KR102199415B1 - 중합체 및 채널링제를 포함하는 피르페니돈 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 지연 방출용 정제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 중합체 및 채널링제를 포함하는 피르페니돈 지연 방출용 정제에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명에 따른 피르페니돈 지연 방출용 정제는 투여 후반부 용출율이 일정하게 증가하고, 다양한 pH 조건에서도 거의 일정한 용출율을 나타내었으며, 짧은 시간 안에 스웰 및 침식이 이루어질뿐만 아니라, 정제에 포함된 PEG가 정제 내부로 용출액의 침투를 도와 일정하게 방출이 이루어지도록 함으로써, 상기 정제는 피르페니돈의 복용을 용이하게 하는 효과를 나타낸다.

Description

중합체 및 채널링제를 포함하는 피르페니돈 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 지연 방출용 정제{TABLET FOR DELAYED RELEASE OF PIRFENIDONE OR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS THEREOF COMPRISING POLYMER AND CHANNELING AGENT}
본 발명은 중합체 및 채널링제를 포함하는 피르페니돈 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 지연 방출용 정제에 관한 것이다.
피르페니돈(pirfenidone)은 항섬유성 약물로 특발성 폐섬유증 치료에 유용하다. 피르페니돈은 TNF-α, IL-1 및 IL-6와 같은 염증성 사이토카인의 생산 억제와 IL-10과 같은 항염증성 사이토카인의 생산 항진을 나타낸다. 또한, IFN-γ의 수준 감소를 억제하고, TGF-β1, b-FGF 및 PDGF와 같이 섬유화 형상에 관여하는 증식인자의 생산을 억제하는 등 각종 사이토카인 및 증식 인자에 대한 생산 조절 작용에 관여한다. 피르페니돈의 폐섬유증, 동맥경화성 병소 등에 대한 치료 효과, 호흡 기관 또는 피부의 염증 치료 효과, TNF-α의 합성 및 방출 저해 효과 등이 공지되어 있다.
특발성 폐섬유증의 치료를 위해 피르페니돈은 200 ㎎, 400 ㎎ 또는 600 ㎎의 함량으로 즉시 방출형 제형으로서 시판되고 있다. 이와 같은 즉시 방출형 제형은 1일 3회 복용으로 복약 순응도가 낮고, 약물 복용 후, 광과민성, 구역, 구토를 비롯하여 다양한 위장관계에서 부작용을 나타낸다. 즉시 방출형 제형을 복용하였을 때, 약물의 혈중 농도는 짧은 시간 안에 높은 Cmax에 도달하고 급격히 소실되는 과정을 반복하며, 이때의 높은 Cmax는 용량에 의존적인 부작용을 초래할 가능성이 있다. 따라서, 약물의 투여 횟수를 감소시킴으로써, 환자의 복약 순응도를 향상시키는 동시에 부작용을 감소시키는 지연 방출 제형의 필요성이 대두되었다.
일반적으로 약물의 지연 방출을 위한 서방형 제제는 서방화 기제를 통해 매트릭스 제형의 형태로 제조하여 약리활성 물질의 방출을 지연시키도록 제조되거나, 코팅 기제를 이용하여 방출을 조절하는 방법을 사용하여 제조된다. 이때, 서방형 기제로서 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 알긴산 나트륨 등이 사용되고, 코팅 기제로는 유드라짓(eudragit)과 같은 성분이 사용된다. 그러나, 서방화 기제만을 사용하여 제조된 매트릭스 제형은 후반부로 갈수록 약물의 방출 속도가 느려진다. 특히, 수분이 적은 대장 내에서는 약물의 방출 속도가 현저히 저하되어 약물이 모두 방출되지 않아 결과적으로 약물의 생체 이용율이 감소된다는 문제가 있다.
이와 관련하여, 대한민국 특허등록 제10-1632332호는 피르페니돈을 포함하는 서방형 정제에 관한 것으로, 투여시간으로부터 12시간 동안 약물이 지속적으로 약효를 나타내는 피르페니돈의 서방형 제제를 개시하고 있다.
대한민국 특허등록 제10-1632332호
본 발명의 목적은 중합체 및 채널링제를 포함하는 피르페니돈 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 지연 방출용 정제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 피르페니돈(pirfenidone); 1,000 cP 이상의 점도 및 10,000 g/mol 이상의 분자량을 갖는 중합체; 및 채널링제(channeling agent)를 포함하는 피르페니돈 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 지연 방출용 정제를 제공한다.
본 발명에 따른 피르페니돈 지연 방출용 정제는 투여 후반부 용출율이 일정하게 증가하고, 다양한 pH 조건에서도 거의 일정한 용출율을 나타내었으며, 짧은 시간 안에 스웰 및 침식이 이루어질뿐만 아니라, 정제에 포함된 PEG가 정제 내부로 용출액의 침투를 도와 일정하게 방출이 이루어지도록 함으로써, 상기 정제는 피르페니돈의 복용을 용이하게 하는 효과를 나타낸다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에서 제조된 피르페니돈 지연 방출용 정제의 용출율을 확인한 결과 그래프이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에서 제조된 피르페니돈 지연 방출용 정제의 용출율을 다양한 pH 조건 하에서 확인한 결과 그래프이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에서 제조된 피르페니돈 지연 방출용 정제의 스웰률을 확인한 결과 그래프이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에서 제조된 피르페니돈 지연 방출용 정제의 침식률을 확인한 결과 그래프이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에서 제조된 피르페니돈 지연 방출용 정제의 용출 진행 시간에 따른 정제의 경도 및 한일의 양을 확인한 결과 그래프이다(A: 실시예 9의 정제, B: 실시예 7의 정제).
도 6은 본 발명의 일 실시예에서 제조된 피르페니돈 지연 방출용 정제의 용출 시간에 따른 정제의 모양 변화를 X-레이 마이트로 컴퓨터 단층촬영으로 확인한 결과 사진이다(A: 실시예 7의 정제, B: 실시예 9의 정제).
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 피르페니돈(pirfenidone); 1,000 cP 이상의 점도 및 10,000 g/mol 이상의 분자량을 갖는 중합체; 및 채널링제(channeling agent)를 포함하는 피르페니돈 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 지연 방출용 정제를 제공한다.
본 명세서에서 사용된 용어, "피르페니돈(pirfenidone)"은 C12N11NO의 화학식으로 표시되고 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈이라고도 불리는 화합물을 의미한다. 상기 피르페니돈은 분자량 185.23 달톤의 비-펩티드 합성분자이며, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 1]
Figure 112019016810404-pat00001
.
상기 피르페니돈은 통상의 기술분야에 알려진 어떠한 방법으로 합성될 수 있고, 합성 방법은 통상의 기술자에 의해 적절히 변형되어 수행될 수 있다. 피르페니돈은 항섬유증 및 항염증 활성을 기초로 다양한 질병의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 지연 방출용 정제는 피르페니돈 또는 이의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물을 모두 포함할 수 있다.
상기 약학적으로 허용가능한 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산에 의해 형성된 산 부가염일 수 있다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻을 수 있다. 이와 같은 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이다, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부탄-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이으, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 본 발명에 따른 피르페니돈을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수 혼화성 유기용매에 침전시켜서 제조할 수 있다. 이때, 상기 유기용매는 메탈올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴일 수 있다.
한편, 염기를 사용하여 피르페니돈의 약학적으로 허용가능한 금속염을 제조할 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 피르페니돈을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시킨 뒤, 비 용해 화합물 염을 여과하고 여액을 증발 및 건조시켜 수득할 수 있다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 적절할 수 있다. 또한, 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염과 반응시켜 얻을 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어, "중합체(polymer)"는 단위체(monomer)가 반복되어 연결된 고분자의 한 종류를 의미한다. 상기 중합체는 1,000 cP 이상, 1,000 내지 200,000 cP, 1,000 내지 160,000 cP, 1,000 내지 120,000 cP, 1,000 내지 50,000 cP, 1,000 내지 30,000 cP, 1,000 내지 17,000 cP, 1,000 내지 10,000 cP, 1,000 내지 5,000 cP, 3,000 내지 200,000 cP, 3,000 내지 160,000 cP, 3,000 내지 120,000 cP, 3,000 내지 50,000 cP, 3,000 내지 30,000 cP, 3,000 내지 17,000 cP, 3,000 내지 10,000 cP 또는 3,000 내지 5,000 cP의 점도를 가질 수 있다. 한편, 상기 중합체는 10,000 g/mol 이상, 10,000 내지 1,500,000 g/mol, 10,000 내지 1,300,000 g/mol, 10,000 내지 1,000,000 g/mol, 10,000 내지 800,000 g/mol, 50,000 내지 1,500,000 g/mol, 50,000 내지 1,300,000 g/mol, 50,000 내지 1,000,000 g/mol 또는 50,000 내지 800,000 g/mol의 분자량을 가질 수 있다.
구체적으로, 상기 중합체는 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐화합물 및 아크릴산 유도체로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다. 구체적으로, 상기 중합체는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리비닐아세테이트, 하이드록시에틸셀룰로오스, 카르기난, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌옥사이드, 카보머(carbomer), 옥수수 전분 및 알긴산으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서, 상기 중합체는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)일 수 있다.
본 발명에 따른 지연 방출용 정제에서 중합체는 전체 정제의 중량을 기준으로 3 내지 20 중량%, 3 내지 17 중량%, 3 내지 15 중량%, 3 내지 12 중량%, 4 내지 20 중량%, 4 내지 17 중량%, 4 내지 15 중량%, 4 내지 12 중량%, 5 내지 20 중량%, 5 내지 17 중량%, 5 내지 15 중량% 또는 5 내지 12 중량%로 포함될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어, "채널링제(channeling agent)"는 빠르게 용해되어 정제의 내부에 공극을 형성하는 성분을 의미한다. 구체적으로, 상기 채널링제는 이온성 무기염류, 당류, 당알코올류 및 수용성 고분자로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다. 구체적으로, 상기 이온성 무기염류는 염화나트륨 및 인산이칼슘(dicalcium phosphate)일 수 있고, 상기 당류는 락토오즈(lactose)일 수 있다. 또한, 상기 당알코올류는 만니톨일 수 있고, 상기 수용성 고분자는 폴리에틸렌글리콜(PEG)일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서, 상기 채널링제는 폴리에틸렌글리콜(PEG)일 수 있다.
본 발명에 따른 지연 방출용 정제에서 채널링체는 전체 정제의 중량을 기준으로 2 내지 25 중량%, 2 내지 20 중량%, 2 내지 15 중량%, 2 내지 10 중량%, 3 내지 25 중량%, 3 내지 20 중량%, 3 내지 15 중량%, 3 내지 10 중량%, 4 내지 25 중량%, 4 내지 20 중량%, 4 내지 15 중량% 또는 4 내지 10 중량%로 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 지연 방출용 정제에서 피르페니돈 및 중합체는 3 내지 200:1, 3 내지 170:1, 3 내지 130:1, 4 내지 200:1, 4 내지 170:1, 4 내지 130:1, 5 내지 200:1, 5 내지 170:1 또는 5 내지 130:1의 중량비로 혼합될 수 있다. 또한, 피르페니돈 및 채널링제는 1 내지 20:1, 1 내지 17:1, 1 내지 15:1, 2 내지 20:1, 2 내지 17:1, 2 내지 15:1, 3 내지 20:1, 3 내지 17:1 또는 3 내지 15:1의 중량비로 혼합될 수 있다.
본 발명에 따른 지연 방출용 정제는 부형제, 결합제 및 활택제로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 더 포함할 수 있다. 상기 용어, "부형제"는 정제가 적당한 경도를 갖도록 증량을 위해 첨가되는 성분을 의미한다. 구체적으로, 상기 부형제는 결정셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 락토오즈, 전분, 만니톨, 소르비톨, 덱스트린, 미결정셀룰로오스, 알긴산나트륨, 이염기성 인산칼슘(dibasic calcium phosphate), 하이드록시프로필셀룰로오스, 부분 알파화 전분, 크로스카멜로오스 및 폴리비닐알코올로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서, 상기 부형제는 결정셀룰로오스일 수 있다.
또한, 상기 용어, "결합제"는 혼합물에 일정한 흡착, 고화, 일관성을 부여하여 피르페니돈 및 부형제 사이에 결합 다리를 형성하여 과립화를 가능하게 하는 성분을 의미한다. 구체적으로, 상기 결합제는 폴리비닐프롤리돈(PVP), 아라비아 검, 젤라틴, 카제인나트륨, 글리세린, 스테아린산, 덱스트린, 폴리비닐알코올, 저치환 하이드록시프로필셀룰로오스 및 카르멜로오스로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있고, 본 발명의 일 실시예에서, 상기 결합제는 폴리비닐프롤리돈일 수 있다.
상기 용어, "활택제"는 정제 또는 외용제 제조시 미끄럼을 제공하고 마찰을 감소시켜 과립의 흐름성을 향상시키기 위해 사용되는 성분을 의미한다. 구체적으로, 상기 활택제는 스테아릴마그네슘, 탈크, 스테아린산나트륨, 살리실산나트륨, 폴레에틸렌글리콜, 산화마그네슘, 초산나트륨, 스테아린산아연, 염화나트륨, 올레인산나트륨, 스테아린산 및 이산화규소로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서, 상기 활택제는 스테아릴마그네슘일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어, "지연 방출용 정제"는 오랜 시간 동안 약물을 지속적으로 방출하는 제형을 의미한다. 구체적으로, 본 발명에 따른 지연 방출용 정제는 1일 1회 용량일 수 있고, 그에 따라 약 20시간 또는 그 이상의 시간 동안 지속적으로 약물을 방출할 수 있다.
상기 지연 방출용 정제는 0차 방출 형태를 가질 수 있다. 상기 용어, "0차 방출 형태"는 투약된 약물이 일정한 속도로 용해되는 것을 의미한다. 구체적으로, 상기 지연 방출용 정제는 0차 방출 형태로 용출되며, 투약 24시간 후에 최대 100% 용출을 나타낼 수 있다. 일례로, 본 발명에 따른 지연 방출용 정제는 투약 1시간까지 약 10% 이내의 용출율을, 투약 12시간 까지 60% 이상의 용출율을, 투약 24시간까지 최대 100%의 용출율을 나타낼 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 상세히 설명한다, 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 이들에 의해 본 발명이 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 청구범위에 기재된 기술적 사상과 실질적으로 동일한 구성을 갖고 동일한 작용 효과를 이루는 것은 어떠한 것이라도 본 발명의 기술적 범위에 포함된다.
실시예 1. 피르페니돈의 지연 방출용 정제의 제조-(1)
500 ㎎의 피르페니돈(PFR), 120 ㎎의 마이크로크리스탈린 셀룰로오스 101(MCC 101), 50 ㎎의 하이드록시프로필 15,000 cP(HPMC 15,000 cP), 25 ㎎의 폴리비닐프롤리돈 K30(PVP-K30)을 체눈의 크기가 500 ㎛인 35호체를 각각 통과시켜 준비하였다. 준비된 PFR, MCC 101, HPMC 15,000 cP 및 PVP-K30을 지퍼백에 넣고 혼합하였다. 상기 혼합된 혼합물에 이를 충분히 적실 정도의 100% 에탄올을 첨가하여 습식 과립화하고, 이를 체눈의 크기가 1 ㎜인 18호체를 통과시켰다. 18호체를 통과한 습식 과립을 상온에서 30분 동안 건조시키고, 50℃ 온도의 오븐에서 4시간 동안 건조시켰다. 이때, 건조 감량(loss of drying)은 <1.5%가 되도록 하였다. 건조된 과립을 35호체에 통과시킨 뒤, 여기에 5 ㎎의 스테아릴마그네슘(Mg. stearate)을 첨가하고, 지퍼백을 이용하여 단순 혼합하였다. 혼합된 과립을 15 ㎜ 원형펀치(round punch) 및 다이(die)와 함께 직접 타정기를 이용하여 타정함으로써, 피르페니돈의 지연 방출용 정제를 제조하였다. 이때, 제조된 정제의 경도가 약 100 N이 되도록 타정압을 조절하였다.
실시예 2. 피르페니돈의 지연 방출용 정제의 제조-(2)
41.7 ㎎의 폴리에틸렌 글리콜 6000(PEG 6000)을 더 첨가한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법 및 조건으로 피르페니돈의 지연 방출용 정제를 제조하였다.
실시예 3. 피르페니돈의 지연 방출용 정제의 제조-(3)
83.3 ㎎의 폴리에틸렌 글리콜 6000(PEG 6000)을 더 첨가한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법 및 조건으로 피르페니돈의 지연 방출용 정제를 제조하였다.
실시예 4. 피르페니돈의 지연 방출용 정제의 제조-(4)
50 ㎎의 HPMC 15,000 cP 대신 75 ㎎의 HPMC 15,000 cP를 첨가하고, 제조된 정제의 경도가 약 95 N이 되도록 타정압을 조절한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법 및 조건으로 피르페니돈의 지연 방출용 정제를 제조하였다.
실시예 5. 피르페니돈의 지연 방출용 정제의 제조-(5)
62.5 ㎎의 폴리에틸렌 글리콜 6000(PEG 6000)을 더 첨가한 것을 제외하고는, 실시예 4와 동일한 방법 및 조건으로 피르페니돈의 지연 방출용 정제를 제조하였다.
실시예 6. 피르페니돈의 지연 방출용 정제의 제조-(6)
125 ㎎의 폴리에틸렌 글리콜 6000(PEG 6000)을 더 첨가한 것을 제외하고는, 실시예 4와 동일한 방법 및 조건으로 피르페니돈의 지연 방출용 정제를 제조하였다.
실시예 7. 피르페니돈의 지연 방출용 정제의 제조-(7)
50 ㎎의 HPMC 15,000 cP 대신 120 ㎎의 HPMC 15,000 cP를 첨가하고, 제조된 정제의 경도가 약 120 N이 되도록 타정압을 조절한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법 및 조건으로 피르페니돈의 지연 방출용 정제를 제조하였다.
실시예 8. 피르페니돈의 지연 방출용 정제의 제조-(8)
100 ㎎의 폴리에틸렌 글리콜 6000(PEG 6000)을 더 첨가한 것을 제외하고는, 실시예 7과 동일한 방법 및 조건으로 피르페니돈의 지연 방출용 정제를 제조하였다.
실시예 9. 피르페니돈의 지연 방출용 정제의 제조-(9)
200 ㎎의 폴리에틸렌 글리콜 6000(PEG 6000)을 더 첨가한 것을 제외하고는, 실시예 7과 동일한 방법 및 조건으로 피르페니돈의 지연 방출용 정제를 제조하였다.
실시예 10. 피르페니돈의 지연 방출용 정제의 제조-(10)
제조된 정제의 경도가 약 120 N이 되도록 타정압을 조절한 것 대신, 경도가 약 190 N이 되도록 타정압을 조절한 것을 제외하고는, 실시예 9와 동일한 방법 및 조건으로 피르페니돈의 지연 방출용 정제를 제조하였다.
실험예 1. 피르페니돈 지연 방출용 정제의 용출율 확인
상기에서 제조된 피르페니돈의 지연 방출용 정제를 이용하여 HPLC를 수행함으로써 용출율을 확인하였다.
먼저, 실시예 1 내지 9에서 제조된 피르페니돈의 지연 방출용 정제를 1ℓ의 정제수에 용해시킨 뒤, 0.45 ㎛의 공극을 갖는 멤브레인 필터(membrane filter)를 이용하여 여과한 검액을 제조하였다. 제조된 검액을 이용하여 대한민국약전 용출시험법 제2법인 패들법에 따라 37±5℃의 온도에서 50 rpm의 패들속도로 용출시험을 수행하였다. 샘플링은 사전에 설정한 시간간격에 따라 오토 샘플러를 이용하여 24시간 동안 수행되었다. 이때, HPLC 분석 조건은 하기 표 1과 같다. 각각의 정제에 대해 3번 실험을 수행하여 평균값을 용출율로서 구하고 그 결과를 도 1에 나타내었다.
이동상 70% 아세토니트릴(acetonitrile, ACN)
컬럼 Phenomenex Luna 3 μ C18 A100 컬럼, 150×4.6 ㎜
컬럼온도 25±0.5℃
검출기 UV, 316 ㎚
유속 1.0 ㎖/min
주입량 20 ㎕
도 1에 나타낸 바와 같이, PEG를 함유하지 않은 실시예 1, 4 및 7의 정제에 비해 PEG를 함유하는 실시예 2, 3, 5, 6, 8 및 9의 정제가 후반부 용출율이 증가하였다. 또한, 상기 정제들은 선형으로 방출하는 우수한 지연 방출용 정제임을 알 수 있었다.
실험예 2. 다양한 pH 조건에서의 용출율 확인
실시예 10에서 제조된 피르페니돈의 지연 방출용 정제를 이용하여 다양한 pH 조건하에서 용출율을 HPLC 분석방법으로 확인하였다. 구체적으로, 실험은 실시예 10의 정제를 pH 1.2, 4.5 또는 6.8의 완충액, 또는 증류수에 용해시킨 것을 제외하고는 상기 실험예 1과 동일한 조건 및 방법으로 수행되었다. 각각의 완충액 또는 증류수에 대해 3회 반복 실험을 수행하여 평균값을 용출율로서 구하고 그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 실시예 10에서 제조된 피르페니돈의 지연 방출용 정제는 다양한 pH 조건에서 거의 일정한 용출율을 나타내었다. 따라서, 상기로부터 본 발명에 따른 피르페니돈의 지연 방출용 정제는 체내 다양한 pH 환경에서도 거의 유사한 패턴으로 방출될 것을 확인하였다.
실험예 3. 피르페니돈 지연 방출용 정제의 스웰율(swelling rate) 및 침식률(erosion rate) 확인
실시예 7 및 9에서 제조된 피르페니돈의 지연 방출용 정제를 이용하여 스웰율(정제가 물을 머금어 부푸는 정도) 및 침식률(정제가 부푼 뒤, 침식되는 정도)을 다음과 같은 방법으로 확인하였다. 구체적으로, 스웰율을 구하기 위해, 실시예 7 및 9의 정제를 이용하여 실험예 1과 동일한 방법 및 조건으로 용출시험을 수행하고 정제의 무게(Wt)를 측정한 뒤, 하기 수학식 1을 이용하여 계산하였다. 한편, 침식률은 정제를 50℃에서 48시간 동안 건조시킨 뒤 측정된 정제의 무게(Wf)를 이용하여 하기 수학식 2를 따라 계산하였다. 계산된 스웰율 및 침식률 값은 도 3 및 4에 나타내었다.
[수학식 1]
Figure 112019016810404-pat00002
[수학식 2]
Figure 112019016810404-pat00003
Wi: 시험 전 정제의 무게
Wt: 용출 t 시간 후 정제의 무게
Wf: 건조시킨 뒤 정제의 무게
도 3에 나타낸 바와 같이, PEG를 포함하지 않는 실시예 7의 정제는 용출 후 6시간까지 40%의 스웰율을 유지하였으나, 그 이후에는 감소하였다. 그러나, PEG를 포함하는 실시예 9의 정제는 실시예 7의 정제에 비해 더 짧은 시간 동안 더 많이 스웰된 후, 급격히 스웰율이 감소하였다.
한편, 도 4에 나타난 바와 같이, PEG를 포함하는 실시예 9의 정제가 PEG를 포함하지 않는 실시예 7의 정제보다 더 빠른 속도로 침식되었다.
따라서, 상기로부터 PEG의 첨가로 인해 정제의 후반부 침식이 증가하고 그에 따라 용출도 상승함을 확인함으로써, 본 발명에 따른 피르페니돈 지연 방출용 정제가 후반부의 용출속도 저하 문제를 해결함을 알 수 있었다.
실험예 4. 피르페니돈 지연 방출용 정제의 물성 확인
실시예 7 및 9에서 제조된 피르페니돈의 지연 방출용 정제를 이용하여 다음과 같은 방법으로 물성을 분석하였다.
구체적으로, 실시예 7 및 9의 정제를 이용하여 실험예 1과 동일한 방법 및 조건으로 용출시험을 수행하고, 2, 6 또는 12시간에 스웰된 정제를 수득하였다. 수득한 스웰된 정제를 물성 분석기(texture analyzer, TAXT plus)로 분석하였다. 이때, 분석은 컴프레션(compression) 방법으로 설정하여 수행되었고, 그 결과 스웰된 정제의 경도, 높이 및 한일의 양을 계산하여 하기 표 2에 지연 방출용 정제의 물성 분석 프로파일을 도 5에 나타내었다. 이때, 결과값은 각각의 정제에 대해 3번 실험을 수행하여 평균으로 나타내었다.
샘플링 시간(h) 경도(N) 한일의 양(N×㎜) 높이(㎜)
실시예 7 2 607.4±9.5 930.1±29.2 5.7±0.1
6 245.2±11.4 247.7±15.2 6.0±0.3
12 6.3±1.4 7.9±2.9 4.7±1.6
실시예 9 2 312.7±63.0 475.2±115.8 7.2±0.4
6 19.6±5.1 20.4±4.7 8.0±0.5
12 0.7±0.7 1.2±0.8 3.7±0.3
표 2 및 도 5에 나타낸 바와 같이, 용출의 진행시간에 따라 정제의 경도와 한일의 양은 실시예 7 및 9의 정제에서 모두 감소하였으나, 실시예 9의 정제는 실시예 7의 정제보다 더 빠른 속도로 정제의 경도와 한일의 양이 감소하였다.
따라서, 상기로부터 PEG를 첨가한 정제가 정제의 내부까지 용출액을 더욱 침투시키고, 약물의 방출을 더 용이하게 함을 알 수 있었다. 한편, 정제의 높이를 측정한 결과, PEG를 첨가한 정제가 더 많이 부푼 후 급격히 감소하는 것을 확인하였다.
실험예 5. 피르페니돈 지연 방출용 정제의 컴퓨터 단층촬영(tomography)
실시예 7 및 9에서 제조된 피르페니돈의 지연 방출용 정제를 이용하여 다음과 같은 방법으로 컴퓨터 단충활영으을 분석하였다.
구체적으로, 실시예 7 및 9의 정제를 이용하여 실험예 1과 동일한 방법 및 조건으로 용출시험을 수행하고, 2, 6 또는 12시간에 스웰된 정제를 수득하였다.수득한 스웰덴 정제를 CT 촬영하여 정제의 내부를 관찰하였다. 정제를 수직 평면 및수평 평면으로 촬영한 사진을 도 6에 나타내었다.
도 6에 나타난 바와 같이, 실시예 7의 정제는 용출 12시간 후까지 내부에 건조한 코어가 존재하였다. 한편, 실시예 9의 정제는 용출 2시간까지 건조한 코어가 관찰되었으나 이후에 모두 수화되었다. 또한, 실시예 9의 정제는, 정제에 포함된 PEG가 용해되면서 공극을 형성하였고, 형성된 공극은 정제 내부로 용출액의 침투를 돕고 최종적으로 수화된 정제는 약물의 일정한 방출을 돕는 것을 알수 있었다.

Claims (12)

  1. 피르페니돈(pirfenidone) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    1,000 cP 이상의 점도 및 10,000 g/mol 이상의 분자량을 갖는 중합체로서 하이드록시프로필메틸셀룰로오스; 및
    채널링제(channeling agent)로서 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 피르페니돈 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 지연 방출용 정제.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 중합체는 전체 정제의 중량을 기준으로 3 내지 20 중량%로 포함되는, 피르페니돈 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 지연 방출용 정제.
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, 상기 채널링제는 전체 정제의 중량을 기준으로 2 내지 25 중량%로 포함되는, 피르페니돈 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 지연 방출용 정제.
  6. 제1항에 있어서, 피르페니돈 및 중합체는 3 내지 200:1의 중량비로 혼합되는, 피르페니돈 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 지연 방출용 정제.
  7. 제1항에 있어서, 피르페니돈 및 채널링제는 1 내지 20:1의 중량비로 혼합되는, 피르페니돈 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 지연 방출용 정제.
  8. 제1항에 있어서, 부형제, 결합제 및 활택제로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 더 포함하는, 피르페니돈 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 지연 방출용 정제.
  9. 제8항에 있어서, 상기 부형제는 결정셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 락토오즈, 전분, 만니톨, 소르비톨, 덱스트린, 미결정셀룰로오스, 알긴산나트륨, 이염기성 인산칼슘(dibasic calcium phosphate), 하이드록시프로필셀룰로오스, 부분 알파화 전분, 크로스카르멜로오스 및 폴리비닐알코올로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 피르페니돈 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 지연 방출용 정제.
  10. 제8항에 있어서, 상기 결합제는 폴리비닐프롤리돈(PVP), 아라비아 검, 젤라틴, 카제인나트륨, 글리세린, 스테아린산, 덱스트린, 폴리비닐알코올, 저치환 하이드록시프로필셀룰로오스 및 카르멜로오스로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 피르페니돈 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 지연 방출용 정제.
  11. 제8항에 있어서, 상기 활택제는 스테아릴마그네슘, 탈크, 스테아린산나트륨, 살리실산나트륨, 폴레에틸렌글리콜, 산화마그네슘, 초산나트륨, 스테아린산아연, 염화나트륨, 올레인산나트륨, 스테아린산 및 이산화규소로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 피르페니돈 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 지연 방출용 정제.
  12. 제1항에 있어서, 상기 지연 방출용 정제는 0차 방출 형태를 갖는, 피르페니돈 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 지연 방출용 정제.
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