JP2022062130A - 化合物またはその塩および脂質粒子 - Google Patents
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Abstract
Description
<1> 下記式(1)で示される化合物またはその塩。
R1は、水素原子、炭素数6~24の炭化水素基、またはR21-L1-R22-で示される基を示し、R21は炭素数1~24の炭化水素基を示し、L1は、-O(CO)O-、-O(CO)-、-(CO)O-、-O-、または
R2およびR3はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数3~24の炭化水素基、またはR31-L2-R32-で示される基を示し、R31は炭素数1~24の炭化水素基を示し、L2は、-O(CO)O-、-O(CO)-、-(CO)O-、-O-、または
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、およびR12はそれぞれ独立に、水素原子または置換されてもよい炭素数1~18のアルキル基を示し、
R4およびR5、R10およびR5、R5およびR12、R4およびR6、R5およびR6、R6およびR7、R6およびR10、R12およびR7、並びにR7およびR8の何れか一組以上は互いに連結してO原子を含んでいてもよい4~7員環を形成してもよく、
置換されてもよい炭素数1~18のアルキル基上の置換基は、ヒドロキシル基、カルボキシル基、-NR45R46で示されるアミノ基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、-O(CO)O-R41、-O(CO)-R42、-(CO)O-R43、または-O-R44で示される基であり、R41、R42、R43、R44、R45およびR46はそれぞれ独立に、炭素数1~18の炭化水素基を示し、
置換もしくは無置換のアリール基、および置換もしくは無置換のヘテロアリール基上の置換基は、炭素数1~18のアルキル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、-NR45R46で示されるアミノ基、-O(CO)O-R41、-O(CO)-R42、-(CO)O-R43、または-O-R44で示される基であり、R41、R42、R43、R44、R45およびR46はそれぞれ独立に、炭素数1~18の炭化水素基を示し、
a、b、c、およびdはそれぞれ独立に0~3の整数を示し、但し、a+bは1以上であり、c+dは1以上である。
<2> Xが-NR1-を示し、R1の定義は請求項1における定義と同義である、<1>に記載の化合物またはその塩。
<3> Xが-NR1-を示し、R1が炭素数6~24の炭化水素基、またはR21-L1-R22-で示される基を示し、R21、L1およびR22の定義は、<1>における定義と同義であり;
R2およびR3の一方が、水素原子であり;
R2およびR3の他方が、炭素数3~24の炭化水素基、またはR31-L2-R32-で示される基を示し、R31、L2およびR32の定義は、<1>における定義と同義である;
<1>に記載の化合物またはその塩。
<4> 式(1)で示される化合物が、下記式(1-1)で示される化合物である、<1>に記載の化合物またはその塩。
R25は、水素原子、炭素数3~24の炭化水素基、またはR31-L2-R32-で示される基を示し、R31は炭素数1~24の炭化水素基を示し、L2は、-O(CO)O-、-O(CO)-、-(CO)O-、-O-、または
R4、R5、R6、R7、R8、R10、およびR12はそれぞれ独立に、水素原子、または 置換されてもよい炭素数1~18のアルキル基を示し、
R4およびR5、R10およびR5、R5およびR12、R4およびR6、R5およびR6、R6およびR7、R6およびR10、R12およびR7、 並びにR7およびR8の何れか一組以上は互いに連結してO原子を含んでいてもよい4~7員環を形成してもよく、
置換されてもよい炭素数1~18のアルキル基上の置換基は、ヒドロキシル基、カルボキシル基、-NR45R46で示されるアミノ基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、-O(CO)O-R41、-O(CO)-R42、-(CO)O-R43、または-O-R44で示される基であり、R41、R42、R43、R44、R45およびR46はそれぞれ独立に、炭素数1~18の炭化水素基を示し、
置換もしくは無置換のアリール基、および置換もしくは無置換のヘテロアリール基上の置換基は、炭素数1~18のアルキル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、-NR45R46で示されるアミノ基、-O(CO)O-R41、-O(CO)-R42、-(CO)O-R43、または-O-R44で示される基であり、R41、R42、R43、R44、R45およびR46はそれぞれ独立に、炭素数1~18の炭化水素基を示す。
<5> Xが-O-を示す、<1>に記載の化合物またはその塩。
<6> Xが-O-を示し;
R2およびR3はそれぞれ独立に、炭素数3~24の炭化水素基、またはR31-L2-R32-で示される基を示し、R31、L2およびR32の定義は、<1>における定義と同義である;
<1>に記載の化合物またはその塩。
<7> R4、R6、R9、R10、R11、およびR12が水素原子である、<1>から<3>、<5>及び<6>の何れか一に記載の化合物またはその塩。
<8> R2およびR3はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数6~24の炭化水素基、またはR31-L2-R32-で示される基を示す、<1>から<7>の何れか一に記載の化合物またはその塩。
<9> Xが-O-を示し;
R2、R3、R31、L2 、およびR32の定義は、請求項1における定義と同義であり、
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、およびR12はそれぞれ独立に、水素原子または置換されてもよい炭素数1~18のアルキル基を示し、
置換されてもよい炭素数1~18のアルキル基上の置換基、および置換もしくは無置換のアリール基、および置換もしくは無置換のヘテロアリール基上の置換基の定義は、<1>における定義と同義であり、
a+bは1であり、c+dは1または2である、
<1>に記載の化合物またはその塩。
<10> 式(1)で示される化合物が、下記式(2)で示される化合物である、<1>に記載の化合物またはその塩。
R31は、炭素数1~24の炭化水素基を示し、
L2は、-O(CO)O-、-O(CO)-、-(CO)O-、-O-、または
R32は、2価の連結基であって炭素数1~18の炭化水素連結基を示し、
R5は、水素原子、または置換されてもよい炭素数1~18のアルキル基を示し、
R7およびR8は、それぞれ独立に、水素原子、または置換されてもよい炭素数1~18のアルキル基を示し、
置換されてもよい炭素数1~18のアルキル基上の置換基は、ヒドロキシル基、カルボキシル基、-NR45R46で示されるアミノ基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、-O(CO)O-R41、-O(CO)-R42、-(CO)O-R43、または-O-R44で示される基であり、R41、R42、R43、R44、R45およびR46はそれぞれ独立に、炭素数1~18の炭化水素基を示し、
置換もしくは無置換のアリール基、および置換もしくは無置換のヘテロアリール基上の置換基は、炭素数1~18のアルキル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、-NR45R46で示されるアミノ基、-O(CO)O-R41、-O(CO)-R42、-(CO)O-R43、または-O-R44で示される基であり、R41、R42、R43、R44、R45およびR46はそれぞれ独立に、炭素数1~18の炭化水素基を示し、
eは2または3を示す。
<11> R7およびR8は、それぞれ独立に、水素原子、または炭素数1~18のアルキル基を示し、
置換されてもよい炭素数1~18のアルキル基上の置換基は、ヒドロキシル基、置換もしくは無置換のアリール基、-O(CO)O-R41、-O(CO)-R42、-(CO)O-R43、または-O-R44で示される基であり、R41、R42、R43、R44、R45およびR46はそれぞれ独立に、炭素数1~18の炭化水素基を示し、
置換もしくは無置換のアリール基上の置換基は、炭素数1~18のアルキル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、-NR45R46で示されるアミノ基、-O(CO)O-R41、-O(CO)-R42、-(CO)O-R43、または-O-R44で示される基であり、R41、R42、R43、R44、R45およびR46はそれぞれ独立に、炭素数1~18の炭化水素基を示す、
<10>に記載の化合物またはその塩。
<12> R2およびR3はそれぞれ独立に、炭素数3~24の炭化水素基、またはR31-L2-R32-で示される基を示し、
L2は、-O(CO)-、または-(CO)O-を示し、
R7およびR8は、それぞれ独立に、水素原子、または炭素数1~18のアルキル基を示し、
置換されてもよい炭素数1~18のアルキル基上の置換基は、無置換のアリール基、-O(CO)-R42、または-(CO)O-R43であり、R42およびR43はそれぞれ独立に、炭素数1~18の炭化水素基を示す、
<10>に記載の化合物またはその塩。
<13> R2およびR3はそれぞれ独立に、水素原子、または炭素数3~24の炭化水素基を示し、
R7およびR8は、それぞれ独立に、水素原子、または炭素数1~18のアルキル基を示し、
置換されてもよい炭素数1~18のアルキル基上の置換基は、無置換のアリール基、-O(CO)-R42、または-(CO)O-R43で示される基であり、R42、およびR43はそれぞれ独立に、炭素数1~18の炭化水素基を示す、
<10>に記載の化合物またはその塩。
<14> R2およびR3の少なくとも一方が、R31-L2-R32-で示される基を示し、
L2は、-O(CO)-、または-(CO)O-を示し、
R7およびR8は、それぞれ独立に、水素原子、または炭素数1~18のアルキル基を示し、
置換されてもよい炭素数1~18のアルキル基上の置換基は、無置換のアリール基、-O(CO)-R42、または-(CO)O-R43で示される基であり、R42、およびR43はそれぞれ独立に、炭素数1~18の炭化水素基を示す、
<10>に記載の化合物またはその塩。
<15> R2およびR3がそれぞれ独立に、R31-L2-R32-で示される基を示し、
L2は、-O(CO)-、または-(CO)O-を示し、
R7およびR8は、それぞれ独立に、水素原子、または炭素数1~18のアルキル基を示し、
置換されてもよい炭素数1~18のアルキル基上の置換基は、無置換のアリール基、-O(CO)-R42、または-(CO)O-R43で示される基であり、R42、およびR43はそれぞれ独立に、炭素数1~18の炭化水素基を示す、
<10>に記載の化合物またはその塩。
<16> R2およびR3の一方が、R31-L2-R32-で示される基を示し、R2およびR3の他方が、炭素数3~24の炭化水素基を示し、
L2は、-O(CO)-、または-(CO)O-を示し、
R7およびR8は、それぞれ独立に、水素原子、または炭素数1~18のアルキル基を示し、
置換されてもよい炭素数1~18のアルキル基上の置換基は、無置換のアリール基、-O(CO)-R42、または-(CO)O-R43で示される基であり、R42、およびR43はそれぞれ独立に、炭素数1~18の炭化水素基を示す、
<10>に記載の化合物またはその塩。
<17> R2およびR3の一方が、R31-L2-R32-で示される基を示し、R2およびR3の他方が、炭素数6の炭化水素基を示し、
L2は、-O(CO)-、または-(CO)O-を示し、
R7およびR8は、それぞれ独立に、水素原子、または炭素数1~18のアルキル基を示し、
置換されてもよい炭素数1~18のアルキル基上の置換基は、-O(CO)-R42、または-(CO)O-R43で示される基であり、R42、およびR43はそれぞれ独立に、炭素数1~18の炭化水素基を示す、
<10>に記載の化合物またはその塩。
<18> R2およびR3の一方が、R31-L2-R32-で示される基を示し、R2およびR3の他方が、炭素数6の炭化水素基を示し、
L2は、-O(CO)-、または-(CO)O-を示し、
R5は、水素原子、または炭素数1~18のアルキル基を示し、
R7およびR8は、それぞれ独立に、水素原子、または炭素数1~18のアルキル基を示す、
<10>に記載の化合物またはその塩。
<19> R2およびR3の一方が、R31-L2-R32-で示される基を示し、R2およびR3の他方が、炭素数6の炭化水素基を示し、
L2は、-O(CO)-、または-(CO)O-を示し、
R5は、水素原子、または炭素数1~18のアルキル基を示し、
R7およびR8は、それぞれ独立に、水素原子、または炭素数1~18のアルキル基を示し、
eは2を示す。
<10>に記載の化合物またはその塩。
<20> R2およびR3の一方が、R31-L2-R32-で示される基を示し、R2およびR3の他方が、炭素数3~5の炭化水素基を示し、
L2は、-O(CO)-、または-(CO)O-を示し、
R5は、水素原子、または炭素数1~18のアルキル基を示し、
R7およびR8は、それぞれ独立に、水素原子、または炭素数1~18のアルキル基を示し、
<10>に記載の化合物またはその塩。
<21> R2およびR3の一方が、R31-L2-R32-で示される基を示し、R2およびR3の他方が、炭素数3~5の炭化水素基を示し、
L2は、-O(CO)-、または-(CO)O-を示し、
R5は、水素原子、または炭素数1~18のアルキル基を示し、
R7およびR8は、それぞれ独立に、水素原子、または炭素数1~18のアルキル基を示し、
eは2を示す、
<10>に記載の化合物またはその塩。
<22> R2およびR3の一方が、R31-L2-R32-で示される基を示し、R2およびR3の他方が、炭素数6の炭化水素基を示し、
L2は、-O(CO)-、または-(CO)O-を示し、
R5は、水素原子、または置換された炭素数1~18のアルキル基を示し、
R7およびR8は、それぞれ独立に、水素原子、または炭素数1~18のアルキル基を示し、
置換された炭素数1~18のアルキル基上の置換基は、-O(CO)-R42、または-(CO)O-R43で示される基であり、R42、およびR43はそれぞれ独立に、炭素数1~18の炭化水素基を示す、
<10>に記載の化合物またはその塩。
<23> R2およびR3の一方が、R31-L2-R32-で示される基を示し、R2およびR3の他方が、炭素数6の炭化水素基を示し、
L2は、-O(CO)-、または-(CO)O-を示し、
R5は、水素原子、または置換された炭素数1~18のアルキル基を示し、
R7およびR8は、それぞれ独立に、水素原子、または 炭素数1~18のアルキル基を示し、
置換された炭素数1~18のアルキル基上の置換基は、-O(CO)-R42、または-(CO)O-R43で示される基であり、R42、およびR43はそれぞれ独立に、炭素数1~18の炭化水素基を示し、
eは2を示す、
<10>に記載の化合物またはその塩。
<24> 以下の化合物から選ばれる化合物またはその塩:
<25> <1>~<24>の何れか一に記載の化合物またはその塩と、脂質とを含む、脂質粒子。
<26> 脂質が、中性脂質および非イオン性親水性高分子を有する脂質からなる群から選択される少なくとも一種の脂質である、<25>に記載の脂質粒子。
<27> さらにステロールを含む、<25>または<26>に記載の脂質粒子。
<28> さらに核酸を含む、<25>から<27>の何れか一に記載の脂質粒子。
本明細書において「~」は、その前後に記載される数値をそれぞれ最小値および最大値として含む範囲を示す。
R1は、水素原子、炭素数6~24の炭化水素基、またはR21-L1-R22-で示される基を示し、R21は炭素数1~24の炭化水素基を示し、L1は、-O(CO)O-、-O(CO)-、-(CO)O-、-O-、または
R2およびR3はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数3~24の炭化水素基、またはR31-L2-R32-で示される基を示し、R31は炭素数1~24の炭化水素基を示し、L2は、-O(CO)O-、-O(CO)-、-(CO)O-、-O-、または
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、およびR12はそれぞれ独立に、水素原子または置換されてもよい炭素数1~18のアルキル基を示し、
R4およびR5、R10およびR5、R5およびR12、R4およびR6、R5およびR6、R6およびR7、R6およびR10、R12およびR7、並びにR7およびR8の何れか一組以上は互いに連結してO原子を含んでいてもよい4~7員環を形成してもよく、
置換されてもよい炭素数1~18のアルキル基上の置換基は、ヒドロキシル基、カルボキシル基、-NR45R46で示されるアミノ基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、-O(CO)O-R41、-O(CO)-R42、-(CO)O-R43、または-O-R44で示される基であり、R41、R42、R43、R44、R45およびR46はそれぞれ独立に、炭素数1~18の炭化水素基を示し、
置換もしくは無置換のアリール基、および置換もしくは無置換のヘテロアリール基の置換基は、炭素数1~18のアルキル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、-NR45R46で示されるアミノ基、-O(CO)O-R41、-O(CO)-R42、-(CO)O-R43、または-O-R44で示される基であり、R41、R42、R43、R44、R45およびR46はそれぞれ独立に、炭素数1~18の炭化水素基を示し、
a、b、c、およびdはそれぞれ独立に0~3の整数を示し、但し、a+bは1以上であり、c+dは1以上である。
L2の好ましい範囲としては、-O(CO)O-、-O(CO)-、または-(CO)O-が好ましく、-O(CO)-または-(CO)O-がより好ましい。
R25は、水素原子、炭素数3~24の炭化水素基、またはR31-L2-R32-で示される基を示し、R31は炭素数1~24の炭化水素基を示し、L2は、-O(CO)O-、-O(CO)-、-(CO)O-、-O-、または
R4、R5、R6、R7、R8、R10、およびR12はそれぞれ独立に、水素原子、または置換されてもよい炭素数1~18のアルキル基を示し、
R4およびR5、R10およびR5、R5およびR12、R4およびR6、R5およびR6、R6およびR7、R6およびR10、R12およびR7、並びにR7およびR8の何れか一組以上は互いに連結してO原子を含んでいてもよい4~7員環を形成してもよい。ただし、好ましきは、R5とR7またはR8とは、互いに連結することはなく、環を形成することはない。
置換されてもよい炭素数1~18のアルキル基上の置換基は、ヒドロキシル基、カルボキシル基、-NR45R46で示されるアミノ基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、-O(CO)O-R41、-O(CO)-R42、-(CO)O-R43、または-O-R44で示される基であり、R41、R42、R43、R44、R45およびR46はそれぞれ独立に、炭素数1~18の炭化水素基を示し、
置換もしくは無置換のアリール基、および置換もしくは無置換のヘテロアリール基上の置換基は、炭素数1~18のアルキル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、-NR45R46で示されるアミノ基、-O(CO)O-R41、-O(CO)-R42、-(CO)O-R43、または-O-R44で示される基であり、R41、R42、R43、R44、R45およびR46はそれぞれ独立に、炭素数1~18の炭化水素基を示す。
上記のアルケニル基はいずれも二重結合を1つまたは2つ有することが好ましい。
上記のアルケニル基はいずれも二重結合を1つまたは2つ有することが好ましい。
Xが-O-を示し;
R2、R3、R31、L2 、およびR32の定義は、式(1)における定義と同義であり、
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、およびR12はそれぞれ独立に、水素原子または置換されてもよい炭素数1~18のアルキル基を示し、
置換されてもよい炭素数1~18のアルキル基上の置換基、および置換もしくは無置換のアリール基、および置換もしくは無置換のヘテロアリール基上の置換基の定義は、式(1)における定義と同義であり、
a+bは1であり、c+dは1または2である。
R31は、炭素数1~24の炭化水素基を示し、
L2は、-O(CO)O-、-O(CO)-、-(CO)O-、-O-、または
R32は、2価の連結基であって炭素数1~18の炭化水素連結基を示し、
R5は、水素原子、または置換されてもよい炭素数1~18のアルキル基を示し、
R7およびR8は、それぞれ独立に、水素原子、または置換されてもよい炭素数1~18のアルキル基を示し、
置換されてもよい炭素数1~18のアルキル基上の置換基は、ヒドロキシル基、カルボキシル基、-NR45R46で示されるアミノ基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、-O(CO)O-R41、-O(CO)-R42、-(CO)O-R43、または-O-R44で示される基であり、R41、R42、R43、R44、R45およびR46はそれぞれ独立に、炭素数1~18の炭化水素基を示し、
置換もしくは無置換のアリール基、および置換もしくは無置換のヘテロアリール基上の置換基は、炭素数1~18のアルキル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、-NR45R46で示されるアミノ基、-O(CO)O-R41、-O(CO)-R42、-(CO)O-R43、または-O-R44で示される基であり、R41、R42、R43、R44、R45およびR46はそれぞれ独立に、炭素数1~18の炭化水素基を示し、
eは2または3を示す。
R2、R3、R5、R7およびR8の定義は式(1)のものと同じである。
式(2)において、さらに好ましくは、R2およびR3の一方が、R31-L2-R32-で示される基を示し、R2およびR3の他方が、炭素数6の炭化水素基を示し、L2は、-O(CO)-、または-(CO)O-を示し、R7およびR8は、それぞれ独立に、水素原子、または 炭素数1~18のアルキル基を示し、R5についての、置換されてもよい炭素数1~18のアルキル基上の置換基は、-O(CO)-R42、または-(CO)O-R43で示される基であり、R42、およびR43はそれぞれ独立に、炭素数1~18の炭化水素基を示す。
式(2)において、さらに好ましくは、R2およびR3の一方が、R31-L2-R32-で示される基を示し、R2およびR3の他方が、炭素数3~5の炭化水素基を示し、L2は、-O(CO)-、または-(CO)O-を示し、R5は、水素原子、または炭素数1~18のアルキル基を示し、R7およびR8は、それぞれ独立に、水素原子、または炭素数1~18のアルキル基を示す。
式(2)において、さらに好ましくは、R2およびR3の一方が、R31-L2-R32-で示される基を示し、R2およびR3の他方が、炭素数6の炭化水素基を示し、L2は、-O(CO)-、または-(CO)O-を示し、R5は、水素原子、または置換された炭素数1~18のアルキル基を示し、R7およびR8は、それぞれ独立に、水素原子、または 炭素数1~18のアルキル基を示し、置換された炭素数1~18のアルキル基上の置換基は、-O(CO)-R42、または-(CO)O-R43で示される基であり、R42、およびR43はそれぞれ独立に、炭素数1~18の炭化水素基を示す。
塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩;ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩;ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。
酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩;カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩;アンモニウム塩;ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N-ベンジル-β-フェネチルアミン、1-エフェナミンおよびN,N’-ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。
上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
実施例1~実施例133に記載の化合物は、それぞれ化合物1~化合物133と称する。
本発明の化合物の製造法について説明する。
本発明の化合物は、公知の方法を組み合わせることにより製造することができるが、例えば、以下に示す製造法に従い、製造することができる。
式[3]の化合物として、たとえば、クロロギ酸4-ニトロフェニル、1,1'-カルボニルジイミダゾール、トリホスゲンおよびホスゲンなどが知られている。
式[4]の化合物は、塩基の存在下、式[2]の化合物を式[3]の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、エーテル類が挙げられ、テトラヒドロフランがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、式[2]の化合物に対して、1~500倍量(v/w)であればよい。
この反応に用いられる塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられる。塩基は有機塩基が好ましく、具体的には、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、4-メチルモルホリン、ピリジン、または4-ジメチルアミノピリジンなどが挙げられる。
塩基の使用量は、式[2]の化合物に対して、1~50倍モル、好ましくは、1~10倍モルであればよい。
式[3]の化合物の使用量は、特に限定されないが、式[2]の化合物に対して、0.3~10倍量(v/w)であればよい。
この反応は、-30~150℃、好ましくは0~100℃で5分間~48時間実施すればよい。
式[5]の化合物として、たとえば、(9Z,12Z)-ジ((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)アミンおよびジヘキサデシルアミンなどが知られている。
式[6]の化合物は、塩基の存在下、式[4]の化合物を式[5]の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、エーテル類が挙げられ、テトラヒドロフランがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、式[4]の化合物に対して、1~500倍量(v/w)であればよい。
この反応に用いられる塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられる。塩基は有機塩基が好ましく、具体的には、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、4-メチルモルホリン、ピリジン、または4-ジメチルアミノピリジンなどが挙げられる。
塩基の使用量は、式[4]の化合物に対して、1~50倍モル、好ましくは、1~10倍モルであればよい。
式[5]の化合物の使用量は、特に限定されないが、式[4]の化合物に対して、1~10倍量(v/w)であればよい。
この反応は、-30~150℃、好ましくは0~100℃で5分間~48時間実施すればよい。
式[2A]の化合物として、たとえば、tert-ブチル(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)(2-ヒドロキシエチル)カルバメートおよびtert-ブチル(2-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)エチル)カルバメートなどが知られている。
式[6A]の化合物は、塩基の存在下、式[2A]の化合物を式[3]の化合物と反応させた後、塩基の存在下、式[4A]の化合物を式[5]の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造法(1-1)および(1-2)に準じて行えばよい。
式[6]の化合物は、式[6A]の化合物を脱保護することにより製造することができる。
この反応は、たとえば、T.W.グリーン(T.W.Greene)ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、第696~926頁、2007年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社(John Wiley & Sons,INC.)に記載の方法に準じて行えばよい。
式[3]の化合物として、たとえば、クロロギ酸4-ニトロフェニル、1,1'-カルボニルジイミダゾール、トリホスゲンおよびホスゲンなどが知られている。
式[8]の化合物は、塩基の存在下、式[7]の化合物を式[3]の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造法(1-1)に準じて行えばよい。
式[9]の化合物は、塩基の存在下、式[8]の化合物を式[2]の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、エーテル類が挙げられ、テトラヒドロフランがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、式[8]の化合物に対して、1~500倍量(v/w)であればよい。
この反応に用いられる塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられる。塩基は有機塩基が好ましく、具体的には、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、4-メチルモルホリン、ピリジン、または4-ジメチルアミノピリジンなどが挙げられる。
塩基の使用量は、式[8]の化合物に対して、1~50倍モル、好ましくは、1~10倍モルであればよい。
式[2]の化合物の使用量は、特に限定されないが、式[8]の化合物に対して、1~10倍量(v/w)であればよい。
この反応は、-30~150℃、好ましくは0~100℃で5分間~48時間実施すればよい。
式[2A]の化合物は、たとえば、tert-ブチル(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)(2-ヒドロキシエチル)カルバメートおよびtert-ブチル(2-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)エチル)カルバメートなどが知られている。
式[9]の化合物は、塩基の存在下、式[8]の化合物を式[2A]の化合物と反応させた後、塩基の存在下、式[9A]の化合物を脱保護することにより製造することができる。
この反応は、製造法(2-2)および(1-4)に準じて行えばよい。
式[3]の化合物として、たとえば、クロロギ酸4-ニトロフェニル、1,1'-カルボニルジイミダゾール、トリホスゲンおよびホスゲンなどが知られている。
式[8]の化合物は、塩基の存在下、式[7]の化合物を式[3]の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造法(1-1)に準じて行えばよい。
式[2B]の化合物として、たとえば、2,2’-((2-(ジエチルアミノ)エチル)アザンジイル)ビス(エタン-1-オール)および2,2’-((3-(ジエチルアミノ)プロピル)アザンジイル)ビス(エタン-1-オール)などが知られている。
式[9B]の化合物は、塩基の存在下、式[8]の化合物を式[2B」の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造法(2-2)に準じて行えばよい。
式[10A]の化合物として、たとえば、ドデカン酸、デカン酸、ノナン酸およびオクタン酸などが知られている。
式[9C]の化合物は、縮合剤または酸ハロゲン化物の存在下、塩基の存在下、
式[9B]の化合物を式[10A]の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、エーテル類が挙げられ、テトラヒドロフランがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、式[9B]の化合物に対して、1~500倍量(v/w)であればよい。
この反応に用いられる塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられる。塩基は有機塩基が好ましく、具体的には、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、4-メチルモルホリン、ピリジン、または4-ジメチルアミノピリジンなどが挙げられる。
塩基の使用量は、式[9B]の化合物に対して、1~50倍モル、好ましくは、1~10倍モルであればよい。
この反応に使用される縮合剤としては、たとえば、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドなどのカルボジイミド類;カルボニルジイミダゾールなどのカルボニル類;ジフェニルホスホリルアジドなどの酸アジド類;ジエチルホスホリルシアニドなどの酸シアニド類;2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン;O-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム=ヘキサフルオロホスフェートならびにO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム=ヘキサフルオロホスフェートなどが挙げられる。
この反応に使用される酸ハロゲン化物としては、たとえば、塩化アセチルおよびトリフルオロアセチルクロリドなどのカルボン酸ハロゲン化物類;塩化メタンスルホニルおよび塩化トシルなどのスルホン酸ハロゲン化物類;クロロギ酸エチルおよびクロロギ酸イソブチルなどのクロロギ酸エステル類などが挙げられる。
式[10A]の化合物の使用量は、特に限定されないが、式[9B]の化合物に対して、1~10倍量(v/w)であればよい。
この反応は、-30~150℃、好ましくは0~100℃で5分間~48時間実施すればよい。
式[10B]の化合物として、たとえば、ドデカン酸クロリド、デカン酸クロリド、ノナン酸クロリドおよびオクタン酸クロリドなどが知られている。
式[9C]の化合物は、塩基の存在下、式[9B]の化合物を式[10B]の化合物と反応させることにより製造することができる。
式[10B]の化合物は、式[10A]の化合物をチオニルクロリドまたはオキサリルクロリドなどと反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、エーテル類が挙げられ、テトラヒドロフランがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、式[9B]の化合物に対して、1~500倍量(v/w)であればよい。
この反応に用いられる塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、式[9B]の化合物に対して、1~50倍モル、好ましくは、1~10倍モルであればよい。
式[10B]の化合物の使用量は、特に限定されないが、式[2B]の化合物に対して、1~10倍量(v/w)であればよい。
この反応は、-30~150℃、好ましくは0~100℃で5分間~48時間実施すればよい。
[製造法4]
式[12]の化合物として、たとえば、2-クロロ-N,N-ジメチルエタン-1-アミン、4-(2-クロロエチル)モルホリンおよび2-クロロ-N,N-ジエチルエタン-1-アミン、2-ブロモ-N,N-ジエチルエタン-1-アミン、3-クロロ-N,N-ジエチルエタン-1-アミンなどが知られている。
式[2]の化合物は、塩基の存在下もしくは不存在下、式[11]の化合物を式[12]の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、アルコール類、ハロゲン炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、式[11]の化合物に対して、1~500倍量(v/w)であればよい。
この反応に用いられる塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられる。 塩基の使用量は、式[11]の化合物に対して、1~10000倍モル、好ましくは、1~5000倍モルであればよい。
式[12]の化合物の使用量は、特に限定されないが、式[11]の化合物に対して、1~10倍量(v/w)であればよい。
この反応は、-30~150℃、好ましくは0~100℃で5分間~48時間実施すればよい。
式[14]の化合物として、たとえば、2-ブロモエタン-1-オールおよび3-ブロモプロパン-1-オールなどが知られている。
式[2]の化合物は、塩基の存在下もしくは不存在下、式[13]の化合物を式[14]の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造法(4-1)に準じて行えばよい。
式[15A]の化合物として、たとえば、ヘプチルアクリレートなどが知られている。
式[2]の化合物は、塩基の存在下もしくは不存在下、式[2C]の化合物を式[15A]の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、アルコール類、ハロゲン炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、エーテル類またはニトリル類が挙げられ、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、式[2C]の化合物に対して、1~500倍量(v/w)であればよい。
この反応に用いられる塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、式[2C]の化合物に対して、1~10000倍モル、好ましくは、1~5000倍モルであればよい。
式[15A]の化合物の使用量は、特に限定されないが、式[13]の化合物に対して、1~10倍量(v/w)であればよい。
この反応は、-30~150℃、好ましくは0~100℃で5分間~48時間実施すればよい。
式[15B]の化合物として、たとえば、3-クロロプロパン酸ヘプチルなどが知られている。
式[2]の化合物は、塩基の存在下もしくは不存在下、式[2C]の化合物を式[15B]の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造法(4-1)に準じて行えばよい。
式[10A]の化合物として、たとえば、ドデカン酸、デカン酸、ノナン酸およびオクタン酸などが知られている。
式[2]の化合物は、縮合剤または酸ハロゲン化物の存在下、塩基の存在下、式[2B]の化合物を式[10A]の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造法(3-3)に準じて行えばよい。
式[10B]の化合物として、たとえば、ドデカン酸クロリド、デカン酸クロリド、ノナン酸クロリドおよびオクタン酸クロリドなどが知られている。
式[2]の化合物は、塩基の存在下、式[2B]の化合物を式[10B]の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造法(3-4)に準じて行えばよい。
式[16]の化合物として、たとえば、3-クロロプロパン酸ヘプチルなどが知られている。
式[2]の化合物は、塩基の存在下もしくは不存在下、式[2C]の化合物を式[16]の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造法(4-1)に準じて行えばよい。
式[17A]の化合物として、たとえば、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロパナール、ブタナール、ペンタナール、ヘキサナール、ヘプタナールおよびオクタナールなどが知られている。
式[2]の化合物は、還元剤の存在下、還元触媒の存在下もしくは不存在下、酸の存在下もしくは不存在下、式[2C]の化合物を式[17A]の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、アルコール類、ハロゲン炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、式[2C]の化合物に対して、1~500倍量(v/w)であればよい。
この反応に用いられる酸としては、無機酸または有機酸が挙げられる。
酸の使用量は、式[2C]の化合物に対して、0.01~10000倍モル、好ましくは、0.05~100倍モルであればよい。
この反応に使用される還元剤としては、たとえば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、2-ピコリンボラン、ギ酸および水素などが挙げられる。
この反応に使用される還元触媒としては、たとえば、パラジウム-炭素、水酸化パラジウム-炭素、白金-炭素、ロジウム-炭素およびルテニウム-炭素などが挙げられる。
式[17A]の化合物の使用量は、特に限定されないが、式[13]の化合物に対して、1~10倍量(v/w)であればよい。
この反応は、-30~150℃、好ましくは0~100℃で5分間~48時間実施すればよい。
式[17B]の化合物として、たとえば、2-オキソエチルオクタノエートおよび2-オキソエチルノナノエートなどが知られている。
式[2]の化合物は、還元剤の存在下、還元触媒の存在下もしくは不存在下、酸の存在下もしくは不存在下、式[2C]の化合物を式[17B]の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造法(7-1)に準じて行えばよい。
式[17C]の化合物として、たとえば、ヘプチル3-オキソプロパノエートおよびオクチル3-オキソプロパノエートなどが知られている。
式[2]の化合物は、還元剤の存在下、還元触媒の存在下もしくは不存在下、酸の存在下もしくは不存在下、式[2C]の化合物を式[17C]の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造法(7-1)に準じて行えばよい。
また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶が存在する場合、これらの溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶も使用することができる。
上記した製造法で得られる化合物は、たとえば、縮合、付加、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことにより、または、それらの反応を適宜組み合わせることにより、他の化合物に誘導することができる。
本発明においては、本発明の化合物またはその塩を含む脂質粒子を調製することができる。脂質粒子を調製する際には、本発明の化合物に加えて、ステロール、中性脂質および非イオン性親水性高分子鎖を有する脂質からなる群から選択される少なくとも一種の脂質を使用することができる。脂質粒子にはさらに核酸を含めることができる。
本発明における脂質粒子は、油相にステロールを含むことが好ましい。本発明において、油相にステロールを含むことで、膜流動性を低下させ、脂質粒子の安定化効果を得ることができる。
ステロールとしては、特に限定されないが、コレステロール、フィトステロール(シトステロール)、スチグマステロール、フコステロール、スピナステロール、ブラシカステロールなど)、エルゴステロール、コレスタノン、コレステノン、コプロスタノール、コレステリル-2’-ヒドロキシエチルエーテル、コレステリル-4’-ヒドロキシブチルエーテルなどを上げることができる。これらの中でも、コレステロールが好ましい。
本発明において、ステロールの配合量は、全脂質量に対して10mol%~60mol%であることが好ましく、20mol%~55mol%であることがより好ましく、25mol%~50mol%であることがさらに好ましい。
本発明における脂質粒子には中性脂質を含むことが好ましい。中性脂質としては、特に限定されないが、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、スフィンゴミエリン、セラミドなどが挙げられ、ホスファチジルコリンが好ましい。また、中性脂質としては、単独でも、複数の異なる中性脂質を組み合わせても良い。
セラミドとしては、特に限定されないが、卵黄由来セラミド、牛乳由来セラミドなどが挙げられる。
本発明における脂質粒子は、油相に非イオン性親水性高分子鎖を有する脂質を含んでもよい。本発明において、油相に非イオン性親水性高分子鎖を有する脂質を含むことで、脂質粒子の分散安定化効果を得ることができる。
非イオン性親水性高分子の例としては、特に限定されないが、非イオン性のビニル系高分子、非イオン性ポリアミノ酸、非イオン性ポリエステル、非イオン性ポリエーテル、非イオン性天然高分子、非イオン性改変天然高分子、これらの2種以上の高分子を構成単位とするブロック重合体またはグラフト共重合体が挙げられる。
これらの非イオン性親水性高分子のうち、好ましくは非イオン性ポリエーテル、非イオン性ポリエステル、非イオン性ポリアミノ酸もしくは非イオン性合成ポリペプチドであり、さらに好ましくは非イオン性ポリエーテルまたは非イオン性ポリエステル、さらに好ましくは非イオン性ポリエーテルまたは非イオン性モノアルコキシポリエーテルであり、特に好ましくはポリエチレングリコール(ポリエチレングリコールは、以下においてPEGとも称する)である。
上記非イオン性親水性高分子誘導体のPEG鎖の重量平均分子量は、500~5000が好ましく、750~3000がより好ましい。
非イオン性親水性高分子鎖は分岐していてもよく、ヒドロキシメチル基のような置換基を有していてもよい。
本発明の脂質粒子は核酸を含んでいても良い。核酸としてはプラスミド、1本鎖DNA、2本鎖DNA、siRNA(small interfering RNA) 、miRNA(micro RNA)、mRNA、アンチセンス核酸、リボザイム等が挙げられ、いずれを含んでもよい。また、修飾化された核酸を含んでもよい。
本発明の脂質粒子において、核酸の配合量は、全脂質量に対して、例えば0.01~50重量%、好ましくは0.1~30重量%、より好ましくは0.5~15重量%含有する。
本発明の脂質粒子の製造方法について説明する。
脂質粒子の製造方法は限定されないが、脂質粒子の構成成分全てまたは一部の油溶性成分を有機溶媒等に溶解させ油相とし、水溶性成分を水に溶解させ水相とし、油相と水相を混合して製造することができる。混合にはマイクロミキサーを使用してもよく、ホモジナイザー等の乳化機、超音波乳化機、高圧噴射乳化機等により乳化してもよい。
あるいは、脂質を含む溶液をエバポレータなどによる減圧乾固または噴霧乾燥機などによる噴霧乾燥などにより脂質を含む乾燥した混合物を調製し、この混合物を水系溶媒に添加し、さらに前述の乳化機などで乳化することで製造することもできる。
本発明の化合物を含む脂質粒子の構成成分を有機溶媒に溶解して油相を得る工程(a);
工程(a)で得た油相と、核酸を含む水相と、を混合する工程(b);
工程(b)で得た油相および水相を含む混合液を希釈して、核酸脂質粒子の分散液を得る工程(c);
工程(c)で得られた核酸脂質粒子の分散液から上記有機溶媒を除去する工程(d);
を含む方法が挙げられる。
本発明において、脂質粒子とは、脂質から構成される粒子を意味し、脂質が凝集している脂質凝集体、ミセル、リポソームから選択されるいずれかの構造を有する組成物が含まれるが、脂質を含む組成物である限り脂質粒子の構造はこれらに限定されない。リポソームとしては、脂質二重層構造を有し、内部に水相を有し、二重膜が単層のリポソーム、多数層状に重なった多重相リポソームがある。本発明にはどちらのリポソームが含まれてもよい。
本発明における脂質粒子の利用の一例としては、核酸を含む脂質粒子を細胞に導入することによって、細胞に核酸(例えば、遺伝子など)を導入することができる。また、本発明における脂質粒子に、医薬用途を有する核酸を含む場合、脂質粒子は核酸医薬として生体に投与することができる。
薬学的に許容される担体との混合物中における脂質粒子の濃度は、特に限定されず、一般的には0.05質量%から90質量%とすることができる。また、本発明の脂質粒子を含む核酸医薬は、薬学的に許容される他の添加物質、例えば、pH調整緩衝剤、浸透圧調整剤などを添加してもよい。
本発明の脂質粒子は、高い内包率で核酸を保持することが可能であるため、核酸送達キャリアとして非常に有用である。本発明を利用した核酸送達キャリアによれば、例えば、得られた脂質粒子を核酸などと混合して、in vitroまたはin vivoでトランスフェクションをすることにより、細胞に核酸などを導入することができる。また、本発明を利用した核酸送達キャリアは、核酸医薬における核酸送達キャリアとしても有用である。すなわち、本発明の脂質粒子は、in vitroまたはin vivo(好ましくはin vivo)での核酸送達のための組成物として有用である。
特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、Chromatorex Q-Pack SI 50(富士シリシア化学株式会社)、ハイフラッシュカラムW001、W002、W003、W004またはW005(山善株式会社)を使用した。
NHシリカゲルは、Chromatorex Q-Pack NH 60(富士シリシア化学株式会社)を使用した。
NMRスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用い、Bruker AV300(Bruker社製)またはBruker AV400(Bruker社製)を用いて測定し、全δ値をppmで示した。
MSスペクトルは、ACQUITY SQD LC/MS System(Waters社製)を用いて測定した。
[実施例1]
(1)
1H-NMR(CDCl3)δ:8.03-7.99 (1H, m), 7.69-7.58 (3H, m), 5.43-5.28 (8H, m), 3.26 (4H, t, J=6.0Hz), 2.77 (4H, t, J=6.0Hz), 2.09-2.00 (8H, m), 1.56-1.45 (4H, m), 1.40-1.19 (32H, m), 0.89 (6H, t, J=6.0Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ: 5.43-5.28 (8H, m), 2.77 (4H, t, J=6.0Hz), 2.58 (4H, t, J=6.0Hz), 2.09-1.99 (8H, m), 1.56-1.45 (4H, m), 1.40-1.19 (32H, m), 0.89 (6H, t, J=6.0Hz).
MSm/z(M+H):514.
1H-NMR(CDCl3)δ: 5.42-5.23 (8H, m), 4.17 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.26-3.08 (4H, m), 2.77 (4H, t, J=6.0 Hz), 2.67 (2H, t, 6.0Hz), 2.54 (2H, t, J=6.0Hz), 2.39 (2H, t, J=6.0), 2.32 (3H, s), 2.24 (6H, s), 2.12-1.97 (8H, m), 1.57-1.43 (4H, m), 1.42-1.18 (32H, m), 0.89 (6H, t, J=6.0Hz).
MSm/z(M+H):687.
(1)
MSm/z(M+H):161.
1H-NMR(CDCl3)δ:5.44-5,27 (8H, m), 4.09 (2H, t, J=6.0Hz), 3.25-3.09 (4H, m), 2.77 (4H, t, J=6.0Hz), 2.50-2.34 (6H, m), 2.25 (3H, s), 2.24 (6H, s), 2.10-1.99 (8H, m), 1.86-1.74 (2H, m), 1.58-1.43 (4H, m), 1.42-1.18 (32H, m), 0.89 (6H, t, J=6.0Hz)
MSm/z(M+H):701.
(1)
MSm/z(M+H):173.
1H-NMR(CDCl3)δ:5.43-5.28 (8H, m), 4.75-4.66 (1H, m), 3.24-3.10 (4H, m), 2.77 (4H, t, J=6.0Hz), 2.72-2.60 (2H, m), 2.50-2.39 (4H, m), 2.37-2.27 (2H, m), 2.24 (6H, s), 2.09-1.99 (8H, m), 1.97-1.85 (2H, m), 1.76-1.65 (2H, m), 1.66-1.58 (8H, m), 1.56-1.43 (4H, m), 1.41-1.19 (32H, m), 0.89 (6H, t, J=6.0Hz).
MSm/z(M+H):713.
(1)
MSm/z(M+H):173.
1H-NMR(CDCl3)δ:5,43-5.28 (8H, m), 4.78-4.68 (1H, m), 3.26-3.06 (4H, m), 2.94-2.87 (1H, m), 2.77 (4H, t, J=6.0Hz), 2.70-2.61 (1H, m), 2.52-2.38 (4H, m), 2.24 (6H, s), 2.16-1.99 (10H, m), 1.97-1.87 (1H, m), 1.77-1.43 (7H, m), 1.41-1.19 (32H, m), 0.89 (6H, t, J=6.0Hz).
MSm/z(M+H):713.
(1)
MSm/z(M+H):189.
1H-NMR(CDCl3)δ: 5.46-5.25 (8H, m), 4.16 (2H, t, J=6.0Hz), 3.71 (4H, t, J=6.0Hz), 3.25-3.09 (4H, m), 2.27 (4H, t, J=6.0Hz), 2.67 (2H, t, J=6.0Hz), 2.62-2.53 (2H, m), 2.52-2.42 (6H, m), 2.32 (3H, s), 2.11-1.97 (8H, m), 1.55-1.44 (4H, m), 1.42-1.17 (32H, m), 0.89 (6H, t, J=6.0Hz).
MSm/z(M+H):729.
(1)
MSm/z(M+H):203.
1H-NMR(CDCl3)δ:5.45-5.24 (8H, m), 4.12 (2H, t, J=6.0Hz), 3.70 (4H, t, J=6.0Hz), 3.27-3.06 (4H, m), 2.82-2.69 (6H, m), 2.69-2.54 (4H, m), 2.52-2.39 (6H, m), 2.12-1.97 (8H, m), 1.55-1.42 (4H, m), 1.41-1.17 (32H, m), 1.03 (3H, t, J=6.0Hz), 0.89 (6H, t, J=6.0Hz).
MSm/z(M+H):743.
(1)
MSm/z(M+H):175.
1H-NMR(CDCl3)δ: 5.45-5.26 (8H, m), 4.16 (2H, t, J=6.0Hz), 3.25-3.09 (4H, m), 2.77 (4H, t, J=6.0Hz), 2.67 (2H, t, J=6.0Hz), 2.60-2.49 (8H, m), 2.32 (3H, s), 2.12-1.96 (8H, m), 1.56-1.44 (4H, m), 1.42-1.17 (32H, m), 1.02 (6H, t, J=6.0Hz), 0.89 (6H, t, J=6.0Hz).
MSm/z(M+H):715.
(1)
MSm/z(M+H):161.
1H-NMR(CDCl3)δ:5.43-5.28 (8H, m), 4.16 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.25-3.10 (4H, m), 2.77 (4H, t, J=6.0 Hz), 2.63 (2H, t, J=6.0 Hz), 2.42 (2H, t, J=6.0 Hz), 2.28 (3H, s), 2.27 (2H, t, J=6.0 Hz), 2.21 (6H, s), 2.04 (8H, q, J=6.0 Ha), 1.67-1.58 (2H, m), 1.56-1.43 (4H, m), 1.40-1.19 (32H, m), 0.89 (6H, t, J=6.0 Hz).
MSm/z(M+H):701.
(1)
1H-NMR(CDCl3)δ:5.44-5.27 (8H, m), 4.20-4.09 (1H, m), 3.51-3.10 (10H, m), 2.77 (4H, t, J=6.0Hz), 2.10-1.99 (8H, m), 1.64-1.48 (4H, m), 1.41-1.23 (32H, m), 0.89 (6H, t, J=6.0Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ: 5.43-5.28 (8H, m), 4.18 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.24-3.11 (4H, m), 2.87 (2H, t, J=6.0 Hz), 2.80 (2H, t, J=6.0 Hz), 2.77 (4H, t, J=6.0 Hz), 2.70 (2H, t, J=6.0 Hz), 2.09-2.00 (8H, m), 1.59-1.44 (4H, m), 1.40-1.19 (32H, m), 0.89 (6H, t, J=6.0 Hz).
MSm/z(M+H):645.
1H-NMR(CDCl3)δ:4.17 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.23-3.12 (4H, m), 2.67 (2H, t, J=6.0 Hz), 2.54 (2H, t, J=6.0 Hz), 2.39 (2H, t, J=6.0 Hz), 2.32 (3H, s), 2.24 (6H, s), 1.55-1.38 (4H, m), 1.35-1.18 (52H, m), 0.88 (6H, t, J=6.0 Hz).
MSm/z(M+H):639.
1H-NMR(CDCl3)δ:5.70-5.46 (4H, m), 4.61 (4H, d, J=6.0Hz), 4.16 (2H, t, J=6.0Hz), 3.23-3.09 (4H, m), 2.66 (2H, t, J=6.0Hz), 2.61-2.45 (2H, m), 2.42-2.25 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.23 (6H, s), 2.15-2.05 (4H, m), 1.65-1.56 (4H, m), 1.55-1.43 (4H, m), 1.39-1.20 (32H, m), 0.88 (6H, t, J=6.0Hz).
MSm/z(M+H):723.
1H-NMR(CDCl3)δ: 5.83-5.70 (2H, m), 5.61-5.49 (2H, m), 4.50 (4H, d, J=6.0 Hz), 4.16 (2H, t, J=6.0Hz), 3.24-3.09 (4H, m), 2.67 (2H, t, J=6.0Hz), 2.54 (2H, t, J=6.0Hz), 2.38 (2H, t, J=6.0Hz), 2.31 (3H, s), 2.24 (6H, s), 2.09-2.00 (4H, m), 1.65-1.56 (4H, m), 1.55-1.44 (4H, m), 1.41-1.23 (32H, m), 0.88 (6H, t, J=6.0Hz).
MSm/z(M+H):723.
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.20-4.01 (6H, m), 3.24-3.09 (4H, m), 2.71-2.51 (4H, m), 2.44-2.38 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.26 (6H, s), 1.79-1.43 (12H, m), 1.37-1.23 (40H, m), 0.88 (6H, t, J=6.0Hz).
MSm/z(M+H):727.
(1)
得られたN,N-ビス(6-ヒドロキシヘキシル)-2-ニトロベンゼンスルホンアミド(2.13g)、トリエチルアミン(0.58mL)およびテトラヒドロフラン(5mL)の混合物に、(Z)-ノン-2-エン-1-イル カルボノクロリデート(3.15g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取し、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、(Z)-6-((N-(6-ヒドロキシヘキシル)-2-ニトロフェニル)スルホンアミド)ヘキシル ノン-2-エン-1-イル カルボネート(1.67g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.04-7.97 (1H, m), 7.71-7.59 (3H, m), 5.72-5.51 (2H, m), 4.68 (2H, d, J=6.0Hz), 4.12 (2H, t, J=6.0Hz), 3.65-3.59 (2H, m), 3.30-3.24 (4H, m), 2.14-2.07 (2H, m), 1.66-1.48 (8H, m), 1.40-1.22 (16H, m), 0.88 (3H, t, J=6.0Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.04-7.97 (1H, m), 7.71-7.59 (3H, m), 5.72-5.51 (4H, m), 4.68 (4H, d, J=6.0Hz), 4.12 (4H, t, J=6.0Hz), 3.27 (4H, t, J=6.0Hz), 2.14-2.07 (4H, m), 1.66-1.48 (8H, m), 1.40-1.22 (24H, m), 0.88 (6H, t, J=6.0Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ:5.73-5.50 (4H, m), 4.68 (4H, d, J=6.0Hz), 4.12 (4H, t, J=6.0Hz), 2.61 (4H, t, J=6.0Hz), 2.15-2.05 (4H, m), 1.73-1.46 (8H, m), 1.42-1.24 (24H, m), 0.88 (6H, t, J=6.0Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ:5.73-5.50 (4H, m), 4.67 (4H, d, J=6.0Hz), 4.20-4.08 (6H, m), 3.24-3.10 (4H, m), 2.66 (2H, d, J=6.0Hz), 2.53 (2H, t, J=6.0Hz), 2.38 (2H, t, J=6.0Hz), 2.31 (3H, s), 2.24 (6H, s), 2.15-2.06 (4H, m), 1.72-1.45 (8H, m), 1.42-1.23 (24H, m), 0.88 (6H, t, J=6.0Hz).
MSm/z(M+H):727.
(1)
MSm/z(M+H):394.
1H-NMR(CDCl3)δ:5.41-5.29 (2H, m), 4.17 (2H, t, J=6.0Hz), 3.24-3.11 (4H, m), 2.68 (2H, t, J=6.0Hz), 2.54 (2H, t, J=6.0Hz), 2.38 (2H, t, J=6.0Hz), 2.32 (3H, s), 2.24 (6H, s), 2.08-1.93 (4H, m), 1.56-1.43 (4H, m), 1.38-1.18 (34H, m), 0.89 (6H, t, J=6.0Hz).
MSm/z(M+H):567.
(1)
MSm/z(M+H):392.
1H-NMR(CDCl3)δ:5.43-5.29 (4H, m), 4.17 (2H, t, J=6.0Hz), 3.25-3.11 (4H, m), 2.77 (2H, t, J=6.0Hz), 2.68 (2H, t, J=6.0Hz), 2.54 (2H, t, J=6.0Hz), 2.38 (2H, t, J=6.0Hz), 2.32 (3H, s), 2.24 (6H, s), 2.10-1.99 (4H, m), 1.56-1.43 (4H, m), 1.41-1.19 (28H, m), 0.92-0.85 (6H, m).
MSm/z(M+H):565.
1H-NMR(CDCl3)δ:4.17 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.24-3.12 (4H, m), 2.68 (2H, t, J=6.0Hz), 2.54 (2H, t, J=6.0Hz), 2.39 (2H, t, J=6.0Hz), 2.32 (3H, s), 2.24 (6H, s), 1.55-1.43 (4H, m), 1.34-1.19 (20H, m), 0.88 (6H, t, J=6.0Hz).
MSm/z(M+H):414.
1H-NMR(CDCl3)δ:4.17 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.24-3.12 (4H, m), 2.68 (2H, t, J=6.0Hz), 2.54 (2H, t, J=6.0Hz), 2.39 (2H, t, J=6.0Hz), 2.32 (3H, s), 2.24 (6H, s), 1.55-1.43 (4H, m), 1.34-1.19 (24H, m), 0.88 (6H, t, J=6.0Hz).
MSm/z(M+H):442.
1H-NMR(CDCl3)δ:4.17 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.23-3.12 (4H, m), 2.67 (2H, t, J=6.0 Hz), 2.54 (2H, t, J=6.0 Hz), 2.39 (2H, t, J=6.0 Hz), 2.32 (3H, s), 2.24 (6H, s), 1.55-1.38 (4H, m), 1.35-1.18 (28H, m), 0.88 (6H, t, J=6.0 Hz).
MSm/z(M+H):470.
(1)
1H-NMR(CDCl3)δ:8.31-8.24 (2H, m), 7.42-7.35 (2H, m), 5.44-5.27 (8H, m), 4.87-4.76 (1H, m), 2.77 (4H, t, J=6.0Hz), 2.11-1.99 (8H, m), 1.74-1.57 (4H, m), 1.44-1.21 (36H, m), 0.89 (6H, t, J=6.0Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ:5.44-5.27 (8H, m), 4.73-4.62 (1H, m), 4.22 (2H, t, J=6.0Hz), 2.77 (4H, t, J=6.0Hz), 2.71 (2H, t, J=6.0Hz), 2.58-2.50 (2H, m), 2.43-2.35 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.24 (6H, s), 2.11-1.97 (8H, m), 1.63-1.48 (4H, m), 1.42-1.19(36H, m), 0.89 (6H, t, J=6.0Hz).
MSm/z(M+H):702.
1H-NMR(CDCl3)δ: 5.46-5.25 (8H, m), 4.73-4.61 (1H, m), 4.21 (2H, t, J=6.0Hz), 3.71 (4H, t, J=6.0Hz), 2.77 (4H, t, J=6.0Hz), 2.71 (2H, t, J=6.0Hz), 2.62-2.54 (2H, m), 2.51-2.43 (6H, m), 2.32 (3H, s), 2.13-1.98 (8H, m), 1.65-1.46 (4H, m), 1.43-1.20 (36H, m), 0.89 (6H, t, J=6.0Hz).
MSm/z(M+H):744.
1H-NMR(CDCl3)δ:5.45-5.26 (8H, m), 4.74-4.60 (1H, m), 4.17 (2H, t, J=6.0Hz), 3.71 (4H, t, J=6.0Hz), 2.84-2.72 (6H, m), 2.70-2.54 (4H, m), 2.52-2.39 (6H, m), 2.12-1.94 (8H, m), 1.66-1.47 (4H, m), 1.44-1.18 (36H, m), 1.03 (3H, t, J=6.0Hz), 0.89 (6H, t, J=6.0Hz).
MSm/z(M+H):758.
1H-NMR(CDCl3)δ: 5.44-5.27 (8H, m), 4.72-4.61 (1H, m), 4.21 (2H, t, J=6.0Hz), 2.77 (4H, t, J=6.0), 2.70 (2H, t, J=6.0Hz), 2.59-2.49 (8H, m), 2.31 (3H, s), 2.14-1.94 (8H, m), 1.64-1.47 (4H, m), 1.43-1.19 (36H, m), 1.02 (6H, t, J=6.0Hz), 0.89 (6H, t, J=6.0Hz).
MSm/z(M+H):730.
(1)
MSm/z(M+H):161.
1H-NMR(CDCl3)δ:5.45-5.26 (8H, m), 4.73-4.61 (1H, m), 4.18 (2H, t, J=6.0Hz), 2.83-2.71 (6H, m), 2.67-2.55 (4H, m), 2.42-2.33 (2H, m), 2.24 (6H, s), 2.12-1.98 (8H, m), 1.64-1.50 (4H, m), 1.45-1.19 (36H, m), 1.03 (3H, t, J=6.0Hz), 0.89 (6H, t, J=6.0Hz).
MSm/z(M+H):716.
(1)
MSm/z(M+H):175.
1H-NMR(CDCl3)δ:5.46-5.26 (8H, m), 4.73-4.61 (1H, m), 4.10 (2H, t, J=6.0Hz), 2.98-2.85 (1H, m), 2.77 (4H, t, J=6.0Hz), 2.69 (2H, t, J=6.0Hz), 2.60-2.52 (2H, m), 2.37-2.29 (2H, m), 2.24 (6H, s), 2.10-1.99 (8H, m), 1.58-1.49 (4H, m), 1.45-1.20 (36H, m), 0.99 (6H, d, J=6.0Hz), 0.89 (6H, t, J=6.0Hz).
MSm/z(M+H):730.
(1)
MSm/z(M+H):219.
1H-NMR(CDCl3)δ:5.45-5.26 (8H, m), 5.04 (1H, bs), 4.76-4.62 (1H, m), 4.20 (2H, t, J=6.0Hz), 3.25-3.12 (2H, m), 2.77 (4H, t, J=6.0Hz), 2.68 (2H, t, J=6.0Hz), 2.52 (2H, t, J=6.0Hz), 2.28 (3H, s), 2.12-1.96 (8H, m), 1.62-1.50 (4H, m), 1.45 (9H, s), 1.62-1.50 (36H, m), 0.89 (6H, t, J=6.0Hz).
MSm/z(M+H):774.
1H-NMR(CDCl3)δ:5.45-5.26 (8H, m), 4.73-4.61 (1H, m), 4.22 (2H, t, J=6.0Hz), 2.82-2.72 (6H, m), 2.68 (2H, t, J=6.0Hz), 2.47 (2H, t, J=6.0Hz), 2.29 (3H, s), 2.11-1.98 (8H, m), 1.62-1.44 (4H, m), 1.42-1.19 (36H, m), 0.89 (6H, t, J=6.0Hz).
MSm/z(M+H):674.
(1)
MSm/z(M+H):177.
1H-NMR(CDCl3)δ:5.44-5.27 (8H, m), 4.73-4.61 (1H, m), 4.23 (2H, t, J=6.0Hz), 3.56 (2H, t, J=6.0Hz), 2.82-2.67 (6H, m), 2.58-2.52 (6H, m), 2.31 (6H, s), 2.11-1.99 (8H, m), 1.63-1.46 (4H, m), 1.42-1.20 (36H, m), 0.89 (6H, t, J=6.0Hz).
MSm/z(M+H):732.
(1)
MSm/z(M+H):177.
1H-NMR(CDCl3)δ: 5.45-5.25 (8H, m), 4.73-4.62 (1H, m), 4.21 (2H, t, J=6.0Hz), 3.53 (2H, t, J=6.0Hz), 2.89 (2H, t, J=6.0Hz), 2.77 (4H, t, J=6.0Hz), 2.73-2.64 (4H, m), 2.37 (2H, t, J=6.0Hz), 2.23 (6H, s), 2.10-1.98 (8H, m), 1.65-1.46 (4H, m), 1.43-1.18 (36H, m), 0.89 (6H, t, J=6.0Hz).
MSm/z(M+H):732.
(1)
1H-NMR(CDCl3)δ:8.28 (2H, d, J=9.0Hz), 7.38 (2H, d, J=9.0Hz), 5.43-5.28 (4H, m), 4.87-4.77 (1H, m), 2.77 (2H, t, J=6.0Hz), 2.10-1.99 (4H, m), 1.76-1.60 (4H, m), 1.43-1.20 (32H, m), 0.92-0.83 (6H, m).
1H-NMR(CDCl3)δ:5.44-5.26 (4H, m), 4.73-4.62 (1H, m), 4.22 (2H, t, J=6.0Hz), 2.77 (2H, t, J=6.0Hz), 2.71 (2H, t, J=6.0Hz), 2.54 (2H, t, J=6.0Hz), 2.39 (2H, t, J=6.0Hz), 2.31 (3H, s), 2.24 (6H, s), 2.11-1.97 (4H, m), 1.65-1.45 (4H, m), 1.42-1.19 (32H, m), 0.93-0.84 (6H, m).
MSm/z(M+H):580.
以下の化合物を準備した。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.44-5.27 (8H, m), 4.91-4.81 (1H, m), 2.77 (4H, t, J=6.0Hz), 2.35-2.24 (4H, m), 2.22 (6H, s), 2.09-1.98 (8H, m), 1.84-1.73 (2H, m), 1.56-1.43 (4H, m), 1.40-1.21 (36H, m), 0.89 (6H, t, J=6.0Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ:5.43-5.29 (8H, m), 3.98 (1H, dd, J=7.8Hz, 3.9Hz), 3.86 (1H, dd, J=7.8Hz, 5.7Hz), 3.24-3.10 (4H, m), 2.90-2.83 (1H, m), 2.82-2.70 (5H, m), 2.26 (3H, s), 2.09-1.80 (10H, m), 1.75-1.44 (7H, m), 1.41-1.19 (32H, m), 0.89 (6H, t, J=6.0Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ:5.44-5.27 (8H, m), 4.17 (2H, t, J=6.0Hz), 3.25-3.12 (4H, m), 2.77 (4H, t, J=6.0Hz), 2.56 (2H, t, J=6.0Hz), 2.28 (6H, s), 2.11-1.99 (8H, m), 1.57-1.43 (4H, m), 1.42-1.19 (32H, m), 0.89 (6H, t, J=6.0Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ:5.43-5.27 (8H, m), 4.73-4.61 (1H, m), 4.21 (2H, t, J=6.0Hz), 2.77 (4H, t, J=6.0Hz), 2.59 (2H, t, J=6.0Hz), 2.28 (6H, s), 2.10-1.99 (8H, m), 1.66-1.47 (4H, m), 1.43-1.21 (36H, m), 0.89 (6H, t, J=6.0Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ:5.43-5.28 (8H, m), 4.19 (2H, t, J=6.0Hz), 3.24-3.09 (4H, m), 2.77 (4H, t, J=6.0Hz), 2.64 (2H, t, J=6.0Hz), 2.63-2.33 (8H, m), 2.28 (3H, s), 2.09-2.00 (8H, m), 1.57-1.43 (4H, m), 1.41-1.19 (32H, m), 0.89 (6H, t, J=6.0Hz).
(1)
1H-NMR(CDCl3)δ:5.43-5.29 (8H, m), 4.05 (2H, s), 3.32-3.23 (4H, m), 2.77 (4H, t, J=6.0Hz), 2.09-2.01 (8H, m), 1.64-1.48 (4H, m), 1.41-1.23 (32H, m), 0.89 (6H, t, J=6.0Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ:5.43-5.28 (8H, m), 3.35-3.22 (4H, m), 3.23 (2H, s), 2.77 (4H, t, J=6.0Hz), 2.59 (2H, t, J=6.0Hz), 2.41 (2H, t, J=6.0Hz), 2.33 (3H, s), 2.23 (6H, s), 2.09-2.00 (8H, m), 1.58-1.46 (4H, m), 1.41-1.22 (32H, m), 0.89 (6H, t, J=6.0Hz).
(1)
1H-NMR(CDCl3)δ:6.55 (1H, dd, J=16.8Hz, 10.5Hz), 6.33 (dd, J=16.8Hz, 2.4Hz), 5.65 (1H, dd, J=10.5Hz, 2.4Hz), 5.45-5.27 (8H, m), 3.40-3.23 (4H, m), 2.77 (4H, J=6.0Hz), 2.10-1.99 (8H, m), 1.64-1.48 (4H, m), 1.41-1.23 (32H, m), 0.89 (6H, t, J=6.0Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ:5.43-5.29 (8H, m), 3.31-3.17 (4H, m), 2.80-2.72 (6H, m), 2.53-2.46 (4H, m), 2.43-2.38 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.23 (6H, s), 2.09-2.01 (8H, m), 1.59-1.44 (4H, m), 1.40-1.21 (32H, m), 0.89 (6H, t, J=6.0Hz).
(1)
MSm/z(M+H):189.
1H-NMR(CDCl3)δ:5.45-5.26 (8H, m), 4.72-4.60 (1H, m), 4.17 (2H, t, J=6.6Hz), 2.83-2.69 (6H, m), 2.65-2.46 (10H, m), 2.13-1.96 (8H, m), 1.65-1.47 (4H, m), 1.43-1.20 (36H, m), 1.09-0.98 (9H, m), 0.89 (6H, t, J=6.6Hz).
MSm/z(M+H):744.
(1)
MSm/z(M+H):175.
1H-NMR(CDCl3)δ: 5.45-5.26 (8H, m), 4.73-4.61 (1H, m), 4.17 (2H, t, J=6.0Hz), 2.85-2.70 (6H, m), 2.66-2.56 (2H, m), 2.51-2.41 (2H, m), 2.41-2.32 (2H, m), 2.24 (6H, s), 2.12-1.95 (8H, m), 1.66-1.18(42H, m), 0.96-0.81 (9H, m).
MSm/z(M+H):730.
(1)
MSm/z(M+H):215.
1H-NMR(CDCl3)δ:5.45-5.25 (8H, m), 4.74-4.59 (1H, m), 4.08 (2H, t, J=6.6Hz), 2.85-2.70 (6H, m), 2.68-2.57 (2H, m), 2.48-2.37 (1H, m), 2.37-2.29(2H, m), 2.24 (6H, s), 2.13-1.94 (8H, m), 1.85-1.69 (4H, m), 1.66-1.49 (4H, m), 1.46-1.09 (42H, m), 0.89 (6H, t, J=6.6Hz).
MSm/z(M+H):770.
1H-NMR(CDCl3)δ:5.45-5.27 (4H, m), 4.73-4.62 (1H, m), 4.18 (2H, t, J=4.8Hz), 2.83-2.71 (4H, m), 2.67-2.55 (4H, m), 2.42-2.34 (2H, m), 2.24 (6H, s), 2.12-1.97 (4H, m), 1.67-1.47 (4H, m), 1.43-1.19 (32H, m), 1.03 (3H, t, J=5.4Hz), 0.95-0.82 (6H, m).
MSm/z(M+H):594.
1H-NMR(CDCl3)δ:5.41-5.28 (4H, m), 4.22-4.04 (5H, m), 2.35 (4H, t, J=7.2Hz), 2.05-1.97 (8H, m), 1.68-1.56 (4H, m), 1.40-1.23 (40H, m), 0.88 (6H, t, J=7.5Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ:5.42-5.27 (4H, m), 5.13-5.04 (1H, m), 4.38-4.27 (2H, m), 4.25-4.10 (4H, m), 2.83-2.73 (2H, m), 2.67-2.54 (4H, m), 2.43-2.29 (6H, m), 2.24 (6H, s), 2.08-1.93 (8H, m), 1.68-1.46 (4H, m), 1.40-1.18 (40H, m), 1.03 (3H, t, J=5.1Hz), 0.88 (6H, t, J=5.4Hz).
MSm/z(M+H): 808.
1H-NMR(CDCl3)δ:5.44-5.28 (8H, m), 5.13-5.03 (1H, m), 4.38-4.29 (2H, m), 4.25-4.13 (4H, m), 2.83-2.72 (6H, m), 2.66-2.55 (4H, m), 2.42-2.28 (6H, m), 2.24 (6H, s), 2.13-1.95 (8H, m), 1.68-1.50 (4H, m), 1.42-1.23 (28H, m), 1.03 (3H, t, J=5.4Hz), 0.89 (6H, t, J=5.4Hz).
MSm/z(M+H):804.
(1)
1H-NMR(CDCl3)δ:7.38-7.23 (5H, m), 4.50 (2H, s), 3.47 (2H, t, J=6.6Hz), 3.40 (2H, t, J=6.6Hz), 1.92-1.81 (2H, m), 1.68-1.58 (2H, m), 1.52-1.35 (4H, m).
1H-NMR(CDCl3)δ:7.36-7.24 (10H, m), 4.50 (4H, s), 3.61-3.54 (1H, m), 3.46 (4H, t, J=6.6Hz), 1.68-1.56 (4H, m), 1.48-1.26 (16H, m).
1H-NMR(CDCl3)δ:3.70-3.55 (5H, m), 1.64-1.24 (20H, m).
1H-NMR(CDCl3)δ:5.41-5.28 (4H, m), 4.06 (4H, t, J= 6.6Hz), 3.63-3.53 (1H, m), 2.29 (4H, t, J=7.2Hz), 2.06-1.96 (8H, m), 1.68-1.20 (64H, m), 0.88 (6H, t, J=7.2Hz).
7-ヒドロキシトリデカン-1,3-ジイルジオレエート(400mg)、トリエチルアミン(0.22mL)およびテトラヒドロフラン(4mL)の混合物に、クロロギ酸4-ニトロフェニル(161mg)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物に2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(エチル)アミノ)エタン-1-オール(0.26g)、トリエチルアミン(0.22mL)および4-ジメチルアミノピリジン(0.19g)を加え、70℃で4時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール-酢酸エチル)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル-ヘキサン、NHシリカゲル)で精製し、無色油状物の7-(((2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(エチル)アミノ)エトキシ)カルボニル)オキシ)トリデカン-1,13-ジイルジオレエート(138mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.41-5.26(4H, m), 4.72-4.63 (1H, m), 4.18 (2H, t, J=6.4Hz), 4.04 (4H, t, J=6.8Hz), 2.77 (2H, t, J=6.8Hz), 2.66-2.56 (4H, m), 2.43-2.34 (2H, m), 2.34-2.25 (4H, m), 2.24 (6H, s), 2.09-1.94 (8H, m), 1.70-1.47 (12H, m), 1.44-1.19 (52H, m), 1.03 (3H, t, J=7.2), 0.88 (6H, t, J=6.8Hz).
MSm/z(M+H):948.
(1)
MSm/z(M+H):217.
1H-NMR(CDCl3)δ:5.45-5.27 (8H, m), 4.72-4.62 (1H, m), 4.17 (2H, t, J=6.4Hz), 2.84-2.71 (6H, m), 2.65-2.57 (2H, m), 2.53-2.54 (2H, m), 2.41-2.32 (2H, m), 2.23 (6H, s), 2.12-1.97 (8H, m), 1.68-1.49 (4H, m), 1.48-1.20 (44H, m), 0.97-0.83 (9H, m).
MSm/z(M+H):772.
(1)
MSm/z(M+H):189.
1H-NMR(CDCl3)δ:5.44-5.26 (8H, m), 4.72-4.61 (1H, m), 4.17 (2H, t, J=6.4Hz), 2.84-2.71 (6H, m), 2.67-2.57 (2H, m), 2.54-2.44 (2H,m), 2.42-2.33 (2H, m), 2.23 (6H, s), 2.12-1.96 (8H, m), 1.67-1.48 (4H, m), 1.48-1.19 (40H, m), 0.97-0.84 (9H, m).
MSm/z(M+H):744.
(1)
MSm/z(M+H):217.
1H-NMR(CDCl3)δ:5.43-5.28 (8H, m), 4.71-4.62 (1H, m), 4.16 (2H, t, J=6.4Hz), 2.83-2.70 (6H, m), 2.65-2.43 (10H, m), 2.11-1.96 (8H, m), 1.65-1.49 (4H, m), 1.46-1.19 (40H, m), 1.02 (6H, t, J=7.2Hz), 0.96-0.83 (9H, m).
MSm/z(M+H):772.
(1)
MSm/z(M+H):203.
1H-NMR(CDCl3)δ:5.43-5.26 (8H, m), 4.72-4.61 (1H, m), 4.17 (2H, t, J=6.0Hz), 2.83-2.70 (6H, m), 2.65-2.57 (2H, m), 2.53-2.43 (2H, m), 2.41-2.32 (2H, m), 2.23 (6H, s), 2.11-1.97 (8H, m), 1.65-1.49 (4H, m), 1.48-1.19 (42H, m), 0.95-0.83 (9H, m).
MSm/z(M+H):758.
(1)
1H-NMR(CDCl3)δ:5.41-5.28 (4H, m), 4.06 (4H, t, J= 6.6Hz), 3.63-3.53 (1H, m), 2.29 (4H, t, J=7.2Hz), 2.06-1.96 (8H, m), 1.68-1.20 (64H, m), 0.88 (6H, t, J=7.2Hz).
7-ヒドロキシトリデカン-1,3-ジイルジオレエート(3.6g)、トリエチルアミン(2.0mL)およびテトラヒドロフラン(36mL)の混合物に、クロロギ酸4-ニトロフェニル(1.4g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル-ヘキサン)で精製し、淡黄色油状物の7-(((4-ニトロフェノキシ)カルボニル)オキシ)トリデカン-1,13-ジイルジオレエート(4.1g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.28 (2H, dd, J=7.2H, 2.1Hz), 7.39 (2H, dd, J=7.2Hz, 2.1Hz), 5.40-5.28 (4H, m), 4.86-4.76 (1H, m), 4.06 (4H, t, J=6.6Hz), 2.29 (4H, t, J=7.2Hz), 2.05-1.96 (8H, m), 1.74-1.56 (12H, m), 1.42-1.21 (52H, m), 0.88 (6H, t, J=7.2Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ:5.39-5.27 (4H, m), 4.71-4.62 (1H, m), 4.17 (2H, t, J=6.4Hz), 4.04 (4H, t, J=6.8Hz), 2.76 (2H, t, J=6.0Hz), 2.66-2.46 (10H, m), 2.29 (4H, t, J=7.6Hz), 2.08-1.94 (8H, m), 1.69-1.48 (12H, m), 1.41-1.19 (52H, m), 1.07-0.97 (9H, m), 0.88 (6H, t, J=7.2Hz).
MSm/z(M+H):976.
(1)
MSm/z(M+H):203.
1H-NMR(CDCl3)δ:5.45-5.27 (8H, m), 4.72-4.61 (1H, m), 4.10 (2H, t, J=6.8Hz), 2.96-2.85 (1H, m), 2.83-2.74 (4H, m), 2.68 (2H, t, J=6.8Hz), 2.60-2.41 (8H, m), 2.12-1.96 (8H, m), 1.65-1.48 (4H, m), 1.45-1.19 (36H, m), 1.10-0.95 (12H, m), 0.89 (6H, t, J=6.8Hz).
MSm/z(M+H):758.
1H-NMR(CDCl3)δ:5.42-5.26 (4H, m), 4.73-4.60 (1H, m), 4.17 (2H, t, J=5.7Hz), 4.04 (4H, t, J=6.6Hz), 2.76 (2H, t, J=6.6Hz), 2.67-2.56 (2H, m), 2.55-2.44 (2H, m), 2.42-2.34 (2H, m), 2.29 (4H, t, J=7.5Hz), 2.23 (6H, s), 2.10-1.93 (8H, m), 1.69-1.49 (12H, m), 1.48-1.19 (60H, m), 0.95-0.81 (9H, m).
MSm/z(M+H):1004.
(1)
MSm/z(M+H):203.
1H-NMR(CDCl3)δ:5.46-5.24 (8H, m), 4.73-4.61 (1H, m), 4.16 (2H, t, J=6.6Hz), 2.83-2.70 (6H, m), 2.65-2.41 (10H, m), 2.11-1.96 (8H, m), 1.64-1.51 (4H, m), 1.49-1.21 (38H, m), 1.02 (6H, t, J=7.2Hz), 0.95-0.81 (9H, m).
MSm/z(M+H):758.
1H-NMR(CDCl3)δ:5.46-5.24 (8H, m), 4.73-4.61 (1H, m), 4.17 (2H, t, J=6.6Hz), 4.04 (4H, t, J=6.6Hz), 2.83-2.71 (6H, m), 2.66-2.47 (10H, m), 2.29 (4H, t, J=8.1Hz), 2.13-1.96 (8H, m), 1.69-1.50 (12H, m), 1.44-1.21 (40H, m), 1.08-0.97 (9H, m), 0.89 (6H, t, J=6.6Hz).
MSm/z(M+H):972.
1H-NMR(CDCl3)δ:5.40-5.27 (4H, m), 4.73-4.61 (1H, m), 4.17 (2H, t, J=6.6Hz), 4.04 (4H, t, J=6.6Hz), 2.76 (2H, t, J=6.6Hz), 2.66-2.45 (10H, m), 2.29 (4H, t, J=7.2Hz), 2.09-1.93(8H, m), 1.70-1.48 (12H, m), 1.43-1.20 (44H, m), 1.11-0.97 (9H, m), 0.88 (6H, t, J=6.6Hz).
MSm/z(M+H):920.
1H-NMR(CDCl3)δ:5.44-5.24 (4H, m), 4.73-4.61 (1H, m), 4.17 (2H, t, J=6.0Hz), 4.04 (4H, t, J=6.6Hz), 2.76 (2H, t, J=6.6Hz), 2.67-2.46 (10H, m), 2.29 (4H, t, J=7.8Hz), 2.11-1.92 (8H, m), 1.71-1.47 (12H, m), 1.45-1.21 (36H, m), 1.09-0.96 (9H, m), 0.95-0.83 (6H, m).
MSm/z(M+H):864.
1H-NMR(CDCl3)δ:5.41-5.27 (4H, m), 4.72-4.61 (1H, m), 4.17-3.99 (6H, m), 2.95-2.86 (1H, m), 2.68 (2H, t, J=6.4Hz), 2.60-2.42 (8H, m), 2.28 (4H, t, J=8.0Hz), 2.08-1.93 (8H, m), 1.69-1.48 (12H, m), 1.43-1.20 (52H, m), 1.09-0.95 (12H, m), 0.88 (6H, t, J=6.8Hz).
MSm/z(M+H):990.
(1)
MSm/z(M+H):217.
1H-NMR(CDCl3)δ:5.45-5.26 (8H, m), 4.74-4.61 (1H, m), 4.17 (2H, t, J=6.0Hz), 2.84-2.70 (6H, m), 2.65-2.46 (6H, m), 2.43-2.31 (4H, m), 2.13-1.97 (8H, m), 1.66-1.52 (4H, m), 1.50-1.21 (40H, m), 1.03 (3H, t, J=6.6Hz), 0.95-0.80 (12H, m).
MSm/z(M+H):772.
(1)
塩化亜鉛(II)(13.0g)のテトラヒドロフラン(284mL)懸濁液に、-78℃で1.0mol/Lドデシルマグネシウムブロミド-ジエチルエーテル溶液(190mL)を滴下し、0℃まで昇温した後、同温度で30分撹拌した。反応混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.8g)およびエチル10-クロロ-10-オキソデカノエートを加え、0℃で1時間撹拌した。反応混合物に1.0mol/L塩酸水溶液(50mL)および酢酸エチルを加え、有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル-ヘキサン)で精製し、褐色油状物のエチル10-オキソドコサン酸(13.2g)を得た。
エチル10-オキソドコサン酸(22.0g)および2-ブチルオクタン-1-オール(31.9g)の混合物に、オルトチタン酸テトライソプロピル(1.7g)を加え、110℃で17時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル-ヘキサン)で精製し、淡黄色固体の2-ブチルオクチル10-オキソドコサン酸(11.7g)を得た。
2-ブチルオクチル10-オキソドコサン酸(11.7g)、メタノール(47mL)およびテトラヒドロフラン(47mL)の混合物に、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム(4.2g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を氷および水の混合物に注ぎ込んだ後、1.0mol/L塩酸水溶液(22mL)を加え、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル-ヘキサン)で精製し、白色固体の2-ブチルオクチル10-ヒドロキシドコサノエート(7.8g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.96-3.98 (2H, d), 3.58 (1H, s), 2.27-2.31 (2H, t), 1.60-1.63 (2H, t), 1.38-1.43 (6H, d), 1.26-1.29 (46H, m), 0.86-0.89 (9H, m).
1H-NMR(CDCl3)δ:8.28 (2H, dd, J=7.2H, 2,1Hz), 7.39 (2H, dd, J=7.2Hz, 2.1Hz), 4.86-4.77 (1H, m), 3.97 (2H, d, J=6.0Hz), 2.30 (2H, t, J=7.2Hz), 1.74-1.55 (7H, m), 1.40-1.21 (46H, m), 0.92-0.85 (9H, m).
1H-NMR(CDCl3)δ:4.73-4.61 (1H, m), 4.17 (2H, t, J=6.6Hz), 3.97 (2H, d, J=6.0Hz), 2.76 (2H, t, J=6.6Hz), 2.67-2.46 (10H, m), 2.29 (2H, t, J=7.8Hz), 1.67-1.48 (7H, m), 1.39-1.18 (46H, m), 1.10-0.98 (9H, m), 0.96-0.82 (9H, m).
MSm/z(M+H):740.
(1)
MSm/z(M+H):251.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.36-7.19 (5H, m), 5.46-5.27 (8H, m), 4.72-4.61 (1H, m), 4.18 (2H, t, J=6.0Hz), 3.68 (2H, s), 2.84-2.73 (6H, m), 2.69-2.42 (8H, m), 2.13-1.97 (8H, m), 1.65-1.49 (4H, m), 1.42-1.19 (36H, m), 0.98 (6H, t, J=7.2Hz), 0.89 (6H, t, J=6.6Hz).
MSm/z(M+H):806.
(1)
MSm/z(M+H):245.
1H-NMR(CDCl3)δ:5.45-5.24 (8H, m), 4.73-4.62 (1H, m), 4.17 (2H, t, J=6.0Hz), 2.84-2.71 (6H, m), 2.67-2.56 (2H, m), 2.53-2.43 (2H, m), 2.43-2.31 (2H, m), 2.23 (6H, s), 2.12-1.96 (8H, m), 1.66-1.51 (4H, m), 1.47-1.19 (48H, m), 0.96-0.80 (9H, m).
MSm/z(M+H):800.
(1)
MSm/z(M+H):301.
1H-NMR(CDCl3)δ:5.46-5.25 (8H, m), 4.72-4.61 (1H, m), 4.17 (2H, t, J=6.6Hz), 2.85-2.70 (6H, m), 2.66-2.57 (2H, m), 2.54-2.43 (2H, m), 2.42-2.32 (2H, m), 2.23 (6H, s), 2.11-1.97 (8H, m), 1.66-1.50 (4H, m), 1.47-1.17 (56H, m), 0.97-0.81 (9H, m).
MSm/z(M+H):856.
1H-NMR(CDCl3)δ: 5.41-5.26 (4H, m), 4.73-4.60 (1H, m), 4.17 (2H, t, J=6.0Hz), 4.04 (4H, t, J=6.6Hz), 2.75 (2H, t, J=6.6Hz), 2.65-2.46 (6H, m), 2.43-2.34 (4H, m), 2.28 (4H, t, J=7.2Hz), 2.10-1.95 (8H, m), 1.69-1.51 (12H, m), 1.50-1.19 (56H, m), 1.03 (3H, t, J=7.5Hz), 0.94-0.81 (12H, m).
MSm/z(M+H):1004.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.36-7.17 (5H, m), 5.42-5.27 (4H, m), 4.71-4.61 (1H, m), 4.19 (2H, t, J=6.6Hz), 4.04 (4H, t, J=7.2Hz), 3.68 (2H, s), 2.79 (2H, t, J=6.0Hz), 2.67-2.42 (8H, m), 2.28 (4H, t, J=8.1Hz), 2.08-1.93 (8H, m), 1.69-1.49 (12H, m), 1.42-1.20 (52H, m), 0.97 (6H, t, J=7.2Hz), 0.88 (6H, t, J=6.6Hz).
MSm/z(M+H):1038.
(1)
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.28 (2H, dd, J=7.2H, 2,1Hz), 7.39 (2H, dd, J=7.2Hz, 2.1Hz), 4.86-4.76 (1H, m), 4.07 (4H, t, J=6.6Hz), 2.36-2.25 (2H, m), 1.72-1.20 (68H, m), 0.87 (12H, t, J=6.0Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ:4.73-4.61 (1H, m), 4.17 (2H, t, J=6.6Hz), 4.05 (4H, t, J=6.6Hz), 2.76 (2H, t, J=6.6Hz), 2.67-2.46 (10H, m), 2.36-2.23 (2H, m), 1.68-1.16 (68H, m), 1.09-0.97 (9H, m), 0.94-0.81 (12H, m).
MSm/z(M+H):924.
1H-NMR(CDCl3)δ:4.72-4.62 (1H, m), 4.18 (2H, t, J=6.6Hz), 4.05 (4H, t, J=6.6Hz), 2.76 (2H, t, J=6.6Hz), 2.66-2.47 (10H, m), 2.29 (4H, t, J=8.1Hz), 1.69-1.48 (12H, m), 1.45-1.08 (60H, m), 1.08-0.97 (9H, m), 0.88 (6H, t, J=7.2Hz), 0.71-0.51 (6H, m), -0.29 - -0.38 (2H, m).
MSm/z(M+H):1004.
1H-NMR(CDCl3)δ:4.72-4.62 (1H, m), 4.17 (2H, t, J=6.6Hz), 4.05 (4H, t, J=6.6Hz), 2.76 (2H, t, J=5.7Hz), 2.65-2.47 (10H, m), 2.36-2.24 (2H, m), 1.69-1.17 (76H, m), 1.08-0.98 (9H, m), 0.88 (12H, t, J=7.5Hz).
MSm/z(M+H):980.
1H-NMR(CDCl3)δ:4.73-4.62 (1H, m), 4.17 (2H, t, J=6.6Hz), 4.11-3.95 (4H, m), 2.76 (2H, t, J=6.0Hz), 2.65-2.46 (10H, m), 2.19-2.06 (2H, m), 1.86-1.13 (40H, m), 1.10-0.79 (57H, m).
MSm/z(M+H):980.
1H-NMR(CDCl3)δ:4.73-4.61 (1H, m), 4.17 (2H, t, J=6.6Hz), 4.05 (4H, t, J=6.6Hz), 2.76 (2H, t, J=6.0Hz), 2.65-2.47 (10H, m), 2.37-2.25 (2H, m), 1.69-1.19 (52H, m), 1.07-0.98 (9H, m), 0.87 (12H, t, J=6.6Hz).
MSm/z(M+H):812.
1H-NMR(CDCl3)δ:4.73-4.60 (1H, m), 4.10 (2H, t, J=6.6Hz), 3.97 (2H, d, J=6.0Hz), 2.97-2.85 (1H, m), 2.68 (2H, t, J=7.2Hz), 2.60-2.41 (8H, m), 2.29 (2H, t, J=7.8Hz), 1.66-1.48 (7H, m), 1.40-1.20 (46H, m), 1.07-0.95 (12H, m), 0.94-0.81 (9H, m).
MSm/z(M+H):754.
1H-NMR(CDCl3)δ:4.73-4.61 (1H, m), 4.15-3.99 (6H, m), 2.97-2.84 (1H, m), 2.68 (2H, t, J=6.6Hz), 2.60-2.41 (8H, m), 2.37-2.23 (2H, m), 1.69-1.16 (68H, m), 1.10-0.95 (12H, m), 0.87 (12H, t, J=6.6Hz).
MSm/z(M+H):938.
(1)
MSm/z(M+H):118.
MSm/z(M+H):203.
1H-NMR(CDCl3)δ:5.45-5.26 (8H, m), 4.73-4.62 (1H, m), 4.09 (2H, t, J=6.6Hz), 2.97-2.86 (1H, m), 2.77 (4H, t, J=6.0Hz), 2.69 (2H, t, J=7.2Hz), 2.62-2.51 (2H, m), 2.44-2.35 (2H, m), 2.35-2.27 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.11-1.96 (8H, m), 1.66-1.20 (42H, m), 0.98 (6H, d, J=6.6Hz), 0.94-0.82 (9H, m).
MSm/z(M+H):758.
(1)
MSm/z(M+H):118.
MSm/z(M+H):203.
1H-NMR(CDCl3)δ:5.46-5.26 (8H, m), 4.74-4.60 (1H, m), 4.17 (2H, t, J=6.6Hz), 2.87-2.70 (7H, m), 2.65-2.54 (2H, m), 2.51-2.40 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.12-1.95 (8H, m), 1.64-1.20 (42H, m), 1.00 (6H, d, J=6.6Hz), 0.94-0.81 (9H, m).
MSm/z(M+H):758.
(1)
1H-NMR(CDCl3)δ:5.61 (1H, s), 4.14 (2H, q, J=6.6Hz), 2.58 (2H, t, J=7.2Hz), 2.12 (2H, t, J=7.2Hz), 1.50-1.20 (27H, m), 0.91-0.85 (6H, m).
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.12 (2H, q, J=7.2Hz), 2.21 (2H, d, J=6.6Hz), 2.05-2.04 (1H, m), 1.34-1.20 (31H, m), 0.88 (6H, t, J=6.6Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ:2.28 (2H, d, J=6.6Hz), 1.90-1.79 (1H, m), 1.35-1.19 (28H, m), 0.88 (6H, t, J=6.6Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ:4.74-4.62 (1H, m), 4.17 (2H, t, J=6.6Hz), 4.04 (4H, t, J=6.6Hz), 2.76 (2H, t, J=6.6Hz), 2.66-2.47 (10H, m), 2.22 (4H, d, J=6.6Hz), 1.90-1.76 (2H, m), 1.70-1.17 (76H, m), 1.10-0.97 (9H, m), 0.88 (12H, t, J=6.6Hz).
MSm/z(M+H): 1008
1H-NMR(CDCl3)δ:4.73-4.61 (1H, m), 4.17 (2H, t, J=6.6Hz), 3.97(2H, d, J=5.7Hz), 2.76 (2H, t, J=6.6Hz), 2.66-2.46 (10H, m), 2.30 (2H, t, J=7.2Hz), 1.70-1.47 (7H, m), 1.41-1.20 (46H, m), 1.11-0.98 (9H, m), 0.95-0.82 (9H, m).
MSm/z(M+H):740.
1H-NMR(CDCl3)δ:4.73-4.62 (1H, m), 4.17 (2H, t, J=6.6Hz), 4.04 (4H, t, J=6.6Hz), 2.76 (2H, t, J=6.6Hz), 2.67-2.45 (10H, m), 2.22 (4H, d, J=6.6Hz), 1.89-1.77 (2H, m), 1.67-1.17 (60H, m), 1.08-0.98 (9H, m), 0.88 (12H, t, J=6.6Hz).
MSm/z(M+H):896.
1H-NMR(CDCl3)δ:4.73-4.60 (1H, m), 4.17 (2H, t, J=6.6Hz), 3.97 (2H, d, J=5.4Hz), 2.76 (2H, t, J=6.0Hz), 2.67-2.46 (10H, m), 2.29 (2H, t, J=7.8Hz), 1.68-1.50.(7H, m), 1.39-1.20 (42H, m), 1.07-0.98 (9H, m), 0.94-0.83 (9H, m).
MSm/z(M+H):712.
1H-NMR(CDCl3)δ:4.73-4.61 (1H, m), 4.10 (2H, t, J=6.6Hz), 3.97 (2H, d, J=6.0Hz), 2.99-2.83 (1H, m), 2.68 (2H, t, J=6.6Hz), 2.62-2.41 (8H, m), 2.29 (2H, t, J=7.2Hz), 1.69-1.47 (7H, m), 1.40-1.19 (42H, m), 1.10-0.96 (12H, m), 0.94-0.83 (9H, m).
MSm/z(M+H):726.
(1)
1H-NMR(CDCl3)δ:2.28 (2H, d, J=6.6Hz), 1.90-1.79 (1H, m), 1.35-1.19 (24H, m), 0.88 (6H, t, J=6.6Hz).
7-ヒドロキシトリデカン-1,13-ジイルビス(3-ヘプチルデカノエート) 1H-NMR(CDCl3)δ:4.05 (4H, t, J=6.6Hz), 3.61-3.54 (1H, m), 2.22 (4H, d, J=7.2Hz), 1.88-1.20 (70H, m), 0.88 (12H, t, J=6.6Hz).
7,13-ジヒドロキシトリデシル3-ヘプチルデカノエート 1H-NMR(CDCl3)δ:4.05 (2H, t, J=6.6Hz), 3.68-3.55 (3H, m), 2.22 (2H, d, J=6.6Hz), 1.88-1.77 (1H, m), 1.68-1.20 (44H, m), 0.88 (6H, t, J=6.6Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ:4.73-4.61 (1H, m), 4.17 (2H, t, J=6.6Hz), 4.04 (4H, t, J=7.2Hz), 2.76 (2H, t, J=6.0Hz), 2.66-2.46 (10H, m), 2.22 (4H, d, J=7.2Hz), 1.91-1.76 (2H, m), 1.67-1.15 (68H, m), 1.08-0.97 (9H, m), 0.88 (12H, t, J=6.6Hz).
MSm/z(M+H):952.
(1)
1H-NMR(CDCl3)δ:3.70-3.55 (5H, m), 1.64-1.24 (16H, m).
1H-NMR(CDCl3)δ:4.72-4.63 (1H, m), 4.17 (2H, t, J=6.6Hz), 4.05 (4H, t, J=6.6Hz), 2.76 (2H, t, J=6.6Hz), 2.66-2.47 (10H, m), 2.37-2.23 (2H, m), 1.71-1.18 (64H, m), 1.10-0.98 (9H, m), 0.88 (12H, t, J=7.2Hz).
MSm/z(M+H):896.
(1)
得られたテトラエチル9-オキソヘプタデカン-1,8,10,17-テトラカルボキシレート(2.5g)、酢酸(4.0mL)および30%塩酸水溶液(8.0mL)の混合物を、115℃で6時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下溶媒を留去し、水およびアセトンを加えた。固形物を濾取し、水およびアセトンで洗浄後、減圧下で乾燥させ、白色固体の10-オキソノナンデカン二酸(0.6g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.38 (4H, t, J=7.2Hz), 2.18 (4H, t, J=7.2Hz), 1.54-1.38 (8H, m), 1.31-1.18 (16H, m).
1H-NMR(CDCl3)δ:3.97 (4H, d, J=6.0Hz), 2.38 (4H, t, J=7.2Hz), 2.30 (4H, t, J=7.2Hz), 1.66-1.49 (10H, m), 1.36-1.23 (48H, m), 0.92-0.83 (12H, m).
1H-NMR(CDCl3)δ:3.97 (4H, d, J=6.0Hz), 3.62-3.52 (1H, m), 2.30 (4H, t, J=7.2Hz), 1.66-1.53 (10H, m), 1.45-1.20 (52H, m), 0.92-0.83 (12H, m).
1H-NMR(CDCl3)δ:8.28 (2H, dd, J=7.2Hz, 1.8Hz), 7.38 (2H, dd, J=7.2Hz, 1.8Hz), 4.86-4.74 (1H, m), 3.97 (4H, d, J=6.0Hz), 2.30 (4H, t, J=7.2Hz), 1.66-1.53 (10H, m), 1.45-1.20 (52H, m), 0.92-0.83 (12H, m).
(2)
1H-NMR(CDCl3)δ:4.71-4.62 (1H, m), 4.17 (2H, t, J=6.6Hz), 3.96 (4H, d, J=6.0Hz), 2.76 (2H, t, J=6.6Hz), 2.64-2.48 (10H, m), 2.29 (4H, t, J=7.2Hz), 1.66-1.50 (10H, m), 1.36-1.20 (52H, m), 1.03 (3H, t, J=7.2Hz), 1.02 (6H, t, J=7.2Hz), 0.93-0.84 (12H, m).
MSm/z(M+H):896.
(1)
1H-NMR(CDCl3)δ:3.70-3.55 (5H, m), 1.64-1.24 (12H, m).
1H-NMR(CDCl3)δ:4.74-4.63 (1H, m), 4.17 (2H, t, J=5.7Hz), 4.05 (4H, t, J=6.6Hz), 2.76 (2H, t, J=6.6Hz), 2.66-2.48 (10H, m), 2.36-2.24 (2H, m), 1.70-1.16 (60H, m), 1.09-0.98 (9H, m), 0.88 (12H, t, J=6.6Hz).
MSm/z(M+H):868.
(1)
反応混合物を氷冷下で1mol/L塩酸水溶液および酢酸エチルの混合物に注ぎ込んだ後、有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル-ヘキサン)で精製し、黄色油状物の2-オクチルデカン酸(2.62g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.43-2.30 (1H, m), 1.72-1.20 (28H, m), 0.88 (6H, t, J=6.6Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ:4.73-4.60 (1H, m), 4.17 (2H, t, J=6.6Hz), 4.05 (4H, t, J=6.6Hz), 2.76 (2H, t, J=6.0Hz), 2.66-2.47 (10H, m), 2.37-2.24 (2H, m), 1.70-1.16 (76H, m), 1.11-0.98 (9H, m), 0.88 (12H, t, J=6.6Hz).
MSm/z(M+H):980.
1H-NMR(CDCl3)δ:4.73-4.60 (1H, m), 4.18 (2H, t, J=6.6Hz), 3.97 (2H, d, J=5.7Hz), 2.76 (2H, t, J=6.6Hz), 2.66-2.47 (10H, m), 2.30(2H, t, J=7.8Hz), 1.69-1.47 (7H, m), 1.41-1.19 (40H, m), 1.09-0.97 (9H, m), 0.94-0.83 (9H, m).
MSm/z(M+H):698.
1H-NMR(CDCl3)δ:4.73-4.61 (1H, m), 4.18 (2H, t, J=6.6Hz), 4.05 (4H, t, J=6.6Hz), 2.76 (2H, t, J=6.6Hz), 2.66-2.48 (10H, m), 2.37-2.23 (2H, m), 1.68-1.16 (68H, m), 1.08-0.97 (9H, m), 0.87 (12H, t, J=6.6Hz).
MSm/z(M+H):924.
1H-NMR(CDCl3)δ:4.73-4.60 (1H, m), 4.17 (2H, t, J=6.6Hz), 4.05 (4H, t, J=6.6Hz), 2.76 (2H, t, J=6.6Hz), 2.67-2.45 (10H, m), 2.37-2.24 (2H, m), 1.72-1.15 (60H, m), 1.12-0.96 (9H, m), 0.87 (12H, t, J=6.6Hz).
MSm/z(M+H):868.
(1)
1H-NMR(CDCl3)δ:4.06 (4H, t, J=6.6Hz), 3.63-3.53 (1H, m), 2.29 (2H, t, J=7.2Hz), 2.22 (2H, d, J=7.2Hz), 1.88-1.78 (1H, m), 1.68-1.20 (60H, m), 0.88 (9H, t, J=6.6Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ:4.72-4.61 (1H, m), 4.17 (2H, t, J=6.0Hz), 4.04 (4H, t, J=6.6Hz), 2.76 (2H, t, J=6.6Hz), 2.67-2.45 (10H, m), 2.29 (2H, t, J=8.1Hz), 2.22 (2H, d, J=7.2Hz), 1.87-1.78 (1H, m), 1.70-1.18 (58H, m), 1.11-0.97 (9H, m), 0.93-0.82 (9H, m).
MSm/z(M+H):854.
(1)
MSm/z(M+H):104.
MSm/z(M+H):203.
1H-NMR(CDCl3)δ:5.44-5.25 (8H, m), 4.73-4.62 (1H, m), 4.06 (2H, t, J=7.5Hz), 2.84-2.73 (6H, m), 2.72-2.59 (2H, m), 2.50-2.34 (4H, m), 2.25 (3H, s), 2.11-1.97 (8H, m), 1.65-1.48 (4H, m), 1.43-1.19 (36H, m), 1.12-1.01 (12H, m), 0.89 (6H, t, J=6.6Hz).
MSm/z(M+H):758.
(1)
1H-NMR(CDCl3)δ:2.50 (2H, t, J=7.2Hz), 2.40 (4H, t, J=7.2Hz), 2.02-1.80 (2H, m), 1.63-1.48 (2H, m), 1.37-1.20 (6H, m), 0.88 (3H, t, J=6.6Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ:3.97 (2H, d, J=5.1Hz), 2.47 (2H, t, J=7.2Hz), 2.39 (2H, t, J=7.2Hz), 2.33 (2H, t, J=7.2Hz), 1.95-1.83 (2H, m), 1.66-1.49 (3H, m), 1.36-1.20 (22H, m), 0.92-0.82 (9H, m).
1H-NMR(CDCl3)δ:3.97 (2H, d, J=5.7Hz), 3.65-3.53 (1H, m), 2.35 (2H, t, J=7.2Hz), 1.87-1.20 (32H, m), 0.92-0.84 (9H, m).
1H-NMR(CDCl3)δ:8.28 (2H, d, J=9.3Hz), 7.39 (2H, d, J=9.3Hz), 4.88-4.77 (1H, m), 3.99 (2H, d, J=6.0Hz), 2.41-2.31 (2H, m), 1.80-1.48 (7H, m), 1.44-1.20 (24H, m), 0.92-0.83 (9H, m).
1H-NMR(CDCl3)δ:4.73-4.64 (1H, m), 4.22-4.12 (2H, m), 3.97 (2H, d, J=5.1Hz), 2.76 (2H, t, J=6.6Hz), 2.64-2.49 (10H, m), 2.32 (2H, t, J=6.6Hz), 1.73-1.50 (7H, m), 1.36-1.20 (24H, m), 1.06-0.99 (9H, m), 0.92-0.84 (9H, m).
MSm/z(M+H):586.
1H-NMR(CDCl3)δ:4.73-4.64 (1H, m), 4.15-4.04 (2H, m), 3.97 (2H, d, J=5.4Hz), 2.97-2.83 (1H, m), 2.68 (2H, t, 6.6Hz), 2.58-2.43 (8H, m), 2.32 (2H, t, J=6.6Hz), 1.73-1.50 (7H, m), 1.36-1.20 (24H, m), 1.06-0.96 (12H, m), 0.92-0.84 (9H, m).
MSm/z(M+H):600.
(1)
1H-NMR(CDCl3)δ:8.27 (2H, dd, J=6.6Hz, 1.8Hz), 7.38 (2H, dd, J=6.6 Hz, 1.8Hz), 4.88-4.78 (1H, m), 3.98 (2H, d, J=6.0Hz), 2.41-2.30 (2H, m), 1.79-1.53 (7H, m), 1.42-1.20 (32H, m), 0.92-0.83 (9H, m).
1H-NMR(CDCl3)δ:4.73-4.64 (1H, m), 4.23-4.12 (2H, m), 3.97 (2H, d, J=5.7Hz), 2.76 (2H, t, J=6.6Hz), 2.64-2.48 (10H, m), 2.32 (2H, t, J=6.6Hz), 1.75-1.50 (7H, m), 1.36-1.20 (32H, m), 1.06-0.99 (9H, m), 0.92-0.84 (9H, m).
MSm/z(M+H):642.
1H-NMR(CDCl3)δ:4.73-4.64 (1H, m), 4.17-4.03 (2H, m), 3.97 (2H, d, J=6.0Hz), 2.97-2.84 (1H, m), 2.68 (2H, t, J=6.6Hz), 2.57-2.42 (8H, m), 2.32 (2H, t, J=6.6Hz), 1.73-1.50 (7H, m), 1.38-1.19 (32H, m), 1.06-0.96 (12H, m), 0.92-0.84 (9H, m).
MSm/z(M+H):656.
(1)
1H-NMR(CDCl3)δ:3.67 (3H, s), 2.88 (2H, t, J=7.2Hz), 2.30 (2H, t, J=7.2Hz), 1.75-1.57 (4H, m), 1.38-1.25 (8H, m).
1H-NMR(CDCl3)δ:3.67 (3H, s), 2.38 (4H, t, J=7.2Hz), 2.30 (2H, t, 7.2Hz), 1.65-1.49 (6H, m), 1.35-1.20 (14H, m), 0.88 (3H, t, J=7.2Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ:3.97 (2H, d, J=5.6Hz), 2.38 (4H, t, J=7.6Hz), 2.29 (2H, t, J=7.6Hz), 1.65-1.50 (7H, m), 1.35-1.20 (30H, m), 0.92-0.83 (9H, m).
1H-NMR(CDCl3)δ:3.97 (2H, d, J=6.0Hz), 3.61-3.54 (1H, m), 2.30 (2H, t, J=7.6Hz), 1.65-1.56 (3H, m), 1.48-1.22 (38H, m), 0.92-0.83 (9H, m).
1H-NMR(CDCl3)δ:8.28 (2H, dd, J=7.2Hz, 2.1Hz), 7.39 (2H, dd, J=7.2Hz, 2.1Hz), 4.86-4.76 (1H, m), 3.97 (2H, d, J=5.7Hz), 2.30 (2H, t, J=7.2Hz), 1.74-1.20 (41H, m), 0.92-0.85 (9H, m).
1H-NMR(CDCl3)δ:4.73-4.61 (1H, m), 4.10 (2H, t, J=6.6Hz), 3.97 (2H, d, J=6.0Hz), 2.97-2.85 (1H, m), 2.68 (2H, t, J=7.2Hz), 2.63-2.40 (8H, m), 2.29 (2H, t, J=7.2Hz), 1.68-1.47 (7H, m), 1.40-1.19 (34H, m), 1.10-0.96 (12H, m), 0.95-0.79 (9H, m).
MSm/z(M+H):670.
(1)
MSm/z(M+H):205.
1H-NMR(CDCl3)δ:4.75-4.61 (1H, m), 4.21 (2H, t, J=6.6Hz), 3.97 (2H, d, J=5.7Hz), 3.55 (2H, t, J=5.1Hz), 2.89 (2H, t, J=6.6Hz), 2.76-2.65 (4H, m), 2.64-2.41 (6H, m), 2.30 (2H, t, J=8.1Hz), 1.72-1.45 (7H, m), 1.40-1.20 (34H, m), 1.13-0.98 (6H, m), 0.96-0.81 (9H, m).
MSm/z(M+H):672.
1H-NMR(CDCl3)δ:4.72-4.60 (1H, m), 4.21-4.08 (4H, m), 3.97 (2H, d, J=6.0Hz), 2.88-2.75 (4H, m), 2.73-2.43 (8H, m), 2.29 (4H, t, J=7.5Hz), 1.70-1.46 (9H, m), 1.39-1.18 (50H, m), 1.12-0.97 (6H, m), 0.95-0.81 (12H, m) .
MSm/z(M+H):854.
1H-NMR(CDCl3)δ:4.72-4.61 (1H, m), 4.22-4.07 (4H, m), 3.97 (2H, d, J=6.0Hz), 2.89-2.77 (4H, m), 2.74-2.43 (8H, m), 2.30 (4H, t, J=8.1Hz), 1.68-1.46 (9H, m), 1.40-1.18 (46H, m), 1.13-0.97 (6H, m), 0.95-0.80 (12H, m).
MSm/z(M+H):826.
1H-NMR(CDCl3)δ:4.71-4.62 (1H, m), 4.20-4.08 (4H, m), 3.97 (2H, d, J=5.6Hz), 2.89-2.77 (4H, m), 2.73-2.42 (8H, m), 2.29 (4H, t, J=7.6Hz), 1.68-1.48 (9H, m), 1.39-1.18 (42H, m), 1.10-0.98 (6H, m), 0.94-0.81 (12H, m).
MSm/z(M+H):798.
(1)
1H-NMR(CDCl3)δ:8.28 (2H, dd, J=7.2Hz, 2.4Hz), 7.39 (2H, dd, J=7.2Hz, 2.4Hz), 4.85-4.77 (1H, m), 3.97 (2H, d, J=5.6Hz), 2.30 (2H, t, J=7.6Hz), 1.72-1.20 (49H, m), 0.92-0.85 (9H, m).
1H-NMR(CDCl3)δ:4.72-4.61 (1H, m), 4.10 (2H, t, J=6.6Hz), 3.97 (2H, d, J=5.7Hz), 2.97-2.87 (1H, m), 2.68 (2H, t, J=6.6Hz), 2.62-2.40 (8H, m), 2.29 (2H, t, J=7.2Hz), 1.69-1.49 (7H, m), 1.40-1.19 (42H, m), 1.12-0.95 (12H, m), 0.93-0.82 (9H, m).
MSm/z(M+H):726.
(1)
MSm/z(M+H):219.
1H-NMR(CDCl3)δ:4.73-4.61 (1H, m), 4.17 (2H, t, J=6.0Hz), 3.97 (2H, d, J=6.0Hz), 3.58 (2H, t, J=5.4Hz), 2.76 (2H, t, J=5.7Hz), 2.67-2.40 (10H, m), 2.30 (2H, t, J=8.1Hz), 1.76-1.46 (9H, m), 1.38-1.19 (34H, m), 1.12-0.98 (6H, m), 0.94-0.82 (9H, m).
MSm/z(M+H):686.
1H-NMR(CDCl3)δ:5.38-5.28 (2H, m), 4.72-4.63 (1H, m), 4.21-4.06 (4H, m), 3.97 (2H, d, J=6.0Hz), 2.90-2.76 (4H, m), 2.74-2.44 (8H, m), 2.29 (4H, t, J=7.8Hz), 2.07-1.93 (4H, m), 1.68-1.45 (9H, m), 1.38-1.17 (54H, m), 1.11-0.96 (6H, m), 0.94-0.81 (12H, m).
MSm/z(M+H):936.
1H-NMR(CDCl3)δ:4.72-4.59 (1H, m), 4.17-4.04 (2H, m), 3.97 (2H, d, J=5.4Hz), 2.97-2.84 (1H, m), 2.69 (2H, t, J=6.6Hz), 2.64-2.42 (8H, m), 2.29 (2H, t, J=7.2Hz), 1.68-1.46 (7H, m), 1.40-1.18 (30H, m), 1.14-0.94 (12H, m), 0.93-0.82 (9H, m).
MSm/z(M+H):642.
1H-NMR(CDCl3)δ:5.42-5.27 (2H, m), 4.72-4.59 (1H, m), 4.21-4.07 (4H, m), 3.97 (2H, d, J=6.0Hz), 2.86-2.71 (4H, m), 2.65-2.35 (8H, m), 2.29 (4H, t, J=7.2H), 2.07-1.94 (4H, m), 1.70-1.48 (11H, m), 1.41-1.19 (54H, m), 1.11-0.97 (6H, m), 0.96-0.82 (12H, m).
MSm/z(M+H):950.
1H-NMR(CDCl3)δ:4.71-4.62 (1H, m), 4.16-4.04 (2H, m), 3.96 (2H, d, J=6.0Hz), 2.97-2.85 (1H, m), 2.68 (2H, t, J=6.6Hz), 2.64-2.41 (8H, m), 2.29 (2H, t, J=7.5Hz), 1.70-1.47 (7H, m), 1.41-1.19 (38H, m), 1.11-0.95 (12H, m), 0.93-0.83 (9H, m).
MSm/z(M+H):698.
1H-NMR(CDCl3)δ:4.73-4.61 (1H, m), 4.16-4.04 (2H, m), 3.96 (2H, d, J=5.7Hz), 2.97-2.85 (1H, m), 2.68 (2H, t, J=6.6Hz), 2.63-2.42 (8H, m), 2.30 (2H, t, J=8.1Hz), 1.69-1.49 (7H, m), 1.44-1.20 (26H, m), 1.12-0.95 (12H, m), 0.94-0.82 (9H, m).
MSm/z(M+H):614.
1H-NMR(CDCl3)δ:4.73-4.62 (1H, m), 4.17-4.04 (2H, m), 3.96 (2H, d, J=5.7Hz), 2.98-2.83 (1H, m), 2.68 (2H, t, J=6.6Hz), 2.62-2.41 (8H, m), 2.30 (2H, t, J=7.8Hz), 1.69-1.49 (7H, m), 1.42-1.18 (34H, m), 1.12-0.96 (12H, m), 0.93-0.81 (9H, m).
MSm/z(M+H):670.
1H-NMR(CDCl3)δ:4.73-4.61 (1H, m), 4.20 (2H, t, J=6.6Hz), 3.96 (2H, d, J=5.4Hz), 3.54 (2H, t, J=5.4Hz), 2.89 (2H, t, J=6.0Hz), 2.76-2.63 (4H, m), 2.62-2.42 (6H, m), 2.29 (2H, t, J=7.5Hz), 1.72-1.46 (7H, m), 1.39-1.18 (42H, m), 1.04 (6H, t, J=7.2Hz), 0.94-0.80 (9H, m).
MSm/z(M+H):728.
1H-NMR(CDCl3)δ:4.72-4.63 (1H, m), 4.22-4.08 (4H, m), 3.96 (2H, d, J=5.4Hz), 2.88-2.76 (4H, m), 2.75-2.43 (8H, m), 2.29 (4H, t, J=7.2Hz), 1.68-1.50 (9H, m), 1.39-1.16 (54H, m), 1.03 (6H, t, J=6.6Hz), 0.95-0.82 (12H, m).
MSm/z(M+H):882.
1H-NMR(CDCl3)δ:4.72-4.61 (1H, m), 4.21-4.07 (4H, m), 3.96 (2H, d, J=5.1Hz), 2.90-2.76 (4H, m), 2.76-2.42 (8H, m), 2.29 (4H, t, J=7.8Hz), 1.68-1.47 (9H, m), 1.39-1.19 (50H, m), 1.12-0.96 (6H, m), 0.95-0.82 (12H, m).
MSm/z(M+H):854.
1H-NMR(CDCl3)δ:4.72-4.61 (1H, m), 4.21-4.07 (4H, m), 3.96 (2H, d, J=5.7Hz), 2.90-2.77 (4H, m), 2.73-2.41 (8H, m), 2.29 (4H, t, J=7.2Hz), 1.70-1.46 (9H, m), 1.42-1.18 (46H, m), 1.13-0.97 (6H, m), 0.95-0.81 (12H, m).
MSm/z(M+H):826.
1H-NMR(CDCl3)δ:4.75-4.64 (1H, m), 4.25-4.15 (2H, m), 3.97 (2H, d, J=6.0Hz), 3.54 (2H, t, J=5.4Hz), 2.89 (2H, t, J=6.6Hz), 2.75-2.63 (4H, m), 2.60-2.42 (6H, m), 2.33 (2H, t, J=6.6Hz), 1.73-1.50 (7H, m), 1.39-1.20 (24H, m), 1.03 (6H, t, J=7.2Hz), 0.95-0.81 (9H, m).
MSm/z(M+H):602.
1H-NMR(CDCl3)δ:4.75-4.63 (1H, m) 4.25-4.14 (2H, m), 3.97 (2H, d, J=6.0Hz), 3.54 (2H, t, J=4.8Hz), 2.89 (2H, t, J=6.0Hz), 2.76-2.63 (4H, m), 2.60-2.43 (6H, m), 2.33 (2H, t, J=7.5Hz), 1.73-1.48 (7H, m), 1.40-1.17 (32H, m), 1.03 (6H, t, J=7.2Hz), 0.96-0.78 (9H, m).
MSm/z(M+H):658.
1H-NMR(CDCl3)δ:4.72-4.61 (1H, m), 4.21-4.09 (4H, m), 3.97 (2H, d, J=6.0Hz), 2.88-2.47 (4H, m), 2.72-2.62 (2H, m), 2.58-2.46 (6H, m), 2.29 (4H, t, J=7.8Hz), 1.69-1.50 (9H, m), 1.40-1.19 (44H, m), 1.01 (6H, t, J=7.2Hz), 0.95-0.82 (12H, m).
MSm/z(M+H):812.
1H-NMR(CDCl3)δ:4.72-4.60 (1H, m), 4.20-4.06 (4H, m), 3.97 (2H, d, J=5.1Hz), 2.89-2.76 (4H, m), 2.71-2.62 (2H, m), 2.58-2.46 (6H, m), 2.30 (4H, t, J=8.1Hz), 1.68-1.47 (9H, m), 1.39-1.19 (40H, m), 1.02 (6H, t, J=6.6Hz), 0.95-0.83 (12H, m).
MSm/z(M+H):784.
1H-NMR(CDCl3)δ:4.73-4.61 (1H, m), 4.21-4.08 (4H, m), 3.97 (2H, d, J=5.4Hz), 2.89-2.76 (4H, m), 2.72-2.62 (2H, m), 2.59-2.45 (6H, m), 2.30 (4H, t, J=8.1Hz), 1.71-1.47 (9H, m), 1.40-1.19 (38H, m), 1.02 (6H, t, J=6.6Hz), 0.94-0.82 (12H, m).
MSm/z(M+H):770.
1H-NMR(CDCl3)δ:4.74-4.64 (1H, m), 4.21-4.07 (4H, m), 3.97 (2H, d, J=6.0Hz), 2.89-2.76 (4H, m), 2.72-2.63 (2H, m), 2.58-2.46 (6H, m), 2.37-2.25 (4H, m), 1.74-1.50 (9H, m), 1.39-1.19 (40H, m), 1.02 (6H, t, J=6.6Hz), 0.95-0.83 (12H, m).
MSm/z(M+H):784.
1H-NMR(CDCl3)δ:4.74-4.64 (1H, m), 4.22-4.07 (4H, m), 3.97 (2H, d, J=6.0Hz), 2.88-2.75 (4H, m), 2.72-2.62 (2H, m), 2.58-2.46 (6H, m), 2.37-2.25 (4H, m), 1.74-1.52 (9H, m), 1.40-1.19 (36H, m), 1.02 (6H, t, J=7.2Hz), 0.94-0.82 (12H, m).
MSm/z(M+H):756.
1H-NMR(CDCl3)δ:4.74-4.64 (1H, m), 4.21-4.08 (4H, m), 3.97 (2H, d, J=6.0Hz), 2.88-2.76 (4H, m), 2.72-2.62 (2H, m), 2.58-2.46 (6H, m), 2.37-2.27 (4H, m), 1.74-1.50 (9H, m), 1.40-1.19 (32H, m), 1.02 (6H, t, J=7.2Hz), 0.95-0.83 (12H, m).
MSm/z(M+H):728.
1H-NMR(CDCl3)δ:4.74-4.64 (1H, m), 4.21-4.06 (4H, m), 3.97 (2H, d, J=5.4Hz), 2.88-2.76 (4H, m), 2.71-2.63 (2H, m), 2.57-2.46 (6H, m), 2.36-2.25 (4H, m), 1.72-1.52 (9H, m), 1.39-1.20 (48H, m), 1.02 (6H, t, J=7.5Hz), 0.95-0.81 (12H, m).
MSm/z(M+H):840.
1H-NMR(CDCl3)δ:4.75-4.63 (1H, m), 4.21-4.07 (4H, m), 3.97 (2H, d, J=5.7Hz), 2.88-2.76 (4H, m), 2.71-2.62 (2H, m), 2.58-2.45 (6H, m), 2.36-2.26 (4H, m), 1.73-1.52 (9H, m), 1.38-1.19 (44H, m), 1.02 (6H, t, J=7.2Hz), 0.95-0.81 (12H, m).
MSm/z(M+H):812.
1H-NMR(CDCl3)δ:4.75-4.63 (1H, m), 4.22-4.07 (4H, m), 3.96 (2H, d, J=5.1Hz), 2.88-2.76 (4H, m), 2.71-2.63 (2H, m), 2.58-2.45 (6H, m), 2.37-2.24 (4H, m), 1.74-1.52 (9H, m), 1.39-1.19 (40H, m), 1.02 (6H, t, J=6.6Hz), 0.96-0.83 (12H, m).
MSm/z(M+H):784.
1H-NMR(CDCl3)δ:4.75-4.63 (1H, m), 4.18-4.02 (2H, m), 3.96 (2H, d, J=6.0Hz), 2.97-2.83 (1H, m), 2.68 (2H, t, J=7.2Hz), 2.60-2.41 (8H, m), 2.32 (2H, t, J=6.6Hz), 1.74-1.50 (7H, m), 1.39-1.16 (40H, m), 1.09-0.95 (12H, m), 0.93-0.80 (9H, m).
MSm/z(M+H):712.
1H-NMR(CDCl3)δ:4.75-4.63 (1H, m), 4.17-4.02 (2H, m), 3.96 (2H, d, J=5.4Hz), 2.97-2.85 (1H, m), 2.68 (2H, t, J=6.6Hz), 2.60-2.42 (8H, m), 2.32 (2H, t, J=7.2Hz), 1.74-1.49 (7H, m), 1.39-1.17 (48H, m), 1.09-0.95 (12H, m), 0.94-0.81 (9H, m).
MSm/z(M+H):768.
1H-NMR(CDCl3)δ:4.77-4.67 (1H, m), 4.18-4.04 (2H, m), 3.97 (2H, d, J=5.4Hz), 2.97-2.84 (1H, m), 2.68 (2H, t, J=7.5Hz), 2.61-2.30 (10H, m), 2.02-1.78 (2H, m), 1.70-1.48 (3H, m), 1.41-1.17 (32H, m), 1.11-0.95 (12H, m), 0.94-0.81 (9H, m).
MSm/z(M+H):642.
1H-NMR(CDCl3)δ:5.41-5.26 (2H, m), 4.74-4.64 (1H, m), 4.15-4.01 (4H, m), 2.97-2.85 (1H, m), 2.68 (2H, t, J=6.6Hz), 2.60-2.42 (8H, m), 2.31 (2H, t, J=7.2Hz), 2.08-1.94 (4H, m), 1.74-1.50 (10H, m), 1.41-1.19 (28H, m), 1.07-0.95 (12H, m), 0.92-0.82 (6H, m).
MSm/z(M+H):682.
1H-NMR(CDCl3)δ:4.72-4.62 (1H, m), 4.17-4.03 (2H, m), 3.96 (2H, d, J=6.0Hz), 2.97-2.85 (1H, m), 2.68 (2H, t, J=7.5Hz), 2.60-2.41 (8H, m), 2.29 (2H, t, J=7.8Hz), 1.68-1.48 (7H, m), 1.41-1.18 (36H, m), 1.08-0.95 (12H, m), 0.93-0.81 (9H, m).
MSm/z(M+H):684.
1H-NMR(CDCl3)δ:4.73-4.61 (1H, m), 4.15-4.03 (2H, m), 3.96 (2H, d, J=5.1Hz), 2.98-2.84 (1H, m), 2.68 (2H, t, J=6.6Hz), 2.60-2.42 (8H, m), 2.29 (2H, t, J=7.2Hz), 1.68-1.47 (7H, m), 1.40-1.19 (40H, m), 1.08-0.95 (12H, m), 0.93-0.81 (9H, m).
MSm/z(M+H):712.
1H-NMR(CDCl3)δ:5.38-5.28 (2H, m), 4.71-4.61 (1H, m), 4.21-4.08 (4H, m), 3.96 (2H, d, J=6.0Hz), 2.87-2.76 (4H, m), 2.71-2.63 (2H, m), 2.57-2.45 (6H, m), 2.29 (4H, t, J=7.2Hz), 2.06-1.94 (4H, m), 1.67-1.49 (9H, m), 1.39-1.18 (62H, m), 1.02 (6H, t, J=7.2Hz), 0.95-0.82 (12H, m).
MSm/z(M+H):992.
1H-NMR(CDCl3)δ:5.40-5.28 (2H, m), 4.74-4.63 (1H, m), 4.22-4.07 (4H, m), 3.97 (2H, d, J=6.0Hz), 2.88-2.76 (4H, m), 2.73-2.62 (2H, m), 2.59-2.45 (6H, m), 2.37-2.25 (4H, m), 2.08-1.94 (4H, m), 1.73-1.50 (9H, m), 1.41-1.18 (44H, m), 1.02 (6H, t, J=6.6Hz), 0.96-0.82 (12H, m).
MSm/z(M+H):866.
1H-NMR(CDCl3)δ:5.40-5.28 (2H, m), 4.73-4.64 (1H, m), 4.21-4.07 (4H, m), 3.96 (2H, d, J=5.1Hz), 2.88-2.76 (4H, m), 2.72-2.62 (2H, m), 2.58-2.45 (6H, m), 2.37-2.24 (4H, m), 2.07-1.94 (4H, m), 1.73-1.51 (9H, m), 1.39-1.19 (52H, m), 1.02 (6H, t, J=6.6Hz), 0.94-0.81 (12H, m).
MSm/z(M+H):922.
1H-NMR(CDCl3)δ:4.73-4.61 (1H, m), 4.15-4.06 (2H, m), 3.96 (2H, d, J=6.0Hz), 2.97-2.84 (1H, m), 2.68 (2H, t, J=6.6Hz), 2.59-2.42 (8H, m), 2.29 (2H, t, J=8.1Hz), 1.68-1.48 (7H, m), 1.38-1.19 (50H, m), 1.09-0.96 (12H, m), 0.93-0.82 (9H, m).
MSm/z(M+H):782.
(1)
得られたヘプチルアクリレート(0.57g)、2-((2-(ジエチルアミノ)エチル)アミノ)エタン-1-オール二塩酸塩(0.52g)およびテトラヒドロフラン(10mL)の混合物に、トリエチルアミン(1.24mL)を加え、加熱還流下で8時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル-ヘキサン、NHシリカゲル)で精製し、無色油状物のヘプチル3-((2-(ジエチルアミノ)エチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)プロパノエート(0.21g)を得た。
MSm/z(M+H):331.
1H-NMR(CDCl3)δ:4.72-4.61 (1H, m), 4.20-4.11 (2H, m), 4.06 (2H, t, J=6.6Hz), 3.96 (2H, d, J=6.0Hz), 2.87 (2H, t, J=6.6Hz), 2.77 (2H, d, J=6.0Hz), 2.64-2.41 (10H, m), 2.29 (2H, t, J=7.2Hz), 1.66-1.50 (9H, m), 1.37-1.22 (42H, m), 1.02 (6H, t, J=6.6Hz), 0.92-0.84 (12H, m).
MSm/z(M+H):798.
(1)
1H-NMR(CDCl3)δ:5.61 (1H, s), 4.14 (2H, q, J=6.6Hz), 2.58 (2H, t, J=7.2Hz), 2.12 (2H, t, J=7.2Hz), 1.50-1.20 (15H, m), 0.89 (6H, t, J=6.6Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ:4.12 (2H, q, J=7.2Hz), 2.22 (2H, t, J=6.6Hz), 2.05-2.04 (1H, m), 1.34-1.20 (19H, m), 0.88 (6H, t, J=6.6Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ:3.71-3.62 (2H, m), 1.57-1.49 (2H, m), 1.35-1.20 (17H, m), 0.88 (6H, t, J=6.6Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.31-8.25 (2H, m), 7.41-7.36 (2H, m), 4.86-4.77 (1H, m), 3.97 (2H, d, J=5.4Hz), 2.30 (2H, t, J=7.5Hz), 1.72-1.20 (43H, m), 0.92-0.85 (9H, m).
1H-NMR(CDCl3)δ:4.74-4.06 (1H, m), 4.20 (2H, t, J=6.0Hz), 4.08 (2H, t, J=6.6Hz), 3.54 (2H, t, J=4.5Hz), 2.88 (2H,, t, J=5.7Hz), 2.75-2.63 (4H, m), 2.60-2.41 (6H, m), 2.28 (2H, t, J=7.8Hz), 1.72-1.47 (8H, m), 1.44-1.14 (35H, m), 1.03 (6H, t, J=7.2Hz), 0.94-0.81 (9H, m).
MSm/z(M+H):686.
(1)
1H-NMR(CDCl3)δ:2.29-2.41 (1H, m), 1.68-1.20 (32H, m), 0.88 (6H, t, J=6.6Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ:3.57-3.51 (2H, m), 1.50-1.20 (33H, m), 0.88 (6H, t, J=6.6Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ:4.76-4.62 (1H, m), 4.18-4.02 (2H, m), 3.96 (2H, d, J=5.7Hz), 2.97-2.84 (1H, m), 2.68 (2H, t, J=7.2Hz), 2.60-2.42 (8H, m), 2.36-2.27 (2H, m), 1.76-1.49 (7H, m), 1.39-1.19 (40H, m), 1.09-0.94 (12H, m), 0.93-0.83 (9H, m).
MSm/z(M+H):712.
1H-NMR(CDCl3)δ:4.72-4.61 (1H, m), 4.21-4.02 (6H, m), 2.88-2.75 (4H, m), 2.71-2.62 (2H, m), 2.58-2.45 (6H, m), 2.34-2.22 (4H, m), 1.68-1.48 (10H, m), 1.44-1.17 (43H, m), 1.02 (6H, t, J=6.6Hz), 0.94-0.81 (12H, m).
MSm/z(M+H):812.
1H-NMR(CDCl3)δ:4.73-4.59 (1H, m), 4.23-4.01 (6H, m), 2.90-2.76 (4H, m), 2.72-2.62 (2H, m), 2.58-2.45 (6H, m), 2.35-2.22 (4H, m), 1.69-1.47 (10H, m), 1.44-1.18 (45H, m), 1.02 (6H, t, J=7.5Hz), 0.96-0.80 (12H, m).
MSm/z(M+H):826.
(1)
1H-NMR(CDCl3)δ:8.31-8.25 (2H, m), 7.41-7.35 (2H, m), 4.87-4.75 (1H, m), 3.96 (2H, d, J=6.0 Hz), 2.30 (2H, t, J=7.2Hz), 1.72-1.20 (47H, m), 0.93-0.83 (9H, m).
1H-NMR(CDCl3)δ:4.72-4.62 (1H, m), 4.10 (2H, t, J=6.6Hz), 3.96 (2H, d, J=6.0Hz), 2.98-2.82 (1H, m), 2.68 (2H, t, J=6.6Hz), 2.59-2.42 (8H, m), 2.29 (2H, t, J=7.2Hz), 1.66-1.47 (7H, m), 1.40-1.18 (40H, m), 1.06-0.96 (12H, m), 0.92-0.84 (9H, m).
MSm/z(M+H):712.
(1)
1H-NMR(CDCl3)δ:3.57-3.51 (2H, m), 1.50-1.20 (17H, m), 0.88 (6H, t, J=6.6Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ:8.28 (2H, dd, J=7.2Hz, 2.1Hz), 7.39 (2H, dd, J=7.2Hz, 2.1Hz), 4.86-4.76 (1H, m), 3.97 (2H, d, J=6.0Hz), 2.30 (2H, t, J=7.2Hz), 1.74-1.20 (41H, m), 0.92-0.85 (9H, m).
1H-NMR(CDCl3)δ:4.73-4.61 (1H, m), 4.20 (2H, t, J=6.0Hz), 3.97 (2H, d, J=5.4Hz), 3.54 (2H, t, J=4.5Hz), 2.88 (2H, t, J=6.6Hz), 2.74-2.64 (4H, m), 2.59-2.44 (6H, m), 2.29 (2H, t, J=7.2Hz), 1.75-1.45 (7H, m), 1.40-1.19 (34H, m), 1.02 (6H, t, J=7.2Hz), 0.92-0.84 (9H, m).
MSm/z(M+H):672.
1H-NMR(CDCl3)δ:4.73-4.61 (1H, m), 4.21-4.07 (4H, m), 3.97 (2H, d, J=5.4Hz), 2.88-2.77 (4H, m), 2.72-2.62 (2H, m), 2.58-2.45 (6H, m), 2.29 (4H, t, J=7.2Hz), 1.69-1.48 (9H, m), 1.41-1.18 (42H, m), 1.02 (6H, t, J=7.2Hz), 0.94-0.82 (12H, m).
MSm/z(M+H):798.
1H-NMR(CDCl3)δ:4.72-4.61 (1H, m), 4.22-4.08 (4H, m), 3.97 (2H, d, J=6.0Hz), 2.88-2.75 (4H, m), 2.72-2.62 (2H, m), 2.60-2.46 (6H, m), 2.29 (4H, t, J=7.5Hz), 1.70-1.47 (9H, m), 1.41-1.18 (44H, m), 1.02 (6H, t, J=6.6Hz), 0.95-0.81 (12H, m).
MSm/z(M+H):812.
1H-NMR(CDCl3)δ:4.74-4.62 (1H, m), 4.20 (2H, t, J=6.0Hz), 3.96 (2H, d, J=5.7Hz), 3.54 (2H, t, J=4.5Hz), 2.89 (2H, t, J=6.0Hz), 2.75-2.64 (4H, m), 2.60-2.43 (6H, m), 2.29 (2H, t, J=7.8Hz), 1.67-1.49 (7H, m), 1.41-1.19 (40H, m), 1.02 (6H, t, J=7.2Hz), 0.94-0.82 (9H, m).
MSm/z(M+H):714.
1H-NMR(CDCl3)δ:4.72-4.61 (1H, m), 4..22-4.06 (4H, m), 3.96 (2H, d, J=6.0Hz), 2.88-2.76 (4H, m), 2.72-2.62 (2H, m), 2.58-2.45 (6H, m), 2.29 (4H, t, J=7.2Hz), 1.68-1.48 (9H, m), 1.39-1.18 (48H, m), 1.02 (6H, t, J=6.6Hz), 0.94-0.82 (12H, m).
MSm/z(M+H):840.
(1)
1H-NMR(CDCl3)δ:3.57-3.51 (2H, m), 1.50-1.20 (25H, m), 0.88 (6H, t, J=6.6Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ:4.72-4.62 (1H, m), 4.10 (2H, t, J=6.6Hz), 3.96 (2H, d, J=6.0Hz), 2.97-2.85 (1H, m), 2.68 (2H, t, J=6.9Hz), 2.60-2.41 (8H, m), 2.29 (2H, t, J=7.2Hz), 1.67-1.47 (7H, m), 1.39-1.19 (42H, m), 1.08-0.95 (12H, m), 0.94-0.82 (9H, m).
MSm/z(M+H):726.
1H-NMR(CDCl3)δ: 5.44-5.27 (8H, m), 4.73-4.62 (1H, m), 4.18 (2H, t, J=6.6Hz), 2.77 (4H, t, J=6.0Hz), 2.36 (2H, t, J=7.2Hz), 2.22 (6H, s), 2.09-1.98 (8H, m), 1.90-1.79 (2H, m), 1.61-1.51 (4H, m), 1.41-1.20 (36H, m), 0.89 (6H, t, J=6.0Hz).
MSm/z(M+H): 659.
1H-NMR(CDCl3)δ: 5.43-5.28 (8H, m), 2.78 (4H, t, J=6.0Hz), 2.53-2.46 (2H, m), 2.38-2.30 (3H, m), 2.24 (6H, s), 2.20 (3H, s), 2.09-2.01 (8H, m), 1.42-1.20 (40H, m), 0.89 (6H, t, J=6.6Hz).
MSm/z(M+H): 614.
実施例1、9、10に記載の化合物、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスフォコリン(製品名:COATSOME(R)MC-8080;NOF corporation)、コレステロール(製品名:Cholesterol HP;日本精化株式会社)、1,2-ジミリストイル-rac-グリセロ-3-(メチルポリオキシエチレン2000)(以下、DMG-PEG2000)(製品名:SUNBRIGHT(R)GM-020;NOF corporation)を、50/10/38.5/1.5のモル比で、総脂質濃度が20mmol/Lとなるようにエタノールに溶解させ、油相を得た。
pH4の10mmol/L酢酸バッファーを水相とし、水相と油相の体積比が水相:油相=6.7:3.3となるようにシリンジポンプを用いてマイクロミキサー(特許第5288254号公報を参照)で混合し、混合液をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で2倍希釈して脂質粒子の分散液を得た。この分散液をPBSにて透析カセット(Slide-A-Lyzer G2, MWCO:10kD, Thermo Fisher Scientific)を用いて透析することによりエタノールの除去を行い、実施例1、9、10に記載の化合物を含む脂質粒子を得た。
表2に記載の化合物、L-α-ジステアロイルホスファチジルコリン(製品名:COATSOME(R)MC-8080;NOF corporation)、コレステロール(製品名:Cholesterol HP;日本精化株式会社)、1,2-ジミリストイル-rac-グリセロ-3-(メチルポリオキシエチレン2000)(以下、DMG-PEG2000)(製品名:SUNBRIGHT(R)GM-020;NOF corporation)を、50/10/38.5/1.5のモル比で、総脂質濃度が20mmol/Lとなるようにエタノールに溶解させ、油相を得た。
核酸脂質粒子の粒径は、<脂質粒子の調製>の場合と同様の方法で測定した。
(総核酸濃度定量)
核酸を保持する脂質粒子60μLに、3mol/L酢酸ナトリウム水溶液30μLとグリコーゲン9μLを添加し、つづいてエタノール1.5mLを添加することで脂質を溶解し、核酸のみを沈殿させた。その後、遠心分離を行い上清を除去した。15分以上風乾させた後、水を加えて再溶解させ、ナノドロップNF1000(Thermo Fisher Scientific)を用いて濃度測定することで、総核酸濃度を定量した。
Quant-iT RiboGreen RNA Assay Kit(Thermo Fisher Scientific)を用い、プロトコルに従って定量した。まず、上述のキットに含まれる20×TEバッファーを水で希釈し、1×TEバッファーとした。なお、TEは、Tris/EDTA(エチレンジアミン四酢酸)を示す。外水相の核酸のみを定量するため、核酸を保持する脂質粒子分散液を1×TEバッファーで10000倍に希釈した。
10000倍に希釈した脂質粒子分散液100μLを、96ウェルプレートに入れ、つづいて1×TEバッファーで2000倍に希釈したRiboGreen試薬(上記したQuanti-iT Ribogreen RNA Assay Kitに含まれている試薬)100μLをサンプルに加え、プレートリーダーInfinit EF200(TECAN)を用いて蛍光(励起波長:485nm、蛍光波長:535nm)を測定することで、外水相における核酸濃度を定量した。
上述の工程で得られた総核酸濃度および外水相での核酸濃度の定量結果を用いて、下記式に従って、核酸脂質粒子の核酸内包率を算出した。
核酸内包率(%)=(総核酸濃度-外水相における核酸濃度)÷総核酸濃度×100
結果を表2に示す。
表3に記載した化合物を用いて、<核酸脂質粒子の調製>と同様の方法で調製した核酸脂質粒子について、以下の手法によりレポーターアッセイ評価を行った。
DMS273細胞(ヒト肺小細胞癌)(European Collection of Authenticated Cell Cultures)に対して、pGL4.50 Luc2 (E1310 Promega)を用いてLucを恒常発現させたDMS273細胞を作製した。培養のための培地はRPMI(Gibco)(10%FBS(Gibco),1%Penicillin-Streptomycin(Gibco),200μg/mL Hygromycin(Wako))を用いた。2.0×103個のルシフェラーゼ(Luc)恒常発現DMS273細胞を96ウェルプレートに対して播種し、5%CO2インキュベーター中で24時間培養後、培地交換を行った。次に、1~1000nmol/LになるようにPBS(Gibco)で希釈した各脂質粒子分散液を96ウェルプレートに10μL添加し、最終濃度を0.1~100nmol/Lになるように調整した(全液量110μl)。その後、5%CO2インキュベーター中で24時間培養した後に培地交換を行い、さらに24時間培養した。
培養後、Cell Counting Kit-8(Dojindo)を用いてプロトコルに従ってトランスフェクション後の生存細胞割合を定量した。各ウェルに10μLのcell counting kitを加えて5%CO2インキュベーター中で4時間培養した後に、EnVision(PerkinElmer)を用いて450nmの吸光度を測定することで細胞生存数を求めた。生存率は下記の式に基づいて算定した。
生存細胞数カウント後、Steady Glo assay kit(Promega)を用いてLucの発現量を定量し、ノックダウン効率を下記の式に従って計算した。その後にLucの発現量を50%ノックダウンするIC50濃度の計算をした。
ノックダウン効率(%)=(トランスフェクション群のLuc発現量÷細胞生存率)÷(無処置群のLuc発現量÷細胞生存率)×100
Factor VII(FVII)タンパク測定は、Nature Biotechnology(2010)28,172-176に記載された方法に従った。C57BL6/Jマウスをランダムに群分け(n=3)した。<核酸脂質粒子の調製>に記載の方法にしたがい、Luc-siRNAのかわりにMolecular Therapy(2009)17、878ページに記載の配列のFVII-siRNAを用いた以外は同様の方法で調製した核酸脂質粒子の分散液を0.1mg/kgになるように尾静脈投与した。また、比較用には同体積のPBSを尾静脈投与した。投与24時間後に後大静脈より採血を行い、血漿を得た。得られた血漿を用いてBiophen FVII assay kit(Aniara)を使用してFVIIタンパク量を定量した。
PBS投与群の各個体の血漿サンプル中のFVII量を100%として、各個体の血漿サンプル中のFVII量の相対比率を測定値とした。結果を表5に示す。
Claims (28)
- 下記式(1)で示される化合物またはその塩、および核酸を含む、脂質粒子。
R1は、水素原子、炭素数6~24の炭化水素基、またはR21-L1-R22-で示される基を示し、R21は炭素数1~24の炭化水素基を示し、L1は、-O(CO)O-、-O(CO)-、-(CO)O-、-O-、または
R2およびR3はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数3~24の炭化水素基、またはR31-L2-R32-で示される基を示し、R31は炭素数1~24の炭化水素基を示し、L2は、-O(CO)O-、-O(CO)-、-(CO)O-、-O-、または
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、およびR12はそれぞれ独立に、水素原子または置換されてもよい炭素数1~18のアルキル基を示し、
R4およびR5、R10およびR5、R5およびR12、R4およびR6、R5およびR6、R6およびR7、R6およびR10、R12およびR7、並びにR7およびR8の何れか一組以上は互いに連結してO原子を含んでいてもよい4~7員環を形成してもよく、
置換されてもよい炭素数1~18のアルキル基上の置換基は、ヒドロキシル基、カルボキシル基、-NR45R46で示されるアミノ基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、-O(CO)O-R41、-O(CO)-R42、-(CO)O-R43、または-O-R44で示される基であり、R41、R42、R43、R44、R45およびR46はそれぞれ独立に、炭素数1~18の炭化水素基を示し、
置換もしくは無置換のアリール基、および置換もしくは無置換のヘテロアリール基上の置換基は、炭素数1~18のアルキル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、-NR45R46で示されるアミノ基、-O(CO)O-R41、-O(CO)-R42、-(CO)O-R43、または-O-R44で示される基であり、R41、R42、R43、R44、R45およびR46はそれぞれ独立に、炭素数1~18の炭化水素基を示し、
a、b、c、およびdはそれぞれ独立に0~3の整数を示し、但し、a+bは1以上であり、c+dは1以上である。 - さらに、脂質を含む、請求項1に記載の脂質粒子。
- 脂質が、中性脂質および非イオン性親水性高分子を有する脂質からなる群から選択される少なくとも一種の脂質である、請求項2に記載の脂質粒子。
- さらに、ステロールを含む、請求項1から3の何れか一項に記載の脂質粒子。
- Xが-NR1-を示し、R1の定義は請求項1における定義と同義である、請求項1から4の何れか一項に記載の脂質粒子。
- Xが-NR1-を示し、R1が炭素数6~24の炭化水素基、またはR21-L1-R22-で示される基を示し、R21、L1およびR22の定義は、請求項1における定義と同義であり;
R2およびR3の一方が、水素原子であり;
R2およびR3の他方が、炭素数3~24の炭化水素基、またはR31-L2-R32-で示される基を示し、R31、L2およびR32の定義は、請求項1における定義と同義である;
請求項1から4の何れか一項に記載の脂質粒子。 - 式(1)で示される化合物が、下記式(1-1)で示される化合物である、請求項1から4の何れか一項に記載の脂質粒子。
R25は、水素原子、炭素数3~24の炭化水素基、またはR31-L2-R32-で示される基を示し、R31は炭素数1~24の炭化水素基を示し、L2は、-O(CO)O-、-O(CO)-、-(CO)O-、-O-、または
R4、R5、R6、R7、R8、R10、およびR12はそれぞれ独立に、水素原子、または 置換されてもよい炭素数1~18のアルキル基を示し、
R4およびR5、R10およびR5、R5およびR12、 R4およびR6、R5およびR6、R6およびR7、R6およびR10、R12およびR7、 並びにR7およびR8の何れか一組以上は互いに連結してO原子を含んでいてもよい4~7員環を形成してもよく、
置換されてもよい炭素数1~18のアルキル基上の置換基は、ヒドロキシル基、カルボキシル基、-NR45R46で示されるアミノ基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、-O(CO)O-R41、-O(CO)-R42、-(CO)O-R43、または-O-R44で示される基であり、R41、R42、R43、R44、R45およびR46はそれぞれ独立に、炭素数1~18の炭化水素基を示し、
置換もしくは無置換のアリール基、および置換もしくは無置換のヘテロアリール基上の置換基は、炭素数1~18のアルキル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、-NR45R46で示されるアミノ基、-O(CO)O-R41、-O(CO)-R42、-(CO)O-R43、または-O-R44で示される基であり、R41、R42、R43、R44、R45およびR46はそれぞれ独立に、炭素数1~18の炭化水素基を示す。 - Xが-O-を示す、請求項1から4の何れか一項に記載の脂質粒子。
- Xが-O-を示し;
R2およびR3はそれぞれ独立に、炭素数3~24の炭化水素基、またはR31-L2-R32-で示される基を示し、R31、L2およびR32の定義は、請求項1又は2における定義と同義である;
請求項1に記載の脂質粒子。 - R4、R6、R9、R10、R11、およびR12が水素原子である、請求項1から4、6及び7の何れか一項に記載の脂質粒子。
- R2およびR3はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数6~24の炭化水素基、またはR31-L2-R32-で示される基を示す、請求項1から8の何れか一項に記載の脂質粒子。
- Xが-O-を示し;
R2、R3、R31、L2 、およびR32の定義は、請求項1における定義と同義であり、
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、およびR12はそれぞれ独立に、水素原子または置換されてもよい炭素数1~18のアルキル基を示し、
置換されてもよい炭素数1~18のアルキル基上の置換基、および置換もしくは無置換のアリール基、および置換もしくは無置換のヘテロアリール基上の置換基の定義は、請求項1における定義と同義であり、
a+bは1であり、c+dは1または2である、
請求項1又は2に記載の脂質粒子。 - 式(1)で示される化合物が、下記式(2)で示される化合物である、請求項1又は2に記載の脂質粒子。
R31は、炭素数1~24の炭化水素基を示し、
L2は、-O(CO)O-、-O(CO)-、-(CO)O-、-O-、または
R32は、2価の連結基であって炭素数1~18の炭化水素連結基を示し、
R5は、水素原子、または置換されてもよい炭素数1~18のアルキル基を示し、
R7およびR8は、それぞれ独立に、水素原子、または置換されてもよい炭素数1~18のアルキル基を示し、
置換されてもよい炭素数1~18のアルキル基上の置換基は、ヒドロキシル基、カルボキシル基、-NR45R46で示されるアミノ基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、-O(CO)O-R41、-O(CO)-R42、-(CO)O-R43、または-O-R44で示される基であり、R41、R42、R43、R44、R45およびR46はそれぞれ独立に、炭素数1~18の炭化水素基を示し、
置換もしくは無置換のアリール基、および置換もしくは無置換のヘテロアリール基上の置換基は、炭素数1~18のアルキル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、-NR45R46で示されるアミノ基、-O(CO)O-R41、-O(CO)-R42、-(CO)O-R43、または-O-R44で示される基であり、R41、R42、R43、R44、R45およびR46はそれぞれ独立に、炭素数1~18の炭化水素基を示し、
eは2または3を示す。 - R7およびR8は、それぞれ独立に、水素原子、または炭素数1~18のアルキル基を示し、
置換されてもよい炭素数1~18のアルキル基上の置換基は、ヒドロキシル基、置換もしくは無置換のアリール基、-O(CO)O-R41、-O(CO)-R42、-(CO)O-R43、または-O-R44で示される基であり、R41、R42、R43、R44、R45およびR46はそれぞれ独立に、炭素数1~18の炭化水素基を示し、
置換もしくは無置換のアリール基上の置換基は、炭素数1~18のアルキル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、-NR45R46で示されるアミノ基、-O(CO)O-R41、-O(CO)-R42、-(CO)O-R43、または-O-R44で示される基であり、R41、R42、R43、R44、R45およびR46はそれぞれ独立に、炭素数1~18の炭化水素基を示す、
請求項11に記載の脂質粒子。 - R2およびR3はそれぞれ独立に、炭素数3~24の炭化水素基、またはR31-L2-R32-で示される基を示し、
L2は、-O(CO)-、または-(CO)O-を示し、
R7およびR8は、それぞれ独立に、水素原子、または炭素数1~18のアルキル基を示し、
置換されてもよい炭素数1~18のアルキル基上の置換基は、無置換のアリール基、-O(CO)-R42、または-(CO)O-R43であり、R42およびR43はそれぞれ独立に、炭素数1~18の炭化水素基を示す、
請求項11に記載の脂質粒子。 - R2およびR3はそれぞれ独立に、水素原子、または炭素数3~24の炭化水素基を示し、
R7およびR8は、それぞれ独立に、水素原子、または炭素数1~18のアルキル基を示し、
置換されてもよい炭素数1~18のアルキル基上の置換基は、無置換のアリール基、-O(CO)-R42、または-(CO)O-R43で示される基であり、R42、およびR43はそれぞれ独立に、炭素数1~18の炭化水素基を示す、
請求項11に記載の脂質粒子。 - R2およびR3の少なくとも一方が、R31-L2-R32-で示される基を示し、
L2は、-O(CO)-、または-(CO)O-を示し、
R7およびR8は、それぞれ独立に、水素原子、または炭素数1~18のアルキル基を示し、
置換されてもよい炭素数1~18のアルキル基上の置換基は、無置換のアリール基、-O(CO)-R42、または-(CO)O-R43で示される基であり、R42、およびR43はそれぞれ独立に、炭素数1~18の炭化水素基を示す、
請求項11に記載の脂質粒子。 - R2およびR3がそれぞれ独立に、R31-L2-R32-で示される基を示し、
L2は、-O(CO)-、または-(CO)O-を示し、
R7およびR8は、それぞれ独立に、水素原子、または炭素数1~18のアルキル基を示し、
置換されてもよい炭素数1~18のアルキル基上の置換基は、無置換のアリール基、-O(CO)-R42、または-(CO)O-R43で示される基であり、R42、およびR43はそれぞれ独立に、炭素数1~18の炭化水素基を示す、
請求項11に記載の脂質粒子。 - R2およびR3の一方が、R31-L2-R32-で示される基を示し、R2およびR3の他方が、炭素数3~24の炭化水素基を示し、
L2は、-O(CO)-、または-(CO)O-を示し、
R7およびR8は、それぞれ独立に、水素原子、または炭素数1~18のアルキル基を示し、
置換されてもよい炭素数1~18のアルキル基上の置換基は、無置換のアリール基、-O(CO)-R42、または-(CO)O-R43で示される基であり、R42、およびR43はそれぞれ独立に、炭素数1~18の炭化水素基を示す、
請求項11に記載の脂質粒子。 - R2およびR3の一方が、R31-L2-R32-で示される基を示し、R2およびR3の他方が、炭素数6の炭化水素基を示し、
L2は、-O(CO)-、または-(CO)O-を示し、
R7およびR8は、それぞれ独立に、水素原子、または炭素数1~18のアルキル基を示し、
置換されてもよい炭素数1~18のアルキル基上の置換基は、-O(CO)-R42、または-(CO)O-R43で示される基であり、R42、およびR43はそれぞれ独立に、炭素数1~18の炭化水素基を示す、
請求項11に記載の脂質粒子。 - R2およびR3の一方が、R31-L2-R32-で示される基を示し、R2およびR3の他方が、炭素数6の炭化水素基を示し、
L2は、-O(CO)-、または-(CO)O-を示し、
R5は、水素原子、または炭素数1~18のアルキル基を示し、
R7およびR8は、それぞれ独立に、水素原子、または炭素数1~18のアルキル基を示す、
請求項11に記載の脂質粒子。 - R2およびR3の一方が、R31-L2-R32-で示される基を示し、R2およびR3の他方が、炭素数6の炭化水素基を示し、
L2は、-O(CO)-、または-(CO)O-を示し、
R5は、水素原子、または炭素数1~18のアルキル基を示し、
R7およびR8は、それぞれ独立に、水素原子、または炭素数1~18のアルキル基を示し、
eは2を示す、
請求項11に記載の脂質粒子。 - R2およびR3の一方が、R31-L2-R32-で示される基を示し、R2およびR3の他方が、炭素数3~5の炭化水素基を示し、
L2は、-O(CO)-、または-(CO)O-を示し、
R5は、水素原子、または炭素数1~18のアルキル基を示し、
R7およびR8は、それぞれ独立に、水素原子、または炭素数1~18のアルキル基を示し、
請求項11に記載の脂質粒子。 - R2およびR3の一方が、R31-L2-R32-で示される基を示し、R2およびR3の他方が、炭素数6の炭化水素基を示し、
L2は、-O(CO)-、または-(CO)O-を示し、
R5は、水素原子、または置換された炭素数1~18のアルキル基を示し、
R7およびR8は、それぞれ独立に、水素原子、または炭素数1~18のアルキル基を示し、
置換された炭素数1~18のアルキル基上の置換基は、-O(CO)-R42、または-(CO)O-R43で示される基であり、R42、およびR43はそれぞれ独立に、炭素数1~18の炭化水素基を示す、
請求項11に記載の脂質粒子。 - R2およびR3の一方が、R31-L2-R32-で示される基を示し、R2およびR3の他方が、炭素数6の炭化水素基を示し、
L2は、-O(CO)-、または-(CO)O-を示し、
R5は、水素原子、または置換された炭素数1~18のアルキル基を示し、
R7およびR8は、それぞれ独立に、水素原子、または炭素数1~18のアルキル基を示し、
置換された炭素数1~18のアルキル基上の置換基は、-O(CO)-R42、または-(CO)O-R43で示される基であり、R42、およびR43はそれぞれ独立に、炭素数1~18の炭化水素基を示し、
eは2を示す、
請求項11に記載の脂質粒子。 - 式(1)で示される化合物が以下の化合物から選ばれる、請求項1又は2に記載の脂質粒子:
- 請求項1~26の何れか一項に記載の脂質粒子を含む、核酸医薬。
- 請求項1~26の何れか一項に記載の脂質粒子を含む、核酸送達用組成物。
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