WO2003095498A1 - Complexe d'agents therapeutiques organiques et de derives de beta-cyclodextrine et son procede de preparation - Google Patents

Complexe d'agents therapeutiques organiques et de derives de beta-cyclodextrine et son procede de preparation Download PDF

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Yunqing Liu
Xiying Liu
Wei Liu
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    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes

Definitions

  • the invention relates to a complex of an organic drug with a beta-cyclodextrin derivative and a preparation method thereof. Background of the invention
  • solubility of a drug in water When the solubility of a drug in water is below a certain order of magnitude, the development and bioavailability of its pharmaceutical preparations will be limited and affected, and the active drugs that are difficult to dissolve or insoluble in the active pharmaceuticals screened in the Pharmacopoeia, the Basic Drug List and the combinatorial chemistry method will be limited and affected. About one-third strong. For those drugs that are poorly soluble or insoluble in water to improve their efficacy, increasing their solubility in water is of great significance.
  • beta-cyclodextrin or its derivatives in combination with drugs to increase the water solubility of drugs is a method that has been studied for many years and extensively.
  • the low solubility of ⁇ -CD itself limits its application, especially when ⁇ -CD is injected intravenously, it can cause urea nitrogen in the blood to increase.
  • ⁇ -CD When absorbed through renal tubules, it will crystallize due to its low water solubility, causing tissue necrosis. .
  • ⁇ -CD derivatives represented by hydroxypropyl beta-cyclodextrin have large safe doses, good compatibility with blood, do not change the efficacy, and increase the water solubility of drugs. And stability, can be used to prepare various dosage forms such as intravenous injection, oral administration, etc., so it is considered to be a more promising drug carrier material.
  • Beta-cyclodextrin derivatives have been used as drug carriers to prepare inclusion complexes to increase drug solubility. There have been many reports and patents. Among them, Pitha et al, Int J Pharm 1986. 29 (1): 73. It is reported that 32 drugs are treated with a concentrated solution of hydroxypropylbetacyclodextrin (2-HP- ⁇ -CD) (40-50%). The drug is solubilized. Among the listed compounds, the increase in solubility ranges from 1.3 to 13666 times. Pitha also introduced a large number of the same products in U.S. Patent No. 4,727,06, confirming that the inclusion complex of the drug and the cyclodextrin derivative has good water solubility.
  • solubilizing drugs using ⁇ -cyclodextrin derivatives as carriers are mostly used for parenteral administration, intravenous drip, and have not been widely used in oral preparations. The possible reason is that a simple method for industrial production has not been found.
  • the characteristics of the literature preparation method over the years are as follows: 1. Use a higher concentration of HP- ⁇ -CD aqueous solution (such as> 40%), and use the solubilization effect based on the critical micelle concentration of cmc to dissolve the poorly soluble drugs; 2. Use mechanical agitation, ultrasonic crushing and other methods to highly disperse the solid drug to accelerate its dissolution; 3. Use suitable acid, alkali surfactant, and subsolvent to help dissolve and increase stability; 4. Through crystallization and co-precipitation method Precipitate from the saturated solution, and then spray-dry or freeze-dry; 5. The process cycle is long, and the drug must be processed at a clean or low temperature for tens of hours or days.
  • Itraconazole injection which was clinically tested in 2000, was the first itraconazole-hydroxypropylbeta-cyclodextrin inclusion complex to be injected intravenously into the clinical trial, but it was used in its formulation. A considerable amount of acid, latent solvent, etc. are used to increase the stability of the preparation, and the mass ratio of the drug to hydroxypropylbetacyclodextrin is 1:40. Journal of Spectroscopy, Vol. 17, No. 3. June 2000. A report on the preparation and properties of norfloxacin-hydroxypropylbeta-cyclodextrin solid inclusion compounds was reported using higher concentrations of HP- ⁇ .
  • the inclusion compound prepared by the above method improves the solubility of the drug to a certain extent, but the solid powdery inclusion compound often does not always dissolve when dissolved in water, or insoluble matter precipitates when the solution is diluted with water. Dilution and redissolution are unstable and irreversible. The reason is the instability of the composition.
  • the solid powder is an inclusion complex without forming a stable compound in the sense of supramolecular chemistry.
  • An object of the present invention is to provide a method for preparing a complex of an organic drug and a beta-cyclodextrin derivative, and a complex prepared by the preparation method.
  • the complex prepared by this method has stable composition and is a complex compound in the sense of supramolecular chemistry.
  • the product is extremely easy or soluble N03 / 00337
  • the present invention provides a method for preparing a complex of an organic drug and a beta-cyclodextrin derivative, including:
  • step b a step of removing the organic solvent in the solution obtained in step a to obtain the organic drug and the beta cyclodextrin derivative aqueous solution;
  • the organic solvent is a hydrophilic organic solvent.
  • the above-mentioned hydrophilic organic solvent is selected from the group consisting of lower fatty acid ester solvents, hydrocarbon solvents, halogenated hydrocarbon solvents, furan solvents, amide solvents, lower fatty alcohols, and clear solvents, Ketone solvents and their mixtures.
  • the above-mentioned hydrophilic organic solvent is selected from the group consisting of methyl acetate, ethyl acetate, butyl acetate, petroleum ether, cyclohexane, dichloromethane, chloroform, water, tetrahydrofuran, and dimethylethane. Amides; dimethylformamide, methanol, ethanol, propanol, butanol, acetone, acetone and mixtures thereof.
  • the dissolving in step a is performed at a temperature of 30 to 10 ° C.
  • the dissolution of step a is performed at a temperature of 60 to 75 ° C.
  • the molar ratio or mass ratio of the organic drug to the beta-cyclodextrin derivative is a critical molar ratio or a critical mass ratio, or is smaller than a critical molar ratio or a critical mass ratio, or is larger than a critical molar ratio. Or critical mass ratio.
  • the critical value of the organic drug and the beta-cyclodextrin derivative is determined by a unit test or a method of preparing a saturated solution.
  • the above-mentioned beta-cyclodextrin derivative is selected from the group consisting of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, hydroxyethyl-beta-cyclodextrin, sulfo-beta-cyclodextrin, and ether-based beta. Cyclodextrin, methyl beta cyclodextrin and ethyl beta cyclodextrin.
  • the above-mentioned beta-cyclodextrin derivative is hydroxypropylbeta-cyclodextrin.
  • the above method further includes a solution obtained in step a. Perform the steps of sterile filtration.
  • the organic drug is a water-insoluble or water-insoluble organic drug.
  • the organic drug is selected from at least one of the drugs shown in Table 1 and any mixture thereof.
  • the above method comprises subjecting the above complex to heating and vacuum expansion and drying to form porous sterile granules or powders.
  • the above method comprises directly dispensing the above complex into a powder injection for injection or for preparing a lyophilized powder, cake or solution.
  • the above method comprises preparing the above-mentioned complex together with a pharmaceutically acceptable excipient into tablets, granules, capsules, pills, chewing agents, suppositories, and patches.
  • the above method comprises making the above complex into a powder atomized inhalation medicament.
  • the method includes preparing the above-mentioned complex as a medicinal solution for eye drops, nose drops, gargles, aerosols, rectums, rinses, and washes.
  • the above method comprises preparing the above-mentioned complex to be used for controlling diseases and insect pests, hormones, and nutritional supplements for livestock, poultry, crops, and plants other than humans.
  • the above method includes using the above complex for chemical engineering to prepare an enzyme preparation and a catalyst.
  • the present invention also provides a complex of an organic drug and a beta-cyclodextrin derivative prepared by any one of the methods described above.
  • the present invention further provides a complex containing a beta-cyclodextrin derivative and a water-insoluble or poorly-soluble organic drug.
  • the organic medicine is selected from at least one of the organic medicines shown in Table 1.
  • the above-mentioned beta cyclodextrin derivative and the above-mentioned organic drug are present in the complex in a critical molar ratio or a critical mass ratio.
  • the above-mentioned beta-cyclodextrin derivative and the above-mentioned organic drug are present in the complex in a greater than a critical molar ratio or a critical mass ratio.
  • the above-mentioned beta-cyclodextrin derivative and the above-mentioned organic drug are present in the complex at a critical molar ratio or a critical mass ratio.
  • the above complex further comprises a pharmaceutically acceptable excipient, carrier or diluent.
  • the method of the present invention is based on the principle of intermolecular interaction, using beta cyclodextrin derivatives as the main body, organic drug molecules or other organic molecules as the guest, and the necessary conditions in the presence of water to generate stable weak bonds ( Non-bond) binding complexes (or complexes, supramolecular compounds), organic drugs and beta-cyclodextrin derivatives form stable, water-soluble complexes.
  • the process cycle of the present invention is short, generally only 3 to 4 hours, and mainly includes the following steps: a. Under a clean environment, the organic drug is dissolved in a hydrophilic organic solvent in a closed reactor, and if necessary, 30 ⁇ : L00 ° C Heat to dissolve. Mixing a solution of an organic drug with an aqueous solution of a beta-cyclodextrin derivative of a critical molar ratio or a critical mass ratio;
  • step b removing the solvent under heating from the mixed solution obtained in step a above to obtain an aqueous system of a drug and beta-cyclodextrin;
  • step b The solution obtained in step b is concentrated under reduced pressure so that the water content reaches a predetermined amount, thereby obtaining a complex of the drug and betacyclodextrin as a bulked body.
  • the morphology of the expanded bulk body prepared by the method of the present invention can be used to prepare the following preparations:
  • the drug and beta-cyclodextrin may be simultaneously dissolved in a predetermined solvent at a critical molar ratio to obtain a mixed solution.
  • the solution can be subjected to ultrafiltration to sterilize and decolorize and depyrogenize.
  • heat treatment can be performed as needed to promote dissolution.
  • the heating temperature is generally 30 ⁇ : L00 V.
  • the reduced pressure concentration temperature in the above step c is generally 30 to 10 ° C., preferably 60 to 75 ° C.
  • the dried loose body can be pulverized in the reactor into porous particles of a desired particle size or Powder.
  • the moisture content after drying may be determined appropriately depending on the drug and the preparation. In order to facilitate the processing of the expanded bulk into granules or powder, the moisture content is preferably 1 wt% or less.
  • the critical molar ratio or critical mass ratio in the present invention means that the complex of the organic drug and the beta-cyclodextrin derivative prepared by the method of the present invention is exactly dissolved in a prescribed amount of water and is shaped. T N03 / 00337
  • the molar ratio or the mass ratio is used.
  • the ratio of the organic drug to the beta-cyclodextrin derivative is preferably a critical molar ratio or a critical mass ratio.
  • the ratio of the drug to the beta-cyclodextrin derivative may be less than the critical molar ratio or the critical mass ratio.
  • the ratio of the drug to the beta-cyclodextrin derivative may be greater than the critical molar ratio or the critical mass ratio.
  • the critical molar ratio and critical mass ratio of the organic drug of the present invention and the beta-cyclodextrin derivative can be determined by the following unit test method.
  • the organic drugs and beta-cyclodextrin derivatives of various molar ratios or mass ratios are prepared according to the above-mentioned method of the present invention into puffed loose-type complexes, and the complexes with different proportions are respectively added to prescribed water. Observe the properties of the solution, and take the ratio of exactly dissolved in water and stable solution as the critical molar ratio or critical mass ratio of the present invention.
  • the critical molar ratio and critical mass ratio of the present invention can also be determined by the following saturated solution method.
  • critical mole ratio of drug average moles of betacyclodextrin / average moles of drug
  • critical mole ratio of other cyclodextrin is by the following method Measured: The accurately weighed artemisinin was ground into a fine powder with a tissue grinder, put into a beaker, and then gradually added an accurately metered 40% hydroxypropylbetacyclodextrin aqueous solution under stirring until the artemisinin Just completely dissolved in the solution. Calculate the mass numbers of both at this time and convert them into moles. This experiment was repeated three times, and the critical mole ratio of artemisinin was calculated from the average number of moles according to the above formula to be about 5.
  • Simvastatin 29 N Other and volatile famotidine 9 sex substance sibutramine 2
  • Borneol 6 camphor 8 ligustrazine 12 trichlorobutanol 6 vanillin 9 In the present invention, whether the molar ratio or the mass ratio is used depends on the nature of the organic drug and the convenience of calculation. There is no difference between the two in essence.
  • the beta-cyclodextrin derivative of the present invention may generally be hydroxypropyl beta-cyclodextrin, hydroxyethyl beta-cyclodextrin, sulfobeta-cyclodextrin, ether beta-cyclodextrin, or Gitabeta cyclodextrin and ethyl beta cyclodextrin.
  • Preferred is hydroxypropylbetacyclodextrin.
  • the molecular formula of hydroxypropylbetacyclodextrin is (Gft) V (C 3 H 6 0) n, MS 5, with a molecular weight range between 1367 and 1716 and an average molecular weight of 1600. Based on the dry product, it contains hydroxypropoxyl 0% ⁇ Base (one C 3 0) is 22. 0 ⁇ 41. 0%.
  • the solvent used in the present invention may be any hydrophilic organic solvent. From the perspective of pharmaceutical preparations, suitable solvents should generally meet the following requirements: have appropriate solubility for drugs and carriers; residual trace solvents are easy to remove or do not affect drug safety; can be compatible with water and easily removed under reduced pressure .
  • the solvents generally used in the present invention are: esters: lower fatty acid esters, such as methyl acetate, ethyl acetate, butyl acetate, etc .; hydrocarbons: petroleum ether, cyclohexane, etc .; halogenated hydrocarbons: Dichloromethane, chloroform, etc .; water, furans; amides: dimethylacetamide; dimethylformamide, etc .; alcohols: lower fatty alcohols; sunny types: acetonitrile; ketones: acetone, etc.
  • esters lower fatty acid esters, such as methyl acetate, ethyl acetate, butyl acetate, etc .
  • hydrocarbons petroleum ether, cyclohexane, etc .
  • halogenated hydrocarbons Dichloromethane, chloroform, etc .
  • water, furans amides: dimethylacetamide; dimethylformamide, etc .
  • alcohols lower fatty
  • the amount of water is not particularly limited.
  • the proper amount of water may be added water, or it may be water present in organic drugs or beta-cyclodextrin derivatives. When water is present in the organic drug or the beta-cyclodextrin derivative, no additional water may be added to the solvent.
  • the method of the present invention is applicable to any water-insoluble or poorly-soluble organic medicine.
  • the present invention will be described below by means of implementation methods and examples. It is worth noting that these implementation methods and examples are only for better understanding and implementation of the present invention, and do not constitute any limitation to the present invention. method of execution
  • Solvent According to the physical and chemical properties of the drug and the above requirements for the solvent, select a suitable solvent.
  • Dissolution and solution treatment If necessary, heat the solution. After dissolution, the solution can be decolorized, depyrogenized, and filtered to obtain a clear solution (preparation of preparations for oral administration can be simplified).
  • the filtrate is input into a rotating tank at a rotation speed of 120 rpm. Under heating, it is concentrated under reduced pressure, the solvent is removed, and it is converted into a water system until the material is glassy. During the process of concentration and transformation, it must be maintained as a homogeneous system without insoluble matter precipitation.
  • Puffing and drying Puffing is performed at 120 rpm, and drying is performed at slow speed.
  • the materials in the above 4 continue to be heated, decompressed, the materials are dehydrated and puffed, become milky or opaque, and foaming and bulging until dry, to obtain a loose porous solid.
  • Equipment Rotating tank (volume can be 1, 5, 10, 20, 50 liters or more). Controllable temperature (0 ⁇ : L00 ° C), speed: 0 ⁇ 150 rpm, adjustable, with solvent condensation recovery device. Vacuum pump: 30 ⁇ 80 liters / water pump (or other pump), vacuum degree 0 ⁇ IMpao
  • the property index of the complex of the drug double-cyclodextrin derivative It is easily soluble in water, and the dilution stability is not less than 8 hours, which meets the requirements of intravenous infusion. There is no such requirement for oral administration.
  • Prednisone 2g and hydroxypropylbetacyclodextrin 36g (the critical molar ratio of both is 4), dissolved with tetrahydrofuran, heated, decolorized with activated carbon, depyrogenized, filtered, and the filtrate is input into a 1 liter rotary tank 5 ⁇ 4h ⁇ , holding 65 ⁇ 75 ° C, concentrating under reduced pressure, recovering the solvent, and converting to a water system, continuing to keep warm, reducing the pressure to expand the material, drying, time course 2. 5 ⁇ 3h, the whole process 3. 5 ⁇ 4h. Receive PT / C Listen Touch 37
  • Metronidazole 4g and hydroxypropylbetacyclodextrin 36g (the critical mass ratio of the two is 9), add ethanol to dissolve, filter if necessary, filter the filtrate into a 1 liter rotary tank, keep 60 ⁇ 70 ° C, reduce 5 ⁇ 4h ⁇ Concentrated under pressure, the solvent was recovered, and converted into a water system, continued to keep warm, the material was expanded under reduced pressure, dried, time course 2. 5 ⁇ 3h, the whole process 3. 5 ⁇ 4h. Yield: 98%. Solvent recovery: 85%.
  • Example 26 Example 26
  • a complex of artemisinin and hydroxypropylbetacyclodextrin kills malaria Pharmacological efficacy test of Plasmodium falciparum, and the results of killing Plasmodium falciparum in infected mice
  • sibutramine hydrochloride-HP- ⁇ -CD complex (easy to dissolve in water) to make oral fast-dissolving tablets. For animal tests (dogs). Compared with oral capsules, the bioavailability of oral fast-dissolving tablets is higher than that of capsules. 1 time or more. Zolpidem tartrate orally dissolving tablets are faster than ordinary tablets, and their bioavailability is doubled. Industrial applicability
  • the method of the present invention has the following advantages: 1. The process is simpler than the prior art, and the cycle is short, generally requiring only 3 to hours; 2. It is not necessary to add an acid, an alkali surfactant, or a latent solvent, which enhances the drug effect and reduces side effects; 3 5. Dissolve the organic drug with water or organic solvent, and then convert it into an aqueous solution. Through molecular assembly, generate a complex and make it into a loose porous solid, so that it is easily or easily soluble in water, has a fast dissolution rate, and has infinite dilution stability; 4. Determine the critical value of the organic drug and the beta-cyclodextrin derivative by unit test or the method of preparing a saturated solution, and prepare it according to the critical value ratio to stabilize the complex composition; and other effects.
  • all water-insoluble or poorly-soluble organic drugs or other organic compounds can be made into complexes that are completely soluble in water and are sterile.
  • extremely convenient conditions for the industrial use of such organic drug formulations and other organic compounds are provided.

Description

有机药物与倍他环糊精衍生物配合物及其制备方法 技术领域
本发明涉及一种有机药物与倍他环糊精衍生物配合物及其制备方 法。 发明背景
药物在水中的溶解度在一定数量级以下时， 其药物制剂的开发及 生物利用度将受到限制和影响， 而在药典、 基本药物名录以及组合化 学方法筛选的活性药物中难溶或不溶于水的大约占三分之一强。 对于 那些难溶或不溶水的药物提高药效而言， 增加其水中溶解度， 具有重 大意义。
利用倍他环糊精 ( -CD)或其衍生物与药物的配合作用增加药物 的水溶性， 是经多年和广泛研究的方法。 但 β -CD本身的低溶解度限 制了它的应用， 特别是 β - CD经静脉注射， 可引起血中尿素氮增加， 经肾小管吸收时， 因其水溶性低会结晶出来， 造成组织坏死现象。
近年来， 以羟丙基倍他环糊精（ΗΡ- β -CD) 为代表的 β - CD的衍 生物以其安全剂量大、 与血液相溶性好、 不改变药效、 增加药物的水 溶性、 稳定性等特点， 可用于制备静脉注射、 口服等各种剂型， 因而 被认为是比较有前途的药物载体材料。
倍他环糊精衍生物作为药物的载体制备包合复合物增加药物的溶 解度已有很多报道和专利。 其中如 Pitha et al ， Int J Pharm 1986. 29 (1) : 73.报道了 32种药物以羟丙基倍他环糊精 （2- HP- β -CD) 浓溶液（40〜50%)对药物进行增溶， 在所列举的化合物中， 溶解度的 增加由 1. 3倍〜 13666倍不等。 Pitha还在美国专利 No. 4， 727， 06 中 介绍了大量相同的制品， 确认药物与环糊精衍生物的包合复合物水溶 性良好。 其中采用的制法大都是溶液平衡法， 利用环糊精衍生物浓溶 液的增溶作用， 将溶解部分作为药用， 也可通过结晶、 冷冻干燥等处 理方法加工为固体粉末， 而这种粉末在加水溶解时可能析出不溶物。 此外， 有相当多的综述性文献， 如张秀荣等 （中国药学杂志 2000. 38 ( 10)： 649) 介绍环糊精衍生物在非肠道用药的应用； 谢伯泰等 （国 外医药一合成药、 生化药、 制剂分册 2002. 23 (5)： 302)对羟丙基倍 他环糊精在药学中的应用作了介绍， 等等。 都是作为药物的载体增加 其水中的溶解度。 青蒿素是中国科学家发明的优秀的抗疟药， 但其溶解性差， 为改 变其溶解性采用合成衍生物的方法， 收效甚微。 而以环糊精作载体增 加溶解度， 简单易行。 国际专利申请 W090/02141中列举的化合物中有 多种制备方法， 如将青蒿素衍生物溶于环糊精衍生物的溶液中， 或溶 解于有机溶剂中， 与环糊精衍生物水溶液混合搅拌， 分离结晶等等方 法。瑞士专利 685391则将青蒿素及其衍生物与环糊精衍生物共同混悬 于水中，将这种混合物于 37°C水浴中搅拌约 30多小时，然后滤除不溶 物， 将溶液分装在西林瓶中， 冻干。 估计每瓶含青蒿素约 50mg。 在该 文献中的 10多个实施例中， 均采用类似的方法。 至今， 以 β -环糊精 衍生物作载体增溶药物多用于非肠道给药， 静脉滴注， 未见广泛的应 用于口服制剂， 可能的原因是尚未找到工业化生产的简单方法。
总结多年来的文献制备方法的特点大致是： 1、 采用较高浓度的 HP- β - CD水溶液 （如〉 40%), 利用基于 cmc临界胶束浓度的增溶作用， 溶解难溶的药物； 2、 采用机械的搅拌、 超声破碎等方法使固体药物高 度分散以加速其溶解； 3、 采用适宜的酸、 碱表面活性剂、 潜溶剂助溶 和增加稳定性； 4、 通过结晶、 共沉淀法从饱和溶液中析出沉淀， 再进 行喷雾干燥或冷冻干燥； 5、 工艺周期长， 须在洁净或较低温度下数十 小时或数日处理药物。 2000年进行临床试验的依曲康唑注射液是第一 个进入临床试验的依曲康唑 -羟丙基倍他环糊精包合复合物静脉输注 液体制剂， 但在其配方中使用了相当量的酸和潜溶剂等以增加制剂的 稳定性， 它的药物与羟丙基倍他环糊精的质量比为 1 : 40。 波谱学杂志 第 17卷第 3.期 2000年 6月报道的氟哌酸-羟丙基倍他环糊精固体包合 物的制备及其性质的研究一文，就是采用较高浓度的 HP- β -CD水溶液， 采用机械搅拌， 在洁净或较低温度下数十小时或数日处理药物， 利用 共沉淀法， 再通过干燥制得氟哌酸-羟丙基倍他环糊精固体粉末状包合 物。
上述方法制备的包合物， 在一定程度上提高了药物的溶解性， 但 该固体粉末状包合物加水溶解时常不一定能全部溶解， 或溶液再加水 稀释时析出不溶物， 其特点是对稀释和再溶解的不稳定、 不可逆。 究 其原因， 是组成的不稳定性， 该固体粉末是一种包合复合物， 而没有 形成超分子化学意义上的组成稳定的配位化合物。
本发明的目的在于提供一种有机药物与倍他环糊精衍生物配合物 的制备方法以及用该制备方法制备的配合物。 用该方法制备的配合物 组成稳定， 是超分子化学意义上的配位化合物， 该制品极易或易溶于 N03/00337
水， 溶解速度快， 具有无限稀释稳定性。 发明概要
本发明提供一种制备有机药物与倍他环糊精衍生物配合物的方 法， 包括：
a.将所述有机药物和所述倍他环糊精衍生物， 在适量水的存在下， 以一定的摩尔比或质量比， 先后或同时溶解于有机溶剂的步骤；
b.除去 a步骤所得溶液中的所述有机溶剂， 得到所述有机药物和 所述倍他环糊精衍生物水溶液的步骤； 和
c 除去所述水溶液中水分， 所述有机药物和所述倍他环糊精衍生 物的配合物的步骤。
在一种优选实施方案中， 上述有机溶剂是亲水性有机溶剂。
在另一种优选实施方案中， 上述亲水性有机溶剂选自低级脂肪酸 酯类溶剂， 烃类溶剂， 卤代烃类溶剂， 呋喃类溶剂， 酰胺类溶剂， 低 级脂肪醇类， 晴类溶剂， 酮类溶剂和它们的混合物。
在另一种优选实施方案中， 上述亲水性有机溶剂选自乙酸甲酯， 乙酸乙酯， 乙酸丁酯， 石油醚， 环已垸， 二氯甲烷， 氯仿， 水， 四氢 呋喃， 二甲替乙酰胺； 二甲替甲酰胺， 甲醇， 乙醇， 丙醇， 丁醇， 乙 晴， 丙酮和它们的混合物。
在另一种优选实施方案中，上述 a步骤的溶解在 30〜10(TC的温度 条件下进行。
在另一种优选实施方案中， 上述 a步骤的溶解是在 60〜75°C的温 度条件下进行。
在另一种优选实施方案中， 上述有机药物与倍他环糊精衍生物的 摩尔比或质量比为临界摩尔比或临界质量比， 或者小于临界摩尔比或 临界质量比， 或者大于临界摩尔比或临界质量比。
在另一种优选实施方案中， 上述有机药物与倍他环糊精衍生物的 临界值是通过单元试验或制备饱和溶液的方法来确定的。
在另一种优选实施方案中， 上述倍他环糊精衍生物选自羟丙基倍 他环糊精、 羟乙基倍他环糊精、 磺烷基倍他环糊精、 乙醚基倍他环糊 精、 甲基倍他环糊精和乙基倍他环糊精。
在另一种优选实施方案中， 上述倍他环糊精衍生物为羟丙基倍他 环糊精。
在另一种优选实施方案中， 上述方法还包括对 a步骤得到的溶液 进行无菌过滤的步骤。
在另一种优选实施方案中， 上述有机药物为水不溶或水难溶有机 药物。
在另一种优选实施方案中， 上述有机药物选自表 1所示药物的至 少一种及其任意混合物。
在另一种优选实施方案中， 上述方法包括将上述配合物经过加热 真空膨化和干燥制成多孔无菌颗粒或粉末。
在另一种优选实施方案中， 上述方法包括将上述配合物直接分装 制备注射用粉针剂或用于制备冻干粉、 块或溶液。
在另一种优选实施方案中， 上述方法包括将上述配合物与药学上 可接受的辅料一起制备片剂、 颗粒剂， 胶囊， 丸剂， 口嚼剂， 栓剂， 贴剂。
在另一种优选实施方案中， 上述方法包括将上述配合物制成粉雾 化吸入药剂。
在另一种优选实施方案中， 上述方法包括将上述配合物制成滴眼， 滴鼻， 含漱， 气雾， 直肠， 冲、 洗的药用溶液。
在另一种优选实施方案中， 上述方法包括将上述配合物制成用于 人以外的畜、 禽、 农作物、 植物的病虫防治和激素， 营养添加物。
在另一种优选实施方案中， 上述方法包括将上述配合物用于化工， 制备酶制剂、 催化剂。
本发明还提供一种用上述任一方法制备的有机药物和倍他环糊精 衍生物的配合物。
本发明进一步提供一种含有倍他环糊精衍生物和水不溶或难溶有 机药物的配合物。
在一种优选实施方案中， 上述有机药物选自表 1所示有机药物的 至少一种。
在另一种优选实施方案中， 上述倍他环糊精衍生物和上述有机药 物以临界摩尔比或者临界质量比存在于所述配合物中。
在另一种优选实施方案中， 上述倍他环糊精衍生物和上述有机药 物以大于临界摩尔比或者临界质量比存在于所述配合物中。
在另一种优选实施方案中， 上述倍他环糊精衍生物和上述有机药 物以小于临界摩尔比或者临界质量比存在于所述配合物中。
在另一种优选实施方案中， 上述配合物还含有药学上可接受的赋 型剂， 载体或稀释剂。 发明的详细说明
本发明的方法是按照分子间相互作用的原理， 以倍他环糊精衍生 物为主体， 以有机药物分子或其它有机分子为客体， 以在水存在下为 必要条件， 生成稳定的弱键（非键）结合的配位化合物（或称配合物、 超分子化合物）， 有机药物与倍他环糊精衍生物形成稳定的、 易溶于水 的配合物。
本发明工艺周期短，一般只需 3〜4小时， 主要包括如下步骤： a. 在洁净环境下， 密闭反应器中， 将有机药物溶解于亲水有机溶 剂，必要时在 30〜： L00°C加热至溶解。将有机药物的溶液与临界摩尔比 或临界质量比的倍他环糊精衍生物的水溶液混合；
b. 将上述 a步骤所得混合溶液在加热下除去溶剂， 得到药物与倍 他环糊精的水系统；
c 对 b步骤所得溶液进行减压浓缩， 使其含水量达到规定量， 由 此得到药物与倍他环糊精的配合物为膨化疏松体。
根据药学制剂要求， 用本发明的方法制备的膨化疏松体形态的配 合物可以用于制备以下制剂：
可直接分装制备注射用粉针剂； 可通过转溶制备溶液或冻干粉、 块； 加入有关辅料制备各种片剂、 颗粒剂、 胶囊、 糖藥等口服、 腔道药 剂； 制成粉雾化吸入药剂； 制成滴眼， 滴鼻， 含漱， 气雾， 直肠， 冲、 洗的药用溶液； 制成用于人以外的畜、 禽、 农作物、 植物的病虫防治 和激素， 营养添加物等； 用于化工， 如酶制剂、 催化剂等其他有关用 途。
在上述 a步骤中， 也可以将药物和倍他环糊精按临界摩尔比同时 溶解规定的溶剂中， 得到混合溶液。 此外， 根据制剂的需要， 可以对 溶液进行超滤除菌， 脱色脱热原处理。 在溶解过程中， 根据药物的不 同， 需要时可进行加热处理， 以促进溶解。加热的温度一般为 30〜： L00 V。
在上述 c步骤中的减压浓缩温度一般为 30〜10(TC， 优选为 60〜 75°C。 在该步骤中， 可将干燥的疏松体在反应器中粉碎为所需粒度的 多孔颗粒或粉末。 干燥后的含水量视药物以及制剂的不同， 可以适宜 地确定。 为了便于将膨化疏松体加工成颗粒或粉末等， 含水量优选为 lwt%以下。
本发明所述临界摩尔比或临界质量比是指， 用本发明的方法制成 的有机药物与倍他环糊精衍生物的配合物恰好溶解于规定量的水并形 T N03/00337
成稳定水溶液时摩尔比或质量比。
在本发明的方法中， 为了使有机药物能够完全溶解于水并且稳定， 有机药物与倍他环糊精衍生物的配比优选采用临界摩尔比或临界质量 比。 但是， 当某些药物制剂并不需要药物完全溶解时， 该药物与倍他 环糊精衍生物的配比可以小于临界摩尔比或临界质量比。 此夕卜， 根据 需要， 药物与倍他环糊精衍生物的配比也可以大于临界摩尔比或临界 质量比。 但考虑到倍他环糊精衍生物的成本等因素， 一般没有必要用 过量的倍他环糊精衍生物。
本发明的有机药物与倍他环糊精衍生物的临界摩尔比和临界质量 比可以通过下述单元试验方法来确定。
将各种摩尔比或质量比的有机药物和倍他环糊精衍生物， 按照本 发明的上述方法制备成膨化疏松体型的配合物， 然后将该不同配比的 配合物分别加入规定的水， 观察溶液的性质， 取恰好溶解于水且溶液 稳定的配比作为本发明的临界摩尔比或临界质量比。
根据上述方法， 对青蒿素 （分子量： 282.34, 几乎不溶于水） 与羟 丙基倍他环糊精 （平均分子量约 1600) 配合物的临界值进行了测定， 其结果如下：
摩尔比 质量比 产物性质
3 16.98 部分溶于水
4 22.64 溶于水， 不稳定 *5 28.30 易溶于水， 稳定 6 33.94 易溶于水， 稳定 上述结果表明， 当青蒿素与羟丙基倍他环糊精摩尔比达到和大于 1： 5时， 生成稳定的水溶性配合物。 因此青蒿素与羟丙基倍他环糊精 配合物的临界值摩尔比约 5， 质量比为约 28。
本发明的临界摩尔比和临界质量比也可以通过以下饱和溶液法来 确定。
将准确量的药物 （必要时加以研磨） 置于容器中， 然后在搅拌下 逐渐加入准确计量的倍他环糊精水溶液， 直至药物恰好完全溶解于该 水溶液为止。 计算此时两者的质量数并换算成摩尔数。 重复上述实验， 取重复实验的平均摩尔数， 并用下式计算临界摩尔比： 药物临界摩尔比=倍他环糊精的平均摩尔数 /药物的平均摩尔数 例如， 青蒿素与羟丙基倍他环糊精的临界摩尔比是通过以下方法 测得的： 将精确称取的青蒿素用组织研磨器研磨成细粉， 放入烧杯， 然后在搅拌下逐渐加入准确计量的 40%羟丙基倍他环糊精水溶液，直至 青蒿素恰好完全溶解在溶液为止。 计算此时两者的质量数并换算成摩 尔数。 重复该实验 3次， 取平均摩尔数按上式算出青蒿素的临界摩尔 比为约 5。
从上述实验结果可以看出， 临界值的两种测定方法得出的结果基 本一致。 经上述实验测得用于本发明的各种药物的临界摩尔比 （或临 界质量比） 见下表 1 :
表 1
药物名称 临界值
摩尔比 质量比
A. 抗疟药： 倍 耆 F¾萬向表 5
半萜内酯类青 双氢青蒿素 7
蒿素及其衍生 蒿甲醚 7
物 青蒿琥酯 3
蒿乙醚 8
B . 大环内酯类 红霉素 6
抗生素 麦迪霉素 8
罗红霉素 18
阿奇霉素 16
甲红霉素 18
C.唑类抗真菌 依曲康唑 18
药 酮康唑 3
咪康唑 6
克霉唑 4
D.生物碱镇痛 高乌甲素 2
罗通定 1
E.氮卓类等抗 地西泮 3
焦虑及镇静安 劳拉西泮 3
眠药 艾司唑仑 20
谷维素 38 唑吡坦 2 T CN03/00337
F.抗肿瘤药 他莫昔芬 2
紫杉醇 100
白消安 5
依托泊苷 10
G.甾体化合物 泼尼松 4
睾酮 4
普拉睾酮 3
螺内酯 3
H.免疫抑制药 环孢素 A 66
I.镇咳祛痰药 二氧丙嗪 2
溴己新 3
J.磺胺类及增 磺胺甲恶唑 2
效剂 磺胺异恶唑 2
磺胺嘧啶 3
甲氧苄啶 3
K.抗菌剂 安比西林 3
环丙沙星 5
呋喃唑酮 25 诺氟沙星 30 甲硝唑 9
替硝唑 6.5
L.解热、 抗炎、 对乙酰氨基酚 3
镇痛药 吡罗昔康 15
布洛芬 8
M.循环系统药 尼莫地平 35
物 尼群地平 3
桂利嗪 3
吗多明 11 洛伐他汀 26
辛伐他汀 29 N.其他及挥发 法莫替丁 9 性物质 西布曲明 2
西地那非 2
格列齐特 2
地芬尼多 1
咖啡因 4 酮替芬 4 硫辛酸 1
硫辛酰胺 7 薄荷脑 2
龙脑 6 樟脑 8 川芎嗪 12 三氯叔丁醇 6 香草醛 9 在本发明中， 采用摩尔比还是质量比， 取决于有机药物的性质以 及计算的方便， 两者在本质上没有区别。
本发明的倍他环糊精衍生物， 一般可以采用羟丙基倍他环糊精、 羟乙基倍他环糊精、 磺垸基倍他环糊精、 乙醚基倍他环糊精、 甲基倍 他环糊精和乙基倍他环糊精。 优选为羟丙基倍他环糊精。
羟丙基倍他环糊精的分子式为 （Gft ) V (C3H60) n， MS 5,分子 量范围在 1367〜1716之间， 平均分子量为 1600， 按干燥品计算， 含羟 丙氧基（一 C3 0) 为 22. 0〜41. 0%。
本发明所使用的溶剂可以是任意的亲水性有机溶剂。 从药学制剂 的角度出发， 适宜的溶剂一般应满足的以下要求： 对药物和载体具有 适宜的溶解度； 残留的微量溶剂易除去或不影响用药安全； 能与水相 溶并在减压下易于除去。
在本发明中一般可选择使用的溶剂有： 酯类： 低级脂肪酸酯， 如 乙酸甲酯， 乙酸乙酯， 乙酸丁酯等； 烃类： 石油醚， 环已烷等； 卤代 烃类： 二氯甲垸， 氯仿等； 水， 呋喃类； 酰胺类： 二甲替乙酰胺； 二 甲替甲酰胺等； 醇类： 低级脂肪醇； 晴类： 乙晴； 酮类： 丙酮等。 这 些溶剂不仅可以单独使用， 也可以将它们的两种或两种以上混合使用。 在本发明的方法中， "适量水存在"是必须的。 但是， 对水的用量 没有特别限定。 适量的水可以是加入的水， 也可以是有机药物或倍他 环糊精衍生物中存在的水分。 当有机药物或倍他环糊精衍生物中存在 水分时， 在溶剂中可以不另外加入水。
本发明的方法适用于任意的水不溶或难溶有机药物。 以下通过实 施方法和实施例对本发明进行说明。 值得注意的是， 这些实施方法和 实施例仅用于更好地理解和实施本发明， 而不构成对本发明的任何限 定。 实施方法
本发明的药物与倍他环糊精衍生物配合物在制备时，一般包括以下 几个方面：
1.溶剂： 根据药物的理化性质以及上述对溶剂的要求，选择合适的 溶剂。
2.配料： 将药物与载体（倍他环糊精衍生物）按经试验确定的比例
(临界摩尔比或质量比）配料。
3.溶解及溶液的处理：必要时可加热，溶解后溶液视要求进行脱色， 脱热原， 过滤处理， 得澄清溶液（制备供口服的制剂可简化）。
4.浓缩与转化： 滤液输入旋转罐中， 转速 120转， 在加热下， 减压 浓缩， 除尽溶剂， 并使转化为水系统， 至物料呈玻璃状。在浓 缩、 转化过程中须保持为均相系统， 无不溶物析出。
5.膨化、干燥： 膨化在 120转速下进行， 干燥在慢速下进行。上述 4中的物料继续加热，减压，物料脱水膨化，变乳白色或不透明， 发泡隆起， 直至干燥， 得疏松的多孔固体。
6.粉碎、 出料： 经膨化的疏松多孔物料， 可按需要粉碎为颗粒或粉 末出料。
7.设备： 旋转罐（容积可以为 1， 5, 10， 20， 50立升或以上）。 可 控温度 （0〜： L00°C )， 转速： 0〜150 转 /分， 可调， 附溶剂冷凝 回收装置。 真空泵： 30〜80立升 /分水冲泵（或其他泵）， 真空 度 0· IMpao
药物一倍他环糊精衍生物之配合物的性质指标： 易溶于水，稀释稳 定性不小于 8小时， 符合静脉输注的要求， 口服无此要求。 实施例 1
注射用青蒿素一羟丙基倍他环糊精配合物的制法
将青蒿素 10g与羟丙基倍他环糊精 56g (两者的临界摩尔比为 5)， 加乙醇适量， 加热使溶解， 加入活性碳 lg (两者的临界摩尔比为）， 微 沸 15分钟， 降温至约 50°C，过滤。将滤液加入到旋转罐中，保温 70〜 80 , 减压浓縮， 收集溶剂， 并转化为水系统， 继续减压使物料膨化， 干燥， 时程 2. 5〜3h， 全程约 3. 5〜4h。 收率： 98% (视投料量有所 变化）。 溶剂回收率： 85〜90%。 实施例 2
注射用青蒿琥酯一羟丙基倍他环糊精配合物的制法
将青蒿琥酯 10g与羟丙基倍他环糊精 42g (两者的临界摩尔比为 3)， 加乙醇溶解， 加少量活性碳， 搅拌下加热 15分钟， 过滤。 将滤液 加入到 1立升旋转罐中， 保温 70〜80°C， 转速 120转， 减压浓缩， 回 收溶剂，并转化为水系统，继续减压使物料膨化，干燥，时程 2. 5〜3h， 全程约 3. 5〜4h。 收率： 98%。 溶剂回收率： 85〜90%。
其他青蒿素类的配合物类同。 实施例 3
红霉素一轻丙基倍他环糊精配合物的制法
将红霉素 5g与羟丙基倍他环糊精 62g (两者的临界摩尔比为 6)， 加乙醇 200ml加热溶解，加活性碳脱色、脱热原，加热 15分钟， 过滤。 将滤液输入 1立升旋转罐中， 保温 70〜80°C， 减压浓缩， 转化为水系 统， 减压膨化， 干燥。 收率： 98%。 实施例 4
阿奇霉素一羟丙基倍他环糊精配合物的制法
将阿奇霉素 lg与羟丙基倍他环糊精 34g (两者的临界摩尔比为 16)， 加乙醇 100ml加热溶解， 加活性碳脱色、 脱热原， 加热 15分钟， 过滤。 将滤液输入 1立升旋转罐中， 保温 70〜80°C， 减压回收溶剂， 浓缩后转化为水系统， 减压使物料膨化， 干燥， 时程 2. 5〜3h， 全程 3. 5〜4h。 收率： ^98% o 溶剂回收率： 85〜90%。 实施例 5
麦迪霉素一羟丙基倍他环糊精配合物的制法
将麦迪霉素 3g与羟丙基倍他环糊精 53g (两者的临界摩尔比为 8)， 加入四氢呋喃 100ml, 加热溶解， 加活性碳脱色、 脱热原， 过滤。 滤液 输入 1立升旋转罐中， 保温 70〜80°C， 减压浓缩回收溶剂， 并转化为 水系统，继续保温减压，使物料膨化，干燥，时程 2. 5〜3h,全程 3. 5〜 4h。 收率： 98%。 溶剂回收率： 85〜90%。 实施例 6
罗红霉素一羟丙基倍他环糊精配合物的制法
将罗红霉素 2g与羟丙基倍他环糊精 72g (两者的临界摩尔比为 18)， 加乙醇 100ml, 加热溶解， 加活性碳脱色、 脱热原， 过滤。 滤液 输入 1立升旋转罐中， 80°C保温， 转速 120转， 减压浓缩回收溶剂， 并转化为水系统，转化后继续保温减压，使物料膨化，干燥，时程 2. 5〜 3h， 全程 3. 5〜4h。 收率： 98%。 溶剂回收率： 90%。
其他的大环内酯类药物制法类同。 实施例 7
依曲康唑一羟丙基倍他环糊精配合物的制法
将依曲康唑 lg与羟丙基倍他环糊精 40g (两者的临界摩尔比为 18)， 加乙醇适量加热溶解， 加活性碳脱色、 脱热原， 过滤。 滤液输入 1立升旋转罐中， 保温 65〜70°C， 减压浓缩， 回收溶剂， 并转化为水 系统，转化后继续减压，使物料膨化，干燥，时程 2. 5〜3h，全程 3. 5〜 4h。 收率： 98%。 溶剂回收率： 90%。 实施例 8
酮康唑一羟丙基倍他环糊精配合物的制法
将酮康唑 5g与羟丙基倍他环糊精 45g (两者的临界摩尔比为 3)， 加乙醇溶解， 同时加入吐温 80 1. 5g， 溶解后， 加活性碳， 脱色、 脱热 原， 过滤。 滤液输入 1立升旋转罐中， 保温 60〜70°C , 减压浓缩回收 溶剂， 并转化为水系统， 继续保温减压使物料膨化， 干燥， 时程 2. 5〜 3h， 全程 3. 5〜4h。 收率： 98%。 溶剂回收率： 90%。 实施例 9
罗通定一轻丙基倍他环糊精配合物的制法
盐酸罗通定 5g与羟丙基倍他环糊精 23g (两者的临界摩尔比为 1 )， 加乙醇溶解， 必要时过滤。滤液输入 1立升旋转罐中， 保温 60〜65°C， 减压浓缩， 回收溶剂， 并转化为水系统， 保温减压使物料膨化， 干燥。 收率： 98%。 溶剂回收率： 85〜90%。 注意： 避光操作 （避直射光）。 实施例 10
高乌甲素一轻丙基倍他环糊精配合物的制法
氢溴酸高乌甲素 5g与羟丙基倍他环糊精 28g (两者的临界摩尔比 为 2)，加乙醇溶解，必要时过滤，滤液输入 1立升旋转罐中，保温 55〜 65°C， 减压浓缩， 回收溶剂， 并转化为水系统， 继续保温， 减压使物 料膨化， 干燥， 时程 2. 5〜3h， 全程 3. 5〜4h。 收率： 98%。 溶剂回 收率： 90%。 实施例 11
劳拉西泮一羟丙基倍他环糊精配合物的制法
劳拉西泮 3g与羟丙基倍他环糊精 50g (两者的临界摩尔比为 3)， 加乙醇溶解， 必要时过滤。 滤液输入 1立升旋转罐中， 保温 70Ό , 减 压浓缩， 回收溶剂， 并转化为水系统， 继续保温， 减压使物料膨化， 干燥， 时程 2. 5〜3h， 全程 3. 5〜4h。 收率： 98%。溶剂回收率： 90%。 实施例 12
唑吡坦一羟丙基倍他环糊精配合物的制法
酒石酸唑吡坦 10g与羟丙基倍他环糊精 42g (两者的临界摩尔比为 2)， 加乙醇溶解， 必要时过滤。 滤液输入旋转罐中， 保温 60〜70°C， 减压浓缩， 回收溶剂， 并转化为水系统， 继续保温， 减压使物料膨化, 干燥， 时程 2. 5〜3h， 全程 3. 5〜4h。 收率： 98%。溶剂回收率： 85〜 90% 实施例 13
他莫昔芬一羟丙基倍他环糊精配合物的制法
枸橼酸他莫昔芬 5g与羟丙基倍他环糊精 45g (两者的临界摩尔比 为 2)，加乙醇溶解，必要时过滤，滤液输入 1立升旋转罐中，保温 60〜 70°C， 减压浓缩， 回收溶剂， 并转化为水系统， 继续保温， 减压使物 料膨化， 干燥， 时程 2. 5〜3h， 全程 3. 5〜4h。 收率： 98%。 溶剂回 收率： 90%。 实施例 14
依托泊苷一羟丙基倍他环糊精配合物的制法
依托泊苷 2g与羟丙基倍他环糊精 55g (两者的临界摩尔比为 10)， 加乙酸乙酯溶解， 加热， 加活性碳脱色， 脱热原， 保温 15分钟， 过滤， 滤液输入 1立升旋转罐中， 保温 70〜80°C， 减压浓缩回收溶剂， 并转 化为水系统， 继续保温， 减压使物料膨化， 干燥， 时程 2. 5〜3h， 全程 3. 5〜4h。 收率： ^98%0 溶剂回收率： 90%。 实施例 15
白消安一羟丙基倍他环糊精配合物的制法
白消安 2g与羟丙基倍他环糊精 66g (两者的临界摩尔比为 5)， 加 乙醇适量溶解， 溶液加热， 加活性碳脱色， 脱热原， 保温 15分钟， 过 滤， 滤液输入 1立升旋转罐中， 75〜80°C保温， 减压浓缩， 回收溶剂， 并使转化为水系统，继续保温，减压使物料膨化，干燥，时程 2. 5〜3h， 全程 3. 5〜4h。 收率： 98%。 溶剂回收率： 85〜90%。 实施例 16
紫杉醇一羟丙基倍他环糊精配合物的制法
紫杉醇 0. 5g与羟丙基倍他环糊精 90g (两者的临界摩尔比为 100)， 加乙醇溶解， 加热， 加活性碳脱色， 脱热原， 过滤， 滤液输入 1立升 旋转罐中， 保温 60〜70°C， 减压浓缩， 回收溶剂， 并转化为水系统， 继续保温， 减压使物料膨化， 干燥， 时程 2. 5〜3h， 全程 3〜4h。收率： 98%。 溶剂回收率： 85%。 实施例 17
泼尼松一羟丙基倍他环糊精配合物的制法
泼尼松 2g与羟丙基倍他环糊精 36g (两者的临界摩尔比为 4)， 加 四氢呋喃溶解， 加热， 加活性碳脱色， 脱热原， 过滤， 滤液输入 1立 升旋转罐中， 保温 65〜75°C， 减压浓缩， 回收溶剂， 并转化为水系统， 继续保温， 减压使物料膨化， 干燥， 时程 2. 5〜3h， 全程 3. 5〜4h。 收 P T/C聽觸 37
率： 溶剂回收率： 85〜90%。 实施例 18
普拉睾酮一羟丙基倍他环糊精配合物的制法
普拉睾酮 3g与羟丙基倍他环糊精 54g (两者的临界摩尔比为 3 )， 加乙醇溶解， 必要时过滤， 滤液输入 1立升旋转罐中， 保温 65〜75°C， 减压浓缩， 回收溶剂， 并转化为水系统， 继续保温，减压使物料膨化， 干燥， 时程 2. 5〜3h，全程 3. 5〜4h。收率： ^98% 0溶剂回收率： 85〜 90% o 实施例 19
螺内酯一羟丙基倍他环糊精配合物的制法
螺内酯 4g与羟丙基倍他环糊精 48g (两者的临界摩尔比为 3)， 加 乙醇溶解， 加热， 加活性碳脱色， 脱热原， 过滤， 滤液输入 1立升旋 转罐中， 保温 55〜65°C， 减压浓缩， 回收溶剂， 并转化为水系统， 继 续保温减压， 使物料膨化， 干燥， 时程 2. 5〜3h， 全程 3. 5〜4h。收率:
溶剂回收率： 85%。 实施例 20
二氧丙嚷一轻丙基倍他环糊精配合物的制法
盐酸二氧丙嗪 20g与羟丙基倍他环糊精 40g (两者的临界质量比为 2)， 加乙醇溶解， 必要时过滤， 滤液输入 1立升旋转罐中， 保温 65〜 75 °C , 减压浓缩， 回收溶剂， 并转化为水系统， 继续保温减压， 使物 料膨化， 干燥， 时程 2. 5〜3h， 全程 3. 5〜4h。 收率： 98%。 溶剂回 收率： 90%。 实施例 21
溴己新一羟丙基倍他环糊精配合物的制法
盐酸溴己新 3g与羟丙基倍他环糊精 36g (两者的临界摩尔比为 3)， 加乙醇溶解， 必要时过滤， 滤液输入 1立升旋转罐中， 保温 65〜75°C， 减压浓缩， 回收溶剂， 并转化为水系统， 继续保温减压， 使物料膨化， 干燥， 时程 2. 5〜3h， 全程 3. 5〜4h。收率： 98%。溶剂回收率： 85〜 90% 实施例 22
磺胺甲恶唑一羟丙基倍他环糊精配合物的制法
磺胺甲恶唑 4g与羟丙基倍他环糊精 50g (两者的临界摩尔比为 2)， 加乙醇溶解， 必要时过滤， 滤液输入 1立升旋转罐中， 保温 65〜75°C， 减压浓缩， 回收溶剂， 并转化为水系统， 继续保温， 减压使物料膨化， 干燥， 时程 2. 5〜3h， 全程 3. 5〜4h。 收率： 98%。溶剂回收率： 85%。 实施例 23
甲氧苄啶一羟丙基倍他环糊精配合物的制法
甲氧苄啶 3g与羟丙基倍他环糊精 50g (两者的临界摩尔比为 3)， 加乙醇溶解， 必要时过滤， 滤液输入 1立升旋转罐中， 保温 65〜75°C， 减压浓缩， 回收溶剂， 并转化为水系统， 继续保温， 减压使物料膨化， 干燥， 时程 2. 5〜3h， 全程 3. 5〜4h。 收率： ^98%0溶剂回收率： 85%。 实施例 24
安比西林一羟丙基倍他环糊精配合物的制法
安比西林 2g与羟丙基倍他环糊精 28g (两者的临界摩尔比为 3)， 加乙醇溶解， 必要时过滤， 滤液输入 1立升旋转罐中，保温 60〜7(TC， 减压浓缩， 回收溶剂， 并转化为水系统， 继续保温， 减压使物料膨化， 干燥， 时程 2. 5〜3h， 全程 3. 5〜4h。 收率： 98%。溶剂回收率： 90%。 实施例 25
甲硝唑一羟丙基倍他环糊精配合物的制法
甲硝唑 4g与羟丙基倍他环糊精 36g (两者的临界质量比为 9)， 加 乙醇溶解， 必要时过滤， 滤液输入 1立升旋转罐中， 保温 60〜70°C， 减压浓缩， 回收溶剂， 并转化为水系统， 继续保温， 减压使物料膨化， 干燥， 时程 2. 5〜3h， 全程 3. 5〜4h。收率： 98%。溶剂回收率： 85%。 实施例 26
咖啡因一羟丙基倍他环糊精配合物的制法
咖啡因 8g与羟丙基倍他环糊精 32g (两者的临界质量比为 4)， 加 乙醇溶解， 必要时过滤， 滤液输入 1立升旋转罐中， 保温 60〜70°C， 减压浓缩， 回收溶剂， 并转化为水系统， 继续保温， 减压使物料膨化， 干燥， 时程 2. 5〜3h， 全程 3. 5〜4h。 收率： 98%。溶剂回收率： 90% 0 实施例 27
对乙酰氨基酚一羟丙基倍他环糊精配合物的制法
对乙酰氨基酚 10g与羟丙基倍他环糊精 30g (两者的临界质量比为 3)， 加乙醇溶解， 必要时过滤， 溶液输入 1立升旋转罐中， 保温 60〜 70°C， 减压浓缩， 回收溶剂， 并转化为水系统， 继续保温， 减压使物 料膨化， 干燥， 时程 2. 5〜3h， 全程 3. 5〜4h。 收率： 98%。 溶剂回 收率： 90%。 实施例 28
尼莫地平一羟丙基倍他环糊精配合物的制法
尼莫地平 0. 5g与羟丙基倍他环糊精 68g (两者的临界摩尔比为 35)， 加乙醇溶解， 加热， 加活性碳脱热原， 过滤， 滤液输入 1立升旋 转罐中， 保温 70〜8(TC， 减压浓缩， 回收溶剂， 并转化为水系统， 继 续保温， 减压使物料膨化， 干燥， 时程 2. 5〜3h， 全程 3. 5〜4h。收率： 98%。 溶剂回收率： 85〜90%。 实施例 29
桂利嗪一羟丙基倍他环糊精配合物的制法
桂利嗪 4g与羟丙基倍他环糊精 53g (两者的临界摩尔比为 3)， 枸 橼酸 2. 5g， 吐温 80少量， 加入四氢呋喃溶解， 加热， 加活性碳脱色， 脱热原， 过滤， 滤液输入 1立升旋转罐中， 保温 60〜70°C， 减压浓缩， 回收溶剂， 并转化为水系统， 继续保温， 减压使物料膨化， 干燥， 时 程 2. 5〜3h， 全程 3. 5〜4h。 收率： 98%。 溶剂回收率： 90%。 实施例 30
西地那非一羟丙基倍他环糊精配合物的制法
枸椽酸西地那非 3g与羟丙基倍他环糊精 15g (两者的临界摩尔比 为 2)，加乙醇溶解，必要时过滤，溶液输入 1立升旋转罐中，保温 65〜 75 , 减压浓缩， 回收溶剂， 并转化为水系统， 继续保温， 减压使物 料膨化， 干燥， 时程 2. 5〜3h， 全程 3. 5〜4h。 收率： 98%。 溶剂回 收率： 90%。 实施例 31
法莫替丁一羟丙基倍他环糊精配合物的制法 法莫替丁 5g与羟丙基倍他环糊精 45g (两者的临界质量比为 9)， 枸橼酸 2. 5g，加乙醇溶解，必要时过滤，滤液输入旋转罐中，保温 60〜 70V , 减压浓缩， 回收溶剂， 并转化为水系统， 继续保温， 减压使物 料膨化， 干燥， 时程 2. 5〜3h， 全程 3. 5〜4h。 收率： 98%。 溶剂回 收率： 85%。 实施例 32
环孢素 A—羟丙基倍他环糊精配合物的制法
环孢素 A 0. 5g与羟丙基倍他环糊精 43g (两者的临界摩尔比为 66 )， 加乙醇与四氢呋喃混合溶剂溶解， 必要时过滤， 溶液输入 1立升旋转 罐中， 保温 60〜70°C， 减压浓缩， 回收溶剂， 并转化为水系统， 继续 保温， 减压使物料膨化， 干燥， 时程 2. 5〜3h， 全程 3. 5〜4h。 收率： 溶剂回收率： 85〜90%。 实施例 33
洛伐他汀一轻丙基倍他环糊精配合物的制法
洛伐他汀 0. 5g与羟丙基倍他环糊精 52g (两者的临界摩尔比为 26)， 加二甲替甲酰胺溶解， 必要时过滤， 溶液输入 1立升旋转罐中， 保温 60〜70Ό， 减压浓缩， 回收溶剂， 并转化为水系统， 继续保温减 压， 使物料膨化， 干燥， 时程 2. 5〜3h， 全程 3. 5〜4h。 收率： 98%。 溶剂回收率： 85〜90°/。。 实施例 34
辛伐他汀一羟丙基倍他环糊精配合物的制法
辛伐他汀 0. 5g与羟丙基倍他环糊精 56g (两者的临界摩尔比为 29)， 加乙醇溶解， 必要时过滤， 溶液输入 1立升旋转罐中， 保温 60〜 70°C， 减压浓缩， 回收溶剂， 并转化为水系统， 继续保温减压， 使物 料膨化， 干燥， 时程 2. 5〜3h， 全程 3. 5〜4h。 收率： 98%。 溶剂回 收率： 85〜90%。 实施例 35
薄荷脑一羟丙基倍他环糊精配合物的制法
薄荷脑 2. 5g与羟丙基倍他环糊精 50g (两者的临界摩尔比为 2)， 加丙酮乙醇混合溶剂溶解，溶液输入 1立升旋转罐中，保温 50〜65 C， 减压浓缩， 回收溶剂， 并转化为水系统， 继续保温减压， 使物料膨化， 干燥， 时程 2. 5〜3h， 全程 3. 5〜4h。收率： ^98%0溶剂回收率： 90%。 实施例 36
冰片一羟丙基倍他环糊精配合物的制法
冰片 6g与羟丙基倍他环糊精 36g (两者的临界质量比为 6)， 加乙 醇溶解， 溶液输入 1立升旋转罐中， 保温 55〜65°C， 减压浓缩， 回收 溶剂，并转化为水系统，继续保温，减压使物料膨化，干燥，时程 2. 5〜 3h， 全程 3. 5〜4h。 收率： 98%。 溶剂回收率： 85%。 实施例 37
三氯叔丁醇一羟丙基倍他环糊精配合物的制法
三氯叔丁醇 6g与羟丙基倍他环糊精 36g (两者的临界质量比为 6)， 加甲醇溶解， 必要时过滤， 溶液输入 1立升旋转罐中， 保温 55〜65°C， 减压浓缩， 回收溶剂， 并转化为水系统， 继续保温，减压使物料膨化， 干燥， 时程 2. 5〜3h， 全程 3. 5〜4h。收率： 98%。溶剂回收率： 85%。 实施例 38
) 11芎嗪一羟丙基倍他环糊精配合物的制法
川芎嗪 3g与羟丙基倍他环糊精 36g (两者的临界质量比为 12)， 加乙醇甲醇混合溶剂溶解， 加热， 加活性碳， 脱色， 脱热原， 过滤， 滤液输入 1立升旋转罐中， 保温 55〜65°C， 减压浓缩， 回收溶剂， 并 转化为水系统， 继续保温减压， 使物料膨化， 干燥， 时程 2. 5〜3h， 全 程 3. 5〜4h。 收率： 98%。 溶剂回收率： 85%。 以上 60余种药物分别与羟丙基、羟乙基、磺垸基、 乙醚基、 甲基、 乙基的 β - CD取代物制备的配合物， 经加水溶解时均极易溶于水或易 溶于水， 且溶解速度快， 溶液再加水稀释时其配合物具有无限稀释稳 定性。 本发明的实验结果表明： 药物和羟丙基倍他环糊精及倍他环糊精 的多种衍生物制备的配合物一般不影响药效， 常增强药效； 不增加毒、 副作用， 常降低毒、 副作用； 改变剂型和改变给药途径时， 增强药效 的结果更明显。 例如青蒿素类和羟丙基倍他环糊精的配合物杀灭疟原 虫的药效试验， 感染伯式疟原虫小鼠杀灭疟原虫的实验结果列于下表
2， 其中青蒿素， 青蒿琥酯， 它们的羟丙基倍他环糊精配合物表示为青 蒿素一羟丙基倍他环糊精和青蒿琥酯一羟丙基倍他环糊精。 表 2: 二种青蒿素类与羟丙基倍他环糊精的配合物与原药药效的比较
Figure imgf000021_0001
由上可见： 药效分别提高 2. 13和 1. 88倍， 而副作用未见明显增 加。
又如盐酸西布曲明 -HP- β -CD配合物（易溶于水）制成口腔速溶片， 做动物试验 （狗） 与口服胶囊剂比较， 口腔速溶片的生物利用度较胶 囊高约 1倍以上。 酒石酸唑吡坦口溶片较普通片起效快， 生物利用度 提高 1倍。 工业上的实用性
本发明的方法具有： 1、工艺较现有技术简单，周期短，一般只需 3〜 小时； 2、 不必需加入酸、 碱表面活性剂、 潜溶剂， 增强了药效， 减 少了副作用； 3、用水或有机溶剂将有机药物溶解，然后转换为水溶液， 通过分子组装， 生成配合物并制成疏松的多孔性固体， 从而极易或易 溶于水， 溶解速度快， 具有无限稀释稳定性； 4、 通过单元试验或制备 饱和溶液的方法来确定有机药物与倍他环糊精衍生物的临界值， 按临 界值配比制备， 使配合物组成稳定； 等效果。
根据本发明的方法， 可以使所有水不溶或难溶的有机药物或者其 他有机化合物制成完全溶解于水的配合物， 并且无菌。 由此， 为这类 有机药物的制剂以及其他有机化合物的工业用途提供了极为便利的条 件。

Claims

权利要求书
1、 一种制备有机药物与倍他环糊精衍生物配合物的方法， 包括：
a.将所述有机药物和所述倍他环糊精衍生物， 在适量水的存在下， 以一定的摩尔比或质量比， 先后或同时溶解于有机溶剂的步骤；
b.除去 a步骤所得溶液中的所述有机溶剂， 得到所述有机药物和 所述倍他环糊精衍生物水系统的步骤； 和
c 除去所述水系统中水分， 得到所述有机药物和所述倍他环糊精 衍生物的配合物的步骤。
2、 根据权利要求 1所述的方法， 其特征在于： 所述有机溶剂是亲水性 有机溶剂。
3、 根据权利要求 2所述的方法， 其特征在于： 所述亲水性有机溶剂选 自低级脂肪酸酯类溶剂， 烃类溶剂， 卤代烃类溶剂， 呋喃类溶剂， 酰 胺类溶剂， 低级脂肪醇类， 晴类溶剂， 酮类溶剂和它们的混合物。
4、 根据权利要求 3所述的方法， 所述亲水性有机溶剂选自乙酸甲酯， 乙酸乙酯， 乙酸丁酯， 石油醚， 环已垸， 二氯甲垸， 氯仿， 水， 四氢 呋喃， 二甲替乙酰胺； 二甲替甲酰胺， 甲醇， 乙醇， 丙醇， 丁醇， 乙 晴， 丙酮和它们的混合物。
5、 根据权利要求 1所述的方法， 其特征在于： 所述 a步骤的溶解是在 30〜100°C的温度条件下进行。
6、 根据权利要求 5所述的方法， 其特征在于： 所述 a步骤的溶解是在 60〜75°C的温度条件下进行。
7、 根据权利要求 1所述的方法， 其特征在于： 所述有机药物与倍他环 糊精衍生物的摩尔比或质量比为临界摩尔比或临界质量比， 或者小于 临界摩尔比或临界质量比， 或者大于临界摩尔比或临界质量比。
8、 根据权利要求 1所述的方法， 其特征在于： 所述有机药物与倍他环 糊精衍生物的临界摩尔比或临界质量比是通过单元试验或制备饱和溶 液的方法来确定的。
9、 根据权利要求 1所述的方法， 其特征在于： 所述倍他糊精衍生物选 自羟丙基倍他糊精、 羟乙基倍他糊精、 磺烷基倍他糊精、 乙醚基倍他 糊精、 甲基倍他糊精和乙基倍他糊精。
10、 根据权利要求 9所述的方法， 其特征在于： 所述倍他糊精衍生物 为羟丙基倍他糊精。
11、 根据权利要求 1所述的方法， 其特征在于： 还包括对 a步骤得到 的溶液进行无菌过滤的步骤。
12、 根据权利要求 1所述的方法， 其特征在于： 所述有机药物为水不 溶或水难溶有机药物。
13、 根据权利要求 12所述的方法， 其特征在于： 所述有机药物选自以 下药物的至少一种及其任意混合物：
A、 抗疟药倍半萜内酯类青蒿素， 包括青蒿素， 双氢青蒿素，蒿甲 醚， 青蒿琥酯， 蒿乙醚；
B、 大环内酯类抗生素， 包括红霉素， 麦迪霉素， 罗红霉素， 阿奇 霉素， 甲红霉素；
C、 唑类抗真菌药， 包括依曲康唑， 酮康唑， 咪康唑， 克霉唑；
D、 生物碱镇痛药， 包括高乌甲素， 罗通定；
E、 氮卓类等抗焦虑及镇静安眠药， 包括地西泮， 劳拉西泮， 艾司 唑仑， 谷维素， 唑吡坦；
F、 抗肿瘤药， 包括他莫昔芬， 紫杉醇， 白消安， 依托泊苷；
G、 甾体化合物， 包括泼尼松， 睾酮， 普拉睾酮， 螺内酯；
H、 免疫抑制药， 包括环孢素 A;
I、 镇咳祛痰药， 包括二氧丙嗪， 溴己新
J、 磺胺类及增效剂， 包括磺胺甲恶唑， 磺胺异恶唑， 磺胺嘧啶， 及甲氧苄啶；
K、 抗菌药， 包括安比西林， 环丙沙星， 呋喃唑酮， 诺氟沙星， 甲 硝唑， 替硝唑； L、解热、抗炎、镇痛药， 包括对乙酰氨基酚， 吡罗昔康， 布洛芬;
M、 循环系统药物， 包括尼莫地平， 尼群地平， 桂利嗪， 吗多明以 及他汀类降血脂药洛伐他汀， 辛伐他汀； 和
N、 其他及挥发性物质， 包括法莫替丁， 西布曲明， 西地那非， 格 列齐特， 地芬尼多， 咖啡因， 酮替芬， 硫辛酸， 硫辛酰胺， 薄荷脑， 龙脑， 樟脑， 川芎嗪，三氯叔丁醇， 香草醛。
14、 根据权利要求 13所述的方法， 其特征在于： 将所述配合物经过加 热真空膨化和干燥制成多孔无菌颗粒或粉末。
15、 根据权利要求 13所述的方法， 其特征在于： 将所述配合物直接分 装制备注射用粉针剂或用于制备冻干粉、 块或溶液。
16、 根据权利要求 13所述的方法， 其特征在于： 将所述配合物与药学 上可接受的辅料一起制备片剂、 颗粒剂， 胶囊， 丸剂， 口嚼剂， 栓剂， 贴剂。
17、 根据权利要求 13所述的方法， 其特征在于： 将所述配合物制成粉 雾化吸入药剂。
18、 根据权利要求 13所述的方法， 其特征在于： 将所述配合物制成滴 眼， 滴鼻， 含漱， 气雾， 直肠， 冲、 洗的药用溶液。
19、 根据权利要求 13所述的方法， 其特征在于： 将所述配合物制成用 于人以外的畜、 禽、 农作物、 植物的病虫防治和激素， 营养添加物。
20、 根据权利要求 13所述的方法， 其特征在于： 将所述配合物用于化 工， 制备酶制剂、 催化剂。
21、一种用权利要求 1-20任一项所述的方法制备的有机药物和倍他环 糊精衍生物的配合物。
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