WO2002000260A1 - Jp0105585atif contre des maladies du nerf optique et analogue - Google Patents

Description

明細書 視神経疾患等治療剤 技術分野

本発明 は 3 — メ チルー 1 一 フ エ ニル一 2 — ビ ラ ゾ リ ン 一 5 — オ ン又 は薬剤 と し て許容 さ れる そ の塩を有効成 分 と す る 視神経疾患の他、 a)網膜静脈閉塞症な どに よ る 網膜の循環障害、 b )網膜動脈閉塞症な どに よ る 網膜の循 環障害、 c)手術又 は外傷な どに よ る 網膜の障害、 d) ウ イ ノレ スや細菌、 真菌 な どに よ る 網膜の障害、 e)加齢性黄斑 変性症な どの黄斑疾患、 f)網膜色素変性症な どの網膜の 変性疾患、 g )網膜剥離又 は h) phenothiazine な どの網膜 に毋性の あ る 薬剤 に よ る 網膜障害の治療及ぴ /又 は予防 剤 に関す る 。 背景技術

眼科領域にお け る 神経細胞死 と 神経保護 について は、 視神経疾患の多 く で神経細胞死が発生す る こ と が近年の 研究に よ っ て 明 ら カゝ にな っ て き た。 視神経疾患で視神経 細胞死を誘導す る メ カ ニ ズ ム は完全には解明 さ れてい な いが 、 網膜虚血力、一つの要因 と 考え ら れて い る 。 虚血は 組織血流循環の欠如 ない し不足 と 定義 さ れ、 眼圧上昇に よ る 眼血流低下に伴 う 低酸素皿症が視神経変性に重要 な 役割 を果たす と 考 え られてい る 。 こ れに対応 し、 現時点 での 緑内障の治療 に は、 眼圧を薬物療法や手術療法で下 げ る こ と が行われて い る 。 そ の有効性は多 く の研究で証 明 さ れて レヽ る が 、 眼圧を十分低下 さ せ る こ と が で き ない 例 も少な く な く 、 ま た、 眼圧降下が無効な も の も あ る 。 長期的にみ る と 、 治療を行っ て いて も 無視で き ない確率 で失明 に至 る 危険が あ る 。 こ の よ う な背景力ゝ ら 、 緑内障 の治療において も 、 眼圧下降効果の みではな く 、 血流改 善や細胞死抑制 の観点か ら 直接的な視神経保護 を重視 し た 治 療 戦 略 の 確 立 が 望 ま れ て い る （ Exp. Eye Res. 69, 331-342 1999 等）。

一方、ハイ ド ロ キ シラ ジカル消去作用 を有す る 化合物、 例 え ば 3 — メ チル ー 1 一 フ エ 二ル ー 2 — ビ ラ ゾ リ ン ー 5 一 オンが 白 内障や網膜症等の眼疾患の発症あ る いはそ の 進行を防止 し得 る こ と が示 さ れてい る （特開 平 7 — 2 5 7 6 5 号） も の の 、 視神経細胞死に対する 抑制作用 に関 す る 報告はな さ れていな い。

視神経疾患他、 a)網膜静脈閉塞症 な ど に よ る網膜の 循環障害、 b)網膜動脈閉塞症な ど に よ る 網膜の循環障害、 c )手術又は外傷 な ど に よ る 網膜の 障害、 d ) ウ ィ ルスや細 菌、 真菌な ど に よ る 網膜の障害、 e)加齢性黄斑変性症な ど の黄斑疾患、 f)網膜色素変性症な ど の網膜の変性疾患、 g)網膜剥離又は h) phenothiazine な どの網膜に毒性の あ る 薬剤 に よ る 網膜障害 （以下、 視神経疾患等 と い う ）はい ずれも 重篤 な視機能障害 を呈 し適切 な治療手段が ないた め 、 そ の 良好な治療剤が希求 さ れて い る 。 本発明 は、 視 神経疾患等 に対す る 新た な治療及び Z又は予防剤 を提供 する こ と を 目 的 と し てレヽ る 。 発明 の開示

本発明者 ら は、 視神経 · 網膜神経細胞死 の メ カ ニ ズム を よ り 深 く 研究 し、 細胞死を抑制す る よ う な治療法を 開 発すれば、 こ れ ら の難治性疾患の治療成績を 向上 さ せる こ と につ なが る と 考え、 上記課題 を解決すべ く 鋭意研究 を実施 した。 そ の結果、 ハイ ド ロ キ シ ラ ジカル消去作用 を有する 化合物、 特に 3 — メ チル ー 1 一 フ エ ニ ル 一 2 — ピ ラ ゾ リ ン 一 5 — オ ン (以下、 「 M C I - 1 8 6 j と 略記 す る こ と が あ る ） 又は薬剤 と して許容 さ れる そ の塩が視 神経の保護作用 を有 し、 視神経疾患等の治療に有用 であ る こ と を 見い 出 して本発明 を完成す る に至っ た。

すなわ ち 、 本発明 に よ っ て 3 — メ チル ー 1 ー フ ェ ニ ル 一 2 — ピ ラ ゾ リ ン 一 5 一 オン又は薬剤 と し て許容 さ れる そ の塩を有効成分 と す る 視神経疾患等の治療及び /又は 予防剤 ； 経 口 剤 、 注射剤、 点眼剤 、 軟膏剤 、 眼瞼内放置 徐放剤の いずれかであ る 視神経疾患等の治療及ぴ /又は 予防剤が提供 さ れる 。 さ ら に詳細に は、 視神経疾患力 ^s 、 a )視神経炎 な ど炎症性疾患、 b )虚血性視神経症な ど循環 よ る 疾患、 c )手術、 外傷や腫瘍な ど に よ る 視神経 の圧迫、 浮腫な ど に よ る 視神経の障害、 d )ェ タ ンプ ト ー ルゃァル ^ —ルな どに よ る 視神経の 中毒性疾患、 e )屈折 矯正手術な ど にお け る 視神経障害、 f )緑内障のいずれか であ る 該治療及ぴノ又は予防剤が提供 さ れる 。 発明 を実施す る た め の最良の形態

以下に本発 明 を詳細に説明す る 。

視神経疾患 と は、 a )視神経炎 な ど炎症性疾患、 b )虚血 性視神経症な ど循環障害に よ る 疾患、 c )手術、 外傷や腫 瘍な どに よ る 視神経の圧迫、 浮腫な ど に よ る 視神経の障 害、 d )エ タ ンプ ト ールやアル コ ールな ど に よ る 視神経の 中毒性疾患、 e )屈折矯正手術な どにお け る 視神経障害、 f )緑内障、 等 を示す。

本願の 3 — メ チル一 1 一 フ エ 二ルー 2 — ビ ラ ゾ リ ン ー 5 — オン又は薬剤 と して許容 さ れる そ の塩は、 その視神 経保護作用 に基づき 上述の よ う な視神経疾患等の眼科領 域に広 く 適用 さ れる 。

M C I 一 1 8 6 又は薬剤 と して許容 さ れる そ の塩に代 表 さ れる 本発明薬剤の有効成分は、 前述の特公平 5 — 3 5 1 2 8 号公報お ょ ぴ特公平 5 — 3 1 5 2 3 号公報 に記 載の化合物であ り 、 これ ら の公報 に記載の方法、 又 はそ れに準 じ て製造す る こ と が で き る 。 薬剤 と して許容 さ れ る 塩 と し て は、 塩酸、 硫酸、 臭化水素酸、 リ ン酸等の鉱 酸 と の塩 ； メ タ ン ス ル ホ ン酸、 ρ 一 ト ルエ ン ス ル ホ ン酸、 ベ ン ゼ ン ス /レ ホ ン酸、 酢酸、 グ リ コ ーノレ酸、 グ .ル ク ロ ン 酸、 マ レ イ ン酸、 フ マル酸、 シユ ウ 酸、 ァ ス コ ル ビ ン酸、 ク ェ ン酸、 サ リ チル酸、 ニ コ チ ン酸、 酒石酸等の有機酸 と の塩；ナ ト リ ゥ ム 、力 リ ゥ ム等の アル力 リ 金属 と の塩 ； マ グ ネ シ ウ ム 、 カ ル シ ウ ム 等 の ア ル 力 リ 土類 金 属 と の 塩 ； ア ン モ ニ ア 、 ト リ ス （ ヒ ド ロ キ シ メ チ ル ） ア ミ ノ メ タ ン 、 N ， N — ビ ス （ ヒ ド ロ キ シ ェ チル） ピ ぺ ラ ジ ン 、 2 — ア ミ ノ ー 2 — メ チ /レ 一 1 — プ ロ ノヽ⁰ ノ ー ノレ 、 エ タ ノ ー ノレ ァ ミ ン 、 N — メ チ ル ダル カ ミ ン 、 L ー グル カ ミ ン 等 の ア ミ ン と の塩等が挙げ ら れ る 。

本発明薬剤の有効成分、 例 え ば M C I 一 1 8 6 又は薬 剤 と して許容 さ れる その塩 を 臨床 に適用す る に際 して は M C I - 1 8 6 又は薬剤 と して許容 さ れる そ の塩を そ の ま ま 、 あ る いは薬剤 と して許容 さ れ る 担体を配合 し て 医 薬組成物 と して使用する 。点眼剤 と して用 い る 場合 には、 上記化合物 l 〜 2 0 m g Z m l を 1 〜 2 滴、 1 日 ：！ 〜 数回点眼す る の が好ま し く 、 経 口 的 に用 い る 場合に は、 上記化合物 ：！ 〜 1 0 0 m g / k g を 1 日 ：！ 〜 3 回投与 す る の が好ま し く 、 静脈内注射の場合に は、 上記化合物 0 . 0 1 〜 2 0 O m g を 1 日 2 〜 5 回投与又は こ れ ら の 用量 を点滴持続注入す る の が好ま しい。 ま た直腸内投与 の場合に は、 上記化合物 1 〜 1 0 O m g Z k g を 1 日 1 〜 3 回投与す る のが好ま しい。 ま た上記化合物は眼内 灌流液中 に添加 して使用す る こ と も で き る 。 以上の投与 量は、 年齢、 病態、 性別、 症状等に よ り 適宜増減 して使 用 さ れる 。

医薬組成物、 すな わ ち製剤の形態は、 点眼剤 におい て は水性点眼剤、 非水性点眼剤、 懸濁性点眼剤、 乳濁性点 眼剤等を含む。 点眼剤の製造は、 滅菌精製水、 生理食塩 水等の水性溶剤 、 又は綿実油 、 大豆油 、 ゴ マ油 、 落花生 油等の植物油等の非水性溶剤 を用 い 、 こ れ ら に M C I 一 1 8 6 又は薬剤 と して許容 さ れる そ の塩を溶解又は懸濁 す る 事に よ り 行われる 。 こ の と き 、 等張化剤、 p H調節 剤 、 粘調剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 保存剤等 を必要に応 じ て適宜加 え て も よ い。等張化剤 と し て は塩化ナ ト リ ゥ ム 、 ホ ウ 酸、 硝化ナ ト リ ウ ム 、 硝酸カ リ ウ ム 、 D — マ ン - ト ー ル 、 ブ ド ウ糖な どが挙げ られ、 p H調節剤 と し て はホ ゥ 酸、 無水亜硫酸ナ ト リ ウ ム 、 塩酸、 ク ェ ン酸、 ク ェ ン 酸ナ ト リ ウ ム 、 酢酸、 酢酸カ リ ウ ム 、 炭酸ナ ト リ ウ ム 、 ホ ウ砂な どが挙げ ら れ、 粘調剤 と して は メ チ ルセ ル ロ ー ス 、 ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ノレ メ チ ノレ セ ノレ ロ ー ス 、 ポ リ ビ ニ ノレ ア ル コ ー ル 、 コ ン ド ロ イ チ ン硫酸ナ ト リ ウ ム 、 ポ リ ビ ニ ル ピ ロ リ ド ンな どが拳げ ら れる 。 懸濁化剤 と して はポ リ ソ ノレ べー ト 8 0 、ポ リ オ キ シ エ チ レ ン硬化 ヒ マ シ油 6 0 、 ポ リ オキ シ ヒ マ シ油 な どが挙げ ら れ、 乳化剤 と し て は卵 黄 レ シ チ ン 、 ポ リ ソ ルベ ー ト 8 0 な どが挙げ られ、 保存 剤 と して は塩化ベンザル コ ニ ゥ ム 、塩化べンゼ ト ニ ゥ ム 、 ク ロ ロ ブタ ノ 一ノレ 、 フ エ ニ ノレ エ チ ノレ ア ノレ コ ー ノレ 、 ノ、⁰ ラ 才 キ シ安息香酸エ ス テ ル類な どが挙げ ら れる 。 その他の製剤化 に際 し て は、 M C I 一 1 8 6 又は薬剤 と して許容 さ れる その塩を通常用 い ら れる 製剤用担体、 すなわち賦形剤そ の 他 の添加剤 を含む組成物 と し て使用 で き る 。 'かか る 担体は固体で も液体で も よ い。 固体担体 と しては乳糖、 白 陶土 （カ オ リ ン）、 シ ョ 糖、 結晶セ ル口 ー ス 、 コ ー ン ス タ ー チ 、 タ /レ ク 、 寒天 、 ぺ ク チ ン 、 ァ カ シァ 、 ス テ ア リ ン酸、 ス テ ア リ ン酸マ グネ シ ウ ム 、 レ シ チ ン 、 塩化ナ ト リ ウ ム な どが挙げ ら れ、 液状の担体 と し て は シ ロ ッ プ 、 グ リ セ リ ン 、 落花生油 、 ポ リ ビ ニ ル ピ 口 リ ド ン 、 ォ リ ーブ油 、 エ タ ノ ーノレ 、 ベ ンジルァ /レ コ一ノレ 、 プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル 、 水な どが挙げ ら れる 。

固体担体 を用 い る 場合は、 錠剤、 散剤、 顆粒剤、 硬ゼ ラ チ ンカ プセル剤 、 坐剤 、 ト ロ ーチ剤 な どの剤型を と る こ と がで き る 。 こ の と き の 固体担体の量は任意で構わ な いが 、 好ま し く は約 1 m g 〜約 1 g 程度 と な る よ う にす る 。

液状の担体を用 い る 場合は、 シ ロ ッ プ 、 乳液、 軟ゼ ラ チ ンカ プセル、 更 にはア ンプル入 り の よ う な滅菌注射液 又 は水性、 非水性の懸濁液 と する こ と が で き る 。

ま た本発明 の製剤ィ匕に際 して は、 M C I 一 1 8 6 又は 薬剤 と して許容 さ れる そ の塩をサイ ク ロ デキ ス ト リ ン包 接体ゃ リ ポ ソ ー ム 中 に入れ る 等の操作を して徐放化す る' こ と も好ま しレ、。

か く して得 ら れる 本発 明 の眼疾患用薬剤 は、 視神経疾 患等 を予防又は治療する 薬剤 と し て使用 さ れ る 。 実施例

以下に実施例 を挙げて本発明 を更 に詳細 に説明す る が 本発明はそ の要 旨 を越え ない限 り 以下の実施例 に よ っ て 限定 さ れる も の ではない。 一過性網膜虚血眼で の網膜神経変性に対す る 抑制 ¾果 (試験方法）

体重約 2 0 0 g の ウ ィ ス タ ー系雄性 ラ ッ ト を用いた 0 麻酔下に保温プ レー ト を用 いて充分な保温処置 を施 し、 定位装置 を用 いて頭部を 固 定 した。 赤池の方法 （ 日 本薬 理学雑誌 111 卷、 97- 104 頁、 1998 年）に準 じ て 、 眼球の 上方 1 7 4 c m の高 さ に保持 したボ ト ル よ り 輸液テ ； i一 ブお ょぴ 3 0 G の注射針を用 いて眼内灌流液 を経角 膜的 に前房内 に注入す る こ と に よ っ て 、 目艮圧を 1 3 0 m m H 5 0 分間保持 （高眼圧処置） し、 一過性の網膜虚血 を惹起 し た。 高眼圧処置は右眼にの み施 し、 左眼は無処 置 と した。 高眼圧処置の直前お よ び直後 に生理食塩液あ る い は 3 m g / k g 用 量の M C I — 1 8 6 を尾静脈注射 した。 本剤 の薬効評価は網膜虚血に よ り 顕著な変性 （菲 薄化 ) を起 こ す と 報告 さ れてい る 神経節細胞 と 双'極細胞 及びア マ ク リ ン細胞の接合部であ る 内網状層 を含 め た網 膜の厚 さ を 測定す る こ と に よ り 行っ た。 すな わ ち 、 高眼 圧処置 7 日 後の網膜光顕標本を作製 し 、 顕微鏡下、 マィ ク π メ ー タ ー を用 いて網膜の厚 さ （内網状層 〜 内顆粒層 の厚 さ ） を測定 した。

(試験結果）

1 図 に各群の高眼圧処置 7 日 後の個体 ご と の無処置 眼 と 高眼圧処置眼の網膜厚の比 （高眼圧処置眼の網膜厚

/無処置眼の網膜厚、 網膜厚 ； 内網状層〜 内顆粒層 の合 計の厚 さ ） を示す。 そ の値は各群の平均値で あ り 、 バ ― は標準誤差を示す。 例数は対照群が 10 例、 M C I - 1 8 6 群が 11 例で あ る 。 * は対照群 と の有意差 （ Pく 0 · 01) を 示す。

第 1 図 に示す よ う に、 M C I — 1 8 6 は一過性の網膜 虚血に よ り 惹起 さ れる 網膜変性を有意に抑制 した。 産業上の利用 可能性

本発明 の視神経疾患等の治療及び /又は予防剤は、 一 過性網膜虚血眼での網膜変性に対する 抑制効果の結果 よ り 、 一過性の網膜虚血に よ り 惹起 さ れる 網膜変性の抑制 作用 を有す る こ と か ら 、 有効な視神経疾患等の治療及ぴ /又は予防効果 を有する 。

な お、 本出願は、 日 本特許出願 特願 2 0 0 0 — 1 9 7 2 5 0 を優先権主張 して 出願 さ れた も の で あ る 。

Claims

請求の範囲

1 . ハイ ド ロ キ シ ラ ジカ ル消去剤 を有効成分 と す る 視 神経疾患 を治療及び /又 は予防す る 薬剤。

2 . ハイ ド ロ キ シ ラ ジカ ル消去剤 を有効成分 と す る a) 網膜静脈閉塞症な ど に よ る 網膜の循環障害、 b)網膜動脈 閉塞症な ど に よ る 網膜の循環障害、 c)手術又は外傷な ど に よ る 網膜の障害、 d) ウ ィ ルスや細菌、 真菌な どに よ る 網膜の障害、 e)加齢性黄斑変性症な どの黄.斑疾患、 f )網 膜色素変性症な どの網膜の変性疾患、 g)網膜剥離又は h) phenothiazine な どの網膜に毒性の あ る 薬剤 に よ る 網膜 障害 を治療及び /又は予防す る 薬剤。

3 . ノヽイ ド ロ キ シ ラ ジカ ル消去剤力 3 — メ チルー 1 一 フ エ -ル ー 2 — ビ ラ ゾ リ ン ー 5 — オ ン又 は薬剤 と し て許 容 さ れる そ の塩で あ る 請求項 1 又は 2 に記載の治療及び /又は予防剤。

4 . 経 口 剤、 注射剤、 点眼剤、 軟膏剤、 眼瞼内放置徐 放剤のいずれかで あ る 請求項 1 か ら 3 に記載の治療及び /又は予防剤。

5 . 請求項 1 、 3 又は 4 に記載の視神経疾患が以下の a ) 〜 f)の いずれかであ る 治療及び /又 は予防剤。

a)視神経炎 な ど炎症性疾患、 b )虚血性視神経症な ど循環 障害 に よ る 疾患、 c )手術、 外傷や腫瘍な ど に よ る 視神経 の圧迫、 浮腫な どに よ る 視神経の障害、 d)エ タ ンプ ト ー ルゃアル コ ールな ど に よ る 視神経の 中毒性疾患、 e )屈折 矯正手術な ど にお け る 視神経障害、 f )緑内 障。