WO2002060446A1

WO2002060446A1 - Medicinal preparation containing 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone as active ingredient

Info

Publication number: WO2002060446A1
Application number: PCT/JP2002/000544
Authority: WO
Inventors: Gakuji Kiyonaka; Yoshihiro Furuya; Yusuke Suzuki
Original assignee: Shionogi & Co., Ltd.
Priority date: 2001-01-29
Filing date: 2002-01-25
Publication date: 2002-08-08
Also published as: EP1356816A4; US20160074375A1; TWI314868B; JPWO2002060446A1; US20120183615A1; KR100891887B1; US20170100380A1; JP4077320B2; US20130115288A1; EP1356816A1; KR100777169B1; ATE452637T1; KR20030072608A; DE60234812D1; EP1356816B1; US7867516B2; US9017722B2; US9561217B2; KR20070093006A; US20040048902A1

Description

明細書

5—メチル— 1—フエ二ルー 2— ( 1 H) 一ピリドンを有効成分として含有する医薬製剤技術分野

本発明は、 5—メチルー 1—フエ二ルー 2— ( 1 H) 一ピリドンを主薬として含有する錠剤に関する。背景技術

5—メチル一 1―フエ二ルー 2— ( 1 H) 一ピリドン（一般名：ピルフエ二ドン（Pirfenidone) ) は肺線維症を対象疾患とする薬剤である。ピルフヱニドンに関しては、現在までに様々な効果が報告されている。例えば、 1 ) 肺や動脈硬化巣などにおける線維化に対して治療効果を示すことが特開平 2— 2 1 5 7 1 9に、 2 ) その類縁体も同様の作用を有することが特表平 8— 5 1 02 5 1に、 3 ) 呼吸器や皮膚における炎症症状の治療に有用であることが U S P 3 , 9 74 , 2 8 1、 US P 4 , 042 , 6 9 9、および U S P 4 , 0 5 2 , 5 0 9に、 4；) T N F一 αの合成および放出を抑制することが特表平 1 1— 5 1 2 6 9 9に記載されている。

ピルフエ二ドンの剤形としては、上記の 1 ) および 2 ) にカプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、注射剤、クリーム剤、軟膏剤、吸入剤、点眼剤、坐剤、および丸剤が例示されているが、好ましい剤形としてはカプセル剤、注射剤、クリーム剤、および軟膏剤が、実施例としては、カプセル剤および軟膏剤だけが記載されている。すなわち、ピルフエ二ドンの錠剤については、その製造法等も具体的に記載されていない。

ピルフェニドンの投与量に関しては、上記の 1 ) に 6 0 0 mgから 240 0 m gを 1日に 3回内服すると記載されている。また、 2) のテスト例 1 として、 8 0 0 mg、 1 2 0 0 mg、および 1 6 0 O mgのピルフエ二ドンを含む力プセル剤が記載されている。このように、ピルフヱニドンを投与して十分な効果を得るためには、通常の薬剤と比較して著しく多量の服用が必要となる。

ところで、カプセルには、 0 0 0、 0 0、 0、 1、 2、 3、 4、および 5号の 8種類があり、数字が大きくなるほどサイズは小さくなる。充填される薬剤のかさ密度、圧縮性等の影響はあるが、一般的に、 5号カプセルでは 6 0 m g〜： L 0 O mg, 4号カプセルでは 1 0 0 m g~ 1 7 0 m g：、 3号カプセルでは 1 40 m g〜 22 0 mg：、 2号カプセルでは 1 8 ◦ m g ~ 3 0 0 m g、 1号カプセルでは 240 mg~ 3 9 0 mg、 0号カプセルでは 34 0 mg〜 540 m g程度の薬剤を充填することができる。ヒトに投与するためのカプセルとしては、 2〜4号のカプセルが多く使われているが、最近は飲みやすくするためにさらに小型化される傾向にあり、 3〜 5号のカプセルが多用されるようになっている。また、カプセルに充填される薬剤は、通常、活性成分単独ではなく、活性成分の安定性や有効性の向上をはかるために、賦形剤、結合剤、崩壊剤等を加えて製剤化したものが使用される。

例えば、ピルフヱニドンの 1回投与量を前記のように 6 0 0 mgとした場合、カプセル剤として投与するためには、カプセル内に充填される製剤化工されたピルフヱニドン顆粒もしくは混合末は約 8 0 0 mg〜8 5 0 mgとなる。これを 1 つのカプセルに充填するためには、 0 0 0号カプセルが必要となる。 2つのカプセルに充填するためには 0号カプセルを使用する必要があり、患者はその服用に際し著しい苦痛を伴なう。投与量がさらに多い場合には実用的なカプセル剤とすることは事実上困難である。発明の開示

一般的に、経口投与の場合は、カプセル剤と比較して錠剤の方が服用しやすいとされている。そこで、本発明者らは、多量のピルフヱニドンを経口投与する際のコンプライアンスの改善に有用であると考えられる錠剤への製剤化を検討した。しかし、その過程で、 1 ) ピルフエ二ドンに特有のにおいや苦みがあること、 2 ) ピルフヱニドン単独では圧縮性が低いこと、および 3 ) 光安定性に問題があることを見出した。本発明者らは、以上の点に鑑み、鋭意検討を重ねた結果、においや苦みがマスキングされ、光安定性が向上し、速い溶出速度と安定性を確保し、主薬含量が多いにもかかわらずコンパクトでかつ十分な硬度を有し、コンプライアンスの改善されたピルフエ二ドン錠剤を見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、

1 ) 5 —メチルー 1 —フエニル一 2 — ( 1 H) —ピリドンを主薬として含有することを特徴とする錠剤。

2 ) 錠剤の重量が 1 0 0 ~ 1 0 0 0 mgである 1 ) の錠剤。

3 ) 錠剤の重量に対して、 1 0〜 8 5重量％の主薬を含有する 1 ) 又は 2 ) 記載の錠剤。

4 ) 主薬の含有量が 2 0 ◦〜 4 0 ◦ mgでぁる l ) ~ 3 ) のいずれかに記載の錠剤。

5 ) 遮光剤を含有する 1 ) ~ 4 ) のいずれかに記載の錠剤。

6 ) 遮光剤を、主薬に対して、 0 . 0 5〜 3重量％含有する 5 ) 記載の錠剤。

7 )主薬に対してそれそれ 1 0〜 5 0重量％の賦形剤、 5 ~ 4 0重量％の崩壊剤、：！〜 1 0重量％の結合剤、 0 . 5〜 5重量％の滑沢剤、 2 ~ 6重量％のコーティング基剤、および 0 . 0 5〜 3重量％の遮光剤を含有する 1 ) ~ 4 ) のいずれかに記載の錠剤。

8 ) 主薬に対して 0 . 0 1〜 1重量％の可塑剤を含む 7 ) 記載の錠剤。

9 )主薬に対してそれそれ 1 0 ~ 5 0重量％の賦形剤、 5〜 4 0重量％の崩壊剤、 1〜 1 ◦重量％の結合剤、および 0 . 5〜 5重量％の滑沢剤を含有する素錠ならびに主薬に対してそれそれ 2〜 6重量％のコーティング基剤および 0 . 0 5〜 3 重量％の遮光剤を含有するコーティング層からなる 1 ) 〜 4 ) のいずれかに記載の錠剤。

1 0 ) コーティング層に、主薬に対して 0 . 0 1 ~ 1重量％の可塑剤を含む 9 ) 記載の錠剤。

1 1 ) 主薬に対してそれぞれ、乳糖、トウモロコシデンプン、および結晶セル口ースからなる群から選ばれる 1 0〜 5 0重量％の賦形剤、カルメロースカルシゥム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、および架橋ポリビニルピロリドンからなる群から選ばれる 5 ~ 4 0重量％の崩壊剤、ヒドロキシプロピルセルロース、およびポリビニルピロリドンからなる群から選ばれる 1〜 1 0重量％の結合剤、および、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクからなる群から選ばれる 0 . 5 ~ 5重量％の滑沢剤を含有する素錠、ならびに、主薬に対してそれそれ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる 2〜 6重量％のコーティング基剤、クェン酸トリエチル、およびトリァセチンからなる群から選ばれる 0 . 0 1 ~ 1重量％の可塑剤、および酸化チタン、および三二酸化鉄からなる群から選ばれる 0 . 0 5〜 3重量％の遮光剤を含有するコーティング層からなる 1 ) ~ 4 ) のいずれかに記載の錠剤。

1 2 ) 主薬に対してそれぞれ 1 0〜 5 0重量％の乳糖、 5 ~ 4 0重量％のカルメ口一スカルシゥム、 1〜 1 0重量％のヒドロキシプロピルセルロース、および 0 . 5〜 5重量％のステアリン酸マグネシウムを含有する素錠ならびに主薬に対してそれぞれ 2〜 6重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、 0 . 0 1 ~ 1重量％のクェン酸トリェチル、および 0 . 0 ·5〜 3重量％の酸化チタンを含有するコーティング層からなる 1 1 ) 記載の錠剤。

1 3 ) 主薬に対してそれぞれ、乳糖、トウモロコシデンプン、および結晶セル口ースからなる群から選ばれる 2 0〜 3 0重量％の賦形剤、カルメロースカルシゥム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、および架橋ポリビニルピロリドンからなる群から選ばれる 7 . 5〜 1 5重量％の崩壊剤、ヒドロキシプロピルセル口ース、およびポリビニルピロリドンからなる群から選ばれる 2〜 5重量％の結合剤、および、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクからなる群から選ばれる 0 . 5〜 3重量％の滑沢剤を含有する素錠、ならびに、主薬に対してそれぞれ、ヒドロキシ.プロピルメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる 2〜 4重量％のコーティング基剤、クェン酸トリエチル、およびトリァセチンからなる群から選ばれる 0 . 0 1 ~ 1重量％の可塑剤、および、遮光剤として 0 . 8〜 3重量％の酸化チタンを含有するコーティング層からなる 1 ) 〜 4 ) のいずれかに記載の錠剤。

1 4 ) 主薬に対してそれそれ 2 0〜 3 0重量％の乳糖、 7 . 5〜 1 5重量％のカルメロースカルシウム、 2〜 5重量％のヒドロキシプロピルセルロース、および 0 . 5〜 3重量％のステアリン酸マグネシウムを含有する素錠ならびに主薬に対してそれぞれ 2〜 4重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、 0 . 0 1〜 1重量％のクェン酸トリエチル、および 0 . 8 ~ 3重量％の酸化チタンを含有するコーティング層からなる 1 3 ) 記載の錠剤。本明細書中、「賦形剤」とは、通常の製剤製造に用いられる賦形剤を意味する。例えば、軽質無水ケィ酸、合成ケィ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシゥム等のケィ酸類、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム等の無機塩類、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニヅト、ソルビット等の糖類、トウモロコシデンプン、デンプン、カルボキシメチルデンプン等のデンプン類、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類、ァラビァゴム、デキストラン、プルラン等が挙げられる。特に好ましくは、乳糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロース等が挙げられる。

本明細書中、「崩壊剤」とは、錠剤の服用時、消化管内で浸潤して製剤を微粒子まで崩壊、分散させることを目的として用いられる添加剤を意味する。例えば、トウモロコシデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセル口ースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリゥム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン等が挙げられる。特に好ましくは、カルメロースカルシゥム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン等が挙げられる。本明細書中、「結合剤」とは、通常の製剤製造に用いられる結合剤を意味する。例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。特に好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。

本明細書中、「滑沢剤」としては、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム等が例示される。特に好ましくは、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が挙げられる。本明細書中、「コーティング基剤」としては、白糖、タルク、沈降炭酸カルシゥム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルァセタ一ルジェチルアミノアセテート、アミノアルキルメタァクリレートコポリマー、酢酸フタル酸セルロース、メタアクリル酸コポリマー L、メタアクリル酸コポリマー L D、メ夕アクリル酸コポリマー S、ヒドロキシプロピルメチルセル口一スフタレ一ト、ヒドロキシメチルプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルェチルセルロース等が例示される。特に好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。

本明細書中、「遮光剤」とは、通常の製剤製造に用いられる遮光剤を意味する。例えば、酸化チタン、 Ξ二酸化鉄等が例示される。特に好ましくは、酸化チタン等が挙げられる。

本明細書中、「可塑剤」とは、通常の製剤製造に用いられる可塑剤を意味する。例えば、クェン酸トリエチル、トリァセチン、グリセリン脂肪酸エステル、フタル酸エステル類等が例示される。特に好ましくは、クェン酸トリエチル、トリアセチン等が挙げられる。発明を実施するための最良の形態

本発明錠剤は、例えば以下に示す A) 〜D) 工程に従って製造することができる。

A) ピルフエ二ドン、賦形剤、および崩壊剤を含む混合末を調製し、通常用いられる流動層造粒機等を使用して結合剤をスプレーしながら造粒を行い、顆粒を得る。

B) 得られた顆粒に、崩壊剤、滑沢剤等を加え混合した後、 8〜 1 8 kN、好ましくは 1 1 ~ 1 5 kNで打錠してピルフエ二ドン素錠を得る。

C) コーティング基剤、可塑剤、遮光剤等を含むコーティング液を調製する。ただし、可塑剤は含んでいなくてもよい。

D)該コーティング液を B)で得られたピルフヱニドン素錠にコーティングし、目的とするピルフエニドン錠剤を得る。

上記各工程において、通常固形製剤に用いることができる添加剤であれば適宜加えてもよい。本発明は、 5—メチル一 1一フエ二ルー 2— ( 1 H) 一ピリドンを主薬として含有することを特徴とする錠剤に関するものであるが、特に錠剤の重量が 1 0 0 ~ 1 0 0 0 mgであるものが好ましい。さらに好ましくは 1 5 0〜 7 0 0 mgであり、最も好ましくは 240〜48 Omgである。錠剤の重量に対しては、 1 0 ~8 5重量％の主薬を含有するものが好ましい。さらに好ましくは 2 5~ 8 5重量％であり、最も好ましくは 5 0 ~ 8 5重量％である。主薬の含有量が 2 0 Omg~ 4 0 0 mgであるものが好ましい。

このように設計された錠剤は、カプセル剤に比べコンパクトで、服用しゃすく、また、主薬の含有量が多いため、効果的に薬効を発揮することができる。

すなわち、本発明の錠剤には、 5—メチルー 1一フエニル一 2— ( 1 H) ーピリドンを主薬として含有するカプセル剤に比べてコンパクトな錠剤も包含される。また、本発明者は、ピルフエ二ドンの錠剤を製造するにあたって、その光安定性に問題があることを初めて見い出し、遮光剤を添加することによって、光安定性が改善されたピルフヱニドンの錠剤を見出した。さらに、主薬に対して、 0 . 0 5〜 3重量％の遮光剤を含有する錠剤が好ましく、また、コーティング層に遮光剤を含有した錠剤が好ましいことを見出した。

すなわち、本発明の錠剤には、 5—メチル一 1—フエ二ルー 2 — ( 1 H) —ピリドンを主薬として含有する光安定性が改善された錠剤も包含される。素錠における主薬以外の各成分の好ましい配分量を、主薬であるピルフエニドンに対する重量％で示す。ただし、主薬であるピルフエ二ドンが多量であるため、服用しゃすさを考慮に入れ、他の成分は極力少ない範囲で加えることが好ましい。しかし、他の成分が少なすぎる場合は、錠剤の硬度が低下する可能性がある。賦形剤は a) 1 0 ~ 5 0重量％が好ましい。さらに好ましくは b) 1 5 ~ 4 0重量％、最も好ましくは c) 2 0〜 3 0重量％である。崩壊剤は d) 5 ~ 4 0重量％が好ましい。さらに好ましくは e) 5〜 2 5重量％、最も好ましくは f) 7 . 5 ~ 1 5重量％である。結合剤は g) 1 ~ 1 0重量％が好ましい。さらに好ましくは h) 1〜 7 . 5重量％、最も好ましくは i) 2 ~ 5重量％である。滑沢剤は j) 0 . 5〜 5 重量％が好ましい。さらに好ましくは k) 0 . 5 ~ 4重量％、最も好ましくは 1) 0 . 5〜 3重量％である。

コーティング液における各成分の好ましい配分量を、主薬であるピルフヱ二ドンに対する重量％で示す。ピルフエ二ドンの持つ特有の匂いや苦みをマスキングするためにコーティング基剤を、光安定性を向上させるために遮光剤を包含するが、素錠の場合と同様、各成分は極力少ない範囲で加えることが好ましい。コーティング基剤は m) 2〜 6重量％が好ましい。さらに好ましくは n) 2〜 5重量％、最も好ましくは。） 2 ~ 4重量％である。遮光剤は p) 0 . 0 5〜 3重量％が好ましい。さらに好ましくは q) 0 . 0 5〜 2重量％、最も好ましくは r) 0 . 8〜 1 . 5重量％である。可塑剤は s) 含まれていないか、含まれている場合は t) 0 . 0 5〜 1重量％が好ましい。

本発明錠剤において各成分のピルフエ二ドンに対する好適な配分量を以下に示す。すなわち、（賦形剤，崩壊剤，結合剤，滑沢剤，コーティング基剤，遮光剤， j塑剤) = (a, d, g， j， m， p， s)， (a, d, g， j， m， p, t)， (a, d, g, j， m， q， s)， (a, d, g， j， m， q, t\ (a, d， g， j, m， r， s), (a， d， g， j， m， r, t), (a， d, g， j, n, p， s), (a, d， g, j， n, p， t), (a， d， g， j , n， q, s)， (a, d， g， j, n, q， t)，（a， d， g， j， n, r， s)，（a, d， g， j, n， r， t)，（a, d， g， j， o， p, s)，（a, d， g， j， o， p, t)， (a, d， g， j, o, q, s)， (a， d, g， j， o, q， t), (a, d， g， j， o， r， s)，（a， d, g， j， o， r， t), (a， d， g, k, m, p， s), (a， d, g， k， m， p, t), (a, d， g， k， m, q， s), (a, d， g， k, m， q,り， (a, d, g， k， m， r, s)， (a, d, g， k， m， r， t)， (a, d， g, k, n， p， s)， (a， d, g, k， n, p, t)， (a, d， g， k, n, q， s), (a, d， g， k， n， q, t)， (a, d， g， k， n， r， s)， (a, d， g, k， n， r， t), (a, d, g, k, o， p， s), (a, d, g， k， o， p， t)， (a， d， g， k, o， q， s)， (a, d， g， k， o, q， t), (a， d, g， k， o， r， s)， (a, d, g, k， o， i， t), (a, d, g， 1， m, p, s)， (a, d, g, 1， m, p， t)， (a, d， g， 1， m, q， s)， (a， d, g， 1, m, q, t)， (a， d, g, 1, m， r, s)， (a， d， g, 1， m， r， t)， (a， d, g, 1， n, p， s)， (a， d, g, 1， n, p， t)， (a, d， g, 1， n, q， s)， (a, d， g， 1， , q， t), (a, d, g， 1， n, r， s)， (a, d, g， 1， n， r， t)， (a， d, g， 1， o， p, s)， (a, d, g， 1， o, p， t), (a， d， g, 1, o， q, s)， (a, d, g， 1， o， q, t)， (a， d, g, 1, o， r， s), (a， d， g， 1， o， r, t)， (a， d， h_? j， m， p, s), (a, d, h, j， m, p, t)， (a, d, h， j， m, q， s)， (a， d， , j， m， q, t)， (a, d, h, j， m, r， s), (a, d, h, j， m， r， t)， (a, d， h, j, n， p, s)， (a, d， h, j， n, p， t)， (a, d, h, j, n， q， s), (a, d， h, j, n, q, t)， (a, d， h, j， n， r, s)， (a, d， h, j， n, r, t)， (a, d, h, j, o， p, s)， (a， d， h， j, o, p， t)， (a， d, h， j, o， q, s)， (a, d, h, j， o， q， t)， (a， d， h， j， o， r, s)， (a, d， h， j， o， r， t), (a, d， h, k, m， p, s)， (a， d， h， k， m, p, t)， (a， d， h, k， m, q， s)， (a, d, h, k， m， q, t)， (a, d, , k， m, r， s)， (a, d, h, k, m， r， t)， (a, d， , k， n, p， s)， (a， d， h₅ k， n， p， t)， (a， d， h, k， n， q, s), (a， d, h， k， n， q, t)， (a, d, h， k， n, r, s)， (a， d， h_? k， n, r， t)， (a, d, h, k， o, p， s)， (a, d, , k， o， p， t)， (a, d， h， k, o， q, s), (a, d， h， k， o， q, t)， (a, d, h, k， o， r， s), (a， d， h， k， o, r， t)， (a, d， h， 1, m， p， s), (a, d， h, 1， m, p， t)， (a, d， h, 1, m， q, s)， (a, d， h, 1, m, q， t)， (a， d， h, 1， m， r， s), (a, d, _? 1， m， r, t)， (a, d, h, 1， n， p, s)， (a， d， h， 1， n， p， t), (a, d, h, 1， n， q, s)， (a， d， h, 1, n， q， t), (a, d， h, 1， n, r， s)， (a, d， , 1， n, r， t)， (a, d， h, 1， o, p， s)， (a, d， h， 1， o， p, t)， (a, d, , 1， o， q, s)， (a, d, h， 1， o， q， t)， (a， d， h, 1, o， 01

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本発明錠剤は後述する実験例の記載の通り、優れた光安定性を示す。また主薬が多量であるにも関わらず、コンパクトでかつ十分な硬度を有する服用しゃすい錠剤となっている。

投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、成人に投与する場合、 1 日約 1 2 0 0 m g〜約 1 8 0 0 m gが好ましいと考えられる。 1 日 3回投与製剤であるので、 1回投与量は 4◦ 0 m g〜 6 0 0 m g となり、主薬含有量が 2 0 0 m g〜3 0 0 m gである錠剤を 2個服用するのが好ましい。以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。実施例

実施例 1 ピルフエ二ドン錠剤の製造方法

ピルフエ二ドン 2000 gに乳糖 560 gおよびカルメロースカルシウム 50 gを加えて混合末を調製し、これを流動層造粒機に仕込みヒドロキシプロピルセルロース 60 gを含む 5重量％の水溶液をスプレーして流動層造粒を行い、顆粒を得た。得られた顆粒に対して 5.6重量％のカルメロースカルシウムと 1.1 重量％のステアリン酸マグネシウムを加え混合し、打錠 ( 1 3 k N )してピルフエ二ドン素錠（12.0 X 6.0mm、 285mg/錠で 1錠あたり 200mgのピルフエ二ドンを含有する）を得た。ヒドロキシプロピルメチルセルロース 66.7g、クェン酸トリエチル 6.7gおよび酸化チタン 26.6gを含有する 10重量％水系コーティング液をハイコーターを用い、上記ピルフェニドン素錠に対して 10mg/錠でコーティングして目的とするピルフェニドン錠剤を得た。

1錠あたりの組成は以下のとおり。

実施例 2 曝光試験

ピルフエ二ドン粉砕品約 500 mgを透明 SP ( Striped Package) に詰めた後、ヒートシールを施した「ピルフエ二ドン原薬」、ピルフエ二ドン粉砕品約 300 mg を静的圧縮機で打錠した「ピルフエ二ドン圧縮成型品」、実施例 1で得られた「ピルフヱ二ドン素錠」、および実施例 1で得られた「ピルフエ二ドン錠剤」について以下の条件で曝光試験を行った。結果は表 2に示した。

(試験条件）

光照射装置：光安定性試験装置 (LTL400- D⁵) (ナガノ科学機械製作所）蛍光灯：色比較 ·検査用 D65蛍光ランプ

温湿度： 25°C、成行き湿度

照度： 3570 Lx

照射量： 120万 Lx · hr

色差測定装置：カラーアナライザー TC-1800MK-II

測定方法：反射光測定

表色系： CIELAB 測定条件： 2度視野

標準の光： C 表 2

表 2からわかるように、ピルフエ二ドン原薬は粉末状態では目立つほどの着色変化は認められなかったが、ピルフヱニドン圧縮成型品およびピルフヱニドン素綻においては光安定性に問題があった。しかし、ピルフエ二ドン錠剤とすることで光安定性の問題を解決できた。また、においおよび苦みについてもピルフエ二ドン錠剤は問題がないことを確認した。産業上の利用可能性

本発明は、多量の服用が必要とされるピルフエ二ドンを主薬含量が多いにもかかわらずコンパクトでかつ十分な硬度を有する錠剤とし、同時ににおいおよび苦みの問題も解決した服用しやすいものとすることができた。また、ピルフエニドンを錠剤化することで生じた光安定性の問題も解決し、医薬品として要求される安定性を得ることができた。

Claims

請求の範囲

I . 5—メチルー 1一フエ二ルー 2— ( 1 H) 一ピリドンを主薬として含有することを特徴とする錠剤。

2. 錠剤の重量が 1 0 0 ~ 1 0 0 0 mgである請求の範囲第 1項記載の錠剤。

3. 錠剤の重量に対して、 1 0〜 8 5重量％の主薬を含有する請求の範囲第 1 項又は第 2項記載の錠剤。

4. 主薬の含有量が 200mg〜400mgである請求の範囲第 1項〜第 3項のいずれかに記載の錠剤。

5. 遮光剤を含有する請求の範囲第 1項〜第 4項のいずれかに記載の錠剤。

6. 遮光剤を、主薬に対して、 0. 0 5 ~ 3重量％含有する請求の範囲第 5項記載の錠剤。

7. 主薬に対してそれぞれ 1 0〜 5 0重量％の賦形剤、 5〜40重量％の崩壊剤、 1〜 1 0重量％の結合剤、 0. 5~ 5重量％の滑沢剤、 2〜 6重量％のコ一ティング基剤、および 0. 0 5 ~ 3重量％の遮光剤を含有する請求の範囲第 1項〜第 4項のいずれかに記載の綻剤。

8. 主薬に対して 0. 0 1〜 1重量％の可塑剤を含む請求の範囲第 7項記載の錠剤。

9. 主薬に対してそれぞれ 1 0 ~ 5 0重量％の賦形剤、 5~40重量％の崩壊剤、 1〜 1 0重量％の結合剤、および 0. 5〜5重量％の滑沢剤を含有する素錠ならびに主薬に対してそれそれ 2〜 6重量％のコーティング基剤および 0. 0 5 〜 3重量％の遮光剤を含有するコーティング層からなる請求の範囲第 1項〜第 4 項のいずれかに記載の錠剤。

1 0. コーティング層に、主薬に対して 0. 0 1〜 1重量％の可塑剤を含む請求の範囲第 9項記載の錠剤。

I I . 主薬に対してそれぞれ、乳糖、トウモロコシデンプン、および結晶セルロースからなる群から選ばれる 1 0〜 5 0重量％の賦形剤、カルメロースカルシゥム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、および架橋ポリビニルピロリドンからなる群から選ばれる 5〜 40重量％の崩壊剤、ヒドロキシプロピルセルロース、およびポリビニルピロリドンからなる群から選ばれる 1 ~ 1 0重量％の結合剤、および、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクからなる群から選ばれる 0. 5 ~ 5重量％の滑沢剤を含有する素錠、ならびに、主薬に対してそれそれ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる 2〜 6重量％のコーティング基剤、クェン酸トリエチル、およびトリァセチンからなる群から選ばれる 0. 0 1〜 1重量％の可塑剤、および酸化チタン、および三二酸化鉄からなる群から選ばれる 0. 0 5~ 3重量％の遮光剤を含有するコーティング層からなる請求の範囲第 1項〜第 4項のいずれかに記載の錠剤。

1 2. 主薬に対してそれそれ 1 0 ~ 5 0重量％の乳糖、 5~40重量％のカルメロースカルシウム、 1 ~ 1 0重量％のヒドロキシプロピルセルロース、および 0. 5〜 5重量％のステアリン酸マグネシウムを含有する素錠ならびに主薬に対してそれそれ 2 ~ 6重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、 0. 0 1 ~ 1重量％のクェン酸トリエチル、および 0. 0 5 ~ 3重量％の酸化チタンを含有するコーティング層からなる請求の範囲第 1 1項記載の錠剤。

1 3. 主薬に対してそれそれ、乳糖、トウモロコシデンプン、および結晶セルロースからなる群から選ばれる 2 0 ~ 3 0重量％の賦形剤、カルメロースカルシゥム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、および架橋ポリビニルピロリドンからなる群から選ばれる 7. 5 ~ 1 5重量％の崩壊剤、ヒドロキシプロピルセルロース、およびポリビニルピロリドンからなる群から選ばれる 2〜 5重量％の結合剤、および、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクからなる群から選ばれる 0. 5 ~ 3重量％の滑沢剤を含有する素錠、ならびに、主薬に対してそれぞれ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる 2 ~4重量％のコ一ティング基剤、クェン酸トリエチル、およびトリァセチンからなる群から選ばれる 0. 0 1 ~ 1重量％の可塑剤、および、遮光剤として 0. 8 ~ 3重量％の酸化チタンを含有するコーティング層からなる請求の範囲第 1項〜第 4項のいずれかに記載の錠剤。

1 4. 主薬に対してそれぞれ 20 ~ 3 0重量％の乳糖、 7. 5〜 1 5重量％のカルメロースカルシウム、 2 ~ 5重量％のヒドロキシプロピルセルロース、および 0. 5 ~ 3重量％のステアリン酸マグネシウムを含有する素錠ならびに主薬に対してそれぞれ 2〜 4重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、 0. 0 1 〜 1重量％のクェン酸トリヱチル、および 0. 8 ~ 3重量％の酸化チタンを含有するコーティング層からなる請求の範囲第 1 3項記載の錠剤。