WO2003002532A1 - Cyclic diamine compounds having fused-ring groups - Google Patents

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Tatsuhiko Kodama
Masahiro Tamura
Toshiaki Oda
Yukiyoshi Yamazaki
Masahiro Nishikawa
Takeshi Doi
Yoshinori Kyotani
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Kowa Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention provides a novel cyclic diamine compound having a cell adhesion inhibitory action and a cell invasion inhibitory action, and useful as an anti-asthmatic agent, an anti-allergic agent, an anti-rheumatic agent, an anti-atherosclerotic agent, an anti-inflammatory agent and the like. And a medicament containing the same.
  • leukocytes in the activated blood stream adhere to vascular endothelial cells via an interaction called rolling or tethering with the activated vascular endothelial cells (adh). esi on) Thereafter, it invades the vascular endothelium (tran smigration) and infiltrates the inflammation site (Springer TA. Et al., Annu. Rev. Physio 1.57, 827-872 (1995)).
  • the adhesion between leukocytes and vascular endothelial cells depends on the stimulation of cytokines and other factors, such as the immunoglobulin super family 1 (ICAM-1 and VCAM-1) and the selectin family (E-selectin, etc.).
  • cytokines and other factors such as the immunoglobulin super family 1 (ICAM-1 and VCAM-1) and the selectin family (E-selectin, etc.).
  • IAM-1 and VCAM-1 the immunoglobulin super family 1
  • E-selectin electin, etc.
  • Various cell adhesion molecules such as the integrin family (LFA-1, VLA-4, etc.) and CD44 play important roles (Clinical Immunity, 30, Supp 1.18 (1998)). It has been pointed out that there is a relationship with enhanced expression of cell adhesion molecules.
  • drugs that can inhibit adhesion via cell adhesion molecules include allergic diseases such as bronchial asthma, dermatitis, rhinitis and conjunctivitis, rheumatoid arthritis, nephritis, inflammatory bowel disease, diabetes, and atherosclerosis. It is considered to be effective as a prophylactic and therapeutic agent for autoimmune diseases such as those and chronic inflammatory diseases.
  • ICAM_1, VCAM-1, P-selectin, E-selectin on vascular endothelial cells that serve as antibodies or ligands for leukocyte-side cell adhesion molecules such as LFA-1, Mac-1, VLA-4
  • LFA-1, Mac-1, VLA-4 leukocyte-side cell adhesion molecules
  • VLA-4 neutralizing antibodies against VCAM-1 and its counterpart receptor, VLA-4, can delay the onset of diabetes in a NOD mouse model that spontaneously develops (Michie SA. Et al., Curr. Top M icroiol. I mmu no 1. 231, 65-83 (1998)).
  • Antibodies to VLA-4 or ICAM-1 and its counter receptor LFA-1 also inhibit eosinophil infiltration in guinea pig or mouse allergic conjunctivitis models (Ebihara et al., Currrent Eye Res. 19, 20-25 (1999), Whitcup SM. Et al., C1 in.Immu no 1.93, 107-113 (1999)), a monoclonal antibody against VCAM-1 was expressed in mouse DSS-induced colitis. Suppresses leukocyte infiltration and delays the onset of colitis in a model (Soriano A. et al., Lab. Invest. 80, 1 541-1551 (2000)).
  • anti-VL A-4 antibody and anti-CD44 antibody suppress its onset in a mouse collagen-induced arthritis model (Zeid 1er A. et al., Autiimmunity 21, 245-252 (1995)).
  • suppression of infiltration of leukocytes into inflammatory tissues is observed as in the case of the inflammatory model test (Bendje 110u1F. Et al., C1. in.Ex.Immu no 1.119, 57-63 (2000), Wo 1 yniec WW. et al., Am. J. Respir. Cell Mo 1.B iol. 18, 777-785 (1998) Builard DC. Et al., J. Immuno 1.157, 3153-3158 (1996)).
  • an object of the present invention is to provide a substance which has cell adhesion and cell invasion inhibitory actions, and further has excellent anti-asthmatic action, anti-allergic action, anti-rheumatic action, anti-atherosclerotic action and anti-inflammatory action. And Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies to obtain a substance that inhibits cell adhesion and cell invasion.
  • the compound represented by the following general formula (1) has an excellent cell adhesion inhibiting action.
  • the present invention has been found to be useful as an antiallergic agent, an antiasthmatic agent, an antirheumatic agent, an antiatherosclerotic agent, and an antiinflammatory agent, and has completed the present invention.
  • R 1 and R 2 each represent a hydrogen atom or a methoxy group; when R 2 is a hydrogen atom, R 1 is a methoxy group; when R 2 is a methoxy group, R 1 is a hydrogen atom
  • B represents a nitrogen atom, CH or CR 4 (where R 4 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group, an aryl group or an aryl group).
  • m represents a number of 1 or 2;
  • n represents a number of 1 to 5];
  • the present invention also provides a medicine containing the above cyclic diamine compound, an acid addition salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition comprising the above cyclic diamine compound, an acid addition salt thereof or a hydrate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention further provides the use of the above-mentioned cyclic diamine compound, an acid addition salt thereof or a hydrate thereof for the production of a medicament.
  • the present invention provides a method for treating a disease caused by cell adhesion and Z or cell infiltration, which comprises administering to a patient in need an effective amount of the above-mentioned cyclic diamine compound, an acid addition salt thereof or a hydrate thereof. It provides a method.
  • the lower alkyl group represented by R 3 and R 4 includes a C 1, C 6 _alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, and an n-butyl group. And isobutyl group, tert-butyl group, n-pentyl group and n-hexyl group. Among them, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group and an isopropyl group are preferred.
  • hydroxy lower alkyl group examples include a hydroxy-C 2 -C 6 -alkyl group, for example, a 2-hydroxyethyl group, a 2-hydroxy_1-methylethyl group, a 2-hydroxy_1,1-dimethylethyl group, and a 3-hydroxy group.
  • a 2-hydroxyethyl group a 2-hydroxy_1-methylethyl group
  • a 2-hydroxy_1,1-dimethylethyl group a 3-hydroxy group.
  • Propyl group, 3-hydroxy-1-methylpropyl group, 4-hydroxybutyl group, 5-hydroxypentyl group and 6-hydroxyhexyl group, especially 2-hepta-droxityl group and 2-hydroxy-1-methylethyl group , 2-hydroxy-1,1-dimethylethyl, 3-hydroxypropyl and the like are preferred.
  • Lower alkoxy lower alkyl groups include C, 1 C 6 -alkoxy-C -C e -alkyl groups, for example, 2-methoxyethyl group, 2-methoxy-1 monomethylethyl group,
  • 3-Methoxypropyl group 2-ethoxyethoxyl group, 2-ethoxy-1-methylethyl group, 2-ethoxy-1,1-dimethylethyl group, 3-ethoxypropyl group, 2-propoxyshetyl group, 2-propoxy-1- Methylethyl, 2-propoxy1,1-dimethylethyl, 3-propoxypropyl and the like are preferred.
  • the Ariru group C 6 -.
  • Aryl group for example, phenyl group.
  • the aryl lower alkyl group include a C 6 —C IQ —aryl —di- 6 —alkyl group, such as a phenethyl group and a benzyl group.
  • a hydrogen atom, a —C ”alkyl group or a phenyl group is particularly preferred, and a hydrogen atom, a methyl group or a phenyl group is more preferred.
  • n is a number of 1 to 5, or more preferably 1 to 4, and particularly preferably 1 to 3.
  • the acid addition salt of the compound (1) of the present invention is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • examples thereof include hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, and phosphate.
  • Acid addition salts of mineral acids such as benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, oxalate, maleate, fumarate, tartaric acid
  • acid addition salts of organic acids such as salts, citrates and acetates.
  • the compound (1) of the present invention may exist in the form of a solvate represented by a hydrate, and the solvate is also included in the present invention.
  • the compound (1) of the present invention can be produced according to the following Method A or Method B.
  • X represents a halogen atom, an alkylsulfonyloxy group or an arylsulfonyloxy group, and R 1 , R ⁇ A, B, m and n are the same as above]
  • the present invention compound (1) is obtained by condensing the compound (2) with the cyclic diamine (3).
  • the halogen atom represented by X is preferably a chlorine atom or a bromine atom.
  • the alkylsulfonyloxy group is preferably a methanesulfonyloxy group, and the arylsulfonyloxy group is preferably a p-toluenesulfonyloxy group.
  • the condensation reaction between the compound (2) and the cyclic diamine (3) is performed, for example, in a solvent such as N, N-dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), or acetonitrile in the presence of a base such as potassium carbonate at 0 ° C. To 100, preferably at room temperature for 1 hour to several days, more preferably 5 hours.
  • a solvent such as N, N-dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), or acetonitrile
  • a base such as potassium carbonate
  • R 5 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 1 , R 2 ABn and X are the same as described above]
  • the carboxylic acid or its ester (4) or aldehyde (5) is reduced with a reducing agent such as lithium aluminum hydride to give an alcohol (6), which is then added to a halo such as thionyl chloride.
  • the compound (2) can be obtained by reacting with a genating agent or a sulfonylating agent such as malesulfonyl chloride or p-toluenesulfonyl chloride.
  • the alcohol (6) can also be obtained by subjecting the terminal olefin to a Hide-Portion reaction followed by an oxidation reaction.
  • the compound (2) having a quinazoline skeleton can also be produced according to the following reaction formula.
  • the compound (1) of the present invention can be obtained by condensing the carboxylic acid (4) with the cyclic diamine (3) and reducing the obtained amide (7).
  • the condensation reaction between the carboxylic acid (4) and the cyclic diamine (3) is carried out, for example, in a solvent such as toluene, benzene, dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran (THF), dioxane, or acetonitrile in a solvent such as 4- (dimethylamino) pyridine.
  • a solvent such as toluene, benzene, dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran (THF), dioxane, or acetonitrile
  • a solvent such as 4- (dimethylamino) pyridine.
  • the compound (1) of the present invention can be obtained by the above-mentioned method, and if necessary, can be purified by a conventional purification means such as a recrystallization method or column chromatography. If necessary, the desired salt or solvate can be prepared by a conventional method.
  • the compound (1) of the present invention has an asymmetric carbon, the present invention includes all stereoisomers.
  • the compound of the present invention (1) thus obtained, or a salt or solvate thereof, exhibits an excellent cell adhesion inhibitory action as shown in Examples described later, and is a disease caused by cell adhesion or cell infiltration in animals including humans. It is useful as a medicament for treating or preventing asthma, allergy, rheumatism, arteriosclerosis, inflammation and the like.
  • the medicament of the present invention comprises the compound (1), a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • the administration form is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose of treatment. Preparations, injections, suppositories, ointments, inhalants, eye drops, nasal drops, and patches. Compositions suitable for these administration forms are formulated with a pharmaceutically acceptable carrier. It can be produced by a conventional formulation method known to those skilled in the art.
  • the compound (1) of the present invention is usually treated with excipients and, if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, a flavoring agent, and the like. Tablets, coated tablets, granules, powders, capsules, etc. can be produced by the method.
  • Such additives may be those commonly used in the art, such as lactose, sucrose, sodium chloride, dextrose, starch, calcium carbonate, kaolin, microcrystalline cellulose.
  • Water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carbohydrate Xymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl starch, methylcellulose, ethylcellulose, shellac, calcium phosphate, polyvinylpyrrolidone, etc.Disintegrants are dried starch, sodium alginate, agar powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, lauryl Examples include sodium sulfate, monoglyceride stearic acid, and lactose; purified talc, stearate, borax, polyethylene glycol, and the like as lubricants; and sucrose, orange peel, citric acid, tartaric acid, and the like as flavoring agents. .
  • a flavoring agent When preparing a liquid preparation for oral use, a flavoring agent, a buffer, a stabilizing agent, a flavoring agent, etc. are added to the compound (1) of the present invention to produce an oral solution, a syrup, an elixir, etc. in a conventional manner.
  • a flavoring agent includes vanillin
  • a buffering agent includes sodium citrate
  • a stabilizing agent includes tragacanth, gum arabic, and gelatin.
  • a pH adjuster, a buffer, a stabilizing agent, an isotonic agent, a local anesthetic, etc. are added to the compound (1) of the present invention, and subcutaneous, intramuscular and intravenous injections are performed by a conventional method.
  • Agent can be manufactured.
  • the pH adjusting agent and the buffer include sodium citrate, sodium acetate, sodium phosphate and the like.
  • the stabilizer include sodium pyrosulfite, EDTA, thioglycolic acid, thiolactic acid and the like.
  • Local anesthetics include proforce hydrochloride, lidocaine hydrochloride and the like.
  • the isotonic agent include sodium salt, glucose and the like.
  • the compound (1) of the present invention may be formulated with a pharmaceutical carrier known in the art, for example, polyethylene glycol, lanolin, cocoa butter, fatty acid triglyceride, and, if necessary, Tween (registered trademark). After adding a surfactant such as described above, it can be produced by a conventional method.
  • a pharmaceutical carrier known in the art, for example, polyethylene glycol, lanolin, cocoa butter, fatty acid triglyceride, and, if necessary, Tween (registered trademark).
  • a base, a stabilizing agent, a wetting agent, a preservative and the like usually used for the compound (1) of the present invention are blended as necessary, and they are mixed and formulated by a conventional method.
  • Bases include liquid paraffin, white petrolatum, beeswax, octyldode Sil alcohol, paraffin and the like.
  • the preservative include methyl P-hydroxybenzoate, ethyl P-hydroxybenzoate, propyl P-hydroxybenzoate and the like.
  • inhalants In addition to the above, inhalants, eye drops, and nasal drops can be prepared by conventional methods.
  • the dosage of the medicament of the present invention varies depending on the age, body weight, symptoms, administration form, number of administrations and the like, but usually 1 to 1000 mg of the compound (1) of the present invention is administered to an adult once or once a day. It is preferable to administer orally or parenterally in several divided doses.
  • Lithium aluminum hydride (579 mg) was added to anhydrous THF (4 OmL) under an argon stream under ice-cooling, and then 5,6,7-trimethoxynaphthalene-1-carboxylic acid (4.0 g) was added.
  • An anhydrous THF (4 OmL) solution was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
  • Ether (15 OmL) was added to the reaction solution, sodium sulfate decahydrate was added, and the mixture was stirred for 15 minutes.
  • methyltriphenylphosphonium bromide (2.8 g) was suspended in anhydrous THF (1 OmL), and a 1.7M tert-butyllithium hexane solution (3.3 mL) was added dropwise at _20. After stirring at room temperature for 1 hour, the mixture was cooled again to ⁇ 20 ° C., and a solution of 5,6,7-trimethoxynaphthalene-12-carbaldehyde (1.26 g) in anhydrous THF (3 OmL) was added. The mixture was added dropwise and stirred at room temperature overnight. The solvent was distilled off, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Xylene (15 mL) is placed in a three-necked flask and stirred under reflux.
  • Methyl 5,6,7-trimethoxyindole-2-carboxylate (70 Omg) was dissolved in methanol (13 mL), powdered potassium hydroxide (45 Omg) was added, and the mixture was stirred under reflux for 3 hours. After allowing to cool, concentrate under reduced pressure, add water to the residue and dissolve Was washed with ether. Subsequently, the aqueous layer was neutralized with dilute hydrochloric acid, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain the title compound.
  • the title compound was obtained by treating 4,5,6-trimethoxyindole-2-methyl-2-rubinate (70 Omg) in the same manner as in Production Example 36.
  • N-methyl ⁇ 4,5,6-trimethoxyindole-2-methylpyruvate (19 Omg) was treated in the same manner as in Production Example 36 to give the title compound.
  • N-Methyl-4,5,6-trimethoxyindole-1-carboxylic acid 200 mg was reacted with piperazine (35 mg) in the same manner as in Production Example 37 to give the title compound.
  • N-Methyl-4,5,6-trimethoxyindole-2-carboxylic acid 130 mg was reacted with homopidazine (24 mg) in the same manner as in Production Example 37 to obtain the title compound.
  • 4,5,6-Trimethoxyindole-2-methyl carboxylate (533 mg), benzene bromide (0.22 mL), copper oxide (64 mg), and potassium hydroxide (336 mg) are suspended in anhydrous DMF (1 OmL). It became cloudy and was stirred under reflux for 6 hours under an argon stream. After cooling, the reaction solution was dissolved in water (100 mL) and filtered through celite. The filtrate was extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the title compound was obtained by reacting 1-phenyl 4,5,6-trimethoxyindole-2-carboxylic acid (91 mg) and homopidazine (14 mg) in the same manner as in Production Example 37.
  • the title compound was obtained by reacting 1-methyl-4,5,6-trimethoxyindole 2- 2-propanol (25 Omg) and ethyl ethyl ethylphosphonoacetate (0.3 mL) in the same manner as in Production Example 17. .
  • Methyl 2-nitro-3,4,5-trimethoxybenzoate (6.9 g) was treated in the same manner as in Production Example 2 to obtain the title compound.
  • 1,2-Diamino-1,3,4,5-trimethoxybenzene (675 mg) and triethylamine (1.4 mL) are dissolved in dry dichloromethane (25 mL), and benzyloxyacetyl chloride (1.34 mL) is dissolved under ice-cooling. Was added, and the mixture was stirred as it was for 4 hours.
  • xylene 30 mL
  • p-toluenesulfonic acid monohydrate 2.0 dissolved.
  • methanol saturated with ammonia was added to the reaction solution to form a homogeneous solution, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was roughly purified by a short column of si
  • the isomer of the title compound was isolated from the silica gel preparative TLC of Production Example 67.
  • Oxalyl chloride (0.78 mL) was dissolved in dichloromethane (10 mL), and DMSO (1.49 mL) was added dropwise at ⁇ 78 ° C., followed by stirring for 30 minutes.
  • a solution of 2-hydroxymethyl-5,6,7-trimethoxybenzothiazol (1.53 g) in dichloromethane (10 mL) was added dropwise at -78 ° C, followed by stirring for 1 hour.
  • 6-Nitro-2,3,4-trimethoxyphenol (1.25 g) and triethylamine (1.12 mL) are dissolved in dichloromethane (20 mL), and benzyloxyacetyl chloride (1.lmL) is dissolved under ice-cooling. Was added dropwise, and the mixture was stirred as it was for 2 hours.
  • Benzyloxyacetic acid (6'-Nitro 2 ', 3'',4'-Trimethoxyf Phenyl) ester (1.38 g) was dissolved in methanol (40 mL), 10% palladium carbon (560 mg) was added, the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 7 hours, the reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated. . The residue was dissolved in xylene (50 mL), p-toluenesulfonic acid monohydrate (350 mg) was added, and the mixture was stirred under reflux for 1 hour.
  • N, N'-bis (3-methyl-4,5,6_trimethoxybenzofuran-1-carbonyl) homopidazine (117 mg) was treated in the same manner as in Example 18 to obtain the title compound as a free base.
  • 6-Nitro-1,2,3,4-trimethoxybenzaldehyde (1.6 g) was dissolved in DMF (15 mL), and potassium carbonate (1.28 g) was added. Under ice-cooling, methyl thioglycolate (0.68 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred for 40 minutes. Then the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Water was added to the mixture, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. Residue Purification by force gel column chromatography (ethyl acetate: hexane 1: 4) gave the title compound.
  • the method was performed with reference to the method of Ross et al. (J. Biol. Chem., 267, 8537-8543 (1992)). That is, after culturing human umbilical vein-derived vascular endothelial cells (HUVEC) in a 48-well plate until they are confluent, 1 L_10 or TNFa was added. Five hours after the addition, 1 ⁇ 10 6 cells of U937, which is a cell derived from human monocyte histiocytes fluorescently labeled with PKH2 (manufactured by Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.), were added to each well.
  • U937 which is a cell derived from human monocyte histiocytes fluorescently labeled with PKH2 (manufactured by Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.
  • HUVEC is EGM—
  • the compound (1) of the present invention has excellent inhibitory effects on cell adhesion and cell invasion, It is useful as a medicament for preventing or treating ghee, asthma, rheumatism, arteriosclerosis, inflammation and the like.

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Description

明 細 書 縮合環式基を有する環状ジァミン化合物 技術分野
本発明は、 細胞接着阻害作用及び細胞浸潤阻害作用を有し、 抗喘息剤、 抗ァレ ルギ一剤、 抗リウマチ剤、 抗動脈硬化剤、 抗炎症剤等として有用な新規環状ジァ ミン化合物及びそれを含有する医薬に関する。 背景技術
種々の炎症性疾患において、 炎症部位への白血球の浸潤が認められる。 例えば
、 喘息患者の気管支への好酸球の浸潤 （Ohk awa r a Y. ら、 Am. J. R e s p i r . Ce l l Mo 1. B i o l . 12, 4-12 (1995)) 、 動脈硬化症 の血管へのマクロファージゃ T細胞の浸潤 （S a k a i A. ら、 Ar t e r i o s c 1 e r Th r omb. Va s e. B i o l. 17, 310-316 (1997)) 、 ァ トピー性皮膚炎患者 （Wak i t a H. ら、 J. Cu t an. Pa t ho l . 21, 33-39 (1994)) や接触皮膚炎患者の皮膚への T細胞、 好酸球の浸潤 （S a t oh T. ら、 Eu r. J. Immuno l . 27, 85-91 (1997)) 、 及び慢性関 節リウマチ患者の関節滑膜への種々の白血球の浸潤 （Tak PP. ら、 C 1 i n. I mmu n o 1. I mmu n o p a t h o 1. 77, 236-242 (1995) ) など が報告されている。
これらの白血球の浸潤は、 炎症局所で産生されるサイト力イン、 ケモカイン、 リピッド及び補体等によって惹起される （A l be l d a SM. ら、 FASE B J. 8, 504-512 (1994)) 。 活性化した血流中の白血球は、 同じく活性化さ れた血管内皮細胞とローリング （r o 1 1 i n g) 又はテ一夕リング （t e t h e r i n g) と呼ばれる相互作用を介して、 血管内皮細胞と接着 （adh e s i on) する。 その後、 血管内皮を潜り抜け （t r an smi g r a t i on) 炎 症部位へと浸潤する （Sp r i nge r TA. ら、 Annu. Re v. Ph y s i o 1. 57, 827-872 (1995)) 。 この過程における白血球と血管内皮細胞との 接着には、 サイトカインなどの刺激により細胞表面に発現するィムノグロブリン スーパ一ファミリ一 （I CAM- 1、 VCAM- 1など） 、 セレクチンファミリー (E -セレクチンなど） 、 インテグリンファミリー （LFA- 1、 VLA- 4など ) 及び CD 44などの種々の細胞接着分子が重要な役割を果たしており （臨床免 疫， 30, Su pp 1. 18 (1998)) 、 病態と細胞接着分子の発現亢進との関連性 が指摘されている。
従って、 細胞接着分子を介した接着を阻害することができる薬剤は、 気管支喘 息、 皮膚炎、 鼻炎、 結膜炎などのアレルギー疾患、 慢性関節リウマチ、 腎炎、 炎 症性腸疾患、 糖尿病、 動脈硬化症などの自己免疫疾患や慢性炎症性疾患などの予 防薬及び治療薬として有効であると考えられる。 事実、 LFA- 1、 Ma c-1, V L A— 4などの白血球側の細胞接着分子に対する抗体あるいはそのリガンドと なる血管内皮細胞側の I CAM_ 1、 VCAM— 1、 P-セレクチン、 E -セレ クチンなどに対する抗体が、 種々の動物病態モデルにおいて白血球の炎症局所へ の浸潤を抑制することが報告されている。 例えば、 VCAM— 1とそのカウンタ 一受容体である V L A— 4に対する中和抗体は糖尿病を自然発症する N O Dマウ スモデルにおいてその発症を遅延することができる （M i c h i e SA. ら、 Cu r r. Top. M i c r o i o l . I mmu n o 1. 231, 65-83 (1998) ) 。 また、 VLA— 4、 または I CAM— 1とそのカウンター受容体 LFA— 1 に対する抗体は、 モルモットまたはマウスアレルギー性結膜炎モデルにおいて好 酸球の浸潤を抑制し （Eb i h a r aら、 Cu r r e n t Eye Re s. 19 , 20-25 (1999)、 Wh i t c u p SM. ら、 C 1 i n. I mmu n o 1. 93, 107-113 (1999)) 、 VCAM— 1に対するモノクローナル抗体は、 マウス DS S誘導性大腸炎モデルにおいて白血球浸潤を抑制して大腸炎の発症を遅延させる ことが報告されている （S o r i a n o A. ら、 L a b. I nv e s t. 80, 1 541-1551 (2000)) 。 更に、 抗 VL A— 4抗体、 抗 CD 44抗体はマウスコラ一 ゲン誘導性関節炎モデルにおいてその発症を抑制させる （Z e i d 1 e r A. ら、 Au t o i mmu n i t y 21, 245-252 (1995)) 。 また、 これらの細胞接 着分子を欠損させたマウスにおいても炎症モデルの試験と同様に白血球の炎症組 織への浸潤の抑制が観察される （B e n d j e 1 1 0 u 1 F. ら、 C 1 i n. Ex . I mmu n o 1. 119, 57-63 (2000), Wo 1 y n i e c WW. ら、 Am. J. Re s p i r. Ce l l Mo 1. B i o l . 18, 777-785 (1998)、 Bu i l a r d DC. ら、 J. I mmu n o 1. 157, 3153-3158 (1996)) 。
しかしながら、 抗体類を用いた開発には、 抗体がペプチド性高分子であるため 、 経口投与が困難であるだけでなく、 抗原性に基づくアレルギー反応等の副作用 の可能性が問題点として考えられる。
これに対して、 経口投与化を目指した種々の低分子の細胞接着阻害作用化合物 が報告されている。 ベンゾチォフェン誘導体 （Bo s c h e 1 1 i DH. ら、 J. Me d. Ch em. 38, 4597-4614 (1995)) 、 ナフ夕レン誘導体 （特開平 1 0-147568号公報） 、 ヒドロキシ安息香酸誘導体 （特開平 10- 182550号公報） 、 リ ダナン類 （特開平 10-67656号公報） 、 2-置換べンゾチアゾ一ル誘導体 （特開 200 0 - 086641号公報） 、 縮合ピラジン化合物 （特開 2000- 319277号公報） 、 2， 6-ジ アルキル- 4 -シリル-フエノール （特表 2000-509070号公報） 等であるが、 必ずし も十分に目的を達成していない状況である。 特開平 9- 143075号公報、 特開平 1 1 - 92282号公報に記載されている環状ジァミン化合物においては、 十分な細胞接 着阻害作用を示すものではなく、 更に活性の向上が望まれている。
従って本発明は細胞接着及び細胞浸潤阻害作用を有し、 さらに優れた抗喘息作 用、 抗アレルギー作用、 抗リウマチ作用、 抗動脈硬化作用及び抗炎症作用を有す る物質を提供することを目的とする。 発明の開示
かかる実情に鑑み、 本発明者らは細胞接着及び細胞浸潤を阻害する物質を得る ベく鋭意研究を行なった結果、 下記一般式 （1 ) で表される化合物が、 優れた細 胞接着阻害作用及び細胞浸潤阻害作用を有し、 抗アレルギー剤、 抗喘息剤、 抗リ ゥマチ剤、 抗動脈硬化剤、 抗炎症剤として有用であることを見いだし本発明を完 成した。
すなわち本発明は、 次の一般式 （1 )
Figure imgf000006_0001
(1)
[式中、 R 1及び R2は、 それぞれ水素原子又はメトキシ基を示し、 R2が水素原子 であるときは R 1はメトキシ基を、 R2がメトキシ基であるときは R 1は水素原子を 示し； Aは、 酸素原子、 硫黄原子、 C H= C H、 C H = N又は N R3 (ここで R3 は、 水素原子、 低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 低級アルコキシ低 級アルキル基、 ァリール基又はァリール低級アルキル基を示す） を示し； Bは窒 素原子、 C H又は C R4 (ここで R4は水素原子、 低級アルキル基、 ヒドロキシ低 級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 ァリール基又はァリール低級ァ ルキル基を示す） を示し； mは 1又は 2の数を示し； nは 1〜 5の数を示す] で表わされる環状ジァミン化合物、 その酸付加塩又はそれらの水和物を提供する ものである。
また、 本発明は上記環状ジァミン化合物、 その酸付加塩又はそれらの水和物を 有効成分として含有する医薬を提供するものである。
さらに本発明は上記環状ジァミン化合物、 その酸付加塩又はそれらの水和物、 及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。 さらに本発明は上記環状ジァミン化合物、 その酸付加塩又はそれらの水和物の 医薬製造のための使用を提供するものである。
さらにまた、 本発明は上記環状ジァミン化合物その酸付加塩又はそれらの水和 物の有効量を必要とされる患者に投与することを特徴とする細胞接着及び Z又は 細胞浸潤に起因する疾患の処置方法を提供するものである。 発明を実施するための最良の形態
一般式 （1 ) において、 R3及び R4で表される低級アルキル基としては、 C ,一 C 6_アルキル基、 例えばメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル 基、 n—ブチル基、 イソブチル基、 t e r t—ブチル基、 n—ペンチル基、 n _ へキシル基が挙げられるが、 特にメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプ 口ピル基等が好ましい。
ヒドロキシ低級アルキル基としては、 ヒドロキシー C 2— C6—アルキル基、 例 えば、 2—ヒドロキシェチル基、 2—ヒドロキシ _ 1—メチルェチル基、 2—ヒ ドロキシ _ 1， 1ージメチルェチル基、 3—ヒドロキシプロピル基、 3—ヒドロ キシ一 2—メチルプロピル基、 4ーヒドロキシブチル基、 5—ヒドロキシペンチ ル基、 6—ヒドロキシへキシル基が挙げられ、 特に 2—七ドロキシェチル基、 2 ーヒドロキシー 1 一メチルェチル基、 2—ヒドロキシー 1 , 1—ジメチルェチル 基、 3—ヒドロキシプロピル基等が好ましい。
低級アルコキシ低級アルキル基としては C ,一 C 6—アルコキシ—C —C e—ァ ルキル基、 例えば、 2—メトキシェチル基、 2—メトキシー 1 一メチルェチル基、
2—メトキシー 1， 1—ジメチルェチル基、 3—メトキシプロピル基、 3—メト キシ一 2—メチルプロピル基、 4ーメトキシブチル基、 5—メトキシペンチル基、 6—メトキシへキシル基、 2 —エトキシェチル基、 2—エトキシー 1ーメチルェ チル基、 2 _ェトキシ_ 1， 1—ジメチルェチル基、 3—エトキシプロピル基、
3 —エトキシ _ 2—メチルプロピル基、 4一エトキシブチル基、 5 _エトキシぺ ンチル基、 6—エトキシへキシル基、 2—プロポキシェチル基、 2 _プロポキシ 一 1—メチルェチル基、 2—プロポキシ一 1 , 1—ジメテルエチル基、 3 —プロ ポキシプロピル基、 3 _プロポキシ—2—メチルプロピル基、 4—プロボキシブ チル基、 5—プロポキシペンチル基、 6—メトキシへキシル基、 2—ブトキシェ チル基、 2—ブトキシー 1 一メチルェチル基、 2—ブトキシ一 1 , 1—ジメチル ェチル基、 3—ブトキシプロピル基、 3 _ブトキシ— 2—メチルプロピル基、 4 一ブトキシブチル基、 5—ブトキシペンチル基、 6—ブトキシへキシル基、 2— ペンチルォキシェチル基、 2—ペンチルォキシー 1—メチルェチル基、 2—ペン チルォキシー 1 , 1ージメチルェチル基、 3 _ペンチルォキシプロピル基、 3— ペンチルォキシー 2—メチルプロピル基、 4—ペンチルォキシブチル基、 5—べ ンチルォキシペンチル基、 6—ペンチルォキシへキシル基、 2—へキシルォキシ ェチル基、 2—へキシルォキシ— 1 一メチルェチル基、 2—へキシルォキシ _ 1，
1 —ジメチルェチル基、 3—へキシルォキシプロピル基、 3—へキシルォキシ— 2—メチルプロピル基、 4—へキシルォキシブチル基、 5 _へキシルォキシペン チル基、 6 _へキシルォキシへキシル基が挙げられ、 特に 2—メトキシェチル基、
2—メトキシ— 1—メチルェチル基、 2—メトキシー 1， 1—ジメチルェチル基、
3 —メトキシプロピル基、 2—エトキシェチル基、 2—エトキシ— 1 —メチルェ チル基、 2—エトキシー 1 , 1—ジメチルェチル基、 3—エトキシプロピル基、 2—プロポキシェチル基、 2—プロポキシ一 1—メチルェチル基、 2—プロポキ シー 1 , 1—ジメチルェチル基、 3 —プロポキシプロピル基等が好ましい。
ァリール基としては、 C6— 。ーァリール基、 例えばフエニル基等が挙げられ る。 ァリール低級アルキル基としては、 C 6— C I Q—ァリ一ル _じ6—アルキル 基、 例えばフエネチル基、 ベンジル基等が挙げられる。
R 3及び R4としては、 水素原子、 —C「アルキル基又はフエニル基が特に 好ましく、 水素原子、 メチル基又はフエニル基がさらに好ましい。
一般式 （1 ) 中、
Figure imgf000009_0001
で示される骨格としては、 ナフタレン、 キノリン、 キナゾリン、 ベンズイミダゾ ール、 ベンゾチアゾール、 ベンゾキサゾール、 インドール、 ベンゾチォフェン及 びべンゾフランから選ばれる骨格が好ましい。
また、 nは 1〜5の数であるか、 1〜4の数がより好ましく、 1〜3の数が特 に好ましい。
本発明化合物 （1 ) の酸付加塩としては、 薬学上許容される塩であれば特に制 限されないが、 例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸 塩のような鉱酸の酸付加塩；安息香酸塩、 メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン 酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩、 シユウ酸塩、 マレイ ン酸塩、 フマル酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 酢酸塩のような有機酸の酸付加塩 を挙げることができる。
また、 本発明化合物 （1 ) は、 水和物に代表される溶媒和物の形態で存在し得 るが、 当該溶媒和物も本発明に包含される。
本発明化合物 （1 ) は、 次に示す A法又は B法に従って製造することができる。
[A法]
Figure imgf000010_0001
(1)
[式中、 Xはハロゲン原子、 アルキルスルホニルォキシ基又はァリ一ルスルホニ ルォキシ基を示し、 R1, R\ A、 B、 m及び nは前記と同じ]
すなわち、 化合物 （2) と環状ジァミン （3) とを縮合させることにより本発 明化合物 （1) が得られる。 一般式 （2) 中、 Xで示されるハロゲン原子として は塩素原子又は臭素原子が好ましい。 またアルキルスルホニルォキシ基としては、 メタンスルホニルォキシ基が、 ァリールスルホニルォキシ基としては p—トルェ ンスルホニルォキシ基が好ましい。
化合物 （2) と環状ジァミン （3) との縮合反応は、 例えば N, N—ジメチル ホルムアミド （DMF) 、 ジメチルスルホキシド （DMSO) 、 ァセトニトリル 等の溶媒中にて炭酸カリウム等の塩基存在下 0°Cから 1 0 0 、 好ましくは室温 にて 1時間から数日間、 更に好ましくは 5時間撹拌することにより行なわれる。 ここで用いられる化合物 （2) は、 例えば次の反応式に従って製造できる。
Figure imgf000011_0001
(2)
[式中、 R5は水素原子又は低級アルキル基を示し、 R1, R2 A B n及び X は前記と同じ]
すなわち、 カルボン酸又はそのエステル体 （4) 又はアルデヒド体 （5) を水 素化リチウムアルミニウム等の還元剤を用いて還元してアルコール体 （6) とし、 次いでこのものに塩化チォニル等のハ口ゲン化剤又はメ夕ンスルホニルク口リド、 p—トルエンスルホニルクロリド等のスルホ二ル化剤を反応させることにより化 合物 （2) が得られる。
またアルコール体 （6) は、 末端ォレフィンをハイド口ポレーシヨン反応、 続 いて酸化反応に付すことによつても得ることができる。
さらにキナゾリン骨格を有する化合物 （2) は次の反応式に従って製造するこ ともできる。
Figure imgf000012_0001
[B法]
Figure imgf000012_0002
(7)
Figure imgf000012_0003
(1)
[式中、 R1, R2、 A、 B、 m及び nは前記と同じ]
すなわち、 カルボン酸 （4) と環状ジァミン （3) とを縮合させ、 得られたァ ミド体 （7) を還元することにより本発明化合物 （1) が得られる。
カルボン酸 （4) と環状ジァミン （3) との縮合反応は、 例えばトルエン、 ベ ンゼン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 テトラヒドロフラン （THF) 、 ジォ キサン、 ァセトニトリル等の溶媒中、 4一 （ジメチルァミノ） ピリジンを触媒に 用いジシクロへキシルカルポジイミド、 1一ェチル—3— （3—ジメチルァミノ プロピル） カルポジィミド ·塩酸塩 （水溶性カルポジィミド ·塩酸塩） 等の脱水 縮合剤を用いて o r:により還流温度、 好ましくは室温にて 1時間より数日間、 好 ましくは一夜反応させることにより行なわれる。 また、 アミド体 （7 ) の還元反 応は、 例えば TH Fあるいはジェチルエーテル中で水素化リチウムアルミニウム 等の還元剤を用いて 0でより還流温度、 好ましくは室温にて 1時間より数日間、 好ましくは 6時間反応させることにより行なわれる。
本発明化合物 （1 ) は、 上記の方法によって得られるが、 さらに必要に応じて 再結晶法、 カラムクロマトグラフィーなどの通常の精製手段を用いて精製するこ とができる。 また必要に応じて、 常法によって前記した所望の塩又は溶媒和物に することもできる。 本発明化合物 （1 ) が不斉炭素を有する場合は、 本発明は全 ての立体異性体を含む。
かくして得られる本発明化合物 （1 ) 、 その塩又は溶媒和物は、 後記実施例に 示すように優れた細胞接着阻害作用を示し、 ヒトを含む動物の細胞接着又は細胞 浸潤に起因する疾患、 例えば喘息、 アレルギー、 リウマチ、 動脈硬化、 炎症等の 治療又は予防用の医薬として有用である。
本発明の医薬は、 前記化合物 （1 ) 、 その塩又はその溶媒和物を有効成分とす るものであり、 この投与形態は、 特に限定されず治療目的に応じて適宜選択でき、 例えば、 経口剤、 注射剤、 坐剤、 軟膏剤、 吸入剤、 点眼剤、 点鼻剤、 貼付剤のい ずれでもよく、 これらの投与形態に適した組成物は、 薬学的に許容される担体を 配合し、 当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
経口用固形製剤を調製する場合は、 本発明化合物 （1 ) に賦形剤、 必要に応じ て結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味剤、 矯臭剤等を加えた後、 常法により 錠剤、 被覆錠剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤等を製造することができる。 そのよ うな添加剤としては、 当該分野で一般的に使用されているものでよく、 例えば、 賦形剤としては、 乳糖、 白糖、 塩化ナトリウム、 ブドウ糖、 デンプン、 炭酸カル シゥム、 カオリン、 微結晶セルロース、 珪酸等を、 結合剤としては水、 エタノー ル、 プロパノール、 単シロップ、 ブドウ糖液、 デンプン液、 ゼラチン液、 カルボ キシメチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルス ターチ、 メチルセルロース、 ェチルセルロース、 シェラック、 リン酸カルシウム、 ポリビニルピロリ ドン等を、 崩壊剤としては乾燥デンプン、 アルギン酸ナトリウ ム、 カンテン末、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸カルシウム、 ラウリル硫酸ナトリウ ム、 ステアリン酸モノグリセリド、 乳糖等を、 滑沢剤としては精製タルク、 ステ アリン酸塩、 ホウ砂、 ポリエチレングリコール等を、 矯味剤としては白糖、 橙皮、 クェン酸、 酒石酸等を例示できる。
経口用液体製剤を調製する場合は、 本発明化合物 （1 ) に矯味剤、 緩衝剤、 安 定化剤、 矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を 製造することができる。 この場合、 矯味剤としてはバニリン等が、 緩衝剤として はクェン酸ナトリウム等が、 安定化剤としてはトラガント、 アラビアゴム、 ゼラ チン等が挙げられる。
注射剤を調製する場合は、 本発明化合物 （1 ) に p H調節剤、 緩衝剤、 安定化 剤、 等張化剤、 局所麻酔剤等を添加し、 常法により皮下、 筋肉及び静脈内注射剤 を製造することができる。 この場合の P H調製剤及び緩衝剤としてはクェン酸ナ トリウム、 酢酸ナトリウム、 リン酸ナトリウム等が挙げられる。 安定化剤として はピロ亜硫酸ナトリウム、 E D TA、 チォグリコール酸、 チォ乳酸等が挙げられ る。 局所麻酔剤としては塩酸プロ力イン、 塩酸リドカイン等が挙げられる。 等張 剤としては、 塩ィ匕ナトリウム、 ブドウ糖等が例示できる。
坐薬を調製する場合は、 本発明化合物 （1 ) に当業界において公知の製剤用担 体、 例えば、 ポリエチレングリコール、 ラノリン、 カカオ脂、 脂肪酸トリグリセ ライド等を、 さらに必要に応じてツイーン （登録商標） のような界面活性剤等を 加えた後、 常法により製造することができる。
軟膏剤を調製する場合は、 本発明化合物 （1 ) に通常使用される基剤、 安定化 剤、 湿潤剤、 保存剤等が必要に応じて配合され、 常法により混合、 製剤化される。 基剤としては、 流動パラフィン、 白色ワセリン、 サラシミツロウ、 ォクチルドデ シルアルコール、 パラフィン等が挙げられる。 保存剤としては、 P—ヒドロキシ 安息香酸メチル、 P—ヒドロキシ安息香酸ェチル、 P—ヒドロキシ安息香酸プロ ピル等が挙げられる。
上記以外に、 常法により吸入剤、 点眼剤、 点鼻剤とすることもできる。
本発明の医薬の投与量は年齢、 体重、 症状、 投与形態及び投与回数などによつ て異なるが、 通常は成人に対して本発明化合物 （1) として 1日 1〜 1000m gを 1回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。 実施例
次に実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、 本発明はこれに何ら限定され るものではない。
製造例 1
5, 6, 7—トリメトキシナフ夕レン—2—力ルポ二トリルの合成：
Figure imgf000015_0001
無水 THF (5mL) にアルゴン気流下— 78 で、 2. 0Mリチウムジイソ プロピルアミド （2. 55mL) を滴下し、 30分間撹拌した。 次いで 3—シァ ノプロピオンアルデヒドジメチルァセタール （672mg) の無水 THF (5m L) 溶液を滴下し、 — 78^で 1時間撹拌した。 次いで 3， 4, 5—トリメトキ シベンズアルデヒド （1. O g) の無水 THF (5mL) 溶液を滴下した。 室温 にて、 1時間撹拌した後、 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え酢酸ェチ ルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧 濃縮した。 得られた残渣をメタノール （6mL) に溶解し、 ゆっくりと硫酸 （1 mL) を加え 100でにて 1時間撹拌した。 0 にて 4M— KOH水溶液で弱ァ ルカリ性とし、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 3→1 ： 1) で精製し、 標記化合物を得た。 収量： 847mg (68. 3 %)
製造例 2
5, 6, 7—トリメトキシナフタレン—2—カルボン酸の合成：
Figure imgf000016_0001
前述の 5, 6， 7—トリメトキシナフタレン— 2—カルボ二トリル （5. 8 g ) をエタノール （40mL) に溶かし、 水酸化カリウム （1 1. 2 g) の水 （1 OmL) 溶液を加え、 還流下 1時間撹拌した。 冷却後溶媒を留去し、 残渣を水に 溶かし、 エーテルで 2回洗った後、 水層を希塩酸で中和した。 次いで酢酸ェチル で抽出し、 飽和食塩水、 水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥しだ後溶媒留去 し、 標記化合物を得た。
収量： 5. 2 g (85%)
Ή-NMR (40 OMHz, C D C 13) δ 4. 00 (s， 3 H) , 4. 02 (s， 3H) , 4. 06 (s, 3H) , 7. 08 (s， 1 H) , 8. 00 (dd， 1H， J = 8. 8Hz, 1. 7Hz) , 8. 12 (d， 1 H， J = 8. 8Hz) , 8. 55 (d, 1 H, J = 1. 5Hz)
製造例 3
2—ヒドロキシメチル一 5, 6, 7—トリメトキシナフ夕レンの合成：
Figure imgf000016_0002
アルゴン気流下、 氷冷下、 無水 THF (4 OmL) に水素化リチウムアルミ二 ゥム （579mg) を加え、 次いで 5, 6, 7—トリメトキシナフタレン一 2— カルボン酸 （4. 0 g) の無水 THF (4 OmL) 溶液を滴下し、 室温で 4時間 撹拌した。 反応液にエーテル （15 OmL) を加え、 硫酸ナトリウム十水和物を 加え、 15分間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を濃縮し、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2) で精製して、 標記化 合物を得た。
収量： 3 · 8 g (理論量）
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ 3. 97 (s, 6Η) , 4. 04 (s, 3Η) , 4. 82 (d, 2H， J = 5 6Ηζ) , 6 93 (s， 1Η) , 7. 35 (d d, 1H， J = 8. 6Hz， 1 7Hz) , 7 66 (s， 1 H) ： 8. 03 (d, 1 H, J = 8. 6Hz)
製造例 4
2_クロロメチル— 5, 6, 7—卜リメトキシナフタレンの合成
Figure imgf000017_0001
2—ヒドロキシメチル一 5, 6, 7—トリメトキシナフタレン （78 lmg) をクロ口ホルム （6mL) に溶解し、 塩化チォニル （561mL) を滴下した。 室温で 5時間撹拌後、 氷水中に注ぎ、 炭酸水素ナトリウムを加えて pHを 8とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシゥムで乾 燥後、 減圧濃縮により標記化合物を得た。
収量： 608mg (73%)
Ή-NMR (400MHz, CDC ") δ 3. 96 (s, 3H) , 3. 97 (s， 3H) , 4. 03 (s, 3H) , 4. 71 (s， 2 H) , 6. 29 (s, 1H) , 7. 36 (dd， 1 H, J = 8. 6Hz, 1. 5Hz)
実施例 1
N， N' 一ビス [ (5, 6， 7—トリメトキシナフ夕レン— 2—ィル） メチル]ピ ペラジンの合成：
Figure imgf000017_0002
2—クロロメチル一 5， 6, 7 _卜リメトキシナフ夕レン （418mg) とピ ペラジン （63mg) を DMF (10mL) に溶解し、 炭酸カリウム （207m g) を加えて室温で 5時間撹拌した。 減圧濃縮後、 残渣にクロ口ホルムを加え水、 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =40 ： 1) で精 製し、 標記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 109mg (27 %)
Ή-NMR (塩酸塩， 400MHz, DMSO— d6) 6 ： 3. 35 (s, 8H ) , 3. 89 (s, 6H) , 3. 94 (s， 6 H) ， 3. 99 (s, 6 H) , 4. 29 (s， 4H) , 7. 1 1 (s， 2H) ， 7. 56 (d， 2H, J = 10. 2 Hz) ， 7. 95 (s , 2H) , 7. 96 (d, 2H， J = 10. 2Hz) m/z (E I ) : 546 [M+]
実施例 2
N, N' 一ビス [ (5, 6, 7—トリメトキシナフタレン一 2—ィル） メチル]ホ モピペラジンの合成：
Figure imgf000018_0001
2—クロロメチル一 5， 6， 7—トリメトキシナフタレン （607mg) とホ モピペラジン （108mg) を実施例 1と同様に反応させ、 標記化合物を遊離塩 基として得た。
収量： 3 14mg (5 1 %)
Ή-NMR (塩酸塩， 400 MHz, DMSO - d6) δ ： 2. 30 ( q υ i η t, 2Η, J = 6. 8Hz) , 3. 40 ( t , 4H, J =6. 8Hz) ， 3. 7 1 (s, 4H) , 3. 89 (s， 6H) , 3. 93 (s， 6 H) , 3. 99 (s, 6H) , 4. 42 (s, 4H) ， 7. 1 1 (s, 2 H) , 7. 58 (d d, 2H, J = 8. 8Hz, 1. 7Hz) , 7. 96 (d, 2H, J = 8. 8Hz) ， 98 (d, 2H, J = 1. 7Hz)
m/z (E I) : 560 [M+]
製造例 5
6, 7, 8—トリメトキシナフタレン一 2—力ルポ二トリルの合成：
Figure imgf000019_0001
2, 3, 4—トリメトキシベンズアルデヒド （9. 8 g) と 3—シァノプロピ オンアルデヒドジメチルァセタール （6. 35mL) とを製造例 1と同様の条件 で処理し、 標記化合物を得た。
収量 5. 94 g (49 %)
製造例 6
6, 7, 8—トリメトキシナフタレン— 2—力ルボン酸の合成：
Figure imgf000019_0002
6， 7, 8—トリメトキシナフタレン一 2_カルボ二トリル （2. 34 g) を 製造例 2と同様の方法で処理し、 標記化合物を得た。
収量 2. 3 g (91 %)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ 3. 99 (s, 3H) ， 4. 02 (s, 3H) , 4. 12 (s, 3H) , 6. 99 (s, 1 H) ， 7. 74 (d, 1H， J = 8. 4Hz) , 8. 04 (dd， 1 H, J = 8. 4Hz, 1. 8Hz ) , 8. 91 (d， 1H, J = 1. 8Hz)
製造例 7
2—ヒドロキシメチル _ 6, 7, 8—トリメトキシナフタレンの合成：
Figure imgf000019_0003
6， 7, 8—トリメトキシナフタレン一 2—力ルボン酸 （5. 7 g) を製造例 3と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 5. 2 g (96%)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) <5 ： 3. 97 (s, 3H) , 3. 97 (s， 3H) , 4. 06 (s, 3H) ， 4. 83 (d, 2H, J = 5. 9Hz) ,
6. 95 (s, 1 H) , 7. 41 (dd， 1H， J = 8. 4Hz， 1. 8Hz) ，
7. 69 (d d, 1 H, J = 8. 4Hz, 1. 8Hz) ， 8. 01 (s， 1 H) 製造例 8
2_クロロメチルー 6， 7, 8—トリメトキシナフ夕レンの合成：
Figure imgf000020_0001
2—ヒドロキシメチル一 6， 7, 8—トリメトキシナフタレン （656mg) を製造例 4と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 508mg (76%)
Ή-NMR (400 MHz, C D C 13) δ ： 3. 97 (s, 6H) ， 4. 06 (s, 3H) , 4. 88 (s， 2H) ， 6. 95 (s, 1 H) , 7. 41 (dd, 1H, J = 8. 4Hz, 1. 8Hz) , 7. 69 (d d, 1 H, J = 8. 4Hz, 1. 8Hz)
実施例 3
N, N' —ビス [ (6, 7, 8—トリメトキシナフ夕レン一 2—ィル） メチル]ピ ペラジンの合成：
Figure imgf000020_0002
2—クロロメチル一 6, 7， 8—トリメトキシナフタレン （226mg) とピ (37mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 標記化合物を遊離塩基と して得た。
収量： 214mg (92%)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) 6 ： 2. 53 (b r , 8 H) , 3. 4 9 (s， 4H) , 3. 96 (s, 12H) ， 4. 05 (s, 6 H) ， 6. 93 ( s, 2H) , 7. 41 (dd， 2H， J = 8. 2Hz, 1. 6Hz) ， 7. 63 (d, 2H, J = 8. 2Hz) ， 7. 91 (b r , 2 H)
m/z (E I) : 546 [M+]
実施例 4
N， N' —ビス [ (6, 7， 8—トリメトキシナフタレン— 2—ィル） メチル]ホ モピペラジンの合成：
Figure imgf000021_0001
2_クロロメチルー 6， 7, 8—トリメトキシナフタレン （222mg) とホ モピペラジン （42mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 標記化合物を遊離塩 基として得た。
収量： 168mg (72%)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) 6 1. 86 (b r , 2 H) ， 2. 7 7 ( t , 4H, J = 5. 9Hz) , 2. 82 (t， 4H, J = 5. 9Hz) , 3. 82 (s, 4H) ， 3. 96 (s, 12 H) , 4. 04 (s， 6 H) , 6. 93 (s, 2H) ， 7. 47 (dd， 2H, J = 8. 4Hz, 1. 5Hz) , 7. 6 4 (d, 2H, J = 8. 3Hz) , 7. 91 (b r , 2H)
m/z (E I) : 560 [M+]
製造例 9
5, 6， 7—トリメトキシナフタレン一 2—力ルポアルデヒドの合成：
Figure imgf000022_0001
2—ヒドロキシメチルー 5, 6， 7—トリメトキシナフタレン （3. 78 g) をジクロロメタン （l O OmL) に溶解しニクロム酸ピリジゥム （8. 61 g) を加え室温にて 4時間撹拌した。 反応液をろ過し、 不溶物をクロ口ホルムで十分 洗浄した。 ろ液を合せ減圧濃縮後、 残渣を酢酸ェチルに溶解し 2 M—塩酸、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 3→1 ： 1) で精製し、 さらに酢酸ェチルーへキサンより再結晶して標記化合物を得た。
収量： 3. 24 g (86%)
Ή-NMR (400 MHz, C D C 13) δ 4. 01 (s， 3H) ， 4. 02 (s, 3H) , 4. 05 (s, 3H) ， 7. 10 (s, 1 H) ， 7. 82 (dd， 1H， J = 8. 7Hz, 1. 6Hz) , 8. 15 (d, 1 H, J = 8. 7Hz) , 8. 19 (d， 1 H, J = 1. 5Hz) , 10. 1 1 (s， 1 H)
製造例 10
5, 6, 7—トリメトキシー2—ビニルナフタレンの合成：
Figure imgf000022_0002
アルゴン気流下、 メチルトリフエニルホスホニゥムブロミド （2. 8 g) を無 水 THF (1 OmL) に懸濁し、 _20でで 1. 7M— t e r t—プチルリチウ ムへキサン溶液 （3. 3mL) を滴下し、 室温にて 1時間撹拌した後、 再度— 2 0°Cに冷却し、 5, 6, 7—トリメトキシナフタレン一 2—カルボアルデヒド （ 1. 26 g) の無水 THF (3 OmL) 溶液を滴下し、 室温で一夜撹拌した。 溶 媒を留去し、 残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を、 水、 飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 8) で精製し、 標記化合 物を得た。
収量 1. 15 g (93%)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 3. 93 (s, 3H) , 3. 98 (s, 3H) , 4. 04 (s, 3H) , 5. 31 (d, 1 H， J = 10. 9Hz ) , 5. 85 (d, 1 H, J = 17. 6Hz) , 6. 83 (d d, 1 H, J = 1 7. 5Hz, 10. 7Hz) , 6. 90 (s， 1 H) , 7. 51 (dd， 1 H， J = 8. 7Hz, 7. 59 (s, 1 H) , 8. 01 (d， 1H， J = 8. 6Hz )
製造例 11
2 - (2—ヒドロキシェチル） 一 5， 6, 7—トリメトキシナフタレンの合成：
Figure imgf000023_0001
アルゴン気流下、 5, 6, 7—トリメトキシ一 2—ビニルナフ夕レン （1. 2 15 g) を無水 THF (1 OmL) に溶かし、 0 °Cで 1 M—ボランテトラヒドロ フラン溶液 （4. 7mL) を滴下し、 室温で 2時間撹拌した。 0 で水 （4mL ) を加え、 次いで 4 M—水酸化ナトリウム水溶液 （1. 2mL) を加えた。 0 で反応液に 31 %過酸化水素水 （0. 5mL) を加えた後、 50°Cで 50分間撹 拌した。 続いて溶媒を留去し、 残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 水、 飽和食塩水で洗净し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン =1 ： 8) で精 製し、 標記化合物を得た。
収量： 1. 03 g (83. 5%)
Ή-NMR (400MH z , CDC 13) δ ： 2. 02 (b r , 1Η) ， 2. 9 5 (d, 1Η， J = 6. 6Hz) , 3. 87 ( t , 2Η, J = 6. 6Ηζ) ， 3. 93 (s， 3Η) , 3. 95 (s， 3Η) , 4. 02 (s, 3 Η) ， 6. 88 ( s , 1 Η) , 7. 20 (dd， 1 Η， J = 8. 5Hz, 1. 7Ηζ) ， 7. 50 (s 1H) , 7. 97 (d, 1H, J = 8. 6H z)
製造例 12
2 - (2—メタンスルホニルォキシェチル） 一 5 6, 7—トリメトキシナフ夕 レンの合成：
Figure imgf000024_0001
2— （2—ヒドロキシェチル） 一5, 6 7—トリメトキシナフタレン （1.
26 g) をピリジン （5mL) に溶かし、 0°Cでメタンスルホニルクロリド （7
15mg) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を塩酸酸性とし、 酢酸ェチル で抽出し、 水、 飽和食塩水で洗い溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 5) で精製し、 標記化合物を得た。 収量： 1. 55 g (95%)
Ή-NMR (400MHz, CDC ") δ ： 2. 84 (s 3 H) , 3. 18 ( t, 2H, J = 6. 9Hz) , 3. 96 (s, 3 H) , 3. 97 (s, 3 H)
4. 04 (s , 3H) 4. 49 (t 2 H, J = 6. 9Hz) 6. 90 (s 1 H) , 7. 22 (d d, 1H J = 9. 4Hz, 1. 2Hz) , 7. 54 (s, 1H) , 8. 00 (d, 1 H, J = 8. 6Hz)
実施例 5
N N' 一ビス [2_ (5 6, 7—トリメトキシナフ夕レン一 2 _ィル） ェチ ル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000024_0002
2 - (2—メタンスルホニルォキシェチル） — 5, 6, 7—トリメトキシナフ タレン （374mg) とピペラジン （43mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 標記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 65mg (23%)
Ή-NMR (40 OMH z, CDC 13) δ ： 2. 64— 2. 74 (m, 12H ) , 2. 89 - 3. 00 (m, 4H) , 3. 96 (s, 6Η) , 3. 96 (s，
6Η) , 4. 03 (s， 6Η) , 6. 89 (s, 2Η) 7. 23 (d d, 2H, J = 8. 6Hz, 1. 6Hz) ， 7. 50 (s, 2H) , 7. 96 (d, 2H, J = 8. 6Η ζ)
m/z (E I ) : 574 [Μ+3
実施例 6
Ν, Ν' —ビス [2— (5, 6, 7ートリメトキシナフタレン—2 _ィル） ェチ ル] ホモピぺラジンの合成：
Figure imgf000025_0001
2- (2—メタンスルホニルォキシェチル） _ 5， 6， 7—トリメトキシナフ 夕レン （225mg) とホモピぺラジン （52mg) とを実施例 1と同様に反応 させ、 標記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 58mg (33%)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 1. 79— 1. 82 (m, 2H) ,
2. 75 - 2. 85 (m, 16 Η) , 3. 84 (s， 6 Η) , 3. 85 (s， 6
Η) , 3. 93 (s， 6Η) ， 6. 79 (s, 2 Η) , 7. 1 1 (dd, 2Η,
J = 8. 6Hz, 1. 5Hz) ， 7. 40 (s, 2H) ， 7. 86 (d, 2H,
J = 8. 6H z)
m/z (E I) : 588 [M+]
製造例 1 3
6， 7， 8—トリメトキシナフタレン— 2—力ルポアルデヒドの合成：
Figure imgf000026_0001
2—ヒドロキシメチルー 6， 7， 8—トリメトキシナフ夕レン （4. 41 g) を 製造例 9と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 3. 33 g (77%)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) <5 ： 3. 99 (s， 3H) , 4. 02 (s, 3H) ， 4. 13 (s, 3H) ， 6. 99 (s， 1 H) ， 7. 75 (d, 1 H, J = 8. 8Hz) , 7. 87 (dd， 1 Η, J = 8. 8Hz, 1. 8Hz ) , 8. 55 (d， 1Η, J = 1. 8Hz) , 10. 11 (s， 1 Η) 製造例 14
6, 7, 8—卜リメトキシ _ 2—ビニルナフタレンの合成：
Figure imgf000026_0002
6, 7, 8—トリメトキシナフタレン _ 2 _カルボアルデヒド （ 23 g) を製造例 10と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 985mg (80%)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 3. 97 (s， 6H) ， 4. 06 (s, 3H) , 5. 28 (d， 1H， J = 8. 9Hz) , 5. 83 (d, 1 H, J =8. 9Hz) ， 6. 82 - 6. 93 (m， 1 H) , 6. 93 (s, 1H) , 7. 55 (dd， 1H, J = 8. 4Hz, 1. 8Hz) ， 7. 64 (d， 1 H, J二 8. 4Hz) , 7. 95 (b r , 1H) ，
製造例 15
2— （2—ヒドロキシェチル） —6, 7, 8—トリメトキシナフタレンの合成：
Figure imgf000026_0003
6, 7， 8—トリメトキシー 2—ビニルナフ夕レン （735mg) を製造例 1と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 668mg (85%)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 3. 02 (t, 2H, J = 6. 6 Hz) , 3. 93 ( t , 2H, J =6. 6Hz) , 3. 97 (s, 6H) ， 4. 05 (s, 3H) , 6. 93 (s, 1 H) , 7. 28 (d d, 1 H, J = 8. 3 Hz, 1. 7Hz) , 7. 65 (d， 1 H, J = 8. 3Hz) ， 7. 88 (b r; 1H)
製造例 16
2 - (2—メタンスルホニルォキシェチル） 一 6， 7, 8—卜リメトキシナフタ レンの合成：
Figure imgf000027_0001
2— （2—ヒドロキシェチル） 一6， 7, 8—トリメトキシナフタレン （66 8mg) を製造例 12と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 922mg (理論量）
Ή-NMR (400MHz, CDC ") δ ： 3. 21 ( t ; 2H, J = 6. 8 Hz) , 2. 97 (s, 6Η) , 4. 01 (s， 8 Η) ， 4 50 (t, 2H, J = 2. 8Hz) , 6. 93 (s , 1 H) ， 7. 27 (d d 1H, J = 8. 4 Hz, 1. 7Hz) , 7. 66 (d， 1 H， J = 8. 4Hz) ， 7. 88 (b r , 1H)
実施例 7
N, N' —ビス [2_ (6, 7, 8—トリメトキシナフ夕レン一 2—ィル） ェチ ル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000027_0002
2- (2—メタンスルホニルォキシェチル） 一 6， 7， 8—トリメトキシナフ タレン （230mg) とピペラジン （29mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 標記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 1 3mg (7%)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 2. 63 (b r , 8H) ， 2. 7 0 ( t , 4H， J = 6. 8Hz) , 2. 95 (t, 4H, J = 6. 8Hz) , 3. 57 (b r , 4H) , 3. 96 (s, 12H) ， 4. 05 (s, 6H) , 6. 9
2 (s， 2H) ， 7. 24 (dd, 2H, J = 8. 3Hz, 1. 7Hz) ， 7. 62 (d， 2H， J = 8. 3Hz) , 7. 84 (d, 2H, J = 1. 7Hz) m/z (E I) : 574 [M+]
実施例 8
N, N' —ビス [2— (6， 7, 8—トリメトキシナフタレン一 2—ィル） ェチ ル] ホモピぺラジンの合成：
Figure imgf000028_0001
2- (2—メタンスルホニルォキシェチル） —6, 7, 8—トリメトキシナフ タレン （164mg) とホモピぺラジン （24mg) とを実施例 1と同様に反応 させ、 標記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 79mg (56%)
Ή-NMR (400MHz, CDC ") δ 1. 90 (b r, 2 H) , 2. 8 2-2. 98 (m, 16H) , 3. 96 (s, 12H) , 4. 05 (s, 6H) ，
6. 92 (s, 2H) , 7. 24 (dd, 2H， J = 8. 4Hz， 1. 6Hz) ,
7. 6 1 (d, 2H, J =8. 4Hz) , 7. 85 ( s , 2H)
m/z (E I) : 588 [M+]
製造例 1 7
3— （5， 6， 7—トリメトキシナフ夕レン— 2—ィル） プロペン酸ェチルの合 成：
Figure imgf000029_0001
アルゴン雰囲気下— 1 にて THF (2. 5mL) に 55%水素化ナトリウ ム （241mg) を懸濁し、 ジェチルホスホノ酢酸ェチル （1. 23 g) の TH
F溶液 (5mL) を滴下し 30分間撹拌した。 次に 5， 6， 7—トリメトキシナ フタレン— 2—カルボアルデヒド （1. 23 g) の THF溶液 （10mL) を滴 下し— 10°Cで 30分間、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し
2M—塩酸、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1
： 2) で精製し、 標記化合物を得た。
収量： 1 · 79 g (理論量）
Ή-NMR (400 MHz, CDC ") δ ： 1. 35 ( t , 3Η， J = 7. 1 Hz) ， 3. 98 (s, 6H) ， 4. 04 (s, 3 H) , 4. 24 (q, 2H, J = 7. 1 Hz) , 6. 53 (d, 1 H， J = 1 6. 1Hz) ， 6. 96 (s， 1 H) ， 7. 55 (d， 1H， J = 8. 8Hz) , 7. 78 (s, 1 H) , 7. 80 (d， 1H, J = 16. 1Hz) ， 8. 03 (d， 1 H, J = 8. 8Hz) 製造例 18
3 - (5， 6, 7—卜リメトキシナフタレン— 2—ィル） プロピオン酸ェチルの 合成：
Figure imgf000029_0002
3- (5, 6， 7—トリメトキシナフタレン一 2—ィル） プロペン酸ェチル （
1. 70 g) をメタノール （2 OmL) に溶解し 10%パラジウム炭素 （5 10 mg) を加え、 水素雰囲気下室温で 2. 5時間撹拌した。 反応液をろ過後、 ろ液 を濃縮して、 標記化合物を得た。 収量： 1. 28 g (8 1 %)
Ή-NMR (400MHz, CDC ") (5 ： 1. 23 ( t , 3H, J = 7. 2 Hz) , 2. 68 ( t , 2H, J = 7. 8Hz) , 3. 07 ( t, 2 H, J = 7. 8Hz) , 3. 95 (s， 3H) ， 3. 96 (s, 3 H) , 4. 03 (s, 3H ) , 4. 13 (q, 2H, J = 7. 1Hz) , 6. 89 (s， 1 H) , 7. 21 (d d, 1H, J = 8. 6Hz, 1. 6Hz) , 7. 50 (s , 1 H) ， 7. 9 6 (d, 1H, J = 8. 5Hz)
製造例 19
2 - (3—ヒドロキシプロピル） 一5, 6， 7—トリメトキシナフタレンの合成
Figure imgf000030_0001
3- (5, 6, 7—トリメトキシナフタレン一 2—ィル） プロピオン酸ェチル (1. 28 g) を製造例 3と同様に処理し、 標記目的物を得た。
収量： 1 · 13 g (理論量）
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 1. 55 (s , 1 H) , 1. 93 -2. 00 (m, 2H) , 2. 84 (t, 2H, J = 7. 6Hz) , 3. 71 ( dd, 2H, J = 6. 3Hz, 2. OH z) , 3. 96 (s， 3 H) , 3. 97 (s, 3H) , 4. 04 (s， 3H) 6. 89 (s, 1 H) , 7. 22 (dd, 1H, J = 8. 6Hz， 1. 7Hz) ， 7. 49 (s， 1 H) , 7. 96 (d, 1 H, J = 8. 5Hz)
製造例 20
2— （3—メタンスルホニルォキシプロピル） 一 5, 6, 7—トリメトキシナフ 夕レンの合成：
Figure imgf000030_0002
2 - (3—ヒドロキシプロピル） 一5, 6, 7—トリメトキシナフ夕レン （1. 26 g) を製造例 12と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 1. 55 g (95%)
Ή-NMR (40 OMH z , CDC ") δ ： 2. 16 (qu i n t, 2 H, J =7. 8Hz) , 2. 90 (t, 2H, J = 7. 8Hz) , 3. 00 (s , 3H ) , 3. 97 (s, 6H) ， 4. 05 (s, 3 H) , 4. 25 (t, 3H， J = 7. 8Hz) , 6. 93 (s， 1 H) ， 7. 24 (dd， 1 H, J = 8. 4Hz, 1. 7Hz) , 7. 63 (d, 1 H, J = 8. 4Hz) , 7. 83 (d, 1 H, J = 1. 7Hz) 実施例 9
N, N' —ビス [3— (5, 6, 7—トリメトキシナフ夕レン一 2—ィル） プロ ピル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000031_0001
2 - (3—メタンスルホニルォキシプロピル） _5, 6, 7—卜リメ卜キシナ フタレン （213mg) とピペラジン （26mg) とを実施例 1と同様に反応さ せ、 標記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 152mg (84%)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) <5 ： 1. 85— 1. 93 (m， 4H) , 2. 40 (t, 4H, J = 7. 6Hz) , 2. 49 (b r , 8 H) , 2. 75 ( t， 4H， J = 7. 6Hz) , 3. 95 (s， 12 H) , 4. 03 (s, 6 H) ，
6. 88 (s， 2H) ， 7. 20 (dd, 2H， J = 8. 5Hz, 1. 5Hz) ,
7. 46 (d, 2H) 7. 94 (d, 2 H, J = 8. 5Hz)
m/z (E I) : 602 [M+] 実施例 1 o
N， Ν' —ビス [3— （5， 6, 7—トリメトキシナフタレン一 2—ィル） プロ ピル] ホモピぺラジンの合成：
Figure imgf000032_0001
2 - (3—メタンスルホニルォキシプロピル） — 5, 6， 7—トリメトキシナ フタレン （2 13mg) とホモピぺラジン （30mg) とを実施例 1と同様に反 応させ、 標記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 1 55mg (84%)
Ή-NMR (40 OMH z, CDC 13) δ 1. 78— 1. 90 (m， 6 H) ,
2. 53 ( t , 4Η， J = 7. 4Hz) , 2. 69 - 2. 77 (m, 12 Η) ,
3. 95 (s, 12Η) ， 4. 03 (s， 6Η) ， 6. 87 (s, 2 Η) 7. 2 0 (d d, 2Η， J = 8. 6Hz, 1. 6Hz) , 7. 46 (s, 2 Η) , 7. 94 (d, 2Η, J.= 8. 6Hz)
m/z (E I) : 616 [Μ+]
製造例 21
3— （6, 7, 8—トリメトキシナフタレン一 2—ィル） プロペン酸ェチルの合 成：
Figure imgf000032_0002
6， 7, 8—トリメトキシナフ夕レン— 2—力ルポアルデヒド （985mg) とジェチルホスホノ酢酸ェチル （1. 05mL) とを製造例 17と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量 1. 3 3 g (理論量）
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) (5 ： 1. 36 ( t , 3H， J = 7. 0 Hz) , 3. 97 (s, 3H) ， 3. 9 9 (s， 3 H) ， 4. 07 (s， 3H) , 4. 2 9 (q, 2H, J = 7. 0Hz) ， 6. 52 (d， 1 H, J = 1 5. 8H z) ， 6. 94 (s， 1H) , 7. 58 (d d, 1H, J = 1 2. 6Hz， 1. 7Hz) , 7. 67 (d, 1 H, J = 1 2. 6Hz) , 7. 84 (d, 1 H， J = 1 5. 8Hz) , 8. 1 5 (b r, 1 H)
製造例 2 2
3 - (6, 7, 8—トリメトキシナフ夕レン一 2—ィル） プロピオン酸ェチルの 合成：
Figure imgf000033_0001
3 - (6, 7， 8—トリメトキシナフタレン— 2—ィル） プロペン酸ェチル （ 1. 3 3 g) を製造例 1 8と同様に処理して、 標記化合物を得た。
収量： 1. 04 g (8 2 %)
Ή-NMR (40 0MHz, C D C 13) δ ： 1. 2 5 ( t , 3Η， J = 7. 1 Hz) , 2. 70 ( t , 2H， J = 7. 6Hz) , 3. 1 0 ( t, 2 H, 1 = 7. 6H z) ， 3. 96 (s , 3H) , 3. 9 7 (s, 3 H) , 4. 04 (s， 3H ) ， 4. 14 (q, 2H, J = 7. 1 Hz) , 6. 92 (s, 1 H) , 7. 2 6 (d d, 1H， J = 8. 3Hz, 1. 7Hz) ， 7. 62 (d, 1 H, J = 1 2. 6Hz) , 7. 84 (b r , 1 H)
製造例 2 3
2 - (3—ヒドロキシプロピル） 一 6, 7, 8—トリメトキシナフタレンの合成
Figure imgf000033_0002
3— （6， 7， 8—トリメトキシナフ夕レン一 2—ィル） プロピオン酸ェチル ( 1. 04 g) を製造例 3と同様に処理し、 標記目的物を得た。 収量： 86 Omg (95%)
Ή-NMR (400 MHz, CDC ") (5 : 1, 98 (qu i n t, 2H, J =8. 1Hz) , 2. 86 (t, 2H, J = 8. 1 Hz) , 3. 66— 3. 7 4 (m, 2H) , 3. 96 (s, 3H) , 3. 97 (s, 3 H) ， 4. 05 (s, 3H) , 6. 93 (s, 1H) , 7. 26 (d d, 1 H， J = 8. 3Hz, 1. 7Hz) , 7. 62 (d, 1H, J = 8. 3Hz) , 7. 84 (b r, 1 H) 製造例 24
2— （3—メタンスルホニルォキシプロピル） 一 6, 7, 8—トリメトキシナフ タレンの合成：
Figure imgf000034_0001
2 - (3—ヒドロキシプロピル） —6, 7, 8—トリメトキシナフ夕レン （7 2 Omg) を製造例 1 2と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 922mg (理論量）
Ή-NMR (40 OMH z , CDC ") δ ： 2. 1 6 (qu i n t, 2H, J =7. 2Hz) , 2. 84 (s, 3H) ， 2. 90 ( t , 2H, J = 7. 2H z ) ， 3. 97 (s， 6H) , 4. 05 (s， 3H) , 4. 26 ( t , 2H, J =
7. 2Hz) , 6 93 (s, 1H) , 7. 23 (dd， 1 H， J = 8. 6Hz, 1. 7Hz) , 7 64 (d, 1H， J = 8. 6Hz) , 7. 83 (b r, 1 H
)
実施例 1 1
N, N' —ビス [3_ (6， 7, 8—トリメトキシナフタレン一 2—ィル） プロ ピル] ホモピぺラジンの合成：
Figure imgf000034_0002
2— （3—メタンスルホニルォキシプロピル） —6, 7, 8—トリメトキシナ フタレン （479mg) とホモピぺラジン （67mg) とを実施例 1と同様に反 応させ、 標記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 282mg (69%)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 1. 82 - 1. 96 (m, 6H) ,
2. 57 (t, 4Η, J = 7. 6Hz) , 2. 72 - 2. 82 (m， 12H) ，
3. 96 (s, 6H) , 3. 96 (s, 6 H) , 4. 04 (s, 6 H) , 6. 9 2 (s， 2H) , 7. 24 (dd, 2H， J = 8. 4Hz, 1. 8Hz) , 7. 61 (d, 2H, J = 8. 4H z) , 7. 81 (s， 2H)
m/z (E I) : 616 [M+]
製造例 25
2—メチル—5, 6, 7 _トリメトキシキノリンの合成：
Figure imgf000035_0001
Me
3, 4, 5—トリメトキシァニリン （3. 1 g) の 6N—塩酸 （20mL) 溶 液を 100 に加温し、 クロトンアルデヒド （1. 5mL) をゆっくりと滴下し、 そのまま 3. 5時間撹拌した。 放冷後反応液をエーテルで洗い、 水層を炭酸カリ ゥム溶液でアルカリ性にした。 酢酸ェチルで抽出した後、 有機層を水、 飽和食塩 水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後残渣をシルカゲルカラ ムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2→1 ： 1) で精製し、 標 記化合物を得た。
収量： 1. 98 g (50%)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 2. 69 (s, 3H) , 3. 97 (s, 3Η) ， 3. 99 (s， 3H) , 4. 05 (s, 3Η) , 7. 15 (d， 1 H, J = 8. 3Hz) , 7. 19 (s， 1 H) , 8. 24 (d, 1 H, J = 8. 3Hz) 製造例 26
5, 6, 7—トリメトキシキノリン— 2 _力ルポアルデヒドの合成：
Figure imgf000036_0001
二酸化セレン （980mg) をジォキサン （12mL) と水 （0. 5mL) の 混合溶媒に懸濁し、 45でに加温した。 そこへ 2—メチル— 5, 6, 7—トリメ トキシキノリン （1. 97 g) のジォキサン （3mL) 溶液をゆっくりと滴下し、 105でに加温して 1. 5時間撹拌した。 放冷後、 不溶物をろ去しろ液を濃縮、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 4) で精製 し、 標記化合物を得た。
収量： 1. 40 g (67%)
Ή-NMR (400 MHz, C D C 13) <5 ： 4. 04 (s, 3 H) , 4. 06 (s, 3H) ， 4. 08 (s, 3H) , 7. 38 (s， 1 H) ， 7. 91 (d, 1H, J = 8. 6Hz) ， 8. 51 (d t , 1 H， J = 8. 6Hz, 0. 3Hz
) , 10. 18 (d, 1 H, J =0. 7Hz)
製造例 27
2—ヒドロキシメチルー 5， 6, 7—トリメトキシキノリンの合成：
Figure imgf000036_0002
メタノール （30mL) と THF (3 OmL) の混合溶媒に氷冷下、 水素化ホ ゥ素ナトリウム （418mg) 、 次いで 5， 6， 7—トリメトキシキノリン一 2 一カルボアルデヒド （2. 14g) を加え室温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧 濃縮後、 残渣を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗った後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （クロ口ホルム：メタノール =30 ： 1) で精製し、 標記化合物を得た。 収量： 1. 45 g (理論量） Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ 3. 98 (s, 3 H) , 4. 02 (s, 3H) ， 4. 07 (s， 3H) , 4. 28 (b r， 1 H) ， 4. 87 (s 2H) , 7. 16 (d, 1H, J = 8. 6Hz) , 7. 23 (s, 1 H) ， 8. 33 (d, 1H, J = 8. 6Hz)
製造例 28
2—クロロメチルー 5, 6, 7—トリメトキシキノリンの合成：
Figure imgf000037_0001
2—ヒドロキシメチル一 5, 6, 7—トリメトキシキノリン （1. 45 g) の ジクロロメタン （15mL) 溶液に、 氷冷下塩化チォニル （1. 7mL) を加え、 室温で 30分間撹拌した。 減圧濃縮後、 炭酸カリウム水を加えてアルカリ性とし、 ジェチルエーテルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチル：へキサン = 1 ： 2) で精製し、 標記化合物を得た。
収量： 1. 34 g (88%)
Ή-NMR (40 OMH z , CDC 13) <5 ： 3. 99 (s， 3 H) , 4. 01 (s, 3H) , 4. 06 (s, 3H) , 4. 79 (s, 2 H) , 7. 23 (s, 1 H) , 7. 45 (d, 1H, J = 8. 6Hz) ， 8. 39 (d, 1 H， J = 8. 6H z)
実施例 12
N, N' —ビス [ (5, 6, 7—トリメトキシキノリン一 2—ィル） メチル] ピ ペラジンの合成：
Figure imgf000037_0002
2—クロロメチル一 5， 6， 7—トリメトキシキノリン （40 Omg) とピぺ ラジン （65mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 標記化合物を遊離塩基とし て得た。
収量： 40 Omg (97%)
Ή-NMR (400MHz, CDC ") δ 3. 77 (b r, 8H) , 3. 8 0 (s， 4H) ， 3. 97 (s， 6H) ， 3. 99 (s, 6H) ， 4. 05 (s, 6H) , 7. 24 (s, 2H) , 7. 48 (d, 2H， J = 8. 5Hz) , 8. 31 (d, 2H, J = 8. 5Hz)
m/z (E I) : 548 [M+]
実施例 13
N, N' —ビス [ (5, 6, 7 _トリメトキシキノリン一 2—ィル） メチル] ホ モピペラジンの合成：
Figure imgf000038_0001
2—クロロメチルー 5， 6, 7—トリメトキシキノリン （40 Omg) とホモ ピぺラジン （765mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 標記化合物を遊離塩 基として得た。
収量： 33 lmg (78%)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 1. 88 (b r, 2 H) , 2. 7 5-2. 79 (m, 8H) , 3. 95 (s， 4H) , 3. 97 (s, 6H) ， 3. 99 (s， 6H) , 4. 06 (s , 6 H) , 7. 22 (s, 2 H) , 7. 56 ( d, 2H, J = 8. 5Hz) , 8. 32 (d, 2H， J = 8. 5Hz) m/z (E I) : 562 [M+]
製造例 29
2—メチル _ 6, 7， 8—トリメトキシキノリンの合成： N Me
O e
2, 3, 4—トリメトキシァニリン （5. 2 g) を製造例 25と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 4. 2 g (67%)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ 2. 73 (s, 3H) , 3. 97 (s, 3Η) , 4. 03 (s, 3Η) , 4. 17 (s， 3 H) , 6. 83 (s, 1 H) ， 7. 18 (d, 1H, J =8. 4Hz) ， 7. 88 (d, 1 H， J = 8. 4Hz)
製造例 30
6, 7, 8—トリメトキシキノリン— 2—力ルポアルデヒドの合成：
Figure imgf000039_0001
2—メチルー 6, 7, 8—トリメトキシキノリン （4. 2 g) を製造例 26と 同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 2. 37 g (51 %)
Ή-NMR (400 MHz, C D C 13) δ ： 4. 04 (s， 3 H) ， 4. 08 (s, 3H) , 4. 23 (s, 3H) ， 6. 94 (s, 1 H) , 7. 96 (d， 1H， J = 8. 3Hz) ， 8. 13 (d t , 1 H， J = 8. 3Hz, 0. 5Hz ) , 10. 17 (s , 1 H)
製造例 31
2 _クロロメチルー 6， 7, 8—トリメトキシキノリンの合成：
Figure imgf000039_0002
6， 7, 8—トリメトキシキノリン一 2—カルボアルデヒド （742mg) を 製造例 27及び製造例 28と同様に処理し、 標記化合物を得た。 収量： 714mg (89 %)
Ή— NMR (400MHz, CDC 13) <5 ： 3. 99 (s， 3H) , 4. 04 (s, 3H) , 4. 18 (s， 3H) , 4. 86 (s, 2 H) , 6. 87 (s , 1H) , 7. 53 (d, 1H， J = 8. 4Hz) , 8. 04 (d, 1 H, J = 8. 4H z)
実施例 14
N, N' —ビス [ (6， 7, 8—トリメトキシキノリン一 2—ィル） メチル] ピ ペラジンの合成：
Figure imgf000040_0001
2_クロロメチル _6， 7, 8—トリメトキシキノリン （336mg) とピぺ ラジン （54mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 標記化合物を遊離塩基とし て得た。
収量： 33 Omg (理論量）
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 2. 63 (b r , 8 Η) , 3. 8 8 (s, 4Η) , 3. 97 (s, 6 Η) ， 4. 03 (s, 6 Η) , 4. 16 (s, 6Η) , 6. 85 (s, 2Η) 7. 54 (d， 2Η, J = 8. 4Hz) , 7. 9 6 (d, 2Η， J = 8. 4Ηζ)
m/z (E I) : 548 [Μ+]
実施例 15
Ν, Ν' —ビス [ (6, 7, 8—トリメトキシキノリン _ 2—ィル） メチル] ホ モピペラジンの合成：
Figure imgf000040_0002
2—クロロメチル一 6, 7， 8—トリメトキシキノリン （350mg) とホモ ピぺラジン （65mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 標記化合物を遊離塩基 として得た。
収量： 24 lmg (66%)
Ή-NMR (400MHz, CDC ") δ 1. 86 (b r , 2 H) , 2. 8 2 (b r, 4H) , 2. 87 (t, 4H， J = 5. 9Hz) ， 3. 97 (s, 4 H) , 4. 01 (s, 6H) ， 4. 03 (s， 6H) , 4. 16 (s, 6 H) , 6. 85 (s， 2H) , 7. 62 (d, 2H， J = 8. 4Hz) ， 7. 97 (d, 2H, J = 8. 4Hz)
m/z (E I) : 562 [ +]
製造例 32
N- (6—ホルミル— 3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） クロロアセトアミド の合成：
Figure imgf000041_0001
6—二トロ一 2, 3, 4ートリメトキシベンズアルデヒド （4. 0 g) をメタ ノール （40mL) と THF (2 OmL) に溶解し、 10%パラジウム炭素を加 え水素雰囲気下、 室温で 5時間撹拌した。 触媒をろ去後、 ろ液を減圧濃縮し、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 4→1 ： 3) で精製し、 6—アミノー 2, 3, 4—トリメトキシベンズアルデヒドを 3. l g得た。 これをただちにジクロロメタン （35mL) に溶解し、 トリェチルァ ミン （4. 2mL) を加えた。 氷冷下、 塩化クロロアセチル （1. 78mL) を 滴下し、 室温で一夜撹拌した。 反応液をクロ口ホルムで抽出し、 水、 飽和食塩水 で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 4→1 ： 3) で精製し、 標記化合物 を得た。 収量： 2. 74 g (58%)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) (5 : 3. 85 (s， 3H) ， 3. 98 (s, 3H) , 4. 04 (s, 3H) , 4. 18 (s, 2H) , 8. 23 (s, 1H) , 10. 24 (s, 1 H)
製造例 33
2—クロロメチル— 5, 6, 7—トリメトキシ一 1， 3—キナゾリンの合成：
Figure imgf000042_0001
N- (6—ホルミル一 3， 4， 5—トリメトキシフエ二ル） クロロアセトアミ ド （3. 36 g) をアンモニアガスを飽和させたメタノール （6 OmL) と TH F (1 OmL) に溶解し、 室温で 8時間撹拌した。 減圧濃縮後、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 3→1 ： 2) で精製 し、 標記化合物を得た。
収量： 1. 32 g (42%)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 3. 98 (s， 3 H) ， 4. 04 (s， 3H) , 4. 15 (s, 3H) , 4. 85 (s, 2 H) , 7. 14 (s， 1H) ， 9. 46 (s， 1 H)
実施例 16
N， N' —ビス [ (5, 6， 7—トリメトキシ一 1， 3—キナゾリン一 2—ィル ) メチル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000042_0002
2—クロロメチルー 5, 6, 7—トリメトキシー 1， 3—キナゾリン （250 mg) とピペラジン （40mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 標記化合物を 遊離塩基として得た。 収量： 172mg (67 %)
Ή-NMR (400MHz, CDC ") <5 ： 2. 68 (b r , 8 H) , 3. 8 6 (s， 4H) ， 3. 89 (s, 6 H) ， 3. 94 (s， 6H) , 4. 05 (s, 6H) , 7. 07 (s, 2H) , 9. 38 (s , 2 H)
m/z (E I) : 550 [M+]
実施例 17
N, N' —ビス [ (5, 6， 7—卜リメトキシ— 1, 3—キナゾリン— 2—ィル ) メチル] ホモピぺラジンの合成：
Figure imgf000043_0001
2—クロロメチル— 5, 6， 7—トリメトキシー 1， 3—キナゾリン （280 mg) とホモピぺラジン （52mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 標記化合 物を遊離塩基として得た。
収量： 22 Omg (75%)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) (5 : 1. 91 (b r , 2 H) , 2. 9
2- 3. 01 (m, 8H) , 3. 96 (s, 6 H) , 4. 02 (s， 6 H) , 4. 07 (s， 4H) ， 4. 13 (s, 6H) , 7. 13 (s, 2 H) ， 9. 45 ( s， 2H)
mZz (E I) : 564 [M+]
製造例 34
3— (3， 4, 5—トリメトキシフエ二ル） _ 2—アジドプロペン酸メチルの合 成：
Figure imgf000043_0002
3, 4， 5—トリメトキシベンズアルデヒド （992mg) 、 アジド酢酸メチ ル （2. 91 g) を無水メタノール （2mL) に溶解し、 アルゴン気流下 0°Cで ナトリウム （582mg) の無水メタノール溶液 （10mL) を 2時間かけて滴 下した。 反応液をそのまま 30分間撹拌した後、 減圧濃縮し、 残渣に水を加えて 析出する結晶をろ取し、 水洗乾燥して標記化合物を得た。
収量： 1. 2 g (81 %)
製造例 35
5, 6， 7—トリメトキシインドール— 2—力ルボン酸メチルの合成：
Figure imgf000044_0001
三つ口フラスコにキシレン （15mL) を入れ還流下撹拌し、 次いで 3— (3，
4, 5—トリメトキシフエ二ル） ー2—アジドプロペン酸メチル （1. 2g) の キシレン溶液 （30mL) を 3時間かけて滴下し、 1時間環流し、 減圧濃縮した。 残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチル：へキサン =1 ： 3) で精製し、 標記化合物を得た。
収量： 96 Omg (88%)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) <5 ： 3. 90 (s， 3 H) , 3. 93 (s, 6H) ， 4. 07 (s, 3H) , 6. 82 (s， 1 H) , 7. 10 (d， 1 H， J = 2. 3Hz) , 8. 88 (b r , 1 H)
製造例 36
5, 6, 7—トリメトキシインドール— 2—カルボン酸の合成：
Figure imgf000044_0002
5， 6, 7—トリメトキシインドールー 2—カルボン酸メチル （70 Omg) をメタノール （13mL) に溶角军し、 粉末状水酸化カリウム （45 Omg) を加 え、 還流下 3時間撹拌した。 放冷後、 減圧濃縮し残渣に水を加えて溶解し、 水層 をエーテルで洗浄した。 続いて水層を希塩酸で中和し、 析出する結晶をろ取乾燥 して、 標記化合物を得た。
収量： 604mg (92%)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 3. 90 (s, 3H) ， 3. 93 (s, 3H) ， 4. 07 (s, 3H) ， 6. 85 (s, 1H) ， 7. 13 (s， 1H) , 9. 79 (b r , 1 H)
製造例 37
N， Ν' 一ビス （5, 6, 7—トリメトキシインドール— 2—力ルポニル） ピぺ ラジンの合成：
Figure imgf000045_0001
5， 6, 7—トリメトキシインドール一2_カルボン酸 （30 Omg) とピぺ ラジン （52mg) とをジクロロメタン （5mL) に溶解し、 水溶性カルポジィ ミド塩酸塩 （232mg) 、 4- (ジメチルァミノ） ピリジン （10mg) を加 えて室温にて一夜撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 クロ口ホルムで抽出し、 希塩酸、 希水酸化ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルプレパラティブ TLC (酢酸ェチル ：へキサン =1 ： 1) で精製し、 標記化合物を得た。
収量： 31 Omg (理論量）
実施例 18
N, N' —ビス [ (5, 6, 7—トリメトキシインドール— 2—ィル） メチル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000045_0002
N， Ν' 一ビス （5， 6， 7—トリメトキシインド一ル— 2—カルボニル） ピ ペラジン（148mg)を THF (5mL) に溶解し、 氷冷下水素化リチウムアル ミニゥム （l Omg) を徐々に加えた。 混合物を室温に戻して 6時間攪拌し、 硫 酸ナトリウム十水和物を加えた。 ろ過後ろ液を減圧濃縮し、 シリカゲルカラムク 口マトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =20 ： 1) で精製し、 標記化合 物を遊離塩基として得た。
収量： 107mg (79%)
Ή-NMR (40 OMHz, CDC ") δ ： 2. 51 (b r， 8 H) , 3. 6 3 (s, 4H) , 3. 88 (s， 6H) , 3. 90 (s, 6H) ， 4. 07 (s， 6H) , 6. 24 (s, 2H) , 6. 76 (s, 2 H) , 8. 44 (s, 2 H) m/z ： 524 [M+]
製造例 38
N， Ν' 一ビス （5， 6, 7—卜リメトキシインドールー 2—力ルポニル） ホモ ピぺラジンの合成：
Figure imgf000046_0001
5, 6, 7—トリメトキシインドール— 2—力ルボン酸 （30 Omg) とホモ ピぺラジン （6 Omg) とを製造例 37と同様に反応させ、 標記化合物を得た。 収量： 309mg (92 %)
Ή-NMR (40 OMHz, C D C 13) δ ： 3. 90 (s, 3 H) , 3. 93 (s， 3H) , 4. 07 (s， 3H) ， 6. 82 (s, 1 H) , 7. 10 (s， 1H) , 8. 88 (b r， 1 H)
実施例 19
N, N' —ビス [ (5， 6, 7—トリメトキシインド一ルー 2—ィル） メチル] ホモピぺラジンの合成：
Figure imgf000047_0001
N, N' —ビス （5, 6, 7—トリメトキシインドール— 2—カルボニル） ホ モピペラジン 148mgを実施例 18と同様に処理し、 標記化合物を遊離塩基と して得た。
収量： 59mg (21 %)
Ή-NMR (400 MHz, C D C 13) δ ： 1. 83 (b r, 2 H) , 2. 75 (b r , 4H) , 2. 78 ( t, 4H, J = 5. 9Hz) ， 3. 78 (s， 4H) , 3. 88 (s， 6H) , 3. 90 (s， 6 H) ， 4. 06 (s, 6 H) , 6. 23 (s， 2H) , 6. 76 (s, 2 H) , 8. 91 (b r , 2H) mZz (E I) : 538 [M+]
製造例 39
3 - (2， 3， 4ートリメトキシフエ二ル） —2—アジドプロペン酸メチルの合 成：
Figure imgf000047_0002
2, 3, 4—トリメトキシベンズアルデヒド （6. 1 g) を製造例 34と同様 な方法で処理し、 標記化合物を得た。
収量： 8. 05 g (88%)
製造例 40
4， 5， 6—トリメトキシインドール— 2—力ルボン酸メチルの合成：
Figure imgf000047_0003
3— （2, 3, 4—トリメトキシフエニル） 一 2—アジドプロペン酸メチル （ 8. 0 g) を製造例 35と同様に処理し、 標記化合物を得た。 収量： 5. 74 g、 （80%)
Ή-Νλ/IR (400MHz, CDC ") <5 : 3. 87 (s, 3H) , 3. 90 (s, 3H) ， 3. 92 (s, 3H) , 4. 12 (s， 3H) ， 6. 59 (d, 1H, J =0. 6Hz) ， 7. 28 (dd， 1 H， J = 2. 2Hz, 0. 6Hz ) ， 8. 78 (b r, 1H)
製造例 41
4， 5, 6—トリメトキシインドール— 2—カルボン酸の合成：
Figure imgf000048_0001
4, 5, 6—トリメトキシインド一ルー 2—力ルボン酸メチル （70 Omg) を製造例 36と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 592mg (89 %)
Ή-NMR (400MHz, CDC ") δ ： 3. 69 (s, 3 H) , 3. 80 (s， 3H) , 4. 00 (s, 3H) ， 6. 64 (s, 1 H) ， 7. 05 (d, 1H， J = 2. 3Hz) , 1 1. 57 (b r , 1 H)
製造例 42
N, Ν' 一ビス （4, 5, 6—トリメトキシインドールー 2—力ルポニル） ピぺ ラジンの合成：
Figure imgf000048_0002
4, 5, 6—トリメトキシインド一ルー 2—カルボン酸 （29 Omg) とピぺ ラジン （5 Omg) とを製造例 37と同様に反応させ、 標記化合物を得た。 収量： 16 Omg (53%)
実施例 20
N， N' —ビス [ (4, 5， 6—トリメトキシインドール— 2—ィル） メチル] ピぺラジンの合成
Figure imgf000049_0001
N, N' —ビス （4， 5, 6—トリメトキシインドールー 2—カルボニル） ピ ペラジン （l O Omg) を実施例 18と同様に処理し、 標記化合物を遊離塩基と して得た。
収量： 36mg (38 %)
Ή-NMR (400MHz, CDC ") δ ： 2. 58 (b r、 8 H) , 3. 6 1 (s、 4H) , 3. 66 (s， 6H) , 3. 88 (s, 6 H) ， 4. 09 (s， 6H) , 6. 38 (s， 2H) , 6. 61 (s， 2 H) , 8. 40 (b r , 2H
)
m/z (E I ) 524 [M+]
製造例 43
N, N' 一ビス （4， 5, 6—トリメトキシインドール— 2—カルボニル） ホモ ピぺラジンの合成：
Figure imgf000049_0002
4, 5, 6—卜リメトキシインド一ル一 2—力ルボン酸 （29 Omg) とホモ ピぺラジン （58mg) とを製造例 37と同様に反応させ、 標記化合物を得た。 収量： 182mg (58%)
実施例 21
N, N' —ビス [ (4, 5, 6—トリメトキシインド一ルー 2—ィル） メチル] ホモピぺラジンの合成：
Figure imgf000050_0001
N, N' 一ビス （4， 5, 6—トリメトキシインドールー 2—力ルポニル） ホ モピペラジン 17 Omgを実施例 18と同様に処理し、 標記化合物を遊離塩基と して得た。
収量： 78mg (48 )
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ 1. 83 (b r , 2 H) ， 2. 7
6 (b r, 4H) , 2. 80 (t， 4H， J = 5. 9Hz) ， 3. 79 (s， 4 H) , 3. 86 (s， 6H) ， 3. 88 (s， 6H) ， 4. 08 (s, 6 H) ， 6. 37 (s, 2H) , 6. 65 (s, 2 H) , 9. 21 (b r， 2 H) m/z (E I) : 538 [M*]
製造例 44
N—メチルー 4， 5， 6—トリメトキシインドール— 2—力ルボン酸メチルの合 成：
Figure imgf000050_0002
3— (2, 3， 4—卜リメ卜キシフエニル） 一 2—アジドプロペン酸メチル （
799mg) 、 カリウム t e r t—ブトキシド （438mg) 、 18—クラウン - 6 (7 lmg) を無水ベンゼン （60mL) に溶解し 15分間撹拌した。 次い でョードメタン （0. 28mL) を加え、 一夜撹拌した。 反応液に水を加え酢酸 ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後減圧濃縮し、 標記化合物を得た。
収量： 768mg (91 %)
Ή-NMR (400 MHz, CDC ") δ 3. 87 (s, 3 H) , 3. 89 (s， 3H) ， 3. 95 (s， 3H) , 4. 0 1 (s, 3 H) , 4. 12 (s， 3H) , 6. 50 (s, 1H) , 7. 36 (s， 1 H)
製造例 45
N—メチル _4， 5， 6—トリメトキシインド一ルー 2—力ルボン酸の合成：
Figure imgf000051_0001
N—メチル τ4， 5, 6—トリメトキシインドール— 2—力ルボン酸メチル （ 1 9 Omg) を製造例 36と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 1 34mg (78%)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) <5 ： 3. 87 (s， 3 H) , 3. 96
(s， 3H) ， 4. 02 (s， 3H) 4. 14 (s, 3H) , 6. 49 (s， 1 H) ， 7. 5 1 (s， 1H)
製造例 46
N, N' —ビス （1—メチル— 4， 5 6—トリメトキシィンドール一 2一カル ポニル） ピぺラジンの合成：
Figure imgf000051_0002
N—メチルー 4， 5， 6—トリメトキシインドール一 2—カルボン酸 （200 mg) とピペラジン （35mg) とを製造例 37と同様に反応させ、 標記化合物 を得た。
収量： 20 Omg (93%)
Ή-NMR (400MHz, CDC ") <5 ： 3. 8 1 (s， 6 H) , 3. 87 (s, 6Η) , 3. 89 (b r , 8H) , 3. 95 (s， 6 Η) , 4. 09 (s, 6Η) , 6. 53 (s， 2Η) , 6. 69 (s, 2 Η) 実施例 22
N， N' 一ビス [ (1ーメチルー 4， 5, 6—トリメトキシインドール— 2—ィ ル） メチル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000052_0001
N, N' —ビス （1—メチル一 4， 5， 6—トリメトキシインドール— 2—力 ルポニル） ピぺラジン 145mgを実施例 18と同様に処理し、 標記化合物を得 た。
収量： 94mg (68%)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) 6： 2. 44 (b r , 8 H) ， 3. 5 6 (s， 4H) , 3. 71 (s， 6H) ， 3. 86 (s， 6 H) , 3. 93 (s， 6H) ， 4. 08 (s， 6H) , 6. 37 (s, 2 H) , 6. 52 (s, 2 H) m/z (E I) : 552 [M+]
製造例 47
, Ν' 一ビス （1一メチル _4， 5, 6—トリメトキシインド一ルー 2—カル ボニル） ホモピぺラジンの合成：
Figure imgf000052_0002
N—メチルー 4， 5, 6—卜リメトキシインド一ルー 2—カルボン酸 （130 mg) とホモピぺラジン （24mg) とを製造例 37と同様に反応させ、 標記化 合物を得た。
収量： 165mg (理論量）
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ 2. 06 (b r , 2 Η) , 3. 7 5 (s， 6Η) , 3. 86 (s, 6Η) ， 3. 93 (s， 6 Η) , 3. 82-4. 00 (m, 4H) , 4. 07 (b r, 4H) , 6. 50 (s， 2H) , 6. 69 (b r, 2H)
実施例 23
N， N' 一ビス [1—メチル— （4, 5, 6—トリメトキシインドールー 2—ィ ル） メチル] ホモピぺラジンの合成：
Figure imgf000053_0001
N， N' —ビス （1—メチルー 4， 5, 6—卜リメトキシインドール一 2—力 ルポニル） ホモピぺラジン 145mgを実施例 18と同様に処理し、 標記化合物 を得た。
収量： 107mg (79%)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) 6 ： 1. 76 (b r, 2 H) , 2. 6 3 (s, 4H) , 2. 70 (t, 4H， J = 5. 9Hz) , 3. 67 (s, 4H ) , 3. 74 (s， 6H) , 3. 86 (s, 6 H) , 3. 93 (s, 6 H) ， 4. 09 (s， 6H) , 6. 34 (s， 2H) ， 6. 52 (s， 2 H)
m/z (E I) : 566 [M+]
製造例 48
1 _フエ二ルー 4, 5， 6—トリメトキシインドール— 2—カルボン酸メチルの 合成：
Figure imgf000053_0002
4， 5， 6—トリメトキシインドール—2_カルボン酸メチル （533mg) 、 臭化ベンゼン （0. 22mL) 、 酸化銅 （64mg) 、 水酸化カリウム （336 mg) を無水 DMF (1 OmL) に懸濁し、 アルゴン気流下 6時間還流撹拌した。 冷却後反応液を水 （l O OmL) に溶解しセライトろ過した。 ろ液を酢酸ェチル で抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をメタノール （20mL) とクロ口ホルム （20mL) に溶解し、 水溶性力 ルボジイミド塩酸塩 （192mg) 及び N, N—ジメチルァミノピリジン少量を 加えて室温で一夜撹拌した。 減圧濃縮後残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルプレパラティブ TLC (酢酸ェチル：へキサン =1 ： 3) で精 製し、 標記化合物を得た。
収量： 22 Omg (35%)
Ή-NMR (400 MHz, CDC 13) (5 : 3. 75 (s, 3H) , 3. 76 (s， 3H) , 3. 87 (s, 3H) , 4. 16 (s, 3 H) , 6. 20 (s, 1H) ， 7. 30 - 7. 55 (m, 5 H) ， 7. 60 (s, 1 H)
製造例 49
1_フエ二ルー 4， 5 6 _トリメトキシィンドール— 2—カルボン酸の合成
Figure imgf000054_0001
1一フエ二ルー 4， 5, 6—トリメトキシインドール— 2—力ルボン酸メチル (28 Omg) をエタノール （5mL) に溶解し、 10 %水酸化カリウム水溶液 (2mL) を加えて還流下 30分間撹拌した。 冷却後減圧濃縮し残渣を水に溶解 し、 ェ一テルで洗浄した。 次いで水層を塩酸酸性として酢酸ェチルで抽出し、 有 機層を水、 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、 標記 化合物を得た。
収量： 193mg (72%)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ 3. 75 (s， 3 H) , 3. 87 (s， 3H) , 4. 16 (s, 3H) , 6. 19 (s， 1H) ， 7. 29— 7. 35 (m， 2H) , 7. 44— 7. 55 (m, 3 H)
7. 60 (s， 1 H)
製造例 50
N， N' —ビス （1一フエ二ルー 4, 5, 6—トリメトキシインドール一 2—力 ルポニル） ホモピぺラジンの合成：
Figure imgf000055_0001
1—フエ二ルー 4, 5, 6—トリメトキシインドール—2—力ルボン酸 （91 mg) とホモピぺラジン （14mg) を製造例 37と同様に反応させ、 標記化合 物を得た。
収量： 10 Omg (99%)
Ή-NMR (40 OMH z , CDC 13) (5 : 1. 51 (b r , 2 Η) , 3. 3 5-3. 65 (b r, 8 Η) , 3. 79 (s, 6Η) , 3. 88 (s， 6 Η) , 4. 10 (s， 6Η) , 6. 48 (s， 2 Η) , 6. 78 (s， 2 Η) , 7. 3 2-7. 54 (m, 1 OH)
実施例 24
Ν, Ν' —ビス [ (1—フエニル— 4， 5， 6—トリメトキシインドール— 2— ィル） メチル] ホモピぺラジンの合成：
Figure imgf000055_0002
N, N' —ビス （1一フエ二ルー 4， 5, 6—トリメトキシインド一ルー 2— カルボニル） ホモピぺラジン （99mg) を実施例 18と同様に処理し、 標記化 合物を遊離塩基として得た。
収量： 8 lmg (84%)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ 1. 51 (b r , 2 H) , 2. 3 8 (s, 4H) ， 2. 44 ( t , 4H, J = 6. 1 Hz) ， 3. 45 (s, 4H ) ， 3. 75 (s, 6H) , 3. 87 (s， 6 H) , 4. 13 (s， 6 H) , 6. 35 (s， 2H) ， 7. 52 (s, 2 H) , 7. 36— 7. 49 (m, 1 OH) m/z (E I) : 690 [M+]
製造例 51
2—ヒドロキシメチルー 1—メチル—4， 5, 6—トリメトキシインドールの合 成：
Figure imgf000056_0001
1—メチル— 4， 5， 6—トリメトキシインド一ルー 2—力ルボン酸メチル （ 1. 17 g) をアルゴン気流下、 無水 THFに溶解し、 0°Cで 1M_水素化ジィ ソプロピリアルミニウムトルエン溶液 （13. 2mL) を滴下し、 そのまま 1時 間撹拌した。 反応液をエーテルで希釈し、 硫酸ナトリウム十水和物を加えてさら に 1時間撹拌した。 混合液をろ過しろ液を濃縮した後、 シリカゲルカラムクロマ 卜グラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2→1 ： 1) で精製し、 標記化合物 を得た。
収量： 86 lmg (78%)
Ή-NMR (400 MHz, CDC 13) δ 3. 36 (s, 3H) ， 3. 89 (s， 3H) ， 3. 90 (s， 3H) ， 4. 06 (s， 3 H) , 4. 79 (s， 2H) , 6. 31 (d， 1H, J = 2. 3Hz) ， 6. 78 (s, 1 H) ， 8. 39 (b r, 1H)
製造例 52 1ーメチルー 4， 5， 6—トリメトキシインドール一2—力ルポアルデヒドの合 成：
Figure imgf000057_0001
2—ヒドロキシメチルー 1一メチル—4， 5, 6—トリメトキシインドール （ 86 lmg) をベンゼン （50mL) に溶解し、 活性二酸化マンガン （8. 7 g ) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液をろ過しろ液を濃縮した後、 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2) で精製し、 標記化合物を得た。
収量： 769mg (90%)
Ή-NMR (400 MHz, CDC 13) δ 3. 80 ( s , 3Η) ， 3. 92 (s， 3Η) , 3. 95 (s, 3Η) ， 4. 06 (s, 3 Η) ， 6. 59 (s, 1Η) ， 7. 70 (s, 1H) , 10. 30 (s, 1 H)
製造例 53
3— （1—メチルー 4， 5， 6—トリメトキシインドール） プロペン酸ェチルの 合成：
Figure imgf000057_0002
1—メチルー 4， 5, 6—卜リメ卜キシインド一ルー 2—力ルポアルデヒド （ 25 Omg) とジェチルホスホノ酢酸ェチリレ （0. 3mL) とを製造例 17と同 様に反応させ、 標記化合物を得た。
収量： 254mg (83%)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 1. 34 (t， 3H, J = 7. 1 Hz) , 3. 76 (s， 3H) ， 3. 86 (s， 3H) ， 3. 94 (s， 3H) , 4. 10 (s, 3H) ， 4. 27 (q， 2H， J = 7. 1Hz) , 6. 40 (cl, 1 H, J = 15. 8Hz) ， 6. 47 (s， 1 H) , 7. 01 (s， 1H) , 7. 73 (d， 1H， J = 1 5. 8Hz)
製造例 54
3— (1—メチル—4， 5, 6—トリメトキシインドール） プロピオン酸ェチル の合成：
Figure imgf000058_0001
3— （1—メチル— 4， 5, 6—トリメトキシインドール） プロペン酸ェチル (254mg) を製造例 18と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 25 Omg (98%)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) <5 ： 1. 28 (t， 3H， 1 = 7. 1 Hz) , 2. 75 ( t, 2H, J =6. lHz) ， 3. 04 ( t， 2H, J = 6. 1Hz) , 3. 62 (s， 3H) , 3. 86 (s， 3H) , 3. 92 (s， 3 H ) , 4. 07 (s, 3H) , 4. 17 (q, 2 H, J = 7. 1Hz) , 6. 27
(s， 1H) , 6. 50 (s, 1 H)
製造例 55
2 - (3—ヒドロキシプロピル） 一 1—メチルー 4, 5， 6—トリメトキシイン ドールの合成：
Figure imgf000058_0002
3— (1—メチル— 4, 5, 6—トリメ卜キシインドール） プロピオン酸ェチ ル （16 Omg) を製造例 19と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 16 Omg (7 1 %) Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 1. 98 (qu i n t, 2H, J =7. 6Hz) , 2. 82 (t, 2H, J - 7. 6Hz) , 3. 61 (s, 3H ) , 3. 78 (t, 2H， J = 7. 6Hz) ， 3. 86 (s, 3 H) ， 3. 92 (s, 3H) ， 4. 08 (s, 3H) , 6. 29 (s, 1 H) ， 6. 50 (s， 1H)
製造例 56
2 - (3—メタンスルホニルォキシプロピル） — 1—メチル— 4， 5， 6—トリ メトキシインドールの合成：
Figure imgf000059_0001
2 - (3—ヒドロキシプロピル） — 1—メチルー 4， 5, 6—卜リメトキシィ ンドール （160mg) を製造例 20と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 147mg (72%)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ 2. 19 (qu i n t, 2 H, J =6. 0Hz) , 2. 86 (t， 2H， J = 6. 0Hz) , 3. 01 (s, 3H ) , 3. 61 (s， 3H) , 3. 86 (s, 3 H) , 3. 93 (s， 3 H) , 4. 08 (s, 3H) ， 4. 34 (t， 2H, J = 6. 0Hz) ， 6. 30 (s， 1 H) , 6. 51 (s , 1 H)
実施例 25
N, ' 一ビス [3— （1—メチル一 4， 5， 6—トリメトキシインドール— 2 一ィル） プロピル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000059_0002
2— (3—メタンスルホニルォキシプロピル） _ 1一メチル— 4， 5, 6—卜 リメトキシインドール （16 Omg) とピペラジン （17mg) を実施例 1と同 様に反応させ、 標記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 9 lmg (75%)
Ή-NMR (40 OMHz, CDC 13) δ ： 1. 86— 1. 99 (m, 4H) ，
2. 47 (t， 4H, J = 7. OHz) , 2. 50 (b r， 8 H) , 2. 73 ( t， 4H, J = 7. OHz) , 3. 60 (s, 6 H) , 3. 86 (s, 6 H) ,
3. 92 (s， 6H) , 4. 08 (s， 6 H) , 6. 28 (s， 2 H) , 6. 5 0 (s， 2H)
m/z (E I) : 608 [M+]
実施例 26
N, N' 一ビス [3— (1_メチル— 4， 5, 6—トリメトキシインド一ル— 2 —ィル） プロピル] ホモピぺラジンの合成：
Figure imgf000060_0001
2 - (3—メタンスルホニルォキシプロピル） — 1—メチル— 4， 5, 6—ト リメトキシインドール （13 Omg) とホモピぺラジン （18mg) を実施例 1 と同様に反応させ、 標記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 43mg (38%)
Ή-NMR (40 OMHz, CDC 13) 6 ： 1. 82— 1. 98 (m, 6 H) ,
2. 64 (t, 4Η， 1 = 7. 0Hz) , 2. 73 (t， 4Η， J = 7. OHz ) , 2. 78 (b r, 8H) ， 3. 60 (s, 6 H) , 3. 86 (s， 6H) ，
3. 92 (s， 6H) , 4. 08 (s， 6 H) ， 6. 27 (s, 2 H) , 6. 5 0 (s， 2H)
m/z (E I) : 622 [M+]
製造例 57 2—ニトロ一 3， 4, 5—卜リメトキシ安息香酸メチルの合成：
Figure imgf000061_0001
3， 4, 5—トリメトキシ安息香酸メチル （13. 0 g) を無水酢酸 （60m L) に溶解し、 _ 10°Cで発煙硝酸：濃硝酸 （1 : 20) 混液 （9mL) をゆつ くり滴下し、 氷冷下 3時間撹拌した。 無水酢酸を留去し、 7K、 炭酸カリウム水溶 液を加え室温で 40分間撹拌した後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2) で精製し、 標記化 合物を得た。
収量： 7. 34 g (47%)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) (5 ： 3. 88 (s， 3H) ， 3. 95 (s， 3H) , 3. 96 (s， 3H) ， 3. 97 (s， 3H) , 7. 28 (s， 1H)
製造例 58
2_ニトロ一 3, 4， 5—トリメトキシ安息香酸の合成：
Figure imgf000061_0002
2—二トロ— 3， 4， 5—トリメトキシ安息香酸メチル （6. 9 g) を製造例 2と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 5· 9 g (90%)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 3. 96 (s， 3 H) , 3. 97
(s， 3H) , 4. 00 (s, 3H) ， 7. 35 (s, 1 H)
製造例 59
N—エトキシカルボ二ルー 2—ニトロ— 3， 4， 5—卜リメトキシァニリンの合 成： MeO^^y^-NHCOa Et
eO 丫 N02
OMe
2—二トロ一 3， 4, 5—トリメトキシ安息香酸 （4. 7 g) を乾燥ベンゼン (7 OmL) に溶解し、 トリェチルァミン （2. 56mL) 、 ジフエニルホスホ リルアジド （4. 15mL) を加えて 2時間還流下撹拌した。 反応液に無水エタ ノール （14 OmL) を加え、 さらに一夜還流下撹拌した。 減圧濃縮後、 酢酸ェ チルで抽出し、 有機層を希塩酸、 炭酸カリウム水溶液、 7K、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （酢酸ェチル：へキサン =1 ： 4→1 ： 3) で精製し、 標記化 合物を得た。
収量： 2. 8 g (54%)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) 6 ： 1. 44 ( t , 3H, J = 7. 1 Hz) , 3. 88 (s， 3H) ， 3. 95 (s, 3 H) , 4. 03 (s, 3 H) , 4. 44 (q, 2H, J = 7. 1Hz) , 7. 94 (s, 1 H)
製造例 60
2—二トロ— 3， 4， 5—トリメトキシァニリンの合成：
Figure imgf000062_0001
N—エトキシカルボニル— 2—二卜口— 3, 4, 5—トリメトキシァニリン （
2. 8 g) を製造例 49と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 2. 05 g (92 %)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 3. 79 (s, 3 H) , 3. 87 (s， 3H) ， 3. 99 (s， 3H) , 5. 28 (b r , 2H) ， 5. 97 (s, 1H)
製造例 6 1
1， 2—ジァミノ一 3, 4， 5—トリメトキシベンゼンの合成：
Figure imgf000063_0001
2—ニトロ一 3, 4， 5—トリメトキシァニリン （9 13mg) を製造例 18 と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 675mg (85 )
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) 6 ： 3. 78 (s, 3H) , 3. 81
(s， 3H) ， 3. 90 (s， 3 H) , 6. 1 3 (s， 1 H)
製造例 62
1, 2—ジベンジルォキシァセ夕ミドー 3, 4， 5—トリメトキシベンゼンの合 成：
Figure imgf000063_0002
1， 2—ジァミノ一 3， 4, 5—トリメトキシベンゼン （675mg) とトリ ェチルァミン （1. 4mL) を乾燥ジクロロメタン （25mL) に溶解し、 氷冷 下塩化ベンジルォキシァセチル （1. 34mL) を加え、 そのまま 4時間撹拌し た。 反応液をクロ口ホルムで抽出し、 有機層を希塩酸、 炭酸カリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン =2 ： 3→1 ： 1) で精製し、 標記化合物を得た。
収量： 1. 4g (85%)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 2. 8 5 (s， 3H) ， 3. 86 (s， 3H) ， 3. 87 (s， 3H) ， 3. 99 (s, 2 H) , 4. 10 (s，
2H) , 4. 61 (s, 4H) ， 7. 28— 7. 42 (m, 10H) ， 8. 38 (b r, 1H) , 9. 36 (b r , 1 H) 2—ヒドロキシメチルー 4， 5, 6—卜リメトキシベンズイミダゾ一ルの合成：
Figure imgf000064_0001
1， 2—ジベンジルォキシァセ夕ミドー 3， 4, 5—トリメトキシベンゼン （ 1. 9 g) をキシレン （30mL) に溶解し、 p—トルエンスルホン酸一水和物 (2. 0 g) を加えて還流下 3時間撹拌した。 冷却後、 反応液にアンモニアを飽 和させたメタノールを加えて均一溶液とした後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲ ル短カラム （クロ口ホルム：メタノール =10 ： 1) で粗精製した後、 シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール 15 ： 1→10 ： 1) で精製し、 標記化合物を得た。
収量： 425mg (46 %)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) 6 ： 3. 63 (s， 3H) , 3. 79 (s， 3H) ， 4. 17 (b r， 3 H) , 4. 56 -4. 64 (m， 2H) ， 5. 56 (b r， 1H) ， 6. 69 (b r, 1 H) , 1 2. 1 1 (b r, 1 H) 製造例 64
2—クロロメチルー 4, 5, 6—トリメトキシベンズィミダゾールの合成：
Figure imgf000064_0002
2—ヒドロキシメチル _4, 5， 6—トリメトキシベンズイミダゾール （39 8mg) を製造例 4と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 465mg (95%)
Ή-NMR (40 OMH z , CDC 13) δ 3. 9 1 (s， 3 H) , 3. 94 (s， 3Η) , 4. 17 (s， 3H) ， 5. 16 (s, 2 H) , 7. 00 (s, 1H)
実施例 27 , N' —ビス [ (4, 5， 6—卜リメトキシベンズイミダゾ一ルー 2—ィル） メチル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000065_0001
2—クロロメチル—4， 5， 6—トリメトキシベンズイミダゾ一ル （250m g) とピペラジン （34mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 標記化合物を遊 離塩基として得た。
収量： 183mg (87 )
Ή-NMR (400 MHz, C D C 13) 6： 2. 61 (b r , 8 H) , 3. 8 0 (s， 4H) , 3. 83 (b r , 3 H) ， 4. 09 (b r, 3H) ， 4. 30
(b r, 3H) , 6. 65 (b r , 1 H) ， 6. 96 (b r, 1 H) ， 9. 41
(b r, 2H)
m/z (E I) : 540 [M+]
実施例 28
N, N' 一ビス [ (4， 5, 6—トリメトキシベンゾイミダゾ一ルー 2—ィル） メチル] ホモピぺラジンの合成：
Figure imgf000065_0002
2—クロロメチル— 4, 5， 6—トリメトキシベンズイミダゾ一ル （200m g) とホモピぺラジン （30mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 標記化合物 を遊離塩基として得た。
収量： 10 Omg (62%)
m/z (E I) : 540 [M1+]
製造例 65 2— t e r t—ブチルジメチルシリルォキシメチルー 4， 5, 6—トリメトキシ ベンズイミダゾールの合成：
Figure imgf000066_0001
2—ヒドロキシメチルー 4， 5, 6—トリメトキシベンズイミダゾール （35 4mg) を乾燥 DM F (2mL) に溶解し、 氷冷下 t e r t—プチルジメチルク ロロシラン （270mg) 、 イミダゾール （45mg) を加え、 室温で 30分間 撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルプレパ ラティブ TLC (クロ口ホルム：メタノール = 12 ： 1) で精製し、 標記化合物 を得た。
収量： 517mg (99%)
Ή-NMR (400 MHz, CDC 13) δ： 0. 05 (s, 6H) , 0. 86 (s， 9Η) ， 3. 74 (s， 3H) , 3. 74 (s, 3 Η) , 4. 06 (b r, 3Η) , 4. 80 (s， 2Η) , 6. 64 (b r , 1 H)
製造例 66
2— t e r t—ブチルジメチルシリルォキシメチルー 1一メチル _ 4, 5, 6— 卜リメトキシベンズイミダゾ一ルと 2— t e r t—プチルジメチルシリルォキシ メチルー 1—メチルー 5， 6， 7—トリメトキシベンズイミダゾ一ルの混合物の 合成：
Me Me
Jl 1ゝ -~ ' Me
OMe
2— t e r t—ブチルジメチルシリルォキシメチルー 4, 5， 6—卜リメトキ シベンズイミダゾ一ル （517mg) を乾燥 DMFに溶解し、 氷冷下水素化ナト リウム （87mg) 、 ョードメタン （0. 28mL) を加え室温で 1時間撹拌し た。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルプレパラティプ
TLC (クロ口ホルム： メタノール =12 ： 1) で精製し、 標記化合物の混合物を 得た。
収量： 47 lmg (87%)
製造例 67
2—ヒドロキシメチル— 1一メチル一4， 5， 6—トリメトキシベンズイミダゾ ールの合成：
Figure imgf000067_0001
2— t e r t—ブチルジメチルシリルォキシメチルー 1一メチル—4, 5, 6 —トリメトキシベンズイミダプールと 2— t e r t—プチルジメチルシリルォキ シメチルー 1ーメチルー 5， 6, 7—トリメトキシベンズイミダゾールの混合物 (47 lmg) を酢酸 （5mL) 、 水 （2. 5mL) 、 THF (2. 5mL) の 混合溶媒に溶解し 90°Cで 2時間撹拌した。 反応液に飽和食塩水を加え、 炭酸力 リウム水溶液でアルカリ性とした後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水 で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルプレパ ラティブ TLC (クロ口ホルム：メタノール = 13 ： 1) で精製し、 標記化合物 を得た。
収量： 13 Omg (40%)
Ή-NMR (400 MHz, C D C 13) 6 3. 73 (s, 3H) , 3. 87 (s， 3H) , 3. 90 (s, 3H) ， 4. 27 (s， 3 H) ， 4. 86 (s， 2H) , 6. 36 (s， 1 H)
製造例 68
2—ヒドロキシメチル— 1一メチル— 5, 6， 7—トリメトキシベンズイミダゾ ールの合成：
Figure imgf000068_0001
製造例 67のシリカゲルプレパラティブ T L Cより異性体の標記化合物を単離 した。
収量： 79mg (24%)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 3. 88 (s， 3H) , 3. 89 (s, 3H) ， 3. 99 (s， 3H) ， 4. 00 (s， 3 H) , 4. 81 (s, 2H) ， 6. 92 (s, 1 H)
製造例 69
2—クロロメチル— 1一メチル _ 5, 6, 7—卜リメトキシベンズイミダゾ一ル の合成：
Figure imgf000068_0002
2—ヒドロキシメチル一 1ーメチルー 5, 6， 7—トリメトキシベンズイミダ ゾール （79mg) を製造例 4と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 37mg (45 %)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 3. 90 (s， 3H) ， 3. 91 (s， 3H) ， 4. 04 (s， 3H) , 4. 05 (s, 3 H) , 4. 78 (s, 2H) , 6. 97 (s, 1 H)
実施例 29
N, N' —ビス [ (1—メチル一 5， 6， 7—トリメトキシベンズイミダゾール 一 2—ィル） メチル] ホモピぺラジンの合成：
Figure imgf000068_0003
2—クロロメチル— 1ーメチルー 5, 6, 7—トリメトキシベンズイミダゾー ル （39mg) とホモピぺラジン （7mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 標 記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 3 Omg (75%)
Ή-NMR (40 OMHz, CDC 13) δ 1. 81 (qu i n t, 2 H, J =5. 9Hz) , 2. 69 (s， 4H) , 2. 76 (t， 4H, J = 5. 9Hz ) ， 3. 82 (s， 6H) , 3. 88 (s， 4H) ， 3. 90 (s , 6H) , 4. 04 (s, 12H) , 6. 95 (s， 2 H)
m/z (E I) : 568 [M+]
製造例 70
2—クロロメチルー 1ーメチルー 4， 5, 6—トリメトキシベンズイミダゾール の合成：
Figure imgf000069_0001
2—ヒドロキシメチル _ 1—メチル—4, 5, 6—トリメトキシベンズイミダ ゾール （13 lmg) を製造例 4と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 155mg (97%)
Ή-NMR (400 MHz, CDC 13) δ 3. 92 (s， 3H) , 4. 00 (s， 3H) , 4. 02 (s, 3H) , 4. 19 (s， 3 H) , 5. 23 (s, 2H) , 6. 80 (s, 1 H)
実施例 30
N， N' —ビス [ (1ーメチルー 4, 5, 6—卜リメトキシベンズイミダゾール —2—ィル） メチル] ピぺラジンの合成： MeO O e
T"
MeO- N N ΝΌド~0ΜΘ
MeO OMe Me
2—クロロメチルー 1ーメチルー 4, 5， 6—トリメトキシベンズイミダゾ一 ル （75mg) とピペラジン （l Omg) とを実施例 1と同様に反応させ、 標記 化合物を遊離塩基として得た。
収量： 44mg (73%)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) 6 ： 2. 50 (s， 8H) , 3. 76 (s, 4H) , 3. 79 (s, 6Η) ， 3. 87 (s， 6 H) ， 3. 93 (s， 6H) , 4. 27 (s， 6H) ， 6. 50 (s, 2 H)
mZz (E I) : 544 [M+]
実施例 3 1
N， N' —ビス [ (1_メチル— 4, 5, 6—トリメトキシベンズイミダゾール 一 2—ィル） メチル] ホモピぺラジンの合成：
Figure imgf000070_0001
2—クロロメチルー 1 _メチル—4, 5， 6—トリメトキシベンズイミダゾー ル （75mg) とホモピぺラジン （l lmg) とを実施例 1と同様に反応させ、 標記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 67mg (理論量）
Ή-NMR (400MH z , C D C 13) δ ： 1. 78 (qu i n t, 2 H, J =5. 6Hz) , 2. 66 (s， 4Η) ， 2. 75 ( t , 4Η， J = 5. 6Hz ) ， 3. 8 1 (s， 6Η) , 3. 86 (s， 4Η) ， 3. 86 (s， 6 H) ， 3. 93 (s， 6H) , 4. 29 (s, 6H) ， 6. 50 (s, 2H)
m/z (E I) : 568 [M+] ェチル 3, 4 5 _トリメトキシォキサ二レートの合成：
Figure imgf000071_0001
3 4 5—トリメトキシァニリン （3. 0 g) とトリエチルァミン （4. 5 mL) をジクロロメタン （10mL) に溶解し、 氷冷下クロログリオキシル酸ェ チル （1. 89mL) を滴下し 2時間撹拌した。 反応液に 1 M—塩酸を加えてジ クロロメタンで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後減圧濃縮し、 標記化合物を得た。
収量： 4. 53 g (97%)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 1. 41 (t, 3H, J = 7. 2 Hz) 3. 80 (s, 3H) , 3. 84 (s 6 H) 4. 39 (q, 2 H J = 7. 2Hz) 6. 93 (s, 2 H)
製造例 72
(3 4, 5—トリメトキシフエ二ルァミノ） チォキソ酢酸ェチルの合成：
Figure imgf000071_0002
ェチル 3, 4, 5—卜リメトキシォキサニレート （3. 0 g) をベンゼン （
2 OmL) に溶解し、 2 4一ビス （4—メトキシフエ二ル） ー 1 3—ジチア 一 2 4ージホスへタン—2, 4—ジスルフイ ド （2. 14 g) を添加した。 反 応液を 80°Cで 1時間撹拌し、 水を加えた。 酢酸ェチルで抽出後、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 4) で精製し、 標記化合物を得た。 ' 収量： 2. 30 g (72%)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ 1. 43 ( t, 3H, J = 7. 2 Hz) ， 3. 84 (s， 3H) , 3. 85 (s, 6 H) , 4. 42 (q, 2 H, J = 7. 2Hz) , 7. 38 (s, 2 H)
製造例 Ί 3
2—エトキシカルポ二ルー 5， 6, 7—トリメトキシベンゾチアゾ一ルの合成：
Figure imgf000072_0001
(3， 4, 5—トリメトキシフエニルァミノ） チォキソ酢酸ェチル （2. 04 g) をクロ口ホルム （10mL) に溶解し、 — 20°Cで臭素 （0. 3mL) を滴 下した。 混合物をそのまま 1時間撹拌した後室温でさらに 3時間撹拌した。 反応 混合物にに水を加えジクロロメタンで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 9) で精製し、 標記化合物を得た。 収量： 1. 39 g (69%)
Ή-NMR (400MH z , CDC 13) δ ： 1. 48 ( t , 3 H, J = 7. 1 Hz) ， 3. 95 (s， 3H) , 3. 96 (s, 3 H) ， 4. 10. (s， 3 H) ， 4. 53 (q, 2H, J = 7. 1 Hz) ， 7. 47 (s, 1 H)
製造例 74
2—ヒドロキシメチル— 5, 6, 7—トリメトキシベンゾチアゾ一ルの合成：
Figure imgf000072_0002
2—エトキシカルボ二ルー 5, 6, 7—トリメトキシベンゾチアゾール （1. 04g) をメタノール （3 OmL) に溶解し、 水素化ホウ素ナトリウム （33 1 mg) を氷冷下添加して室温で 2時間撹拌した。 さらに水素化ホウ素ナトリウム (l O Omg) を添加し、 2時間撹拌した。 混合物を減圧濃縮しシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1) で精製し、 標記化合物 を得た。
収量： 854mg (95%)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 3. 90 (s， 3H) , 3. 91 (s, 3H) , 4. 05 (s, 3H) , 5. 01 (s， 2 H) , 7. 19 (s， 1H)
製造例 75
2—クロロメチル— 5， 6, 7—卜リメトキシベンゾチアゾールの合成：
Figure imgf000073_0001
2—ヒドロキシメチル _ 5， 6, 7—トリメトキシベンゾチアゾール （620 mg) を製造例 4と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 563mg (85 %)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 3. 85 (s， 3H) , 3. 87 (s， 3H) , 4. 00 (s， 3H) ， 4. 82 (s, 2 H) , 7. 20 (s， 1H)
実施例 32
N, N' —ビス [ (5， 6， 7—卜リメトキシベンゾチアゾール _ 2—ィル） メ チル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000073_0002
2—クロロメチル— 5, 6, 7—トリメトキシベンゾチアゾール （365mg ) とピペラジン （58mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 標記化合物を遊離 塩基として得た。
収量： 123mg (33%) Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ 2. 74 (b r, 8H) , 3. 9 2 (s, 6H) , 3. 93 (s， 6 H) , 4. 07 (s, 6 H) , 7. 25 (s 2H)
m/z (E I) : 560 [M+]
実施例 33
N, N' —ビス [ (5， 6， 7 トリメトキシべンゾチアゾールー 2—ィル） メ チル] ホモピぺラジンの合成：
Figure imgf000074_0001
2—クロロメチル _5， 6, 7—トリメトキシベンゾチアゾ一ル （20 Omg ) とホモピぺラジン （37mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 標記化合物を 遊離塩基として得た。
収量： 89mg (42 )
Ή-NMR (400 MHz, CDC 13) δ ： 1. 91— 1. 94 (m, 2 H) , 2. 93 - 2. 97 (m， 8 H) , 3. 92 (s， 6H) ， 3. 93 (s， 6H ) , 4. 08 (s， 4H) ， 4. 09 (s， 6 H) ， 7. 24 (s， 2 H) m/z (E I) : 574 [M+]
製造例 76
5， 6, 7—トリメトキシベンゾチアゾールー 2 _力ルポアルデヒドの合成：
Figure imgf000074_0002
ォキサリルクロリド （0. 78mL) をジクロロメタン （10mL) に溶解し、 — 78°CにてDMSO (1. 49mL) を滴下し 30分間撹拌した。 2—ヒドロ キシメチル— 5, 6， 7—卜リメトキシベンゾチアゾ一ル （1. 53 g) のジク ロロメタン （10mL) 溶液を— 78°Cにて滴下した後 1時間撹拌し、 トリェチ ルァミン （6. 46mL) を加え室温まで昇温した。 混合物に塩化アンモニゥム 水溶液を加えた後、 ジクロロメ夕ンで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫 酸マグネシゥムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフ ィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 9) で精製し、 標記化合物を得た。
収量： 1. 46 g (96%)
Ή-NMR (40 OMH z , C D C 13) δ ： 3. 98 (s， 3H) , 3. 99 (s, 3H) ， 4. 10 (s， 3H) ， 7. 44 (s, 1H) ， 10. 08 (s， 1H)
製造例 77
3 - (5, 6， 7—トリメトキシベンゾチアゾ一ルー 2—ィル） プロペン酸ェチ ルの合成：
Figure imgf000075_0001
5, 6, 7—トリメトキシベンゾチアゾ一ル—2—力ルポアルデヒド （951 mg) を製造例 17と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 908mg (75%)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ 1. 36 (t， 3H， J = 7. 1 Hz) ， 3. 94 (s, 3H) , 3. 96 (s， 3 H) ， 4. 08 (s, 3 H) , 4. 30 (q, 2 H, J = 7. 1 Hz) , 6. 76 (d， 1 H, J = 15. 8H z) ， 7. 32 (s， 1 H) , 7. 81 (d, 1 H, J = 15. 9Hz) 製造例 78
3— (5, 6, 7—トリメトキシベンゾチアゾ一ルー 2—ィル） プロピオン酸ェ チルの合成：
Figure imgf000075_0002
3 - (5， 6， 7—トリメトキシベンゾチアゾールー 2—ィル） プロペン酸ェ チル （908mg) を製造例 18と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 66 Omg (72 %)
製造例 79
2 - (3—ヒドロキシプロピル） 一 5， 6, 7—トリメトキシベンゾチアゾール の合成：
Figure imgf000076_0001
3— （5， 6， 7—トリメトキシベンゾチアゾ一ル—2—ィル） プロピオン酸 ェチル （66 Omg) を製造例 19と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 42 Omg (73%)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 2. 01 -2. 07 (m， 2 H) , 3. 13 ( t, 2H, J = 7. 2Hz) , 3. 71 ( t , 2H， J = 5. 8Hz ) ， 3. 83 (s, 3H) ， 3. 85 (s, 3 H) ， 3. 98 (s， 3 H) 7. 16 (s， 1 H)
製造例 80
2— （ 3 _ブロモプロピル） —5， 6, 7—トリメトキシベンゾチアゾールの合 成：
Figure imgf000076_0002
2 - (3—ヒドロキシプロピル） 一 5， 6, 7—卜リメトキシベンゾチアゾー ル （388mg) をジクロロメタン （5mL) に溶解し、 四臭化炭素 （590m g) とトリフエニルホスフィン （431mg) を室温で添加し激しく 1時間撹拌 した。 水を加えジクロロメタンで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシゥムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （酢酸ェチル：へキサン =1 ： 9) で精製し、 標記化合物を得た。
収量： 328mg (66%) Ή-NMR (400 MHz, C D C 13) <5 ： 2. 32 - 2. 38 (m， 2H) ， 3. 16 ( t , 2H， J=7. 2Hz) ， 3. 45 (t， 2H, J = 6. 5H z ) ， 3. 84 (s, 3H) ， 3. 85 (s, 3H) ， 3. 98 (s， 3H) ， 7. 18 (s, 1 H)
実施例 34
N， N' 一ビス [3— (5, 6, 7—トリメトキシベンゾチアゾ一ルー 2—ィル ) プロピル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000077_0001
2— （3—ブロモプロピル） 一 5， 6, 7—トリメ卜キシベンゾチアゾ一ル （ 328mg) とピペラジン （39mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 標記化 合物を遊離塩基として得た。
収量： 6 lmg (23%)
Ή-NMR (400MHz, CDC ") δ ： 2. 03— 2. 07 (m， 4H) ，
2. 45- 2. 48 (m, 12H) ， 3. 10 (t, 4H, J = 7. 6Hz) ,
3. 91 (s， 6H) ， 3. 93 (s， 6 H) , 4. 06 (s， 6 H) , 7. 2 5 (s， 2 H)
m/z (E I) : 616 [M+]
実施例 35
N， N' —ビス [3— （5， 6, 7—卜リメトキシベンゾチアゾールー 2—ィル ) プロピル] ホモピぺラジンの合成：
Figure imgf000077_0002
2— （3—ブロモプロピル） 一 5， 6， 7—トリメトキシベンゾチアゾール （ 444mg) とホモピぺラジン （64mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 標 記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 84mg (21 %)
Ή-NMR (400 MHz, CDC 13) (5 : 1. 82 - 1. 93 (m， 2 H) , 2. 00-2. 12 (m, 4H) ， 2. 64 (t, 4H， J = 7. 2Hz) , 2. 75 - 2. 77 (m, 8 H) , 3. 10 (t, 4H, J = 7. 4Hz) , 3. 9 1 (s , 6H) , 3. 93 (s, 6H) ， 4. 06 (s， 6 H) , 7. 25 (s， 2 H)
m/z (E I) : 630 [M+]
製造例 81
ベンジルォキシ酢酸 （6' —ニトロ— 2' , 3' , 4 ' —トリメトキシフエ二 ル） エステルの合成：
Figure imgf000078_0001
6—二トロ— 2, 3, 4—トリメトキシフエノール （1. 25g) 、 トリェチ ルァミン （1. 12mL) をジクロロメタン （20mL) に溶解し、 氷冷下塩化 ベンジルォキシァセチル （1. lmL) を滴下し、 そのまま 2時間撹拌した。 反 応液をクロ口ホルムで抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 減圧濃縮した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へ キサン =1 ： 4) で精製し、 標記化合物を得た。
収量： 1. 38 g (66. 5%)
製造例 82
2—ヒドロキシメチル _ 5, 6, 7—トリメトキシベンゾキサゾ一ルの合成：
Figure imgf000078_0002
ベンジルォキシ酢酸 （6 ' —二トロー 2 ' ， 3 ' ' ， 4' —卜リメトキシフ ェニル） エステル （1. 38 g) をメタノール （40mL) に溶解し、 10%パ ラジウム炭素 （560mg) を加え、 水素雰囲気下室温で 7時間撹拌した後、 反 応液をろ過しろ液を濃縮した。 残渣をキシレン （50mL) に溶解し、 p—トル エンスルホン酸一水和物 （350mg) を加え、 還流下 1時間撹拌した。 減圧濃 縮後、 残渣に水を加え酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルプレパラティブ TLC (ク ロロホルム： メタノール = 10 : 1) で精製し、 標記化合物を得た。
収量： 126mg (12%)
製造例 83
2—クロロメチル— 5, 6， 7—トリメトキシベンゾキサゾールの合成：
Figure imgf000079_0001
2—ヒドロキシメチル— 5， 6， 7—トリメトキシベンゾキサゾ一ル （1 14. mg) を製造例 4と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 95mg (83 %)
実施例 36
N, Ν' —ビス [ (5， 6 7—トリメトキシベンゾキサゾ一ルー 2—ィル） メ チル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000079_0002
2—クロロメチル _ 5， 6， 7—トリメトキシベンゾキサゾール （156 mg ) とピペラジン （23mg) を実施例 1と同様に反応させ、 標記化合物を遊離塩 基として得た。
収量： 135mg (95%)
Ή-NMR (400 MHz, CDC ") δ 2. 74 (b r， 8 H) , 3. 8 6 (s 4H) , 3. 89 (s 6H) 3. 89 (s 6H) , 4. 20 (s 6H) 6. 89 (s 2H)
m/z : 528 [M+]
実施例 37
N N' —ビス [ (5 6, 7—トリメトキシベンゾキサゾールー 2—ィル） メ チル] ホモピぺラジンの合成：
Figure imgf000080_0001
2—クロロメチル—5 6, 7—トリメトキシベンゾキサゾ一ル （152mg ) とホモピぺラジン （28mg) を実施例 1と同様に反応させ、 標記化合物を遊 離塩基として得た。
収量： 12 lmg (81%)
Ή-NMR (40 OMH z , CDC 13) δ ： 1. 87 (qu i n t, 2 H) , 2. 85 - 2. 97 (m 8Η) ， 3. 89 (s, 6 Η) , 3. 89 (s, 6Η ) , 4. 00 (s 4Η) 4. 20 (s 6 H) 6. 90 (s, 2 H) /z : 542 [M+]
製造例 84
2 - (3 4, 5—卜リメトキシフエ二ルォキシ） ァセト酢酸ェチルの合成：
Figure imgf000080_0002
3, 4, 5—卜リメトキシフエノール （5. 83g) を DMF (6 OmL) に 溶解し、 氷冷下カリウム t e r t—ブトキシド （3. 55 g) を加えた。 次いで 2—クロロアセ卜酢酸ェチル （4. 46mL) を加え室温で 3時間撹拌した。 反 応液を 80°Cまで過熱し、 2時間撹拌した。 放冷後、 反応液に水を加え酢酸ェチ ルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減 圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサ ン =1 ： 3) で精製し、 標記化合物を得た。
収量： 5. 3 g (54%)
製造例 85
3—メチル—4， 5, 6—トリメトキシベンゾフラン— 2—カルボン酸ェチルの 合成：
Figure imgf000081_0001
濃塩酸 （10mL) に氷冷下 2— (3, 4， 5—トリメトキシフエ二ルォキシ ) ァセト酢酸ェチル （5. 3 g) をゆっくり滴下し、 そのまま 1時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣を酢酸ェチルとへキサンから再結晶して、 標記化合物を得た。
収量： 3. 2 g (64%)
製造例 86
3—メチル—4， 5, 6—トリメトキシベンゾフラン— 2—カルボン酸の合成：
Figure imgf000081_0002
3—メチル—4, 5, 6—トリメトキシベンゾフラン一 2—カルボン酸ェチル
(50 Omg) を製造例 2と同様に処理して、 標記化合物を得た。
収量： 41 lmg (91 %)
製造例 87
N, Ν' —ビス （3—メチルー 4, 5, 6—トリメトキシベンゾフラン一 2—力 ルポニル） ピぺラジンの合成：
Figure imgf000082_0001
3—メチルー 4， 5， 6—卜リメトキシベンゾフラン一 2—カルボン酸 （30 Omg) とピペラジン （49mg) を製造例 37と同様に反応させ、 標記化合物 を得た。
収量： 15 lmg (47%)
実施例 38
N, Ν' —ビス [ (3—メチル一4， 5, 6—トリメトキシベンゾフラン一 2— ィル） メチル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000082_0002
Ν， Ν' 一ビス （3—メチル一4, 5, 6—トリメトキシベンゾフラン一 2— 力ルポニル） ピぺラジン （93mg) を実施例 18と同様に処理し、 標記化合物 を遊離塩基として得た。
収量： 65mg (74%)
m/z : 554 [M+]
製造例 88
N, N' 一ビス （3—メチルー 4， 5， 6—トリメトキシベンゾフラン一2—力 ルポニル） ホモピぺラジンの合成：
Figure imgf000082_0003
3—メチル—4, 5， 6—卜リメ卜キシベンゾフラン一 2—カルボン酸 （1 1 7mg) とホモピぺラジン （2 Omg) を製造例 37と同様に反応させ、 標記化 合物を得た。
収量： 1 17mg (98%)
実施例 39
N， N' —ビス [ (3—メチル一4, 5, 6—トリメトキシベンゾフラン一2— ィル） メチル] ホモピぺラジンの合成：
Figure imgf000083_0001
N, N' —ビス （3—メチルー 4, 5， 6_卜リメトキシベンゾフラン一 2— カルボニル） ホモピぺラジン （117mg) を実施例 18と同様に処理し、 標記 化合物を遊離塩基として得た。
収量： 82mg (72%)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 1. 78 - 1. 87 (m, 2 H) , 2. 29 (s， 3H) , 2. 75 -2. 82 (m, 8 H) , 3. 70 (s， 4H ) ， 3. 86 (s， 6H) , 3. 87 (s， 6H) , 3. 98 (s, 6 H) , 6. 76 (s , 2H)
m/z : 568 [M+]
製造例 89
4, 5, 6—トリメトキシベンゾチォフェン一 2—カルボン酸ェチルの合成：
Figure imgf000083_0002
6—ニトロ一 2， 3, 4—トリメトキシベンズアルデヒド （1. 6 g) を DM F (15mL) に溶解し、 炭酸カリウム （1. 28 g) を添加した。 氷冷下でチ ォグリコール酸メチル （0. 68mL) を滴下し 40分間撹拌した。 次いで混合 物を室温にて 4時間撹拌した。 混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン 1 ： 4) で精製し、 標 記化合物を得た。
収量： 1. 22 g. (64%)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 3. 91 (s， 3H) ， 3. 92 (s, 3H) ， 3. 95 (s， 3H) ， 4. 07 (s, 3 H) , 7. 04 (s， 1H) , 8. 01 (s, 1H)
製造例 90
2—ヒドロキシメチルー 4， 5， 6—卜リメトキシベンゾチォフェンの合成：
Figure imgf000084_0001
4， 5, 6—トリメトキシベンゾチォフェン一 2—カルボン酸ェチル （550 mg) を製造例 3と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 602mg (理論量）
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) 6 ： 1. 90 (b r, 1 H) , 3. 8 3 (s， 3Η) ， 3. 84 (s， 3 H) , 3. 95 (s, 3 H) ， 4. 80 (d， 2H, J = 5. 1 Hz) , 6. 97 (s， 1 H) , 7. 17 (s, 1 H) 実施例 40
N, N' —ビス [ (4, 5, 6—トリメトキシベンゾチォフェン一 2—ィル） メ チル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000084_0002
2—ヒドロキシメチル— 4, 5, 6—卜リメトキシベンゾチォフェン （374 mg) を製造例 4と同様に処理し、 得られた 2—クロロメチル— 4， 5, 6—ト リメトキシベンゾチォフェンを単離することなく、 ただちにピぺラジン （63m g) と実施例 1と同様に反応させ、 標記化合物を遊離塩基として得た。 収量： 17mg {2%)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 2. 57 (b r , 8H) ， 3. 7 5 (s， 4H) ， 3. 89 (s， 6H) ， 3. 90 (s， 6H) ， 4. 02 (s， 6H) ， 7. 02 (s， 2H) , 7. 1 5 (s， 2 H)
m/z (E I) : 558 [M+]
実施例 41
N, N' —ビス [ (4, 5, 6—トリメトキシベンゾチォフェン一 2—ィル） メ チル] ホモピぺラジンの合成：
Figure imgf000085_0001
2—ヒドロキシメチル一 4， 5, 6—トリメトキシベンゾチォフェン （1. 1 5g) を製造例 4と同様に処理し、 得られた 2—クロロメチルー 4， 5, 6—ト リメトキシベンゾチォフェンを単離することなく、 ただちにホモピぺラジン （2 26mg) と実施例 1と同様に反応させ、 標記化合物を遊離塩基として得た。 収量： 242mg (9 %)
Ή-NMR (400 MHz, CDC 13) <5 ： 1. 8 1— 1. 83 (m， 2 H) , 2. 75 - 2. 82 (m， 8H) , 3. 88 (s， 4H) , 3. 89 (s, 6Η ) , 3. 90 (s， 6Η) , 4. 02 (s， 6 Η) , 7. 03 (s， 2 Η) ， 7. 14 (s , 2Η)
m/z (E I) : 572 [Μ+]
試験例
(細胞接着阻害作用）
ロス （Ro s s) らの方法 （J. B i o l . Ch em. , 267, 8537— 8543 (1992) ) を参考にして行った。 すなわち、 ヒト臍帯静脈由来血管 内皮細胞 （HUVEC) を 48穴プレートでコンフルェントになるまで培養後、 1 L_ 10又は TNFaを添加した。 添加 5時間後に PKH2 (大日本製薬社製 ) にて蛍光標識したヒト単球ノ組織球由来細胞である U 937を各ゥエルに 1 X 106細胞添加した。 1時間室温で静置後、 接着していない U 937を洗い出 し、 l%T r i t on X— 100で細胞を溶解して、 残存している蛍光強度を 測定した （励起波長 485 nm, 測定波長 530 nm) 。 HUVECは EGM—
2 (三光純薬） で、 また、 U937は 10%?〇3含有1 ？^^ I 1640にて培 養した。 HUVECへの薬物の添加は I L_ 1 /3又は TNFひ添加時に、 U93 7へは細胞接着試験の 24時間前に行なった。 阻害活性は、 A= (薬物無添加で I.L— 1 i3又は TNF α刺激した HUVECへの U 937の接着細胞数） 、 Β = (薬物無添加で無刺激の HUVECへの U937の接着細胞数） 、 C= (薬物添 加で I L— 1 )3又は TNFひ刺激した HUVECへの U937の接着細胞数） で あるとき、 [100— (C— B) / (A-B) X I 00 (%) ]として算定した。 この結果を表 1に示す。 対照化合物として、 特開平 9一 143075号公報の試 験化合物 1及び特開平 11— 92382号公報のジラゼプを同時に評価した。
表 1
各化合物の 1 Mにおける細胞接着の阻害活性
Figure imgf000086_0001
以下に具体的な製剤例を示す。
製剤例 1 (カプセル剤） N， Ν' 一ビス [2— （5， 6， 7—卜リメトキシナフタレ
ン一 2—ィル） ェチル] ホモピぺラジン 3 Omg 微結晶セルロース 3 Omg 乳糖 57mg ステアリン酸マグネシウム 3mg
12 Omg 上記成分を常法により混合した後ゼラチンカプセルに充填し、 カプセル剤を得 た。
製剤例 2 (錠剤）
N, Ν' —ビス [2— (5, 6, 7—トリメトキシナフタレ
ン一 2—ィル） ェチルホモピぺラジン 3 Omg でん粉 44mg でん粉 （のり用） 5. 6 m g ステアリン酸マグネシウム 0. 4mg カルボキシメチルセルロースカルシウム 2 Omg
10 Omg 上記成分を常法により混合し錠剤を得た。
製剤例 3 (注射剤）
N, Ν' —ビス [2— （5， 6, 7 _卜リメトキシナフタレン一 2 _ィル） ェ チル] ホモピぺラジン （10 Omg) 及び塩化ナトリウム （90 Omg) を約 8 OmLの注射用蒸留水に溶かし、 次いで得られた溶液に注射用蒸留水を加え、 総 量 l O OmLにする。 これを無菌濾過した後遮光アンプル 10本に分注後、 シ一 ルし、 無菌の注射剤を得た。 産業上の利用可能性
本発明化合物 （1) は優れた細胞接着及び細胞浸潤の阻害作用を有し、 アレル ギー、 喘息、 リウマチ、 動脈硬化症、 炎症等の予防又は治療用の医薬として有用 である。

Claims

請求の範囲
1. 次の一般式 （1)
Figure imgf000089_0001
(i)
[式中、 R1及び R2は、 それぞれ水素原子又はメトキシ基を示し、 R2が水素原子 であるときは R1はメトキシ基を、 R2がメトキシ基であるときは R1は水素原子を 示し； Aは、 酸素原子、 硫黄原子、 CH=CH、 CH = N又は NR3 (ここで R3 は、 水素原子、 低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 低級アルコキシ低 級アルキル基、 ァリール基又はァリール低級アルキル基を示す） を示し； Bは、 窒素原子、 CH又は CR4 (ここで R4は水素原子、 低級アルキル基、 ヒドロキシ 低級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 ァリール基又はァリール低級 アルキル基を示す） を示し； mは 1又は 2の数を示し； nは 1〜5の数を示す] で表わされる環状ジァミン化合物、 その酸付加塩又はそれらの水和物。
2. 一般式 （1) 中の R3及び R4が、 それぞれ水素原子、 C,一 C6 -アルキル 基、 ヒドロキシ— C2— C6—アルキル基、 ー —ァルコキシ— ー ーァル キル基、 C6_C,。—ァリール基又は C6— CIQ—ァリール— C,— C「アルキル基 である請求項 1記載の環状ジアミン化合物、 その酸付加塩又はそれらの水和物。
3. 一般式 （1) 中の
Figure imgf000089_0002
部分が、 ナフタレン、 キノリン、 キナゾリン、 ベンズイミダゾール、 ベンゾチア ゾール、 ベンゾキサゾール、 インドール、 ベンゾチォフェン及びべンゾフランか ら選ばれる骨格を有するものである請求項 2記載の環状ジァミン化合物、 その酸 付加塩又はそれらの水和物。
4. 請求項 1〜3のいずれか 1項記載の環状ジァミン化合物、 その酸付加塩又 はこれらの水和物を有効成分として含有する医薬。
5 . 細胞接着及び/又は細胞浸潤に起因する疾患の予防又は治療薬である請求 項 4記載の医薬。
6 . 疾患が、 アレルギー、 喘息、 炎症、 リウマチ及び動脈硬化症から選ばれる 疾患である請求項 5記載の医薬。
7 . 請求項 1〜3のいずれか 1項記載の環状ジァミン化合物、 その酸付加塩又 はそれらの水和物、 及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
8 . 細胞接着及び/又は細胞浸潤に起因する疾患の予防又は治療用である請求 項 7記載の組成物。
9 . 疾患が、 アレルギー、 喘息、 炎症、 リウマチ及び動脈硬化症から選ばれる 疾患である請求項 8記載の組成物。
10. 請求項 1〜 3のいずれか 1項記載の環状ジァミン化合物、 その酸付加塩又 はそれらの水和物の医薬製造のための使用。
11. 医薬が、 細胞接着及び Z又は細胞浸潤に起因する疾患の予防又は治療用で ある請求項 1 0記載の使用。
12. 疾患が、 アレルギー、 喘息、 炎症、 リウマチ及び動脈硬化症から選ばれる 疾患である請求項 1 1記載の使用。
13. 請求項 1〜 3のいずれか 1項記載の環状ジァミン化合物、 その酸付加塩又 はこれらの水和物の有効量を必要とされる患者に投与することを特徴とする細胞 接着及び Z又は細胞浸潤に起因する疾患の処置方法。
14. 疾患が、 アレルギー、 喘息、 炎症、 リウマチ及び動脈硬化症から選ばれる 疾患である請求項 1 3記載の処置方法。
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