WO2004010918A1 - 眼灌流・洗浄液収容容器包装体およびその製造方法 - Google Patents

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WO2004010918A1
WO2004010918A1 PCT/JP2003/009627 JP0309627W WO2004010918A1 WO 2004010918 A1 WO2004010918 A1 WO 2004010918A1 JP 0309627 W JP0309627 W JP 0309627W WO 2004010918 A1 WO2004010918 A1 WO 2004010918A1
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perfusion
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Mitsuhira Nishio
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Senju Pharmaceutical Co., Ltd.
Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.
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Definitions

  • the present invention relates to a package in which a container containing an eye perfusion / cleaning solution is packaged and a method for producing the same.
  • a typical example of a liquid used for intraocular and extraocular perfusion and irrigation during ophthalmic surgery such as cataract surgery, vitreous surgery, and glaucoma surgery is Opeguard (registered trademark, manufactured by Senju Pharmaceutical Co., Ltd., Takeda) (Yakuhin Kogyo Co., Ltd.) and BSS Plus (BSS PLUS, registered trademark, Santen Pharmaceutical Co., Ltd. import sales) are commercially available.
  • Opeguard registered trademark, manufactured by Senju Pharmaceutical Co., Ltd., Takeda
  • BSS Plus BSS PLUS, registered trademark, Santen Pharmaceutical Co., Ltd. import sales
  • ultrasonic phacoemulsification which is a typical example of cataract surgery
  • ⁇ ultrasonic phacoemulsification device J uses ⁇ ultrasonic phacoemulsification device J to ultrasonically crush opaque lenses. It is carried out by suction removal.
  • the surgery consists of a mechanical tip (back and forth vibration) with a metal tip (ultrasonic tip, US tip, phaco tip, etc.) that emits ultrasonic waves, and a cavitation that occurs locally at the tip of the tip.
  • the crushed lens is aspirated and removed from the tip of the chip.
  • an amount of perfusate appropriate for the amount of suction is applied from the sleeve around the tip. It is implemented by supplying.
  • the perfusate passes around the US chip that oscillates ultrasonic waves in this way, it generates a myriad of bubbles in the liquid due to the effects of cavitation, temperature rise, and the like generated by the ultrasonic waves. These bubbles gather at the nodes of the standing wave and become large bubbles, and when they are crushed by the compressive force acting in the liquid, they emit highly impactive acoustic energy into the liquid, and this energy is converted into shock waves. And acts as part of the force to rupture the crystal nuclei.
  • the irrigation / irrigation solution used in ophthalmic surgery does not generate bubbles that impair the visibility during such surgery as much as possible.
  • An object of the present invention is to provide an eye perfusion / cleaning solution, particularly an eye perfusion / cleaning solution containing container package product, which does not involve the generation of air bubbles which may impair visibility during ophthalmic surgery.
  • the present inventor has focused on air bubbles that are generated during the use of an eye perfusion / irrigation solution (ophthalmic surgery) and impairs visibility, and have intensively studied for the purpose of suppressing or preventing the generation of the air bubbles.
  • the amount of air bubbles generated will vary depending on the equipment used for ophthalmic surgery and its operating conditions, as well as the composition of the eye perfusion and irrigation fluid itself, the process and conditions for producing the solution, and the solubility in the solution. It was found that it also changed depending on the type and amount of the gas used. There are many factors that affect the generation of bubbles in this way, and it was considered difficult to control the amount of these bubbles to a level that would not interfere with surgery by applying some treatment to the ocular perfusion and irrigation solution itself. .
  • the present inventors adjusted the volume of the space between the container and the packaging material to a specific value in the above-mentioned package of the eye perfusion / washing solution container, and provided at least the helium gas and the neon gas in the space. It has been surprisingly found that when a mixed gas of one type and carbon dioxide gas is filled, the resulting product can significantly suppress or prevent the generation of bubbles during use. The present invention has been completed based on this finding.
  • the present invention provides the invention described in the following item 1.-5.
  • the container is a gas-permeable plastic container
  • the volume of the space between the container and the packaging material is the difference between the void volume in the container and the dissolved gas volume. At least four times the sum, and
  • Item 2 Eye perfusion as described in Item 1 and a washing solution storage as described in Item 1, wherein the mixed gas atmosphere is a mixed gas atmosphere of at least one selected from helium gas and neon gas, 80-99 volume% and carbon dioxide gas 1-20 volume%.
  • the mixed gas atmosphere is a mixed gas atmosphere of at least one selected from helium gas and neon gas, 80-99 volume% and carbon dioxide gas 1-20 volume%.
  • the dissolved gas volume of the washing solution is ocular perfusion.Eye perfusion as described in Item 1, characterized in that 12 mL or less per liter of washing solution (25 ° C, 1 atm.) Washing liquid container package.
  • Item 4 A method for producing a container / package containing an eye perfusion / cleaning solution in which bubbles that impair visibility are prevented during ophthalmic surgery.
  • a method for producing an eye perfusion / washing liquid containing container / package which comprises the step of setting the space to a mixed gas atmosphere of at least one selected from helium gas and neon gas and carbon dioxide gas. .
  • Item 5 Eye perfusion and cleaning liquid storage according to Item 4, wherein the mixed gas atmosphere is a mixed gas atmosphere of at least one selected from helium gas and neon gas and 80 to 99% by volume of carbon dioxide and 1 to 20% by volume of carbon dioxide gas. Manufacturing method of container and package.
  • the present invention provides an eye perfusion / cleaning liquid container package in which the generation of air bubbles that impair visibility during ophthalmic surgery is prevented.
  • the eye perfusion / cleaning solution contained in the container may impair the visibility and hinder the operation at the time of ophthalmic surgery such as cataract surgery.
  • the feature is that no bubbles are generated.
  • the present inventor has set forth that the desired eye perfusion / washing solution in which the generation of air bubbles is suppressed or prevented can be produced by the above-described method of the present invention.
  • the reason why such a unique bubble generation suppressing or preventing effect is exhibited by the eye perfusion / cleaning liquid container package of the present invention is considered as follows. That is, in the package of the present invention, the amount of gas dissolved in the eye perfusion / cleaning solution contained in the container is suppressed to an extent that cannot be thought of in the conventional package of the seed eye perfusion / cleaning solution container. This is considered to be the main factor.
  • the space in the container containing the eye perfusion / irrigation solution (inner space) Or the gas existing in the head space) and the gas dissolved in the eye perfusion / cleaning solution contained in the container permeate and flow out into the space through the container wall (gas permeable plastic).
  • the eye perfusion and cleaning solution are stored in a container according to the normal manufacturing operation and are packaged with a packaging material, air exists in the space, the space in the container, and the eye perfusion and cleaning solution. .
  • the space is filled with a mixed gas containing helium gas, etc.
  • the partial pressure of the air in the space decreases, and as a result, the air present in the cavity in the container and in the eye perfusion and irrigation fluid is It flows out into the space through the container wall. That is, the air dissolved in the eye perfusion / washing solution is kept in the eye perfusion / washing solution and the container until the partial pressures in the cavity and the space in the container are equal. Spills out of the container from inside. However, helium gas or neon gas introduced into the space may flow into the container cavity through the container wall, but their solubility in eye perfusion and irrigation fluids is quite high with respect to air (oxygen, nitrogen, etc.). It is small and hardly dissolves in eye irrigation and washing solution. Therefore, the amount of dissolved gas in the eye perfusion / lavage fluid is reduced.
  • this type of package of an eye perfusion / cleaning solution may be manufactured in a nitrogen gas atmosphere in order to ensure the stability of the eye perfusion / cleaning solution.
  • nitrogen gas corresponding to the partial pressure is present in the space, the space in the container, and the eye perfusion I do.
  • This nitrogen gas is effective for stabilizing the eye perfusion and cleaning solution, that is, preventing decomposition and deterioration due to oxygen.
  • the generation of air bubbles when used as an eye perfusion and cleaning solution is the same as in the above air. is there. That is, the nitrogen gas dissolves (dissolves) in the eye perfusion / washing solution as well as the air, and the disadvantage that the generation of air bubbles during surgery depends on the dissolved amount is inevitable.
  • the present invention also includes a method of replacing such nitrogen gas with helium gas and a mixed gas of Z or neon gas and carbon dioxide gas.
  • the nitrogen gas dissolved in the eye perfusion / cleansing solution is the same as in the case of the air described above.
  • helium gas and / or neon gas can be dissolved in the eye perfusion / washing solution in a smaller amount than nitrogen gas, the amount of dissolved gas in the eye perfusion / washing solution can be reduced. It can be reduced to the desired value.
  • the package of the present invention can also be characterized as having a volume of dissolved gas in the eye perfusion / washing solution reduced to a certain value or less.
  • the present inventor has confirmed that the volume of the dissolved gas in the eye perfusion / washing solution container package of the present invention in which the generation of air bubbles that impair visibility during desired ophthalmic surgery is prevented is 12 mL / L or less. ing. In addition, it has been confirmed that, when the dissolved gas volume is 12 mL / L or less, the expected effect of suppressing or preventing the generation of bubbles is exhibited.
  • the volume of the dissolved gas is measured by measuring the concentration of each gas (oxygen, nitrogen, helium, neon, etc.) in the container cavity in an equilibrium state by a gas quantitative method such as gas chromatography. (25 ° C, 1 atm), and the amount of each dissolved gas (mL) per 1 L of liquid can be calculated from the volume composition ratio (partial pressure). Note that carbon dioxide gas does not affect the generation of bubbles as shown in the experimental examples described later. Therefore, the volume of dissolved gas referred to in the present invention does not consider the dissolved volume of carbon dioxide gas.
  • volume of the dissolved gas in the present specification indicates the amount (mL) of the gas dissolved in the intraocular perfusion / wash solution contained in the package of the present invention, and the concentration of the dissolved gas in the liquid. Not directly related to (mLVL).
  • the package of the present invention can further stably store the packaged eye perfusion solution in a container for a long period of time, and there is no danger of deterioration of the active ingredient in the liquid over time.
  • it has the advantage that troubles such as breakage of the package itself when using glass bottles and the disadvantage that the product itself is heavy and inconvenient to handle can be resolved, and that its manufacture is easy. .
  • the eye perfusion / cleaning solution of the present invention may be any of various conventionally known ones. These contain, as essential components, at least one selected from oxyglucosethione and dextrose and bicarbonate ions (compounds that generate bicarbonate ions). It can also contain calcium ions Z or magnesium ions (compounds that produce these ions).
  • the composition may be the same as that conventionally used, or these may be slightly modified.
  • Compounds that generate bicarbonate ions in the eye perfusion / lavage fluid include, for example, sodium hydrogen carbonate, ammonium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, and other hydrogen carbonate. These are used in the form of an aqueous solution.
  • aqueous carbonate solutions that generate carbonate ions such as sodium carbonate and potassium carbonate generate bicarbonate ions in the pH range of a chemical solution prepared by adding them. Can be added to the chemical solution.
  • the bicarbonate ion concentration is not particularly limited, and is usually in the range of about 15-50 mM. This bicarbonate ion concentration is equivalent to about 0.1-0.4 w / v% in a bicarbonate aqueous solution concentration.
  • a particularly preferred bicarbonate concentration is in the range of about 0.16-0.24 w / v%.
  • Specific examples of compounds that generate calcium ions and magnesium ions include chlorides and sulfates of calcium and magnesium. Eye perfusion ⁇
  • a compound that generates calcium and magnesium ions is added to the washing solution, a compound that generates citrate ions is added and mixed at the same time. The reaction can reliably avoid precipitation of calcium carbonate and / or magnesium carbonate. That is, citrate ions form chelates with calcium ions and Z or magnesium ions, and serve to prevent these ions from directly binding to carbonate ions.
  • sodium citrate can be mentioned as a representative example.
  • the preferred compounding amount of the compound that produces citrate ions is usually selected from the range of about 0.35-2 w / v%, more preferably about 0.5-1.2 w / v%, as citrate.
  • composition of a general eye perfusion / washing solution examples include those in which the following components are blended per lOmL so as to fall within the following allowable ranges and preferable ranges.
  • Sodium chloride, potassium chloride, etc. can also be added to the eye perfusion solution.
  • the amount of these compounds is usually about 0.5-0.9 w / v% for sodium chloride, preferably about 0.6-0.8 w / v%, and about 0.02-0.05 w / v% for potassium chloride. More preferably, it is in the range of about 0.025-0.045 w / v%.
  • the eye perfusion solution may contain, for example, ions of trace metals such as phosphate ions, copper, and zinc.
  • the eye perfusion / washing solution is a drug solution containing at least one selected from oxidadar thione and dextrose (hereinafter referred to as oxidadar thione-containing drug solution) and a drug solution containing bicarbonate ion (hereinafter referred to as a bicarbonate ion-containing drug solution).
  • oxidadar thione-containing drug solution oxidadar thione-containing drug solution
  • bicarbonate ion-containing drug solution can be separately prepared and separately housed in each chamber of a bag-shaped gas-permeable plastic container provided with a plurality of chambers which can communicate with each other.
  • a double-chamber bag configuration is already known in the infusion field.
  • a means for closing the communication part of two chambers see Japanese Patent Publication No. 63-20550, Japanese Utility Model Publication No.
  • the drug solution containing bicarbonate ions is sealed in at least one chamber of these bags, and the drug solution containing oxyglutathion is sealed in at least one other chamber.
  • the chemical solution containing bicarbonate ions should take into account the stability of the contained bicarbonate ions.
  • the pH is usually adjusted to about 7.0-9.0, preferably about 7.0-8.5, using a suitable pH adjuster, for example, sodium hydroxide, hydrochloric acid, or the like.
  • a buffer such as sodium acetate or potassium acetate can be further added to the liquid. With these additions, rapid pH change can be stopped.
  • the concentration of such a buffer is selected from a range of about 0.02-0.06 w / v%, preferably about 0.03-0.05 w / v%, for example, in the case of sodium acetate.
  • the drug solution containing oxidadar thione is usually adjusted to a pH of about 2.5-6.5, preferably about 3.0-6.0, using the same pH adjuster as above, in order to stably maintain oxyglu evening thione and dextrose. Good to be.
  • a buffer having a buffering action such as sodium acetate or potassium acetate, can be added to the solution as described above.
  • the gas-permeable plastic container for containing (enclosing and filling) the eye perfusion and washing solution is, for example, made of polyethylene, ethylene-vinyl acetate copolymer, polypropylene, polychlorinated vinyl, or the like. These resin materials may be blended or laminated at an appropriate ratio.
  • the shape, size, thickness, etc. of the bag Generally, rectangular ones are often used.
  • the content of the bag should be in the range of about 20 mL to 3 L, and the thickness should be in the range of about 100-500 m.
  • the gas-permeable plastic container containing the eye perfusion / cleaning solution is packaged with a gas-impermeable packaging material.
  • gas impermeable does not mean that all gases are not strictly permeated, but gas permeability, mainly permeation of air (oxygen, nitrogen, etc.), carbon dioxide, helium, neon, etc. This means that the property is relatively smaller than that of the container in which the above-mentioned eye perfusion and washing liquid (or each liquid for the same) is enclosed. For example, by increasing the thickness of the same material as the above-mentioned container, it may be possible to use it as a gas-impermeable packaging material according to the present invention.
  • gas impermeable packaging materials include, for example, polyethylene terephthalate (PET), polyethylene naphthalate (PEN), polyvinyl alcohol (PVA), ethylene vinyl alcohol copolymer (EVOH), polyvinylidene chloride
  • PET polyethylene terephthalate
  • PEN polyethylene naphthalate
  • PVA polyvinyl alcohol
  • EVOH ethylene vinyl alcohol copolymer
  • PVD polyvinylidene chloride
  • PVDC polyamide
  • polyethylene polyethylene
  • cellophane polyacrylamide
  • the wrapping material has an appropriate shape and size so that the wrapping material can wrap and store the container.
  • the package of the present invention is formed by using the packaging material with an appropriate packaging device, for example, a vertical three-side sealing machine, a vertical pillow wrapping machine, a mouthpiece, a packing force, etc.
  • the packaging material is manufactured by a method of storing a container containing the eye perfusion and irrigation liquid in the obtained bag-like material and sealing the bag-like material containing the container.
  • the shape and size can be appropriately determined according to the conditions.
  • the packaging material of the present invention is formed by combining two or more of the above-mentioned films or sheets, or a combination of the film or sheet with another film or sheet, such as a blister pack.
  • a form in which an aluminum film or an aluminum sheet is laminated on the laminating film or the laminated sheet in order to further improve the gas non-permeability, a plurality of the aluminum film or the aluminum sheet And a laminate film packaging material further double-wrapped with an aluminum film can be suitably used as the gas impermeable packaging material in the present invention.
  • the bag-like material formed of the gas-impermeable packaging material in the present invention can prevent the possibility of gas permeation from this portion by making the sealing portion sufficiently wide. Such a mode in which the sealing portion is widened is also preferable as the container package of the present invention.
  • the shape and size (internal volume) of the bag-like material formed by the gas-impermeable packaging material is determined by the space (space) formed between the container and the packaging material after packaging the container.
  • the content of the bag formed by the packaging material should be at least about 1.3 times, about 1.4 times or about 1.5 times or more, about 1.8 times, about 2.0 times, about 2.5 times the container volume. Or it is desirably about three times or less.
  • the essential requirement of the eye perfusion / washing solution container package of the present invention is that the space has a predetermined volume and the space has a mixed gas atmosphere of helium gas and / or neon gas and carbon dioxide gas.
  • the package of the present invention it is possible to control (reduce) the dissolved gas volume of the eye perfusion and the washing solution to 12 mL or less per liter of the solution, and thus to perform ophthalmic surgery at the intended time of the present invention.
  • the generation of air bubbles that impair visibility can be reliably prevented.
  • the space is filled with a mixed gas of helium gas and / or neon gas and carbon dioxide.
  • a method (method of replacing the gas in the space with this mixed gas) can be exemplified. More specifically, this method can be performed by packaging (sealing) the container containing the eye perfusion / cleaning solution with a packaging material in a mixed gas atmosphere.
  • the container may be filled with helium gas and a mixed gas of Z or neon gas and carbon dioxide gas after packaging the container containing the eye perfusion / cleaning solution with a packaging material by vacuum packaging technology or the like.
  • the concentration of each gas in the mixed gas used in the above method is such that the concentration of helium gas and Z or neon gas is about 80-99% by volume, preferably about 85-95% by volume, more preferably about 90-93% by volume, Particularly preferred is about 91-92% by volume and a carbon dioxide concentration of about 1-20% by volume, preferably about 5-15% by volume, more preferably about 7-10% by volume, particularly preferably about 8-9% by volume. It is better to do.
  • the manufacturing operation of the package of the present invention is performed by setting the above-mentioned space to a predetermined mixed gas atmosphere. It can be the same as a normal package of this type, except that it performs cropping (which can also be considered as an operation to control the dissolved gas volume). That is, the filling and sterilization of the container with the eye perfusion 'cleaning solution and the packaging and sealing of the container containing the eye perfusion' cleaning solution are the usual techniques for manufacturing a container containing this type of eye perfusion and cleaning solution and its package. For example, it can be easily carried out according to the general operation employed in the technology for producing an injection solution.
  • the package of the present invention is not limited to such a method, and can be manufactured according to an arbitrary method as long as the dissolved gas volume can be controlled to the specific value or less.
  • the package of the present invention may further include various conventionally known means for stabilizing the eye perfusion and washing solution.
  • various conventionally known means for stabilizing the eye perfusion and washing solution For example, it is possible to provide a means for enclosing a carbon dioxide-generating type oxygen absorbent in the space described above (see, for example, JP-A-5-49675, JP-A-6-339512).
  • a pinhole detecting agent for example, see JP-A-2000-281147) capable of detecting the occurrence of pinholes and the like in a packaging material, and a pH indicator capable of detecting the pH of an aqueous liquid.
  • a pinhole detecting agent for example, see JP-A-2000-281147
  • a pH indicator capable of detecting the pH of an aqueous liquid.
  • the package of the present invention comprises a bicarbonate ion-containing drug solution and an oxidaltathion-containing drug solution (eye perfusion / wash solution, (1) and (1)) as an eye perfusion wash solution, and a weak seal portion ( A gas-permeable plastic double-chamber bag (2) enclosed in each of the compartments defined in (6), a gas-impermeable wrapping material (3), and a space between the bag and the wrapping material. Part (4).
  • the volume of dissolved gas in the eye perfusion / irrigation solution (1) is controlled by filling the space (4) with a predetermined amount of the mixed gas of the helium gas and the Z gas or the neon gas and the carbon dioxide gas.
  • FIG. 1 is a schematic diagram showing an embodiment of the package of the eye perfusion / cleaning solution bag of the present invention. Explanation of reference numerals
  • Each of the plastic bags consisting of two chambers (first and second chambers) made of polyethylene and having a communicable partition wall is filled with the following chemicals, and closed.
  • the resulting bag with eye perfusion and washing solution was placed in a packaging bag made of a laminate film of polyamide (nylon) / polyvinyl alcohol Z polyethylene, and the air present in the gap between the bag and the bag was removed by suction.
  • a mixed gas of helium gas and carbon dioxide gas (volume ratio: 91.5: 8.5) was blown into the container, which was immediately closed (with a space of about 400 m) to obtain an eye perfusion / cleaning solution bag package.
  • Example 2 In the same manner as in Example 1 except that the following liquid chemicals were used instead of the liquid chemicals of Example 1, a package of the eye perfusion / cleaning liquid bag of the present invention was obtained.
  • Eye perfusion before packaging with filmDissolved gas volume per bag of washing solution is about 9 mL T JP2003 / 009627
  • a plastic container (thickness: about 260 ⁇ m) consisting of one polyethylene chamber was filled with 500 mL of a chemical solution (pH 7.0) of the following formulation, closed, and sterilized with hot water shower.
  • the obtained container with eye perfusion and washing solution is placed in a packaging bag made of a laminated film of polyamide (nylon) / polyvinyl alcohol Z polyethylene, and the air present in the gap between the container and the packaging material is removed by suction. After that, a mixed gas of helium and carbon dioxide (91.5: 8.5) was blown into this, and immediately closed (space volume: about 400 mL) to obtain the packaged bag for eye perfusion and washing solution of the present invention.
  • the dissolved gas volume of the washing solution is about 9 mL, and the volume of the space between the container and the packaging material (about 400 mL) is the volume of the dissolved gas (9 mL) and the void volume in the container ( 40mL) and about 8.2 times the total of 49mL.
  • Example 2 In the same manner as in Example 1 except that the following liquid chemicals were used instead of the chemical liquid of Example 1, a packaged bag for eye perfusion / cleaning liquid of the present invention was obtained.
  • Example 2 In the same manner as in Example 1 except that the following liquid chemicals were used instead of the chemical liquid of Example 1, a packaged bag for eye perfusion / cleaning liquid of the present invention was obtained.
  • Eye perfusion of Examples 1, 2, 3, 4 or 5 Eye perfusion of the present invention and packaging of washing solution bag in the same manner except that the laminate film of the packaging material in the washing solution bag package is changed to an aluminum film (cellophane / aluminum foil / polyethylene). Got a body.
  • a transparent window (size: laminating film (polyamide (nylon), silicon vapor deposited polybutyl alcohol / polyethylene)) that can be visually recognized inside (8: 6 cm) to provide the package of the present invention.
  • Example 7Aluminum film (cellophane / aluminum foil) is closely adhered to the transparent window made of a laminate film of the packaging material in the cleaning solution bag package, and the aluminum film is peeled off before opening the package. Thereby, the package of the eye perfusion / cleaning solution bag of the present invention, the inside of which is visible, is obtained.
  • Example 9 Eye perfusion obtained in Examples 1, 2, 3, 4 or 5, and the washing liquid bag package is further double-wrapped with an aluminum film (cellophane / aluminum foil / polyethylene), and the laminating film package and the aluminum packaging bag are combined. After the air present in the void is removed by suction, the air is closed and closed to obtain the packaged bag for eye perfusion and washing solution of the present invention.
  • an aluminum film cellophane / aluminum foil / polyethylene
  • Example 6 Eye perfusion of Example 6 The packaging material (aluminum film) in the cleaning solution bag package was changed to an aluminum film (polyamide (Naipan) / aluminum foil Z polyethylene / aluminum foil / polypropylene). Perfusion • Use a washing liquid bag package.
  • This test was conducted to evaluate the visibility at the time of surgery when the eye perfusion and irrigation liquid in the eye perfusion and irrigation liquid container of the present invention were actually applied to an ultrasonic phacoemulsification and suction device for treating cataract. This was performed to check whether bubbles were generated to the extent that they were damaged.
  • a specimen in which predetermined air was present in the space was prepared.
  • the sample of the present invention was prepared by sucking and removing a predetermined amount of air in the space in the control sample with a syringe, and filling the space with the same amount of a mixed gas of helium gas and carbon dioxide gas instead.
  • Example 1 More specifically, for the package made according to Example 1, first use a 500 mL gas syringe to extract the gas in the space (about 400 mL), and then use the same gas syringe to about 400 mL helium gas (100%). Is introduced into the space, and in the same manner, the space gas (about 400 mL) is withdrawn, and instead, 385 mL of real gas (100%) is introduced and carbon dioxide gas (100%) is used with another gas syringe. Lead 16mL Then, the opening was sealed, and a sample of the present invention having a space portion of the mixed gas atmosphere (volume in the container + about 7 times the dissolved gas volume) was produced.
  • Example 1 the first chamber chemical and the second chamber chemical of the formulation shown in Example 1 were mixed, placed in a glass vial (airtight container) having a capacity of 700 mL, and sealed under reduced pressure of -750 mmHg (sealed under reduced pressure).
  • a positive control specimen was prepared by injecting 6 mL of carbon dioxide into the inner cavity using a gas syringe.
  • Carrier gas argon
  • the total dissolved gas (air) concentration of the control sample was about 15.8 mL / L.
  • the total dissolved gas concentration of the sample of the present invention was about 11 mLVL (reduced to about 60% of the control sample).
  • the gas concentration of the positive control sample was not measured because the pressure in the bottle was reduced.
  • control sample the sample of the present invention, and the positive control sample were each tested for the following evaluation items.
  • a bubble generation test was performed using the following apparatus and conditions.
  • the eye perfusion solution (the control sample and the sample of the present invention prepared by mixing the liquid in the first room and the liquid in the second room) in each sample, and place the tip of the chip in the liquid. And oscillate ultrasonic waves to visually observe the state of bubble generation. For each of the above three strengths, evaluate the degree of bubble generation according to the following criteria.
  • Air bubbles are generated without interruption, and it is somewhat difficult to see the tip of the tip during ophthalmic surgery.
  • Each sample was stored at room temperature for 11 days, and then the eye perfusion solution in each sample (the control sample and the sample of the present invention were prepared by mixing the first and second chamber solutions) for their pH and carbon dioxide (C0 2) content were measured.
  • the test was performed using three samples for the same specimen, and the average of the three samples was determined.
  • the amount of carbon dioxide was measured by gas chromatography after adding sulfuric acid to the sample and changing the bicarbonate ion in the sample to carbon dioxide.
  • Table 1 shows, for comparison, the results of the same test conducted on a commercially available plastic bottle (made of polypropylene: saline containing water (dissolved gas concentration is estimated to be 18.6 mL and almost saturated)). Is also described.
  • the sample of the present invention when the sample of the present invention is compared with the control sample, the generation of bubbles in the control sample is evaluated as 10 (intensity is + + at 100% intensity) in the control sample (the generation of bubbles is recognized).
  • the sample of the present invention there was no problem of bubble generation at any strength. From this, it was found that, in the sample of the present invention, like the positive control sample filled in an airtight container under reduced pressure, the generation of air bubbles could be reliably prevented (see Table 1). Further, when the sample of the present invention, the control sample, and the positive control sample were compared, the pH of the eye perfusion washing solution did not substantially change in any of the samples. It was considered that there was no adverse effect such as a change in the quality of the washing solution itself accompanying the eye perfusion (Table 2).
  • the eye perfusion / irrigation liquid containing container package of the present invention is such that the eye perfusion / irrigation liquid contained in the container may impair the visibility of the surgeon or the like at the time of ophthalmic surgery such as cataract surgery, which may hinder the surgery. It is characterized by not generating air bubbles with odor. Therefore, the container package for containing an eye perfusion / washing solution can be advantageously used for ophthalmic surgery.

Description

明 細 書
眼灌流 ·洗浄液収容容器包装体およびその製造方法
技 術 分 野
本発明は眼灌流 ·洗浄液を収容した容器を包装した包装体およびその製造方法 に関する。
背 景 技 術
白内障手術、 硝子体手術、 緑内障手術などの眼科手術時の眼内および眼外灌流 および洗浄に用いられる液としては、 代表的には 「オペガード」 （OPEGUARD、 登録商標、 千寿製薬株式会社製造、 武田薬品工業株式会社販売)および 「ビーェ スエスプラス」 (BSS PLUS、 登録商標、 参天製薬株式会社輸入販売)が市販さ れている。
これらの眼灌流 ·洗浄液を使用した眼科手術、 例えば白内障手術の代表例であ る超音波水晶体乳化吸引術は、 「超音波水晶体乳化吸引装置 J を利用して混濁し た水晶体を超音波破砕し、 吸引除去することによつて実施される。
より詳しくは、 該手術は、 超音波を発振する金属製チップ (ultrasonic tip, US チップ， phaco tipなど)による機械的打撃 (前後振動)とチップ先端の局所で生じ る空洞現象 (cavitation)によって水晶体を破砕し、 破碎した水晶体をチップ先端 から吸引除去し、 この吸引により眼内 (前房内)が陰圧になることを防ぐために 吸引量に見合う量の灌流液を上記チップの周りのスリーブから供給することによ つて実施される。 灌流液は、 このように超音波を発振している USチップの周り を通過するため、 超音波により発生する空洞現象、 温度上昇などの影響によって、 液中に無数の気泡を発生させる。 この気泡は、 定在波の節の部分などに集まって 大きな気泡となり、 これが液中に作用する圧縮力によって押しつぶされる時に衝 撃性の強い音響エネルギーを液中に放出し、 このエネルギーが衝撃波となって水 晶体核を破壌する力の一部として働く。
しかるに、 該手術に利用される灌流液の種類によっては、 上記核の破壊力とし て働くことなく、 むしろ手術時のチップ先端付近の視認性を損なって手術に支障 を来す気泡の発生が認められる場合がある。 即ち、 灌流液中に溶解している気体 は、 液中に空洞が生じなくても、 圧が一定以下に下がると容易に析出 (気泡発 生)する。 この気泡は、 上記核を破壌する力となるほどの音響エネルギーを生じ るものではなく、 むしろその発生は手術時の視認性を損なう、 即ち手術部位の正 確な目視を困難とする不利がある。
眼科手術に用いられる灌流 ·洗浄液は、 そのような手術時の視認性を損なう気 泡発生をできるだけ伴わないものであることが好ましい。
発 明 の 開 示
本発明の目的は、 眼科手術時に視認性を損なうおそれのある気泡発生を伴うこ とのない眼灌流 ·洗浄液、 特に眼灌流 ·洗浄液収容容器包装体製品を提供するこ とにある。
本発明者は、 眼灌流 ·洗浄液の利用 (眼科手術)時に発生して視認性を損なう 気泡に着目し、 該気泡の発生を抑制乃至防止することを目的として鋭意研究を重 ねた。 その過程で、 この気泡の発生量は、 眼科手術に利用される装置とその運転 条件によって変化することは勿論のこと、 眼灌流 ·洗浄液自体の液組成、 液製造 工程および条件、 液中に溶存する気体の種類および量などによっても変化するこ とを見出した。 このように気泡発生に影響を及ぼす要素は多岐にわたり、 眼灌流 •洗浄液自体に何らかの処理を施すことによって、 この気泡の発生量を手術に支 障のない範囲に抑制することは、 困難と考えた。
しかるに、 本発明者は、 引き続く研究において、 上記眼灌流 ·洗浄液収容容器 包装体において、 容器と包装材との空間部の容積を特定値に調節すると共に該空 間部にヘリウムガスおよびネオンガスの少なくとも 1種と炭酸ガスとの混合ガ スを充填しておくときには、 得られる製品はその使用時に前記気泡の発生が顕著 に抑制乃至防止されるという驚くべき知見を得た。 本発明はこの知見を基礎とし て完成されたものである。
本発明は、 下記項 1.-5.に記載の発明を提供する。
項 1.眼科手術時に視認性を損なう気泡の発生が防止された眼灌流 ·洗浄液を 収容した容器を包装した包装体であって、
(1)上記容器がガス透過性プラスチック容器であり、
(2)該容器がガス非透過性包装材で包装されており、
(3)上記容器と包装材との空間部の容積が容器内空隙体積と溶存気体体積との 合計に対して少なくとも 4倍であり、 且つ
(4)該空間部がヘリウムガスおよびネオンガスから選ばれる少なくとも 1種と炭 酸ガスとの混合ガス雰囲気とされていることを特徴とする、 眼灌流 ·洗浄液収容 容器包装体。
項 2.混合ガス雰囲気が、 ヘリウムガスおよびネオンガスから選ばれる少なく とも 1種 80-99容量％と炭酸ガス 1-20容量％との混合ガス雰囲気である項 1に記 載の眼灌流 ·洗浄液収容容器包装体。
項 3.容器内に収容された眼灌流 ·洗浄液の溶存気体体積が眼灌流 ·洗浄液 1 L 当たり 12mL以下 (25°C、 1気圧)であることを特徴とする項 1に記載の眼灌流 -洗 浄液収容容器包装体。
項 4. 眼科手術時に視認性を損なう気泡の発生が防止された眼灌流 ·洗浄液 を収容した容器包装体の製造方法であって、
(1)眼灌流 ·洗浄液をガス透過性プラスチック容器に収容するステップ、
(2)該容器をガス非透過性包装材で包装するステップ、
(3)上記容器と包装材との空間部の容積を容器内空隙体積と溶存気体体積との 合計に対して少なくとも 4倍に調節するステップ、 および
(4)該空間部をヘリウムガスおよびネオンガスから選ばれる少なくとも 1種と炭 酸ガスとの混合ガス雰囲気とするステップを含むことを特徴とする、 眼灌流 ·洗 浄液収容容器包装体の製造方法。
項 5. 混合ガス雰囲気が、 ヘリウムガスおよびネオンガスから選ばれる少な くとも 1種 80-99容量％と炭酸ガス 1 -20容量％との混合ガス雰囲気である項 4に 記載の眼灌流 ·洗浄液収容容器包装体の製造方法。
本発明は、 眼科手術時に視認性を損なう気泡の発生が防止された眼灌流 ·洗浄 液収容容器包装体を提供する。 本発明眼灌流 ·洗浄液収容容器包装体は、 その容 器内に収容された眼灌流 ·洗浄液が例えば、 白内障手術などの眼科手術時に、 視 認性を損なって手術に支障を来すおそれのある気泡を発生しないことをその特徴 としている。
本発明者は、 この気泡発生を抑制乃至防止された所望の眼灌流 ·洗浄液が、 前 述した本発明方法によって製造できること、 殊に、 前記特定の容器を特定の包装 材で包装し且つ該容器と包装材との空間部の容積を前記特定値に調節すると共に 該空間部にヘリウムガスおよびネオンガスの少なくとも 1種と炭酸ガスとの混 合ガスを充填しておくことによって得られるという事実の発見に基づいて完成さ れている。
本発明眼灌流 ·洗浄液収容容器包装体によって、 このような特有の気泡発生抑 制乃至防止効果が奏される理由は、 次のように考えられる。 即ち、 本発明包装体 では、 その容器に収容された眼灌流 ·洗浄液中に溶存する気体の量が、 従来のこ の種眼灌流 ·洗浄液収容容器包装体におけるそれからは考えられない程度に抑制 されており、 このことがその主な要因であると考えられる。
より詳しくは、 上記のように特定容積に調節した前記空間部にヘリウムガスま たはネオンガスと炭酸ガスとの混合ガスを充填する時には、 眼灌流 ·洗浄液を収 容した容器内空隙 (インナ一スペースもしくはへッドスペース)に存在する気体 および容器に収容された眼灌流 ·洗浄液中に溶存する気体は、 容器壁 (ガス透過 性プラスチック)を経て空間部に透過流出する。 例えば、 通常の製造操作に従つ て眼灌流，洗浄液を容器に収容し、 これを包装材で包装する場合、 空間部、 容器 内空隙部および眼灌流 ·洗浄液中には、 それぞれ空気が存在する。 上記空間部に ヘリゥムガスなどを含む混合ガスを充填 (空間部の空気を置換)すると、 空間部 の空気の分圧が低下する結果、 容器内空隙部および眼灌流 ·洗浄液中に存在する 空気は、 容器壁を経て該空間部に流出する。 即ち、 眼灌流 ·洗诤液中に溶存して いる空気は、 該眼灌流 ·洗浄液中、 容器内空隙部および空間部のそれぞれにおけ る分圧が等しくなるまで、 眼灌流 ·洗浄液中および容器中から容器外に流出する。 しかるに、 空間部に導入したヘリウムガスまたはネオンガスは、 容器壁を経て容 器空隙部に流入することはあるが、 それらの眼灌流 ·洗浄液に対する溶解度は、 空気 (酸素、 窒素など)に対してかなり小さく、 そのために眼灌流 ·洗浄液中に は殆ど溶解しない。 それ故に、 眼灌流 ·洗浄液中の溶存気体量は減少するのであ る。
また、 この種の眼灌流 ·洗浄液の包装体は、 眼灌流 ·洗浄液の安定性を確保す るために、 窒素ガス雰囲気下で製造されることがある。 この場合、 空間部、 容器 内空隙部および眼灌流 ·洗浄液中には、 それぞれ分圧に見合った窒素ガスが存在 する。 この窒素ガスは、 眼灌流 ·洗浄液の安定化、 即ち酸素による分解、 劣化な どの防止には有効であるが、 例えば眼灌流 ·洗浄液としての利用時の気泡の発生 に関しては、 前記空気と同様である。 即ち、 窒素ガスは空気と同様に眼灌流 ·洗 浄液中に溶解 (溶存)し、 その溶存量に依存して手術時の気泡発生を著しくする 不利は避けられない。
本発明は、 このような窒素ガスをヘリウムガスおよび Zまたはネオンガスと炭 酸ガスとの混合ガスで置換する方法をも包含している。 本発明に従い、 空間部の 窒素ガスをヘリウムガスおよび Zまたはネオンガスと炭酸ガスとの混合ガスで置 換するときには、 前述した空気の場合と同様に、 眼灌流 ·洗浄液中に溶存してい る窒素ガスは空間部に透過流出するが、 ヘリウムガスおよび/またはネオンガス は窒素ガスに比しても微量しか眼灌流 ·洗浄液中に溶存し得ないため、 結果とし て眼灌流 ·洗浄液中の溶存気体量を所望の値に低下させ得るのである。
以上のことから、 本発明包装体は、 眼灌流 ·洗浄液中の溶存気体の体積がある 値以下に減少されたものとして特徴づけることもできる。 本発明者は、 所望の眼 科手術時に視認性を損なう気泡の発生が防止された本発明眼灌流 ·洗浄液収容容 器包装体における上記溶存気体の体積が 12mL/L以下であることを確認している。 また、 この溶存気体体積が 12mL/L以下である場合に、 本発明所期の気泡発生抑 制乃至防止効果が奏されることを確認している。
尚、 本明細書において、 溶存気体の体積は、 例えば平衡に達した状態における 容器空隙部の各ガス (酸素、 窒素、 ヘリウム、 ネオンなど)の濃度をガスクロマ トグラフ法などのガス定量法により測定 (25°C、 1気圧)し、 その体積組成比 (分 圧)から液 1 L当たりに溶けている各ガス量 (mL)を算出する方法により求めること ができる。 尚、 炭酸ガスは後記実験例に示すように気泡の発生には影響を与えな い。 従って、 本発明でいう溶存気体の体積には炭酸ガスの溶存体積量は考慮しな いものとする。 また、 本明細書における溶存気体の体積は、 本発明包装体内に収 容された眼内灌流 ·洗浄液中に溶存する気体の量 (mL)を示すものであり、 該液 中の溶存気体の濃度 (mLVL)とは直接関連しない。
本発明包装体は、 更に、 包装された容器内眼灌流 '洗浄液を長期に亘つて安定 に保存することができ、 該液剤中の有効成分の経時的品質劣化などのおそれもな く、 また、 ガラス瓶などを利用する場合にみられる包装体自体の破損などのトラ ブルや製品自体が重くて取り扱いに不便である欠点も解消でき、 その製造も容易 である利点も有している。
以下、 本発明包装体につき詳述すれば、 本発明における眼灌流 ·洗浄液は、 従 来公知の各種のもののいずれでもよい。 これらは、 ォキシグル夕チオンおよびデ キストロ一スから選ばれる少なくとも 1種と重炭酸イオン (重炭酸イオンを生じ る化合物）とを必須成分として含有している。 また、 カルシウムイオンおょぴ Z またはマグネシウムイオン (これらのイオンを生じる化合物)を含むことができ る。 その組成は、 従来より利用されている組成と同様のものでよく、 またはこれ らを若干変更することもできる。
眼灌流 ·洗浄液中の重炭酸イオンを生ずる化合物としては、 例えば炭酸水素ナ トリウム、 炭酸水素アンモニゥム、 炭酸水素カリウムおよびその他の炭酸水素塩 を例示できる。 これらは水溶液形態で用いられる。 また、 例えば炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムなどの炭酸イオンを生じる炭酸塩水溶液は、 これらを添加して調製 される薬液の pH範囲では重炭酸イオンを生じるため、 これらも上記重炭酸ィォ ンを生じる化合物として薬液中に添加配合することができる。 重炭酸イオン濃度 は、 特に限定されず、 通常 15-50mM程度の範囲にあるのが普通である。 この重 炭酸イオン濃度は重炭酸塩水溶液濃度では、 約 0.1 -0.4w/v%程度に相当する。 特に好ましい重炭酸塩濃度としては、 約 0.16-0.24w/v%の範囲を例示できる。 カルシウムイオンおよびマグネシウムイオンを生じる化合物としては、 具体的 には、 カルシウムおよびマグネシウムの塩化物、 硫酸塩などを挙げることができ る。 眼灌流 ·洗浄液中にカルシウムイオンおよびマグネシウムイオンを生じる化 合物を配合する場合、 同時にクェン酸イオンを生じる化合物を添加配合すると、 該液中に共存する重炭酸イオンとカルシウムイオンやマグネシウムイオンとの反 応によって炭酸カルシウムおよび/または炭酸マグネシウムの沈殿が生成するお それを確実に回避することができる。 即ち、 クェン酸イオンは、 カルシウムィォ ンおよび Zまたはマグネシウムイオンとキレートを作り、 これらのィオンが炭酸 イオンと直接結合するのを阻止する作用を奏する。 かかるクェン酸イオンを生じ る化合物としては、 クェン酸ナトリウムを代表例として挙げることができる。 該 クェン酸イオンを生じる化合物の好ましい配合量は、 通常クェン酸塩として約 0.35-2w/v%の範囲、 より好ましくは約 0.5-1.2w/v%の範囲から選ばれる。
一般的な眼灌流 ·洗浄液の組成としては、 l OOOmL当たりに次の各成分を下 記許容範囲および好適範囲内となるように配合したものを挙げることができる。
許容範囲 (g) 好適範囲 (g)
ォキシグル夕チオン 0-0.5 0-0.3
デキストロース 0,4-1.8 0.7-1.65
炭酸水素ナトリウム 1.5-2.5 1.9-2.3
塩化カルシウム (無水物として） 0.09-0.17 0.1 -0.15
塩化マグネシウムまたは硫酸マグネシウム
(いずれも無水物として） 0.07-0.18 0.08-0.16
眼灌流 '洗浄液には、 また塩化ナトリウム、 塩化カリウムなどを加えることも できる。 これらの配合量は、 通常塩化ナトリウムは約 0.5-0.9w/v%、 好ましく は約 0.6-0.8w/v%の範囲であるのがよく、 塩化カリウムは約 0.02-0.05w/v%、 好 ましくは約 0.025-0.045w/v%の範囲であるのが望ましい。 更に、 眼灌流 '洗浄 液には、 例えばリン酸イオン、 銅、 亜鉛などの微量金属のイオンなどを含ませる こともできる。
上記眼灌流 ·洗浄液は、 ォキシダル夕チオンおよびデキストロースから選ばれ る少なくとも 1種を含む薬液 (以下、 ォキシダル夕チオン含有薬液という）と、 重 炭酸イオンを含む薬液 (以下、 重炭酸イオン含有薬液という）を各々調製し、 連 通可能な複数の室を備えたバッグ形態のガス透過性プラスチック容器の各室にそ れぞれ別々に収容することもできる。 このような複室バッグ形態は、 輸液分野で 既に知られている。 その例としては、 例えば 2室の連通部を閉鎖する手段が設 けられたもの (特公昭 63-20550号公報、 実公昭 63-17474号公報など参照)、 2室 を区画するシール部が押圧により連通できるもの (特開昭 63-309263号公報、 特 開平 2-4671号公報など参照)などを例示することができる。 本発明ではこれらバ ッグの少なくとも 1室に、 前記重炭酸イオン含有薬液を封入し、 他の少なくと も 1室にォキシグルタチォン含有薬液を封入する。
この場合、 重炭酸イオン含有薬液は、 含有される重炭酸イオンの安定性を考慮 して、 通常適当な pH調整剤、 例えば水酸ィ匕ナトリウム、 塩酸などを用いて pH を約 7.0-9.0、 好ましくは約 7.0-8.5の範囲に調整されるのがよい。 また、 該液に は、 更に、 例えば酢酸ナトリウム、 酢酸カリウムなどの緩衝剤を添加することも できる。 これらの添加によれば急激な pH変化を^止することができる。 かかる 緩衝剤の濃度は、 例えば酢酸ナトリウムを例にとれば、 約 0.02-0.06w/v%、 好 ましくは約 0.03-0.05w/v%程度の範囲から選ばれる。
ォキシダル夕チオン含有薬液は、 ォキシグル夕チオンおよびデキストロースを 安定に保持するために、 通常上記と同様の pH調整剤を用いて pHを約 2.5-6.5の 範囲、 好ましくは約 3.0-6.0の範囲に調整されるのがよい。 該液にも、 上記と同 様に、 緩衝作用を有する酢酸ナトリウム、 酢酸カリウムなどの緩衝剤を添加する ことができる。
本発明包装体において、 眼灌流 ·洗浄液を収容 (封入、 充填)するためのガス 透過性プラスチック容器は、 例えばポリエチレン製、 エチレン酢酸ビニル共重合 体製、 ポリプロピレン製、 ポリ塩ィ匕ビニル製などであってもよく、 またこれら各 樹脂材料を適当な比率で配合あるいはラミネートしたものであってもよい。 バッ グの形状、 大きさ、 厚さなどには特に制限はない。 一般には長方形のものがよく 用いられる。 バッグの内容量は、 一般的には約 20mL程度から 3L程度の範囲と され、 厚さは 100-500 m程度の範囲とされるのが望ましい。
本発明包装体において、 上記眼灌流 ·洗浄液を収容したガス透過性プラスチッ ク容器は、 ガス非透過性包装材で包装される。 ここで 「ガス非透過性」 とは、 厳 密に全てのガスを透過しないという意味ではなく、 ガスの透過性、 主に空気 (酸 素、 窒素など)、 二酸化炭素、 ヘリウム、 ネオンなどの透過性が、 前記した眼灌 流 ·洗浄液 (またはそのための各液)を封入した容器のそれよりも相対的に小さ いことを意味している。 例えば上記容器と同一の材質でもその厚みを大きくする ことによって、 本発明にいうガス非透過性包装材として利用することができる場 合がある。 かかるガス非透過性包装材の具体例としては、 例えばポリエチレンテ レフ夕レート (PET)、 ポリエチレンナフタレート (PEN)、 ポリビニルアルコール (PVA)、 エチレンビニルアルコール共重合体 (EVOH)、 ポリ塩化ビニリデン
(PVDC)、 ポリアミド、 ポリエチレン、 セロハン、 ポリアクリルアミド、 セル口 2003/009627
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—ス樹脂、 ポリエステル、 ポリカーボネート、 ポリスチレンなどから選ばれる少 なくとも 1種の材質からなるフィルムもしくはシート； これらのフィルムもし くはシ一トの表面に更に酸化珪素、 酸化アルミニウムなどの無機物を蒸着させた フィルムもしくはシート；およびアルミ箔などの金属箔；並びに前記フィルムも しくはシ一トの 2種以上または該フィルムもしくはシートと金属箔とを積層し た多層フィルム (ラミネ一トフイルム、 アルミフィルム、 アルミニウムラミネー トフイルムなど)もしくは多層シート（ラミネートシート、 アルミシート、 アル ミラミネ一トシートなど)を例示できる。
上記包装材は、 該包装材により上記容器を包装して収納することができる適宜 の形状および大きさとされる。 本発明包装体は、 一般には該包装材を用いて、 適 当な包装装置、 例えば縦型 3方シール機、 縦型ピロ一包装機、 口一タリ一パッ 力一などにより、 製袋し、 次いで得られる袋状物に眼灌流 ·洗浄液を収容した容 器を収納し、 容器を収納した袋状物をシールする方法により有利に製造されるも のであるため、 包装材はこのような包装操作に応じた適宜の形状および大きさと することができる。
また、 本発明の包装材には、 例えばブリスターパックなどのように、 前述した フィルムもしくはシ一トなどの 2種以上または該フィルムもしくはシートなど と他のフィルムもしくはシートなどとを組合わせて成形されるものも包含される。 更に、 例えば前記ラミネ一トフイルムもしくはラミネートシ一トの上に更にガ ス非透過性効率を上げるためにアルミフィルムもしくはアルミシートを貼り合わ せた形態のもの、 前記アルミフィルムもしくはアルミシ一トの複数枚を貼り合わ せた形態のもの、 およびラミネートフィルム包装材を更にアルミフィルムで 2 重包装した形態のものも、 本発明におけるガス非透過性包装材として好適に利用 することができる。 本発明におけるガス非透過性包装材によって形成される袋状 物は、 そのシール部分を充分に広くすることによって、 該部分からガスが透過す るおそれをも防止することができる。 このようにシール部分を広くとる態様も、 本発明眼灌流 ·洗浄液収容容器包装体として好ましい。
ガス非透過性包装材によって形成される袋状物の形状および大きさ (内容積） は、 前記容器をこれで包装後に容器と包装材との間にできる空間部 (スペース） が所定の広さを保有するものとする。 即ち、 該空間部にはヘリウムガスおよび Z またはネオンガスと炭酸ガスとの混合ガスの所定量を存在させる必要があり、 そ のために、 該空間部は上記混合ガス雰囲気とするための充分な容積を有するよう に決定される。 上記空間部の容積は、 容器内空隙体積と溶存気体体積との合計量 に対して少なくとも約 4倍必要である。 通常、 約 4、 約 5または約 6倍以上、 約 7、 約 8、 約 9または約 10倍以下とされる。 包装材によって形成される袋状物の内容 積は、 上記条件を満たすために、 前記容器容積の少なくとも約 1.3倍、 約 1.4倍 または約 1.5倍以上、 約 1.8倍、 約 2.0倍、 約 2.5倍または約 3倍以下とされるのが 望ましい。
本発明眼灌流 ·洗浄液収容容器包装体は、 上記空間部を所定の容積とし且つ該 空間部をヘリウムガスおよび/またはネオンガスと炭酸ガスとの混合ガス雰囲気 とすることを必須の要件とする。 この要件の採用によって、 本発明包装体におい ては、 眼灌流 .洗浄液の溶存気体体積を液 1 L当たり 12mL以下に制御 (低下)させ ることができ、 かくして、 本発明所期の眼科手術時に視認性を損なう気泡の発生 を確実に防止することができる。
上記空間部をヘリウムガスおよび/またはネオンガスと炭酸ガスとの混合ガス 雰囲気とする手段としては、 代表的には、 ヘリウムガスおよび/またはネオンガ スと炭酸ガスとの混合ガスを上記空間部に充填する方法 (空間部内気体をこの混 合ガスと置換する方法)を挙げることができる。 この方法は、 より具体的には混 合ガス雰囲気下に眼灌流 ·洗浄液入り容器を包装材で包装 (密封)することによ り実施できる。 また、 真空包装技術などにより眼灌流 ·洗浄液入り容器を包装材 で包装後、 上記空間部にヘリウムガスおよび Zまたはネオンガスと炭酸ガスとの 混合ガスを充填することによつても実施できる。
上記方法において用いられる混合ガス中の各ガス濃度は、 ヘリウムガスおよび Zまたはネオンガス濃度が約 80-99容量％、 好ましくは約 85-95容量％、 更に好 ましくは約 90-93容量％、 とりわけ好ましくは約 91-92容量％および炭酸ガス濃 度が約 1 -20容量％、 好ましくは約 5-15容量％、 更に好ましくは約 7-10容量％、 とりわけ好ましくは約 8-9容量％とするのがよい。
本発明包装体の製造操作は、 上述した空間部を所定の混合ガス雰囲気とする操 作 (溶存気体体積を制御する操作とも考えられる)を行う以外は、 通常のこの種 の包装体と同様のものとすることができる。 即ち、 眼灌流'洗浄液の容器への充 填、 滅菌などおよび該眼灌流 '洗浄液入り容器の包装材による包装、 密封などは、 通常のこの種眼灌流 ·洗浄液入り容器およびその包装体の製造技術、 例えば注射 液の製造技術において採用される一般的操作に従って容易に実施することができ る。
本発明包装体は、 かかる方法に限らず、 その溶存気体体積を上記特定値以下に 制御し得る限り、 任意の方法に従い製造することができる。
本発明包装体には、 更に眼灌流 ·洗浄液の安定化のために従来知られている各 種の手段を付加することも可能である。 例えば、 炭酸ガス発生型酸素吸収剤を前 記空間部に封入する手段を設けることも可能である (例えば、 特開平 5-49675号、 特開平 6-339512号など参照)。 更に、 包装材におけるピンホール発生などを検 知することができるピンホール検知剤 (特開 2000-281 147号など参照)、 水性液 剤の p Hを検知することができる p Hィンジケ一夕一 (特開平 11 -197215号公報、 欧州特許出願公開第 1033124号明細書など参照)などを空間部に配置することも 可能である。
本発明眼灌流 ·洗浄液収容容器包装体の好ましい一実施態様は、 添付図面 (図 1)に示す通りである。 該図によれば、 本発明包装体は、 眼灌流 '洗浄液として の重炭酸イオン含有薬液およびォキシダルタチオン含有薬液 (眼灌流 ·洗浄液、 (1)および (1 ))を、 弱シール部 (6)で区画された各室に、 それぞれ封入してなるガ ス透過性プラスチック複室バッグ (2)、 該バッグを包装したガス非透過性包装材 (3)および上記バッグと包装材との空間部 (4)からなる。 本発明包装体は、 上記空 間部 (4)にへリゥムガスおよび Zまたはネオンガスと炭酸ガスとの混合ガスの所 定量を充填したことによって、 眼灌流 ·洗浄液 (1)中の溶存気体体積が制御され ており、 これによつて、 該液を眼科手術に利用する際、 気泡の発生が防止される 特徴を有している。
図面の簡単な説明
図 1は、 本発明眼灌流 ·洗浄液バッグ包装体の一実施態様を示す概略図であ る。 符号の説明
1 眼灌流 ·洗浄液
2 ガス透過性プラスチック容器
3 ガス非透過性包装材
4 上記バッグ 2と包装材 3との空間部
6 ガス透過性プラスチック複室バッグの弱シール部
発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明を更に詳しく説明するため、 本発明眼灌流 ·洗浄液収容容器包装 体の製造例を実施例として挙げ、 次いで得られる包装体についての実験例を挙げ る。
実施例 1
ポリエチレン製の、 連通可能な隔壁を有する 2室 (第 1室および第 2室)からなる プラスチックバッグ (厚み：約 260 ^ m)の各室に、 それぞれ下記の薬液を充填閉 塞し、 熱水シャワー滅菌した。 得られた眼灌流 ·洗浄液入りバッグを、 ポリアミ ド (ナイロン)/ポリビニルアルコール Zポリエチレンのラミネートフィルムで 製造した包装袋中に入れ、 バッグと袋との空隙に存在する空気を吸引して除去し た後、 ここにヘリウムガスと炭酸ガスとの混合ガス (容量比： 91.5:8.5)を吹き込 み、 直ちに閉塞して (空間量：約 400mし)、 眼灌流 ·洗浄液バッグ包装体を得た。 〈薬液処方〉
(第 1室)注射用水にて 150mLに調製した時に以下の各成分を含むォキシダルタチ オン含有薬液 (全量： 150mし 容器内空隙体積： 15mし pH： 4.5)
ォキシダル夕チオン 0.09g
ブドウ糖 （デキストロース） 0.46g
塩化ナトリウム 3.32g
塩化カリウム 0.19g
水酸化ナトリウム 適量
(第 2室)注射用水にて 350mLに調製した時に以下の各成分を含む重炭酸塩含有薬 液 (全量： 350mし 容器内空隙体積： 35mし、 pH： 7.4)
炭酸水素ナトリウム 1.05α 酢酸ナトリウム · 3水和物 0.30q
クェン酸ナトリウム · 2水和物 0.50g
塩化カルシウム · 2水和物 0.08g
硫酸マグネシゥム · 6水和物 0.10g
M
ラミネートフィルムで包装する前の眼灌流 ·洗浄液の溶存気体体積は、 約 9mLであり、 容器と包装材との空間部容積 (約 400mL)は、 該溶存気体体積 (9mL) と容器内空隙体積 (15+35=50mL)との合計 59mLの約 6.8倍であつた。
実施例 2
実施例 1の薬液に代えて下記各薬液を用い、 実施例 1と同様にして、 本発明眼 灌流 ·洗浄液バッグ包装体を得た。
〈薬液処方〉
(第 1室)注射用水にて 150mLに調製した時に以下の各成分を含むォキシダル夕チ オン含有薬液 (全量： 150mし 容器内空隙体積： 18mし pH： 4.5)
ォキシグルタチオン 0.09g
ブドウ糖 （デキストロース） 0.46g
塩化カルシウム · 2水和物 0.08g
硫酸マグネシウム · 6水和物 0.1 Og
塩酸 適量
水酸ィ匕ナトリウム 適量
(第 2室)注射用水にて 350mLに調製した時に以下の各成分を含む重炭酸塩含有薬 液 (全量： 350mし、 容器内空隙体積： 38mし pH： 7.2)
炭酸水素ナトリウム 1.05g
塩化ナトリウム 3.57g
塩化カリウム 0,19g
リン酸水素ニナトリウム · 12水和物 0.54g
塩酸 遍直
水酸化ナトリウム 適量
フィルムで包装する前の眼灌流 ·洗浄液 1袋当たりの溶存気体体積は、 約 9mL T JP2003/009627
14 であり、 容器内空隙体積 (18+38=56mL)との合計 65mLに対して、 空間部容積 (約 260mL)は、 4倍であった。
実施例 3
ポリエチレン製の一室からなるプラスチック容器 (厚み：約 260 ^ m)に、 以下 の処方の薬液 (pH7.0)500mLを充填閉塞し、 熱水シャワー滅菌した。 得られた眼 灌流 ·洗浄液入り容器を、 ポリアミド (ナイロン)/ポリビエルアルコール Zポ リエチレンのラミネートフィルムで製造した包装袋中に入れ、 容器と包装材との 空隙に存在する空気を吸引して除去した後、 ここにヘリウムと炭酸ガスの混合ガ ス (91.5： 8.5)を吹き込み、 直ちに閉塞 (空間量：約 400mL)して、 本発明眼灌流 ·洗浄液バッグ包装体を得た。
(薬液処方）
ブドウ糖 （デキストロース） 0.75g
炭酸水素ナ卜リゥム 1.05g
塩化ナトリウム 3.32g
塩ィ匕カリウム 0.18g
塩化カルシウム · 2水和物 0.09g
硫酸マグネシウム · 6水和物 0.15g
塩酸 量
水酸化ナトリウム 週量
注射用水 全体を 500mLとする量
ラミネートフィルムで包装する前の眼灌流 ·洗浄液の溶存気体体積は、 約 9mLであり、 容器と包装材との空間部容積 (約 400mL)は、 該溶存気体体積 (9mL) と容器内空隙体積 (40mL)との合計 49mLの約 8.2倍であった。
実施例 4
実施例 1の薬液に代えて下記各薬液を用い、 実施例 1と同様にして本発明眼灌 流 ·洗浄液バッグ包装体を得た。
〈薬液処方〉
(第 1室)注射用水にて 150mLに調製した時に以下の各成分を含むォキシダル夕チ オン含有薬液 (全量： 150mし 容器内空隙体積： 18mし pH： 4.0-5.0) ォキシダル夕チオン 0.09g
ブドウ糖 （デキストロース） 0.46g
塩化ナトリウム 0.995g
塩化カリウム 0.19g
塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
(第 2室)注射用水にて 350mLに調製した時に以下の各成分を含む重炭酸塩含有薬 液 (全量： 350mし 容器内空隙体積： 38mし pH： 7.3-8.3)
炭酸水素： 1.05g
塩化ナトリウム 2.32g
酢酸ナトリウム · 3水和物 0.30g
クェン酸ナトリウム · 2水和物 0.50g
塩化カルシウム · 2水和物 0.08g
塩化マグネシウム · 6水和物 0.10g 水酸化ナトリウム 適量
フィルムで包装する前の眼灌流 ·洗浄液 1袋当たりの溶存気体体積は、 約 9mL であり、 容器内空隙体積 (18+38=56mL)との合計 65mLに対して、 空間部容積 (約 260mL)は、 4倍であった。
実施例 5
実施例 1の薬液に代えて下記各薬液を用い、 実施例 1と同様にして本発明眼灌 流 ·洗浄液バッグ包装体を得た。
〈薬液処方〉
(第 1室)注射用水にて 150mLに調製した時に以下の各成分を含むォキシダル夕チ オン含有薬液 (全量： 150mし 容器内空隙体積： 18mし pH： 4.0-5.0)
ォキシダル夕チオン 0.09g
プドウ糖 （デキストロース） 0.46g
塩化ナトリウム 0.995g
塩化カルシウム · 2水和物 0.08g 塩化マグネシゥム · 6水和物 0.10g
塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
(第 2室)注射用水にて 350mLに調製した時に以下の各成分を含む重炭酸塩含有薬 液 (全量： 350mし 容器内空隙体積： 38mし pH： 7.3-8.3)
炭酸水素ナトリウム 1.05g
塩ィ匕ナトリウム 2.32g
塩化カリウム 0.19g
リン酸水素ニナトリウム · 12水和物 0.54g
塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
フィルムで包装する前の眼灌流 ·洗浄液 1袋当たりの溶存気体体積は、 約 9mL であり、 容器内空隙体積 (18+38=56mL)との合計 65mLに対して、 空間部容積 (約 260mL)は、 4倍であった。
実施例 6
実施例 1、 2、 3、 4または 5の眼灌流 '洗浄液バッグ包装体における包装材の ラミネートフィルムをアルミフィルム (セロハン/アルミ箔/ポリエチレン)に 変えて同様にして本発明眼灌流 ·洗浄液バッグ包装体を得た。
実施例 7
実施例 6の眼灌流 ·洗浄液バッグ包装体における包装材のアルミフィルムの 一部に、 ラミネ一トフイルム (ポリアミド (ナイロン)ノ酸ィ匕珪素蒸着ポリビュル アルコール/ポリエチレン)で内部視認可能な透明窓 (大きさ： 8X6cm)を設けて、 本発明眼灌流 ·洗浄液バッグ包装体とする。
実施例 8
実施例 7の眼灌流 ·洗浄液バッグ包装体における包装材のラミネートフィル ム製の透明窓部分に、 アルミフィルム (セロハン/アルミ箔)を密着貼付し、 包 装体開封前に該アルミフィルムを剥がすことにより、 内部が視認可能な本発明眼 灌流■洗浄液バッグ包装体とする。
実施例 9 実施例 1、 2、 3、 4または 5で得られる眼灌流 ·洗浄液バッグ包装体を、 更に アルミフィルム (セロハン/アルミ箔/ポリエチレン)で二重包装し、 ラミネー トフイルム包装体とアルミ包装袋との空隙に存在する空気を吸引して除去した後、 閉塞して、 本発明眼灌流 ·洗浄液バッグ包装体とする。
実施例 10
実施例 1、 2、 3、 4または 5で得られた眼灌流 ·洗浄液バッグ包装体における 包装材のラミネートフィルムを、 片面がラミネ一トフィルム (ポリアミド (ナイ 口ン) Z酸化珪素蒸着ポリビニルアルコールノポリエチレン)であり且つ他面が れた袋に変えて、 同様に本発明眼灌流，洗浄液バッグ包装体とする。
実施例 11
実施例 6の眼灌流 ·洗浄液バッグ包装体における包装材 (アルミフィルム)を、 アルミフィルム (ポリアミド (ナイ口ン) /アルミ箔 Zポリェチレン /アルミ箔 / ポリプロピレン)に変えて、 同様にして本発明眼灌流 ·洗浄液バッグ包装体とす る。
実験例 1
この試験は、 本発明眼灌流 ·洗浄液収容容器包装体内の眼灌流 ·洗浄液を実際 に白内障治療のための超音波水晶体乳化吸引装置に適用して手術を行う際に、 手 術時の視認性を損なう程度に気泡が発生するか否かを調べるために行われたもの である。
対照 (コントロール)として空間部に所定の空気を存在させた検体を作成した。 本発明検体は、 この対照検体における空間部空気の所定量をシリンジで吸引除去 し、 その代わりに同量のヘリウムガスと炭酸ガスとの混合ガスを該空間部に充填 することにより作成した。
より詳しくは、 実施例 1に従って作成した包装体について、 まず 500mLのガ スシリンジを用いて、 空間部の気体 (約 400mL)を抜き取り、 次いで同じガスシ リンジを用いて約 400mLのヘリウムガス (100%)を空間部に導入し、 更に、 同様 にして空間部気体 (約 400mL)を抜き取り、 その代わりに 385mLのへリゥムガス (100%)を導入すると共に別のガスシリンジを用いて炭酸ガス (100%)16mLを導 入し、 開口部を封入して、 混合ガス雰囲気の空間部 (容器内空隙 +溶存気体体積 の約 7倍の容積)を有する本発明検体を作製した。
また、 実施例 1に示した処方の第 1室薬液と第 2室薬液とを混合して、 700mL 容量のガラスバイアル (気密容器)に入れ、 -750mmHg減圧下で密封 (減圧密封)し、 バイアル内空隙部にガスシリンジを用いて炭酸ガス 6mLを注入して、 陽性対照 検体を作成した。
上記対照検体および本発明検体 (作製 1 1日後、 容器内空隙雰囲気が溶存気体と 平衡に達した後)について、 その容器内空隙よりガスタイトシリンジを用いて気 体を採取し、 ガスクロマトグラフ装置 (島津製作所製、 GC-14A)に 1 mL注入し、 予め測定した標準ガスの検量線より、 酸素、 窒素およびヘリウムガスの濃度測定 を行い、 体積組成比 (分圧)を算出する。 ガスクロマトグラフ条件は次の通りと する。
検出器： TCD
キャリアガス：アルゴン
力ラム充填剤： Molecular Sieve 13X-S
カラム温度： 50°C
ガス注入量： 1mL
得られた各気体の分圧および各気体の溶解度から、 酸素、 窒素およびヘリウム ガスの合計溶存気体濃度を算出する。
その結果、 対照検体の合計溶存気体 (空気)濃度は、 約 15.8mL/Lであった。 本 発明検体の合計溶存気体濃度は、 約 11 mLVL (対照検体の約 60%に減少)であった。 尚、 陽性対照検体については、 瓶内が減圧状態となっているため、 ガス濃度の 測定は行わなかった。
上記対照検体、 本発明検体および陽性対照検体について、 以下の各評価項目に ついてそれぞれ試験を行った。
(1)気泡発生試験
以下の装置および条件を利用して気泡発生試験を行った。
(1 -1)使用装置：ァラガン社 (ALLERGAN Inc.)製白内障超音波乳化吸引装置 (ソブ リン， sovereign™) (1 -2)使用チップ：フェイコパック AMO LAMINAR™ Flow Phaco Tip30° (1 -3)吸引条件：吸引流量 (Row rate): 20mL/min
最大吸引圧 (Max Vacum pressure): 300 mmHg
(1 -4)超音波強度：以下の 3強度を採用した。
強度 30% (—般的条件）
強度 50% (固い水晶体などの破砕に用いられる実使用上の最大強度） 強度 100% (機械の最大強度）
(1 -5)超音波発振時間： 30秒間
(1 -6)気泡観察方法：
各検体中の眼灌流 '洗浄液 (対照検体および本発明検体については、 第 1室内 液剤および第 2室内液剤を混合して調製したもの)を、 ガラスシャーレ内に満た し、 チップの先を液中に漬けて超音波を発振させ、 目視で気泡発生状態を観察す る。 上記 3強度のそれぞれについて、 下記基準に従い気泡発生の程度を評価す る。
-；気泡発生なし
+；間欠的に少量の気泡発生があるが、 視認に問題はない。
+ +；間断なく気泡発生があり、 眼科手術時にチップ先端の視認がやや困難であ る。
+ + +；間断なく多数の気泡が発生し、 眼科手術時にチップ先端の視認は困難で ある。
(2) pHおよび二酸化炭素量の評価
各検体を 11日間、 室温で保存し、 その後、 各検体中の眼灌流 '洗浄液 (対照検 体および本発明検体については、 第 1室内液剤および第 2室内液剤を混合して調 製したもの)について、 それらの pHおよび二酸化炭素 (C02)量を測定した。 試験 は同一検体につき 3サンプルを使用して実施し、 3サンプルの平均値を求めた。 尚、 二酸化炭素量はサンプルに硫酸を添加し、 サンプル中の重炭酸イオンを二酸 化炭素に変化させた後、 ガスクロマトグラフィ一により測定した。
(3)結果
上記各評価項目について得られた結果を下記表 1 (気泡発生試験)、 表 2(pH)お よび表 3(二酸化炭素量)に示す。
なお、 表 1には、 比較のため、 市販のプラスチックボトル (ポリプロピレン製: 入り生理食塩水 (溶存気体濃度は 18.6mLし ほぼ飽和に達していると推定)につ いて行われた同一試験の結果を併記する。
表 1
Figure imgf000022_0001
表 2 供試眼灌流 ·洗浄液 PH
1 2 3 平均値 本発明検体 7. 48 7. 50 7. 48 7. 49 対照検体 7. 50 7. 51 7. 53 7. 5 1 陽性対照検体 7. 5 1 7. 50 7. 52 7. 51
3 供試眼灌流 ·洗浄液 二酸化炭素量 (mmol/
1 2 3 平均値 本発明検体 26. 3 25. 8 25. 5 25. 9 対照検体 25. 3 25. 4 24. 8 25. 2 陽性対照検体 25. 6 25. 3 26. 0 25. 6 表 1、 表 2および表 3に示される結果から次のことが明らかとなつた。
即ち、 本発明検体と対照検体とを対比したとき、 気泡発生については、 対照検 体では、 その発生が強度 50%で十の評価 (強度 100%では + +)となる (気泡発生 が認められる)のに対して、 本発明検体では、 いずれの強度においても気泡発生 の問題はなかった。 このことから、 本発明検体では、 気密容器に減圧充填した陽 性対照検体と同様に、 確実に気泡発生を防止できることが判った (表 1参照)。 また、 本発明検体、 対照検体および陽性対照検体を対比したとき、 眼灌流 '洗 浄液の pHにはいずれの検体にも実質的変化はなく、 ヘリウムガスと炭酸ガスと の混合ガスの充填に伴われる眼灌流 ·洗浄液自体の品質変化などの悪影響はない と考えられた (表 2参照)。
更に、 液中の二酸化炭素量は、 本発明検体、 対照検体および陽性対照検体のい ずれの検体にも差異は認められず、 このことから、 二酸化炭素量は気泡発生には 影響しないことが判った (表 3参照)。
産業上の利用可能性
本発明の眼灌流 ·洗浄液収容容器包装体は、 その容器内に収容された眼灌流' 洗浄液が、 白内障手術などの眼科手術時に、 術者などの視認性を損なって手術に 支障を来すおそれのある気泡を発生しないことをその特徴としている。 従って、 該眼灌流 ·洗浄液収容容器包装体は、 眼科手術に有利に利用することができる。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 眼科手術時に視認性を損なう気泡の発生が防止された眼灌流 ·洗浄液を収 容した容器を包装した包装体であって、
(1)上記容器がガス透過性プラスチック容器であり、
(2)該容器がガス非透過性包装材で包装されており、
(3)上記容器と包装材との空間部の容積が容器内空隙体積と溶存気体体積との 合計に対して少なくとも 4倍であり、 且つ
(4)該空間部がヘリウムガスおよびネオンガスから選ばれる少なくとも 1種と 炭酸ガスとの混合ガス雰囲気とされていることを特徴とする、 眼灌流 ·洗浄液 収容容器包装体。
2. 混合ガス雰囲気が、 ヘリウムガスおよびネオンガスから選ばれる少なくと も 1種 80-99容量％と炭酸ガス 1 -20容量％との混合ガス雰囲気である請求項 1 に記載の眼灌流 ·洗浄液収容容器包装体。
3. 容器内に収容された眼灌流 ·洗浄液の溶存気体体積が眼灌流 ·洗浄液 1 L当 たり 12mL以下 (25°C、 1気圧)であることを特徴とする請求項 1に記載の眼灌流
•洗浄液収容容器包装体。 4. 眼科手術時に視認性を損なう気泡の発生が防止された眼灌流 ·洗浄液を収 容した容器包装体の製造方法であって、
(1 )眼灌流 ·洗浄液をガス透過性プラスチック容器に収容するステップ、
(2)該容器をガス非透過性包装材で包装するステップ、
(3)上記容器と包装材との空間部の容積を容器内空隙体積と溶存気体体積との 合計に対して少なくとも 4倍に調節するステップ、 および
(4)該空間部をヘリウムガスおよびネオンガスから選ばれる少なくとも 1種と 炭酸ガスとの混合ガス雰囲気とするステップを含むことを特徴とする、 眼灌流
•洗浄液収容容器包装体の製造方法。
5. 混合ガス雰囲気が、 ヘリウムガスおよびネオンガスから選ばれる少なくと も 1種 80-99容量％と炭酸ガス 1-20容量％との混合ガス雰囲気である請求項 4 に記載の眼灌流 ·洗浄液収容容器包装体の製造方法。
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