KR102669334B1 - 화합물 또는 그 염 및 지질 입자 - Google Patents

화합물 또는 그 염 및 지질 입자 Download PDF

Info

Publication number
KR102669334B1
KR102669334B1 KR1020237016956A KR20237016956A KR102669334B1 KR 102669334 B1 KR102669334 B1 KR 102669334B1 KR 1020237016956 A KR1020237016956 A KR 1020237016956A KR 20237016956 A KR20237016956 A KR 20237016956A KR 102669334 B1 KR102669334 B1 KR 102669334B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
ethyl
group
carbon atoms
amino
formula
Prior art date
Application number
KR1020237016956A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20230079232A (ko
Inventor
신타로 다나베
마사히코 야마모토
기미히코 사토
모토마사 다카하시
가즈히로 츠나
야스타카 다사키
다이스케 엔도
잇세이 도이
히로후미 후쿠나가
Original Assignee
후지필름 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 후지필름 가부시키가이샤 filed Critical 후지필름 가부시키가이샤
Publication of KR20230079232A publication Critical patent/KR20230079232A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102669334B1 publication Critical patent/KR102669334B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
    • A61K9/1272—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers with substantial amounts of non-phosphatidyl, i.e. non-acylglycerophosphate, surfactants as bilayer-forming substances, e.g. cationic lipids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A61K48/0008—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition
    • A61K48/0025—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition wherein the non-active part clearly interacts with the delivered nucleic acid
    • A61K48/0033—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition wherein the non-active part clearly interacts with the delivered nucleic acid the non-active part being non-polymeric
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
    • A61K9/1278—Post-loading, e.g. by ion or pH gradient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5192—Processes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C219/06—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the hydroxy groups esterified by carboxylic acids having the esterifying carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C219/16—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the hydroxy groups esterified by an inorganic acid or a derivative thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/16—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by amino or carboxyl groups, e.g. ethylenediamine-tetra-acetic acid, iminodiacetic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/12—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/87—Introduction of foreign genetic material using processes not otherwise provided for, e.g. co-transformation
    • C12N15/88—Introduction of foreign genetic material using processes not otherwise provided for, e.g. co-transformation using microencapsulation, e.g. using amphiphile liposome vesicle
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명의 과제는, 높은 핵산 내포율 및 우수한 핵산 송달을 실현할 수 있는 지질 입자를 구성하는 화합물 또는 그 염, 및 이것을 사용한, 높은 핵산 내포율 및 우수한 핵산 송달을 실현할 수 있는 지질 입자를 제공하는 것이다. 본 발명에 의하면, 하기 식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 그 염이 제공된다.
Figure 112023055282438-pat00590

식 중, X 는 -NR1- 또는 -O- 를 나타내고, R1 은, 수소 원자, 탄화수소기 등을 나타내고, R2 및 R3 은 각각 독립적으로, 수소 원자, 탄화수소기 등을 나타내고, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, 및 R12 는 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 알킬기 등을 나타내고, R4 및 R5, R10 및 R5, R5 및 R12, R4 및 R6, R5 및 R6, R6 및 R7, R6 및 R10, R12 및 R7, 그리고 R7 및 R8 중 어느 한 세트 이상은 서로 연결되어 O 원자를 포함하고 있어도 되는 4 ∼ 7 원 고리를 형성해도 되고, a, b, c, 및 d 는 각각 독립적으로 0 ∼ 3 의 정수를 나타내고, 단, a + b 는 1 이상이고, c + d 는 1 이상이다.

Description

화합물 또는 그 염 및 지질 입자 {COMPOUND, SALT THEREOF AND LIPID PARTICLES}
본 발명은 화합물 또는 그 염, 및 이것을 사용한 지질 입자에 관한 것이다.
핵산 의약은, 질환에 대한 작용기서가 명확하고, 부작용도 적어, 차세대의 의약품으로서 기대되고 있다. 예를 들어, siRNA (small interfering RNA) 를 사용한 핵산 의약은, 세포 내에서 배열 특이적으로 표적 유전자의 발현을 저해할 수 있다. 그 결과, 특정한 유전자 또는 유전자군의 이상한 발현이 원인이 되어 발생하는 질환 및 증상을 경감 또는 치료할 수 있다. 이들 핵산의 기능을 발현시키기 위해서는, 핵산 의약을 세포 내에 송달하는 것이 필요하다.
핵산을 세포 내에 효율적으로 송달하는 방법으로서, 레트로바이러스 또는 아데노바이러스 등의 바이러스 벡터를 사용하는 방법이 있다. 바이러스 벡터를 사용하는 방법에서는, 유전자 도입 효율이 높은 반면, 도입하는 유전자의 크기에 제한이 있는 것이나, 면역원성 및 안전성 면에서 염려가 있다. 한편, 지질 입자에 의한 유전자 도입은, 도입 유전자에 제한이 없어, 상기의 문제를 해소할 수 있기 때문에, 그 개발이 활발하게 이루어지고 있다.
지질 입자에 함유시키는 화합물로서, 특허문헌 1 및 특허문헌 2 에는, 지방족기와 아미노기를 연결하는 연결기로서 에스테르기, 아세탈기 등을 갖는 화합물이 개시되어 있다. 특허문헌 3 에는, 지방족기와 아미노기를 연결하는 연결기로서 비닐옥시기나 아미드기, 옥심기 등을 갖는 화합물이 개시되어 있다. 특허문헌 4 에는, 제 3 급 아미노알킬기와 지방족기가 카르바메이트기 등으로 연결된 화합물이 예시되어 있다. 특허문헌 5 에는, 메틸피페라질기와 카르보네이트기와 에스테르기를 갖는 화합물 등이 개시되어 있다. 특허문헌 6 에는, 지방족기와 아미노기를 연결하는 연결기로서 카보네이트기 등을 갖는 화합물이 개시되어 있다. 특허문헌 7 에는, 고리형 또는 비고리형의 디아미노기를 갖는 화합물 등이 개시되어 있다.
국제 공개공보 제2010/054401호 팜플렛 국제 공개공보 제2010/144740호 팜플렛 국제 공개공보 제2010/054405호 팜플렛 국제 공개공보 제2014/007398호 팜플렛 미국 특허출원공개 제2016/0317458호 명세서 국제 공개공보 제2015/005253호 팜플렛 국제 공개공보 제2013/059496호 팜플렛
벡터로서 기능할 수 있는 지질 입자 및 이것을 구성하는 화합물에 대해서는, 더욱 탐색이 이루어지고 있고, 높은 핵산 내포율 및 우수한 핵산 송달을 실현할 수 있는 화합물의 개발이 요망되고 있다.
본 발명은 이러한 상황을 감안하여, 높은 핵산 내포율 및 우수한 핵산 송달을 실현할 수 있는 지질 입자를 구성하는 화합물 또는 그 염, 및 이것을 사용한, 높은 핵산 내포율 및 우수한 핵산 송달을 실현할 수 있는 지질 입자를 제공하는 것을 해결해야 할 과제로 하였다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 검토한 결과, 하기 식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 그 염을 사용하여 조제한 지질 입자가 높은 핵산 내포율 및 우수한 핵산 송달을 나타내는 것을 확인하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 본 발명에 의하면, 이하의 발명이 제공된다.
<1> 하기 식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 그 염.
[화학식 1]
Figure 112023055282438-pat00001
식 중, X 는 -NR1- 또는 -O- 를 나타내고,
R1 은, 수소 원자, 탄소수 6 ∼ 24 의 탄화수소기, 또는 R21-L1-R22- 로 나타내는 기를 나타내고, R21 은 탄소수 1 ∼ 24 의 탄화수소기를 나타내고, L1 은, -O(CO)O-, -O(CO)-, -(CO)O-, -O-, 또는
[화학식 2]
Figure 112023055282438-pat00002
를 나타내고, R22 는 2 가의 연결기로서 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소 연결기를 나타내고,
R2 및 R3 은 각각 독립적으로, 수소 원자, 탄소수 3 ∼ 24 의 탄화수소기, 또는 R31-L2-R32- 로 나타내는 기를 나타내고, R31 은 탄소수 1 ∼ 24 의 탄화수소기를 나타내고, L2 는, -O(CO)O-, -O(CO)-, -(CO)O-, -O-, 또는
[화학식 3]
Figure 112023055282438-pat00003
을 나타내고, R32 는 2 가의 연결기로서 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소 연결기를 나타내고,
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, 및 R12 는 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고,
R4 및 R5, R10 및 R5, R5 및 R12, R4 및 R6, R5 및 R6, R6 및 R7, R6 및 R10, R12 및 R7, 그리고 R7 및 R8 중 어느 한 세트 이상은 서로 연결되어 O 원자를 포함하고 있어도 되는 4 ∼ 7 원 (員) 고리를 형성해도 되고,
치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기 상의 치환기는, 하이드록실기, 카르복실기, -NR45R46 으로 나타내는 아미노기, 치환 혹은 무치환의 아릴기, 치환 혹은 무치환의 헤테로아릴기, -O(CO)O-R41, -O(CO)-R42, -(CO)O-R43, 또는 -O-R44 로 나타내는 기이고, R41, R42, R43, R44, R45 및 R46 은 각각 독립적으로, 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소기를 나타내고,
치환 혹은 무치환의 아릴기, 및 치환 혹은 무치환의 헤테로아릴기 상의 치환기는, 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기, 하이드록실기, 카르복실기, -NR45R46 으로 나타내는 아미노기, -O(CO)O-R41, -O(CO)-R42, -(CO)O-R43, 또는 -O-R44 로 나타내는 기이고, R41, R42, R43, R44, R45 및 R46 은 각각 독립적으로, 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소기를 나타내고,
a, b, c, 및 d 는 각각 독립적으로 0 ∼ 3 의 정수 (整數) 를 나타내고, 단, a + b 는 1 이상이고, c + d 는 1 이상이다.
<2> X 가 -NR1- 를 나타내고, R1 의 정의는 청구항 1 에 있어서의 정의와 동일한 의미인, <1> 에 기재된 화합물 또는 그 염.
<3> X 가 -NR1- 를 나타내고, R1 이 탄소수 6 ∼ 24 의 탄화수소기, 또는 R21-L1-R22- 로 나타내는 기를 나타내고, R21, L1 및 R22 의 정의는, <1> 에 있어서의 정의와 동일한 의미이고 ;
R2 및 R3 의 일방이, 수소 원자이고 ;
R2 및 R3 의 타방이, 탄소수 3 ∼ 24 의 탄화수소기, 또는 R31-L2-R32- 로 나타내는 기를 나타내고, R31, L2 및 R32 의 정의는, <1> 에 있어서의 정의와 동일한 의미인 ;
<1> 에 기재된 화합물 또는 그 염.
<4> 식 (1) 로 나타내는 화합물이, 하기 식 (1-1) 로 나타내는 화합물인, <1> 에 기재된 화합물 또는 그 염.
[화학식 4]
Figure 112023055282438-pat00004
R24 는, 수소 원자, 탄소수 6 ∼ 24 의 탄화수소기, 또는 R21-L1-R22- 로 나타내는 기를 나타내고, R21 은 탄소수 1 ∼ 24 의 탄화수소기를 나타내고, L1 은, -O(CO)O-, -O(CO)-, -(CO)O-, -O-, 또는
[화학식 5]
Figure 112023055282438-pat00005
를 나타내고, R22 는 2 가의 연결기로서 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소 연결기를 나타내고,
R25 는, 수소 원자, 탄소수 3 ∼ 24 의 탄화수소기, 또는 R31-L2-R32- 로 나타내는 기를 나타내고, R31 은 탄소수 1 ∼ 24 의 탄화수소기를 나타내고, L2 는, -O(CO)O-, -O(CO)-, -(CO)O-, -O-, 또는
[화학식 6]
Figure 112023055282438-pat00006
을 나타내고, R32 는 2 가의 연결기로서 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소 연결기를 나타내고,
R4, R5, R6, R7, R8, R10, 및 R12 는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고,
R4 및 R5, R10 및 R5, R5 및 R12, R4 및 R6, R5 및 R6, R6 및 R7, R6 및 R10, R12 및 R7, 그리고 R7 및 R8 중 어느 한 세트 이상은 서로 연결되어 O 원자를 포함하고 있어도 되는 4 ∼ 7 원 고리를 형성해도 되고,
치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기 상의 치환기는, 하이드록실기, 카르복실기, -NR45R46 으로 나타내는 아미노기, 치환 혹은 무치환의 아릴기, 치환 혹은 무치환의 헤테로아릴기, -O(CO)O-R41, -O(CO)-R42, -(CO)O-R43, 또는 -O-R44 로 나타내는 기이고, R41, R42, R43, R44, R45 및 R46 은 각각 독립적으로, 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소기를 나타내고,
치환 혹은 무치환의 아릴기, 및 치환 혹은 무치환의 헤테로아릴기 상의 치환기는, 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기, 하이드록실기, 카르복실기, -NR45R46 으로 나타내는 아미노기, -O(CO)O-R41, -O(CO)-R42, -(CO)O-R43, 또는 -O-R44 로 나타내는 기이고, R41, R42, R43, R44, R45 및 R46 은 각각 독립적으로, 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소기를 나타낸다.
<5> X 가 -O- 를 나타내는, <1> 에 기재된 화합물 또는 그 염.
<6> X 가 -O- 를 나타내고 ;
R2 및 R3 은 각각 독립적으로, 탄소수 3 ∼ 24 의 탄화수소기, 또는 R31-L2-R32- 로 나타내는 기를 나타내고, R31, L2 및 R32 의 정의는, <1> 에 있어서의 정의와 동일한 의미인 ;
<1> 에 기재된 화합물 또는 그 염.
<7> R4, R6, R9, R10, R11, 및 R12 가 수소 원자인, <1> 내지 <3>, <5> 및 <6> 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
<8> R2 및 R3 은 각각 독립적으로, 수소 원자, 탄소수 6 ∼ 24 의 탄화수소기, 또는 R31-L2-R32- 로 나타내는 기를 나타내는, <1> 내지 <7> 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
<9> X 가 -O- 를 나타내고 ;
R2, R3, R31, L2, 및 R32 의 정의는, 청구항 1 에 있어서의 정의와 동일한 의미이고,
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, 및 R12 는 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고,
치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기 상의 치환기, 및 치환 혹은 무치환의 아릴기, 및 치환 혹은 무치환의 헤테로아릴기 상의 치환기의 정의는, <1> 에 있어서의 정의와 동일한 의미이고,
a + b 는 1 이고, c + d 는 1 또는 2 인,
<1> 에 기재된 화합물 또는 그 염.
<10> 식 (1) 로 나타내는 화합물이 하기 식 (2) 로 나타내는 화합물인, <1> 에 기재된 화합물 또는 그 염.
[화학식 7]
Figure 112023055282438-pat00007
식 중, R2 및 R3 은 각각 독립적으로, 수소 원자, 탄소수 3 ∼ 24 의 탄화수소기, 또는 R31-L2-R32- 로 나타내는 기를 나타내고,
R31 은, 탄소수 1 ∼ 24 의 탄화수소기를 나타내고,
L2 는, -O(CO)O-, -O(CO)-, -(CO)O-, -O-, 또는
[화학식 8]
Figure 112023055282438-pat00008
을 나타내고,
R32 는, 2 가의 연결기로서 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소 연결기를 나타내고,
R5 는, 수소 원자, 또는 치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고,
R7 및 R8 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고,
치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기 상의 치환기는, 하이드록실기, 카르복실기, -NR45R46 으로 나타내는 아미노기, 치환 혹은 무치환의 아릴기, 치환 혹은 무치환의 헤테로아릴기, -O(CO)O-R41, -O(CO)-R42, -(CO)O-R43, 또는 -O-R44 로 나타내는 기이고, R41, R42, R43, R44, R45 및 R46 은 각각 독립적으로, 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소기를 나타내고,
치환 혹은 무치환의 아릴기, 및 치환 혹은 무치환의 헤테로아릴기 상의 치환기는, 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기, 하이드록실기, 카르복실기, -NR45R46 으로 나타내는 아미노기, -O(CO)O-R41, -O(CO)-R42, -(CO)O-R43, 또는 -O-R44 로 나타내는 기이고, R41, R42, R43, R44, R45 및 R46 은 각각 독립적으로, 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소기를 나타내고,
e 는 2 또는 3 을 나타낸다.
<11> R7 및 R8 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고,
치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기 상의 치환기는, 하이드록실기, 치환 혹은 무치환의 아릴기, -O(CO)O-R41, -O(CO)-R42 -(CO)O-R43, 또는 -O-R44 로 나타내는 기이고, R41, R42, R43, R44, R45 및 R46 은 각각 독립적으로, 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소기를 나타내고,
치환 혹은 무치환의 아릴기 상의 치환기는, 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기, 하이드록실기, 카르복실기, -NR45R46 으로 나타내는 아미노기, -O(CO)O-R41, -O(CO)-R42, -(CO)O-R43, 또는 -O-R44 로 나타내는 기이고, R41, R42, R43, R44, R45 및 R46 은 각각 독립적으로, 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소기를 나타내는,
<10> 에 기재된 화합물 또는 그 염.
<12> R2 및 R3 은 각각 독립적으로, 탄소수 3 ∼ 24 의 탄화수소기, 또는 R31-L2-R32- 로 나타내는 기를 나타내고,
L2 는, -O(CO)-, 또는 -(CO)O- 를 나타내고,
R7 및 R8 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고,
치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기 상의 치환기는, 무치환의 아릴기, -O(CO)-R42, 또는 -(CO)O-R43 이고, R42 및 R43 은 각각 독립적으로, 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소기를 나타내는,
<10> 에 기재된 화합물 또는 그 염.
<13> R2 및 R3 은 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 탄소수 3 ∼ 24 의 탄화수소기를 나타내고,
R7 및 R8 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고,
치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기 상의 치환기는, 무치환의 아릴기, -O(CO)-R42, 또는 -(CO)O-R43 으로 나타내는 기이고, R42, 및 R43 은 각각 독립적으로, 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소기를 나타내는,
<10> 에 기재된 화합물 또는 그 염.
<14> R2 및 R3 중 적어도 일방이, R31-L2-R32- 로 나타내는 기를 나타내고,
L2 는, -O(CO)-, 또는 -(CO)O- 를 나타내고,
R7 및 R8 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고,
치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기 상의 치환기는, 무치환의 아릴기, -O(CO)-R42, 또는 -(CO)O-R43 으로 나타내는 기이고, R42, 및 R43 은 각각 독립적으로, 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소기를 나타내는,
<10> 에 기재된 화합물 또는 그 염.
<15> R2 및 R3 이 각각 독립적으로, R31-L2-R32- 로 나타내는 기를 나타내고,
L2 는, -O(CO)-, 또는 -(CO)O- 를 나타내고,
R7 및 R8 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고,
치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기 상의 치환기는, 무치환의 아릴기, -O(CO)-R42, 또는 -(CO)O-R43 으로 나타내는 기이고, R42, 및 R43 은 각각 독립적으로, 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소기를 나타내는,
<10> 에 기재된 화합물 또는 그 염.
<16> R2 및 R3 의 일방이, R31-L2-R32- 로 나타내는 기를 나타내고, R2 및 R3 의 타방이, 탄소수 3 ∼ 24 의 탄화수소기를 나타내고,
L2 는, -O(CO)-, 또는 -(CO)O- 를 나타내고,
R7 및 R8 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고,
치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기 상의 치환기는, 무치환의 아릴기, -O(CO)-R42, 또는 -(CO)O-R43 으로 나타내는 기이고, R42, 및 R43 은 각각 독립적으로, 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소기를 나타내는,
<10> 에 기재된 화합물 또는 그 염.
<17> R2 및 R3 의 일방이, R31-L2-R32- 로 나타내는 기를 나타내고, R2 및 R3 의 타방이, 탄소수 6 의 탄화수소기를 나타내고,
L2 는, -O(CO)-, 또는 -(CO)O- 를 나타내고,
R7 및 R8 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고,
치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기 상의 치환기는, -O(CO)-R42, 또는 -(CO)O-R43 으로 나타내는 기이고, R42, 및 R43 은 각각 독립적으로, 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소기를 나타내는,
<10> 에 기재된 화합물 또는 그 염.
<18> R2 및 R3 의 일방이, R31-L2-R32- 로 나타내는 기를 나타내고, R2 및 R3 의 타방이, 탄소수 6 의 탄화수소기를 나타내고,
L2 는, -O(CO)-, 또는 -(CO)O- 를 나타내고,
R5 는, 수소 원자, 또는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고,
R7 및 R8 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내는,
<10> 에 기재된 화합물 또는 그 염.
<19> R2 및 R3 의 일방이, R31-L2-R32- 로 나타내는 기를 나타내고, R2 및 R3 의 타방이, 탄소수 6 의 탄화수소기를 나타내고,
L2 는, -O(CO)-, 또는 -(CO)O- 를 나타내고,
R5 는, 수소 원자, 또는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고,
R7 및 R8 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고,
e 는 2 를 나타내는,
<10> 에 기재된 화합물 또는 그 염.
<20> R2 및 R3 의 일방이, R31-L2-R32- 로 나타내는 기를 나타내고, R2 및 R3 의 타방이, 탄소수 3 ∼ 5 의 탄화수소기를 나타내고,
L2 는, -O(CO)-, 또는 -(CO)O- 를 나타내고,
R5 는, 수소 원자, 또는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고,
R7 및 R8 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내는,
<10> 에 기재된 화합물 또는 그 염.
<21> R2 및 R3 의 일방이, R31-L2-R32- 로 나타내는 기를 나타내고, R2 및 R3 의 타방이, 탄소수 3 ∼ 5 의 탄화수소기를 나타내고,
L2 는, -O(CO)-, 또는 -(CO)O- 를 나타내고,
R5 는, 수소 원자, 또는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고,
R7 및 R8 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고,
e 는 2 를 나타내는,
<10> 에 기재된 화합물 또는 그 염.
<22> R2 및 R3 의 일방이, R31-L2-R32- 로 나타내는 기를 나타내고, R2 및 R3 의 타방이, 탄소수 6 의 탄화수소기를 나타내고,
L2 는, -O(CO)-, 또는 -(CO)O- 를 나타내고,
R5 는, 수소 원자, 또는 치환된 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고,
R7 및 R8 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고,
치환된 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기 상의 치환기는, -O(CO)-R42, 또는 -(CO)O-R43 으로 나타내는 기이고, R42, 및 R43 은 각각 독립적으로, 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소기를 나타내는,
<10> 에 기재된 화합물 또는 그 염.
<23> R2 및 R3 의 일방이, R31-L2-R32- 로 나타내는 기를 나타내고, R2 및 R3 의 타방이, 탄소수 6 의 탄화수소기를 나타내고,
L2 는, -O(CO)-, 또는 -(CO)O- 를 나타내고,
R5 는, 수소 원자, 또는 치환된 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고,
R7 및 R8 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고,
치환된 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기 상의 치환기는, -O(CO)-R42, 또는 -(CO)O-R43 으로 나타내는 기이고, R42, 및 R43 은 각각 독립적으로, 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소기를 나타내고,
e 는 2 를 나타내는,
<10> 에 기재된 화합물 또는 그 염.
<24> 이하의 화합물에서 선택되는 화합물 또는 그 염 :
[화학식 9]
Figure 112023055282438-pat00009
2-((2-(디에틸아미노)에틸)(메틸)아미노)에틸((6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일)카르보네이트
[화학식 10]
Figure 112023055282438-pat00010
2-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에틸((6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일)카르보네이트
[화학식 11]
Figure 112023055282438-pat00011
2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에틸((6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일)카보네이트
[화학식 12]
Figure 112023055282438-pat00012
2-((2-(디메틸아미노)에틸)(프로필)아미노)에틸((6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일)카보네이트
[화학식 13]
Figure 112023055282438-pat00013
2-((2-(디메틸아미노)에틸)(헥실)아미노)에틸((6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일)카보네이트
[화학식 14]
Figure 112023055282438-pat00014
2-(부틸(2-(디메틸아미노)에틸)아미노)에틸((6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일)카보네이트
[화학식 15]
Figure 112023055282438-pat00015
2-((2-(디메틸아미노)에틸)(펜틸)아미노)에틸((6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일)카보네이트
[화학식 16]
Figure 112023055282438-pat00016
2-((2-(디에틸아미노)에틸)(이소프로필)아미노)에틸((6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일)카보네이트
[화학식 17]
Figure 112023055282438-pat00017
2-(벤질(2-(디에틸아미노)에틸)아미노)에틸((6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일)카보네이트
[화학식 18]
Figure 112023055282438-pat00018
2-((2-(디메틸아미노)에틸)(옥틸)아미노)에틸((6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일)카보네이트
[화학식 19]
Figure 112023055282438-pat00019
(6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일(2-((2-(이소프로필(메틸)아미노)에틸)(프로필)아미노)에틸)카보네이트)
[화학식 20]
Figure 112023055282438-pat00020
7-(((2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)트리데칸-1,13-디일디올레에이트
[화학식 21]
Figure 112023055282438-pat00021
7-(((2-((2-(디메틸아미노)에틸)(헥실)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)트리데칸-1,13-디일디올레에이트)
[화학식 22]
Figure 112023055282438-pat00022
7-(((2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)트리데칸-1,13-디일(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-비스(옥타데카-9,12-디에노에이트)
[화학식 23]
Figure 112023055282438-pat00023
7-(((2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)트리데칸-1,13-디일(9Z,9'Z)-비스(헥사데카-9-에노에이트)
[화학식 24]
Figure 112023055282438-pat00024
7-(((2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)트리데칸-1,13-디일(9Z,9'Z)-비스(테트라데카-9-에노에이트)
[화학식 25]
Figure 112023055282438-pat00025
7-(((2-((2-(디에틸아미노)에틸)(이소프로필)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)트리데칸-1,13-디일디올레에이트
[화학식 26]
Figure 112023055282438-pat00026
7-(((2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)트리데칸-1,13-디일비스(2-헥실데카노에이트)
[화학식 27]
Figure 112023055282438-pat00027
7-(((2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)트리데칸-1,13-디일비스(2-헵틸운데칸산)
[화학식 28]
Figure 112023055282438-pat00028
7-(((2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)트리데칸-1,13-디일비스(2-(4,4-디메틸펜탄-2-일)-5,7,7-트리메틸옥타노에이트)
[화학식 29]
Figure 112023055282438-pat00029
7-(((2-((2-(디에틸아미노)에틸)(이소프로필)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)트리데칸-1,13-디일비스(2-헥실데카노에이트)
[화학식 30]
Figure 112023055282438-pat00030
7-(((2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)트리데칸-1,13-디일비스(3-옥틸운데칸산)
[화학식 31]
Figure 112023055282438-pat00031
7-(((2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)트리데칸-1,13-디일비스(3-헥실노난산)
[화학식 32]
Figure 112023055282438-pat00032
7-(((2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)트리데칸-1,13-디일비스(3-헵틸데카노에이트)
[화학식 33]
Figure 112023055282438-pat00033
6-(((2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)운데칸-1,11-디일비스(2-헥실데카노에이트)
[화학식 34]
Figure 112023055282438-pat00034
비스(2-부틸옥틸)10-(((2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)노나데칸디오에이트
[화학식 35]
Figure 112023055282438-pat00035
5-(((2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)노난-1,9-디일비스(2-헥실데카노에이트)
[화학식 36]
Figure 112023055282438-pat00036
7-(((2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)트리데칸-1,13-디일비스(2-옥틸데카노에이트)
[화학식 37]
Figure 112023055282438-pat00037
7-(((2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)트리데칸-1,13-디일비스(2-헵틸노난산)
[화학식 38]
Figure 112023055282438-pat00038
7-(((2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)트리데칸-1,13-디일비스(2-헥실옥타노에이트)
[화학식 39]
Figure 112023055282438-pat00039
12-(6-(데카노일옥시)헥실)-3,6-디에틸-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아조옥타데칸-18-일3-헵틸데카노에이트
[화학식 40]
Figure 112023055282438-pat00040
2-부틸옥틸12-도데실-3,6-디에틸-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트
[화학식 41]
Figure 112023055282438-pat00041
2-부틸옥틸12-도데실-3-에틸-6-이소프로필-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트
[화학식 42]
Figure 112023055282438-pat00042
2-부틸옥틸12-데실-3,6-디에틸-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자트리코산-23-오에이트
[화학식 43]
Figure 112023055282438-pat00043
2-부틸옥틸12-데실-3,6-디에틸-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트
[화학식 44]
Figure 112023055282438-pat00044
2-부틸옥틸12-데실-3-에틸-6-이소프로필-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트
[화학식 45]
Figure 112023055282438-pat00045
2-부틸옥틸3,6-디에틸-12-노닐-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트
[화학식 46]
Figure 112023055282438-pat00046
2-헥실데실3-에틸-12-헥실-6-이소프로필-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헥사데칸-16-오에이트
[화학식 47]
Figure 112023055282438-pat00047
2-헥실데실3-에틸-12-헥실-6-이소프로필-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트
[화학식 48]
Figure 112023055282438-pat00048
2-헥실데실3-에틸-12-헥실-6-이소프로필-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자노나데칸-19-오에이트
[화학식 49]
Figure 112023055282438-pat00049
2-옥틸도데실3-에틸-12-헥실-6-이소프로필-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헥사데칸-16-오에이트
[화학식 50]
Figure 112023055282438-pat00050
2-데실테트라데실3-에틸-12-헥실-6-이소프로필-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헥사데칸-16-오에이트
[화학식 51]
Figure 112023055282438-pat00051
2-헥실데실3-에틸-12-헥실-6-이소프로필-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자이코산-20-오에이트
[화학식 52]
Figure 112023055282438-pat00052
2-옥틸도데실3-에틸-12-헥실-6-이소프로필-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트
[화학식 53]
Figure 112023055282438-pat00053
2-노닐운데실3-에틸-12-헥실-6-이소프로필-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헥사데칸-16-오에이트
[화학식 54]
Figure 112023055282438-pat00054
2-헵틸노닐3-에틸-12-헥실-6-이소프로필-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트
[화학식 55]
Figure 112023055282438-pat00055
2-부틸옥틸6-(2-(도데카노일옥시)에틸)-3-에틸-12-헥실-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트
[화학식 56]
Figure 112023055282438-pat00056
2-부틸옥틸6-(2-(데카노일옥시)에틸)-3-에틸-12-헥실-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트
[화학식 57]
Figure 112023055282438-pat00057
2-부틸옥틸3-에틸-12-헥실-6-(2-(옥타노일옥시)에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트
[화학식 58]
Figure 112023055282438-pat00058
2-부틸옥틸3-에틸-12-헥실-6-(2-(올레오일옥시)에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트
[화학식 59]
Figure 112023055282438-pat00059
2-부틸옥틸3-에틸-13-헥실-7-(2-(올레오일옥시)에틸)-11-옥소-10,12-디옥사-3,7-디아자도코산-22-오에이트
[화학식 60]
Figure 112023055282438-pat00060
2-헥실데실6-(2-(데카노일옥시)에틸)-3-에틸-12-헥실-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트
[화학식 61]
Figure 112023055282438-pat00061
2-헥실데실3-에틸-12-헥실-6-(2-(옥타노일옥시)에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트
[화학식 62]
Figure 112023055282438-pat00062
2-헥실데실3-에틸-6-(2-(헥사노일옥시)에틸)-12-헥실-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트
[화학식 63]
Figure 112023055282438-pat00063
2-부틸옥틸3-에틸-12-헥실-6-(2-(노나노일옥시)에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트
[화학식 64]
Figure 112023055282438-pat00064
2-부틸옥틸3-에틸-6-(2-(헵타노일옥시)에틸)-12-헥실-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트
[화학식 65]
Figure 112023055282438-pat00065
2-부틸옥틸3-에틸-6-(2-(헥사노일옥시)에틸)-12-헥실-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트
[화학식 66]
Figure 112023055282438-pat00066
2-부틸옥틸6-(2-(도데카노일옥시)에틸)-3-에틸-12-헥실-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헥사데칸-16-오에이트
[화학식 67]
Figure 112023055282438-pat00067
2-부틸옥틸6-(2-(데카노일옥시)에틸)-3-에틸-12-헥실-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헥사데칸-16-오에이트
[화학식 68]
Figure 112023055282438-pat00068
2-부틸옥틸3-에틸-12-헥실-6-(2-(옥타노일옥시)에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헥사데칸-16-오에이트
[화학식 69]
Figure 112023055282438-pat00069
2-헥실데실6-(2-(도데카노일옥시)에틸)-3-에틸-12-헥실-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헥사데칸-16-오에이트
[화학식 70]
Figure 112023055282438-pat00070
2-헥실데실6-(2-(데카노일옥시)에틸)-3-에틸-12-헥실-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헥사데칸-16-오에이트
[화학식 71]
Figure 112023055282438-pat00071
2-헥실데실3-에틸-12-헥실-6-(2-(옥타노일옥시)에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헥사데칸-16-오에이트
[화학식 72]
Figure 112023055282438-pat00072
2-헥실데실3-에틸-12-헥실-6-(2-(올레오일옥시)에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트
[화학식 73]
Figure 112023055282438-pat00073
2-부틸옥틸3-에틸-12-헥실-6-(2-(올레오일옥시)에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헥사데칸-16-오에이트
[화학식 74]
Figure 112023055282438-pat00074
2-헥실데실3-에틸-12-헥실-6-(2-(올레오일옥시)에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헥사데칸-16-오에이트
[화학식 75]
Figure 112023055282438-pat00075
2-부틸옥틸3-에틸-6-(3-(헵틸옥시)-3-옥소프로필)-12-헥실-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트
[화학식 76]
Figure 112023055282438-pat00076
3-펜틸옥틸3-에틸-12-헥실-6-(2-(옥타노일옥시)에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트
[화학식 77]
Figure 112023055282438-pat00077
3-펜틸옥틸3-에틸-12-헥실-6-(2-(노나노일옥시)에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트
[화학식 78]
Figure 112023055282438-pat00078
2-펜틸헵틸3-에틸-12-헥실-6-(2-(옥타노일옥시)에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트
[화학식 79]
Figure 112023055282438-pat00079
2-펜틸헵틸3-에틸-12-헥실-6-(2-(노나노일옥시)에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트
<25> <1> ∼ <24> 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염과, 지질을 포함하는, 지질 입자.
<26> 지질이, 중성 지질 및 비이온성 친수성 고분자를 갖는 지질로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 지질인, <25> 에 기재된 지질 입자.
<27> 추가로 스테롤을 포함하는, <25> 또는 <26> 에 기재된 지질 입자.
<28> 추가로 핵산을 포함하는, <25> 내지 <27> 중 어느 하나에 기재된 지질 입자.
본 발명의 화합물을 사용함으로써, 높은 핵산 내포율 및 우수한 핵산 송달을 실현할 수 있는 지질 입자를 제조할 수 있다. 본 발명의 지질 입자는, 높은 핵산 내포율 및 우수한 핵산 송달을 실현할 수 있다.
이하, 본 발명에 대해 상세하게 설명한다.
본 명세서에 있어서 「∼」 는, 그 전후에 기재되는 수치를 각각 최소값 및 최대값으로서 포함하는 범위를 나타낸다.
<본 발명의 화합물>
본 발명의 화합물은 하기 식 (1) 로 나타낸다.
[화학식 80]
Figure 112023055282438-pat00080
식 중, X 는 -NR1- 또는 -O- 를 나타내고,
R1 은, 수소 원자, 탄소수 6 ∼ 24 의 탄화수소기, 또는 R21-L1-R22- 로 나타내는 기를 나타내고, R21 은 탄소수 1 ∼ 24 의 탄화수소기를 나타내고, L1 은, -O(CO)O-, -O(CO)-, -(CO)O-, -O-, 또는
[화학식 81]
Figure 112023055282438-pat00081
을 나타내고, R22 는 2 가의 연결기로서 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소 연결기를 나타내고,
R2 및 R3 은 각각 독립적으로, 수소 원자, 탄소수 3 ∼ 24 의 탄화수소기, 또는 R31-L2-R32- 로 나타내는 기를 나타내고, R31 은 탄소수 1 ∼ 24 의 탄화수소기를 나타내고, L2 는, -O(CO)O-, -O(CO)-, -(CO)O-, -O-, 또는
[화학식 82]
Figure 112023055282438-pat00082
를 나타내고, R32 는 2 가의 연결기로서 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소 연결기를 나타내고,
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, 및 R12 는 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고,
R4 및 R5, R10 및 R5, R5 및 R12, R4 및 R6, R5 및 R6, R6 및 R7, R6 및 R10, R12 및 R7, 그리고 R7 및 R8 중 어느 한 세트 이상은 서로 연결되어 O 원자를 포함하고 있어도 되는 4 ∼ 7 원 고리를 형성해도 되고,
치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기 상의 치환기는, 하이드록실기, 카르복실기, -NR45R46 으로 나타내는 아미노기, 치환 혹은 무치환의 아릴기, 치환 혹은 무치환의 헤테로아릴기, -O(CO)O-R41, -O(CO)-R42, -(CO)O-R43, 또는 -O-R44 로 나타내는 기이고, R41, R42, R43, R44, R45 및 R46 은 각각 독립적으로, 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소기를 나타내고,
치환 혹은 무치환의 아릴기, 및 치환 혹은 무치환의 헤테로아릴기의 치환기는, 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기, 하이드록실기, 카르복실기, -NR45R46 으로 나타내는 아미노기, -O(CO)O-R41, -O(CO)-R42, -(CO)O-R43, 또는 -O-R44 로 나타내는 기이고, R41, R42, R43, R44, R45 및 R46 은 각각 독립적으로, 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소기를 나타내고,
a, b, c, 및 d 는 각각 독립적으로 0 ∼ 3 의 정수를 나타내고, 단, a + b 는 1 이상이고, c + d 는 1 이상이다.
R1 에 있어서의 탄소수 6 ∼ 24 의 탄화수소기, 그리고 R2 및 R3 에 있어서의 탄소수 3 ∼ 24 의 탄화수소기로는, 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기인 것이 바람직하고, 알킬기 또는 알케닐기인 것이 보다 바람직하다. 탄소수 6 ∼ 24 의 알킬기 및 탄소수 3 ∼ 24 의 알킬기는 직사슬이어도 되고 분기이어도 되고, 사슬형이어도 되고 고리형이어도 된다. 탄소수 6 ∼ 24 의 알킬기는 탄소수 6 ∼ 20 의 알킬기인 것이 바람직하고, 탄소수 3 ∼ 24 의 알킬기는, 탄소수 6 ∼ 20 의 알킬기인 것이 보다 바람직하다. 구체적으로는, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기, 운데실기, 도데실기, 트리데실기, 트리메틸도데실기 (바람직하게는, 3,7,11-트리메틸도데실기), 테트라데실기, 펜타데실기, 헥사데실기, 테트라메틸헥사데실기 (바람직하게는, 3,7,11,15-테트라메틸헥사데실기), 헵타데실기, 옥타데실기, 노나데실기, 이코실기 등을 들 수 있다. 탄소수 6 ∼ 24 의 알케닐기 및 탄소수 3 ∼ 24 의 알케닐기는 직사슬이어도 되고 분기이어도 되고, 사슬형이어도 되고 고리형이어도 된다. 탄소수 6 ∼ 24 의 알케닐기는 탄소수 6 ∼ 20 의 알케닐기인 것이 바람직하고, 탄소수 3 ∼ 24 의 알케닐기는, 탄소수 6 ∼ 20 의 알케닐기인 것이 보다 바람직하다. 구체적으로는, 헥세닐기, 헵테닐기, 옥테닐기, 노네닐기, 데세닐기, 운데세닐기, 도데세닐기, 도데카디에닐기, 트리데세닐기, 테트라데세닐기, 펜타데세닐기, 헥사데세닐기 (바람직하게는, (Z)-헥사데카-9-에닐기), 헥사데카디에닐기, 헵타데세닐기 (바람직하게는, (Z)-헵타데카-8-에닐기), 헵타데카디에닐기 (바람직하게는, (8Z,11Z)-헵타데카-8,11-디에닐기), 옥타데세닐기 (바람직하게는, (Z)-옥타데카-9-에닐기), 옥타데카디에닐기 (바람직하게는, (9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디에닐기), 노나데세닐기, 이코세닐기 (바람직하게는, (Z)-이코사-11-에닐기), 이코사디에닐기 (바람직하게는, (11,14)-이코사-11,14-디에닐기) 등을 들 수 있다. 탄소수 6 ∼ 24 의 알키닐기는 탄소수 6 ∼ 20 의 알키닐기인 것이 바람직하고, 탄소수 3 ∼ 24 의 알키닐기는, 탄소수 6 ∼ 20 의 알키닐기인 것이 보다 바람직하다. 구체적으로는, 헥시닐기, 헵티닐기, 옥티닐기, 노니닐기, 데시닐기, 운데시닐기, 도데시닐기, 테트라데시닐기, 펜타데시닐기, 헥사데시닐기, 헵타데시닐기, 옥타데시닐기 등을 들 수 있다. 상기의 알케닐기는 모두 이중 결합을 1 개 또는 2 개 갖는 것이 바람직하고, 알키닐기는 모두 삼중 결합을 1 개 또는 2 개 갖는 것이 바람직하다.
R21 및 R31 에 대한 탄소수 1 ∼ 24 의 탄화수소기로는, 탄소수 10 ∼ 24 의 알킬기, 탄소수 10 ∼ 24 의 알케닐기 또는 탄소수 10 ∼ 24 의 알키닐기인 것이 바람직하다. 탄소수 10 ∼ 24 의 알킬기는 직사슬이어도 되고 분기이어도 되고, 사슬형이어도 되고 고리형이어도 된다. 탄소수 10 ∼ 24 의 알킬기는 탄소수 12 ∼ 24 의 알킬기인 것이 바람직하다. 구체적으로는, 데실기, 운데실기, 도데실기, 트리데실기, 트리메틸도데실기 (바람직하게는, 3,7,11-트리메틸도데실기), 테트라데실기, 펜타데실기, 헥사데실기, 테트라메틸헥사데실기 (바람직하게는, 3,7,11,15-테트라메틸헥사데실기), 헵타데실기, 옥타데실기, 2-부틸헥실기, 2-부틸옥틸기, 1-펜틸헥실기, 2-펜틸헵틸기, 3-펜틸옥틸기, 1-헥실헵틸기, 1-헥실노닐기, 2-헥실옥틸기, 2-헥실데실기, 3-헥실노닐기, 1-헵틸옥틸기, 2-헵틸노닐기, 2-헵틸운데실기, 3-헵틸데실기, 1-옥틸노닐기, 2-옥틸데실기, 2-옥틸도데실기, 3-옥틸운데실기, 2-노닐운데실기, 3-노닐도데실기, 2-데실도데실기, 2-데실테트라데실기, 3-데실트리데실기, 2-(4,4-디메틸펜탄-2-일)-5,7,7-트리메틸옥틸기 등을 들 수 있다. 탄소수 10 ∼ 24 의 알케닐기는 직사슬이어도 되고 분기이어도 되고, 사슬형이어도 되고 고리형이어도 된다. 구체적으로는, 데세닐기, 운데세닐기, 도데세닐기, 도데카디에닐기, 트리데세닐기 (바람직하게는, (Z)-트리데카-8-에닐기), 테트라데세닐기 (바람직하게는, 테트라데카-9-에닐기), 펜타데세닐기 (바람직하게는, (Z)-펜타데카-8-에닐기), 헥사데세닐기 (바람직하게는, (Z)-헥사데카-9-에닐기), 헥사데카디에닐기, 헵타데세닐기 (바람직하게는, (Z)-헵타데카-8-에닐기), 헵타데카디에닐기 (바람직하게는, (8Z,11Z)-헵타데카-8,11-디에닐기), 옥타데세닐기 (바람직하게는, (Z)-옥타데카-9-에닐기), 옥타데카디에닐기 (바람직하게는, (9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디에닐기) 등을 들 수 있다. 탄소수 10 ∼ 24 의 알키닐기는 직사슬이어도 되고 분기이어도 되고, 사슬형이어도 되고 고리형이어도 된다. 구체적으로는, 데시닐기, 운데시닐기, 도데시닐기, 테트라데시닐기, 펜타데시닐기, 헥사데시닐기, 헵타데시닐기, 옥타데시닐기 등을 들 수 있다. 상기의 알케닐기는 모두 이중 결합을 1 개 또는 2 개 갖는 것이 바람직하고, 알키닐기는 모두 삼중 결합을 1 개 또는 2 개 갖는 것이 바람직하다.
R22 및 R32 에 대한 2 가의 연결기로서 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소 연결기로는, 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬렌기 또는 탄소수 2 ∼ 18 의 알케닐렌기인 것이 바람직하다. 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬렌기는 직사슬이어도 되고 분기이어도 되고, 사슬형이어도 되고 고리형이어도 된다. 탄소수는 1 ∼ 12 가 바람직하고, 1 ∼ 10 이 보다 바람직하고, 2 ∼ 10 이 더욱 바람직하다. 구체적으로는, 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기, 헥사메틸렌기, 헵타메틸렌기, 옥타메틸렌기, 노나메틸렌기, 데카메틸렌기, 운데카메틸렌기, 도데카메틸렌기 등을 들 수 있다. 탄소수 2 ∼ 18 의 알케닐렌기는 직사슬이어도 되고 분기이어도 되고, 사슬형이어도 되고 고리형이어도 된다. 탄소수는 1 ∼ 12 가 바람직하고, 2 ∼ 10 이 보다 바람직하다.
L1 의 바람직한 범위로는, -O(CO)O-, -O(CO)-, 또는 -(CO)O- 가 바람직하고, -O(CO)- 또는 -(CO)O- 가 보다 바람직하다.
L2 의 바람직한 범위로는, -O(CO)O-, -O(CO)-, 또는 -(CO)O- 가 바람직하고, -O(CO)- 또는 -(CO)O- 가 보다 바람직하다.
R4, R6, R9, R10, R11, 및 R12 에 대한 치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기의 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기는, 직사슬이어도 되고 분기이어도 되고, 사슬형이어도 되고 고리형이어도 된다. 탄소수는 1 ∼ 12 가 바람직하다. 구체적으로는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 시클로부틸기, 펜틸기, 시클로펜틸기, 헥실기, 시클로헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기, 운데실기, 도데실기 등을 들 수 있다. 알킬기가 치환기를 갖는 경우의 치환기는, 하이드록실기, 카르복실기, -O(CO)O-R41, -O(CO)-R42, -(CO)O-R43, 또는 -O-R44 로 나타내는 기가 바람직하고, -O(CO)-R42 또는 -(CO)O-R43 으로 나타내는 기가 보다 바람직하다.
R5, R7, 및 R8 에 대한 치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기의 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기는, 직사슬이어도 되고 분기이어도 되고, 사슬형이어도 되고 고리형이어도 된다. 탄소수는 1 ∼ 12 가 바람직하고, 1 ∼ 8 이 보다 바람직하다. 구체적으로는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 시클로부틸기, 펜틸기, 시클로펜틸기, 헥실기, 시클로헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기, 운데실기, 도데실기 등을 들 수 있다. 알킬기가 치환기를 갖는 경우의 치환기는, 하이드록실기, 카르복실기, -O(CO)O-R41, -O(CO)-R42, -(CO)O-R43, 또는 -O-R44 로 나타내는 기가 바람직하고, -O(CO)-R42, -(CO)O-R43 으로 나타내는 기가 보다 바람직하다.
O 원자를 포함하고 있어도 되는 4 ∼ 7 원 고리로는 아제티딘 고리, 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리, 모르폴린 고리, 아제판 고리를 들 수 있고, 6 원 고리인 것이 바람직하고, 피페리딘 고리, 모르폴린 고리가 바람직하다.
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, 및 R12 에 대해, 치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기에 있어서의 치환기가 치환 혹은 무치환의 아릴기인 경우에 있어서의 아릴기로는, 탄소수 6 ∼ 22 가 바람직하고, 6 ∼ 18 이 보다 바람직하고, 6 ∼ 10 이 더욱 바람직하다. 구체적으로는, 페닐기, 나프틸기, 안트라세닐기, 페난트레닐기 등을 들 수 있다. 아릴기 상의 치환기로는, 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기, 하이드록실기, 카르복실기, -NR45R46 으로 나타내는 아미노기, -O(CO)O-R41, -O(CO)-R42, -(CO)O-R43, 또는 -O-R44 로 나타내는 기가 바람직하고, 하이드록실기 또는 카르복실기가 보다 바람직하다. 치환 아릴기로는, 구체적으로는, 하이드록시페닐기, 카르복시페닐기 등을 들 수 있다.
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, 및 R12 에 대해, 치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기에 있어서의 치환기가 치환 혹은 무치환의 헤테로아릴기인 경우에 있어서의 헤테로아릴기로는, 탄소수 1 ∼ 12 가 바람직하고, 1 ∼ 6 이 보다 바람직하다. 구체적으로는, 피리딜기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 벤조이미다졸릴기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기 등을 들 수 있다. 헤테로아릴기 상의 치환기로는, 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기, 하이드록실기, 카르복실기, -NR45R46 으로 나타내는 아미노기, -O(CO)O-R41, -O(CO)-R42, -(CO)O-R43, 또는 -O-R44 로 나타내는 기가 바람직하고, 하이드록실기 또는 카르복실기가 보다 바람직하다. 치환 혹은 무치환의 헤테로아릴기로는, 구체적으로는, 하이드록시피리딜기, 카르복시피리딜기, 피리도닐기 등을 들 수 있다.
R41, R42, R43, R44, R45 및 R46 에 대한 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소기로는, 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 18 의 알케닐기 또는 탄소수 2 ∼ 18 의 알키닐기인 것이 바람직하고, 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기 또는 탄소수 2 ∼ 18 의 알케닐기인 것이 보다 바람직하다. 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기는 직사슬이어도 되고 분기이어도 되고, 사슬형이어도 되고 고리형이어도 된다. 탄소수는 3 ∼ 18 이 바람직하고, 5 ∼ 18 이 보다 바람직하다. 구체적으로는, 프로필기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 시클로부틸기, 펜틸기, 시클로펜틸기, 헥실기, 시클로헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기, 운데실기, 도데실기, 트리데실기, 트리메틸도데실기 (바람직하게는, 3,7,11-트리메틸도데실기), 테트라데실기, 펜타데실기, 헥사데실기, 헵타데실기, 옥타데실기 등을 들 수 있다. 탄소수 2 ∼ 18 의 알케닐기는 직사슬이어도 되고 분기이어도 되고, 사슬형이어도 되고 고리형이어도 된다. 탄소수는 3 ∼ 18 이 바람직하고, 5 ∼ 18 이 보다 바람직하다. 구체적으로는, 알릴기, 프레닐기, 펜테닐기, 헥세닐기, 헵테닐기, 옥테닐기, 노네닐기 (바람직하게는, (Z)-2-노네닐기, 또는 (E)-2-노네닐기), 데세닐기, 운데세닐기, 도데세닐기, 도데카디에닐기, 트리데세닐기 (바람직하게는, (Z)-트리데카-8-에닐기), 테트라데세닐기 (바람직하게는, 테트라데카-9-에닐기), 펜타데세닐기 (바람직하게는, (Z)-펜타데카-8-에닐기), 헥사데세닐기 (바람직하게는, (Z)-헥사데카-9-에닐기), 헥사데카디에닐기, 헵타데세닐기 (바람직하게는, (Z)-헵타데카-8-에닐기), 헵타데카디에닐기 (바람직하게는, (8Z,11Z)-헵타데카-8,11-디에닐기), 옥타데세닐기 (바람직하게는, (Z)-옥타데카-9-에닐기), 옥타데카디에닐기 (바람직하게는, (9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디에닐기) 등을 들 수 있다. 탄소수 2 ∼ 18 의 알키닐기는 직사슬이어도 되고 분기이어도 되고, 사슬형이어도 되고 고리형이어도 된다. 탄소수는 3 ∼ 18 이 바람직하고, 5 ∼ 18 이 보다 바람직하다. 구체적으로는, 프로파르길기, 부티닐기, 펜티닐기, 헥시닐기, 헵티닐기, 옥티닐기, 노니닐기, 데시닐기, 운데시닐기, 도데시닐기, 테트라데시닐기, 펜타데시닐기, 헥사데시닐기, 헵타데시닐기, 옥타데시닐기 등을 들 수 있다.
X 가 -NR1- 를 나타낼 때, R1 이 탄소수 6 ∼ 24 의 탄화수소기, 또는 R21-L1-R22- 로 나타내는 기를 나타내는 것이 바람직하다. 이 때, R2 및 R3 의 일방이, 수소 원자이고 ; R2 및 R3 의 타방이, 탄소수 6 ∼ 24 의 탄화수소기, 또는 R31-L2-R32- 로 나타내는 기를 나타내는 것이 바람직하다.
X 가 -O- 를 나타낼 때, R2 및 R3 은 각각 독립적으로, 탄소수 6 ∼ 24 의 탄화수소기, 또는 R31-L2-R32- 로 나타내는 기를 나타내는 것이 바람직하다.
R4, R6, R9, R10, R11, 및 R12 는 수소 원자인 것이 바람직하다.
R5 는, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기, -O(CO)-R42 또는 -(CO)O-R43 으로 치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기, 아릴기로 치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기, 하이드록실기로 치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기인 것이 바람직하고, 알킬기일 때 R4, R6, R10 및 R12 와 서로 연결되어 O 원자를 포함하고 있어도 되는 고리를 형성하고 있어도 된다. 그 중에서도, 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기, -O(CO)-R42 또는 -(CO)O-R43 으로 치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기, 아릴기로 치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 12 의 알킬기, 하이드록실기로 치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기인 것이 바람직하고, 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기, -O(CO)-R42 또는 -(CO)O-R43 으로 치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기인 것이 보다 바람직하다.
R7 및 R8 이 각각 독립적으로, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소기, -O(CO)-R42 또는 -(CO)O-R43 으로 치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기, 아릴기로 치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 또는 하이드록실기로 치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기이거나, R7 및 R8 이 서로 연결되어 O 원자를 포함하고 있어도 되는 4 ∼ 7 원 고리를 형성하고 있는 것이 바람직하다.
R5 와 R7 또는 R8 은, 서로 연결되는 일은 없어, 고리를 형성하는 일은 없다.
a + b 는 1 또는 2 인 것이 바람직하고, 1 인 것이 보다 바람직하다. c + d 는 1 또는 2 인 것이 바람직하고, 1 인 것이 보다 바람직하다.
식 (1) 로 나타내는 화합물은, 하기 식 (1-1) 로 나타내는 화합물인 것이 바람직하다.
[화학식 83]
Figure 112023055282438-pat00083
R24 는, 수소 원자, 탄소수 6 ∼ 24 의 탄화수소기, 또는 R21-L1-R22- 로 나타내는 기를 나타내고, R21 은 탄소수 1 ∼ 24 의 탄화수소기를 나타내고, L1 은, -O(CO)O-, -O(CO)-, -(CO)O-, -O-, 또는
[화학식 84]
Figure 112023055282438-pat00084
를 나타내고, R22 는 2 가의 연결기로서 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소 연결기를 나타낸다.
R25 는, 수소 원자, 탄소수 3 ∼ 24 의 탄화수소기, 또는 R31-L2-R32- 로 나타내는 기를 나타내고, R31 은 탄소수 1 ∼ 24 의 탄화수소기를 나타내고, L2 는, -O(CO)O-, -O(CO)-, -(CO)O-, -O-, 또는
[화학식 85]
Figure 112023055282438-pat00085
를 나타내고, R32 는 2 가의 연결기로서 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소 연결기를 나타낸다.
R4, R5, R6, R7, R8, R10, 및 R12 는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고,
R4 및 R5, R10 및 R5, R5 및 R12, R4 및 R6, R5 및 R6, R6 및 R7, R6 및 R10, R12 및 R7, 그리고 R7 및 R8 중 어느 한 세트 이상은 서로 연결되어 O 원자를 포함하고 있어도 되는 4 ∼ 7 원 고리를 형성해도 된다. 단, 바람직하게는, R5 와 R7 또는 R8 은, 서로 연결되는 일은 없어, 고리를 형성하는 일은 없다.
치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기 상의 치환기는, 하이드록실기, 카르복실기, -NR45R46 으로 나타내는 아미노기, 치환 혹은 무치환의 아릴기, 치환 혹은 무치환의 헤테로아릴기, -O(CO)O-R41, -O(CO)-R42, -(CO)O-R43, 또는 -O-R44 로 나타내는 기이고, R41, R42, R43, R44, R45 및 R46 은 각각 독립적으로, 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소기를 나타내고,
치환 혹은 무치환의 아릴기, 및 치환 혹은 무치환의 헤테로아릴기 상의 치환기는, 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기, 하이드록실기, 카르복실기, -NR45R46 으로 나타내는 아미노기, -O(CO)O-R41, -O(CO)-R42, -(CO)O-R43, 또는 -O-R44 로 나타내는 기이고, R41, R42, R43, R44, R45 및 R46 은 각각 독립적으로, 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소기를 나타낸다.
식 (1-1) 에 있어서의 R4, R5, R6, R7, R8, R10, 및 R12 의 정의 및 바람직한 범위는 식 (1) 의 것과 동일하다.
식 (1-1) 의 R24 는 탄소수 6 ∼ 24 의 알킬기 또는 알케닐기인 것이 바람직하다. 탄소수 6 ∼ 24 의 알킬기는 직사슬이어도 되고 분기이어도 되고, 사슬형이어도 되고 고리형이어도 된다. 탄소수 6 ∼ 24 의 알킬기는 탄소수 8 ∼ 20 의 알킬기인 것이 바람직하다. 구체적으로는, 옥틸기, 노닐기, 데실기, 운데실기, 도데실기, 트리데실기, 트리메틸도데실기 (바람직하게는, 3,7,11-트리메틸도데실기), 테트라데실기, 펜타데실기, 헥사데실기, 테트라메틸헥사데실기 (바람직하게는, 3,7,11,15-테트라메틸헥사데실기), 헵타데실기, 옥타데실기, 노나데실기, 이코실기 등을 들 수 있다. 탄소수 6 ∼ 24 의 알케닐기는 직사슬이어도 되고 분기이어도 되고, 사슬형이어도 되고 고리형이어도 된다. 탄소수 6 ∼ 24 의 알케닐기는 탄소수 8 ∼ 20 의 알케닐기인 것이 바람직하다. 구체적으로는, 옥테닐기, 노네닐기, 데세닐기, 운데세닐기, 도데세닐기, 도데카디에닐기, 트리데세닐기, 테트라데세닐기, 펜타데세닐기, 헥사데세닐기 (바람직하게는, (Z)-헥사데카-9-에닐기), 헥사데카디에닐기, 헵타데세닐기 (바람직하게는, (Z)-헵타데카-8-에닐기), 헵타데카디에닐기 (바람직하게는, (8Z,11Z)-헵타데카-8,11-디에닐기), 옥타데세닐기 (바람직하게는, (Z)-옥타데카-9-에닐기), 옥타데카디에닐기 (바람직하게는, (9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디에닐기), 노나데세닐기, 이코세닐기 (바람직하게는, (Z)-이코사-11-에닐기), 이코사디에닐기 (바람직하게는, (11,14)-이코사-11,14-디에닐기) 등을 들 수 있다.
상기의 알케닐기는 모두 이중 결합을 1 개 또는 2 개 갖는 것이 바람직하다.
식 (1-1) 의 R25 는 탄소수 6 ∼ 24 의 알킬기 또는 알케닐기인 것이 바람직하다. 탄소수 6 ∼ 24 의 알킬기는 직사슬이어도 되고 분기이어도 되고, 사슬형이어도 되고 고리형이어도 된다. 탄소수 6 ∼ 24 의 알킬기는 탄소수 7 ∼ 20 의 알킬기인 것이 바람직하다. 구체적으로는, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기, 운데실기, 도데실기, 트리데실기, 트리메틸도데실기 (바람직하게는, 3,7,11-트리메틸도데실기), 테트라데실기, 펜타데실기, 헥사데실기, 테트라메틸헥사데실기 (바람직하게는, 3,7,11,15-테트라메틸헥사데실기), 헵타데실기, 옥타데실기 등을 들 수 있다. 탄소수 6 ∼ 24 의 알케닐기는 직사슬이어도 되고 분기이어도 되고, 사슬형이어도 되고 고리형이어도 된다. 탄소수 6 ∼ 24 의 알케닐기는 탄소수 8 ∼ 20 의 알케닐기인 것이 바람직하다. 구체적으로는, 옥테닐기, 노네닐기, 데세닐기, 운데세닐기, 도데세닐기, 도데카디에닐기, 트리데세닐기, 테트라데세닐기, 펜타데세닐기, 헥사데세닐기 (바람직하게는, (Z)-헥사데카-9-에닐기), 헥사데카디에닐기, 헵타데세닐기 (바람직하게는, (Z)-헵타데카-8-에닐기), 헵타데카디에닐기 (바람직하게는, (8Z,11Z)-헵타데카-8,11-디에닐기), 옥타데세닐기 (바람직하게는, (Z)-옥타데카-9-에닐기), 옥타데카디에닐기 (바람직하게는, (9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디에닐기), 노나데세닐기, 이코세닐기 (바람직하게는, (Z)-이코사-11-에닐기), 이코사디에닐기 (바람직하게는, (11,14)-이코사-11,14-디에닐기) 등을 들 수 있다.
상기의 알케닐기는 모두 이중 결합을 1 개 또는 2 개 갖는 것이 바람직하다.
바람직한 양태에 있어서는,
X 가 -O- 를 나타내고 ;
R2, R3, R31, L2, 및 R32 의 정의는, 식 (1) 에 있어서의 정의와 동일한 의미이고,
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, 및 R12 는 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고, 치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기 상의 치환기, 및 치환 혹은 무치환의 아릴기, 및 치환 혹은 무치환의 헤테로아릴기 상의 치환기의 정의는, 식 (1) 에 있어서의 정의와 동일한 의미이고,
a + b 는 1 이고, c + d 는 1 또는 2 이다.
더욱 바람직한 양태에 있어서는, 식 (1) 로 나타내는 화합물이, 하기 식 (2) 로 나타내는 화합물이다.
[화학식 86]
Figure 112023055282438-pat00086
식 중, R2 및 R3 은 각각 독립적으로, 수소 원자, 탄소수 3 ∼ 24 의 탄화수소기, 또는 R31-L2-R32- 로 나타내는 기를 나타내고,
R31 은, 탄소수 1 ∼ 24 의 탄화수소기를 나타내고,
L2 는, -O(CO)O-, -O(CO)-, -(CO)O-, -O-, 또는
[화학식 87]
Figure 112023055282438-pat00087
을 나타내고,
R32 는, 2 가의 연결기로서 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소 연결기를 나타내고,
R5 는, 수소 원자, 또는 치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고,
R7 및 R8 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고,
치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기 상의 치환기는, 하이드록실기, 카르복실기, -NR45R46 으로 나타내는 아미노기, 치환 혹은 무치환의 아릴기, 치환 혹은 무치환의 헤테로아릴기, -O(CO)O-R41, -O(CO)-R42, -(CO)O-R43, 또는 -O-R44 로 나타내는 기이고, R41, R42, R43, R44, R45 및 R46 은 각각 독립적으로, 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소기를 나타내고,
치환 혹은 무치환의 아릴기, 및 치환 혹은 무치환의 헤테로아릴기 상의 치환기는, 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기, 하이드록실기, 카르복실기, -NR45R46 으로 나타내는 아미노기, -O(CO)O-R41, -O(CO)-R42, -(CO)O-R43, 또는 -O-R44 로 나타내는 기이고, R41, R42, R43, R44, R45 및 R46 은 각각 독립적으로, 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소기를 나타내고,
e 는 2 또는 3 을 나타낸다.
R2, R3, R5, R7 및 R8 의 정의는 식 (1) 의 것과 동일하다.
식 (2) 에 있어서, 바람직하게는, R7 및 R8 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고, R5 에 대한, 치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기 상의 치환기는, 하이드록실기, 치환 혹은 무치환의 아릴기, -O(CO)O-R41, -O(CO)-R42, -(CO)O-R43, 또는 -O-R44 로 나타내는 기이고, R41, R42, R43, R44, R45 및 R46 은 각각 독립적으로, 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소기를 나타내고, 치환 혹은 무치환의 아릴기 상의 치환기는, 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기, 하이드록실기, 카르복실기, -NR45R46 으로 나타내는 아미노기, -O(CO)O-R41, -O(CO)-R42, -(CO)O-R43, 또는 -O-R44 로 나타내는 기이고, R41, R42, R43, R44, R45 및 R46 은 각각 독립적으로, 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소기를 나타낸다.
식 (2) 에 있어서, 더욱 바람직하게는, R2 및 R3 은 각각 독립적으로, 탄소수 3 ∼ 24 의 탄화수소기, 또는 R31-L2-R32- 로 나타내는 기를 나타내고, L2 는, -O(CO)-, 또는 -(CO)O- 를 나타내고, R7 및 R8 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고, R5 에 대한, 치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기 상의 치환기는, 무치환의 아릴기, -O(CO)-R42, 또는 -(CO)O-R43 이고, R42 및 R43 은 각각 독립적으로, 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소기를 나타낸다.
식 (2) 에 있어서, 더욱 바람직하게는, R2 및 R3 은 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 탄소수 3 ∼ 24 의 탄화수소기를 나타내고, R7 및 R8 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고, R5 에 대한, 치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기 상의 치환기는, 무치환의 아릴기, -O(CO)-R42, 또는 -(CO)O-R43 으로 나타내는 기이고, R42, 및 R43 은 각각 독립적으로, 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소기를 나타낸다.
식 (2) 에 있어서, 바람직하게는, R2 및 R3 중 적어도 일방이, R31-L2-R32- 로 나타내는 기를 나타내고, L2 는, -O(CO)-, 또는 -(CO)O- 를 나타내고, R7 및 R8 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고, R5 에 대한, 치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기 상의 치환기는, 무치환의 아릴기, -O(CO)-R42, 또는 -(CO)O-R43 으로 나타내는 기이고, R42, 및 R43 은 각각 독립적으로, 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소기를 나타낸다.
식 (2) 에 있어서, 더욱 바람직하게는, R2 및 R3 이 각각 독립적으로, R31-L2-R32- 로 나타내는 기를 나타내고, L2 는, -O(CO)-, 또는 -(CO)O- 를 나타내고, R7 및 R8 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고, R5 에 대한, 치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기 상의 치환기는, 무치환의 아릴기, -O(CO)-R42, 또는 -(CO)O-R43 으로 나타내는 기이고, R42, 및 R43 은 각각 독립적으로, 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소기를 나타낸다.
식 (2) 에 있어서, 바람직하게는, R2 및 R3 의 일방이, R31-L2-R32- 로 나타내는 기를 나타내고, R2 및 R3 의 타방이, 탄소수 3 ∼ 24 의 탄화수소기를 나타내고, L2 는, -O(CO)-, 또는 -(CO)O- 를 나타내고, R7 및 R8 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고, R5 에 대한, 치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기 상의 치환기는, 무치환의 아릴기, -O(CO)-R42, 또는 -(CO)O-R43 으로 나타내는 기이고, R42, 및 R43 은 각각 독립적으로, 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소기를 나타낸다.
식 (2) 에 있어서, 더욱 바람직하게는, R2 및 R3 의 일방이, R31-L2-R32- 로 나타내는 기를 나타내고, R2 및 R3 의 타방이, 탄소수 6 의 탄화수소기를 나타내고, L2 는, -O(CO)-, 또는 -(CO)O- 를 나타내고, R7 및 R8 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고, R5 에 대한, 치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기 상의 치환기는, -O(CO)-R42, 또는 -(CO)O-R43 으로 나타내는 기이고, R42, 및 R43 은 각각 독립적으로, 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소기를 나타낸다.
식 (2) 에 있어서, 더욱 바람직하게는, R2 및 R3 의 일방이, R31-L2-R32- 로 나타내는 기를 나타내고, R2 및 R3 의 타방이, 탄소수 6 의 탄화수소기를 나타내고, L2 는, -O(CO)-, 또는 -(CO)O- 를 나타내고, R5 는, 수소 원자, 또는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고, R7 및 R8 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타낸다.
식 (2) 에 있어서, 더욱 바람직하게는, R2 및 R3 의 일방이, R31-L2-R32- 로 나타내는 기를 나타내고, R2 및 R3 의 타방이, 탄소수 6 의 탄화수소기를 나타내고, L2 는, -O(CO)-, 또는 -(CO)O- 를 나타내고, R5 는, 수소 원자, 또는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고, R7 및 R8 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고, e 는 2 를 나타낸다.
식 (2) 에 있어서, 더욱 바람직하게는, R2 및 R3 의 일방이, R31-L2-R32- 로 나타내는 기를 나타내고, R2 및 R3 의 타방이, 탄소수 3 ∼ 5 의 탄화수소기를 나타내고, L2 는, -O(CO)-, 또는 -(CO)O- 를 나타내고, R5 는, 수소 원자, 또는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고, R7 및 R8 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타낸다.
식 (2) 에 있어서, 더욱 바람직하게는, R2 및 R3 의 일방이, R31-L2-R32- 로 나타내는 기를 나타내고, R2 및 R3 의 타방이, 탄소수 3 ∼ 5 의 탄화수소기를 나타내고, L2 는, -O(CO)-, 또는 -(CO)O- 를 나타내고, R5 는, 수소 원자, 또는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고, R7 및 R8 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고, e 는 2 를 나타낸다.
식 (2) 에 있어서, 더욱 바람직하게는, R2 및 R3 의 일방이, R31-L2-R32- 로 나타내는 기를 나타내고, R2 및 R3 의 타방이, 탄소수 6 의 탄화수소기를 나타내고, L2 는, -O(CO)-, 또는 -(CO)O- 를 나타내고, R5 는, 수소 원자, 또는 치환된 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고, R7 및 R8 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고, 치환된 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기 상의 치환기는, -O(CO)-R42, 또는 -(CO)O-R43 으로 나타내는 기이고, R42, 및 R43 은 각각 독립적으로, 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소기를 나타낸다.
식 (2) 에 있어서, 더욱 바람직하게는, R2 및 R3 의 일방이, R31-L2-R32- 로 나타내는 기를 나타내고, R2 및 R3 의 타방이, 탄소수 6 의 탄화수소기를 나타내고, L2 는, -O(CO)-, 또는 -(CO)O- 를 나타내고, R5 는, 수소 원자, 또는 치환된 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고, R7 및 R8 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고, 치환된 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기 상의 치환기는, -O(CO)-R42, 또는 -(CO)O-R43 으로 나타내는 기이고, R42, 및 R43 은 각각 독립적으로, 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소기를 나타내고, e 는 2 를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 염을 형성하고 있어도 된다.
염기성기에 있어서의 염으로는, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 질산 및 황산 등의 광산과의 염 ; 포름산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 말산, 타르타르산, 아스파르트산, 트리클로로아세트산 및 트리플루오로아세트산 등의 유기 카르복실산과의 염 ; 그리고 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메시틸렌술폰산 및 나프탈렌술폰산 등의 술폰산과의 염을 들 수 있다.
산성기에 있어서의 염으로는, 예를 들어, 나트륨 및 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염 ; 칼슘 및 마그네슘 등의 알칼리 토금속과의 염 ; 암모늄염 ; 그리고 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디에틸아민, 디시클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-β-페네틸아민, 1-에페나민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민 등의 함질소 유기 염기와의 염 등을 들 수 있다.
상기한 염 중에서, 바람직한 염으로는, 약리학적으로 허용되는 염을 들 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 구체예로는, 후기하는 실시예 1 ∼ 실시예 133 에 기재된 화합물을 들 수 있지만, 본 발명이 이에 의해 한정되어 해석되는 것은 아니다.
실시예 1 ∼ 실시예 133 에 기재된 화합물은, 각각 화합물 1 ∼ 화합물 133 이라고 칭한다.
상기 중에서도, 화합물 1, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 7, 화합물 9, 화합물 20, 화합물 23 ∼ 27, 화합물 29, 화합물 30, 화합물 31, 화합물 33, 화합물 36, 화합물 40, 화합물 41, 화합물 43, 화합물 45 ∼ 48, 화합물 50 ∼ 53, 화합물 56, 화합물 60, 화합물 61, 화합물 64, 화합물 66 ∼ 70, 화합물 72 ∼ 76, 화합물 78,화합물 84, 화합물 87, 화합물 88, 화합물 93, 화합물 94, 화합물 100 ∼ 107, 화합물 109 ∼ 113, 화합물 116, 화합물 118 ∼ 122, 화합물 129 가 바람직하다.
상기 중에서도, 핵산 내포시의 핵산 송달의 관점에서, 화합물 1, 화합물 4,화합물 7, 화합물 9, 화합물 20, 화합물 23, 화합물 25 ∼ 27, 화합물 29, 화합물 30, 화합물 31, 화합물 33, 화합물 36, 화합물 40, 화합물 41, 화합물 43, 화합물 45 ∼ 화합물 47, 화합물 50 ∼ 53, 화합물 56, 화합물 60, 화합물 61, 화합물 64,화합물 66 ∼ 70, 화합물 72 ∼ 76, 화합물 78, 화합물 84, 화합물 87, 화합물 88, 화합물 93, 화합물 94, 화합물 100 ∼ 107, 화합물 109, 화합물 110, 화합물 112, 화합물 113, 화합물 116, 화합물 118 ∼ 122 가 바람직하다.
그 중에서도, 화합물 1, 화합물 4, 화합물 7, 화합물 9, 화합물 20, 화합물 25, 화합물 29, 화합물 30, 화합물 33, 화합물 36, 화합물 40, 화합물 41, 화합물 43, 화합물 45 ∼ 47, 화합물 50, 화합물 52, 화합물 53, 화합물 56, 화합물 60, 화합물 61, 화합물 64, 화합물 66, 화합물 67, 화합물 69, 화합물 70, 화합물 73 ∼ 76, 화합물 78, 화합물 88, 화합물 93, 화합물 100, 화합물 102 ∼ 105, 화합물 107, 화합물 109, 화합물 110, 화합물 112, 화합물 113, 화합물 116, 화합물 120, 화합물 122 가 더욱 바람직하다.
또, 화합물 23, 화합물 24, 화합물 30, 화합물 31, 화합물 37, 화합물 38, 화합물 40 ∼ 43, 화합물 45 ∼ 48,화합물 50 ∼ 52, 화합물 56, 화합물 58, 화합물 59, 화합물 61, 화합물 62, 화합물 64 ∼ 78, 화합물 83, 화합물 86 ∼ 89, 화합물 91, 화합물 93, 화합물 94, 화합물 98 ∼ 100, 화합물 103 ∼ 113, 화합물 117 ∼ 122, 화합물 124 ∼ 126, 화합물 129, 화합물 130, 화합물 133 이 바람직하다.
또한, 화합물 30, 화합물 31, 화합물 37, 화합물 38, 화합물 40 ∼ 43, 화합물 45 ∼ 48, 화합물 50 ∼ 52, 화합물 56, 화합물 58, 화합물 59, 화합물 61, 화합물 62, 화합물 64 ∼ 78, 화합물 83, 화합물 86 ∼ 89, 화합물 91, 화합물 93, 화합물 94, 화합물 98 ∼ 100, 화합물 103 ∼ 113, 화합물 117 ∼ 122
가 바람직하다.
<제조 방법>
본 발명의 화합물의 제조법에 대해 설명한다.
본 발명의 화합물은, 공지된 방법을 조합함으로써 제조할 수 있지만, 예를 들어, 이하에 나타내는 제조법에 따라, 제조할 수 있다.
[제조법 1]
[화학식 88]
Figure 112023055282438-pat00088
「식 중, Ra 및 Rb 는, 탈리기를 ; Rc, Rd 및 Re 는, 아미노　보호기 또는 이미노 보호기를 ; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12 는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」 탈리기로서, 예를 들어, 클로로기, 플루오로기, 브로모기, 트리클로로메톡시기, 4-니트로-페녹시기, 2,4-디니트로페녹시기, 2,4,6-트리클로로페녹시기, 펜타플루오로페녹시기, 2,3,5,6-테트라플루오로페녹시기, 이미다졸릴기, 트리아졸릴기, 3,5-디옥소-4-메틸-1,2,4-옥사디아졸리딜기, N-하이드록시숙신이미딜기 등을 들 수 있다. 아미노　보호기 또는 이미노 보호기로서 예를 들어, tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 2-니트로벤젠술포닐기, 벤질기 등을 들 수 있다.
(1-1)
식 [3] 의 화합물로서, 예를 들어, 클로로포름산4-니트로페닐, 1,1'-카르보닐디이미다졸, 트리포스겐 및 포스겐 등이 알려져 있다.
식 [4] 의 화합물은, 염기의 존재하, 식 [2] 의 화합물을 식 [3] 의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 할로겐 탄화수소류, 에테르류, 에스테르류, 아미드류, 니트릴류, 술폭사이드류 및 방향족 탄화수소류를 들 수 있고, 이들 용매는 혼합하여 사용해도 된다.
바람직한 용매로는, 에테르류를 들 수 있고, 테트라하이드로푸란이 보다 바람직하다.
용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 식 [2] 의 화합물에 대하여, 1 ∼ 500 배량 (v/w) 이면 된다.
이 반응에 사용되는 염기로는, 무기 염기 또는 유기 염기를 들 수 있다. 염기는 유기 염기가 바람직하고, 구체적으로는, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 4-메틸모르폴린, 피리딘, 또는 4-디메틸아미노피리딘 등을 들 수 있다.
염기의 사용량은, 식 [2] 의 화합물에 대하여, 1 ∼ 50 배몰, 바람직하게는, 1 ∼ 10 배몰이면 된다.
식 [3] 의 화합물의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 식 [2] 의 화합물에 대하여, 0.3 ∼ 10 배량 (v/w) 이면 된다.
이 반응은, -30 ∼ 150 ℃, 바람직하게는 0 ∼ 100 ℃ 에서 5 분간 ∼ 48 시간 실시하면 된다.
(1-2)
식 [5] 의 화합물로서, 예를 들어, (9Z,12Z)-디((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔-1-일)아민 및 디헥사데실아민 등이 알려져 있다.
식 [6] 의 화합물은, 염기의 존재하, 식 [4] 의 화합물을 식 [5] 의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 할로겐 탄화수소류, 에테르류, 에스테르류, 아미드류, 니트릴류, 술폭사이드류 및 방향족 탄화수소류를 들 수 있고, 이들 용매는 혼합하여 사용해도 된다.
바람직한 용매로는, 에테르류를 들 수 있고, 테트라하이드로푸란이 보다 바람직하다.
용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 식 [4] 의 화합물에 대하여, 1 ∼ 500 배량 (v/w) 이면 된다.
이 반응에 사용되는 염기로는, 무기 염기 또는 유기 염기를 들 수 있다. 염기는 유기 염기가 바람직하고, 구체적으로는, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 4-메틸모르폴린, 피리딘, 또는 4-디메틸아미노피리딘 등을 들 수 있다.
염기의 사용량은, 식 [4] 의 화합물에 대하여, 1 ∼ 50 배몰, 바람직하게는, 1 ∼ 10 배몰이면 된다.
식 [5] 의 화합물의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 식 [4] 의 화합물에 대하여, 1 ∼ 10 배량 (v/w) 이면 된다.
이 반응은, -30 ∼ 150 ℃, 바람직하게는 0 ∼ 100 ℃ 에서 5 분간 ∼ 48 시간 실시하면 된다.
(1-3)
식 [2A] 의 화합물로서, 예를 들어, tert-부틸(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)(2-하이드록시에틸)카르바메이트 및 tert-부틸(2-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)에틸)카르바메이트 등이 알려져 있다.
식 [6A] 의 화합물은, 염기의 존재하, 식 [2A] 의 화합물을 식 [3] 의 화합물과 반응시킨 후, 염기의 존재하, 식 [4A] 의 화합물을 식 [5] 의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응은, 제조법 (1-1) 및 (1-2) 에 준하여 실시하면 된다.
(1-4)
식 [6] 의 화합물은, 식 [6A] 의 화합물을 탈보호함으로써 제조할 수 있다.
이 반응은, 예를 들어, T. W. 그린 (T. W. Greene) 들, 프로텍티브·그룹스·인·오가닉·신세시스 (Protective Groups in Organic Synthesis) 제 4 판, 제696 ∼ 926페이지, 2007년, 존·와일리·앤드·선즈사 (John Wiley ＆ Sons, INC.) 에 기재된 방법에 준하여 실시하면 된다.
[제조법 2]
[화학식 89]
Figure 112023055282438-pat00089
「식 중, Ra 및 Rb 는, 탈리기를 ; Rc, Rd 및 Re 는, 아미노　보호기 또는 이미노 보호기를 ; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12 는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」 탈리기로서, 예를 들어, 클로로기, 플루오로기, 브로모기, 트리클로로메톡시기, 4-니트로-페녹시기, 2,4-디니트로페녹시기, 2,4,6-트리클로로페녹시기, 펜타플루오로페녹시기, 2,3,5,6-테트라플루오로페녹시기, 이미다졸릴기, 트리아졸릴기, 3,5-디옥소-4-메틸-1,2,4-옥사디아졸리딜기, N-하이드록시숙신이미딜기 등을 들 수 있다. 아미노　보호기 또는 이미노 보호기로서 예를 들어, tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 2-니트로벤젠술포닐기, 벤질기 등을 들 수 있다.
(2-1)
식 [3] 의 화합물로서, 예를 들어, 클로로포름산4-니트로페닐, 1,1'-카르보닐디이미다졸, 트리포스겐 및 포스겐 등이 알려져 있다.
식 [8] 의 화합물은, 염기의 존재하, 식 [7] 의 화합물을 식 [3] 의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응은, 제조법 (1-1) 에 준하여 실시하면 된다.
(2-2)
식 [9] 의 화합물은, 염기의 존재하, 식 [8] 의 화합물을 식 [2] 의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 할로겐 탄화수소류, 에테르류, 에스테르류, 아미드류, 니트릴류, 술폭사이드류 및 방향족 탄화수소류를 들 수 있고, 이들 용매는 혼합하여 사용해도 된다.
바람직한 용매로는, 에테르류를 들 수 있고, 테트라하이드로푸란이 보다 바람직하다.
용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 식 [8] 의 화합물에 대하여, 1 ∼ 500 배량 (v/w) 이면 된다.
이 반응에 사용되는 염기로는, 무기 염기 또는 유기 염기를 들 수 있다. 염기는 유기 염기가 바람직하고, 구체적으로는, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 4-메틸모르폴린, 피리딘, 또는 4-디메틸아미노피리딘 등을 들 수 있다.
염기의 사용량은, 식 [8] 의 화합물에 대하여, 1 ∼ 50 배몰, 바람직하게는, 1 ∼ 10 배몰이면 된다.
식 [2] 의 화합물의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 식 [8] 의 화합물에 대하여, 1 ∼ 10 배량 (v/w) 이면 된다.
이 반응은, -30 ∼ 150 ℃, 바람직하게는 0 ∼ 100 ℃ 에서 5 분간 ∼ 48 시간 실시하면 된다.
(2-3)
식 [2A] 의 화합물은, 예를 들어, tert-부틸(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)(2-하이드록시에틸)카르바메이트 및 tert-부틸(2-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)에틸)카르바메이트 등이 알려져 있다.
식 [9] 의 화합물은, 염기의 존재하, 식 [8] 의 화합물을 식 [2A] 의 화합물과 반응시킨 후, 염기의 존재하, 식 [9A] 의 화합물을 탈보호함으로써 제조할 수 있다.
이 반응은, 제조법 (2-2) 및 (1-4) 에 준하여 실시하면 된다.
[제조법 3]
[화학식 90]
Figure 112023055282438-pat00090
「식 중, Ra, Rb 및 Rg 는, 탈리기를 ; Rf 는, 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 ; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 및 R42 는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」 탈리기로서, 예를 들어, 클로로기, 플루오로기, 브로모기, 트리클로로메톡시기, 4-니트로-페녹시기, 2,4-디니트로페녹시기, 2,4,6-트리클로로페녹시기, 펜타플루오로페녹시기, 2,3,5,6-테트라플루오로페녹시기, 이미다졸릴기, 트리아졸릴기, 3,5-디옥소-4-메틸-1,2,4-옥사디아졸리딜기, N-하이드록시숙신이미딜기 등을 들 수 있다.
(3-1)
식 [3] 의 화합물로서, 예를 들어, 클로로포름산4-니트로페닐, 1,1'-카르보닐디이미다졸, 트리포스겐 및 포스겐 등이 알려져 있다.
식 [8] 의 화합물은, 염기의 존재하, 식 [7] 의 화합물을 식 [3] 의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응은, 제조법 (1-1) 에 준하여 실시하면 된다.
(3-2)
식 [2B] 의 화합물로서, 예를 들어, 2,2'-((2-(디에틸아미노)에틸)아잔디일)비스(에탄-1-올) 및 2,2'-((3-(디에틸아미노)프로필)아잔디일)비스(에탄-1-올) 등이 알려져 있다.
식 [9B] 의 화합물은, 염기의 존재하, 식 [8] 의 화합물을 식 [2B] 의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응은, 제조법 (2-2) 에 준하여 실시하면 된다.
(3-3)
식 [10A] 의 화합물로서, 예를 들어, 도데칸산, 데칸산, 노난산 및 옥탄산 등이 알려져 있다.
식 [9C] 의 화합물은, 축합제 또는 산 할로겐화물의 존재하, 염기의 존재하,
식 [9B] 의 화합물을 식 [10A] 의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 할로겐 탄화수소류, 에테르류, 에스테르류, 아미드류, 니트릴류, 술폭사이드류 및 방향족 탄화수소류를 들 수 있고, 이들 용매는 혼합하여 사용해도 된다.
바람직한 용매로는, 에테르류를 들 수 있고, 테트라하이드로푸란이 보다 바람직하다.
용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 식 [9B] 의 화합물에 대하여, 1 ∼ 500 배량 (v/w) 이면 된다.
이 반응에 사용되는 염기로는, 무기 염기 또는 유기 염기를 들 수 있다. 염기는 유기 염기가 바람직하고, 구체적으로는, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 4-메틸모르폴린, 피리딘, 또는 4-디메틸아미노피리딘 등을 들 수 있다.
염기의 사용량은, 식 [9B] 의 화합물에 대하여, 1 ∼ 50 배몰, 바람직하게는, 1 ∼ 10 배몰이면 된다.
이 반응에 사용되는 축합제로는, 예를 들어, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 등의 카르보디이미드류 ; 카르보닐디이미다졸 등의 카르보닐류 ; 디페닐포스포릴아지드 등의 산 아지드류 ; 디에틸포스포릴시아니드 등의 산 시아니드류 ; 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디하이드로퀴놀린 ; O-벤조트리아졸-1-일-1,1,3,3-테트라메틸우로늄=헥사플루오로포스페이트 그리고 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄=헥사플루오로포스페이트 등을 들 수 있다.
이 반응에 사용되는 산 할로겐화물로는, 예를 들어, 염화아세틸 및 트리플루오로아세틸클로라이드 등의 카르복실산 할로겐화물류 ; 염화메탄술포닐 및 염화토실 등의 술폰산 할로겐화물류 ; 클로로포름산에틸 및 클로로포름산이소부틸 등의 클로로포름산에스테르류 등을 들 수 있다.
식 [10A] 의 화합물의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 식 [9B] 의 화합물에 대하여, 1 ∼ 10 배량 (v/w) 이면 된다.
이 반응은, -30 ∼ 150 ℃, 바람직하게는 0 ∼ 100 ℃ 에서 5 분간 ∼ 48 시간 실시하면 된다.
(3-4)
식 [10B] 의 화합물로서, 예를 들어, 도데칸산클로라이드, 데칸산클로라이드, 노난산클로라이드 및 옥탄산클로라이드 등이 알려져 있다.
식 [9C] 의 화합물은, 염기의 존재하, 식 [9B] 의 화합물을 식 [10B] 의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
식 [10B] 의 화합물은, 식 [10A] 의 화합물을 티오닐클로라이드 또는 옥살릴클로라이드 등과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 할로겐 탄화수소류, 에테르류, 에스테르류, 아미드류, 니트릴류, 술폭사이드류 및 방향족 탄화수소류를 들 수 있고, 이들 용매는 혼합하여 사용해도 된다.
바람직한 용매로는, 에테르류를 들 수 있고, 테트라하이드로푸란이 보다 바람직하다.
용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 식 [9B] 의 화합물에 대하여, 1 ∼ 500 배량 (v/w) 이면 된다.
이 반응에 사용되는 염기로는, 무기 염기 또는 유기 염기를 들 수 있다.
염기의 사용량은, 식 [9B] 의 화합물에 대하여, 1 ∼ 50 배몰, 바람직하게는, 1 ∼ 10 배몰이면 된다.
식 [10B] 의 화합물의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 식 [2B] 의 화합물에 대하여, 1 ∼ 10 배량 (v/w) 이면 된다.
이 반응은, -30 ∼ 150 ℃, 바람직하게는 0 ∼ 100 ℃ 에서 5 분간 ∼ 48 시간 실시하면 된다.
다음으로 본 발명 화합물의 제조의 원료인 식 [2] 의 화합물의 합성에 대해 설명한다.
[제조법 4]
[화학식 91]
Figure 112023055282438-pat00091
「식 중, Rh 및 Ri 는, 탈리기를 ; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12 는 상기와 동일한 의미를 갖는다.」 탈리기로서, 예를 들어, 클로로기, 브로모기, 요오드기, 메탄술포닐기, 4-톨루엔술포닐기, 클로로메탄술포닐기, 트리플루오로메탄술포닐기 등을 들 수 있다.
(4-1)
식 [12] 의 화합물로서, 예를 들어, 2-클로로-N,N-디메틸에탄-1-아민, 4-(2-클로로에틸)모르폴린 및 2-클로로-N,N-디에틸에탄-1-아민, 2-브로모-N,N-디에틸에탄-1-아민, 3-클로로-N,N-디에틸에탄-1-아민 등이 알려져 있다.
식 [2] 의 화합물은, 염기의 존재하 혹은 부존재하, 식 [11] 의 화합물을 식 [12] 의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 알코올류, 할로겐 탄화수소류, 에테르류, 에스테르류, 아미드류, 니트릴류, 술폭사이드류, 방향족 탄화수소류 및 물을 들 수 있고, 이들 용매는 혼합하여 사용해도 된다.
용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 식 [11] 의 화합물에 대하여, 1 ∼ 500 배량 (v/w) 이면 된다.
이 반응에 사용되는 염기로는, 무기 염기 또는 유기 염기를 들 수 있다. 염기의 사용량은, 식 [11] 의 화합물에 대하여, 1 ∼ 10000 배몰, 바람직하게는, 1 ∼ 5000 배몰이면 된다.
식 [12] 의 화합물의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 식 [11] 의 화합물에 대하여, 1 ∼ 10 배량 (v/w) 이면 된다.
이 반응은, -30 ∼ 150 ℃, 바람직하게는 0 ∼ 100 ℃ 에서 5 분간 ∼ 48 시간 실시하면 된다.
(4-2)
식 [14] 의 화합물로서, 예를 들어, 2-브로모에탄-1-올 및 3-브로모프로판-1-올 등이 알려져 있다.
식 [2] 의 화합물은, 염기의 존재하 혹은 부존재하, 식 [13] 의 화합물을 식 [14] 의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응은, 제조법 (4-1) 에 준하여 실시하면 된다.
[제조법 5]
[화학식 92]
Figure 112023055282438-pat00092
「식 중, Rj 는, 탈리기를 ; Rk 는, 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 ; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 및 R43 은 상기와 동일한 의미를 갖는다.」 탈리기로서, 예를 들어, 클로로기, 브로모기, 요오드기, 메탄술포닐기, 4-톨루엔술포닐기, 클로로메탄술포닐기, 트리플루오로메탄술포닐기 등을 들 수 있다.
(5-1)
식 [15A] 의 화합물로서, 예를 들어, 헵틸아크릴레이트 등이 알려져 있다.
식 [2] 의 화합물은, 염기의 존재하 혹은 부존재하, 식 [2C] 의 화합물을 식 [15A] 의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 알코올류, 할로겐 탄화수소류, 에테르류, 에스테르류, 아미드류, 니트릴류, 술폭사이드류, 방향족 탄화수소류 및 물을 들 수 있고, 이들 용매는 혼합하여 사용해도 된다.
바람직한 용매로는, 에테르류 또는 니트릴류를 들 수 있고, 테트라하이드로푸란 또는 아세토니트릴이 보다 바람직하다.
용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 식 [2C] 의 화합물에 대하여, 1 ∼ 500 배량 (v/w) 이면 된다.
이 반응에 사용되는 염기로는, 무기 염기 또는 유기 염기를 들 수 있다.
염기의 사용량은, 식 [2C] 의 화합물에 대하여, 1 ∼ 10000 배몰, 바람직하게는, 1 ∼ 5000 배몰이면 된다.
식 [15A] 의 화합물의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 식 [13] 의 화합물에 대하여, 1 ∼ 10 배량 (v/w) 이면 된다.
이 반응은, -30 ∼ 150 ℃, 바람직하게는 0 ∼ 100 ℃ 에서 5 분간 ∼ 48 시간 실시하면 된다.
(5-2)
식 [15B] 의 화합물로서, 예를 들어, 3-클로로프로판산헵틸 등이 알려져 있다.
식 [2] 의 화합물은, 염기의 존재하 혹은 부존재하, 식 [2C] 의 화합물을 식 [15B] 의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응은, 제조법 (4-1) 에 준하여 실시하면 된다.
[제조법 6]
[화학식 93]
Figure 112023055282438-pat00093
「식 중, Rg 및 Rl 은, 탈리기를 ; Rm 은, 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 ; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 및 R42 는 상기와 동일한 의미를 갖는다.」 탈리기로서, 예를 들어, 클로로기, 브로모기, 요오드기, 메탄술포닐기, 4-톨루엔술포닐기, 클로로메탄술포닐기, 트리플루오로메탄술포닐기, 트리클로로메톡시기, 4-니트로-페녹시기, 2,4-디니트로페녹시기, 2,4,6-트리클로로페녹시기, 펜타플루오로페녹시기, 2,3,5,6-테트라플루오로페녹시기, 이미다졸릴기, 트리아졸릴기, 3,5-디옥소-4-메틸-1,2,4-옥사디아졸리딜기, N-하이드록시숙신이미딜기 등을 들 수 있다.
(6-1)
식 [10A] 의 화합물로서, 예를 들어, 도데칸산, 데칸산, 노난산 및 옥탄산 등이 알려져 있다.
식 [2] 의 화합물은, 축합제 또는 산 할로겐화물의 존재하, 염기의 존재하, 식 [2B] 의 화합물을 식 [10A] 의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응은, 제조법 (3-3) 에 준하여 실시하면 된다.
(6-2)
식 [10B] 의 화합물로서, 예를 들어, 도데칸산클로라이드, 데칸산클로라이드, 노난산클로라이드 및 옥탄산클로라이드 등이 알려져 있다.
식 [2] 의 화합물은, 염기의 존재하, 식 [2B] 의 화합물을 식 [10B] 의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응은, 제조법 (3-4) 에 준하여 실시하면 된다.
(6-3)
식 [16] 의 화합물로서, 예를 들어, 3-클로로프로판산헵틸 등이 알려져 있다.
식 [2] 의 화합물은, 염기의 존재하 혹은 부존재하, 식 [2C] 의 화합물을 식 [16] 의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응은, 제조법 (4-1) 에 준하여 실시하면 된다.
[제조법 7]
[화학식 94]
Figure 112023055282438-pat00094
「식 중, Rn, Ro 및 Rp 는, 탄소수 1 ∼ 17 의 알킬기를 ; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R42 및 R43 은 상기와 동일한 의미를 갖는다.」
(7-1)
식 [17A] 의 화합물로서, 예를 들어, 포름알데히드, 아세트알데히드, 프로파날, 부타날, 펜타날, 헥사날, 헵타날 및 옥타날 등이 알려져 있다.
식 [2] 의 화합물은, 환원제의 존재하, 환원 촉매의 존재하 혹은 부존재하, 산의 존재하 혹은 부존재하, 식 [2C] 의 화합물을 식 [17A] 의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 알코올류, 할로겐 탄화수소류, 에테르류, 에스테르류, 아미드류, 니트릴류, 술폭사이드류, 방향족 탄화수소류 및 물을 들 수 있고, 이들 용매는 혼합하여 사용해도 된다.
용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 식 [2C] 의 화합물에 대하여, 1 ∼ 500 배량 (v/w) 이면 된다.
이 반응에 사용되는 산으로는, 무기산 또는 유기산을 들 수 있다.
산의 사용량은, 식 [2C] 의 화합물에 대하여, 0.01 ∼ 10000 배몰, 바람직하게는, 0.05 ∼ 100 배몰이면 된다.
이 반응에 사용되는 환원제로는, 예를 들어, 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨, 2-피콜린보란, 포름산 및 수소 등을 들 수 있다.
이 반응에 사용되는 환원 촉매로는, 예를 들어, 팔라듐-탄소, 수산화팔라듐-탄소, 백금-탄소, 로듐-탄소 및 루테늄-탄소 등을 들 수 있다.
식 [17A] 의 화합물의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 식 [13] 의 화합물에 대하여, 1 ∼ 10 배량 (v/w) 이면 된다.
이 반응은, -30 ∼ 150 ℃, 바람직하게는 0 ∼ 100 ℃ 에서 5 분간 ∼ 48 시간 실시하면 된다.
(7-2)
식 [17B] 의 화합물로서, 예를 들어, 2-옥소에틸옥타노에이트 및 2-옥소에틸노나노에이트 등이 알려져 있다.
식 [2] 의 화합물은, 환원제의 존재하, 환원 촉매의 존재하 혹은 부존재하, 산의 존재하 혹은 부존재하, 식 [2C] 의 화합물을 식 [17B] 의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응은, 제조법 (7-1) 에 준하여 실시하면 된다.
(7-3)
식 [17C] 의 화합물로서, 예를 들어, 헵틸3-옥소프로파노에이트 및 옥틸3-옥소프로파노에이트 등이 알려져 있다.
식 [2] 의 화합물은, 환원제의 존재하, 환원 촉매의 존재하 혹은 부존재하, 산의 존재하 혹은 부존재하, 식 [2C] 의 화합물을 식 [17C] 의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응은, 제조법 (7-1) 에 준하여 실시하면 된다.
상기한 제조법으로 사용되는 화합물에 있어서, 이성체 (예를 들어, 광학 이성체, 기하 이성체 및 호변 이성체 등) 가 존재하는 경우, 이들 이성체도 사용할 수 있다.
또, 용매화물, 수화물 및 여러 가지 형상의 결정이 존재하는 경우, 이들 용매화물, 수화물 및 여러 가지 형상의 결정도 사용할 수 있다.
상기한 제조법으로 사용되는 화합물에 있어서, 예를 들어, 아미노기, 하이드록실기 또는 카르복실기 등을 가지고 있는 화합물은, 미리 이들 기를 통상적인 보호기로 보호해 두고, 반응 후, 자체 공지된 방법으로 이들 보호기를 탈리할 수 있다.
상기한 제조법으로 얻어지는 화합물은, 예를 들어, 축합, 부가, 산화, 환원, 전위, 치환, 할로겐화, 탈수 혹은 가수분해 등의 자체 공지된 반응에 제공함으로써, 또는 그들의 반응을 적절히 조합함으로써, 다른 화합물로 유도할 수 있다.
<지질 입자>
본 발명에 있어서는, 본 발명의 화합물 또는 그 염을 포함하는 지질 입자를 조제할 수 있다. 지질 입자를 조제할 때에는, 본 발명의 화합물에 더하여, 스테롤, 중성 지질 및 비이온성 친수성 고분자 사슬을 갖는 지질로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 지질을 사용할 수 있다. 지질 입자에는 추가로 핵산을 포함할 수 있다.
본 발명의 지질 입자에 있어서, 본 발명의 화합물의 배합량은, 전체 지질량에 대하여 20 ㏖％ ∼ 80 ㏖％ 인 것이 바람직하고, 35 ㏖％ ∼ 70 ㏖％ 인 것이 보다 바람직하고, 40 ㏖％ ∼ 65 ㏖％ 인 것이 더욱 바람직하다.
<스테롤>
본 발명에 있어서의 지질 입자는, 유상에 스테롤을 포함하는 것이 바람직하다. 본 발명에 있어서, 유상에 스테롤을 포함함으로써, 막 유동성을 저하시켜, 지질 입자의 안정화 효과를 얻을 수 있다.
스테롤로는, 특별히 한정되지 않지만, 콜레스테롤, 피토스테롤 (시토스테롤), 스티그마스테롤, 푸코스테롤, 스피나스테롤, 브라시카스테롤 등), 에르고스테롤, 콜레스타논, 콜레스테논, 코프로스타놀, 콜레스테릴-2'-하이드록시에틸에테르, 콜레스테릴-4'-하이드록시부틸에테르 등을 들 수 있다. 이들 중에서도, 콜레스테롤이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 스테롤의 배합량은, 전체 지질량에 대하여 10 ㏖％ ∼ 60 ㏖％ 인 것이 바람직하고, 20 ㏖％ ∼ 55 ㏖％ 인 것이 보다 바람직하고, 25 ㏖％ ∼ 50 ㏖％ 인 것이 더욱 바람직하다.
<중성 지질>
본 발명에 있어서의 지질 입자에는 중성 지질을 포함하는 것이 바람직하다. 중성 지질로는, 특별히 한정되지 않지만, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 스핑고미엘린, 세라미드 등을 들 수 있고, 포스파티딜콜린이 바람직하다. 또, 중성 지질로는, 단독으로도, 복수의 상이한 중성 지질을 조합해도 된다.
포스파티딜콜린으로는, 특별히 한정되지 않지만, 대두 레시틴 (SPC), 수첨 대두 레시틴 (HSPC), 난황 레시틴 (EPC), 수첨 난황 레시틴 (HEPC), 디미리스토일포스파티딜콜린 (DMPC), 디팔미토일포스파티딜콜린 (DPPC), 디스테아로일포스파티딜콜린 (DSPC), 1-팔미토일-2-올레오일포스파티딜콜린 (POPC) 등을 들 수 있고, 디팔미토일포스파티딜콜린 (DPPC) 이 바람직하다. 그 중에서도, 디스테아로일포스파티딜콜린 (DSPC) 이 바람직하다.
포스파티딜에탄올아민으로는 특별히 한정되지 않지만, 디미리스토일포스파티딜에탄올아민 (DMPE), 디팔미토일포스파티딜에탄올아민 (DPPE), 디스테아로일포스파티딜에탄올아민 (DSPE), 디올레오일포스파티딜에탄올아민 (DOPE), 디리놀레오일포스파티딜에탄올아민 (DLoPE), 디피타노일포스파티딜에탄올아민 (D(Phy)PE), 1-팔미토일-2-올레오일포스파티딜에탄올아민 (POPE), 디테트라데실포스파티딜에탄올아민, 디헥사데실포스파티딜에탄올아민, 디옥타데실포스파티딜에탄올아민, 디피타닐포스파티딜에탄올아민 등을 들 수 있다.
스핑고미엘린으로는, 특별히 한정되지 않지만, 난황 유래 스핑고미엘린, 우유 유래 스핑고미엘린 등을 들 수 있다.
세라미드로는, 특별히 한정되지 않지만, 난황 유래 세라미드, 우유 유래 세라미드 등을 들 수 있다.
본 발명의 지질 입자에 있어서, 중성 지질의 배합량은, 구성 지질 성분 전체량에 대하여 3 ㏖％ 이상 55 ㏖％ 이하인 것이 바람직하다.
<비이온성 친수성 고분자 사슬을 갖는 지질>
본 발명에 있어서의 지질 입자는, 유상에 비이온성 친수성 고분자 사슬을 갖는 지질을 포함해도 된다. 본 발명에 있어서, 유상에 비이온성 친수성 고분자 사슬을 갖는 지질을 포함함으로써, 지질 입자의 분산 안정화 효과를 얻을 수 있다.
비이온성 친수성 고분자의 예로는, 특별히 한정되지 않지만, 비이온성의 비닐계 고분자, 비이온성 폴리아미노산, 비이온성 폴리에스테르, 비이온성 폴리에테르, 비이온성 천연 고분자, 비이온성 개변 천연 고분자, 이들 2 종 이상의 고분자를 구성 단위로 하는 블록 중합체 또는 그래프트 공중합체를 들 수 있다.
이들 비이온성 친수성 고분자 중, 바람직하게는 비이온성 폴리에테르, 비이온성 폴리에스테르, 비이온성 폴리아미노산 혹은 비이온성 합성 폴리펩티드이고, 더욱 바람직하게는 비이온성 폴리에테르 또는 비이온성 폴리에스테르, 더욱 바람직하게는 비이온성 폴리에테르 또는 비이온성 모노알콕시폴리에테르이고, 특히 바람직하게는 폴리에틸렌글리콜 (폴리에틸렌글리콜은, 이하에 있어서 PEG 라고도 칭한다) 이다.
비이온성 친수성 고분자를 갖는 지질로는, 특별히 한정되지 않지만, PEG 수식 포스포에탄올아민, 디아실글리세롤 PEG 유도체, 디알킬글리세롤 PEG 유도체, 콜레스테롤 PEG 유도체, 세라미드 PEG 유도체 등을 들 수 있다. 이들 중에서도, 디아실글리세롤 PEG 가 바람직하다.
상기 비이온성 친수성 고분자 유도체의 PEG 사슬의 중량 평균 분자량은, 500 ∼ 5000 이 바람직하고, 750 ∼ 3000 이 보다 바람직하다.
비이온성 친수성 고분자 사슬은 분기되어 있어도 되고, 하이드록시메틸기와 같은 치환기를 가지고 있어도 된다.
본 발명의 지질 입자에 있어서, 비이온성 친수성 고분자 사슬을 갖는 지질의 배합량은, 전체 지질량에 대하여 0.25 ㏖％ ∼ 12 ㏖％ 인 것이 바람직하고, 0.5.㏖％ ∼ 6 ㏖％ 인 것이 보다 바람직하고, 1 ㏖％ ∼ 3 ㏖％ 인 것이 더욱 바람직하다.
<핵산>
본 발명의 지질 입자는 핵산을 포함하고 있어도 된다. 핵산으로는 플라스미드, 1 본쇄 DNA, 2 본쇄 DNA, siRNA (small interfering RNA), miRNA (micro RNA), mRNA, 안티센스 핵산, 리보자임 등을 들 수 있고, 어느 것을 포함해도 된다. 또, 수식화된 핵산을 포함해도 된다.
본 발명의 지질 입자에 있어서, 핵산의 배합량은, 전체 지질량에 대하여, 예를 들어 0.01 ∼ 50 중량％, 바람직하게는 0.1 ∼ 30 중량％, 보다 바람직하게는 0.5 ∼ 15 중량％ 함유한다.
<지질 입자의 제조 방법>
본 발명의 지질 입자의 제조 방법에 대해 설명한다.
지질 입자의 제조 방법은 한정되지 않지만, 지질 입자의 구성 성분 모두 또는 일부의 유용성 성분을 유기 용매 등에 용해시켜 유상으로 하고, 수용성 성분을 물에 용해시켜 수상으로 하며, 유상과 수상을 혼합하여 제조할 수 있다. 혼합에는 마이크로 믹서를 사용해도 되고, 호모게나이저 등의 유화기, 초음파 유화기, 고압 분사 유화기 등에 의해 유화해도 된다.
혹은, 지질을 포함하는 용액을 이배퍼레이터 등에 의한 감압 건고 (乾固) 또는 분무 건조기 등에 의한 분무 건조 등에 의해 지질을 포함하는 건조시킨 혼합물을 조제하고, 이 혼합물을 수계 용매에 첨가하며, 또한 전술한 유화기 등으로 유화함으로써 제조할 수도 있다.
핵산을 포함하는 지질 입자의 제조 방법의 일례로는,
본 발명의 화합물을 포함하는 지질 입자의 구성 성분을 유기 용매에 용해시켜 유상을 얻는 공정 (a) ;
공정 (a) 에서 얻은 유상과, 핵산을 포함하는 수상을 혼합하는 공정 (b) ;
공정 (b) 에서 얻은 유상 및 수상을 포함하는 혼합액을 희석시켜, 핵산 지질 입자의 분산액을 얻는 공정 (c) ;
공정 (c) 에서 얻어진 핵산 지질 입자의 분산액으로부터 상기 유기 용매를 제거하는 공정 (d) ;
를 포함하는 방법을 들 수 있다.
공정 (a) 에 있어서는, 본 발명의 화합물을 포함하는 지질 입자의 구성 성분을, 유기 용매 (에탄올 등의 알코올, 또는 에스테르 등) 에 용해시킨다. 총지질 농도는 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로는 1 m㏖/ℓ ∼ 100 m㏖/ℓ 이고, 바람직하게는 5 m㏖/ℓ ∼ 50 m㏖/ℓ 이고, 보다 바람직하게는 10 m㏖/ℓ ∼ 30 m㏖/ℓ 이다.
공정 (b) 에 있어서, 수상은, 핵산 (예를 들어, siRNA, 안티센스 핵산 등) 을, 물 또는 완충액에 용해시킴으로써 얻을 수 있다. 필요에 따라 산화 방지제 등의 성분을 첨가할 수 있다. 수상과 유상을 혼합하는 비율 (체적비) 은, 5 : 1 ∼ 1 : 1 이 바람직하고, 4 : 1 ∼ 2 : 1 이 보다 바람직하다.
공정 (b) 에 있어서, 혼합액은, 물 또는 완충액 (예를 들어, 인산 완충 생리 식염수 (PBS) 등) 에 의해 희석시킬 수 있다.
공정 (d) 에 있어서, 핵산 지질 입자의 분산액으로부터 유기 용매를 제거하는 방법으로는, 특별히 한정되지 않고, 일반적인 수법을 사용할 수 있지만, 예를 들어, 인산 완충 생리 식염수를 사용하여 투석을 실시함으로써 유기 용매를 제거할 수 있다.
지질 입자는, 필요에 따라 사이징을 실시할 수 있다. 사이징의 방법은, 특별히 한정되지 않지만, 익스트루더 등을 사용하여 입자경을 작게 할 수 있다.
<지질 입자에 대해>
본 발명에 있어서, 지질 입자란, 지질로 구성되는 입자를 의미하고, 지질이 응집되어 있는 지질 응집체, 미셀, 리포솜에서 선택되는 어느 구조를 갖는 조성물이 포함되지만, 지질을 포함하는 조성물인 한 지질 입자의 구조는 이들에 한정되지 않는다. 리포솜으로는, 지질 이중층 구조를 갖고, 내부에 수상을 갖고, 이중막이 단층인 리포솜, 다수층상으로 겹쳐진 다중상 리포솜이 있다. 본 발명에는 어느 리포솜이 포함되어도 된다.
지질 입자의 형태는, 전자 현미경 관찰 또는 X 선을 사용한 구조 해석 등에 의해 확인할 수 있다. 예를 들어, Cryo 투과형 전자 현미경 관찰 (CryoTEM 법) 을 사용한 방법에 의해, 리포솜과 같이 지질 입자가 지질 2 분자막 구조 (라멜라 구조) 및 내수층을 갖는 구조이거나, 입자 내부에 전자 밀도가 높은 코어를 갖고, 지질을 비롯한 구성 성분이 찬 구조를 갖고 있는가, 등을 확인할 수 있다. 엑스선 소각 (小角) 산란 (SAXS) 측정에 의해서도, 지질 입자에 대한 지질 2 분자막 구조 (라멜라 구조) 의 유무를 확인할 수 있다.
본 발명의 지질 입자의 입자경은 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 10 ∼ 1000 ㎚ 이고, 보다 바람직하게는 30 ∼ 500 ㎚ 이고, 더욱 바람직하게는 50 ∼ 250 ㎚ 이다. 지질 입자의 입자경은, 일반적인 방법 (예를 들어, 동적 광 산란법, 레이저 회절법 등) 에 의해 측정할 수 있다.
<지질 입자의 이용>
본 발명에 있어서의 지질 입자의 이용의 일례로는, 핵산을 포함하는 지질 입자를 세포에 도입함으로써, 세포에 핵산 (예를 들어, 유전자 등) 을 도입할 수 있다. 또, 본 발명에 있어서의 지질 입자에, 의약 용도를 갖는 핵산을 포함하는 경우, 지질 입자는 핵산 의약으로서 생체에 투여할 수 있다.
본 발명에 있어서의 지질 입자를 핵산 의약으로서 사용하는 경우에는, 본 발명의 지질 입자는 단독으로 또는 약학적으로 허용되는 투여 매체 (예를 들어, 생리 식염수 또는 인산 완충액) 와 혼합하여, 생체에 투여할 수 있다.
약학적으로 허용되는 담체와의 혼합물 중에 있어서의 지질 입자의 농도는, 특별히 한정되지 않고, 일반적으로는 0.05 질량％ 내지 90 질량％ 로 할 수 있다. 또, 본 발명의 지질 입자를 포함하는 핵산 의약은, 약학적으로 허용되는 다른 첨가 물질, 예를 들어, pH 조정 완충제, 침투압 조정제 등을 첨가해도 된다.
본 발명의 지질 입자를 포함하는 핵산 의약을 투여할 때의 투여 경로는, 특별히 한정되지 않고, 임의의 방법으로 투여할 수 있다. 투여 방법으로는, 경구 투여, 비경구 투여 (관절내 투여, 정맥내 투여, 동맥내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 초자체내 투여, 복강내 투여, 근육내 투여, 질내 투여, 방광내 투여, 수강내 투여, 폐 투여, 직장 투여, 결장 투여, 볼 투여, 코 투여, 대조 (大槽) 내 투여, 흡입 등) 를 들 수 있다. 비경구 투여가 바람직하고, 투여 방법으로는 정맥 주사, 피하 주사, 피내 주사 또는 근육내 주사가 바람직하다. 본 발명의 지질 입자를 포함하는 핵산 의약은, 질환 부위에 직접 주사함으로써 투여할 수도 있다.
본 발명의 지질 입자의 제형은, 특별히 한정되지 않지만, 경구 투여를 실시하는 경우에는, 본 발명의 지질 입자는, 적당한 부형제와 조합하여, 정제, 트로치제, 캡슐제, 환제, 현탁제, 시럽제 등의 형태로 사용할 수 있다. 또, 비경구 투여에 적합한 제제에는, 산화 방지제, 완충제, 정균약, 및 등장멸균 주사제, 현탁화제, 용해 보조제, 점조화제, 안정화제 또는 보존료 등의 첨가제를 적절히 포함할 수 있다.
<핵산 송달 캐리어>
본 발명의 지질 입자는, 높은 내포율로 핵산을 유지하는 것이 가능하기 때문에, 핵산 송달 캐리어로서 매우 유용하다. 본 발명을 이용한 핵산 송달 캐리어에 의하면, 예를 들어, 얻어진 지질 입자를 핵산 등과 혼합하여, in vitro 또는 in vivo 에서 트랜스펙션을 함으로써, 세포에 핵산 등을 도입할 수 있다. 또, 본 발명을 이용한 핵산 송달 캐리어는, 핵산 의약에 있어서의 핵산 송달 캐리어로서도 유용하다. 즉, 본 발명의 지질 입자는, in vitro 또는 in vivo (바람직하게는 in vivo) 에서의 핵산 송달을 위한 조성물로서 유용하다.
다음으로 본 발명에 대해 실시예를 들어 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예
특별히 기재가 없는 경우, 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제는, 자동 정제 장치 ISOLERA (Biotage 사) 또는 중압 액체 크로마토그래프 YFLC W-prep 2XY (야마젠 주식회사) 를 사용하였다.
특별히 기재가 없는 경우, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 있어서의 담체는, Chromatorex Q-Pack SI 50 (후지 실리시아 화학 주식회사), 하이플래시 칼럼 W001, W002, W003, W004 또는 W005 (야마젠 주식회사) 를 사용하였다.
NH 실리카 겔은, Chromatorex Q-Pack NH 60 (후지 실리시아 화학 주식회사) 을 사용하였다.
NMR 스펙트럼은, 내부 기준으로서 테트라메틸실란을 사용하고, Bruker AV300 (Bruker 사 제조) 또는 Bruker AV400 (Bruker 사 제조) 을 사용하여 측정하고, 전체 δ 값을 ppm 으로 나타냈다.
MS 스펙트럼은, ACQUITY SQD LC/MS System (Waters 사 제조) 을 사용하여 측정하였다.
<화합물의 합성>
[실시예 1]
(1)
[화학식 95]
Figure 112023055282438-pat00095
(6Z,9Z)-18-브로모옥타데카-6,9-디엔 (131 g), 2-니트로벤젠술폰아미드 (34.4 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (830 ㎖) 용액에, 탄산칼륨 (70.4 g), 요오드화나트륨 (2.54 g) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 헥산 (300 ㎖) 및 물 (600 ㎖) 을 첨가하였다. 유기층을 분취한 후, 얻어진 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, 2-니트로-N,N-디((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔-1-일)벤젠술폰아미드 (96.7 g) 를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00096
(2)
[화학식 96]
Figure 112023055282438-pat00097
2-니트로-N,N-디((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔-1-일)벤젠술폰아미드 (96.7 g), 도데칸티올 (54.9 ㎖), 아세토니트릴 (400 ㎖) 및 테트라하이드로푸란 (400 ㎖) 의 혼합물에, 10.0 ㏖/ℓ 수산화칼륨 수용액 (47.5 ㎖) 을 첨가하고, 40 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 헥산 (400 ㎖), tert-부틸메틸에테르 (100 ㎖) 및 물 (200 ㎖) 을 첨가하고, 유기층을 분취 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, (9Z,12Z)-디((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔-1-일)아민 57.7 g 을 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00098
(3)
[화학식 97]
Figure 112023055282438-pat00099
클로로포름산4-니트로페닐 (11.7 g) 의 테트라하이드로푸란 (150 ㎖) 용액에, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)에탄-1-올 (9.36 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에, (9Z,12Z9-디((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔-1-일)아민 (15.0 g), 트리에틸아민 (16.3 ㎖) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 아세트산에틸 (150 ㎖) 및 물 (100 ㎖) 을 첨가하고, 유기층을 분취 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올-클로로포름) 로 정제하였다. 얻어진 유상물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산, NH 실리카 겔) 로 정제하여, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)에틸 디((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔-1-일)카르바메이트 (11.2 g) 를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00100
[실시예 2]
(1)
[화학식 98]
Figure 112023055282438-pat00101
3-브로모프로판-1-올 (1.67 ㎖) 의 에탄올 (10 ㎖) 용액에, N,N,N'-트리메틸에탄-1,2-디아민 (5 ㎖) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 8 시간 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산, NH 실리카 겔) 로 정제하여, 3-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)프로판-1-올 (1.2 g) 을 얻었다.
MSm/z(M+H):161.
(2)
[화학식 99]
Figure 112023055282438-pat00102
실시예 1 (3) 에 있어서, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 3-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)프로판-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 1 (3) 과 동일한 방법으로, 3-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)프로필 디((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔-1-일)카르바메이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00103
[실시예 3]
(1)
[화학식 100]
Figure 112023055282438-pat00104
피페리딘-4-올 (2.0 g), 2-클로로-N,N-디메틸에탄-1-아민염산염 (5.69 g) 의 물 (5 ㎖) 용액에, 12.0 ㏖/ℓ 수산화나트륨 수용액 (5 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 9 시간 교반하였다. 반응 혼합물에, 디클로로메탄 및 물을 첨가하고, 유기층을 분취하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층과 추출액을 합하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산, NH 실리카 겔) 로 정제하여, 1-(2-(디메틸아미노)에틸)피페리딘-4-올 (1.3 g) 을 얻었다.
MSm/z(M+H):173.
(2)
[화학식 101]
Figure 112023055282438-pat00105
실시예 1 (3) 에 있어서, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 1-(2-(디메틸아미노)에틸)피페리딘-4-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 1 (3) 과 동일한 방법으로, 1-(2-(디메틸아미노)에틸)피페리딘-4-일 디((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔-1-일)카르바메이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00106
[실시예 4]
(1)
[화학식 102]
Figure 112023055282438-pat00107
실시예 3 (1) 에 있어서, 피페리딘-4-올을 사용한 대신에 피페리딘-3-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 3 (1) 과 동일한 방법으로, 1-(2-(디메틸아미노)에틸)피페리딘-3-올을 얻었다.
MSm/z(M+H):173.
(2)
[화학식 103]
Figure 112023055282438-pat00108
실시예 1 (3) 에 있어서, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 1-(2-(디메틸아미노)에틸)피페리딘-3-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 1 (3) 과 동일한 방법으로, 1-(2-(디메틸아미노)에틸)피페리딘-3-일 디((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔-1-일)카르바메이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00109
[실시예 5]
(1)
[화학식 104]
Figure 112023055282438-pat00110
2-(메틸아미노)에탄-1-올 (3.0 g), 탄산칼륨 (22.1 g) 의 에탄올 (60 ㎖) 현탁액에, 4-(2-클로로에틸)모르폴린염산염 (14.9 g) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 4 시간, 환류하에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 불용물을 여과 제거하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산, NH 실리카 겔) 로 정제하여, 2-(메틸(2-모르폴리노에틸)아미노)에탄-1-올 (5.5 g) 을 얻었다.
MSm/z(M+ H) :189.
(2)
[화학식 105]
Figure 112023055282438-pat00111
실시예 1 (3) 에 있어서, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 2-(메틸(2-모르폴리노에틸)아미노)에탄-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 1 (3) 과 동일한 방법으로, 2-(메틸(2-모르폴리노에틸)아미노)에틸 디((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔-1-일)카르바메이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00112
[실시예 6]
(1)
[화학식 106]
Figure 112023055282438-pat00113
실시예 5 (1) 에 있어서, 2-(메틸아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 2-(에틸아미노)에탄-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 5 (1) 과 동일한 방법으로, 2-(에틸(2-모르폴리노에틸)아미노)에탄-1-올을 얻었다.
MSm/z(M+H):203.
(2)
[화학식 107]
Figure 112023055282438-pat00114
실시예 1 (3) 에 있어서, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 2-(에틸(2-모르폴리노에틸)아미노)에탄-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 1 (3) 과 동일한 방법으로, 2-(에틸(2-모르폴리노에틸)아미노)에틸 디((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔-1-일)카르바메이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00115
[실시예 7]
(1)
[화학식 108]
Figure 112023055282438-pat00116
실시예 5 (1) 에 있어서, 4-(2-클로로에틸)모르폴린염산염을 사용한 대신에 2-클로로-N,N-디에틸에탄-1-아민염산염을 사용하는 것 이외에는 실시예 5 (1) 과 동일한 방법으로, 2-((2-(디에틸아미노)에틸)(메틸)아미노)에탄-1-올을 얻었다.
MSm/z(M+H):175.
(2)
[화학식 109]
Figure 112023055282438-pat00117
실시예 1 (3) 에 있어서, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 2-((2-(디에틸아미노)에틸)(메틸)아미노)에탄-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 1 (3) 과 동일한 방법으로, 2-((2-(디에틸아미노)에틸)(메틸)아미노)에틸 디((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔-1-일)카르바메이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00118
[실시예 8]
(1)
[화학식 110]
Figure 112023055282438-pat00119
실시예 2 (1) 에 있어서, 3-브로모프로판-1-올을 사용한 대신에 2-브로모에탄-1-올을, N,N,N'-트리메틸에탄-1,2-디아민을 사용한 대신에 N,N,N'-트리메틸프로판-1,3-디아민을 사용하는 것 이외에는 실시예 2 (1) 과 동일한 방법으로, 2-((3-(디메틸아미노)프로필)(메틸)아미노)에탄-1-올을 얻었다.
MSm/z(M+H):161.
(2)
[화학식 111]
Figure 112023055282438-pat00120
실시예 1 (3) 에 있어서, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 2-((3-(디메틸아미노)프로필)(메틸)아미노)에탄-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 1 (3) 과 동일한 방법으로, 2-((3-(디메틸아미노)프로필)(메틸)아미노)에틸 디((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔-1-일)카르바메이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00121
[실시예 9]
(1)
[화학식 112]
Figure 112023055282438-pat00122
실시예 1 (3) 에 있어서, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 tert-부틸(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)(2-하이드록시에틸)카르바메이트를 사용하는 것 이외에는 실시예 1 (3) 과 동일한 방법으로, 2-((tert-부톡시카르보닐)(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)에틸)디((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔-1-일)카르바메이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00123
(2)
[화학식 113]
Figure 112023055282438-pat00124
2-((tert-부톡시카르보닐)(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)에틸)디((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔-1-일)카르바메이트 (0.6 g), 물 (0.2 ㎖) 및 디클로로메탄 (0.5 ㎖) 의 혼합물에, 트리플루오로아세트산 (2 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 톨루엔을 첨가하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올-클로로포름, NH 실리카 겔) 로 정제하여, 2-((2-아미노에틸)아미노)에틸 디((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔-1-일)카르바메이트 (0.3 g) 를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00125
[실시예 10]
[화학식 114]
Figure 112023055282438-pat00126
실시예 1 (3) 에 있어서, (9Z,12Z9-디((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔-1-일)아민을 사용한 대신에 디헥사데실아민을 사용하는 것 이외에는 실시예 1 (3) 과 동일한 방법으로, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)에틸 디헥사데실카르바메이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00127
[실시예 11]
[화학식 115]
Figure 112023055282438-pat00128
실시예 1 (3) 에 있어서, (9Z,12Z9-디((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔-1-일)아민을 사용한 대신에, WO2016/081029A1 에 기재된 방법에 따라 합성한 디((Z)-논-2-엔-1-일)8,8'-아자네딜디옥타노에이트를 사용하는 것 이외에는 실시예 1 (3) 과 동일한 방법으로, (Z)-논-2-엔-1-일 2,5-디메틸-10-(8-(((Z)-논-2-엔-1-일)옥시)-8-옥소옥틸)-9-옥소-8-옥사-2,5,10-트리아자옥타데칸-18-오에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00129
[실시예 12]
[화학식 116]
Figure 112023055282438-pat00130
실시예 1 (3) 에 있어서, (9Z,12Z9-디((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔-1-일)아민을 사용한 대신에, WO2016/081029A1 에 기재된 방법에 따라 합성한 디((E)-논-2-엔-1-일)8,8'-아자네딜디옥타노에이트를 사용하는 것 이외에는 실시예 1 (3) 과 동일한 방법으로, (E)-논-2-엔-1-일 2,5-디메틸-10-(8-(((E)-논-2-엔-1-일)옥시)-8-옥소옥틸)-9-옥소-8-옥사-2,5,10-트리아자옥타데칸-18-오에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00131
[실시예 13]
[화학식 117]
Figure 112023055282438-pat00132
실시예 1 (3) 에 있어서, (9Z,12Z9-디((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔-1-일)아민을 사용한 대신에, WO2016/081029A1 에 기재된 방법에 따라 합성한 디노닐 8,8'-아자네딜디옥타노에이트를 사용하는 것 이외에는 실시예 1 (3) 과 동일한 방법으로, 노닐 2,5-디메틸-10-(8-(노닐옥시)-8-옥소옥틸)-9-옥소-8-옥사-2,5,10-트리아자옥타데칸-18-오에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00133
[실시예 14]
(1)
[화학식 118]
Figure 112023055282438-pat00134
실시예 1 (1) 에 있어서, (6Z,9Z)-18-브로모옥타데카-6,9-디엔을 사용한 대신에 6-브로모헥산-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 1 (1) 과 동일한 방법으로, N,N-비스(6-하이드록시헥실)-2-니트로벤젠술폰아미드를 얻었다.
얻어진 N,N-비스(6-하이드록시헥실)-2-니트로벤젠술폰아미드 (2.13 g), 트리에틸아민 (0.58 ㎖) 및 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 의 혼합물에, (Z)-논-2-엔-1-일 카르보노클로리데이트 (3.15 g) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 분취하고, 물로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하여, (Z)-6-((N-(6-하이드록시헥실)-2-니트로페닐)술폰아미드)헥실 논-2-엔-1-일 카르보네이트 (1.67 g) 를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00135
얻어진 (Z)-6-((N-(6-하이드록시헥실)-2-니트로페닐)술폰아미드)헥실 논-2-엔-1-일 카르보네이트 (1.67 g), (Z)-4-니트로페닐 논-2-엔-1-일 카르보네이트 (1.84 g), 트리에틸아민 (1.7 ㎖) 및 테트라하이드로푸란 (17 ㎖) 의 혼합물에, 4-디메틸아미노피리딘 (0.37 g) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 6 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, (((2-니트로페닐)술포닐)아자네딜)비스(헥산-6,1-디일)디((Z)-논-2-엔-1-일)비스(카르보네이트) (1.96 g) 를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00136
(2)
[화학식 119]
Figure 112023055282438-pat00137
(((2-니트로페닐)술포닐)아자네딜)비스(헥산-6,1-디일) 디((Z)-논-2-엔-1-일)비스(카르보네이트) (1.01 g), 도데칸-1-티올 (1.05 ㎖) 및 아세토니트릴 (10 ㎖) 의 혼합물에, 탄산세슘 (2.51 g) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 10 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 분취하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, 아자네딜비스(헥산-6,1-디일) 디((Z)-논-2-엔-1-일)비스(카르보네이트) (1.59 g) 를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00138
(3)
[화학식 120]
Figure 112023055282438-pat00139
실시예 1 (3) 에 있어서, (9Z,12Z9-디((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔-1-일)아민을 사용한 대신에 아자네딜비스(헥산-6,1-디일) 디((Z)-논-2-엔-1-일)비스(카르보네이트) 를 사용하는 것 이외에는 실시예 1 (3) 과 동일한 방법으로, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)에틸 비스(6-(((((Z)-논-2-엔-1-일)옥시)카르보닐)옥시)헥실)카르바메이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00140
[실시예 15]
(1)
[화학식 121]
Figure 112023055282438-pat00141
노난-1-아민 (1.95 g) 및 탄산칼륨 (1.87 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 현탁액에, (Z)-1-브로모옥타데카-9-엔 (4.53 g) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 9 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 (40 ㎖) 및 헥산 (40 ㎖) 을 첨가하였다. 유기층을 분취한 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, (Z)-N-노닐옥타데카-9-엔-1-아민 (1.72 g) 을 얻었다.
MSm/z(M+H):394.
(2)
[화학식 122]
Figure 112023055282438-pat00142
실시예 1 (3) 에 있어서, (9Z,12Z9-디((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔-1-일)아민을 사용한 대신에 (Z)-N-노닐옥타데카-9-엔-1-아민을 사용하는 것 이외에는 실시예 1 (3) 과 동일한 방법으로, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)에틸 (Z)-노닐(옥타데카-9-엔-1-일)카르바메이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00143
[실시예 16]
(1)
[화학식 123]
Figure 112023055282438-pat00144
실시예 15 (1) 에 있어서, (Z)-1-브로모옥타데카-9-엔을 사용한 대신에 (6Z,9Z)-18-브로모옥타데카-6,9-디엔을 사용하는 것 이외에는 실시예 15 (1) 과 동일한 방법으로, (9Z,12Z)-N-노닐옥타데카-9,12-디엔-1-아민을 얻었다.
MSm/z(M+H):392.
(2)
[화학식 124]
Figure 112023055282438-pat00145
실시예 1 (3) 에 있어서, (9Z,12Z9-디((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔-1-일)아민을 사용한 대신에 (9Z,12Z)-N-노닐옥타데카-9,12-디엔-1-아민을 사용하는 것 이외에는 실시예 1 (3) 과 동일한 방법으로, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)에틸 노닐((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔-1-일)카르바메이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00146
[실시예 17]
[화학식 125]
Figure 112023055282438-pat00147
실시예 1 (3) 에 있어서, (9Z,12Z9-디((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔-1-일)아민을 사용한 대신에 디옥틸아민을 사용하는 것 이외에는 실시예 1 (3) 과 동일한 방법으로, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)에틸 디옥틸카르바메이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00148
[실시예 18]
[화학식 126]
Figure 112023055282438-pat00149
실시예 1 (3) 에 있어서, (9Z,12Z9-디((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔-1-일)아민을 사용한 대신에 디노닐아민을 사용하는 것 이외에는 실시예 1 (3) 과 동일한 방법으로, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)에틸 디노닐카르바메이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00150
[실시예 19]
[화학식 127]
Figure 112023055282438-pat00151
실시예 1 (3) 에 있어서, (9Z,12Z9-디((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔-1-일)아민을 사용한 대신에 디데실아민을 사용하는 것 이외에는 실시예 1 (3) 과 동일한 방법으로, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)에틸 디데실카르바메이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00152
[실시예 20]
(1)
[화학식 128]
Figure 112023055282438-pat00153
WO2010/054401A1 에 기재된 방법에 따라 합성한 (6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-올 (5.0 g), 트리에틸아민 (4.0 ㎖) 및 테트라하이드로푸란 (25 ㎖) 의 혼합물에, 클로로포름산4-니트로페닐 (3.8 g) 을 첨가하고, 실온에서 6 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 분취하고, 물로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, (6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일(4-니트로페닐)카르보네이트 (6.25 g) 를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00154
(2)
[화학식 129]
Figure 112023055282438-pat00155
(6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일(4-니트로페닐)카르보네이트 (0.89 g), 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)에탄-1-올 (0.30 ㎖), 트리에틸아민 (0.27 ㎖) 및 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 의 혼합물에, 4-디메틸아미노피리딘 (0.23 g) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 6 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 분취하고, 물로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)에틸((6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일)카르보네이트 (0.36 g) 를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00156
[실시예 21]
[화학식 130]
Figure 112023055282438-pat00157
실시예 20 (2) 에 있어서, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 실시예 5 (1) 에서 합성한 2-(메틸(2-모르폴리노에틸)아미노)에탄-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 20 (2) 와 동일한 방법으로, 2-(메틸(2-모르폴리노에틸)아미노)에틸((6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일)카르보네이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00158
[실시예 22]
[화학식 131]
Figure 112023055282438-pat00159
실시예 20 (2) 에 있어서, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 실시예 6 (1) 에서 합성한 2-(에틸(2-모르폴리노에틸)아미노)에탄-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 20 (2) 와 동일한 방법으로, 2-(에틸(2-모르폴리노에틸)아미노)에틸((6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일)카르보네이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00160
[실시예 23]
[화학식 132]
Figure 112023055282438-pat00161
실시예 20 (2) 에 있어서, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 실시예 7 (1) 에서 합성한 2-((2-(디에틸아미노)에틸)(메틸)아미노)에탄-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 20 (2) 와 동일한 방법으로, 2-((2-(디에틸아미노)에틸)(메틸)아미노)에틸((6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일)카르보네이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00162
[실시예 24]
(1)
[화학식 133]
Figure 112023055282438-pat00163
실시예 5 (1) 에 있어서, 4-(2-클로로에틸)모르폴린염산염을 사용한 대신에 2-클로로-N,N-디메틸에탄-1-아민염산염을, 2-(메틸아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 2-(에틸아미노)에탄-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 5 (1) 과 동일한 방법으로, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에탄-1-올을 얻었다.
MSm/z(M+H):161.
(2)
[화학식 134]
Figure 112023055282438-pat00164
실시예 20 (2) 에 있어서, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에탄-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 20 (2) 와 동일한 방법으로, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에틸((6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일)카르보네이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00165
[실시예 25]
(1)
[화학식 135]
Figure 112023055282438-pat00166
실시예 5 (1) 에 있어서, 4-(2-클로로에틸)모르폴린염산염을 사용한 대신에 2-클로로-N,N-디메틸에탄-1-아민염산염을, 2-(메틸아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 2-(이소프로필아미노)에탄-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 5 (1) 과 동일한 방법으로, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(이소프로필)아미노)에탄-1-올을 얻었다.
MSm/z(M+H):175.
(2)
[화학식 136]
Figure 112023055282438-pat00167
실시예 20 (2) 에 있어서, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(이소프로필)아미노)에탄-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 20 (2) 와 동일한 방법으로, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(이소프로필)아미노)에틸((6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일)카르보네이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00168
[실시예 26]
(1)
[화학식 137]
Figure 112023055282438-pat00169
실시예 5 (1) 에 있어서, 4-(2-클로로에틸)모르폴린염산염을 사용한 대신에 tert-부틸(2-브로모에틸)카르바메이트를 사용하는 것 이외에는 실시예 5 (1) 과 동일한 방법으로, tert-부틸(2-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)에틸)카르바메이트를 얻었다.
MSm/z(M+H):219.
(2)
[화학식 138]
Figure 112023055282438-pat00170
실시예 20 (2) 에 있어서, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 tert-부틸(2-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)에틸)카르바메이트를 사용하는 것 이외에는 실시예 20 (2) 와 동일한 방법으로, tert-부틸(2-((2-(((((6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일)옥시)에틸)(메틸)아미노)에틸)카르바메이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00171
(3)
[화학식 139]
Figure 112023055282438-pat00172
실시예 9 (2) 에 있어서, 2-((tert-부톡시카르보닐)(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)에틸)디((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔-1-일)카르바메이트를 사용한 대신에 실시예 26 (2) 에서 합성한 tert-부틸(2-((2-(((((6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일)옥시)에틸)(메틸)아미노)에틸)카르바메이트를 사용하는 것 이외에는 실시예 9 (2) 와 동일한 방법으로, 2-((2-아미노에틸)(메틸)아미노)에틸((6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일)카르보네이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00173
[실시예 27]
(1)
[화학식 140]
Figure 112023055282438-pat00174
N,N'-디메틸에탄-1,2-디아민 (5.0 g) 및 탄산칼륨 (17.2 g) 의 에탄올 (50 ㎖) 현탁액에, 2-브로모에탄-1-올 (14.2 g) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 불용물을 여과 제거한 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 2,2'-(에탄-1,2-디일비스(메틸아자네딜))비스(에탄-1-올) (10.2 g) 을 얻었다.
MSm/z(M+H):177.
(2)
[화학식 141]
Figure 112023055282438-pat00175
실시예 20 (2) 에 있어서, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 2,2'-(에탄-1,2-디일비스(메틸아자네딜))비스(에탄-1-올) 을 사용하는 것 이외에는 실시예 20 (2) 와 동일한 방법으로, (6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일(2-((2-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)에틸)(메틸)아미노)에틸)카르보네이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00176
[실시예 28]
(1)
[화학식 142]
Figure 112023055282438-pat00177
실시예 5 (1) 에 있어서, 2-(메틸아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 2,2'-아자네딜비스(에탄-1-올) 을, 4-(2-클로로에틸)모르폴린염산염을 사용한 대신에 2-클로로-N,N-디메틸에탄-1-아민염산염을 사용하는 것 이외에는 실시예 5 (1) 과 동일한 방법으로, 2,2'-((2-(디메틸아미노)에틸)아자네딜)비스(에탄-1-올) 을 얻었다.
MSm/z(M+H):177.
(2)
[화학식 143]
Figure 112023055282438-pat00178
실시예 20 (2) 에 있어서, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 2,2'-((2-(디메틸아미노)에틸)아자네딜)비스(에탄-1-올) 을 사용하는 것 이외에는 실시예 20 (2) 와 동일한 방법으로, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(2-하이드록시에틸)아미노)에틸)((6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일)카르보네이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00179
[실시예 29]
(1)
[화학식 144]
Figure 112023055282438-pat00180
WO2015/005253A1 에 기재된 방법에 따라 합성한 ((19Z,22Z)-옥타코사-19,22-디엔-11-올 (1.0 g), 트리에틸아민 (1.0 ㎖) 및 테트라하이드로푸란 (5.0 ㎖) 의 혼합물에, 클로로포름산4-니트로페닐 (1.0 g) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 분취하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, 4-니트로페닐 ((19Z,22Z)-옥타코사-19,22-디엔-11-일)카르보네이트 (2.0 g) 를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00181
(2)
[화학식 145]
Figure 112023055282438-pat00182
실시예 20 (2) 에 있어서, (6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일(4-니트로페닐)카르보네이트를 사용한 대신에 4-니트로페닐((19Z,22Z)-옥타코사-19,22-디엔-11-일)카르보네이트를 사용하는 것 이외에는 실시예 20 (2) 와 동일한 방법으로, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)에틸((19Z,22Z)-옥타코사-19,22-디엔-11-일)카르보네이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00183
[참고예 1]
이하의 화합물을 준비하였다.
[화학식 146]
Figure 112023055282438-pat00184
WO2010/054401 에 기재된 방법에 따라, (6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일-4-(디메틸아미노)부타노에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00185
[참고예 2]
[화학식 147]
Figure 112023055282438-pat00186
실시예 1 (3) 에 있어서, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에, WO2014/007398A1 에 기재된 방법에 따라 합성한 (1-메틸피페리딘-3-일)메틸(4-니트로페닐)카르보네이트염산염을 사용하는 것 이외에는 실시예 1 (3) 과 동일한 방법으로, (1-메틸피페리딘-3-일)메틸 디((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔-1-일)카르바메이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00187
[비교예 3]
[화학식 148]
Figure 112023055282438-pat00188
실시예 1 (3) 에 있어서, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에, 2-(디메틸아미노)에탄-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 1 (3) 과 동일한 방법으로, 2-(디메틸아미노)에틸 디((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔-1-일)카르바메이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00189
[비교예 4]
[화학식 149]
Figure 112023055282438-pat00190
실시예 20 (2) 에 있어서, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 2-(디메틸아미노)에탄-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 20 (2) 와 동일한 방법으로, 2-(디메틸아미노)에틸((6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일)카르보네이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00191
[비교예 5]
[화학식 150]
Figure 112023055282438-pat00192
실시예 20 (2) 에 있어서, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 20 (2) 와 동일한 방법으로, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 디((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔-1-일)카르바메이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00193
[비교예 6]
(1)
[화학식 151]
Figure 112023055282438-pat00194
실시예 1 (2) 에서 합성한 (9Z,12Z9-디((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔-1-일)아민 (400 ㎎), 피리딘 (0.09 ㎖) 및 디클로로메탄 (2 ㎖) 의 혼합물에, 클로로아세틸클로라이드 (0.09 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물, 아세트산에틸 및 헥산을 첨가하고, 유기층을 분취하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, 2-클로로-N,N-디((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔-1-일)아세트아미드 (553 ㎎) 를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00195
(2)
[화학식 152]
Figure 112023055282438-pat00196
2-클로로-N,N-디((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔-1-일)아세트아미드 (553 ㎎), N,N,N'-트리메틸에탄-1,2-디아민 (119 ㎎), 아세토니트릴 (2 ㎖) 및 테트라하이드로푸란 (1 ㎖) 의 혼합물에, 탄산칼륨 (160 ㎎) 을 첨가하고, 실온에서 20 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 분취하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올-아세트산에틸) 로 정제하였다. 얻어진 유상물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산, NH 실리카 겔) 로 정제하여, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-N,N-디((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔-1-일)아세트아미드 (251 ㎎) 를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00197
[비교예 7]
(1)
[화학식 153]
Figure 112023055282438-pat00198
실시예 1 (2) 에서 합성한 (9Z,12Z9-디((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔-1-일)아민 (500 ㎎), 트리에틸아민 (0.27 ㎖) 및 디클로로메탄 (2.5 ㎖) 의 혼합물에, 아크릴산클로라이드 (0.16 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 분취하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, N,N-디((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔-1-일)아크릴아미드 (580 ㎎) 를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00199
(2)
[화학식 154]
Figure 112023055282438-pat00200
N,N-디((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔-1-일)아크릴아미드 (580 ㎎), 테트라하이드로푸란 (1.0 ㎖) 및 에탄올 (0.5 ㎖) 의 혼합물에, N,N,N'-트리메틸에탄-1,2-디아민 (108 ㎎) 을 첨가하고, 65 ℃ 에서 7 시간 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올-클로로포름) 로 정제하였다. 얻어진 유상물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산, NH 실리카 겔) 로 정제하여, 3-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-N,N-디((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔-1-일)프로판아미드 (302 ㎎) 를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00201
[실시예 30]
(1)
[화학식 155]
Figure 112023055282438-pat00202
2-(에틸아미노)에탄-1-올 (4.0 g), 2-브로모-N,N-디에틸에탄-1-아민브롬화수소산염 (17.6 g) 및 에탄올 (80 ㎖) 의 혼합물에, 탄산칼륨 (18.6 g) 을 첨가하고, 가열 환류하에서 7 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 불요물 (不要物) 을 여과 제거하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산, NH 실리카 겔) 로 정제하여, 담황색 유상물의 2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에탄-1-올 (6.5 g) 을 얻었다.
MSm/z(M+H):189.
(2)
[화학식 156]
Figure 112023055282438-pat00203
실시예 20 (2) 에 있어서, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에탄-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 20 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에틸((6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일)카보네이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00204
[실시예 31]
(1)
[화학식 157]
Figure 112023055282438-pat00205
2-(프로필아미노)에탄-1-올 (2.0 g), 2-클로로-N,N-디메틸에탄-1-아민염산염 (4.2 g) 및 에탄올 (40 ㎖) 의 혼합물에, 탄산칼륨 (8.0 g) 을 첨가하고, 가열 환류하에서 9 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 불요물을 여과 제거하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산, NH 실리카 겔) 로 정제하여, 황색 유상물의 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(프로필)아미노)에탄-1-올 (0.87 g) 을 얻었다.
MSm/z(M+H):175.
(2)
[화학식 158]
Figure 112023055282438-pat00206
실시예 20 (2) 에 있어서, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(프로필)아미노)에탄-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 20 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(프로필)아미노)에틸((6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일)카보네이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00207
[실시예 32]
(1)
[화학식 159]
Figure 112023055282438-pat00208
실시예 31 (1) 에 있어서, 2-(프로필아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 2-(시클로헥실아미노)에탄-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 31 (1) 과 동일한 방법으로, 황색 유상물의 2-(시클로헥실(2-(디메틸아미노)에틸)아미노)에탄-1-올을 얻었다.
MSm/z(M+H):215.
(2)
[화학식 160]
Figure 112023055282438-pat00209
실시예 20 (2) 에 있어서, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 2-(시클로헥실(2-(디메틸아미노)에틸)아미노)에탄-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 20 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-(시클로헥실(2-(디메틸아미노)에틸)아미노)에틸((6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일)카보네이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00210
[실시예 33]
[화학식 161]
Figure 112023055282438-pat00211
실시예 29 (2) 에 있어서, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에탄-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 29 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에틸((19Z,22Z)-옥타코사-19,22-디엔-11-일)카보네이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00212
[실시예 34]
[화학식 162]
Figure 112023055282438-pat00213
프로판-1,2,3-트리올 (2.0 g), 올레산 (12.3 g), 4-디메틸아미노피리딘 (5.3 g) 및 테트라하이드로푸란 (100 ㎖) 의 혼합물에, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (9.0 g) 를 첨가하고, 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, 무색 유상물의 2-하이드록시프로판-1,3-디일디올레에이트 (2.5 g) 를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00214
2-하이드록시프로판-1,3-디일디올레에이트 (500 ㎎), 트리에틸아민 (0.34 ㎖) 및 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 의 혼합물에, 클로로포름산4-니트로페닐 (246 ㎎) 을 첨가하고, 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에탄-1-올 (0.26 g), 트리에틸아민 (0.23 ㎖) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.20 g) 을 첨가하고, 70 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올-아세트산에틸) 및 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산, NH 실리카 겔) 로 정제하여, 무색 유상물의 2-(((2-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)프로판-1,3-디일디올레에이트 (74 ㎎) 를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00215
[실시예 35]
[화학식 163]
Figure 112023055282438-pat00216
실시예 34 에 있어서, 올레산을 사용한 대신에 (9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔산을 사용하는 것 이외에는 실시예 34 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-(((2-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)프로판-1,3-디일(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-비스(옥타데카-9,12-디에노에이트) 를 얻었다.
[실시예 36]
(1)
[화학식 164]
Figure 112023055282438-pat00218
벤즈알데히드 (30.0 g), 6-브로모헥산-1-올 (56.1 g), 트리에틸실란 (67.5 ㎖), 톨루엔 (300 ㎖) 의 혼합물에, 빙랭하에서 삼불화붕소디에틸에테르 착물 (46.2 ㎖) 을 첨가하고, 동 온도에서 40 분 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 유기층을 분취하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, 무색 유상물의 (((6-브로모헥실)옥시)메틸)벤젠 (73.5 g) 을 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00219
(((6-브로모헥실)옥시)메틸)벤젠 (66.7 g) 및 테트라하이드로푸란 (200 ㎖) 의 혼합물을, 마그네슘 (7.5 g) 및 테트라하이드로푸란 (40 ㎖) 의 혼합물에 적하하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙랭하에서 포름산에틸 (8.3 g) 및 테트라하이드로푸란 (100 ㎖) 의 혼합물을 첨가하고, 동 온도에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙랭하에서 10 ％ 황산 수용액 (330 ㎖) 에 주입한 후, 헥산 (300 ㎖) 을 첨가하고, 유기층을 분취하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에, 테트라하이드로푸란 (200 ㎖), 에탄올 (100 ㎖) 및 10 ㏖/ℓ 수산화칼륨 수용액을 첨가하고, 40 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 헥산 (200 ㎖) 및 물 (100 ㎖) 을 첨가하고, 유기층을 분취한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, 무색 유상물의 1,13-비스(벤질옥시)트리데칸-7-올 (25.3 g) 을 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00220
1,13-비스(벤질옥시)트리데칸-7-올 (24.0 g), 10 ％ 수산화팔라듐-탄소 (10.0 g) 및 메탄올 (240 ㎖) 의 혼합물을, 수소 분위기하, 50 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 불용물을 셀라이트 여과 제거한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 아세트산에틸 (40 ㎖) 을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하고, 아세트산에틸로 세정 후, 감압하에서 건조시켜, 백색 고체의 트리데칸-1,7,13-트리올 (11.7 g) 을 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00221
(2)
[화학식 165]
Figure 112023055282438-pat00222
트리데칸-1,7,13-트리올 (5.0 g), 올레산 (13.4 g), 트리에틸아민 (18.2 ㎖), 4-디메틸아미노피리딘 (0.26 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (25 ㎖) 의 혼합물에, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (10.3 g) 을 첨가하고, 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, 무색 유상물의 7-하이드록시트리데칸-1,3-디일디올레에이트 (3.6 g) 를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00223
7-하이드록시트리데칸-1,3-디일디올레에이트 (400 ㎎), 트리에틸아민 (0.22 ㎖) 및 테트라하이드로푸란 (4 ㎖) 의 혼합물에, 클로로포름산4-니트로페닐 (161 ㎎) 을 첨가하고, 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에탄-1-올 (0.26 g), 트리에틸아민 (0.22 ㎖) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.19 g) 을 첨가하고, 70 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올-아세트산에틸) 및 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산, NH 실리카 겔) 로 정제하여, 무색 유상물의 7-(((2-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)트리데칸-1,13-디일디올레에이트 (138 ㎎) 를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00224
[실시예 37]
(1)
[화학식 166]
Figure 112023055282438-pat00225
2-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)에탄-1-올 (250 ㎎), 헥사날 (0.35 ㎖), 아세트산 (0.16 ㎖) 및 테트라하이드로푸란 (2.5 ㎖) 의 혼합물에, 수소화트리아세톡시붕소나트륨 (1.8 g) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙랭하에서 메탄올을 첨가하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산, NH 실리카 겔) 로 정제하여, 무색 유상물의 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(헥실)아미노)에탄-1-올 (400 ㎎) 을 얻었다.
MSm/z(M+H):217.
(2)
[화학식 167]
Figure 112023055282438-pat00226
실시예 20 (2) 에 있어서, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(헥실)아미노)에탄-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 20 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(헥실)아미노)에틸((6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일)카보네이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00227
[실시예 38]
(1)
[화학식 168]
Figure 112023055282438-pat00228
실시예 31 (1) 에 있어서, 2-(프로필아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 2-(부틸아미노)에탄-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 31 (1) 과 동일한 방법으로, 황색 유상물의 2-(부틸(2-(디메틸아미노)에틸)아미노)에탄-1-올을 얻었다.
MSm/z(M+H):189.
(2)
[화학식 169]
Figure 112023055282438-pat00229
실시예 20 (2) 에 있어서, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 2-(부틸(2-(디메틸아미노)에틸)아미노)에탄-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 20 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-(부틸(2-(디메틸아미노)에틸)아미노)에틸((6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일)카보네이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00230
[실시예 39]
(1)
[화학식 170]
Figure 112023055282438-pat00231
실시예 30 (1) 에 있어서, 2-(에틸아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 2-(부틸아미노)에탄-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 30 (1) 과 동일한 방법으로, 담황색 유상물의 2-(부틸(2-(디에틸아미노)에틸)아미노)에탄-1-올을 얻었다.
MSm/z(M+H):217.
(2)
[화학식 171]
실시예 20 (2) 에 있어서, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 2-(부틸(2-(디에틸아미노)에틸)아미노)에탄-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 20 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-(부틸(2-(디에틸아미노)에틸)아미노)에틸((6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일)카보네이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00233
[실시예 40]
(1)
[화학식 172]
Figure 112023055282438-pat00234
실시예 31 (1) 에 있어서, 2-(프로필아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 2-(펜틸아미노)에탄-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 31 (1) 과 동일한 방법으로, 갈색 유상물의 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(펜틸)아미노)에탄-1-올을 얻었다.
MSm/z(M+H):203.
(2)
[화학식 173]
Figure 112023055282438-pat00235
실시예 20 (2) 에 있어서, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(펜틸)아미노)에탄-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 20 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(펜틸)아미노)에틸((6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일)카보네이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00236
[실시예 41]
(1)
[화학식 174]
Figure 112023055282438-pat00237
트리데칸-1,7,13-트리올 (5.0 g), 올레산 (13.4 g), 트리에틸아민 (18.2 ㎖), 4-디메틸아미노피리딘 (0.26 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (25 ㎖) 의 혼합물에, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (10.3 g) 을 첨가하고, 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, 무색 유상물의 7-하이드록시트리데칸-1,3-디일디올레에이트 (3.6 g) 를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00238
7-하이드록시트리데칸-1,3-디일디올레에이트 (3.6 g), 트리에틸아민 (2.0 ㎖) 및 테트라하이드로푸란 (36 ㎖) 의 혼합물에, 클로로포름산4-니트로페닐 (1.4 g) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, 담황색 유상물의 7-(((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)트리데칸-1,13-디일디올레에이트 (4.1 g) 를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00239
(2)
[화학식 175]
Figure 112023055282438-pat00240
7-(((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)트리데칸-1,13-디일디올레에이트 (2.0 g), 2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에탄-1-올 (1.2 g), 트리에틸아민 (0.91 ㎖) 및 테트라하이드로푸란 (20 ㎖) 의 혼합물에, 4-디메틸아미노피리딘 (0.79 g) 을 첨가하고, 가열 환류하에서 8 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올-아세트산에틸) 및 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산, NH 실리카 겔) 로 정제하여, 무색 유상물의 7-(((2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)트리데칸-1,13-디일디올레에이트 (1.7 g) 를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00241
[실시예 42]
(1)
[화학식 176]
Figure 112023055282438-pat00242
2-(이소프로필아미노)에탄-1-올 (2.0 g), 2-브로모-N,N-디에틸에탄-1-아민브롬화수소산염 (7.6 g) 및 에탄올 (20 ㎖) 의 혼합물에, 탄산칼륨 (8.0 g) 을 첨가하고, 가열 환류하에서 7 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 불요물을 여과 제거하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산, NH 실리카 겔) 로 정제하여, 담황색 유상물의 2-((2-(디에틸아미노)에틸)(이소프로필)아미노)에탄-1-올 (3.5 g) 을 얻었다.
MSm/z(M+H):203.
(2)
[화학식 177]
Figure 112023055282438-pat00243
실시예 20 (2) 에 있어서, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 2-((2-(디에틸아미노)에틸)(이소프로필)아미노)에탄-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 20 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-((2-(디에틸아미노)에틸)(이소프로필)아미노)에틸((6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일)카보네이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00244
[실시예 43]
[화학식 178]
Figure 112023055282438-pat00245
실시예 41 (2) 에 있어서, 2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(헥실)아미노)에탄-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 41 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 7-(((2-((2-(디메틸아미노)에틸)(헥실)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)트리데칸-1,13-디일디올레에이트) 를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00246
[실시예 44]
(1)
[화학식 179]
Figure 112023055282438-pat00247
실시예 30 (1) 에 있어서, 2-(에틸아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 2-(프로필아미노)에탄-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 30 (1) 과 동일한 방법으로, 담황색 유상물의 2-((2-(디에틸아미노)에틸)(프로필)아미노)에탄-1-올을 얻었다.
MSm/z(M+H):203.
(2)
[화학식 180]
Figure 112023055282438-pat00248
실시예 20 (2) 에 있어서, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 2-((2-(디에틸아미노)에틸)(프로필)아미노)에탄-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 20 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-((2-(디에틸아미노)에틸)(프로필)아미노)에틸((6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일)카보네이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00249
[실시예 45]
[화학식 181]
Figure 112023055282438-pat00250
실시예 41 (1) 및 (2) 에 있어서, 올레산을 사용한 대신에 (9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔산을 사용하는 것 이외에는 실시예 41 (1) 및 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 7-(((2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)트리데칸-1,13-디일(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-비스(옥타데카-9,12-디에노에이트) 를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00251
[실시예 46]
[화학식 182]
Figure 112023055282438-pat00252
실시예 41 (1) 및 (2) 에 있어서, 올레산을 사용한 대신에 (Z)-헥사데카-9-엔산을 사용하는 것 이외에는 실시예 41 (1) 및 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 7-(((2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)트리데칸-1,13-디일(9Z,9'Z)-비스(헥사데카-9-에노에이트) 를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00253
[실시예 47]
[화학식 183]
Figure 112023055282438-pat00254
실시예 41 (1) 및 (2) 에 있어서, 올레산을 사용한 대신에 (Z)-테트라데크-9-엔산을 사용하는 것 이외에는 실시예 41 (1) 및 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 7-(((2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)트리데칸-1,13-디일(9Z,9'Z)-비스(테트라데카-9-에노에이트) 를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00255
[실시예 48]
[화학식 184]
Figure 112023055282438-pat00256
실시예 41 (1) 및 (2) 에 있어서, 2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 2-((2-(디에틸아미노)에틸)(이소프로필)아미노)에탄-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 41 (1) 및 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 7-(((2-((2-(디에틸아미노)에틸)(이소프로필)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)트리데칸-1,13-디일디올레에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00257
[실시예 49]
(1)
[화학식 185]
Figure 112023055282438-pat00258
실시예 30 (1) 에 있어서, 2-브로모-N,N-디에틸에탄-1-아민브롬화수소산염을 사용한 대신에 N-(2-브로모에틸)-N-프로필프로판-1-아민브롬화수소산염을 사용하는 것 이외에는 실시예 30 (1) 과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-((2-(디프로필아미노)에틸)(에틸)아미노)에탄-1-올을 얻었다.
MSm/z(M+H):217.
(2)
[화학식 186]
Figure 112023055282438-pat00259
실시예 20 (2) 에 있어서, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 2-((2-(디프로필아미노)에틸)(에틸)아미노)에탄-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 20 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-((2-(디프로필아미노)에틸)(에틸)아미노)에틸((6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일)카보네이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00260
[실시예 50]
(1)
[화학식 187]
Figure 112023055282438-pat00261
10-에톡시-10-옥소데칸산 (22.0 g), 염화티오닐 (22.0 ㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.1 ㎖) 의 혼합물을, 가열 환류하에서 1 시간 30 분 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 담황색 유상물의 에틸10-클로로-10-옥소데카노에이트를 미정제 생성물로서 얻었다.
염화아연 (II) (13.0 g) 의 테트라하이드로푸란 (284 ㎖) 현탁액에, -78 ℃ 에서 1.0 ㏖/ℓ 도데실마그네슘브로마이드-디에틸에테르 용액 (190 ㎖) 을 적하하고, 0 ℃ 까지 승온시킨 후, 동 온도에서 30 분 교반하였다. 반응 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)(2.8 g) 및 에틸10-클로로-10-옥소데카노에이트를 첨가하고, 0 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1.0 ㏖/ℓ 염산 수용액 (50 ㎖) 및 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, 갈색 유상물의 에틸10-옥소도코산산 (13.2 g) 을 얻었다.
에틸10-옥소도코산산 (22.0 g) 및 2-부틸옥탄-1-올 (31.9 g) 의 혼합물에, 오르토티탄산테트라이소프로필 (1.7 g) 을 첨가하고, 110 ℃ 에서 17 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 분취하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, 담황색 고체의 2-부틸옥틸10-옥소도코산산 (11.7 g) 을 얻었다.
2-부틸옥틸10-옥소도코산산 (11.7 g), 메탄올 (47 ㎖) 및 테트라하이드로푸란 (47 ㎖) 의 혼합물에, 빙랭하에서 수소화붕소나트륨 (4.2 g) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 및 물의 혼합물에 주입한 후, 1.0 ㏖/ℓ 염산 수용액 (22 ㎖) 을 첨가하고, 유기층을 분취하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, 백색 고체의 2-부틸옥틸10-하이드록시도코사노에이트 (7.8 g) 를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00262
(2)
[화학식 188]
Figure 112023055282438-pat00263
2-부틸옥틸10-하이드록시도코사노에이트 (500 ㎎), 트리에틸아민 (0.43 ㎖) 및 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 의 혼합물에, 클로로포름산4-니트로페닐 (408 ㎎) 을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, 무색 유상물의 2-부틸옥틸10-(((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)도코사노에이트 (750 ㎎) 를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00264
(3)
[화학식 189]
Figure 112023055282438-pat00265
실시예 41 (2) 에 있어서, 7-(((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)트리데칸-1,13-디일디올레에이트를 사용한 대신에 2-부틸옥틸10-(((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)도코사노에이트를 사용하는 것 이외에는 실시예 41 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-부틸옥틸12-도데실-3,6-디에틸-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00266
[실시예 51]
(1)
[화학식 190]
Figure 112023055282438-pat00267
실시예 30 (1) 에 있어서, 2-(에틸아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 2-(벤질아미노)에탄-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 30 (1) 과 동일한 방법으로, 담황색 유상물의 2-(벤질(2-(디에틸아미노)에틸)아미노)에탄-1-올을 얻었다.
MSm/z(M+H):251.
(2)
[화학식 191]
Figure 112023055282438-pat00268
실시예 20 (2) 에 있어서, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 2-(벤질(2-(디에틸아미노)에틸)아미노)에탄-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 20 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-(벤질(2-(디에틸아미노)에틸)아미노)에틸((6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일)카보네이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00269
[실시예 52]
(1)
[화학식 192]
Figure 112023055282438-pat00270
실시예 37 (1) 에 있어서, 헥사날을 사용한 대신에 옥타날을 사용하는 것 이외에는 실시예 37 (1) 과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-((2-디메틸아미노)에틸)(옥틸)아미노)에탄-1-올을 얻었다.
MSm/z(M+H):245.
(2)
[화학식 193]
Figure 112023055282438-pat00271
실시예 20 (2) 에 있어서, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 2-((2-디메틸아미노)에틸)(옥틸)아미노)에탄-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 20 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(옥틸)아미노)에틸((6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일)카보네이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00272
[실시예 53]
(1)
[화학식 194]
Figure 112023055282438-pat00273
실시예 37 (1) 에 있어서, 헥사날을 사용한 대신에 도데카날을 사용하는 것 이외에는 실시예 37 (1) 과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(도데실)아미노)에탄-1-올을 얻었다.
MSm/z(M+H):301.
(2)
[화학식 195]
Figure 112023055282438-pat00274
실시예 20 (2) 에 있어서, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(도데실)아미노)에탄-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 20 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(도데실)아미노)에틸)((6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일)카보네이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00275
[실시예 54]
[화학식 196]
Figure 112023055282438-pat00276
실시예 41 (2) 에 있어서, 2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 2-((2-(디프로필아미노)에틸)(에틸)아미노)에탄-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 41 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 7-(((2-((2-(디프로필아미노)에틸)(에틸)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)트리데칸-1,13-디일디올레에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00277
[실시예 55]
[화학식 197]
Figure 112023055282438-pat00278
실시예 41 (2) 에 있어서, 2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 2-(벤질(2-(디에틸아미노)에틸)아미노)에탄-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 41 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 7-(((2-(벤질(2-(디에틸아미노)에틸)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)트리데칸-1,13-디일디올레에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00279
[실시예 56]
(1)
[화학식 198]
Figure 112023055282438-pat00280
실시예 41 (1) 에 있어서, 올레산을 사용한 대신에 2-헥실데칸산을 사용하는 것 이외에는 실시예 41 (1) 과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 7-(((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)트리데칸-1,13-디일비스(2-헥실데카노에이트) 를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00281
(2)
[화학식 199]
Figure 112023055282438-pat00282
실시예 41 (2) 에 있어서, 7-(((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)트리데칸-1,13-디일디올레에이트를 사용한 대신에 7-(((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)트리데칸-1,13-디일비스(2-헥실데카노에이트) 를 사용하는 것 이외에는 실시예 41 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 7-(((2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)트리데칸-1,13-디일비스(2-헥실데카노에이트) 를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00283
[실시예 57]
[화학식 200]
Figure 112023055282438-pat00284
실시예 41 (1) 및 (2) 에 있어서, 올레산을 사용한 대신에 European Journal of Medicinal Chemistry, 2016, 109, p134-145 에 기재된 방법에 따라 합성한 8-(2-옥틸시클로프로필)옥탄산을 사용하는 것 이외에는 실시예 41 (1) 및 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 7-(((2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)트리데칸-1,13-디일비스(8-(2-옥틸시클로프로필)옥탄산)) 을 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00285
[실시예 58]
[화학식 201]
Figure 112023055282438-pat00286
실시예 41 (1) 및 (2) 에 있어서, 올레산을 사용한 대신에 2-헵틸운데칸산을 사용하는 것 이외에는 실시예 41 (1) 및 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 7-(((2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)트리데칸-1,13-디일비스(2-헵틸운데칸산) 을 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00287
[실시예 59]
[화학식 202]
Figure 112023055282438-pat00288
실시예 41 (1) 및 (2) 에 있어서, 올레산을 사용한 대신에 2-(4,4-디메틸펜탄-2-일)-5,7,7-트리메틸옥탄산을 사용하는 것 이외에는 실시예 41 (1) 및 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 7-(((2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)트리데칸-1,13-디일비스(2-(4,4-디메틸펜탄-2-일)-5,7,7-트리메틸옥타노에이트) 를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00289
[실시예 60]
[화학식 203]
Figure 112023055282438-pat00290
실시예 41 (1) 및 (2) 에 있어서, 올레산을 사용한 대신에 2-펜틸헵탄산을 사용하는 것 이외에는 실시예 41 (1) 및 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 7-(((2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)트리데칸-1,13-디일비스(2-펜틸헵타노에이트) 를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00291
[실시예 61]
[화학식 204]
Figure 112023055282438-pat00292
실시예 50 (3) 에 있어서, 2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 2-((2-(디에틸아미노)에틸)(이소프로필)아미노)에탄-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 50 (3) 과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-부틸옥틸12-도데실-3-에틸-6-이소프로필-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00293
[실시예 62]
[화학식 205]
Figure 112023055282438-pat00294
실시예 56 (2) 에 있어서, 2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 2-((2-(디에틸아미노)에틸)(이소프로필)아미노)에탄-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 56 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 7-(((2-((2-(디에틸아미노)에틸)(이소프로필)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)트리데칸-1,13-디일비스(2-헥실데카노에이트) 를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00295
[실시예 63]
(1)
[화학식 206]
Figure 112023055282438-pat00296
2-(메틸아미노)에탄-1-올 (3 g), 탄산칼륨 (6.6 g), 1-브로모프로판 (5.6 ㎖) 및 아세토니트릴 (30 ㎖) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 9 시간 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 무색 유상물의 2-(메틸(프로필)아미노)에탄-1-올 (4.3 g) 을 얻었다.
MSm/z(M+H):118.
2-(메틸(프로필)아미노)에탄-1-올 (1.2 g) 및 아세토니트릴 (10 ㎖) 의 혼합물에, 빙랭하에서 메탄술폰산 무수물 (1.9 g) 을 적하하고, 0 ℃ 에서 30 분간 교반한 후, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에, 2-(이소프로필아미노)에탄-1-올 (2.0 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.0 ㎖) 을 첨가하고, 70 ℃ 에서 25 시간 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 탄산칼륨 및 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올-클로로포름) 로 정제하여, 황색 유상물의 2-(이소프로필(2-(메틸(프로필)아미노)에틸)아미노)에탄-1-올 (0.3 g) 을 얻었다.
MSm/z(M+H):203.
(2)
[화학식 207]
Figure 112023055282438-pat00297
실시예 20 (2) 에 있어서, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 2-(이소프로필(2-(메틸(프로필)아미노)에틸)아미노)에탄-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 20 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 (6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일(2-(이소프로필(2-(메틸(프로필)아미노)에틸)아미노)에틸)카보네이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00298
[실시예 64]
(1)
[화학식 208]
Figure 112023055282438-pat00299
2-(이소프로필아미노)에탄-1-올 (3 g) 의 디클로로메탄 (30 ㎖) 용액에, 빙랭하에서 요오드화메틸 (1.9 ㎖) 을 적하하였다. 동 온도에서 1 시간 15 분간 교반한 후, 실온에서 6 시간 50 분간 교반하였다. 반응 혼합물에, 탄산칼륨 및 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올-클로로포름, NH 실리카 겔) 로 정제하여, 무색 유상물의 2-(이소프로필(메틸)아미노)에탄-1-올 (2.2 g) 을 얻었다.
MSm/z(M+H):118.
2-(이소프로필(메틸)아미노)에탄-1-올 (1.5 g), N,N-디이소프로필에틸아민 (2.5 ㎖) 및 아세토니트릴 (15 ㎖) 의 혼합물에, 빙랭하에서 메탄술폰산 무수물 (2.6 g) 을 첨가하고, 실온에서 4 시간 50 분간 교반하였다. 반응 혼합물에, 2-(프로필아미노)에탄-1-올 (4.3 ㎖) 을 첨가하고, 70 ℃ 에서 23 시간 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올-클로로포름) 로 정제하여, 황색 유상물의 2-((2-(이소프로필(메틸)아미노)에틸)(프로필)아미노)에탄-1-올 (0.7 g) 을 얻었다.
MSm/z(M+H):203.
(2)
[화학식 209]
Figure 112023055282438-pat00300
실시예 20 (2) 에 있어서, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 2-((2-(이소프로필(메틸)아미노)에틸)(프로필)아미노)에탄-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 20 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 (6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일(2-((2-(이소프로필(메틸)아미노)에틸)(프로필)아미노)에틸)카보네이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00301
[실시예 65]
(1)
[화학식 210]
Figure 112023055282438-pat00302
60 ％wt 수소화나트륨 (1.7 g) 의 테트라하이드로푸란 (60 ㎖) 현탁액에, 빙랭하에서 2-(디에톡시포스포릴)아세트산에틸 (9.4 ㎖) 을 적하하고, 동 온도에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 헵타데칸-9-온 (1.5 g) 을 첨가하고, 가열 환류하에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 반응 혼합물을 빙수에 주입한 후, 아세트산에틸을 첨가하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, 무색 유상물의 에틸3-옥틸운데카-2-에노에이트 (1.2 g) 를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00303
에틸3-옥틸운데카-2-에노에이트 (1.2 g), 10 ％ 팔라듐-탄소 (0.35 g), 및 메탄올 (24 ㎖) 의 혼합물에, 포름산암모늄 (1.4 g) 을 첨가하고, 가열 환류하에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 불용물을 셀라이트 여과 제거한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, 무색 유상물의 3-옥틸운데칸산에틸 (1.1 g) 을 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00304
3-옥틸운데칸산에틸 (1.1 g) 및 에탄올 (10 ㎖) 의 혼합물에, 5 ㏖/ℓ 수산화나트륨 수용액 (5 ㎖) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 산성이 될 때까지 1 ㏖/ℓ 염산 수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸을 첨가하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, 무색 유상물의 3-옥틸운데칸산 (1.1 g) 을 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00305
(2)
[화학식 211]
Figure 112023055282438-pat00306
실시예 41 (1) 및 (2) 에 있어서, 올레산을 사용한 대신에 3-옥틸운데칸산을 사용하는 것 이외에는 실시예 41 (1) 및 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 7-(((2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)트리데칸-1,13-디일비스(3-옥틸운데칸산) 을 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00307
[실시예 66]
[화학식 212]
Figure 112023055282438-pat00308
실시예 50 (1), (2) 및 (3) 에 있어서, 10-에톡시-10-옥소데칸산을 사용한 대신에 12-에톡시-12-옥소도데칸산을, 1.0 ㏖/ℓ 도데실마그네슘브로마이드-디에틸에테르 용액을 사용한 대신에 1.0 ㏖/ℓ 데실마그네슘브로마이드-디에틸에테르 용액을 사용하는 것 이외에는 실시예 50 (1), (2) 및 (3) 과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-부틸옥틸12-데실-3,6-디에틸-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자트리코산-23-오에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00309
[실시예 67]
[화학식 213]
Figure 112023055282438-pat00310
실시예 65 (1) 및 (2) 에 있어서, 헵타데칸-9-온을 사용한 대신에 트리데칸-7-온을 사용하는 것 이외에는 실시예 65 (1) 및 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 7-(((2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)트리데칸-1,13-디일비스(3-헥실노난산) 을 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00311
[실시예 68]
[화학식 214]
Figure 112023055282438-pat00312
실시예 50 (1), (2) 및 (3) 에 있어서, 1.0 ㏖/ℓ 도데실마그네슘브로마이드-디에틸에테르 용액을 사용한 대신에 1.0 ㏖/ℓ 데실마그네슘브로마이드-디에틸에테르 용액을 사용하는 것 이외에는 실시예 50 (1), (2) 및 (3) 과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-부틸옥틸12-데실-3,6-디에틸-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00313
[실시예 69]
[화학식 215]
Figure 112023055282438-pat00314
실시예 68 에 있어서, 2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 2-((2-(디에틸아미노)에틸)(이소프로필)아미노)에탄-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 68 과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-부틸옥틸12-데실-3-에틸-6-이소프로필-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00315
[실시예 70]
(1)
[화학식 216]
Figure 112023055282438-pat00316
실시예 65 (1) 에 있어서, 헵타데칸-9-온을 사용한 대신에 펜타데칸-8-온을 사용하는 것 이외에는 실시예 65 (1) 과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 3-헵틸데칸산을 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00317
(2)
[화학식 217]
Figure 112023055282438-pat00318
3-헵틸데칸산 (974 ㎎), 트리데칸-1,7,13-트리올 (2.49 g), 트리에틸아민 (3.5 ㎖), 4-디메틸아미노피리딘 (51 ㎎) 및 디클로로메탄 (20 ㎖) 의 혼합물에, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (1.07 g) 을 첨가하고, 실온에서 4 일간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, 무색 유상물의 7-하이드록시트리데칸-1,13-디일비스(3-헵틸데카노에이트) (1.03 g) 및 무색 유상의 7,13-디하이드록시트리데실3-헵틸데카노에이트 (1.03 g) 를 얻었다.
(3)
[화학식 218]
Figure 112023055282438-pat00320
실시예 20 (1) 및 (2) 에 있어서, (6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-올을 사용한 대신에 7-하이드록시트리데칸-1,13-디일비스(3-헵틸데카노에이트) 를, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에탄-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 20 (1) 및 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 7-(((2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)트리데칸-1,13-디일비스(3-헵틸데카노에이트) 를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00321
[실시예 71]
(1)
[화학식 219]
Figure 112023055282438-pat00322
실시예 36 (1) 에 있어서, 6-브로모헥산-1-올을 사용한 대신에, 5-브로모펜탄-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 36 (1) 과 동일한 방법으로, 백색 고체의 운데칸-1,6,11-트리올을 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00323
(2)
[화학식 220]
Figure 112023055282438-pat00324
실시예 56 (1) 및 (2) 에 있어서, 트리데칸-1,7,13-트리올을 사용한 대신에, 운데칸-1,6,11-트리올을 사용하는 것 이외에는 실시예 56 (1) 및 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 6-(((2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)운데칸-1,11-디일비스(2-헥실데카노에이트) 를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00325
[실시예 72]
(1)
[화학식 221]
Figure 112023055282438-pat00326
3-옥소펜탄이산디에틸 (4.0 g) 및 20 ％ 나트륨에톡사이드-에탄올 용액 (6.7 g) 의 혼합물을, 80 ℃ 에서 20 분간 교반한 후, 에틸8-브로모옥타노에이트 (5.0 g) 을 첨가하고, 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 20 ％ 나트륨에톡사이드-에탄올 용액 (6.7 g) 을 첨가하고, 5 분간 교반한 후, 에틸8-브로모옥타노에이트 (5.0 g) 를 첨가하고, 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 헥산 및 20 ％ 염화암모늄 수용액 (10 ㎖) 을 첨가하고, 유기층을 분리한 후, 감압하 용매를 증류 제거하여, 테트라에틸9-옥소헵타데칸-1,8,10,17-테트라카르복실레이트 (10.3 g) 를 미정제 생성물로서 얻었다.
얻어진 테트라에틸9-옥소헵타데칸-1,8,10,17-테트라카르복실레이트 (2.5 g), 아세트산 (4.0 ㎖) 및 30 ％ 염산 수용액 (8.0 ㎖) 의 혼합물을, 115 ℃ 에서 6 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 물 및 아세톤을 첨가하였다. 고형물을 여과 채취하고, 물 및 아세톤으로 세정 후, 감압하에서 건조시켜, 백색 고체의 10-옥소노난데칸이산 (0.6 g) 을 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00327
10-옥소노난데칸이산 (610 ㎎), 2-부틸옥탄-1-올 (663 ㎎), 트리에틸아민 (1.25 ㎖), 4-디메틸아미노피리딘 (217 ㎎) 및 디클로로메탄 (6 ㎖) 의 혼합물에, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (853 ㎎) 을 첨가하고, 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물에 10 ％ 황산수소칼륨 수용액 (12 ㎖), 헥산 (6 ㎖) 및 아세트산에틸 (6 ㎖) 을 첨가하고, 유기층을 분취한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, 무색 유상물의 비스(2-부틸옥틸)10-옥소노난데칸이산 (612 ㎎) 을 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00328
비스(2-부틸옥틸)10-옥소노난데칸이산 (612 ㎎) 및 메탄올 (6 ㎖) 의 혼합물에, 빙랭하에서 수소화붕소나트륨 (35 ㎎) 을 첨가하고, 동 온도에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙랭하에서 10 ％ 황산수소칼륨 수용액 (6 ㎖) 및 헥산 (6 ㎖) 을 첨가하고, 유기층을 분취하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, 무색 유상물의 비스(2-부틸옥틸)10-하이드록시노나데칸디온산 (369 ㎎) 을 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00329
비스(2-부틸옥틸)10-하이드록시노나데칸디온산 (369 ㎎), 트리에틸아민 (0.30 ㎖) 및 테트라하이드로푸란 (2 ㎖) 의 혼합물에, 클로로포름산4-니트로페닐 (218 ㎎) 을 첨가하고, 실온에서 17 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 분취하고, 물로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, 무색 유상물의 비스(2-부틸옥틸)10-(((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)노나데칸디오에이트 (436 ㎎) 를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00330
(2)
[화학식 222]
Figure 112023055282438-pat00331
실시예 41 (2) 에 있어서, 7-(((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)트리데칸-1,13-디일디올레에이트를 사용한 대신에 비스(2-부틸옥틸)10-(((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)노나데칸디오에이트를 사용하는 것 이외에는 실시예 41 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 비스(2-부틸옥틸)10-(((2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)노나데칸디오에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00332
[실시예 73]
(1)
[화학식 223]
Figure 112023055282438-pat00333
실시예 36 (1) 에 있어서, 6-브로모헥산-1-올을 사용한 대신에, 4-브로모부탄-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 36 (1) 과 동일한 방법으로, 백색 고체의 노난-1,5,9-트리올을 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00334
(2)
[화학식 224]
Figure 112023055282438-pat00335
실시예 56 (1) 및 (2) 에 있어서, 트리데칸-1,7,13-트리올을 사용한 대신에, 노난-1,5,9-트리올을 사용하는 것 이외에는 실시예 56 (1) 및 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 5-(((2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)노난-1,9-디일비스(2-헥실데카노에이트) 를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00336
[실시예 74]
(1)
[화학식 225]
Figure 112023055282438-pat00337
60 ％wt 수소화나트륨의 테트라하이드로푸란 (30 ㎖) 현탁액에, 빙랭하에서 데칸산 (3.0 g) 을 적하하고, 동 온도에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 동 온도에서 1.5 ㏖/ℓ 리튬디이소프로필아미드-테트라하이드로푸란-헵탄-에틸벤젠 용액 (13.9 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반한 후, 1-요오드옥탄 (3.8 ㎖) 을 적하하고, 45 ℃ 에서 6 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 빙랭하에서 1 ㏖/ℓ 염산 수용액 및 아세트산에틸의 혼합물에 주입한 후, 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, 황색 유상물의 2-옥틸데칸산 (2.62 g) 을 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00338
(2)
[화학식 226]
실시예 41 (1) 및 (2) 에 있어서, 올레산을 사용한 대신에 2-옥틸데칸산을 사용하는 것 이외에는 실시예 41 (1) 및 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 7-(((2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)트리데칸-1,13-디일비스(2-옥틸데카노에이트) 를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00340
[실시예 75]
[화학식 227]
Figure 112023055282438-pat00341
실시예 50 에 있어서, 1.0 ㏖/ℓ 도데실마그네슘브로마이드-디에틸에테르 용액을 사용한 대신에 1.0 ㏖/ℓ 노닐마그네슘브로마이드-디에틸에테르 용액을 사용하는 것 이외에는 실시예 50 과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-부틸옥틸3,6-디에틸-12-노닐-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00342
[실시예 76]
[화학식 228]
Figure 112023055282438-pat00343
실시예 74 (1) 및 (2) 에 있어서, 데칸산을 사용한 대신에 노난산을, 1-요오드옥탄을 사용한 대신에 1-요오드헵탄을 사용하는 것 이외에는 실시예 74 (1) 및 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 7-(((2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)트리데칸-1,13-디일비스(2-헵틸노난산) 을 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00344
[실시예 77]
[화학식 229]
Figure 112023055282438-pat00345
실시예 74 (1) 및 (2) 에 있어서, 데칸산을 사용한 대신에 옥탄산을, 1-요오드옥탄을 사용한 대신에 1-요오드헥산을 사용하는 것 이외에는 실시예 74 (1) 및 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 7-(((2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)트리데칸-1,13-디일비스(2-헥실옥타노에이트) 를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00346
[실시예 78]
(1)
[화학식 230]
Figure 112023055282438-pat00347
실시예 70 (1) 및 (2) 에서 합성한 7,13-디하이드록시트리데실3-헵틸데카노에이트 (500 ㎎), 데칸산 (195 ㎎), 트리에틸아민 (0.43 ㎖), 4-디메틸아미노피리딘 (38 ㎎) 및 디클로로메탄 (10 ㎖) 의 혼합물에, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (126 ㎎) 을 첨가하고, 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, 무색 유상물의 13-(데카노일옥시)-7-하이드록시트리데실3-헵틸데카노에이트 (469 ㎎) 를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00348
(2)
[화학식 231]
Figure 112023055282438-pat00349
실시예 20 (1) 및 (2) 에 있어서, (6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-올을 사용한 대신에 13-(데카노일옥시)-7-하이드록시트리데실3-헵틸데카노에이트를, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에탄-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 20 (1) 및 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 12-(6-(데카노일옥시)헥실)-3,6-디에틸-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아조옥타데칸-18-일3-헵틸데카노에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00350
[실시예 79]
(1)
[화학식 232]
Figure 112023055282438-pat00351
2-(메틸아미노)에탄-1-올 (3.0 g) 의 아세토니트릴 용액 (30 ㎖) 에, 빙랭하에서 요오드화에틸 (3.4 ㎖) 을 적하하고, 동 온도에서 1 시간 45 분간 교반한 후, 60 ℃ 에서 3 시간 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물에, 탄산칼륨 및 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 무색 유상물의 2-(에틸(메틸)아미노)에탄-1-올 (3.4 g) 을 얻었다.
MSm/z(M+H):104.
2-(에틸(메틸)아미노)에탄-1-올 (3.0 g), 4-디메틸아미노피리딘 (0.36 g), N,N-디이소프로필에틸아민 (9.9 ㎖) 및 테트라하이드로푸란 (60 ㎖) 의 혼합물에, 빙랭하에서 메탄술폰산 무수물 (7.6 g) 의 테트라하이드로푸란 용액 (20 ㎖) 을 적하하고, 0 ℃ 에서 15 분간 교반한 후, 실온에서 3 시간 45 분간 교반하였다. 반응 혼합물에, 2-(tert-부틸아미노)에탄-1-올 (6.0 g), 요오드화나트륨 (0.45 g) 및 물 (1 ㎖) 을 첨가하고, 75 ℃ 에서 30 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 감압하에서 용매를 증류 제거한 후, 물 및 2 ㏖/ℓ 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 ((아세트산에틸-헥산, NH 실리카 겔) 로 정제하여, 황색 유상물의 2-(tert-부틸(2-(에틸(메틸)아미노)에틸)아미노)에탄-1-올 (0.15 g) 을 얻었다.
MSm/z(M+H):203.
(2)
[화학식 233]
실시예 20 (2) 에 있어서, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 2-(tert-부틸(2-(에틸(메틸)아미노)에틸)아미노)에탄-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 20 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-(tert-부틸(2-(에틸(메틸)아미노)에틸)아미노)에틸((6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일)카보네이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00353
[실시예 80]
(1)
[화학식 234]
Figure 112023055282438-pat00354
글루타르산 무수물 (27.3 g) 의 테트라하이드로푸란 (273 ㎖) 용액에, 빙랭하에서 1 ㏖/ℓ 헥실마그네슘브로마이드-테트라하이드로푸란 용액 (200 ㎖) 을 적하하고, 동 온도에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙랭하에서 2 ㏖/ℓ 염산 수용액 (240 ㎖) 을 첨가한 후, 아세트산에틸 (270 ㎖) 을 첨가하고, 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산) 로 정제한 후, 헥산 (10 ㎖) 을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하고, 헥산으로 세정 후, 감압하에서 건조시켜, 백색 고체의 5-옥소운데칸산 (16.0 g) 을 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00355
5-옥소운데칸산 (4.0 g), 2-부틸옥탄-1-올 (3.7 g), 트리에틸아민 (8.4 ㎖), 4-디메틸아미노피리딘 (1.22 g) 및 디클로로메탄 (40 ㎖) 의 혼합물에, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (5.8 g) 을 첨가하고 40 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 분취하고, 물로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, 무색 유상물의 2-부틸옥틸5-옥소운데칸산 (7.3 g) 을 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00356
2-부틸옥틸5-옥소운데칸산 (7.3 g), 테트라하이드로푸란 (35 ㎖), 및 메탄올 (35 ㎖) 의 혼합물에, 빙랭하에서 수소화붕소나트륨 (1.1 g) 을 첨가하고, 동 온도에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙랭하에서 2.0 ㏖/ℓ 염산 수용액 (35 ㎖) 및 헥산 (35 ㎖) 을 첨가하고, 유기층을 분취한 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, 무색 유상물의 2-부틸옥틸5-하이드록시운데카노에이트 (6.3 g) 를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00357
2-부틸옥틸5-하이드록시운데카노에이트 (1.62 g), 트리에틸아민 (2.38 ㎖) 및 테트라하이드로푸란 (16 ㎖) 의 혼합물에, 클로로포름산4-니트로페닐 (1.71 g) 을 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 분취하고, 물로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, 무색 유상물의 2-부틸옥틸5-(((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)운데칸산 (1.99 g) 을 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00358
(2)
[화학식 235]
Figure 112023055282438-pat00359
2-부틸옥틸5-(((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)운데칸산 (500 ㎎), 2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에탄-1-올 (527 ㎎), 트리에틸아민 (0.787 ㎖) 및 테트라하이드로푸란 (2.5 ㎖) 의 혼합물에, 4-디메틸아미노피리딘 (342 ㎎) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 10 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올-아세트산에틸) 및 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산, NH 실리카 겔) 로 정제하여, 무색 유상물의 2-부틸옥틸3,6-디에틸-12-헥실-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헥사데칸-16-오에이트 (356 ㎎) 를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00360
[실시예 81]
[화학식 236]
Figure 112023055282438-pat00361
실시예 80 (2) 에 있어서, 2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 2-((2-(디에틸아미노)에틸)(이소프로필)아미노)에탄-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 80 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-부틸옥틸3-에틸-12-헥실-6-이소프로필-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헥사데칸-16-오에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00362
[실시예 82]
(1)
[화학식 237]
Figure 112023055282438-pat00363
실시예 80 (1) 에 있어서, 2-부틸옥탄-1-올을 사용한 대신에 2-헥실데칸-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 80 (1) 과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-헥실데실5-(((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)운데칸산을 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00364
(2)
[화학식 238]
Figure 112023055282438-pat00365
실시예 80 (2) 에 있어서, 2-부틸옥틸5-(((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)운데칸산을 사용한 대신에 2-헥실데실5-(((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)운데칸산을 사용하는 것 이외에는 실시예 80 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-헥실데실3,6-디에틸-12-헥실-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헥사데칸-16-오에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00366
[실시예 83]
[화학식 239]
Figure 112023055282438-pat00367
실시예 82 (2) 에 있어서, 2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 2-((2-(디에틸아미노)에틸)(이소프로필)아미노)에탄-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 82 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-헥실데실3-에틸-12-헥실-6-이소프로필-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헥사데칸-16-오에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00368
[실시예 84]
(1)
[화학식 240]
Figure 112023055282438-pat00369
10-메톡시-10-옥소데칸산 (47.6 g), 염화티오닐 (47.6 ㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.1 ㎖) 의 혼합물을, 가열 환류하에서 1 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하여, 갈색 유상물의 메틸10-클로로-10-옥소데카노에이트 (59.7 g) 를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00370
염화아연 (II) (30.0 g) 의 테트라하이드로푸란 (500 ㎖) 현탁액에, -78 ℃ 에서 1.0 ㏖/ℓ 헥실마그네슘브로마이드-디에틸에테르 용액 (440 ㎖) 을 적하하고, 0 ℃ 까지 승온시킨 후, 동 온도에서 30 분 교반하였다. 반응 혼합물에 빙랭하에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (6.4 g) 을 첨가한 후, 메틸10-클로로-10-옥소데카노에이트 (59.7 g) 를 동 온도에서 적하하고, 동 온도에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1.0 ㏖/ℓ 염산 수용액 (200 ㎖) 및 아세트산에틸 (600 ㎖) 을 첨가하고, 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액 (560 ㎖) 으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, 백색 고체의 10-옥소헥사데칸산메틸 (50.6 g) 을 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00371
10-옥소헥사데칸산메틸 (15.0 g) 및 2-부틸옥탄-1-올 (14.7 g) 의 혼합물에, 오르토티탄산테트라이소프로필 (1.5 g) 을 첨가하고, 110 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (1 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 15 분간 교반한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, 무색 유상물의 2-부틸옥틸10-옥소헥사데카노에이트 (21.6 g) 를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00372
2-부틸옥틸10-옥소헥사데카노에이트 (21.6 g), 메탄올 (86 ㎖) 및 테트라하이드로푸란 (86 ㎖) 의 혼합물에, 빙랭하에서 수소화붕소나트륨 (2.8 g) 을 첨가하고, 동 온도에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 (80 g) 및 물 (80 g) 의 혼합물에 주입한 후, 1.0 ㏖/ℓ 염산 수용액 (110 ㎖) 및 아세트산에틸 (200 ㎖) 을 첨가하고, 유기층을 분취한 후, 포화 염화나트륨 수용액 (200 ㎖) 으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, 무색 유상물의 2-부틸옥틸10-하이드록시헥사데카노에이트 (18.0 g) 를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00373
2-부틸옥틸10-하이드록시헥사데카노에이트 (1.50 g), 트리에틸아민 (1.43 ㎖) 및 테트라하이드로푸란 (15 ㎖) 의 혼합물에, 클로로포름산4-니트로페닐 (1.03 g) 을 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 분취하고, 물로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, 무색 유상물의 2-부틸옥틸10-(((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)헥사데칸산 (2.07 g) 을 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00374
(2)
[화학식 241]
Figure 112023055282438-pat00375
2-부틸옥틸10-(((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)헥사데칸산 (300 ㎎), 2-((2-(디에틸아미노)에틸)(이소프로필)아미노)에탄-1-올 (304 ㎎), 트리에틸아민 (0.211 ㎖) 및 테트라하이드로푸란 (6 ㎖) 의 혼합물에, 4-디메틸아미노피리딘 (183 ㎎) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 8 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올-아세트산에틸) 및 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산, NH 실리카 겔) 로 정제하여, 무색 유상물의 2-부틸옥틸3-에틸-12-헥실-6-이소프로필-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트 (296 ㎎) 를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00376
[실시예 85]
(1)
[화학식 242]
Figure 112023055282438-pat00377
2,2'-아잔디일비스(에탄-1-올) (2.0 g), 2-브로모-N,N-디에틸에탄-1-아민브롬화수소산염 (7.4 g) 및 에탄올 (40 ㎖) 의 혼합물에, 탄산칼륨 (7.9 g) 을 첨가하고, 가열 환류하에서 8 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 불요물을 여과 제거하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산, NH 실리카 겔) 로 정제하여, 담황색 유상물의 2,2'-((2-(디에틸아미노)에틸)아잔디일)비스(에탄-1-올) (2.3 g) 을 얻었다.
MSm/z(M+H):205.
(2)
[화학식 243]
Figure 112023055282438-pat00378
실시예 84 (2) 에 있어서, 2-((2-(디에틸아미노)에틸)(이소프로필)아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 2,2'-((2-(디에틸아미노)에틸)아잔디일)비스(에탄-1-올) 을 사용하는 것 이외에는 실시예 84 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-부틸옥틸3-에틸-12-헥실-6-(2-하이드록시에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00379
[실시예 86]
[화학식 244]
Figure 112023055282438-pat00380
실시예 85 (2) 에서 합성한 2-부틸옥틸3-에틸-12-헥실-6-(2-하이드록시에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트 (250 ㎎), 도데칸산 (112 ㎎), 트리에틸아민 (0.31 ㎖), 4-디메틸아미노피리딘 (136 ㎎) 및 디클로로메탄 (5 ㎖) 의 혼합물에, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (142 ㎎) 을 첨가하고, 실온에서 6 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 분취하고, 물로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올-아세트산에틸) 및 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산, NH 실리카 겔) 로 정제하여, 무색 유상물의 2-부틸옥틸6-(2-(도데카노일옥시)에틸)-3-에틸-12-헥실-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트 (177 ㎎) 를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00381
[실시예 87]
[화학식 245]
Figure 112023055282438-pat00382
실시예 86 에 있어서, 도데칸산을 사용한 대신에 데칸산을 사용하는 것 이외에는 실시예 86 과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-부틸옥틸6-(2-(데카노일옥시)에틸)-3-에틸-12-헥실-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00383
실시예 88]
[화학식 246]
Figure 112023055282438-pat00384
실시예 86 에 있어서, 도데칸산을 사용한 대신에 옥탄산을 사용하는 것 이외에는 실시예 86 과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-부틸옥틸3-에틸-12-헥실-6-(2-(옥타노일옥시)에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00385
[실시예 89]
(1)
[화학식 247]
Figure 112023055282438-pat00386
실시예 84 (1) 에 있어서, 2-부틸옥탄-1-올을 사용한 대신에 2-헥실데칸-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 84 (1) 과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-헥실데실10-((((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)헥사데카노에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00387
(2)
[화학식 248]
Figure 112023055282438-pat00388
실시예 84 (2) 에 있어서, 2-부틸옥틸10-(((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)헥사데칸산을 사용한 대신에 2-헥실데실10-((((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)헥사데카노에이트를 사용하는 것 이외에는 실시예 84 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-헥실데실3-에틸-12-헥실-6-이소프로필-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00389
[실시예 90]
(1)
[화학식 249]
Figure 112023055282438-pat00390
실시예 85 (1) 에 있어서, 2-브로모-N,N-디에틸에탄-1-아민브롬화수소산염을 사용한 대신에 3-클로로-N,N-디에틸프로판-1-아민을 사용하는 것 이외에는 실시예 85 (1) 과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2,2'-((3-(디에틸아미노)프로필)아잔디일)비스(에탄-1-올) 을 얻었다.
MSm/z(M+H):219.
(2)
[화학식 250]
Figure 112023055282438-pat00391
실시예 85 (2) 에 있어서, 2,2'-((2-(디에틸아미노)에틸)아잔디일)비스(에탄-1-올) 을 사용한 대신에 2,2'-((3-(디에틸아미노)프로필)아잔디일)비스(에탄-1-올) 을 사용하는 것 이외에는 실시예 85 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-부틸옥틸3-에틸-13-헥실-7-(2-하이드록시에틸)-11-옥소-10,12-디옥사-3,7-디아자도코산-22-오에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00392
[실시예 91]
[화학식 251]
Figure 112023055282438-pat00393
실시예 86 에 있어서, 도데칸산을 사용한 대신에 올레산을 사용하는 것 이외에는 실시예 86 과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-부틸옥틸3-에틸-12-헥실-6-(2-(올레오일옥시)에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00394
[실시예 92]
[화학식 252]
Figure 112023055282438-pat00395
실시예 84 (1) 및 (2) 에 있어서, 10-메톡시-10-옥소데칸산을 사용한 대신에 8-메톡시-8-옥소옥탄산을 사용하는 것 이외에는 실시예 84 (1) 및 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-부틸옥틸3-에틸-12-헥실-6-이소프로필-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자노나데칸-19-오에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00396
[실시예 93]
[화학식 253]
Figure 112023055282438-pat00397
실시예 86 에 있어서, 2-부틸옥틸3-에틸-12-헥실-6-(2-하이드록시에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트를 사용한 대신 2-부틸옥틸3-에틸-13-헥실-7-(2-하이드록시에틸)-11-옥소-10,12-디옥사-3,7-디아자도코산-22-오에이트를, 도데칸산을 사용한 대신에 올레산을 사용하는 것 이외에는 실시예 86 과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-부틸옥틸3-에틸-13-헥실-7-(2-(올레오일옥시)에틸)-11-옥소-10,12-디옥사-3,7-디아자도코산-22-오에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00398
[실시예 94]
[화학식 254]
Figure 112023055282438-pat00399
실시예 92 에 있어서, 2-부틸옥탄-1-올을 사용한 대신에 2-헥실데칸-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 92 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-헥실데실3-에틸-12-헥실-6-이소프로필-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자노나데칸-19-오에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00400
[실시예 95]
[화학식 255]
Figure 112023055282438-pat00401
실시예 84 (1) 및 (2) 에 있어서, 10-메톡시-10-옥소데칸산을 사용한 대신에 6-메톡시-6-옥소헥산산을 사용하는 것 이외에는 실시예 84 (1) 및 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-부틸옥틸3-에틸-12-헥실-6-이소프로필-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헵타데칸-17-오에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00402
[실시예 96]
[화학식 256]
Figure 112023055282438-pat00403
실시예 95 에 있어서, 2-부틸옥탄-1-올을 사용한 대신에 2-헥실데칸-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 95 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-헥실데실3-에틸-12-헥실-6-이소프로필-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헵타데칸-17-오에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00404
[실시예 97]
[화학식 257]
Figure 112023055282438-pat00405
실시예 85 에 있어서, 2-부틸옥틸10-(((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)헥사데칸산을 사용한 대신에 2-헥실데실10-((((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)헥사데카노에이트를 사용하는 것 이외에는 실시예 85 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-헥실데실3-에틸-12-헥실-6-(2-하이드록시에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00406
[실시예 98]
[화학식 258]
Figure 112023055282438-pat00407
실시예 86 에 있어서, 2-부틸옥틸3-에틸-12-헥실-6-(2-하이드록시에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트를 사용한 대신에 2-헥실데실3-에틸-12-헥실-6-(2-하이드록시에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트를, 도데칸산을 사용한 대신에 데칸산을 사용하는 것 이외에는 실시예 86 과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-헥실데실6-(2-(데카노일옥시)에틸)-3-에틸-12-헥실-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00408
[실시예 99]
[화학식 259]
실시예 98 에 있어서, 데칸산을 사용한 대신에 옥탄산을 사용하는 것 이외에는 실시예 98 과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-헥실데실3-에틸-12-헥실-6-(2-(옥타노일옥시)에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00410
[실시예 100]
[화학식 260]
Figure 112023055282438-pat00411
실시예 98 에 있어서, 데칸산을 사용한 대신에 헥산산을 사용하는 것 이외에는 실시예 98 과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-헥실데실3-에틸-6-(2-(헥사노일옥시)에틸)-12-헥실-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00412
[실시예 101]
[화학식 261]
Figure 112023055282438-pat00413
실시예 80 (2) 에 있어서, 2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 2,2'-((2-(디에틸아미노)에틸)아잔디일)비스(에탄-1-올) 을 사용하는 것 이외에는 실시예 80 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-부틸옥틸3-에틸-12-헥실-6-(2-하이드록시에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헥사데칸-16-오에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00414
[실시예 102]
[화학식 262]
Figure 112023055282438-pat00415
실시예 85 (2) 에 있어서, 2-부틸옥틸10-(((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)헥사데칸산을 사용한 대신에 2-헥실데실5-(((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)운데칸산을 사용하는 것 이외에는 실시예 85 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-헥실데실3-에틸-12-헥실-6-(2-하이드록시에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헥사데칸-16-오에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00416
[실시예 103]
[화학식 263]
Figure 112023055282438-pat00417
실시예 86 에 있어서, 도데칸산을 사용한 대신에 노난산을 사용하는 것 이외에는 실시예 86 과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-부틸옥틸3-에틸-12-헥실-6-(2-(노나노일옥시)에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00418
[실시예 104]
[화학식 264]
Figure 112023055282438-pat00419
실시예 86 에 있어서, 도데칸산을 사용한 대신에 헵탄산을 사용하는 것 이외에는 실시예 86 과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-부틸옥틸3-에틸-6-(2-(헵타노일옥시)에틸)-12-헥실-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00420
[실시예 105]
[화학식 265]
Figure 112023055282438-pat00421
실시예 86 에 있어서, 도데칸산을 사용한 대신에 헥산산을 사용하는 것 이외에는 실시예 86 과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-부틸옥틸3-에틸-6-(2-(헥사노일옥시)에틸)-12-헥실-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00422
[실시예 106]
[화학식 266]
Figure 112023055282438-pat00423
실시예 86 에 있어서, 2-부틸옥틸3-에틸-12-헥실-6-(2-하이드록시에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트를 사용한 대신에 2-부틸옥틸3-에틸-12-헥실-6-(2-하이드록시에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헥사데칸-16-오에이트를 사용하는 것 이외에는 실시예 86 과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-부틸옥틸6-(2-(도데카노일옥시)에틸)-3-에틸-12-헥실-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헥사데칸-16-오에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00424
[실시예 107]
[화학식 267]
Figure 112023055282438-pat00425
실시예 106 에 있어서, 도데칸산을 사용한 대신에 데칸산을 사용하는 것 이외에는 실시예 106 과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-부틸옥틸6-(2-(데카노일옥시)에틸)-3-에틸-12-헥실-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헥사데칸-16-오에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00426
[실시예 108]
[화학식 268]
Figure 112023055282438-pat00427
실시예 106 에 있어서, 도데칸산을 사용한 대신에 옥탄산을 사용하는 것 이외에는 실시예 106 과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-부틸옥틸3-에틸-12-헥실-6-(2-(옥타노일옥시)에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헥사데칸-16-오에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00428
[실시예 109]
[화학식 269]
Figure 112023055282438-pat00429
실시예 86 에 있어서, 2-부틸옥틸3-에틸-12-헥실-6-(2-하이드록시에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트를 사용한 대신에 2-헥실데실3-에틸-12-헥실-6-(2-하이드록시에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헥사데칸-16-오에이트를 사용하는 것 이외에는 실시예 86 과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-헥실데실6-(2-(도데카노일옥시)에틸)-3-에틸-12-헥실-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헥사데칸-16-오에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00430
[실시예 110]
[화학식 270]
Figure 112023055282438-pat00431
실시예 109 에 있어서, 도데칸산을 사용한 대신에 데칸산을 사용하는 것 이외에는 실시예 109 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-헥실데실6-(2-(데카노일옥시)에틸)-3-에틸-12-헥실-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헥사데칸-16-오에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00432
[실시예 111]
[화학식 271]
Figure 112023055282438-pat00433
실시예 109 에 있어서, 도데칸산을 사용한 대신에 옥탄산을 사용하는 것 이외에는 실시예 109 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-헥실데실3-에틸-12-헥실-6-(2-(옥타노일옥시)에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헥사데칸-16-오에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00434
[실시예 112]
[화학식 272]
Figure 112023055282438-pat00435
실시예 80 (1) 및 (2) 에 있어서, 2-부틸옥탄-1-올을 사용한 대신에 2-옥틸도데칸-1-올을, 2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 2-((2-(디에틸아미노)에틸)(이소프로필)아미노)에탄-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 80 (1) 및 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-옥틸도데실3-에틸-12-헥실-6-이소프로필-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헥사데칸-16-오에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00436
[실시예 113]
[화학식 273]
Figure 112023055282438-pat00437
실시예 80 (1) 및 (2) 에 있어서, 2-부틸옥탄-1-올을 사용한 대신에 2-데실테트라데칸-1-올을, 2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 2-((2-(디에틸아미노)에틸)(이소프로필)아미노)에탄-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 80 (1) 및 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-데실테트라데실3-에틸-12-헥실-6-이소프로필-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헥사데칸-16-오에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00438
[실시예 114]
[화학식 274]
Figure 112023055282438-pat00439
실시예 84 (1) 및 (2) 에 있어서, 10-메톡시-10-옥소데칸산을 사용한 대신에 4-에톡시-4-옥소부탄산을, 2-부틸옥탄-1-올을 사용한 대신에 2-헥실데칸-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 84 (1) 및 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-헥실데실3-에틸-12-헥실-6-이소프로필-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자펜타데칸-15-오에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00440
[실시예 115]
[화학식 275]
Figure 112023055282438-pat00441
실시예 80 (1) 및 (2) 에 있어서, 2-부틸옥탄-1-올을 사용한 대신에 (Z)-옥타데카-9-엔-1-올을, 2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 2-((2-(디에틸아미노)에틸)(이소프로필)아미노)에탄-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 80 (1) 및 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 (Z)-옥타데카-9-엔-1-일3-에틸-12-헥실-6-이소프로필-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헥사데칸-16-오에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00442
[실시예 116]
[화학식 276]
Figure 112023055282438-pat00443
실시예 84 (1) 및 (2) 에 있어서, 10-메톡시-10-옥소데칸산을 사용한 대신에 7-에톡시-7-옥소헵탄산을, 2-부틸옥탄-1-올을 사용한 대신에 2-헥실데칸-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 84 (1) 및 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-헥실데실3-에틸-12-헥실-6-이소프로필-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아조옥타데칸-18-오에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00444
[실시예 117]
[화학식 277]
Figure 112023055282438-pat00445
실시예 84 (1) 및 (2) 에 있어서, 10-메톡시-10-옥소데칸산을 사용한 대신에 9-메톡시-9-옥소노난산을, 2-부틸옥탄-1-올을 사용한 대신에 2-헥실데칸-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 84 (1) 및 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-헥실데실3-에틸-12-헥실-6-이소프로필-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자이코산-20-오에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00446
[실시예 118]
[화학식 278]
Figure 112023055282438-pat00447
실시예 98 에 있어서, 데칸산을 사용한 대신에 올레산을 사용하는 것 이외에는 실시예 98 과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-헥실데실3-에틸-12-헥실-6-(2-(올레오일옥시)에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00448
[실시예 119]
[화학식 279]
Figure 112023055282438-pat00449
실시예 106 에 있어서, 도데칸산을 사용한 대신에 올레산을 사용하는 것 이외에는 실시예 106 과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-부틸옥틸3-에틸-12-헥실-6-(2-(올레오일옥시)에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헥사데칸-16-오에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00450
[실시예 120]
[화학식 280]
Figure 112023055282438-pat00451
실시예 109 에 있어서, 도데칸산을 사용한 대신에 올레산을 사용하는 것 이외에는 실시예 109 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-헥실데실3-에틸-12-헥실-6-(2-(올레오일옥시)에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헥사데칸-16-오에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00452
[실시예 121]
[화학식 281]
Figure 112023055282438-pat00453
실시예 84 (1) 및 (2) 에 있어서, 2-부틸옥탄-1-올을 사용한 대신에 2-옥틸도데칸-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 84 (1) 및 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-옥틸도데실3-에틸-12-헥실-6-이소프로필-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00454
[실시예 122]
(1)
[화학식 282]
Figure 112023055282438-pat00455
헵탄-1-올 (0.86 ㎖), 트리에틸아민 (1.55 ㎖) 및 테트라하이드로푸란 (5.00 ㎖) 의 혼합물에, 빙랭하에서 아크릴산클로라이드 (0.45 ㎖) 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, 무색 유상물의 헵틸아크릴레이트 (0.57 g) 를 얻었다.
얻어진 헵틸아크릴레이트 (0.57 g), 2-((2-(디에틸아미노)에틸)아미노)에탄-1-올 이염산염 (0.52 g) 및 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 의 혼합물에, 트리에틸아민 (1.24 ㎖) 을 첨가하고, 가열 환류하에서 8 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산, NH 실리카 겔) 로 정제하여, 무색 유상물의 헵틸3-((2-(디에틸아미노)에틸)(2-하이드록시에틸)아미노)프로파노에이트 (0.21 g) 를 얻었다.
MSm/z(M+H):331.
(2)
[화학식 283]
Figure 112023055282438-pat00456
실시예 84 (2) 에 있어서, 2-((2-(디에틸아미노)에틸)(이소프로필)아미노)에탄-1-올을 사용한 대신에 헵틸3-((2-(디에틸아미노)에틸)(2-하이드록시에틸)아미노)프로파노에이트를 사용하는 것 이외에는 실시예 84 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-부틸옥틸3-에틸-6-(3-(헵틸옥시)-3-옥소프로필)-12-헥실-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00457
[실시예 123]
(1)
[화학식 284]
Figure 112023055282438-pat00458
60 ％wt 수소화나트륨 (3.3 g) 의 테트라하이드로푸란 (80 ㎖) 현탁액에, 빙랭하에서 2-(디에톡시포스포릴)아세트산에틸 (18.8 ㎖) 을 적하하고, 동 온도에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 운데칸-6-온 (2.0 g) 을 첨가하고, 가열 환류하에서 5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 반응 혼합물을 빙수에 주입한 후, 아세트산에틸을 첨가하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, 무색 유상물의 에틸3-펜틸옥토-2-에노에이트 (2.8 g) 를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00459
에틸3-펜틸옥트-2-에노에이트 (2.8 g), 10 ％ 팔라듐-탄소 (0.84 g), 및 메탄올 (56 ㎖) 의 혼합물에, 포름산암모늄 (4.4 g) 을 첨가하고, 가열 환류하에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 불용물을 셀라이트 여과 제거한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, 무색 유상물의 3-펜틸옥탄산에틸 (2.8 g) 을 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00460
2.5 ㏖/ℓ 수소화리튬알루미늄-테트라하이드로푸란 용액 (9.3 ㎖) 및 테트라하이드로푸란 (50 ㎖) 의 혼합물에, 3-펜틸옥탄산에틸 (2.8 g) 의 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 용액을 빙랭하에서 적하하고, 동 온도에서 30 분간 교반한 후, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하고, 빙랭하에서 빙수에 주입한 후, 불용물을 셀라이트 여과 제거하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, 무색 유상물의 3-펜틸옥탄-1-올 (2.2 g) 을 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00461
(2)
[화학식 285]
Figure 112023055282438-pat00462
실시예 84 (1) 에 있어서, 2-부틸옥탄-1-올을 사용한 대신에 3-펜틸옥탄-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 84 (1) 과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 3-펜틸옥틸10-(((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)헥사데칸산을 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00463
(3)
[화학식 286]
Figure 112023055282438-pat00464
실시예 85 (2) 에 있어서, 2-부틸옥틸10-(((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)헥사데칸산을 사용한 대신에 3-펜틸옥틸10-(((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)헥사데칸산을 사용하는 것 이외에는 실시예 85 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 3-펜틸옥틸3-에틸-12-헥실-6-(2-하이드록시에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00465
[실시예 124]
(1)
[화학식 287]
Figure 112023055282438-pat00466
실시예 74 (1) 에 있어서, 데칸산을 사용한 대신에 운데칸산을, 1-요오드옥탄을 사용한 대신에 1-요오드노난을 사용하는 것 이외에는 실시예 74 (1) 과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-노닐운데칸산을 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00467
(2)
[화학식 288]
Figure 112023055282438-pat00468
2.5 ㏖/ℓ 수소화리튬알루미늄-테트라하이드로푸란 용액 (7.6 ㎖) 및 테트라하이드로푸란 (60 ㎖) 의 혼합물에, 2-노닐운데칸산 (3.0 g) 의 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 용액을 빙랭하에서 적하하고, 동 온도에서 30 분간 교반한 후, 실온에서 6 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하고, 빙랭하에서 빙수에 주입한 후, 불용물을 셀라이트 여과 제거하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, 무색 유상물의 2-노닐운데칸-1-올 (2.8 g) 을 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00469
(3)
[화학식 289]
Figure 112023055282438-pat00470
실시예 84 (1) 및 (2) 에 있어서, 2-부틸옥탄-1-올을 사용한 대신에 2-노닐운데칸-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 84 (1) 및 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-노닐운데실3-에틸-12-헥실-6-이소프로필-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헥사데칸-16-오에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00471
[실시예 125]
[화학식 290]
Figure 112023055282438-pat00472
실시예 86 에 있어서, 2-부틸옥틸3-에틸-12-헥실-6-(2-하이드록시에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트를 사용한 대신에 3-펜틸옥틸3-에틸-12-헥실-6-(2-하이드록시에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트를, 도데칸산을 사용한 대신에 옥탄산을 사용하는 것 이외에는 실시예 86 과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 3-펜틸옥틸3-에틸-12-헥실-6-(2-(옥타노일옥시)에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00473
[실시예 126]
[화학식 291]
실시예 86 에 있어서, 2-부틸옥틸3-에틸-12-헥실-6-(2-하이드록시에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트를 사용한 대신에 3-펜틸옥틸3-에틸-12-헥실-6-(2-하이드록시에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트를, 도데칸산을 사용한 대신에 노난산을 사용하는 것 이외에는 실시예 86 과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 3-펜틸옥틸3-에틸-12-헥실-6-(2-(노나노일옥시)에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00475
[실시예 127]
(1)
[화학식 292]
Figure 112023055282438-pat00476
실시예 84 (1) 에 있어서, 1.0 ㏖/ℓ 헥실마그네슘브로마이드-디에틸에테르 용액을 사용한 대신에 1.0 ㏖/ℓ 펜틸마그네슘브로마이드-테트라하이드로푸란 용액을, 2-부틸옥탄-1-올을 사용한 대신에 2-헥실데칸-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 84 (1) 과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-헥실데실10-(((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)펜타데칸산을 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00477
(2)
[화학식 293]
Figure 112023055282438-pat00478
실시예 84 (2) 에 있어서, 2-부틸옥틸10-(((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)헥사데칸산을 사용한 대신에 2-헥실데실10-(((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)펜타데칸산을 사용하는 것 이외에는 실시예 84 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-헥실데실3-에틸-6-이소프로필-10-옥소-12-펜틸-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00479
[실시예 128]
(1)
[화학식 294]
Figure 112023055282438-pat00480
실시예 124 (2) 에 있어서, 2-노닐운데칸산을 사용한 대신에 2-펜틸헵탄산을 사용하는 것 이외에는 실시예 124 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-펜틸헵탄-1-올을 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00481
(2)
[화학식 295]
Figure 112023055282438-pat00482
실시예 84 (1) 에 있어서, 2-부틸옥탄-1-올을 사용한 대신에 2-펜틸헵탄-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 84 (1) 과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-펜틸헵틸10-(((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)헥사데칸산을 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00483
(3)
[화학식 296]
Figure 112023055282438-pat00484
실시예 85 (2) 에 있어서, 2-부틸옥틸10-(((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)헥사데칸산을 사용한 대신에 2-펜틸헵틸10-(((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)헥사데칸산을 사용하는 것 이외에는 실시예 85 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-펜틸헵틸3-에틸-12-헥실-6-(2-하이드록시에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00485
[실시예 129]
[화학식 297]
Figure 112023055282438-pat00486
실시예 86 에 있어서, 2-부틸옥틸3-에틸-12-헥실-6-(2-하이드록시에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트를 사용한 대신에 2-펜틸헵틸3-에틸-12-헥실-6-(2-하이드록시에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트를, 도데칸산을 사용한 대신에 옥탄산을 사용하는 것 이외에는 실시예 86 과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-펜틸헵틸3-에틸-12-헥실-6-(2-(옥타노일옥시)에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00487
[실시예 130]
[화학식 298]
Figure 112023055282438-pat00488
실시예 86 에 있어서, 2-부틸옥틸3-에틸-12-헥실-6-(2-하이드록시에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트를 사용한 대신에 2-펜틸헵틸3-에틸-12-헥실-6-(2-하이드록시에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트를, 도데칸산을 사용한 대신에 노난산을 사용하는 것 이외에는 실시예 86 과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-펜틸헵틸3-에틸-12-헥실-6-(2-(노나노일옥시)에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00489
[실시예 131]
[화학식 299]
Figure 112023055282438-pat00490
실시예 85 (2) 에 있어서, 2-부틸옥틸10-(((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)헥사데칸산을 사용한 대신에 2-헥실데실10-(((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)펜타데칸산을 사용하는 것 이외에는 실시예 85 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-헥실데실3-에틸-6-(2-하이드록시에틸)-10-옥소-12-펜틸-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00491
[실시예 132]
[화학식 300]
Figure 112023055282438-pat00492
실시예 86 에 있어서, 2-부틸옥틸3-에틸-12-헥실-6-(2-하이드록시에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트를 사용한 대신에 2-헥실데실3-에틸-6-(2-하이드록시에틸)-10-옥소-12-펜틸-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트를, 도데칸산을 사용한 대신에 옥탄산을 사용하는 것 이외에는 실시예 86 과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-헥실데실3-에틸-6-(2-(옥타노일옥시)에틸)-10-옥소-12-펜틸-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00493
[실시예 133]
(1)
[화학식 301]
Figure 112023055282438-pat00494
실시예 124 (1) 및 (2) 에 있어서, 운데칸산을 사용한 대신에 노난산을, 1-요오드노난을 사용한 대신에 1-요오드헵탄을 사용하는 것 이외에는 실시예 124 (1) 및 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-헵틸노난-1-올을 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00495
(2)
[화학식 302]
Figure 112023055282438-pat00496
실시예 84 (1) 및 (2) 에 있어서, 2-부틸옥탄-1-올을 사용한 대신에 2-헵틸노난-1-올을 사용하는 것 이외에는 실시예 84 (1) 및 (2) 와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-헵틸노닐3-에틸-12-헥실-6-이소프로필-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00497
[비교예 8]
[화학식 303]
Figure 112023055282438-pat00498
WO2015/005253 에 기재된 방법에 따라, 3-(디메틸아미노)프로필((6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일)카보네이트를 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00499
[비교예 9]
[화학식 304]
Figure 112023055282438-pat00500
WO2013/059496 에 기재된 방법에 따라, N1-((6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일)-N1,N2,N2-트리메틸에탄-1,2-디아민을 얻었다.
Figure 112023055282438-pat00501
<지질 입자의 조제>
실시예 1, 9, 10 에 기재된 화합물, 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (제품명 : COATSOME(R)MC-8080 ; NOF corporation), 콜레스테롤 (제품명 : Cholesterol HP ; 닛폰 정화 주식회사), 1,2-디미리스토일-rac-글리세로-3-(메틸폴리옥시에틸렌 2000) (이하, DMG-PEG2000)(제품명 : SUNBRIGHT(R)GM-020 ; NOF corporation) 을, 50/10/38.5/1.5 의 몰비로, 총지질 농도가 20 m㏖/ℓ 가 되도록 에탄올에 용해시켜, 유상을 얻었다.
pH4 의 10 m㏖/ℓ 아세트산 버퍼를 수상으로 하고, 수상과 유상의 체적비가 수상 : 유상 = 6.7 : 3.3 이 되도록 시린지 펌프를 사용하여 마이크로 믹서 (일본 특허 제5288254호를 참조) 로 혼합하고, 혼합액을 인산 완충 생리 식염수 (PBS) 로 2 배 희석시켜 지질 입자의 분산액을 얻었다. 이 분산액을 PBS 로 투석 카세트 (Slide-A-Lyzer G2, MWCO : 10 kD, Thermo Fisher Scientific) 를 사용하여 투석함으로써 에탄올의 제거를 실시하여, 실시예 1, 9, 10 에 기재된 화합물을 포함하는 지질 입자를 얻었다.
입자경의 측정
지질 입자의 입자경은, 지질 입자 분산액에 대하여, 제타 전위·입경 측정 시스템 ELS-Z2 (오오츠카 전자) 를 사용하여, 원액인 채로 측정하였다. 결과를 표 1 에 나타낸다.
[표 1]
표 1 의 결과로부터, 조제한 지질 입자는 100 ∼ 150 ㎚ 의 평균 입자경을 가지고 있는 것이 분명해졌다.
<핵산 지질 입자의 조제>
표 2 에 기재된 화합물, L-α-디스테아로일포스파티딜콜린 (제품명 : COATSOME(R)MC-8080 ; NOF corporation), 콜레스테롤 (제품명 : Cholesterol HP ; 닛폰 정화 주식회사), 1,2-디미리스토일-rac-글리세로-3-(메틸폴리옥시에틸렌 2000) (이하, DMG-PEG2000) (제품명 : SUNBRIGHT(R)GM-020 ; NOF corporation) 을, 50/10/38.5/1.5 의 몰비로, 총지질 농도가 20 m㏖/ℓ 가 되도록 에탄올에 용해시켜, 유상을 얻었다.
Biomacromolecules (2013)14, 3905 페이지에 기재된 배열의 Luc2-siRNA 5 ㎎ 을 멸균수 1 ㎖ 에 용해시킨 핵산 수용액을, pH4 의 10 m㏖/ℓ 아세트산 버퍼로 핵산 농도가 19.7 μ㏖/ℓ 가 되도록 희석시켜 수상을 얻었다. 계속해서 수상과 유상의 체적비가 수상 : 유상 = 3 : 1 이 되도록 시린지 펌프를 사용하여 마이크로 믹서 (일본 특허 제5288254호를 참조) 로 혼합하고 (최종 siRNA/지질비 = 339 (㏖/㏖)), 혼합액을 PBS 로 2 배 희석시켜 핵산 지질 입자의 분산액을 얻었다. 이 분산액을 인산 완충액으로 투석 (Slide-A-Lyzer G2, MWCO : 10 kD, Thermo Fisher Scientific) 함으로써 에탄올의 제거를 실시하여, 핵산 지질 입자를 얻었다.
입자경의 측정
산 지질 입자의 입경은, <지질 입자의 조제> 의 경우와 동일한 방법으로 측정하였다.
siRNA 의 내포율의 평가
(총핵산 농도 정량)
핵산을 유지하는 지질 입자 60 ㎕ 에, 3 ㏖/ℓ 아세트산나트륨 수용액 30 ㎕ 와 글리코겐 9 ㎕ 를 첨가하고, 계속해서 에탄올 1.5 ㎖ 를 첨가함으로써 지질을 용해시켜, 핵산만을 침전시켰다. 그 후, 원심 분리를 실시하여 상청을 제거하였다. 15 분 이상 풍건시킨 후, 물을 첨가하고 재용해시켜, 나노 드롭 NF1000 (Thermo Fisher Scientific) 을 사용하여 농도 측정함으로써, 총핵산 농도를 정량하였다.
(외수상 (外水相) 에 있어서의 핵산 농도의 정량)
Quant-iT RiboGreen RNA 어세이 키트 (Thermo Fisher Scientific) 를 사용하여, 프로토콜에 따라 정량하였다. 먼저, 상기 서술한 키트에 포함되는 20 × TE 버퍼를 물로 희석시켜, 1 × TE 버퍼로 하였다. 또한, TE 는, Tris/EDTA (에틸렌디아민사아세트산) 를 나타낸다. 외수상의 핵산만을 정량하기 위해, 핵산을 유지하는 지질 입자 분산액을 1 × TE 버퍼로 10000 배로 희석시켰다.
10000 배로 희석시킨 지질 입자 분산액 100 ㎕ 를, 96 웰 플레이트에 넣고, 계속해서 1 × TE 버퍼로 2000 배로 희석시킨 RiboGreen 시약 (상기한 Quanti-iT Ribogreen RNA 어세이 키트에 포함되어 있는 시약) 100 ㎕ 를 샘플에 첨가하고, 플레이트 리더 Infinit EF200 (TECAN) 을 사용하여 형광 (여기 파장 : 485 ㎚, 형광 파장 : 535 ㎚) 을 측정함으로써, 외수상에 있어서의 핵산 농도를 정량하였다.
(내포율의 산출)
상기 서술한 공정으로 얻어진 총핵산 농도 및 외수상에서의 핵산 농도의 정량 결과를 사용하여, 하기 식에 따라, 핵산 지질 입자의 핵산 내포율을 산출하였다.
핵산 내포율 (％) = (총핵산 농도 - 외수상에 있어서의 핵산 농도) ÷ 총핵산 농도 × 100
결과를 표 2 에 나타낸다.
[표 2]
Figure 112023055282438-pat00504
Figure 112023055282438-pat00505
Figure 112023055282438-pat00506
표 2 의 결과로부터, 조제한 핵산 지질 입자는 siRNA 를 지질 입자 내에 내포하고 (내포율로 60 ％, 높은 것에서는 70 ％ 이상, 혹은 80 ％, 90 ％ 이상이었다), 대략 50 ∼ 250 ㎚ 의 평균 입자경을 가지고 있는 것이 분명해졌다.
<세포에 있어서의 표적 리포터 단백 녹다운율의 평가>
표 3 에 기재한 화합물을 사용하여, <핵산 지질 입자의 조제> 와 동일한 방법으로 조제한 핵산 지질 입자에 대해, 이하의 수법에 의해 리포터 어세이 평가를 실시하였다.
[지질 입자의 세포로의 트랜스펙션]
DMS273 세포 (인간 폐소세포암) (European Collection of Authenticated Cell Cultures) 에 대해, pGL4.50 Luc2 (E1310 Promega) 를 사용하여 Luc 를 항상 발현시킨 DMS273 세포를 제조하였다. 배양을 위한 배지는 RPMI (Gibco) (10 ％ FBS (Gibco), 1 ％ 페니실린-스트렙토마이신 (Penicillin-Streptomycin (Gibco)), 200 ㎍/㎖ 하이그로마이신 (Hygromycin) (Wako)) 를 사용하였다. 2.0 × 103 개의 루시페라아제 (Luc) 항상 발현 DMS273 세포를 96 웰 플레이트에 대해 파종하고, 5 ％ CO2 인큐베이터 중에서 24 시간 배양 후, 배지 교환을 실시하였다. 다음으로, 1 ∼ 1000 n㏖/ℓ 가 되도록 PBS (Gibco) 로 희석시킨 각 지질 입자 분산액을 96 웰 플레이트에 10 ㎕ 첨가하고, 최종 농도를 0.1 ∼ 100 n㏖/ℓ 가 되도록 조정하였다 (전체 액량 110 ㎕). 그 후, 5 ％ CO2 인큐베이터 중에서 24 시간 배양한 후에 배지 교환을 실시하고, 추가로 24 시간 배양하였다.
[생존 세포수 카운트]
배양 후, Cell Counting Kit-8 (Dojindo) 을 사용하여 프로토콜에 따라 트랜스펙션 후의 생존 세포 비율을 정량하였다. 각 웰에 10 ㎕ 의 cell counting kit 를 첨가하고 5 ％ CO2 인큐베이터 중에서 4 시간 배양한 후에, EnVision (PerkinElmer) 을 사용하여 450 ㎚ 의 흡광도를 측정함으로써 세포 생존수를 구하였다. 생존율은 하기 식에 기초하여 산정하였다.
세포 생존율 (％) = 샘플을 투여한 웰의 흡광도 ÷ PBS 를 투여한 웰의 흡광도 × 100
[리포터 단백 어세이]
생존 세포수 카운트 후, Steady Glo 어세이 키트 (Promega) 를 사용하여 Luc 의 발현량을 정량하고, 녹다운 효율을 하기의 식에 따라 계산하였다. 그 후에 Luc 의 발현량을 50 ％ 녹다운하는 IC50 농도의 계산을 하였다.
녹다운 효율 (％) = (트랜스펙션군의 Luc 발현량 ÷ 세포 생존율) ÷ (무처치군의 Luc 발현량 ÷ 세포 생존율) ×100
결과를 표 3 에 나타낸다.
[표 3]
Figure 112023055282438-pat00508
상기 표 3 의 결과로부터, 본 발명의 화합물을 사용한 지질 입자에 의하면, 저해제로서 상응하는 활성 (IC50) 이 얻어지는 것을 알 수 있었다. 요컨대, 본 발명의 화합물을 지질로서 포함하는 지질 입자에 의해, 세포 내에 효율적으로 핵산 송달할 수 있는 것이 나타났다. 이로써, 의약 등에 대한 응용의 가능성이 시사되었다.
<Factor VII (FVII) 단백 측정>
Factor VII (FVII) 단백 측정은, Nature Biotechnology (2010) 28, 172-176 에 기재된 방법에 따랐다. C57BL6/J 마우스를 랜덤하게 군 나누기 (n = 3) 하였다. <핵산 지질 입자의 조제> 에 기재된 방법에 따라, Luc-siRNA 대신에 Molecular Therapy (2009)17, 878 페이지에 기재된 배열의 FVII-siRNA 를 사용한 것 이외에는 동일한 방법으로 조제한 핵산 지질 입자의 분산액을 0.1 ㎎/㎏ 이 되도록 미정맥 투여하였다. 또, 비교용에는 동 체적의 PBS 를 미정맥 투여하였다. 투여 24 시간 후에 후대정맥으로부터 채혈을 실시하여, 혈장을 얻었다. 얻어진 혈장을 사용하여 Biophen FVII 어세이 키트 (Aniara) 를 사용하여 FVII 단백량을 정량하였다.
PBS 투여군의 각 개체의 혈장 샘플 중의 FVII 량을 100 ％ 로 하여, 각 개체의 혈장 샘플 중의 FVII 량의 상대 비율을 측정값으로 하였다. 결과를 표 5 에 나타낸다.
[표 4]
Figure 112023055282438-pat00510
이상의 결과로부터, 본 발명의 화합물을 포함하는 지질 입자는 강한 FVII 억제 활성을 나타냈다. 따라서, 본 발명의 화합물을 지질로서 포함하는 지질 입자는 세포 내에 효율적으로 핵산 송달할 수 있는 것이 나타나고, 유전자 발현을 억제할 수 있는 핵산 지질 입자로서 유익하다는 것이 분명해졌다. 이로써, 의약 등에 대한 응용의 가능성이 시사되었다.

Claims (28)

  1. 하기 식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 그 염, 및 핵산을 포함하는, 지질 입자.

    식 중, X 는 -NR1- 또는 -O- 를 나타내고,
    R1 은, 수소 원자, 탄소수 6 ∼ 24 의 탄화수소기, 또는 R21-L1-R22- 로 나타내는 기를 나타내고, R21 은 탄소수 1 ∼ 24 의 탄화수소기를 나타내고, L1 은, -O(CO)O-, -O(CO)-, -(CO)O-, -O-, 또는

    를 나타내고, R22 는 2 가의 연결기로서 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소 연결기를 나타내고,
    R2 및 R3 은 각각 독립적으로, 수소 원자, 탄소수 3 ∼ 24 의 탄화수소기, 또는 R31-L2-R32- 로 나타내는 기를 나타내고, 단, R2 및 R3 의 적어도 일방은 탄소수 3 ∼ 24 의 탄화수소기, 또는 R31-L2-R32- 로 나타내는 기를 나타내고, R31 은 탄소수 1 ∼ 24 의 탄화수소기를 나타내고, L2 는, -O(CO)O-, -O(CO)-, -(CO)O-, -O-, 또는

    을 나타내고, R32 는 2 가의 연결기로서 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소 연결기를 나타내고,
    R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, 및 R12 는 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고,
    R4 및 R5, R10 및 R5, R5 및 R12, R4 및 R6, R5 및 R6, R6 및 R7, R6 및 R10, R12 및 R7, 그리고 R7 및 R8 중 어느 한 세트 이상은 서로 연결되어 O 원자를 포함하고 있어도 되는 4 ∼ 7 원 고리를 형성해도 되고,
    치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기 상의 치환기는, 하이드록실기, 카르복실기, -NR45R46 으로 나타내는 아미노기, 치환 혹은 무치환의 아릴기, 치환 혹은 무치환의 헤테로아릴기, -O(CO)O-R41, -O(CO)-R42, -(CO)O-R43, 또는 -O-R44 로 나타내는 기이고, R41, R42, R43, R44, R45 및 R46 은 각각 독립적으로, 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소기를 나타내고,
    치환 혹은 무치환의 아릴기, 및 치환 혹은 무치환의 헤테로아릴기 상의 치환기는, 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기, 하이드록실기, 카르복실기, -NR45R46 으로 나타내는 아미노기, -O(CO)O-R41, -O(CO)-R42, -(CO)O-R43, 또는 -O-R44 로 나타내는 기이고, R41, R42, R43, R44, R45 및 R46 은 각각 독립적으로, 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소기를 나타내고,
    a, b, c, 및 d 는 각각 독립적으로 0 ∼ 3 의 정수를 나타내고, 단, a + b 는 1 이상이고, c + d 는 1 이상이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    추가로, 지질을 포함하는, 지질 입자.
  3. 제 2 항에 있어서,
    지질이, 중성 지질 및 비이온성 친수성 고분자를 갖는 지질로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 지질인, 지질 입자.
  4. 제 1 항에 있어서,
    추가로, 스테롤을 포함하는, 지질 입자.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X 가 -NR1- 를 나타내고, R1 의 정의는 제 1 항에 있어서의 정의와 동일한 의미인, 지질 입자.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X 가 -NR1- 를 나타내고, R1 이 탄소수 6 ∼ 24 의 탄화수소기, 또는 R21-L1-R22- 로 나타내는 기를 나타내고, R21, L1 및 R22 의 정의는, 제 1 항에 있어서의 정의와 동일한 의미이고 ;
    R2 및 R3 의 일방이, 수소 원자이고 ;
    R2 및 R3 의 타방이, 탄소수 3 ∼ 24 의 탄화수소기, 또는 R31-L2-R32- 로 나타내는 기를 나타내고, R31, L2 및 R32 의 정의는, 제 1 항에 있어서의 정의와 동일한 의미인 ;
    지질 입자.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 (1) 로 나타내는 화합물이, 하기 식 (1-1) 로 나타내는 화합물인, 지질 입자.

    R24 는, 수소 원자, 탄소수 6 ∼ 24 의 탄화수소기, 또는 R21-L1-R22- 로 나타내는 기를 나타내고, R21 은 탄소수 1 ∼ 24 의 탄화수소기를 나타내고, L1 은, -O(CO)O-, -O(CO)-, -(CO)O-, -O-, 또는

    를 나타내고, R22 는 2 가의 연결기로서 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소 연결기를 나타내고,
    R25 는, 수소 원자, 탄소수 3 ∼ 24 의 탄화수소기, 또는 R31-L2-R32- 로 나타내는 기를 나타내고, R31 은 탄소수 1 ∼ 24 의 탄화수소기를 나타내고, L2 는, -O(CO)O-, -O(CO)-, -(CO)O-, -O-, 또는

    을 나타내고, R32 는 2 가의 연결기로서 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소 연결기를 나타내고,
    R4, R5, R6, R7, R8, R10, 및 R12 는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고,
    R4 및 R5, R10 및 R5, R5 및 R12, R4 및 R6, R5 및 R6, R6 및 R7, R6 및 R10, R12 및 R7, 그리고 R7 및 R8 중 어느 한 세트 이상은 서로 연결되어 O 원자를 포함하고 있어도 되는 4 ∼ 7 원 고리를 형성해도 되고,
    치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기 상의 치환기는, 하이드록실기, 카르복실기, -NR45R46 으로 나타내는 아미노기, 치환 혹은 무치환의 아릴기, 치환 혹은 무치환의 헤테로아릴기, -O(CO)O-R41, -O(CO)-R42, -(CO)O-R43, 또는 -O-R44 로 나타내는 기이고, R41, R42, R43, R44, R45 및 R46 은 각각 독립적으로, 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소기를 나타내고,
    치환 혹은 무치환의 아릴기, 및 치환 혹은 무치환의 헤테로아릴기 상의 치환기는, 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기, 하이드록실기, 카르복실기, -NR45R46 으로 나타내는 아미노기, -O(CO)O-R41, -O(CO)-R42, -(CO)O-R43, 또는 -O-R44 로 나타내는 기이고, R41, R42, R43, R44, R45 및 R46 은 각각 독립적으로, 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소기를 나타낸다.
  8. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X 가 -O- 를 나타내는, 지질 입자.
  9. 제 1 항에 있어서,
    X 가 -O- 를 나타내고 ;
    R2 및 R3 은 각각 독립적으로, 탄소수 3 ∼ 24 의 탄화수소기, 또는 R31-L2-R32- 로 나타내는 기를 나타내고, R31, L2 및 R32 의 정의는, 제 1 항에 있어서의 정의와 동일한 의미인 ;
    지질 입자.
  10. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4, R6, R9, R10, R11, 및 R12 가 수소 원자인, 지질 입자.
  11. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 및 R3 은 각각 독립적으로, 수소 원자, 탄소수 6 ∼ 24 의 탄화수소기, 또는 R31-L2-R32- 로 나타내는 기를 나타내는, 지질 입자.
  12. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X 가 -O- 를 나타내고 ;
    R2, R3, R31, L2, 및 R32 의 정의는, 제 1 항에 있어서의 정의와 동일한 의미이고,
    R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, 및 R12 는 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고,
    치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기 상의 치환기, 및 치환 혹은 무치환의 아릴기, 및 치환 혹은 무치환의 헤테로아릴기 상의 치환기의 정의는, 제 1 항에 있어서의 정의와 동일한 의미이고,
    a + b 는 1 이고, c + d 는 1 또는 2 인, 지질 입자.
  13. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 (1) 로 나타내는 화합물이, 하기 식 (2) 로 나타내는 화합물인, 지질 입자.

    식 중, R2 및 R3 은 각각 독립적으로, 수소 원자, 탄소수 3 ∼ 24 의 탄화수소기, 또는 R31-L2-R32- 로 나타내는 기를 나타내고,
    R31 은, 탄소수 1 ∼ 24 의 탄화수소기를 나타내고,
    L2 는, -O(CO)O-, -O(CO)-, -(CO)O-, -O-, 또는

    을 나타내고,
    R32 는, 2 가의 연결기로서 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소 연결기를 나타내고,
    R5 는, 수소 원자, 또는 치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고,
    R7 및 R8 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고,
    치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기 상의 치환기는, 하이드록실기, 카르복실기, -NR45R46 으로 나타내는 아미노기, 치환 혹은 무치환의 아릴기, 치환 혹은 무치환의 헤테로아릴기, -O(CO)O-R41, -O(CO)-R42, -(CO)O-R43, 또는 -O-R44 로 나타내는 기이고, R41, R42, R43, R44, R45 및 R46 은 각각 독립적으로, 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소기를 나타내고,
    치환 혹은 무치환의 아릴기, 및 치환 혹은 무치환의 헤테로아릴기 상의 치환기는, 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기, 하이드록실기, 카르복실기, -NR45R46 으로 나타내는 아미노기, -O(CO)O-R41, -O(CO)-R42, -(CO)O-R43, 또는 -O-R44 로 나타내는 기이고, R41, R42, R43, R44, R45 및 R46 은 각각 독립적으로, 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소기를 나타내고,
    e 는 2 또는 3 을 나타낸다.
  14. 제 13 항에 있어서,
    R7 및 R8 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고,
    치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기 상의 치환기는, 하이드록실기, 치환 혹은 무치환의 아릴기, -O(CO)O-R41, -O(CO)-R42, -(CO)O-R43, 또는 -O-R44 로 나타내는 기이고, R41, R42, R43, R44, R45 및 R46 은 각각 독립적으로, 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소기를 나타내고,
    치환 혹은 무치환의 아릴기 상의 치환기는, 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기, 하이드록실기, 카르복실기, -NR45R46 으로 나타내는 아미노기, -O(CO)O-R41, -O(CO)-R42, -(CO)O-R43, 또는 -O-R44 로 나타내는 기이고, R41, R42, R43, R44, R45 및 R46 은 각각 독립적으로, 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소기를 나타내는, 지질 입자.
  15. 제 13 항에 있어서,
    R2 및 R3 은 각각 독립적으로, 탄소수 3 ∼ 24 의 탄화수소기, 또는 R31-L2-R32- 로 나타내는 기를 나타내고,
    L2 는, -O(CO)-, 또는 -(CO)O- 를 나타내고,
    R7 및 R8 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고,
    치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기 상의 치환기는, 무치환의 아릴기, -O(CO)-R42, 또는 -(CO)O-R43 이고, R42 및 R43 은 각각 독립적으로, 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소기를 나타내는, 지질 입자.
  16. 제 13 항에 있어서,
    R2 및 R3 은 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 탄소수 3 ∼ 24 의 탄화수소기를 나타내고,
    R7 및 R8 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고,
    치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기 상의 치환기는, 무치환의 아릴기, -O(CO)-R42, 또는 -(CO)O-R43 으로 나타내는 기이고, R42, 및 R43 은 각각 독립적으로, 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소기를 나타내는, 지질 입자.
  17. 제 13 항에 있어서,
    R2 및 R3 중 적어도 일방이, R31-L2-R32- 로 나타내는 기를 나타내고,
    L2 는, -O(CO)-, 또는 -(CO)O- 를 나타내고,
    R7 및 R8 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고,
    치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기 상의 치환기는, 무치환의 아릴기, -O(CO)-R42, 또는 -(CO)O-R43 으로 나타내는 기이고, R42, 및 R43 은 각각 독립적으로, 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소기를 나타내는, 지질 입자.
  18. 제 13 항에 있어서,
    R2 및 R3 이 각각 독립적으로, R31-L2-R32- 로 나타내는 기를 나타내고,
    L2 는, -O(CO)-, 또는 -(CO)O- 를 나타내고,
    R7 및 R8 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고,
    치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기 상의 치환기는, 무치환의 아릴기, -O(CO)-R42, 또는 -(CO)O-R43 으로 나타내는 기이고, R42, 및 R43 은 각각 독립적으로, 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소기를 나타내는, 지질 입자.
  19. 제 13 항에 있어서,
    R2 및 R3 의 일방이, R31-L2-R32- 로 나타내는 기를 나타내고, R2 및 R3 의 타방이, 탄소수 3 ∼ 24 의 탄화수소기를 나타내고,
    L2 는, -O(CO)-, 또는 -(CO)O- 를 나타내고,
    R7 및 R8 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고,
    치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기 상의 치환기는, 무치환의 아릴기, -O(CO)-R42, 또는 -(CO)O-R43 으로 나타내는 기이고, R42, 및 R43 은 각각 독립적으로, 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소기를 나타내는, 지질 입자.
  20. 제 13 항에 있어서,
    R2 및 R3 의 일방이, R31-L2-R32- 로 나타내는 기를 나타내고, R2 및 R3 의 타방이, 탄소수 6 의 탄화수소기를 나타내고,
    L2 는, -O(CO)-, 또는 -(CO)O- 를 나타내고,
    R7 및 R8 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고,
    치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기 상의 치환기는, -O(CO)-R42, 또는 -(CO)O-R43 으로 나타내는 기이고, R42, 및 R43 은 각각 독립적으로, 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소기를 나타내는, 지질 입자.
  21. 제 13 항에 있어서,
    R2 및 R3 의 일방이, R31-L2-R32- 로 나타내는 기를 나타내고, R2 및 R3 의 타방이, 탄소수 6 의 탄화수소기를 나타내고,
    L2 는, -O(CO)-, 또는 -(CO)O- 를 나타내고,
    R5 는, 수소 원자, 또는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고,
    R7 및 R8 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내는, 지질 입자.
  22. 제 13 항에 있어서,
    R2 및 R3 의 일방이, R31-L2-R32- 로 나타내는 기를 나타내고, R2 및 R3 의 타방이, 탄소수 6 의 탄화수소기를 나타내고,
    L2 는, -O(CO)-, 또는 -(CO)O- 를 나타내고,
    R5 는, 수소 원자, 또는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고,
    R7 및 R8 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고,
    e 는 2 를 나타내는, 지질 입자.
  23. 제 13 항에 있어서,
    R2 및 R3 의 일방이, R31-L2-R32- 로 나타내는 기를 나타내고, R2 및 R3 의 타방이, 탄소수 3 ∼ 5 의 탄화수소기를 나타내고,
    L2 는, -O(CO)-, 또는 -(CO)O- 를 나타내고,
    R5 는, 수소 원자, 또는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고,
    R7 및 R8 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내는, 지질 입자.
  24. 제 13 항에 있어서,
    R2 및 R3 의 일방이, R31-L2-R32- 로 나타내는 기를 나타내고, R2 및 R3 의 타방이, 탄소수 6 의 탄화수소기를 나타내고,
    L2 는, -O(CO)-, 또는 -(CO)O- 를 나타내고,
    R5 는, 수소 원자, 또는 치환된 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고,
    R7 및 R8 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고,
    치환된 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기 상의 치환기는, -O(CO)-R42, 또는 -(CO)O-R43 으로 나타내는 기이고, R42, 및 R43 은 각각 독립적으로, 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소기를 나타내는, 지질 입자.
  25. 제 13 항에 있어서,
    R2 및 R3 의 일방이, R31-L2-R32- 로 나타내는 기를 나타내고, R2 및 R3 의 타방이, 탄소수 6 의 탄화수소기를 나타내고,
    L2 는, -O(CO)-, 또는 -(CO)O- 를 나타내고,
    R5 는, 수소 원자, 또는 치환된 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고,
    R7 및 R8 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 치환되어도 되는 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기를 나타내고,
    치환된 탄소수 1 ∼ 18 의 알킬기 상의 치환기는, -O(CO)-R42, 또는 -(CO)O-R43 으로 나타내는 기이고, R42, 및 R43 은 각각 독립적으로, 탄소수 1 ∼ 18 의 탄화수소기를 나타내고,
    e 는 2 를 나타내는, 지질 입자.
  26. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 (1) 로 나타내는 화합물이 하기 화합물에서 선택되는, 지질 입자 :
    Figure 112023055282438-pat00519

    2-((2-(디에틸아미노)에틸)(메틸)아미노)에틸((6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일)카르보네이트
    Figure 112023055282438-pat00520

    2-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에틸((6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일)카르보네이트
    Figure 112023055282438-pat00521

    2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에틸((6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일)카보네이트
    Figure 112023055282438-pat00522

    2-((2-(디메틸아미노)에틸)(프로필)아미노)에틸((6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일)카보네이트
    Figure 112023055282438-pat00523

    2-((2-(디메틸아미노)에틸)(헥실)아미노)에틸((6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일)카보네이트
    Figure 112023055282438-pat00524

    2-(부틸(2-(디메틸아미노)에틸)아미노)에틸((6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일)카보네이트
    Figure 112023055282438-pat00525

    2-((2-(디메틸아미노)에틸)(펜틸)아미노)에틸((6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일)카보네이트
    Figure 112023055282438-pat00526

    2-((2-(디에틸아미노)에틸)(이소프로필)아미노)에틸((6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일)카보네이트
    Figure 112023055282438-pat00527

    2-(벤질(2-(디에틸아미노)에틸)아미노)에틸((6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일)카보네이트
    Figure 112023055282438-pat00528

    2-((2-(디메틸아미노)에틸)(옥틸)아미노)에틸((6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일)카보네이트
    Figure 112023055282438-pat00529

    (6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일(2-((2-(이소프로필(메틸)아미노)에틸)(프로필)아미노)에틸)카보네이트)
    Figure 112023055282438-pat00530

    7-(((2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)트리데칸-1,13-디일디올레에이트
    Figure 112023055282438-pat00531

    7-(((2-((2-(디메틸아미노)에틸)(헥실)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)트리데칸-1,13-디일디올레에이트)
    Figure 112023055282438-pat00532

    7-(((2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)트리데칸-1,13-디일(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-비스(옥타데카-9,12-디에노에이트)
    Figure 112023055282438-pat00533

    7-(((2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)트리데칸-1,13-디일(9Z,9'Z)-비스(헥사데카-9-에노에이트)
    Figure 112023055282438-pat00534

    7-(((2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)트리데칸-1,13-디일(9Z,9'Z)-비스(테트라데카-9-에노에이트)
    Figure 112023055282438-pat00535

    7-(((2-((2-(디에틸아미노)에틸)(이소프로필)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)트리데칸-1,13-디일디올레에이트
    Figure 112023055282438-pat00536

    7-(((2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)트리데칸-1,13-디일비스(2-헥실데카노에이트)
    Figure 112023055282438-pat00537

    7-(((2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)트리데칸-1,13-디일비스(2-헵틸운데칸산)
    Figure 112023055282438-pat00538

    7-(((2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)트리데칸-1,13-디일비스(2-(4,4-디메틸펜탄-2-일)-5,7,7-트리메틸옥타노에이트)
    Figure 112023055282438-pat00539

    7-(((2-((2-(디에틸아미노)에틸)(이소프로필)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)트리데칸-1,13-디일비스(2-헥실데카노에이트)
    Figure 112023055282438-pat00540

    7-(((2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)트리데칸-1,13-디일비스(3-옥틸운데칸산)
    Figure 112023055282438-pat00541

    7-(((2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)트리데칸-1,13-디일비스(3-헥실노난산)
    Figure 112023055282438-pat00542

    7-(((2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)트리데칸-1,13-디일비스(3-헵틸데카노에이트)
    Figure 112023055282438-pat00543

    6-(((2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)운데칸-1,11-디일비스(2-헥실데카노에이트)
    Figure 112023055282438-pat00544

    비스(2-부틸옥틸)10-(((2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)노나데칸디오에이트
    Figure 112023055282438-pat00545

    5-(((2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)노난-1,9-디일비스(2-헥실데카노에이트)
    Figure 112023055282438-pat00546

    7-(((2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)트리데칸-1,13-디일비스(2-옥틸데카노에이트)
    Figure 112023055282438-pat00547

    7-(((2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)트리데칸-1,13-디일비스(2-헵틸노난산)
    Figure 112023055282438-pat00548

    7-(((2-((2-(디에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에톡시)카르보닐)옥시)트리데칸-1,13-디일비스(2-헥실옥타노에이트)
    Figure 112023055282438-pat00549

    12-(6-(데카노일옥시)헥실)-3,6-디에틸-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아조옥타데칸-18-일3-헵틸데카노에이트
    Figure 112023055282438-pat00550

    2-부틸옥틸12-도데실-3,6-디에틸-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트
    Figure 112023055282438-pat00551

    2-부틸옥틸12-도데실-3-에틸-6-이소프로필-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트
    Figure 112023055282438-pat00552

    2-부틸옥틸12-데실-3,6-디에틸-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자트리코산-23-오에이트
    Figure 112023055282438-pat00553

    2-부틸옥틸12-데실-3,6-디에틸-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트
    Figure 112023055282438-pat00554

    2-부틸옥틸12-데실-3-에틸-6-이소프로필-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트
    Figure 112023055282438-pat00555

    2-부틸옥틸3,6-디에틸-12-노닐-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트
    Figure 112023055282438-pat00556

    2-헥실데실3-에틸-12-헥실-6-이소프로필-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헥사데칸-16-오에이트
    Figure 112023055282438-pat00557

    2-헥실데실3-에틸-12-헥실-6-이소프로필-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트
    Figure 112023055282438-pat00558

    2-헥실데실3-에틸-12-헥실-6-이소프로필-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자노나데칸-19-오에이트
    Figure 112023055282438-pat00559

    2-옥틸도데실3-에틸-12-헥실-6-이소프로필-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헥사데칸-16-오에이트
    Figure 112023055282438-pat00560

    2-데실테트라데실3-에틸-12-헥실-6-이소프로필-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헥사데칸-16-오에이트
    Figure 112023055282438-pat00561

    2-헥실데실3-에틸-12-헥실-6-이소프로필-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자이코산-20-오에이트
    Figure 112023055282438-pat00562

    2-옥틸도데실3-에틸-12-헥실-6-이소프로필-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트
    Figure 112023055282438-pat00563

    2-노닐운데실3-에틸-12-헥실-6-이소프로필-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헥사데칸-16-오에이트
    Figure 112023055282438-pat00564

    2-헵틸노닐3-에틸-12-헥실-6-이소프로필-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트
    Figure 112023055282438-pat00565

    2-부틸옥틸6-(2-(도데카노일옥시)에틸)-3-에틸-12-헥실-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트
    Figure 112023055282438-pat00566

    2-부틸옥틸6-(2-(데카노일옥시)에틸)-3-에틸-12-헥실-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트
    Figure 112023055282438-pat00567

    2-부틸옥틸3-에틸-12-헥실-6-(2-(옥타노일옥시)에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트
    Figure 112023055282438-pat00568

    2-부틸옥틸3-에틸-12-헥실-6-(2-(올레오일옥시)에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트
    Figure 112023055282438-pat00569

    2-부틸옥틸3-에틸-13-헥실-7-(2-(올레오일옥시)에틸)-11-옥소-10,12-디옥사-3,7-디아자도코산-22-오에이트
    Figure 112023055282438-pat00570

    2-헥실데실6-(2-(데카노일옥시)에틸)-3-에틸-12-헥실-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트
    Figure 112023055282438-pat00571

    2-헥실데실3-에틸-12-헥실-6-(2-(옥타노일옥시)에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트
    Figure 112023055282438-pat00572

    2-헥실데실3-에틸-6-(2-(헥사노일옥시)에틸)-12-헥실-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트
    Figure 112023055282438-pat00573

    2-부틸옥틸3-에틸-12-헥실-6-(2-(노나노일옥시)에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트
    Figure 112023055282438-pat00574

    2-부틸옥틸3-에틸-6-(2-(헵타노일옥시)에틸)-12-헥실-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트
    Figure 112023055282438-pat00575

    2-부틸옥틸3-에틸-6-(2-(헥사노일옥시)에틸)-12-헥실-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트
    Figure 112023055282438-pat00576

    2-부틸옥틸6-(2-(도데카노일옥시)에틸)-3-에틸-12-헥실-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헥사데칸-16-오에이트
    Figure 112023055282438-pat00577

    2-부틸옥틸6-(2-(데카노일옥시)에틸)-3-에틸-12-헥실-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헥사데칸-16-오에이트
    Figure 112023055282438-pat00578

    2-부틸옥틸3-에틸-12-헥실-6-(2-(옥타노일옥시)에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헥사데칸-16-오에이트
    Figure 112023055282438-pat00579

    2-헥실데실6-(2-(도데카노일옥시)에틸)-3-에틸-12-헥실-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헥사데칸-16-오에이트
    Figure 112023055282438-pat00580

    2-헥실데실6-(2-(데카노일옥시)에틸)-3-에틸-12-헥실-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헥사데칸-16-오에이트
    Figure 112023055282438-pat00581

    2-헥실데실3-에틸-12-헥실-6-(2-(옥타노일옥시)에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헥사데칸-16-오에이트
    Figure 112023055282438-pat00582

    2-헥실데실3-에틸-12-헥실-6-(2-(올레오일옥시)에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트
    Figure 112023055282438-pat00583

    2-부틸옥틸3-에틸-12-헥실-6-(2-(올레오일옥시)에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헥사데칸-16-오에이트
    Figure 112023055282438-pat00584

    2-헥실데실3-에틸-12-헥실-6-(2-(올레오일옥시)에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헥사데칸-16-오에이트
    Figure 112023055282438-pat00585

    2-부틸옥틸3-에틸-6-(3-(헵틸옥시)-3-옥소프로필)-12-헥실-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트
    Figure 112023055282438-pat00586

    3-펜틸옥틸3-에틸-12-헥실-6-(2-(옥타노일옥시)에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트
    Figure 112023055282438-pat00587

    3-펜틸옥틸3-에틸-12-헥실-6-(2-(노나노일옥시)에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트
    Figure 112023055282438-pat00588

    2-펜틸헵틸3-에틸-12-헥실-6-(2-(옥타노일옥시)에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트
    Figure 112023055282438-pat00589

    2-펜틸헵틸3-에틸-12-헥실-6-(2-(노나노일옥시)에틸)-10-옥소-9,11-디옥사-3,6-디아자헨이코산-21-오에이트.
  27. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 지질 입자를 포함하는, 핵산 의약.
  28. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 지질 입자를 포함하는, 핵산 송달용 조성물.
KR1020237016956A 2018-06-08 2019-06-07 화합물 또는 그 염 및 지질 입자 KR102669334B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2018-110709 2018-06-08
JP2018110709 2018-06-08
KR1020207037881A KR102591743B1 (ko) 2018-06-08 2019-06-07 화합물 또는 그 염 및 지질 입자
PCT/JP2019/022833 WO2019235635A1 (ja) 2018-06-08 2019-06-07 化合物またはその塩および脂質粒子

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207037881A Division KR102591743B1 (ko) 2018-06-08 2019-06-07 화합물 또는 그 염 및 지질 입자

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20230079232A KR20230079232A (ko) 2023-06-05
KR102669334B1 true KR102669334B1 (ko) 2024-05-27

Family

ID=68769619

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207037881A KR102591743B1 (ko) 2018-06-08 2019-06-07 화합물 또는 그 염 및 지질 입자
KR1020237016956A KR102669334B1 (ko) 2018-06-08 2019-06-07 화합물 또는 그 염 및 지질 입자

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207037881A KR102591743B1 (ko) 2018-06-08 2019-06-07 화합물 또는 그 염 및 지질 입자

Country Status (9)

Country Link
US (2) US20210085604A1 (ko)
EP (1) EP3805198B1 (ko)
JP (3) JP7178409B2 (ko)
KR (2) KR102591743B1 (ko)
CN (2) CN112262122B (ko)
CA (1) CA3102985C (ko)
ES (1) ES2964547T3 (ko)
PL (1) PL3805198T3 (ko)
WO (1) WO2019235635A1 (ko)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2964547T3 (es) 2018-06-08 2024-04-08 Fujifilm Corp Compuesto, sal del mismo y partículas lipídicas
EP3981435B1 (en) * 2019-06-07 2023-08-16 FUJIFILM Corporation Lipid composition
JP7389134B2 (ja) * 2019-11-15 2023-11-29 富士フイルム株式会社 脂質組成物
CN111170855B (zh) * 2019-12-31 2023-04-07 奥锐特药业(天津)有限公司 一种化合物及采用该化合物合成8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸的方法
CN116056728A (zh) * 2020-09-14 2023-05-02 富士胶片株式会社 脂质组合物
US20240180954A1 (en) 2021-02-04 2024-06-06 Shionogi & Co., Ltd. Cationic lipid
CA3216416A1 (en) 2021-04-28 2022-11-03 Shintaro TANABE Compound or salt thereof, lipid particles, and pharmaceutical composition
WO2023176821A1 (ja) 2022-03-15 2023-09-21 富士フイルム株式会社 脂質組成物
WO2023176822A1 (ja) 2022-03-15 2023-09-21 富士フイルム株式会社 化合物および脂質組成物
CN116354836A (zh) * 2022-03-25 2023-06-30 深圳市新合生物医疗科技有限公司 阳离子脂质化合物及其制备方法和应用、以及mRNA递送系统
WO2024014430A1 (ja) * 2022-07-11 2024-01-18 富士フイルム株式会社 アミノ脂質又はその塩の製造中間体としての化合物、及びそれを用いたアミノ脂質化合物の製造方法
WO2024026308A2 (en) 2022-07-29 2024-02-01 Massachusetts Institute Of Technology COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING EXPRESSION OF THE SIGNAL REGULATORY PROTEIN ALPHA (SIRPα) GENE
WO2024135604A1 (en) * 2022-12-19 2024-06-27 Fujifilm Corporation Methods of delivering therapeutic agents, and lipid compositions
WO2024190817A1 (ja) * 2023-03-13 2024-09-19 富士フイルム株式会社 化合物またはその塩、脂質組成物、医薬組成物および送達キャリア

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0719722B2 (ja) * 1985-10-25 1995-03-06 昭和電工株式会社 固体電解コンデンサ
US5047540A (en) * 1987-12-17 1991-09-10 Shionogi & Co., Ltd. Lipid derivatives
JPH06298712A (ja) * 1993-04-20 1994-10-25 Mitsui Petrochem Ind Ltd 窒素原子含有カーボネートおよびその用途
EP2015780B1 (en) * 2006-05-05 2012-12-12 Molecular Transfer, Inc. Novel reagents for transfection of eukaryotic cells
JP5288254B2 (ja) 2008-10-17 2013-09-11 株式会社ニコン レンズ系
NO2355851T3 (ko) 2008-11-10 2018-09-01
KR20230098713A (ko) 2009-06-10 2023-07-04 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 향상된 지질 조성물
CN103987847B (zh) * 2011-10-18 2017-06-16 迪克纳制药公司 胺阳离子脂质及其用途
TW201726599A (zh) * 2012-07-06 2017-08-01 協和醱酵麒麟有限公司 陽離子性脂質
TW201534578A (zh) * 2013-07-08 2015-09-16 Daiichi Sankyo Co Ltd 新穎脂質
US10426737B2 (en) 2013-12-19 2019-10-01 Novartis Ag Lipids and lipid compositions for the delivery of active agents
CN107207428A (zh) * 2014-11-18 2017-09-26 阿克丘勒斯治疗公司 用于rna递送的可电离阳离子脂质
ES2964547T3 (es) 2018-06-08 2024-04-08 Fujifilm Corp Compuesto, sal del mismo y partículas lipídicas

Also Published As

Publication number Publication date
US20240315970A1 (en) 2024-09-26
JP2023089185A (ja) 2023-06-27
KR20230079232A (ko) 2023-06-05
CN112262122A (zh) 2021-01-22
KR20210015948A (ko) 2021-02-10
JP7541151B2 (ja) 2024-08-27
JPWO2019235635A1 (ja) 2021-06-17
EP3805198A1 (en) 2021-04-14
WO2019235635A1 (ja) 2019-12-12
US20210085604A1 (en) 2021-03-25
ES2964547T3 (es) 2024-04-08
PL3805198T3 (pl) 2024-02-12
JP2022062130A (ja) 2022-04-19
EP3805198A4 (en) 2021-07-14
CN112262122B (zh) 2023-10-13
CN116172975A (zh) 2023-05-30
JP7178409B2 (ja) 2022-11-25
KR102591743B1 (ko) 2023-10-19
CA3102985A1 (en) 2019-12-12
EP3805198B1 (en) 2023-09-20
JP7300020B2 (ja) 2023-06-28
CA3102985C (en) 2023-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102669334B1 (ko) 화합물 또는 그 염 및 지질 입자
JP7566078B2 (ja) 脂質組成物
JP2021181463A (ja) 薬物内包微小球の形成が可能なｎ−末端で官能基化されたアミノ酸誘導体
JP7241869B2 (ja) 脂質組成物
JP2023134433A (ja) 新規なカルボニル脂質、および核酸を送達するための脂質ナノ粒子製剤
AU2021329702B2 (en) Lipid nanoparticle
EP4400107A1 (en) Ionizable liposome, preparation thereof, and application thereof in gene delivery
WO2023121970A1 (en) Ionizable amine and ester lipids and lipid nanoparticles
WO2021117770A1 (ja) 医薬組成物及び処置剤
WO2024190817A1 (ja) 化合物またはその塩、脂質組成物、医薬組成物および送達キャリア
WO2021117769A1 (ja) 医薬組成物及び処置剤
WO2024158042A1 (ja) 化合物またはその塩、脂質組成物、医薬組成物および送達キャリア
EP4321524A1 (en) Lipid and composition

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant