JP2022031527A - ピルフェニドンの粒子の大きさ調節による打錠性が改善された薬剤学的組成物およびその製造方法 - Google Patents
ピルフェニドンの粒子の大きさ調節による打錠性が改善された薬剤学的組成物およびその製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022031527A JP2022031527A JP2021213391A JP2021213391A JP2022031527A JP 2022031527 A JP2022031527 A JP 2022031527A JP 2021213391 A JP2021213391 A JP 2021213391A JP 2021213391 A JP2021213391 A JP 2021213391A JP 2022031527 A JP2022031527 A JP 2022031527A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tablet
- pirfenidone
- sodium
- particle size
- produced
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N pirfenidone Chemical compound C1=C(C)C=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 145
- 229960003073 pirfenidone Drugs 0.000 title claims abstract description 144
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims abstract description 47
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 54
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 48
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 48
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 48
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 28
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 27
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 27
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 27
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 27
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 claims description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 2
- 208000027700 hepatic dysfunction Diseases 0.000 claims description 2
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 2
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 13
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 3
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 abstract 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 abstract 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 abstract 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 abstract 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 60
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 31
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 25
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 11
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 11
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 4
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 4
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 3
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 3
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000046299 Transforming Growth Factor beta1 Human genes 0.000 description 2
- 101800002279 Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007710 Cartilage injury Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000037319 collagen production Effects 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 230000009422 growth inhibiting effect Effects 0.000 description 1
- -1 hydroxypropyl Chemical group 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 235000003715 nutritional status Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009491 slugging Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
【課題】特定の粒子の大きさ範囲を有して打錠性が向上したピルフェニドンを有効成分として含む、肺線維症、肝機能不全、動脈硬化症、呼吸器官または皮膚の炎症予防または治療用薬学的錠剤を提供する。【解決手段】平均粒子の大きさが体積平均径で20乃至100μm以下であるピルフェニドンを200乃至600mg含有し、賦形剤、結合剤、崩壊剤および滑沢剤からなる群より選択される1種以上をさらに含み、前記賦形剤の含有量が錠剤全体の重量に対して5乃至80重量%、前記結合剤の含有量が錠剤全体の重量に対して0.5乃至30重量%、前記崩壊剤の含有量が錠剤全体の重量に対して0.1乃至30重量%、前記滑沢剤の含有量が錠剤全体の重量に対して0.1乃至5重量%である。【選択図】なし
Description
本発明は、打錠性が改善されたピルフェニドン経口製剤に関する。より具体的に、本発明は、特定範囲の平均粒子の大きさを有するピルフェニドンを有効成分として含む薬剤学的組成物、前記組成物を含む打錠性が改善された経口投与製剤の製造方法に関する。
ピルフェニドン(Pirfenidone)は、抗線維性薬物で、特発性肺線維症治療に有用な薬剤であり、炎症性サイトカイン(TNF-α、IL-1、IL-6)の生産抑制と抗炎症性サイトカイン(IL-10)の生産亢進を示し、Th2型で偏向改善(Th1・Th2バランス修正)で連結されるIFN-γ数値低下の抑制を示し、線維化形成に関与する増殖因子(TGF-β1、b-FGF、PDGF)の生産抑制を示すなどの各種サイトカインおよび増殖因子に対する生産調節作用を有する。また、線維芽細胞増殖抑制作用やコラーゲン生産抑制作用も有し、このような複合的な作用に基づいて抗線維化作用を示す。ピルフェニドンの多様な効果に関し、肺線維症、動脈硬化性病巣などに対する治療効果が日本特許公開H02-215719号に記載されており、呼吸器官または皮膚の炎症治療のための有用性が米国特許第3,974,281号、第4,042,699号および第4,052,509号に記載されており、TNF-αの合成および放出阻害効果が日本特許公開H11-512699号に記載されている。特発性肺線維症は、確認されていない原因により肺胞壁に線維化が進行されて漸進的に肺活動など肺機能を減少させ、結局は呼吸困難に至るようにする疾患で、患者の約50%は5年以内に死亡に至る程予後がよくない疾患で、韓国内でも希少難治性疾患として規定されている。
このようなピルフェニドンを経口投与製剤、特に錠剤で剤形化するに当たり、最も大きい問題点は、ピルフェニドンの低い圧縮性が挙げられる。圧縮性が低い場合、錠剤製造で重要な打錠性が低くなるため、ピルフェニドン錠剤の製造において、このような打錠性を高めることは重要である。これと関連して、日本特許公特許公開H02-215719号ではピルフェニドンの投薬形態でカプセル、錠剤、粉末、顆粒、シロップ、注射、クリーム、軟膏、吸入剤などを例示しているが、錠剤の具体的な製法は開示していない。また、韓国特許第10-0777169号は、ピルフェニドン自体の低い打錠性を解決するために流動層顆粒工程を用いた錠剤に関する製法を開示しているが、一般に、流動層で製造された顆粒は高速混合器(High speed mixer)で製造された顆粒よりバルク密度が低いため、打錠性が上昇することが知られており、前記特許のような方法は、一般的な打錠性改善方法に過ぎない。ひいては、前記特許では、打錠圧を明示しているが、最終的に得た錠剤の硬度は明示されていないため、より好適で具体的な製法が要求される。
また、ピルフェニドンは、初期容量として1日3回、1回1錠を食後に経口投与し、患者の反応と耐薬性により2週間隔で1回1錠ずつ増量して1日3回、1回3錠(1回600mg、1日1800mg)まで増量が可能であり、服用が煩わしく、不便であるため、服薬コンプライアンスが改善された600mg錠剤の開発が必要である。
本発明者らは、ピルフェニドンの経口投与製剤、特に錠剤への剤形化をするに最も大きい問題点であるピルフェニドン自体の低い圧縮性を改善し、速い溶出率を有するピルフェニドン錠剤を製造するために研究を重ねた結果、同一の工程であるとしても主成分の粒子の大きさにより打錠性に顕著な影響を与え、特定の粒子の大きさ範囲を有する場合、顕著に打錠性が改善されたピルフェニドンの経口投与製剤を開発することができることを確認して本発明を完成した。
したがって、本発明の一つの目的は、特定の粒子の大きさ範囲を有して打錠性が向上したピルフェニドンを有効成分として含む、肺線維症、肝機能不全、動脈硬化症、呼吸器官または皮膚の炎症予防または治療用薬学的組成物およびその製造方法を提供することにある。
以下、本発明をより詳細に説明する。
本発明は、平均粒子の大きさが20乃至100μmであるピルフェニドンを有効成分として含む、肺線維症(好ましくは特発性肺線維症)、動脈硬化症、呼吸器官または皮膚の炎症予防または治療用薬学的組成物、およびこれを投与する段階を含む肺線維症、動脈硬化症、呼吸器官または皮膚の炎症予防または治療方法を提供するものである。
本発明は、平均粒子の大きさが20乃至100μmであるピルフェニドンを有効成分として含む、肺線維症(好ましくは特発性肺線維症)、動脈硬化症、呼吸器官または皮膚の炎症予防または治療用薬学的組成物、およびこれを投与する段階を含む肺線維症、動脈硬化症、呼吸器官または皮膚の炎症予防または治療方法を提供するものである。
本発明による平均粒子の大きさ範囲を有するピルフェニドンを含む薬学的組成物を用いて単位剤形を製造する場合、顕著な圧縮性による優秀な打錠性により単位剤形当たりピルフェニドンを高容量で含むことができるようにして、従来は製造が難しかった高容量の製剤を製造することができ、ピルフェニドンの投与時に引き起こされる低い服薬コンプライアンス(compliance)を顕著に改善させることができるため、ピルフェニドンの経口投与製剤の開発において非常に有用である。
現在、ピルフェニドンは、広いスペクトル抗線維症薬物として臨床評価されている。ピルフェニドンは、TGF-β1、TNF-α、PDGFの発現および最も重要なことは、コラーゲンの互いに異なるタイプの発現を低めるその活性で反映される抗線維症および抗炎症性薬理活性を有すると知られている。前記ピルフェニドンは、公知の製造方法、例えば米国特許第3,839,346号、米国特許第3,974,281号、米国特許第4,042,699号および米国特許第4,052,509号などに開示された方法により製造されたり市販品を使用することもできる。
本発明による薬学的組成物で、前記ピルフェニドンは、平均粒子の大きさが体積平均径(Volume mean diameter、VMD)で20乃至100μmであることを特徴とする。本発明によれば、ピルフェニドンが前記のような平均粒子の大きさ範囲を有する場合、圧縮性が顕著に増加して経口投与製剤、特に錠剤で製造時に打錠性が顕著に改善される効果を示す。
本発明による組成物内の有効成分として、前記特定の平均粒子の大きさ範囲を有するピルフェニドンの含有量は、使用形態および目的、患者状態、症状の種類および軽重などにより適切に調節することができ、薬学的組成物全体の重量基準に、10乃至90重量%であってもよい。しかし、これは投薬者の必要に応じて増減することもでき、食生活、栄養状態、病的症状の進行程度などのように多様な因子により適切に増減することができるため、前記範囲に限定されない。
本発明の薬学的組成物の投与容量は、患者の状態、年齢、体重、軟骨の損傷程度、疾患の進行程度などの多様な要因により専門家により決定されてもよい。また、単位剤形当たり、前記薬学的組成物の1日容量またはその1/2、1/3または1/4の容量が含有されるようにし、一日1乃至6回投与されてもよい。
好ましい一つの様態として、本発明による組成物を剤形化する場合、単位剤形当たり有効成分として、前記特定の平均粒子の大きさ範囲を有するピルフェニドンを1乃至1000mg、好ましくは200乃至600mgを含むことができる。より好ましくは、本発明による組成物を剤形化する場合、単位剤形当たり有効成分として、前記特定の平均粒子の大きさ範囲を有するピルフェニドンを200mgまたは600mg含むことができる。具体的に、本発明による薬学的組成物は、現在、一般的なピルフェニドンの投与回数(つまり、初期容量で1日3回、1回200mgの1錠)により投与することができるように単位剤形当たり本発明による平均粒子の大きさ範囲を有するピルフェニドンを200mg含むようにすることもでき、また後程増量時に投与される単位剤形の個数および服用回数の増加で引き起こされる不便さによる低い服薬コンプライアンスを改善するために、本発明によるピルフェニドンを600mg含むようにすることもできる。特に、本発明による平均粒子の大きさ範囲を有するピルフェニドンを含む薬学的組成物を用いて単位剤形を製造する場合、顕著な圧縮性による優秀な打錠性により単位剤形当たりピルフェニドンを高容量で含むことができるようにして、従来は製造が難しかった高容量の製剤を製造することができ、ピルフェニドンの投与時に引き起こされる低い服薬コンプライアンス(compliance)を顕著に改善させることができるという長所を有する。
本発明による組成物は、ヒトを含む哺乳動物に多様な経路で投与されてもよい。投与方式は、通常使用されるすべての方式であってもよく、例えば、経口または非経口(例えば、皮膚、静脈、筋肉内、皮下)などの経路で投与されてもよいが、本発明の目的上、好ましくは経口で投与されてもよい。前記経口投与用製剤としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤などがあり、これに制限されるのではないが、本発明の目的上、好ましくは錠剤形態で剤形化されてもよく、このような錠剤の製造は一般的な錠剤製造方法(例えば、粉砕、混合、造粒、乾燥、打錠および必要な場合はコーティングなど)により錠剤を製造することができる。具体的に、錠剤への剤形化において、本発明では湿式顆粒法、乾式顆粒法または直打法により製造することができる。湿式顆粒法は、例えば、有効成分(主成分)、希釈剤、賦形剤および崩壊剤を秤量して混合器で均質にする時まで混合する混合工程、これに結合剤を付加混合する連合工程、顆粒を製造するために篩い分けして押出させる製粒工程、製造された顆粒を乾燥する工程、これを再び小さい号数の篩を用いて顆粒を整える整粒工程および前記整粒された顆粒に滑沢剤を添加して後混合して打錠する工程を経て錠剤を製造することができる。また乾式顆粒法は、例えば、各成分を秤量および混合する工程、これを強打したり圧縮する工程、これを扁平な錠剤やペレットで製造する工程、前記錠剤またはペレットを破砕する工程、篩い分け工程およびこれを打錠する工程を経る強打法(slugging)やローラに秤量された成分を混合して入れて圧縮物を製造する工程、圧縮物を破って粒子を整粒して滑沢化し、打錠して錠剤を製造するローラ圧縮法により錠剤を製造するものである。また直打法は、錠剤の製造に必要な成分を混合した後、一度に圧縮する方法を意味する。好ましい様態として、本発明は湿式顆粒法により錠剤形態で剤形化されてもよい。
本発明の組成物は、剤形化のために、有効成分として前記20乃至100μmの体積平均径の平均粒子の大きさを有するピルフェニドン以外に薬剤学的に適し、生理学的に許容される担体、賦形剤および希釈剤などの補助剤を追加的に含有するものであってもよい。例えば、経口投与用製剤の場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、保存剤または増量剤などを用いて製剤化することができる。
前記賦形剤としては、これに制限されるのではないが、乳糖水和物、マンニトル、トウモロコシデンプン、微結晶セルロース、スクロース、デキストロース、ソルビトールが好ましく、より好ましくは乳糖水和物を含むことができる。好ましくは、前記賦形剤の含有量は、製造される錠剤全体重量の5乃至80重量%で含まれてもよいが、これに制限されるのではない。
前記結合剤としては、これに制限されるのではないが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンが好ましく、より好ましくはヒドロキシプロピルセルロースを含むことができる。好ましくは、前記結合剤の含有量は、製造される錠剤全体重量の0.5乃至30重量%で含まれてもよいが、これに制限されるのではない。
前記崩壊剤としては、これに制限されるのではないが、トウモロコシデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルメロースナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、架橋ポリビニルピロリジンが好ましく、より好ましくはクロスカルメルロスナトリウムを含むことができる。好ましくは、前記崩壊剤の含有量は、製造される錠剤全体重量の0.1乃至30重量%で含まれてもよいが、これに制限されるのではない。
前記滑沢剤としては、これに制限されるのではないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、硬質無水ケイ酸が好ましく、より好ましくはステアリン酸マグネシウムを含むことができる。好ましくは、前記滑沢剤の含有量は、製造される錠剤全体重量の0.1~5重量%で含まれてもよいが、これに制限されるのではない。
具体的な一実施様態として、本発明による薬学的組成物は、有効成分であるピルフェニドン含有量が200mgである時、賦形剤として乳糖水和物が55mg、崩壊剤としてクロスカメロースナトリウムが20mg、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースが8mg、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム2mgを含有する裸錠を含有する錠剤形態であってもよく、前記錠剤は、打錠後硬度が8乃至18kpであってもよい。
また、本発明による薬学的組成物は、有効成分であるピルフェニドン含有量が600mgである時、賦形剤として乳糖水和物が165mg、崩壊剤としてクロスカメロースナトリウムが60mg、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースが24mg、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム6mgを含有する裸錠を含有する錠剤形態であってもよく、前記錠剤は、打錠後硬度が8乃至30kpであってもよい。
追加的な様態として、本発明による薬学的組成物は、その外部にコーティング層をさらに含むことができる。前記コーティング層は、錠剤のコーティングのために使用されるコーティング剤を用いて一般に知られたコーティング法(例えばフィルムコーティング、糖衣コーティングなど)を通じて形成されてもよい。具体的な一実施例として、本発明による薬学的組成物は、錠剤で剤形化された後(裸錠)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化チタン、ポリエチレングリコールを含有するオパドライ03F620043イエローでコーティングして錠剤で製造された。
また他の一つの様態として、本発明は、以下の段階を含む前記ピルフェニドンを有効成分とする錠剤の製造方法に関するものである。
a)体積平均径で5乃至100μmのピルフェニドンをミリングで製造する段階;
b)前記段階a)で製造されたピルフェニドンと賦形剤および崩壊剤を混合する段階;
c)前記段階b)で製造された混合物に結合剤を付加し、顆粒を得る段階;および
d)前記段階c)で製造された顆粒と滑沢剤を混合し、打錠して錠剤を製造する段階
前記各段階で使用されるピルフェニドン、賦形剤、崩壊剤、結合剤および滑沢剤に関する事項は、前記薬学的組成物および錠剤に関して記述した事項をそのまま適用することができる。追加的な様態として、前記製造方法は、段階d)で製造された錠剤をコーティングする工程をさらに含むことができる。
a)体積平均径で5乃至100μmのピルフェニドンをミリングで製造する段階;
b)前記段階a)で製造されたピルフェニドンと賦形剤および崩壊剤を混合する段階;
c)前記段階b)で製造された混合物に結合剤を付加し、顆粒を得る段階;および
d)前記段階c)で製造された顆粒と滑沢剤を混合し、打錠して錠剤を製造する段階
前記各段階で使用されるピルフェニドン、賦形剤、崩壊剤、結合剤および滑沢剤に関する事項は、前記薬学的組成物および錠剤に関して記述した事項をそのまま適用することができる。追加的な様態として、前記製造方法は、段階d)で製造された錠剤をコーティングする工程をさらに含むことができる。
具体的な一実施例として、本発明による錠剤を製造するために体積平均径で20乃至100μmのピルフェニドンを製造し、これと乳糖水和物、クロスカメロースナトリウムを付加して混合物を製造し、前記混合物に流動層造粒機を利用してヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧して顆粒を得、得られた顆粒を打錠して裸錠形態の錠剤を製造した。以降、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化チタン、ポリエチレングリコールを含有するオパドライ03F620043イエローでコーティングしてコーティングされた錠剤を製造した。
以下、本発明を下記の実施例に基づいてより詳細に説明するが、これらは本発明を説明するためのものに過ぎず、これらによって本発明の範囲が如何なる方式でも制限されるのではない。
比較例1:ピルフェニドン200mg錠剤の製造
平均粒子の大きさが体積平均径で約10μmのピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を利用してヒドロキシプロピルセルロースの約5(w/w)%濃度の水溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を15kNの力で圧搾してピルフェニドン200mgを含有する裸錠を得た(裸錠重量285mg/錠)。
粒子の大きさはSYMPATEC HELOS粒度分析器で測定した。
パンコーティング機を利用して1錠当たりオパドライ03F620043の約15(w/w)%濃度の水溶液を製造噴霧して裸錠に10mgをコーティングして、目的としたピルフェニドンコーティング錠を得た。
実施例1:ピルフェニドン200mg錠剤の製造
平均粒子の大きさが体積平均径で約20μmのピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を利用してヒドロキシプロピルセルロースの約5(w/w)%濃度の水溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を15kNの力で圧搾してピルフェニドン200mgを含有する裸錠を得た(裸錠重量285mg/錠)。
パンコーティング機を利用して1錠当たりオパドライ03F620043の約15(w/w)%濃度の水溶液を製造噴霧して裸錠に10mgをコーティングして、目的としたピルフェニドンコーティング錠を得た。
実施例2:ピルフェニドン200mg錠剤の製造
平均粒子の大きさが体積平均径で約30μmのピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を利用してヒドロキシプロピルセルロースの約5(w/w)%濃度の水溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を15kNの力で圧搾してピルフェニドン200mgを含有する裸錠を得た(裸錠重量285mg/錠)。
パンコーティング機を利用して1錠当たりオパドライ03F620043の約15(w/w)%濃度の水溶液を製造噴霧して裸錠に10mgをコーティングして、目的としたピルフェニドンコーティング錠を得た。
実施例3:ピルフェニドン200mg錠剤の製造
平均粒子の大きさが体積平均径で約50μmのピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を利用してヒドロキシプロピルセルロースの約5(w/w)%濃度の水溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を15kNの力で圧搾してピルフェニドン200mgを含有する裸錠を得た(裸錠重量285mg/錠)。
パンコーティング機を利用して1錠当たりオパドライ03F620043の約15(w/w)%濃度の水溶液を製造噴霧して裸錠に10mgをコーティングして、目的としたピルフェニドンコーティング錠を得た。
実施例4:ピルフェニドン200mg錠剤の製造
平均粒子の大きさが体積平均径で約80μmのピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を利用してヒドロキシプロピルセルロースの約5(w/w)%濃度の水溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を15kNの力で圧搾してピルフェニドン200mgを含有する裸錠を得た(裸錠重量285mg/錠)。
パンコーティング機を利用して1錠当たりオパドライ03F620043の約15(w/w)%濃度の水溶液を製造噴霧して裸錠に10mgをコーティングして、目的としたピルフェニドンコーティング錠を得た。
実施例5:ピルフェニドン200mg錠剤の製造
平均粒子の大きさが体積平均径で約100μmのピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を利用してヒドロキシプロピルセルロースの約5(w/w)%濃度の水溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を15kNの力で圧搾してピルフェニドン200mgを含有する裸錠を得た(裸錠重量285mg/錠)。
パンコーティング機を利用して1錠当たりオパドライ03F620043の約15(w/w)%濃度の水溶液を製造噴霧して裸錠に10mgをコーティングして、目的としたピルフェニドンコーティング錠を得た。
比較例2:ピルフェニドン200mg錠剤の製造
平均粒子の大きさが体積平均径で約120μmのピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を利用してヒドロキシプロピルセルロースの約5(w/w)%濃度の水溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を15kNの力で圧搾してピルフェニドン200mgを含有する裸錠を得た(裸錠重量285mg/錠)。
パンコーティング機を利用して1錠当たりオパドライ03F620043の約15(w/w)%濃度の水溶液を製造噴霧して裸錠に10mgをコーティングして、目的としたピルフェニドンコーティング錠を得た。
比較例3:ピルフェニドン200mg錠剤の製造
平均粒子の大きさが体積平均径で約150μmのピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を利用してヒドロキシプロピルセルロースの約5(w/w)%濃度の水溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を15kNの力で圧搾してピルフェニドン200mgを含有する裸錠を得た(裸錠重量285mg/錠)。
パンコーティング機を利用して1錠当たりオパドライ03F620043の約15(w/w)%濃度の水溶液を製造噴霧して裸錠に10mgをコーティングして、目的としたピルフェニドンコーティング錠を得た。
比較例4:ピルフェニドン200mg錠剤の製造
平均粒子の大きさが体積平均径で約200μmのピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を利用してヒドロキシプロピルセルロースの約5(w/w)%濃度の水溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を15kNの力で圧搾してピルフェニドン200mgを含有する裸錠を得た(裸錠重量285mg/錠)。
パンコーティング機を利用して1錠当たりオパドライ03F620043の約15(w/w)%濃度の水溶液を製造噴霧して裸錠に10mgをコーティングして、目的としたピルフェニドンコーティング錠を得た。
比較例5:ピルフェニドン200mg錠剤の製造
平均粒子の大きさが体積平均径で約300μmのピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を利用してヒドロキシプロピルセルロースの約5(w/w)%濃度の水溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を15kNの力で圧搾してピルフェニドン200mgを含有する裸錠を得た。(裸錠重量285mg/錠)。
パンコーティング機を利用して1錠当たりオパドライ03F620043の約15(w/w)%濃度の水溶液を製造噴霧して裸錠に10mgをコーティングして、目的としたピルフェニドンコーティング錠を得た。
比較例6:ピルフェニドン600mg錠剤の製造
平均粒子の大きさが体積平均径で約10μmのピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を利用してヒドロキシプロピルセルロースの約5(w/w)%濃度の水溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を15kNの力で圧搾してピルフェニドン600mgを含有する裸錠を得た(裸錠重量855mg/錠)。
パンコーティング機を利用して1錠当たりオパドライ03F620043の約15(w/w)%濃度の水溶液を製造噴霧して裸錠に30mgをコーティングして、目的としたピルフェニドンコーティング錠を得た。
実施例6:ピルフェニドン600mg錠剤の製造
平均粒子の大きさが体積平均径で約20μmのピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を利用してヒドロキシプロピルセルロースの約5(w/w)%濃度の水溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を15kNの力で圧搾してピルフェニドン600mgを含有する裸錠を得た(裸錠重量855mg/錠)。
パンコーティング機を利用して1錠当たりオパドライ03F620043の約15(w/w)%濃度の水溶液を製造噴霧して裸錠に30mgをコーティングして、目的としたピルフェニドンコーティング錠を得た。
実施例7:ピルフェニドン600mg錠剤の製造
平均粒子の大きさが体積平均径で約30μmのピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を利用してヒドロキシプロピルセルロースの約5(w/w)%濃度の水溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を15kNの力で圧搾してピルフェニドン600mgを含有する裸錠を得た。(裸錠重量855mg/錠)。
パンコーティング機を利用して1錠当たりオパドライ03F620043の約15(w/w)%濃度の水溶液を製造噴霧して裸錠に30mgをコーティングして、目的としたピルフェニドンコーティング錠を得た。
実施例8:ピルフェニドン600mg錠剤の製造
平均粒子の大きさが体積平均径で約50μmのピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を利用してヒドロキシプロピルセルロースの約5(w/w)%濃度の水溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を15kNの力で圧搾してピルフェニドン600mgを含有する裸錠を得た。(裸錠重量855mg/錠)。
パンコーティング機を利用して1錠当たりオパドライ03F620043の約15(w/w)%濃度の水溶液を製造噴霧して裸錠に30mgをコーティングして、目的としたピルフェニドンコーティング錠を得た。
実施例9:ピルフェニドン600mg錠剤の製造
平均粒子の大きさが体積平均径で約80μmのピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を利用してヒドロキシプロピルセルロースの約5(w/w)%濃度の水溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を15kNの力で圧搾してピルフェニドン600mgを含有する裸錠を得た(裸錠重量855mg/錠)。
パンコーティング機を利用して1錠当たりオパドライ03F620043の約15(w/w)%濃度の水溶液を製造噴霧して裸錠に30mgをコーティングして、目的としたピルフェニドンコーティング錠を得た。
実施例10:ピルフェニドン600mg錠剤の製造
平均粒子の大きさが体積平均径で約100μmのピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を利用してヒドロキシプロピルセルロースの約5(w/w)%濃度の水溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を15kNの力で圧搾してピルフェニドン600mgを含有する裸錠を得た(裸錠重量855mg/錠)。
パンコーティング機を利用して1錠当たりオパドライ03F620043の約15(w/w)%濃度の水溶液を製造噴霧して裸錠に30mgをコーティングして、目的としたピルフェニドンコーティング錠を得た。
比較例7:ピルフェニドン600mg錠剤の製造
平均粒子の大きさが体積平均径で約120μmのピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を利用してヒドロキシプロピルセルロースの約5(w/w)%濃度の水溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を15kNの力で圧搾してピルフェニドン600mgを含有する裸錠を得た(裸錠重量855mg/錠)。
パンコーティング機を利用して1錠当たりオパドライ03F620043の約15(w/w)%濃度の水溶液を製造噴霧して裸錠に30mgをコーティングして、目的としたピルフェニドンコーティング錠を得た。
比較例8:ピルフェニドン600mg錠剤の製造
平均粒子の大きさが体積平均径で約150μmのピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を利用してヒドロキシプロピルセルロースの約5(w/w)%濃度の水溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を15kNの力で圧搾してピルフェニドン600mgを含有する裸錠を得た(裸錠重量855mg/錠)。
パンコーティング機を利用して1錠当たりオパドライ03F620043の約15(w/w)%濃度の水溶液を製造噴霧して裸錠に30mgをコーティングして、目的としたピルフェニドンコーティング錠を得た。
比較例9:ピルフェニドン600mg錠剤の製造
平均粒子の大きさが体積平均径で約200μmのピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を利用してヒドロキシプロピルセルロースの約5(w/w)%濃度の水溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を15kNの力で圧搾してピルフェニドン600mgを含有する裸錠を得た。(裸錠重量855mg/錠)。
パンコーティング機を利用して1錠当たりオパドライ03F620043の約15(w/w)%濃度の水溶液を製造噴霧して裸錠に30mgをコーティングして、目的としたピルフェニドンコーティング錠を得た。
比較例10:ピルフェニドン600mg錠剤の製造
平均粒子の大きさが体積平均径で約300μmのピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を利用してヒドロキシプロピルセルロースの約5(w/w)%濃度の水溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を15kNの力で圧搾してピルフェニドン600mgを含有する裸錠を得た(裸錠重量855mg/錠)。
パンコーティング機を利用して1錠当たりオパドライ03F620043の約15(w/w)%濃度の水溶液を製造噴霧して裸錠に30mgをコーティングして、目的としたピルフェニドンコーティング錠を得た。
実験例1:硬度および圧縮指数の測定
本発明の実施例1乃至10および、比較例1乃至10により製造されたピルフェニドンを含む錠剤の硬度および圧縮指数(Compressibility Index、CI)を測定した。硬度はERWEKA TBH-200硬度測定器で測定し、CIは最終混合物のバルク密度とタップ密度を利用して測定した。
表21および表22から確認できるように、ピルフェニドン裸錠の製造時に同一の圧力で得た錠剤の硬度は、平均粒子の大きさが20~100μmである時、硬度が増加したことを確認した。しかし、ピルフェニドンの平均粒子の大きさが20μm未満である製剤は、CI値が高くて打錠時に流れがよくないため、打錠機のダイに不均一に充填されて錠剤の質量偏差の問題が発生する可能性が大きいことが確認され、ピルフェニドンの平均粒子の大きさが100μm超過である製剤は、平均粒子の大きさが20~100μmである時と比較して硬度が減少してコーティングまで進行する生産過程で十分な硬度の確保が難しいため、適した粒子の大きさとみることができない。これによって、ピルフェニドンを含有する錠剤の打錠性改善のための製造方法の発明が完成された。
Claims (11)
- 平均粒子の大きさが体積平均径で20乃至100μm以下であるピルフェニドンを200乃至600mg含有し、賦形剤、結合剤、崩壊剤および滑沢剤からなる群より選択される1種以上をさらに含み、前記賦形剤の含有量が錠剤全体の重量に対して5乃至80重量%、前記結合剤の含有量が錠剤全体の重量に対して0.5乃至30重量%、前記崩壊剤の含有量が錠剤全体の重量に対して0.1乃至30重量%、前記滑沢剤の含有量が錠剤全体の重量に対して0.1乃至5重量%であり、肺線維症、肝機能不全、動脈硬化症、呼吸器官または皮膚の炎症予防または治療用薬学的錠剤。
- 前記ピルフェニドンを錠剤全体の重量に対して10乃至90重量%含むものである、請求項1に記載の錠剤。
- 前記賦形剤は、乳糖水和物、マンニトル、トウモロコシデンプン、微結晶セルロース、スクロース、デキストロースおよびソルビトールからなる群より選択される1種以上である、請求項1に記載の錠剤。
- 前記賦形剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンからなる群より選択される1種以上である、請求項1に記載の錠剤。
- 前記崩壊剤は、トウモロコシデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルメロースナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウムおよび架橋ポリビニルピロリドンからなる群より選択される1種以上である、請求項1に記載の錠剤。
- 前記滑沢剤は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよび硬質無水ケイ酸からなる群より選択される1種以上である、請求項1に記載の錠剤。
- 平均粒子の大きさが体積平均径で20乃至100μm以下であるピルフェニドン200mg、賦形剤として乳糖水和物55mg、崩壊剤としてクロスカメロースナトリウム20mg、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース8mg、および滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム2mgを含む錠剤形態である、請求項1に記載の錠剤。
- 前記錠剤の打錠後硬度が8乃至18kpである、請求項7に記載の錠剤。
- 平均粒子の大きさが体積平均径で20乃至100μm以下であるピルフェニドン600mg、賦形剤として乳糖水和物165mg、崩壊剤としてクロスカメロースナトリウム60mg、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース24mg、および滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム6mgを含む錠剤形態である、請求項1に記載の錠剤。
- 前記錠剤の打錠後硬度が8乃至30kpである、請求項9に記載の錠剤。
- 前記錠剤外部にコーティング層をさらに含むものである、請求項2に記載の錠剤。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020170027228A KR20180100869A (ko) | 2017-03-02 | 2017-03-02 | 피르페니돈의 입자크기 조절에 따른 타정성이 개선된 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 |
KR10-2017-0027228 | 2017-03-02 | ||
PCT/KR2018/002484 WO2018160011A1 (ko) | 2017-03-02 | 2018-02-28 | 피르페니돈의 입자크기 조절에 따른 타정성이 개선된 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 |
JP2019547670A JP2020509053A (ja) | 2017-03-02 | 2018-02-28 | ピルフェニドンの粒子の大きさ調節による打錠性が改善された薬剤学的組成物およびその製造方法 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019547670A Division JP2020509053A (ja) | 2017-03-02 | 2018-02-28 | ピルフェニドンの粒子の大きさ調節による打錠性が改善された薬剤学的組成物およびその製造方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022031527A true JP2022031527A (ja) | 2022-02-18 |
Family
ID=63370533
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019547670A Pending JP2020509053A (ja) | 2017-03-02 | 2018-02-28 | ピルフェニドンの粒子の大きさ調節による打錠性が改善された薬剤学的組成物およびその製造方法 |
JP2021213391A Pending JP2022031527A (ja) | 2017-03-02 | 2021-12-27 | ピルフェニドンの粒子の大きさ調節による打錠性が改善された薬剤学的組成物およびその製造方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019547670A Pending JP2020509053A (ja) | 2017-03-02 | 2018-02-28 | ピルフェニドンの粒子の大きさ調節による打錠性が改善された薬剤学的組成物およびその製造方法 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
JP (2) | JP2020509053A (ja) |
KR (1) | KR20180100869A (ja) |
CN (1) | CN110430871A (ja) |
WO (1) | WO2018160011A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR102199415B1 (ko) * | 2019-02-18 | 2021-01-06 | 충북대학교 산학협력단 | 중합체 및 채널링제를 포함하는 피르페니돈 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 지연 방출용 정제 |
KR102584268B1 (ko) * | 2020-04-22 | 2023-10-05 | 영진약품 주식회사 | 안전성과 안정성이 개선된 피르페니돈을 포함하는 장용성 제제 및 이의 제조방법 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002060446A1 (en) * | 2001-01-29 | 2002-08-08 | Shionogi & Co., Ltd. | Medicinal preparation containing 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone as active ingredient |
CA2937365A1 (en) * | 2016-03-29 | 2016-12-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Granulate formulation of 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone and method of making the same |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ591443A (en) * | 2005-09-22 | 2013-04-26 | Intermune Inc | Granule formation of pirfenidone and pharmaceutically acceptable excipients |
CN102552203A (zh) * | 2010-12-21 | 2012-07-11 | 北京德众万全医药科技有限公司 | 一种吡非尼酮片及其制备方法 |
MX2011007675A (es) * | 2011-07-19 | 2012-07-11 | Cell Therapy And Technology S A De C V | Procedimiento para la fabricacion de una composicion farmaceutica en forma de tabletas de liberacion prolongada conteniendo pirfenidona y su aplicacion en la regresion de la insuficiencia renal cronica, contractura capsular mamaria y fibrosis hepatica humanas. |
CN102846555B (zh) * | 2012-04-09 | 2014-06-25 | 珠海亿邦制药股份有限公司 | 一种以吡非尼酮为活性成分的固体制剂及其应用 |
CN102846569A (zh) * | 2012-09-06 | 2013-01-02 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种含吡非尼酮的药物组合物及其制备方法 |
CN103271886B (zh) * | 2013-05-29 | 2014-08-13 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种吡非尼酮片剂及其制备方法 |
KR101545268B1 (ko) * | 2015-02-05 | 2015-08-20 | 보령제약 주식회사 | 정제 및 이의 제조방법 |
-
2017
- 2017-03-02 KR KR1020170027228A patent/KR20180100869A/ko active IP Right Grant
-
2018
- 2018-02-28 WO PCT/KR2018/002484 patent/WO2018160011A1/ko active Application Filing
- 2018-02-28 CN CN201880018876.5A patent/CN110430871A/zh active Pending
- 2018-02-28 JP JP2019547670A patent/JP2020509053A/ja active Pending
-
2021
- 2021-12-27 JP JP2021213391A patent/JP2022031527A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002060446A1 (en) * | 2001-01-29 | 2002-08-08 | Shionogi & Co., Ltd. | Medicinal preparation containing 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone as active ingredient |
CA2937365A1 (en) * | 2016-03-29 | 2016-12-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Granulate formulation of 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone and method of making the same |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20180100869A (ko) | 2018-09-12 |
WO2018160011A1 (ko) | 2018-09-07 |
JP2020509053A (ja) | 2020-03-26 |
CN110430871A (zh) | 2019-11-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI556840B (zh) | 治療用組成物 | |
TW201815384A (zh) | 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑 | |
JP5296456B2 (ja) | 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠 | |
JP5421945B2 (ja) | イルベサルタンとアムロジピンまたはその塩を含有する医薬組成物 | |
JP2022031527A (ja) | ピルフェニドンの粒子の大きさ調節による打錠性が改善された薬剤学的組成物およびその製造方法 | |
TWI700100B (zh) | 用於口服投藥之包含依澤替米貝(ezetimibe)及羅舒伐他汀(rosuvastatin)的複合調配物及其製備方法 | |
JP2013224321A (ja) | 口腔内崩壊錠剤 | |
CN104398481A (zh) | 比拉斯汀口崩片及其制备方法 | |
JPH04224514A (ja) | 薬物のタブレット組成物およびその製造法 | |
EP4048276B1 (en) | Solid pharmaceutical formulations comprising ticagrelor | |
JP5805891B2 (ja) | 5−ヒドロキシ−1h−イミダゾール−4−カルボキサミドを含有する錠剤 | |
JPWO2020090970A1 (ja) | 抗腫瘍剤を含む医薬組成物 | |
JP2010241760A (ja) | 不快な味の軽減された口腔内速崩壊錠及びその製造方法 | |
JP5978335B2 (ja) | 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠 | |
JPH1121236A (ja) | ロキソプロフェン・ナトリウム固形製剤 | |
JP2005132788A (ja) | 口腔内崩壊錠 | |
JP6151413B2 (ja) | 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠 | |
JPWO2020090971A1 (ja) | 抗腫瘍剤を含む錠剤 | |
EP1556050A1 (en) | Pharmaceutical compositions of ganciclovir | |
WO2014148520A1 (ja) | 固形製剤 | |
KR102584268B1 (ko) | 안전성과 안정성이 개선된 피르페니돈을 포함하는 장용성 제제 및 이의 제조방법 | |
JP5714652B2 (ja) | 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠 | |
JP6858873B2 (ja) | セレコキシブを含む錠剤 | |
JP4393119B2 (ja) | ヨウ化イソプロパミド含有製剤 | |
JP2021113237A (ja) | 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220125 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230110 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20230801 |