JPWO2004033474A1 - Ｎ−アセチルグルコサミン誘導体、及びその用途 - Google Patents
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Abstract
下記一般式（１）で示されるアセチル化Ｎ−アセチルグルコサミン誘導体、及びそれを含有するヒアルロン酸産生促進剤、皮膚外用剤に関する。一般式（１）（但し、Ｒ１は水素原子または炭素数２〜１８のアルキル基である。Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は水素原子または炭素数２〜１８のアシル基であり、すべてが同じであっても何れかが異なっていても良い。また、１位の立体構造はαあるいはβのどちらであっても良い。但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のすべてが水素原子であってはならない。）皮膚のヒアルロン酸産生を促進させることによって、皮膚のハリと潤いを維持することができ、その結果としてヒト皮膚の老化防止効果が期待される、容易に入手可能なヒアルロン酸産生促進剤及び皮膚外用剤を提供する。
Description
本発明は、Ｎ−アセチルグルコサミン誘導体、及びそれを含有するヒアルロン酸産生促進剤又は皮膚外用剤に関するものである。本発明により皮膚のハリや潤いを維持することのできる皮膚外用剤が提供される。
ヒアルロン酸は高い水分保持能をもつ高分子多糖で、皮膚でも重要な細胞外マトリックス成分として注目されている（酒井進吾、井上紳太郎、「ヒアルロン酸代謝とシワ形成」、「フレグランス ジャーナル」、フレグランス ジャーナル社、１９９８年４月１５日発行、第２６巻、第４号、４９−５８頁）。
そして、ヒアルロン酸は細胞の保持、皮膚の潤滑性と柔軟性の保持、機械的障害などの外力に対する抵抗力、および細菌感染の防止など多くの機能を有していることが知られている（「ＢＩＯ ＩＮＤＵＳＴＲＹ」、株式会社シーエムシー、１９９１年５月１日発行、第８巻、第５号、６６（３４６）−６８（３４６）頁）。
一方、老化により表皮細胞間のヒアルロン酸染色強度が低下し（Ｌｕｄｇｅｒ Ｊ．Ｍ．Ｍｅｙｅｒ ａｎｄ Ｒｏｂｅｒｔ Ｓｔｅｒｎ、「Ａｇｅ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｃｈａｎｇｃｓ ｏｆ Ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｓｋｉｎ」、「Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｏｆ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ」、Ｔｈｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，ＩＮＣ．、１９９４年４月、Ｖｏｌ．１０２、Ｎｏ．４、３８５−３８９頁）、また紫外線照射によるｓｏｌａｒ ｅｌａｓｔｏｓｉｓ部のヒアルロン酸は殆ど検出されないことが報告されており（辻卓夫、「皮膚の生理的老化：光老化との差異」、「臨床皮膚科」、医学書院、１９９７年４月１５日発行、増刊号第５１巻、第５号、５３−５７頁）、その結果として皮膚の乾燥、ハリ、弾力性の低下、ひいてはシワの増加を引き起こすと考えられている。このような状態を改善すべく、ヒアルロン酸を配合した化粧料を塗布することにより皮膚表面の保湿性を保つ方法がとられてきたが、高分子であるヒアルロン酸は皮膚を透過しにくいことから根本的改善は期待できない。したがって細胞自身が元来もっているヒアルロン酸合成能を高めることにより皮膚機能を根本的に改善する物質の開発が期待されている。
表皮におけるヒアルロン酸産生促進物質としては、レチノイン酸が知られており、これは元来表皮に存在し、表皮細胞の増殖や分化に関与する物質である。しかし、レチノイン酸は皮膚刺激性を有している点から、これを回避できるようなヒアルロン酸産生促進物質を見出すことが望まれている。
一方、ヒアルロン酸の構成糖であるＮ−アセチルグルコサミンが５ｍｍｏｌ／Ｌの濃度において、細胞増殖とは無関係に培養表皮細胞のヒアルロン酸の産生を１．５倍程度促進することが報告された（「ファインケミカル」、株式会社シーエムシー、２００１年１２月１５日発行、第３０巻、第２２号、５−１１頁）。しかしながら、Ｎ−アセチルグルコサミンがヒアルロン酸産生促進効果を示すには高濃度であることが必要であり、より広く化粧品や医薬品等の分野で応用していくためには、低濃度でも十分効果を示す素材を見出すことが望まれている。
そして、ヒアルロン酸は細胞の保持、皮膚の潤滑性と柔軟性の保持、機械的障害などの外力に対する抵抗力、および細菌感染の防止など多くの機能を有していることが知られている（「ＢＩＯ ＩＮＤＵＳＴＲＹ」、株式会社シーエムシー、１９９１年５月１日発行、第８巻、第５号、６６（３４６）−６８（３４６）頁）。
一方、老化により表皮細胞間のヒアルロン酸染色強度が低下し（Ｌｕｄｇｅｒ Ｊ．Ｍ．Ｍｅｙｅｒ ａｎｄ Ｒｏｂｅｒｔ Ｓｔｅｒｎ、「Ａｇｅ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｃｈａｎｇｃｓ ｏｆ Ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｓｋｉｎ」、「Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｏｆ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ」、Ｔｈｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，ＩＮＣ．、１９９４年４月、Ｖｏｌ．１０２、Ｎｏ．４、３８５−３８９頁）、また紫外線照射によるｓｏｌａｒ ｅｌａｓｔｏｓｉｓ部のヒアルロン酸は殆ど検出されないことが報告されており（辻卓夫、「皮膚の生理的老化：光老化との差異」、「臨床皮膚科」、医学書院、１９９７年４月１５日発行、増刊号第５１巻、第５号、５３−５７頁）、その結果として皮膚の乾燥、ハリ、弾力性の低下、ひいてはシワの増加を引き起こすと考えられている。このような状態を改善すべく、ヒアルロン酸を配合した化粧料を塗布することにより皮膚表面の保湿性を保つ方法がとられてきたが、高分子であるヒアルロン酸は皮膚を透過しにくいことから根本的改善は期待できない。したがって細胞自身が元来もっているヒアルロン酸合成能を高めることにより皮膚機能を根本的に改善する物質の開発が期待されている。
表皮におけるヒアルロン酸産生促進物質としては、レチノイン酸が知られており、これは元来表皮に存在し、表皮細胞の増殖や分化に関与する物質である。しかし、レチノイン酸は皮膚刺激性を有している点から、これを回避できるようなヒアルロン酸産生促進物質を見出すことが望まれている。
一方、ヒアルロン酸の構成糖であるＮ−アセチルグルコサミンが５ｍｍｏｌ／Ｌの濃度において、細胞増殖とは無関係に培養表皮細胞のヒアルロン酸の産生を１．５倍程度促進することが報告された（「ファインケミカル」、株式会社シーエムシー、２００１年１２月１５日発行、第３０巻、第２２号、５−１１頁）。しかしながら、Ｎ−アセチルグルコサミンがヒアルロン酸産生促進効果を示すには高濃度であることが必要であり、より広く化粧品や医薬品等の分野で応用していくためには、低濃度でも十分効果を示す素材を見出すことが望まれている。
従って本発明の目的とするところは、ヒアルロン酸産生を促進させることによって皮膚のハリや潤いを維持しシワの改善が期待される、Ｎ−アセチルグルコサミンよりも効果の高いヒアルロン酸産生促進剤及び皮膚外用剤を提供することにある。
そこで本発明者等は、上記の事情に鑑み、従来の問題を解決する方法を鋭意研究した結果、後記特定の化合物によって表皮及び真皮中のヒアルロン酸産生量を極めて容易、かつ強く促進させることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、下記一般式（１）で示されるＮ−アセチルグルコサミン誘導体、当該Ｎ−アセチルグルコサミン誘導体を含有することを特徴とする皮膚外用剤、当該Ｎ−アセチルグルコサミン誘導体を有効成分とするヒアルロン酸産生促進剤にある。
一般式（１）
（但し、Ｒ１は水素原子または炭素数２〜１８のアルキル基である。Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は水素原子または炭素数２〜１８のアシル基であり、すべてが同じであっても何れかが異なっていても良い。また、１位の立体構造はαあるいはβのどちらであっても良い。但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のすべてが水素原子であってはならない。）
また、好ましくは下記一般式（２）又は（３）で示されるＮ−アセチルグルコサミン誘導体、当該Ｎ−アセチルグルコサミン誘導体を含有することを特徴とする皮膚外用剤、当該Ｎ−アセチルグルコサミン誘導体を有効成分とするヒアルロン酸産生促進剤である。
一般式（２）
（但し、Ｒ５は炭素数２〜１８のアルキル基である。Ｒ６は水素原子またはアセチル基である。また、１位の立体構造は、αもしくはβのどちらであっても良い。）
一般式（３）
（Ｒ７は水素原子または炭素数２〜１８のアルキル基であり、Ｒ８は炭素数２〜１８のアシル基である。また、どちらも１位の立体構造は、αもしくはβのどちらであっても良い。）
上記一般式（１）、若しくは（２）又は（３）で表されるＮ−アセチルグルコサミン誘導体としては、具体的には、下記一般式（４）〜（１５）で表されるものを挙げることができる。
一般式（４）
（１位の立体構造は、αもしくはβのどちらであっても良い。）
一般式（５）
（１位の立体構造は、αもしくはβのどちらであっても良い。）
一般式（６）
（１位の立体構造は、αもしくはβのどちらであっても良い。）
一般式（７）
（１位の立体構造は、αもしくはβのどちらであっても良い。）
一般式（８）
（１位の立体構造は、αもしくはβのどちらであっても良い。）
一般式（９）
（１位の立体構造は、αもしくはβのどちらであっても良い。）
一般式（１０）
（１位の立体構造は、αもしくはβのどちらであっても良い。）
一般式（１１）
（１位の立体構造は、αもしくはβのどちらであっても良い。）
一般式（１２）
（１位の立体構造は、αもしくはβのどちらであっても良い。）
一般式（１３）
（１位の立体構造は、αもしくはβのどちらであっても良い。）
一般式（１４）
（１位の立体構造は、αもしくはβのどちらであっても良い。）
一般式（１５）
（１位の立体構造は、αもしくはβのどちらであっても良い。）
そして、本発明は、下記一般式（１６）で表されるＮ−アセチルグルコサミン誘導体を有効成分とすることを特徴とするヒアルロン酸産生促進剤、皮膚外用剤に関する。
一般式（１６）
（但し、Ｒ９は炭素数２〜１６のアシル基である。また、１位の立体構造は、αあるいはβのどちらであっても良い。）
上記一般式（１６）で表されるＮ−アセチルグルコサミン誘導体として、具体的には、下記一般式（１７）で表されるものを挙げることができる。
一般式（１７）
（１位の立体構造は、αもしくはβのどちらであっても良い。）
そこで本発明者等は、上記の事情に鑑み、従来の問題を解決する方法を鋭意研究した結果、後記特定の化合物によって表皮及び真皮中のヒアルロン酸産生量を極めて容易、かつ強く促進させることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、下記一般式（１）で示されるＮ−アセチルグルコサミン誘導体、当該Ｎ−アセチルグルコサミン誘導体を含有することを特徴とする皮膚外用剤、当該Ｎ−アセチルグルコサミン誘導体を有効成分とするヒアルロン酸産生促進剤にある。
一般式（１）
また、好ましくは下記一般式（２）又は（３）で示されるＮ−アセチルグルコサミン誘導体、当該Ｎ−アセチルグルコサミン誘導体を含有することを特徴とする皮膚外用剤、当該Ｎ−アセチルグルコサミン誘導体を有効成分とするヒアルロン酸産生促進剤である。
一般式（２）
一般式（３）
上記一般式（１）、若しくは（２）又は（３）で表されるＮ−アセチルグルコサミン誘導体としては、具体的には、下記一般式（４）〜（１５）で表されるものを挙げることができる。
一般式（４）
一般式（５）
一般式（６）
一般式（７）
一般式（８）
一般式（９）
一般式（１０）
一般式（１１）
一般式（１２）
一般式（１３）
一般式（１４）
一般式（１５）
そして、本発明は、下記一般式（１６）で表されるＮ−アセチルグルコサミン誘導体を有効成分とすることを特徴とするヒアルロン酸産生促進剤、皮膚外用剤に関する。
一般式（１６）
上記一般式（１６）で表されるＮ−アセチルグルコサミン誘導体として、具体的には、下記一般式（１７）で表されるものを挙げることができる。
一般式（１７）
第１図は、製造例１〜３及び６〜８を用いた表皮細胞のヒアルロン酸産生促進試験（試験例１）の結果を示す図である。第２図は、製造例４と５を用いた表皮細胞のヒアルロン酸産生促進試験（試験例１）の結果を示す図である。第３図は、製造例９〜１２、２−アセトアミド−１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド〔一般式（１７）の化合物〕を用いた表皮細胞のヒアルロン酸産生促進試験（試験例２）の結果を示す図である。第４図は、製造例１と６を用いた真皮細胞のヒアルロン酸産生促進試験（試験例３）の結果を示す図である。
本発明で用いられるＮ−アセチルグルコサミン誘導体は、下記一般式（１）、又は一般式（１６）で表わされる。
一般式（１）
（但し、Ｒ１は水素原子または炭素数２〜１８のアルキル基である。Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は水素原子または炭素数２〜１８のアシル基であり、すべてが同じであっても何れかが異なっていても良い。また、１位の立体構造はαあるいはβのどちらであっても良い。但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のすべてが水素原子であってはならない。）
一般式（１６）
（但し、Ｒ９は炭素数２〜１６のアシル基である。また、１位の立体構造は、αあるいはβのどちらであっても良い。）
ここで、Ｒ１は、水素原子または炭素数２〜１８の直鎖もしくは分岐したアルキル基であり、好ましくは炭素数４〜１６、最も好適には８〜１２であり、飽和であっても、不飽和であっても良い。Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素原子または炭素数２〜１８の直鎖もしくは分岐したアシル基であり、全てが同じであっても、何れかが異なっていても良いが、全てが水素原子、又はアセチル基であることが好ましい。また、ピラノース環の１位の立体構造はαまたはβのどちらであっても良い。但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のすべてが水素原子であってはならない。
前記一般式（１）で表されるＮ−アセチルグルコサミン誘導体として、下記一般式（２）又は（３）で表されるものが好ましい。
一般式（２）
（但し、Ｒ５は炭素数２〜１８のアルキル基である。Ｒ６は水素原子またはアセチル基である。また、１位の立体構造は、αもしくはβのどちらであっても良い。）
一般式（３）
（Ｒ７は水素原子または炭素数２〜１８のアルキル基であり、Ｒ８は炭素数２〜１８のアシル基である。また、どちらも１位の立体構造は、αもしくはβのどちらであっても良い。）
ここで、Ｒ５は、炭素数２〜１８の直鎖または分岐したアルキル基であり、好ましくは炭素数４〜１６、最も好適には８〜１２であり、飽和であっても、不飽和であっても良い。Ｒ６は、水素原子またはアセチル基であり、好ましくは全てが水素原子又はアセチル基である。Ｒ７は、水素原子または炭素数２〜１８の直鎖もしくは分岐したアルキル基あり、好ましくは４〜１６であり、最も好適には８〜１２であり、飽和であっても、不飽和であっても良い。Ｒ８は炭素数２〜１８の直鎖または分岐したアシル基であり、好ましくは炭素数６〜１６であり、最も好適には８〜１２であり、飽和であっても、不飽和であっても良い。Ｒ９は炭素数２〜１６の直鎖もしくは分岐したアシル基であり、好ましくは炭素数２〜８であり、最も好適には２〜４である。
また、一般式（１）〜（１７）について、波線部で示されるピラノース環の１位の立体構造は、αあるいはβのどちらでも良く、またはその混合物も何ら問題なく使用できる。
上記一般式（２）又は（３）で表されるＮ−アセチルグルコサミン誘導体としては、具体的には、下記一般式（４）〜（１５）で表されるものを挙げることができる。
一般式（４）
（１位の立体構造は、αもしくはβのどちらであっても良い。）
一般式（５）
（１位の立体構造は、αもしくはβのどちらであっても良い。）
一般式（６）
（１位の立体構造は、αもしくはβのどちらであっても良い。）
一般式（７）
（１位の立体構造は、αもしくはβのどちらであっても良い。）
一般式（８）
（１位の立体構造は、αもしくはβのどちらであっても良い。）
一般式（９）
（１位の立体構造は、αもしくはβのどちらであっても良い。）
一般式（１０）
（１位の立体構造は、αもしくはβのどちらであっても良い。）
一般式（１１）
（１位の立体構造は、αもしくはβのどちらであっても良い。）
これらの化合物は、既知のグリコシル化反応を用いて合成することができる。例えば、合成方法の概略を示すとすれば、一般式（２）においてＲ６が水素原子の化合物は、酸触媒下、Ｎ−アセチルグルコサミンとアルコールとのグリコシル化反応により、α、β混合のグリコシドを製造することができ、シリカゲルカラムを用いればα、βを単離することもできる。さらに、オキサゾリン合成方法を用いれば単一化合物のβ−グリコシドのみを製造することができる。また、一般式（３）で示される化合物は、Ｎ−アセチルグルコサミンまたは一般式（２）で示される化合物を溶媒中で加熱溶解し、それに種々の脂肪酸のハロゲン化物、あるいは無水物及び適宜触媒を加えて反応を行うことにより製造することができる。
一般式（１２）
（１位の立体構造は、αもしくはβのどちらであっても良い。）
一般式（１３）
（１位の立体構造は、αもしくはβのどちらであっても良い。）
一般式（１４）
（１位の立体構造は、αもしくはβのどちらであっても良い。）
一般式（１５）
（１位の立体構造は、αもしくはβのどちらであっても良い。）
これらの化合物は、市販されている２−アセトアミド−１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド［一般式（１７）の化合物］、あるいはこれを既知のオキサゾリン合成法によるグリコシル化反応を用いて誘導体化することによって製造することができる。
上記一般式（１６）で表されるＮ−アセチルグルコサミン誘導体としては、具体的には、下記一般式（１７）で表されるものを挙げることができる。
一般式（１７）
（１位の立体構造は、αもしくはβのどちらであっても良い。）
Ｎ−アセチルグルコサミン誘導体のヒアルロン酸産生促進剤、皮膚外用剤への配合量は、組成物総量を基準として、全組成量の０．００００１〜５．０質量％が好ましく、更に好ましくは０．００１〜３．０質量％であり、最も好適には、０．０１〜１．０質量％である。当該範囲内であれば、本発明の目的とする効果が充分に発揮することができる。
本発明に係るヒアルロン酸産生促進剤、皮膚外用剤は、軟膏、ローション、乳液、ミルク、パップ剤、パック、ミスト、フォーム、顆粒、粉末、ゲル等種々の剤形とすることができる。なお、本発明において、皮膚外用剤とは、頭皮を含む身体のすべての皮膚を対象とし外用により適用するものであり、入浴剤を包含するものである。基剤は、一般に用いられる外用基剤ならば特に制限されない。また、最終形態は、化粧料、医薬品、医薬部外品とすることができる。
尚、本発明のヒアルロン酸産生促進剤、皮膚外用剤には上記の他にタール系色素、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、環状シリコーン等のシリコーン油、ルテイン、アスタキサンチン、フコキサンチンなどのカロチノイド系色素、酸化鉄などの着色顔料、パラベン、フェノキシエタノールなどの防腐剤、パラフィン、ワセリン等の炭化水素類、オリーブスクワラン、米スクワラン、米胚芽油、ホホバ油、ヒマシ油、紅花油、オリーブ油、マカデミアナッツ油、ヒマワリ油などの植物油、ミツロウ、モクロウ、カルナバロウ等のロウ類、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸セチル、イソステアリン酸イソステアリル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油、エタノール等の低級アルコール類、セタノール、ベヘニルアルコール、ステアリルアルコール、長鎖分岐脂肪族アルコール等の高級アルコール類、コレステロール、フィトステロール、分岐脂肪酸コレステロールエステル、マカデミアナッツ脂肪酸フィトステリルエステル等のステロール類及び誘導体、硬化油等の加工油類、ステアリン酸、ミリスチン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、イソ型長鎖脂肪酸、アンテイソ型長鎖脂肪酸などの高級脂肪酸、リモネン、水素添加ビサボロール等のテルペン類、トリカプリル・カプリン酸グリセリル、２−エチルヘキサン酸グリセリル、トリイソ型長鎖脂肪酸グリセリル、トリパルミチン酸グリセリルなどのトリグリセリド、セチル硫酸ナトリウム、Ｎ−ステアロイル−Ｌ−グルタミン酸塩などの陰イオン界面活性剤、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン多価アルコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、多価アルコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン編成シリコーン等の変性シリコーン、ポリグリセリン脂肪酸エステル、蔗糖エステルなどの非イオン界面活性剤、テトラアルキルアンモニウム塩などの陽イオン界面活性剤、ベタイン型、スルホベタイン型、スルホアミノ酸型などの両性界面活性剤、レシチン、リゾフォスファチジルコリン、セラミド、セレブロシドなどの天然系界面活性剤、酸化チタン、酸化亜鉛などの顔料、ジブチルヒドロキシトルエンなどの抗酸化剤、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、硫酸ナトリウム、硝酸カリウム、硫酸ナトリウム、メタ珪酸ナトリウム、塩化カルシウム等の無機塩類、クエン酸ナトリウム、酢酸カリウム、琥珀酸ナトリウム、アスパラギン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、ジクロロ酢酸、メバロン酸、グリチルリチン酸等の有機酸及びその塩、塩酸エタノールアミン、硝酸アンモニウム、塩酸アルギニン、ジイソプロピルアミン塩、尿素、デカルボキシカルノシン等の有機アミン類及びその塩、エデト酸等のキレート剤、キサンタンガム、カルボキシビニルポリマー、カラギーナン、ペクチン、アルキル変性カルボキシビニルポリマー、寒天等の増粘剤、水酸化カリウム、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン等の中和剤、ヒドロキシメトキシベンゾフェノンスルフォン酸塩等の紫外線吸収剤、ジプロピレングリコール、マルビトール、１，３−ブチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、ジグリセリン、ラフィノースなどの多価アルコール、各種アミノ酸、アスコルビン酸、ビオチン、トコフェロール等のビタミン類およびアスコルビン酸硫酸エステル塩、アスコルビン酸燐酸エステル塩、ニコチン酸トコフェロール等のビタミン誘導体等を本発明の目的を達成する範囲内で適宜配合することができる。
更には、Ｎ−メチル−Ｌ−セリン、酵母エキス等の真皮ヒアルロン酸産生促進剤、クリタケエキス、クロカワエキス、モッキンエキス、アセンヤクエキス、チョウジエキス等のヒアルロン酸分解抑制剤、ジイソプロピルアミンジクロロ酢酸、ナイアシン、メバロン酸、温泉水、メタケイ酸ナトリウム、ホモフルーツ等の角化促進剤、β−ヒドロキシ−γ−アミノ酪酸、メバロン酸等のバリアー増強剤等を目的を達成する範囲内で適宜配合することにより皮膚のハリや潤いの持続効果し、高いシワ改善効果が得られる。
一般式（１）
一般式（１６）
ここで、Ｒ１は、水素原子または炭素数２〜１８の直鎖もしくは分岐したアルキル基であり、好ましくは炭素数４〜１６、最も好適には８〜１２であり、飽和であっても、不飽和であっても良い。Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素原子または炭素数２〜１８の直鎖もしくは分岐したアシル基であり、全てが同じであっても、何れかが異なっていても良いが、全てが水素原子、又はアセチル基であることが好ましい。また、ピラノース環の１位の立体構造はαまたはβのどちらであっても良い。但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のすべてが水素原子であってはならない。
前記一般式（１）で表されるＮ−アセチルグルコサミン誘導体として、下記一般式（２）又は（３）で表されるものが好ましい。
一般式（２）
一般式（３）
ここで、Ｒ５は、炭素数２〜１８の直鎖または分岐したアルキル基であり、好ましくは炭素数４〜１６、最も好適には８〜１２であり、飽和であっても、不飽和であっても良い。Ｒ６は、水素原子またはアセチル基であり、好ましくは全てが水素原子又はアセチル基である。Ｒ７は、水素原子または炭素数２〜１８の直鎖もしくは分岐したアルキル基あり、好ましくは４〜１６であり、最も好適には８〜１２であり、飽和であっても、不飽和であっても良い。Ｒ８は炭素数２〜１８の直鎖または分岐したアシル基であり、好ましくは炭素数６〜１６であり、最も好適には８〜１２であり、飽和であっても、不飽和であっても良い。Ｒ９は炭素数２〜１６の直鎖もしくは分岐したアシル基であり、好ましくは炭素数２〜８であり、最も好適には２〜４である。
また、一般式（１）〜（１７）について、波線部で示されるピラノース環の１位の立体構造は、αあるいはβのどちらでも良く、またはその混合物も何ら問題なく使用できる。
上記一般式（２）又は（３）で表されるＮ−アセチルグルコサミン誘導体としては、具体的には、下記一般式（４）〜（１５）で表されるものを挙げることができる。
一般式（４）
一般式（５）
一般式（６）
一般式（７）
一般式（８）
一般式（９）
一般式（１０）
一般式（１１）
これらの化合物は、既知のグリコシル化反応を用いて合成することができる。例えば、合成方法の概略を示すとすれば、一般式（２）においてＲ６が水素原子の化合物は、酸触媒下、Ｎ−アセチルグルコサミンとアルコールとのグリコシル化反応により、α、β混合のグリコシドを製造することができ、シリカゲルカラムを用いればα、βを単離することもできる。さらに、オキサゾリン合成方法を用いれば単一化合物のβ−グリコシドのみを製造することができる。また、一般式（３）で示される化合物は、Ｎ−アセチルグルコサミンまたは一般式（２）で示される化合物を溶媒中で加熱溶解し、それに種々の脂肪酸のハロゲン化物、あるいは無水物及び適宜触媒を加えて反応を行うことにより製造することができる。
一般式（１２）
一般式（１３）
一般式（１４）
一般式（１５）
これらの化合物は、市販されている２−アセトアミド−１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド［一般式（１７）の化合物］、あるいはこれを既知のオキサゾリン合成法によるグリコシル化反応を用いて誘導体化することによって製造することができる。
上記一般式（１６）で表されるＮ−アセチルグルコサミン誘導体としては、具体的には、下記一般式（１７）で表されるものを挙げることができる。
一般式（１７）
Ｎ−アセチルグルコサミン誘導体のヒアルロン酸産生促進剤、皮膚外用剤への配合量は、組成物総量を基準として、全組成量の０．００００１〜５．０質量％が好ましく、更に好ましくは０．００１〜３．０質量％であり、最も好適には、０．０１〜１．０質量％である。当該範囲内であれば、本発明の目的とする効果が充分に発揮することができる。
本発明に係るヒアルロン酸産生促進剤、皮膚外用剤は、軟膏、ローション、乳液、ミルク、パップ剤、パック、ミスト、フォーム、顆粒、粉末、ゲル等種々の剤形とすることができる。なお、本発明において、皮膚外用剤とは、頭皮を含む身体のすべての皮膚を対象とし外用により適用するものであり、入浴剤を包含するものである。基剤は、一般に用いられる外用基剤ならば特に制限されない。また、最終形態は、化粧料、医薬品、医薬部外品とすることができる。
尚、本発明のヒアルロン酸産生促進剤、皮膚外用剤には上記の他にタール系色素、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、環状シリコーン等のシリコーン油、ルテイン、アスタキサンチン、フコキサンチンなどのカロチノイド系色素、酸化鉄などの着色顔料、パラベン、フェノキシエタノールなどの防腐剤、パラフィン、ワセリン等の炭化水素類、オリーブスクワラン、米スクワラン、米胚芽油、ホホバ油、ヒマシ油、紅花油、オリーブ油、マカデミアナッツ油、ヒマワリ油などの植物油、ミツロウ、モクロウ、カルナバロウ等のロウ類、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸セチル、イソステアリン酸イソステアリル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油、エタノール等の低級アルコール類、セタノール、ベヘニルアルコール、ステアリルアルコール、長鎖分岐脂肪族アルコール等の高級アルコール類、コレステロール、フィトステロール、分岐脂肪酸コレステロールエステル、マカデミアナッツ脂肪酸フィトステリルエステル等のステロール類及び誘導体、硬化油等の加工油類、ステアリン酸、ミリスチン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、イソ型長鎖脂肪酸、アンテイソ型長鎖脂肪酸などの高級脂肪酸、リモネン、水素添加ビサボロール等のテルペン類、トリカプリル・カプリン酸グリセリル、２−エチルヘキサン酸グリセリル、トリイソ型長鎖脂肪酸グリセリル、トリパルミチン酸グリセリルなどのトリグリセリド、セチル硫酸ナトリウム、Ｎ−ステアロイル−Ｌ−グルタミン酸塩などの陰イオン界面活性剤、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン多価アルコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、多価アルコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン編成シリコーン等の変性シリコーン、ポリグリセリン脂肪酸エステル、蔗糖エステルなどの非イオン界面活性剤、テトラアルキルアンモニウム塩などの陽イオン界面活性剤、ベタイン型、スルホベタイン型、スルホアミノ酸型などの両性界面活性剤、レシチン、リゾフォスファチジルコリン、セラミド、セレブロシドなどの天然系界面活性剤、酸化チタン、酸化亜鉛などの顔料、ジブチルヒドロキシトルエンなどの抗酸化剤、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、硫酸ナトリウム、硝酸カリウム、硫酸ナトリウム、メタ珪酸ナトリウム、塩化カルシウム等の無機塩類、クエン酸ナトリウム、酢酸カリウム、琥珀酸ナトリウム、アスパラギン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、ジクロロ酢酸、メバロン酸、グリチルリチン酸等の有機酸及びその塩、塩酸エタノールアミン、硝酸アンモニウム、塩酸アルギニン、ジイソプロピルアミン塩、尿素、デカルボキシカルノシン等の有機アミン類及びその塩、エデト酸等のキレート剤、キサンタンガム、カルボキシビニルポリマー、カラギーナン、ペクチン、アルキル変性カルボキシビニルポリマー、寒天等の増粘剤、水酸化カリウム、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン等の中和剤、ヒドロキシメトキシベンゾフェノンスルフォン酸塩等の紫外線吸収剤、ジプロピレングリコール、マルビトール、１，３−ブチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、ジグリセリン、ラフィノースなどの多価アルコール、各種アミノ酸、アスコルビン酸、ビオチン、トコフェロール等のビタミン類およびアスコルビン酸硫酸エステル塩、アスコルビン酸燐酸エステル塩、ニコチン酸トコフェロール等のビタミン誘導体等を本発明の目的を達成する範囲内で適宜配合することができる。
更には、Ｎ−メチル−Ｌ−セリン、酵母エキス等の真皮ヒアルロン酸産生促進剤、クリタケエキス、クロカワエキス、モッキンエキス、アセンヤクエキス、チョウジエキス等のヒアルロン酸分解抑制剤、ジイソプロピルアミンジクロロ酢酸、ナイアシン、メバロン酸、温泉水、メタケイ酸ナトリウム、ホモフルーツ等の角化促進剤、β−ヒドロキシ−γ−アミノ酪酸、メバロン酸等のバリアー増強剤等を目的を達成する範囲内で適宜配合することにより皮膚のハリや潤いの持続効果し、高いシワ改善効果が得られる。
以下、実施例により詳細に説明する。なお、本発明は以下の実施例に何ら限定されるものではない。
（１）Ｎ−アセチルグルコサミン誘導体の製造例について
製造例１
オクチル（２−アセトアミド−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシド［一般式（４）の化合物］の製造：
２−アセトアミド−１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド２ｇを無水クロロホルム２０ｍＬに溶かした後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル１．０ｍＬを加え室温で５時間攪拌した。反応混合液にクロロホルムを加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、次いで減圧下溶媒を留去した。残渣をジクロロエタン１５ｍＬに溶かし、１−オクタノール０．８９ｍＬと（±）−しょうのう−１０−スルホン酸１１９ｍｇを加え、６０℃で２時間攪拌した。反応混合液にクロロホルムを加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。最後に得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）を用いて単離して精製物とした。これをメタノール１０ｍＬと１、４−ジオキサン５ｍＬの混合溶媒に溶かし、２８％ナトリウムメチラートメタノール溶液を触媒量加え、室温で１時間攪拌した。反応混合液を中和した後、溶媒を留去した。最後に得られた残渣を水で結晶化することによって、オクチル（２−アセトアミド−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシドを白色結晶として８４０ｍｇ得た。
オクチル（２−アセトアミド−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシドの１Ｈ−ＮＭＲ測定結果を示す。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２３（ｓ，１０Ｈ），１．４０−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），３．００−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．４０（ｔ，１Ｈ），４．７８（ｄ，１Ｈ），４．８７（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
製造例２
２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−オクタノイル−α−Ｄ−グルコピラノース［一般式（５）の化合物］の製造：
Ｎ−アセチルグルコサミン０．５ｇにピリジン５ｍＬ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬを加え、攪拌しながら７０℃に加熱し、ｎ−オクタノイルクロリド０．４６ｍＬを滴下して４時間反応させた。反応終了後、酢酸エチルで抽出、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸で洗浄後、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、次いで減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝１５：１）を用いて精製し、２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−オクタノイル−α−Ｄ−グルコピラノースを白色結晶として１７０ｍｇ得た。
２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−オクタノイル−α−Ｄ−グルコピラノースの１Ｈ−ＮＭＲ測定結果を示す。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３３（ｓ，１０Ｈ），１．５５−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｔ，２Ｈ），３．１５−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．９０（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０，１１．６Ｈｚ），４．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，１１．８Ｈｚ），４．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．９６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．５，４．３Ｈｚ），５．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
製造例３
オクチル（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−オクタノイル）β−Ｄ−グルコピラノシド［一般式（６）の化合物］の製造：
製造例１で示された化合物［一般式（４）］１００ｍｇをピリジン１ｍＬに溶かし、ｎ−オクタノイルクロリド６１μＬを滴下して４時間反応させた。反応終了後、クロロホルムで抽出、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸で洗浄後、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、次いで減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１）を用いて精製し、オクチル（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−オクタノイル）β−Ｄ−グルコピラノシドを白色結晶として４０ｍｇ得た。
オクチル（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−オクタノイル）β−Ｄ−グルコピラノシドの１Ｈ−ＮＭＲ測定結果を示す。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２３（ｓ，１８Ｈ），１．４０−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），２，２８（ｔ，２Ｈ），３．０５−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．６５（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，１１．６Ｈｚ），４．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，１１．６Ｈｚ），４．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
製造例４
ブチル（２−アセトアミド−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシド［一般式（７）の化合物］の製造：
製造例１の１−オクタノールの代わりに１−ブタノールを用いて、製造例１と同様の反応を行わせ、白色結晶のブチル（２−アセトアミド−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシドを２８０ｍｇ得た。
ブチル（２−アセトアミド−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシドの１Ｈ−ＮＭＲ測定結果を示す。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２０−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），３．００−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．６５−３．７０（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
製造例５
ペンチル（２−アセトアミド−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシド［一般式（８）の化合物］の製造：
製造例１の１−オクタノールの代わりに１−ペンタノールを用いて、製造例１と同様の反応を行わせ、白色結晶のペンチル（２−アセトアミド−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシドを１５０ｍｇ得た。
ペンチル（２−アセトアミド−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシドの１Ｈ−ＮＭＲ測定結果を示す。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２０−１．２５（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），３．０５−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．８７（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
製造例６
ラウリル（２−アセトアミド−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシド［一般式（９）の化合物］の製造：
製造例１の１−オクタノールの代わりに１−ドデカノールを用いて、製造例１と同様の反応を行わせ、白色結晶のラウリル（２−アセトアミド−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシドを４５０ｍｇ得た。
ラウリル（２−アセトアミド−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシドの１Ｈ−ＮＭＲ測定結果を示す。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２３（ｓ，１８Ｈ），１．４０−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），３．００−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
製造例７
２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−パルミトイル−α−Ｄ−グルコピラノース［一般式（１０）の化合物］の製造：
Ｎ−アセチルグルコサミン１ｇにピリジン５ｍＬ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍＬを加え、攪拌しながら７０℃に加熱し、パルミトイルクロリド１．３７ｍＬを滴下して４時間反応させた。反応終了後、酢酸エチルで抽出、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸で洗浄後、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、次いで減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム：メタノール＝１５：１）を用いて精製し、２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−パルミトイル−α−Ｄ−グルコピラノースを白色結晶として７１０ｍｇ得た。
２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−パルミトイル−α−Ｄ−グルコピラノースの１Ｈ−ＮＭＲ測定結果を示す。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．２５（ｓ，２４Ｈ），１．４５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｔ，２Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７，１１．８Ｈｚ），４．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，１１．８Ｈｚ），４．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．９０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．７，４．１Ｈｚ），５．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
製造例８
ゲラニル（２−アセトアミド−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシド［一般式（１１）の化合物］の製造：
製造例１の１−オクタノールの代わりにゲラニオールを用いて、製造例１と同様の反応を行わせ、白色結晶のゲラニル（２−アセトアミド−２−デオキシ）β−Ｄーグルコピラノシドを８９０ｍｇ得た。
ゲラニル（２−アセトアミド−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシドの１Ｈ−ＮＭＲ測定結果を示す。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５７，１．６０，１．６５（３ｓ，９Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，１２．０Ｈｚ），３．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，１１．６Ｈｚ），４．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，１２．０Ｈｚ），４．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．８７（ｄ，１Ｈ），５．０５−５．１０（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
製造例９
エチル（２−アセトアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシド［一般式（１２）の化合物］の製造：
２−アセトアミド−１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド〔一般式（１７）の化合物〕１ｇを無水クロロホルム１０ｍＬに溶かした後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル０．５ｍＬを加え室温で５時間攪拌した。反応混合液にクロロホルムを加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、次いで減圧下溶媒を留去した。残渣をジクロロエタン８ｍＬに溶かし、エタノール０．１７ｍＬと（±）−しょうのう−１０−スルホン酸６０ｍｇを加え、６０℃で２時間攪拌した。反応混合液にクロロホルムを加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。最後に得られた残渣をエーテルとｎ−ヘキサンを用いて結晶化することによって、エチル（２−アセトアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシドを白色固体として０．５ｇ得た。
エチル（２−アセトアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシドの１Ｈ−ＮＭＲ測定結果を示す。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９３，２．００，２．０５（４ｓ，１２Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，８．８，１０．４Ｈｚ），３．８８（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，１４Ｈｚ），４．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１２．４Ｈｚ），４．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．０３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），５．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
製造例１０
ペンチル（２−アセトアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシド［一般式（１３）の化合物］の製造：
２−アセトアミド−１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド１．５ｇを無水クロロホルム１５ｍＬに溶かした後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル０．７５ｍＬを加え室温で５時間攪拌した。反応混合液にクロロホルムを加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、次いで減圧下溶媒を留去した。残渣をジクロロエタン１５ｍＬに溶かしｎ−アミルアルコール０．５１ｍＬと（±）−しょうのう−１０−スルホン酸９９ｍｇを加え、６０℃で２時間攪拌した。反応混合液にクロロホルムを加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。最後に得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）を用いて単離精製することによって、ペンチル（２−アセトアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシドを白色固体として１．１ｇ得た。
ペンチル（２−アセトアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシドの１Ｈ−ＮＭＲ測定結果を示す。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．２８（ｓ，４Ｈ），１．５０−１．５５（ｍ，２Ｈ），２．００，２．０３，２．１４（４ｓ，１２Ｈ），３．４５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，９．２Ｈｚ），３．６５−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，１２．４Ｈｚ），４．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１２．４Ｈｚ），４．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．０３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），５．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
製造例１１
オクチル（２−アセトアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシド［一般式（１４）の化合物］の製造：
２−アセトアミド−１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド２ｇを無水クロロホルム２０ｍＬに溶かした後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル１．０ｍＬを加え室温で５時間攪拌した。反応混合液にクロロホルムを加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、次いで減圧下溶媒を留去した。残渣をジクロロエタン１５ｍＬに溶かし、１−オクタノール０．８９ｍＬと（±）−しょうのう−１０−スルホン酸１１９ｍｇを加え、６０℃で２時間攪拌した。反応混合液にクロロホルムを加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。最後に得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）を用いて単離精製することによって、オクチル（２−アセトアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシドを白色固体として１．５ｇ得た。
オクチル（２−アセトアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシドの１Ｈ−ＮＭＲ測定結果を示す。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．２５（ｓ，１０Ｈ），１．５０−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．９２，１．９９，２．００，２．０５（４ｓ，１２Ｈ），３．４０−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．９０（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），４．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１２．２Ｈｚ），４．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．０３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），５．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），５．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
製造例１２
ゲラニル（２−アセトアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシド［一般式（１５）の化合物］の製造：
２−アセトアミド−１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド５ｇを無水クロロホルム５０ｍＬに溶かした後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル２．６ｍＬを加え室温で５時間攪拌した。反応混合液にクロロホルムを加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、次いで減圧下溶媒を留去した。残渣をジクロロエタン２０ｍＬに溶かし、ゲラニオール２．５ｍＬと（±）−しょうのう−１０−スルホン酸２９８ｍｇを加え、６０℃で２時間攪拌した。反応混合液にクロロホルムを加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。最後に得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）を用いて単離精製することによって、ゲラニル（２−アセトアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシドを白色固体として４．３ｇ得た。
ゲラニル（２−アセトアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシドの１Ｈ−ＮＭＲ測定結果を示す。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５９，１．６４，１．６７（３ｓ，９Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．９９，２．００，２．０５（３ｓ，９Ｈ），３．６０−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，１２．４Ｈｚ），４．１０−４．３０（ｍ，３Ｈ），４．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．００−５．１０（ｍ，２Ｈ），５．２０−５．４０（ｍ，２Ｈ）．
（２）Ｎ−アセチルグルコサミン誘導体を用いた試験例について
次に、上記製造例で得られたＮ−アセチルグルコサミン誘導体を使用した本発明の評価について試験例を説明する。
試験例１（ヒト正常表皮細胞に対するヒアルロン酸産生促進試験）
ヒト正常表皮細胞（クラボウ社製）を２４穴プレートに播種し、コンフルエントまで増殖用培地にて培養後、前記製造例１〜３、６〜８で製造したＮ−アセチルグルコサミン誘導体を終濃度５０μｍｏｌ／Ｌ（製造例７のみ２５μｍｏｌ／Ｌ）、また製造例４、５で製造したＮ−アセチルグルコサミン誘導体を終濃度１ｍｍｏｌ／Ｌとなるよう添加した。添加より４８時間培養後、培地中に放出されたヒアルロン酸を測定した。ヒアルロン酸の測定は、市販のヒアルロン酸測定キット（中外製薬社製）を用いておこなった。
ヒアルロン酸産生量は、終濃度１ｍｍｏｌ／ＬとなるようにＮ−アセチルグルコサミンを添加した比較例１を１とした試験物質含有培地で培養した表皮細胞のヒアルロン酸量と定義した。結果を図１及び図２に示す。
図１に示すように、製造例１のオクチル（２−アセトアミド−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシド［一般式（４）の化合物］、製造例２の２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−オクタノイル−α−Ｄ−グルコピラノース［一般式（５）の化合物、］、製造例３のオクチル（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−オクタノイル）β−Ｄ−グルコピラノシド［一般式（６）の化合物］、製造例６のラウリル（２−アセトアミド−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシド［一般式（９）の化合物］及び製造例７の２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−パルミトイル−α−Ｄ−グルコピラノース［一般式（１０）の化合物］、製造例８のゲラニル（２−アセトアミド−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシド［一般式（１１）の化合物］は、Ｎ−アセチルグルコサミンと比べて２０分の１程度（製造例７では４０分の１程度）の濃度で２．５〜３．５倍のヒアルロン酸産生促進効果を示した。特に、一般式（３）において、Ｒ７が水素の化合物の産生促進活性が高かった。
また、図２に示すように、製造例４のブチル（２−アセトアミド−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシド［一般式（７）の化合物］、製造例５のペンチル（２−アセトアミド−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシド［一般式（８）の化合物］も、Ｎ−アセチルグルコサミンと同濃度で１．５〜３倍のヒアルロン酸産生促進効果を示した。
試験例２（ヒト正常表皮細胞に対するヒアルロン酸産生促進試験）
ヒト正常表皮細胞（クラボウ社製）を２４穴プレートに播種し、コンフルエントまで増殖用培地にて培養後、前記一般式（１７）で示される２−アセトアミド−１，３、４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシドを終濃度１００μｍｏｌ／Ｌ、また前記製造例９のＮ−アセチルグルコサミン誘導体を終濃度１ｍｍｏｌ／Ｌ、製造例１０〜１２のＮ−アセチルグルコサミン誘導体を終濃度１００μｍｏｌ／Ｌとなるように添加した。添加より４８時間培養後、培地中に放出されたヒアルロン酸を測定した。ヒアルロン酸の測定は、市販のヒアルロン酸測定キット（中外製薬社製）を用いて行った。結果を図３に示す。
図３に示すように、製造例９のエチル（２−アセトアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシド［一般式（１２）の化合物］は、Ｎ−アセチルグルコサミンと同濃度で６．５倍のヒアルロン酸産生促進効果を示した。また製造例１０のペンチル（２−アセトアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシド［一般式（１３）の化合物］、製造例１１のオクチル（２−アセトアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシド［一般式（１４）の化合物］、製造例１２のゲラニル（２−アセトアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシド［一般式（１５）の化合物］、２−アセトアミド−１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド［一般式（１７）の化合物］は１０分の１の濃度でそれぞれ３．８、２．８、３．７、３．０倍のヒアルロン酸産生促進効果を示した。
試験例３（ヒト正常真皮線維芽細胞に対するヒアルロン酸産生促進試験）
ヒト正常真皮線維芽細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ社製）を２４穴プレートに播種し、コンフルエントまで増殖用培地にて培養後、前記製造例１で示したＮ−アセチルグルコサミン誘導体を１００μｍｏｌ／Ｌ、また製造例６で示したＮ−アセチルグルコサミン誘導体を２５μｍｏｌ／Ｌ添加した。添加より４８時間培養後、培地中に放出されたヒアルロン酸を測定した。ヒアルロン酸の測定は、市販のヒアルロン酸測定キット（中外製薬社製）を用いておこなった。
ヒアルロン酸産生量は、１ｍｍｏｌ／ＬのＮ−アセチルグルコサミンを添加した比較例２に対する試験物質含有培地で培養した真皮線維芽細胞のヒアルロン酸量と定義した。結果を図４に示す。
図４に示すように、製造例１のオクチル（２−アセトアミド−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシド［一般式（４）の化合物］、製造例６のラウリル（２−アセトアミド−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシド［一般式（９）の化合物］の両化合物とも、Ｎ−アセチルグルコサミンと比べて１／１０〜１／４０程度の濃度で１．５〜２倍のヒアルロン酸産生促進効果を示した。
試験例４〜７、比較例３、４（被験者による評価）
４０−６０代の女性被験者を１群２０名の８群に分け、表１に示す組成のクリーム（試験例４、５及び比較例３）及び表２に示す化粧水（試験例６、７及び比較例４）の各々を、それぞれ別の１群に与え、１日２回、適量を顔面に塗布し、３ヶ月連用させた。連用後、肌の張り感を評価した。
評価は著効（肌の張り感が、かなり改善された）、有効（肌の張り感が良好に改善された）、やや有効（肌の張り感が改善された）、効果なし（変化無し）の４段階で評価した。著効、有効と答えた合計人数の割合（％）によって効果を判定した。
表１及び表２より、本発明Ｎ−アセチルグルコサミン誘導体を用いた化粧料は、皮膚の張り感改善効果を有することがわかった。
尚、いずれの試験例の化粧料を使用した場合にも、皮膚に発赤、炎症、その他副作用と考えられる症状は発現せず、本発明に係る化粧料は安全性にも優れることが明らかであった。
（３）実施例について
実施例１（スキンクリーム）
下記組成のスキンクリームを常法により調製した。
実施例２（スキンクリーム）
下記組成のスキンクリームを常法により調製した。
実施例３（スキンローション）
下記組成のスキンローションを常法により調製した。
実施例４（スキンローション）
下記組成のスキンローションを常法により調製した。
実施例５（入浴剤）
下記組成の入浴剤を常法により調製した。
実施例６〜８（スキンクリーム）
下記処方にてスキンクリームを常法により調製した。
実施例９〜１１（ローション）
下記処方にてローションを常法により調製した。
実施例１２〜１４（ジェル）
下記処方にてジェルを常法により調製した。
実施例１５〜１７（親油性クリーム）
下記処方にて親油性クリームを常法により調製した。
実施例１８〜２０（サンスクリーン）
下記処方にてサンスクリーンを常法により調製した。
実施例２１（化粧水）
実施例２２、２３（乳液）
実施例２４、２５（クリーム）
実施例２６、２７（サンスクリーン）
実施例２８（スキンクリーム）
下記組成のスキンクリームを常法により調製した。
実施例２９（スキンクリーム）
下記組成のスキンクリームを常法により調製した。
実施例３０（スキンローション）
下記組成のスキンローションを常法により調製した。
実施例３１（入浴剤）
下記組成の入浴剤を常法により調製した。
実施例３２・３３（スキンクリーム）
下記処方にてスキンクリームを常法により調製した。
実施例３４・３５（ローション）
下記処方にてローションを常法により調製した。
実施例３６・３７（ジェル）
下記処方にてジェルを常法により調製した。
実施例３８・３９（親油性クリーム）
下記処方にて親油性クリームを常法により調製した。
実施例４０・４１（サンスクリーン）
下記処方にてサンスクリーンを常法により調製した。
実施例４２（化粧水）
実施例４３・４４（乳液）
実施例４５・４６（クリーム）
実施例４７・４８（サンスクリーン）
（１）Ｎ−アセチルグルコサミン誘導体の製造例について
製造例１
オクチル（２−アセトアミド−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシド［一般式（４）の化合物］の製造：
２−アセトアミド−１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド２ｇを無水クロロホルム２０ｍＬに溶かした後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル１．０ｍＬを加え室温で５時間攪拌した。反応混合液にクロロホルムを加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、次いで減圧下溶媒を留去した。残渣をジクロロエタン１５ｍＬに溶かし、１−オクタノール０．８９ｍＬと（±）−しょうのう−１０−スルホン酸１１９ｍｇを加え、６０℃で２時間攪拌した。反応混合液にクロロホルムを加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。最後に得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）を用いて単離して精製物とした。これをメタノール１０ｍＬと１、４−ジオキサン５ｍＬの混合溶媒に溶かし、２８％ナトリウムメチラートメタノール溶液を触媒量加え、室温で１時間攪拌した。反応混合液を中和した後、溶媒を留去した。最後に得られた残渣を水で結晶化することによって、オクチル（２−アセトアミド−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシドを白色結晶として８４０ｍｇ得た。
オクチル（２−アセトアミド−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシドの１Ｈ−ＮＭＲ測定結果を示す。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２３（ｓ，１０Ｈ），１．４０−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），３．００−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．４０（ｔ，１Ｈ），４．７８（ｄ，１Ｈ），４．８７（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
製造例２
２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−オクタノイル−α−Ｄ−グルコピラノース［一般式（５）の化合物］の製造：
Ｎ−アセチルグルコサミン０．５ｇにピリジン５ｍＬ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬを加え、攪拌しながら７０℃に加熱し、ｎ−オクタノイルクロリド０．４６ｍＬを滴下して４時間反応させた。反応終了後、酢酸エチルで抽出、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸で洗浄後、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、次いで減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝１５：１）を用いて精製し、２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−オクタノイル−α−Ｄ−グルコピラノースを白色結晶として１７０ｍｇ得た。
２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−オクタノイル−α−Ｄ−グルコピラノースの１Ｈ−ＮＭＲ測定結果を示す。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３３（ｓ，１０Ｈ），１．５５−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｔ，２Ｈ），３．１５−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．９０（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０，１１．６Ｈｚ），４．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，１１．８Ｈｚ），４．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．９６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．５，４．３Ｈｚ），５．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
製造例３
オクチル（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−オクタノイル）β−Ｄ−グルコピラノシド［一般式（６）の化合物］の製造：
製造例１で示された化合物［一般式（４）］１００ｍｇをピリジン１ｍＬに溶かし、ｎ−オクタノイルクロリド６１μＬを滴下して４時間反応させた。反応終了後、クロロホルムで抽出、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸で洗浄後、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、次いで減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１）を用いて精製し、オクチル（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−オクタノイル）β−Ｄ−グルコピラノシドを白色結晶として４０ｍｇ得た。
オクチル（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−オクタノイル）β−Ｄ−グルコピラノシドの１Ｈ−ＮＭＲ測定結果を示す。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２３（ｓ，１８Ｈ），１．４０−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），２，２８（ｔ，２Ｈ），３．０５−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．６５（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，１１．６Ｈｚ），４．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，１１．６Ｈｚ），４．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
製造例４
ブチル（２−アセトアミド−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシド［一般式（７）の化合物］の製造：
製造例１の１−オクタノールの代わりに１−ブタノールを用いて、製造例１と同様の反応を行わせ、白色結晶のブチル（２−アセトアミド−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシドを２８０ｍｇ得た。
ブチル（２−アセトアミド−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシドの１Ｈ−ＮＭＲ測定結果を示す。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２０−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），３．００−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．６５−３．７０（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
製造例５
ペンチル（２−アセトアミド−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシド［一般式（８）の化合物］の製造：
製造例１の１−オクタノールの代わりに１−ペンタノールを用いて、製造例１と同様の反応を行わせ、白色結晶のペンチル（２−アセトアミド−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシドを１５０ｍｇ得た。
ペンチル（２−アセトアミド−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシドの１Ｈ−ＮＭＲ測定結果を示す。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２０−１．２５（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），３．０５−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．８７（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
製造例６
ラウリル（２−アセトアミド−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシド［一般式（９）の化合物］の製造：
製造例１の１−オクタノールの代わりに１−ドデカノールを用いて、製造例１と同様の反応を行わせ、白色結晶のラウリル（２−アセトアミド−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシドを４５０ｍｇ得た。
ラウリル（２−アセトアミド−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシドの１Ｈ−ＮＭＲ測定結果を示す。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２３（ｓ，１８Ｈ），１．４０−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），３．００−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
製造例７
２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−パルミトイル−α−Ｄ−グルコピラノース［一般式（１０）の化合物］の製造：
Ｎ−アセチルグルコサミン１ｇにピリジン５ｍＬ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍＬを加え、攪拌しながら７０℃に加熱し、パルミトイルクロリド１．３７ｍＬを滴下して４時間反応させた。反応終了後、酢酸エチルで抽出、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸で洗浄後、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、次いで減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム：メタノール＝１５：１）を用いて精製し、２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−パルミトイル−α−Ｄ−グルコピラノースを白色結晶として７１０ｍｇ得た。
２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−パルミトイル−α−Ｄ−グルコピラノースの１Ｈ−ＮＭＲ測定結果を示す。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．２５（ｓ，２４Ｈ），１．４５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｔ，２Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７，１１．８Ｈｚ），４．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，１１．８Ｈｚ），４．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．９０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．７，４．１Ｈｚ），５．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
製造例８
ゲラニル（２−アセトアミド−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシド［一般式（１１）の化合物］の製造：
製造例１の１−オクタノールの代わりにゲラニオールを用いて、製造例１と同様の反応を行わせ、白色結晶のゲラニル（２−アセトアミド−２−デオキシ）β−Ｄーグルコピラノシドを８９０ｍｇ得た。
ゲラニル（２−アセトアミド−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシドの１Ｈ−ＮＭＲ測定結果を示す。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５７，１．６０，１．６５（３ｓ，９Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，１２．０Ｈｚ），３．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，１１．６Ｈｚ），４．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，１２．０Ｈｚ），４．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．８７（ｄ，１Ｈ），５．０５−５．１０（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
製造例９
エチル（２−アセトアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシド［一般式（１２）の化合物］の製造：
２−アセトアミド−１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド〔一般式（１７）の化合物〕１ｇを無水クロロホルム１０ｍＬに溶かした後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル０．５ｍＬを加え室温で５時間攪拌した。反応混合液にクロロホルムを加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、次いで減圧下溶媒を留去した。残渣をジクロロエタン８ｍＬに溶かし、エタノール０．１７ｍＬと（±）−しょうのう−１０−スルホン酸６０ｍｇを加え、６０℃で２時間攪拌した。反応混合液にクロロホルムを加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。最後に得られた残渣をエーテルとｎ−ヘキサンを用いて結晶化することによって、エチル（２−アセトアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシドを白色固体として０．５ｇ得た。
エチル（２−アセトアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシドの１Ｈ−ＮＭＲ測定結果を示す。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９３，２．００，２．０５（４ｓ，１２Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，８．８，１０．４Ｈｚ），３．８８（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，１４Ｈｚ），４．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１２．４Ｈｚ），４．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．０３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），５．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
製造例１０
ペンチル（２−アセトアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシド［一般式（１３）の化合物］の製造：
２−アセトアミド−１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド１．５ｇを無水クロロホルム１５ｍＬに溶かした後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル０．７５ｍＬを加え室温で５時間攪拌した。反応混合液にクロロホルムを加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、次いで減圧下溶媒を留去した。残渣をジクロロエタン１５ｍＬに溶かしｎ−アミルアルコール０．５１ｍＬと（±）−しょうのう−１０−スルホン酸９９ｍｇを加え、６０℃で２時間攪拌した。反応混合液にクロロホルムを加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。最後に得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）を用いて単離精製することによって、ペンチル（２−アセトアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシドを白色固体として１．１ｇ得た。
ペンチル（２−アセトアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシドの１Ｈ−ＮＭＲ測定結果を示す。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．２８（ｓ，４Ｈ），１．５０−１．５５（ｍ，２Ｈ），２．００，２．０３，２．１４（４ｓ，１２Ｈ），３．４５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，９．２Ｈｚ），３．６５−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，１２．４Ｈｚ），４．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１２．４Ｈｚ），４．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．０３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），５．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
製造例１１
オクチル（２−アセトアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシド［一般式（１４）の化合物］の製造：
２−アセトアミド−１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド２ｇを無水クロロホルム２０ｍＬに溶かした後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル１．０ｍＬを加え室温で５時間攪拌した。反応混合液にクロロホルムを加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、次いで減圧下溶媒を留去した。残渣をジクロロエタン１５ｍＬに溶かし、１−オクタノール０．８９ｍＬと（±）−しょうのう−１０−スルホン酸１１９ｍｇを加え、６０℃で２時間攪拌した。反応混合液にクロロホルムを加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。最後に得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）を用いて単離精製することによって、オクチル（２−アセトアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシドを白色固体として１．５ｇ得た。
オクチル（２−アセトアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシドの１Ｈ−ＮＭＲ測定結果を示す。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．２５（ｓ，１０Ｈ），１．５０−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．９２，１．９９，２．００，２．０５（４ｓ，１２Ｈ），３．４０−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．９０（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），４．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１２．２Ｈｚ），４．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．０３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），５．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），５．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
製造例１２
ゲラニル（２−アセトアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシド［一般式（１５）の化合物］の製造：
２−アセトアミド−１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド５ｇを無水クロロホルム５０ｍＬに溶かした後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル２．６ｍＬを加え室温で５時間攪拌した。反応混合液にクロロホルムを加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、次いで減圧下溶媒を留去した。残渣をジクロロエタン２０ｍＬに溶かし、ゲラニオール２．５ｍＬと（±）−しょうのう−１０−スルホン酸２９８ｍｇを加え、６０℃で２時間攪拌した。反応混合液にクロロホルムを加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。最後に得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）を用いて単離精製することによって、ゲラニル（２−アセトアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシドを白色固体として４．３ｇ得た。
ゲラニル（２−アセトアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシドの１Ｈ−ＮＭＲ測定結果を示す。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５９，１．６４，１．６７（３ｓ，９Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．９９，２．００，２．０５（３ｓ，９Ｈ），３．６０−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，１２．４Ｈｚ），４．１０−４．３０（ｍ，３Ｈ），４．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．００−５．１０（ｍ，２Ｈ），５．２０−５．４０（ｍ，２Ｈ）．
（２）Ｎ−アセチルグルコサミン誘導体を用いた試験例について
次に、上記製造例で得られたＮ−アセチルグルコサミン誘導体を使用した本発明の評価について試験例を説明する。
試験例１（ヒト正常表皮細胞に対するヒアルロン酸産生促進試験）
ヒト正常表皮細胞（クラボウ社製）を２４穴プレートに播種し、コンフルエントまで増殖用培地にて培養後、前記製造例１〜３、６〜８で製造したＮ−アセチルグルコサミン誘導体を終濃度５０μｍｏｌ／Ｌ（製造例７のみ２５μｍｏｌ／Ｌ）、また製造例４、５で製造したＮ−アセチルグルコサミン誘導体を終濃度１ｍｍｏｌ／Ｌとなるよう添加した。添加より４８時間培養後、培地中に放出されたヒアルロン酸を測定した。ヒアルロン酸の測定は、市販のヒアルロン酸測定キット（中外製薬社製）を用いておこなった。
ヒアルロン酸産生量は、終濃度１ｍｍｏｌ／ＬとなるようにＮ−アセチルグルコサミンを添加した比較例１を１とした試験物質含有培地で培養した表皮細胞のヒアルロン酸量と定義した。結果を図１及び図２に示す。
図１に示すように、製造例１のオクチル（２−アセトアミド−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシド［一般式（４）の化合物］、製造例２の２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−オクタノイル−α−Ｄ−グルコピラノース［一般式（５）の化合物、］、製造例３のオクチル（２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−オクタノイル）β−Ｄ−グルコピラノシド［一般式（６）の化合物］、製造例６のラウリル（２−アセトアミド−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシド［一般式（９）の化合物］及び製造例７の２−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−パルミトイル−α−Ｄ−グルコピラノース［一般式（１０）の化合物］、製造例８のゲラニル（２−アセトアミド−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシド［一般式（１１）の化合物］は、Ｎ−アセチルグルコサミンと比べて２０分の１程度（製造例７では４０分の１程度）の濃度で２．５〜３．５倍のヒアルロン酸産生促進効果を示した。特に、一般式（３）において、Ｒ７が水素の化合物の産生促進活性が高かった。
また、図２に示すように、製造例４のブチル（２−アセトアミド−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシド［一般式（７）の化合物］、製造例５のペンチル（２−アセトアミド−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシド［一般式（８）の化合物］も、Ｎ−アセチルグルコサミンと同濃度で１．５〜３倍のヒアルロン酸産生促進効果を示した。
試験例２（ヒト正常表皮細胞に対するヒアルロン酸産生促進試験）
ヒト正常表皮細胞（クラボウ社製）を２４穴プレートに播種し、コンフルエントまで増殖用培地にて培養後、前記一般式（１７）で示される２−アセトアミド−１，３、４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシドを終濃度１００μｍｏｌ／Ｌ、また前記製造例９のＮ−アセチルグルコサミン誘導体を終濃度１ｍｍｏｌ／Ｌ、製造例１０〜１２のＮ−アセチルグルコサミン誘導体を終濃度１００μｍｏｌ／Ｌとなるように添加した。添加より４８時間培養後、培地中に放出されたヒアルロン酸を測定した。ヒアルロン酸の測定は、市販のヒアルロン酸測定キット（中外製薬社製）を用いて行った。結果を図３に示す。
図３に示すように、製造例９のエチル（２−アセトアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシド［一般式（１２）の化合物］は、Ｎ−アセチルグルコサミンと同濃度で６．５倍のヒアルロン酸産生促進効果を示した。また製造例１０のペンチル（２−アセトアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシド［一般式（１３）の化合物］、製造例１１のオクチル（２−アセトアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシド［一般式（１４）の化合物］、製造例１２のゲラニル（２−アセトアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシド［一般式（１５）の化合物］、２−アセトアミド−１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド［一般式（１７）の化合物］は１０分の１の濃度でそれぞれ３．８、２．８、３．７、３．０倍のヒアルロン酸産生促進効果を示した。
試験例３（ヒト正常真皮線維芽細胞に対するヒアルロン酸産生促進試験）
ヒト正常真皮線維芽細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ社製）を２４穴プレートに播種し、コンフルエントまで増殖用培地にて培養後、前記製造例１で示したＮ−アセチルグルコサミン誘導体を１００μｍｏｌ／Ｌ、また製造例６で示したＮ−アセチルグルコサミン誘導体を２５μｍｏｌ／Ｌ添加した。添加より４８時間培養後、培地中に放出されたヒアルロン酸を測定した。ヒアルロン酸の測定は、市販のヒアルロン酸測定キット（中外製薬社製）を用いておこなった。
ヒアルロン酸産生量は、１ｍｍｏｌ／ＬのＮ−アセチルグルコサミンを添加した比較例２に対する試験物質含有培地で培養した真皮線維芽細胞のヒアルロン酸量と定義した。結果を図４に示す。
図４に示すように、製造例１のオクチル（２−アセトアミド−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシド［一般式（４）の化合物］、製造例６のラウリル（２−アセトアミド−２−デオキシ）β−Ｄ−グルコピラノシド［一般式（９）の化合物］の両化合物とも、Ｎ−アセチルグルコサミンと比べて１／１０〜１／４０程度の濃度で１．５〜２倍のヒアルロン酸産生促進効果を示した。
試験例４〜７、比較例３、４（被験者による評価）
４０−６０代の女性被験者を１群２０名の８群に分け、表１に示す組成のクリーム（試験例４、５及び比較例３）及び表２に示す化粧水（試験例６、７及び比較例４）の各々を、それぞれ別の１群に与え、１日２回、適量を顔面に塗布し、３ヶ月連用させた。連用後、肌の張り感を評価した。
評価は著効（肌の張り感が、かなり改善された）、有効（肌の張り感が良好に改善された）、やや有効（肌の張り感が改善された）、効果なし（変化無し）の４段階で評価した。著効、有効と答えた合計人数の割合（％）によって効果を判定した。
尚、いずれの試験例の化粧料を使用した場合にも、皮膚に発赤、炎症、その他副作用と考えられる症状は発現せず、本発明に係る化粧料は安全性にも優れることが明らかであった。
（３）実施例について
実施例１（スキンクリーム）
下記組成のスキンクリームを常法により調製した。
下記組成のスキンクリームを常法により調製した。
下記組成のスキンローションを常法により調製した。
下記組成のスキンローションを常法により調製した。
下記組成の入浴剤を常法により調製した。
下記処方にてスキンクリームを常法により調製した。
下記処方にてローションを常法により調製した。
下記処方にてジェルを常法により調製した。
下記処方にて親油性クリームを常法により調製した。
下記処方にてサンスクリーンを常法により調製した。
下記組成のスキンクリームを常法により調製した。
下記組成のスキンクリームを常法により調製した。
下記組成のスキンローションを常法により調製した。
下記組成の入浴剤を常法により調製した。
下記処方にてスキンクリームを常法により調製した。
下記処方にてローションを常法により調製した。
下記処方にてジェルを常法により調製した。
下記処方にて親油性クリームを常法により調製した。
下記処方にてサンスクリーンを常法により調製した。
以上記載の如く、本発明は簡便かつ容易に合成可能な、表皮のヒアルロン酸産生促進剤を提供できることは明らかである。また、本発明によって皮膚の老化防止（皮膚のハリや弾力性、潤いの維持）が可能となる。
Claims (20)
- 下記一般式（１）で示されるＮ−アセチルグルコサミン誘導体。
一般式（１）
（但し、Ｒ１は水素原子または炭素数２〜１８のアルキル基である。Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は水素原子または炭素数２〜１８のアシル基であり、すべてが同じであっても何れかが異なっていても良い。また、１位の立体構造はαあるいはβのどちらであっても良い。但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のすべてが水素原子であってはならない。） - 請求の範囲第１項に記載のＮ−アセチルグルコサミン誘導体を含有する皮膚外用剤。
- 下記一般式（２）又は（３）で示されるＮ−アセチルグルコサミン誘導体。
一般式（２）
（但し、Ｒ５は炭素数２〜１８のアルキル基である。Ｒ６は水素原子またはアセチル基である。また、１位の立体構造はαもしくはβのどちらであっても良い。）
一般式（３）
（但し、Ｒ７は水素原子または炭素数２〜１８のアルキル基であり、Ｒ８は炭素数２〜１８のアシル基である。また、１位の立体構造は、αもしくはβのどちらであっても良い。） - 下記一般式（４）で示されるＮ−アセチルグルコサミン誘導体。
一般式（４）
（１位の立体構造は、αもしくはβのどちらであっても良い。） - 下記一般式（５）で示されるＮ−アセチルグルコサミン誘導体。
一般式（５）
（１位の立体構造は、αもしくはβのどちらであっても良い。） - 下記一般式（６）で示されるＮ−アセチルグルコサミン誘導体。
一般式（６）
（１位の立体構造は、αもしくはβのどちらであっても良い。） - 下記一般式（７）で示されるＮ−アセチルグルコサミン誘導体。
一般式（７）
（１位の立体構造は、αもしくはβのどちらであっても良い。） - 下記一般式（８）で示されるＮ−アセチルグルコサミン誘導体。
一般式（８）
（１位の立体構造は、αもしくはβのどちらであっても良い。） - 下記一般式（９）で示されるＮ−アセチルグルコサミン誘導体。
一般式（９）
（１位の立体構造は、αもしくはβのどちらであっても良い。） - 下記一般式（１０）で示されるＮ−アセチルグルコサミン誘導体。
一般式（１０）
（１位の立体構造は、αもしくはβのどちらであっても良い。） - 下記一般式（１１）で示されるＮ−アセチルグルコサミン誘導体。
一般式（１１）
（１位の立体構造は、αもしくはβのどちらであっても良い。） - 下記一般式（１２）で示されるＮ−アセチルグルコサミン誘導体。
一般式（１２）
（１位の立体構造は、αもしくはβのどちらであっても良い。） - 下記一般式（１３）で示されるＮ−アセチルグルコサミン誘導体。
一般式（１３）
（１位の立体構造は、αもしくはβのどちらであっても良い。） - 下記一般式（１４）で示されるＮ−アセチルグルコサミン誘導体。
一般式（１４）
（１位の立体構造は、αもしくはβのどちらであっても良い。） - 下記一般式（１５）で示されるＮ−アセチルグルコサミン誘導体。
一般式（１５）
（１位の立体構造は、αもしくはβのどちらであっても良い。） - 請求の範囲第３項に記載のＮ−アセチルグルコサミン誘導体を含有する皮膚外用剤。
- 請求の範囲第３項に記載のＮ−アセチルグルコサミン誘導体を有効成分とするヒアルロン酸産生促進剤。
- 下記一般式（１６）で示されるＮ−アセチルグルコサミン誘導体を有効成分とするヒアルロン酸産生促進剤。
一般式（１６）
（但し、Ｒ９は炭素数２〜１６のアシル基である。また、１位の立体構造は、αもしくはβのどちらであっても良い。） - 請求の範囲第１８項に記載のＮ−アセチルグルコサミン誘導体を含有する皮膚外用剤。
- 下記一般式（１７）で示されるＮ−アセチルグルコサミン誘導体を含有する皮膚外用剤。
一般式（１７）
（１位の立体構造は、αもしくはβのどちらであっても良い。）
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