JP2020509053A - ピルフェニドンの粒子の大きさ調節による打錠性が改善された薬剤学的組成物およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、打錠性が改善されたピルフェニドン経口製剤に関する。より具体的に、本発明は、特定範囲の平均粒子の大きさを有するピルフェニドンを有効成分として含む薬剤学的組成物、前記組成物を含む打錠性が改善された経口投与製剤の製造方法に関する。本発明による平均粒子の大きさ範囲を有するピルフェニドンを含む薬学的組成物を用いて単位剤形を製造する場合、顕著な圧縮性による優秀な打錠性により単位剤形当たりピルフェニドンを高容量で含むことができるようにし、従来は製造が難しかった高容量の製剤を製造することができ、ピルフェニドンの投与時に引き起こされる低い服薬コンプライアンスを顕著に改善させることができるため、ピルフェニドンの経口投与製剤開発において非常に有用である。

Description

本発明は、打錠性が改善されたピルフェニドン経口製剤に関する。より具体的に、本発明は、特定範囲の平均粒子の大きさを有するピルフェニドンを有効成分として含む薬剤学的組成物、前記組成物を含む打錠性が改善された経口投与製剤の製造方法に関する。

ピルフェニドン（Ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ）は、抗線維性薬物で、特発性肺線維症治療に有用な薬剤であり、炎症性サイトカイン（ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６）の生産抑制と抗炎症性サイトカイン（ＩＬ−１０）の生産亢進を示し、Ｔｈ２型で偏向改善（Ｔｈ１・Ｔｈ２バランス修正）で連結されるＩＦＮ−γ数値低下の抑制を示し、線維化形成に関与する増殖因子（ＴＧＦ−β１、ｂ−ＦＧＦ、ＰＤＧＦ）の生産抑制を示すなどの各種サイトカインおよび増殖因子に対する生産調節作用を有する。また、線維芽細胞増殖抑制作用やコラーゲン生産抑制作用も有し、このような複合的な作用に基づいて抗線維化作用を示す。ピルフェニドンの多様な効果に関し、肺線維症、動脈硬化性病巣などに対する治療効果が日本特許公開Ｈ０２−２１５７１９号に記載されており、呼吸器官または皮膚の炎症治療のための有用性が米国特許第３，９７４，２８１号、第４，０４２，６９９号および第４，０５２，５０９号に記載されており、ＴＮＦ−αの合成および放出阻害効果が日本特許公開Ｈ１１−５１２６９９号に記載されている。特発性肺線維症は、確認されていない原因により肺胞壁に線維化が進行されて漸進的に肺活動など肺機能を減少させ、結局は呼吸困難に至るようにする疾患で、患者の約５０％は５年以内に死亡に至る程予後がよくない疾患で、韓国内でも希少難治性疾患として規定されている。

このようなピルフェニドンを経口投与製剤、特に錠剤で剤形化するに当たり、最も大きい問題点は、ピルフェニドンの低い圧縮性が挙げられる。圧縮性が低い場合、錠剤製造で重要な打錠性が低くなるため、ピルフェニドン錠剤の製造において、このような打錠性を高めることは重要である。これと関連して、日本特許公特許公開Ｈ０２−２１５７１９号ではピルフェニドンの投薬形態でカプセル、錠剤、粉末、顆粒、シロップ、注射、クリーム、軟膏、吸入剤などを例示しているが、錠剤の具体的な製法は開示していない。また、韓国特許第１０−０７７７１６９号は、ピルフェニドン自体の低い打錠性を解決するために流動層顆粒工程を用いた錠剤に関する製法を開示しているが、一般に、流動層で製造された顆粒は高速混合器（Ｈｉｇｈ ｓｐｅｅｄ ｍｉｘｅｒ）で製造された顆粒よりバルク密度が低いため、打錠性が上昇することが知られており、前記特許のような方法は、一般的な打錠性改善方法に過ぎない。ひいては、前記特許では、打錠圧を明示しているが、最終的に得た錠剤の硬度は明示されていないため、より好適で具体的な製法が要求される。

また、ピルフェニドンは、初期容量として１日３回、１回１錠を食後に経口投与し、患者の反応と耐薬性により２週間隔で１回１錠ずつ増量して１日３回、１回３錠（１回６００ｍｇ、１日１８００ｍｇ）まで増量が可能であり、服用が煩わしく、不便であるため、服薬コンプライアンスが改善された６００ｍｇ錠剤の開発が必要である。

本発明者らは、ピルフェニドンの経口投与製剤、特に錠剤への剤形化をするに最も大きい問題点であるピルフェニドン自体の低い圧縮性を改善し、速い溶出率を有するピルフェニドン錠剤を製造するために研究を重ねた結果、同一の工程であるとしても主成分の粒子の大きさにより打錠性に顕著な影響を与え、特定の粒子の大きさ範囲を有する場合、顕著に打錠性が改善されたピルフェニドンの経口投与製剤を開発することができることを確認して本発明を完成した。

日本特許公開Ｈ０２−２１５７１９号 米国特許第３，９７４，２８１号 米国特許第４，０４２，６９９号 米国特許第４，０５２，５０９号 日本特許公開Ｈ１１−５１２６９９号 韓国特許第１０−０７７７１６９号

したがって、本発明の一つの目的は、特定の粒子の大きさ範囲を有して打錠性が向上したピルフェニドンを有効成分として含む、肺線維症、肝機能不全、動脈硬化症、呼吸器官または皮膚の炎症予防または治療用薬学的組成物およびその製造方法を提供することにある。

以下、本発明をより詳細に説明する。
本発明は、平均粒子の大きさが２０乃至１００μｍであるピルフェニドンを有効成分として含む、肺線維症（好ましくは特発性肺線維症）、動脈硬化症、呼吸器官または皮膚の炎症予防または治療用薬学的組成物、およびこれを投与する段階を含む肺線維症、動脈硬化症、呼吸器官または皮膚の炎症予防または治療方法を提供するものである。

本発明の有効成分（主成分）として含まれるピルフェニドンは、小分子から構成された薬物であり、その化学的名称は５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドンである。これは分子量１８５．２３ダルトンを有する非ペプチドの合成分子である。その化学式はＣ_１２Ｈ_１１ＮＯであり、その構造は下記の化学式１のとおりである。
［化学式１］

本発明による平均粒子の大きさ範囲を有するピルフェニドンを含む薬学的組成物を用いて単位剤形を製造する場合、顕著な圧縮性による優秀な打錠性により単位剤形当たりピルフェニドンを高容量で含むことができるようにして、従来は製造が難しかった高容量の製剤を製造することができ、ピルフェニドンの投与時に引き起こされる低い服薬コンプライアンス（ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ）を顕著に改善させることができるため、ピルフェニドンの経口投与製剤の開発において非常に有用である。

現在、ピルフェニドンは、広いスペクトル抗線維症薬物として臨床評価されている。ピルフェニドンは、ＴＧＦ−β１、ＴＮＦ−α、ＰＤＧＦの発現および最も重要なことは、コラーゲンの互いに異なるタイプの発現を低めるその活性で反映される抗線維症および抗炎症性薬理活性を有すると知られている。前記ピルフェニドンは、公知の製造方法、例えば米国特許第３，８３９，３４６号、米国特許第３，９７４，２８１号、米国特許第４，０４２，６９９号および米国特許第４，０５２，５０９号などに開示された方法により製造されたり市販品を使用することもできる。

本発明による薬学的組成物で、前記ピルフェニドンは、平均粒子の大きさが体積平均径（Ｖｏｌｕｍｅ ｍｅａｎ ｄｉａｍｅｔｅｒ、ＶＭＤ）で２０乃至１００μｍであることを特徴とする。本発明によれば、ピルフェニドンが前記のような平均粒子の大きさ範囲を有する場合、圧縮性が顕著に増加して経口投与製剤、特に錠剤で製造時に打錠性が顕著に改善される効果を示す。

本発明による組成物内の有効成分として、前記特定の平均粒子の大きさ範囲を有するピルフェニドンの含有量は、使用形態および目的、患者状態、症状の種類および軽重などにより適切に調節することができ、薬学的組成物全体の重量基準に、１０乃至９０重量％であってもよい。しかし、これは投薬者の必要に応じて増減することもでき、食生活、栄養状態、病的症状の進行程度などのように多様な因子により適切に増減することができるため、前記範囲に限定されない。

本発明の薬学的組成物の投与容量は、患者の状態、年齢、体重、軟骨の損傷程度、疾患の進行程度などの多様な要因により専門家により決定されてもよい。また、単位剤形当たり、前記薬学的組成物の１日容量またはその１／２、１／３または１／４の容量が含有されるようにし、一日１乃至６回投与されてもよい。

好ましい一つの様態として、本発明による組成物を剤形化する場合、単位剤形当たり有効成分として、前記特定の平均粒子の大きさ範囲を有するピルフェニドンを１乃至１０００ｍｇ、好ましくは２００乃至６００ｍｇを含むことができる。より好ましくは、本発明による組成物を剤形化する場合、単位剤形当たり有効成分として、前記特定の平均粒子の大きさ範囲を有するピルフェニドンを２００ｍｇまたは６００ｍｇ含むことができる。具体的に、本発明による薬学的組成物は、現在、一般的なピルフェニドンの投与回数（つまり、初期容量で１日３回、１回２００ｍｇの１錠）により投与することができるように単位剤形当たり本発明による平均粒子の大きさ範囲を有するピルフェニドンを２００ｍｇ含むようにすることもでき、また後程増量時に投与される単位剤形の個数および服用回数の増加で引き起こされる不便さによる低い服薬コンプライアンスを改善するために、本発明によるピルフェニドンを６００ｍｇ含むようにすることもできる。特に、本発明による平均粒子の大きさ範囲を有するピルフェニドンを含む薬学的組成物を用いて単位剤形を製造する場合、顕著な圧縮性による優秀な打錠性により単位剤形当たりピルフェニドンを高容量で含むことができるようにして、従来は製造が難しかった高容量の製剤を製造することができ、ピルフェニドンの投与時に引き起こされる低い服薬コンプライアンス（ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ）を顕著に改善させることができるという長所を有する。

本発明による組成物は、ヒトを含む哺乳動物に多様な経路で投与されてもよい。投与方式は、通常使用されるすべての方式であってもよく、例えば、経口または非経口（例えば、皮膚、静脈、筋肉内、皮下）などの経路で投与されてもよいが、本発明の目的上、好ましくは経口で投与されてもよい。前記経口投与用製剤としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤などがあり、これに制限されるのではないが、本発明の目的上、好ましくは錠剤形態で剤形化されてもよく、このような錠剤の製造は一般的な錠剤製造方法（例えば、粉砕、混合、造粒、乾燥、打錠および必要な場合はコーティングなど）により錠剤を製造することができる。具体的に、錠剤への剤形化において、本発明では湿式顆粒法、乾式顆粒法または直打法により製造することができる。湿式顆粒法は、例えば、有効成分（主成分）、希釈剤、賦形剤および崩壊剤を秤量して混合器で均質にする時まで混合する混合工程、これに結合剤を付加混合する連合工程、顆粒を製造するために篩い分けして押出させる製粒工程、製造された顆粒を乾燥する工程、これを再び小さい号数の篩を用いて顆粒を整える整粒工程および前記整粒された顆粒に滑沢剤を添加して後混合して打錠する工程を経て錠剤を製造することができる。また乾式顆粒法は、例えば、各成分を秤量および混合する工程、これを強打したり圧縮する工程、これを扁平な錠剤やペレットで製造する工程、前記錠剤またはペレットを破砕する工程、篩い分け工程およびこれを打錠する工程を経る強打法（ｓｌｕｇｇｉｎｇ）やローラに秤量された成分を混合して入れて圧縮物を製造する工程、圧縮物を破って粒子を整粒して滑沢化し、打錠して錠剤を製造するローラ圧縮法により錠剤を製造するものである。また直打法は、錠剤の製造に必要な成分を混合した後、一度に圧縮する方法を意味する。好ましい様態として、本発明は湿式顆粒法により錠剤形態で剤形化されてもよい。

本発明の組成物は、剤形化のために、有効成分として前記２０乃至１００μｍの体積平均径の平均粒子の大きさを有するピルフェニドン以外に薬剤学的に適し、生理学的に許容される担体、賦形剤および希釈剤などの補助剤を追加的に含有するものであってもよい。例えば、経口投与用製剤の場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、保存剤または増量剤などを用いて製剤化することができる。

前記賦形剤としては、これに制限されるのではないが、乳糖水和物、マンニトル、トウモロコシデンプン、微結晶セルロース、スクロース、デキストロース、ソルビトールが好ましく、より好ましくは乳糖水和物を含むことができる。好ましくは、前記賦形剤の含有量は、製造される錠剤全体重量の５乃至８０重量％で含まれてもよいが、これに制限されるのではない。

前記結合剤としては、これに制限されるのではないが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンが好ましく、より好ましくはヒドロキシプロピルセルロースを含むことができる。好ましくは、前記結合剤の含有量は、製造される錠剤全体重量の０．５乃至３０重量％で含まれてもよいが、これに制限されるのではない。

前記崩壊剤としては、これに制限されるのではないが、トウモロコシデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルメロースナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、架橋ポリビニルピロリジンが好ましく、より好ましくはクロスカルメルロスナトリウムを含むことができる。好ましくは、前記崩壊剤の含有量は、製造される錠剤全体重量の０．１乃至３０重量％で含まれてもよいが、これに制限されるのではない。

前記滑沢剤としては、これに制限されるのではないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、硬質無水ケイ酸が好ましく、より好ましくはステアリン酸マグネシウムを含むことができる。好ましくは、前記滑沢剤の含有量は、製造される錠剤全体重量の０．１〜５重量％で含まれてもよいが、これに制限されるのではない。

具体的な一実施様態として、本発明による薬学的組成物は、有効成分であるピルフェニドン含有量が２００ｍｇである時、賦形剤として乳糖水和物が５５ｍｇ、崩壊剤としてクロスカメロースナトリウムが２０ｍｇ、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースが８ｍｇ、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム２ｍｇを含有する裸錠を含有する錠剤形態であってもよく、前記錠剤は、打錠後硬度が８乃至１８ｋｐであってもよい。

また、本発明による薬学的組成物は、有効成分であるピルフェニドン含有量が６００ｍｇである時、賦形剤として乳糖水和物が１６５ｍｇ、崩壊剤としてクロスカメロースナトリウムが６０ｍｇ、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースが２４ｍｇ、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム６ｍｇを含有する裸錠を含有する錠剤形態であってもよく、前記錠剤は、打錠後硬度が８乃至３０ｋｐであってもよい。

追加的な様態として、本発明による薬学的組成物は、その外部にコーティング層をさらに含むことができる。前記コーティング層は、錠剤のコーティングのために使用されるコーティング剤を用いて一般に知られたコーティング法（例えばフィルムコーティング、糖衣コーティングなど）を通じて形成されてもよい。具体的な一実施例として、本発明による薬学的組成物は、錠剤で剤形化された後（裸錠）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化チタン、ポリエチレングリコールを含有するオパドライ０３Ｆ６２００４３イエローでコーティングして錠剤で製造された。

また他の一つの様態として、本発明は、以下の段階を含む前記ピルフェニドンを有効成分とする錠剤の製造方法に関するものである。
ａ）体積平均径で５乃至１００μｍのピルフェニドンをミリングで製造する段階；
ｂ）前記段階ａ）で製造されたピルフェニドンと賦形剤および崩壊剤を混合する段階；
ｃ）前記段階ｂ）で製造された混合物に結合剤を付加し、顆粒を得る段階；および
ｄ）前記段階ｃ）で製造された顆粒と滑沢剤を混合し、打錠して錠剤を製造する段階
前記各段階で使用されるピルフェニドン、賦形剤、崩壊剤、結合剤および滑沢剤に関する事項は、前記薬学的組成物および錠剤に関して記述した事項をそのまま適用することができる。追加的な様態として、前記製造方法は、段階ｄ）で製造された錠剤をコーティングする工程をさらに含むことができる。

具体的な一実施例として、本発明による錠剤を製造するために体積平均径で２０乃至１００μｍのピルフェニドンを製造し、これと乳糖水和物、クロスカメロースナトリウムを付加して混合物を製造し、前記混合物に流動層造粒機を利用してヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧して顆粒を得、得られた顆粒を打錠して裸錠形態の錠剤を製造した。以降、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化チタン、ポリエチレングリコールを含有するオパドライ０３Ｆ６２００４３イエローでコーティングしてコーティングされた錠剤を製造した。

以下、本発明を下記の実施例に基づいてより詳細に説明するが、これらは本発明を説明するためのものに過ぎず、これらによって本発明の範囲が如何なる方式でも制限されるのではない。

比較例１：ピルフェニドン２００ｍｇ錠剤の製造

平均粒子の大きさが体積平均径で約１０μｍのピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を利用してヒドロキシプロピルセルロースの約５（ｗ／ｗ）％濃度の水溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を１５ｋＮの力で圧搾してピルフェニドン２００ｍｇを含有する裸錠を得た（裸錠重量２８５ｍｇ／錠）。

粒子の大きさはＳＹＭＰＡＴＥＣ ＨＥＬＯＳ粒度分析器で測定した。

パンコーティング機を利用して１錠当たりオパドライ０３Ｆ６２００４３の約１５（ｗ／ｗ）％濃度の水溶液を製造噴霧して裸錠に１０ｍｇをコーティングして、目的としたピルフェニドンコーティング錠を得た。

ピルフェニドンコーティング錠の成分は下記表１のとおりである。

実施例１：ピルフェニドン２００ｍｇ錠剤の製造

平均粒子の大きさが体積平均径で約２０μｍのピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を利用してヒドロキシプロピルセルロースの約５（ｗ／ｗ）％濃度の水溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を１５ｋＮの力で圧搾してピルフェニドン２００ｍｇを含有する裸錠を得た（裸錠重量２８５ｍｇ／錠）。

パンコーティング機を利用して１錠当たりオパドライ０３Ｆ６２００４３の約１５（ｗ／ｗ）％濃度の水溶液を製造噴霧して裸錠に１０ｍｇをコーティングして、目的としたピルフェニドンコーティング錠を得た。

ピルフェニドンコーティング錠の成分は下記表２のとおりである。

実施例２：ピルフェニドン２００ｍｇ錠剤の製造

平均粒子の大きさが体積平均径で約３０μｍのピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を利用してヒドロキシプロピルセルロースの約５（ｗ／ｗ）％濃度の水溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を１５ｋＮの力で圧搾してピルフェニドン２００ｍｇを含有する裸錠を得た（裸錠重量２８５ｍｇ／錠）。

パンコーティング機を利用して１錠当たりオパドライ０３Ｆ６２００４３の約１５（ｗ／ｗ）％濃度の水溶液を製造噴霧して裸錠に１０ｍｇをコーティングして、目的としたピルフェニドンコーティング錠を得た。

ピルフェニドンコーティング錠の成分は下記表３のとおりである。

実施例３：ピルフェニドン２００ｍｇ錠剤の製造

平均粒子の大きさが体積平均径で約５０μｍのピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を利用してヒドロキシプロピルセルロースの約５（ｗ／ｗ）％濃度の水溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を１５ｋＮの力で圧搾してピルフェニドン２００ｍｇを含有する裸錠を得た（裸錠重量２８５ｍｇ／錠）。

パンコーティング機を利用して１錠当たりオパドライ０３Ｆ６２００４３の約１５（ｗ／ｗ）％濃度の水溶液を製造噴霧して裸錠に１０ｍｇをコーティングして、目的としたピルフェニドンコーティング錠を得た。

ピルフェニドンコーティング錠の成分は下記表４のとおりである。

実施例４：ピルフェニドン２００ｍｇ錠剤の製造

平均粒子の大きさが体積平均径で約８０μｍのピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を利用してヒドロキシプロピルセルロースの約５（ｗ／ｗ）％濃度の水溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を１５ｋＮの力で圧搾してピルフェニドン２００ｍｇを含有する裸錠を得た（裸錠重量２８５ｍｇ／錠）。

パンコーティング機を利用して１錠当たりオパドライ０３Ｆ６２００４３の約１５（ｗ／ｗ）％濃度の水溶液を製造噴霧して裸錠に１０ｍｇをコーティングして、目的としたピルフェニドンコーティング錠を得た。

ピルフェニドンコーティング錠の成分は下記表５のとおりである。

実施例５：ピルフェニドン２００ｍｇ錠剤の製造

平均粒子の大きさが体積平均径で約１００μｍのピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を利用してヒドロキシプロピルセルロースの約５（ｗ／ｗ）％濃度の水溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を１５ｋＮの力で圧搾してピルフェニドン２００ｍｇを含有する裸錠を得た（裸錠重量２８５ｍｇ／錠）。

パンコーティング機を利用して１錠当たりオパドライ０３Ｆ６２００４３の約１５（ｗ／ｗ）％濃度の水溶液を製造噴霧して裸錠に１０ｍｇをコーティングして、目的としたピルフェニドンコーティング錠を得た。

ピルフェニドンコーティング錠の成分は下記表６のとおりである。

比較例２：ピルフェニドン２００ｍｇ錠剤の製造

平均粒子の大きさが体積平均径で約１２０μｍのピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を利用してヒドロキシプロピルセルロースの約５（ｗ／ｗ）％濃度の水溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を１５ｋＮの力で圧搾してピルフェニドン２００ｍｇを含有する裸錠を得た（裸錠重量２８５ｍｇ／錠）。

パンコーティング機を利用して１錠当たりオパドライ０３Ｆ６２００４３の約１５（ｗ／ｗ）％濃度の水溶液を製造噴霧して裸錠に１０ｍｇをコーティングして、目的としたピルフェニドンコーティング錠を得た。

ピルフェニドンコーティング錠の成分は下記表７のとおりである。

比較例３：ピルフェニドン２００ｍｇ錠剤の製造

平均粒子の大きさが体積平均径で約１５０μｍのピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を利用してヒドロキシプロピルセルロースの約５（ｗ／ｗ）％濃度の水溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を１５ｋＮの力で圧搾してピルフェニドン２００ｍｇを含有する裸錠を得た（裸錠重量２８５ｍｇ／錠）。

パンコーティング機を利用して１錠当たりオパドライ０３Ｆ６２００４３の約１５（ｗ／ｗ）％濃度の水溶液を製造噴霧して裸錠に１０ｍｇをコーティングして、目的としたピルフェニドンコーティング錠を得た。

ピルフェニドンコーティング錠の成分は下記表８のとおりである。

比較例４：ピルフェニドン２００ｍｇ錠剤の製造

平均粒子の大きさが体積平均径で約２００μｍのピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を利用してヒドロキシプロピルセルロースの約５（ｗ／ｗ）％濃度の水溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を１５ｋＮの力で圧搾してピルフェニドン２００ｍｇを含有する裸錠を得た（裸錠重量２８５ｍｇ／錠）。

パンコーティング機を利用して１錠当たりオパドライ０３Ｆ６２００４３の約１５（ｗ／ｗ）％濃度の水溶液を製造噴霧して裸錠に１０ｍｇをコーティングして、目的としたピルフェニドンコーティング錠を得た。

ピルフェニドンコーティング錠の成分は下記表９のとおりである。

比較例５：ピルフェニドン２００ｍｇ錠剤の製造

平均粒子の大きさが体積平均径で約３００μｍのピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を利用してヒドロキシプロピルセルロースの約５（ｗ／ｗ）％濃度の水溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を１５ｋＮの力で圧搾してピルフェニドン２００ｍｇを含有する裸錠を得た。（裸錠重量２８５ｍｇ／錠）。

パンコーティング機を利用して１錠当たりオパドライ０３Ｆ６２００４３の約１５（ｗ／ｗ）％濃度の水溶液を製造噴霧して裸錠に１０ｍｇをコーティングして、目的としたピルフェニドンコーティング錠を得た。

ピルフェニドンコーティング錠の成分は下記表１０のとおりである。

比較例６：ピルフェニドン６００ｍｇ錠剤の製造

平均粒子の大きさが体積平均径で約１０μｍのピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を利用してヒドロキシプロピルセルロースの約５（ｗ／ｗ）％濃度の水溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を１５ｋＮの力で圧搾してピルフェニドン６００ｍｇを含有する裸錠を得た（裸錠重量８５５ｍｇ／錠）。

パンコーティング機を利用して１錠当たりオパドライ０３Ｆ６２００４３の約１５（ｗ／ｗ）％濃度の水溶液を製造噴霧して裸錠に３０ｍｇをコーティングして、目的としたピルフェニドンコーティング錠を得た。

ピルフェニドンコーティング錠の成分は下記表１１のとおりである。

実施例６：ピルフェニドン６００ｍｇ錠剤の製造

平均粒子の大きさが体積平均径で約２０μｍのピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を利用してヒドロキシプロピルセルロースの約５（ｗ／ｗ）％濃度の水溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を１５ｋＮの力で圧搾してピルフェニドン６００ｍｇを含有する裸錠を得た（裸錠重量８５５ｍｇ／錠）。

パンコーティング機を利用して１錠当たりオパドライ０３Ｆ６２００４３の約１５（ｗ／ｗ）％濃度の水溶液を製造噴霧して裸錠に３０ｍｇをコーティングして、目的としたピルフェニドンコーティング錠を得た。

ピルフェニドンコーティング錠の成分は下記表１２のとおりである。

実施例７：ピルフェニドン６００ｍｇ錠剤の製造

平均粒子の大きさが体積平均径で約３０μｍのピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を利用してヒドロキシプロピルセルロースの約５（ｗ／ｗ）％濃度の水溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を１５ｋＮの力で圧搾してピルフェニドン６００ｍｇを含有する裸錠を得た。（裸錠重量８５５ｍｇ／錠）。

パンコーティング機を利用して１錠当たりオパドライ０３Ｆ６２００４３の約１５（ｗ／ｗ）％濃度の水溶液を製造噴霧して裸錠に３０ｍｇをコーティングして、目的としたピルフェニドンコーティング錠を得た。

ピルフェニドンコーティング錠の成分は下記表１３のとおりである。

実施例８：ピルフェニドン６００ｍｇ錠剤の製造

平均粒子の大きさが体積平均径で約５０μｍのピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を利用してヒドロキシプロピルセルロースの約５（ｗ／ｗ）％濃度の水溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を１５ｋＮの力で圧搾してピルフェニドン６００ｍｇを含有する裸錠を得た。（裸錠重量８５５ｍｇ／錠）。

パンコーティング機を利用して１錠当たりオパドライ０３Ｆ６２００４３の約１５（ｗ／ｗ）％濃度の水溶液を製造噴霧して裸錠に３０ｍｇをコーティングして、目的としたピルフェニドンコーティング錠を得た。

ピルフェニドンコーティング錠の成分は下記表１４のとおりである。

実施例９：ピルフェニドン６００ｍｇ錠剤の製造

平均粒子の大きさが体積平均径で約８０μｍのピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を利用してヒドロキシプロピルセルロースの約５（ｗ／ｗ）％濃度の水溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を１５ｋＮの力で圧搾してピルフェニドン６００ｍｇを含有する裸錠を得た（裸錠重量８５５ｍｇ／錠）。

パンコーティング機を利用して１錠当たりオパドライ０３Ｆ６２００４３の約１５（ｗ／ｗ）％濃度の水溶液を製造噴霧して裸錠に３０ｍｇをコーティングして、目的としたピルフェニドンコーティング錠を得た。

ピルフェニドンコーティング錠の成分は下記表１５のとおりである。

実施例１０：ピルフェニドン６００ｍｇ錠剤の製造

平均粒子の大きさが体積平均径で約１００μｍのピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を利用してヒドロキシプロピルセルロースの約５（ｗ／ｗ）％濃度の水溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を１５ｋＮの力で圧搾してピルフェニドン６００ｍｇを含有する裸錠を得た（裸錠重量８５５ｍｇ／錠）。

パンコーティング機を利用して１錠当たりオパドライ０３Ｆ６２００４３の約１５（ｗ／ｗ）％濃度の水溶液を製造噴霧して裸錠に３０ｍｇをコーティングして、目的としたピルフェニドンコーティング錠を得た。

ピルフェニドンコーティング錠の成分は下記表１６のとおりである。

比較例７：ピルフェニドン６００ｍｇ錠剤の製造

平均粒子の大きさが体積平均径で約１２０μｍのピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を利用してヒドロキシプロピルセルロースの約５（ｗ／ｗ）％濃度の水溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を１５ｋＮの力で圧搾してピルフェニドン６００ｍｇを含有する裸錠を得た（裸錠重量８５５ｍｇ／錠）。

パンコーティング機を利用して１錠当たりオパドライ０３Ｆ６２００４３の約１５（ｗ／ｗ）％濃度の水溶液を製造噴霧して裸錠に３０ｍｇをコーティングして、目的としたピルフェニドンコーティング錠を得た。

ピルフェニドンコーティング錠の成分は下記表１７のとおりである。

比較例８：ピルフェニドン６００ｍｇ錠剤の製造

平均粒子の大きさが体積平均径で約１５０μｍのピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を利用してヒドロキシプロピルセルロースの約５（ｗ／ｗ）％濃度の水溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を１５ｋＮの力で圧搾してピルフェニドン６００ｍｇを含有する裸錠を得た（裸錠重量８５５ｍｇ／錠）。

パンコーティング機を利用して１錠当たりオパドライ０３Ｆ６２００４３の約１５（ｗ／ｗ）％濃度の水溶液を製造噴霧して裸錠に３０ｍｇをコーティングして、目的としたピルフェニドンコーティング錠を得た。

ピルフェニドンコーティング錠の成分は下記表１８のとおりである。

比較例９：ピルフェニドン６００ｍｇ錠剤の製造

平均粒子の大きさが体積平均径で約２００μｍのピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を利用してヒドロキシプロピルセルロースの約５（ｗ／ｗ）％濃度の水溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を１５ｋＮの力で圧搾してピルフェニドン６００ｍｇを含有する裸錠を得た。（裸錠重量８５５ｍｇ／錠）。

パンコーティング機を利用して１錠当たりオパドライ０３Ｆ６２００４３の約１５（ｗ／ｗ）％濃度の水溶液を製造噴霧して裸錠に３０ｍｇをコーティングして、目的としたピルフェニドンコーティング錠を得た。

ピルフェニドンコーティング錠の成分は下記表１９のとおりである。

比較例１０：ピルフェニドン６００ｍｇ錠剤の製造

平均粒子の大きさが体積平均径で約３００μｍのピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を利用してヒドロキシプロピルセルロースの約５（ｗ／ｗ）％濃度の水溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を１５ｋＮの力で圧搾してピルフェニドン６００ｍｇを含有する裸錠を得た（裸錠重量８５５ｍｇ／錠）。

パンコーティング機を利用して１錠当たりオパドライ０３Ｆ６２００４３の約１５（ｗ／ｗ）％濃度の水溶液を製造噴霧して裸錠に３０ｍｇをコーティングして、目的としたピルフェニドンコーティング錠を得た。

ピルフェニドンコーティング錠の成分は下記表２０のとおりである。

実験例１：硬度および圧縮指数の測定

本発明の実施例１乃至１０および、比較例１乃至１０により製造されたピルフェニドンを含む錠剤の硬度および圧縮指数（Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ、ＣＩ）を測定した。硬度はＥＲＷＥＫＡ ＴＢＨ−２００硬度測定器で測定し、ＣＩは最終混合物のバルク密度とタップ密度を利用して測定した。

ＣＩ（Ｃａｒｒ’ｓ Ｉｎｄｅｘ）は次のような式により計算した。

前記測定方法による硬度およびＣＩ結果を表２１および表２２に示した。

表２１および表２２から確認できるように、ピルフェニドン裸錠の製造時に同一の圧力で得た錠剤の硬度は、平均粒子の大きさが２０〜１００μｍである時、硬度が増加したことを確認した。しかし、ピルフェニドンの平均粒子の大きさが２０μｍ未満である製剤は、ＣＩ値が高くて打錠時に流れがよくないため、打錠機のダイに不均一に充填されて錠剤の質量偏差の問題が発生する可能性が大きいことが確認され、ピルフェニドンの平均粒子の大きさが１００μｍ超過である製剤は、平均粒子の大きさが２０〜１００μｍである時と比較して硬度が減少してコーティングまで進行する生産過程で十分な硬度の確保が難しいため、適した粒子の大きさとみることができない。これによって、ピルフェニドンを含有する錠剤の打錠性改善のための製造方法の発明が完成された。

Claims (24)

1. 平均粒子の大きさが体積平均径で２０乃至１００μｍ以下であるピルフェニドンを有効成分として含有する、肺線維症、肝機能不全、動脈硬化症、呼吸器官または皮膚の炎症予防または治療用薬学的組成物。
2. 前記薬学的組成物は、錠剤形態である、請求項１に記載の組成物。
3. 前記ピルフェニドンを２００乃至６００ｍｇ含むものである、請求項１または２に記載の組成物。
4. 前記ピルフェニドンを組成物全体の重量に対して１０乃至９０重量％を含むものである、請求項１または２に記載の組成物。
5. 賦形剤、結合剤、崩壊剤および滑沢剤からなる群より選択される１種以上をさらに含むものである、請求項１または２に記載の組成物。
6. 前記賦形剤は、乳糖水和物、マンニトル、トウモロコシデンプン、微結晶セルロース、スクロース、デキストロースおよびソルビトールからなる群より選択される１種以上である、請求項５に記載の組成物。
7. 前記賦形剤の含有量が組成物全体の重量に対して５乃至８０重量％を含有するものである、請求項５に記載の組成物。
8. 前記賦形剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンからなる群より選択される１種以上である、請求項５に記載の組成物。
9. 前記結合剤の含有量が組成物全体の重量に対して０．５乃至３０重量％を含有するものである、請求項５に記載の組成物。
10. 前記崩壊剤は、トウモロコシデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルメロースナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウムおよび架橋ポリビニルピロリドンからなる群より選択される１種以上である、請求項５に記載の組成物。
11. 前記崩壊剤の含有量が組成物全体の重量に対して０．１乃至３０重量％を含有するものである、請求項５に記載の組成物。
12. 前記滑沢剤は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよび硬質無水ケイ酸からなる群より選択される１種以上である、請求項５に記載の組成物。
13. 前記滑沢剤の含有量が組成物全体の重量に対して０．１乃至５重量％を含有するものである、請求項５に記載の組成物。
14. 平均粒子の大きさが体積平均径で２０乃至１００μｍ以下であるピルフェニドン２００ｍｇ、賦形剤として乳糖水和物５５ｍｇ、崩壊剤としてクロスカメロースナトリウム２０ｍｇ、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース８ｍｇ、および滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム２ｍｇを含む錠剤形態である、請求項５に記載の組成物。
15. 前記錠剤の打錠後硬度が８乃至１８ｋｐである、請求項１４に記載の組成物。
16. 平均粒子の大きさが体積平均径で２０乃至１００μｍ以下であるピルフェニドン６００ｍｇ、賦形剤として乳糖水和物１６５ｍｇ、崩壊剤としてクロスカメロースナトリウム６０ｍｇ、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース２４ｍｇ、および滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム６ｍｇを含む錠剤形態である、請求項５に記載の組成物。
17. 前記錠剤の打錠後硬度が８乃至３０ｋｐである、請求項１６に記載の組成物。
18. 前記錠剤外部にコーティング層をさらに含むものである、請求項２に記載の組成物。
19. ａ）体積平均径で２０乃至１００μｍのピルフェニドンをミリングで製造する段階；
    ｂ）前記段階ａ）で製造されたピルフェニドンと賦形剤および崩壊剤を混合する段階；
    ｃ）前記段階ｂ）で製造された混合物に結合剤を付加し、顆粒を得る段階；および
    ｄ）前記段階ｃ）で製造された顆粒と滑沢剤を混合し、打錠して錠剤を製造する段階を含む、ピルフェニドン錠剤の製造方法。
20. 前記段階ｄ）により製造された錠剤をコーティングする段階をさらに含むものである、請求項１９に記載のピルフェニドン錠剤の製造方法。
21. 前記段階ｃ）で、段階ｂ）で製造された混合物に流動層造粒機を利用して液体状態の結合剤を噴霧して顆粒を得ることを特徴とする、請求項１９に記載の製造方法。
22. 平均粒子の大きさが体積平均径で２０乃至１００μｍ以下であるピルフェニドンを有効成分として含有する組成物を投与する段階を含む、肺線維症、肝機能不全、動脈硬化症、呼吸器官または皮膚の炎症予防または治療方法。
23. 前記肺線維症は、特発性肺線維症であるものである、請求項１に記載の組成物。
24. 前記肺線維症は、特発性肺線維症であるものである、請求項２２に記載の方法。