JP2505329B2 - 重炭酸塩化合物含有薬液保存用の包装体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医療用合成樹脂製容器
を用いる場合の炭酸水素ナトリウムのような重炭酸塩化
合物を含有する薬液の溶解・調製方法を簡易化し、かつ
当該薬液の長期間の保存を可能にした包装体に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来から、炭酸水素ナトリウムなどの重
炭酸塩化合物含有薬液は、薬物中毒の際の排泄促進やア
シドーシスの是正、あるいは急性じん麻疹の治療に広く
用いられている。そして、このものは一般に、１.２６
％または７％〜８.４％の注射液としてガラス製のアン
プルやバイアル瓶に充填されて市販されている。

【０００３】これらの炭酸水素ナトリウム注射液は、ｐ
Ｈが８付近のアルカリ性を呈しているから、ガラス製容
器に充填後、加熱滅菌して保存しておくと経時的にガラ
スフレークスが発生するため、長期間の保存は不可能で
ある。更に、ガラス製容器は重い上に破損し易く、ま
た、使用済容器の廃棄処理にも手間がかかるという欠点
があった。かかる問題点の解決法として、ガラス製容器
に比して軽量で破損の恐れがない医療用の合成樹脂製容
器が提案され、アルカリによるガラスフレークスの発生
防止や使用後の焼却処分は簡易になった。

【０００４】ところで、一般に炭酸水素ナトリウム水溶
液は、分解して炭酸ガスを発生することがよく知られて
いる。この分解反応は炭酸ナトリウムの生成を伴うた
め、反応が進むに従って水溶液のｐＨは経時的に上昇す
る。特に、当該水溶液を医療目的で使用する場合、加熱
滅菌が必須であり、この加熱滅菌時の加温のために反応
が促進され、ｐＨは著しく上昇する。また、この反応は
可逆反応であるから、炭酸ガスが反応系外に放出される
と進行するが、炭酸水素ナトリウム含有薬液を、前記し
たようなガス非透過性のガラス製容器内に充填した場合
には、分解生成した炭酸ガスが反応系外に出ることがな
く再び薬液中に吸収されるため、ｐＨは安定しており問
題はなかった。

【０００５】これに対し、近年採用された医療用合成樹
脂製容器は、高いガス透過性を有するため、この容器内
に充填すると、加熱滅菌時や長期保存時に発生した炭酸
ガスは薬液中に再吸収されることなく、容易に容器壁を
透過して外部に放出され、その結果、分解反応が進行
し、内容液のｐＨは経時的に上昇する。このため、実際
には、炭酸水素ナトリウムを常温よりも低い温度で炭酸
ガスを混入しながら溶解・調製して、加熱滅菌時に上昇
しうる溶液のｐＨを予め強制的に低下させた後、医療用
合成樹脂製容器に充填して加熱滅菌し、更にガス非透過
性の包装体内に収容後、真空包装することにより炭酸ガ
スが外部へ放出するのを防いでいたのである。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、かかる
医療用合成樹脂製容器による従来法は、溶解・調製時に
炭酸ガスの混入や薬液を低温に保つための操作が必要な
うえに、たとえ炭酸水素ナトリウム含有薬液を充填した
医療用合成樹脂製容器を更にガス非透過性の包装体内に
収容後、真空包装しても、長期間保存した場合、炭酸ガ
スが反応系外に放出されて炭酸水素ナトリウムの分解反
応が進行する形となり、内容液のｐＨは上昇する。従っ
て、重く破損し易い上に、ガラスフレークスが発生する
というガラス製容器の欠点は解消されるものの、ｐＨの
経時的な上昇を防ぐことはできず、長期間の保存には依
然、適していないという問題点があったのである。ま
た、真空包装工程には、通常の製造ラインの他に特別の
製造装置を必要とする欠点もある。

【０００７】以上のように、これまではガラス製容器ま
たは医療用合成樹脂製容器のいずれを使用しても炭酸水
素ナトリウム含有薬液を長期間安定に保存することは不
可能であり、他の医薬品が一般に３年程度の有効期間を
有するのに対し、炭酸水素ナトリウム含有薬液の有効期
間は１〜１.５年と非常に短く設定せざるを得ないのが
現状だったのである。

【０００８】

【問題点を解決するための手段】本発明者らによれば、
上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、炭酸水素ナト
リウムなどの重炭酸塩化合物含有薬液を密封した医療用
合成樹脂製容器を包含するガス非透過性の包装体におい
て、当該包装体の内部空間に対し炭酸ガス雰囲気形成手
段を施すことにより、溶解・調製時の炭酸ガス混入や薬
液を低温に保つための操作並びに真空包装するための特
別の装置を要することなく、加熱滅菌時に上昇したｐＨ
を低下させ、かつ、長期間安定した包装体が得られるこ
とを見出だし、この知見に基づき本発明が完成するに至
ったのである。本発明は、第１態様として、上記手段と
して炭酸ガス発生型の脱酸素剤を選択し、かつ、当該脱
酸素剤を上記内部空間に配置させることにより炭酸ガス
雰囲気を形成するもので、重炭酸塩化合物含有薬液を密
封した医療用合成樹脂製容器と、炭酸ガス発生型脱酸素
剤を包含するガス非透過性の包装体を提供するものであ
る。また本発明は、第２態様として、上記手段として炭
酸ガス充填装置を選択し、かつ、当該装置により予め包
装体内の空間中の空気を炭酸ガスで置換することにより
炭酸ガス雰囲気を形成するもので、重炭酸塩化合物含有
薬液を密封した医療用合成樹脂製容器と、炭酸ガスを包
含するガス非透過性の包装体を提供するものである。

【０００９】本発明の第１態様によれば、ガス非透過性
の包装体内に封入された炭酸ガス発生型脱酸素剤の作用
で、医療用合成樹脂製容器とガス非透過性包装体の間に
存在する空気中の酸素が、次いで当該容器内に存在する
空気中の酸素が炭酸ガスに急速に置換される。これによ
り、医療用合成樹脂製容器の周囲に存在する炭酸ガス
が、医療用合成樹脂製容器の容器壁を通過して薬液中に
溶け込むため、加熱滅菌時に上昇したｐＨを低下させる
ことができる。また、長期保存時において、炭酸水素ナ
トリウムの分解により炭酸ガスが生成しても、医療用合
成樹脂製容器壁を透過して当該容器から出て行く炭酸ガ
スと、当該容器と当該包装体の間の空間から医療用合成
樹脂製容器壁を透過して再び薬液中に吸収される炭酸ガ
スとが速やかに平衡状態となる。その結果、炭酸水素ナ
トリウムの分解反応が抑制され、ｐＨの変動が防止で
き、長期間の保存が可能となったのである。また、本発
明の第２態様によれば、重炭酸塩化合物含有薬液を密封
した医療用合成樹脂製容器の周囲の環境を炭酸ガス雰囲
気とすることにより、加熱減菌時に上昇したｐＨを低下
させることができ、更に、炭酸水素ナトリウムの分解に
より炭酸ガスが生成しても、上記と同様に速やかに平衡
状態となり、その結果炭酸水素ナトリウムの分解反応が
抑制され、ｐＨの変動が防止でき、長時間の保存が可能
となったのである。

【００１０】本発明に使用される重炭酸塩化合物は、と
くに炭酸水素ナトリウムである。この化合物を含有する
薬液（とくに水溶液）の化合物濃度は、用途・用法によ
り適宜求められ、また、他の電解質や薬剤を配合してい
てもよい。当該薬液を密封するための医療用合成樹脂製
容器の材質は、医薬品収納用という性格から安全性が高
いものであって、かつ、液体を通さないガス透過性の容
器であれば特に制限はないが、好ましくは、一般にポリ
エチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニルなどの熱可
塑性合成樹脂である。かかる医療用合成樹脂製容器を包
み込むためのガス非透過性の包装体は、ガスバリヤー特
性を示し、かつ、液体非透過性であれば、いずれのもの
でもよい。例えば、内層／低密度ポリエチレン、中間層
／エチレン・ビニルアルコール共重合体および外層／二
軸延伸ナイロンからなる積層体が包含され、内容物の確
認ができる程度の透明性を有することが望ましい。

【００１１】次に、本発明の第１態様において用いられ
る炭酸ガス発生型の脱酸素剤は、脱酸素作用と炭酸ガス
発生作用を併有するものであればいずれのものでもよい
が、包装体の内部空間の酸素を速やかに除去し、かつ炭
酸ガス発生量が多いものが好ましい。当該脱酸素剤に
は、例えば当該主成分として、アスコルビン酸またはエ
リソルビン酸およびそれらの塩などの還元性の多価アル
コール類；ヒドロキノンまたはカテコールなどのポリフ
ェノール類；鉄粉または亜二チオン酸塩、亜硫酸塩、第
一鉄塩などの無機塩類を含み、任意の触媒を含むものが
包含される。脱酸素剤、例えば、亜二チオン酸塩は、水
の存在下で酸素を吸収する一方、重炭酸塩または炭酸塩
と反応して炭酸ガスを発生する。市販のものとして、エ
ージレスＧ(登録商標) (三菱瓦斯化学(株）製）などが
挙げられ、エージレスＧを用いた場合、当該脱酸素剤の
量は、例えば当該空間内の酸素量１００ｍｌあたり２０
ｇ以上、好ましくは３０ｇ以上である。なお、特開昭６
２−２２１３５２号などでは、脱酸素剤を包材内に使用
して、酸素によるアミノ酸輸液などの変質を防止してい
るが、かかる脱酸素剤は、本発明のような炭酸ガス発生
型のものでない。事実、この脱酸素剤を本発明に用いれ
ば無酸素状態となって当該内部空間が陰圧となり、炭酸
水素ナトリウムの分解が促進されるのである。また、本
発明に用いられる炭酸ガス発生型脱酸素剤は、これまで
は、単に、おかきなどの食品収納用缶の内部圧力を均一
に保持するためにのみ使用されていたのであって、炭酸
ガス雰囲気の形成が必須である本発明とは、基本的に異
なったものである。

【００１２】他方、本発明の第２態様で用いられる炭酸
ガス充填装置は、包装体の内部空間の空気を炭酸ガスで
置換できるものであればいずれのものでもよく、この目
的に市販されているものを使用することができる。本発
明の包装体は、常法により炭酸水素ナトリウムなどの化
合物薬液を調製し、この薬液を例えば医療用合成樹脂製
バッグ中に充填し、次いで当該脱酸素剤と共にガス非透
過性の積層体内に収納するかまたは収納後に炭酸ガスを
充填して製造することができる。

【００１３】

【実施例】つぎに、実施例、比較例および試験例を挙げ
て本発明をさらに詳しく説明するが、これらに限定され
るものではない。

【００１４】実施例１ 炭酸水素ナトリウム１２．６ｇを常温で注射用水に溶解
して１ｌとし、ミリポア−フィルターでろ過した。ろ液
を内容２００ｍｌのポリエチレン製輸液バッグに分注
し、密封した後、高圧蒸気滅菌した。常温に冷却後、こ
の輸液バッグを内層／低密度ポリエチレン、中間層／エ
チレン・ビニルアルコール共重合体および外層／二軸延
伸ナイロンの積層体からなるガス非透過性包装体内に炭
酸ガス発生型脱酸素剤( 「エージレスＧ(登録商標)」三
菱瓦斯化学(株）製）とともに、収納し、密封した。

【００１５】実施例２ 炭酸水素ナトリウムを７０ｇとした点を除き、実施例１
と同様にして包装体を製造した。

【００１６】比較例１ 薬液の溶解・調製において冷却下に炭酸ガスを混入した
点、並びに炭酸ガス発生型脱酸素剤を用いず、ガス非透
過性包装体内に収納後、真空包装した点を除き、実施例
１と同様にして包装体を製造した。比較例２ 炭酸水素ナトリウムを７０ｇとした点を除き、比較例１
と同様にして包装体を製造した。比較例３ 炭酸水素ナトリウム１２．６ｇを注射用水に溶解して１
ｌとし、ミリポア−フィルターでろ過した。ろ液を内容
２００ｍｌのガラス製バイアル瓶に分注し、密封した
後、高圧蒸気滅菌した。比較例４ 炭酸水素ナトリウムを７０ｇとした点を除き、比較例３
と同様にして製造した。

【００１７】実施例３ 実施例１と同様にして、ポリエチレン製輸液バッグを積
層体からなるガス非透過性包装体内に収納した。その
後、炭酸ガスを充填し、当該包装体を、密封した。

【００１８】実施例４ 炭酸水素ナトリウムを７０ｇとした点を除き、実施例３
と同様にして包装体を製造した。

【００１９】ｐＨ試験及び異物試験 以上のようにして得られた包装体を種々の条件下で保存
した後、ｐＨの変動およびガラスフレークスのような異
物の発生を調べる目的で、日本薬局方一般試験法ｐＨ測
定法および日本薬局方製剤総則注射剤による注射剤の不
溶性異物検査法第１法により試験を行った。その結果を
以下の表１に示す。

【００２０】

【表１】

【００２１】表１の結果によれば、包装体内の薬物のｐ
Ｈの安定性および異物発生に関し、本発明の包装体であ
る炭酸ガス発生型脱酸素剤使用の実施例１,２および予
め炭酸ガスを充填した実施例３,４が、従来法である真
空包装処理の比較例１，２およびガラス製容器使用の比
較例３，４と比較して、大幅に改善されることが証明さ
れた。

【００２２】

【発明の効果】以上の説明から明らかなように、本発明
によれば、重炭酸塩化合物含有薬液を通常の方法により
常温で調製し充填・密封した医療用合成樹脂製容器周囲
の環境を、炭酸ガス発生型脱酸素剤を配置するか (実施
例１,２）または予め炭酸ガスを充填する (実施例３,
４）ことにより、炭酸ガス雰囲気を形成することがで
き、この炭酸ガス雰囲気の形成により、第１に、従来法
のような常温よりも低い温度で炭酸ガスを吹き込みなが
ら溶液を溶解・調製する工程を大幅に簡易化することが
でき、第２に、従来法のような真空包装プロセスに要す
るような特殊な装置が不要なため経済的であり、第３
に、重炭酸塩化合物含有薬液の加熱滅菌時に上昇したｐ
Ｈを急速に低下させると共に長期保存時におけるｐＨの
変動を防止して、従来法では不可能であった長期間にわ
たる保存に成功することができたのである。また、本発
明によれば、合成樹脂製容器を用いているので、ガラス
フレークスのような異物の発生がなく、かつ、軽量で破
損の恐れも少なくしかも取り扱いに便利であるという、
利点もある。

【図面の簡単な説明】

【図１】 本発明の第１態様に係る包装体の正面図であ
る。

【符号の説明】

１ 重炭酸化合物薬液含有医療用合成樹脂製容器 ２ 炭酸ガス発生型脱酸素剤 ３ ガス非透過性包装体 ４ 密封部

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 山本 恵 大阪府大阪市城東区森之宮２丁目３番30 号 扶桑薬品工業株式会社研究開発セン ター内

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 重炭酸塩化合物含有薬液を医療用合成樹
   脂製容器により密封し、この容器を包含するガス非透過
   性の包装体であって、 当該包装体内における上記医療用合成樹脂製容器周囲に
   炭酸ガス発生型脱酸素剤を配置させることを特徴とする
   包装体。
2. 【請求項２】 重炭酸塩化合物が炭酸水素ナトリウムで
   ある請求項１記載の包装体。