WO2024014430A1

WO2024014430A1 - アミノ脂質又はその塩の製造中間体としての化合物、及びそれを用いたアミノ脂質化合物の製造方法

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Publication number: WO2024014430A1
Application number: PCT/JP2023/025444
Authority: WO
Inventors: 真太郎田名部; 達也二田原; 雅晶井上; 健浩山根; 広文福永
Original assignee: 富士フイルム株式会社
Priority date: 2022-07-11
Filing date: 2023-07-10
Publication date: 2024-01-18

Abstract

本発明は、炭酸エステル化反応における収率を向上させたアミノ脂質化合物の製造方法、並びに上記のアミノ脂質化合物の製造方法において使用する中間体化合物を提供することを課題とする。本発明によれば、式［１］で示される化合物又はその塩が提供される。式中、Ｒ^１は、水素原子、又は炭素数１～１２の炭化水素基を示し、Ｒ^２は、炭素数２～１２の２価の炭化水素基を示し、Ｒ^３は、炭素数６～２２の炭化水素基を示す。

Description

アミノ脂質又はその塩の製造中間体としての化合物、及びそれを用いたアミノ脂質化合物の製造方法

　本発明は、アミノ脂質又はその塩の製造中間体としての化合物、及び上記化合物を用いたアミノ脂質化合物の製造方法に関する。

　核酸医薬は、疾患に対する作用機序が明確であり、副作用も少なく、次世代の医薬品として期待され、核酸医薬の開発が活発に行われている。核酸を細胞に送達する技術の一つとして、核酸をリポソームや脂質粒子に内包して投与する方法が知られている。この技術においては、脂質として、アミノ基などの低ｐＨでカチオンとなる置換基を有する脂質が用いられており、粒子に適切な電荷を付与することにより核酸の送達を実現している。

　脂質粒子に含有させる化合物としては、特許文献１には、パラニトロフェニル炭酸エステル中間体とアルコールとの縮合により合成したアミノ脂質が記載されている。また、特許文献２には、１－イミダゾールカルボン酸エステル中間体とアルコールとの縮合により合成したアミノ脂質が記載されている。

　一方、特許文献３には、１－トリアゾールカルボン酸エステルを金属抽出剤として使用することが記載されている。特許文献４には、１－トリアゾールカルボン酸エステルを写真感光材料において使用することが記載されている。特許文献５には、１－トリアゾールカルボン酸エステルを眼疾患治療剤の合成中間体として使用することが記載されている。特許文献６には、１－トリアゾールカルボン酸エステルを用いた炭酸エステル化反応が記載されている。非特許文献１には、アミロイドβ凝集阻害剤であるカルバメートの合成中間体として１－トリアゾールカルボン酸エステルが記載されている。

ＷＯ２０１９／２３５６３５号公報ＷＯ２０２１／０９５８７６号公報米国特許第５，２５４，６９５号公報特開２００３－５３２３号公報ＷＯ２０１０／０８８２８７号公報米国特許出願公開２０１５／０１３３４４４号公報

Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ　２０２０，２５，１６，３６１０

　上記の通り、特許文献１及び特許文献２には、パラニトロフェニル炭酸エステル中間体または１－イミダゾールカルボン酸エステル中間体とアルコールとの縮合によりアミノ脂質を合成することが記載されているが、この合成反応の収率をさらに向上させることが望まれている。本発明は、炭酸エステル化反応における収率を向上させたアミノ脂質化合物の製造方法、並びに上記のアミノ脂質化合物の製造方法において使用する中間体化合物を提供することを解決すべき課題とする。

　本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、中間体化合物として１－トリアゾールカルボン酸エステルを使用し、１－トリアゾールカルボン酸エステルとアルコールとの縮合によりアミノ脂質を製造することにより、アミノ脂質の収率が向上することを見出した。本発明は上記の知見に基づいて完成したものである。本発明によれば、以下の発明が提供される。

＜１＞　式［１］で示される化合物又はその塩：
式中、
Ｒ^１は、水素原子、又は炭素数１～１２の炭化水素基を示し、
Ｒ^２は、炭素数２～１２の２価の炭化水素基を示し、
Ｒ^３は、炭素数６～２２の炭化水素基を示す。
＜２＞　Ｒ^１が、炭素数３～６の炭化水素基を示す、＜１＞に記載の化合物又はその塩。
＜３＞　Ｒ^２が、炭素数３～８の２価の炭化水素基を示す、＜１＞又は＜２＞に記載の化合物又はその塩。
＜４＞　Ｒ^３が、炭素数１０～１４の炭化水素基を示す、＜１＞から＜３＞の何れか一に記載の化合物又はその塩。
＜５＞　Ｒ^３が、－Ｒ^３１－Ｃ（Ｒ^３２）Ｒ^３３で示される基を示し、Ｒ^３１は、炭素数１～５の２価の炭化水素基を示し、Ｒ^３２およびＲ^３３はそれぞれ独立に、炭素数１～８の炭化水素基を示す、＜１＞から＜４＞の何れか一に記載の化合物又はその塩。
＜６＞　式［１－１］、式［１－２］、式［１－３］、式［１－４］、式［１－５］、式［１－６］、式［１－７］、式［１－８］又は式［１－９］で示される化合物又はその塩。
＜７＞　＜１＞から＜６＞の何れか一に記載の式［１］で示される化合物又はその塩と、式［２］で示される化合物又はその塩とを反応させることを含む、式［３］で示される化合物又はその塩の製造方法：
式中、
Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立に、炭素数１～３の炭化水素基を示し、
Ｒ^６は、炭素数２～４の２価の炭化水素基を示し、
Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立に、炭素数２～４の２価の炭化水素基を示し、
Ｒ^９は、水素原子、又は－ＣＯＲ^１０を示し、
Ｒ^１０は、炭素数５～１８の炭化水素基を示す：
式中、
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、式［１］における定義と同義であり、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８は、式［２］における定義と同義であり、
Ｒ^１１は、－ＣＯＲ^１０、または
を示し、Ｒ^１０は、式［２］における定義と同義であり、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、式［１］における定義と同義である。
＜８＞　Ｒ^４およびＲ^５が、炭素数２の炭化水素基を示す、＜７＞に記載の方法。
＜９＞　Ｒ^６が、炭素数２又は３の２価の炭化水素基を示す、＜７＞又は＜８＞に記載の方法。
＜１０＞　Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立に、炭素数２の２価の炭化水素基を示す、＜７＞から＜９＞の何れか一に記載の方法。
＜１１＞　Ｒ^９が、－ＣＯＲ^１０を示し、Ｒ^１０が、炭素数７～９の炭化水素基を示す、＜７＞から＜１０＞の何れか一に記載の方法。
＜１２＞　以下の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）または（ｊ）の何れかである、＜７＞から＜１１＞の何れか一に記載の方法。
（ａ）式［１］で示される化合物又はその塩が、式［１－１］で示される化合物又はその塩であり、式［２］で示される化合物又はその塩が、式［２－１］で示される化合物又はその塩であり、式［３］で示される化合物又はその塩が、式［３－１］で示される化合物又はその塩である：
（ｂ）式［１］で示される化合物又はその塩が、式［１－２］で示される化合物又はその塩であり、式［２］で示される化合物又はその塩が、式［２－１］で示される化合物又はその塩であり、式［３］で示される化合物又はその塩が、式［３－２］で示される化合物又はその塩である：
（ｃ）式［１］で示される化合物又はその塩が、式［１－３］で示される化合物又はその塩であり、式［２］で示される化合物又はその塩が、式［２－２］で示される化合物又はその塩であり、式［３］で示される化合物又はその塩が、式［３－３］で示される化合物又はその塩である：
（ｄ）式［１］で示される化合物又はその塩が、式［１－４］で示される化合物又はその塩であり、式［２］で示される化合物又はその塩が、式［２－２］で示される化合物又はその塩であり、式［３］で示される化合物又はその塩が、式［３－４］で示される化合物又はその塩である：
（ｅ）式［１］で示される化合物又はその塩が、式［１－５］で示される化合物又はその塩であり、式［２］で示される化合物又はその塩が、式［２－３］で示される化合物又はその塩であり、式［３］で示される化合物又はその塩が、式［３－５］で示される化合物又はその塩である：
（ｆ）式［１］で示される化合物又はその塩が、式［１－１］で示される化合物又はその塩であり、式［２］で示される化合物又はその塩が、式［２－４］で示される化合物又はその塩であり、式［３］で示される化合物又はその塩が、式［３－６］で示される化合物又はその塩である：
（ｇ）式［１］で示される化合物又はその塩が、式［１－６］で示される化合物又はその塩であり、式［２］で示される化合物又はその塩が、式［２－４］で示される化合物又はその塩であり、式［３］で示される化合物又はその塩が、式［３－７］で示される化合物又はその塩である：
（ｈ）式［１］で示される化合物又はその塩が、式［１－７］で示される化合物又はその塩であり、式［２］で示される化合物又はその塩が、式［２－４］で示される化合物又はその塩であり、式［３］で示される化合物又はその塩が、式［３－８］で示される化合物又はその塩である：
（ｉ）式［１］で示される化合物又はその塩が、式［１－８］で示される化合物又はその塩であり、式［２］で示される化合物又はその塩が、式［２－４］で示される化合物又はその塩であり、式［３］で示される化合物又はその塩が、式［３－９］で示される化合物又はその塩である；又は
（ｊ）式［１］で示される化合物又はその塩が、式［１－９］で示される化合物又はその塩であり、式［２］で示される化合物又はその塩が、式［２－４］で示される化合物又はその塩であり、式［３］で示される化合物又はその塩が、式［３－１０］で示される化合物又はその塩である。

　本発明によれば、炭酸エステル化反応における収率を向上させることができ、高収率でアミノ脂質化合物を製造することができる。

図１は、比較例１の条件での化合物［２－１］の変化をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで分析した結果を示す。図２は、イミダゾール添加実験のシリカゲル薄層クロマトグラフィーで分析した結果を示す。

　以下、本発明について詳細に説明する。
　本明細書において「～」は、その前後に記載される数値をそれぞれ最小値および最大値として含む範囲を示す。

＜アミノ脂質又はその塩の製造のための中間体＞
　本発明は、下記式［１］で示される化合物又はその塩に関する。式［１］で示される化合物又はその塩は、アミノ脂質又はその塩の製造のための中間体として使用することができる。
式中、
Ｒ^１は、水素原子、又は炭素数１～１２の炭化水素基を示し、
Ｒ^２は、炭素数２～１２の２価の炭化水素基を示し、
Ｒ^３は、炭素数６～２２の炭化水素基を示す。

　Ｒ^１は、好ましくは炭素数２～１０の炭化水素基を示し、より好ましくは炭素数２～８の炭化水素基を示し、さらに好ましくは炭素数３～６の炭化水素基を示し、例えば、炭素数３または６の炭化水素基を示す。

　Ｒ^２は、好ましくは炭素数２～１０の２価の炭化水素基を示し、より好ましくは炭素数３～８の２価の炭化水素基を示し、例えば、炭素数３または８の２価の炭化水素基を示す。

　Ｒ^３は、好ましくは炭素数８～１８の炭化水素基を示し、より好ましくは炭素数８～１６の炭化水素基を示し、さらに好ましくは炭素数１０～１４の炭化水素基を示し、一例としては炭素数１２の炭化水素基を示す。

　Ｒ^３は、好ましくは、－Ｒ^３１－Ｃ（Ｒ^３２）Ｒ^３３で示される基を示し、Ｒ^３１は、炭素数１～５の２価の炭化水素基を示し、Ｒ^３２およびＲ^３３はそれぞれ独立に、炭素数１～８の炭化水素基を示す。
　Ｒ^３１は、好ましくは炭素数１～３の２価の炭化水素基を示し、より好ましくは炭素数１～２の２価の炭化水素基を示し、さらに好ましくは炭素数１の２価の炭化水素基を示す。
　Ｒ^３２およびＲ^３３はそれぞれ独立に、より好ましくは炭素数２～７の炭化水素基を示し、さらに好ましくは炭素数４～６の炭化水素基を示す。

　Ｒ^１が示す炭素数１～１２の炭化水素基としては、炭素数１～１２のアルキル基、炭素数２～１２のアルケニル基または炭素数２～１２のアルキニル基が好ましく、炭素数１～１２のアルキル基がより好ましい。炭素数１～１２の炭化水素基は、直鎖でも分岐であってもよく、鎖状でも環状であってもよい。炭素数１～１２の炭化水素基としては、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、シクロブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基などが挙げられる

　Ｒ^２が示す炭素数２～１２の２価の炭化水素基としては、炭素数２～１２のアルキレン基または炭素数２～１２のアルケニレン基であることが好ましい。炭素数２～１２の２価の炭化水素基は、直鎖でも分岐であってもよく、鎖状でも環状であってもよい。炭素数２～１２の２価の炭化水素基としては、具体的には、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、ヘプタメチレン基、オクタメチレン基、ノナメチレン基、デカメチレン基、ウンデカメチレン基、ドデカメチレン基などが挙げられる。

　Ｒ^３が示す炭素数６～２２の炭化水素基としては、炭素数６～２２のアルキル基、炭素数６～２２のアルケニル基または炭素数６～２２のアルキニル基が好ましく、炭素数６～２２のアルキル基がより好ましい。炭素数６～２２の炭化水素基は、直鎖でも分岐であってもよく、鎖状でも環状であってもよい。炭素数６～２２の炭化水素基としては、具体的には、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、トリメチルドデシル基（好ましくは、３，７，１１－トリメチルドデシル基)、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、テトラメチルヘキサデシル基（好ましくは、３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデシル基）、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基、イコシル基などが挙げられる。

　式［１］で示される化合物又はその塩として特に好ましい化合物は、式［１－１］、式［１－２］、式［１－３］、式［１－４］式［１－５］、式［１－６］、式［１－７］、式［１－８］又は式［１－９］で示される化合物又はその塩である。

　式［１］で示される化合物は塩を形成していてもよい。
　塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。
　上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。

　式［１］で示される化合物は、後記する実施例に記載の方法に準じて製造することができる。

　具体的には、下記式［４］で示される化合物と、１，１’－カルボニルジ（１，２，４－トリアゾール）とを、適当な溶媒の存在下において反応させればよい。

式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の定義は、式［１］における定義と同義である。

　この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、エーテル類、アセトニトリル、ハロゲン化炭化水素類、アミド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン）又はアセトニトリルである。
　反応試薬としては、トリエチルアミン等のアミン類、又は１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセンなどを使用することができる。

　溶媒の使用量は、特に限定されないが、式［４］で示される化合物に対して、１～５００倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
　式［４］で示される化合物の使用量は、特に限定されないが、１，１’－カルボニルジ（１，２，４－トリアゾール）に対して、０．１～１０倍モル量であればよい。
　この反応は、０℃～１００℃、好ましくは１０℃～８０℃で１０分間～４８時間、好ましくは１時間～２４時間実施すればよい。

＜アミノ脂質化合物の製造方法＞
　本発明はさらに、上記した式［１］で示される化合物又はその塩と、式［２］で示される化合物又はその塩とを反応させることを含む、式［３］で示される化合物又はその塩の製造方法に関する。
式中、
Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立に、炭素数１～３の炭化水素基を示し、
Ｒ^６は、炭素数２～４の２価の炭化水素基を示し、
Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立に、炭素数２～４の２価の炭化水素基を示し、
Ｒ^９は、水素原子、又は－ＣＯＲ^１０を示し、
Ｒ^１０は、炭素数５～１８の炭化水素基を示す：
式中、
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、式［１］における定義と同義であり、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８は、式［２］における定義と同義であり、
Ｒ^１１は、－ＣＯＲ^１０、または
を示し、Ｒ^１０は、式［２］における定義と同義であり、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、式［１］における定義と同義である。

　中間体としてパラニトロフェニル炭酸エステルを用いる場合、炭酸エステル化反応進行のためにＤＭＡＰ（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン）の添加が必要になるが、精製工程でＤＭＡＰとのカラム精製での分離が難しく、単離収率が低下したと考えられる。また、中間体として１－イミダゾールカルボン酸エステルを用いる場合、炭酸エステル化反応において、反応進行とともに脱離したイミダゾールがエステルの不均化を起こすため複数の副生成物を生成し、収率が低下したと考えられる。これに対し、本発明においては、式［１］で示される１－トリアゾールカルボン酸エステルを用いることによって、パラニトロフェニル炭酸エステルまたは１－イミダゾールカルボン酸エステルを用いる方法よりも収率が向上した。本発明の方法においては、添加物は不要であるので、精製工程での回収率の低下がなく、反応の進行とともに脱離したトリアゾールの反応性がイミダゾールよりも低いため、エステルの不均化が起こらなかったためであると推察される。

　Ｒ^４およびＲ^５は、好ましくは炭素数２の炭化水素基を示す。
　Ｒ^６は、好ましくは炭素数２又は３の２価の炭化水素基を示す。
　Ｒ^７およびＲ^８は、好ましくは炭素数２の２価の炭化水素基を示す。
　Ｒ^９は、好ましくは－ＣＯＲ^１０を示し、Ｒ^１０は、炭素数７～９の炭化水素基を示す。

　Ｒ^４およびＲ^５が示す炭素数１～３の炭化水素基としては、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基のいずれでもよいが、アルキル基が好ましい。Ｒ^４およびＲ^５が示す炭素数１～３の炭化水素基としては、具体的には、メチル基、エチル基、又はプロピル基が挙げられる。

　Ｒ^６が示す炭素数２～４の２価の炭化水素基としては、アルキレン基またはアルケニレン基であることが好ましく、アルキレン基がより好ましい。炭素数２～４の２価の炭化水素基としては、具体的には、エチレン基、トリメチレン基、又はテトラメチレン基が挙げられる。

　Ｒ^７およびＲ^８が示す炭素数２～４の２価の炭化水素基としては、アルキレン基またはアルケニレン基であることが好ましく、アルキレン基がより好ましい。炭素数２～４の２価の炭化水素基としては、具体的には、エチレン基、トリメチレン基、又はテトラメチレン基が挙げられる。

　Ｒ^１０が示す炭素数５～１８の炭化水素基としては、炭素数５～１８のアルキル基、炭素数５～１８のアルケニル基または炭素数５～１８のアルキニル基が好ましく、炭素数５～１８のアルキル基がより好ましい。炭素数５～１８の炭化水素基は、直鎖でも分岐であってもよく、鎖状でも環状であってもよい。炭素数５～１８の炭化水素基としては、具体的には、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、トリメチルドデシル基（好ましくは、３，７，１１－トリメチルドデシル基)、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基などが挙げられる。

　本発明のアミノ脂質化合物の製造方法においては、特に好ましくは、以下の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）の何れかである。
（ａ）式［１］で示される化合物又はその塩が、式［１－１］で示される化合物又はその塩であり、式［２］で示される化合物又はその塩が、式［２－１］で示される化合物又はその塩であり、式［３］で示される化合物又はその塩が、式［３－１］で示される化合物又はその塩である：
（ｂ）式［１］で示される化合物又はその塩が、式［１－２］で示される化合物又はその塩であり、式［２］で示される化合物又はその塩が、式［２－１］で示される化合物又はその塩であり、式［３］で示される化合物又はその塩が、式［３－２］で示される化合物又はその塩である：
（ｃ）式［１］で示される化合物又はその塩が、式［１－３］で示される化合物又はその塩であり、式［２］で示される化合物又はその塩が、式［２－２］で示される化合物又はその塩であり、式［３］で示される化合物又はその塩が、式［３－３］で示される化合物又はその塩である：又は
（ｄ）式［１］で示される化合物又はその塩が、式［１－４］で示される化合物又はその塩であり、式［２］で示される化合物又はその塩が、式［２－２］で示される化合物又はその塩であり、式［３］で示される化合物又はその塩が、式［３－４］で示される化合物又はその塩である。
（ｅ）式［１］で示される化合物又はその塩が、式［１－５］で示される化合物又はその塩であり、式［２］で示される化合物又はその塩が、式［２－３］で示される化合物又はその塩であり、式［３］で示される化合物又はその塩が、式［３－５］で示される化合物又はその塩である。
（ｆ）式［１］で示される化合物又はその塩が、式［１－１］で示される化合物又はその塩であり、式［２］で示される化合物又はその塩が、式［２－４］で示される化合物又はその塩であり、式［３］で示される化合物又はその塩が、式［３－６］で示される化合物又はその塩である。
（ｇ）式［１］で示される化合物又はその塩が、式［１－６］で示される化合物又はその塩であり、式［２］で示される化合物又はその塩が、式［２－４］で示される化合物又はその塩であり、式［３］で示される化合物又はその塩が、式［３－７］で示される化合物又はその塩である：
（ｈ）式［１］で示される化合物又はその塩が、式［１－７］で示される化合物又はその塩であり、式［２］で示される化合物又はその塩が、式［２－４］で示される化合物又はその塩であり、式［３］で示される化合物又はその塩が、式［３－８］で示される化合物又はその塩である：
（ｉ）式［１］で示される化合物又はその塩が、式［１－８］で示される化合物又はその塩であり、式［２］で示される化合物又はその塩が、式［２－４］で示される化合物又はその塩であり、式［３］で示される化合物又はその塩が、式［３－９］で示される化合物又はその塩である；又は
（ｊ）式［１］で示される化合物又はその塩が、式［１－９］で示される化合物又はその塩であり、式［２］で示される化合物又はその塩が、式［２－４］で示される化合物又はその塩であり、式［３］で示される化合物又はその塩が、式［３－１０］で示される化合物又はその塩である。

　式［１］で示される化合物又はその塩と、式［２］で示される化合物又はその塩との反応は、後記する実施例に記載の方法に準じて行うことができる。

　具体的には、式［１］で示される化合物又はその塩と式［２］で示される化合物又はその塩とを、適当な溶媒および適当な塩基の存在下において反応させればよい。
　この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、エーテル類、アセトニトリル、ハロゲン化炭化水素類、アミド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン）又はアセトニトリルである。
　塩基としては、有機塩基が好ましく、トリエチルアミン等のアミン類、又は１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセンなどを使用することができる。
　溶媒の使用量は、特に限定されないが、式［１］で示される化合物に対して、１～５００倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
　式［１］で示される化合物の使用量は、特に限定されないが、式［２］で示される化合物に対して、０．１～１０倍モル量であればよい。
　この反応は、０℃～１００℃、好ましくは１０℃～８０℃で１０分間～４８時間、好ましくは１時間～３６時間実施すればよい。

＜アミノ脂質の用途＞
　本発明の製造方法により製造されたアミノ脂質又はその塩は、脂質粒子を調製するために使用することができる。脂質粒子を調製する際には、アミノ脂質又はその塩に加えて、ステロール、中性脂質および非イオン性親水性高分子鎖を有する脂質からなる群から選択される少なくとも一種の脂質を使用することができる。脂質粒子にはさらに核酸を含めることができる。

　脂質粒子において、アミノ脂質の配合量は、全脂質量に対して２０ｍｏｌ％～８０ｍｏｌ％であることが好ましく、３５ｍｏｌ％～７０ｍｏｌ％であることがより好ましく、４０ｍｏｌ％～６５ｍｏｌ％であることがさらに好ましい。

　ステロールとしては、特に限定されないが、コレステロール、フィトステロール（シトステロール）、スチグマステロール、フコステロール、スピナステロール、ブラシカステロールなど）、エルゴステロール、コレスタノン、コレステノン、コプロスタノール、コレステリル－２’－ヒドロキシエチルエーテル、コレステリル－４’－ヒドロキシブチルエーテルなどを挙げることができる。これらの中でも、コレステロールが好ましい。ステロールの配合量は、全脂質量に対して１０ｍｏｌ％～６０ｍｏｌ％であることが好ましく、２０ｍｏｌ％～５５ｍｏｌ％であることがより好ましく、２５ｍｏｌ％～５０ｍｏｌ％であることがさらに好ましい。

　中性脂質としては、特に限定されないが、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、スフィンゴミエリン、セラミドなどが挙げられ、ホスファチジルコリンおよびホスファチジルエタノールアミンが好ましい。また、中性脂質としては、単独でも、複数の異なる中性脂質を組み合わせても良い。脂質粒子において、中性脂質の配合量は、構成脂質成分全量に対して３ｍｏｌ％以上５５ｍｏｌ％以下であることが好ましい。

　非イオン性親水性高分子鎖を有する脂質における非イオン性親水性高分子の例としては、特に限定されないが、非イオン性のビニル系高分子、非イオン性ポリアミノ酸、非イオン性ポリエステル、非イオン性ポリエーテル、非イオン性天然高分子、非イオン性改変天然高分子、これらの２種以上の高分子を構成単位とするブロック重合体またはグラフト共重合体が挙げられる。これらの非イオン性親水性高分子のうち、好ましくは非イオン性ポリエーテル、非イオン性ポリエステル、非イオン性ポリアミノ酸もしくは非イオン性合成ポリペプチドであり、さらに好ましくは非イオン性ポリエーテルまたは非イオン性ポリエステル、さらに好ましくは非イオン性ポリエーテルまたは非イオン性モノアルコキシポリエーテルであり、特に好ましくはポリエチレングリコール（ポリエチレングリコールは、以下においてＰＥＧとも称する）である。

　非イオン性親水性高分子を有する脂質としては、特に限定されないが、ＰＥＧ修飾ホスホエタノールアミン、ジアシルグリセロールＰＥＧ誘導体、ジアルキルグリセロールＰＥＧ誘導体、コレステロールＰＥＧ誘導体、セラミドＰＥＧ誘導体などが挙げられる。これらの中でも、ジアシルグリセロールＰＥＧが好ましい。
　上記非イオン性親水性高分子誘導体のＰＥＧ鎖の重量平均分子量は、５００～５０００が好ましく、７５０～３０００がより好ましい。
　非イオン性親水性高分子鎖は分岐していてもよく、ヒドロキシメチル基のような置換基を有していてもよい。

　脂質粒子において、非イオン性親水性高分子鎖を有する脂質の配合量は、全脂質量に対して０．２５ｍｏｌ％～１２ｍｏｌ％であることが好ましく、０．５ｍｏｌ％～６ｍｏｌ％であることがより好ましく、１ｍｏｌ％～３ｍｏｌ％であることがさらに好ましい。

　脂質粒子は核酸を含んでいてもよい。核酸としてはプラスミド、１本鎖ＤＮＡ、２本鎖ＤＮＡ、ｓｉＲＮＡ（ｓｍａｌｌ　ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ　ＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ（ｍｉｃｒｏ　ＲＮＡ）、ｍＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、アプタマー、ｓａＲＮＡ、ｓｇＲＮＡ等が挙げられ、いずれを含んでもよい。また、修飾化された核酸を含んでもよい。核酸としては、ＲＮＡが特に好ましく、塩基数としては５～２００００塩基であるＲＮＡが好ましい。
　脂質粒子において、核酸に対する脂質の質量比は２～１０００であることが好ましく、３～５００であることがより好ましく、５～２００であることがさらに好ましく、５～１００であることが特に好ましい。

　脂質粒子の製造方法は限定されないが、脂質粒子の構成成分全てまたは一部の油溶性成分を有機溶媒等に溶解させ油相とし、水溶性成分を水に溶解させ水相とし、油相と水相を混合して製造することができる。混合にはマイクロミキサーを使用してもよく、ホモジナイザー等の乳化機、超音波乳化機、高圧噴射乳化機等により乳化してもよい。
　あるいは、脂質を含む溶液を、エバポレータなどによる減圧乾固または噴霧乾燥機などによる噴霧乾燥などにより、脂質を含む乾燥した混合物を調製し、この混合物を水系溶媒に添加し、さらに前述の乳化機などで乳化することで、脂質粒子を製造することもできる。

　核酸を含む脂質粒子の製造方法の一例としては、
　本発明の化合物を含む脂質粒子の構成成分を有機溶媒に溶解して油相を得る工程（ａ）；
　工程（ａ）で得た油相と、核酸を含む水相と、を混合する工程（ｂ）；
　工程（ｂ）で得た油相および水相を含む混合液を希釈して、核酸脂質粒子の分散液を得る工程（ｃ）；
　工程（ｃ）で得られた核酸脂質粒子の分散液から上記有機溶媒を除去する工程（ｄ）；
を含む方法が挙げられる。

　脂質粒子とは、脂質から構成される粒子を意味し、脂質が凝集している脂質凝集体、ミセル、リポソームから選択されるいずれかの構造を有する組成物が含まれるが、脂質を含む組成物である限り脂質粒子の構造はこれらに限定されない。リポソームとしては、脂質二重層構造を有し、内部に水相を有し、二重膜が単層のリポソーム、多数層状に重なった多重相リポソームがある。本発明にはどちらのリポソームが含まれてもよい。

　脂質粒子の形態は、電子顕微鏡観察またはエックス線を用いた構造解析などにより確認できる。例えば、Ｃｒｙｏ透過型電子顕微鏡観察（ＣｒｙｏＴＥＭ法）を用いた方法により、リポソームのように脂質粒子が脂質二分子膜構造（ラメラ構造）および内水層を持つ構造であるか、粒子内部に電子密度が高いコアを持ち、脂質をはじめとする構成成分が詰まった構造を有しているか、などが確認できる。エックス線小角散乱（ＳＡＸＳ）測定によっても、脂質粒子についての脂質二分子膜構造（ラメラ構造）の有無を確認できる。

　脂質粒子の利用の一例としては、核酸を含む脂質粒子を細胞に導入することによって、細胞に核酸（例えば、遺伝子など）を導入することができる。また、本発明における脂質粒子に、医薬用途を有する核酸を含む場合、脂質粒子は核酸医薬として生体に投与することができる。

　脂質粒子は、高い内包率で核酸を保持することが可能であるため、核酸送達キャリアとして非常に有用である。本発明を利用した核酸送達キャリアによれば、例えば、得られた脂質粒子を核酸などと混合して、ｉｎ　ｖｉｔｒｏまたはｉｎ　ｖｉｖｏでトランスフェクションをすることにより、細胞に核酸などを導入することができる。核酸送達キャリアは、核酸医薬における核酸送達キャリアとしても有用である。すなわち、脂質粒子は、ｉｎ　ｖｉｔｒｏまたはｉｎ　ｖｉｖｏ（好ましくはｉｎ　ｖｉｖｏ)での核酸送達のための組成物として有用である。

　次に、本発明について実施例を挙げて説明するが、本発明は、これらに限定されるものではない。

　特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製は、自動精製装置ISOLERA（Biotage社）、中圧分取精製装置Purif-espoir-2（昭光サイエンス株式会社）、中圧液体クロマトグラフYFLC W-prep 2XY （山善株式会社）またはガラス製オープンカラムクロマト管を使用した。
　特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、Chromatorex Q-Pack SI 50（富士シリシア化学株式会社）、ハイフラッシュカラムW001、W002、W003、W004またはW005（山善株式会社）、ワコーシル C-200 (富士フイルム和光純薬株式会社)、CHROMATOREX PSQ 100B (富士シリシア化学株式会社)を使用した。
　ＮＨシリカゲルは、Chromatorex Q-Pack NH 60（富士シリシア化学株式会社）、CHROMATOREX NH-DM1020 (富士シリシア化学株式会社)を使用した。
　ＮＭＲスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用い、ＡＶＮＥＯ４００（Ｂｒｕｋｅｒ社製）を用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
　ＭＳスペクトルは、ＡＣＱＵＩＴＹＳＱＤＬＣ／ＭＳＳｙｓｔｅｍ（Ｗａｔｅｒｓ社製）を用いて測定した。

［実施例１］
（１）

　ジメチルスルホキシド(125mL)、トルエン(105mL)および粉末状水酸化カリウム(16.6g)の混合物に、氷冷下で、マロン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル(25.00g)を加え、同温度で10分間撹拌した後、１－ブロモペンタン(41.9g)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下で7%塩酸(160g)を滴下した後、有機層を分取し、水(50g)および20%塩化ナトリウム水溶液(60g)で洗浄した。無水硫酸ナトリウム(50g)で乾燥後、溶媒を減圧留去し、淡黄色油状物のマロン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジペンチル(54.8g)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1.80-1.74 (4H,m), 1.44 (18H,s), 1.36-1.23 (8H,m), 1.18-1.09 (4H,m), 0.87 (6H,t,J=7.0Hz).

　得られたマロン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジペンチル(54.4g)に、水(5.4mL)およびトルエン(54mL)およびトリフルオロ酢酸(108mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧留去した後、ヘキサン(88mL)を加え、氷冷下で30分間撹拌した。固形物を濾取した後、ヘキサンで洗浄し、白色固体の２，２－ジペンチルマロン酸(15.4g)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1.98-1.91 (4H, m), 1.35-1.22 (12H, m), 0.87 (6H, t, J=7.0Hz).

　２，２－ジペンチルマロン酸(18.0g)を、無溶媒で、165℃で3時間撹拌した後、室温まで冷却し、淡黄色油状物の２－ペンチルヘプタン酸(14.8g)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 2.39-2.31 (1H, m), 1.67-1.56 (2H, m), 1.52-1.42(2H, m), 1.36-1.22 (12H, m), 0.90-0.85 (6H, m).

　水素化リチウムアルミニウム(39.2g)およびテトラヒドロフラン(800mL)の混合物に、氷冷下で２－ペンチルヘプタン酸(98.5g)のテトラヒドロフラン(200mL)溶液を滴下した後、室温で1時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下で硫酸ナトリウム十水和物(200g)を加え、室温で5時間撹拌した。不溶物を濾去後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル－ヘキサン)で精製し、淡黄色油状物の２－ペンチルヘプタン－１－オール(89.1g)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 3.57-3.51 (2H, m), 1.50-1.20 (17H, m), 0.88 (6H, t, J=6.6Hz).

（２）

　無水グルタル酸(68.1g)のテトラヒドロフラン(255mL)溶液に、氷冷下で20%ヘキシルマグネシウムブロミド-テトラヒドロフラン溶液(510g)およびテトラヒドロフラン(260mL)の混合物を滴下し、同温度で30分間攪拌した後、7%塩酸(540mL)を滴下した。ヘキサン (480mL)を加え、室温で5分間攪拌後、有機層を分取し、水(240mL)で洗浄後、水酸化カリウム(74.9 g)、メタノール(375mL)および水(780mL)の混合物を加え、水層を分取した。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル(370mL)で洗浄後、氷冷下で30%塩酸(190mL)を加えた後、酢酸エチル(375mL)を加え、有機層を分取し、水(140mL)で洗浄した。無水硫酸ナトリウム(24.2g)で乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた褐色固体(67.7g)にメタノール(560mL)を加え、水(1700mL)を滴下した後、氷冷下で10分攪拌した。固形物を濾取後、水(190mL)で3回洗浄し、淡褐色固体(48.9g)を得た。得られた淡褐色固体(44.9g)にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル(90mL)を加え、40 ℃で撹拌した後、ヘキサン(360mL)を加え、氷冷下で攪拌した。固形物を濾取後、ヘキサン(180mL)で3回洗浄し、白色固体の５－オキソウンデカン酸(31.1g)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.50 (2H, t, J=7.2Hz), 2.40 (4H, t, J=7.2Hz), 2.02-1.80 (2H, m), 1.63-1.48 (2H, m), 1.37-1.20 (6H, m), 0.88 (3H, t, J=6.6Hz).

　５－オキソウンデカン酸(40.8g)、２－ペンチルヘプタン－１－オール(33.0g)およびトルエン(165mL)の混合物に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物(1.7g)を加え、加熱還流下、4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、ヘキサン(150mL)および水(300mL)を加え、有機層を分取した。水(300mL)で2回洗浄後、飽和塩化ナトリウム水溶液(300mL)で洗浄した。無水硫酸ナトリウム(50g)で乾燥後、溶媒を減圧留去し、淡黄色油状物の２－ペンチルヘプチル５－オキソウンデカノエート(75.5g)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.97 (2H, d, J=5.1Hz), 2.47 (2H, t, J=7.2Hz), 2.39 (2H, t, J=7.2Hz), 2.33 (2H, t, J=7.2Hz), 1.95-1.83 (2H, m), 1.66-1.49 (3H, m), 1.36-1.20 (22H, m), 0.92-0.82 (9H, m).

　得られた２－ペンチルヘプチル５－オキソウンデカノエート(75.5g)に、トルエン(375mL)を加えた後、氷冷下で、水素化ホウ素ナトリウム(5.8g)を添加し、同温度でメタノール(75mL)を滴下し、１時間攪拌した。反応混合物に、同温度でヘキサン(500 mL)および1mol/L塩酸(250mL)を加えた後、水(200mL)を加え、有機層を分取した。水(500mL)で2回、飽和塩化ナトリウム水溶液(300mL)で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウム(50g)で乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル－ヘキサン)で精製し、無色油状物の２－ペンチルヘプチル５－ヒドロキシウンデカノエート(48.9g)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 3.98 (2H, d, J=6.0Hz), 3.63-3.57 (1H, m), 2.41-2.28 (2H, m), 1.84-1.22 (32H, m), 0.88 (9H, t, J=7.2Hz).

（３）

　２－アミノエタノール(351.5g)の１，２－ジメトキシエタン(1.8L)溶液に、２－ブロモ－Ｎ、Ｎ－ジエチルエタン－１－アミン臭化水素酸塩(500.1g)を加え、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧留去した。得られた残留物に、酢酸エチル(1L)を加えた後、炭酸カリウム(540g)の水(600g)溶液を加え、室温で30分間撹拌した。不溶物を濾去後、酢酸エチル(500mL)を加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチル(1L)で抽出した。有機層と抽出液を併せ、無水硫酸ナトリウム(200g)で乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を減圧蒸留で精製し、無色油状物の２－（（２－（ジエチルアミノ）エチル）アミノ）エタン－１－オール(109.2g)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 3.65-3.61 (2H, m), 2.80-2.76 (2H, m), 2.69 (2H, t, J=4.0Hz), 2.56-2.50 (6H, m), 1.02 (6H, t, J=8.0Hz).
MSm/z(M+H):161.

（４）

　デカン酸クロリド(50.0g)、テトラヒドロフラン(200mL)および２－ブロモエタン－１－オール(33.1 g)の混合物に、氷冷下でトリエチルアミン(28.1g)、４－ジメチルアミノピリジン(0.16g)およびテトラヒドロフラン(28mL)の混合物を滴下し、室温で3時間攪拌した。反応混合物に、水(250mL)およびトルエン(750mL)を加え、有機層を分取した。2mol/L塩酸(250mL)、水(250mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(125mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(150g)で乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物にＮＨシリカゲル(50g)およびトルエン(250ｍL)を加え、室温で10分間攪拌した。不溶物を濾去後、溶媒を減圧留去し、淡黄色油状物のデカン酸２－ブロモエチル(69.0g)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 4.39 (2H, t, J=6.2Hz), 3.51 (2H, t, J=6.2Hz), 2.35 (2H, t, J=7.6Hz), 1.67-1.60 (2H, m), 1.33-1.26 (12H, m), 0.88 (3H, t, J=6.8Hz).

　得られたデカン酸２－ブロモエチル(40.0g)に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(50mL)を加えた後、２－（（２－（ジエチルアミノ）エチル）アミノ）エタン－１－オール(27.8g)、微粉末状炭酸カリウム(23.9g)および乳鉢で粉砕したヨウ化カリウム(7.2g)を加え、60 ℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル(400mL)および水(400mL)を加え、有機層を分取した。6%炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム (30.8g)で乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＮＨシリカゲル)で精製し、無色油状物の化合物［２－１］(40.1g)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 4.15 (2H, t, J=6.0Hz), 3.54 (2H, t, J=5.0Hz), 2.84 (2H, t, J=6.0Hz), 2.70-2.65 (4H, m), 2.54 (4H, q, J=7.2Hz), 2.48 (2H, t, J=6.0Hz), 2.30 (2H, t, J=7.6Hz), 1.65-1.58 (2H, m), 1.34-1.20 (12H, m), 1.03 (6H, t, J=7.2Hz), 0.88 (3H, t, J=7.0Hz).
MSm/z(M+H):359.

（５）

　２－ペンチルヘプチル５－ヒドロキシウンデカノエート(34.0g)のテトラヒドロフラン(170mL)溶液に、１，１’－カルボニルジ（１，２，４－トリアゾール）(22.6g)を加え、30 ℃で4時間撹拌した。反応混合物に、水(170mL)を滴下した後、ヘキサン(170mL)および酢酸エチル(85 mL)を加え、有機層を分取した。15%塩化ナトリウム水溶液(200mL)溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(34g)で乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物［１－１］(45.2g)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 8.82 (1H, s), 8.07 (1H, s), 5.21-5.14 (1H, m), 3.97 (2H, d, J=5.6Hz), 2.36 (2H, t, J=7.2Hz), 1.88-1.55 (7H, m), 1.40-1.22 (24H, m), 0.91-0.85 (9H, m).

　得られた化合物［１－１］(44.8g)に、テトラヒドロフラン(83mL)、化合物［２－１](37.8g)のテトラヒドロフラン(68mL)溶液およびトリエチルアミン(18.6g)を加え、50℃で24時間撹拌した。反応混合物を30 ℃まで冷却し、酢酸エチル(170mL)、ヘキサン(170mL)および水(170mL)を加え、有機層を分取した。水(170mL)および20%塩化ナトリウム水溶液(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(80.1g)で乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル－ヘキサン)で精製し、淡黄色油状物の化合物［３－１］(57.5g、収率83%(2工程))を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 4.72-4.65 (1H, m), 4.22-4.09 (4H, m), 3.97 (2H, d, J=5.6Hz), 2.86-2.77 (4H, m), 2.70-2.64 (2H, m), 2.55-2.48 (6H, m), 2.35-2.27 (4H, m), 1.71-1.55 (9H, m), 1.36-1.20 (36H, m), 1.02 (6H, t, J=7.2Hz), 0.94-0.82 (12H, m).
MSm/z(M+H):755.

［実施例２］

　２－ブチルオクチル５－ヒドロキシウンデカノエート(2.5g)のテトラヒドロフラン(13mL)溶液に、１，１’―カルボニルジ（１，２，４－トリアゾール）(1.7g)を加え、30 ℃で3時間撹拌した。反応混合物に、水(52mL)およびヘキサン(52mL)を加え、有機層を分取した。水(52mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(52mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物［１－２］(3.2g)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 8.82 (1H, s), 8.07 (1H, s), 5.21-5.14 (1H, m), 3.97 (2H, d, J= 5.6Hz), 2.36 (2H, t, J= 7.2Hz), 1.88-1.55 (7H, m), 1.40-1.22 (24H, m), 0.91-0.85 (9H, m).

　得られた化合物［１－２］(3.0g)に、テトラヒドロフラン(15mL) 、化合物［２－１］(2.9g)およびトリエチルアミン(1.3g)を加え、50℃で24時間撹拌した。反応混合物を30 ℃まで冷却し、酢酸エチル(30mL)および水(30mL)を加え、有機層を分取した。水(30 mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル－ヘキサン)で精製し、淡黄色油状物の化合物［３－２］(4.1g、収率85%(2工程))を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 4.72-4.65 (1H, m), 4.22-4.09 (4H, m), 3.97 (2H, d, J= 5.6Hz), 2.86-2.77 (4H, m), 2.70-2.64 (2H, m), 2.55-2.48 (6H, m), 2.35-2.27 (4H, m), 1.71-1.55 (9H, m), 1.36-1.20 (36H, m), 1.02 (6H, t, J= 7.2Hz), 0.94-0.82 (12H, m).
MSm/z(M+H):755.

［実施例３］
（１）

　マロン酸モノエチルカリウム(114.5g)およびテトラヒドロフラン(900mL)の混合物に、氷冷下でトリエチルアミン(102.1g)および無水塩化マグネシウム(80.1g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下で塩化ヘプタノイル(50.0g)を滴下し、室温で3時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下でクエン酸(193g)の水(1L)溶液を滴下後、トルエン(500mL)を加え、有機層を分取した。水(500mL)で1回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(500mL)で2回、飽和塩化ナトリウム水溶液(150mL)で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウム(200g)で乾燥後、溶媒を減圧留去し、淡黄色油状物の３－オキソノナノン酸エチル(67.8g)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 4.20 (2H, q, J=8.0Hz), 3.43 (2H, s), 2.53 (2H, t, J=8.0Hz), 1.65-1.52 (2H, m), 1.26-1.21 (9H, m), 0.88 (3H, t, 8.0Hz).

　得られた３－オキソノナノン酸エチル(67.4g)に、エタノール(40mL)を加えた後、20%ナトリウムエトキシド-エタノール溶液(117.8g)を加え、８－ブロモオクタン酸エチル(83.7g)を滴下し、90℃で6時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水酸化ナトリウム(33.0g)の水(135g)溶液を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に、トルエン(740mL)および30%塩酸(155g)の水(135g)混合物を加え、60℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、有機層を分取した。水(335mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(335mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(135g)で乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物にヘキサン(630mL)を加え、50℃で1時間撹拌した後、0℃で1時間撹拌した。固形物を濾取した後、ヘキサン(250mL)で洗浄し、淡黄色固体の１０－オキソヘキサデカン酸(36.0g)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 2.45-2.28 (6H, m), 1.71-1.47 (6H, m), 1.40-1.20 (14H, m), 0.88 (3H, t, J=8.0Hz).

　１０－オキソヘキサデカン酸(25.0g)、２－ペンチルヘプタン－１－オール(15.0g)およびトルエン (105mL)の混合物に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物(1.5g)を加え、加熱還流下、6時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(105mL)を加え、5分間攪拌した。不溶物をセライト濾去し、ヘキサン(105mL)および水(50mL)を加え、有機層を分取した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(105mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(20g)で乾燥後、溶媒を減圧留去し、淡黄色油状物の２－ブチルオクチル１０－オキソヘキサデカノエート(34.1g)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 3.97 (2H, d, J=5.8Hz), 2.37 (4H, t, J=7.4Hz), 2.29 (2H, t, J=7.5Hz), 1.63-1.52 (7H, m), 1.40-1.19 (30H, m), 0.96-0.81 (9H, m).

　得られた２－ブチルオクチル１０－オキソヘキサデカノエート(34.0g)に、トルエン(170mL)を加えた後、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム(2.2g)を加え、メタノール(22mL)を同温度で滴下し、同温度で3時間撹拌した。反応混合物に、ヘキサン(170mL)および30%塩酸(6.8mL)の水(160mL)混合物を加え、有機層を分取した。水(170mL)で2回、飽和塩化ナトリウム水溶液(64mL)で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウム(34g)で乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル－ヘキサン)で精製し、淡黄色油状物の２－ブチルオクチル１０－ヒドロキシヘキサデカノエート(24.9g)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 3.97 (2H, d, J=5.8Hz), 3.63-3.52 (1H, m), 2.30 (2H, t, J=7.5Hz), 1.68-1.21 (42H, m), 0.96-0.81 (9H, m).

（２）

　２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジエチルエタン－１－アミン塩酸塩(520g)および１，４－ジオキサン(2L)の混合物に、エタノールアミン(500mL)を加え、加熱還流下、4時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧留去し、残留物に酢酸エチル(2L)を加えた後、45%炭酸カリウム水溶液(680mL)を加え、30分間撹拌した。不溶物を濾去し、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を減圧蒸留で精製し、無色油状物の２－（（２－（ジエチルアミノ）エチル）アミノ）エタン－１－オール(300g)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 3.65-3.61 (2H, m), 2.80-2.76 (2H, m), 2.69 (2H, t, J=4.0Hz), 2.56-2.50 (6H, m), 1.02 (6H, t, J=8.0Hz).MSm/z(M+H):161.

（３）

　２，２－ジエトキシエタン－１－オール(50.0g)、トリエチルアミン(49.0g)およびトルエン(500mL)の混合物に、氷冷下でオクタノイルクロリド(72.7g)を滴下し、室温で2時間半攪拌した。反応混合物に、氷冷下で水(500mL)を滴下した後、有機層を分取した。10%炭酸カリウム水溶液(500mL)、水(200mL)、および20%塩化ナトリウム水溶液(250mL)で洗浄した後、ＮＨシリカゲル(97.0g)および無水硫酸ナトリウム(200g)を加え、1時間撹拌した。不溶物を濾去後、溶媒を減圧留去し、黄色油状物の２，２－ジエトキシエチルオクタノエート(98.6g)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 4.68 (1H, t, J=4.0Hz), 4.10 (2H, d, J=4.0Hz), 3.72 (1H, q, J=6.8Hz), 3.69 (1H, q, J=6.8Hz, 3.58 (1H, q, J=6.8Hz), 3.56 (1H, q, J=6.8Hz), 2.34 (2H, t, J=7.6Hz), 1.67-1.57 (2H, m), 1.37-1.21 (8H, m), 1.22 (6H, t, J=6.8Hz), 0.88 (3H, t, J=7.2Hz).

　２，２－ジエトキシエチルオクタノエート(40.0g)および水(20mL)の混合物に、ギ酸(80mL)を加え、30℃で3時間撹拌した。反応混合物に、酢酸エチル(600mL)および塩化ナトリウム(100g)の水(400mL)溶液を加え、有機層を分取した。炭酸カリウム(80g)、塩化ナトリウム(20g)および水(400g)の混合物で2回、塩化ナトリウム(100g)の水(400mL)溶液で1回洗浄した後、無水硫酸ナトリウム(200g)を加え、室温で2時間撹拌した。不溶物を濾去し、オクタン酸２－オキソエチルの酢酸エチル溶液を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 9.61 (1H, s), 4.67 (2H, s), 2.45 (2H, t, J=7.6Hz), 1.76-1.57 (2H, m), 1.39-1.19 (8H, m), 0.88 (3H, t, J=7.2Hz).

　得られたオクタン酸２－オキソエチルの酢酸エチル溶液に、氷冷下で２－（（２－（ジエチルアミノ）エチル）アミノ）エタン－１－オール(29.1g)の酢酸エチル(100mL)溶液を滴下した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(48.1g)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に、氷冷下で炭酸カリウム(155.3g)の水(800g)溶液を滴下した後、有機層を分取した。炭酸カリウム(80g)の水(800g)溶液および塩化ナトリウム(60g)の水(200g)溶液で洗浄した後、1%塩酸(800g)を加え、水層を分取し、得られた水層を酢酸エチル(200mL)で洗浄した。得られた塩酸混合物を、氷冷下で酢酸エチル(500mL)、炭酸カリウム(90.3g)および水(600g)の混合物に滴下した後、有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液(150mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウム(200g)を加え、室温で1時間撹拌した。不溶物を濾去後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＮＨシリカゲル、酢酸エチル－ヘキサン)で精製し、無色油状物の化合物［２－２］(30.2g)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 5.20 (1H, brs), 4.15 (2H, t, J=6.0Hz), 3.54 (2H, t, J=4.8Hz), 2.84 (2H, t, J=6.0Hz), 2.70-2.64 (4H, m), 2.54 (4H, q, J=7.2Hz), 2.47 (2H, t, J=6.0Hz), 2.30 (2H, t, J=7.6Hz), 1.66-1.55 (2H, m), 1.34-1.22 (8H, m), 1.03 (6H, t, J=7.2Hz), 0.88 (3H, t, J=7.0Hz).
MSm/z(M+H):331.

（４）

　２－ブチルオクチル１０－ヒドロキシヘキサデカノエート(10.6g)のテトラヒドロフラン(53mL)溶液に、１，１’―カルボニルジ（１，２，４－トリアゾール）(5.9g) を加え、30 ℃で3時間撹拌した。反応混合物に、水(50mL)、酢酸エチル(50mL)およびヘキサン(50mL)を加え、有機層を分取した。水(50mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(40g)で乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物［１－３］(13.5g)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 8.82 (1H, s), 8.07 (1H, s), 5.21-5.14 (1H, m), 3.97 (2H, d, J=5.6Hz), 2.36 (2H, t, J=7.2Hz), 1.88-1.55 (7H, m), 1.40-1.22 (34H, m), 0.91-0.85 (9H, m).

　得られた化合物［１－３］(13.0g)に、テトラヒドロフラン(52mL)、化合物［２－２］(8.8g)およびトリエチルアミン(4.9g)を加え、50 ℃で25時間撹拌した。反応混合物を30 ℃まで冷却し、酢酸エチル(52mL)、ヘキサン(52mL)および水(52mL)を加え、有機層を分取した。水(52mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(52mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル－ヘキサン)で精製し、淡黄色油状物の化合物［３－３］(14.9g、収率77%(2工程))を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 4.71-4.62 (1H, m), 4.20-4.08 (4H, m), 3.97 (2H, d, J=5.6Hz), 2.89-2.77 (4H, m), 2.73-2.42 (8H, m), 2.29 (4H, t, J=7.6Hz), 1.68-1.48 (9H, m), 1.39-1.18 (42H, m), 1.10-0.98 (6H, m), 0.94-0.81 (12H, m).
MSm/z(M+H):798.

［実施例４］
（１）

　ジメチルスルホキシド(750mL)、トルエン(750mL)および粉末状水酸化カリウム(109.9g)の混合物に、氷冷下でマロン酸ジメチル(100.0g)を加え、室温で10分間撹拌した後、１－ブロモペンタン(274.4g)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下で7%塩酸(900mL)を滴下した後、有機層を分取し、水(200mL)および10%塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、淡黄色油状物のマロン酸ジメチル２，２－ジペンチル(201.6g)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 3.70 (6H, s), 1.89-1.83 (4H, m), 1.35-1.22 (8H, m), 1.17-1.08 (4H, m), 0.87 (6H, t, J=7.0Hz).

　得られたマロン酸ジメチル２，２－ジペンチル(179.0g)に、テトラヒドロフラン(430mL)、メタノール(430mL)および水酸化カリウム(260g)の水(430mL)溶液を添加し、70℃で34時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷冷下で15%塩酸(880mL)を滴下した後、酢酸エチル(420mL)を加え、有機層を分取した。5%炭酸水素ナトリウム水溶液(420mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(100g)で乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物に、ヘキサン(480mL)および酢酸エチル(48mL)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。固形物を濾取した後、ヘキサン(200mL)で洗浄し、白色固体の２，２－ジペンチルマロン酸(105.1g)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1.98-1.91 (4H, m), 1.35-1.22 (12H, m), 0.87 (6H, t, J=7.0Hz).
　２，２－ジペンチルマロン酸(100.0g)のピリジン(500mL)混合物を、加熱還流下、8時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧留去し、得られた残留物に、酢酸エチル(200mL)、ヘキサン(200mL)および10%塩酸(200mL)を加え、有機層を分取した。水(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(20g)で乾燥後、溶媒を減圧留去し、淡黄色油状物の２－ペンチルヘプタン酸(81.6g)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 2.39-2.31 (1H, m), 1.67-1.56 (2H, m), 1.52-1.42(2H, m), 1.36-1.22 (12H, m), 0.90-0.85 (6H, m).

　２－ペンチルヘプタン酸(8.5g)、４－メチルモルホリン(5.2g)およびテトラヒドロフラン(42.5mL)の混合物に、氷冷下でクロロぎ酸イソブチル(6.5g)を滴下した後、同温度で30分間撹拌した。反応混合物に、水(42.5mL)を加え、有機層を分取した後、水(42.5mL)で洗浄し、テトラヒドロフラン混合物を得た。得られたテトラヒドロフラン混合物に、テトラヒドロフラン(21.3mL)を加えた後、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム(3.53g)を加え、同温度で10分間撹拌した後、メタノール(12.8mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下で10%塩化アンモニウム水溶液(80mL)を加え、室温で5分間撹拌した後、ヘキサン(42.5mL)を加え、有機層を分取した。水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧蒸留した。得られた残留物を減圧蒸留で精製し、淡黄色油状物の２－ペンチルヘプタン－１－オール(3.7g)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 3.57-3.51 (2H, m), 1.50-1.20 (17H, m), 0.88 (6H, t, J=6.6Hz).

（２）

　２－ペンチルヘプチル１０－ヒドロキシヘキサデカノエート(6.9g)のテトラヒドロフラン(34mL)溶液に、１，１’―カルボニルジ（１，２，４－トリアゾール）(3.8g)を加え、30 ℃で5時間撹拌した。反応混合物に、水(35mL)、酢酸エチル(20mL)およびヘキサン(35mL)を加え、有機層を分取した。水(35mL)で2回、飽和塩化ナトリウム水溶液(35mL)で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物［１－４］(8.3g)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.82 (1H, s), 8.07 (1H, s), 5.21-5.14 (1H, m), 3.97 (2H, d, J=5.6Hz), 2.36 (2H, t, J=7.2Hz), 1.88-1.55 (7H, m), 1.40-1.22 (34H, m), 0.91-0.85 (9H, m).

　得られた化合物［１－４］(8.3g)に、テトラヒドロフラン(41mL) 、化合物［２－２］(5.6g)およびトリエチルアミン(3.1g)を加え、55 ℃で27時間撹拌した。反応混合物を30℃まで冷却し、酢酸エチル(40mL)、ヘキサン(40mL)および水(40mL)を加え、有機層を分取した。水(40mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル－ヘキサン)で精製し、淡黄色油状物の化合物［３－４］(9.8g、収率79%(2工程))を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 4.73-4.61 (1H, m), 4.21-4.07 (4H, m), 3.97 (2H, d, J=5.4Hz), 2.88-2.77 (4H, m), 2.72-2.62 (2H, m), 2.58-2.45 (6H, m), 2.29 (4H, t, J=7.2Hz), 1.69-1.48 (9H, m), 1.41-1.18 (42H, m), 1.02 (6H, t, J=7.2Hz), 0.94-0.82 (12H, m).
MSm/z(M+H):798.

［実施例５］

　２－ペンチルヘプチル５－ヒドロキシオクタノエート(1.8g)のテトラヒドロフラン(9mL)溶液に、１，１’―カルボニルジ（１，２，４－トリアゾール）(1.4g)を加え、30 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に、水(15mL)、酢酸エチル(3mL)およびヘキサン(15mL)を加え、有機層を分取した。水(15mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(15m)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物［１－５］(2.3g)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 8.82 (1H, s), 8.07 (1H, s), 5.21-5.14 (1H, m), 3.97 (2H, d, J=5.6Hz), 2.36 (2H, t, J=7.2Hz), 1.88-1.55 (7H, m), 1.40-1.22 (18H, m), 0.91-0.85 (9H, m).

　得られた化合物［１－５］(2.3g)に、アセトニトリル(7mL)、化合物［２－３］(0.50g)および１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン(1.3g)を加え、50 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を30 ℃まで冷却し、酢酸エチル(70mL)および水(70mL)を加え、有機層を分取した。水(35mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(35mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル－ヘキサン)で精製し、淡黄色油状物の化合物［３－５］(1.6g、収率73%)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 4.74-4.67 (2H, m), 4.22-4.10 (4H, m), 3.97 (4H, d, J=5.6Hz), 2.83 (4H, t, J=6.4Hz), 2.69-2.65 (2H, m), 2.55-2.49 (6H, m), 2.34-2.30 (4H, m), 1.74-1.48 (14H, m), 1.43-1.20 (36H, m), 1.01 (6H, t, J=7.2Hz), 0.93-0.87 (18H, m).
MSm/z(M+H):914.

［実施例６］

　２－ペンチルヘプチル５－ヒドロキシウンデカノエート(1.0g)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、１，１’―カルボニルジ（１，２，４－トリアゾール）(0.66g)を加え、30 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に、水(10mL)、酢酸エチル(2mL)およびヘキサン(10mL)を加え、有機層を分取した。水(10mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物［１－１］(1.2g)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 8.82 (1H, s), 8.07 (1H, s), 5.21-5.14 (1H, m), 3.97 (2H, d, J=5.6Hz), 2.36 (2H, t, J=7.2Hz), 1.88-1.55 (7H, m), 1.40-1.22 (24H, m), 0.91-0.85 (9H, m).

　得られた化合物［１－１］(1.2g)に、アセトニトリル(4mL)、化合物［２－４］(0.26g)および１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン(0.60g)を加え、55 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を30 ℃まで冷却し、酢酸エチル(40mL)および水(40mL)を加え、有機層を分取した。水(20mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル－ヘキサン)で精製し、淡黄色油状物の化合物［３－６］(1.1g、収率88%)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 4.72-4.65 (2H, m), 4.22-4.09 (4H, m), 3.97 (4H, d, J=6.0Hz), 2.80 (4H, t, J=6.4Hz), 2.61-2.45 (6H, m), 2.44-2.37 (2H, m), 2.32 (4H, t, J=7.2Hz), 1.74-1.49 (16H, m), 1.35-1.21 (48H, m), 1.00 (6H, t, J=7.2Hz), 0.91-0.85 (18H, m).
MSm/z(M+H):1012.

［実施例７］

　［実施例１－２］と同様の方法で得た６－ヒドロキシドデカン酸　２－ペンチルヘプチルを原料として、［実施例６］と同様の方法で、１－オキソ－１－（（２－ペンチルヘプチル）オキシ）ドデカン－６－イル　１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－カルボキシラート（化合物［１－６］）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 8.81 (1H,s), 8.07 (1H, s), 5.20-5.12 (1H, m), 3.95 (2H, d, J=5.8Hz), 2.31 (2H, t, J=7.42Hz), 1.87-1.52 (7H, m), 1.48-1.19 (26H, m), 0.92-0.83 (9H, m).

　得られた化合物［１－６］(0.44g)を原料として、［実施例６］と同様の方法で、ビス（２－ペンチルヘプチル）　１２－（３－（ジエチルアミノ）プロピル）－６，１８－ジヘキシル－８，１６－ジオキソ－７，９，１５，１７－テトラオキサ－１２－アザトリコサンジオアート（化合物［３－７］(0.34g、収率89%)）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 4.71-4.62 (2H, m), 4.22-4.08 (4H, m), 3.96 (4H, d, J=5.8Hz), 2.80 (4H, t, J=6.4Hz), 2.60-2.45 (6H, m), 2.44-2.37 (2H, m), 2.30 (4H, t, J=7.5Hz), 1.69-1.49 (16H, m), 1.44-1.18 (52H, m), 1.00 (6H, t, J=7.1Hz), 0.93-0.80 (18H, m).
MSm/z(M+H):1040.

［実施例８］

　［実施例１－２］と同様の方法で得た６－ヒドロキシドデカン酸　２－ヘキシルオクチルを原料として、［実施例６］と同様の方法で、１－（（２－ヘキシルオクチル）オキシ）－１－オキソドデカン－６－イル　１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－カルボキシレート（化合物［１－７］）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 8.81 (1H, s), 8.07 (1H, s), 5.20-5.12 (1H, m), 3.95 (2H, d, J=5.8Hz), 2.31 (2H, t, J=7.4Hz), 1.88-1.53 (7H, m), 1.50-1.19 (30H, m), 0.92-0.82 (9H, m).

　得られた化合物［１－７］(0.46g)を原料として、［実施例６］と同様の方法で、ビス（２－ヘキシルオクチル）　１２－（３－（ジエチルアミノ）プロピル）－６，１８－ジヘキシル－８，１６－ジオキソ－７，９，１５，１７－テトラオキサ－１２－アザトリコサンジオアート（化合物［３－８］(0.32g、収率80%)）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 4.70-4.62 (2H, m), 4.22-4.08 (4H, m), 3.96 (4H, d, J=5.8Hz), 2.80 (4H, t, J=6.4Hz), 2.60-2.46 (6H, m), 2.44-2.37 (2H, m), 2.30 (4H, t, J=7.5Hz), 1.69-1.49 (16H, m), 1.44-1.19 (60H, m), 1.00 (6H, t, J=7.1Hz), 0.93-0.81 (18H, m).
MSm/z(M+H):1096.

［実施例９］

　［実施例１－２］と同様の方法で得た６－ヒドロキシウンデカン酸　２－ペンチルヘプチルを原料として、［実施例６］と同様の方法で、１－オキソ－１－（（２－ペンチルヘプチル）オキシ）ウンデカン－６－イル　１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－カルボキシレート（化合物［１－８］）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 8.81 (1H, s), 8.07 (1H, s), 5.20-5.13 (1H, m), 3.95 (2H, d, J=5.81), 2.31 (2H, t, J=7.4Hz), 1.90-1.51 (7H, m), 1.50-1.19 (24H, m), 0.95-0.82 (9H, m).

　得られた化合物［１－８］(140mg)を原料として、［実施例６］と同様の方法で、ビス（２－ペンチルヘプチル）　１２－（３－（ジエチルアミノ）プロピル）－８，１６－ジオキソ－６，１８－ジペンチル－７，９，１５，１７－テトラオキサ－１２－アザトリコサンジオアート（化合物［３－９］(88mg、収率63%)）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 4.72-4.61 (2H, m), 4.22-4.07 (4H, m), 3.96 (4H, d, J=5.8Hz), 2.80 (4H, t, J=6.4Hz), 2.59-2.45 (6H, m), 2.44-2.36 (2H, m), 2.30 (4H, t, J=7.5Hz), 1.70-1.48 (16H, m), 1.44-1.19 (48H, m), 1.00 (6H, t, J=7.1Hz), 0.92-0.81 (18H, m).
MSm/z(M+H):1012.

［実施例１０］

　［実施例１－２］と同様の方法で得た６－ヒドロキシウンデカン酸　２－ヘキシルオクチルを原料として、［実施例６］と同様の方法で、１－（（２－ヘキシルオクチル）オキシ）－１－オキサウンデカン－６－イル　１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－カルボキシラート（化合物［１－９］）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 8.81 (1H s), 8.07 (1H, s), 5.22-5.11 (1H, m), 3.95 (2H, d, J=5.8Hz), 2.31 (2H, t, J=7.4Hz), 1.88-1.51 (7H, m), 1.50-1.19 (28H, m), 0.94-0.82 (9H, m).

　得られた化合物［１－９］(0.38g)を原料として、［実施例６］と同様の方法で、ビス（２－ヘキシルオクチル）　１２－（３－（ジエチルアミノ）プロピル）－８，１６－ジオキソ－６，１８－ジペンチル－７，９，１５，１７－テトラオキサ－１２－アザトリコサンジオアート（化合物［３－１０］(0.31g、収率90%)）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 4.72-4.62 (2H, m), 4.22-4.07 (4H, m), 3.96 (4H, d, J=5.8Hz), 2.80 (4H, t, J=6.4Hz), 2.60-2.45 (6H, m), 2.44-2.36 (2H, m), 2.30 (4H, t, J=7.5Hz), 1.69-1.46 (16H, m), 1.44-1.18 (56H, m), 1.00 (6H, t, J=7.1Hz), 0.94-0.80 (18H, m).
MSm/z(M+H):1068.

［比較例１］

　２－ペンチルヘプチル５－ヒドロキシウンデカノエート(500mg)のテトラヒドロフラン(5.0mL)溶液に、１，１'－カルボニルジイミダゾール(328mg)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に、水(10mL)およびヘキサン(20mL)を加え、有機層を分取した後、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、淡黄色油状物の化合物［１－１Ｂ］(636mg)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 8.14-8.12 (1H, m), 7.43-7.41 (1H, m), 7.08-7.06 (1H, m), 5.11-5.04 (1H, m), 3.97 (2H, d, J=5.6Hz), 2.38-2.32 (2H, m), 1.80-1.54 (7H, m), 1.40-1.22 (24H, m), 0.91-0.85 (9H, m).

　得られた化合物［１－１Ｂ］(636mg)に、アセトニトリル(2.5mL)、化合物［２－１］(564mg)および炭酸カリウム(208mg)を加え、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル(5mL)を加え、不溶物を濾去した後、溶媒を減圧留去した。酢酸エチル(20mL)および水(20mL)を加え、有機層を分取した。水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール－酢酸エチル－ヘキサン)で精製し、無色油状物の化合物［３－１］(676mg、収率65%(2工程))を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 4.72-4.65 (1H, m), 4.22-4.09 (4H, m), 3.97 (2H, d, J=5.6Hz), 2.86-2.77 (4H, m), 2.70-2.64 (2H, m), 2.55-2.48 (6H, m), 2.35-2.27 (4H, m), 1.71-1.55 (9H, m), 1.36-1.20 (36H, m), 1.02 (6H, t, J=7.2Hz), 0.94-0.82 (12H, m).
MSm/z(M+H):755.

［比較例２］

　２－ブチルオクチル５－ヒドロキシウンデカノエート(2.0g)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、１，１'－カルボニルジイミダゾール(1.3g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に、水(10mL)およびヘキサン(10mL)を加え、有機層を分取した後、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、淡黄色油状物の化合物［１－２Ｂ］(3.0g)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 8.14-8.12 (1H, m), 7.43-7.41 (1H, m), 7.08-7.06 (1H, m), 5.11-5.04 (1H, m), 3.97 (2H, d, J=5.6Hz), 2.38-2.32 (2H, m), 1.80-1.54 (7H, m), 1.40-1.22 (24H, m), 0.91-0.85 (9H, m).

　得られた化合物［１－２Ｂ］(3.0g)に、アセトニトリル(10mL)、化合物［２－１］(2.2g)および炭酸カリウム(1.6g)を加え、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル(20mL)および水(20mL)を加え、有機層を分取し、溶媒を減圧留去した。得られた残留物に、酢酸エチル(10mL)、ヘキサン(10mL)、水(10mL)およびメタノールを加え、有機層を分取した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール－酢酸エチル－ヘキサン)で精製し、無色油状物の化合物［３－２］(2.7g、収率66%(2工程))を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 4.72-4.65 (1H, m), 4.22-4.09 (4H, m), 3.97 (2H, d, J= 5.6Hz), 2.86-2.77 (4H, m), 2.70-2.64 (2H, m), 2.55-2.48 (6H, m), 2.35-2.27 (4H, m), 1.71-1.55 (9H, m), 1.36-1.20 (36H, m), 1.02 (6H, t, J= 7.2Hz), 0.94-0.82 (12H, m).
MSm/z(M+H):755.

［比較例３］

　２－ブチルオクチル１０－ヒドロキシヘキサデカノエート(12.0g)のテトラヒドロフラン(60mL)溶液に、１，１'－カルボニルジイミダゾール(6.6g)を加え、室温で12時間撹拌した。反応混合物に水(60mL)およびヘキサン(60mL)を加え、有機層を分取した後、水(20mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、淡黄色油状物の化合物［１－３Ｂ］(16.7g)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 8.14-8.12 (1H, m), 7.43-7.41 (1H, m), 7.08-7.06 (1H, m), 5.11-5.04 (1H, m), 3.97 (2H, d, J=5.6Hz), 2.38-2.32 (2H, m), 1.80-1.54 (7H, m), 1.40-1.22 (34H, m), 0.91-0.85 (9H, m).

　得られた化合物［１－３Ｂ］(16.7g)に、アセトニトリル(60mL)、化合物［２－１］(9.9g)および炭酸カリウム(7.9g)を加え、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル(60mL)および水(60mL)を加え、有機層を分取し、溶媒を減圧留去した。得られた残留物に、酢酸エチル(60mL)、ヘキサン(60mL)、水(60mL)およびメタノールを加え、有機層を分取した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール－酢酸エチル－ヘキサン)で精製し、無色油状物の化合物［３－３］(11.1g、収率51%(2工程))を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 4.71-4.62 (1H, m), 4.20-4.08 (4H, m), 3.97 (2H, d, J=5.6Hz), 2.89-2.77 (4H, m), 2.73-2.42 (8H, m), 2.29 (4H, t, J=7.6Hz), 1.68-1.48 (9H, m), 1.39-1.18 (42H, m), 1.10-0.98 (6H, m), 0.94-0.81 (12H, m).
MSm/z(M+H):798.

［比較例４］

　２－ペンチルヘプチル５－ヒドロキシオクタノエート(400mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に、１，１'－カルボニルジイミダゾール(296mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に、水(4mL)、ヘキサン(9mL)および酢酸エチル(1mL)を加え、有機層を分取した後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、淡黄色油状物の化合物［１－５Ｂ］(505mg)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 8.14-8.12 (1H, m), 7.43-7.41 (1H, m), 7.08-7.06 (1H, m), 5.11-5.04 (1H, m), 3.97 (2H, d, J=5.6Hz), 2.38-2.32 (2H, m), 1.80-1.54 (7H, m), 1.40-1.22 (18H, m), 0.91-0.85 (9H, m).

　得られた化合物［１－５Ｂ］(505mg)に、アセトニトリル(2.5mL)、化合物［２－３］(122mg)および炭酸カリウム(165mg)を加え、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル(8mL)および水(4mL)を加え、有機層を分取した。飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール－酢酸エチル－ヘキサン)で精製し、無色油状物の化合物［３－５］(304mg、収率56%)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 4.74-4.67 (2H, m), 4.22-4.10 (4H, m), 3.97 (4H, d, J=5.6Hz), 2.83 (4H, t, J=6.4Hz), 2.69-2.65 (2H, m), 2.55-2.49 (6H, m), 2.34-2.30 (4H, m), 1.74-1.48 (14H, m), 1.43-1.20 (36H, m), 1.01 (6H, t, J=7.2Hz), 0.93-0.87 (18H, m).
MSm/z(M+H):914.

［比較例５］

　２－ペンチルヘプチル５－ヒドロキシウンデカノエート(0.80g)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に、１，１'－カルボニルジイミダゾール(0.53g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に、水(4mL)およびヘキサン(4mL)を加え、有機層を分取した後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、無色油状物の化合物［１－１Ｂ］(1.18g)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 8.14-8.12 (1H, m), 7.43-7.41 (1H, m), 7.08-7.06 (1H, m), 5.11-5.04 (1H, m), 3.97 (2H, d, J=5.6Hz), 2.38-2.32 (2H, m), 1.80-1.54 (7H, m), 1.40-1.22 (24H, m), 0.91-0.85 (9H, m).

　得られた化合物［１－１Ｂ］(0.59g)に、アセトニトリル(2.5mL)、化合物［２－４］(0.12g)および炭酸カリウム(0.33g)を加え、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後酢酸エチル(3mL)、および水(3mL)を加え、有機層を分取し、溶媒を減圧留去した。得られた残留物に、酢酸エチル(3mL)、ヘキサン(3mL)、水(3mL)およびメタノールを加え、有機層を分取した。水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール－酢酸エチル－ヘキサン)で精製し、無色油状物の化合物［３－６］(0.26g、収率47%)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 4.72-4.65 (2H, m), 4.22-4.09 (4H, m), 3.97 (4H, d, J=6.0Hz), 2.80 (4H, t, J=6.4Hz), 2.61-2.45 (6H, m), 2.44-2.37 (2H, m), 2.32 (4H, t, J=7.2Hz), 1.74-1.49 (16H, m), 1.35-1.21 (48H, m), 1.00 (6H, t, J=7.2Hz), 0.91-0.85 (18H, m).
MSm/z(M+H):1012.

［比較例６］

　２－ブチルオクチル５－ヒドロキシウンデカノエート(1.6g)、トリエチルアミン(2.4mL)およびテトラヒドロフラン(16mL)の混合物に、クロロぎ酸４－ニトロフェニル(1.7g)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に、水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル－ヘキサン)で精製し、無色油状物の化合物［１－２Ｃ］(2.0g)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 8.28 (2H, d, J=9.3Hz), 7.39 (2H, d, J=9.3Hz), 4.88-4.77 (1H, m), 3.99 (2H, d, J=6.0Hz), 2.41-2.31 (2H, m), 1.80-1.48 (7H, m), 1.44-1.20 (24H, m), 0.92-0.83 (9H, m).

　得られた化合物［１－２Ｃ］(2.0g)に、テトラヒドロフラン(20mL)、化合物［２－３］(2.3g)、トリエチルアミン(1.6mL)および４－ジメチルアミノピリジン(1.4g)を加え、80℃で6時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール－酢酸エチル)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＮＨシリカゲル、酢酸エチル－ヘキサン)で精製し、無色油状物の化合物［３－２ＨＹ］(1.1g)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 4.75-4.64 (1H, m), 4.25-4.15 (2H, m), 3.97 (2H, d, J=6.0Hz), 3.54 (2H, t, J=5.4Hz), 2.89 (2H, t, J=6.6Hz), 2.75-2.63 (4H, m), 2.60-2.42 (6H, m), 2.33 (2H, t, J=6.6Hz), 1.73-1.50 (7H, m), 1.39-1.20 (24H, m), 1.03 (6H, t, J=7.2Hz), 0.95-0.81 (9H, m).

　得られた化合物［３－２ＨＹ］(250mg)に、ジクロロメタン(5mL)、デカン酸(109mg)、トリエチルアミン(0.35mL)、４－ジメチルアミノピリジン(154mg)および１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(161mg)を加え、室温で6時間撹拌した。反応混合物に、水および酢酸エチルを加え、有機層を分取し、水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール－酢酸エチル)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＮＨシリカゲル、酢酸エチル－ヘキサン)で精製し、無色油状物の化合物［３－２］(195mg、収率27%(3工程))を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 4.72-4.65 (1H, m), 4.22-4.09 (4H, m), 3.97 (2H, d, J= 5.6Hz), 2.86-2.77 (4H, m), 2.70-2.64 (2H, m), 2.55-2.48 (6H, m), 2.35-2.27 (4H, m), 1.71-1.55 (9H, m), 1.36-1.20 (36H, m), 1.02 (6H, t, J= 7.2Hz), 0.94-0.82 (12H, m).
MSm/z(M+H):755.

［比較例７］

　２－ブチルオクチル１０－ヒドロキシヘキサデカノエート(1.5g)、トリエチルアミン(1.4mL)およびテトラヒドロフラン(15mL)の混合物に、クロロぎ酸４－ニトロフェニル(1.0g)を加え、室温で8時間撹拌した。反応混合物に、水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル－ヘキサン)で精製し、無色油状物の化合物［１－３Ｃ］(2.1g)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 8.28 (2H, dd, J=7.2Hz, 2.1Hz), 7.39 (2H, dd, J=7.2Hz, 2.1Hz), 4.86-4.76 (1H, m), 3.97 (2H, d, J=5.7Hz), 2.30 (2H, t, J=7.2Hz), 1.74-1.20 (41H, m), 0.92-0.85 (9H, m).

　得られた化合物［１－３Ｃ］(1.7g)に、テトラヒドロフラン(17mL)、化合物［２－３］(1.7g)、トリエチルアミン(1.2mL)および４－ジメチルアミノピリジン(1.0g)を加え、80℃で7時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール－酢酸エチル)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＮＨシリカゲル、酢酸エチル－ヘキサン)で精製し、無色油状物の化合物［３－３ＨＹ］(1.2g)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 4.75-4.61 (1H, m), 4.21 (2H, t, J=6.6Hz), 3.97 (2H, d, J=5.7Hz), 3.55 (2H, t, J=5.1Hz), 2.89 (2H, t, J=6.6Hz), 2.76-2.65 (4H, m), 2.64-2.41 (6H, m), 2.30 (2H, t, J=8.1Hz), 1.72-1.45 (7H, m), 1.40-1.20 (34H, m), 1.13-0.98 (6H, m), 0.96-0.81 (9H, m).

　得られた化合物［３－３ＨＹ］(250mg)に、ジクロロメタン(5mL) 、オクタン酸(81mg)、トリエチルアミン(0.31mL)、４－ジメチルアミノピリジン(136mg)および１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(142mg)を加え、室温で6時間撹拌した。反応混合物に、水および酢酸エチルを加え、有機層を分取し、水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール－酢酸エチル)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＮＨシリカゲル、酢酸エチル－ヘキサン)で精製し、無色油状物の化合物［３－３］(271mg、収率50%(３工程))を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 4.71-4.62 (1H, m), 4.20-4.08 (4H, m), 3.97 (2H, d, J=5.6Hz), 2.89-2.77 (4H, m), 2.73-2.42 (8H, m), 2.29 (4H, t, J=7.6Hz), 1.68-1.48 (9H, m), 1.39-1.18 (42H, m), 1.10-0.98 (6H, m), 0.94-0.81 (12H, m).
MSm/z(M+H):798.

　実施例および比較例の結果から、本発明の製造法（合成法Ａ、実施例１～実施例６）、ＷＯ２０２１／０９５８７６に記載の製造法（合成法Ｂ、比較例１～比較例５）およびＷＯ２０１９／２３５６３５に記載の製造法（合成法Ｃ、比較例６～比較例７）と標的化合物の収率について表１にまとめた。

　以上の結果より、本発明の製造法を用いることで、従来法よりも高い収率で標的化合物を合成できることが明らかになった。

　本発明の収率向上の原因について考察した。比較例１の条件では、反応の進行により化合物［１－１Ｂ］から脱離するイミダゾールが、化合物［２－１］の不均化反応を促進して化合物［２－３］および化合物［２－３ＤＡ］を生成し、これらを経由して化合物［３－１ＨＹ］や化合物［３－１ＤＡ］など複数の副生成物を生成するため、収率が低いと考えた。一方、実施例１の条件では、化合物［１－１］から脱離するトリアゾールの反応性がイミダゾールよりも低いため、化合物［２－１］の不均化反応が非常に遅く、副生成物の生成が抑制されたため、収率が高いと考えた。

　比較例１の反応条件における反応溶液中の化合物［２－１］のシリカゲル薄層クロマトグラフィー分析を行った。化合物［２－１］(100mg)およびアセトニトリル(0.5mL)の混合物に、炭酸カリウム(25mg)を加え、80℃で2時間撹拌し、シリカゲル薄層クロマトグラフィー分析(展開溶媒：酢酸エチル/メタノール 1/1、発色試薬：ニンヒドリン)を行った。その結果を図１に示した。化合物［２－１］は、比較例１の条件では反応しないことが明らかになった。

　比較例１の反応条件にイミダゾールを添加した場合の反応溶液中の化合物［２－１］のシリカゲル薄層クロマトグラフィー分析を行った。化合物［２－１］(100mg)、炭酸カリウム(25mg)およびアセトニトリル(0.5mL)の混合物に、イミダゾール(20mg)を加え、室温、60℃または80℃で3時間撹拌し、シリカゲル薄層クロマトグラフィー分析(展開溶媒：酢酸エチル/メタノール 1/1、発色試薬：ニンヒドリン)を行った。その結果を図２に示した。化合物［２－１］は、比較例１の条件にイミダゾールを添加した条件において、反応温度60℃または80℃で、化合物［２－３］および化合物［２－３ＤＡ］へ変換されることが明らかになった。

　以上のことから化合物［２－１］は、比較例１の条件において、反応の進行とともに生成するイミダゾールの増加によって不均化反応が促進され、化合物［２－３］および化合物［２－３ＤＡ］が生成し、これらを経由して複数の副生成物を生成するため、収率が低下したと考えられる。

Claims

式［１］で示される化合物又はその塩：
式中、
Ｒ^１は、水素原子、又は炭素数１～１２の炭化水素基を示し、
Ｒ^２は、炭素数２～１２の２価の炭化水素基を示し、
Ｒ^３は、炭素数６～２２の炭化水素基を示す。
Ｒ^１が、炭素数３～６の炭化水素基を示す、請求項１に記載の化合物又はその塩。
Ｒ^２が、炭素数３～８の２価の炭化水素基を示す、請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
Ｒ^３が、炭素数１０～１４の炭化水素基を示す、請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
Ｒ^３が、－Ｒ^３１－Ｃ（Ｒ^３２）Ｒ^３３で示される基を示し、Ｒ^３１は、炭素数１～５の２価の炭化水素基を示し、Ｒ^３２およびＲ^３３はそれぞれ独立に、炭素数１～８の炭化水素基を示す、請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
式［１－１］、式［１－２］、式［１－３］、式［１－４］、式［１－５］、式［１－６］、式［１－７］、式［１－８］又は式［１－９］で示される化合物又はその塩。
請求項１に記載の式［１］で示される化合物又はその塩と、式［２］で示される化合物又はその塩とを反応させることを含む、式［３］で示される化合物又はその塩の製造方法：
式中、
Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立に、炭素数１～３の炭化水素基を示し、
Ｒ^６は、炭素数２～４の２価の炭化水素基を示し、
Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立に、炭素数２～４の２価の炭化水素基を示し、
Ｒ^９は、水素原子、又は－ＣＯＲ^１０を示し、
Ｒ^１０は、炭素数５～１８の炭化水素基を示す：
式中、
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、式［１］における定義と同義であり、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８は、式［２］における定義と同義であり、
Ｒ^１１は、－ＣＯＲ^１０、または
を示し、Ｒ^１０は、式［２］における定義と同義であり、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、式［１］における定義と同義である。
Ｒ^４およびＲ^５が、炭素数２の炭化水素基を示す、請求項７に記載の方法。
Ｒ^６が、炭素数２又は３の２価の炭化水素基を示す、請求項７又は８に記載の方法。
Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立に、炭素数２の２価の炭化水素基を示す、請求項７又は８に記載の方法。
Ｒ^９が、－ＣＯＲ^１０を示し、Ｒ^１０が、炭素数７～９の炭化水素基を示す、請求項７又は８に記載の方法。
以下の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）または（ｊ）の何れかである、請求項７又は８に記載の方法。
（ａ）式［１］で示される化合物又はその塩が、式［１－１］で示される化合物又はその塩であり、式［２］で示される化合物又はその塩が、式［２－１］で示される化合物又はその塩であり、式［３］で示される化合物又はその塩が、式［３－１］で示される化合物又はその塩である：
（ｂ）式［１］で示される化合物又はその塩が、式［１－２］で示される化合物又はその塩であり、式［２］で示される化合物又はその塩が、式［２－１］で示される化合物又はその塩であり、式［３］で示される化合物又はその塩が、式［３－２］で示される化合物又はその塩である：
（ｃ）式［１］で示される化合物又はその塩が、式［１－３］で示される化合物又はその塩であり、式［２］で示される化合物又はその塩が、式［２－２］で示される化合物又はその塩であり、式［３］で示される化合物又はその塩が、式［３－３］で示される化合物又はその塩である：
（ｄ）式［１］で示される化合物又はその塩が、式［１－４］で示される化合物又はその塩であり、式［２］で示される化合物又はその塩が、式［２－２］で示される化合物又はその塩であり、式［３］で示される化合物又はその塩が、式［３－４］で示される化合物又はその塩である：
（ｅ）式［１］で示される化合物又はその塩が、式［１－５］で示される化合物又はその塩であり、式［２］で示される化合物又はその塩が、式［２－３］で示される化合物又はその塩であり、式［３］で示される化合物又はその塩が、式［３－５］で示される化合物又はその塩である：
（ｆ）式［１］で示される化合物又はその塩が、式［１－１］で示される化合物又はその塩であり、式［２］で示される化合物又はその塩が、式［２－４］で示される化合物又はその塩であり、式［３］で示される化合物又はその塩が、式［３－６］で示される化合物又はその塩である：
（ｇ）式［１］で示される化合物又はその塩が、式［１－６］で示される化合物又はその塩であり、式［２］で示される化合物又はその塩が、式［２－４］で示される化合物又はその塩であり、式［３］で示される化合物又はその塩が、式［３－７］で示される化合物又はその塩である：
（ｈ）式［１］で示される化合物又はその塩が、式［１－７］で示される化合物又はその塩であり、式［２］で示される化合物又はその塩が、式［２－４］で示される化合物又はその塩であり、式［３］で示される化合物又はその塩が、式［３－８］で示される化合物又はその塩である：
（ｉ）式［１］で示される化合物又はその塩が、式［１－８］で示される化合物又はその塩であり、式［２］で示される化合物又はその塩が、式［２－４］で示される化合物又はその塩であり、式［３］で示される化合物又はその塩が、式［３－９］で示される化合物又はその塩である；又は
（ｊ）式［１］で示される化合物又はその塩が、式［１－９］で示される化合物又はその塩であり、式［２］で示される化合物又はその塩が、式［２－４］で示される化合物又はその塩であり、式［３］で示される化合物又はその塩が、式［３－１０］で示される化合物又はその塩である。