WO2004033474A1

WO2004033474A1 - Ｎ−アセチルグルコサミン誘導体、及びその用途

Info

Publication number: WO2004033474A1
Application number: PCT/JP2003/009428
Authority: WO
Inventors: Kyoko Fukunaga; Tetsuya Sayo; Shingo Sakai; Shintaro Inoue
Original assignee: Kanebo, Cosmetics Inc.
Priority date: 2002-10-09
Filing date: 2003-07-25
Publication date: 2004-04-22
Also published as: KR100714936B1; AU2003252684A1; US20060020127A1; JP4589865B2; EP1553101A1; KR20050071557A; EP1553101A4; TW200407171A; US7393937B2; EP1553101B1; TWI348382B; JPWO2004033474A1; US20080293673A1

Description

明細

N—ァセチルダルコサミン誘導体、及びその用途

技術分野

本発明は、 N—ァセチルダルコサミン誘導体、及びそれを含有するヒアルロン酸産生促進剤又は皮膚外用剤に関するものである。本発明により皮膚のハリや潤いを維持することのできる皮膚外用剤が提供される。

背景技術ヒアルロン酸は高い水分保持能をもつ高分子多糖で、皮膚でも重要な細胞外マトリックス成分として注目されている（酒井進吾、井上紳太郎、「ヒアルロン酸代謝とシヮ形成」、「フレダランスジャーナル」、フレダランスジャーナル社、 1 998年 4月 15日発行、第 26巻、第 4号、 49— 58頁）。

そして、ヒアルロン酸は細胞の保持、皮膚の潤滑性と柔軟性の保持、機械的障害などの外力に対する抵抗力、および細菌感染の防止など多くの機能を有していることが知られている（「B I〇 I NDUSTRY」、株式会社シーエムシー、 19 91年 5月 1日発行、第 8巻、第 5号、 66 (346) -68 (346) 頁）。一方、老化により表皮細胞間のヒアルロン酸染色強度が低下し（Ludger J. M. Meyer and Robert Stern, 「Age - Dependent Changes of Hyaluronan in Human Skinj 、「The Journal Of Investigative Dermatologyj 、 The Society for Investigative Dermatology, INC.、 1994年 4月、 Vol.102、 No.4、 385 -3 89頁）、また紫外線照射による s o l a r e l a s t o s i s部のヒアルロン酸は殆ど検出されないことが報告されており（辻卓夫、「皮膚の生理的老化：光老化との差異」、「臨床皮膚科」、医学書院、 1997年 4月 15日発行、増刊号第 5 1巻、第 5号、 5 3— 5 7頁）、その結果として皮膚の乾燥、ハリ、弾力性の低下、ひいてはシヮの増加を引き起こすと考えられている。このような状態を改善すベぐヒアルロン酸を配合した化粧料を塗布することにより皮膚表面の保湿性を保つ方法がとられてきたが、高分子であるヒアルロン酸は皮膚を透過しにくいことから根本的改善は期待できない。したがつて細胞自身が元来もっているヒアルロン酸合成能を高めることにより皮膚機能を根本的に改善する物質の開発が期待されている。

表皮におけるヒアルロン酸産生促進物質としては、レチノィン酸が知られており、これは元来表皮に存在し、表皮細胞の増殖や分化に関与する物質である。しかし、レチノイン酸は皮膚刺激性を有している点から、これを回避できるようなヒアルロン酸産生促進物質を見出すことが望まれている。一方、ヒアルロン酸の構成糖である N—ァセチルグルコサミンが 5 mm o 1 /L の濃度において、細胞増殖とは無関係に培養表皮細胞のヒアルロン酸の産生を 1 . 5倍程度促進することが報告された（「ファインケミカル」、株式会社シーエムシ一、 2 0 0 1年 1 2月 1 5日発行、第 3 0巻、第 2 2号、 5— 1 1頁）。しかしながら、 N—ァセチルダルコサミンがヒアルロン酸産生促進効果を示すには高濃度であることが必要であり、より広く化粧品や医薬品等の分野で応用していくためには、低濃度でも十分効果を示す素材を見出すことが望まれている。

発明の開示

従って本発明の目的とするところは、ヒアルロン酸産生を促進させることによつて皮膚のハリゃ潤いを維持しシヮの改善が期待される、 N—ァセチルダルコサミンよりも効果の高いヒアルロン酸産生促進剤及び皮膚外用剤を提供することにある。そこで本発明者等は、上記の事情に鑑み、従来の問題を解決する方法を鋭意研究した結果、後記特定の化合物によって表皮及び真皮中のヒアルロン酸産生量を極めて容易、かつ強く促進させることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、下記一般式（1 ) で示される N—ァセチルダルコサミン誘導体、当該 N—ァセチルダルコサミン誘導体を含有することを特徴とする皮膚外用剤、当該 N—ァセチルダルコサミン誘導体を有効成分とするヒアルロン酸産生促進剤にある。一般式（ 1 )

(但し、 R ¹は水素原子または炭素数 2〜1 8のアルキル基である。 R²、 R³ 及び R⁴は水素原子または炭素数 2〜1 8のァシル基であり、すべてが同じであっても何れかが異なっていても良い。また、 1位の立体構造は αあるいは /3のどちらであっても良い。但し、 R R²、 R³、 R⁴のすべてが水素原子であってはならない。）また、好ましくは下記一般式（2 ) 又は（3 ) で示される N—ァセチルダルコサミン誘導体、当該 N—ァセチルダルコサミン誘導体を含有することを特徴とする皮膚外用剤、当該 N—ァセチルダルコサミン誘導体を有効成分とするヒアルロン酸産生促進剤である。一般式 ( 2 )

(但し、 R⁵は炭素数 2〜 1 8のアルキル基である。 R⁶は水素原子またはァセチル基である。また、 1位の立体構造は、ひもしくは ]3のどちらであっても良い。）

一般式（3 )

(R⁷は水素原子または炭素数 2〜18のアルキル基であり、 R⁸は炭素数 2 〜18のァシル基である。また、どちらも 1位の立体構造は、ひもしくは i3 のどちらであっても良い。）上記一般式（1) 、若しくは（2) 又は（3) で表される N—ァセチルダルコサミン誘導体としては、具体的には、下記一般式（4) 〜（15) で表されるものを挙げることができる。一般式（4)

(1位の立体構造は、 αもしくは) 3のどちらであっても良い。）似 (5)

(1位の立体構造は、 αもしくは 3のどちらであっても良い。） W

(1位の立体構造は、 αもしくは /3のどちらであっても良い。）一般式 (7)

(1位の立体構造は、 αもしくは) 3のどちらであっても良い。）一般式 (8)

(1位の立体構造は、 αもしくは ]3のどちらであっても良い。）一般式 (9)

(1位の立体構造は、 αもしくは /3のどちらであっても良い。）一般式（10)

(1位の立体構造は、ひもしくは) 3のどちらであっても良い。）

-般式（1 1)

(1位の立体構造は、 αもしくは /3のどちらであっても良い。）一般式（12)

(1位の立体構造は、ひもしくは 3のどちらであっても良い。）一般式（1 3) 1

(1位の立体構造は、 αもしくは /3のどちらであっても良い。）一般式（14)

(1位の立体構造は、 αもしくは i3のどちらであっても良い。）

-般式（1 5)

(1位の立体構造は、ひもしくは )3のどちらであっても良い。）そして、本発明は、下記一般式（1 6) で表される N—ァセチルダルコサミン誘導体を有効成分とすることを特徴とするヒアル口ン酸産生促進剤、皮膚外用剤に関する。一般式（16)

(但し、 R⁹は炭素数 2〜16のァシル基である。また、 1位の立体構造は、 αあるいは 3のどちらであっても良い。）上記一般式（1 6) で表される Ν—ァセチルダルコサミン誘導体として、具体的には、下記一般式（17) で表されるものを挙げることができる。一般式（1 7)

(1位の立体構造は、 αもしくは) 3のどちらであっても良い。）

図面の簡単な説明第 1図は、製造例 1〜 3及び 6〜 8を用いた表皮細胞のヒアルロン酸産生促進試験（試験例 1) の結果を示す図である。第 2図は、製造例 4と 5を用いた表皮細胞のヒアルロン酸産生促進試験（試験例 1) の結果を示す図である。第 3図は、製造例 9〜： 12、 2—ァセトアミドー 1, 3, 4, 6—テトラー 0—ァセチルー 2—デォキシ—]3— D—ダルコピラノシド〔一般式（1 7) の化合物〕を用いた表皮細胞のヒアルロン酸産生促進試験（試験例 2) の結果を示す図である。第 4図は、製造例 1と 6を用いた真皮細胞のヒアルロン酸産生促進試験（試験例 3) の結果を示す図である。

発明を実施するための最良の形態

本発明で用いられる Ν—ァセチルダルコサミン誘導体は、下記一般式（1) 、又は一般式（16) で表わされる。一般式（1)

(但し、 R¹は水素原子または炭素数 2〜1 8のアルキル基である。 R²、 R³ 及び R⁴は水素原子または炭素数 2〜1 8のァシル基であり、すべてが同じであつても何れかが異なっていても良い。また、 1位の立体構造はひあるいは /3のどちらであっても良い。但し、 R R²、 R³、 R⁴のすべてが水素原子であってはならない。）一般式（16)

(但し、 R⁹は炭素数 2〜1 6のァシル基である。また、 1位の立体構造は、ひあるいは /3のどちらであっても良い。）ここで、 R¹は、水素原子または炭素数 2~18の直鎖もしくは分岐したアルキル基であり、好ましくは炭素数 4~16、最も好適には 8〜12であり、飽和であつても、不飽和であっても良い。 R'²、 R³及び R⁴は、水素原子または炭素数 2〜1 8の直鎖もしくは分岐したァシル基であり、全てが同じであっても、何れかが異なつていても良いが、全てが水素原子、又はァセチル基であることが好ましレ^また、ピラノース環の 1位の立体構造は αまたは /3のどちらであっても良い。但し、 R R²、 R\ R⁴のすべてが水素原子であってはならない。前記一般式（1) で表される N—ァセチルダルコサミン誘導体として、下記一般式（2) 又は（3) で表されるものが好ましい。一般式（2)

(但し、 R⁵は炭素数 2〜18のアルキル基である。 R⁶は水素原子またはァセチル基である。また、 1位の立体構造は、 αもしくは 3のどちらであっても良い。）

-般式（3 )

(R⁷は水素原子または炭素数 2〜1 8のアルキル基であり、 R⁸は炭素数 2〜1 8 のァシル基である。また、どち'らも 1位の立体構造は、ひもしくは) 3のどちらであつても良い。）ここで、 R⁵は、炭素数 2〜1 8の直鎖または分岐したアルキル基であり、好ましくは炭素数 4〜1 6、最も好適には 8〜1 2であり、飽和であっても、不飽和であっても良い。 R⁶は、水素原子またはァセチル基であり、好ましくは全てが水素原子又はァセチル基である。 R⁷は、水素原子または炭素数 2〜1 8の直鎖もしくは分岐したアルキル基あり、好ましくは 4〜1 6であり、最も好適には 8〜1 2であり、飽和であっても、不飽和であっても良い。 R⁸は炭素数 2〜1 8の直鎖または分岐したァシル基であり、好ましくは炭素数 6〜1 6であり、最も好適には 8〜 1 2であり、飽和であっても、不飽和であっても良い。 R⁹は炭素数 2 ~ 1 6の直鎖もしくは分岐したァシル基であり、好ましくは炭素数 2〜8であり、最も好適には 2〜4である。また、一般式（1 ) 〜（1 7 ) について、波線部で示されるビラノース環の 1位の立体構造は、 αあるいは) 3のどちらでも良く、またはその混合物も何ら間題なく使用できる。上記一般式（2 ) 又は（3 ) で表される Ν—ァセチルダルコサミン誘導体としては、具体的には、下記一般式（4 ) 〜（1 5 ) で表されるものを挙げることができる。 -般式（4)

(1位の立体構造は、 αもしくは )3のどちらであっても良い。）

-般式（5)

(1位の立体構造は、ひもしくは /3のどちらであっても良い。）一般式（6)

(1位の立体構造は、ひもしくはのどちらであっても良い。）

-般式（7)

-般式（8)

(1位の立体構造は、 αもしくは) 3のどちらであっても良い。）一般式（9)

(1位の立体構造は、 αもしくは) 3のどちらであっても良い。）一般式（10)

(1位の立体構造は、ひもしくは /3のどちらであっても良い。）一般式（1 1)

(1位の立体構造は、ひもしくは j3のどちらであっても良い。）これらの化合物は、既知のグリコシル化反応を用いて合成することができる。例えば、合成方法の概略を示すとすれば、一般式（2) において R⁶が水素原子の化合物は、酸触媒下、 N—ァセチルダルコサミンとアルコールとのグリコシル化反応により、ひ、 3混合のグリコシドを製造することができ、シリカゲルカラムを用いればひ、 /3を単離することもできる。さらに、ォキサゾリン合成方法を用いれば単一化合物の /3—グリコシドのみを製造することができる。また、一般式（3) で示される化合物は、 N—ァセチルダルコサミンまたは一般式（2)で示される化合物を溶媒中で加熱溶解し、それに種々の脂肪酸のハロゲン化物、あるいは無水物及び適宜触媒を加えて反応を行うことにより製造することができる。一般式（12)

(1位の立体構造は、 αもしくは βのどちらであっても良い。）

-般式（13)

(1位の立体構造は、 αもしくは 3のどちらであっても良い。 ) 一般式（14)

(1位の立体構造は、 Q!もしくは) 3のどちらであっても良い。）

-般式（15)

(1位の立体構造は、ひもしくは )3のどちらであっても良い。）これらの化合物は、市販されている 2—ァセ卜アミドー 1， 3, 4， 6—テトラ一◦—ァセチル— 2—デォキシ— /3— D—ダルコビラノシド [一般式（1 7) のィ匕合物] 、あるいはこれを既知のォキサゾリン合成法によるグリコシル化反応を用いて誘導体化することによって製造することができる。上記一般式（16) で表される N—ァセチルグルコサミン誘導体としては、具体的には、下記一般式（1 7) で表されるものを挙げることができる。一般式（17)

(1位の立体構造は、 αもしくは /3のどちらであっても良い。） N一ァセチルダルコサミン誘導体のヒアルロン酸産生促進剤、皮膚外用剤への配合量は、組成物総量を基準として、全組成量の 0 . 0 0 0 0 1〜5 . 0質量％が好ましく、更に好ましくは 0 . 0 0 1〜3 . 0質量％であり、最も好適には、 0 . 0 1〜1 . 0質量％である。当該範囲内であれば、本発明の目的とする効果が充分に発揮することができる。本発明に係るヒアルロン酸産生促進剤、皮膚外用剤は、軟膏、ローション、乳液、ミルク、ノ、。ップ剤、パック、ミスト、フォーム、顆粒、粉末、ゲル等種々の剤形とすることができる。なお、本発明において、皮膚外用剤とは、頭皮を含む身体のすベての皮膚を対象とし外用により適用するものであり、入浴剤を包含するものである。基剤は、一般に用いられる外用基剤ならば特に制限されない。また、最終形態は、化粧料、医薬品、医薬部外品とすることができる。尚、本発明のヒアルロン酸産生促進剤、皮膚外用剤には上記の他にタール系色素、ジメチルポリシロキサン、メチルフエ二ルポリシロキサン、環状シリコーン等のシリコーン油、ルティン、ァスタキサンチン、フコキサンチンなどのカロチノイド系色素、酸化鉄などの着色顔料、パラベン、フエノキシエタノールなどの防腐剤、パラフィン、ワセリン等の炭化水素類、オリーブスクヮラン、米スクヮラン、米胚芽油、ホホバ油、ヒマシ油、紅花油、ォリーブ油、マカデミアナッツ油、ヒマヮリ油などの植物油、ミツロウ、モクロウ、カルナバロウ等のロウ類、ミリスチン酸ォクチルドデシル、パルミチン酸セチル、イソステアリン酸イソステアリル、ミリスチン酸ィソプロピル等のエステル油、エタノール等の低級アルコール類、セ夕ノ一ル、ベへニルアルコール、ステアリルアルコール、長鎖分岐脂肪族アルコール等の高級アルコール類、コレステロール、フィトステロール、分岐脂肪酸コレステロールェステル、マカデミアナッツ脂肪酸フィトステリルエステル等のステロール類及び誘導体、硬化油等の加工油類、ステアリン酸、ミリスチン酸、イソステアリン酸、ォレイン酸、イソ型長鎖脂肪酸、アンティソ型長鎖脂肪酸などの高級脂肪酸、リモネン、水素添加ビサボ口一ル等のテルべン類、トリカプリリぃカプリン酸グリセリル、 2 _ェチルへキサン酸グリセリル、トリイソ型長鎖脂肪酸グリセリル、トリパルミチン酸グリセリルなどのトリダリセリド、セチル硫酸ナトリウム、 N—ステアロイルー L一ダル夕ミン酸塩などの陰ィォン界面活性剤、ポリォキシェチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン多価アルコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、多価アルコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン編成シリコーン等の変性シリコーン、ポリグリセリン脂肪酸エステル、蔗糖エステルなどの非イオン界面活性剤、テ卜ラアルキルアンモニゥム塩などの陽イオン界面活性剤、ベ夕イン型、スルホベタイン型、スルホアミノ酸型などの両性界面活性剤、レシチン、リゾフォスファチジルコリン、セラミド、セレブ口シドなどの天然系界面活性剤、酸化チタン、酸化亜鉛などの顔料、ジブチルヒドロキシトルエンなどの抗酸化剤、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、硫酸ナトリウム、硝酸カリウム、硫酸ナトリウム、メ夕珪酸ナトリウム、塩化カルシゥム等の無機塩類、クェン酸ナトリウム、酢酸カリウム、琥珀酸ナトリウム、ァスパラギン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、ジクロロ酢酸、メバロン酸、グリチルリチン酸等の有機酸及びその塩、塩酸エタノールァミン、硝酸アンモニゥム、塩酸アルギニン、ジイソプロピルアミン塩、尿素、デカルポキシカルノシン等の有機アミン類及びその塩、ェデ卜酸等のキレー卜剤、キサンタンガム、カルボキシビニルポリマー、カラギーナン、ぺクチン、アルキル変性カルボキシビ二ルポリマー、寒天等の増粘剤、水酸化カリウム、ジイソプロパノールァミン、トリエタノールアミン等の中和剤、ヒドロキシメ卜キシベンゾフエノンスルフォン酸塩等の紫外線吸収剤、ジプロピレングリコール、マルビトール、 1 , 3—ブチレングリコ一ル、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビ! ^一ル、ジグリセリン、ラフイノ一スなどの多価アルコール、各種アミノ酸、ァスコルビン酸、ピオチン、トコフエロール等のピ夕ミン類およびァスコルビン酸硫酸エステル塩、ァスコルビン酸燐酸エステル塩、ニコチン酸トコフエロール等のビタミン誘導体等を本発明の目的を達成する範囲内で適宜配合することができる。

更には、 N—メチル— Lーセリン、酵母エキス等の真皮ヒアルロン酸産生促進剤、クリタケエキス、クロカヮエキス、モッキンエキス、ァセンャクエキス、チヨウジエキス等のヒアルロン酸分解抑制剤、ジイソプロピルアミンジクロ口酢酸、ナイァシン、メバロン酸、温泉水、メタケイ酸ナトリウム、ホモフルーツ等の角化促進剤、 13—ヒドロキシーアーァミノ酪酸、メバロン酸等のバリアー増強剤等を目的を達成する範囲内で適宜配合することにより皮膚のハリゃ潤いの持続効果し、高いシヮ改善効果が得られる。

実施例

以下、実施例により詳細に説明する。なお、本発明は以下の実施例に何ら限定されるものではない。

( 1 ) N—ァセチルダルコサミン誘導体の製造例について

製造例 1

ォクチル（2—ァセトアミドー 2—デォキシ） i3— D—ダルコビラノシド [一般式 (4) の化合物] の製造：

2—ァセトアミド— 1， 3， 4， 6—テ卜ラ—〇_ァセチルー 2—デォキシ— 3 —D—ダルコビラノシド 2 gを無水クロ口ホルム 2 OmLに溶かした後、トリフルォロメ夕ンスルホン酸トリメチルシリル 1. OmLを加え室温で 5時間攪拌した。反応混合液にクロロホルムを加え飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄後、クロ口ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、次いで減圧下溶媒を留去した。残渣をジクロ口ェ夕ン 1 5mLに溶かし、 1—ォク夕ノール 0. 89mLと（土）一しょうのう— 1 0—スルホン酸 1 19mgを加え、 60でで 2時間攪拌した。反応混合液にクロロホルムを加え飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液で洗浄後、クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。最後に得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒； n—へキサン：酢酸ェチル =2 ： 3) を用いて単離して精製物とした。これをメタノール 1 OmLと 1、 4一ジォキサン 5mLの混合溶媒に溶かし、 28%ナトリウムメチラ一トメ夕ノール溶液を触媒量加え、室温で 1時間攪拌した。反応混合液を中和した後、溶媒を留去した。最後に得られた残渣を水で結晶化することによって、ォクチル（2—ァセトアミドー 2_ デォキシ） jS—D—ダルコビラノシドを白色結晶として 84 Omg得た。ォクチル（2—ァセトアミドー 2—デォキシ） i3— D—ダルコビラノシドの一 NMR測定結果を示す。

NMR (DMSO-d₆) δ 0. 85 (t， 3 H， J = 6. 6Hz) ， 1. 23 (s， 1 OH) , 1. 40 - 1. 45 (m， 2 H) , 1. 77 (s, 3 H) , 3. 00-3. 10 (m， 2H) , 3. 20— 3. 50 (m， 4H) , 3. 65— 3. 75 (m， 2H) , 4. 25 (d， 1H， J =8. 3Hz) , 4. 40 (t, 1H) ， 4. 78 (d, 1 H) , 4. 87 (d, 1 H) , 7. 58 (d, 1 H, J = 8. 7 Hz) .

製造例 2

2—ァセ卜アミド— 2—デォキシー 6—0—ォク夕ノィル _ a— D—ダルコビラノース [一般式（5) の化合物] の製造：

Ν—ァセチルダルコサミン 0. 5 gにピリジン 5mL、 N, N—ジメチルホルムアミド 5mLを加え、攪拌しながら 70でに加熱し、 n—ォクタノイルクロリド 0. 46mLを滴下して 4時間反応させた。反応終了後、酢酸ェチルで抽出、 2mo 1 /L塩酸で洗浄後、酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、次いで減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロ口ホルム：メタノール = 1 5 : 1) を用いて精製し、 2—ァセトアミドー 2 - デォキシ— 6—〇一ォクタノィル—α—D—ダルコビラノースを白色結晶として 17 Omg得た。

2_ァセトアミドー 2—デォキシ— 6—0—ォク夕ノィル—a— D—ダルコピラノースの¹ H— NMR測定結果を示す。

NMR (DMSO— d₆) (5 : 0. 92 ( t , 3 H， J =6. 8Hz) ， 1. 33 (s， 1 OH) , 1. 55 - 1. 60 (m, 2 H) , 1. 89 (s, 3 H) ， 2. 34 ( t， 2H) , 3. 1 5 - 3. 2 0 (m, 1 H) , 3. 5 5— 3. 6 0 (m, 1 H) , 3. 6 5 - 3. 7 0 (m， 1 H) , 3. 8 5— 3. 90 (m， 1 H) ， 4. 0 8 (d d, 1 H, J =6. 0, 1 1. 6Hz) , 4. 3 5 (d d， 1 H, J = 2. 1, 1 1. 8Hz) , 4. 7 0 (d, 1 H, J = 5. 4Hz) , 4. 9 6 ( t , 1 H, J =3. 5， 4. 3Hz) , 5. 1 3 (d， 1 H, J = 5. 8Hz) , 6. 54 (d， 1 H, J =4. 7H) , 7. 6 1 (d， 1 H, J = 8. 1 Hz) .

製造例 3 ォクチル（2—ァセトアミド一 2—デォキシ— 6—〇ーォクタノィル） β - Ό—グルコビラノシド [一般式（6) の化合物] の製造：製造例 1で示された化合物 [一般式（4) ] 1 0 Omgをピリジン lmLに溶かし、 n—ォクタノイルクロリド 6 1 Lを滴下して 4時間反応させた。反応終了後、クロ口ホルムで抽出、 2mo 1 /L塩酸で洗浄後、酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥、次いで減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィ一（溶出溶媒；クロ口ホルム：メタノール =2 0 ： 1) を用いて精製し、ォクチル（2—ァセトアミド— 2—デォキシ一 6—〇—ォクタノィル） β— D -ダルコピラノシドを白色結晶として 40 m g得た。ォクチル（2—ァセトアミドー 2—デォキシー 6— O—ォクタノィル） ]3 _D— ダルコピラノシドの¹ H _ N M R測定結果を示す。

NMR (DMS〇_d₆) (5 : 0. 8 5 ( t， 3 H， J =6. 8Hz) , 1. 2 3 (s， 1 8 H) , 1. 40 - 1. 45 (m, 2 H) , 1. 50— 1. 5 5 (m， 2 H) , 1. 78 (s， 3H) , 2. 2 8 ( t， 2 H) , 3. 0 5— 3. 1 0 (m, 1 H) ， 3. 25 - 3. 40 (m， 4 H) , 3. 6 0 - 3. 6 5 (m， 1 H) , 4. 0 5 (d d, 1 H， J = 7. 2, 1 1. 6Hz) ， 4. 2 8 (d， 1 H， J = 8. 0Hz) ， 4. 3 0 (d d, 1 H, J = l . 6, 1 1. 6 Hz) , 4. 90 (d， 1 H, J =4. 8Hz ) , 5. 1 2 (d， 1 H, J = 5. 2Hz) , 7. 6 1 (d， 1 H, J = 8. 4Hz) .

製造例 4 ブチル（2—ァセトアミドー 2—デォキシ） /3— D—ダルコビラノシド [一般式（ 7 ) の化合物] の製造：製造例 1の 1一才クタノールの代わりに 1—ブ夕ノールを用いて、製造例 1と同様の反応を行わせ、白色結晶のブチル（2—ァセトアミドー 2—デォキシ） /3— D -ダルコビラノシドを 280 m g得た。ブチル（2 _ァセトアミド— 2—デォキシ） 3— D—ダルコビラノシドの¹ H— N MR測定結果を示す。

NMR (DMSO— d₆) δ ： 0. 83 ( t , 3 H, J = 7. 1Hz) , 1. 20 一 1. 30 (m, 2H) , 1. 40— 1. 50 (m， 2 Η)， 1. 78 ( s , 3 H) , 3. 00 - 3. 05 (m, 2 H) , 3. 25- 3. 45 (m, 4H) , 3. 65— 3. 70 (m, 2H) , 4. 26 (d, 1 H, J = 8. 0Hz) ， 4. 39 ( t , 1 H, J = 5. 8 H z ) , 4. 77 (d, 1 H, J = 5. 0Hz) , 4. 86 (d, 1 H, J =4. 4Hz) , 7. 57 (d, 1 H, J = 8. 7Hz) .

製造例 5 ペンチル（2 _ァセトアミド— 2—デォキシ） 0— D—ダルコビラノシド [一般式 (8) の化合物] の製造：製造例 1の 1一才クタノールの代わりに 1一ペン夕ノールを用いて、製造例 1と同様の反応を行わせ、白色結晶のペンチル（2—ァセトアミドー 2—デォキシ） β —D—ダルコビラノシドを 15 Omg得た。ペンチル（2 _ァセ卜アミド— 2—デォキシ） /3— D—ダルコビラノシドの¹ H 一 NMR測定結果を示す。

NMR (DMSO-d₆) δ ： 0. 85 ( t , 3Η, J = 6. OHz) ， 1. 20 — 1. 25 (m, 4 H) ， 1. 40- 1. 45 (m, 2 H) , 1. 78 ( s , 3 H) ， 3. 05-3. 10 (m， 2 H) , 3. 20 - 3. 45 (m, 4H) , 3. 65— 3. 75 (m， 2H) ， 4. 26 (d, 1 H, J = 8. OHz) ， 4. 40 ( t , 1 H, J =6. OHz) ， 4. 78 (d, 1 H， J =4. 8Hz) , 4. 87 (d, 1H) , 7. 58 (d, 1H, J = 8. 8Hz) .

製造例 6 ラウリル（2—ァセトアミド _ 2—デォキシ））3— D—ダルコビラノシド [一般式 (9) の化合物] の製造：製造例 1の 1—ォク夕ノールの代わりに 1 _ドデカノ一ルを用いて、製造例 1と同様の反応を行わせ、白色結晶のラウリル（2 _ァセトアミドー 2—デォキシ） β —D_ダルコビラノシドを 45 Omg得た。ラウリル（2—ァセトアミド— 2—デォキシ） /3—D—ダルコビラノシドの¹ H _NMR測定結果を示す。

NMR (DMSO— d₆) 6 0. 85 ( t , 3H， J =6. OHz) , 1. 23 (s， 1 8H) , 1. 40- 1. 45 (m, 2 H) , 1. 84 (s, 3 H) , 3. 00-3. 10 (m， 2H) , 3. 20— 3. 50 (m, 4H) ， 3. 65 - 3. 75 (m, 2H) , 4. 25 (d, 1 H, J = 8. OHz) , 4. 40 (t, 1H， J = 5. 6Hz) , 4. 79 (d， 1 H, J = 5. 2Hz) , 4. 85 (d， 1H， J =4. 4H z ) ) , 7. 08 (d, 1 H, J =8. 8Hz) .

製造例 7

2—ァセ卜アミドー 2—デォキシ _ 6—〇一パルミトイルー α— D—ダルコピラノース [一般式（1 0) の化合物] の製造：

N—ァセチルダルコサミン 1 gにピリジン 5mL、 N， N—ジメチルホルムアミド 1 5mLを加え、攪拌しながら 70でに加熱し、パルミトイルクロリド 1. 3 7 mLを滴下して 4時間反応させた。反応終了後、酢酸ェチルで抽出、 2mo 1 /L 塩酸で洗浄後、酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、次いで減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロ口ホルム：メタノール = 1 5 : 1) を用いて精製し、 2 _ァセトアミド— 2—デォキシー 6— 0—パルミトイル _ a—D_ダルコビラノースを白色結晶として 7 1 0 mg得た。

2—ァセトアミド一 2—デォキシ— 6— 0—パルミトイル— a_D_ダルコピラノースの¹ H— NMR測定結果を示す。

NMR (DMS〇_d₆) (5 : 0. 85 ( t , 3Η, J =6. 5Hz) , 1. 2 5 (s, 24H) ， 1. 45 - 1. 55 (m， 2 H) ， 1. 8 2 (s , 3 H) , 2. 30 ( t , 2H) , 3. 0 5 - 3. 1 5 (m， 1 H) , 3. 45— 3. 6 5 (m, 2H) , 3. 7 5 - 3. 8 5 (m， 1 H) ， 4. 00 (d d, 1 H, J = 5. 7, 1 1. 8Hz) ， 4. 2 8 (d d， 1H， J = 2. 0， 1 1. 8Hz) , 4. 6 5 (d, 1 H, J = 5. 7 H z ) , 4. 90 ( t , 1 H, J = 3. 7, 4. 1Hz) ， 5. 0 7 (d, 1 H, J = 5. 7Hz) , 6. 45 (d, 1 H， J =4. 5 H) , 7. 55 (d, 1 H, J =8. 1 Hz) .

製造例 8 ゲラニル（2—ァセトアミドー 2—デォキシ）；3— D—ダルコビラノシド [一般式 (1 1) の化合物] の製造：製造例 1の 1—ォク夕ノールの代わりにゲラニオールを用いて、製造例 1と同様の反応を行わせ、白色結晶のゲラニル（2—ァセトアミドー 2—デォキシ） β—D —ダルコビラノシドを 89 Omg得た。ゲラエル（2—ァセ卜アミド一 2—デォキシ） 3— D—ダルコビラノシドの¹ H 一 NMR測定結果を示す。

NMR (DMSO-d₆) δ ： 1. 57， 1. 60, 1. 65 (3 s, 9 H) , 1. 79 (s, 3Η) ， 1. 95 - 2. 05 (m， 4Η) ， 3. 05— 3. 10 (m， 2Η) , 3. 30 -3. 40 (m， 2 Η) , 3. 47 (d t , 1 Η， J = 5. 2， 12. 0Hz) , 3. 68 (dd， 1 Η, J = 5. 6, 1 1. 6Ηζ) , 4. 02 (dd, 1 Η, J = 7. 2, 12. ΟΗζ) , 4. 17 (dd， 1 Η， J =5. 2 Hz) , 4. 87 (d, 1 Η) , 5. 05-5. 10 (m， 1 Η) , 5. 21 (t， 1 Η, J = 6. 4Ηζ) , 7. 59 (d， 1 Η, J = 8. 8Ηζ) .

製造例 9 ェチル（2 _ァセトアミドー 3, 4， 6—トリー〇ーァセチル _ 2—デォキシ） β —D—ダルコビラノシド [一般式（12) の化合物] の製造：

2—ァセトアミド— 1, 3, 4, 6—テトラ—0—ァセチル _2—デォキシ— 3 一 D—ダルコビラノシド〔一般式（17) の化合物〕 1 gを無水クロ口ホルム 10 mLに溶かした後、トリフルォロメ夕ンスルホン酸トリメチルシリル 0. 5mLを加え室温で 5時間攪拌した。反応混合液にクロ口ホルムを加え飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液で洗浄後、クロ口ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、次いで減圧下溶媒を留去した。残渣をジクロ口ェ夕ン 8mLに溶かし、エタノール 0. 17m しと（土）一しょうのう一 10—スルホン酸 6 Omgを加え、 60でで 2時間攪拌した。反応混合液にクロ口ホルムを加え飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄後、クロ口ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。最後に得られた残渣をエーテルと n—へキサンを用いて結晶化することによって、ェチル (2—ァセトアミド— 3, 4, 6—トリ—0—ァセチル— 2—デォキシ） ]3— D— ダルコピラノシドを白色固体として 0. 5 g得た。ェチル（2 _ァセトアミドー 3， 4， 6—トリ—〇一ァセチルー 2—デォキシ） /3— D—ダルコビラノシドの¹ H— N M R測定結果を示す。

NMR (CDC 1₃) (5 : 1. 18 ( t , 3H, J = 7. 3Hz) ， 1. 93， 2. 00， 2. 05 (4 s, 12H) ， 3. 56 (m, 1 H) , 3. 68 (m， 1 H) , 3. 78 (d t , 1 H, J=8. 4， 8. 8, 10. 4Hz) ， 3. 88 (m, 1 H) , 4. 12 (dd, 1 H, J = 2. 4, 14Hz) , 4. 25 (d d, 1H， J =4. 8, 12. 4Hz) ， 4. 69 (d, 1 H， J = 8. 4Hz) , 5. 03 ( t , 1 H， J =9. 6Hz) , 5. 30 ( t , 1 H, J = 9. 2Hz) ， 5. 43 (d, 1H， J = 8. 8Hz) .

製造例 10 ペンチル（2—ァセトアミド— 3, 4， 6—トリ— O—ァセチル— 2—デォキシ） /3— D_ダルコビラノシド [一般式（13) の化合物] の製造：

2—ァセトアミド— 1, 3, 4， 6—テトラ—〇—ァセチル一 2—デォキシ— /3 —D—ダルコビラノシド 1. 5 gを無水クロ口ホルム 15 mLに溶かした後、トリフルォロメ夕ンスルホン酸卜リメチルシリル 0. 75 mLを加え室温で 5時間攪拌した。反応混合液にクロ口ホルムを加え飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄後、クロ口ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、次いで減圧下溶媒を留去した。残渣をジクロ口ェ夕ン 15mLに溶かし n—ァミルアルコール 0. 51mLと（士） —しょうのう一 10—スルホン酸 99mgを加え、 60でで 2時間攪拌した。反応混合液にクロ口ホルムを加え飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液で洗浄後、クロ口ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。最後に得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒； n—へキサン：酢酸ェチル = 2 : 3) を用いて単離精製することによって、ペンチル（2—ァセトアミドー 3, 4， 6 _トリ— 0—ァセチル— 2—デォキシ） i3— D—グルコビラノシドを白色固体として 1. l g得た。ペンチル（2—ァセトアミド—3, 4, 6—トリ—〇一ァセチルー 2—デォキシ） /3— D—ダルコビラノシドの¹ H— NMR測定結果を示す。

NMR (CDC 1₃) δ ： 0. 87 ( t , 3H, J = 6. 2Hz) , 1. 28 (s， 4Η) ， 1. 50 - 1. 55 (m, 2 Η) , 2. 00， 2. 03， 2. 14 (4 s, 12 Η) , 3. 45 (d t , 1Η, J=7. 2, 9. 2Hz) , 3. 65-3. 70 (m， 1 H) , 3. 75 - 3. 85 (m， 2 H) , 4. 13 (dd， 1 H， J =2. 4， 12. 4Hz) , 4. 25 (dd， 1 H, J=4. 8, 12. 4Hz) ， 4. 66 (d， 1 H, J =8. 0Hz) , 5. 03 ( t , 1 H, J = 9. 6Hz) , 5. 29 ( t , 1 H, J = 9. 2Hz) , 5. 40 (d， 1 H， J = 8. 8Hz) .

製造例 1 1 ォクチル（2—ァセトアミドー 3, 4， 6—トリ— O—ァセチル— 2—デォキシ） )3— D—ダルコビラノシド [一般式（14) の化合物] の製造：

2—ァセトアミド— 1， 3， 4, 6—テトラ— O—ァセチル—2—デォキシー /3 —D—ダルコピラノシド 2 gを無水クロ口ホルム 2 OmLに溶かした後、トリフルォロメタンスルホン酸トリメチルシリル 1. 0 mLを加え室温で 5時間攪拌した。反応混合液にクロ口ホルムを加え飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄後、クロ口ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、次いで減圧下溶媒を留去した。残渣をジクロロェタン 15mLに溶かし、 1—ォクタノール 0. 89mLと（土）一しょうのう— 10—スルホン酸 1 19mgを加え、 60でで 2時間攪拌した。反応混合液にクロ口ホルムを加え飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄後、クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。最後に得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒； n—へキサン：酢酸ェチル =2： 3) を用いて単離精製することによって、ォクチル（2_ァセトアミドー 3， 4, 6 - トリ一 O _ァセチルー 2 _デォキシ） /3— D—ダルコビラノシドを白色固体として 1. 5 g得た。ォクチル（2—ァセトアミドー 3, 4， 6 _トリ— O—ァセチル— 2—デォキシ） jS— D—ダルコピラノシドの¹ H— NMR測定結果を示す。

NMR (CDC 1₃) <5 : 0. 86 ( t , 3H， J =6. 2Hz) , 1. 25 (s， 10 H) , 1. 50 - 1. 55 (m, 2 H) , 1. 92, 1. 99， 2. 00， 2. 05 (4 s， 12H) , 3. 40 - 3. 45 (m， 1 H) , 3. 65— 3. 70 (m， 1 H) ， 3. 75 - 3. 90 (m, 2 H) ， 4. 10 (d， 1 H, J = 12. 2H z) , 4. 23 (d， 1 H, J =4. 8, 12. 2Hz) , 4. 65 (d， 1 H, J =8. 3H z) , 5. 03 (t, 1 H, J = 9. 8Hz) , 5. 28 ( t , 1 H, J = 9. 8Hz) , 5. 41 (d, 1 H, J = 8. 7Hz) .

製造例 12 ゲラニル（2—ァセトアミド— 3， 4， 6 _トリ—〇—ァセチル— 2—デォキシ） /3—D—ダルコビラノシド [一般式（15) の化合物] の製造：

2—ァセトアミド— 1, 3， 4, 6—テトラー〇_ァセチルー 2—デォキシ— )3 —D—ダルコビラノシド 5 gを無水クロ口ホルム 5 OmLに溶かした後、トリフルォロメ夕ンスルホン酸トリメチルシリル 2. 6mLを加え室温で 5時間攪拌した。反応混合液にクロ口ホルムを加え飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄後、クロ口ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、次いで減圧下溶媒を留去した。残渣をジクロ口ェ夕ン 2 OmLに溶かし、ゲラニオール 2. 5mLと（土）一しょうのう一 10—スルホン酸 298mgを加え、 60でで 2時間攪拌した。反応混合液にクロ口ホルムを加え飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄後、クロ口ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。最後に得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒； n—へキサン：酢酸ェチル =2 ： 3) を用いて単離精製することによって、ゲラニル（2—ァセトアミドー 3, 4, 6—トリ —〇一ァセチル— 2—デォキシ） /3—D—ダルコビラノシドを白色固体として 4. 3 g得た。ゲラニル（2 _ァセトアミド _ 3, 4， 6—トリ—〇—ァセチルー 2—デォキシ） j3— D—ダルコビラノシドの¹ H— N M R測定結果を示す。

NMR (CDC 1₃) δ ： 1. 59， 1. 64， 1. 67 (3 s, 9H) , 1. 9 1 (s, 3H) , 1. 99， 2. 00， 2. 05 (3 s, 9 H) , 3. 60— 3. 65 (m， 1 Η) , 3. 78 (d t, 1 Η, J=2. 8, 12. 4Hz) , 4. 10 —4. 30 (m， 3Η) , 4. 68 (d， 1 Η, J = 8. 8Ηζ) , 5. 00-5. 10 (m, 2Η) , 5. 20 - 5. 40 (m， 2 Η) .

(2) Ν—ァセチルダルコサミン誘導体を用いた試験例について次に、上記製造例で得られた Ν—ァセチルダルコサミン誘導体を使用した本発明の評価について試験例を説明する。

試験例 1 (ヒト正常表皮細胞に対するヒアルロン酸産生促進試験）ヒト正常表皮細胞（クラボウ社製）を 24穴プレートに播種し、コンフルェン卜まで増殖用培地にて培養後、前記製造例 1〜3、 6〜8で製造した Ν—ァセチルダルコサミン誘導体を終濃度 50 m ο 1 (製造例 7のみ 25 ^mo 1 ZL) 、また製造例 4、 5で製造した N—ァセチルダルコサミン誘導体を終濃度 lmmo 1 ZLとなるよう添加した。添加より 48時間培養後、培地中に放出されたヒアル口ン酸を測定した。ヒアルロン酸の測定は、市販のヒアルロン酸測定キット（中外製薬社製）を用いておこなった。ヒアルロン酸産生量は、終濃度 lmmo 1 ZLとなるように N—ァセチルダルコサミンを添加した比較例 1を 1とした試験物質含有培地で培養した表皮細胞のヒアルロン酸量と定義した。結果を図 1及び図 2に示す。図 1に示すように、製造例 1のォクチル（2_ァセトアミド _2—デォキシ） β 一 D—ダルコビラノシド [一般式（4) の化合物] 、製造例 2の 2 _ァセ卜アミド —2—デォキシ _6— Ο—ォク夕ノィル _ひ一D—ダルコビラノース [一般式（5) の化合物、 ] 、製造例 3のォクチル（2—ァセトアミドー 2—デォキシ— 6—〇_ ォクタノィル））3— D—ダルコピラノシド [一般式（6) の化合物] 、製造例 6のラウリル（2—ァセトアミド— 2—デォキシ） j3—D—ダルコビラノシド [一般式 (9) の化合物]及び製造例 7の 2 _ァセトアミドー 2—デォキシ—6 _0—パルミトイルーひ一 D—ダルコビラノース [一般式（10) の化合物] 、製造例 8のゲラニル（2—ァセトアミド—2—デォキシ） ]3— D—ダルコビラノシド [一般式（1 1) の化合物] は、 N—ァセチルダルコサミンと比べて 20分の 1程度（製造例 7 では 40分の 1程度）の濃度で 2. 5〜3. 5倍のヒアルロン酸産生促進効果を示した。特に、一般式（3) において、 R⁷が水素の化合物の産生促進活性が高かつた。また、図 2に示すように、製造例 4のプチル（2—ァセトアミド—2—デォキシ） 13— D—ダルコピラノシド [一般式（7) の化合物] 、製造例 5のペンチル（2_ ァセトアミド—2—デォキシ） 3— D—ダルコビラノシド [一般式（8)の化合物] も、 N—ァセチルダルコサミンと同濃度で 1. 5〜 3倍のヒアルロン酸産生促進効果を示した。試験例 2 (ヒト正常表皮細胞に対するヒアルロン酸産生促進試験）ヒト正常表皮細胞（クラボウ社製）を 24穴プレートに播種し、コンフルェントまで増殖用培地にて培養後、前記一般式（1 7)で示される 2—ァセトアミドー 1， 3、 4, 6—テトラ—〇一ァセチル— 2—デォキシー/3— D—ダルコビラノシドを終濃度 100 / mo 1ZL、また前記製造例 9の N—ァセチルダルコサミン誘導体を終濃度 lmm o 1/L、製造例 10〜12の N—ァセチルダルコサミン誘導体を終濃度 100 mo 1 / Lとなるように添加した。添加より 48時間培養後、培地中に放出されたヒアルロン酸を測定した。ヒアルロン酸の測定は、市販のヒアルロン酸測定キット（中外製薬社製）を用いて行った。結果を図 3に示す。図 3に示すように、製造例 9のェチル（2—ァセトアミド— 3， 4， 6—トリ— 0—ァセチル— 2—デォキシ） /3— D—ダルコピラノシド [一般式（12) の化合物] は、 N—ァセチルダルコサミンと同濃度で 6. 5倍のヒアルロン酸産生促進効果を示した。また製造例 10のペンチル（2—ァセトアミドー 3， 4, 6—トリー〇—ァセチル— 2—デォキシ） 0— D—ダルコピラノシド [一般式（13) の化合物] 、製造例 1 1のォクチル（2—ァセトアミドー 3， 4, 6_トリ—〇一ァセチルー 2—デォキシ） j3— D—ダルコビラノシド [一般式（14) の化合物] 、製造例 12のゲラニル（2—ァセトアミド— 3， 4, 6—トリ— O—ァセチルー 2—デォキシ） /3—D—ダルコビラノシド [一般式（15) の化合物] 、 2_ァセトアミド— 1, 3, 4， 6—テトラー O—ァセチル— 2—デォキシ— /3— D—ダルコビラノシド [一般式（1 7) の化合物] は 10分の 1の濃度でそれぞれ 3. 8、 2. 8、 3. 7、 3. 0倍のヒアルロン酸産生促進効果を示した。

試験例 3 (ヒト正常真皮線維芽細胞に対するヒアルロン酸産生促進試験）ヒト正常真皮線維芽細胞（American Type Culture Col lection社製）を 24 穴プレートに播種し、コンフルェントまで増殖用培地にて培養後、前記製造例 1で示した N—ァセチルダルコサミン誘導体を 100 / mo 1 ZL、また製造例 6で示した N—ァセチルダルコサミン誘導体を 25 nrno 1 /L添加した。添加より 48 時間培養後、培地中に放出されたヒアルロン酸を測定した。ヒアルロン酸の測定は、市販のヒアルロン酸測定キット（中外製薬社製）を用いておこなった。ヒアルロン酸産生量は、 lmmo 1 /Lの N—ァセチルダルコサミンを添加した比較例 2に対する試験物質含有培地で培養した真皮線維芽細胞のヒアルロン酸量と定義した。結果を図 4に示す。 ' 図 4に示すように、製造例 1のォクチル（2—ァセトアミドー 2—デォキシ） β 一 D—ダルコピラノシド [一般式（4) の化合物] 、製造例 6のラウリル（2—ァセ卜アミドー 2—デォキシ））3_D—ダルコビラノシド [一般式（9) の化合物] の両化合物とも、 N—ァセチルダルコサミンと比べて 1 10〜1/40程度の濃度で 1. 5〜2倍のヒアルロン酸産生促進効果を示した。試験例 4〜7、比較例 3、 4 (被験者による評価）

4 0— 6 0代の女性被験者を 1群 2 0名の 8群に分け、表 1に示す組成のクリ一ム（試験例 4、 5及び比較例 3 ) 及び表 2に示す化粧水（試験例 6、 7及び比較例 4 ) の各々を、それぞれ別の 1群に与え、 1日 2回、適量を顔面に塗布し、 3ヶ月連用させた。連用後、肌の張り感を評価した。評価は著効（肌の張り感が、かなり改善された）、有効（肌の張り感が良好に改善された）、やや有効（肌の張り感が改善された）、効果なし（変化無し）の 4段階で評価した。著効、有効と答えた合計人数の割合（％)によって効果を判定した。表 1

* 含有量は全て質量％である <

差替え用紙（規則 26》表 2

* 含有量は全て質量％である。表 1及び表 2より、本発明 N _ァセチルダルコサミン誘導体を用いた化粧料は、皮膚の張り感改善効果を有することがわかった。

尚、いずれの試験例の化粧料を使用した場合にも、皮膚に発赤、炎症、その他副作用と考えられる症状は発現せず、本発明に係る化粧料は安全性にも優れることが明らかであった。

( 3 ) 実施例について実施例 1 (スキンクリーム）下記組成のスキンクリームを常法により調製した。

差替え用紙（規則 26) 原料成分配合量（質量％) 蜜ロウ 2. 0

ステアリン酸 5. 0

ステアリルアルコール 5. 0

還元ラノリン 2. 0

20. 0

'一卜 3. 0

ポリオキシエチレン（20) ソルビ夕ン 3. 0

モノステアレー卜

プロピレングリコール 5. 0

0. 2

-般式（4) の化合物（製造例 1) 0. 1

精製水総量を 100とする残量実施例 2 (スキンクリーム）

下記組成のスキンクリームを常法により調製した。

原料成分配合量（質量％) 蜜ロウ 2. 0 ステァリン酸 5. 0 ォステアリルアルコール 5. 0

油

還元ラノリン 2. 0 スクワレン 20. 0 ソルビ夕ンモノステアレート 3. 0 ポリオキシエチレン（20) ソルビ夕ン 3. 0 モノステアレー卜プロピレングリコール 5. 0 メチルパラベン 0. 2

-般式（5) の化合物（製造例 2) 0. 5 精製水総量を 100とする残 j

実施例 3 (スキンローション）下記組成のスキンローションを常法により調製した _c 原料成分配合量（質量％)

10. 0 リスチン酸イソプロピル 1. 0 ポリオキシエチレン（6) ノニル 0. 5 フエニールエーテルプロピレンダリコール 1. 0 グリセリン 2. 0

メチルパラベン 0. 1

エタノール 7. 0

一般式（6) の化合物（製造例 3) 0. 5

精製水総量を 100とする残 j 実施例 4 (スキンローション）

下記組成のスキンローションを常法により調製した

原料成分配合量（質量％) ォリーブ油 10. 0

ミリスチン酸イソプロピル 1. 0

ポリオキシエチレン（6) ノニル 0. 5

フエニールエーテル

プロピレングリコール 1. 0

グリセリン 2. 0

メチルパラベン 0. 1 エタノール 7. 0

-般式（8) の化合物（製造例 5) 1. 0 精製水総量を 100とする残 J 実施例 5 (入浴剤）

下記組成の入浴剤を常法により調製した

原料成分配合量（質量％) 一般式（5) の化合物（製造例 2) 1. 0

炭酸水素ナトリウムバランス

炭酸ナトリウム 20. 0

硫酸ナトリウム 15. 0

塩化ナトリウム 7. 5

無水ケィ酸 0. 5

1, 3—ブチレングリコール 1. 0

1. 0

海藻エキス 1. 0

適量

デキス卜リン直

香料直実施例 6〜8 (スキンクリーム）下記処方に -ムを常法により調製した。

原料成分配合量（質量％)

実施例 6 7 8

-般式（4) の化合物（製造例 1) 0.

一般式（5) の化合物（製造例 2) — 0. 1

一般式（6) の化合物（製造例 3) 0. 1 ステアリン酸

イソステアリン酸 1 モノステアリン酸グリセリン 2 2 2 ベへニルアルコール 2 2 2 サラシミツロウ 1 1

ミリスチン酸セチル

セスキォレイン酸ソルビタン

N—ステアロイルフイトスフインゴシン 0. 1 0 0. 1 水素添加レシチン 0. 1 0. 0. 1 植物スクヮラン 5 5 ミリスチン酸ォクチルドデシル 5

才ゥパク抽出物 0. 1 0 火棘抽出物 0. 1 0. 3 水溶性甘草抽出物 0. 1

1， 3—ブチレングリコール 10 5 濃グリセリン 5 5 5 パラォキシ安息香酸エステル 0. 2 0. 2 0. 2

N—ァセチルダルコサミンオリゴマー 0. 1 0. 1 0 ァスコルビン酸リン酸エステル Mg塩 0. 1 0. 1 0. 1 ァスコルビン酸リン酸エステル N a塩 0 0. 1 0. 1 ァーァミノ酪酸 0. 1 0. 1 0. 1

N—ステアロイルグルタミン酸ナトリウム 0. 2 0. 2 0. 2 アルキル変性カルボキシ 0. 05 0. 05 0. 05 ビニルポリマー * 1

ニコチン酸アミド 0. 1 0. 1 0. 1 ザルコシン 0. 0. 1 0. 1 精製水

* 1 ； B. F. Good r i c h社製 PEMULEN TR- 実施例 9 1 (ローション）

下記処方にてローションを常法により調製した。

原料成分配合量（質量％)

実施例 9 0 11 一般式（4) の化合物（製造例 1) 0

一般式（5) の化合物（製造例 2) — 0

一般式（6) の化合物（製造例 3) — 0. 1 ォゥパク抽出液 0. 1 0. 3 0. 3 八ィビスカスエキス 0. 2 0. 5 0. 5 乳酸菌培養液 0. 1 0. 1 0. 1

1 , 3—ブチレングリコール 5 5 5 ジプロピレングリコ一ル 5 5 5 ラフイノース 1

エタノール 1

フエノキシエタノール 0. 2 0. 2 0. 2 ぺクチン 0. 05 0. 05 0. 05 キサンタンガム 0. 1 0. 1 0 クェン酸ナトリウム 0. 05 0. 05 0. 05 スギナ抽出液 0. 1 0. 0. 1 ジイソプロピルアミンジクロ口酢酸 0. 2 0. 2 0. 2 ァ一ァミノ一 /3—ヒドロキシ酪酸 0. 2 0. 2 0. 2 ヒアルロン酸ナトリウム 0. 00 0. 001 0. 01 グリチルリチン酸ジカリウム 0. 2 0. 2 0. 2 才クリタケエキス 0. 05 0. 05 0. 05 デカルボキシカルノシン塩酸塩 0. 05 0. 05 0. 05 由

香料 0. 02 0. 02 0. 02 精製水

実施例 12〜： L 4 (ジエル）下記処方にてジエルを常法により調製した原料成分配合量（質量％) 実施例 12 13 4

一般式（4) の化合物（製造例 1) 0. 1 一般式（5) の化合物（製造例 2) 0

-般式（6) の化合物（製造例 3) 0. 1 デカメチルシクロペン夕シロキサン 0 0 0 イソステアリン酸イソステアリル

マカデミアナッツ油ユー力リ油 0. 1 0. 1 へキシルデカノール 0. 1 ニコチン酸 d 1 αトコフエロール 0. 1 ポリオキシエチレン（60) 2 2 2 硬化ヒマシ油

•球状シリコーン粉体 * 2 5 •ォゥパク抽出物 0. 1 0. 1 •水溶性葉緑素 0. 02 0. 02 0. 02 •サルビア抽出物 0. 3 0 . 1， 3—ブチレングリコール 5 10 5 •ソルビトール液 3 3

-ポリエチレンダリコール 4000

•カルボキシビ二ルポリマー 0. 2 0. 2 0. 2 '糖セラミド * 3 0 0. 1 0. 1 •パラォキシ安息香酸エステル 0. 2 0. 2 0. 2 •メバロノラクトン 0. 5 0. 5 0. 5

•ェデ卜酸塩 0. 02 0. 02 0. 02 •水酸化カリウム 0. 05 0. 05 0. 05 •精製水

* 2 ； GE東芝シリコーン社製トスパール

* 3 ；紀文フードケミカル社製バイオセラミド実施例 15〜： 17 (親油性クリーム）下記処方にて親油性クリームを常法により調製した。

原料成分配合量（質量％)

実施例 15 16 17 一般式（4) の化合物（製造例 1) 0

-般式（5) の化合物（製造例 2) 0

-般式（6) の化合物（製造例 3) 0 共変性シリコーン *4 2 2 2 ポリオキシエチレン 2

変性シリコーン分散液 * 5

スクヮラン 10

15 20 10 メチルポリシロキサン 5 2 3 長鎖分岐脂肪酸コレステリル * 6 — 3 シリコーンエラストマ一分散液 * 7 5 2

ォゥパク抽出物 1

甘草抽出物 0. 1 0 0 水溶性葉緑素 0. 02 0. 02 0. 02 塩化ナトリウム

ジプロピレングリコール 5 5 濃グリセリン 5

ラフイノース

パラォキシ安息香酸エステル 0. 3 0. 3 0. 3

N—メチル— L—セリン 0. 5 0. 5 0. 5 精製水

* 4 ；ゴールドシュミット社製 AB I L EM90

* 5 ；東レダウコーニングシリコーン社製シリコン BY 22— 008

* 6 ; 日本精化社製 YOFCO CLE-NH

* 7 ；東レダウコーニングシリコーン社製トレフィ^/ 実施例 18〜20 (サンスクリーン）

下記処方にてサンスクリーンを常法により調製した。

原料成分配合量（質量％)

実施例 18 19 20 一般式（4) の化合物（製造例 1) 0. 1

一般式（5) の化合物（製造例 2) 0

一般式（6) の化合物（製造例 3) 0. 1 ジォクチルエーテル 10 10 10 共変性シリコーン * 4 2 2 • トリ 2—ェチルへキサン酸グリセリル 5 5 5 •硬化油 0. 1 0. 1

•メチルフエニルポリシロキサン 3 3 •マカデミアナッツ脂肪酸フィトステリル一 2 'パラメトキシ桂皮酸 2—ェチルへキシル 7 7 •酸化チタン 5 5 4 •酸化亜鉛 5 5 4 •ォゥパク抽出物 1 1

•塩化マグネシウム 1 1

• 1， 3—ブチレングリコール 5 5 •フエノキシエタノール 0. 3 0. 3 0. 3 •八ィビスカスエキス 1 1

•アロエ抽出物 0. 1 0. 1 0 •酵母エキス * 8 1

•精製水

* 4 ；ゴールドシュミット社製 AB I L EM90

* 8 ;ペン夕ファーム社製デイスムチン実施例 21 (化粧水）

エタノール 0 ポリオキシエチレン（60) 硬化ヒマシ油 1 グリセリン 3

1， 3—ブチレングリコール 2

ジプロピレングリコール 3

ポリエチレングリコール 1500 1

リン酸塩

ェデト酸塩

メチルパラベン

一般式（10) の化合物（製造例 7 ) 0.

抗酸化剤

精製水実施例 22、 23 (乳液）

実施例 22 実施例 23 ステァリン酸 1 1 ステアリン酸グリセリンエステル 2 2 セ夕ノール 1 1 コレステロール 0. 5 0. 5 ヮセリン 2 2 スクヮラン 5 5 流動パラフィン 5 5 シリコーン油 1 ァシルグルタミン酸塩

キサンタンガム 0. 5 0. 5 グリセリン 2 2 ジプロピレングリコール 3 3 一般式（5) の化合物（製造例 2) 0. 1

一般式（10) の化合物（製造例 7 ) 0 ブチルパラベン

抗酸化剤

精製水実施例 24、 25 (クリーム）

実施例 24 実施例 25 ステアリン酸 2 2 ステアリン酸グリセリンエステル 2 2 セ夕ノール 3 3 コレステロール 0. 5 0. 5 ヮセリン 2 2 スクヮラン 5 5 流動パラフィン 10 10 シリコーン油 1 1 ァシルグルタミン酸塩 1 1 キサンタンガム 0. 5 0 5 グリセリン 5 5 ジプロピレングリコール 3 3 一般式（5) の化合物（製造例 2) 0. 1

一般式（10) の化合物（製造例 7 ) 0 プチルパラベン

抗酸化剤

精製水実施例 26、 27 (サンスクリーン）

実施例 26 実施例 27 エタノール 10 0 メトキシ桂皮酸ォクチル 7 7 POE · POP変性ジメチルポリシロキサン 2 2 微粒子酸化チタン 5 5 酸化亜鉛 5 5 環状シリコーン 10 0 ジメチルポリシロキサン（6 c s) 10 0 一般式（5) の化合物（製造例 2) 0. 1 一般式（10) の化合物（製造例 7 ) 0 抗酸化剤

精製水実施例 28 (スキンクリーム）

下記組成のスキンクリームを常法により調製した ₍

原料成分配合量（質量％) 蜜ロウ 2. 0

ステアリン酸 5. 0

ステアリルアルコール 5. 0

還元ラノリン 2. 0

スクワレン 20. 0

ソルビタンモノステアレート 3. 0

ポリオキシエチレン（20) ソルビ夕ン 3. 0

モノステアレー卜

プロピレングリコール 5. 0

メチルパラベン 0. 2 -般式（17) の化合物 0

精製水：を 100とする残量実施例 29 (スキンクリーム）

下記組成のスキンクリームを常法により調製した

原料成分配合量（質量％) 蜜ロウ 2 0

ステアリン酸 5 0

ステアリルアルコール 5 0

還元ラノリン 2 0

20 0

ソルビ夕ンモノステアレート 3. 0

ポリオキシエチレン（20) ソルビ夕ン 3. 0

モノステアレート

プロピレングリコール 5. 0

メチルパラベン 0. 2

-般式（12) の化合物（製造例 9) 0. 5

精製水総量を 100とする残量実施例 30 (スキンローション）

下記組成のスキンローションを常法により調製した。

原料成分配合量（質量％) ォリーブ油 0. 0

ミリスチン酸イソプロピル 0

ポリオキシエチレン（6) ノニル 0. 5

フエニールエーテル

プロピレングリコール 1. 0

グリセリン 2. 0

メチルパラベン 0. 1

エタノール 7. 0

一般式（17) の化合物 0. 5

精製水総量を 100とする残 j 実施例 31 (入浴剤）

下記組成の入浴剤を常法により調製した

原料成分配合量（質量％) 一般式（17) の化合物 1. 0 炭酸水素ナトリウム

炭酸ナトリウム 20. 0

硫酸ナトリウム 15. 0

塩化ナトリウム 7. 5

無水ケィ酸 0. 5

1 , 3—プチレングリコール 1. 0

1. 0

海藻エキス 1. 0

適量

デキストリン適量

香料実施例 32 - 33 (スキンクリーム）

下記処方にてスキンクリームを常法により調製した

原料成分配合量（質量％) 実施例 32 33 一般式（17) の化合物 0. 1

一般式（14) の化合物（製造例 1 1) 0 ステアリン酸イソステアリン酸

モノステアリン酸グリセリン 2 2 ベへニルアルコール 2 2 サラシミツロウ 1 1 ミリスチン酸セチル 1 1 セスキォレイン酸ソルビタン 1 1 N—ステアロイルフイトスフインゴシン 0. 1 0. 1 水素添加レシチン 0. 1 0. 1 植物スクヮラン 5 5 ミリスチン酸ォクチルドデシル 5 5 ォゥパク抽出物 0. 1 1 火棘抽出物 0. 1 0. 3 水溶性甘草抽出物 0. 1 0. 1

1, 3—ブチレングリコール 5 10 濃グリセリン 5 5 パラォキシ安息香酸エステル 0. 2 0. 2

N—ァセチルダルコサミンオリゴマー 0. 1 0. 1 ァスコルビン酸リン酸エステル Mg塩 0. 1 0. 1 ァスコルビン酸リン酸エステル N a塩 0. 1 0. 1 ァ一ァミノ酪酸 0. 1 0. 1 N—ステアロイルグルタミン酸ナトリウム 0. 2 0. 2 アルキル変性カルボキシ 0. 05 0. 05 ビニルポリマー * 1

ニコチン酸アミド 0. 1 0. ザルコシン 0. 1 0. 1 精製水

* 1 ； B. F. Go od r i c h社製 PEMULEN TR- 実施例 34 · 35 (ローション）

下記処方にてローションを常法により調製した <

原料成分配合量（質量％) 実施例 34 35 一般式（17) の化合物 0. 1

一般式（12) の化合物（製造例 9 ) 一 0. 1 ォゥパク抽出液 0. 1 0. 3 八ィビスカスエキス 0. 2 0. 5 乳酸菌培養液 0. 1 0. 1

1， 3—ブチレングリコール 5 5 ジプロピレンダリコール 5 5 ラフイノース 1 1 エタノール 1 1 フエノキシエタノール 0. 2 0 2 ぺクチン 0. 05 0 05 キサンタンガム 0. 1 0 1 クェン酸ナトリウム 0. 05 0 05 スギナ抽出液 0. 0 1 ジイソプロピルアミンジクロ口酢酸 0. 2 0 2 ァ一ァミノ一 /3—ヒドロキシ酪酸 0. 2 0 2 ヒアルロン酸ナトリウム 0. 00 0 00 グリチルリチン酸ジカリウム 0. 2 0 2 クリタケエキス 0. 05 0. 05 デカルボキシカルノシン塩酸塩 0. 05 0. 05 香料 0. 02 0. 02 精製水残量実施例 36 - 37 (ジエル）

下記処方にてジエルを常法により調製した

原料成分配合量（質量％) 実施例 36 37 -般式（13) の化合物（製造例 10) 0. 1

一般式（15) の化合物（製造例 12 ) 0. 1

0 10 イソステアリン酸イソステアりル

ォリーブ油

マカデミアナッツ油 0 0 ユーカリ油 0

へキシルデカノール 0. 1 ニコチン酸 d 1 トコフエロール 0. 1 ポリオキシエチレン（60) 2 2

硬化ヒマシ油

球状シリコーン粉体 * 2

ォゥパク抽出物 0

水溶性葉緑素 0. 02 0. 02 サルビア抽出物 0. 3 1， 3—ブチレングリコール 5 10 ソルビトール液 3 3 ポリエチレングリコール 4000 1

カルボキシビ二ルポリマー 0. 2 0. 2 糖セラミド * 3 0. 1 0 パラォキシ安息香酸エステル 0. 2 0. 2 メバロノラクトン 0. 5 0. 5 ェデト酸塩 0. 02 0. 02 水酸化カリウム 0. 05 0. 05 精製水

* 2 ； GE東芝シリコーン社製トスパール

* 3 ；紀文フードケミカル社製バイオセラミド実施例 38 · 39 (親油性クリーム）

下記処方にて親油性クリームを常法により調製した。

原料成分配合量（質量％) 実施例 38 39 一般式（17) の化合物 0. 1

-般式（15) の化合物（製造例 12) — 0 共変性シリコーン * 4 2 2 ポリオキシエチレン 2 変性シリコーン分散液 * 5

スクヮラン 2 2 15 20

メチルポリシロキサン 5 2

長鎖分岐脂肪酸コレステリル * 6

シリコーンエラストマ一分散液 * 7 2

ォゥパク抽出物

甘草抽出物 0. 1 0.

水溶性葉緑素 0. 02 0. 02 塩化ナトリウム 1 1

ジプロピレングリコール 5 5

濃グリセりン 5 5

ラフイノース

パラォキシ安息香酸エステル 0. 3 0. 3 N—メチル一L—セリン 0. 5 0. 5 精製水

* 4 ；ゴールドシュミット社製 AB I L EM90

* 5 ；東レダウコ一ニングシリコーン社製シリコン BY 22 - 008

* 6 ；日本精化社製 YOFCO CLE-NH

* 7 ；東レダウコーニングシリコーン社製トレフィル実施例 40 · 41 (サンスクリーン）下記処方にてサンスクリーンを常法により調製した。

原料成分配合量（質量％) 実施例 40 41

-般式（17) の化合物 0

一般式（14) の化合物（製造例 1 1) 一 0. 1 ジォクチルエーテル 10 10 共変性シリコーン *4 2 2 トリ 2—ェチルへキサン酸グリセリル 5 5 硬化油 0. 1 0. 1 メチルフエ二ルポリシロキサン 3 3 マカデミアナッツ脂肪酸フィトステリル 1 1 パラメトキシ桂皮酸 2 _ェチルへキシル一 7 酸化チタン 5 5 酸化亜鉛 5 5 ォゥパク抽出物 1 1 塩化マグネシウム 1 1

1， 3—ブチレングリコール 5 5 フエノキシエタノール 0. 3 0. 3 八ィビスカスエキス 1 1 •アロエ抽出物 0. 1 0 •酵母エキス * 8 1 •精製水

* 4 ；ゴールドシュミット社製 AB I L EM90

.* 8 ；ペンタフアーム社製デイスムチン実施例 42 (化粧水）

エタノール 0 ポリオキシエチレン（60) 硬化ヒマシ油

グリセリン 3

1 , 3—ブチレングリコール 2 ジプロピレングリコール 3 ポリエチレングリコール 1500

リン酸塩

ェデト酸塩

メチルパラベン

一般式（15) の化合物（製造例 12) 0. 1 抗酸化剤

精製水実施例 43 · 44 (乳液）

実施例 43 実施例 44 ステアりン酸

ステアリン酸グリセリンエステル 2 セタノール 1 コレステロール 0. 5 0. 5 ヮセリン 2 2 スクヮラン 5 5 流動パラフィン 5 5 シリコーン油 1 ァシルグルタミン酸塩

キサンタンガム 0. 5 0. 5 グリセリン 2 2 ジプロピレングリコール 3 3 一般式（17) の化合物 0. 1

一般式（1 5) の化合物（製造例 12 ) 0. 1 ブチルパラベン

抗酸化剤

精製水実施例 45 - 46 (クリーム）

実施例 45 実施例 46 ステアリン酸 2 2 ステアリン酸グリセリンエステル 2 2 セ夕ノール 3 3 コレステロール 0. 5 0 5 ヮセリン 2 2 スクヮラン 5 5 流動パラフィン 10 10 シリコーン油 1 ァシルグルタミン酸塩 1 キサンタンガム 0. 5 0 5 ダリセリン 5 5 ジプロピレンダリコール. 3 3 一般式（13) の化合物（製造例 10) 0. 1

一般式（15) の化合物（製造例 12) 0 ブチルパラベン

抗酸化剤

精製水実施例 47 · 48 (サンスクリーン）実施例 47 実施例 48 エタノール 10 10 メ卜キシ桂皮酸ォクチル 7 7

POE · POP変性ジメチルポリシロキサン 2 2 微粒子酸化チタン 5 5 酸化亜鉛 5 5 環状シリコーン 10 10 ジメチルポリシロキサン（6 c s) 10 10 一般式（13) の化合物（製造例 10) 0. 一般式（15) の化合物（製造例 12) 0 抗酸化剤精製水

産業上の利用可能性

以上記載の如く、本発明は簡便かつ容易に合成可能な、表皮のヒアルロン酸産生促進剤を提供できることは明らかである。また、本発明によって皮膚の老化防止（皮膚のハリゃ弾力性、潤いの維持）が可能となる。

Claims

青求の範囲

1. 下記一般式（1) で示される N—ァセチルダルコサミン誘導体。

一般式（1)

(但し、 R¹は水素原子または炭素数 2〜 1 8のアルキル基である。 R²、 R³ 及び R⁴は水素原子または炭素数 2〜 1 8のァシル基であり、すべてが同じであっても何れかが異なっていても良い。また、 1位の立体構造はひあるレは /3のどちらであっても良い。但し、 R R²、 RK R⁴のすべてが水素原子であってはならない。）

2. 請求の範囲第 1項に記載の N—ァセチルダルコサミン誘導体を含有する皮膚外用剤。

3. 下記一般式（2) 又は（3) で示される N—ァセチルダルコサミン誘導体。

一般式（2)