CN103142499A - 一种依托泊苷颗粒 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及一种依托泊苷包合物颗粒,先将依托泊苷制备成包合物，然后再制备成颗粒。
Description
技术领域
本申请涉及一种颗粒，具体地，是依托泊苷包合物颗粒。
背景技术
依托泊苷(etoposide)为鬼臼毒素（podophyllotoxin）的糖代谢产物，属细胞周期特异性抗肿瘤药物，主要用于治疗小细胞肺癌、淋巴癌等。但依托泊苷口服制剂的绝对生物利用度只有25%～75%。依托泊苷的水溶性差及在酸性介质中分解为无活性产物是造成其口服制剂生物利用度低的主要原因。
依托泊苷目前主要有片剂、胶囊、注射剂等剂型供临床使用，这些剂型在胃肠道溶出度较差，生物利用度不高。CN101259100A公开了一种依托泊苷制剂，其中将依托泊苷制备成磷脂复合物，然后在制备成片剂、胶囊剂等多种剂型。然而这种制剂成本高、生物利用度低，不能很好地应用于临床。
发明内容
本发明为了解决现有依托泊苷制剂生物利用度低的缺点，发明了依托泊苷包合物颗粒。
包合物具有以下优点：掩盖不良臭味，降低刺激性；增加药物溶出度与生物利用度；提高药物稳定性。
申请人发现，现将依托泊苷制备成包合物，再结合特定的辅料制备成颗粒，具有稳定性高、溶解速度快和生物利用度高的优点。
本申请提供一种依托泊苷的颗粒，其中包括：
依托泊苷包合物 20-50份
赋形剂 15-50份
崩解剂 20-30份
矫味剂 1-5份
依托泊苷包合物包括活性成分和包合材料，活性成分为依托泊苷，包合材料为羟丙基β-环糊精。活性成分与包合材料的重量比例为3:1-1:3，优选1:2。实验证明，α-环糊精，β-环糊精，羟基β-环糊精制备得到的依托泊苷包合物在溶解速度、稳定性、溶出度等方面效果远远次于羟丙基β-环糊精制备得到的包合物。
不同包合材料对依托泊苷包合物的影响
| 包合材料 | 溶解速度(min) | 稳定性 | 包合率 |
| α-环糊精 | 12 | 一般 | 80% |
| β-环糊精 | 14 | 一般 | 82% |
| 羟基β-环糊精 | 12 | 一般 | 78% |
| 羟丙基β-环糊精 | 5 | 好 | 93% |
试验方法参照2010版中国药典二部规定的方法。
在本申请中，选用特定辅料制备依托泊苷包合物颗粒。其中所述赋形剂为乳糖和蔗糖的组合物，二者重量比例为7.2:3.5，崩解剂为交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠的组合物，二者重量比例为2.7:6.5，矫味剂选自糖精钠或者阿斯巴甜。实验证明，并非任意药学常规辅料都适合制备依托泊苷包合物颗粒，选用此特定辅料制备得到的依托泊苷包合物颗粒在溶解速度、稳定性、溶出度等方面的效果远远好于其他辅料制备得到的依托泊苷包合物颗粒。
依托泊苷包合物的制备方法包括：
（1）在水或含水乙醇介质中，按一定比例，将依托泊苷与羟丙基β-环糊精反应，将所得溶液经微孔滤膜过滤至澄清，从混合物中分离出包合物；或
（2）以固体形式，将依托泊苷与羟丙基β-环糊精反应；或
（3）依托泊苷与羟丙基β-环糊精反应进行高能研磨。
本发明所述计量均为重量。
优选地，颗粒的处方为（按重量计）：
依托泊苷包合物 25份
乳糖和蔗糖的组合物（二者重量比例为 20份
7.2:3.5）
交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠的组 20份
合物（二者重量比例为2.7:6.5）
糖精钠或者阿斯巴甜 2份
实施例1处方
依托泊苷包合物：依托泊苷:羟丙基β-环糊精为1:2
依托泊苷包合物 25份
乳糖和蔗糖的组合物（二者重量比例为 20份
7.2:3.5）
交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠的组 20份
合物（二者重量比例为2.7:6.5）
糖精钠 2份
制备方法：
1.按照下述方法制备依托泊苷包合物：
（1）在水或含水乙醇介质中，按一定比例，将依托泊苷与羟丙基β-环糊精反应，将所得溶液经微孔滤膜过滤至澄清，从混合物中分离出包合物；或
（2）以固体形式，将依托泊苷与羟丙基β-环糊精反应；或
（3）依托泊苷与羟丙基β-环糊精反应进行高能研磨。
2.将依托泊苷包合物粉碎过100目筛，将其余辅料粉碎过80目筛；准确称取处方量的原辅料，混合均匀，加适量水将混合物调成膏状在制粒机上制粒，18目筛整粒，60℃干燥，即得颗粒。
实施例2处方
依托泊苷包合物：依托泊苷:羟丙基β-环糊精为1:2
依托泊苷包合物 25份
乳糖和蔗糖的组合物（二者重量比例为 20份
7.2:3.5）
交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠的组 15份
合物（二者重量比例为2.7:6.5）
阿斯巴甜 2份
制备方法同上。
实施例3
将实施例1所述依托泊苷和羟丙基β-环糊精在50%乙醇中充分研磨至形成均匀膏体，经真空干燥后得白色粉末，该粉末的水中溶解性能较未包合的依托泊苷提高了12倍。
对比实施例1
依托泊苷包合物：依托泊苷:羟丙基β-环糊精为1:2
依托泊苷包合物 25份
乳糖和蔗糖的组合物（二者重量比例为 20份
1:1）
交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠的组 20份
合物（二者重量比例为2.7:6.5）
阿斯巴甜 2份
制备方法同上。
对比实施例2
依托泊苷包合物：依托泊苷:羟丙基β-环糊精为1:2
依托泊苷包合物 25份
乳糖和蔗糖的组合物（二者重量比例为 20份
7.2:3.5）
交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠的组 20份
合物（二者重量比例为1:1）
阿斯巴甜 2份
制备方法同上。
对比实施例3
依托泊苷包合物：依托泊苷:羟丙基β-环糊精为1:2
依托泊苷包合物 25份
淀粉 20份
交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠的组 20份
合物（二者重量比例为2.7:6.5）
阿斯巴甜 2份
制备方法同上。
对比实施例4
依托泊苷包合物：依托泊苷:羟丙基β-环糊精为1:2
依托泊苷包合物 25份
乳糖和蔗糖的组合物（二者重量比例为 20份
7.2:3.5）
交联聚维酮 20份
糖精钠 2份
制备方法同上。
对比实施例5
依托泊苷包合物：依托泊苷:羟丙基β-环糊精为1:2
依托泊苷包合物 25份
乳糖和蔗糖的组合物（二者重量比例为 20份
7.2:3.5）
微晶纤维素 20份
阿斯巴甜 2份
制备方法同上。
对比实施例6
依托泊苷包合物：依托泊苷:羟丙基β-环糊精为1:2
依托泊苷包合物 25份
乳糖 20份
微晶纤维素 20份
阿斯巴甜 2份
制备方法同上。
依托泊苷颗粒分散均匀性和体外溶出度测定
（1）按照2010版中国药典二部规定的方法，取实施例1、2及对比实施例1-6颗粒各6g，置250ml烧杯中，加入约20℃的水100ml，振摇。实施例1、2颗粒在2分钟内全部溶解并通过二号筛，比药典规定的3分钟时限缩短100%。对比实施例1-6颗粒振摇7分钟后全部溶解并通过二号筛。
（2）溶出度试验结果显示：照溶出度测定法（中国药典2010版二部附录XC第二法），以0.01mol/L盐酸溶液900ml作为溶出介质，转速为50转/分，依法操作，照紫外-可见分光光度法测定颗粒溶出量，结果为在50秒内实施例1、2颗粒的溶出百分率在80-90%左右，在90秒内已基本全部溶出。对比实施例1-6颗粒在3分钟后溶出百分率在20%左右，7分钟内基本全部溶出。结果见下表1.和表2.
表1 溶解速度
| 样品 | 溶解速度（秒） |
| 实施例1 | 56 |
| 实施例2 | 57 |
| 对比实施例1 | 172 |
| 对比实施例2 | 169 |
| 对比实施例3 | 169 |
| 对比实施例4 | 188 |
| 对比实施例5 | 173 |
| 对比实施例6 | 207 |
表2溶出百分率
由表1和表2的实验数据可以看出，采用了特定辅料制备得到的依托泊苷颗粒（实施例1和实施例2）的溶解性和溶出度最优。
对比实施例1中选用的赋形剂类型没有改变，但是乳糖和蔗糖的组合物中二者的重量比例进行了变更，对比实施例2中选用的崩解剂类型没有改变，但是交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠的组合物中二者的重量比例进行了改变，对比实施例3中赋形剂变更为淀粉，对比实施例4崩解剂变更为单一的交联聚维酮，对比实施例5中崩解剂变更为微晶纤维素，对比实施例6中赋形剂变更为乳糖，崩解剂变更为微晶纤维素。由表1和表2的实验数据可以看出，在各成分用量完全相同的情况下，无论是辅料类型发生了改变，还是辅料类型没有改变但改变了组分的用量比例，制备得到的依托泊苷颗粒的溶解性和溶出度均显著降低。
依托泊苷颗粒稳定性试验
对实施例1、2以及对比实施例1-6的颗粒的外观、溶出度、含量及溶解时间进行了影响因素考察。
（1）高温试验：取实施例1、2及对比实施例1-6样品适量平铺于培养皿中，置于60℃的恒温箱中放置10天，于此期间第0、5、10天，分别取样品测定，测定结果见表3.
（2）高湿试验：取样品适量平铺于培养皿中，于25℃相对湿度RH90%±5%的条件下放置10天，于此期间第0、5、10天，分别取样品测定，测定结果见表3.
（3）强光照射试验，取样品适量平铺于培养皿中，置于光橱中在4500Lx±500Lx的条件光照10天，于此期间第0、5、10天，分别取样品测定，测定结果见表3.
表3.各实施例颗粒高温高湿及强光下稳定性
由表3的实验数据可以看出，无论是辅料类型发生了改变，还是辅料类型没有改变但改变了组分的用量比例，制备得到的依托泊苷颗粒（对比实施例1-6）的稳定性相对于实施例1、2均显著降低。
Claims (5)
1.一种颗粒，其中活性成分为依托泊苷。
2.如权利要求1所述的颗粒，其中依托泊苷为包合物，包合材料为羟丙基β-环糊精，依托泊苷与包合材料的重量比例为3:1-1:3。
3.如权利要求2所述的颗粒，其中包括：
依托泊苷包合物 20-50份
赋形剂 15-50份
崩解剂 20-30份
矫味剂 1-5份
依托泊苷包合物 20-50份
赋形剂 15-50份 。
4.如权利要求3所述的颗粒，其中所述赋形剂为乳糖和蔗糖的组合物，二者重量比例为7.2:3.5，崩解剂为交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠的组合物，二者重量比例为2.7:6.5，矫味剂选自糖精钠或者阿斯巴甜。
5.如权利要求4所述的颗粒，其中依托泊苷包合物中依托泊苷:羟丙基β-环糊精为1:2，
依托泊苷包合物 25份
乳糖和蔗糖的组合物（二者重量比 20份
例为7.2:3.5）
交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠 20份的组合物（二者重量比例为2.7:6.5）
糖精钠或者阿斯巴甜 2份 。
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