WO1993000088A1 - Verwendung von phenylpyrazolin-derivaten zur behandlung von erhöhtem augeninnendruck - Google Patents
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- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
Definitions
- the present invention relates to phenylpyrazoiin derivatives which lead to a reduction in intraocular pressure and which are particularly suitable as therapeutic agents for therapeutic purposes.
- the invention relates to a compound of the formula (I)
- R 1 is hydrogen, - (C, -C 5 ) alkyl or -NR 3 R 4 , R 2 - hydrogen or - (C t -CJ alkyl, preferably methyl,
- R 3 hydrogen, - (CC 3 ) alkyl, -CH 2 -S0 3 Na, -CHO, -CO-CH 3 or -CH 2 S0 3 H, and
- R 4 hydrogen or - (C ⁇ CaJ-alkyl, preferably methyl,
- R 3 hydrogen, -CH 2 S0 3 H, -CHO, -COCH 3 ,
- R 4 - hydrogen or methyl
- a compound of the formula (I) which has the following structure (II) is particularly preferred
- the physiological degradation products (metabolites) of the compound (II) are also suitable.
- the compounds of the formula (I) have long been known to be used as pain-relieving preparations, for rheumatism or high fever (see, for example, Römpps Chemie Lexikon, Vol. 4, pp. 3124 - 3125, Franck'sche Publishing house, Stuttgart 1985).
- aqueous or oily solutions and different dispersions can be used, aqueous solutions being preferred.
- liquids known to the person skilled in the art are suitable as solvents or dispersants.
- the solutions or suspensions contain 1-70% by weight, preferably 1-50% by weight, in particular 5-30% by weight, of at least one Active ingredient of formula (I).
- the invention thus also relates to a pharmaceutical preparation which contains a compound of the formula (I).
- the preparation applied in the eye can also contain other auxiliary substances such as
- Tonometry was carried out with the same tonometer (manufacturer: Goldmann) on the seated patient.
Abstract
Verbindungen der Formel (I), wobei R1 z.B. Wasserstoff oder (C¿1?-C5)-Alkyl und R?2¿ z.B. (C¿1?-C5)-Alkyl bedeuten, führen bei direkter Applikation im Auge zu einer Herabsetzung des Augeninnendrucks.
Description
Beschreibung
Verwendung von Phenylpyrazolin-Derivaten zur Behandlung von erhöhtem Augeninnendruck
Die Erhöhung des Augeninnendrucks, sei sie endogen bedingt oder durch chirurgische Maßnahmen am Auge veranlaßt, kann zu einer erheblichen Funktionsstörung des Auges bis hin zum Verlust des Sehvermögens führen. Seit langem bestehen intensive Bemühungen, durch den Einsatz von pharmazeutischen Präparaten den Augeninnendruck wirksam und über einen längeren Zeitraum reduzieren zu können.
Es wurden u. a. bereits blutdrucksenkende Präparate von Pyrazolidin-Typ hinsichtlich ihrer ophtalmologischen Eigenschaften untersucht (siehe D. A. Abrams, Amer. Journ. Ophthal. 108, 203 - 237 (1989)).
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Phenylpyrazoiin-Derivate, die zu einer Herabsetzung des intraokulären Druckes führen und als Heilmittel zur therapeutischen Behandlung besonders geeignet sind. Die Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel (I)
wobei die Substituenten folgende Bedeutungen haben:
R1 Wasserstoff, -(C,-C5)-Alkyl oder -NR3R4,
R2 - Wasserstoff oder -(Ct-CJ-Alkyl, vorzugsweise Methyl,
R3 - Wasserstoff, -(C C3)-Alkyl, -CH2-S03Na, -CHO, -CO-CH3 oder -CH2S03H, und
R4 - Wasserstoff oder -(C^CaJ-Alkyl, vorzugsweise Methyl,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Bevorzugt ist eine Verbindung der Formel (I) bei der die Symbole bedeuten:
R1 - Methyl oder -NR3R4,
R2 - Methyl,
R3 - Wasserstoff, -CH2S03H, -CHO, -COCH3,
R4 - Wasserstoff oder -Methyl,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Besonders bevorzugt ist eine Verbindung der Formel (I), die folgende Struktur (II) aufweist
C H .
und die den systematischen Namen N-Methyl-N-(2,3-dimethyl-5-oxa-1-phenyl-3- pyrazolin-4-yl)aminomethansulfonsäure trägt, bzw. deren physiologisch verträglichen Salze, insbesondere deren Natriumsalz (®Novalgin). Ebenfalls geeignet sind die physiologischen Abbauprodukte (Metaboliten) der Verbindung (II).
Von den Verbindungen der Formel (I) ist seit langem bekannt, daß sie als schmerzlindernde Präparate, gegen Rheuma oder hohes Fieber eingesetzt werden können (siehe z. B. Römpps Chemie Lexikon, Bd. 4, S. 3124 - 3125, Franck'sche Verlagshandlung, Stuttgart 1985).
Verschiedene Synthesen der Verbindungen der Formeln (I) und (II) sind literaturbekannt. Sie erfolgen beispielsweise gemäß Müller et al. (Monatsh. 89, 23 (1958)), bzw. unter Anwendunng von dem Fachmann geläufigen Syntheseschritten.
Die hypotensiven Effekte auf den intraokulären Druck von Verbindungen der Formel (I) wurden zum Teil bereits von A. C. Neder ("Contribuiςäo ao Estudo do metampireno como Agente Hipotensor Ocular," Tese de Livre Docencia, Unicamp, 1970) an Versuchstieren beschrieben und von A. A. Ferreira et al. ("Metampireno e Pressäo Intra-Ocular," Rev Bras Oftalm, XXXI, 1972 : 07-10.) an Patienten bestätigt. Beide applizierten die Substanz jedoch intravenös, was zu unerwünschten Nebenwirkungen führte.
Es wurd nun gefunden, daß eine weitgehend nebenwirkungsfreie Reduktion des Augeninnendruckes dadurch möglich ist, daß man ein Phenylpyrazolin-Derivat der Formel (I) direkt am Auge anwendet, oder vorzugsweise in einem geeigneten physiologisch verträglichen Lösungsmittel löst oder in einer Flüssigkeit dispergiert, und diese Lösung bzw. Dispersion direkt in das Auge appliziert (siehe "Efeito hipotensor Ocular do Coliro de Metampireno", A. A. Ferreira, R. G. Paula ARQ. IPB 32 (2) 1990, veröffentlicht im Juli 1990).
Es können dabei sowohl wäßrige oder ölige Lösungen wie auch unterschiedliche Dispersionen Einsatz finden, bevorzugt werden wäßrige Lösungen.
Als Lösungs- bzw. Dispergiermittel kommen die dem Fachmann geläufigen Flüssigkeiten, sowohl Einzelsubstanzen wie auch Gemische in Frage. Im allgemeinen enthalten die Lösungen, bzw. Suspensionen 1 - 70 Gew.-%, vorzugsweise 1 - 50 Gew.-% insbesondere 5 - 30 Gew.-% mindestens eines
Wirkstoffes der Formel (I). Die Erfindung betrifft somit auch eine pharmazeutische Zubereitung die eine Verbindung der Formel (I) enthält.
Die im Auge applizierte Zubereitung kann darüber hinaus weitere Hilfsstoffe wie
Salze, Konservierungsmittel, Stabilisatoren, andere pharmazeutische Wirkstoffe (wie z. B. Antimykotica oder entzündungshemmende Verbindungen) und Puffer enthalten, sie sollte jedoch steril sein.
Die therapeutische Einsatzmöglichkeit der aus den Verbindungen (I) und gegebenenfalls weiteren Komponenten hergestellten Zubereitungen ist vielfältig, insbesondere sei die Glaukom-Behandlung und ein postoperativer Einsatz am Auge hervorgehoben, prinzipiell lassen sich aber auch zahlreiche andere krankhafte Erscheinungen, die mit einem erhöhten Augeninnendruck verbunden sind, mit den Verbindungen der Formel (I) bei direkter Applikation am Auge therapieren.
ε
Beispiel
Einsatz der Verbindung der Formel (II) (®Novalgin)
Männliche und weibliche Patienten, unterschiedlichen Alters und Körpergewichts, mit unterschiedlichen Augenerkrankungen erhielten zwei Tropfen einer wäßrigen Lösung der Verbindung (Natriumsalz) (II) (25 %-Lösung/ Hersteller Hoechst AG, Deutschland) in beide Augen. Der intraokuläre Druck wurde zu verschiedenen Zeitpunkten gemessen.
Die Meßwerte des Augeninnendrucks wurden bei 26 Patienten bestimmt und analysiert. Die Tonometrie wurde mit demselben Tonometer (Hersteller: Goldmann) am sitzenden Patienten durchgeführt.
Es ergab sich eine deutliche Reduzierung (über 20 %) des Augeninnendrucks insbesondere in einem Zeitraum von 1 bis 4 Stunden nach der direkten Applikation am Auge.
Die bei anderen Applikationsarten auftretenden Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet.
Die oben genannten Experimente wurden auch mit weiteren Verbindungen der Formel (I) durchgeführt, so z. B. mit der Verbindung bei der -R1 gleich -NHCH3 und -R2 gleich -CH3 bedeuten.
Es wurde ebenfalls eine deutliche Herabsetzung des Augeninnendrucks bei Applikation einer Lösung am Auge beobachtet.
Claims
1. Verbindung der Formel (I) zur direkten Anwendung am Auge als Heilmittel zur Behandlung von erhöhtem Augeninnendruck,
wobei die Substituenten folgende Bedeutungen haben:
R1 - Wasserstoff, (C-CgJ-Alkyl oder -NR3R4,
R2 - Wasserstoff oder (C^C -Alkyl,
R3 - Wasserstoff, -(C^C^-Alkyl, -CH2-S03Na, -CHO, -CO-CH3 oder
-CH2-S03H, und R4 - Wasserstoff oder -(C^C -Alkyl,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
2. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 , wobei die Symbole bedeuten:
R1 - Methyl oder -NR3R4,
R2 - Methyl,
R3 - Wasserstoff, -CH2S03H, -CHO, -COCH3,
R4 - Wasserstoff oder Methyl,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
3. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie folgende Struktur (II) aufweist 
oder deren physiologisch verträgliche Salze.
4. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 als Arzneimittel zur Behandlung des erhöhten Augeninnendrucks bei Säugetieren oder dem Menschen, wobei die Verbindung in Lösung oder Suspension direkt in das Auge appliziert wird.
5. Verwendung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (II) oder eine Lösung der Verbindung in das Auge direkt appliziert wird.
6. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 sowie gegebenenfalls ein physiologisch verträgliches Lösemittel und weitere Hilfsmittel.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/EP1991/001174 WO1993000088A1 (de) | 1991-06-24 | 1991-06-24 | Verwendung von phenylpyrazolin-derivaten zur behandlung von erhöhtem augeninnendruck |
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Publications (1)
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| WO (1) | WO1993000088A1 (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| EP0633025A1 (de) * | 1993-07-07 | 1995-01-11 | Mitsubishi Chemical Corporation | Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend 3-Methyl-1-Phenyl-2-Pyrazolin-5-one zur Behandlung von ophthalmologischen Erkrankungen |
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-
1991
- 1991-06-24 WO PCT/EP1991/001174 patent/WO1993000088A1/de active Search and Examination
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| Title |
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