figure BDA0002822425150001201
在实施例41(1)及(2)中，使用按照European Journal of Medicinal Chemistry,2016,109,p134-145中所记载的方法合成的8-(2-辛基环丙基)辛酸来代替使用油酸，除此以外，利用与实施例41(1)及(2)相同的方法得到了无色油状物的7-(((2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)十三烷-1,13-二基双(8-(2-辛基环丙基)辛酸))。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.72-4.62(1H,m),4.18(2H,t,J＝6.6Hz),4.05
(4H,t,J＝6.6Hz),2.76(2H,t,J＝6.6Hz),2.66-2.47(10H,m),2.29(4H,t,J＝8.1Hz),1.69-1.48(12H,m),1.45-1.08(60H,m),1.08-0.97(9H,m),0.88(6H,t,J＝7.2Hz),0.71-0.51(6H,m),-0.29--0.38(2H,m).
MSm/z(M+H):1004.
[实施例58]
[化学式编号201]
Figure BDA0002822425150001202
在实施例41(1)及(2)中，使用2-庚基十一烷酸来代替使用油酸，除此以外，利用与实施例41(1)及(2)相同的方法得到了无色油状物的7-(((2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)十三烷-1,13-二基双(2-庚基十一烷酸)酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.72-4.62(1H,m),4.17(2H,t,J＝6.6Hz),4.05
(4H,t,J＝6.6Hz),2.76(2H,t,J＝5.7Hz),2.65-2.47(10H,m),2.36-2.24(2H,m),1.69-1.17(76H,m),1.08-0.98(9H,m),0.88(12H,t,J＝7.5Hz).
MSm/z(M+H):980.
[实施例59]
[化学式编号202]
Figure BDA0002822425150001211
在实施例41(1)及(2)中，使用2-(4,4-二甲基戊烷-2-基)-5,7,7-三甲基辛酸来代替使用油酸，除此以外，利用与实施例41(1)及(2)相同的方法得到了无色油状物的7-(((2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)十三烷-1,13-二基双(2-(4,4-二甲基戊烷-2-基)-5,7,7-三甲基辛酸酯)。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.73-4.62(1H,m),4.17(2H,t,J＝6.6Hz),4.11-3.95(4H,m),2.76(2H,t,J＝6.0Hz),2.65-2.46(10H,m),2.19-2.06(2H,m),1.86-1.13(40H,m),1.10-0.79(57H,m).
MSm/z(M+H):980.
[实施例60]
[化学式编号203]
Figure BDA0002822425150001221
在实施例41(1)及(2)中，使用2-戊基庚酸来代替使用油酸，除此以外，利用与实施例41(1)及(2)相同的方法得到了无色油状物的7-(((2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)十三烷-1,13-二基双(2-戊基庚酸酯)。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.73-4.61(1H,m),4.17(2H,t,J＝6.6Hz),4.05
(4H,t,J＝6.6Hz),2.76(2H,t,J＝6.0Hz),2.65-2.47(10H,m),2.37-2.25(2H,m),1.69-1.19(52H,m),1.07-0.98(9H,m),0.87(12H,t,J＝6.6Hz).
MSm/z(M+H):812.
[实施例61]
[化学式编号204]
Figure BDA0002822425150001222
在实施例50(3)中，使用2-((2-(二乙基氨基)乙基)(异丙基)氨基)-1-乙醇来代替使用2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例50(3)相同的方法得到了无色油状物的2-丁基辛基12-十二烷基-3-乙基-6-异丙基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.73-4.60(1H,m),4.10(2H,t,J＝6.6Hz),3.97(2H,d,J＝6.0Hz),2.97-2.85(1H,m),2.68(2H,t,J＝7.2Hz),2.60-2.41(8H,m),2.29(2H,t,J＝7.8Hz),1.66-1.48(7H,m),1.40-1.20(46H,m),1.07-0.95(12H,m),0.94-0.81(9H,m).
MSm/z(M+H):754.
[实施例62]
[化学式编号205]
Figure BDA0002822425150001231
在实施例56(2)中，使用2-((2-(二乙基氨基)乙基)(异丙基)氨基)-1-乙醇来代替使用2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例56(2)相同的方法得到了无色油状物的7-(((2-((2-(二乙基氨基)乙基)(异丙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)十三烷-1,13-二基双(2-己基癸酸酯)。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.73-4.61(1H,m),4.15-3.99(6H,m),2.97-2.84(1H,m),2.68(2H,t,J＝6.6Hz),2.60-2.41(8H,m),2.37-2.23(2H,m),1.69-1.16(68H,m),1.10-0.95(12H,m),0.87(12H,t,J＝6.6Hz).
MSm/z(M+H):938.
[实施例63]
(1)
[化学式编号206]
Figure BDA0002822425150001232
将2-(甲基氨基)-1-乙醇(3g)、碳酸钾(6.6g)、1-溴丙烷(5.6mL)及乙腈(30mL)的混合物在60℃下搅拌了9小时30分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用氯仿进行了提取。用饱和食盐水清洗有机层，并用无水硫酸钠进行了干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，得到了无色油状物的2-(甲基(丙基)氨基)-1-乙醇(4.3g)。
MSm/z(M+H):118.
在冰冷下，向2-(甲基(丙基)氨基)-1-乙醇(1.2g)及乙腈(10mL)的混合物中滴加甲磺酸酐(1.9g)，并在0℃下搅拌30分钟之后，在室温下搅拌了30分钟。向反应混合物中加入2-(异丙基氨基)-1-乙醇(2.0g)及N,N-二异丙基乙胺(2.0mL)，并在70℃下搅拌了25小时30分钟。将反应混合物冷却至室温之后，加入碳酸钾及水，并用乙酸乙酯进行了提取。用饱和食盐水清洗有机层，并用无水硫酸钠进行了干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，并利用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿)纯化所得到的残渣，得到了黄色油状物的2-(异丙基(2-(甲基(丙基)氨基)乙基)氨基)-1-乙醇(0.3g)。
MSm/z(M+H):203.
(2)
[化学式编号207]
Figure BDA0002822425150001241
在实施例20(2)中，使用2-(异丙基(2-(甲基(丙基)氨基)乙基)氨基)-1-乙醇来代替使用2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例20(2)相同的方法得到了无色油状物的(6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基(2-(异丙基(2-(甲基(丙基)氨基)乙基)氨基)乙基)碳酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.45-5.26(8H,m),4.73-4.62(1H,m),4.09(2H,t,J＝6.6Hz),2.97-2.86(1H,m),2.77(4H,t,J＝6.0Hz),2.69(2H,t,J＝7.2Hz),2.62-2.51(2H,m),2.44-2.35(2H,m),2.35-2.27(2H,m),2.23(3H,s),2.11-1.96(8H,m),1.66-1.20(42H,m),0.98(6H,d,J＝6.6Hz),0.94-0.82(9H,m).
MSm/z(M+H):758.
[实施例64]
(1)
[化学式编号208]
Figure BDA0002822425150001251
在冰冷下，向2-(异丙基氨基)-1-乙醇(3g)的二氯甲烷(30mL)溶液中滴加了碘甲烷(1.9mL)。在相同温度下搅拌1小时15分钟之后，在室温下搅拌了6小时50分钟。向反应混合物中加入碳酸钾及水，并用氯仿进行了提取。用饱和食盐水清洗有机层，并用无水硫酸钠进行了干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，并利用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿、NH硅胶)纯化所得到的残渣，得到了无色油状物的2-(异丙基(甲基)氨基)-1-乙醇(2.2g)。
MSm/z(M+H):118.
在冰冷下，向2-(异丙基(甲基)氨基)-1-乙醇(1.5g)、N,N-二异丙基乙胺(2.5mL)及乙腈(15mL)的混合物中加入甲磺酸酐(2.6g)，并在室温下搅拌了4小时50分钟。向反应混合物中加入2-(丙基氨基)-1-乙醇(4.3mL)，并在70℃下搅拌了23小时30分钟。将反应混合物冷却至室温之后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯进行了提取。用饱和食盐水清洗有机层，并用无水硫酸钠进行了干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，并利用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿)纯化所得到的残渣，得到了黄色油状物的2-((2-(异丙基(甲基)氨基)乙基)(丙基)氨基)-1-乙醇(0.7g)。
MSm/z(M+H):203.
(2)
[化学式编号209]
Figure BDA0002822425150001252
在实施例20(2)中，使用2-((2-(异丙基(甲基)氨基)乙基)(丙基)氨基)-1-乙醇来代替使用2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例20(2)相同的方法得到了无色油状物的(6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基(2-((2-(异丙基(甲基)氨基)乙基)(丙基)氨基)乙基)碳酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.46-5.26(8H,m),4.74-4.60(1H,m),4.17(2H,t,J＝6.6Hz),2.87-2.70(7H,m),2.65-2.54(2H,m),2.51-2.40(4H,m),2.21(3H,s),2.12-1.95(8H,m),1.64-1.20(42H,m),1.00(6H,d,J＝6.6Hz),0.94-0.81(9H,m).
MSm/z(M+H):758.
[实施例65]
(1)
[化学式编号210]
Figure BDA0002822425150001261
在冰冷下，向60％wt氢化钠(1.7g)的四氢呋喃(60mL)悬浮液中滴加2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(9.4mL)，并在相同温度下搅拌了30分钟。向反应混合物中加入9-十七酮(1.5g)，并在加热回流下搅拌了16小时。将反应混合物冷却至室温，并将反应混合物注入到冰水之后，加入了乙酸乙酯。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液清洗之后，在减压下蒸馏除去溶剂，并利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化所得到的残留物，得到了无色油状物的乙基3-辛基十一碳-2-烯酸酯(1.2g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.61(1H,s),4.14(2H,q,J＝6.6Hz),2.58(2H,t,J＝7.2Hz),2.12(2H,t,J＝7.2Hz),1.50-1.20(27H,m),0.91-0.85(6H,m).
向乙基3-辛基十一碳-2-烯酸酯(1.2g)、10％钯-碳(0.35g)及甲醇(24mL)的混合物中加入甲酸铵(1.4g)，并在加热回流下搅拌了4小时。将反应混合物冷却至室温，用硅藻土滤除不溶物之后，在减压下蒸馏除去了溶剂。利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化所得到的残留物，得到了无色油状物的3-辛基十一烷酸乙酯(1.1g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.12(2H,q,J＝7.2Hz),2.21(2H,d,J＝6.6Hz),2.05-2.04(1H,m),1.34-1.20(31H,m),0.88(6H,t,J＝6.6Hz).
向3-辛基十一烷酸乙酯(1.1g)与乙醇(10mL)的混合物中加入5mol/L氢氧化钠水溶液(5mL)，并在80℃下搅拌了5小时。将反应混合物冷却至室温，并加入1mol/L盐酸水溶液直至成为酸性之后，加入了乙酸乙酯。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液清洗之后，在减压下蒸馏除去溶剂，并利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化所得到的残留物，得到了无色油状物的3-辛基十一烷酸(1.1g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.28(2H,d,J＝6.6Hz),1.90-1.79(1H,m),1.35-1.19(28H,m),0.88(6H,t,J＝6.6Hz).
(2)
[化学式编号211]
Figure BDA0002822425150001271
在实施例41(1)及(2)中，使用3-辛基十一烷酸来代替使用油酸，除此以外，利用与实施例41(1)及(2)相同的方法得到了无色油状物的7-(((2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)十三烷-1,13-二基双(3-辛基十一烷酸)酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.74-4.62(1H,m),4.17(2H,t,J＝6.6Hz),4.04(4H,t,J＝6.6Hz),2.76(2H,t,J＝6.6Hz),2.66-2.47(10H,m),2.22(4H,d,J＝6.6Hz),1.90-1.76(2H,m),1.70-1.17(76H,m),1.10-0.97(9H,m),0.88(12H,t,J＝6.6Hz).
MSm/z(M+H):1008
[实施例66]
[化学式编号212]
Figure BDA0002822425150001281
在实施例50(1)、(2)及(3)中，使用12-乙氧基-12-氧代十二烷酸来代替使用10-乙氧基-10-氧代癸酸，使用1.0mol/L癸基溴化镁-二乙醚溶液来代替使用1.0mol/L十二烷基溴化镁-二乙醚溶液，除此以外，利用与实施例50(1)、(2)及(3)相同的方法得到了无色油状物的2-丁基辛基12-癸基-3,6-二乙基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十三烷-23-酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.73-4.61(1H,m),4.17(2H,t,J＝6.6Hz),3.97(2H,d,J＝5.7Hz),2.76(2H,t,J＝6.6Hz),2.66-2.46(10H,m),2.30(2H,t,J＝7.2Hz),1.70-1.47(7H,m),1.41-1.20(46H,m),1.11-0.98(9H,m),0.95-0.82(9H,m).
MSm/z(M+H):740.
[实施例67]
[化学式编号213]
Figure BDA0002822425150001282
在实施例65(1)及(2)中，使用7-十三酮来代替使用9-十七酮，除此以外，利用与实施例65(1)及(2)相同的方法得到了无色油状物的7-(((2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)十三烷-1,13-二基双(3-己基壬酸)酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.73-4.62(1H,m),4.17(2H,t,J＝6.6Hz),4.04(4H,t,J＝6.6Hz),2.76(2H,t,J＝6.6Hz),2.67-2.45(10H,m),2.22(4H,d,J＝6.6Hz),1.89-1.77(2H,m),1.67-1.17(60H,m),1.08-0.98(9H,m),0.88(12H,t,J＝6.6Hz).
MSm/z(M+H):896.
[实施例68]
[化学式编号214]
Figure BDA0002822425150001291
在实施例50(1)、(2)及(3)中，使用1.0mol/L癸基溴化镁-二乙醚溶液来代替使用1.0mol/L十二烷基溴化镁-二乙醚溶液，除此以外，利用与实施例50(1)、(2)及(3)相同的方法得到了无色油状物的2-丁基辛基12-癸基-3,6-二乙基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.73-4.60(1H,m),4.17(2H,t,J＝6.6Hz),3.97(2H,d,J＝5.4Hz),2.76(2H,t,J＝6.0Hz),2.67-2.46(10H,m),2.29(2H,t,J＝7.8Hz),1.68-1.50.(7H,m),1.39-1.20(42H,m),1.07-0.98(9H,m),0.94-0.83(9H,m).
MSm/z(M+H):712.
[实施例69]
[化学式编号215]
Figure BDA0002822425150001292
在实施例68中，使用2-((2-(二乙基氨基)乙基)(异丙基)氨基)-1-乙醇来代替使用2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例68相同的方法得到了无色油状物的2-丁基辛基12-癸基-3-乙基-6-异丙基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.73-4.61(1H,m),4.10(2H,t,J＝6.6Hz),3.97(2H,d,J＝6.0Hz),2.99-2.83(1H,m),2.68(2H,t,J＝6.6Hz),2.62-2.41(8H,m),2.29(2H,t,J＝7.2Hz),1.69-1.47(7H,m),1.40-1.19(42H,m),1.10-0.96(12H,m),0.94-0.83(9H,m).
MSm/z(M+H):726.
[实施例70]
(1)
[化学式编号216]
Figure BDA0002822425150001301
在实施例65(1)中，使用8-十五酮来代替使用9-十七酮，除此以外，利用与实施例65(1)相同的方法得到了无色油状物的3-庚基癸酸。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.28(2H,d,J＝6.6Hz),1.90-1.79(1H,m),1.35-1.19(24H,m),0.88(6H,t,J＝6.6Hz).
(2)
[化学式编号217]
Figure BDA0002822425150001302
向3-庚基癸酸(974mg)、1,7,13-十三烷三醇(2.49g)、三乙胺(3.5mL)、4-二甲基氨基吡啶(51mg)及二氯甲烷(20mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.07g)，并在室温下搅拌了4天。向反应混合物中加入水及乙酸乙酯，分取有机层，用饱和氯化钠水溶液清洗之后，用无水硫酸钠进行干燥，并在减压下蒸馏除去了溶剂。利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化所得到的残留物，得到了无色油状物的7-羟基十三烷-1,13-二基双(3-庚基癸酸酯)(1.03g)及无色油状物的7,13-二羟基十三烷基3-庚基癸酸酯(1.03g)。
7-羟基十三烷-1,13-二基双(3-庚基癸酸酯)1H-NMR(CDCl3)δ:4.05(4H,t,J＝6.6Hz),3.61-3.54(1H,m),2.22(4H,d,J＝7.2Hz),1.88-1.20(70H,m),0.88(12H,t,J＝6.6Hz).
7,13-二羟基十三烷基3-庚基癸酸酯1H-NMR(CDCl3)δ:4.05(2H,t,J＝6.6Hz),3.68-3.55(3H,m),2.22(2H,d,J＝6.6Hz),1.88-1.77(1H,m),1.68-1.20(44H,m),0.88(6H,t,J＝6.6Hz).
(3)
[化学式编号218]
Figure BDA0002822425150001311
在实施例20(1)及(2)中，使用7-羟基十三烷-1,13-二基双(3-庚基癸酸酯)来代替使用(6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-醇，使用2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)-1-乙醇来代替使用2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例20(1)及(2)相同的方法得到了无色油状物的7-(((2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)十三烷-1,13-二基双(3-庚基癸酸酯)。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.73-4.61(1H,m),4.17(2H,t,J＝6.6Hz),4.04
(4H,t,J＝7.2Hz),2.76(2H,t,J＝6.0Hz),2.66-2.46(10H,m),2.22(4H,d,J＝7.2Hz),1.91-1.76(2H,m),1.67-1.15(68H,m),1.08-0.97(9H,m),0.88(12H,t,J＝6.6Hz).
MSm/z(M+H):952.
[实施例71]
(1)
[化学式编号219]
Figure BDA0002822425150001321
在实施例36(1)中，使用5-溴-1-戊醇来代替使用6-溴-1-己醇，除此以外，利用与实施例36(1)相同的方法得到了白色固体的1,6,11-十一烷三醇。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.70-3.55(5H,m),1.64-1.24(16H,m).
(2)
[化学式编号220]
Figure BDA0002822425150001322
在实施例56(1)及(2)中，使用1,6,11-十一烷三醇来代替使用1,7,13-十三烷三醇，除此以外，利用与实施例56(1)及(2)相同的方法得到了无色油状物的6-(((2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)十一烷-1,11-二基双(2-己基癸酸酯)。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.72-4.63(1H,m),4.17(2H,t,J＝6.6Hz),4.05
(4H,t,J＝6.6Hz),2.76(2H,t,J＝6.6Hz),2.66-2.47(10H,m),2.37-2.23(2H,m),1.71-1.18(64H,m),1.10-0.98(9H,m),0.88(12H,t,J＝7.2Hz).
MSm/z(M+H):896.
[实施例72]
(1)
[化学式编号221]
Figure BDA0002822425150001331
将3-氧代戊二酸二乙酯(4.0g)与20％乙醇钠-乙醇溶液(6.7g)的混合物在80℃下搅拌20分钟之后，加入8-溴辛酸乙酯(5.0g)，并搅拌了4小时。向反应混合物中加入20％乙醇钠-乙醇溶液(6.7g)，搅拌5分钟之后，加入8-溴辛酸乙酯(5.0g)，并搅拌了3小时。将反应混合物冷却至室温之后，加入己烷及20％氯化铵水溶液(10mL)，分离有机层之后，在减压下蒸馏除去溶剂，作为粗产物而得到了四乙基9-氧代十七烷-1,8,10,17-四羧酸酯(10.3g)。
将所得到的9-氧代十七烷-1,8,10,17-四羧酸四乙酯(2.5g)、乙酸(4.0mL)及30％盐酸水溶液(8.0mL)的混合物在115℃下搅拌了6小时。将反应混合物冷却至室温之后，在减压下蒸馏除去溶剂，并加入了水及丙酮。滤取固体物质，用水及丙酮清洗之后，在减压下进行干燥，得到了白色固体的10-氧代壬烷癸二酸(0.6g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.38(4H,t,J＝7.2Hz),2.18(4H,t,J＝7.2Hz),1.54-1.38(8H,m),1.31-1.18(16H,m).
向10-氧代壬烷癸二酸(610mg)、2-丁基-1-辛醇(663mg)、三乙胺(1.25mL)、4-二甲基氨基吡啶(217mg)及二氯甲烷(6mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(853mg)，并在室温下搅拌了2天。向反应混合物中加入10％硫酸氢钾水溶液(12mL)、己烷(6mL)及乙酸乙酯(6mL)，分取有机层之后，用无水硫酸钠进行干燥，并在减压下蒸馏除去了溶剂。利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化所得到的残留物，得到了无色油状物的双(2-丁基辛基)10-氧代壬烷癸二酸(612mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.97(4H,d,J＝6.0Hz),2.38(4H,t,J＝7.2Hz),2.30(4H,t,J＝7.2Hz),1.66-1.49(10H,m),1.36-1.23(48H,m),0.92-0.83(12H,m).
在冰冷下，向双(2-丁基辛基)10-氧代壬烷癸二酸(612mg)及甲醇(6mL)的混合物中加入硼氢化钠(35mg)，并在相同温度下搅拌了1小时。在冰冷下，向反应混合物中加入10％硫酸氢钾水溶液(6mL)及己烷(6mL)，分取有机层，用无水硫酸钠进行干燥之后，减压蒸馏除去了溶剂。利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化所得到的残留物，得到了无色油状物的双(2-丁基辛基)10-羟基十九烷二酸(369mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.97(4H,d,J＝6.0Hz),3.62-3.52(1H,m),2.30(4H,t,J＝7.2Hz),1.66-1.53(10H,m),1.45-1.20(52H,m),0.92-0.83(12H,m).
向双(2-丁基辛基)10-羟基十九烷二酸(369mg)、三乙胺(0.30mL)及四氢呋喃(2mL)的混合物中加入氯甲酸4-硝基苯酯(218mg)，并在室温下搅拌了17小时。向反应混合物中加入水及乙酸乙酯，分取有机层，用水清洗之后，用无水硫酸钠进行干燥，并在减压下蒸馏除去了溶剂。利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化所得到的残留物，得到了无色油状物的双(2-丁基辛基)10-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)十九烷二酸酯(436mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.28(2H,dd,J＝7.2Hz,1.8Hz),7.38(2H,dd,J＝7.2Hz,1.8Hz),4.86-4.74(1H,m),3.97(4H,d,J＝6.0Hz),2.30(4H,t,J＝7.2Hz),1.66-1.53(10H,m),1.45-1.20(52H,m),0.92-0.83(12H,m).
(2)
[化学式编号222]
Figure BDA0002822425150001341
在实施例41(2)中，使用双(2-丁基辛基)10-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)十九烷二酸酯来代替使用7-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)十三烷-1,13-二基二油酸酯，除此以外，利用与实施例41(2)相同的方法得到了无色油状物的双(2-丁基辛基)10-(((2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)十九烷二酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.71-4.62(1H,m),4.17(2H,t,J＝6.6Hz),3.96(4H,d,J＝6.0Hz),2.76(2H,t,J＝6.6Hz),2.64-2.48(10H,m),2.29(4H,t,J＝7.2Hz),1.66-1.50(10H,m),1.36-1.20(52H,m),1.03(3H,t,J＝7.2Hz),1.02(6H,t,J＝7.2Hz),0.93-0.84(12H,m).
MSm/z(M+H):896.
[实施例73]
(1)
[化学式编号223]
Figure BDA0002822425150001351
在实施例36(1)中，使用4-溴-1-丁醇来代替使用6-溴-1-己醇，除此以外，利用与实施例36(1)相同的方法得到了白色固体的1,5,9-壬三醇。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.70-3.55(5H,m),1.64-1.24(12H,m).
(2)
[化学式编号224]
Figure BDA0002822425150001352
在实施例56(1)及(2)中，使用1,5,9-壬三醇来代替使用1,7,13-十三烷三醇，除此以外，利用与实施例56(1)及(2)相同的方法得到了无色油状物的5-(((2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)壬烷-1,9-二基双(2-己基癸酸酯)。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.74-4.63(1H,m),4.17(2H,t,J＝5.7Hz),4.05(4H,t,J＝6.6Hz),2.76(2H,t,J＝6.6Hz),2.66-2.48(10H,m),2.36-2.24(2H,m),1.70-1.16(60H,m),1.09-0.98(9H,m),0.88(12H,t,J＝6.6Hz).
MSm/z(M+H):868.
[实施例74]
(1)
[化学式编号225]
Figure BDA0002822425150001361
在冰冷下，向60％wt氢化钠的四氢呋喃(30mL)悬浮液中滴加癸酸(3.0g)，并在相同温度下搅拌了30分钟。在相同温度下，向反应混合物中加入1.5mol/L二异丙酰胺锂-四氢呋喃-庚烷-乙苯溶液(13.9mL)，并在室温下搅拌30分钟之后，滴加1-碘辛烷(3.8mL)，并在45℃下搅拌了6小时。
在冰冷下，将反应混合物注入到1mol/L盐酸水溶液与乙酸乙酯的混合物之后，分取有机层，用饱和氯化钠水溶液清洗，并用无水硫酸镁进行干燥之后，在减压下蒸馏除去了溶剂。利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化所得到的残留物，得到了黄色油状物的2-辛基癸酸(2.62g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.43-2.30(1H,m),1.72-1.20(28H,m),0.88(6H,t,J＝6.6Hz).
(2)
[化学式编号226]
Figure BDA0002822425150001371
在实施例41(1)及(2)中，使用2-辛基癸酸来代替使用油酸，除此以外，利用与实施例41(1)及(2)相同的方法得到了无色油状物的7-(((2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)十三烷-1,13-二基双(2-辛基癸酸酯)。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.73-4.60(1H,m),4.17(2H,t,J＝6.6Hz),4.05(4H,t,J＝6.6Hz),2.76(2H,t,J＝6.0Hz),2.66-2.47(10H,m),2.37-2.24(2H,m),1.70-1.16(76H,m),1.11-0.98(9H,m),0.88(12H,t,J＝6.6Hz).
MSm/z(M+H):980.
[实施例75]
[化学式编号227]
Figure BDA0002822425150001372
在实施例50中，使用1.0mol/L壬基溴化镁-二乙醚溶液来代替使用1.0mol/L十二烷基溴化镁-二乙醚溶液，除此以外，利用与实施例50相同的方法得到了无色油状物的2-丁基辛基3,6-二乙基-12-壬基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.73-4.60(1H,m),4.18(2H,t,J＝6.6Hz),3.97(2H,d,J＝5.7Hz),2.76(2H,t,J＝6.6Hz),2.66-2.47(10H,m),2.30(2H,t,J＝7.8Hz),1.69-1.47(7H,m),1.41-1.19(40H,m),1.09-0.97(9H,m),0.94-0.83(9H,m).
MSm/z(M+H):698.
[实施例76]
[化学式编号228]
Figure BDA0002822425150001381
在实施例74(1)及(2)中，使用壬酸来代替使用癸酸，使用1-碘庚烷来代替使用1-碘辛烷，除此以外，利用与实施例74(1)及(2)相同的方法得到了无色油状物的7-(((2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)十三烷-1,13-二基双(2-庚基壬酸)酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.73-4.61(1H,m),4.18(2H,t,J＝6.6Hz),4.05(4H,t,J＝6.6Hz),2.76(2H,t,J＝6.6Hz),2.66-2.48(10H,m),2.37-2.23(2H,m),1.68-1.16(68H,m),1.08-0.97(9H,m),0.87(12H,t,J＝6.6Hz).
MSm/z(M+H):924.
[实施例77]
[化学式编号229]
Figure BDA0002822425150001382
在实施例74(1)及(2)中，使用辛酸来代替使用癸酸，使用1-碘己烷来代替使用1-碘辛烷，除此以外，利用与实施例74(1)及(2)相同的方法得到了无色油状物的7-(((2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)十三烷-1,13-二基双(2-己基辛酸酯)。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.73-4.60(1H,m),4.17(2H,t,J＝6.6Hz),4.05(4H,t,J＝6.6Hz),2.76(2H,t,J＝6.6Hz),2.67-2.45(10H,m),2.37-2.24(2H,m),1.72-1.15(60H,m),1.12-0.96(9H,m),0.87(12H,t,J＝6.6Hz).
MSm/z(M+H):868.
[实施例78]
(1)
[化学式编号230]
Figure BDA0002822425150001391
向实施例70(1)及(2)中所合成的7,13-二羟基十三烷基3-庚基癸酸酯(500mg)、癸酸(195mg)、三乙胺(0.43mL)、4-二甲基氨基吡啶(38mg)及二氯甲烷(10mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(126mg)，并在室温下搅拌了18小时。向反应混合物中加入水及乙酸乙酯，分取有机层，用饱和氯化钠水溶液清洗之后，用无水硫酸钠进行干燥，并在减压下蒸馏除去了溶剂。利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化所得到的残留物，得到了无色油状物的13-(癸酰氧基)-7-羟基十三烷基3-庚基癸酸酯(469mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.06(4H,t,J＝6.6Hz),3.63-3.53(1H,m),2.29(2H,t,J＝7.2Hz),2.22(2H,d,J＝7.2Hz),1.88-1.78(1H,m),1.68-1.20(60H,m),0.88(9H,t,J＝6.6Hz).
(2)
[化学式编号231]
Figure BDA0002822425150001401
在实施例20(1)及(2)中，使用13-(癸酰氧基)-7-羟基十三烷基3-庚基癸酸酯来代替使用(6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-醇，使用2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)-1-乙醇来代替使用2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例20(1)及(2)相同的方法得到了无色油状物的12-(6-(癸酰氧基)己基)-3,6-二乙基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-重氮基十八烷-18-基3-庚基癸酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.72-4.61(1H,m),4.17(2H,t,J＝6.0Hz),4.04(4H,t,J＝6.6Hz),2.76(2H,t,J＝6.6Hz),2.67-2.45(10H,m),2.29(2H,t,J＝8.1Hz),2.22(2H,d,J＝7.2Hz),1.87-1.78(1H,m),1.70-1.18(58H,m),1.11-0.97(9H,m),0.93-0.82(9H,m).
MSm/z(M+H):854.
[实施例79]
(1)
[化学式编号232]
Figure BDA0002822425150001402
在冰冷下，向2-(甲基氨基)-1-乙醇(3.0g)的乙腈溶液(30mL)中滴加碘乙烷(3.4mL)，并在相同温度下搅拌1小时45分钟之后，在60℃下搅拌了3小时10分钟。向反应混合物中加入碳酸钾及水，并用氯仿进行了提取。用饱和食盐水清洗有机层，并用无水硫酸钠进行了干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，得到了无色油状物的2-(乙基(甲基)氨基)-1-乙醇(3.4g)。
MSm/z(M+H):104.
在冰冷下，向2-(乙基(甲基)氨基)-1-乙醇(3.0g)、4-二甲基氨基吡啶(0.36g)、N,N-二异丙基乙胺(9.9mL)及四氢呋喃(60mL)的混合物中滴加甲磺酸酐(7.6g)的四氢呋喃溶液(20mL)，并在0℃下搅拌15分钟之后，在室温下搅拌了3小时45分钟。向反应混合物中加入2-(叔丁基氨基)-1-乙醇(6.0g)、碘化钠(0.45g)及水(1mL)，并在75℃下搅拌了30小时。将反应混合物冷却至室温之后，在减压下蒸馏除去溶剂，然后加入水及2mol/L氢氧化钠水溶液，并用乙酸乙酯进行了提取。用饱和食盐水清洗有机层，并用无水硫酸钠进行了干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，并利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷、NH硅胶)纯化所得到的残留物，得到了黄色油状物的2-(叔丁基(2-(乙基(甲基)氨基)乙基)氨基)-1-乙醇(0.15g)。
MSm/z(M+H):203.
(2)
[化学式编号233]
Figure BDA0002822425150001411
在实施例20(2)中，使用2-(叔丁基(2-(乙基(甲基)氨基)乙基)氨基)-1-乙醇来代替使用2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例20(2)相同的方法得到了无色油状物的2-(叔丁基(2-(乙基(甲基)氨基)乙基)氨基)乙基((6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基)碳酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.44-5.25(8H,m),4.73-4.62(1H,m),4.06(2H,t,J＝7.5Hz),2.84-2.73(6H,m),2.72-2.59(2H,m),2.50-2.34(4H,m),2.25(3H,s),2.11-1.97(8H,m),1.65-1.48(4H,m),1.43-1.19(36H,m),1.12-1.01(12H,m),0.89(6H,t,J＝6.6Hz).
MSm/z(M+H):758.
[实施例80]
(1)
[化学式编号234]
Figure BDA0002822425150001421
在冰冷下，向戊二酸酐(27.3g)的四氢呋喃(273mL)溶液中滴加1mol/L己基溴化镁-四氢呋喃溶液(200mL)，并在相同温度下搅拌了1小时。在冰冷下，向反应混合物中加入2mol/L盐酸水溶液(240mL)之后，加入乙酸乙酯(270mL)，分取有机层，用水及饱和氯化钠水溶液清洗，并用无水硫酸镁进行干燥之后，减压蒸馏除去了溶剂。利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化所得到的残留物之后，加入己烷(10mL)，滤取固体物质，用己烷清洗之后，在减压下进行干燥，得到了白色固体的5-氧代十一烷酸(16.0g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.50(2H,t,J＝7.2Hz),2.40(4H,t,J＝7.2Hz),2.02-1.80(2H,m),1.63-1.48(2H,m),1.37-1.20(6H,m),0.88(3H,t,J＝6.6Hz).
向5-氧代十一烷酸(4.0g)、2-丁基-1-辛醇(3.7g)、三乙胺(8.4mL)、4-二甲基氨基吡啶(1.22g)及二氯甲烷(40mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(5.8g)，并在40℃下搅拌了3小时。向反应混合物中加入水及乙酸乙酯，分取有机层，用水清洗之后，用无水硫酸镁进行干燥，并在减压下蒸馏除去了溶剂。利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化所得到的残留物，得到了无色油状物的2-丁基辛基5-氧代十一烷酸(7.3g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.97(2H,d,J＝5.1Hz),2.47(2H,t,J＝7.2Hz),2.39(2H,t,J＝7.2Hz),2.33(2H,t,J＝7.2Hz),1.95-1.83(2H,m),1.66-1.49(3H,m),1.36-1.20(22H,m),0.92-0.82(9H,m).
在冰冷下，向2-丁基辛基5-氧代十一烷酸(7.3g)、四氢呋喃(35mL)及甲醇(35mL)的混合物中加入硼氢化钠(1.1g)，并在相同温度下搅拌了30分钟。在冰冷下，向反应混合物中加入2.0mol/L盐酸水溶液(35mL)及己烷(35mL)，分取有机层之后，用饱和氯化钠水溶液清洗，并用无水硫酸钠进行干燥之后，减压蒸馏除去了溶剂。利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化所得到的残留物，得到了无色油状物的2-丁基辛基5-羟基十一烷酸酯(6.3g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.97(2H,d,J＝5.7Hz),3.65-3.53(1H,m),2.35(2H,t,J＝7.2Hz),1.87-1.20(32H,m),0.92-0.84(9H,m).
向2-丁基辛基5-羟基十一烷酸酯(1.62g)、三乙胺(2.38mL)及四氢呋喃(16mL)的混合物中加入氯甲酸4-硝基苯酯(1.71g)，并在室温下搅拌了4小时。向反应混合物中加入水及乙酸乙酯，分取有机层，用水清洗之后，用无水硫酸钠进行干燥，并在减压下蒸馏除去了溶剂。利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化所得到的残留物，得到了无色油状物的2-丁基辛基5-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)十一烷酸(1.99g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.28(2H,d,J＝9.3Hz),7.39(2H,d,J＝9.3Hz),4.88-4.77(1H,m),3.99(2H,d,J＝6.0Hz),2.41-2.31(2H,m),1.80-1.48(7H,m),1.44-1.20(24H,m),0.92-0.83(9H,m).
(2)
[化学式编号235]
Figure BDA0002822425150001431
向2-丁基辛基5-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)十一烷酸(500mg)、2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)-1-乙醇(527mg)、三乙胺(0.787mL)及四氢呋喃(2.5mL)的混合物中加入4-二甲基氨基吡啶(342mg)，并在60℃下搅拌了10小时。将反应混合物冷却至室温，并加入水及乙酸乙酯，分取有机层，用饱和氯化钠水溶液清洗之后，用无水硫酸钠进行干燥，并在减压下蒸馏除去了溶剂。利用硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯)及硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷、NH硅胶)纯化所得到的残留物，得到了无色油状物的2-丁基辛基3,6-二乙基-12-己基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸酯(356mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.73-4.64(1H,m),4.22-4.12(2H,m),3.97(2H,d,J＝5.1Hz),2.76(2H,t,J＝6.6Hz),2.64-2.49(10H,m),2.32(2H,t,J＝6.6Hz),1.73-1.50(7H,m),1.36-1.20(24H,m),1.06-0.99(9H,m),0.92-0.84(9H,m).
MSm/z(M+H):586.
[实施例81]
[化学式编号236]
Figure BDA0002822425150001441
在实施例80(2)中，使用2-((2-(二乙基氨基)乙基)(异丙基)氨基)-1-乙醇来代替使用2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例80(2)相同的方法得到了无色油状物的2-丁基辛基3-乙基-12-己基-6-异丙基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.73-4.64(1H,m),4.15-4.04(2H,m),3.97(2H,d,J＝5.4Hz),2.97-2.83(1H,m),2.68(2H,t,6.6Hz),2.58-2.43(8H,m),2.32(2H,t,J＝6.6Hz),1.73-1.50(7H,m),1.36-1.20(24H,m),1.06-0.96(12H,m),0.92-0.84(9H,m).
MSm/z(M+H):600.
[实施例82]
(1)
[化学式编号237]
Figure BDA0002822425150001451
在实施例80(1)中，使用2-己基-1-癸醇来代替使用2-丁基-1-辛醇，除此以外，利用与实施例80(1)相同的方法得到了无色油状物的2-己基癸基5-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)十一烷酸。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.27(2H,dd,J＝6.6Hz,1.8Hz),7.38(2H,dd,J＝6.6Hz,1.8Hz),4.88-4.78(1H,m),3.98(2H,d,J＝6.0Hz),2.41-2.30(2H,m),1.79-1.53(7H,m),1.42-1.20(32H,m),0.92-0.83(9H,m).
(2)
[化学式编号238]
Figure BDA0002822425150001452
在实施例80(2)中，使用2-己基癸基5-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)十一烷酸来代替使用2-丁基辛基5-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)十一烷酸，除此以外，利用与实施例80(2)相同的方法得到了无色油状物的2-己基癸基3,6-二乙基-12-己基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.73-4.64(1H,m),4.23-4.12(2H,m),3.97(2H,d,J＝5.7Hz),2.76(2H,t,J＝6.6Hz),2.64-2.48(10H,m),2.32(2H,t,J＝6.6Hz),1.75-1.50(7H,m),1.36-1.20(32H,m),1.06-0.99(9H,m),0.92-0.84(9H,m).
MSm/z(M+H):642.
[实施例83]
[化学式编号239]
Figure BDA0002822425150001461
在实施例82(2)中，使用2-((2-(二乙基氨基)乙基)(异丙基)氨基)-1-乙醇来代替使用2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例82(2)相同的方法得到了无色油状物的2-己基癸基3-乙基-12-己基-6-异丙基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.73-4.64(1H,m),4.17-4.03(2H,m),3.97(2H,d,J＝6.0Hz),2.97-2.84(1H,m),2.68(2H,t,J＝6.6Hz),2.57-2.42(8H,m),2.32(2H,t,J＝6.6Hz),1.73-1.50(7H,m),1.38-1.19(32H,m),1.06-0.96(12H,m),0.92-0.84(9H,m).
MSm/z(M+H):656.
[实施例84]
(1)
[化学式编号240]
Figure BDA0002822425150001462
在加热回流下，将10-甲氧基-10-氧代癸酸(47.6g)、亚硫酰氯(47.6mL)及N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)的混合物搅拌了1小时。减压蒸馏除去溶剂，得到了褐色油状物的10-氯-10-氧代癸酸甲酯(59.7g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.67(3H,s),2.88(2H,t,J＝7.2Hz),2.30(2H,t,J＝7.2Hz),1.75-1.57(4H,m),1.38-1.25(8H,m).
在-78℃下，向氯化锌(II)(30.0g)的四氢呋喃(500mL)悬浮液中滴加1.0mol/L己基溴化镁-二乙醚溶液(440mL)，升温至0℃之后，在相同温度下搅拌了30分钟。在冰冷下，向反应混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(6.4g)之后，在相同温度下滴加10-氯-10-氧代癸酸甲酯(59.7g)，并在相同温度下搅拌了1小时。向反应混合物中加入1.0mol/L盐酸水溶液(200mL)及乙酸乙酯(600mL)，分取有机层，用饱和氯化钠水溶液(560mL)清洗之后，用无水硫酸钠进行干燥，并减压蒸馏除去了溶剂。利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化所得到的残留物，得到了白色固体的10-氧代十六烷酸甲酯(50.6g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.67(3H,s),2.38(4H,t,J＝7.2Hz),2.30(2H,t,7.2Hz),1.65-1.49(6H,m),1.35-1.20(14H,m),0.88(3H,t,J＝7.2Hz).
向10-氧代十六烷酸甲酯(15.0g)与2-丁基-1-辛醇(14.7g)的混合物中加入原钛酸四异丙酯(1.5g)，并在110℃下搅拌了1小时。向反应混合物中加入水(1mL)，并在室温下搅拌15分钟之后，利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化，得到了无色油状物的2-丁基辛基10-氧代十六烷酸酯(21.6g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.97(2H,d,J＝5.6Hz),2.38(4H,t,J＝7.6Hz),2.29(2H,t,J＝7.6Hz),1.65-1.50(7H,m),1.35-1.20(30H,m),0.92-0.83(9H,m).
在冰冷下，向2-丁基辛基10-氧代十六烷酸酯(21.6g)、甲醇(86mL)及四氢呋喃(86mL)的混合物加入硼氢化钠(2.8g)，并在相同温度下搅拌了30分钟。将反应混合物注入到冰(80g)与水(80g)的混合物之后，加入1.0mol/L盐酸水溶液(110mL)及乙酸乙酯(200mL)，分取有机层之后，用饱和氯化钠水溶液(200mL)清洗，并用无水硫酸钠进行干燥之后，减压蒸馏除去了溶剂。利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化所得到的残留物，得到了无色油状物的2-丁基辛基10-羟基十六烷酸酯(18.0g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.97(2H,d,J＝6.0Hz),3.61-3.54(1H,m),2.30(2H,t,J＝7.6Hz),1.65-1.56(3H,m),1.48-1.22(38H,m),0.92-0.83(9H,m).
向2-丁基辛基10-羟基十六烷酸酯(1.50g)、三乙胺(1.43mL)及四氢呋喃(15mL)的混合物中加入氯甲酸4-硝基苯酯(1.03g)，并在室温下搅拌了4小时。向反应混合物中加入水及乙酸乙酯，分取有机层，用水清洗之后，用无水硫酸钠进行干燥，并在减压下蒸馏除去了溶剂。利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化所得到的残留物，得到了无色油状物的2-丁基辛基10-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)十六烷酸(2.07g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.28(2H,dd,J＝7.2Hz,2.1Hz),7.39(2H,dd,J＝7.2Hz,2.1Hz),4.86-4.76(1H,m),3.97(2H,d,J＝5.7Hz),2.30(2H,t,J＝7.2Hz),1.74-1.20(41H,m),0.92-0.85(9H,m).
(2)
[化学式编号241]
Figure BDA0002822425150001481
向2-丁基辛基10-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)十六烷酸(300mg)、2-((2-(二乙基氨基)乙基)(异丙基)氨基)-1-乙醇(304mg)、三乙胺(0.211mL)及四氢呋喃(6mL)的混合物中加入4-二甲基氨基吡啶(183mg)，并在80℃下搅拌了8小时。将反应混合物冷却至室温，并加入水及乙酸乙酯，分取有机层，用饱和氯化钠水溶液清洗之后，用无水硫酸钠进行干燥，并在减压下蒸馏除去了溶剂。利用硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯)及硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷、NH硅胶)纯化所得到的残留物，得到了无色油状物的2-丁基辛基3-乙基-12-己基-6-异丙基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯(296mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.73-4.61(1H,m),4.10(2H,t,J＝6.6Hz),3.97(2H,d,J＝6.0Hz),2.97-2.85(1H,m),2.68(2H,t,J＝7.2Hz),2.63-2.40(8H,m),2.29(2H,t,J＝7.2Hz),1.68-1.47(7H,m),1.40-1.19(34H,m),1.10-0.96(12H,m),0.95-0.79(9H,m).
MSm/z(M+H):670.
[实施例85]
(1)
[化学式编号242]
Figure BDA0002822425150001491
向2,2’-氮烷二基双(-1-乙醇)(2.0g)、2-溴-N,N-二乙基乙-1-胺氢溴酸盐(7.4g)及乙醇(40mL)的混合物中加入碳酸钾(7.9g)，并在加热回流下搅拌了8小时。将反应混合物冷却至室温，滤除不需要的物质，并减压蒸馏除去了溶剂。利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷、NH硅胶)纯化所得到的残留物，得到了淡黄色油状物的2,2’-((2-(二乙基氨基)乙基)氮烷二基)双(-1-乙醇)(2.3g)。
MSm/z(M+H):205.
(2)
[化学式编号243]
Figure BDA0002822425150001492
在实施例84(2)中，使用2,2’-((2-(二乙基氨基)乙基)氮烷二基)双(-1-乙醇)来代替使用2-((2-(二乙基氨基)乙基)(异丙基)氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例84(2)相同的方法得到了无色油状物的2-丁基辛基3-乙基-12-己基-6-(2-羟基乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.75-4.61(1H,m),4.21(2H,t,J＝6.6Hz),3.97(2H,d,J＝5.7Hz),3.55(2H,t,J＝5.1Hz),2.89(2H,t,J＝6.6Hz),2.76-2.65(4H,m),2.64-2.41(6H,m),2.30(2H,t,J＝8.1Hz),1.72-1.45(7H,m),1.40-1.20(34H,m),1.13-0.98(6H,m),0.96-0.81(9H,m).
MSm/z(M+H):672.
[实施例86]
[化学式编号244]
Figure BDA0002822425150001501
向实施例85(2)中所合成的2-丁基辛基3-乙基-12-己基-6-(2-羟基乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯(250mg)、十二烷酸(112mg)、三乙胺(0.31mL)、4-二甲基氨基吡啶(136mg)及二氯甲烷(5mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(142mg)，并在室温下搅拌了6小时。向反应混合物中加入水及乙酸乙酯，分取有机层，用水清洗之后，用无水硫酸镁进行干燥，并在减压下蒸馏除去了溶剂。利用硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯)及硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷、NH硅胶)纯化所得到的残留物，得到了无色油状物的2-丁基辛基6-(2-(十二烷酰氧基)乙基)-3-乙基-12-己基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯(177mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.72-4.60(1H,m),4.21-4.08(4H,m),3.97(2H,d,J＝6.0Hz),2.88-2.75(4H,m),2.73-2.43(8H,m),2.29(4H,t,J＝7.5Hz),1.70-1.46(9H,m),1.39-1.18(50H,m),1.12-0.97(6H,m),0.95-0.81(12H,m).
MSm/z(M+H):854.
[实施例87]
[化学式编号245]
Figure BDA0002822425150001502
在实施例86中，使用癸酸来代替使用十二烷酸，除此以外，利用与实施例86相同的方法得到了无色油状物的2-丁基辛基6-(2-(癸酰氧基)乙基)-3-乙基-12-己基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.72-4.61(1H,m),4.22-4.07(4H,m),3.97(2H,d,J＝6.0Hz),2.89-2.77(4H,m),2.74-2.43(8H,m),2.30(4H,t,J＝8.1Hz),1.68-1.46(9H,m),1.40-1.18(46H,m),1.13-0.97(6H,m),0.95-0.80(12H,m).
MSm/z(M+H):826.
[实施例88]
[化学式编号246]
Figure BDA0002822425150001511
在实施例86中，使用辛酸来代替使用十二烷酸，除此以外，利用与实施例86相同的方法得到了无色油状物的2-丁基辛基3-乙基-12-己基-6-(2-(辛酰氧基)乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.71-4.62(1H,m),4.20-4.08(4H,m),3.97(2H,d,J＝5.6Hz),2.89-2.77(4H,m),2.73-2.42(8H,m),2.29(4H,t,J＝7.6Hz),1.68-1.48(9H,m),1.39-1.18(42H,m),1.10-0.98(6H,m),0.94-0.81(12H,m).
MSm/z(M+H):798.
[实施例89]
(1)
[化学式编号247]
Figure BDA0002822425150001512
在实施例84(1)中，使用2-己基-1-癸醇来代替使用2-丁基-1-辛醇，除此以外，利用与实施例84(1)相同的方法得到了无色油状物的2-己基癸基10-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)十六烷酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.28(2H,dd,J＝7.2Hz,2.4Hz),7.39(2H,dd,J＝7.2Hz,2.4Hz),4.85-4.77(1H,m),3.97(2H,d,J＝5.6Hz),2.30(2H,t,J＝7.6Hz),1.72-1.20(49H,m),0.92-0.85(9H,m).
(2)
[化学式编号248]
Figure BDA0002822425150001521
在实施例84(2)中，使用2-己基癸基10-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)十六烷酸酯来代替使用2-丁基辛基10-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)十六烷酸，除此以外，与实施例84(2)相同的方法得到了无色油状物的2-己基癸基3-乙基-12-己基-6-异丙基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.72-4.61(1H,m),4.10(2H,t,J＝6.6Hz),3.97(2H,d,J＝5.7Hz),2.97-2.87(1H,m),2.68(2H,t,J＝6.6Hz),2.62-2.40(8H,m),2.29(2H,t,J＝7.2Hz),1.69-1.49(7H,m),1.40-1.19(42H,m),1.12-0.95(12H,m),0.93-0.82(9H,m).
MSm/z(M+H):726.
[实施例90]
(1)
[化学式编号249]
Figure BDA0002822425150001522
在实施例85(1)中，使用3-氯-N,N-二乙基丙-1-胺来代替使用2-溴-N,N-二乙基乙-1-胺氢溴酸盐，除此以外，利用与实施例85(1)相同的方法得到了无色油状物的2,2’-((3-(二乙基氨基)丙基)氮烷二基)双(-1-乙醇)。
MSm/z(M+H):219.
(2)
[化学式编号250]
Figure BDA0002822425150001531
在实施例85(2)中，使用2,2’-((3-(二乙基氨基)丙基)氮烷二基)双(-1-乙醇)来代替使用2,2’-((2-(二乙基氨基)乙基)氮烷二基)双(-1-乙醇)，除此以外，利用与实施例85(2)相同的方法得到了无色油状物的2-丁基辛基3-乙基-13-己基-7-(2-羟基乙基)-11-氧代-10,12-二氧杂-3,7-二氮杂二十二烷-22-酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.73-4.61(1H,m),4.17(2H,t,J＝6.0Hz),3.97(2H,d,J＝6.0Hz),3.58(2H,t,J＝5.4Hz),2.76(2H,t,J＝5.7Hz),2.67-2.40(10H,m),2.30(2H,t,J＝8.1Hz),1.76-1.46(9H,m),1.38-1.19(34H,m),1.12-0.98(6H,m),0.94-0.82(9H,m).
MSm/z(M+H):686.
[实施例91]
[化学式编号251]
Figure BDA0002822425150001532
在实施例86中，使用油酸来代替使用十二烷酸，除此以外，利用与实施例86相同的方法得到了无色油状物的2-丁基辛基3-乙基-12-己基-6-(2-(油酰氧基)乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.38-5.28(2H,m),4.72-4.63(1H,m),4.21-4.06(4H,m),3.97(2H,d,J＝6.0Hz),2.90-2.76(4H,m),2.74-2.44(8H,m),2.29(4H,t,J＝7.8Hz),2.07-1.93(4H,m),1.68-1.45(9H,m),1.38-1.17(54H,m),1.11-0.96(6H,m),0.94-0.81(12H,m).
MSm/z(M+H):936.
[实施例92]
[化学式编号252]
Figure BDA0002822425150001541
在实施例84(1)及(2)中，使用8-甲氧基-8-氧代辛酸来代替使用10-甲氧基-10-氧代癸酸，除此以外，利用与实施例84(1)及(2)相同的方法得到了无色油状物的2-丁基辛基3-乙基-12-己基-6-异丙基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十九烷-19-酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.72-4.59(1H,m),4.17-4.04(2H,m),3.97(2H,d,J＝5.4Hz),2.97-2.84(1H,m),2.69(2H,t,J＝6.6Hz),2.64-2.42(8H,m),2.29(2H,t,J＝7.2Hz),1.68-1.46(7H,m),1.40-1.18(30H,m),1.14-0.94(12H,m),0.93-0.82(9H,m).
MSm/z(M+H):642.
[实施例93]
[化学式编号253]
Figure BDA0002822425150001542
在实施例86中，使用2-丁基辛基3-乙基-13-己基-7-(2-羟基乙基)-11-氧代-10,12-二氧杂-3,7-二氮杂二十二烷-22-酸酯来代替使用2-丁基辛基3-乙基-12-己基-6-(2-羟基乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯，使用油酸来代替使用十二烷酸，除此以外，利用与实施例86相同的方法得到了无色油状物的2-丁基辛基3-乙基-13-己基-7-(2-(油酰氧基)乙基)-11-氧代-10,12-二氧杂-3,7-二氮杂二十二烷-22-酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.42-5.27(2H,m),4.72-4.59(1H,m),4.21-4.07(4H,m),3.97(2H,d,J＝6.0Hz),2.86-2.71(4H,m),2.65-2.35(8H,m),2.29(4H,t,J＝7.2H),2.07-1.94(4H,m),1.70-1.48(11H,m),1.41-1.19(54H,m),1.11-0.97(6H,m),0.96-0.82(12H,m).
MSm/z(M+H):950.
[实施例94]
[化学式编号254]
Figure BDA0002822425150001551
在实施例92中，使用2-己基-1-癸醇来代替使用2-丁基-1-辛醇，除此以外，利用与实施例92相同的方法得到了无色油状物的2-己基癸基3-乙基-12-己基-6-异丙基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十九烷-19-酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.71-4.62(1H,m),4.16-4.04(2H,m),3.96(2H,d,J＝6.0Hz),2.97-2.85(1H,m),2.68(2H,t,J＝6.6Hz),2.64-2.41(8H,m),2.29(2H,t,J＝7.5Hz),1.70-1.47(7H,m),1.41-1.19(38H,m),1.11-0.95(12H,m),0.93-0.83(9H,m).
MSm/z(M+H):698.
[实施例95]
[化学式编号255]
Figure BDA0002822425150001552
在实施例84(1)及(2)中，使用6-甲氧基-6-氧代己酸来代替使用10-甲氧基-10-氧代癸酸，除此以外，利用与实施例84(1)及(2)相同的方法得到了无色油状物的2-丁基辛基3-乙基-12-己基-6-异丙基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十七烷-17-酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.73-4.61(1H,m),4.16-4.04(2H,m),3.96(2H,d,J＝5.7Hz),2.97-2.85(1H,m),2.68(2H,t,J＝6.6Hz),2.63-2.42(8H,m),2.30(2H,t,J＝8.1Hz),1.69-1.49(7H,m),1.44-1.20(26H,m),1.12-0.95(12H,m),0.94-0.82(9H,m).
MSm/z(M+H):614.
[实施例96]
[化学式编号256]
Figure BDA0002822425150001561
在实施例95中，使用2-己基-1-癸醇来代替使用2-丁基-1-辛醇，除此以外，利用与实施例95相同的方法得到了无色油状物的2-己基癸基3-乙基-12-己基-6-异丙基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十七烷-17-酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.73-4.62(1H,m),4.17-4.04(2H,m),3.96(2H,d,J＝5.7Hz),2.98-2.83(1H,m),2.68(2H,t,J＝6.6Hz),2.62-2.41
(8H,m),2.30(2H,t,J＝7.8Hz),1.69-1.49(7H,m),1.42-1.18(34H,m),1.12-0.96(12H,m),0.93-0.81(9H,m).
MSm/z(M+H):670.
[实施例97]
[化学式编号257]
Figure BDA0002822425150001562
在实施例85中，使用2-己基癸基10-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)十六烷酸酯来代替使用2-丁基辛基10-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)十六烷酸，除此以外，利用与实施例85相同的方法得到了无色油状物的2-己基癸基3-乙基-12-己基-6-(2-羟基乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.73-4.61(1H,m),4.20(2H,t,J＝6.6Hz),3.96
(2H,d,J＝5.4Hz),3.54(2H,t,J＝5.4Hz),2.89(2H,t,J＝6.0Hz),2.76-2.63(4H,m),2.62-2.42(6H,m),2.29(2H,t,J＝7.5Hz),1.72-1.46(7H,m),1.39-1.18(42H,m),1.04(6H,t,J＝7.2Hz),0.94-0.80(9H,m).
MSm/z(M+H):728.
[实施例98]
[化学式编号258]
Figure BDA0002822425150001571
在实施例86中，使用2-己基癸基3-乙基-12-己基-6-(2-羟基乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯来代替使用2-丁基辛基3-乙基-12-己基-6-(2-羟基乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯，使用癸酸来代替使用十二烷酸，除此以外，利用与实施例86相同的方法得到了无色油状物的2-己基癸基6-(2-(癸酰氧基)乙基)-3-乙基-12-己基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.72-4.63(1H,m),4.22-4.08(4H,m),3.96(2H,d,J＝5.4Hz),2.88-2.76(4H,m),2.75-2.43(8H,m),2.29(4H,t,J＝7.2Hz),1.68-1.50(9H,m),1.39-1.16(54H,m),1.03(6H,t,J＝6.6Hz),0.95-0.82(12H,m).
MSm/z(M+H):882.
[实施例99]
[化学式编号259]
Figure BDA0002822425150001572
在实施例98中，使用辛酸来代替使用癸酸，除此以外，利用与实施例98相同的方法得到了无色油状物的2-己基癸基3-乙基-12-己基-6-(2-(辛酰氧基)乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.72-4.61(1H,m),4.21-4.07(4H,m),3.96(2H,d,J＝5.1Hz),2.90-2.76(4H,m),2.76-2.42(8H,m),2.29(4H,t,J＝7.8Hz),1.68-1.47(9H,m),1.39-1.19(50H,m),1.12-0.96(6H,m),0.95-0.82(12H,m).
MSm/z(M+H):854.
[实施例100]
[化学式编号260]
Figure BDA0002822425150001581
在实施例98中，使用己酸来代替使用癸酸，除此以外，利用与实施例98相同的方法得到了无色油状物的2-己基癸基3-乙基-6-(2-(己酰氧基)乙基)-12-己基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.72-4.61(1H,m),4.21-4.07(4H,m),3.96(2H,d,J＝5.7Hz),2.90-2.77(4H,m),2.73-2.41(8H,m),2.29(4H,t,J＝7.2Hz),1.70-1.46(9H,m),1.42-1.18(46H,m),1.13-0.97(6H,m),0.95-0.81(12H,m).
MSm/z(M+H):826.
[实施例101]
[化学式编号261]
Figure BDA0002822425150001582
在实施例80(2)中，使用2,2’-((2-(二乙基氨基)乙基)氮烷二基)双(1-乙醇)来代替使用2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例80(2)相同的方法得到了无色油状物的2-丁基辛基3-乙基-12-己基-6-(2-羟基乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.75-4.64(1H,m),4.25-4.15(2H,m),3.97(2H,d,J＝6.0Hz),3.54(2H,t,J＝5.4Hz),2.89(2H,t,J＝6.6Hz),2.75-2.63(4H,m),2.60-2.42(6H,m),2.33(2H,t,J＝6.6Hz),1.73-1.50(7H,m),1.39-1.20(24H,m),1.03(6H,t,J＝7.2Hz),0.95-0.81(9H,m).
MSm/z(M+H):602.
[实施例102]
[化学式编号262]
Figure BDA0002822425150001591
在实施例85(2)中，使用2-己基癸基5-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)十一烷酸来代替使用2-丁基辛基10-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)十六烷酸，除此以外，利用与实施例85(2)相同的方法得到了无色油状物的2-己基癸基3-乙基-12-己基-6-(2-羟基乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.75-4.63(1H,m)4.25-4.14(2H,m),3.97(2H,d,J＝6.0Hz),3.54(2H,t,J＝4.8Hz),2.89(2H,t,J＝6.0Hz),2.76-2.63(4H,m),2.60-2.43(6H,m),2.33(2H,t,J＝7.5Hz),1.73-1.48(7H,m),1.40-1.17(32H,m),1.03(6H,t,J＝7.2Hz),0.96-0.78(9H,m).
MSm/z(M+H):658.
[实施例103]
[化学式编号263]
Figure BDA0002822425150001592
在实施例86中，使用壬酸来代替使用十二烷酸，除此以外，利用与实施例86相同的方法得到了无色油状物的2-丁基辛基3-乙基-12-己基-6-(2-(壬酰氧基)乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.72-4.61(1H,m),4.21-4.09(4H,m),3.97(2H,d,J＝6.0Hz),2.88-2.47(4H,m),2.72-2.62(2H,m),2.58-2.46(6H,m),2.29(4H,t,J＝7.8Hz),1.69-1.50(9H,m),1.40-1.19(44H,m),1.01(6H,t,J＝7.2Hz),0.95-0.82(12H,m).
MSm/z(M+H):812.
[实施例104]
[化学式编号264]
Figure BDA0002822425150001601
在实施例86中，使用庚酸来代替使用十二烷酸，除此以外，利用与实施例86相同的方法得到了无色油状物的2-丁基辛基3-乙基-6-(2-(庚酰氧基)乙基)-12-己基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.72-4.60(1H,m),4.20-4.06(4H,m),3.97(2H,d,J＝5.1Hz),2.89-2.76(4H,m),2.71-2.62(2H,m),2.58-2.46(6H,m),2.30(4H,t,J＝8.1Hz),1.68-1.47(9H,m),1.39-1.19(40H,m),1.02(6H,t,J＝6.6Hz),0.95-0.83(12H,m).
MSm/z(M+H):784.
[实施例105]
[化学式编号265]
Figure BDA0002822425150001602
在实施例86中，使用己酸来代替使用十二烷酸，除此以外，利用与实施例86相同的方法得到了无色油状物的2-丁基辛基3-乙基-6-(2-(己酰氧基)乙基)-12-己基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.73-4.61(1H,m),4.21-4.08(4H,m),3.97(2H,d,J＝5.4Hz),2.89-2.76(4H,m),2.72-2.62(2H,m),2.59-2.45(6H,m),2.30(4H,t,J＝8.1Hz),1.71-1.47(9H,m),1.40-1.19(38H,m),1.02(6H,t,J＝6.6Hz),0.94-0.82(12H,m).
MSm/z(M+H):770.
[实施例106]
[化学式编号266]
Figure BDA0002822425150001611
在实施例86中，使用2-丁基辛基3-乙基-12-己基-6-(2-羟基乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸酯来代替使用2-丁基辛基3-乙基-12-己基-6-(2-羟基乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯，除此以外，利用与实施例86相同的方法得到了无色油状物的2-丁基辛基6-(2-(十二烷酰氧基)乙基)-3-乙基-12-己基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.74-4.64(1H,m),4.21-4.07(4H,m),3.97(2H,d,J＝6.0Hz),2.89-2.76(4H,m),2.72-2.63(2H,m),2.58-2.46(6H,m),2.37-2.25(4H,m),1.74-1.50(9H,m),1.39-1.19(40H,m),1.02(6H,t,J＝6.6Hz),0.95-0.83(12H,m).
MSm/z(M+H):784.
[实施例107]
[化学式编号267]
Figure BDA0002822425150001612
在实施例106中，使用癸酸来代替使用十二烷酸，除此以外，利用与实施例106相同的方法得到了无色油状物的2-丁基辛基6-(2-(癸酰氧基)乙基)-3-乙基-12-己基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.74-4.64(1H,m),4.22-4.07(4H,m),3.97(2H,d,J＝6.0Hz),2.88-2.75(4H,m),2.72-2.62(2H,m),2.58-2.46(6H,m),2.37-2.25(4H,m),1.74-1.52(9H,m),1.40-1.19(36H,m),1.02(6H,t,J＝7.2Hz),0.94-0.82(12H,m).
MSm/z(M+H):756.
[实施例108]
[化学式编号268]
Figure BDA0002822425150001621
在实施例106中，使用辛酸来代替使用十二烷酸，除此以外，利用与实施例106相同的方法得到了无色油状物的2-丁基辛基3-乙基-12-己基-6-(2-(辛酰氧基)乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.74-4.64(1H,m),4.21-4.08(4H,m),3.97(2H,d,J＝6.0Hz),2.88-2.76(4H,m),2.72-2.62(2H,m),2.58-2.46(6H,m),2.37-2.27(4H,m),1.74-1.50(9H,m),1.40-1.19(32H,m),1.02(6H,t,J＝7.2Hz),0.95-0.83(12H,m).
MSm/z(M+H):728.
[实施例109]
[化学式编号269]
Figure BDA0002822425150001622
在实施例86中，使用2-己基癸基3-乙基-12-己基-6-(2-羟基乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸酯来代替使用2-丁基辛基3-乙基-12-己基-6-(2-羟基乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯，除此以外，利用与实施例86相同的方法得到了无色油状物的2-己基癸基6-(2-(十二烷酰氧基)乙基)-3-乙基-12-己基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.74-4.64(1H,m),4.21-4.06(4H,m),3.97(2H,d,J＝5.4Hz),2.88-2.76(4H,m),2.71-2.63(2H,m),2.57-2.46(6H,m),2.36-2.25(4H,m),1.72-1.52(9H,m),1.39-1.20(48H,m),1.02(6H,t,J＝7.5Hz),0.95-0.81(12H,m).
MSm/z(M+H):840.
[实施例110]
[化学式编号270]
Figure BDA0002822425150001631
在实施例109中，使用癸酸来代替使用十二烷酸，除此以外，利用与实施例109相同的方法得到了无色油状物的2-己基癸基6-(2-(癸酰氧基)乙基)-3-乙基-12-己基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.75-4.63(1H,m),4.21-4.07(4H,m),3.97(2H,d,J＝5.7Hz),2.88-2.76(4H,m),2.71-2.62(2H,m),2.58-2.45(6H,m),2.36-2.26(4H,m),1.73-1.52(9H,m),1.38-1.19(44H,m),1.02(6H,t,J＝7.2Hz),0.95-0.81(12H,m).
MSm/z(M+H):812.
[实施例111]
[化学式编号271]
Figure BDA0002822425150001632
在实施例109中，使用辛酸来代替使用十二烷酸，除此以外，利用与实施例109相同的方法得到了无色油状物的2-己基癸基3-乙基-12-己基-6-(2-(辛酰氧基)乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.75-4.63(1H,m),4.22-4.07(4H,m),3.96(2H,d,J＝5.1Hz),2.88-2.76(4H,m),2.71-2.63(2H,m),2.58-2.45(6H,m),2.37-2.24(4H,m),1.74-1.52(9H,m),1.39-1.19(40H,m),1.02(6H,t,J＝6.6Hz),0.96-0.83(12H,m).
MSm/z(M+H):784.
[实施例112]
[化学式编号272]
Figure BDA0002822425150001641
在实施例80(1)及(2)中，使用2-辛基-1-十二烷醇来代替使用2-丁基-1-辛醇，使用2-((2-(二乙基氨基)乙基)(异丙基)氨基)-1-乙醇来代替使用2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例80(1)及(2)相同的方法得到了无色油状物的2-辛基十二烷基3-乙基-12-己基-6-异丙基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.75-4.63(1H,m),4.18-4.02(2H,m),3.96(2H,d,J＝6.0Hz),2.97-2.83(1H,m),2.68(2H,t,J＝7.2Hz),2.60-2.41(8H,m),2.32(2H,t,J＝6.6Hz),1.74-1.50(7H,m),1.39-1.16(40H,m),1.09-0.95(12H,m),0.93-0.80(9H,m).
MSm/z(M+H):712.
[实施例113]
[化学式编号273]
Figure BDA0002822425150001642
在实施例80(1)及(2)中，使用2-癸基四-1-癸醇来代替使用2-丁基-1-辛醇，使用2-((2-(二乙基氨基)乙基)(异丙基)氨基)-1-乙醇来代替使用2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例80(1)及(2)相同的方法得到了无色油状物的2-癸基十四烷基3-乙基-12-己基-6-异丙基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.75-4.63(1H,m),4.17-4.02(2H,m),3.96(2H,d,J＝5.4Hz),2.97-2.85(1H,m),2.68(2H,t,J＝6.6Hz),2.60-2.42(8H,m),2.32(2H,t,J＝7.2Hz),1.74-1.49(7H,m),1.39-1.17(48H,m),1.09-0.95(12H,m),0.94-0.81(9H,m).
MSm/z(M+H):768.
[实施例114]
[化学式编号274]
Figure BDA0002822425150001651
在实施例84(1)及(2)中，使用4-乙氧基-4-氧代丁酸来代替使用10-甲氧基-10-氧代癸酸，使用2-己基-1-癸醇来代替使用2-丁基-1-辛醇，除此以外，利用与实施例84(1)及(2)相同的方法得到了无色油状物的2-己基癸基3-乙基-12-己基-6-异丙基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十五烷-15-酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.77-4.67(1H,m),4.18-4.04(2H,m),3.97(2H,d,J＝5.4Hz),2.97-2.84(1H,m),2.68(2H,t,J＝7.5Hz),2.61-2.30(10H,m),2.02-1.78(2H,m),1.70-1.48(3H,m),1.41-1.17(32H,m),1.11-0.95(12H,m),0.94-0.81(9H,m).
MSm/z(M+H):642.
[实施例115]
[化学式编号275]
Figure BDA0002822425150001652
在实施例80(1)及(2)中，使用(Z)-十八碳-9-烯-1-醇来代替使用2-丁基-1-辛醇，使用2-((2-(二乙基氨基)乙基)(异丙基)氨基)-1-乙醇来代替使用2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例80(1)及(2)相同的方法得到了无色油状物的(Z)-十八碳-9-烯-1-基3-乙基-12-己基-6-异丙基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.41-5.26(2H,m),4.74-4.64(1H,m),4.15-4.01(4H,m),2.97-2.85(1H,m),2.68(2H,t,J＝6.6Hz),2.60-2.42(8H,m),2.31(2H,t,J＝7.2Hz),2.08-1.94(4H,m),1.74-1.50(10H,m),1.41-1.19(28H,m),1.07-0.95(12H,m),0.92-0.82(6H,m).
MSm/z(M+H):682.
[实施例116]
[化学式编号276]
Figure BDA0002822425150001661
在实施例84(1)及(2)中，使用7-乙氧基-7-氧代庚酸来代替使用10-甲氧基-10-氧代癸酸，使用2-己基-1-癸醇来代替使用2-丁基-1-辛醇，除此以外，利用与实施例84(1)及(2)相同的方法得到了无色油状物的2-己基癸基3-乙基-12-己基-6-异丙基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-重氮基十八烷-18-酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.72-4.62(1H,m),4.17-4.03(2H,m),3.96(2H,d,J＝6.0Hz),2.97-2.85(1H,m),2.68(2H,t,J＝7.5Hz),2.60-2.41(8H,m),2.29(2H,t,J＝7.8Hz),1.68-1.48(7H,m),1.41-1.18(36H,m),1.08-0.95(12H,m),0.93-0.81(9H,m).
MSm/z(M+H):684.
[实施例117]
[化学式编号277]
Figure BDA0002822425150001662
在实施例84(1)及(2)中，使用9-甲氧基-9-氧代壬酸来代替使用10-甲氧基-10-氧代癸酸，使用2-己基-1-癸醇来代替使用2-丁基-1-辛醇，除此以外，利用与实施例84(1)及(2)相同的方法得到了无色油状物的2-己基癸基3-乙基-12-己基-6-异丙基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十烷-20-酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.73-4.61(1H,m),4.15-4.03(2H,m),3.96(2H,d,J＝5.1Hz),2.98-2.84(1H,m),2.68(2H,t,J＝6.6Hz),2.60-2.42(8H,m),2.29(2H,t,J＝7.2Hz),1.68-1.47(7H,m),1.40-1.19(40H,m),1.08-0.95(12H,m),0.93-0.81(9H,m).
MSm/z(M+H):712.
[实施例118]
[化学式编号278]
Figure BDA0002822425150001671
在实施例98中，使用油酸来代替使用癸酸，除此以外，利用与实施例98相同的方法得到了无色油状物的2-己基癸基3-乙基-12-己基-6-(2-(油酰氧基)乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.38-5.28(2H,m),4.71-4.61(1H,m),4.21-4.08(4H,m),3.96(2H,d,J＝6.0Hz),2.87-2.76(4H,m),2.71-2.63(2H,m),2.57-2.45(6H,m),2.29(4H,t,J＝7.2Hz),2.06-1.94(4H,m),1.67-1.49(9H,m),1.39-1.18(62H,m),1.02(6H,t,J＝7.2Hz),0.95-0.82(12H,m).
MSm/z(M+H):992.
[实施例119]
[化学式编号279]
Figure BDA0002822425150001672
在实施例106中，使用油酸来代替使用十二烷酸，除此以外，利用与实施例106相同的方法得到了无色油状物的2-丁基辛基3-乙基-12-己基-6-(2-(油酰氧基)乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.40-5.28(2H,m),4.74-4.63(1H,m),4.22-4.07(4H,m),3.97(2H,d,J＝6.0Hz),2.88-2.76(4H,m),2.73-2.62(2H,m),2.59-2.45(6H,m),2.37-2.25(4H,m),2.08-1.94(4H,m),1.73-1.50(9H,m),1.41-1.18(44H,m),1.02(6H,t,J＝6.6Hz),0.96-0.82(12H,m).
MSm/z(M+H):866.
[实施例120]
[化学式编号280]
Figure BDA0002822425150001681
在实施例109中，使用油酸来代替使用十二烷酸，除此以外，利用与实施例109相同的方法得到了无色油状物的2-己基癸基3-乙基-12-己基-6-(2-(油酰氧基)乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.40-5.28(2H,m),4.73-4.64(1H,m),4.21-4.07(4H,m),3.96(2H,d,J＝5.1Hz),2.88-2.76(4H,m),2.72-2.62(2H,m),2.58-2.45(6H,m),2.37-2.24(4H,m),2.07-1.94(4H,m),1.73-1.51(9H,m),1.39-1.19(52H,m),1.02(6H,t,J＝6.6Hz),0.94-0.81(12H,m).
MSm/z(M+H):922.
[实施例121]
[化学式编号281]
Figure BDA0002822425150001682
在实施例84(1)及(2)中，使用2-辛基-1-十二烷醇来代替使用2-丁基-1-辛醇，除此以外，利用与实施例84(1)及(2)相同的方法得到了无色油状物的2-辛基十二烷基3-乙基-12-己基-6-异丙基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.73-4.61(1H,m),4.15-4.06(2H,m),3.96(2H,d,J＝6.0Hz),2.97-2.84(1H,m),2.68(2H,t,J＝6.6Hz),2.59-2.42(8H,m),2.29(2H,t,J＝8.1Hz),1.68-1.48(7H,m),1.38-1.19(50H,m),1.09-0.96(12H,m),0.93-0.82(9H,m).
MSm/z(M+H):782.
[实施例122]
(1)
[化学式编号282]
Figure BDA0002822425150001691
在冰冷下，向1-庚醇(0.86mL)、三乙胺(1.55mL)及四氢呋喃(5.00mL)的混合物中加入丙烯酰氯(0.45mL)，并在室温下搅拌了2小时。向反应混合物中加入水及乙酸乙酯，分取有机层，用饱和氯化钠水溶液清洗之后，用无水硫酸钠进行干燥，并在减压下蒸馏除去了溶剂。利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化所得到的残留物，得到了无色油状物的丙烯酸庚酯(0.57g)。
向所得到的丙烯酸庚酯(0.57g)、2-((2-(二乙基氨基)乙基)氨基)-1-乙醇二盐酸盐(0.52g)及四氢呋喃(10mL)的混合物中加入三乙胺(1.24mL)，并在加热回流下搅拌了8小时。将反应混合物冷却至室温，并减压蒸馏除去了溶剂。利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷、NH硅胶)纯化所得到的残留物，得到了无色油状物的3-((2-(二乙基氨基)乙基)(2-羟基乙基)氨基)丙酸庚酯(0.21g)。
MSm/z(M+H):331.
(2)
[化学式编号283]
Figure BDA0002822425150001701
在实施例84(2)中，使用3-((2-(二乙基氨基)乙基)(2-羟基乙基)氨基)丙酸庚酯来代替使用2-((2-(二乙基氨基)乙基)(异丙基)氨基)-1-乙醇，除此以外，利用与实施例84(2)相同的方法得到了无色油状物的2-丁基辛基3-乙基-6-(3-(庚氧基)-3-氧代丙基)-12-己基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.72-4.61(1H,m),4.20-4.11(2H,m),4.06(2H,t,J＝6.6Hz),3.96(2H,d,J＝6.0Hz),2.87(2H,t,J＝6.6Hz),2.77(2H,d,J＝6.0Hz),2.64-2.41(10H,m),2.29(2H,t,J＝7.2Hz),1.66-1.50(9H,m),1.37-1.22(42H,m),1.02(6H,t,J＝6.6Hz),0.92-0.84(12H,m).
MSm/z(M+H):798.
[实施例123]
(1)
[化学式编号284]
Figure BDA0002822425150001702
在冰冷下，向60％wt氢化钠(3.3g)的四氢呋喃(80mL)悬浮液中滴加2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(18.8mL)，并在相同温度下搅拌了30分钟。向反应混合物中加入6-十一酮(2.0g)，并在加热回流下搅拌了5小时。将反应混合物冷却至室温，并将反应混合物注入到冰水之后，加入了乙酸乙酯。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液清洗之后，在减压下蒸馏除去溶剂，利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化所得到的残留物，得到了无色油状物的3-戊基辛-2-烯酸乙酯(2.8g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.61(1H,s),4.14(2H,q,J＝6.6Hz),2.58(2H,t,J＝7.2Hz),2.12(2H,t,J＝7.2Hz),1.50-1.20(15H,m),0.89(6H,t,J＝6.6Hz).
向3-戊基辛-2-烯酸乙酯(2.8g)、10％钯-碳(0.84g)及甲醇(56mL)的混合物中加入甲酸铵(4.4g)，并在加热回流下搅拌了3小时。将反应混合物冷却至室温，用硅藻土滤除不溶物之后，在减压下蒸馏除去了溶剂。利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化所得到的残留物，得到了无色油状物的3-戊基辛酸乙酯(2.8g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.12(2H,q,J＝7.2Hz),2.22(2H,t,J＝6.6Hz),2.05-2.04(1H,m),1.34-1.20(19H,m),0.88(6H,t,J＝6.6Hz).
在冰冷下，向2.5mol/L氢化锂铝-四氢呋喃溶液(9.3mL)与四氢呋喃(50mL)的混合物中滴加3-戊基辛酸乙酯(2.8g)的四氢呋喃(10mL)溶液，并在相同温度下搅拌30分钟之后，在室温下搅拌了2小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯，并在冰冷下注入到冰水之后，用硅藻土滤除了不溶物。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液清洗之后，用无水硫酸钠进行干燥，并在减压下蒸馏除去了溶剂。利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化所得到的残留物，得到了无色油状物的3-戊基-1-辛醇(2.2g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.71-3.62(2H,m),1.57-1.49(2H,m),1.35-1.20(17H,m),0.88(6H,t,J＝6.6Hz).
(2)
[化学式编号285]
Figure BDA0002822425150001711
在实施例84(1)中，使用3-戊基-1-辛醇来代替使用2-丁基-1-辛醇，除此以外，利用与实施例84(1)相同的方法得到了无色油状物的3-戊基辛基10-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)十六烷酸。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.31-8.25(2H,m),7.41-7.36(2H,m),4.86-4.77(1H,m),3.97(2H,d,J＝5.4Hz),2.30(2H,t,J＝7.5Hz),1.72-1.20(43H,m),0.92-0.85(9H,m).
(3)
[化学式编号286]
Figure BDA0002822425150001721
在实施例85(2)中，使用3-戊基辛基10-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)十六烷酸来代替使用2-丁基辛基10-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)十六烷酸，除此以外，利用与实施例85(2)相同的方法得到了无色油状物的3-戊基辛基3-乙基-12-己基-6-(2-羟基乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.74-4.06(1H,m),4.20(2H,t,J＝6.0Hz),4.08(2H,t,J＝6.6Hz),3.54(2H,t,J＝4.5Hz),2.88(2H,,t,J＝5.7Hz),2.75-2.63(4H,m),2.60-2.41(6H,m),2.28(2H,t,J＝7.8Hz),1.72-1.47(8H,m),1.44-1.14(35H,m),1.03(6H,t,J＝7.2Hz),0.94-0.81(9H,m).
MSm/z(M+H):686.
[实施例124]
(1)
[化学式编号287]
Figure BDA0002822425150001722
在实施例74(1)中，使用十一烷酸来代替使用癸酸，使用1-碘壬烷来代替使用1-碘辛烷，除此以外，利用与实施例74(1)相同的方法得到了无色油状物的2-壬基十一烷酸。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.29-2.41(1H,m),1.68-1.20(32H,m),0.88(6H,t,J＝6.6Hz).
(2)
[化学式编号288]
Figure BDA0002822425150001731
在冰冷下，向2.5mol/L氢化锂铝-四氢呋喃溶液(7.6mL)与四氢呋喃(60mL)的混合物中滴加2-壬基十一烷酸(3.0g)的四氢呋喃(10mL)溶液，并在相同温度下搅拌30分钟之后，在室温下搅拌了6小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯，并在冰冷下注入到冰水之后，用硅藻土滤除了不溶物。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液清洗之后，用无水硫酸钠进行干燥，并在减压下蒸馏除去了溶剂。利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化所得到的残留物，得到了无色油状物的2-壬基-1-十一烷醇(2.8g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.57-3.51(2H,m),1.50-1.20(33H,m),0.88(6H,t,J＝6.6Hz).
(3)
[化学式编号289]
Figure BDA0002822425150001732
在实施例84(1)及(2)中，使用2-壬基-1-十一烷醇来代替使用2-丁基-1-辛醇，除此以外，利用与实施例84(1)及(2)相同的方法得到了无色油状物的2-壬基十一烷基3-乙基-12-己基-6-异丙基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.76-4.62(1H,m),4.18-4.02(2H,m),3.96(2H,d,J＝5.7Hz),2.97-2.84(1H,m),2.68(2H,t,J＝7.2Hz),2.60-2.42(8H,m),2.36-2.27(2H,m),1.76-1.49(7H,m),1.39-1.19(40H,m),1.09-0.94(12H,m),0.93-0.83(9H,m).
MSm/z(M+H):712.
[实施例125]
[化学式编号290]
Figure BDA0002822425150001741
在实施例86中，使用3-戊基辛基3-乙基-12-己基-6-(2-羟基乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯来代替使用2-丁基辛基3-乙基-12-己基-6-(2-羟基乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯，使用辛酸来代替使用十二烷酸，除此以外，利用与实施例86相同的方法得到了无色油状物的3-戊基辛基3-乙基-12-己基-6-(2-(辛酰氧基)乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.72-4.61(1H,m),4.21-4.02(6H,m),2.88-2.75(4H,m),2.71-2.62(2H,m),2.58-2.45(6H,m),2.34-2.22(4H,m),1.68-1.48(10H,m),1.44-1.17(43H,m),1.02(6H,t,J＝6.6Hz),0.94-0.81(12H,m).
MSm/z(M+H):812.
[实施例126]
[化学式编号291]
Figure BDA0002822425150001742
在实施例86中，使用3-戊基辛基3-乙基-12-己基-6-(2-羟基乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯来代替使用2-丁基辛基3-乙基-12-己基-6-(2-羟基乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯，使用壬酸来代替使用十二烷酸，除此以外，利用与实施例86相同的方法得到了无色油状物的3-戊基辛基3-乙基-12-己基-6-(2-(壬酰氧基)乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.73-4.59(1H,m),4.23-4.01(6H,m),2.90-2.76(4H,m),2.72-2.62(2H,m),2.58-2.45(6H,m),2.35-2.22(4H,m),1.69-1.47(10H,m),1.44-1.18(45H,m),1.02(6H,t,J＝7.5Hz),0.96-0.80(12H,m).
MSm/z(M+H):826.
[实施例127]
(1)
[化学式编号292]
Figure BDA0002822425150001751
在实施例84(1)中，使用1.0mol/L戊基溴化镁-四氢呋喃溶液来代替使用1.0mol/L己基溴化镁-二乙醚溶液，使用2-己基-1-癸醇来代替使用2-丁基-1-辛醇，除此以外，利用与实施例84(1)相同的方法得到了无色油状物的2-己基癸基10-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)十五烷酸。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.31-8.25(2H,m),7.41-7.35(2H,m),4.87-4.75(1H,m),3.96(2H,d,J＝6.0Hz),2.30(2H,t,J＝7.2Hz),1.72-1.20(47H,m),0.93-0.83(9H,m).
(2)
[化学式编号293]
Figure BDA0002822425150001752
在实施例84(2)中，使用2-己基癸基10-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)十五烷酸来代替使用2-丁基辛基10-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)十六烷酸，除此以外，利用与实施例84(2)相同的方法得到了无色油状物的2-己基癸基3-乙基-6-异丙基-10-氧代-12-戊基-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.72-4.62(1H,m),4.10(2H,t,J＝6.6Hz),3.96(2H,d,J＝6.0Hz),2.98-2.82(1H,m),2.68(2H,t,J＝6.6Hz),2.59-2.42(8H,m),2.29(2H,t,J＝7.2Hz),1.66-1.47(7H,m),1.40-1.18(40H,m),1.06-0.96(12H,m),0.92-0.84(9H,m).
MSm/z(M+H):712.
[实施例128]
(1)
[化学式编号294]
Figure BDA0002822425150001761
在实施例124(2)中，使用2-戊基庚酸来代替使用2-壬基十一烷酸，除此以外，利用与实施例124(2)相同的方法得到了无色油状物的2-戊基-1-庚醇。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.57-3.51(2H,m),1.50-1.20(17H,m),0.88(6H,t,J＝6.6Hz).
(2)
[化学式编号295]
Figure BDA0002822425150001762
在实施例84(1)中，使用2-戊基-1-庚醇来代替使用2-丁基-1-辛醇，除此以外，利用与实施例84(1)相同的方法得到了无色油状物的2-戊基庚基10-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)十六烷酸。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.28(2H,dd,J＝7.2Hz,2.1Hz),7.39(2H,dd,J＝7.2Hz,2.1Hz),4.86-4.76(1H,m),3.97(2H,d,J＝6.0Hz),2.30(2H,t,J＝7.2Hz),1.74-1.20(41H,m),0.92-0.85(9H,m).
(3)
[化学式编号296]
Figure BDA0002822425150001771
在实施例85(2)中，使用2-戊基庚基10-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)十六烷酸来代替使用2-丁基辛基10-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)十六烷酸，除此以外，利用与实施例85(2)相同的方法得到了无色油状物的2-戊基庚基3-乙基-12-己基-6-(2-羟基乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.73-4.61(1H,m),4.20(2H,t,J＝6.0Hz),3.97(2H,d,J＝5.4Hz),3.54(2H,t,J＝4.5Hz),2.88(2H,t,J＝6.6Hz),2.74-2.64(4H,m),2.59-2.44(6H,m),2.29(2H,t,J＝7.2Hz),1.75-1.45(7H,m),1.40-1.19(34H,m),1.02(6H,t,J＝7.2Hz),0.92-0.84(9H,m).
MSm/z(M+H):672.
[实施例129]
[化学式编号297]
Figure BDA0002822425150001772
在实施例86中，使用2-戊基庚基3-乙基-12-己基-6-(2-羟基乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯来代替使用2-丁基辛基3-乙基-12-己基-6-(2-羟基乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯，使用辛酸来代替使用十二烷酸，除此以外，利用与实施例86相同的方法得到了无色油状物的2-戊基庚基3-乙基-12-己基-6-(2-(辛酰氧基)乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.73-4.61(1H,m),4.21-4.07(4H,m),3.97(2H,d,J＝5.4Hz),2.88-2.77(4H,m),2.72-2.62(2H,m),2.58-2.45(6H,m),2.29(4H,t,J＝7.2Hz),1.69-1.48(9H,m),1.41-1.18(42H,m),1.02(6H,t,J＝7.2Hz),0.94-0.82(12H,m).
MSm/z(M+H):798.
[实施例130]
[化学式编号298]
Figure BDA0002822425150001781
在实施例86中，使用2-戊基庚基3-乙基-12-己基-6-(2-羟基乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯来代替使用2-丁基辛基3-乙基-12-己基-6-(2-羟基乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯，使用壬酸来代替使用十二烷酸，除此以外，利用与实施例86相同的方法得到了无色油状物的2-戊基庚基3-乙基-12-己基-6-(2-(壬酰氧基)乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.72-4.61(1H,m),4.22-4.08(4H,m),3.97(2H,d,J＝6.0Hz),2.88-2.75(4H,m),2.72-2.62(2H,m),2.60-2.46(6H,m),2.29(4H,t,J＝7.5Hz),1.70-1.47(9H,m),1.41-1.18(44H,m),1.02(6H,t,J＝6.6Hz),0.95-0.81(12H,m).
MSm/z(M+H):812.
[实施例131]
[化学式编号299]
Figure BDA0002822425150001782
在实施例85(2)中，使用2-己基癸基10-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)十五烷酸来代替使用2-丁基辛基10-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)十六烷酸，除此以外，利用与实施例85(2)相同的方法得到了无色油状物的2-己基癸基3-乙基-6-(2-羟基乙基)-10-氧代-12-戊基-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.74-4.62(1H,m),4.20(2H,t,J＝6.0Hz),3.96(2H,d,J＝5.7Hz),3.54(2H,t,J＝4.5Hz),2.89(2H,t,J＝6.0Hz),2.75-2.64(4H,m),2.60-2.43(6H,m),2.29(2H,t,J＝7.8Hz),1.67-1.49(7H,m),1.41-1.19(40H,m),1.02(6H,t,J＝7.2Hz),0.94-0.82(9H,m).
MSm/z(M+H):714.
[实施例132]
[化学式编号300]
Figure BDA0002822425150001791
在实施例86中，使用2-己基癸基3-乙基-6-(2-羟基乙基)-10-氧代-12-戊基-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯来代替使用2-丁基辛基3-乙基-12-己基-6-(2-羟基乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯，使用辛酸来代替使用十二烷酸，除此以外，利用与实施例86相同的方法得到了无色油状物的2-己基癸基3-乙基-6-(2-(辛酰氧基)乙基)-10-氧代-12-戊基-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.72-4.61(1H,m),4..22-4.06(4H,m),3.96(2H,d,J＝6.0Hz),2.88-2.76(4H,m),2.72-2.62(2H,m),2.58-2.45(6H,m),2.29(4H,t,J＝7.2Hz),1.68-1.48(9H,m),1.39-1.18(48H,m),1.02(6H,t,J＝6.6Hz),0.94-0.82(12H,m).
MSm/z(M+H):840.
[实施例133]
(1)
[化学式编号301]
Figure BDA0002822425150001801
在实施例124(1)及(2)中，使用壬酸来代替使用十一烷酸，使用1-碘庚烷来代替使用1-碘壬烷，除此以外，利用与实施例124(1)及(2)相同的方法得到了无色油状物的2-庚基-1-壬醇。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.57-3.51(2H,m),1.50-1.20(25H,m),0.88(6H,t,J＝6.6Hz).
(2)
[化学式编号302]
Figure BDA0002822425150001802
在实施例84(1)及(2)中，使用2-庚基-1-壬醇来代替使用2-丁基-1-辛醇，除此以外，利用与实施例84(1)及(2)相同的方法得到了无色油状物的2-庚基壬基3-乙基-12-己基-6-异丙基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.72-4.62(1H,m),4.10(2H,t,J＝6.6Hz),3.96(2H,d,J＝6.0Hz),2.97-2.85(1H,m),2.68(2H,t,J＝6.9Hz),2.60-2.41(8H,m),2.29(2H,t,J＝7.2Hz),1.67-1.47(7H,m),1.39-1.19(42H,m),1.08-0.95(12H,m),0.94-0.82(9H,m).
MSm/z(M+H):726.
[比较例8]
[化学式编号303]
Figure BDA0002822425150001803
按照WO2015/005253中所记载的方法得到了3-(二甲基氨基)丙基((6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基)碳酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.44-5.27(8H,m),4.73-4.62(1H,m),4.18(2H,t,J＝6.6Hz),2.77(4H,t,J＝6.0Hz),2.36(2H,t,J＝7.2Hz),2.22(6H,s),2.09-1.98(8H,m),1.90-1.79(2H,m),1.61-1.51(4H,m),1.41-1.20(36H,m),0.89(6H,t,J＝6.0Hz).
MSm/z(M+H):659.
[比较例9]
[化学式编号304]
Figure BDA0002822425150001811
按照WO2013/059496中所记载的方法得到了N1-((6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.43-5.28(8H,m),2.78(4H,t,J＝6.0Hz),2.53-2.46(2H,m),2.38-2.30(3H,m),2.24(6H,s),2.20(3H,s),2.09-2.01(8H,m),1.42-1.20(40H,m),0.89(6H,t,J＝6.6Hz).
MSm/z(M+H):614.
＜脂质颗粒的制备＞
将实施例1、9、10中所记载的化合物、1,2-二硬脂酰基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱(产品名：COATSOME(R)MC-8080；NOF corporation)、胆固醇(产品名：Cholesterol HP；Dainichiseika Color&Chemicals Mfg.Co.,Ltd.)、1,2-二肉豆蔻酰基-rac-丙三基-3-(甲基聚氧乙烯2000)(以下，DMG-PEG2000)(产品名：SUNBRIGHT(R)GM-020；NOF corporation)以50/10/38.5/1.5的摩尔比在乙醇中溶解成使总脂质浓度成为20mmol/L而得到了油相。
将pH4的10mmol/L乙酸缓冲液作为水相，使用注射泵以使水相与油相的体积比成为水相:油相＝6.7:3.3的方式用微混合器(参考日本专利第5288254号公报)进行混合，并用磷酸缓冲生理盐水(PBS)将混合液稀释2倍而得到了脂质颗粒的分散液。通过在PBS中使用透析盒(Slide-A-Lyzer G2，MWCO：10kD，Thermo Fisher Scientific)透析该分散液来去除乙醇，得到了包含实施例1、9、10中所记载的化合物的脂质颗粒。
粒径的测定
对于脂质颗粒分散液，使用Zeta电位/粒径测定系统ELS-Z2(Otsuka ElectronicsCo.,Ltd.)在原液状态下测定了脂质颗粒的粒径。将结果示于表1。
[表1]
表1：脂质颗粒的粒径数据
所使用的脂质 粒径(nm)
实施例1 145.9
实施例9 127.5
实施例10 111.2
从表1的结果可明确，所制备的脂质颗粒具有100～150nm的平均粒径。
＜核酸脂质颗粒的制备＞
将表2中所记载的化合物、L-α-二硬脂酰磷脂酰胆碱(产品名：COATSOME(R)MC-8080；NOF corporation)、胆固醇(产品名：Cholesterol HP；Nippon Fine Chemical Co.,Ltd.)、1,2-二肉豆蔻酰基-rac-丙三基-3-(甲基聚氧乙烯2000)(以下，DMG-PEG2000)(产品名：SUNBRIGHT(R)GM-020；NOF corporation)以50/10/38.5/1.5的摩尔比在乙醇中溶解成使总脂质浓度成为20mmol/L而得到了油相。
用pH4的10mmol/L乙酸缓冲液将Biomacromolecules(2013)14、3905页中所记载的序列的Luc2-siRNA5mg溶解于无菌水1mL而成的核酸水溶液稀释成使核酸浓度成为19.7μmol/L而得到了水相。接着，使用注射泵，以使水相与油相的体积比成为水相:油相＝3:1的方式用微混合器(参考日本专利第5288254号公报)进行混合(最终siRNA/脂质比＝339(mol/mol))，并将混合液用PBS稀释2倍而得到了核酸脂质颗粒的分散液。通过在磷酸缓冲液中透析(Slide-A-Lyzer G2，MWCO：10kD，Thermo Fisher Scientific)该分散液来去除乙醇，得到了核酸脂质颗粒。
粒径的测定
利用与＜脂质颗粒的制备＞的情况相同的方法测定了核酸脂质颗粒的粒径。
siRNA的包封率的评价
(总核酸浓度定量)
向保持核酸的脂质颗粒60μL中添加3mol/L乙酸钠水溶液30μL和糖原9μL，接着，添加乙醇1.5mL，由此溶解脂质，仅使核酸沉淀。然后，进行离心分离，去除了上清液。风干15分钟以上之后，加入水使其再溶解，并使用Nanodrop NF1000(Thermo Fisher Scientific)测定浓度，由此对总核酸浓度进行了定量。
(外水相中的核酸浓度的定量)
使用Quant-iT RiboGreen RNA Assay Kit(Thermo Fisher Scientific)，按照协议(protocol)进行了定量。首先，用水稀释上述试剂盒中所包含的20×TE缓冲液，将其作为1×TE缓冲液。另外，TE表示Tris/EDTA(乙二胺四乙酸)。为了仅对外水相的核酸进行定量，用1×TE缓冲液将保持核酸的脂质颗粒分散液稀释10000倍。
将稀释10000倍的脂质颗粒分散液100μL放入96孔板，接着，将用1×TE缓冲液稀释2000倍的RiboGreen试剂(上述Quanti-iT Ribogreen RNA AssayKit中所包含的试剂)100μL加入到样品中，通过使用酶标仪Infinit EF200(TECAN)测定荧光(激发波长：485nm、荧光波长：535nm)来对外水相中的核酸浓度进行了定量。
(包封率的计算)
使用上述工序中所得到的总核酸浓度及外水相中的核酸浓度的定量结果，按照下述式计算出核酸脂质颗粒的核酸包封率。
核酸包封率(％)＝(总核酸浓度-外水相中的核酸浓度)÷总核酸浓度×100
将结果示于表2。
[表2]
表2：核酸包封脂质颗粒的粒径及核酸包封率数据
Figure BDA0002822425150001841
Figure BDA0002822425150001851
Figure BDA0002822425150001861
Figure BDA0002822425150001871
从表2的结果可明确，所制备出的核酸脂质颗粒在脂质颗粒内包封(包封率为60％，高包封率为70％以上或80％、90％以上)siRNA，及具有50～250nm的平均粒径。
＜细胞中的靶报告蛋白敲落率的评价＞
对于使用表3中所记载的化合物并利用与＜核酸脂质颗粒的制备＞相同的方法制备出的核酸脂质颗粒，通过以下方法进行了报告检测(reporter assay)评价。
[脂质颗粒向细胞的转染]
对于DMS273细胞(人肺小细胞癌)(European Collection of AuthenticatedCell Cultures)，制作出使用pGL4.50 Luc2(E1310 Promega)组成性表达Luc的DMS273细胞。用于培养的培养基使用了RPMI(Gibco)(10％FBS(Gibco)、1％Penicillin-Streptomycin(Gibco)、200μg/mL Hygromycin(Wako))。将2.0×103个荧光素酶(Luc)组成性表达DMS273细胞接种在96孔板上，并在5％CO2培养箱中培养24小时之后，进行了培养基更换。接着，在96孔板中添加将用PBS(Gibco)稀释成1～1000nmol/L的各脂质颗粒分散液10μL，将最终浓度调整为0.1～100nmol/L(总溶液量110μl)。然后，在5％CO2培养箱中培养24小时之后进行培养基更换，进而培养了24小时。
[存活细胞数计数]
培养后，使用Cell Counting Kit-8(Dojindo)按照协议对转染后的存活细胞比例进行了定量。在各孔中加入10μL的cell counting kit并在5％CO2培养箱中培养4小时之后，使用EnVision(PerkinElmer)测定450nm的吸光度，由此求出了细胞存活数。根据下述式估算了存活率。
细胞存活率(％)＝给药样品的孔的吸光度÷给药PBS的孔的吸光度×100
[报告蛋白检测]
计数存活细胞数之后，使用Steady Glo assay kit(Promega)对Luc的表达量进行定量，按照下述式计算出敲落效率。然后，计算出使Luc的表达量敲落50％的IC50浓度。
敲落效率(％)＝(转染组的Luc表达量÷细胞存活率)÷(未处理组的Luc表达量÷细胞存活率)×100
将结果示于表3。
[表3]
表3：报告蛋白检测结果
Figure BDA0002822425150001891
Figure BDA0002822425150001901
Figure BDA0002822425150001911
从上述表3的结果可知，根据使用本发明的化合物的脂质颗粒，作为抑制剂，可得到相应的活性(IC50)。即，示出通过包含本发明的化合物作为脂质的脂质颗粒，在细胞内能够高效地递送核酸。由此，暗示着可以应用于药物等。
＜因子VII(FVII)蛋白测定＞
按照Nature Biotechnology(2010)28，172-176中所记载的方法进行了因子VII(FVII)蛋白测定。将C57BL6/J小鼠随机分组(n＝3)。按照＜核酸脂质颗粒的制备＞中所记载的方法，将如下核酸脂质颗粒的分散液以成为0.1mg/kg的方式尾静脉给药：该核酸脂质颗粒的分散液是使用Molecular Therapy(2009)17、878页中所记载的序列的FVII-siRNA来代替Luc-siRNA，除此以外，利用与相同的方法制备出的。并且，为了比较，尾静脉给药了相同体积的PBS。给药24小时之后，从后腔静脉进行采血，得到了血浆。使用所得到的血浆，使用Biophen FVII assay kit(Aniara)对FVII蛋白量进行了定量。
将PBS给药组的各个体的血浆样品中的FVII量设为100％，将各个体的血浆样品中的FVII量的相对比率作为测定值。将结果示于表5。
[表4]
表4：核酸包封脂质颗粒的粒径、核酸包封率及FVII蛋白定量数据
Figure BDA0002822425150001912
Figure BDA0002822425150001921
Figure BDA0002822425150001931
从以上的结果示出，包含本发明的化合物的脂质颗粒示出强FVII抑制活性。因此，明确示出包含本发明的化合物作为脂质的脂质颗粒能够在细胞内高效地递送核酸，作为能够抑制基因表达的核酸脂质颗粒而有益。由此，暗示着可以应用于药物等。

Claims (28)

1.一种下述式(1)所表示的化合物或其盐，
[化学式编号1]
Figure FDA0002822425140000011
式中，X表示-NR1-或-O-，
R1表示氢原子、碳原子数6～24的烃基或R21-L1-R22-所表示的基团，R21表示碳原子数1～24的烃基，L1表示-O(CO)O-、-O(CO)-、-(CO)O-、-O-或
[化学式编号2]
Figure FDA0002822425140000012
R22为2价的连接基，表示碳原子数1～18的烃连接基，
R2及R3分别独立地表示氢原子、碳原子数3～24的烃基或R31-L2-R32-所表示的基团，R31表示碳原子数1～24的烃基，L2表示-O(CO)O-、-O(CO)-、-(CO)O-、-O-或
[化学式编号3]
Figure FDA0002822425140000013
R32为2价的连接基，表示碳原子数1～18的烃连接基，
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及R12分别独立地表示氢原子或可以被取代的碳原子数1～18的烷基，
R4与R5、R10与R5、R5与R12、R4与R6、R5与R6、R6与R7、R6与R10、R12与R7、以及R7与R8中的任意一组以上可以相互连接而形成可以包含O原子的4～7元环，
可以被取代的碳原子数1～18的烷基上的取代基为羟基、羧基、-NR45R46所表示的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-O(CO)O-R41、-O(CO)-R42、-(CO)O-R43或-O-R44所表示的基团，R41、R42、R43、R44、R45及R46分别独立地表示碳原子数1～18的烃基，
取代或未取代的芳基及取代或未取代的杂芳基上的取代基为碳原子数1～18的烷基、羟基、羧基、-NR45R46所表示的氨基、-O(CO)O-R41、-O(CO)-R42、-(CO)O-R43或-O-R44所表示的基团，R41、R42、R43、R44、R45及R46分别独立地表示碳原子数1～18的烃基，
a、b、c及d分别独立地表示0～3的整数，其中，a+b为1以上，c+d为1以上。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，
X表示-NR1-，R1的定义与权利要求1中的定义相同。
3.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，
X表示-NR1-，R1表示碳原子数6～24的烃基或R21-L1-R22-所表示的基团，R21、L1及R22的定义与权利要求1中的定义相同；
R2及R3中的一个为氢原子；
R2及R3中的另一个表示碳原子数3～24的烃基或R31-L2-R32-所表示的基团，R31、L2及R32的定义与权利要求1中的定义相同。
4.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，
式(1)所表示的化合物为下述式(1-1)所表示的化合物，
[化学式编号4]
Figure FDA0002822425140000031
R24表示氢原子、碳原子数6～24的烃基或R21-L1-R22-所表示的基团，R21表示碳原子数1～24的烃基，L1表示-O(CO)O-、-O(CO)-、-(CO)O-、-O-或
[化学式编号5]
Figure FDA0002822425140000032
R22为2价的连接基，表示碳原子数1～18的烃连接基，
R25表示氢原子、碳原子数3～24的烃基或R31-L2-R32-所表示的基团，R31表示碳原子数1～24的烃基，L2表示-O(CO)O-、-O(CO)-、-(CO)O-、-O-或
[化学式编号6]
Figure FDA0002822425140000033
R32为2价的连接基，表示碳原子数1～18的烃连接基，
R4、R5、R6、R7、R8、R10及R12分别独立地表示氢原子或可以被取代的碳原子数1～18的烷基，
R4与R5、R10与R5、R5与R12、R4与R6、R5与R6、R6与R7、R6与R10、R12与R7、以及R7与R8中的任意一组以上可以相互连接而形成可以包含O原子的4～7元环，
可以被取代的碳原子数1～18的烷基上的取代基为羟基、羧基、-NR45R46所表示的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-O(CO)O-R41、-O(CO)-R42、-(CO)O-R43或-O-R44所表示的基团，R41、R42、R43、R44、R45及R46分别独立地表示碳原子数1～18的烃基，
取代或未取代的芳基及取代或未取代的杂芳基上的取代基为碳原子数1～18的烷基、羟基、羧基、-NR45R46所表示的氨基、-O(CO)O-R41、-O(CO)-R42、-(CO)O-R43或-O-R44所表示的基团，R41、R42、R43、R44、R45及R46分别独立地表示碳原子数1～18的烃基。
5.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，
X表示-O-。
6.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，
X表示-O-；
R2及R3分别独立地表示碳原子数3～24的烃基或R31-L2-R32-所表示的基团，R31、L2及R32的定义与权利要求1中的定义相同。
7.根据权利要求1至3、5及6中任一项所述的化合物或其盐，其中，
R4、R6、R9、R10、R11及R12为氢原子。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其盐，其中，
R2及R3分别独立地表示氢原子、碳原子数6～24的烃基或R31-L2-R32-所表示的基团。
9.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，
X表示-O-；
R2、R3、R31、L2及R32的定义与权利要求1中的定义相同，
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及R12分别独立地表示氢原子或可以被取代的碳原子数1～18的烷基，
可以被取代的碳原子数1～18的烷基上的取代基及取代或未取代的芳基及取代或未取代的杂芳基上的取代基的定义与权利要求1中的定义相同，
a+b为1，c+d为1或2。
10.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，
式(1)所表示的化合物为下述式(2)所表示的化合物，
[化学式编号7]
Figure FDA0002822425140000051
式中，R2及R3分别独立地表示氢原子、碳原子数3～24的烃基或R31-L2-R32-所表示的基团，
R31表示碳原子数1～24的烃基，
L2表示-O(CO)O-、-O(CO)-、-(CO)O-、-O-或
[化学式编号8]
Figure FDA0002822425140000052
R32为2价的连接基，表示碳原子数1～18的烃连接基，
R5表示氢原子或可以被取代的碳原子数1～18的烷基，
R7及R8分别独立地表示氢原子或可以被取代的碳原子数1～18的烷基，
可以被取代的碳原子数1～18的烷基上的取代基为羟基、羧基、-NR45R46所表示的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-O(CO)O-R41、-O(CO)-R42、-(CO)O-R43或-O-R44所表示的基团，R41、R42、R43、R44、R45及R46分别独立地表示碳原子数1～18的烃基，
取代或未取代的芳基及取代或未取代的杂芳基上的取代基为碳原子数1～18的烷基、羟基、羧基、-NR45R46所表示的氨基、-O(CO)O-R41、-O(CO)-R42、-(CO)O-R43或-O-R44所表示的基团，R41、R42、R43、R44、R45及R46分别独立地表示碳原子数1～18的烃基，
e表示2或3。
11.根据权利要求10所述的化合物或其盐，其中，
R7及R8分别独立地表示氢原子或碳原子数1～18的烷基，
可以被取代的碳原子数1～18的烷基上的取代基为羟基、取代或未取代的芳基、-O(CO)O-R41、-O(CO)-R42、-(CO)O-R43或-O-R44所表示的基团，R41、R42、R43、R44、R45及R46分别独立地表示碳原子数1～18的烃基，
取代或未取代的芳基上的取代基为碳原子数1～18的烷基、羟基、羧基、-NR45R46所表示的氨基、-O(CO)O-R41、-O(CO)-R42、-(CO)O-R43或-O-R44所表示的基团，R41、R42、R43、R44、R45及R46分别独立地表示碳原子数1～18的烃基。
12.根据权利要求10所述的化合物或其盐，其中，
R2及R3分别独立地表示碳原子数3～24的烃基或R31-L2-R32-所表示的基团，
L2表示-O(CO)-或-(CO)O-，
R7及R8分别独立地表示氢原子或碳原子数1～18的烷基，
可以被取代的碳原子数1～18的烷基上的取代基为未取代的芳基、-O(CO)-R42或-(CO)O-R43，R42及R43分别独立地表示碳原子数1～18的烃基。
13.根据权利要求10所述的化合物或其盐，其中，
R2及R3分别独立地表示氢原子或碳原子数3～24的烃基，
R7及R8分别独立地表示氢原子或碳原子数1～18的烷基，
可以被取代的碳原子数1～18的烷基上的取代基为未取代的芳基、-O(CO)-R42或-(CO)O-R43所表示的基团，R42及R43分别独立地表示碳原子数1～18的烃基。
14.根据权利要求10所述的化合物或其盐，其中，
R2及R3中的至少一个表示R31-L2-R32-所表示的基团，
L2表示-O(CO)-或-(CO)O-，
R7及R8分别独立地表示氢原子或碳原子数1～18的烷基，
可以被取代的碳原子数1～18的烷基上的取代基为未取代的芳基、-O(CO)-R42或-(CO)O-R43所表示的基团，R42及R43分别独立地表示碳原子数1～18的烃基。
15.根据权利要求10所述的化合物或其盐，其中，
R2及R3分别独立地表示R31-L2-R32-所表示的基团，
L2表示-O(CO)-或-(CO)O-，
R7及R8分别独立地表示氢原子或碳原子数1～18的烷基，
可以被取代的碳原子数1～18的烷基上的取代基为未取代的芳基、-O(CO)-R42或-(CO)O-R43所表示的基团，R42及R43分别独立地表示碳原子数1～18的烃基。
16.根据权利要求10所述的化合物或其盐，其中，
R2及R3中的一个表示R31-L2-R32-所表示的基团，R2及R3中的另一个表示碳原子数3～24的烃基，
L2表示-O(CO)-或-(CO)O-，
R7及R8分别独立地表示氢原子或碳原子数1～18的烷基，
可以被取代的碳原子数1～18的烷基上的取代基为未取代的芳基、-O(CO)-R42或-(CO)O-R43所表示的基团，R42及R43分别独立地表示碳原子数1～18的烃基。
17.根据权利要求10所述的化合物或其盐，其中，
R2及R3中的一个表示R31-L2-R32-所表示的基团，R2及R3中的另一个表示碳原子数6的烃基，
L2表示-O(CO)-或-(CO)O-，
R7及R8分别独立地表示氢原子或碳原子数1～18的烷基，
可以被取代的碳原子数1～18的烷基上的取代基为-O(CO)-R42或-(CO)O-R43所表示的基团，R42及R43分别独立地表示碳原子数1～18的烃基。
18.根据权利要求10所述的化合物或其盐，其中，
R2及R3中的一个表示R31-L2-R32-所表示的基团，R2及R3中的另一个表示碳原子数6的烃基，
L2表示-O(CO)-或-(CO)O-，
R5表示氢原子或碳原子数1～18的烷基，
R7及R8分别独立地表示氢原子或碳原子数1～18的烷基。
19.根据权利要求10所述的化合物或其盐，其中，
R2及R3中的一个表示R31-L2-R32-所表示的基团，R2及R3中的另一个表示碳原子数6的烃基，
L2表示-O(CO)-或-(CO)O-，
R5表示氢原子或碳原子数1～18的烷基，
R7及R8分别独立地表示氢原子或碳原子数1～18的烷基，
e表示2。
20.根据权利要求10所述的化合物或其盐，其中，
R2及R3中的一个表示R31-L2-R32-所表示的基团，R2及R3中的另一个表示碳原子数3～5的烃基，
L2表示-O(CO)-或-(CO)O-，
R5表示氢原子或碳原子数1～18的烷基，
R7及R8分别独立地表示氢原子或碳原子数1～18的烷基。
21.根据权利要求10所述的化合物或其盐，其中，
R2及R3中的一个表示R31-L2-R32-所表示的基团，R2及R3中的另一个表示碳原子数3～5的烃基，
L2表示-O(CO)-或-(CO)O-，
R5表示氢原子或碳原子数1～18的烷基，
R7及R8分别独立地表示氢原子或碳原子数1～18的烷基，
e表示2。
22.根据权利要求10所述的化合物或其盐，其中，
R2及R3中的一个表示R31-L2-R32-所表示的基团，R2及R3中的另一个表示碳原子数6的烃基，
L2表示-O(CO)-或-(CO)O-，
R5表示氢原子或被取代的碳原子数1～18的烷基，
R7及R8分别独立地表示氢原子或碳原子数1～18的烷基，
被取代的碳原子数1～18的烷基上的取代基为-O(CO)-R42或-(CO)O-R43所表示的基团，R42及R43分别独立地表示碳原子数1～18的烃基。
23.根据权利要求10所述的化合物或其盐，其中，
R2及R3中的一个表示R31-L2-R32-所表示的基团，R2及R3中的另一个表示碳原子数6的烃基，
L2表示-O(CO)-或-(CO)O-，
R5表示氢原子或被取代的碳原子数1～18的烷基，
R7及R8分别独立地表示氢原子或碳原子数1～18的烷基，
被取代的碳原子数1～18的烷基上的取代基为-O(CO)-R42或-(CO)O-R43所表示的基团，R42及R43分别独立地表示碳原子数1～18的烃基，
e表示2。
24.一种化合物或其盐，所述化合物选自以下化合物：
[化学式编号9]
Figure FDA0002822425140000101
2-((2-(二乙基氨基)乙基)(甲基)氨基)乙基((6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基)碳酸酯
[化学式编号10]
Figure FDA0002822425140000102
2-((2-(二甲基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙基((6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基)碳酸酯
[化学式编号11]
Figure FDA0002822425140000103
2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙基((6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基)碳酸酯
[化学式编号12]
Figure FDA0002822425140000104
2-((2-(二甲基氨基)乙基)(丙基)氨基)乙基((6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基)碳酸酯
[化学式编号13]
Figure FDA0002822425140000105
2-((2-(二甲基氨基)乙基)(己基)氨基)乙基((6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基)碳酸酯
[化学式编号14]
Figure FDA0002822425140000111
2-(丁基(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)乙基((6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基)碳酸酯
[化学式编号15]
Figure FDA0002822425140000112
2-((2-(二甲基氨基)乙基)(戊基)氨基)乙基((6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基)碳酸酯
[化学式编号16]
Figure FDA0002822425140000113
2-((2-(二乙基氨基)乙基)(异丙基)氨基)乙基((6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基)碳酸酯
[化学式编号17]
Figure FDA0002822425140000114
2-(苄基(2-(二乙基氨基)乙基)氨基)乙基((6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基)碳酸酯
[化学式编号18]
Figure FDA0002822425140000121
2-((2-(二甲基氨基)乙基)(辛基)氨基)乙基((6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基)碳酸酯
[化学式编号19]
Figure FDA0002822425140000122
(6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基(2-((2-(异丙基(甲基)氨基)乙基)(丙基)氨基)乙基)碳酸酯)
[化学式编号20]
Figure FDA0002822425140000123
7-(((2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)十三烷-1,13-二基二油酸酯
[化学式编号21]
Figure FDA0002822425140000124
7-(((2-((2-(二甲基氨基)乙基)(己基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)十三烷-1,13-二基二油酸酯)
[化学式编号22]
Figure FDA0002822425140000131
7-(((2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)十三烷-1,13-二基(9Z,9’Z,12Z,12’Z)-双(十八碳-9,12-二烯酸酯)
[化学式编号23]
Figure FDA0002822425140000132
7-(((2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)十三烷-1,13-二基(9Z,9’Z)-双(十六碳-9-烯酸酯)
[化学式编号24]
Figure FDA0002822425140000133
7-(((2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)十三烷-1,13-二基(9Z，9’Z)-双(十四碳-9-烯酸酯)
[化学式编号25]
Figure FDA0002822425140000134
7-(((2-((2-(二乙基氨基)乙基)(异丙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)十三烷-1,13-二基二油酸酯
[化学式编号26]
Figure FDA0002822425140000141
7-(((2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)十三烷-1,13-二基双(2-己基癸酸酯)
[化学式编号27]
Figure FDA0002822425140000142
7-(((2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)十三烷-1,13-二基双(2-庚基十一烷酸)酯
[化学式编号28]
Figure FDA0002822425140000143
7-(((2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)十三烷-1,13-二基双(2-(4,4-二甲基戊烷-2-基)-5,7,7-三甲基辛酸酯)
[化学式编号29]
Figure FDA0002822425140000151
7-(((2-((2-(二乙基氨基)乙基)(异丙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)十三烷-1,13-二基双(2-己基癸酸酯)
[化学式编号30]
Figure FDA0002822425140000152
7-(((2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)十三烷-1,13-二基双(3-辛基十一烷酸)酯
[化学式编号31]
Figure FDA0002822425140000153
7-(((2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)十三烷-1,13-二基双(3-己基壬酸)酯
[化学式编号32]
Figure FDA0002822425140000161
7-(((2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)十三烷-1,13-二基双(3-庚基癸酸酯)
[化学式编号33]
Figure FDA0002822425140000162
6-(((2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)十一烷-1,11-二基双(2-己基癸酸酯)
[化学式编号34]
Figure FDA0002822425140000163
双(2-丁基辛基)10-(((2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)十九烷二酸酯
[化学式编号35]
Figure FDA0002822425140000171
5-(((2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)壬烷-1,9-二基双(2-己基癸酸酯)
[化学式编号36]
Figure FDA0002822425140000172
7-(((2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)十三烷-1,13-二基双(2-辛基癸酸酯)
[化学式编号37]
Figure FDA0002822425140000173
7-(((2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)十三烷-1,13-二基双(2-庚基壬酸)酯
[化学式编号38]
Figure FDA0002822425140000181
7-(((2-((2-(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)十三烷-1,13-二基双(2-己基辛酸酯)
[化学式编号39]
Figure FDA0002822425140000182
12-(6-(癸酰氧基)己基)-3,6-二乙基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-重氮基十八烷-18-基3-庚基癸酸酯
[化学式编号40]
Figure FDA0002822425140000183
2-丁基辛基12-十二烷基-3,6-二乙基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯
[化学式编号41]
Figure FDA0002822425140000184
2-丁基辛基12-十二烷基-3-乙基-6-异丙基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯
[化学式编号42]
Figure FDA0002822425140000191
2-丁基辛基12-癸基-3,6-二乙基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十三烷-23-酸酯
[化学式编号43]
Figure FDA0002822425140000192
2-丁基辛基12-癸基-3,6-二乙基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯
[化学式编号44]
Figure FDA0002822425140000193
2-丁基辛基12-癸基-3-乙基-6-异丙基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯
[化学式编号45]
Figure FDA0002822425140000194
2-丁基辛基3,6-二乙基-12-壬基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯
[化学式编号46]
Figure FDA0002822425140000201
2-己基癸基3-乙基-12-己基-6-异丙基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸酯
[化学式编号47]
Figure FDA0002822425140000202
2-己基癸基3-乙基-12-己基-6-异丙基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯
[化学式编号48]
Figure FDA0002822425140000203
2-己基癸基3-乙基-12-己基-6-异丙基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十九烷-19-酸酯
[化学式编号49]
Figure FDA0002822425140000204
2-辛基十二烷基3-乙基-12-己基-6-异丙基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸酯
[化学式编号50]
Figure FDA0002822425140000211
2-癸基十四烷基3-乙基-12-己基-6-异丙基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸酯
[化学式编号51]
Figure FDA0002822425140000212
2-己基癸基3-乙基-12-己基-6-异丙基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十烷-20-酸酯
[化学式编号52]
Figure FDA0002822425140000213
2-辛基十二烷基3-乙基-12-己基-6-异丙基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯
[化学式编号53]
Figure FDA0002822425140000214
2-壬基十一烷基3-乙基-12-己基-6-异丙基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸酯
[化学式编号54]
Figure FDA0002822425140000221
2-庚基壬基3-乙基-12-己基-6-异丙基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯
[化学式编号55]
Figure FDA0002822425140000222
2-丁基辛基6-(2-(十二烷酰氧基)乙基)-3-乙基-12-己基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯
[化学式编号56]
Figure FDA0002822425140000223
2-丁基辛基6-(2-(癸酰氧基)乙基)-3-乙基-12-己基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯
[化学式编号57]
Figure FDA0002822425140000224
2-丁基辛基3-乙基-12-己基-6-(2-(辛酰氧基)乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯
[化学式编号58]
Figure FDA0002822425140000231
2-丁基辛基3-乙基-12-己基-6-(2-(油酰氧基)乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯
[化学式编号59]
Figure FDA0002822425140000232
2-丁基辛基3-乙基-13-己基-7-(2-(油酰氧基)乙基)-11-氧代-10,12-二氧杂-3,7-二氮杂二十二烷-22-酸酯
[化学式编号60]
Figure FDA0002822425140000233
2-己基癸基6-(2-(癸酰氧基)乙基)-3-乙基-12-己基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯
[化学式编号61]
Figure FDA0002822425140000241
2-己基癸基3-乙基-12-己基-6-(2-(辛酰氧基)乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯
[化学式编号62]
Figure FDA0002822425140000242
2-己基癸基3-乙基-6-(2-(己酰氧基)乙基)-12-己基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯
[化学式编号63]
Figure FDA0002822425140000243
2-丁基辛基3-乙基-12-己基-6-(2-(壬酰氧基)乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯
[化学式编号64]
Figure FDA0002822425140000251
2-丁基辛基3-乙基-6-(2-(庚酰氧基)乙基)-12-己基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯
[化学式编号65]
Figure FDA0002822425140000252
2-丁基辛基3-乙基-6-(2-(己酰氧基)乙基)-12-己基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯
[化学式编号66]
Figure FDA0002822425140000253
2-丁基辛基6-(2-(十二烷酰氧基)乙基)-3-乙基-12-己基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸酯
[化学式编号67]
Figure FDA0002822425140000254
2-丁基辛基6-(2-(癸酰氧基)乙基)-3-乙基-12-己基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸酯
[化学式编号68]
Figure FDA0002822425140000261
2-丁基辛基3-乙基-12-己基-6-(2-(辛酰氧基)乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸酯
[化学式编号69]
Figure FDA0002822425140000262
2-己基癸基6-(2-(十二烷酰氧基)乙基)-3-乙基-12-己基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸酯
[化学式编号70]
Figure FDA0002822425140000263
2-己基癸基6-(2-(癸酰氧基)乙基)-3-乙基-12-己基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸酯
[化学式编号71]
Figure FDA0002822425140000271
2-己基癸基3-乙基-12-己基-6-(2-(辛酰氧基)乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸酯
[化学式编号72]
Figure FDA0002822425140000272
2-己基癸基3-乙基-12-己基-6-(2-(油酰氧基)乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯
[化学式编号73]
Figure FDA0002822425140000273
2-丁基辛基3-乙基-12-己基-6-(2-(油酰氧基)乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸酯
[化学式编号74]
Figure FDA0002822425140000281
2-己基癸基3-乙基-12-己基-6-(2-(油酰氧基)乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸酯
[化学式编号75]
Figure FDA0002822425140000282
2-丁基辛基3-乙基-6-(3-(庚氧基)-3-氧代丙基)-12-己基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯
[化学式编号76]
Figure FDA0002822425140000283
3-戊基辛基3-乙基-12-己基-6-(2-(辛酰氧基)乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯
[化学式编号77]
Figure FDA0002822425140000284
3-戊基辛基3-乙基-12-己基-6-(2-(壬酰氧基)乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯
[化学式编号78]
Figure FDA0002822425140000291
2-戊基庚基3-乙基-12-己基-6-(2-(辛酰氧基)乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯
[化学式编号79]
Figure FDA0002822425140000292
2-戊基庚基3-乙基-12-己基-6-(2-(壬酰氧基)乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸酯。
25.一种脂质颗粒，其包含权利要求1至24中任一项所述的化合物或其盐和脂质。
26.根据权利要求25所述的脂质颗粒，其中，
脂质为选自由中性脂质及具有非离子性亲水性高分子的脂质组成的组中的至少一种脂质。
27.根据权利要求25或26所述的脂质颗粒，其还包含固醇。
28.根据权利要求25至27中任一项所述的脂质颗粒，其还包含核酸。
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KR (2) KR102591743B1 (zh)
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CA (1) CA3102985C (zh)
ES (1) ES2964547T3 (zh)
PL (1) PL3805198T3 (zh)
WO (1) WO2019235635A1 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113924128A (zh) * 2019-06-07 2022-01-11 富士胶片株式会社 脂质组合物
CN114728016A (zh) * 2019-11-15 2022-07-08 富士胶片株式会社 脂质组合物
WO2023179462A1 (zh) * 2022-03-25 2023-09-28 深圳新合睿恩生物医疗科技有限公司 阳离子脂质化合物及其制备方法和应用、以及mRNA递送系统
CN114728016B (zh) * 2019-11-15 2024-10-29 富士胶片株式会社 脂质组合物

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116172975A (zh) * 2018-06-08 2023-05-30 富士胶片株式会社 脂质颗粒、包含该脂质颗粒的核酸药物以及核酸递送用组合物
CN111170855B (zh) * 2019-12-31 2023-04-07 奥锐特药业(天津)有限公司 一种化合物及采用该化合物合成8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸的方法
JP7518909B2 (ja) 2020-09-14 2024-07-18 富士フイルム株式会社 脂質組成物
JPWO2022168884A1 (zh) 2021-02-04 2022-08-11
CN117279888A (zh) 2021-04-28 2023-12-22 富士胶片株式会社 化合物或其盐、脂质颗粒及药物组合物
WO2023176822A1 (ja) 2022-03-15 2023-09-21 富士フイルム株式会社 化合物および脂質組成物
WO2023176821A1 (ja) 2022-03-15 2023-09-21 富士フイルム株式会社 脂質組成物
WO2024014430A1 (ja) * 2022-07-11 2024-01-18 富士フイルム株式会社 アミノ脂質又はその塩の製造中間体としての化合物、及びそれを用いたアミノ脂質化合物の製造方法
WO2024026308A2 (en) 2022-07-29 2024-02-01 Massachusetts Institute Of Technology COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING EXPRESSION OF THE SIGNAL REGULATORY PROTEIN ALPHA (SIRPα) GENE
WO2024135604A1 (en) * 2022-12-19 2024-06-27 Fujifilm Corporation Methods of delivering therapeutic agents, and lipid compositions
WO2024190817A1 (ja) * 2023-03-13 2024-09-19 富士フイルム株式会社 化合物またはその塩、脂質組成物、医薬組成物および送達キャリア

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5047540A (en) * 1987-12-17 1991-09-10 Shionogi & Co., Ltd. Lipid derivatives
WO2007130073A2 (en) * 2006-05-05 2007-11-15 Molecular Transfer, Inc. Novel reagents for transfection of eukaryotic cells
CN104873464A (zh) * 2009-06-10 2015-09-02 阿尔尼拉姆医药品有限公司 改进的脂质制剂
CN106008272A (zh) * 2012-07-06 2016-10-12 协和发酵麒麟株式会社 阳离子性脂质
CN107207428A (zh) * 2014-11-18 2017-09-26 阿克丘勒斯治疗公司 用于rna递送的可电离阳离子脂质
US20180051285A1 (en) * 2013-07-08 2018-02-22 Daiichi Sankyo Company, Limited Cationic lipid

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0719722B2 (ja) * 1985-10-25 1995-03-06 昭和電工株式会社 固体電解コンデンサ
JPH06298712A (ja) * 1993-04-20 1994-10-25 Mitsui Petrochem Ind Ltd 窒素原子含有カーボネートおよびその用途
JP5288254B2 (ja) 2008-10-17 2013-09-11 株式会社ニコン レンズ系
SG10201901089TA (en) 2008-11-10 2019-03-28 Arbutus Biopharma Corp Novel lipids and compositions for the delivery of therapeutics
PT3597644T (pt) 2011-10-18 2021-11-03 Dicerna Pharmaceuticals Inc Lípidos catiónicos de amina e suas utilizações
EP3083579B1 (en) 2013-12-19 2022-01-26 Novartis AG Lipids and lipid compositions for the delivery of active agents
CN116172975A (zh) * 2018-06-08 2023-05-30 富士胶片株式会社 脂质颗粒、包含该脂质颗粒的核酸药物以及核酸递送用组合物

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5047540A (en) * 1987-12-17 1991-09-10 Shionogi & Co., Ltd. Lipid derivatives
WO2007130073A2 (en) * 2006-05-05 2007-11-15 Molecular Transfer, Inc. Novel reagents for transfection of eukaryotic cells
CN104873464A (zh) * 2009-06-10 2015-09-02 阿尔尼拉姆医药品有限公司 改进的脂质制剂
CN106008272A (zh) * 2012-07-06 2016-10-12 协和发酵麒麟株式会社 阳离子性脂质
US20180051285A1 (en) * 2013-07-08 2018-02-22 Daiichi Sankyo Company, Limited Cationic lipid
CN107207428A (zh) * 2014-11-18 2017-09-26 阿克丘勒斯治疗公司 用于rna递送的可电离阳离子脂质

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"RN：2155113-73-6"等: "Chemical Abstract RN，RN：2155113-73-6等", 《STN ON THE WEB REGISTRY数据库》 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113924128A (zh) * 2019-06-07 2022-01-11 富士胶片株式会社 脂质组合物
CN113924128B (zh) * 2019-06-07 2024-09-06 富士胶片株式会社 脂质组合物
CN114728016A (zh) * 2019-11-15 2022-07-08 富士胶片株式会社 脂质组合物
CN114728016B (zh) * 2019-11-15 2024-10-29 富士胶片株式会社 脂质组合物
WO2023179462A1 (zh) * 2022-03-25 2023-09-28 深圳新合睿恩生物医疗科技有限公司 阳离子脂质化合物及其制备方法和应用、以及mRNA递送系统

Also Published As

Publication number Publication date
KR102591743B1 (ko) 2023-10-19
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JP2022062130A (ja) 2022-04-19
CN116172975A (zh) 2023-05-30
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US20210085604A1 (en) 2021-03-25
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CN112262122B (zh) 2023-10-13
EP3805198A1 (en) 2021-04-14
EP3805198B1 (en) 2023-09-20
US20240315970A1 (en) 2024-09-26
KR20210015948A (ko) 2021-02-10
CA3102985C (en) 2023-03-28
WO2019235635A1 (ja) 2019-12-12
KR102669334B1 (ko) 2024-05-27
PL3805198T3 (pl) 2024-02-12
JP7541151B2 (ja) 2024-08-27

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