KR102235848B1 - 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 지연 방출용 정제 - Google Patents

바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 지연 방출용 정제 Download PDF

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이진석
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Abstract

본 발명은 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 지연 방출용 정제에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명에 따른 바레니클린의 지연 방출용 정제는 정제에 포함된 채널링 물질에 의해 압축코팅정 내에 채널이 형성되면서 압축된 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐 아세테이트가 복원되면서 우수한 지연방출율을 보이고, 이와 같은 지연방출은 24시간 동안 0차 속도에 따르는 지속방출을 나타냄으로써, 바레니클린의 복용을 용이하게 하는 효과를 나타낸다.

Description

바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 지연 방출용 정제{TABLET FOR DELAYED RELEASE OF VARENICLINE OR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS THEREOF}
본 발명은 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 지연 방출용 정제에 관한 것이다.
바레니클린(varenicline)은 α4β2 뉴런니코틴 아세틸콜린 수용체(α4β2 neuronal nicotinic acetylcholine receptor)에 부분 작용제(partial agonist)로 작용하는 약물로서, 금연치료 보조제로 사용된다. 구체적으로, 바레니클린은 α4β2 뉴런니코틴 아세틸콜린 수용체에 대한 니코틴의 결합을 차단하는 동시에 니코틴에 비해 현저히 낮은 정도의 수용체 활성도(receptor activity)를 나타냄으로써, 니코틴에 의한 과도한 도파민(dopamine) 유리를 억제하고, 적은 양의 도파민을 유리시킴으로써 금연 중, 니코틴에 대한 갈망과 금단증상을 완화시킨다.
바레니클린은 챔픽스(Champix®)라는 제품명으로 시판되고 있으나, 오심(nausea), 수면장애, 변비, 복부팽만, 구토 등의 부작용을 나타낸다. 특히, 오심은 대부분 일시적으로 나타나는 증상이나, 일부 환자의 경우 오심이 계속되어 지속적인 약 복용이 어렵다. 이와 같은 부작용은 투여량에 의존적으로 증가하는 것이 임상시험에 의해서도 나타났으며, 이를 해결하기 위해 정해진 투여량으로 약을 복용한다. 예를 들어, 바레니클린은 3일 동안 바레니클린으로서 0.5 ㎎을 1일 1회 복용한 뒤, 4일부터 7일까지 0.5 ㎎을 1일 2회 복용한다. 이후, 12주까지 바레니클린으로서 1.0 ㎎을 1일 2회 복용하여 유효혈중농도를 유지시키고 금단증상을 완화시키는데, 이와 같은 복잡한 투여방법은 복약 순응도가 현저히 떨어지는 단점이 있다.
일반적으로 약물의 지연 방출을 위한 서방형 제제는 서방화 기제를 통해 매트릭스 제형의 형태로 제조하여 약리활성 물질의 방출을 지연시키도록 제조되거나, 코팅 기제를 이용하여 방출을 조절하는 방법을 사용하여 제조된다. 이때, 서방형 기제로서 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 알긴산 나트륨 등이 사용되고, 코팅 기제로는 유드라짓(eudragit)과 같은 성분이 사용된다. 그러나, 서방화 기제만을 사용하여 제조된 매트릭스 제형은 후반부로 갈수록 약물의 방출 속도가 느려진다. 특히, 수분이 적은 대장 내에서는 약물의 방출 속도가 현저히 저하되어 약물이 모두 방출되지 않아 결과적으로 약물의 생체 이용율이 감소된다는 문제가 있다.
이와 관련하여, 대한민국 특허공개 제10-2018-0058644호는 바레니클린 서방성 제제 및 이의 제조 방법에 관한 것으로, 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 매트릭스 고분자를 포함하는 지속방출성 매트릭스 시스템인 경구용 서방성 제제를 개시하고 있다.
대한민국 특허공개 제10-2018-0058644호
본 발명의 목적은 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 지연 방출용 정제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 바레니클린(varenicline) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 코어부, 및 소수성 고분자 폴리머 및 채널링 물질(channeling agent)을 포함하는 코팅부로 구성된 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 지연 방출용 정제를 제공한다.
본 발명에 따른 바레니클린의 지연 방출용 정제는 정제에 포함된 채널링 물질에 의해 압축코팅정 내에 채널이 형성되면서 압축된 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐 아세테이트가 복원되면서 우수한 지연방출율을 보이고, 이와 같은 지연방출은 24시간 동안 0차 속도에 따르는 지속방출을 나타냄으로써, 바레니클린의 복용을 용이하게 하는 효과를 나타낸다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에서 제조된 코어부의 용출율을 확인한 결과 그래프이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에서 제조된 압축코팅정의 용출율을 확인한 결과 그래프이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에서 제조된 채널화 물질이 포함된 압축코팅정의 용출율을 확인한 결과 그래프이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에서 제조된 채널화 물질이 포함된 압축코팅정의 채널화 물질 함량에 따른 확산계수(A) 및 속도상수(B)를 확인한 결과 그래프이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에서 제조된 채널화 물질이 포함된 압축코팅정의 수직두께에 따른 용출율을 확인한 결과 그래프이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에서 제조된 채널화 물질이 포함된 압축코팅정의 수직두께에 따른 확산계수(A) 및 속도상수(B)를 확인한 결과 그래프이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에서 제조된 채널화 물질이 포함된 압축코팅정의 수평두께에 따른 용출율을 확인한 결과 그래프이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에서 제조된 채널화 물질이 포함된 압축코팅정의 수평두께에 따른 확산계수(A) 및 속도상수(B)를 확인한 결과 그래프이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에서 제조된 채널화 물질이 포함된 압축코팅정의 용출 후 형태를 정제 표면에서 확인한 결과 도면이다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에서 제조된 채널화 물질이 포함된 압축코팅정의 용출 후 형태를 정제 단면에서 확인한 결과 도면이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 바레니클린(varenicline) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 코어부, 및 소수성 고분자 폴리머 및 채널링 물질(channeling agent)을 포함하는 코팅부로 구성된 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 지연 방출용 정제를 제공한다.
본 명세서에서 사용된 용어, "바레니클린(varenicline)"은 니코틴 수용체의 부분 효능제로서, 7,8,9,10-테트라하이드로-6,10-메타노-6H-피라지노(2,3-h)(3)벤자제핀(7,8,9,10-tetrahydro-6,10-methano-6H-pyrazino(2,3-h)(3)benzazepine)으로 표시되는 화합물을 의미한다. 상기 바레니클린은 통상의 기술분야에 알려진 모든 바레니클린 화합물을 포함할 수 있고, 구체적으로 하기 화학식 1로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112019119171543-pat00001
상기 바레니클린은 통상의 기술분야에 알려진 어떠한 방법으로 합성될 수 있고, 합성 방법은 통상의 기술자에 의해 적절히 변형되어 수행될 수 있다. 바레니클린은 공지된 활성을 기초로 다양한 질병의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 지연 방출용 정제는 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물을 모두 포함할 수 있다.
상기 약학적으로 허용가능한 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산에 의해 형성된 산 부가염일 수 있다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻을 수 있다. 이와 같은 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이다, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부탄-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이으, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 본 발명에 따른 바레니클린을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수 혼화성 유기용매에 침전시켜서 제조할 수 있다. 이때, 상기 유기용매는 메탈올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴일 수 있다.
한편, 염기를 사용하여 바레니클린의 약학적으로 허용가능한 금속염을 제조할 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 바레니클린을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시킨 뒤, 비 용해 화합물 염을 여과하고 여액을 증발 및 건조시켜 수득할 수 있다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 적절할 수 있다. 또한, 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염과 반응시켜 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 지연 방출용 정제에서 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능함 염을 포함하는 코어부는 부형제, 붕해제 및 활택제로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 더 포함할 수 있다. 상기 용어, "부형제"는 정제가 적당한 경도를 갖도록 증량을 위해 첨가되는 성분을 의미한다. 구체적으로, 상기 부형제는 미세결정셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 락토오즈, 전분, 만니톨, 소르비톨, 덱스트린, 미결정셀룰로오스, 알긴산나트륨, 무수인산칼슘(dibasic calcium phosphate anhydrous), 이염기성 인산칼슘(dibasic calcium phosphate), 하이드록시프로필셀룰로오스, 부분 알파화 전분, 크로스카멜로오스 및 폴리비닐알코올로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서, 상기 부형제는 미세결정셀룰로오스 및 무수인산칼슘일 수 있다.
상기 용어, "붕해제"는 정제의 붕해를 촉진하여 약물을 더 빠르게 용해시키기 위해 첨가되는 성분을 의미한다. 구체적으로, 상기 붕해제는 가교카복실메틸셀룰로오스 나트륨(croscarmellose sodium), 결정셀룰로오스, 전분, 펙틴, 에틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 폴리인산나트륨, 가교 폴리비닐피롤리돈, 소듐 스타치 글리콜레이트 및 메틸셀룰로오스로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서, 상기 붕해제는 가교카복실메틸셀룰로오스 나트륨일 수 있다.
상기 용어, "활택제"는 정제 또는 외용제 제조시 미끄럼을 제공하고 마찰을 감소시켜 과립의 흐름성을 향상시키기 위해 사용되는 성분을 의미한다. 구체적으로, 상기 활택제는 스테아릴 마그네슘, 탈크, 스테아린산나트륨, 살리실산나트륨, 폴레에틸렌글리콜, 산화마그네슘, 초산나트륨, 스테아린산아연, 염화나트륨, 올레인산나트륨, 스테아린산 및 이산화규소로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서, 상기 활택제는 스테아릴 마그네슘일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 지연 방출용 정제에서 코팅부는 소수성 고분자 폴리머 및 채널링 물질을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어, "소수성 고분자 폴리머"란 소수성 성질을 나타내고, 단위체(monomer)가 반복되어 연결된 고분자의 한 종류를 의미하는 것으로, 일반적으로 1만 이상의 고분자량을 가질 수 있다.
구체적으로, 상기 소수성 고분자 폴리머는 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 폴리비닐 아세테이트(polyvinyl acetate), 에틸 셀룰로오스 중합체(ethylcellulose polymer), 글리세릴 디베허네이트(glyceryl dibehenate), 글리세릴 디스테아레이트(glyceryl distearate), 코포비돈(copovidine), 하이드록시프로필셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(hydroxypropylcellulose acetate succinate), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(hydroxypropylmethylcellulose phthalate) 및 수소화 콩기름(hydrogenated soybean oil)으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서, 상기 소수성 고분자 폴리머는 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐 아세테이트의 혼합물일 수 있다.
본 발명에 따른 지연 방출용 정제는 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 소수성 고분자 폴리머를 1:1 내지 10, 1:1 내지 8, 1:1 내지 6 또는 1:1 내지 4의 중량비로 포함할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 지연 방출용 정제는 전체 정제의 중량을 기준으로 30 내지 80%(w/w), 30 내지 75%(w/w), 30 내지 70%(w/w), 35 내지 80%(w/w), 35 내지 75%(w/w), 35 내지 70%(w/w), 40 내지 80%(w/w), 40 내지 75%(w/w) 또는 40 내지 70%(w/w)로 포함될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어, "채널링 물질(channeling agent)"은 빠르게 용해되어 정제의 내부에 공극을 형성하는 성분을 의미한다. 구체적으로, 상기 채널링 물질은 이온성 무기염류, 당류, 당알코올류 및 수용성 고분자로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다. 구체적으로, 상기 이온성 무기염류는 염화나트륨 및 인산이칼슘(dicalcium phosphate)을 포함할 수 있고, 상기 당류는 락토오즈(lactose)를 포함할 수 있다. 또한, 상기 당알코올류는 만니톨을 포함할 수 있고, 상기 수용성 고분자는 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 포함할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서, 상기 채널링 물질은 만니톨일 수 있다.
본 발명에 따른 지연 방출용 정제에서 채널링 물질은 전체 정제의 중량을 기준으로 2 내지 40%(w/w), 2 내지 35%(w/w), 2 내지 30%(w/w), 4 내지 40%(w/w), 4 내지 35%(w/w), 4 내지 30%(w/w), 6 내지 40%(w/w), 6 내지 35%(w/w) 또는 6 내지 30%(w/w)로 포함될 수 있다. 한편, 상기 채널링 물질은 전체 코팅부의 중량을 기준으로 3 내지 60%(w/w), 6 내지 60%(w/w), 9 내지 60%(w/w), 3 내지 50%(w/w), 6 내지 50%(w/w), 9 내지 50%(w/w), 3 내지 45%(w/w), 6 내지 45%(w/w) 또는 9 내지 45%(w/w)로 포함될 수 있다.
또한, 상기 지연 방출용 정제에서 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 채널링 물질과 1:0.1 내지 5, 1:0.1 내지 4, 1:0.1 내지 2, 1:0.2 내지 5, 1:0.2 내지 4, 1:0.2 내지 2, 1:0.3 내지 5, 1:0.3 내지 4 또는 1:0.3 내지 2의 중량비로 포함될 수 있다. 나아가, 상기 채널링 물질은 소수성 고분자 폴리머와 1:1 내지 15, 1:1 내지 12, 1:1 내지 9, 1:1.5 내지 15, 1.5:1 내지 12, 1.5:1 내지 9, 1:2 내지 15, 1:2 내지 12 또는 1:2 내지 9의 중량비로 포함될 수 있다.
상기 지연 방출용 정제에 포함되는 코팅부는 상술한 바와 같은 특징을 갖는 활택제를 더 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어, "지연 방출용 정제"는 초기에 방출 지연 시간(lag time)이 있고, 그 이후에 오랜 시간 동안 약물을 지속적으로 방출하는 제형을 의미한다. 구체적으로, 본 발명에 따른 지연 방출용 정제는 1일 1회 용량일 수 있고, 그에 따라 약 20시간 또는 그 이상의 시간 동안 지속적으로 약물을 방출할 수 있다.
상기 지연 방출용 정제는 0차 방출 형태를 가질 수 있다. 상기 용어, "0차 방출 형태"는 투약된 약물이 일정한 속도로 용해되는 것을 의미한다. 구체적으로, 상기 지연 방출용 정제는 0차 방출 형태로 용출되며, 투약 24시간 후에 최대 100% 용출을 나타낼 수 있다. 일례로, 본 발명에 따른 지연 방출용 정제는 투약 1시간까지 약 10% 이내의 용출율을, 투약 12시간까지 60% 이상의 용출율을, 투약 24시간까지 최대 100%의 용출율을 나타낼 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 상세히 설명한다, 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 이들에 의해 본 발명이 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 청구범위에 기재된 기술적 사상과 실질적으로 동일한 구성을 갖고 동일한 작용 효과를 이루는 것은 어떠한 것이라도 본 발명의 기술적 범위에 포함된다.
실시예 1. 코어부의 제조
바레니클린(varenicline)을 포함하는 지연방출 정제의 코어부를 다음과 같이 제조하였다.
먼저, 3.3 ㎎의 바레니클린 살리실레이트(varenicline salicylate), 30.6 ㎎의 무수인산칼슘(dibasic calcium phosphate anhydrous, DCP), 13.1 ㎎의 미세결정 셀룰로오스(microcrystalline cellulose, MCP), 2.5 ㎎의 가교카복실메틸셀룰로오스 나트륨(croscarmellose sodium)을 35호 체에 통과시키고 지퍼백에 담았다. 지퍼백에 넣은 성분들을 200회 단순혼합하여 코어부 혼합물을 제조하였다. 한편, 스테아릴 마그네슘(magnesium stearate)은 12 ㎜ 직경의 둥근플랫 펀치 및 다이(round flat punch and die)를 사용하여 0.1 t의 압력으로 압축함으로써 평평한 정제로 제조하였다. 제조된 정제를 유발 및 유봉을 이용하여 파쇄하고, 수득된 스테아릴 마그네슘 분말을 35호 체에 통과시킨 뒤, 상기 코어부 혼합물이 담긴 지퍼백에 넣고 100회 단순혼합하였다. 단순혼합된 혼합물을 5 ㎜ 직경의 콘캐이브 펀치 및 다이(concave punch and die)에 넣고 타정하여 코어부를 제조하였다. 제조된 코어부의 중량, 두께, 직경, 경도 및 혼합균일성과 같은 물리적 특성을 통상적인 방법으로 측정하여 표 1에 나타내었다.
중량(㎎) 두께(㎜) 직경(㎜) 경도(kp) 혼합균일성(AV)
50.0±0.7 1.5±0.02 5.04 5.8±0.1 4.3±0.5
표 1에 나타난 바와 같이, 상기 제조된 코어부는 50.0±0.7 ㎎의 중량, 1.5±0.02 ㎜의 두께, 5.04 ㎜의 직경을 갖는 정제로서, 5.8±0.1 kp의 경도를 나타내고, 균일하게 혼합된 것을 확인하였다.
실험예 1. 코어부의 용출 프로파일 확인
실시예 1의 방법으로 제조된 3개의 정제를 이용하여 HPLC 분석을 통해 바레니클린의 용출 프로파일을 확인하였다.
먼저, 용출액으로서 900 ㎖의 0.01N HCl을 사용하여 상기 3개의 정제 각각에 대한 용출시험을 대한민국약전 용출시험법 제2법(패들법)에 따라 온도 37±5℃ 및 패들속도 50 rpm의 조건하에서 수행하였다. 샘플링은 오토샘플러를 통해 사전에 설정한 시간 간격에 따라 24시간 동안 수행하였고, 수득된 용출물을 0.45 ㎛의 공극을 갖는 멤브레인 필터로 여과하여 시료로서 사용하였다.
한편, 대조군인 바레니실린의 표준액은 18.34 ㎎의 바레니실린 살리실산 표준품을 100 ㎖의 플라스크에 넣고, 여기에 0.05 M의 제1인산칼륨(potassium phosphate monobasic) 완충액 및 ACN을 9:1의 부피비로 혼합한 혼합액을 이동상으로 첨가하였다. 이를 15분 동안 초음파로 진탕하여 완전히 용해시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 100 ㎖가 되도록 이동상을 첨가하였다. 상기 용액을 0.45 ㎛의 공극을 갖는 멤브레인 필터로 여과하여 여과액을 수득하고, 이를 이동상으로 1/20으로 희석하였다. 상기 희석을 5회 반복하여, 5, 2.5, 1.25, 0.63, 0.31 또는 0.16 ㎍/㎖의 표준액을 조제하였다.
상기 준비된 시료 및 표준액을 이용하여 하기 표 2에 기재된 조건으로 HPLC를 수행하였으며, 그 결과를 도 1에 나타내었다.
이동상 아세토니트릴 및 0.05 M의 제1인산칼륨 완충액(pH 3.5)
10:90의 부피비로 혼합
컬럼 Phenomenex Luna 5 ㎛ C18 150×4.6 ㎜
컬럼 온도 30±0.5℃
검출기 UV(235 ㎚)
유속 1.0 ㎖/분
주입량 50 ㎕
도 1에 나타난 바와 같이, 코어부는 10분대에 100% 수준으로 약물을 즉시 방출하였다.
실시예 2. 코어부의 압축코팅정 제조-1
실시예 1에서 제조된 코어부에 부형제로서 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone) 및 폴리비닐아세테이트(polyvinyl acetate)의 혼합물인 Kollidon® SR(Sigma-Aldrich)을 첨가하여 바레니클린의 압축코팅정을 제조하였다.
먼저, 148.5 ㎎의 Kollidon® SR을 100호체에 통과시켜 지퍼백에 담고, 여기에 35호체를 통과한 1.5 ㎎의 스테아릴 마그네슘을 첨가하여 100회 단순혼합하였다. 단순혼합된 혼합물 및 50 ㎎의 실시예 1의 코어부를 콘캐이브 펀치 및 다이를 이용하여 압축코팅하였다. 구체적으로, 상기 코팅은 코팅된 정제의 수직두께가 0.7 ㎜가 되도록 상기 혼합물을 타정기 다이에 주입하여 바닥에 깔고, 실시예 1에서 제조한 코어부를 중앙에 위치시킨 후, 나머지 혼합물을 첨가하여 1.5 t의 압력으로 압축코팅정을 타정하였다. 타정한 압축코팅정은 12시간 동안 50℃의 오븐에서 큐어링(curing)했다.
실시예 3. 코어부의 압축코팅정 제조-2
Kollidon® SR 대신 에틸셀룰로오스 중합체(ethylcellulose polymer) 10 cP(Ethocel™, DOW, 미국)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 동일한 조건 및 방법으로 바레니클린의 압축코팅정을 제조하였다.
실시예 4. 코어부의 압축코팅정 제조-3
Kollidon® SR 대신 글리세릴 디베헤네이트(glyceryl dibehenate)(Compritol® 888 ATO, Gattefosse, 프랑스)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 동일한 조건 및 방법으로 바레니클린의 압축코팅정을 제조하였다.
실시예 5. 코어부의 압축코팅정 제조-4
Kollidon® SR 대신 글리세릴 디스테아레이트(glyceryl distearate)(Precirol® ATO 5, Gattefosse, 프랑스)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 동일한 조건 및 방법으로 바레니클린의 압축코팅정을 제조하였다.
실시예 6. 코어부의 압축코팅정 제조-5
Kollidon® SR 대신 수소화 콩기름(hydrogenated soybean oil)(Sterotex® HM NF, ABITEC, 미국)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 동일한 조건 및 방법으로 바레니클린의 압축코팅정을 제조하였다.
실시예 2 내지 6에서 제조된 압축코팅정의 조성을 하기 표 3에 나타내었다.
실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6
코어부(㎎) 50.0 50.0 50.0 50.0 50.0
Kollidon® SR(㎎) 148.5 - - - -
에틸 셀룰로오스 중합체 10 cP(㎎) - 148.5 - - -
글리세릴 디베헤네이트(㎎) - - 148.5 - -
글리세릴 디스테아레이트(㎎) - - - 148.5 -
수소화 콩기름(㎎) - - - - 148.5
스테아릴 마그네슘(㎎) 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
합계(㎎) 200.0 200.0 200.0 200.0 200.0
실험예 2. 압축코팅정의 용출 프로파일 확인
실시예 2 내지 7에서 제조된 압축코팅정의 용출 프로파일을 대한민국약전 용출시험법 제2법(패들법)으로 확인하였다. 실험은 패들속도를 100 rpm으로 수행한 것을 제외하고는, 실험예 1과 동일한 조건 및 방법으로 수행되었다. 그 결과, HPLC를 수행한 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타난 바와 같이, 실시예 2의 압축코팅정은 24시간 동안 10%의 약물을 서서히 방출한 반면, 실시예 6은 24시간 동안 약물이 방출되지 않았다. 또한, 실시예 3 내지 5의 압축코팅정은 캐핑(capping)에 의해 3시간 내에 약물이 즉시 방출되었다. 따라서, 상기로부터 Kollidon® SR을 이용하여 제조한 압축코팅정이 가장 우수한 지연방출율을 보이는 것을 확인하였다.
제조예 1. 채널화 물질을 포함하는 압축코팅정의 제조-1
실험예 2의 결과, 가장 우수한 지연방출율을 보였던 실시예 2의 압축코팅정에 채널화 물질을 추가로 첨가하여 압축코팅정을 제조하였다.
구체적으로, 146.9 ㎎의 Kollidon® SR과 함께 16.5 ㎎의 만니톨을 100호체에 통과시키고, 1.7 ㎎의 스테아릴 마그네슘을 첨가하며, 단순혼합된 코어부를 9 ㎜ 직경의 둥근플랫 펀치 및 다이를 사용하여 압축코팅한 것을 제외하고는, 상기 실시예 2와 동일한 조건 및 방법으로 채널화 물질을 포함하는 바레니클린의 압축코팅정을 제조하였다.
제조예 2. 채널화 물질을 포함하는 압축코팅정의 제조-2
130.4 ㎎의 Kollidon® SR 및 33.0 ㎎의 만니톨을 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 1과 동일한 조건 및 방법으로 채널화 물질을 포함하는 바레니클린의 압축코팅정을 제조하였다.
제조예 3. 채널화 물질을 포함하는 압축코팅정의 제조-3
113.9 ㎎의 Kollidon® SR 및 49.5 ㎎의 만니톨을 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 1과 동일한 조건 및 방법으로 채널화 물질을 포함하는 바레니클린의 압축코팅정을 제조하였다.
제조예 4. 채널화 물질을 포함하는 압축코팅정의 제조-4
97.4 ㎎의 Kollidon® SR 및 66.0 ㎎의 만니톨을 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 1과 동일한 조건 및 방법으로 채널화 물질을 포함하는 바레니클린의 압축코팅정을 제조하였다.
제조예 5. 채널화 물질을 포함하는 압축코팅정의 제조-5
131.8 ㎎의 Kollidon® SR, 57.3 ㎎의 만니톨 및 1.9 ㎎의 스테아릴 마그네슘을 사용하고, 코팅된 정제의 수직두께가 0.9 ㎜가 되도록 타정한 것을 제외하고는 상기 제조예 1과 동일한 조건 및 방법으로 채널화 물질을 포함하는 바레니클린의 압축코팅정을 제조하였다.
제조예 6. 채널화 물질을 포함하는 압축코팅정의 제조-6
157.3 ㎎의 Kollidon® SR, 68.4 ㎎의 만니톨 및 2.3 ㎎의 스테아릴 마그네슘을 사용하고, 코팅된 정제의 수직두께가 1.2 ㎜가 되도록 타정한 것을 제외하고는 상기 제조예 1과 동일한 조건 및 방법으로 채널화 물질을 포함하는 바레니클린의 압축코팅정을 제조하였다.
제조예 7. 채널화 물질을 포함하는 압축코팅정의 제조-7
60.4 ㎎의 Kollidon® SR, 26.3 ㎎의 만니톨 및 0.9 ㎎의 스테아릴 마그네슘을 사용하고, 코팅된 정제의 수평두께가 1.0 ㎜가 되도록 타정한 것을 제외하고는 상기 제조예 1과 동일한 조건 및 방법으로 채널화 물질을 포함하는 바레니클린의 압축코팅정을 제조하였다.
제조예 8. 채널화 물질을 포함하는 압축코팅정의 제조-8
186.3 ㎎의 Kollidon® SR, 81.0 ㎎의 만니톨 및 2.7 ㎎의 스테아릴 마그네슘을 사용하고, 코팅된 정제의 수직두께가 3.0 ㎜가 되도록 타정한 것을 제외하고는 상기 제조예 1과 동일한 조건 및 방법으로 채널화 물질을 포함하는 바레니클린의 압축코팅정을 제조하였다.
제조예 1 내지 8에서 제조된 압축코팅정의 조성을 하기 표 4에, 압축코팅정의 물리적 평가 결과를 표 5에 나타내었다.
제조예 1 제조예 2 제조예 3 제조예 4
코어부(㎎) 50.0 50.0 50.0 50.0
Kollidon® SR(㎎) 146.9 130.4 113.9 97.4
만니톨(㎎) 16.5 33.0 49.5 66.0
스테아릴 마그네슘(㎎) 1.7 1.7 1.7 1.7
합계(㎎) 215.0 215.0 215.0 215.0
제조예 5 제조예 6 제조예 7 제조예 8
코어부(㎎) 50.0 50.0 50.0 50.0
Kollidon® SR(㎎) 131.8 157.3 60.4 186.3
만니톨(㎎) 57.3 68.4 26.3 81.0
스테아릴 마그네슘(㎎) 1.9 2.3 0.9 2.7
합계(㎎) 241.0 278.0 137.5 320.0
수직두께(㎜) 수평두께(㎜) 표면적(㎟)
제조예 1 0.7 2.0 208.5
제조예 2 0.7 2.0 208.5
제조예 3 0.7 2.0 208.5
제조예 4 0.7 2.0 208.5
제조예 5 0.9 2.0 219.5
제조예 6 1.2 2.0 235.4
제조예 7 0.6 1.0 134.3
제조예 8 0.7 3.0 283.8
실험예 3. 채널화 물질을 포함하는 압축코팅정의 용출 프로파일 확인
제조예 1 내지 4에서 제조된 채널화 물질을 포함하는 압축코팅정의 용출 프로파일을 대한민국약전 용출시험법 제2법(패들법)으로 확인하였다. 실험은 실험예 2와 동일한 조건 및 방법으로 수행되었고, HPLC 결과를 도 3에 나타내었다. 또한, HPLC 결과 및 노이스-위트니(Noyes-Whitney) 식을 이용하여 채널화 물질의 용량에 따른 확산계수 및 속도상수의 상관성을 도 4에 나타내었다.
도 3에 나타난 바와 같이, 제조예 1 내지 4에서 제조된 모든 채널화 물질을 포함하는 압축코팅정은 우수한 지연방출율을 나타내었다. 특히, 채널화 물질인 만니톨이 전체 압축코팅정 중량 대비 20%(w/w) 이상 포함된 제조예 3 및 4의 압축코팅정이 24시간 내에 90%의 용출율을 보이면서 우수한 지연방출율을 나타내었다.
또한, 도 4에 나타난 바와 같이, 만니톨의 함량이 증가할수록 압축코팅정의 확산계수 및 속도상수가 선형으로 증가하였다.
실험예 4. 압축코팅정의 두께에 따른 용출 프로파일 확인
압축코팅정의 수직두께 또는 수평두께를 달리한 제조예 3, 및 5 내지 8의 압축코팅정을 이용하여 용출 프로파일을 확인하였다. 실험은 실험예 2와 동일한 조건 및 방법으로 수행되었다. 그 결과, 압축코팅정의 수직두께에 따른 HPLC 결과를 도 5에, 코팅층의 수직두께 변화에 따른 확산계수 및 속도상수의 상관성을 도 6에 나타내었다. 한편, 압축코팅정의 수평두께에 따른 HPLC 결과는 도 7에, 코팅층의 수평두께 변화에 따른 확산계수 및 속도상수의 상관성을 도 8에 나타내었다.
도 5에 나타난 바와 같이, 제조예 3, 5 및 6의 용출 프로파일을 확인한 결과, 모두 우수한 지연방출율을 나타내었고, 압축코팅정의 수직두께가 두꺼울수록 방출속도가 빨라졌다. 또한, 도 6에 나타난 바와 같이, 압축코팅정의 두께에 따른 확산계수에는 변화가 없었고, 속도상수가 선형으로 감소하였다.
한편, 도 7에 나타난 바와 같이, 제조예 3, 7 및 8의 용출 프로파일을 확인한 결과, 모두 우수한 지연방출율을 나타내었고, 압축코팅정의 수평두께가 두꺼울수록 방출속도가 빨라졌다. 또한, 도 8에 나타난 바와 같이, 압축코팅정의 두께에 따른 확산계수에는 변화가 없었고, 속도상수가 선형으로 감소하였다.
실험예 5. 용출 후 압축코팅정의 형태변화 확인
실시예 2, 및 제조예 2 및 4의 압축코팅정을 이용하여 상기 압축코팅정의 용출 후 형태변화를 다음과 같이 확인하였다. 먼저, 실험예 1과 동일한 조건 및 방법으로 용출된 압축코팅정을 베슬(vessel)에서 꺼내어 -10℃의 냉동고에 넣었다. 6시간 동안 냉동고에 두어 동결관 압축코팅정을 동결건조기를 이용하여 -50℃ 및 0.7 mBar의 조건하에서 36시간 동안 건조시켰다. 건조된 압축코팅정을 백금필름으로 코팅하여 주사전자현미경(scanning electron microscope)으로 형태변화를 확인하고, 압축코팅정의 표면을 촬영한 사진을 도 9에, 단면을 촬영한 사진을 도 10에 나타내었다.
도 9에 나타난 바와 같이, Kollidon® SR이 단독으로 코팅된 실시예 2의 압축코팅정은 용출 후 코팅 층이 패킹(packing)된 성상을 나타내었으며, Kollidon® SR의 용해에 의한 구멍(pore)이 형성되었다. 한편, 채널화 물질로서 만니톨이 포함된 제조예 2 및 4의 압축코팅정은 용출 전 압축된 입자들의 원래 형태로 복원됨으로써, 압축코팅정 내에 채널을 형성함을 확인하였다.
상기 결과로부터, 채널화 물질이 포함된 압축코팅정은 채널화 물질에 의해 용해된 압축코팅정 내에 채널이 형성되면서 압축된 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐 아세테이트가 복원된 것을 알 수 있었다.

Claims (12)

  1. 바레니클린(varenicline) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 코어부; 및
    소수성 고분자 폴리머 및 채널링 물질(channeling agent)을 포함하는 코팅부로 구성된 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 지연 방출용 정제로서,
    상기 소수성 고분자 폴리머는 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone) 및 폴리비닐 아세테이트(polyvinyl acetate)인 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 지연 방출용 정제.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 소수성 고분자 폴리머와 1:1 내지 10의 중량비로 포함되는, 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 지연 방출용 정제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 채널링 물질은 이온성 무기염류, 당류, 당알코올류 및 수용성 고분자로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 지연 방출용 정제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 채널링 물질은 전체 정제의 중량을 기준으로 2 내지 40%(w/w)로 포함되는, 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 지연 방출용 정제.
  6. 제1항에 있어서, 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 채널링 물질과 1:0.1 내지 5의 중량비로 포함되는, 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 지연 방출용 정제.
  7. 제1항에 있어서, 상기 채널링 물질은 소수성 고분자 폴리머와 1:1 내지 15의 중량비로 포함되는, 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 지연 방출용 정제.
  8. 제1항에 있어서, 상기 코어부는 부형제, 붕해제 및 활택제로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 더 포함하는, 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 지연 방출용 정제.
  9. 제8항에 있어서, 상기 부형제는 미세결정셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 락토오즈, 전분, 만니톨, 소르비톨, 덱스트린, 미결정셀룰로오스, 알긴산나트륨, 무수인산칼슘(dibasic calcium phosphate anhydrous), 이염기성 인산칼슘(dibasic calcium phosphate), 하이드록시프로필셀룰로오스, 부분 알파화 전분, 크로스카르멜로오스 및 폴리비닐알코올로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 지연 방출용 정제.
  10. 제8항에 있어서, 상기 붕해제는 가교카복실메틸셀룰로오스 나트륨(croscarmellose sodium), 결정셀룰로오스, 전분, 펙틴, 에틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 폴리인산나트륨, 가교 폴리비닐피롤리돈, 소듐 스타치 글리콜레이트 및 메틸셀룰로오스로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 지연 방출용 정제.
  11. 제8항에 있어서, 상기 활택제는 스테아릴 마그네슘, 탈크, 스테아린산나트륨, 살리실산나트륨, 폴레에틸렌글리콜, 산화마그네슘, 초산나트륨, 스테아린산아연, 염화나트륨, 올레인산나트륨, 스테아린산 및 이산화규소로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 지연 방출용 정제.
  12. 제1항에 있어서, 상기 코팅부는 활택제를 더 포함하는, 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 지연 방출용 정제.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2009034431A2 (en) * 2007-09-10 2009-03-19 Pfizer Inc. Controlled-release dosage forms for varenicline
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