WO2001096308A1 - Composes 1,2-dihydropyridine, leur procede de preparation et leur utilisation - Google Patents

Composes 1,2-dihydropyridine, leur procede de preparation et leur utilisation Download PDF

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Kohshi Ueno
Koki Kawano
Yoshihiko Norimine
Koichi Ito
Takahisa Hanada
Masataka Ueno
Hiroyuki Amino
Makoto Ogo
Shinji Hatakeyama
Yoshio Urawa
Hiroyuki Naka
Anthony John Groom
Leanne Rivers
Terence Smith
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    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound, a salt thereof, a hydrate thereof and a method for producing the same. More specifically, the present invention relates to a pyridone compound useful as a non-NMDA receptor, particularly an AMPA receptor inhibitor, a salt thereof, and a compound thereof. Hydrate.
  • a pyridone compound useful as a non-NMDA receptor particularly an AMPA receptor inhibitor
  • a salt thereof particularly an AMPA receptor inhibitor
  • a compound thereof a compound thereof. Hydrate.
  • Glutamate-aspartate is an important amino acid involved in neural functions such as cognition, memory, exercise, respiration, cardiovascular regulation, and sensation. It is also called an excitatory neurotransmitter. Interaction with specific receptors is important for the expression of its biological activity, and two types of receptors are generally known, ion channel type and G-protein coupled type. The former is further classified into N-methyl-D-aspartic acid (NMD A) receptor, ⁇ -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolylpropionic acid ( ⁇ ⁇ ⁇ ) receptor, kainate receptor, etc. Is done. On the other hand, amino acids as excitatory neurotransmitters are also known to induce neurotoxicity by abnormally stimulating the central nervous system.
  • NMD A N-methyl-D-aspartic acid
  • ⁇ ⁇ -3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolylpropionic acid ⁇ ⁇ ⁇
  • kainate receptor etc. Is done.
  • Neuronal cell death This toxicity has been shown to be severe enough to cause various neurological disorders, including neuronal cell death.
  • Major neurological disorders include cerebral ischemia, head trauma, cerebrospinal cord injury, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), Huntington's chorea, AIDS neuropathy, Cranes, neurodegeneration observed after hypoxia, psychiatric disorders, motor dysfunction, pain, spasticity, neuropathy due to toxins in food, various neurodegenerative diseases, various psychiatric disorders, chronic pain, migraine, cancerous Pain and pain derived from diabetic neuropathy are known.
  • ALS amyotrophic lateral sclerosis
  • gpl20 a glycoprotein in the HIV virus envelope, suppresses the uptake of glutamate by astrocytes (Dreyer, EB, Eur. J. Neurosci. 1995, 7: 2502-2507, Uhsijima, H., et.al., Eur. J. Neurosci. 1995, 7: 1353-1359), there is a report that a substance that inhibits the release of glumic acid inhibits gp120-induced neurodegeneration.
  • AM PA receptor inhibitory compounds such as NBQX (2,3-dihydroxy-6-nitro-7-sulfamoyl-benzo [fl quinoxaline, Sheardown et al., Science, 247, 571, 1990) have Reports of anxiety and anticonvulsant effects (J. Pharmacol. Exp.
  • a substance exhibiting an antagonistic effect on excitatory neurotransmitter receptors can be expected to be useful.
  • the usefulness of substances that antagonize non-NMDA receptors such as the AMPA receptor and the kainate receptor is expected.
  • WO00 / 01376 states that substances that inhibit the interaction between glutamate and AMP A receptor and Z or kainate receptor may be used for various demyelinating diseases (eg, encephalitis, acute sporadic encephalomyelitis, Sclerosis, acute polyneuritis nervosa (Guillan-Barre syndrome, etc.), chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, Marchifava-Bignanii disease, central pontine medulla oblongata, myelitis optica (Devik's disease), Baro Disease, HIV myelopathy, HTLV myeopathy, progressive multifocal leukoencephalopathy, secondary demyelinating disease, etc .; secondary demyelinating diseases include, for example, CNS lupus erythematosus, nodular It has been reported that it is useful for treating polyarteritis, Siedalen syndrome, sarcoidosis, cerebral vasculitis, etc.). As compounds having an inhibitory effect on the following
  • a competitive AMP A receptor inhibitory compound represented by the following formula:
  • Non-competitive AMPA receptor inhibitory compound c represented by the following formula
  • R represents a hydrogen atom, ( ⁇ _ 6 alkyl group, C 2 _ 6 alkenyl, C 2 - 6 Aruki group, an alkoxy group or the like; V represents CH or N; W was ⁇ or Represents S; X represents a phenyl group or an unsubstituted or alkyl group, CF 3 , unsubstituted or substituted by one or more groups selected from C 6 alkyl group, CF 3 , cyano group, nitro group, halogen, etc.
  • Y is a hydrogen atom, ( ⁇ _ 6 alkyl group, C 2 _ 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl group, a Ariru group or the like;
  • Z is halogen, C 3 - 6 Shikuroa alkyl group, ( ⁇ - 6 alkylthio groups, C 2 -. 6 alkenylthio group, a compound represented by shown to] the Ariru group or a or a salt, WO No. 00/07988 In the gazette, formulas useful for treating epilepsy
  • n 0, 1, 2, 3, shows the 4 or 5;
  • X is a hydrogen atom, C ⁇ - C ⁇ y alkyl group, one C 4 alkoxy groups, trifluoperazine Ruo Russia methyl, Torifuruorome Bok alkoxy group or a halogen;
  • a is amino groups, ⁇ - indicates ⁇ 4 dialkylamino group, Morufuorino group, a piperidino group or a pyrrolidino group - C 4 alkylamino group,.
  • an object of the present invention is to suppress the neurotoxicity of excitatory neurotransmitters and to exert an excellent neuroprotective effect as a pharmaceutical, and to be useful as an agent for treating, preventing and improving various neurological diseases. And / or a kaidinate receptor-inhibiting compound. Disclosure of the invention
  • Q represents an NH, 0 or S; R, R 2, R 3, R 4 and R 5 are different and a hydrogen atom was the same or a halogen atom, C i _ 6 alkyl group or the formula one during X- a
  • X represents a single bond, which may have a substituent ( ⁇ _ 6 alkylene group which may have a substituent C 2 _ 6 alkenylene group, substituted which may be C 2 _ 6 Arukini alkylene group, one O-, one S-, one CO-, -SO-, -S0 2 -, -N (R 6) one one N (R 7) -CO-, One CO-N (R 8 ), — N (R 9 )-CH 2- , One CH 2 — N (R 10 ) One, —CH 2 — CO—, —CO-CH 2 —, — N (R 11 ) — S (O) m ⁇ , -S (O)
  • R 7 R 8, R 9, R 1 0, R 'R 12, R 13, R 14, R 15 and R 16 are a hydrogen atom, ⁇ - 6 represent an alkyl group or a ⁇ 6 alkoxy group; m, n, integer p and Q are each independently 0, 1 or 2 indicates shown]; a is each optionally substituted C 3 _ 8 consequent opening alkyl group, C 3 8 cycloalkenyl group, 5 To a 14-membered non-aromatic heterocyclic group, a C 614 aromatic hydrocarbon cyclic group or a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group.] (However, R 1 , R 2 , Three of R 3 , R 4 and R 5 are always And the other two groups always represent a hydrogen atom, a halogen atom
  • the present invention provides: (1) a compound represented by the formula (I) or a salt thereof or a hydrate thereof; (2) a compound represented by the formula (1)
  • Q represents NH, O or S;
  • X 1 , X 2 and X 3 are the same or different and are a single bond, an alkylene group which may have a substituent, or a substituent which may C 2 - 6 alkenylene group which may have a substituent C 2 - 6 alkynylene group one 0-one S-, one CO-, one SO- one S_ ⁇ 2 -, -N ( R 6 ) One, one N
  • R 6 , R 7 , R 8 , R G , R 10 , RLL , RL2 , R L3 , RL4 , Ris and Rl 6 represent a hydrogen atom, a d-6 alkyl group or a ( ⁇ -6 alkoxy group)
  • m, n, p and Q are each independently an integer 0, 1 Or 2 indicates shown]
  • AA 2 and A 3 are the same or different which may have a substituent and C 3 _ 8 cycloalkyl group, C 3 - 8 cycloalkenyl group, 5 to 14 membered non-aromatic heterocyclic group, C 6 - 14 aromatic hydrocarbon cyclic group or indicates 5 to 14 membered aromatic heterocyclic group;
  • R 17 and R 18 are
  • X 1 , X 2 and X 3 are (1) a single bond, and (2) selected from the following substituent group a. one or more alkylene group which may be substituted respectively with groups, C 2 to - 6 alkenylene or C 2 _ 6 ⁇ Rukiniren group, (3) - 0-, ( 4) - S-, (5) - CO—, (6) — SO—, (7) —S ⁇ 2 —, (8) — N (R 6 ) one, (9) one N (R 7 ) -CO-, '(10) — CO— N (R 8 ) one, (11) one N (R 9 ) one CH 2 _, (12) —CH 2 — N (R 10 ) one, (13) —CH 2 — CO—, (14) one CO — CH 2 —, (15) — N (R 11 ) — S ( ⁇ ) m —, (16) — S (O) n -
  • AA 2 and A 3 are the same or different, and a hydroxyl group, a halogen atom, an amino group, a nitrile group or a nitro group A compound or a salt thereof, or a hydrate thereof, each of which may be substituted with a group; (9) in the above (7), wherein the substituents of A 1 A 2 and A 3 are the same or different, and a hydroxyl group, a halogen atom, an amino Group, a nitrile group or a nitro group, a salt thereof or a hydrate thereof, (10) a compound in which Q is O in the above (1) or (2), a salt thereof, or a hydrate thereof, ( 11)
  • the binding site of the substituent of AA 2 and / or A 3 is X 1 , X 2 and compound or a salt thereof, or a hydrate X 3 as the position ⁇ of the carbon atoms on AA 2 and a 3 binding, tail (20) wherein (15) Wherein X 1 , X 2 and X 3 are a single bond or a salt thereof or a hydrate thereof; (21) a compound wherein R 17 and R 18 are hydrogen atoms in the above (15) or a salt thereof or a salt thereof (22) The compound as defined in the above (1), wherein the compound is 3- (2-cyanophenyl) -1-5- (2-methylsulfonylaminophenyl) -1-1-phenyl-1,2-dihydropyridin-2-one, 3 — (2-Chloro-3-pyridyl) 1 5— (2-pyridyl) 1 1- 1-phenyl 1,2-dihydropyridin 1 2-one, 3- (2-cyanophenyl)
  • (2-pyridyl) 1-11 (3-methoxycarbonylphenyl) -1,2, -dihydropyridine-12-one, 3- (2-cyanophenyl) 1 5- (2-pyridyl)-1-(3— 1,2-dihydropyridine-12-one, 3- (2-cyano-3-pyridyl) -1,5- (2-pyridyl) 1-1,1-phenyl-1,2-dihydropyridine-12- ON, 3— (2-chlorophenyl) 1 5— (2-pyridyl) 111 (4-hydroxyphenyl) 1,1,2-dihydropyridin 2-one, 3- (2-chloro) Mouth phenyl) —5— (2-Pyridyl) 1-11 (4-Dimethylaminoethoxyphenyl) 1 1,2-Dihydropyridin 1-2-one, 3— (2-Cyanophenyl) 1 5— (2— Pyridyl) 1 1 1 3-formylphen
  • a 1 a and A 3a are the same or different from each optionally have a substituent each C 6 is - 14 aromatic hydrocarbon cyclic group or a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic Shikimoto Show.
  • the compound represented by the formula or a salt thereof is subjected to a halogenation reaction.
  • a la and A 3a each have the same meaning as defined above; W represents a halogen atom.
  • a 3a is as defined above. Or a salt thereof a compound represented by the], wherein A la B (OH) 2 [wherein, A 1 a good C 6 E 4 aromatic even has have a substituent hydrocarbon cyclic group or 5 And a 14-membered aromatic heterocyclic group.
  • the boronic acid derivative represented by the formula is coupled in the presence of a copper compound.
  • a 1 a and A 3a represents the definition as defined above, respectively.
  • a 3a has the same meaning as defined above;
  • Z 3 represents a protecting group for an alcohol hydroxyl group.
  • VHI deprotection reaction
  • the boronic acid derivative represented by the formula is coupled in the presence of a copper compound;
  • Z 3 has the same meaning as defined above; W represents a halogen atom.
  • the compound represented by the general formula (X) or a salt thereof is produced by reacting a compound represented by the formula (I) or a salt thereof with trimethoxyporane in the presence of a base; A salt thereof and a compound represented by the formula A 3a — Z 1 wherein A 3a and Z 1 are as defined above. And subjecting the compound represented by the general formula (DO) or a salt thereof to a coupling reaction in the presence of a palladium catalyst to produce the compound represented by the formula (DO) or a salt thereof.
  • the halogenation reaction for producing the compound (VII) or a salt thereof includes: (1) a bromination reaction using N-promosuccinimide or monobromine acetate, or (2) a bromination reaction using N-iodosuccinimide or iodine. Which is an iodination reaction using
  • a 1 a and A 3 a are each the same or different which may have a substituent off Eniru group, a pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, Ji (23) or (29), wherein the phenyl group is a phenyl group, a thiazolyl group, a furyl group, a naphthyl group, a quinolyl group, an isoquinolyl group, an indolyl group, a benzimidazolyl group, a benzothiazolyl group, a benzoxazolyl group, an imidazopyridyl group or a carbazolyl group.
  • a la and A 3a are the same or different and may each have a substituent, and may have a substituent; Any one of the above (24) to (28), which is a naphthyl group, a quinolyl group, an isoquinolyl group, an indolyl group, a benzimidazolyl group, a benzothiazolyl group, a benzoxazolyl group, an imidazopyridyl group or a carbazolyl group. Described manufacturing method,
  • the copper compound used in the coupling reaction using compound (VIII) or a salt thereof is copper acetate or di-hydroxobis [(N, N, ⁇ ,, N, tetramethylethylenediamine).
  • the base is triethylamine, pyridine or tetramethylethylenediamine.
  • ring D represents a pyridine ring which may have a substituent
  • ring E represents a benzene ring which may have a substituent.
  • the compound or a salt thereof is subjected to a halogenation reaction.
  • B ring and Z 3 have the same meaning as defined above.
  • a compound represented by or in] was prepared by subjecting a salt thereof to deprotection reaction, the compound is I Table by the general formula (VIII) 'or a salt thereof, wherein P h B (OH) 2 wherein And Ph have the same meaning as defined above.
  • the boronic acid derivative represented by the formula (5) is coupled in the presence of a copper compound.
  • Z 3 has the same meaning as defined above.
  • the boronic acid derivative represented by the formula or a salt thereof and a 2-halogenopyridine optionally having a substituent or a salt thereof are subjected to a coupling reaction in the presence of a palladium catalyst;
  • the compound represented by the formula (IX) ′ or a salt thereof is subjected to a deprotection reaction, the compound represented by the general formula (VIII) ′ or a salt thereof is produced, and then the compound (VIII) ′ or A salt thereof and a compound of the formula P h B (OH) 2 [wherein Ph has the same meaning as defined above.
  • the boronic acid derivative represented by the formula (5) is coupled in the presence of a copper compound.
  • z 3 has the same meaning as defined above; w represents a halogen atom.
  • a salt thereof is reacted with trimethoxyborane in the presence of a base to produce a compound represented by the general formula (X) or a salt thereof, and then the compound (X) or a salt thereof is produced.
  • a salt and a 2-halogenoviridine which may have a substituent or a salt thereof are subjected to a coupling reaction in the presence of a palladium catalyst to give a compound represented by the general formula (IX) ′ or a salt thereof.
  • W ′ and W ′′ are the same or different and represent a halogen atom.
  • the compound represented by the general formula (XI) or a salt thereof produced by reacting the compound represented by the general formula (XI) with trimethoxyporane in the presence of a base is reacted to obtain the compound represented by the general formula (XI) X) or a salt thereof is produced, and then the compound (X) or a salt thereof and an optionally substituted 218-logogenopyridine or a salt thereof are cupped in the presence of a palladium catalyst.
  • a 1 a and A 3a are a phenyl group which may optionally each have the same or different and substituents, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, Piraji two group, thienyl group, thiazolyl group, furyl group (49) or (55), which is a naphthyl group, a quinolyl group, an isoquinolyl group, an indolyl group, a benzimidazolyl group, a benzothiazolyl group, a benzoxazolyl group, an imidazopyridyl group or a quinolyl group; ) a la and a 3a are the different and substituent a phenyl group which may have a were identical or respectively, a pyridyl group, Piridaji group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, thienyl group, thiazolyl group, furyl group,
  • a 1a and A 3a are the same or different and each have a substituent.
  • R is a hydrogen atom or a halogen atom.
  • a salt thereof (77) a phenyl group, a pyridyl group, a pyridazinyl group, a pyrimidinyl group, and a pyrazinyl group, wherein A la and A 3a are the same or different and each may have a substituent.
  • Q is NH, indicates ⁇ or S;
  • R 1 R 2, R 3, R 4 and R 5 are different and a hydrogen atom was the same or a halogen atom, ( ⁇ _ 6 alkyl group or the formula one X—A (wherein, X is a single bond, optionally substituted — 6 alkylene group, optionally substituted C 2 ___ 6 alkenylene group, optionally substituted good C 2 _ 6 Arukini alkylene group, one 0-one S-, one CO-, one SO-, one S0 2 - one N (6) -, -N ( R 7) - C_ ⁇ - one CO -N (R 8 )-, one N (R 9 ) one CH 2 _,-CH 2 one N (R 10 ) one, one CH 2 -CO-, one CO-CH 2 -,-N (R 11 ) One S (O) m- , One S (O) n -N (R 12 ) One, One CH 2 —
  • the pharmaceutical composition according to the above (91), wherein the infectious encephalomyelitis is HIV encephalomyelitis.
  • the demyelinating disease is encephalitis, acute sporadic encephalomyelitis, Sclerosis, Acute polyneuropathy, Guillain-Barre syndrome, Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, Marchifava-Bignami disease, Central pontine medulla obliterans, Neuromyelitis optica, Devic disease, Ba mouth disease, HIV (93) the pharmaceutical composition according to the above (93), which is a myelopathy, an HTLV-type myelopathy, a progressive multifocal leukoencephalopathy or a secondary demyelinating disease; Is CNS lupus erythematosus, polyarteritis nodosa, Sheddalen syndrome, sarcoidos
  • the present invention provides a method for treating a disease involving an AMPA receptor or a kainate receptor by administering to a patient a pharmacologically effective amount of the compound represented by the formula (I) or a salt thereof or a hydrate thereof.
  • a method for preventing or treating is provided.
  • the present invention uses the compound represented by the above formula (I), a salt thereof, or a hydrate thereof for producing a therapeutic or preventive agent for a disease associated with an AMPA receptor or a kaidonic acid receptor. Provides uses.
  • the term “disease involving AMPA receptor or kainate receptor” in the present invention refers to acute neurodegenerative disease, acute phase of cerebrovascular disorder, head injury, spinal cord injury, neuropathy due to hypoxia, and neuropathy due to hypoglycemia.
  • Disorders chronic neurodegenerative diseases, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's chorea, amyotrophic lateral sclerosis, spinocerebellar degeneration, epilepsy, hepatic encephalopathy, peripheral neuropathy, Parkinson's syndrome, spastic paralysis, pain, neuralgia, Schizophrenia, anxiety, drug dependence, nausea, vomiting, dysuria, visual impairment due to glaucoma, hearing impairment due to antibiotics, food poisoning, infectious encephalomyelitis, cerebrovascular dementia, dementia due to meningitis or Includes neurological symptoms or demyelinating disorders.
  • Acute neurodegenerative disease in the present specification includes, for example, acute cerebrovascular disorder. Stage (eg, subarachnoid hemorrhage, cerebral infarction, etc.), head injury, spinal cord injury, neuropathy due to hypoxia, neuropathy due to hypoglycemia, etc.
  • chronic neurodegenerative diseases include, for example, Alzheimer's disease , Parkinson's disease, Huntington's chorea, amyotrophic lateral sclerosis, spinocerebellar degeneration, etc.
  • Examples of "infectious encephalomyelitis” include HIV encephalomyelitis, and "demyelination”.
  • Sexual diseases include, for example, encephalitis, acute disseminated encephalomyelitis, multiple sclerosis, acute polyneuropathy, Guillain-Barre syndrome, chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, Marchifava-Bignaini disease, central disease Hashinobu Myelopathy, neuromyelitis optica, Devic disease, Baro disease, HIV myeopathy, HTLV myeopathy, progressive multifocal leukoencephalopathy, secondary demyelinating disease, etc.
  • the "secondary demyelination” Diseases ", for example CNS lupus erythematosus, nodules nodosa, Shiedaren syndrome, Sarukoidoshisu, divergent cerebral vasculitis, and the like.
  • the structural formula of a compound may represent a certain isomer for convenience, but in the present invention, all geometric isomers occurring in the structure of the compound, optical isomers based on asymmetric carbon, It includes isomers such as rotamers, stereoisomers, tautomers and the like, and isomer mixtures, and is not limited to the description of formulas for convenience, and may be either one isomer or a mixture. Therefore, the compound of the present invention may have an asymmetric carbon atom in the molecule, and may exist in an optically active form and a racemic form. However, the present invention is not limited thereto, and includes any of them.
  • a polymorph may exist, but is not limited thereto, and any one of the crystal forms may be single or a mixture of crystal forms.
  • the compound (I) or a salt thereof according to the present invention may be either an anhydride or a hydrate, and both are included in the claims of the present specification.
  • the metabolites produced by decomposing the compound (I) according to the present invention in vivo and the prodrugs of the compound (I) or a salt thereof according to the present invention are also encompassed in the claims of the present specification.
  • halogen atom used in the present specification includes, for example, a fluorine atom, Examples of the atom include a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and the like, and preferred are a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom.
  • ( ⁇ 6 alkyl group) refers to an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an iso-propyl group, and an n-butyl group.
  • C 2 6 alkenyl group represents a number from 2 to 6 alkenyl group having a carbon, such as a vinyl group as a preferred group, Ariru group, 1-Purobe group, 2 _ propenyl Nyl group, isopropyl group, 2-methyl-1-propenyl group, 3-methyl-1-propyl group, 2-methyl-2-propyl group, 3-methyl-2-propyl group Nyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl,
  • C 2 _ 6 alkynyl group a carbon number shows a 2 to 6 alkynyl group, suitable groups as for example Echiniru group, 1 one propynyl group,
  • 2-propynyl group 1-butynyl group, 2-butynyl group, 3-butynyl group, 3-methyl_1-propynyl group, 1-ethynyl-2-propynyl group, 2-methyl-3-propynyl group, 1-pentynyl group And 1-hexynyl group, 1,3-hexanediinyl group, 1,6-hexanediinyl group, and the like.
  • ( ⁇ _ 6 alkoxy group) refers to a group having 1 to 6 carbon atoms. Represents an alkoxy group, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, sec-propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n- Pentyloxy group, iso-pentyloxy group, sec-pentyloxy group, n-hexoxy group, iso-hexoxy group, 1,1-dimethylpropyloxy group, 1,2-dimethylpropoxy group, 2,2-dimethylpropyl Oxy group, 2-ethylpropoxy group, 1-methyl-2-ethylpropoxy group, 1-ethyl-2-methylpropoxy group, 1,1,2-trimethylpropoxy group, 1,1,2-trimethylpropoxy group, 1,1-dimethylbutoxy group, 1,2-dimethylbutoxy group, 2,2-dimethylbutoxy group, 2,3-d
  • C 2 6 Arukeniruokishi group refers to Arukeniruokishi group of 2 to 6 carbon atoms
  • suitable groups include vinyloxy group, ⁇ Li proxy group, 1-propenyl Niruokishi Group, 2-propenyloxy group, isopropyloxy group, 2-methyl-1-propenyloxy group, 3-methyl-1-propenyloxy group, 2-methyl-2-propenyloxy group, 3-methyl-2- Prodenyloxy group, 1-butenyloxy group, 2-butenyloxy group, 3-butenyloxy group, 1-pentenyloxy group, 1-hexenyloxy group, 1,3-hexanegenoxy group, 1,6-hexanenyloxy group And a xy group.
  • Ji 3 _ 8 cycloalkyl group used herein, a cycloalkyl group composed of 3 to 8 carbon atom, for example Shikuropuro H group, sik Robuchiru group, a cyclopentyl group, cyclohexylene A xyl group, a cycloheptyl group, a cyclohexyl group, and the like.
  • C 3 comprised of 3-8 carbon atoms
  • Shikuroaruke shows a two group, for example, cyclopropene 11-yl, cyclopropene_3- ⁇ f-l, cyclobutene-11-yl, cyclobutene-3-yl, 1,3-cyclobutadiene-l-fl, cyclopentene-l-yl, cyclopentene-l 3-yl, cyclopentene-41-yl, 1,3-cyclopentene-1-yl, 1,3-cyclopentadiene-2 f, 1,3-cyclopentene-5-yl , Cyclohexene-1-yl, cyclohexene-3-yl, cyclohexene-41-yl, 1,3-cyclohexadene-1-yl, 1,3-cyclohexadene-2- 1,3-cyclohexadiene
  • 5- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group refers to a monocyclic group containing at least one hetero atom selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom.
  • the group include, for example, a pyrrolidinyl group, a pyrrolyl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group, an imidazolyl group, a birazolidyl group, an imidazolidyl group, a morpholinyl group, a tetrahydrofuryl group, a tetrahydrovinylyl group, a pyrrolyl group, A dihydrofuryl group, a dihydroviranyl group, an imidazolinyl group, an oxazolinyl group, and the like.
  • the non-aromatic heterocyclic group also includes a group derived from a pyridone ring and a non-aromatic condensed ring (for example, a group derived from a phthalimid ring, a succinimide ring, etc.).
  • C 6 _ 1 4 aromatic hydrocarbon cyclic group and "Ari Le group” Tray was composed of 6 to 1 to 4 carbon atoms of an aromatic hydrocarbon cyclic group Monocyclic groups and condensed rings such as bicyclic groups and tricyclic groups are also included.
  • the group include phenyl, indenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, azulenyl, heptenyl, biphenyl, indacenyl, acenaphthyl, fluorenyl, And a phenenyl group, a phenanthrenyl group, an anthracenyl group, a cyclopentyl cyclooctenyl group, a benzocyclooctenyl group, and the like.
  • the term "5- to 14-membered aromatic heterocyclic group” and “heteroaryl group” mean one or more complex atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom.
  • Specific examples of the group include: 1) Examples of the nitrogen-containing aromatic heterocyclic group include a pyrrolyl group, a pyridyl group, a pyridazinyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group, a triazolyl group, a tetrazolyl group, and a benzotriazolyl group.
  • 3f Group isoquinolyl group, quinolidyl group, phthalazyl group, naphthyridinyl group, quinoxalyl group, quinazolinyl group, cinnolinyl group, pteridinyl group, imidazotriazinyl group, birazinopyridazinyl group, acridinyl group, phenanthridinyl group, carbazinyl group 2) sulfur-containing aromatic heterocyclic group; 3) Oxygen-containing aromatic heterocyclic groups such as phenyl, benzoyl, cyclopentylpyranyl, benzofuryl, isobenzofuryl, etc .; An aromatic heterocyclic group containing two or more heteroatoms is Thiazolyl group, isothiazolyl group, benzothiazolyl group, benzothiadiazolyl group, phenothiazinyl group, isoxazolyl group, furazanyl group, phenoxaziny
  • each substituent a phenyl group which may have a pyrrolyl group, a pyridyl group, pyridazinyl group, Pirimi Jiniru group , Pyrazinyl, phenyl, thienyl, thiazolyl, furyl, naphthyl, quinolyl, isoquinolyl, indolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, imidazopyridyl, carbazolyl, cyclopentyl, Cyclohexyl group, cyclohexenyl group, dioxinyl group, adamantyl group, pyrrolidinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, morpholinyl group, and the like.More preferred groups each have a substituent. Expression
  • the most preferred group is a group which may have a substituent.
  • preferred examples of the “substituent” of the group represented by A, A ⁇ A 2 and A 3 include a hydroxyl group, a halogen atom, a nitrile group, a nitro group, and the like.
  • groups and each substituent optionally one may 6 alkyl group optionally having a, C 2 _ 6 alkenyl Le group, C 2 - 6 alkynyl group, ( ⁇ -6 alkoxy groups, C 2 - 6 Arukeniruokishi group,
  • C 2 - 6 alkynylthio group an amino group, a substituted carboxymethyl group, (6 alkyl sulfonyl groups, C 2 - 6 ⁇ Luque sulfonyl sulfonyl group, C 2 one 6 alkynylsulfonyl group, C ⁇ 6 alkylsulfinyl group , C 2 _ 6 ⁇ Luque Nils sulfinyl groups, C 2 - 6 Al keys Nils sulfinyl group, a formyl group, Ararukiru group, heteroalkyl ⁇ reel alkyl group, Ararukiruokishi group, Heteroari one Ruarukiruokishi group, c 3 _ 8 a cycloalkyl groups, C 3 - 8 cycloalkenyl group, 5 to 14 membered non-aromatic heterocyclic group, C 6 _ 14 aromatic hydrocarbon group, 5 to 14 membered aromatic heterocyclic group,
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, and a odor. And a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom.
  • Suitable groups in the “alkyl group optionally having substituent (s)” include, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, each of which may have a substituent. , N-butyl, i-butyl, tert-butyl, n-pentyl, i-pentyl, neopentyl, n-hexyl, 1-methylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2 —Ethylpropyl group, 1_methyl-12-ethylpropyl group, 1-ethyl-2-methylpropyl group, 1,
  • suitable groups in the “ 6 alkynyl group” include, for example, an ethynyl group, an optionally substituted ethynyl group, a 1-propynyl group, a 2-propynyl group, a butynyl group, a pent
  • the “substituent” in “may have a substituent” include a hydroxyl group, a nitrile group, a halogen atom, an alkylamino group, an N, N-di-6alkylamino group, N-C 2 _ 6 Arukeniruamino group, N, N-di-C 2 _ 6 Arukeniruamino group, N - C 2 - 6 Arukiniruamino group, N, N-di-C 2 _ 6 Arukiniruamino group, C 6 — 14 aromatic hydrocarbon cyclic group (for example, phenyl group, etc.), 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (for example, chenyl group, furyl group, pyridyl group, pyridazyl group, pyrimidyl group, pyrazyl group, etc.), Ararukiruokishi group, hetero ⁇ reel O
  • optionally substituted ( ⁇ - 6 alkoxy group” is a preferred example of good methoxy group which may have a substituent, an ethoxy group, n- pro epoxy group, i one Propoxy, sec-propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, iso-pentoxy, sec-pentoxy, tert-pentoxy, n —Hexoxy group, iso—Hexoxy group, 1,2-dimethylpropoxy group, 2-ethylpropoxy group, 1-methyl-2-ethylpropoxy group, 1-ethyl— 2-methylpropoxy group, 1, 1 1,2-trimethylpropoxy group, 1,1,2-trimethylpropoxy group, 1,1-dimethylbutoxy group, 2,2-dimethylbutoxy group, 2-ethylbutoxy group, 1,3-dimethylbutoxy group, 2-methylpen Alkoxy group, 3-methyl pentoxy group, to Kishiruokishi group, Hit
  • C 2 - 6 Arukiniruokishi group as a preferred example in the Echiniru Okishi group
  • 1- Puropiniruo Examples include a xy group, a 2-propynyloxy group, a butynyloxy group, a pentynyloxy group, a hexynyloxy group, and the like.
  • ⁇ alkynylthio group which may have a “substituent may have a C 2 _ 6 alkenylthio group” and "substituent C 2 — 6
  • Preferred examples of the ⁇ alkynylthio group '' include, for example, each of which may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of a hydroxyl group, a halogen atom, a nitryl group and a nitro group.
  • a 6- alkylthio group (for example, methylthio, ethylthio, n-propylthio, i-propylthio, n-butylthio, i-butylthio, tert-butylthio, n-pentylthio, i-pentylthio, neopentylthio group, a n- cyclohexylthio group, etc.), C 2 _ 6 alkenyl thio group (e.g., vinylthio group, Ariruchio group, 1 one propenyl Niruchio group, I Sopuro base two thio group, 1-butene one 1- Iruchio group, 1-butene one 2- Iruchi O group, 1-butene one 3- Iruchio group, 2-butene _ 1 Iruchio group, 2-butene Hmm 2 Iruchio group), and, C 2 _ 6 And alkyn
  • the formula - CO- W is an alkyl group, C 2 - 6 alkenyl group, C 2 - 6 ⁇ Rukiniru group, - 6 alkoxy group, an amino group, N-d-6 alkylamino group, N, N-di (C - 6 alkyl) amino group, N-C 2 - 6 Arukeniruamino group, N, N-di (C 2 - 6 alkenyl) amino group, N-C 2 - 6 Arukiniruamino group, N, N-di
  • substituents in the "amino group which may have a substituent” may have a substituent, respectively ( ⁇ _ 6 alkyl group, C 2 _ 6 alkenyl Le group, C 2 _ 6 alkynyl group, (6 alkylsulfonyl group, C 2 _ 6 Arukenirusu Ruhoniru groups, C 2 - 6 alkynyl-sulfonyl group, an alkylcarbonyl group, C 2 _ 6 alkenyl Cal Poni Le group, C 2 _ 6 alkynyl Selected from a carbonyl group, etc.
  • aralkyl group and “heteroarylalkyl group” include benzyl group, phenethyl group, naphthylmethyl group, naphthylethyl group, pyridylmethyl group, pyridylethyl group, chenylmethyl group, chenylethyl group, and the like.
  • preferred examples of the aforementioned “aralkyloxy group” include benzyloxy group, phenethyloxy group, phenylpropyloxy group, naphthylmethyloxy group, naphthylethyloxy group, and naphthylpropyloxy group.
  • heteroarylalkyloxy group examples include pyridylmethyloxy group, pyrazinylmethyloxy group, pyrimidinylmethyloxy group, pyrrolylmethyloxy group, imidazolylmethyloxy group, virazolylmethyl Oxy group
  • examples include a norylmethyloxy group, an isoquinolylmethyloxy group, a furfuryloxy group, a chenylmethyloxy group, a thiazolylmethyloxy group, and the like.
  • the gel Ah each of the preferred examples of the "optionally substituted C 3 _ 8 cycloalkyl group” and "optionally substituted C 3 _ 8 cycloalkenyl group", Hydroxyl group, halogen atom, nitrile group, Ci- 6 alkyl group (for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, iso-propyl group, n-butyl group, iso-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl Group, iso-pentyl group, neopentyl group, n-hexyl group, etc.), alkoxy group (for example, methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, iso-propoxy group, sec-propoxy group, n-butoxy group, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, iso-pentoxy, sec-pentoxy, ter
  • - 8 cycloalkyl group For example, cyclopropyl group, cyclo Butyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, Shikurohepu evening group
  • Suitable examples of the ⁇ 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group '' are not particularly limited, and more preferable ⁇ 5- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group '' are pyrrolidinyl, pyrrolinyl, piperidinyl, piperazinyl group, imidazolinyl group, pyrazolyl group, imidazolidinyl group, model Rufuoriniru group, phthalimidoyl group, succinimidyl-yl group, and the like, more preferable "C 6
  • substituents in “optionally having a substituent” include a hydroxyl group, a halogen atom (for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc.), a nitrile group, C ⁇ - 6 alkyl group (e.g.
  • Q represents NH, ⁇ , or S, preferably ⁇ .
  • the groups represented by X, X 1 , X 2 and X 3 are the same or different, a single bond, a C 6 alkylene group which may have a substituent, and a substituent.
  • C 2 _ 6 alkynylene group be also be C 2 6 alkenylene group, substituted - 0-, - S -, - CO-, -SO-, - S0 2 -, -N (R 6 ) One, one N (R 7 ) —CO—, one CO— N (R 8 ) —, one N (R 9 ) one CH 2 _, —CH 2 — N (R 10 ) —, —CH 2 — CO —, — CO_CH 2 —, one N (R 11 ) — S (O) m one, one S ( ⁇ ) n -N (R 12 ) one, -CH 2 -S ( ⁇ ) p —, one S (O ) q — CH 2_, _CH 2 -O—, one 0— CH 2 —, one N (R 13 ) — CO—N (R 14 ) or one N (R 15 ) one CS—N (R 16 Wherein R 6
  • Particularly preferred groups in the “0 ⁇ 6 alkylene group” are alkylene groups having 1 to 3 carbon atoms, for example, —CH 2 —, 1 (CH 2 ) 2 —, —CH (CH 3 ) 1, 1 ( CH 2) 3, one CH (CH 3) -CH 2 - , - CH 2 - CH (CH 3) -, and the like.
  • the particularly preferred group of the "C 2 _ 6 alkynylene group” is 2 or 3 alkynylene group having a carbon number, for example one C ⁇ C one, -C ⁇ C - CH 2 -, _CH 2 - C ⁇ C-, And the like.
  • substituent in 2 _ 6 alkynylene group halogen atom (e.g. fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, etc.), hydroxyl group, nitrile group, a nitro port group, and the like.
  • halogen atom e.g. fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, etc.
  • R 6, R 7, R 8 , R 9, R 10, R 11, R 12, preferably in the group represented by R 13, R 14, R 15 and R 1 6 - as "0 ⁇ 6 alkyl group” A methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, a tert-butyl group, and the like.
  • Preferred examples of the "( ⁇ 6 alkoxy group)" include a methoxy group, an ethoxy group, n-propoxy group, i-propoxy group, n-butoxy group, tert-butyloxy group, and the like.
  • X 1 , X 2 , X 3 , AA 2 , A 3 , R 17 and R 18 are as defined above. It has the same meaning as righteousness. ] Or a salt thereof or a hydrate thereof.
  • the compound R 1 7 and R 18 is a hydrogen atom in the formula (III), i.e., Formula (III), i.e., Formula (III), i.e., Formula (III), i.e., Formula
  • X 1 , X 2 , X 3 , A 1 , A 2 and A 3 each have the same meaning as defined above. 1,3,5-substituted pyridone compounds or salts or hydrates thereof.
  • a compound in which X 1 , X 2 and X 3 are a single bond in the formula (IV), a compound in which X 1 , X 2 and X 3 are a single bond,
  • AA 2 and A 3 each have the same meaning as defined above.
  • the term “salt” in the present specification is not particularly limited as long as it forms a salt with the compound of the present invention and is pharmacologically acceptable. Preferably, it is a hydrohalide salt (eg, hydrofluoric acid).
  • Hydrochloride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, etc. inorganic acid (eg, sulfate, nitrate, perchlorate, phosphate, carbonate, bicarbonate, etc.) organic Carboxylates (eg, acetate, trifluoroacetate, oxalate, maleate, tartrate, fumarate, citrate, etc.), organic sulfonic acid salts (eg, methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, Ethane sulfonate, benzene sulfonate, toluene sulfonate, camphor sulfonate, etc.), amino acid salts (eg, aspartate, glutamate, etc.), Quaternary amine salts, alkali metal salts (eg, sodium salts, potassium salts, etc.), alkaline earth metal salts (magnesium salts, calcium salts, etc.), and
  • AA 2 and A 3 are the same or different C 3 _ 8 may have a substituent each cycloalkyl group, C 3 - 8 cycloalkenyl group, 5 to 14 membered non-aromatic heterocyclic
  • Z 1 and Z 2 are the same or different halogen atoms
  • X 1 , X 2 and X 3 Has the same meaning as defined above, respectively, and in the present production method, the most preferred group of A 1 , A 2 and A 3 is a C 6 — i 4 aromatic hydrocarbon ring which may have a substituent.
  • the production method 1 is a method for producing the compound (I-11) according to the present invention by introducing AA 2 and A 3 into a pyridone derivative having the substituents Z 1 and Z 2 .
  • the compound (1-1) according to the present invention comprises a pyridone compound (i) having substituents Z 1 and Z 2 After subjecting the humic acid derivative to a force coupling reaction using a copper compound to give compound (ii), a coupling reaction with an organometallic reagent or an organoboron compound using a transition metal catalyst, preferably using a palladium catalyst
  • the compound (ii) can be produced by introducing a coupling reaction with an aryl tin derivative, an aryl zinc derivative or an aryl boronic acid derivative to introduce A 2 and A 3 into the compound (ii).
  • the preferred arylpropanoic acid derivative to be used in the reaction for producing the compound is different depending on the starting material, the solvent used, and the like, and is not particularly limited as long as the reaction is not inhibited, but is preferably substituted.
  • Use is made of an aryl poronic acid derivative having a group corresponding to A 1 to be introduced as an aryl group, such as a phenyl poronic acid derivative which may be substituted, a heterocyclic boronic acid derivative which may be substituted or the like. be able to.
  • favorable results can be obtained even in the presence of a base.
  • the base used depends on the starting materials, the solvent used, and the like, and is the one used in the coupling reaction like this reaction.
  • the reaction for producing the compound (ii) from the compound (i) can obtain more favorable results when carried out in the presence of a solvent.
  • the solvent to be used varies depending on the starting materials, reagents and the like, and the reaction is inhibited.
  • the starting material is not particularly limited as long as it dissolves the starting material to some extent, but is preferably dichloromethane, tetrahydrofuran, ethyl acetate, or the like. Good results (reduction of reaction time and improvement of yield, etc.) can be obtained.
  • the aryl tin derivative, aryl zinc derivative or arylporonic acid derivative used in the reaction for producing compound (1-1) by introducing A 2 and A 3 into compound (ii) differs depending on the starting material, the solvent used, etc.
  • phenyltin derivative may be suitably substituted or unsubstituted phenyltin derivative, optionally substituted heterocyclic tin derivative, or optionally substituted Phenylzinc derivatives, optionally substituted heterocyclic zinc derivatives, phenylpolonic acid Derivatives, may be used Ariru tin derivative, Ariru zinc derivative conductors or Ariruboron acid derivative having such heterocyclic boronic acid derivative which may be substituted, a group corresponding to A 2 or A 3 introduced as Ariru group. In this reaction, favorable results can be obtained even in the presence of a base.
  • the base used depends on the starting materials, the solvent used, and the like, and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. Is cesium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.
  • the palladium catalyst to be used is not particularly limited, and preferably includes a known palladium complex such as tetrakistriphenylphosphine palladium.
  • the reaction for producing compound (1-1) by introducing A 2 and A 3 into compound (ii) is preferably carried out in the presence of a solvent from the viewpoint of operability and stirring properties, and the solvent used is usually Although not particularly limited, dimethylformamide, toluene, xylene, benzene and the like are preferable.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and is usually from room temperature to heating under reflux, preferably 50 to 16 Ot :.
  • the compounds according to the present invention (Les 1), AA 2 a pyridone compound after the introduction (iii) an organic boron compound or an organometallic reagent, preferably a boronic acid derivative Yasuzu of compound is or zinc compounds And then subjecting the derivative to a coupling reaction with a halogenated aryl derivative using a transition metal catalyst, preferably a palladium catalyst.
  • X 1 , X 2 , X 3 , AA 2 , A 3 , Z 1 and Z 2 are as defined above, and Z 3 is a protecting group for an alcohol hydroxyl group (for example, an alkyl group, a benzyl group, etc.). respectively, the most preferred groups of a 1 a 2 and a 3 in the present production method, their respective optionally substituted C 6 _ 14 aromatic hydrocarbon cyclic group or a 5- to 14-membered aromatic A heterocyclic group.
  • Compound (1-1) according to the present invention can also be produced by introducing AA 2 and A 3 into pyridine compound (iv) having substituents Z 1 and —OZ 3 .
  • the reaction for producing compound (V) by introducing A 3 into compound (iv) is preferably a coupling reaction with an organometallic reagent or an organoboron compound using a transition metal catalyst.
  • the reaction can be carried out by subjecting the aryl-poronic acid derivative to a power coupling reaction using a palladium catalyst in the presence of a tin derivative, an aryl zinc derivative or a base.
  • the aryltin derivative, arylzinc derivative or arylpoic acid derivative used in this reaction depends on the starting materials, the solvent used, etc., and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • Kanpoguchin acid derivatives can have, Ariru tin derivative having as a Ariru based group corresponding to a 3 to be introduced, can be used Ariru zinc derivative or ⁇ Li one Ruporon acid derivatives.
  • the base to be used varies depending on the starting material, the solvent to be used, and the like, and is not particularly limited as long as the reaction is not inhibited, but is preferably cesium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, or the like.
  • the palladium catalyst to be used is also not particularly limited, and preferably includes a known palladium complex such as tetrakistriphenylphosphine palladium.
  • this reaction It is preferable to perform the reaction in the presence of a solvent from the viewpoints of operability and agitation.
  • the solvent used depends on the starting materials, reagents, etc., and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. And preferably dimethylformamide, toluene, xylene, benzene and the like.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and is usually from room temperature to under reflux with heating, and preferably 50 to 160 ° C.
  • Reaction of Z 3 and Datsuho protect preparing pyridone compound (vi) is a number of possible rows Ukoto by known methods, as a typical method, for example, Protecting groups in organic synthesis 2 nd Edition , TW Greene and PGM Wuts (1991).
  • Compound (vi) in introducing a substituent Z 2 to produce a compound (vii) the reaction can usually be carried out by known halogenation method.
  • the halogenating agent to be used depends on the starting material, the solvent to be used, and the like, and is not particularly limited as long as the reaction is not hindered.
  • iodizing agents such as N-dosuccinimide.
  • Compound (viii) are compounds with (vii) a Ariruporon acid derivative by introducing A 1 by subjecting the force Ppuringu reaction had use a copper compound, Ru can be produced.
  • Ariruboron acid derivative used is usually not particularly limited, and may be substituted phenylene Lupo port phosphate derivatives, Yoi complex Kanpoguchin acid derived material may be substituted or the like, corresponding to A 1 to be introduced
  • An aryl lipoic acid derivative having an aryl group as an aryl group can be used.
  • favorable results can be obtained even in the presence of a base.At this time, the base used depends on the starting materials, the solvent used, and the like, and is not particularly limited as long as the reaction is not inhibited.
  • the copper compound to be used include copper acetate, di-hydroxyoxobis [(N, N, ⁇ ,, N, -tetramethylethylenediamine) copper (II)] chloride and the like.
  • This reaction is preferably performed in the presence of a solvent.
  • the solvent used depends on the starting materials, reagents, etc., and is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • the final step of producing the compound (R 1) according to the present invention is preferably a method in which the compound (viii) is subjected to a coupling reaction with an organometallic reagent or an organoboron compound using a transition metal catalyst.
  • RuSuzu derivative is subjected to a coupling reaction using a palladium catalyst with ⁇ re Ichiru zinc derivative or ⁇ Li one Ruporon acid derivatives can be carried out by introducing the a 2 to the compound (viii).
  • the aryl tin derivative, aryl zinc derivative or aryl poronic acid derivative to be used is not particularly limited, and may be optionally substituted phenyltin derivative, optionally substituted heterocyclic tin derivative, optionally substituted phenyl.
  • the palladium catalyst used is not particularly limited, and preferably includes a known palladium complex such as tetrakistriphenylphosphine palladium.
  • a known palladium complex such as tetrakistriphenylphosphine palladium.
  • the solvent used depends on the starting materials, reagents, etc., and is not limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • dimethylformamide, toluene, xylene, benzene and the like are preferred.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually from room temperature to under reflux with heating, preferably from 50 to 160 ° C.
  • the compounds according to the present invention (1 - 1) is led to A la pyridone compound after the introduction (viii) an organic boron compound or an organometallic reagent, preferably a boronic acid derivative Yasuzu compounds or zinc compounds And converting the derivative to a halogenated aryl derivative using a transition metal catalyst, preferably a palladium catalyst. It can also be produced by subjecting to a reaction.
  • X 1 , X 2 , X 3 , AAA 3 , Z 1 and Z 2 have the same meanings as defined above, and in the present production method, the most preferred groups of A 1 , A 2 and A 3 are each substituted it is a good C 6 _ 14 aromatic optionally having a group hydrocarbon cyclic group or 5 to 14 membered aromatic double heterocyclic group.
  • the compound (1-1) according to the present invention can also be produced by introducing A 1 , A 2 and A 3 into 2-hydroxypyridine.
  • the reaction for producing the compound (ix) is carried out by subjecting an arylporonic acid derivative to a force coupling reaction using a copper compound, an Ullmann reaction with an aryl halide derivative, or a substitution reaction for the aryl aryl derivative. introducing a 1 to pyridine, it can be produced.
  • the arylboronic acid derivative used in the coupling reaction varies depending on the starting material, the solvent used, and the like, and is not particularly limited as long as the reaction is not inhibited, and may be a substituted phenylporonic acid derivative or a substituted phenylporonic acid derivative.
  • Group corresponding to A 1 to be introduced such as an optionally substituted heterocyclic boronic acid derivative
  • An arylporonic acid derivative having an aryl group can be used.
  • the base to be used depends on the starting materials, the solvent to be used, and the like, and is not particularly limited as long as the reaction is not hindered.
  • the copper compound to be used include copper acetate, di-hydroxo-bis [(N, N, N ', N, 1-tetramethylethylenediamine) copper (II)] chloride and the like.
  • This reaction is preferably performed in the presence of a solvent.
  • the solvent used depends on the starting materials, reagents, etc., and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent. Is dichloromethane, tetrahydrofuran, ethyl acetate, and the like.
  • This reaction is preferably performed in an oxygen atmosphere or in an air stream, and good results (reduction in reaction time, improvement in yield, etc.) can be obtained. .
  • the Ullmann reaction is usually, but not limited to, carried out in the presence of a base such as potassium carbonate, sodium carbonate or sodium acetate, using copper or a copper compound such as copper iodide, copper chloride or copper bromide, at a temperature of 60 to reflux under heating. Preferably, it is carried out at 100 to 200.
  • the solvent used depends on the starting materials, reagents, etc., and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent.Preferably, dimethylformamide, toluene, xylene, tetralin, dichlorobenzene, Nitrobenzene and the like.
  • the substitution reaction with the aryl halide derivative is not particularly limited, but may be performed using a base such as potassium carbonate, sodium hydride, potassium hydride, sodium butoxide or potassium butoxide, in a solvent such as tetrahydrofuran or dimethylformamide, or by ice-cooling. It is carried out at room temperature to 60 ° C. under heating and refluxing.
  • Compound (ix) in introducing a substituent Z 1 to produce a compound (X) reaction can usually be carried out by known halogenation method.
  • the halogenating agent to be used depends on the starting materials, the solvent to be used, and the like, and is not particularly limited as long as the reaction is not inhibited.
  • a brominating agent such as acetic acid-bromine or N-bromosuccinimide, iodine, And iodizing agents such as N-odosuccinimide.
  • the reaction for producing compound (xi) by introducing A 3 into compound (X) is as follows.
  • (X) is used for a coupling reaction with an organometallic reagent or an organoboron compound using a transition metal catalyst, preferably using an aryltin derivative, an arylzinc derivative or an arylporonic acid derivative and a palladium catalyst in the presence of a base. It can be carried out by subjecting it to a force pulling reaction.
  • the aryl aryl derivative, aryl zinc derivative or aryl poronic acid derivative used in this reaction is not particularly limited, and may be an optionally substituted phenyltin derivative, an optionally substituted heterocyclic tin derivative, or an optionally substituted heterocyclic tin derivative.
  • good phenyl zinc derivative is also substituted optionally heterocyclic zinc derivative be, phenylene Ruporon acid derivatives, substituted good I complex Kanpoguchin acid derivatives also be, ⁇ Li a group corresponding to a 3 to be introduced
  • An aryltin derivative, an arylzinc derivative or an arylpolonic acid derivative having an aryl group can be used.
  • the base to be used depends on the starting material, the solvent to be used, and the like, and is not particularly limited as long as the reaction is not inhibited, but is preferably cesium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, or the like.
  • the palladium catalyst used is not particularly limited, and preferably includes a known palladium complex such as tetrakistriphenylphosphine palladium.
  • this reaction is preferably performed in the presence of a solvent from the viewpoint of operability-stirring.
  • the solvent used varies depending on the starting materials, reagents, etc., and it dissolves the starting material to some extent without inhibiting the reaction.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and is usually room temperature or under reflux with heating, and preferably 50 to 160 ° C.
  • the reaction for producing the compound by introducing a substituent Z 2 (xii) to the compound (xi) can be usually carried out One by known halogenation method.
  • the halogenating agent to be used depends on the starting material, the solvent to be used, and the like, and is not particularly limited as long as the reaction is not inhibited.
  • a brominating agent such as acetic acid-bromine or N-promosuccinimide, or iodine And iodinating agents such as N-dosuccinimide.
  • the compound (xii) is subjected to a force coupling reaction with an organometallic reagent or an organoboron compound using a transition metal catalyst, preferably an aryltin derivative.
  • a palladium catalyst with an aryl zinc derivative or aryl boronic acid derivative And subjecting it to a coupling reaction to introduce A 2 into compound (xii).
  • the aryl tin derivative, aryl zinc derivative or aryl boronic acid derivative used depends on the starting materials, the solvent used, etc., and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and may be a substituted phenyltin derivative, Optionally substituted heterocyclic tin derivative, optionally substituted phenylzinc derivative, optionally substituted heterocyclic zinc derivative, phenylporonic acid derivative, optionally substituted heterocyclic polyamine
  • An arylaryl derivative having a group corresponding to A 2a to be introduced as an aryl group such as an acid derivative, an aryl zinc derivative, or an arylporonic acid derivative can be used.
  • the base to be used depends on the starting material, the solvent to be used, and the like, and is not particularly limited as long as the reaction is not hindered.
  • Examples thereof include cesium carbonate, sodium carbonate, and potassium carbonate.
  • the palladium catalyst to be used depends on the starting material, the solvent to be used, and the like, and is not particularly limited as long as the reaction is not hindered. Examples thereof include known palladium complexes such as tetrakistriphenylphosphine palladium.
  • more preferable results can be obtained by carrying out this reaction in the presence of a solvent.
  • the solvent used is not particularly limited, but dimethylformamide, toluene, xylene, benzene and the like are preferable.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually from room temperature to under reflux with heating, preferably from 50 to 160 ° C.
  • the compound ( ⁇ 1) according to the present invention is obtained by introducing the compound (xii) into an organoboron compound or an organometallic reagent, preferably a boronic acid derivative, a tin compound or a zinc compound. It can also be produced by subjecting to a force coupling reaction with a gallyl derivative and a transition metal catalyst, preferably a palladium catalyst. Manufacturing method 4
  • a 2 and A 3 may C 6 _ also have a substituent It is a 4- aromatic hydrocarbon cyclic group or a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group.
  • the compound (1-1) according to the present invention can also be produced by introducing A 1 , A 2 and A 3 into a pyridine compound (xiii) having substituents Z 1 , Z 2 and —OZ 3. .
  • the reaction for producing compound (xiv) by introducing A 2 into compound (xiii) is preferable for the coupling reaction of compound (xiii) with an organic metal reagent or an organic boron compound using a transition metal catalyst.
  • the reaction can be performed by subjecting an aryltin derivative, an arylzinc derivative or a base to a coupling reaction using an arylporonic acid derivative and a palladium catalyst in the presence of a base.
  • the aryl tin derivative, aryl zinc derivative or aryl carboxylic acid derivative used in this reaction differs depending on the starting materials, the solvent used, etc., and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and may be substituted.
  • heterocyclic boronic acid derivative Ariru tin derivatives having a group corresponding to a 2 introduced as Ari group, ⁇ Li Ichiru zinc derivative or ⁇ Li one Lupo Lonic acid derivatives
  • the base to be used varies depending on the starting material, the solvent to be used, and the like, and is not particularly limited as long as the reaction is not inhibited. Examples of the base include cesium carbonate, sodium carbonate, and potassium carbonate.
  • the palladium catalyst to be used depends on the starting material, the solvent to be used, and the like, and is not particularly limited as long as the reaction is not hindered. Examples of the palladium catalyst include known palladium complexes such as tetrakistriphenylphosphine palladium.
  • this reaction is preferably performed in the presence of a solvent from the viewpoint of operability and agitation, and the solvent used depends on the starting materials, reagents, etc.
  • a solvent from the viewpoint of operability and agitation, and the solvent used depends on the starting materials, reagents, etc.
  • the reaction temperature is not particularly limited and is usually from room temperature to heating under reflux, preferably from 50 to 160 ° C.
  • the reaction for producing compound (XV) by introducing A 3 into compound (xiv) is performed by coupling compound (xiv) with an organometallic reagent or an organoboron compound using a transition metal catalyst.
  • the reaction can be carried out by subjecting an arylporonic acid derivative to a coupling reaction using a palladium catalyst in the presence of an aryltin derivative, an arylzinc derivative or a base.
  • the aryl tin derivative, aryl zinc derivative or aryl poronic acid derivative used in this reaction differs depending on the starting materials, the solvent used, and the like, and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and is preferably substituted.
  • phenyltin derivative optionally substituted heterocyclic tin derivative, optionally substituted phenylzinc derivative, optionally substituted heterocyclic zinc derivative, phenylpropanoic acid derivative, optionally substituted heterocyclic boronic acid derivative such as, Ariru tin derivative having a group that corresponds to a 3 introduced as Ariru group, can be used ⁇ Li Ichiru zinc derivative or Ariruporon acid derivative.
  • the base to be used depends on the starting material, the solvent to be used, and the like, and is not particularly limited as long as the reaction is not hindered.
  • the palladium catalyst to be used is not particularly limited, and preferably includes a known palladium complex such as tetrakistriphenylphosphine palladium.
  • This reaction can be carried out in the presence of a solvent from the viewpoint of operability and stirring properties.
  • the solvent used depends on the starting materials, reagents, etc., and is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • dimethylformamide, toluene, xylene, benzene, etc. are used. is there.
  • the reaction temperature is not particularly limited and is usually from room temperature to under reflux with heating, preferably from 50 to 160 ° C.
  • the reaction for producing the pyridone compound (xvi) by deprotecting Z 3 can be carried out by several known methods.
  • the base used depends on the starting material, the solvent used, and the like, and is not particularly limited as long as the reaction is not inhibited. And preferably triethylamine, pyridine, tetramethylethylenediamine, etc.
  • Preferred examples of the copper compound to be used include copper acetate, g-hydroxo-bis [(N, N, N ', N'-tetramethyle This reaction is preferably carried out in the presence of a solvent, and the solvent to be used varies depending on the starting materials, reagents, etc., and the starting material is used without inhibiting the reaction.
  • the reaction is carried out at a temperature of 60 to under reflux with heating, preferably at 100 to 200.
  • the solvent used depends on the starting materials, reagents, etc., and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • dimethylformamide, toluene, xylene, tetralin, dichlorobenzene, nitrobenzene is used.
  • the substitution reaction with the aryl halide derivative is not particularly limited, but may be performed using a base such as potassium carbonate, sodium hydride, potassium hydride, sodium butoxide or potassium butoxide, in a solvent such as tetrahydrofuran or dimethylformamide, and ice-cooled. Or under reflux with heating, preferably at room temperature to 60.
  • the production intermediate represented by [wherein, Ala and A3a] can also be produced by the following method (Production method 5).
  • w, w and w represent the same or different halogen atoms, and the most preferred atom is a bromine atom.
  • Compound (XII) can be easily produced according to a known method or a method analogous thereto, and can also be easily obtained as a commercially available substance.
  • the step of producing compound (XI) from compound (XII) is a step of reacting compound (XII) with a base represented by the formula Z 3 OM [M represents an alkali metal atom].
  • the base varies depending on the starting material, the solvent used, and the like, and is not particularly limited as long as the reaction is not inhibited, but is preferably a sodium alkoxide, particularly preferably sodium methoxide, sodium ethoxide and the like. In such a case, the reaction is preferably carried out in an alcohol corresponding to the alkoxide used. For example, when sodium methoxide is used, methanol is used, and when sodium ethoxide is used, etc. are preferable.
  • the step of producing compound (X) from compound (XI) is a step of reacting compound (XI) with trimethoxypolane in the presence of a base.
  • the base to be used depends on the starting material, the solvent to be used and the like, and is not particularly limited as long as the reaction is not hindered.
  • the base is n-butyllithium or the like.
  • the solvent to be used depends on the starting materials, reagents and the like, and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • ethers such as tetrahydrofuran and the like are used.
  • the reaction can be terminated with an acid such as hydrochloric acid according to a standard method.
  • Process for producing compound (IX) from compound (X) with the compound (X), the Harogenoariru or halogenoalkyl hetero ⁇ reel corresponding to substituent A 3 a to be introduced, with a base and a palladium catalyst present of This is a step of producing a compound (IX) by performing a coupling reaction.
  • the palladium catalyst to be used is not particularly limited, but preferred examples are given. And palladium acetate Z-triphenylphosphine catalyst, and the like.
  • the base to be used varies depending on the starting material, the solvent to be used, and the like, and is not particularly limited as long as the reaction is not inhibited, but is preferably cesium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, or the like.
  • this step is preferably performed in the presence of a solvent from the viewpoints of operability and stirring properties.
  • a solvent from the viewpoints of operability and stirring properties.
  • the solvent used depends on the starting materials, reagents, etc., and dissolves the starting material to some extent without inhibiting the reaction. There is no particular limitation as long as it is present, but preferred are 1,2-dimethoxyethane, dimethylformamide, toluene, xylene, benzene and the like.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and is usually room temperature or under reflux with heating, and preferably 50 to 160 ° C.
  • the step of producing compound (VIII) from compound (IX) is a step of subjecting compound (II) to a deprotection reaction of Z 3 .
  • This step can be carried out by any of known methods, for example, a method of heating and refluxing compound (IX) in the presence of an acid (preferably hydrochloric acid, etc.).
  • an acid preferably hydrochloric acid, etc.
  • Protecting groups in organic synthesis 2 nd Edition it is a conventional method that is described in TW Greene and PGM Wuts (1991) and the like.
  • the step of producing the compound (VI) from the compound (Vin) is performed by subjecting the compound (VIII) and an arylpyronic acid derivative represented by the formula A la B (OH) 2 to a coupling reaction using a copper compound.
  • a step of introducing a 1 a. ⁇ Li one Ruporon acid derivative to be used is usually not particularly limited, and may be substituted phenylene Ruporon San ⁇ conductors, such as substituted optionally heterocyclic boronic acid derivative also, that corresponds to the A la introducing An arylpoic acid derivative having a group as an aryl group can be used. In this reaction, favorable results can be obtained even in the presence of a base.
  • the base to be used depends on the starting materials, the solvent to be used, and the like, and is not particularly limited as long as the reaction is not hindered. Is usually not particularly limited, and is preferably triethylamine, pyridine, tetramethylethylenediamine, or the like. Preferred examples of the copper compound used include T as copper acetate, dihydroxyoxobis [(N, N, N ,, N'-tetramethylethylenediamine) copper (II)] chloride and the like.
  • This reaction is preferably performed in the presence of a solvent,
  • the solvent used depends on the starting materials, reagents, etc., and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • N, N-dimethylformamide, dichloromethane, tetrahydrofuran is preferably performed in an oxygen atmosphere or in an air stream, and good results (reaction time reduction, yield improvement, etc.) can be obtained.
  • the step of producing compound (VII) from compound (VI) is a step of subjecting compound (VI) to a halogenation reaction.
  • the halogenation reaction can be usually performed by a known halogenation method.
  • the halogenating agent to be used depends on the starting materials, the solvent to be used, and the like, and is not particularly limited as long as the reaction is not inhibited.
  • a brominating agent such as acetic acid-bromine or N-promosuccinimide is used.
  • iodine agents such as iodine, N-iodosuccinimide, and the like.
  • production intermediates (VI) and (VII) can be produced in high yield.
  • a production intermediate of the compound of the present invention is produced by the production method, contamination of a copper compound into a final product can be easily prevented, and a product satisfying the point of safety (toxicity, etc.) can be obtained.
  • Invention compounds can be provided. Therefore, this production method is extremely excellent in terms of yield and safety both experimentally and industrially.
  • a 1 a and A 3 a respectively identical or different optionally C 6 _ 4 aromatic optionally have a substituent each hydrocarbon cyclic group or 5 to 1 4-membered aromatic heterocyclic R represents a hydrogen atom or a halogen atom.
  • the novel compound or a salt thereof is useful as a production intermediate in the production of the compound (I) or a salt thereof according to the present invention.
  • R include a hydrogen atom and a bromine atom.
  • Y 1 Y 2 and Y 3 each represent the same or different substituents
  • a 1 A 2 and The most preferable group for A 3 is a C 6 —i 4 aromatic hydrocarbon cyclic group or a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group which may have a substituent.
  • the substituents on AA 2 and A 3 in the compound according to the present invention represented by the formula (1) can be converted by various reactions.
  • a typical method is as follows, for example.
  • ⁇ 2 and / or ⁇ 3 is a nitro group
  • various reactions are known as conversion of a functional group from a nitro group
  • the method and the result obtained by the conversion are not particularly limited.
  • the reduction conditions are not particularly limited, but preferred conditions include a method in which iron, zinc or tin is allowed to act under acidic conditions, and a hydrogenation method using palladium, rhodium, ruthenium, platinum or a complex thereof as a catalyst.
  • ⁇ ⁇ 2 and ⁇ or ⁇ 3 are an alkoxy group
  • conversion of the alkoxy group into a functional group includes, for example, alcohol removal by deprotection.
  • a method for converting into a derivative is given.
  • the alcohol derivative produced by this method can be further converted to an ester compound by a reaction with a carboxylic derivative and a dehydration condensation reaction with an acid chloride, and can be converted to an ester compound by a Mitsunobu reaction or a condensation reaction with a halogen compound. Etc. can be easily converted.
  • Y ⁇ 2 and ⁇ or ⁇ 3 are aldehyde groups
  • various reactions are known as functional group conversion from the aldehyde group, and the method and the result of the conversion are not particularly limited.
  • a method of converting to a carboxylic acid derivative by a reaction can be mentioned.
  • the carboxylic acid derivative generated by this method can be easily converted to an ester compound, a ketone compound, or the like by a known method or the like.
  • an alcohol derivative is obtained by a reduction reaction
  • an amine derivative is obtained by a reductive amination reaction
  • a secondary alcohol compound is obtained by an addition reaction of an organometallic reagent
  • various alkyl compounds are obtained by a Wittig reaction.
  • Y 2 and / or 3 is a halogen atom
  • examples of the method of converting a halogen atom as a substituent into a functional group include a method of converting into a nitrile derivative by a substitution reaction.
  • it can be easily converted to a wide variety of compounds via, for example, organic lithium, organic magnesium, organic tin, organic zinc, organic boronic acid derivatives and the like.
  • the above is a typical example of the method for producing the compound (I) according to the present invention.
  • the starting compound in the production of the compound of the present invention may form a salt or hydrate and does not inhibit the reaction. If so, there is no particular limitation.
  • the compound (I) according to the present invention is obtained as a free form, the compound (I) can be converted into a salt which may be formed by the compound (I) according to a conventional method.
  • various isomers obtained from the compound (I) according to the present invention are usually Purification and isolation by using separation means such as recrystallization, diastereomeric salt method, enzymatic resolution method, and various chromatographic methods (eg, thin-layer chromatography, column chromatography, gas chromatography, etc.) Can be done.
  • separation means such as recrystallization, diastereomeric salt method, enzymatic resolution method, and various chromatographic methods (eg, thin-layer chromatography, column chromatography, gas chromatography, etc.) can be done.
  • the compound represented by the formula (I) or a salt thereof or a hydrate thereof according to the present invention can be formulated by a commonly used method.
  • Preferred dosage forms are tablets, powders, and fine granules.
  • Preparations granules, coated tablets, capsules, syrups, lozenges, inhalants, suppositories, injections, ointments, eye ointments, eye drops, nasal drops, ear drops, cataplasms, lotions And the like.
  • commonly used excipients, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents and, if necessary, stabilizing agents, emulsifiers, absorption enhancers, surfactants, pH Modifiers, preservatives, antioxidants, etc. can be used, and components commonly used as raw materials for pharmaceutical preparations can be combined and formulated into pharmaceutical preparations in the usual way.
  • These components include, for example, (1) animal and vegetable oils such as soybean oil, tallow, and synthetic glycerides; (2) hydrocarbons such as liquid paraffin, squalane, and solid paraffin; Oil; (4) higher alcohols such as cetostearyl alcohol and behenyl alcohol; (5) silicone resin; (6) silicone oil; (7) polyoxyethylene fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan Surfactants such as fatty acid esters, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, and polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer; (8) hydroxyethyl cellulose, polyacrylic acid, carboxyvinyl polymer, polyethylene glycol, and polyvinyl alcohol (9) Lower alcohols such as ethanol and isopropanol; (10) Polyhydric alcohols such as glycerin, propylene glycol, dipropylene glycol, and sorby-1-yl; (11) Sugars such as glucose and sucrose
  • excipients such as lactose, corn starch, sucrose, glucose, glucose, mannitol, sorbitol, crystalline cellulose, silicon dioxide, etc .
  • binders such as polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, methyl cellulose, ethyl cellulose, Gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polypropylene glycolpolyoxyethylene- 3)
  • Disintegrators include, for example, starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, calcium citrate, dextrin, pectin.
  • As lubricants for example, magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, hardened vegetable oil, etc .; 5) As coloring agents, they are permitted to be added to pharmaceutical products. 6) As flavoring agents, cocoa powder, heart-shaped brain, aromasan, heart-shaped oil, dragon brain, cinnamon powder, etc .; 7) Ascorbic acid, ascorbic acid, ⁇ -tocopherol, etc., each of which is permitted to be added to pharmaceuticals Used.
  • Oral preparations are prepared by adding excipients and, if necessary, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents, etc. to the compound of the present invention or a salt thereof, and then using a conventional method. More powders, fine granules, granules, tablets, coated tablets, capsules, etc. 2) In the case of tablets and granules, of course, sugar coating, gelatin coating and other appropriate coating may be used if necessary. 3) In the case of liquid preparations such as syrups, injection preparations, eye drops, etc., ⁇ adjusters, solubilizers, tonicity agents, etc. Add a suspending agent, antioxidant, etc. and formulate it in a usual manner.
  • the solution it can be a lyophilized product, and the injection can be administered intravenously, subcutaneously, or intramuscularly.
  • the suspending agent include methylcellulose, polysorbate 80, hydroxyethyl cellulose, gum arabic, tragacanth powder, sodium carboxymethylcellulose, polyoxyethylene sorbin monolaurate, and the like.
  • Preferred examples of the adjuvant include polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate 80, nicotinamide, and polyoxyethylene sorbitan monolaurate; preferred examples of the stabilizer include sodium sulfite and sodium metasulfite.
  • Preferable examples of the preservative include methyl paraoxybenzoate, ethyl parahydroxybenzoate, sorbic acid, phenol, cresol, chlorocresol and the like.
  • the production method is not particularly limited, and it can be produced by an ordinary method. You.
  • base materials to be used various raw materials usually used for pharmaceuticals, quasi-drugs, cosmetics, etc. can be used.For example, animal and vegetable oils, mineral oils, ester oils, waxes, higher alcohols, fatty acids Raw materials such as silicone oil, surfactants, phospholipids, alcohols, polyhydric alcohols, water-soluble polymers, clay minerals, and purified water.
  • Oxidizing agents, chelating agents, preservatives and fungicides, coloring agents, fragrances and the like can be added. Furthermore, if necessary, a component having a differentiation-inducing effect, a blood flow enhancer, a bactericide, an anti-inflammatory agent, a cell activator, a bimin, an amino acid, a humectant, a keratolytic agent, and the like may be added. it can.
  • the dosage of the medicament according to the present invention varies depending on the degree of symptoms, age, gender, body weight, dosage form-type of salt, difference in sensitivity to drugs, specific type of disease, etc.
  • g to 10 g preferably 100 g to 5 g, more preferably 100 g to 100 mg by oral administration per day, and about 30 g to 10 g by injection. g, preferably 100 g to 500 mg, more preferably 100 to 300 mg, each in one or several divided doses.
  • a novel compound (I) having excellent AMPA receptor and Z or kainate receptor inhibitory activity, and having high utility as a medicine could be provided.
  • a useful production method and a production intermediate for producing the compound or a salt thereof could be provided.
  • the compound according to the present invention can be obtained in a high yield, and a highly safe compound can be obtained.
  • the compound (I) according to the present invention can suppress the neurotoxicity of excitatory neurotransmitters and exert an excellent neuroprotective action as a medicine.
  • the compounds according to the present invention are useful as therapeutic, preventive and ameliorating agents for various neurological diseases, such as acute neurodegenerative diseases (eg acute cerebrovascular disorder, subarachnoid hemorrhage, head trauma, spinal cord injury, Neuropathy due to hypoxia or hypoglycemia), chronic neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, spinocerebellar degeneration, etc.), epilepsy, hepatic encephalopathy, peripheral Neuropathy, parkinsonism, spastic paralysis, pain, neuralgia, schizophrenia, anxiety, drug dependence Illness, nausea, vomiting, dysuria, visual impairment due to glaucoma, hearing impairment due to antibiotics, food poisoning, infectious encephalomyelitis (eg HIV encephalomyelitis), cerebrovascular dementia, dementia due to meningitis and neurological symptoms Useful as a therapeutic and prophylactic agent.
  • acute neurodegenerative diseases eg acute cerebrovascular disorder
  • the compound according to the present invention is useful as a therapeutic or prophylactic agent for demyelinating diseases, and particularly, for example, encephalitis, acute sporadic encephalomyelitis, multiple sclerosis, acute polyneuropathy, guinea-pig.
  • Barre syndrome Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, Marchifava-Bignami disease, central pontine medullary dysplasia, optic neuromyelitis, Devic disease, Baro disease, HIV myelopathy, HTLV myelopathy, progression It is useful as a therapeutic or prophylactic agent for polyfocal leukoencephalopathy, secondary demyelinating disease (CNS erythematosus, polyarteritis nodosa, Siedalen syndrome, sarcoidosis, cerebral vasculitis, etc.) .
  • CNS erythematosus polyarteritis nodosa
  • Siedalen syndrome sarcoidosis
  • cerebral vasculitis etc.
  • the precipitated crystals are collected by filtration, dissolved in a mixed solvent of ethyl acetate and getyl ether, washed successively with an aqueous solution of sodium thiosulfate, water, a 1N sodium hydroxide solution and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then dried.
  • the reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate system), and recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 5.67 g (yield: 52%) of the title compound.
  • ⁇ -band R (400MHz, CDClg); ⁇ (ppm) 6.72 (d, 1H), 7.20 (ddd, 1H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.73 (dt, 1H), 8.12-8.15 (m , 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.60-8.64 (m, 1H).
  • reaction solution was purified by NH silica gel short column (eluted with ethyl acetate), and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting crude crystals were washed with getyl ether to give the title compound (24.26 g, yield: 99%). .
  • Tetrakistriphenylphosphine palladium l.Og was added to a solution of 6.3 g of 3,5-dibromo-2-methoxypyridine and 8.1 g of 2-tributylstannylpyridine in 100 ml of dimethylformamide, and the mixture was stirred at 120 under nitrogen atmosphere for 2 hours. . After returning to room temperature, the solvent was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over magnesium sulfate. The solvent was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel gel chromatography (ethyl acetate hexane 1: 3) to obtain 2.8 g of the title compound as a pale yellow powder.
  • reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate system) to obtain 3.23 g of the title compound.
  • ⁇ -band R 400MHz, CDCl 3 ); ⁇ (ppm) 3.84 (s, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.82-6.87 (m, 2H), 7.20 (dd, 1H), 7.26-7.30 (m , 1H), 7.45 (td, 1H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.72-7.80 (m, 3H), 8.29 (s, 2H), 8.56-8.61 (m, 1H).
  • ⁇ -band R 400MHz, CDCl 3 ); d (ppm) 2.00 (s, 3H), 7.11-7.14 (m, 1H), 7.21 (ddd, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.44-7.49 (m , 2H), 7.59 (d, 1H), 7.66 (td, 1H), 7.70-7.77 (m, 4H), 8.25 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.58-8.61 (m, 1H).
  • ⁇ -band R 400MHz, CDClg; ⁇ (ppm) 2.91 (s, 3H), 4.36 (d, 2H), 5.00-5.06 (m, 1H), 7.22 (ddd, 1H), 7.43-7.49 (m, 3H), 7.50-7.55 (m, 2H), 7.61 (ddd, 1H), 7.64 (ddd ; 1H), 7.73-7.79 (m, 3H), 8.28-8.31 (m, 2H), 8.60 (ddd, 1H) .
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, water and ethyl acetate were added, the organic layer was separated, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, the desiccant was removed by filtration, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography. Purification by hexane (hexane-ethyl acetate system) gave 4.8 g of the title compound as a colorless amorphous.
  • [ ⁇ + + ⁇ ] 198 iss3 ⁇ 4H-IS3 '(BZ' P) S8'8 '(HI £ PPP) I9 "8' (HI ' ⁇ ) 08 ⁇ 8' (HI ') 6S-8' (H8 ' ⁇ ) ⁇ 8 N ⁇ - ⁇ -time £ (H I 'P N 9 ⁇ ' ( ⁇ 'V) l9'L' (HS ' ⁇ LQ'L - 9'L' (HI 'V ⁇ GVL' (HI ' ⁇ ) 9Z 'L- £ Z' L ( ⁇ dd) ⁇ (3 ⁇ 4> ⁇ ' ⁇ ⁇ ⁇ ) ⁇
  • ⁇ -band R 400MHz, CDClg; ⁇ (ppm) 3.35 (dd, 1H), 4.52 (dd, 1H), 4.62 (dd, 1H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.35 (dd, 1H) , 7.46-7.57 (m 5 3H), 7.60-7.69 (m, 3H), 7.72-7.81 (m, 3H), 8.26 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.58-8.62 (m, 1H) .
  • ⁇ -band R 400MHz, DMSO-d 6 ); ⁇ (ppm) 7.34-7.42 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.70-7.78 (m, 3H), 7.84-7.90 (m, 2H), 7.96 (dt, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.47 (dd, 1H), 8.71-8.74 (m, 1H), 8.88 (d, 1H).
  • Example 1 6 2 5- (5-Acetoxypyridin-2-yl) 1-3- (2-Cyanophenyl) -11-phenyl-1,2-dihydropyridin-2-one
  • ⁇ -band R 400MHz, DMSO-d 6 ); ⁇ 5 (ppm) 6.44 (d, IH), 7.08 (brs, IH), 7.47 (dd, IH), 7.52-7.62 (m, 6H), 8.02- 8.06 (m, IH), 8.18 (d, IH), 8.62 (d, IH), 8.68 (dd, IH), 8.82 (dd, IH).
  • ⁇ - Ran R 400MHz, CDC1 3); ⁇ (ppm) 7.03-7.14 (m, 3H), 7.17-7.33 (m, 4H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, 2H) , 7.59 (br s, 1H), 7.68-7.76 (m, 2H), 8.02 (d, 1H), 8.54-8.57 (m, 1H), 8.58 (br s, 1H), 9.00 (d, 1H).
  • N-alkyl amide was prepared by a conventional method using 5.94 g of bromocyclopentane and 5.50 g of potassium carbonate, 3-bromo-1-cyclopentyl-5- (2-pyridyl) -1,2-dihydropyridin-2-one 506 mg was obtained, and 120 mg of the title compound was obtained from 150 mg according to Example 32.
  • ⁇ -paint R 400MHz, CDClg; ⁇ (ppm) 1.73-2.02 (m, 6H), 2.23-2.35 (m, 2H), 5.37 (quintet, IH), 7.20 (ddd, IH), 7.45 (ddd, IH), 7.57 (d, IH), 7.64 (ddd, IH), 7.70-7.79 (m, 3H), 8.11 (d, IH), 8.36 (d, IH), 8.59-8.63 (m, IH).
  • Example 18 According to Example 18 from 1.02 g of 3-bromo-1- (3-methoxyphenyl) -5- (2-pyridyl) -1,2-dihydropyridin-2-one synthesized according to Reference Example 6, 0.99 g of 1- (3-hydroxyphenyl) -5- (2-pyridyl) -1,2-dihydropyridin-2-one was obtained. This was dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran and 10 ml of ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, and 1.52 g of triphenylphosphine and 1.36 g of N-benzyloxycarbonyl-4-piperidinol were added.
  • ⁇ -band R 400MHz, CDClg; ⁇ (ppm) 7.19-7.30 (m, 4H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 4H), 7.44-7.45 (m, 1H), 7.46-7.47 (m, 1H), 7.55-7.61 (m, 3H), 7.61-7.66 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.81-7.84 (m, 1H), 7.87 (d, 1H).
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure and dissolved in dichloromethane. This solution was added dropwise to a solution of 22 mg of 2-aminobenzothiol in dichloromethane under ice-cooling. The temperature was raised to room temperature, dichloromethane was distilled off under reduced pressure, 1 ml of polyphosphoric acid was added, and the mixture was stirred at 180 ° C overnight. After cooling to room temperature, the reaction solution was neutralized with a 1N aqueous sodium hydroxide solution and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution under ice cooling, and extracted with ethyl acetate.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure and dissolved in dichloromethane. This solution was added dropwise to a solution of 19 mg of 2-aminophenol in dichloromethane under ice-cooling. The temperature was raised to room temperature, dichloromethane was distilled off under reduced pressure, 1 ml of polyphosphoric acid was added, and the mixture was stirred at 180 ° C for a while. After cooling to room temperature, the reaction solution was neutralized with a 1N aqueous sodium hydroxide solution and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution under ice cooling, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate system) to give the title compound as white crystals (3 mg).
  • triphenylphosphine polymer 3 mmol / g resin
  • 30 mg of 1,1′-azobis ( ⁇ , ⁇ -dimethylformamide) were added, and the mixture was stirred overnight at 60 ° C. After cooling to room temperature, ethyl acetate was added.
  • the triphenylphosphine polymer was removed by filtration through Celite, and the filtrate was washed with water and a 1N aqueous solution of sodium hydroxide. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate system) to obtain 12 mg of the title compound.
  • 5-Bromo-1-phenyl-3-iodo-1,2-dihydridopyridin-2-one and 2-chlorophenylporonic acid obtained according to the synthesis of Reference Example 3, 5-bromo-3- (2 30 mg of 1-phenyl-1,2-dihydropyridin-2-one was dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran and lmg of [1,3-bis (diphenylphosphino) propane] nickel (II) was added. While stirring under a nitrogen atmosphere, 0.1 ml of cyclohexylmagnesium chloride (2.0 M ether solution) was added dropwise. After stirring overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere, the mixture was heated under reflux for 1 hour.
  • ⁇ -band R 400MHz, CDClg; ⁇ (ppm) 1.22-1.52 (m, 5H), 1.73-1.80 (m, 1H), 1.81-1.89 (m, 2H), 1.97-2.04 (m, 2H), 2.90-2.99 (m, 1H), 7.18 (ddd, 1H), 7.53-7.55 (m, 6H), 7.71 (td, 1H), 7.78 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.59 (ddd, 1H).

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Description

明細書
1，2 -ジヒドロピリジン化合物、 その製造法およびその用途 技術分野
本発明は、 新規化合物、 その塩、 それらの水和物およびそれらの製造方法に 関し、 さらに詳しくは非 NMD A受容体、 特に AM P A受容体阻害剤として有 用なピリドン化合物、 その塩およびそれらの水和物に関する。 従来の技術
グルタミン酸ゃァスパラギン酸は、 認識、 記憶、 運動、 呼吸、 心血管の調節、 感覚などの神経機能に関与する重要なアミノ酸で、 興奮性神経伝達物質ともよ ばれる。 その生理活性の発現には、 特異的受容体との相互作用が重要で、 一般 に、 イオンチャンネル型と G—タンパク質結合型の 2つのタイプの受容体が知 られている。 前者はさらに、 N—メチルー D—ァスパラギン酸 （NMD A) 受 容体、 α—ァミノ— 3—ヒドロキシー 5—メチルー 4—イソキサゾ一ルプロピ オン酸 （ΑΜ Ρ Α) 受容体、 カイニン酸受容体等に分類される。 一方、 興奮性 神経伝達物質としてのアミノ酸は、 中枢神経を異常に興奮させる等して、 神経 毒性を誘発することでも知られている。 この毒性は、 神経細胞死を伴うほど深 刻で、 各種神経疾患を引き起こすことが認められている。 主な神経疾患として は、 脳虚血、 頭部外傷、 脳脊髄損傷、 アルツハイマー病、 パーキンソン病、 筋 萎縮性側索硬化症 （AL S ) 、 ハンチン卜ン舞踏病、 A I D S性神経障害、 て んかん、 低酸素状態後に観察される神経変性、 精神障害、 運動機能障害、 痛み、 痙性、 食物中の毒素による神経障害、 各種神経変性疾患、 各種精神性疾患、 慢 性疼痛、 偏頭痛、 癌性疼痛、 糖尿病性神経障害に由来する疼痛等が知られてい る。 これらは、 発症のメカニズム等未解明な点が多く、 治療に有効な医薬も未 だ見出されていない重篤な疾患であるが、 興奮性神経伝達物質の過剰放出/蓄 積、 受容体発現パターンの変化等と関係が深いと考えられている。 例えば、 卒 中 （Stroke) ゃ脳虚血、 頭部外傷、 脊髄損傷において、 脳脊髄液中や血漿中の グルタミン酸濃度が上昇しているとの報告が る （Castillo, J" Dazalos, A. and Noya, M.， Lancet 1997, 346: 79-83など） 。 グルタミン酸、 NMD A、 AM P A、 カイニン酸等を神経細胞に過剰に作用させると神経障害が起きるとの報告 もある (Meldrum, B" Brain Res. Reviews, 18, 293, 1993) 。 アルツハイマー 病においては、 ]3 -アミロイドタンパク質がグルタミン酸の神経毒性を高めると の報告や、グルタミン酸の放出を亢進させるとの報告がある（Arias, C, Arrieta, I. and Tapia, R., J. Neurosci. Res" 1995， 41: 561-566など） 。 パーキンソン病 においては、 L -ドーパの水酸化物が AM P A受容体を活性化して （Cha, J.J.， et.al., Neurosci. Lett. 1991, 132: 55-58) 神経毒性を高めるとの報告がある
(Olney, J.W., et.al., 1990, 108: 269-272, Rosenberg, P.A., et.al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88: 4865-4869) 。 また、 L -ド一パがフリ一ラジカルが、 産生を促し酸化的ストレスの上昇を招くとの報告がある （Smith, T.S., et.al., Neuroreport 1994, 5: 1009-1011) 。 ハンチントン舞踏病においては、 グルタミ ン酸の放出を阻害する物質が症状の改善に効果的であるとの報告がある。 A L Sにおいては、 その病理へのグルタミン酸の関与を示す多くの報告がある。 A I D S患者が認識神経機能欠損症にかかる場合があるが、 この神経疾患におい てもグルタミン酸の関与が示唆されている。 例えば、 H I Vウィルスのェンべ ロープにある糖タンパク質、 g p l 2 0は、 星状膠細胞によるグルタミン酸の 取込みを抑制するが (Dreyer, E.B., Eur. J. Neurosci. 1995, 7: 2502-2507, Uhsijima, H.， et.al., Eur. J. Neurosci. 1995, 7: 1353-1359) 、 グル夕ミン酸の 放出を阻害する物質が g p 1 2 0による神経変性を抑制するとの報告がある
(Sindou, P., et.al., J. Neurosci. 1994, 126: 133-137, Muller, W.E.G., et.al., Eur. J. Pharmacol. Molec. Pharmacol. 1992, 226: 209-214, Lipton, S.A., Neurology 1992, 42: 1403-1405) 。 アレルギー性脳脊髄炎に関しては、 同炎症 が起きているマウスには、 細胞外から取込んだグルタミン酸を分解する酵素が 欠損しているとの報告がある （Hardin-Pouzet， H.， Glia. 1997， 20: 79-85) 。 ォ リーブ橋小脳変性症は、 時にパーキンソン病を合併することがある疾患で、 A MPA受容体を構成するサブユニット GluR2 の抗体が見出されており
(Gahring, L.C., Neurology 1997, 48: 494-500) 、 ォリーブ橋小脳変性症と A MPA受容体との関連が示唆されている。 てんかんに関連する報告として、 A MPA受容体中に GluR2を構成できないマウスでは、 AMPA受容体の Ca2 + 透過性が増大し、 発作を起こして死に至り易いとの報告がある （Brusa,R. Science 1995, 270: 1677-1680) 。 その他に、 NBQX ( 2 , 3 -ジヒドロキシ - 6 -ニトロ- 7-スルファモイル-ベンゾ [flキノキサリン、 Sheardown et al., Science, 247, 571, 1990) をはじめとする AM P A受容体阻害化合物が、 抗不安および抗 痙攣作用を有するとの報告や （J. Pharmacol. Exp. Ther., 260, 742, 1992 Pharmacol. Biochem. Behavior, 1998, 60: 119-124) 、 排尿障害、 薬物乱用や痛 み等と AMP A受容体/カイニン酸受容体との関連についても報告がある （J. Pharmacol. Exp. Ther., 280, 894-904, 1997 Ne science Letters, 268: 127- 130, 1999) 。
前記神経疾患の治療には、 興奮性神経伝達物質受容体に対し拮抗作用を示す 物質が有用であると期待することができる。 現在、 とりわけ AMPA受容体や カイニン酸受容体をはじめとする非 NMD A受容体に拮抗作用を有する物質の 有用性が期待されている。 例えば、 WO00/01376には、 グルタミン酸 と AMP A受容体および Zまたはカイニン酸受容体との相互作用を阻害する物 質が、 各種脱髄性疾患 （例えば脳炎、 急性散在性脳脊髄炎、 多発性硬化症、 急 性多発性根神経炎 （ギラン-バレー症候群、 等） 、 慢性炎症性脱髄性多発神経障 害、 Marchifava-Bignanii病、中心性橋延髄崩壊症、視神経脊髄炎（デビック病）、 バロ病、 H I V性ミエ口パシー、 HTLV性ミエ口パシー、 進行性多巣性白質 脳症、 二次性脱髄性疾患、 等；二次性脱髄性疾患としては例えば CNSエリテ マト一デス、 結節性多発動脈炎、 シエーダレン症候群、 サルコイドーシス、 乖 離性脳血管炎、 等） の治療に有用であるとの報告がある。 AMP A受容体-力 ィニン酸受容体に阻害作用を有する化合物としては、 例えば以下の化合物につ いて報告がある。
(1) 下記式で表わされる競合的 AMP A受容体阻害化合物。
Figure imgf000006_0001
( 2 ) 下記式で表わされる非競合的 AM PA受容体阻害化合物 c
Figure imgf000006_0002
(3) その他、 WO 94/25469、 WO 96/10023および US 53 56902号公報等において、 キノキサリンジオン骨格を有する競合的 AMP A受容体阻害化合物に関する報告があり、 また、 WO 95/01357、 WO 97/28135、 WO 97/28163、 WO 97/43276、 W097 /34878、 W〇 98/38173、 EP 802195および D E 1964 3037号公報等において、 非競合的 AMP A受容体阻害化合物に関する報告 がある。 一方、 .1， 2-ジヒドロピリジン化合物として、 W098Z55480号公報 ί; おいて、 GABAAひサブュニッ卜のリガンドとしての式
Figure imgf000007_0001
〔式中、 Rは水素原子、 （^_6アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C 2— 6ァルキ ニル基、 アルコキシ基等を示す； Vは CH または N を示す； Wは 〇 ま たは S を示す； Xは無置換もしくは C 6アルキル基、 CF3、 シァノ基、 二 トロ基、 ハロゲン等から選ばれる 1以上の基で置換されたフエニル基または無 置換もしくは アルキル基、 CF3、 ハロゲン等から選ばれる 1以上の基で 置換された芳香族複素基； Yは水素原子、 （^_6アルキル基、 C2_6アルケニル 基、 C2— 6アルキニル基、 ァリール基等を示す； Zはハロゲン、 C3— 6シクロア ルキル基、 （^ - 6アルキルチオ基、 C2— 6アルケニルチオ基、 ァリール基等を示 す。 〕 で表される化合物またはその塩や、 WO 00/07988号公報におい て、 てんかんの治療に有用な式
Figure imgf000007_0002
〔式中、 nは 0、 1、 2、 3、 4または 5を示す； Xは水素原子、 C^— C^y ルキル基、 一 C4アルコキシ基、 トリフルォロメチル基、 トリフルォロメ卜 キシ基またはハロゲンを示す； Aはァミノ基、 ^— C4アルキルアミノ基、 - 〇4ジアルキルアミノ基、 モルフオリノ基、 ピペリジノ基またはピロリジノ基を 示す。 〕 で表わされる化合物等、 従来からいくつか報告がなされているが、 A MP A受容体 ·カイニン酸受容体との関連についてはまったく知られていない。 上記の如く、 医薬として有用な AM P A受容体ノ力ィ二ン酸受容体阻害化合 物の提供が切望されている。 しかしながら、 優れた AMP A受容体およびノま たはカイニン酸受容体阻害作用を示し、 かつ、 医薬としても有用性が高く臨床 で有効に作用する化合物は未だ見出されていない。 すなわち、 本発明の目的は、 興奮性神経伝達物質の神経毒性を抑制し、 かつ、 医薬としても優れた神経保護 作用を発揮し各種神経疾患の洽療 ·予防 ·改善剤として有用な AMP A受容体 および/またはカイ二ン酸受容体阻害化合物を探索し見出すことにある。 発明の開示
本発明者らは、 上記事情に鑑み、 精力的に研究を重ねた結果、 式
Figure imgf000008_0001
〔式中、 Qは NH、 0または Sを示し； R 、 R2、 R3、 R4および R5は同一ま たは相異なって水素原子、ハロゲン原子、 C i _ 6アルキル基または式一 X— A〔式 中、 Xは単結合、 置換基を有していてもよい (^_6アルキレン基、 置換基を有し ていてもよい C2_6アルケニレン基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニ レン基、 一 O—、 一S―、 一 CO—、 -SO-, —S02—、 -N (R6) 一、 一 N (R7) -CO-, 一 CO - N (R8) 、 — N (R9) - CH2 -、 一 CH2 — N (R10) 一、 —CH2— CO—、 —CO - CH2—、 — N (R11) — S (O) m―、 -S (O) n-N (R12) 一、 一 CH2— S (〇） p―、 -S (O) q-C
H. CH2— O—、 一 O— CH2—、 一 N (R13) -CO-N (R14) または— N (R15) -CS-N (R16) ― 〔式中、 R6、 R7、 R8、 R9、 R1 0、 R' R12、 R13、 R14、 R 15および R 16は水素原子、 ^— 6アルキル基 または ^ 6アルコキシ基を示し； m、 n、 pおよび Qはそれぞれ独立に整数 0、 1または 2を示す〕 を示し； Aはそれぞれ置換基を有していてもよい C3_8シク 口アルキル基、 C3 8シクロアルケニル基、 5乃至 14員非芳香族複素環式基、 C6 14芳香族炭化水素環式基または 5乃至 14員芳香族複素環式基を示す〕 で 表わされる基を示す 〔但し、 R1, R2、 R3、 R4および R5のうち 3つの基は常 に同一または相異なって一 X— Aを示し、 残る 2つの基は常に水素原子、 ハロ ゲン原子または — 6アルキル基を示す〕 ；但し、 上記定義において、 （1)Qが 〇で、 R1および R 5が水素原子で、 且つ、 R2、 R3および R4がフエニル基であ る場合、 （2)Qが 0で、 R1および R 4が水素原子で、 且つ、 R2、 R3および R5 がフエニル基である場合、 並びに、 （3)Qが 0で、 R1および R 2が水素原子で、 且つ、 R3、 R4および R 5がフエニル基である場合は除かれる。 〕 で表わされる 新規な化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を合成することに成功する とともに、 該化合物またはその塩を製造するための優れた方法、 並びに、 該製 造法における有用な製造中間体を見出すことに成功し、 更に、 予想外にも、 前 記化合物 （I) もしくはその塩またはそれらの水和物が優れた AMP A受容体 拮抗作用を示すことを見出し、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、 （1) 前記式 （I) で表わされる化合物もしくはその 塩またはそれらの水和物、 （2) 前記 （1) において式
Figure imgf000009_0001
〔式中、 Qは NH、 Oまたは Sを示し； X1、 X2および X3は同一または相異な つて単結合、置換基を有していてもよい アルキレン基、置換基を有してい てもよい C2— 6アルケニレン基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキニレン 基、 一 0—、 一S—、 一 CO—、 一SO—、 一 S〇2—、 -N (R6) 一、 一 N
(R7) 一 CO -、 一 CO - N (R8) 一、 — N (R9) 一 CH2—、 一 CH2— N
(R10) 一、 一 CH2— CO—、 一 C〇一CH2—、 -N (R11) — S (O) M 一、 一 S (O) N-N (R12) ―、 -CH2-S (O) P -、 一 S (O) Q-CH
2_、 一 CH2 - O—、 一 O— CH2 -、 — N (R13) —CO - N (R14) —ま たは一 N (R15) -CS-N (R16) 一 〔式中、 R6、 R7、 R8、 RG、 R10、 R L L、 RL2、 R L3、 RL4、 R i sおよび Rl 6は水素原子、 d— 6アルキル基また は (^— 6アルコキシ基を示し； m、 n、 pおよび Qはそれぞれ独立に整数 0、 1 または 2を示す〕'を示し； A A2および A3は同一または相異なってそれぞれ 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 C3— 8シクロアルケニル基、 5乃至 14員非芳香族複素環式基、 C6— 14芳香族炭化水素環式基または 5乃至 14員芳香族複素環式基を示し； R17および R18は同一または相異なって水素 原子、 ハロゲン原子または ^— 6アルキル基を示す。〕 で表わされる化合物もし くはその塩またはそれらの水和物、 （3) 前記 （2) において X1、 X2および X 3が (1)単結合、 （2)下記置換基群 aより選ばれる 1個以上の基でそれぞれ置換 されていてもよい アルキレン基、 C2— 6アルケニレン基もしくは C2_6ァ ルキニレン基、 （3)— 0—、 （4)— S―、 （5)— CO—、 （6)— SO—、 （7)—S〇2—、 (8)— N (R6) 一、 （9)一 N (R7) -CO-,' (10)— CO— N (R8) 一、 (11) 一 N (R9)一 CH2_、（12)— CH2— N (R10)一、 （13)— CH2— C O—、 (14) 一 CO— CH2—、 （15)— N (R11) — S (〇） m—、 （16)— S (O) n-N (R 12) 一、 （Γ7)— CH2_S (O) p—、 （18)— S (〇） — CH2—、 (19)-CH2 — 0_、（20)— O— CH2— 、（21)— N (R13)—CO— N (R14)一または (22) — N (R15) -CS-N (R16) 一 〔式中、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R1 \ R12、 R13、 R14、 R15、 R16、 m、 n、 pおよび Qは前記請求項 1に記 載の定義とそれぞれ同意義を示す〕 であり、 A A 2および A 3が下記置換基群 bから選ばれる 1個以上の基で置換されていてもよい C3_8シクロアルキル基、 C3_8シクロアルケニル基、 · 5乃至 14員非芳香族複素環式基、 C6_14芳香族 炭化水素環式基または 5乃至 14員芳香族複素環式基である化合物もしくはそ の塩またはそれらの水和物 （ぐ置換基群 a>水酸基、 ハロゲン原子およびニト リル基からなる群；く置換基群 b>(l)水酸基、 （2)ハロゲン原子、 （3)二トリル基、 (4)ニトロ基、 （5)水酸基、 二トリル基、 ハロゲン原子、 （^_6アルキルアミノ基、 ジ アルキル） アミノ基、 C2— 6アルケニルァミノ基、 ジ （C2_6ァルケ ニル） アミノ基、 C2_6アルキニルァミノ基、 ジ （C2_6アルキニル） アミノ基、 N— C — 6アルキル一 N— C2— 6アルケニルァミノ基、 N—（^_6アルキル一 N 一 C2_6アルキニルァミノ基、 N— C2_6アルケニル— N— C2_6アルキニルァ ミノ基、 ァラルキルォキシ基、 TBDMSォキシ基、 ^— 6アルキルスルホニル アミノ基、 アルキルカルボニルォキシ基、 C2_6アルケニルカルボニルォ キシ基、 C2_6アルキニルカルポエルォキシ基、 N— アルキル力ルバモイ ル基、 N— C 2 _ 6アルケニルカルバモイル基および N— C i— 6アルキニルカルバ モイル基からなる群より選ばれる 1個以上の基でそれぞれ置換されていてもよ い — 6アルキル基、 C2— 6アルケニル基または C2_6アルキニル基、 アルキルァミノ基、 ァラルキルォキシ基および水酸基からなる群より選ばれる 1個以上の基でそれぞれ置換されていてもよい アルコキシ基、 C2_6アル ケニルォキシ基または C2— 6アルキニルォキシ基、 （7)水酸基、 二トリル基、 ノ、 ロゲン原子、 アルキルアミノ基、 ァラルキルォキシ基、 TBDMSォキシ 基、 — 6アルキルスルホニルァミノ基、 ^— 6アルキルカルポニルォキシ基お よび アルキル力ルバモイル基からなる群より選ばれる 1個以上の基でそ れぞれ置換されていてもよい C _ 6アルキルチオ基、 C 2 _ 6アルケニルチオ基ま たは C2— 6アルキニルチオ基、 （8)0^6アルコキシ基、 アミノ基、 C — 6アルキ ルァミノ基、 ジ（Ci— 6アルキル） アミノ基、 C2— 6アルケニルァミノ基、 ジ（C
2— 6アルケニル） アミノ基、 C2— 6アルキニルァミノ基、 ジ (C2— 6アルキニル) アミノ基、 N-Ci_6アルキル一 N _ C 2 _ 6アルケニルァミノ基、 N— C 一 6ァ ルキル— N— C 2 _ 6アルキニルァミノ基および N— C 2 _ 6アルケニル _ N— C 2 _6アルキニルァミノ基からなる群より選ばれる基で置換されたカルボ二ル基、 アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 Ci— 6アルキ ルスルホニル基、 C 2— 6アルケニルスルホニル基、 C 2— 6アルキニルスルホニル 基、 6アルキルカルボ二ル基、 C2— 6アルケニルカルポニル基および C 2— 6 アルキニルカルポニル基からなる群より選ばれる 1または 2個の基で置換され ていてもよいアミノ基、 （10)0^— 6アルキルスルホニル基、 （11)C2— 6アルケニ ルスルホニル基、 （12)C2— 6アルキニルスルホニル基、 （13)0^— 6アルキルスル フィニル基、 （14)C2_6アルケニルスルフィニル基、 （15)C2— 6アルキニルスル フィニル基、 （16)ホルミル基、 （17)水酸基、 ハロゲン原子、 二トリル基、 アルキル基、 Ci— sアルコキシ基、 （： 6アルコキシ（^_6アルキル基およびァ ラルキル基からなる群より選ばれる 1個以上の基でそれぞれ置換されていても よい C3_8シクロアルキル基または C3— 8シクロアルケニル基、 （18)水酸基、 ノ、 ロゲン原子、 二トリル基、 アルキル基、 アルコキシ基、 （^— 6アル コキシ 6アルキル基およびァラルキル基からなる群より選ばれる 1個以上 の基で置換されていてもよい 5乃至 14員非芳香族複素環式基、 （19)水酸基、ハ ロゲン原子、 二トリル基、 アルキル基、 アルコキシ基、 アル コキシ C i— 6ァルキル基およびァラルキル基からなる群より選ばれる 1個以上 の基で置換されていてもよい C6一 14芳香族炭化水素環式基、 および、 （20)水酸 基、 ハロゲン原子、 二トリル基、 アルキル基、 — 6アルコキシ基、
6アルコキシ C i— 6アルキル基およびァラルキル基からなる群より選ばれる 1個 以上の基で置換されていてもよい 5乃至 14員芳香族複素環式基からなる群） 、 (4) 前記 （2) において A A2およびノまたは A3が同一または相異なって それぞれ置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 （ 3_8シクロアル ケニル基または 5乃至 14員非芳香族複素環式基である化合物もしくはその塩 またはそれらの水和物、 （5) 前記 （2) において A1 A2および Zまたは A3 が同一または相異なってそれぞれ置換基を有していてもよい C6— 14芳香族炭化 水素環式基または 5乃至 14員芳香族複素環式基である化合物もしくはその塩 またはそれらの水和物、 （6) 前記 （2) において A1, A2および A3が同一ま たは相異なってそれぞれ置換基を有していてもよいフエニル基、 ピロリル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ビラジニル基、 チェニル基、 チアゾリル基、 フリル基、 ナフチル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 インド リル基、 ベンズイミダゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 イミダゾピリジル基、 カルバゾリル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへキセニル基、 ジォキシニル基、 ァダマンチル基、 ピロリジニル基、 ピ ぺリジニル基、 ピペラジニル基またはモルフォリニル基である化合物もしくは その塩またはそれらの水和物、 （7) 前記 （2) において A1 A2および A3 が同一または相異なってそれぞれ置換基を有していてもよい式
Figure imgf000013_0001
で表わされる基である化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、 （8) 前 記 （2) において A A2および A3が同一または相異なって水酸基、 ハロゲン 原子、 アミノ基、 二トリル基またはニトロ基でそれぞれ置換されていてもよい 化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、 （9) 前記 （7) において A1 A2および A3の置換基が同一または相異なって水酸基、 ハロゲン原子、 ァミノ 基、 二トリル基またはニトロ基である化合物もしくはその塩またはそれらの水 和物、 （10) 前記 （1) または （2) において Qが Oである化合物もしくは その塩またはそれらの水和物、 （11) 前記 （2) において X1、 X2および X3 が同一または相異なって単結合、 一 CH2—、 -CH (OH) ―、 — CH2CH2 一、 — CH=CH—、 — C≡C―、 一〇一または一 CO—である化合物もしく はその塩またはそれらの水和物、 （12) 前記 （2) において X1、 X2および X3が単結合である化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、 （13) 前記 (2) において R17および R18が同一または相異なって水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基また は i s o—プロピル基である化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、 （1 4) 前記 （2) において R17および R18が水素原子である化合物もしくはその 塩またはそれらの水和物、 （15) 前記 （1) または （2) において式
Figure imgf000014_0001
〔式中、 X1、 X2、 X3、 A1, A2、 A3、 R 17および R 18はそれぞれ前記請求 項 2記載の定義と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物もしくはその塩または それらの水和物、 （16) 前記 （15) において A A2および A3が同一また は相異なってそれぞれ置換基を有していてもよい C 6 _ i 4芳香族炭化水素環式基 または 5乃至 14員芳香族複素環式基である化合物もしくはその塩またはそれ らの水和物、 （17) 前記 （15) において A1, A2および A3が同一または相 異なってそれぞれ置換基を有していてもよいフエニル基、 ピロリル基、 ピリジ ル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ピラジニル基、 チェニル基、 チアゾ リル基、 フリル基、 ナフチル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 インドリル基、 ベンズイミダゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 イミダ ゾピリジル基、 カルバゾリル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シク 口へキセニル基、 ジォキシニル基、 ァダマンチル基、 ピロリジニル基、 ピペリ ジニル基、 ピペラジニル基またはモルフオリニル基である化合物もしくはその 塩またはそれらの水和物、 （18) 前記 （15) において A A2および A3 が同一または相異なってそれぞれ置換基を有していてもよい式
Figure imgf000014_0002
で表わされる基である化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、 （19) 前記 （15) において A A2および/または A3の置換基の結合部位が、 それ ぞれ、 X1、 X2および X3と結合する A A2および A3上の炭素原子の α位で ある化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、 （20) 前記 （15) にお いて X1、 X2および X3が単結合である化合物もしくはその塩またはそれらの水 和物、 （21) 前記 （15) において R 17および R 18が水素原子である化合物 もしくはその塩またはそれらの水和物、 （22) 前記 （1) において化合物が 3- (2—シァノフエニル） 一 5— (2—メチルスルフォニルァミノフエニル） 一 1—フエ二ルー 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— (2—クロロー 3—ピリジル） 一 5— （2—ピリジル） 一 1一フエ二ルー 1, 2—ジヒドロピ リジン一 2—オン、 3— (2—シァノフエニル） 一 5— （2—ピリジル） 一1 —フエ二ルー 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2—シァノフエ二 ル） -5- (2—ピリジル） 一 1一 （3—二トロフエニル） 一 1， 2—ジヒド 口ピリジン一 2—オン、 3— （2—シァノフエニル） 一 5— （2—ピリジル） —1— (3—ァミノフエニル） ー1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3—
(2—シァノフエニル） 一 5— （2—ピリジル） 一 1一 （3—メチルスルホニ ルァミノフエニル） 一1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2—シァ ノフエニル） 一 5— （2—ピリジル） 一 1— (3—メチルァミノフエニル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— (2—シァノフエニル） 一 5— (2 一ピリジル） 一 1一 （3—ジメチルァミノフエニル） 一 1, 2—ジヒドロピリ ジン一 2—オン、 3— （2—シァノフエニル） 一 5— （2—ピリジル） 一 1一
[3 - (5メトキシメチルー 2—ォキサゾリジノン一 3—ィル） —フエニル] —1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2—シァノフエニル） 一 5—
(2—ピリジル） 一 1一 （3—メトキシカルポニルフエニル） ー1， .2—ジヒ ドロピリジン一 2—オン、 3— (2—シァノフエニル） 一 5— (2—ピリジル） - 1 - (3—メチルァミノカルボニルフエニル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン 一 2—オン、 3— （2—シァノー 3—ピリジル） 一 5— （2—ピリジル） 一 1 一フエ二ルー 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2—クロ口フエ二 ル） 一 5— （2—ピリジル） 一 1一 （4ーヒドロキシフエニル） 一 1, 2—ジ ヒドロピリジン一 2—オン、 3一 (2—クロ口フエニル) —5— （2—ピリジ ル） 一 1一 （4ージメチルアミノエトキシフエ二ル） 一 1, 2—ジヒドロピリ ジン一 2—オン、 3— (2—シァノフエニル） 一 5— （2—ピリジル） 一 1一 (3—ホルミルフエニル） 一 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2 —シァノフエニル） 一5— （2—ピリジル） 一 1一 （3—ヒドロキシメチルフ ェニル） _ 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2—シァノフエニル） - 5- (2—ピリジル） 一 1— (3—シァノメチルフエニル） 一 1, 2—ジヒ ドロピリジン一 2—オン、 3— （2—シァノフエニル） 一5— (2—ピリジル） - 1 - (3—ァセチルァミノメチルフエニル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一
2—オン、 3— （2—シァノフエニル） 一 5— (2—ピリジル） ー1一 （3— メチルスルホニルァミノメチルフエニル） 一1, 2—ジヒドロピリジン _ 2— オン、 3_ (2—シァノフエニル） 一 5— （2—ピリジル） 一 1— (3—ァセ トキシメチルフエニル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— (2— シァノフエニル） 一5— （2—ピリジル） — 1一 （4ーメチルチオフエニル） — 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— (2—シァノフエニル） 一 5—
(2—ピリジル） — 1— (4ーメチルスルホニルフエニル） — 1, 2—ジヒド 口ピリジン一 2—オン、 3― (2—シァノフエニル） 一5— (2—ホルミルチ ォフェン一 3—ィル） 一 1—フエ二ルー 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2—シァノフエニル） 一5— (2—ジェチルアミノメチルチオフェン一
3—ィル） 一 1一フエ二ルー 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2 一シァノフエニル) - 5 - (2—ヒドロキシメチルチオフェン一 3—ィル） ―
1—フエ二ルー 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— (2—シァノフエ ニル） 一 5— （2—ピリジル） 一 1一べンジルー 1, 2—ジヒドロピリジン一
2—オン、 3— (2—シァノフエニル） 一 5— （2—ピリジル） 一 1一 （3— ピリジル） 一1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2—シァノフエ二 ル） 一 5—フエニル一1— (2—ピリジル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2 一オン、 3— (2—シァノフエニル) 一 1 , 5—ジフエニル一 1, 2—ジヒド 口ピリジン一 2—オン、 3一 (2—シァノフエニル) 一 5— （2—メトキシフ ェニ'ル） 一 1—フエ二ルー 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2— シァノフエニル） 一 5— (3, 4—ジメトキシフエ二ル） 一 1一フエ二ルー 1, 2—ジ tドロピリジン一 2—オン、 3— (2—シァノフエニル） ー5— （チォ フェン一 3—ィル） 一 1一フエニル一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2—シァノフエニル） 一 5— (2—フルオロフェニル） 一 1—フエニル 一 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— (2—シァノフエニル） 一5—
(チォフェン一 2 fル） 一 1一フエ二ルー 1, 2—ジヒドロピリジン一 2— オン、 3— (2—シァノフエニル） 一5— (3—フルフリル） 一 1—フエニル 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— (2—シァノフエニル） 一 5—
(2—フルフリル） 一1—フエニル一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2—クロ口フエニル） — 5— （2—ピリジル） 一 1—フエニル一 1, 2 —ジヒドロピリジン— 2—オン、 3— （2—メトキシカルポニルフエニル） 一 5— (2—ピリジル） 一 1—フエニル一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2 _オン、 3—フエニル一 5— (2—ピリジル） 一 1—フエ二ルー 1, 2—ジヒドロピリ ジン— 2—オン、 3― (2—フルオロフェニル） - 5 - (2—ピリジル） - 1 —フエニル一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2—クロ口フエ二 ル） 一 5— （2—ピリジル） 一 1— (3—メトキシフエニル） ー 1， 2—ジヒ ドロピリジン一 2—オン、 3— (2—フルオロー 3_ピリジル） 一5— (2 - ピリジル） 一 1—フエニル一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （4 ーメトキシ一 3—ピリジル） 一 5— (2—ピリジル） 一 1 _フエ二ルー 1, 2 —ジヒドロピリジン一 2 _オン、 3_ (2—フルオロー 3—ピリジル） 一 5—
(2—ピリジル） ー 1一 （3—メトキシフエニル） 一 1, 2—ジヒドロピリジ ン一 2—オン、 3― (2—フルオロー 3—ピリジル） - 5 - ( 2—ピリジル) - 1 - (3—フルオロフェニル） 一 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3 一 （2—シァノフエニル） 一5— （2—ピリジル） 一 1— (4—フルオロフェ ニル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2—シァノフエニル） —5— (2—ピリジル） — 1— (3—フルオロフェニル〉 一 1, 2—ジヒドロ ピリジン一 2—オン、 3— （2—シァノフエニル） 一 5— (2—ピリジル） 一 1— (4—メトキシフエ二ル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3—
(2—シァノフエニル） 一5— (2—ピリジル） 一 1— (3—メトキシフエ二 ル） 一 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3—フエニル一 5— (2—ピリ ジル） 一 1一 （3—フルオロフェニル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—ォ ン、 3— （2—クロ口フエニル） 一 5— （2—ピリジル） — 1— (4—フルォ 口フエニル） 一 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— (2—シァノフエ ニル） 一 5— (2—ピリジル） _ 1一 （4—ホルミルフエニル） 一 1, 2—ジ ヒドロピリジン一 2—オン、 3— (2—シァノフエニル） 一 5— (2—ピリジ ル） 一 1— (2—ホルミルフエニル） — 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3 - (2—シァノフエニル） 一 5— (2—ピリジル） 一 1— (3—クロ口フエ ニル） 一1， 2—ジヒドロピリジン一 2 _オン、 3— （2—シァノフエニル） - 5 - (2—ピリジル） 一 1— (3—トルィル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン —2—オン、 3— （2—シァノフエニル） 一 5— （2—ピリジル） 一 1— (3 —トリフルォロメチルフエニル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3 - (2—シァノフエニル） 一5— (2—ピリジル） 一 1— (チォフェン一 3 _ ィル） 一 1, 2ージヒドロピリジン一 2一オン、 3― (2—シァノフエニル） —5— (2—ピリジル） 一1— (3—フルフリル） 一 1, 2—ジヒドロピリジ ンー 2一オン、 3 - (2—シァノフエニル） - 5 - (2—ピリジル） — 1一 （4 一卜ルイル) - 1, 2—ジヒドロピリジン一 2一オン、. 3― (2—シァノフエ ニル） —5— (2—ピリジル） — 1— (4一トリフルォロメチルフエニル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2 _オン、 3— （2—シァノフエニル） 一 5— （2 —ピリジル） 一 1— (2—メトキシピリジン一 5—ィル） 一1, 2—ジヒドロ ピリジン一 2—オン、 3— (2—シァノフエニル） 一 5— (2—ピリジル） 一 1一 （ピリミジン一 5—ィル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— (2—シァノフエニル） 一 5— (2—ピリジル） 一 1一 （3—べンジルォキシ メチルピリジン一 5—ィル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3_ (2 —シァノフエニル） 一 5— (2—ピリジル） 一 1 _ (2—ェチルチオピリジン ― 5—ィル) 一 1 , 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3― (2—シァノフエ ニル） 一5— (2—ピリジル） 一 1— (4一ピリジル） 一 1, 2—ジヒドロピ リジン一 2—オン、 3— (2—シァノフエニル） 一 5— （2—ピリジル） 一 1 一 （3—メトキシピリジン一 5—ィル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—才 ン、 3— (2—シァノフエニル） 一5— (2—ピリジル） 一 1— (2—クロ口 ピリジン一 5—ィル） 一 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2—シ ァノフエニル） 一5— （2—ピリジル） 一 1— (2—フルォロピリジン一 5— ィル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3_ (2—シァノフエニル） —5— (2—ピリジル） 一 1— (2—メトキシフエ二ル） — 1, 2—ジヒドロ ピリジン _2—オン、 3—フエニル一 5— （2—ピリジル） 一 1 _ (3—ピリ ジル） — 1, 2ージヒドロピリジン一 2一オン、 3一 (2—クロ口フエニル） 一 5— （2—ピリジル） 一 1— (3—ピリジル） 一 1， 2—ジヒドロピリジン 一 2—オン、 3— （チォフェン一 3—ィル） 一5— (2—ピリジル） 一 1— (3 —ピリジル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— (2, 6—ジメチ ルフエニル） 一 5_ (2—ピリジル） — 1— (3—ピリジル） 一 1, 2—ジヒ ドロピリジン一 2—オン、 3 - (2—シァノチォフェン一 3—ィル） - 5 - (2 一ピリジル） 一 1— (3—ピリジル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— (2—フルオロー 3—ピリジル） —5— (2—ピリジル） 一 1— (3—ピ リジル） ー1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— (2—クロ口フエニル） —5— （2—ピリジル） 一 1— (3—ヒドロキシフエニル） 一 1, 2—ジヒド 口ピリジン一 2—オン、 3一 (2—クロ口フエニル） 一 5— ( 2—ピリジル) - 1 - (3—ジメチルアミノエトキシフエ二ル） 一 1， 2—ジヒドロピリジン 一 2一オン、 3 - (2—クロ口フエニル） 一5— (2—ピリジル） 一 1 _ (3 —ジメチルァミノプロピルォキシフエニル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン _ 2 —オン、 3— （2—シァノフエニル） 一5— (2—ピリジル） 一 1— (2—ヒ ドロキシメチルフエニル） 一 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2 一シァノフエニル） 一 5— (2—ピリジル） 一 1— (4ーシァノメチリレフェニ ル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— (2—シァノフエニル） 一 5 - (2—ピリジル） ― 1 - (2 _シァノメチルフエニル) 一 1 , 2ージヒド 口ピリ'ジン一 2—オン、 3— (2—シァノフエニル） —5— （6—ジェチルァ ミノメチル _ 2—ピリジル） 一 1—フエ二ルー 1, 2—ジヒドロピリジン一 2 —オン、 3— (2—シァノフエニル) — 1一フエ二ルー 5'— (2—ピリミジル） 一 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2—ヒドロキシピリジン一 6 一ィル） 一 1一フエ二ルー 5— （2—ピリジル） 一 1， 2—ジヒドロピリジン 一 2—オン、 1一 （2—ァミノべンゾチアゾール一6—ィル） 一 3— （2—シ ァノフエニル） 一5— (2—ピリジル） 一 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—ォ ン、 3— (2—シァノフエニル） _5— （2—ピリジル） 一 1— (1—ベンジ ルー 1， 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 5—ィル） 一 1, 2—ジヒドロ ピリジン一 2—オン、 3— [2— （5—メチル— 1, 2, 4—ォキサジァゾ一 ル一3—ィル） フエニル] 一 1一フエ二ルー 5— （2—ピリジル） — 1, 2— ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2—シァノフエニル） 一 5— (6—メチ ルビリジン一 2—ィル） 一 1一フエ二ルー 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—才 ン、 3— （2—シァノフエニル） 一5— (5—メチルピリジン一 2—ィル） 一 1一フエニル一 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2—シァノフエ ニル） — 5— (3—ヒドロキシピリジン一 2—ィル） 一 1一フエ二ルー 1, 2 —ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2—シァノフエニル） 一 1一フエニル - 5 - (2—チアゾィル) —1, 2—ジヒドロピリジン一 2一オン、 3— （2 一シァノフエニル） 一5— (2—メトキシピリジン一 6—ィル） 一1—フエ二 ル一 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 1一 （4ーァミノフエニル） 一3 ― (2—シァノフエニル） 一5— (2—ピリジル） 一1, 2—ジヒドロピリジ ン一 2—オン、 1一 (3—ァミノフエニル) 一 3— （2—シァノフエニル） 一 5 - (2—ピリミジル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— (2 - シァノフエニル） 一 5— （2—ピリジル） 一 1一 （2—ァミノトルエン一 4一 ィル) 一 1 , 2—ジヒドロピリジン一 2 --オン、 3 - (2—シァノフエニル) 一 1一 [3— (ジメチルアミノエトキシ） フエニル] —5— (2— リジル） — 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2—シァノフエニル） 一 1一 [3— （ピベリジノエトキシ） フエニル] —5— (2—ピリジル） — 1, 2— ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— (2—シァノフエニル） 一 1— [3— (ピ ロリジノエトキシ） フエニル] —5— (2—ピリジル） 一 1, 2—ジヒドロピ リジン一 2—オン、 3— (2—シァノフエニル） 一 1一 [3— （ジイソプロピ ルアミノエトキシ） フエニル] 一 5— （2—ピリジル） 一 1， 2—ジヒドロピ リジン一 2—オン、 3— (2—シァノフエニル） 一 1— [3— （4—ピベリジ ノブチルー 1一才キシ) フエニル] —5— (2—ピリジル） 一 1, 2—ジヒド 口ピリジン一 2—オン、 3— (2—シァノフエニル） 一 1— (4一二トロフエ ニル） 一5— (2—ピリジル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 1— フエ二ルー 5— (2—ピリジル） 一3— （2—チアゾィル） — 1, 2—ジヒド 口ピリジン一 2—オン、 3― (2—シァノフエニル） — 1— ( 3—ピリジル) —5— (2—ピリミジル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— (2 一フルォロピリジン— 3 _ィル） _ 1一フエニル— 5— (2—ピリミジル） 一 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2—シァノピリジン一 3—ィル） — 1—フエニル一 5— (2—ピリミジル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2— オン、 3— (2—シァノフエニル） 一 1— (3—二トロフエニル） 一 5— (2 —ピリミジル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 .3— (2—ニトロフ ェニル） 一1一フエニル一 5— （2—ピリジル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン - 2一オン、 3 - (2—ホルミルチオフェン一 3—ィル） - 5 - (2—ピリジ ル） 一 1—フエニル一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— (2—シァ ノフエ二ル） 一 5— （2—ピリジル） ー 1一 （2—ナフチル） 一 1, 2—ジヒ ドロピリジン一2—オン、 3— (2—シァノフエニル） 一 5— (2—ピリジル） — 1一 （1一ナフチル） _ 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 5— (2— アミノビリジン一 6—^ Γル） 一3— （2—シァノフエニル） 一 1一フエニル一 1， 2—ジヒドロピリジン一2—オン、 5— （2—ブロモピリジン一 6—ィル） —3— (2—シァノフエニル） 一 1—フエニル一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— (2—シァノフエニル） 一 5— （2—モルフオリノピリジン一 6—ィル） 一 1—フエ二ルー 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2 一シァノフエニル) 一 1一 （3—ヒドロキシフエニル） 一 5— （2—ピリジル） - 1 , 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3 _ (2—シァノフエ二ル).一 1一 [3— (4—ピペリジノォキシ） ] フエニル丁 5— (2—ピリジル） 一 1, 2 —ジヒドロピリジン一 2—オン、 1— [3— （N—ァセチルピペリジン一 4— ィルーォキシ） フエニル] —3— （2—シァノフエニル） — 5— (2—ピリジ ル） 一1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— (2—シァノフエニル） 一 1 - {3— [1— (メタンスルフォニル） ピぺリジン一 4—ィルーォキシ] フ ェニル } — 5— （2—ピリジル） _ 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 1 - [3- (N—メチルピペリジン— 4—ィルーォキシ） フエニル] 一 3— （2 —シァノフエニル） 一.5— （2—ピリジル） 一 1， 2—ジヒドロピリジン一 2 —オン、 3— （6—クロ口 _ 1 H—ベンズイミダゾ一ル— 2—ィル） 一 5— (2 —ピリジル） 一 1 _フエニル一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— (2 一シァノフエニル） 一 5— （2—ピリジル） 一 1— (2—二トロトルエン一 4 —ィル） 一 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3_ (2—シァノチォフエ ン一 3—ィル） 一5— (2—ピリジル） 一 1—フエ二ルー 1， 2—ジヒドロピ リジン— 2—オン、 3— [2— （5—ォキサゾルイル） フエニル] — 1一フエ 二ルー 5— (2—ピリジル） 一 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— [2 一 （5—ォキサゾルイル） チォフェン一 3—ィル] 一 1一フエ二ルー 5— (2 —ピリジル） _ 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 および、 3— [ (2— エトキシカルポニル） ビニルチオフェン一 3—ィル] 一 5— (2—ピリジル） 一 1—フエ二ルー 1, 2—ジヒドロピリジン— 2—オンから選ばれるいずれか 1つの化合物である化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、 （23) 式
Figure imgf000022_0001
〔式中、 A 1 aおよび A3aはそれぞれ同一または相異なってそれぞれ置換基を有 していてもよい C6— 14芳香族炭化水素環式基または 5乃至 14員芳香族複素環 式基を示す。 〕 で表わされる化合物またはその塩を、 ハロゲン化反応に付する ことを特徴とする、 式
Figure imgf000023_0001
〔式中、 Alaおよび A3aはそれぞれ前記定義と同意義を示し； Wはハロゲン原 子を示す。 〕 で表わされる化合物またはその塩の製造法、 （24) 式
Figure imgf000023_0002
〔式中、 A3 aはそれぞれ前記定義と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物また はその塩と、 式 AlaB (OH) 2 〔式中、 A1 aはそれぞれ置換基を有していても よい C 6 ェ 4芳香族炭化水素環式基または 5乃至 14員芳香族複素環式基を示 す。 〕 で表わされるボロン酸誘導体を、 銅化合物の存在下にてカップリングさ せることを特徴とする、 式
Figure imgf000023_0003
〔式中、 A1 aおよび A3aはそれぞれ前記定義と同意義を示す。 〕 で表わされる 化合物またはその塩の製造方法、 （25) 式
Figure imgf000023_0004
〔式中、 A3aは前記定義と同意義を示し； Z 3はアルコール水酸基の保護基を示 す。 〕 で表わされる化合物またはその塩を脱保護反応に付することにより製造 した前記一般式 （VHI) で表わされる化合物またはその塩と、 式 AlaB (OH) 2 〔式中、 Alaは前記定義と同意義を示す。 〕 で表わされるボロン酸誘導体を、 銅化合物の存在下にてカップリングさせることを特徴とする、 前記 （24) 記 載の製造法、 （26) 式
Figure imgf000024_0001
〔式中、 z 3は前記定義と同意義を示す。 〕 で表わされるボロン酸誘導体または その塩と、 式 A3a— Z1 〔式中、 A3aは前記定義と同意義を示し； Z1はハロゲ ン原子を示す。 〕 で表わされる化合物またはその塩をパラジウム触媒存在化に てカップリング反応に付することにより製造した前記一般式 （IX) で表わされ る化合物またはその塩を、 脱保護反応に付することにより、 前記一般式 （νιπ) で表わされる化合物またはその塩を製造し、 次いで、 該化合物 （νιπ) または その塩と、 式 AlaB (OH) 2 〔式中、 Alaは前記定義と同意義を示す。 〕 で表 わされるボロン酸誘導体を銅化合物の存在下にて力ップリングさせることを特 徵とする、 前記 （24) 記載の製造法、 （27) 式
Figure imgf000024_0002
〔式中、 Z 3は前記定義と同意義を示し； Wはハロゲン原子を示す。 〕 で表わさ れる化合物またはその塩と、 トリメトキシポランを塩基存在化にて反応させる ことにより前記一般式 （X) で表わされる化合物またはその塩を製造し、 次い で、 該化合物 （X) またはその塩と、 式 A3a— Z1 〔式中、 A3aおよび Z1は前 記定義と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物またはその塩をパラジウム触媒 存在化にてカップリング反応に付して、 前記一般式 （DO で表わされる化合物 またはその塩を製造し、 更に、 該化合物 （IX) またはその塩を脱保護反応に付 して、 前記一般式 （VIII) で表わされる化合物またはその塩を製造し、 最後に、 該化合物 （VIII) と、 式 AlaB (OH) 2 〔式中、 A1 aは前記定義と同意義を示 す。 〕 で表わされるボロン酸誘導体を銅化合物の存在下に
ることを特徴とする、 前記 （24) 記載の製造法、 （28) 式
Figure imgf000025_0001
〔式中、 wおよび w" は同一または相異なってハロゲン原子を示す。 〕 で表わ される化合物またはその塩と、 式 Z3OM 〔式中、 Z 3は前記定義と同意義を示 し； Mはアルカリ金属原子を示す。 〕 で表わされる化合物を反応させることに より製造した、 前記一般式 （XI) で表わされる化合物またはその塩と、 トリメ トキシポランを塩基存在化にて反応させることにより前記一般式 （X) で表わ される化合物またはその塩を製造し、 次いで、 該化合物 （X) またはその塩と、 式 A3a— Z1 〔式中、 A3aおよび Z1は前記定義と同意義を示す。 〕 で表わされ る化合物またはその塩をパラジウム触媒存在化にてカツプリング反応に付して、 前記一般式 （IX) で表わされる化合物またはその塩を製造し、 更に、 該化合物
(IX) またはその塩を脱保護反応に付して、 前記一般式 （νπι) で表わされる 化合物またはその塩を製造し、 最後に、 該化合物 （Vin) と、 式 AlaB (OH) 2 〔式中、 A1 aは前記定義と同意義を示す。 〕 で表わされるボロン酸誘導体を銅 化合物の存在下にてカップリングさせることを特徵とする、 前記 （24) 記載 の製造法、 （29) 前記 （24) 乃至 （28) のいずれか 1つに記載の製造法 により製造した前記一般式 （VI) で表わされる化合物またはその塩を、 ハロゲ ン化反応に付することを特徴とする、 前記 （23) 記載の製造法、 （30) W が臭素原子またはヨウ素原子である前記 （23) または （29) 記載の製造法、
(31) 化合物 （VII) またはその塩を製造するためのハロゲン化反応が、 (1) N—プロモスクシンイミドもしくは酢酸一臭素を用いる臭素化反応、または、（2) N—ョ一ドスクシンイミドもしくはヨウ素を用いるヨウ素化反応である前記
(23) または （29) 記載の製造法、 （32) 化合物 （Vn) またはその塩を 製造するためのハロゲン化反応を、 Ν， Ν—ジメチルホルムアミドを溶媒とし て行うことを特徴とする、 前記 （23) または （29) 記載の製造法、 （33)
A1 aおよび A3 aがそれぞれ同一または相異なって置換基を有していてもよいフ ェニル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ピラジニル基、 チ ェニル基、 チアゾリル基、 フリル基、 ナフチル基、 キノリル基、 イソキノリル 基、 インドリル基、 ベンズイミダゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾォキ サゾリル基、 イミダゾピリジル基またはカルバゾリル基である （23) または (29) 記載の製造法、 （34) Alaおよび A3aがそれぞれ同一または相異な つて置換基を有していてもよいフエニル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピ リミジニル基、 ビラジニル基、 チェニル基、 チアゾリル基、 フリル基、 ナフチ ル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 インドリル基、 ベンズイミダゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ィミダゾピリジル基またはカル バゾリル基である前記 (24) 乃至 （28) のいずれか 1項に記載の製造法、
(35) 化合物 （VIII) またはその塩を用いるカップ'リング反応に用いる銅化 合物が、 酢酸銅またはジー —ヒドロキソービス [ (N, N, Ν， ， N， ーテ トラメチルエチレンジァミン）銅（Π) ]クロライドである前記（24)乃至（2 9) のいずれか 1項に記載の製造法、 （36) 化合物 （VIII) またはその塩を 用いるカップリング反応を塩基の存在化で行うことを特徴とする、 前記 （24) 乃至 （29) のいずれか 1項に記載の製造法、 （37) 塩基がトリェチルアミ ン、 ピリジンまたはテトラメチルエチレンジァミンである前記 （36) 記載の 製造法、 （38) 化合物 （VIII) またはその塩を用いるカップリング反応を、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミドを溶媒として行うことを特徴とする、 前記 （2 4) 乃至 （29) のいずれか 1項に記載の製造法、 （39) Ζ3が 6アルキ ル基またはァラルキル基である前記 （25) 乃至 （29) のいずれか 1項に記 載の製造法、 （40) 化合物 （IX) またはその塩の脱保護反応を、 酸の存在化 にて行うことを特徴とする、 前記 （25) 乃至 （29) 記載の製造法、 （41) 酸が塩酸である前記 （40) 記載の製造法、 （42) 化合物 （X) またはその 塩を用いるカツプリング反応における触媒が、 酢酸パラジウムおよびトリフエ ニルホスフィンであることを特徴とする、 前記 （26) 乃至 （29) 記載の製 造法、 （43) 化合物 （X) またはその塩を用いるカップリング反応を、 塩基 の存在下にて行うことを特徴とする、 前記 （26) 乃至 （29) 記載の製造法、
(44) 塩基が炭酸セシウム、 炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである前記 (43) 記載の製造法、 （45) Wが臭素原子である前記 （27) 乃至 （29) のいずれか 1つに記載の製造法、 （46) 化合物 （XI) またはその塩と、 トリ メトキシポランの反応において用いる塩基が、 n_ブチルリチウムである、 前 記 （27) 乃至 （29) 記載の製造法、 （47) W および W" が臭素原子で ある前記 （28) または （29) 記載の製造法、 （48) 式 Z3OMで表わされ る化合物がナトリゥムメトキシドまたはナトリゥムェトキシドである前記 （ 2 8) または （29) 記載の製造法、 （49) 式
Figure imgf000027_0001
〔式中、 D環は置換基を有していてもよいピリジン環を示し； E環は置換基を 有していてもよいベンゼン環を示す。 〕 で表わされる化合物またはその塩を、 ハロゲン化反応に付することを特徵とする、 式
Figure imgf000027_0002
〔式中、 D環、 E環および Wはそれぞれ前記定義と同意義を示す。 〕 で表わさ れる化合物またはその塩の製造法、 （50) 式
Figure imgf000027_0003
〔式中、 D環は前記定義と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物またはその塩 と、 式 PhB (OH) 2 〔式中、 Phは置換基を有していてもよいフエ二ル基を 示す。 〕 で表わされるボロン酸誘導体を、 銅化合物の存在下にてカップリング させることを特徴とする、 式
Figure imgf000028_0001
〔式中、 D環および E環はそれぞれ前記定義と同意義を示す。 〕 で表わされる 化合物またはその塩の製造法、 （5 1 ) 式
Figure imgf000028_0002
〔式中、 B環および Z 3は前記定義と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物また はその塩を脱保護反応に付することにより製造した、 前記一般式 （VIII) 'で表 わされる化合物またはその塩と、 式 P h B (OH) 2 〔式中、 P hは前記定義と 同意義を示す。 〕 で表わされるボロン酸誘導体を銅化合物の存在下にてカップ リングさせることを特徴とする、 前記 （5 0 ) 記載の製造法、 前記 （5 2 ) 式
(X)
,3
〔式中、 Z 3は前記定義と同意義を示す。 〕 で表わされるボロン酸誘導体または その塩と、 置換基を有していてもよい 2—ハロゲノピリジンまたはその塩をパ ラジゥム触媒存在化にてカップリング反応に付することにより製造した、 前記 一般式 （IX) 'で表わされる化合物またはその塩を、 脱保護反応に付することに より、 前記一般式 （VIII) 'で表わされる化合物またはその塩を製造し、 次いで、 該化合物 （VIII) 'またはその塩と、 式 P h B (O H) 2 〔式中、 P hは前記定義 と同意義を示す。 〕 で表わされるボロン酸誘導体を銅化合物の存在下にてカツ プリングさせることを特徴とする、 前記 （5 0 ) 記載の製造法、 （5 3 ) 式
Figure imgf000029_0001
〔式中、 z 3は前記定義と同意義を示し； wはハロゲン原子を示す。 〕 で表わさ れる化合物またはその塩と、 トリメトキシボランを塩基存在化にて反応させて、 前記一般式 （X) で表わされる化合物またはその塩を製造し、 次いで、 該化合 物 （X) またはその塩と、 置換基を有していてもよい 2—ハロゲノビリジンま たはその塩をパラジウム触媒存在化にてカツプリング反応に付して、 前記一般 式 （IX) 'で表わされる化合物またはその塩を製造し、 更に、 該化合物 （IX) ' またはその塩を脱保護反応 付して、 前記一般式 （νπι) 'で表わされる化合物 またはその塩を製造し、 最後に、 該化合物 （Vin) 'と、 式 P h B (OH) 2 〔式 中、 P hは前記定義と同意義を示す。 〕 で表わされるボロン酸誘導体を銅化合 物の存在下にてカップリングさせることを特徴とする前記 （5 0 ) 記載の製造 法、 （5 4 ) 式
W、
(XI I)
Jス w"
〔式中、 W 'および W" は同一または相異なってハロゲン原子を示す。 〕 で表わ される化合物またはその塩と、 式 Z 3 OM 〔式中、 Z 3および Mは前記定義と同 意義を示す。 〕 で表わされる化合物を反応させることにより製造した、 前記一 般式 （XI) で表わされる化合物またはその塩と、 トリメトキシポランを塩基存 在化にて反応させて、 前記一般式 （X) で表わされる化合物またはその塩を製 造し、 次いで、 該化合物 （X) またはその塩と、 置換基を有していてもよい 2 一八ロゲノピリジンまたはその塩をパラジウム触媒存在化にてカップリング反 応に付して、 前記一般式 （IX) 'で表わされる化合物またはその塩を製造し、 更 に、 該化合物 （IX) 'またはその塩を脱保護反応に付して、 前記一般式 （VIII) ' で表わされる化合物またはその塩を製造し、 最後に、 該化合物 （VIII) 'と、 式 P h B (O H) 2 〔式中、 P hは前記定義と同意義を示す。 〕 で表わされるポロ ン酸誘導体を銅化合物の存在下にてカップリングさせることを特徴とする前記
(50) 記載の製造法、 （55) 前記 （29) 乃至 （32) のいずれか 1つに 記載の製造法により製造した前記一般式 （VI) 'で表わされる化合物またはその 塩を、 ハロゲン化反応に付することを特徴とする、 前記 （25) 記載の製造法、 (56) Wが臭素原子またはヨウ素原子である前記 （49) または （55) 記 載の製造法、 （57) 化合物 （VII) またはその塩を製造するためのハロゲン化 反応が、（1)N—プロモスクシンイミドもしくは酢酸一臭素を用いる臭素化反応、 または、 （2)N—ョードスクシンイミドもしくはヨウ素を用いるヨウ素化反応で ある前記 （49) または （55) 記載の製造法、 （58) 化合物 （VII) または その塩を製造するためのハロゲン化反応を、 N, N—ジメチルホルムアミドを 溶媒として行うことを特徴とする、 前記 （49) または （55) 記載の製造法、
(59) A1 aおよび A3aがそれぞれ同一または相異なって置換基を有していて もよいフエニル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ピラジ二 ル基、 チェニル基、 チアゾリル基、 フリル基、 ナフチル基、 キノリル基、 イソ キノリル基、 インドリル基、 ベンズイミダゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベ ンゾォキサゾリル基、ィミダゾピリジル基または力ルノ ゾリル基である前記（ 4 9) または （55) 記載の製造法、 （60) Alaおよび A3aがそれぞれ同一ま たは相異なって置換基を有していてもよいフエニル基、 ピリジル基、 ピリダジ ニル基、 ピリミジニル基、 ピラジニル基、 チェニル基、 チアゾリル基、 フリル 基、 ナフチル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 インドリル基、 ベンズィミダ ゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 イミダゾピリジル基 またはカルバゾリル基である前記 （50) 乃至 （54) のいずれか 1つに記載 の製造法、 （61) 化合物 （VIII) またはその塩を用いるカップリング反応に 用いる銅化合物が、 酢酸銅またはジー —ヒドロキソービス [ (N, Ν， Ν， ， N' —テトラメチルエチレンジァミン）銅（Π) ] クロライドである前記 （50) 乃至 （55) のいずれか 1つに記載の製造法、 （62) 化合物 （VHI) または その塩を用いるカツプリング反応を塩基の存在化で行うことを特徴とする、 前 記 （50) 乃至 （55) のいずれか 1つに記載の製造法、 （63) 塩基がトリ ェチルァミン、 ピリジンまたはテ卜ラメチルエチレンジァミンである前記 （6 2) 記載の製造法、 （64) 化合物 （VIII) またはその塩を用いるカップリン グ反応を、 N, N—ジメチルホルムアミドを溶媒として行うことを特徴とする、 前記 （50) 乃至 （55) のいずれか 1つに記載の製造法、 （65) ∑3が〇1 _6アルキル基またはァラルキル基である前記 （51) 乃至 （55) のいずれか 1つに記載の製造法、 （66) 化合物 （IX) またはその塩の脱保護反応を、 酸 の存在化にて行うことを特徴とする、 前記 （51) 乃至 （55) 記載の製造法、
(67) 酸が塩酸である前記 （66) 記載の製造法、 前記 （'68) 化合物 （X) またはその塩を用いるカップリング反応における触媒が、 酢酸パラジウムおよ びトリフエニルホスフィンであることを特徵とする、 前記 （52) 乃至 （55) 記載の製造法、 （69) 化合物 （X) またはその塩を用いるカップリング反応 を、 塩基の存在下にて行うことを特徴とする、 前記 （52) 乃至 （55) 記載 の製造法、 （70) 塩基が炭酸セシウム、 炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム である前記 （69) 記載の製造法、 （71) Wが臭素原子である前記 （53) 乃至 （55) のいずれか 1つに記載の製造法、 （72) 化合物 （XI) またはそ の塩と、 トリメトキシボランの反応において用いる塩基が、 n _プチルリチウ ムである、 前記 （53) 乃至 （55) 記載の製造法、 （73) W および W" が臭素原子である前記 （54) または （55) 記載の製造法、 前記 （74)'式 Z 3OMで表わされる化合物がナトリゥムメトキシドまたはナトリゥムェトキ シドである前記 （54) または （55) 記載の製造法、 （75) 置換基を有し ていてもよい 2—ハロゲノピリジンが、 置換基を有していてもよい 2—ブロモ ピリジンである、 前記 （52) 乃至 （55) のいずれか 1つに記載の製造法、
(76) 式
Figure imgf000031_0001
〔式中、 A 1 aおよび A3 aはそれぞれ同一または相異なってそれぞれ置換基を有 していてもよい C6_14芳香族炭化水素環式基または 5乃至 14員芳香族複素環 式基を示し； Rは水素原子またはハロゲン原子を示す。 〕 で表わされる化合物 またはその塩、 （77) Alaおよび A3aがそれぞれ同一または相異なってそれ ぞれ置換基を有していてもよいフエニル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピ リミジニル基、 ビラジニル基、 チェニル基、 チアゾリル基、 フリル基、 ナフチ ル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 インドリル基、 ベンズイミダゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ィミダゾピリジル基または力ル バゾリル基である前記 （76) 記載の化合物またはその塩、 （78) Alaおよ び A 3 aがそれぞれ同一または相異なつてそれぞれ置換基を有していてもよいフ ェニル基、 ピリジル基、 ピリミジニル基、 チェニル基またはフリル基である前 記 （76) 記載の化合物またはその塩、 （79) Rが水素原子または臭素原子 である前記 （76) 記載の化合物またはその塩、 （80) 式
Figure imgf000032_0001
〔式中、 Qは NH、 〇または Sを示し； R1 R2、 R3、 R4および R5は同一ま たは相異なって水素原子、ハロゲン原子、（^_6アルキル基または式一 X— A〔式 中、 Xは単結合、 置換基を有していてもよい — 6アルキレン基、 置換基を有し ていてもよい C2__6アルケニレン基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニ レン基、 一 0—、 一 S—、 一 CO—、 一 SO—、 一 S02—、 一 N ( 6) ―、 -N (R7) — C〇—、 一 CO - N (R8) ―、 一 N (R9) 一 CH2_、 — CH2 一 N (R10) 一、 一 CH2 - CO—、 一 CO— CH2 -、 —N (R11) 一 S (O) m -、 一 S (O) n-N (R12) 一、 一 CH2— S (O) p―、 — S (O) q— C H2—、 — CH2 - O -、 一〇— CH2 -、 一 N (R13) —CO - N (R14) - または一 N (R15) -CS-N (R16) 一 〔式中、 R6、 R7、 R R9、 R1 0、 R11, R12、 R13、 R14、 R 15および R 16は水素原子、 — 6アルキル基 または 6アルコキシ基を示し； m、 n、 ； pおよび qはそれぞれ独立に整数 0、 1または 2を示す〕 を示し； Aはそれぞれ置換基を有していてもよい C3_8シク 口アルキル基、 C3_8シクロアルケニル基、 5乃至 14員非芳香族複素環式基、 C6— 14芳香族炭化水素環式基または 5乃至 14員芳香族複素環式基を示す〕 で 表わされる基を示す；但し、 I 1、 R2、 R3、 R4および R5のうち 3つの基は常 に同一または相異なって一 X— Aを示し、 残る 2つの基は常に水素原子、 ハロ ゲン原子または (^_6アルキル基を示す。〕で表わされる化合物もしくはその塩 またはそれらの水和物を含有してなる医薬組成物、 （81) ひ一アミノー 3— ヒドロキシー 5—メチル—4—イソキサゾ一ルプロピオン酸 （以下、 「AMP AJ という。 )受容体および/またはカイニン酸受容体の阻害剤である前記（8 0) 記載の医薬組成物、 （82) AMPA受容体阻害剤である前記 （80) 記 載の医薬組成物、 （83) カイニン酸受容体阻害剤である前記 （80) 記載の 医薬組成物、 （84) AMPA受容体またはカイニン酸受容体が関与する疾患 の治療剤または予防剤である前記 （80) 記載の医薬組成物、 （85) カイ二 ン酸受容体が関与する疾患の治療剤または予防剤である前記 （80) 記載の医 薬組成物、 （86) 急性神経変性；^患の治療剤または予防剤である前記 （80) 記載の医薬組成物、 （87) 脳血管障害急性期、 頭部外傷、 脊髄損傷、 低酸素 による神経障害または低血糖による神経障害の治療剤または予防剤である前記
(80) 記載の医薬組成物、 （88) 慢性神経変性疾患の治療剤または予防剤 である前記 （80) 記載の医薬組成物、 （89) アルツハイマー病、 パーキン ソン病、 ハンチントン舞踏病、 筋萎縮性側索硬化症または脊髄小脳変性症の治 療剤または予防剤である前記 （80) 記載の医薬組成物、 （90) てんかん、 肝性脳症、 末梢神経障害、 パーキンソン症候群、 痙性麻痺、 痛み、 神瘙痛、 精 神分裂病、 不安、 薬物依存症、 嘔気、 嘔吐、 排尿障害、 緑内障による視力障害、 抗生物質による聴覚障害または食中毒の治療剤または予防剤である前記 （80) 記載の医薬組成物、 （91) 感染性脳脊髄炎、 脳血管性痴呆、 髄膜炎による痴 呆または神経症状の治療剤または予防剤である前記 （80) 記載の医薬組成物、
(92) 感染性脳脊髄炎が HI V性脳脊髄炎である前記 （91) 記載の医薬組 成物、 （9 3 ) 脱髄性疾患の治療剤または予防剤である前記 （8 0 ) 記載の医 薬組成物、 （9 4 ) 脱髄性疾患が脳炎、 急性散在性脳脊髄炎、 多発性硬化症、 急性多発性根神経炎、 ギラン-バレー症候群、 慢性炎症性脱髄性多発神経障害、 Marchifava-Bignami病、 中心性橋延髄崩壊症、 視神経脊髄炎、 デビック病、 バ 口病、 H I V性ミエ口パシー、 H T L V性ミエ口パシー、 進行性多巣性白質脳 症または二次性脱髄性疾患である前記 （9 3 ) 記載の医薬組成物、 （9 5 ) 二 次性脱髄性疾患が C N Sエリテマトーデス、 結節性多発動脈炎、 シェ一ダレン 症候群、 サルコイドーシスまたは乖離性脳血管炎である前記 （9 4 ) 記載の医 薬組成物、 等に関する。
本発明は、 上記式 （I ) で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの 水和物の薬理学上有効量を患者に投与することにより、 AM P A受容体または カイニン酸受容体が関与する疾患を予防または治療する方法を提供する。
本発明は、 上記式 （I ) で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの 水和物を A M P A受容体またはカイ二ン酸受容体が関与する疾患の治療剤また は予防剤を製造するために用いる用途を提供する。
本発明における 「AM P A受容体またはカイニン酸受容体が関与する疾患」 とは、 急性神経変性疾患、 脳血管障害急性期、 頭部外傷、 脊髄損傷、 低酸素に よる神経障害、 低血糖による神経障害、 慢性神経変性疾患、 アルツハイマー病、 パーキンソン病、 ハンチントン舞踏病、 筋萎縮性側索硬化症、 脊髄小脳変性症、 てんかん、 肝性脳症、 末梢神経障害、 パーキンソン症候群、 痙性麻痺、 痛み、 神経痛、 精神分裂病、 不安、 薬物依存症、 嘔気、 嘔吐、 排尿障害、 緑内障によ る視力障害、 抗生物質による聴覚障害、 食中毒、 感染性脳脊髄炎、 脳血管性痴 呆、 髄膜炎による痴呆または神経症状、 または脱髄性疾患を含む。 発明の詳細な説明
以下に、 本願明細書において記載する記号、 用語等の意義を説明し、 本発明 を詳細に説明する。
本願明細書における 「急性神経変性疾患」 としては、 例えば脳血管障害急性 期 （例えばくも膜下出血、 脳梗塞、 等） 、 頭部外傷、 脊髄損傷、 低酸素による 神経障害、 低血糖による神経障害、 等があげられ、 「慢性神経変性疾患」 とし ては、 例えばアルツハイマー病、 パーキンソン病、 ハンチントン舞踏病、 筋萎 縮性側索硬化症、 脊髄小脳変性症、 等があげられ、 「感染性脳脊髄炎」 として は、 例えば H I V性脳脊髄炎があげられ、 「脱髄性疾患」 としては、 例えば脳 炎、 急性散在性脳脊髄炎、 多発性硬化症、 急性多発性根神経炎、 ギラン-バレー 症候群、 慢性炎症性脱髄性多発神経障害、 Marchifava-Bignaini病、 中心性橋延 髄崩壊症、 視神経脊髄炎、 デビック病、 バロ病、 H I V性ミエ口パシー、 HT L V性ミエ口パシー、 進行性多巣性白質脳症、 二次性脱髄性疾患、 等があげら れ、 前記 「二次性脱髄性疾患」 としては、 例えば C N Sエリテマトーデス、 結 節性多発動脈炎、 シエーダレン症候群、 サルコィドーシス、 乖離性脳血管炎、 等があげられる。
本願明細書において用いる 「および または」 なる語句は、 「および」 の場 合と 「または」 の場合両者を包む意味で用いられる。
本願明細書中においては、 化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すこと があるが、 本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、 不斉炭素に基 づく光学異性体、 回転異性体、 立体異性体、 互変異性体等の異性体および異性 体混合物を含み、 便宜上の式の記載に限定されるものではなく、 いずれか一方 の異性体でも混合物でもよい。 従って、 本発明化合物には、 分子内に不斉炭素 原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在することがあり得るが、 本発明に おいては限定されず、 いずれもが含まれる。 また、 結晶多形が存在することも あるが同様に限定されず、 いずれかの結晶形が単一であってもまたは結晶形混 合物であってもよい。 本発明にかかる化合物 （I ) またはその塩は、 無水物で あっても水和物であってもよく、 いずれも本願明細書の特許請求の範囲に含ま れる。 本発明にかかる化合物 （I ) が生体内で分解されて生じる代謝物、 なら びに、 本発明にかかる化合物 （I ) またはその塩のプロドラッグも本願明細書 の特許請求の範囲に包含される。
本願明細書において用いる 「ハロゲン原子」 としては、 例えばフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 等の原子があげられ、 好ましくはフッ素原 子、 塩素原子、 臭素原子である。
本願明細書において用いる 「( ^ 6アルキル基」 とは、 炭素数が 1乃至 6個の アルキル基を示し、 例えばメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i s o—プ 口ピル基、 n—ブチル基、 i s o—ブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t— ブチル基、 n—ペンチル基、 1， 1—ジメチルプロピル基、 1， 2—ジメチル プロピル基、 2 , 2—ジメチルプロピル基、 1—ェチルプロピル基、 2—ェチ ルプロピル基、 n—へキシル基、 1—メチルー 2—ェチルプロピル基、 1—ェ チルー 2—メチルプロピル基、 1 , 1， 2—トリメチルプロピル基、 1一プロ ピルプロピル基、 1一メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 1 , 1一ジメチ ルブチル基、 1， 2ージメチルブチル基、 2 , 2—ジメチルブチル基、 1 , 3 ージメチルブチル基、 2， 3—ジメチルブチル基、 2—ェチルブチル基、 2— メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 等の直鎖または分枝状アルキル基 があげられる。
本願明細書において用いる 「C 2— 6アルケニル基」 とは、 炭素数 2乃至 6個の アルケニル基を示し、 好適な基として例えばビニル基、 ァリル基、 1—プロべ ニル基、 2 _プロぺニル基、 イソプロぺニル基、 2—メチル— 1一プロぺニル 基、 3—メチルー 1—プロぺニル基、 2—メチル—.2—プロぺニル基、 3—メ チル— 2—プロぺニル基、 1—ブテニル基、 2—ブテニル基、 3—ブテニル基、
1—ペンテニル基、 1一へキセニル基、 1 , 3—へキサンジェニル基、 1 , 6 一へキサンジェニル基、 等があげられる。
本願明細書において用いる 「C 2_ 6アルキニル基」 とは、 炭素数が 2乃至 6個 のアルキニル基を示し、 好適な基として例えばェチニル基、 1一プロピニル基、
2—プロピニル基、 1—プチ二ル基、 2—プチニル基、 3—プチニル基、 3— メチル _ 1—プロピニル基、 1一ェチニルー 2プロピニル基、 2—メチルー 3 一プロピニル基、 1一ペンチニル基、 1一へキシニル基、 1 , 3—へキサンジ インィル基、 1， 6—へキサンジインィル基、 等があげられる。
本願明細書において用いる 「(^ _ 6アルコキシ基」 とは、 炭素数 1乃至 6個の アルコキシ基を示し、 例えばメトキシ基、 エトキシ基、 n—プロポキシ基、 i s o—プロポキシ基、 s e c 一プロポキシ基、 n—ブトキシ基、 i s o—ブト キシ基、 s e c —ブトキシ基、 t e r t —ブトキシ基、 n—ペンチルォキシ基、 i s o—ペンチルォキシ基、 s e c—ペンチルォキシ基、 n—へキソキシ基、 i s o—へキソキシ基、 1， 1—ジメチルプロピルォキシ基、 1 , 2—ジメチ ルプロポキシ基、 2 , 2—ジメチルプロピルォキシ基、 2—ェチルプロポキシ 基、 1—メチルー 2—ェチルプロポキシ基、 1ーェチルー 2—メチルプロポキ シ基、 1， 1 , 2—トリメチルプロポキシ基、 1， 1 , 2—トリメチルプロボ キシ基、 1 , 1ージメチルブトキシ基、 1， 2—ジメチルブトキシ基、 2 , 2 —ジメチルブトキシ基、 2， 3—ジメチルブチルォキシ基、 1， 3—ジメチル ブチルォキシ基、 2 —ェチルブトキシ基、 1 , 3—ジメチルブトキシ基、 2— メチルペントキシ基、 3—メチルペントキシ基、 へキシルォキシ基、 等があげ られる。
本願明細書において用いる 「C 2— 6アルケニルォキシ基」 とは、 炭素数 2乃至 6のアルケニルォキシ基を示し、 好適な基としては例えばビニロキシ基、 ァリ ロキシ基、 1—プロぺニルォキシ基、 2—プロぺニルォキシ基、 イソプロぺニ ルォキシ基、 2—メチルー 1 一プロぺニルォキシ基、 3—メチルー 1—プロべ ニルォキシ基、 2—メチルー 2—プロぺニルォキシ基、 3—メチルー 2—プロ ぺニルォキシ基、 1ーブテニルォキシ基、 2—ブテニルォキシ基、 3 —ブテニ ルォキシ基、 1 一ペンテニルォキシ基、 1—へキセニルォキシ基、 1 , 3—へ キサンジェニルォキシ基、 1 , 6—へキサンジェニルォキシ基、 等があげられ る。
本願明細書において用いる 「じ3_8シクロアルキル基」 とは、 3乃至 8個の炭 素原子で構成されたシクロアルキル基を示し、 例えばシクロプロ Hル基、 シク ロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シク 口才クチル基、 等があげられる。
本願明細書において用いる 「C 3— 8シクロアルケニル基」 とは、 3乃至 8個の 炭素原子で構成された C 3— 8シクロアルケ二ル基を示し、例えばシクロプロペン 一 1一ィル、 シクロプロペン _ 3—^ fル、 シクロブテン一 1一ィル、 シクロブ テン— 3—ィル、 1， 3—シクロブタジエン一 1 fル、 シクロペンテン一 1 一ィル、 シクロペンテン一 3—ィル、 シクロペンテン— 4一ィル、 1， 3—シ クロペン夕ジェン一 1—ィル、 1， 3—シクロペンタジェン一 2 fル、 1, 3—シクロペン夕ジェン一 5—ィル、 シクロへキセン一 1—ィル、 シクロへキ セン一 3 _ィル、 シクロへキセン一 4一ィル、 1, 3—シクロへキサジェンー 1—ィル、 1, 3—シクロへキサジェンー 2—ィル、 1, 3—シクロへキサジ ェンー 5—ィル、 1， 4ーシクロへキサジェン— 3—ィル、 1, 4ーシクロへ キサジェンー 1一^ Γル、 シクロヘプテン一 1一ィル、 シクロヘプテン一 3—ィ ル、 シクロヘプテン一 4—ィル、 シクロヘプテン一 5—^ fル、 1, 3—シクロ ヘプテン _ 2—^ fル、 1, 3—シクロヘプテン— 1—ィル、 1， 3—シクロへ ブタジエン— 5—ィル、 1, 3—シクロへブタジエン一 6—ィル、 1， 4ーシ クロへブタジエン一 3—ィル、 1 , 4—シクロへブタジエン一 2 _ィル、 1 , 4ーシクロへブタジエン一 1一ィル、 1, 4ーシクロへブタジエン一 6—ィル、 1， 3, 5—シクロヘプタトリエン一 3—ィル、 1, 3, 5—シクロヘプタト リエン— 2—ィル、 1， 3， 5—シクロヘプ夕トリェン _ 1一ィル、 1， 3, 5—シクロヘプ夕トリェン一 7—ィル、 シクロォクテン一 1一ィル、 シクロォ クテン一 3—^ fル、 シクロォクテン一 4—ィル、 シクロォクテン一 5—ィル、 1, 3—シクロォクタジェン一 2—ィル、 1, 3—シクロォク夕ジェン _ 1— ィル、 1, 3—シクロォクタジェン _ 5—ィル、 1， 3—シクロォクタジェン - 6一ィル、 1, 4—シクロォクタジェン一 3—^ fル、 1 , 4—シクロォク夕 ジェン一2—ィル、 1, 4ーシクロォクタジェン一 1一ィル、 1, 4ーシクロ ォク夕ジェン一 6—ィル、 1, 4ーシクロォクタジェン _ 7—^ fル、 1, 5— シクロォクタジェン一 3—ィル、 1, 5—シクロォクタジェン一 2—^ fル、 1, 3, 5—シクロォクタトリェンー 3—ィル、 1, 3, 5—シクロォクタトリエ ンー 2_ィル、 1， 3, 5—シクロォクタトリェンー 1一ィル、 1， 3, 5 - シクロォクタトリェンー 7—ィル、 1， 3, 6—シクロオタ夕トリェンー 2— ィル、 1, 3, 6—シクロォク夕トリェンー 1一^ Γル、 1, 3， 6—シクロォ クタトリェンー 5—ィル、 1， 3 , 6—シクロォクタトリェンー 6—ィル基、 等があげられる。
本願明細書において用いる 「5乃至 1 4員非芳香族複素環式基」 とは、 窒素 原子、 硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる複素原子を 1個以上含 んでなる単環式、 二環式または三環式の 5乃至 1 4員非芳香族複素環式基をい う。 当該基における具体的な例をあげると、 例えばピロリジニル基、 ピロリル 基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基、 イミダゾリル基、 ビラゾリジル基、 ィ ミダゾリジル基、 モルホリル基、 テトラヒドロフリル基、 テトラヒドロビラ二 ル基、 ピロリエル基、 ジヒドロフリル基、 ジヒドロビラニル基、 イミダゾリニ ル基、 ォキサゾリニル基、 等があげられる。 また、 当該非芳香族複素環式基に は、 ピリドン環から誘導される基や、 非芳香族性の縮合環 （例えばフタルイミ ド環、 スクシンイミド環、 等から誘導される基） も含まれる。
本願明細書において用いる 「C 6_ 1 4芳香族炭化水素環式基」 および 「ァリー ル基」 とは、 6乃至 1 4個の炭素原子で構成された芳香族炭化水素環式基をい レ 単環式基、 ならびに、 二環式基、 三環式基等の縮合環も含まれる。 当該基 における具体的な例をあげると、 フエニル基、 インデニル基、 1一ナフチル基、 2—ナフチル基、 ァズレニル基、 ヘプ夕レニル基、 ビフエ二ル基、 インダセニ ル基、 ァセナフチル基、 フルォレニル基、 フエナレニル基、 フエナントレニル 基、 アントラセニル基、 シクロペン夕シクロォクテニル基、 ベンゾシクロォク テニル基、 等があげられる。
本願明細書における 「5乃至 1 4員芳香族複素環式基」 および 「ヘテロァリ ール基」 とは、 窒素原子、 硫黄原子および酸素原子からなる群より選ばれる複 素原子を 1個以上含んでなる単環式、 二環式または三環式の 5乃至 1 4員芳香 族複素環式基をいう。当該基における具体的な例をあげると、 1)例えば含窒素芳 香族複素環式基としてはピロリル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジ ニル基、 ピラジニル基、 トリァゾリル基、 テトラゾリル基、 ベンゾトリアゾリ ル基、 ピラゾリル基、 イミダゾリル基、 ベンツイミダゾリル基、 インドリル基、 イソインドリル基、 インドリジニル基、 プリニル基、 インダゾリル基、 キノリ
3フ ル基、 イソキノリル基、 キノリジル基、 フタラジル基、 ナフチリジニル基、 キ ノキサリル基、 キナゾリニル基、 シンノリニル基、 プテリジニル基、 イミダゾ トリアジニル基、 ビラジノピリダジニル基、 ァクリジニル基、 フエナントリジ- ニル基、 カルバゾリル基、 力ルバゾリニル基、 ペリミジニル基、 フエナン卜口 リニル基、 フエナシニル基、 イミダゾピリジニル基、 イミダゾピリミジェル基、 ピラゾ口ピリジニル基、 ピラゾ口ピリジニル基、等； 2)含硫黄芳香族複素環式基 としてはチェニル基、 ベンゾチェ二ル基、等； 3)含酸素芳香族複素環式基として はフリル基、 ビラ二ル基、 シクロペン夕ピラニル基、 ベンゾフリル基、 イソべ ンゾフリル基、等； 4) 2個以上の異種複素原子を含んでなる芳香族複素環式基と してはチアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンズチアジ ァゾリル基、 フエノチアジニル基、 イソキサゾリル基、 フラザニル基、 フエノ キサジニル基、 ォキサゾリル基、 イソキサゾィル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 ビラゾロォキサゾリル基、 イミダゾチアゾリル基、 チェ ノフラニル基、 フロピロリル基、 ピリドォキサジニル基、 等があげられる。
本願明細書中、 前記式 （I ) において A、 A 1 , A2および A3で示される基は、 それぞれ独立に置換基を有していてもよい C 3_ 8シクロアルキル基、置換基を有 していてもよい C 3 8シクロアルケニル基、置換基を有していてもよい 5乃至 1 4員非芳香族複素環式基、 置換基を有していてもよい C 6 _ i 4芳香族炭化水素環 式基または置換基を有していてもよい 5乃至 1 4員芳香族複素環式基を示し、 各基はそれぞれ前記定義と同意義を有す。 A、 A A 2および A 3における好適 な基は特に限定されないが、 より好適な基をあげると、 それぞれ置換基を有し ていてもよいフエニル基、 ピロリル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミ ジニル基、 ピラジニル基、 チェニル基、 チアゾリル基、 フリル基、 ナフチル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 インドリル基、 ベンズイミダゾリル基、 ベンゾ チアゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 イミダゾピリジル基、 カルバゾリル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへキセニル基、 ジォキシニル基、 ァダマンチル基、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基、 モルフ オリニル基、 等があげられ、 更に好適な基としては、 それぞれ置換基を有して いてもよい式
Figure imgf000041_0001
で表わされる基、 等であり、 最も好適な基としては、 それぞれ置換基を有して いてもよい式
Figure imgf000041_0002
で表わされる基、 等である。
前記式 （I) 中、 A、 A\ A2および A3で示される基の 「置換基」 におげる 好適な基としては、 例えば水酸基、 ハロゲン原子、 二トリル基、 ニトロ基、 等 の基や、 それぞれ置換基を有していてもよい 一 6アルキル基、 C2_6アルケニ ル基、 C2— 6アルキニル基、 （^-6アルコキシ基、 C 2— 6アルケニルォキシ基、
C2— 6アルキニルォキシ基、 （：卜 6アルキルチオ基、 c2_6アルケニルチオ基、
C2— 6アルキニルチオ基、 アミノ基、 置換されたカルボ二ル基、 （： 6アルキル スルホニル基、 C 2— 6ァルケニルスルホニル基、 C 2一 6アルキニルスルホニル基、 C ^6アルキルスルフィニル基、 C 2_ 6ァルケニルスルフィニル基、 C2— 6アル キニルスルフィニル基、 ホルミル基、 ァラルキル基、 ヘテロァリールアルキル 基、 ァラルキルォキシ基、 ヘテロァリ一ルアルキルォキシ基、 c 3_8シクロアル キル基、 C3— 8シクロアルケニル基、 5乃至 14員非芳香族複素環基、 C6_14 芳香族炭化水素基、 5乃至 14員芳香族複素環基、 等があげられる。
前記 「ハロゲン原子」 における好適な例としてはフッ素原子、 塩素原子、 臭 素原子、 ヨウ素原子、 等があげられ、 より好適な例としてはフッ素原子、 塩素 原子、 臭素原子があげれらる。
前記「置換基を有していてもよい アルキル基」 における好適な基として は、 例えば、 それぞれ置換基を有していてもよいメチル基、 ェチル基、 n—プ 口ピル基、 i一プロピル基、 n—ブチル基、 i—プチル基、 t e r t—プチル 基、 n—ペンチル基、 i—ペンチル基、 ネオペンチル基、 n—へキシル基、 1 —メチルプロピル基、 1, 2—ジメチルプロピル基、 2—ェチルプロピル基、 1_メチル一2—ェチルプロピル基、 1—ェチル _ 2—メチルプロピル基、 1,
1. 2—トリメチルプロピル基、 1—メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 1， 1ージメチルブチル基、 2， 2—ジメチルブチル基、 2—ェチルブチル基、
1. 3—ジメチルブチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 等があげられ、 前記「置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基」 における 好適な基としては、 例えば、 それぞれ置換基を有していてもよいビニル基、 ァ リル基、 1一プロぺニル基、 イソプロぺニル基、 1ーブテン— 1—ィル基、 1 —ブテン一 2—ィル基、 1—ブテン— 3—ィル基、 2—ブテン— 1一^ Γル基、 2—ブテン— 2—ィル基、 等があげられ、 前記 「置換基を有していてもよい C2 —6アルキニル基」 における好適な基としては、 例えば、 それぞれ置換基を有し ていてもよいェチニル基、 1一プロピニル基、 2—プロピニル基、 プチニル基、 ペンチニル基、 へキシニル基、 等があげられる。 また、 「置換基を有していて もよい」 における当該 「置換基」 の好適な例としては、 水酸基、 二トリル基、 ハロゲン原子、 アルキルアミノ基、 N, N—ジ — 6アルキルアミノ 基、 N— C2_6アルケニルァミノ基、 N, N—ジ C2_6アルケニルァミノ基、 N — C2— 6アルキニルァミノ基、 N， N—ジ C2_6アルキニルァミノ基、 C6— 14 芳香族炭化水素環式基 （例えば、 フエニル基、 等） 、 5乃至 14員芳香族複素 環式基 （例えば、 チェニル基、 フリル基、 ピリジル基、 ピリダジル基、 ピリミ ジル基、 ピラジル基、 等） 、 ァラルキルォキシ基、 ヘテロァリールォキシ基、 TBDMSォキシ基、 （： ^アルキルスルホニルァミノ基、 C2_6アルケニルス ルホニルァミノ基、 C2— 6アルキニルスルホニルァミノ基、 一 6アルキルカル ポニルォキシ基、 C2— 6アルケニルカルポニルォキシ基、 C2_6アルキニルカル ボニルォキシ基、 d_6アルキル力ルバモイル基、 c2_6アルケニルカルバモイ ル基、 C2_6アルキニルカルバモイル基、等から選ばれる 1個以上の基があげら れる。
前記「置換基を有していてもよい（^— 6アルコキシ基」 における好適な例とし ては、 それぞれ置換基を有していてもよいメトキシ基、 エトキシ基、 n—プロ ポキシ基、 i一プロポキシ基、 s e c—プロポキシ基、 n—ブトキシ基、 i s o—ブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基、 n—ペントキ シ基、 i s o—ペントキシ基、 s e c—ペントキシ基、 t e r t—ペントキシ 基、 n—へキソキシ基、 i s o—へキソキシ基、 1， 2—ジメチルプロポキシ 基、 2—ェチルプロポキシ基、 1—メチルー 2—ェチルプロポキシ基、 1ーェ チル— 2—メチルプロポキシ基、 1, 1, 2—トリメチルプロポキシ基、 1， 1, 2—トリメチルプロポキシ基、 1, 1ージメチルブトキシ基、 2， 2—ジ メチルブトキシ基、 2—ェチルブトキシ基、 1, 3—ジメチルブトキシ基、 2 —メチルペントキシ基、 3—メチルペントキシ基、 へキシルォキシ基、 等があ げられ、 前記 「置換基を有していてもよい C2— 6アルケニルォキシ基」 における 好適な例としては、 ビニルォキシ基、 ァリルォキシ基、 1一プロぺニルォキシ 基、 イソプロぺニルォキシ基、 1—ブテン一 1—ィルォキシ基、 1—ブテン一 2ーィルォキシ基、 1—ブテン— 3—ィルォキシ基、 2—ブテン一 1—ィルォ キシ基、 2—ブテン一 2—ィルォキシ基、 等があげられ、 前記 「置換基を有し ていてもよい C 2— 6アルキニルォキシ基」 における好適な例としては、 ェチニル ォキシ基、 1—プロピニルォキシ基、 2—プロピニルォキシ基、 ブチニルォキ シ基、 ペンチニルォキシ基、 へキシニルォキシ基、 等があげられる。 また、 「置 換基を有していてもよい」 における当該 「置換基」 の好適な例としては、 6アルキルアミノ基、 ァラルキルォキシ基、 水酸基、 等から選ばれる 1個以上の 基があげられる。
前記 「置換基を有していてもよい (^_6アルキルチオ基」 、 「置換基を有して いてもよい C2_6アルケニルチオ基」 および 「置換基を有していてもよい C2— 6 アルキニルチオ基」 におけるそれぞれの好適な例をあげると、 水酸基、 ハロゲ ン原子、 ニ卜リル基および二トロ基からなる群より選ばれる 1個以上の基でそ れぞれ置換されていてもよい 一 6アルキルチオ基 （例えば、 メチルチオ基、 ェ チルチオ基、 n—プロピルチオ基、 i一プロピルチオ基、 n—プチルチオ基、 i—ブチルチオ基、 t e r t—プチルチオ基、 n—ペンチルチオ基、 i一ペン チルチオ基、 ネオペンチルチオ基、 n—へキシルチオ基、 等） 、 C2_6アルケニ ルチオ基 （例えば、 ビニルチオ基、 ァリルチオ基、 1一プロぺニルチオ基、 ィ ソプロべ二ルチオ基、 1—ブテン一 1—ィルチオ基、 1ーブテン一 2—ィルチ ォ基、 1ーブテン一 3—ィルチオ基、 2—ブテン _ 1ーィルチオ基、 2—ブテ ンー 2—ィルチオ基、 等） 、 及び、 C2_6アルキニルチオ基 （例えば、 ェチニル チォ基、 1一プロピニルチオ基、 2—プロピニルチオ基、 プチ二ルチオ基、 ぺ ンチニルチオ基、 へキシニルチオ基、 等） があげられる。
前記 「置換されたカルポニル基」 における好適な例をあげると、 式— CO— W 〔式中の Wの例としては、 アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2— 6ァ ルキニル基、 — 6アルコキシ基、 アミノ基、 N—d— 6アルキルアミノ基、 N, N—ジ （C — 6アルキル） アミノ基、 N—C2— 6アルケニルァミノ基、 N, N— ジ （C2— 6アルケニル） アミノ基、 N— C2— 6アルキニルァミノ基、 N， N—ジ
(C2— 6アルキニル） アミノ基、 N-Cj.eアルキル— N— C 2 _ 6アルケニルァ ミノ基、 N— アルキル— N— C2_6アルキニルァミノ基、 N— C2_6アル ケニル— N— C2_6アルキニルァミノ基、 等があげられる。 〕 で表わされる基が あげられる。
前記 「置換基を有していてもよいアミノ基」 における当該 「置換基」 の例と しては、 それぞれ置換基を有していてもよい（^_6アルキル基、 C2_6アルケニ ル基、 C2_6アルキニル基、 （： 6アルキルスルホニル基、 C2_6アルケニルス ルホニル基、 C 2— 6アルキニルスルホニル基、 アルキルカルボニル基、 C 2_6アルケニルカルポニル基、 C2_6アルキニルカルポニル基、 等から選ばれる
1または 2個の基があげられ、 該。^ 6アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2_
6アルキニル基、 アルキルスルホニル基、 C2_6アルケニルスルホニル基、 C 2— 6ァルキニルスルホニル基、 C χ _ 6アルキル力ルポニル基、 C 2一 6アルケニ ルカルポニル基および C 2_6アルキニルカルポニル基の 「置換基」 における好適 な例としては、 水酸基、 ハロゲン原子、 二トリル基、 （^ _ 6アルコキシ基、 _ 6アルキルチオ基、 等があげられる。 前記 「置換基を有していてもよいアミノ 基」 における特に好適な例を具体的にあげると、 メチルァミノ基、 ェチルアミ ノ基、 n—プロピルアミノ基、 i s o—プロピルアミノ基、 n—プチルァミノ 基、 i s o—プチルァミノ基、 t e r t—ブチルァミノ基、 n—ペンチルアミ ノ基、 i s o—ペンチルァミノ基、 ネオペンチルァミノ基、 n—へキシルアミ ノ基、 1一メチルプロピルアミノ基、 1， 2—ジメチルプロピルアミノ基、 2 一ェチルプロピルアミノ基、 1ーメチルー 2—ェチルプロピルアミノ基、 1一 ェチルー 2—メチルプロピルアミノ基、 1 , 1， 2—トリメチルプロピルアミ ノ基、 1一メチルプチルァミノ基、 2—メチルプチルァミノ基、 1 , 1—ジメ チルブチルァミノ基、 2 , 2ージメチルブチルァミノ基、 2—ェチルプチルァ ミノ基、 1 , 3—ジメチルブチルァミノ基、 2—メチルペンチルァミノ基、 3 ーメチルペンチルァミノ基、 N, N—ジメチルァミノ基、 N, N—ジェチルァ ミノ基、 N, N—ジ （n—プロピル） アミノ基、 N， N—ジ （ i—プロピル） アミノ基、 N, N—ジ （n—プチル） アミノ基、 N, N—ジ ( i 一プチル) ァ ミノ基、 N, N—ジ （t e r t—プチル） アミノ基、 Ν', Ν—ジ （η—ペンチ ル） アミノ基、 Ν, Ν—ジ （ i 一ペンチル） アミノ基、 N, N—ジ （ネオペン チル） アミノ基、 N, N—ジ （n—へキシル） アミノ基、 N， N—ジ （1ーメ チルプロピル） アミノ基、 N, N—ジ （1 , 2—ジメチルプロピル） アミノ基、 N—メチル一N—ェチルァミノ基、 N—ェチルー N— （n—プロピル） ァミノ 基、 N—メチルー N— （ i 一プロピル） アミノ基、 ビニルァミノ基、 ァリルァ ミノ基、 （1一プロべニル） アミノ基、 イソプロべニルァミノ基、 （1—ブテ ンー 1一ィル） アミノ基、 （1ーブテン一 2—ィル） アミノ基、 （1ーブテン 一 3—ィル） アミノ基、 （2—ブテン一 1一ィル） アミノ基、 （2—ブテン一 2—ィル） アミノ基、 N, . N—ジビニルァミノ基、 N, N—ジァリルアミノ基、 N, N—ジ （1—プロべニル） アミノ基、 N, N—イソプロぺニルァミノ基、 N—ビニルー N—ァリルアミノ基、 ェチニルァミノ基、 1 一プロピニルァミノ 基、 2—プロピエルアミノ基、 プチニルァミノ基、 ペンチニルァミノ基、 へキ シニルァミノ基、 N， N—ジェチニルァミノ基、 N, N— ( 1—プロピエル） アミノ基、 N, N— ( 2—プロピニル） アミノ基、 N， N—ジブチニルァミノ 基、 N， N—ジペンチニルァミノ基、 N, N—ジへキシニルァミノ基、 ヒドロ キシメチルァミノ基、 1ーヒドロキシェチルァミノ基、 2—ヒドロキシェチル アミノ基、 3—ヒドロキシー n—プロピル基、 メチルスルホニルァミノ基、 ェ チルスルホニルァミノ基、 n—プロピルスルホニルァミノ基、 i s o—プロピ ルスルホニルァミノ基、 n -プチルスルホニルァミノ基、 t e r t 一プチルス ルホニルァミノ基、 ビニルスルホニルァミノ基、 ァリルスルホニルァミノ基、 i s o—プロべニルスルホニルァミノ基、 i s o—ペンテニルスルホニルアミ ノ基、 ェチニルスルホニルァミノ基、 メチルカルポニルァミノ基、 ェチルカル ボニルァミノ基、 n—プロピルカルボニルァミノ基、 i s o—プロピル力ルポ ニルァミノ基、 n—プチルカルポニルァミノ基、 t e r t 一プチルカルポニル アミノ基、 ビニルカルポニルァミノ基、 ァリルカルポニルァミノ基、 i s o— プロべ二ルカルポニルァミノ基、 i s o—ペンテ二ルカルポニルァミノ基、 ェ チニルカルポニルァミノ基、 等があげられる。
前記 「置換基を有していてもよい（^ _ 6アルキルスルホニル基」 、 「置換基を 有していてもよい C 2— eアルケニルスルホニル基」 、 「置換基を有していてもよ い C 2_ 6アルキニルスルホニル基」 、 「置換基を有していてもよい — 6アルキ ルスルフィニル基」 、 「置換基を有していてもよい C 2_6アルケニルスルフィ二 ル基」 および「置換基を有していてもよい C 2_ 6アルキニルスルフィニル基」 に おけるそれぞれの好適な例をあげると、 メチルスルホニル基、 ェチルスルホニ ル基、 n—プロピルスルホニル基、 i s o—プロピルスルホニル基、 n—ブチ ルスルホニル基、 t e r t —プチルスルホニル基、 ビニルスルホニル基、 ァリ ルスルホニル基、 i s o—プロべニルスルホニル基、 i s 0—ペンテニルスル ホニル基、 ェチニルスルホニル基、 メチルスルフィニル基、 ェチルスルフィ二 ル基、 n—プロピルスルフィニル基、 i s o—プロピルスルフィニル基、 n _ ブチルスルフィニル基、 t e r tーブチルスルフィニル基、 ビニルスルフィ二 ル基、 ァリルスルフィニル基、 i s o—プロぺニルスルフィニル基、 i s o— ペンテニルスルフィニル基、 ェチニルスルフィニル基、 等があげられる。
前記 「ァラルキル基」 および 「ヘテロァリールアルキル基」 における好適な 例をあげると、 ベンジル基、 フエネチル基、 ナフチルメチル基、 ナフチルェチ ル基、 ピリジルメチル基、 ピリジルェチル基、 チェニルメチル基、 チェニルェ チル基、 等が、 前記 「ァラルキルォキシ基」 における好適な例としては、 ベン ジルォキシ基、 フエネチルォキシ基、 フエニルプロピルォキシ基、 ナフチルメ チルォキシ基、 ナフチルェチルォキシ基、 ナフチルプロピルォキシ基、 等が、 前記 「ヘテロァリールアルキルォキシ基」 における好適な例としては、 ピリジ ルメチルォキシ基、 ピラジニルメチルォキシ基、 ピリミジニルメチルォキシ基、 ピロリルメチルォキシ基、 イミダゾリルメチルォキシ基、 ビラゾリルメチルォ キシ基、 キノリルメチルォキシ基、 イソキノリルメチルォキシ基、 フルフリル ォキシ基、 チェニルメチルォキシ基、 チアゾリルメチルォキシ基、 等がそれぞ れあげられる。
前記 「置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基」および「置換基を 有していてもよい C3_8シクロアルケニル基」におけるそれぞれの好適な例をあ げると、 水酸基、 ハロゲン原子、 二トリル基、 Ci— 6アルキル基 （例えばメチル 基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i s o—プロピル基、 n—ブチル基、 i s o —ブチル基、 t e r t—ブチル基、 n—ペンチル基、 i s o—ペンチル基、 ネ ォペンチル基、 n—へキシル基、 等） 、 アルコキシ基 （例えばメトキシ基、 エトキシ基、 n—プロポキシ基、 i s o—プロポキシ基、 s e c一プロポキシ 基、 n—ブトキシ基、 i s o—ブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t— ブトキシ基、 n—ペントキシ基、 i s o—ペントキシ基、 s e c—ペントキシ 基、 t e r t—ペントキシ基、 n—へキソキシ基、 等） 、 アルコキシ Ci _ 6アルキル基、 ァラルキル基 （例えばべンジル基、 フエネチル基、 ナフチルメ チル基、 ナフチルェチル基、 等） 、 等から選ばれる 1個以上の基でそれぞれ置 換されていてもよい C3— 8シクロアルキル基（例えばシクロプロピル基、 シクロ ブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロヘプ夕ニル基、 等） および C 3— 8シクロアルケニル基（例えばシクロプロぺニル基、 シクロブテニル 基、 シクロペンテニル基、 シクロへキセニル基、 シクロヘプテニル基、 等） 力 あげられる。
前記 「置換基を有していてもよい 5乃至 14員非芳香族複素環式基」 、 「置 換基を有していてもよい C6_14芳香族炭化水素環式基」 および 「置換基を有し てもよい 5乃至 14員芳香族複素環式基」 における 「5乃至 14員非芳香族複 素環式基」 、 「C6— 14芳香族炭化水素環式基」 および 「5乃至 14員芳香族複 素環式基」 の好適な例は特 限定されないが、 より好適な 「5乃至 14員非芳 香族複素環式基」 としてはピロリジニル基、 ピロリニル基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基、 イミダゾリニル基、 ピラゾリル基、 イミダゾリジニル基、 モ ルフオリニル基、 、 フタルイミドイル基、 スクシンイミドイル基、 等が、 より 好適な 「C6_14芳香族炭化水素環式基」 としてはフエニル基、 インデニル基、 ナフチル基、 ァズレニル基、 ヘプ夕レニル基、 ビフエ二ル基、 等が、 より好適 な 「5乃至 14員芳香族複素環式基」 としてはピロリル基、 ピリジル基、 ピリ ダジニル基、 ピリミジニル基、 ビラジニル基、 ピラゾリル基、 イミダゾリル基、 チェニル基、 フリル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 キノリル基、 イソ キノリル基、 インドリル基、 ベンズイミダゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベ ンゾォキサゾリル基、 イミダゾピリジル基、 カルバゾリル基、 ジォキシニル基、 等が、 それぞれあげられる。 また 「置換基を有していてもよい」 における当該 「置換基」 の好適な例としては水酸基、 ハロゲン原子 （例えばフッ素原子、 塩 素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 等） 、 二トリル基、 C^— 6アルキル基 （例えば メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i—プロピル基、 n—ブチル基、 i一 ブチル基、 t e r t—プチル基、 n—ペンチル基、 i一ペンチル基、 ネオペン チル基、 n—へキシル基、 等） 、 （： 6アルコキシ基 （メトキシ基、 エトキシ基、 n—プロポキシ基、 i一プロポキシ基、 s e c—プロポキシ基、 n—ブトキシ 基、 i一ブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基、 n—ペン トキシ基、 i一ペントキシ基、 s e c—ペントキシ基、 t e r t—ペントキシ 基、 n—へキソキシ基、 等） アルコキシ (^_6アルキル基 （例えばメト キシメチル基、 メトキシェチル基、 エトキシメチル基、 エトキシェチル基等） 、 ァラルキル基 （例えばべンジル基、 フエネチル基、 ナフチルメチル基、 ナフチ ルェチル基、 等） 等から選ばれる 1個以上の基があげられる また、 置換基を ' 有していてもよいアミノ基、 環状アミノ基、 アルコキシアミノ基も前記置換基 として好適である。
前記式 （I) において、 Qは NH、 〇または Sを示し、 好適には〇である。 本願明細書において X、 X1、 X2および X3で示される基は、 同一または相異 なる単結合、 置換基を有していてもよい C ^6アルキレン基、置換基を有してい てもよい C2 6アルケニレン基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニレン 基、 — 0—、 — S -、 — CO—、 -SO-, — S02—、 -N (R6) 一、 一 N (R7) —CO—、 一 CO— N (R8) ―、 一 N (R9) 一 CH2_、 —CH2— N (R10) ―、 —CH2— CO—、 — CO_CH2—、 一 N (R11) — S (O) m 一、 一 S (〇） n-N (R12) 一、 -CH2-S (〇） p—、 一 S (O) q— CH 2_、 _CH2 - O—、 一 0— CH2—、 一 N (R13) — CO - N (R14) 一ま たは一 N (R15) 一 CS—N (R16) 一 〔式中、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R11, R12、 13, R14、 R 15および R 16は水素原子、 C^— 6アルキル基また は アルコキシ基を示し； m、 n、 pおよび Qはそれぞれ独立に整数 0、 1 または 2を示す。 〕 を示す。
前記「0^6アルキレン基」 における特に好ましい基は、 炭素数 1乃至 3個の アルキレン基であり、 例えば— CH2—、 一 (CH2) 2—、 ― CH (CH3) 一、 一 (CH2) 3 、 一 CH (CH3) —CH2 -、 ― CH2— CH (CH3) ―、 等 があげられる。 前記「C2_67ルケ二レン基」 における特に好ましい基は炭素数 2又は 3個のアルケニレン基であり、 例えば一 CH-CH—、 -CH=CH- CH2 -、 ― CH2 - CH=CH―、 一 C (CH3) =CH -、 -CH=C (CH 3) 一、 等があげられる。 前記 「C2_6アルキニレン基」 における特に好ましい 基は炭素数 2又は 3個のアルキニレン基であり、 例えば一 C≡C一、 -C≡C ― CH2—、 _CH2— C≡C―、 等があげられる。 また、 X、 X1、 X2および
4フ X3で示される 「置換基を有していてもよい — 6アルキレン基」 、 「置換基を 有していてもよい C2_6アルケニレン基」 または「置換基を有していてもよい C
2_6アルキニレン基」 における当該置換基の好ましい例としては、ハロゲン原子 (例えばフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 等） 、 水酸基、 二トリル基、 ニト 口基、 等があげられる。
前記 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R11, R12、 R13、 R14、 R15および R1 6で表わされる基における好ましい 「0^ - 6アルキル基」 としては、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i一プロピル基、 n—ブチル基、 t e r t—ブチ ル基、 等があげられ、 好ましい 「( ^6アルコキシ基」 としては、 メトキシ基、 エトキシ基、 n—プロポキシ基、 i—プロポキシ基、 n—ブトキシ基、 t e r t—ブチルォキシ基、 等があげられる。
前記式 （I) において、 X、 X1、 X2および X3における好ましい基としては、 単結合、 — CH2—、 -CH (OH) 一、 -CH (CN) ―、 — CH2— CH2 ―、 — CH (OH) — CH2—、 — CH (CN) — CH2—、 —CH2 - CH (O H) ―、 -CH2-CH (CN) 一、 — CH二 CH -、 一 CH二 CH_CH2—、 — CH二 CH— CH (OH) 一、 —CH=CH— CH (CN) ―、 — CH (O H) —CH=CH—、 -CH (CN) 一 CH=CH—、 一 C≡C一、 —O—、 —S—、 -SO-, _S02—、 —CO—、 — NH— CO— NH—、 _NH— C S— NH—、 等があげられ、 より好ましい基としては単結合、 一 CH2—、 一 C H (OH) 一、 ― CH (CN) 一、 一 CH2 - CH2 -、 ― CH (OH) ― CH2 一、 -CH (CN) ― CH2—、 ― CH2 - CH (OH) 一、 —CH2— CH (C N) ―、 _CH二 CH―、 一 C≡C一、 —CO—、 等があげられ、 更に好まし くは単結合、 ― CH2—、 -CH (OH) ―、 一 CO—であり、 最も好ましくは 単結合である。
本発明にかかる式
Figure imgf000051_0001
〔式中、 Q、 R R2、 R3、 R4および R5はそれぞれ前記の定義と同意義を有 する。 〕 で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物における好 適な態様は特に限定されないが、 その中でも好適な態様をあげると、 R1 (即ち、 ピリドン環の 1位） が式— X— A 〔Xおよび Aは前記定義と同義〕 で表わされ る基で、 残る R2、 R3、 R4および R5のうちの 2つが式一 X— A 〔Xおよび A は前記定義と同義〕 で表わされる基で、 且つ、 他の 2つが水素原子、 ハロゲン 原子または — 6アルキル基である化合物もしくはその塩またはそれらの水和 物、 即ち、 式
Figure imgf000051_0002
〔式中、 Q、 X1、 X2、 X3、 A\ A2、 A3、 R 17および R 18はそれぞれ前記 の定義と同意義を有する。 〕 で表わされる化合物もしくはその塩またはそれら の水和物である。 より好適な態様をあげると、 前記式 （II) において Qが酸素原 子である化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、 即ち、 式
Figure imgf000051_0003
〔式中、 X1、 X2、 X3、 A A2、 A3、 R 17および R 18はそれぞれ前記の定 義と同意義を有する。 〕 で表わされるピリドン化合物もしくはその塩またはそ れらの水和物である。更に好ましい態様をあげると、 前記式（III) において R1 7および R 18が水素原子である化合物、 即ち、 式
Figure imgf000052_0001
〔式中、 X1、 X2、 X3、 A1, A2および A3はそれぞれ前記の定義と同意義を 有する。 〕 で表わされる 1, 3， 5—置換ピリドン化合物もしくはその塩また はそれらの水和物である。 最も好ましい態様をあげると、 前記式 （IV) におい て、 X1、 X2および X3が単結合である化合物、 即ち、 式
Figure imgf000052_0002
〔式中、 A A2および A3はそれぞれ前記の定義と同意義を有する。 〕 で表わ される 1, 3, 5—置換ピリドン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物 である。 A A2および A3における好適な基は、 前記例示のとおりである。 本願明細書における 「塩」 とは、 本発明にかかる化合物と塩を形成し、 且つ 薬理学的に許容されるものであれば特に限定されないが、 好まレくはハロゲン 化水素酸塩 （例えばフッ化水素酸塩、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩 等） 、 無機酸塩 （例えば硫酸塩、 硝酸塩、 過塩素酸塩、 リン酸塩、 炭酸塩、 重 炭酸塩等） 有機カルボン酸塩 （例えば酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 シユウ酸 塩、 マレイン酸塩、 酒石酸塩、 フマル酸塩、 クェン酸塩等） 、 有機スルホン酸 塩 （例えばメタンスルホン酸塩、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸塩、 エタンス ルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 カンファースル ホン酸塩等） 、 アミノ酸塩 （例えばァスパラギン酸塩、 グルタミン酸塩等） 、 四級ァミン塩、 アルカリ金属塩 （例えばナトリウム塩、 カリウム塩等） 、 アル カリ土類金属塩 （マグネシウム塩、 カルシウム塩等） 等があげられ、 当該 「薬 理学的に許容できる塩」 として、 より好ましくは塩酸塩、 シユウ酸塩、 等であ る。 ' 本発明にかかる前記式 （I ) で表わされる化合物の代表的な製造法について 以下に示す。
製 i告方法 1
Figure imgf000053_0001
(i) (ii)
Figure imgf000053_0002
(iii) (I - 1)
式中、 A A2および A3は同一または相異なってそれぞれ置換基を有してい てもよい C3_8シクロアルキル基、 C3— 8シクロアルケニル基、 5乃至 14員非 芳香族複素環式基、 C6_14芳香族炭化水素環式基または 5乃至 14員芳香族複 素環式基を、 Z1および Z 2は同一または相異なるハロゲン原子を、 X1、 X2お よび X3は前記定義と同意義をそれぞれ示し、本製造法において A1, A2および A 3の最も好適な基は、それぞれ置換基を有していてもよい C 6— i 4芳香族炭化水 素環式基または 5乃至 14員芳香族複素環式基である。 上記製造方法 1は、 置 換基 Z1および Z 2を有するピリドン誘導体に A A2および A3を導入して本発 明にかかる化合物 （I一 1) を製造する方法である。，即ち、 本発明にかかる化 合物 （1-1) は、 置換基 Z1および Z2を有するピリドン化合物 (i)とァリールポ 口ン酸誘導体を銅化合物を用いた力ップリング反応に供して化合物 (ii)とした後、 遷移金属触媒を用いた有機金属試薬あるいは有機ホウ素化合物とのカップリン グ反応を、 好ましくはパラジウム触媒を用いてァリールすず誘導体、 ァリール 亜鉛誘導体またはァリールボロン酸誘導体とカツプリング反応をさせて、 化合 物 (ii)に A 2および A 3を導入することにより製造することができる。 化合物 ） を製造する反応において使用する好ましいァリ一ルポ口ン酸誘導体は、 出発原 料、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて特に限 定されないが、 好適には置換されていてもよいフエ二ルポロン酸誘導体、 置換 されていてもよぃ複素環ボ口ン酸誘導体等、 導入する A 1に対応する基をァリ一 ル基として有するァリ一ルポロン酸誘導体を使用することができる。 本反応は、 塩基の存在下においても好ましい結果を得ることができ、 この際、 使用する塩 基は、 出発原料、 使用する溶媒等により異なり、 本反応様のカップリング反応 で使用されるものであれば特に限定されないが、 好ましくはトリェチルァミン、 ピリジン、 テトラメチルエチレンジァミン等である。 使用する銅化合物におけ る好ましい例としては、 酢酸銅、 ジー —ヒドロキソ一ビス [ (Ν·, N , N ' , N， —テトラメチルエチレンジァミン） 銅 (II) ] クロライド等があげられる。 化合物 (i)から (ii)を製造する反応は、 溶媒存在下に行うことでより好ましい結果 を得ることができ、 通常、 用いる溶媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 ま た反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されない が、 好適にはジクロロメタン、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチル等であり、 さ らに本反応は、 酸素雰囲気下または空気気流中にて行うことが好ましく、 良好 な結果（反応時間短縮および収率向上等） を得ることができる。化合物 (ii)に A 2 および A 3を導入して化合物（1 - 1 )を製造する反応において使用するァリール すず誘導体、 ァリール亜鉛誘導体またはァリールポロン酸誘導体は、 出発原料、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて特に限定さ れないが、 好適には置換されていてもよい置換されていてもよいフエニルすず 誘導体、 置換されていてもよい複素環すず誘導体、 置換されていてもよいフエ ニル亜鉛誘導体、 置換されていてもよい複素環亜鉛誘導体、 フエ二ルポロン酸 誘導体、 置換されていてもよい複素環ボロン酸誘導体等、 導入する A 2または A 3に対応する基をァリール基として有するァリールすず誘導体、 ァリール亜鉛誘 導体またはァリールボロン酸誘導体を使用することができる。 本反応は、 塩基 の存在下においても好ましい結果を得ることができ、 この際、 使用する塩基は、 出発原料、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて 特に限定されないが、 好適には炭酸セシウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム 等である。 使用するパラジウム触媒は、 通常、 特に限定されず、 好ましくはテ トラキストリフエニルフォスフィンパラジウム等の公知のパラジウム錯体があ げられる。 化合物 （ii) に A2および A 3を導入して化合物 （1 - 1 ) を製造する 反応.は、 操作性 ·撹拌性の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、 用い る溶媒は通常特に限定されないが、 好ましくはジメチルホルムアミド、 卜ルェ ン、 キシレン、 ベンゼン等があげられる。 反応温度は得に限定されず、 通常、 室温ないし加熱還流下であり、 好ましくは 5 0ないし 1 6 O t:である。 その他 にも、本発明にかかる化合物（レ 1 )は、 A A 2 a導入後のピリドン化合物 (iii) を有機ホウ素化合物もしくは有機金属試薬、 好適にはボロン酸誘導体やすず化 合物あるいは亜鉛化合物等に導いて、 当該誘導体をハロゲン化ァリール誘導体 との遷移金属触媒、 好適にはパラジウム触媒を用いたカツプリング反応に供す ることにより製造することもできる。
製造方法 2
Figure imgf000055_0001
(iv) (Y) (vi)
Figure imgf000055_0002
(vi i) (vi i i)
Figure imgf000056_0001
式中、 X1、 X2、 X3、 A A2、 A3、 Z1および Z 2は前記定義と同意義を、 Z 3はアルコール水酸基の保護基 （例えば アルキル基、 ベンジル基、 等） をそれぞれ示し、 本製造法において A1 A2および A3の最も好適な基は、 それ ぞれ置換基を有していてもよい C6_14芳香族炭化水素環式基または 5乃至 14 員芳香族複素環式基である。 本発明にかかる化合物 （1-1) は、 置換基 Z1およ び— OZ3 を有するピリジン化合物 (iv)に A A2および A3を導入することに より製造することもできる。 化合物 (iv)に A3を導入して化合物 (V)を製造する反 応は、 遷移金属触媒を用いた有機金属試薬あるいは有機ホウ素化合物とのカツ プリング反応に、 好ましくは化合物 (iv)をァリールすず誘導体、 ァリ一ル亜鉛誘 導体または塩基存在下でァリールポロン酸誘導体とパラジウム触媒を用いた力 ップリング反応に供することにより行うことができる。 本反応において使用す るァリ一ルすず誘導体、 ァリール亜鉛誘導体またはァリ一ルポ口ン酸誘導体は 出発原料、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて 特に限定されないが、 置換されていてもよいフエニルすず誘導体、 置換されて いてもよい複素環すず誘導体、 置換されていてもよいフエニル亜鉛誘導体、 置 換されていてもよい複素環亜鉛誘導体、 フエ二ルポロン酸誘導体、 置換されて いてもよい複素環ポ口ン酸誘導体等、導入する A 3に対応する基をァリール基と して有するァリールすず誘導体、 ァリール亜鉛誘導体またはァリ一ルポロン酸 誘導体を使用することができる。 使用する塩基は、 出発原料、 使用する溶媒等 により異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、 好適 には炭酸セシウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等である。 使用するパラジ ゥム触媒も、 通常、 特に限定されず、 好ましくはテトラキストリフエ二ルフォ スフインパラジウム等の公知のパラジウム錯体があげられる。 また、 本反応は 操作性 ·撹拌性の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、 用いる溶媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解 するものであれば特に限定されないが、 好適にはジメチルホルムアミド、 トル ェン、 キシレン、 ベンゼン等がである。 反応温度は特に限定されず、 通常、 室 温ないし加熱還流下であり、 好ましくは 5 0ないし 1 6 0 °Cである。 Z 3を脱保 護してピリドン化合物 (vi)を製造する反応は、 いくつかの公知の方法によって行 うことができ、 代表的な方法として、 例えば Protecting groups in organic synthesis 2nd Edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts (1991)に記載されてい る常法があ られる。 化合物 (vi)に置換基 Z 2を導入して化合物 (vii)を製造する 反応は、 通常、 公知のハロゲン化法によって行うことができる。 使用するハロ ゲン化剤は、 出発原料、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない 限りにおいて特に限定されないが、 好適には酢酸一臭素、 N—プロモスクシィ ミド等のブロモ化剤や、 ヨウ素、 N—ョ一ドスクシイミド等のヨウ素化剤等で ある。 化合物 (viii)は、 化合物 (vii)とァリールポロン酸誘導体とを銅化合物を用 いた力ップリング反応に供することによって A 1を導入し、 製造することができ る。 使用するァリールボロン酸誘導体は、 通常特に限定されず、 置換されてい てもよいフエ二ルポ口ン酸誘導体、 置換されていてもよぃ複素環ポ口ン酸誘導 体等、 導入する A 1に対応する基をァリ一ル基として有するァリ一ルポ口ン酸誘 導体を使用することができる。 本反応は、 塩基の存在下においても好ましい結 果を得ることができ、 この際、 使用する塩基は、 出発原料、 使用する溶媒等に より異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、 好適に は通常特に限定されず、 好ましくはトリエチルァミン、 ピリジン、 テトラメチ ルエチレンジァミン等である。 使用する銅化合物における好ましい例としては、 酢酸銅、 ジー^—ヒドロキソービス [ (N, N， Ν， ， N， ーテトラメチルェ チレンジァミン） 銅 (II)] クロライド等があげられる。 また、 本反応は溶媒存在 下に行うことが好ましく、 使用する溶媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されな いが、 好適にはジクロロメタン、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチル等であり、 さらに本反応は、 酸素雰囲気下または空気気流中にて行うことが好ましく、 良 好な結果 （反応時間短縮および収率向上等） を得ることができる。 本発明にか かる化合物 （レ 1 ) を製造する最終工程は、 化合物 (viii)を、 遷移金属触媒を用 いた有機金属試薬あるいは有機ホウ素化合物とのカップリング反応に、 好まし くはァリ一ルすず誘導体、 ァリ一ル亜鉛誘導体またはァリ一ルポロン酸誘導体 とのパラジウム触媒を用いたカップリング反応に供して、化合物 (viii)に A2を導 入することにより行うことができる。 使用するァリールすず誘導体、 ァリール 亜鉛誘導体またはァリールポロン酸誘導体は、 通常特に限定されず、 置換され ていてもよいフエニルすず誘導体、 置換されていてもよぃ複素環すず誘導体、 置換されていてもよいフエニル亜鉛誘導体、 置換されていてもよい複素環亜鉛 誘導体、 フエニルボロン酸誘導体、 置換されていてもよい複素環ボロン酸誘導 体等、導入する A2に対応する基をァリール基として有するァリールすず誘導体、 ァリ一ル亜鉛誘導体またはァリ一ルポロン酸誘導体を使用することができる。 製造方法 2に掲げた (viii)から （1 - 1 ) を製造する一連の反応は、 塩基の存在下 においても好ましい結果を得ることができ、 この際、 使用する塩基は、 出発原 料、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて特に限 定されないが、 好適には炭酸セシウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等であ る。 使用するパラジウム触媒は、 通常特に限定されず、 好ましくはテトラキス トリフエニルフォスフィンパラジウム等の公知のパラジウム錯体があげられる。 また、 本反応は、 溶媒存在下に行うことでより好ましい結果を得ることができ、 用いる溶媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質 をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、 好適にはジメチルホル ムアミド、 トルエン、 キシレン、 ベンゼン等である。 反応温度は特に限定され ないが、 通常、 室温ないし加熱還流下であり、 好ましくは 5 0ないし 1 6 0 °C である。 その他にも、 本発明にかかる化合物 （1 - 1 ) は、 A l a導入後のピリ ドン化合物 (viii) 有機ホウ素化合物もしくは有機金属試薬、 好適にはボロン酸 誘導体やすず化合物あるいは亜鉛化合物等に導いて、 当該誘導体をハロゲン化 ァリール誘導体との遷移金属触媒、 好適にはパラジウム触媒を用いたカツプリ ング反応に供することにより製造することもできる。
製造方法 3
Figure imgf000059_0001
(ix)
Figure imgf000059_0002
式中、 X1、 X2、 X3、 A A A3、 Z1および Z 2は前記定義と同意義を 示し、 本製造法において A1, A2および A3の最も好適な基は、 それぞれ置換基 を有していてもよい C6_14芳香族炭化水素環式基または 5乃至 14員芳香族複 素環式基である。 本発明にかかる化合物 （1-1) は、 2-ヒドロキシピリジンに A1, A2および A3を導入することにより製造することもできる。 化合物 (ix)を 製造する反応は、 ァリ一ルポロン酸誘導体を銅化合物を用いた力ップリング反 応、 ハロゲン化ァリール誘導体とのウルマン反応あるいはハロゲン化ァリール 誘導体に対する置換反応に供することによって 2 -ヒドロキシピリジンに A 1を 導入し、 製造することができる。 カップリング反応において使用するァリール ボロン酸誘導体は、 出発原料、 使用する溶媒等により異なり、 反応を阻害しな い限りにおいて特に限定されず、 置換されていてもよいフエ二ルポロン酸誘導 体、 置換されていてもよい複素環ボロン酸誘導体等、 導入する A1に対応する基 をァリール基として有するァリ一ルポロン酸誘導体を使用することができる。 本反応は、 塩基の存在下においても好ましい結果を得ることができ、 この際、 使用する塩基は、 出発原料、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害し ない限りにおいて特に限定されないが、 好適にはトリエチルァミン、 ピリジン、 テトラメチルエチレンジァミン等である。 使用する銅化合物における好ましい 例としては、 酢酸銅、 ジー —ヒドロキソ一ビス [ (N， N, N ' ， N， 一テ トラメチルエチレンジァミン） 銅 （II) ] クロライド等があげられる。 また、 本 反応は溶媒存在下に行うことが好ましく、 使用する溶媒は、 出発原料、 試薬等 により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば 特に限定されないが、 好適にはジクロロメタン、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェ チル等であり、 さらに本反応は、 酸素雰囲気下または空気気流中にて行うこと が好ましく、 良好な結果 （反応時間短縮および収率向上等） を得ることができ る。 ウルマン反応は、 通常、 特に限定されないが炭酸カリウム、 炭酸ナトリウ ムあるいは酢酸ナトリウム等の塩基存在下、 銅あるいはヨウ化銅、 塩化銅、 臭 化銅等の銅化合物を用い、 6 0ないし加熱還流下、 好ましくは 1 0 0ないし 2 0 0 で行う。 使用する溶媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を 阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、 好適 にはジメチルホルムアミド、 トルエン、 キシレン、 テトラリン、 ジクロロベン ゼン、 ニトロベンゼン等である。 ハロゲン化ァリール誘導体との置換反応は、 特に限定されないが炭酸カリウム、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 ナト リウムブトキシドあるいはカリウムブトキシド等の塩基を用い、 テトラヒドロ フランあるいはジメチルホルムアミド等の溶媒中、 氷冷ないし加熱還流下、 好 ましくは室温ないし 6 0 °Cで行う。 化合物 (ix)に置換基 Z 1を導入して化合物 (X) を製造する反応は、 通常、 公知のハロゲン化法によって行うことができる。 使 用するハロゲン化剤は、 出発原料、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を 阻害しない限りにおいて特に限定されないが、 好適には酢酸-臭素、 N—ブロモ スクシイミド等のブロモ化剤や、 ヨウ素、 N—ョードスクシイミド等のヨウ素 化剤等である。 化合物 (X)に A 3を導入して化合物 (xi)を製造する反応は、 化合物 (X)を、 遷移金属触媒を用いた有機金属試薬あるいは有機ホウ素化合物とのカツ プリング反応に、 好ましくはァリールすず誘導体、 ァリール亜鉛誘導体または 塩基存在下でァリ一ルポロン酸誘導体とパラジウム触媒を用いた力ップリング 反応に供することにより行うことができる。 本反応において使用するァリール すず誘導体、 ァリール亜鉛誘導体またはァリールポロン酸誘導体は、 通常特に 限定されず、 置換されていてもよいフエニルすず誘導体、 置換されていてもよ ぃ複素環すず誘導体、 置換されていてもよいフエニル亜鉛誘導体、 置換されて いてもよい複素環亜鉛誘導体、 フエ二ルポロン酸誘導体、 置換されていてもよ ぃ複素環ポ口ン酸誘導体等、 導入する A 3に対応する基をァリ一ル基として有す るァリールすず誘導体、 ァリール亜鉛誘導体またはァリ一ルポロン酸誘導体を 使用することができる。 使用する塩基は、 出発原料、 使用する溶媒等により異 なり、 また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、 好適には炭酸 セシウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等である。 使用するパラジウム触媒 は、 通常、 特に限定されず、 好ましくはテトラキストリフエニルフォスフィン パラジウム等の公知のパラジウム錯体があげられる。 また、 本反応は操作性- 撹拌性の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、 用いる溶媒は、 出発原 料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するも のであれば特に限定されないが、 好適にはジメチルホルムアミド、 トルエン、 キシレン、 ベンゼン等がである。'反応温度は特に限定されず、 通常、 室温ない し加熱還流下であり、 好ましくは 5 0ないし 1 6 0 °Cである。 化合物 (xi)に置換 基 Z2を導入して化合物 (xii)を製造する反応は、 通常、 公知のハロゲン化法によ つて行うことができる。 使用するハロゲン化剤は、 出発原料、 使用する溶媒等 により異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、 好適 には酢酸—臭素、 N—プロモスクシイミド等のブロモ化剤や、 ヨウ素、 N—ョ 一ドスクシイミド等のヨウ素化剤等である。 本発明にかかる化合物 （1 - 1 ) を 製造する最終工程は、化合物 (xii)を、遷移金属触媒を用いた有機金属試薬あるい は有機ホウ素化合物との力ップリング反応に、 好ましくはァリールすず誘導体、 ァリール亜鉛誘導体またはァリールボロン酸誘導体とのパラジウム触媒を用い たカツプリング反応に供して、 化合物 (xii)に A2を導入することにより行うこと ができる。 使用するァリールすず誘導体、 ァリール亜鉛誘導体またはァリール ボロン酸誘導体は、 出発原料、 使用する溶媒等により異なり、 反応を阻害しな 'い限りにおいて特に限定されず、 置換されていてもよいフエニルすず誘導体、 置換されていてもよい複素環すず誘導体、 置換されていてもよいフエニル亜鉛 誘導体、 置換されていてもよい複素環亜鉛誘導体、 フエ二ルポロン酸誘導体、 置換されていてもよぃ複素環ポ口ン酸誘導体等、 導入する A 2 aに対応する基を ァリール基として有するァリールすず誘導体、 ァリール亜鉛誘導体またはァリ 一ルポロン酸誘導体を使用することができる。 この際、 使用する塩基は、 出発 原料、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて特に 限定されないが、 炭酸セシウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等である。 使 用するパラジウム触媒は、 出発原料、 使用する溶媒等により異なり、 また反応 を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、 テ卜ラキストリフエ二ルフォ スフインパラジウム等の公知のパラジウム錯体があげられる。 また、 本反応は、 溶媒存在下に行うことでより好ましい結果を得ることができ、 通常、 用いる溶 媒は特に限定されないが、 好ましくはジメチルホルムアミド、 トルエン、 キシ レン、 ベンゼン等である。 反応温度は特に限定されないが、 通常、 室温ないし 加熱還流下であり、 好ましくは 5 0乃至 1 6 0 °Cである。 その他にも、 本発明 にかかる化合物 （レ 1 ) は、 化合物 (xii)を有機ホウ素化合物もしくは有機金属 試薬、 好適にはボロン酸誘導体やすず化合物あるいは亜鉛化合物等に導いて、 当該誘導体をハ口ゲン化ァリール誘導体との遷移金属触媒、 好適にはパラジゥ ム触媒を用いた力ップリング反応に供することにより製造することもできる。 製造方法 4
Figure imgf000062_0001
(xi i i) (xiv)
Figure imgf000063_0001
(xvi)
式中、 X
Figure imgf000063_0002
z 2および z 3は前記定義とそ れぞれ同意義を示し、本製造法において A 1 , A 2および A 3の最も好適な基は、 それぞれ置換基を有していてもよい C 6 _ 4芳香族炭化水素環式基または 5乃至 1 4員芳香族複素環式基である。本発明にかかる化合物 （1 - 1 ) は、 置換基 Z 1, Z 2および— O Z 3を有するピリジン化合物 (xiii)に A 1、 A 2および A 3を導入す ることにより製造することもできる。 化合物 (xiii)に A2を導入して化合物 (xiv)を 製造する反応は、 化合物 (xiii)を遷移金属触媒を用いた有機金'属試薬あるいは有 機ホウ素化合物とのカップリング反応に、 好ましくはァリールすず誘導体、 ァ リール亜鉛誘導体または塩基存在下でァリ一ルポロン酸誘導体とパラジウム触 媒を用いたカップリング反応に供することにより行うことができる。 本反応に おいて使用するァリールすず誘導体、 ァリール亜鉛誘導体またはァリ一ルポ口 ン酸誘導体は、 出発原料、 使用する溶媒等により異なり、 反応を阻害しない限 りにおいて特に限定されず、 置換されていてもよいフエニルすず誘導体、 置換 されていてもよい複素環すず誘導体、 置換されていてもよいフエニル亜鉛誘導 体、 置換されていてもよい複素環亜鉛誘導体、 フエ二ルポロン酸誘導体、 置換 されていてもよい複素環ボロン酸誘導体等、 導入する A2に対応する基をァリー ル基として有するァリールすず誘導体、 ァリ一ル亜鉛誘導体またはァリ一ルポ ロン酸誘導体を使用することができる。 使用する塩基は、 出発原料、 使用する 溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、 炭酸セシウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等である。 使用するパラジウム 触媒は、 出発原料、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限り において特に限定されないが、 テトラキストリフエニルフォスフィンパラジゥ ム等の公知のパラジウム錯体があげられる。 また、 本反応は操作性.撹拌性の 観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、 用いる溶媒は、 出発原料、 試薬 等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれ ば特に限定されないが、 好適にはジメチルホルムアミド、 トルエン、 キシレン、 ベンゼン等がである。 反応温度は特に限定されず、 通常、 室温ないし加熱還流 下であり、 好ましくは 5 0乃至 1 6 0 °Cである。 化合物 (xiv)に A3を導入して化 合物 (XV)を製造する反応は、化合物 (xiv)を遷移金属触媒を用いた有機金属試薬あ るいは有機ホウ素化合物とのカップリング反応に、 好ましくはァリールすず誘 導体、 ァリール亜鉛誘導体または塩基存在下でァリ一ルポロン酸誘導体とパラ ジゥム触媒を用いたカップリング反応に供することにより行うことができる。 本反応において使用するァリールすず誘導体、 ァリール亜鉛誘導体またはァリ 一ルポロン酸誘導体は、 出発原料、 使用する溶媒等により異なり、 反応を阻害 しない限りにおいて特に限定されず、 好適には置換されていてもよいフエニル すず誘導体、 置換されていてもよい複素環すず誘導体、 置換されていてもよい フエニル亜鉛誘導体、 置換されていてもよい複素環亜鉛誘導体、 フエ二ルポ口 ン酸誘導体、 置換されていてもよい複素環ボロン酸誘導体等、 導入する A3に対 応する基をァリール基として有するァリールすず誘導体、 ァリ一ル亜鉛誘導体 またはァリールポロン酸誘導体を使用することができる。 使用する塩基は、 出 発原料、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて特 に限定されないが、 好適には炭酸セシウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等 である。 使用するパラジウム触媒は、 通常、 特に限定されず、 好ましくはテト ラキストリフエニルフォスフィンパラジウム等の公知のパラジゥム錯体があげ られる。 また、 本反応は操作性 ·撹拌性の観点から溶媒の存在下に行うことが 好ましく、 用いる溶媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せ ず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、 好適にはジ メチルホルムアミド、 トルエン、 キシレン、 ベンゼン等がである。 反応温度は 特に限定されず、 通常、 室温ないし加熱還流下であり、 好ましくは 5 0乃至 1 6 0 °Cである。 Z 3を脱保護してピリドン化合物 (xvi)を製造する反応は、 いくつ かの公知の方法によって行うことができ、 代表的な方法として、 例えば
Protecting groups in organic synthesis 2nd Edition, T. "W . Greene ana P. G. M. Wuts (1991)に記載されている常法があげられる。 本発明にかかる化合物 （I - 1 ) を製造する最終工程は、 化合物 (xvi)とァリ一ルポロン酸誘導体とを銅化合 物を用いたカップリング反応、 ハロゲン化ァリール誘導体とのウルマン反応あ るいはハロゲン化ァリール誘導体に対する置換反応に供することによって A 1 を導入し、 製造することができる。 使用するァリールボロン酸誘導体は、 出発 原料、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて特に 限定されず、 置換されていてもよいフエ二ルポロン酸誘導体、 置換されていて もよい複素環ポ口ン酸誘導体等、 導入する A 1に対応する基をァリ一ル基として 有するァリールポロン酸誘導体を使用することができる。 本反応は、 塩基の存 在下においても好ましい結果を得ることができ、 この際、 使用する塩基は、 出 発原料、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて特 に限定されないが、 好適にはトリエチルァミン、 ピリジン、 テトラメチルェチ レンジアミン等である。 使用する銅化合物における好ましい例としては、 酢酸 銅、 ジー —ヒドロキソ一ビス [ (N, N， N ' , N ' —テトラメチルェチレ ンジァミン） 銅 (II)] クロライド等があげられる。 また、 本反応は溶媒存在下に 行うことが好ましく、 使用する溶媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また 反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、 好適にはジクロロメタン、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチル等であり、 さらに 本反応は、 酸素雰囲気下または空気気流中にて行うことが好ましく、 良好な結 果 （反応時間短縮および収率向上等） を得ることができる。 ウルマン反応は通 常特に限定されないが炭酸力リゥム、 炭酸ナ卜リゥムあるいは酢酸ナトリゥム 等の塩基存在下、 銅あるいはヨウ化銅、 塩化銅、 臭化銅等の銅化合物を用い、
6 0でから加熱還流下、 好ましくは 1 0 0乃至 2 0 0でで行う。 使用する溶媒 は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定されないが、 好適にはジメチルホルムアミド、 トルエン、 キシレン、 テトラリン、 ジクロロベンゼン、 ニトロベンゼン等であ る。 ハロゲン化ァリール誘導体との置換反応は、 特に限定されないが炭酸カリ ゥム、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 ナトリウムブトキシドあるいは力 リウムブトキシド等の塩基を用い、 テトラヒドロフランあるいはジメチルホル ムアミド等の溶媒中、 氷冷ないし加熱還流下、 好ましくは室温乃至 6 0でで行 "5。
前記製造法において、 式
Figure imgf000066_0001
〔式中、 A l aおよび A 3 a〕 で表わされる製造中間体は、 以下の方法 （製造 方法 5 ) でも製造することができる。
製造方法 5
W、 (HO)2B,
Figure imgf000066_0002
Nz 、oz3 N, 、OZ3
(XII) (X)
(XI)
Figure imgf000066_0003
(珊）
Figure imgf000067_0001
0Λ) (M)
上記式中の w、 wおよび w" は同一または相異なるハロゲン原子を示し、 最 も好適な原子は臭素原子である。
化合物 (XII)は、 公知の方法またはこれに準じた方法に従って容易に製造でき るほか、 市販物質として容易に入手することができる。 化合物 （XII) から化合 物 (XI)を製造する工程は、 化合物 (XII)と、 式 Z 3 OM 〔Mはアルカリ金属原子を 示す〕 で表わされる塩基をを反応させる工程である。 該塩基は、 出発原料、 使 用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて特に限定され ないが、 好適にはナトリウムアルコキシドで、 特にナトリウムメトキシド、 ナ トリウムエトキシド、 等が好ましい。 かかる場合、 使用するアルコキシドに対 応するアルコール中で反応に付するのが好ましく、 例えばナトリウムメトキシ ドを用いる場合はメタノール中で、 ナトリウムエトキシドを用いる場合は、 等 が好ましい。
化合物 (XI)から化合物 (X)を製造する工程は、 化合物 (XI)と、 トリメトキシポ ランを塩基存在化で反応させる工程である。 使用する塩基は、 出発原料、 使用 する溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されな いが、 好適には n—ブチルリチウム、 等である。 使用する溶媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するもので あれば特に限定されないが、 好適にはテトラヒドロフラン、 等のエーテル類で ある。 塩基として n _ブチルリチウムを用いる場合は、 定法に従い、 塩酸等の 酸で反応を終了させることができる。
化合物 (X)から化合物（IX)を製造する工程は、 化合物 (X)と、 導入する置換基 A 3 aに対応するハロゲノァリールまたはハロゲノヘテロァリールを、 塩基およ びパラジウム触媒存在化でカップリング反応に付し'、 化合物（IX)を製造するェ 程である。 用いるパラジウム触媒は、 特に限定されないが、 好適な例をあげる と、 酢酸パラジウム Zトリフエニルホスフィン触媒、 等があげられる。 使用す る塩基は、 出発原料、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限 りにおいて特に限定されないが、 好適には炭酸セシウム、 炭酸ナトリウム、 炭 酸カリウム、 等である。 また、 本工程は操作性 ·撹拌性の観点から溶媒の存在 下に行うことが好ましく、 用いる溶媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 ま た反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されない が、 好適には 1 , 2—ジメトキシェタン、 ジメチルホルムアミド、 トルエン、 キシレン、 ベンゼン等がである。 反応温度は特に限定されず、 通常、 室温ない し加熱還流下であり、 好ましくは 5 0ないし 1 6 0 °Cである。
化合物（IX)から化合物 (VIII)を製造する工程は、化合物（Π)の Z 3を脱保護反 応に付する工程である。 本工程は、 いくつかの公知の方法によって行うことが でき、 例えば化合物 (IX)を酸 （好適には塩酸、 等） の存在化にて加熱還流する方 法があげられ、 その他、 代表的な方法として、 例えば Protecting groups in organic synthesis 2nd Edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts (1991)に記載さ れている常法があげられる。
化合物 (Vin)から化合物 (VI)を製造する工程は、化合物 (VIII)と、式 A l a B (O H) 2で表わされるァリールポロン酸誘導体を、 銅化合物を用いたカップリング 反応に付することにより A 1 aを導入する工程である。 使用するァリ一ルポロン 酸誘導体は、 通常特に限定されず、 置換されていてもよいフエ二ルポロン酸誘 導体、 置換されていてもよい複素環ボロン酸誘導体等、 導入する A l aに対応す る基をァリール基として有するァリ一ルポ口ン酸誘導体を使用することができ る。 本反応は、 塩基の存在下においても好ましい結果を得ることができ、 この 際、 使用する塩基は、 出発原料、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻 害しない限りにおいて特に限定されないが、 好適には通常特に限定されず、 好 ましくはトリエチルァミン、 ピリジン、 テトラメチルエチレンジァミン等であ る。 使用する銅化合物における好ましい例とし Tは、 酢酸銅、 ジ一 ーヒドロ キソービス [ (N, N, N， ， N ' —テトラメチルエチレンジァミン） 銅 (II)] クロライド等があげられる。 また、 本反応は溶媒存在下に行うことが好ましく、 使用する溶媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物 質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、 好適には N, N—ジ メチルホルムアミド、 ジクロロメタン、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチル等で あり、 さらに本反応は、 酸素雰囲気下または空気気流中にて行うことが好まし く、 良好な結果 （反応時間短縮および収率向上等） を得ることができる。
化合物 (VI)から化合物 (VII)を製造する工程は、化合物 (VI)を、ハロゲン化反応 に付する工程である。 該ハロゲン化反応は、 通常、 公知のハロゲン化法により 行うことができる。 使用するハロゲン化剤は、 出発原料、 使用する溶媒等によ り異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、 好適には 酢酸—臭素、 N—プロモスクシイミド、 等のブロモ化剤や、 ヨウ素、 N—ョー ドスクシイミド、 等のヨウ素化剤、 等である。
前記製造法 5によれば、 製造中間体 （VI) および （VII) を高収率で製造する ことができる。 また、 当該製造法によって本発明にかかる化合物の製造中間体 を製造すれば、 最終生成物への銅化合物の混入を容易に防ぐことができ、 安全 性 （毒性、 等） の点を満足する本発明化合物を提供することができる。 従って、 当該製造法は、 実験的にも工業的にも、 収率および安全性の点において、 極め て優れた製造法である。 式
Figure imgf000069_0001
〔式中、 A 1 aおよび A 3 aはそれぞれ同一または相異なってそれぞれ置換基を有 していてもよい C 6 _ 4芳香族炭化水素環式基または 5乃至 1 4員芳香族複素環 式基を示し； Rは水素原子またはハロゲン原子を示す。 〕 で表わされる新規な 化合物またはその塩は、 本発明にかかる化合物 （I ) またはその塩の製造にお ける製造中間体として有用である。 前記式 (XIII)において、 A l aおよび A 3 aに おける好適な例をあげると、 同一または相異なってそれぞれ置換基を有してい てもよいフエニル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ピラジ ル基、 チェニル基、 チアゾリル基、 フリル基、 ナフチル基、 キノリル基、 イソ キノリル基、 インドリル基、 ベンズイミダゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベ ンゾォキサゾリル基、 イミダゾピリジル基、 カルバゾリル基、 等があげられ、 より好適な例としては、 同一または相異なってそれぞれ置換基を有していても よいフエニル基、 ピリジル基、 ピリミジニル基、 チェニル基、 フリル基、 等で ある。 また、 Rにおける特に好適な例としては、 水素原子又は臭素原子である。 式
Figure imgf000070_0001
L
Y2
〔式中、 Q、 X 1、 X 2、 X \ A A 2および A 3は前記定義に同意義を、 Y 1 Y 2および Y 3は同一または相異なる置換基をそれぞれ示し、 A 1 A2および A 3 における最も好適な基は、 それぞれ置換基を有していてもよい C 6— i 4芳香族炭 化水素環式基または 5乃至 1 4員芳香族複素環式基である。 〕 で表される本発 明にかかる化合物における A A2および A 3上の置換基は種々の反応により変 換することができる。その代表的な方法は、 例えば以下の如くである。 即ち、 1) Υ Υ 2および/または Υ 3がニトロ基の場合、ニトロ基からの官能基変換とし ては種々の反応が知られており、 その方法および変換による結果物は特に限定 されないが、 例えば還元反応によりァミン誘導体に変換する方法があげられる。 還元条件は、 通常特に限定されないが、 好ましい条件としては鉄、 亜鉛または すずを酸性条件にて作用させる方法、 パラジウム、 ロジウム、 ルテニウム、 プ ラチナあるいはそれらの錯体を触媒とする水素添加法等があげられる。 本還元 反応により生じたァミン誘導体を用いれば、 さらにアミド化合物、 カルバメー ト化合物、 スルホンアミド化合物、 ハロゲン化合物、 置換アミン化合物等に容 易に変換することができる。 2)Υ Υ 2および Ζまたは Υ 3がアルコキシ基の場 合、 アルコキシ基からの官能基変換としては、 例えば脱保護によりアルコール 誘導体に変換方法があげられる。 本法により生じたアルコール誘導体は、 さら にカルボン誘導体との脱水縮合ゃ酸ク口ライドとの反応によりエステル化合物 に変換することができるし、 光延反応やハロゲン化合物との縮合反応によりェ 一テル化合物等に容易に変換することができる。 3)Y Υ 2および Ζまたは Υ 3 がアルデヒド基の場合、 アルデヒド基からの官能基変換としては種々の反応が 知られており、 その方法および変換による結果物は特に限定されないが、 例え ば酸化反応によりカルボン酸誘導体に変換する方法があげられる。 本法により 生じたカルボン酸誘導体は、 さらに、 公知の方法等によって容易にエステル化 合物、 ケトン化合物等に変換することができる。 また、.当該カルボン酸誘導体 からは、 還元反応によりアルコール誘導体を、 還元的ァミノ化反応によりアミ ン誘導体を、 そして有機金属試薬の付加反応により 2級アルコール化合物を、 さらには Wittig反応により多様なアルキル誘導体等を容易に製造することがで きる。 4)Y Υ 2および または Υ 3がハロゲン原子の場合、 置換基としてのハ ロゲン原子の官能基変換法としては、 例えば置換反応により二トリル誘導体に 変換する方法があげられる。 その他、 例えば有機リチウム、 有機マグネシウム、 有機すず、 有機亜鉛、 有機ボロン酸誘導体等を経由して容易に多種多様な化合 物に変換することができる。
以上が本発明にかかる化合物 （I ) の製造方法の代表例であるが、 本発明化 合物の製造における原料化合物は、 塩や水和物を形成していてもよく、 反応を 阻害しないものであれば特に限定されるものではない。 また、 本発明に係る化 合物 （I ) がフリー体として得られる場合、 前記の化合物 （I ) が形成してい てもよい塩の状態に常法に従って変換することができる。 また、 本発明に係る 化合物 （I ) について得られる種々の異性体 （例えば幾何異性体、 不斉炭素に 基づく光学異性体、 回転異性体、 立体異性体、 互変異性体、 等） は、 通常の分 離手段、 例えば再結晶、 ジァステレオマー塩法、 酵素分割法、 種々のクロマト グラフィー （例えば薄層クロマトグラフィー、 カラムクロマトグラフィー、 ガ スクロマトグラフィー、 等） を用いることにより精製し、 単離することができ る。 本発明にかかる前記式 （I ) で表わされる化合物もしくはその塩またはそれら の水和物は、 慣用される方法により製剤化することが可能で、 好ましい剤形と しては錠剤、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 被覆錠剤、 カプセル剤、 シロップ剤、 ト ローチ剤、 吸入剤、 坐剤、 注射剤、 軟膏剤、 眼軟膏剤、 点眼剤、 点鼻剤、 点耳 剤、 パップ剤、 ローション剤等があげられる。 製剤化には、 通常用いられる賦 形剤、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味矯臭剤や、 および必要により安 定化剤、 乳化剤、 吸収促進剤、 界面活性剤、 p H調整剤、 防腐剤、 抗酸化剤な どを使用することができ、 一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配 合して常法により製剤化可能である。 これらの成分としては例えば (1)大豆油、 牛脂、 合成グリセライド等の動植物油；（2)流動パラフィン、 スクヮラン、 固形 パラフィン等の炭化水素；（3)ミリスチン酸ォクチルドデシル、 ミリスチン酸ィ ソプロピル等のエステル油； (4)セトステアリルアルコール、 ベへニルアルコー ル等の高級アルコール；（5)シリコン樹脂；（6)シリコン油；（7)ポリオキシェチレ ン脂肪酸エステル、 ソルビタン脂肪酸エステル、 グリセリン脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレン硬化ひま し油、 ポリォキシエチレンポリォキシプロピレンプロックコポリマー等の界面 活性剤；（8)ヒドロキシェチルセルロース、 ポリアクリル酸、 カルボキシビニル ポリマー、 ポリエチレングリコール、 ポリビニルピロリドン、 メチルセルロー スなどの水溶性高分子；（9)エタノール、 イソプロパノールなどの低級アルコー ル；（10)グリセリン、 プロピレングリコール、 ジプロピレングリコール、 ソルビ 1 ^一ルなどの多価アルコール； (11)グルコース、 ショ糖などの糖；（12)無水ケィ 酸、ケィ酸アルミニウムマグネシウム、ケィ酸アルミニウムなどの無機粉体； (13) 精製水などがあげられる。 1)賦形剤としては、 例えば乳糖、 コーンスターチ、 白 糖、 ブドウ糖、 マンニトール、 ソルビット、 結晶セルロース、 二酸化ケイ素等； 2)結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、 ポリビニルエーテル、 メチル セルロース、 ェチルセルロース、 アラビアゴム、 トラガント、 ゼラチン、 シェ ラック、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロー ス、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール ·ポリオキシエチレン - ブロックポリマー、 メダルミン、 クェン酸カルシウム、 デキストリン、 ぺクチ ン等； 3)崩壊剤としては、 例えば澱粉、 寒天、 ゼラチン末、 結晶セルロース、 炭 酸カルシウム、 炭酸水素ナトリウム、 クェン酸カルシウム、 デキストリン、 ぺ クチン、 カルポキシメチルセルロース ·カルシウム等； 4)滑沢剤としては、 例え ばステアリン酸マグネシウム、 タルク、 ポリエチレングリコール、 シリカ、 硬 化植物油、等； 5)着色剤としては医薬品に添加することが許可されているもので あれば、 いかなるものでもよく ； 6)矯味矯臭剤としては、 ココア末、ハツ力脳、 芳香散、 ハツ力油、 竜脳、 桂皮末等； 7)抗酸化剤としては、 ァスコルビン酸、 α 一トコフエロール、 等、 医薬品に添加することが許可されているものがそれぞ れ用いられる。
1)経口製剤は、本発明にかかる化合物またはその塩に賦形剤、 さらに必要に応 じて結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味矯臭剤などを加えた後、 常法によ り散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 錠剤、 被覆錠剤、 カプセル剤等とする。 2)錠剤 ·顆粒 剤の場合には、 糖衣、 ゼラチン衣、 その他必要により適宜コーティングするこ とはもちろん差支えない。 3)シロップ剤、 注射用製剤、 点眼剤、 等の液剤の場合 は、 ρ Η調整剤、 溶解剤、 等張化剤、 等と、 必要に応じて溶解補助剤、 安定化 剤、 緩衝剤、 懸濁化剤、 抗酸化剤、 等を加えて、 常法により製剤化する。 該液 剤の場合、 凍結乾燥物とすることも可能で、 また、 注射剤は静脈、 皮下、 筋肉 内に投与することができる。 懸濁化剤における好適な例としては、 メチルセル ロース、 ポリソルべ一ト 8 0、 ヒドロキシェチルセルロース、 アラビアゴム、 トラガント末、 カルポキシメチルセルロースナトリウム、 ポリオキシエチレン ソルビ夕ンモノラウレート、 等；溶解補助剤における好適な例としては、 ポリ ォキシエチレン硬化ヒマシ油、 ポリソルベート 8 0、 ニコチン酸アミド、 ポリ ォキシエチレンソルビタンモノラウレート等；安定化剤における好適な例とし ては、 亜硫酸ナトリゥム、 メタ亜硫酸ナトリゥム、 エーテル等；保存剤におけ る好適な例としては、 パラォキシ安息香酸メチル、 パラォキシ安息香酸ェチル、 ソルビン酸、 フエノール、 クレゾール、 クロロクレゾール等があげられる。 ま た、 4)外用剤の場合は、特に製法が限定されず、 常法により製造することができ る。 使用する基剤原料としては、 医薬品、 医薬部外品、 化粧品等に通常使用さ れる各種原料を用いることが可能で、 例えば動植物油、 鉱物油、 エステル油、 ワックス類、 高級アルコール類、 脂肪酸類、 シリコン油、 界面活性剤、 リン脂 質類、 アルコール類、 多価アルコール類、 水溶性高分子類、 粘土鉱物類、 精製 水などの原料が挙げられ、 必要に応じ、 p H調整剤、 抗酸化剤、 キレート剤、 防腐防黴剤、 着色料、 香料などを添加することができる。 さらに、 必要に応じ て分化誘導作用を有する成分、 血流促進剤、 殺菌剤、 消炎剤、 細胞賦活剤、 ビ 夕ミン類、 アミノ酸、 保湿剤、 角質溶解剤、 等の成分を配合することもできる。 本発明にかかる医薬の投与量は、 症状の程度、 年齢、 性別、 体重、 投与形態 - 塩の種類、 薬剤に対する感受性差、 疾患の具体的な種類、 等に応じて異なるが、 通常、 成人の場合は 1日あたり経口投与で約 3 0 gないし 1 0 g、 好ましく は 1 0 0 gないし 5 g、 さらに好ましくは 1 0 0 gないし 1 0 O m gを、 注射投与で約 3 0 gないし 1 g、 好ましくは 1 0 0 gないし 5 0 O m g、 さらに好ましくは 1 0 0 ないし 3 O m gをそれぞれ 1回または数回に分け て投与する。
本発明により、 優れた AM P A受容体および Zまたはカイニン酸受容体阻害 作用を示し、 かつ、 医薬としても有用性が高い新規な化合物 （I ) を提供する ことができた。 また、 当該化合物またはその塩を製造するための有用な製造法 および製造中間体を提供することができた。 かかる製造法によれば、 本発明に かかる化合物を高収率で得ることができ、 また、 安全性の高い化合物を得るこ とが可能である。 本発明にかかる化合物 （I ) は、 興奮性神経伝達物質の神経 毒性を抑制し、 医薬として優れた神経保護作用を発揮することができる。 従つ て、 本発明にかかる化合物は、 各種神経疾患の治療 ·予防 ·改善剤として有用 であり、 例えば急性神経変性疾患 （例えば脳血管障害急性期、 くも膜下出血、 頭部外傷、 脊髄損傷、 低酸素もしくは低血糖による神経障害等） 、 慢性神経変 性疾患 （例えばアルツハイマー病、 パーキンソン病、 ハンチントン舞踏病、 筋 萎縮性側索硬化症、 脊髄小脳変性症等） 、 てんかん、 肝性脳症、 末梢神経障害、 パーキンソン症候群、 痙性麻痺、 痛み、 神経痛、 精神分裂病、 不安、 薬物依存 症、 嘔気、 嘔吐、 排尿障害、 緑内障による視力障害、 抗生物質による聴覚障害、 食中毒、 感染性脳脊髄炎 （例えば H I V性脳脊髄炎） 、 脳血管性痴呆、 髄膜炎 による痴呆や神経症状の治療 ·予防剤として有用である。 また、 本発明にかか る化合物は、 脱髄性疾患の治療剤または予防剤として有用であり、 特に例えば 脳炎、 急性散在性脳脊髄炎、 多発性硬化症、 急性多発性根神経炎、 ギラン-バレ —症候群、 慢性炎症性脱髄性多発神経障害、 Marchifava-Bignami病、 中心性橋 延髄崩壊症、 視神経脊髄炎、 デビック病、 バロ病、 H I V性ミエ口パシー、 H TLV性ミエ口パシー、 進行性多巣性白質脳症、 二次性脱髄性疾患 （CNSェ リテマトーデス、 結節性多発動脈炎、 シエーダレン症候群、 サルコイドーシス、 乖離性脳血管炎、 等） 、 等の治療剤または予防剤として有用である。 実施例 .
以下に示す参考例、 実施例および試験例は例示的なものであって、 本発明に かかる化合物は如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。 当業 者は、 以下に示す実施例のみならず本願明細書にかかる特許請求の範囲に様々 な変更を加えて本発明を最大限に実施することができ、 かかる変更は本願明細 書にかかる特許請求の範囲に含まれる。
参考例 1
5—ブロモ一 3—ョードー 1， 2ージヒドロピリジン一 2一オン
Br
Figure imgf000075_0001
2—ァミノ一 5—ブロモピリジン [CAS No. 1072-97- 5] 3 00 gを酢酸 1000m 1、 水 20 Omlの混合溶媒に溶解させ、 撹拌下濃硫 酸 3 Om 1を徐々に滴下した後、 過ヨウ素酸水和物 79. l gとヨウ素 17 6 gを加え、 80でで 4時間撹拌した。 反応液に過ヨウ素酸水和物 4ひ gとョ ゥ素 22 gを加え、 さらに 80°Cで 2時間撹拌した。 室温まで放冷した後、 反 応液を氷 300 Om 1に注ぎ、 5 N水酸化ナトリウム溶液にて pH 7. 0まで フ 3 中和した。 析出した結晶を濾取後、 酢酸ェチル ·ジェチルエーテル混合溶媒に 溶解させ、 チォ硫酸ナトリウム水溶液、 水、 1 N水酸化ナトリウム溶液、 飽和 食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して 2 —アミノー 5—ブロモ一 3—ョ一ドピリジン 3 9 2 g (収率 7 6 %) を得た。
2—アミノー 5—ブロモ一 3—ョ一ドピリジン 1 0 0 gを濃硫酸 3 0 0 m lに 氷冷下徐々に加えた。 反応混合液を室温にて 2時間撹拌後、 再び氷冷し亜硝酸 ナトリウム 3 5 gを徐々に加え、 3昼夜室温撹拌した。 反応液を氷 3 0 0 0 m
1に注ぎ、 水酸化ナトリウムで p H 4 . 0まで中和し、 生じた結晶を濾取後、 水洗し、 6 0 °Cにて 1昼夜温風乾燥して、 標題化合物 1 0 2 g (定量的） を得 た。 '
Ή-ΝΜΕ(400ΜΗζ, CDC13); δ (ppm) 7.60(d, 1H), 8.14(d, 1H).
参考例 2
5ーブロモー 1—フエ二ルー 3—ョードー 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—ォ ン
Figure imgf000076_0001
参考例 1で得た 5 -ブロモ - 3 -ョード - 1， 2 -ジヒドロピリジン- 2 -オン 10.0g、 フエニルボロン酸 10.0g、 酢酸銅 8.1gをジクロ口 'メタン 500mlに縣濁させ、 トリ ェチルァミン 15mlを加えて、 室温にて 5昼夜撹拌した。 反応液に水 200ml、 ァ ンモニァ水 50mlを加え、 激しく撹拌した後、 不溶物をセライト濾過にて除き、 ジクロロメタン抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を酢酸ェチル ·へキサンから再結晶して標題化合物 6.54g (収率 52%) を得 た。
Ή-固: R(400MHz, CDC13); δ (ppm) 7.34-7.38(m, 2H), 7.44-7.52(m, 3H)， 7.53(d, 1H), 8.10(d, 1H).
参考例 3 5—ブロモー 3— (2—シァノフエニル） 一 1一フエニル一 1， 2—ジヒドロ ピリジン一 2—オン
Figure imgf000077_0001
参考例 2で得られた 5 -ブロモ- 1 -フエニル- 3 -ョード - 1 , 2 -ジヒドロピリジ ン -2-オン 11.69g、 2 -(2-シァノフエニル) -1,3, 2-ジォキサポリネート 8.0g、 炭酸セシウム 16.0gをジメチルホルムアミド 150mlに懸濁させ、 テトラキスト リフエニルフォスフィンパラジウム 3.0gを加えて、 窒素雰囲気下 80°Cにて 2時 間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン-酢酸ェチル系） で精製し、 さらに酢 酸ェチル -へキサンから再結晶して標題化合物 5.67g (収率 52%) を得た。
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ (ppm) 7.42-7.54(m, 6H), 7.61-7.65(m, 4H)， 7.66(d, 1H), 7.74-7.77(m, 1H).
参考例 4
5- (2—ピリジル） 一 1^2—ジヒドロピリジン一 2—オン
Figure imgf000077_0002
2, 5-ジブロモピリジン [CAS No.624-28-2] 400gを 28%ナトリウムメトキシ ド-メタノール溶液 3.51に加え、 60°Cにて 3時間撹拌後放冷し、 反応液を水 31 に注いだ後、 ジェチルエーテル 91にて抽出、 飽和食塩水で 3回洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残査をジメチルホルムアミド 21 に溶解させ、 トリ -N-ブチル -(2-ピリジル)ティン [CASNo.59020-10-9] 900gと テトラキストリフエニルフォスフィンパラジウム 20gを加え、 窒素雰囲気下 120°Cにて 3時間撹拌した。反応液を放冷し、水 31に注ぎ、ジェチルエーテル 101 で抽出、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 溶媒を減圧留去した。 残查に 48%臭化水素水 800mlを加え、 110°Cにて 3時間撹拌した。 放冷後、 反応液を ジェチルエーテル 31で洗浄し、 氷 21に注ぎ込み、 5 N水酸化ナトリウム溶液で p Hll.Oに調製した後、 再びジェチルエーテル 31で洗浄した。 水層を濃塩酸に て P H7.0に調製し、 ジクロロメタンで抽出した。 溶媒を減圧留去し得られた耝 結晶をジェチルエーテル-へキサン混合溶媒にて洗い、標題化合物 201.5g (収率 69%) を得た。
Ή-匪: R(400MHz， CDClg); δ (ppm) 6.72(d, 1H), 7.20(ddd, 1H), 7.50-7.54(m, 1H), 7.73(dt, 1H), 8.12-8.15(m, 1H), 8.19(dd, 1H), 8.60-8.64(m, 1H).
参考例 5
3 _ブロモ_ 5 _ ( 2—ピリジル） 一 1^ 2—ジヒドロピリジン一 _2—オン
Figure imgf000078_0001
参考例 4で得られた 5— （2—ピリジル） —1， 2—ジヒドロピリジン一 2 一オン 2 0 1 . 5 gをジメチルホルムアミド 1 3 0 O m 1に溶解させ、 N—ブ 口モスクシイミド 2 0 8 . 3 gを加え、 室温にて 2時間撹拌した。 反応液を氷 水 4 1に注ぎ、 沈殿を濾取し、 5 0 にて 2昼夜温風乾燥して、 標題化合物 2 3 0 g (収率 7 9 %) を得た。
1H-NMR(400MHz, CDC13); <5 (ppm) 7.21-7.26(m, 1H)， 7.52(d, 1H), 7.75(dt, 1H), 8.21(d, 1H), 8.61-8.64(m, 1H), 8.67(d, 1H).
参考例 6
3—ブロモー 5— ( 2—ピリジル） 一 1— ( 3—ピリジル) — 1， 2—ジヒド 口ピリジン一 2—オン
Figure imgf000079_0001
参考例 5で得られた 3—プロモー 5— （2—ピリジル） 一 1， 2—ジヒドロ ピリジン一 2—オン 1 8. 7 5 gと 3—ピリジンポロン酸 1 8. 3 6 gにジク ロロメタン 3 0 Om 1を加え、 ジー —ヒドロキソ一ビス [ (N, N, Ν， ， N' —テトラメチルエチレンジァミン） 銅 （I I ) ] クロライド 3. 47 gを 添加後、 酸素雰囲気下 4昼夜撹拌した。 反応液を NHシリカゲルショートカラ ム （酢酸ェチル溶出） で精製後、 溶媒を減圧留去して生じた粗結晶をジェチル エーテルで洗い、 標題化合物 24. 26 g (収率 9 9 %) を得た。
1H-NMR(400MHz, CDC13); δ (ppm) 7.23-7.26(m, 1H), 7.47-7.51(m, 1H), 7.52-7.56(m, 1H)， 7.77(dt, 1H), 7.87-7.91(m, 1H), 8.19(d, 1H), 8.53(d, 1H), 8.59-8.62(m, 1H), 8.71-8.75(m, 2H).
参考例 7
1— (2—ピリジル） 一 2—ジヒドロピリジン一 2—オン
Figure imgf000079_0002
2 (1Η) —ピリドン 4. 0 0 g、 2—ブロモピリジン 8. O O gのジメチ ルホルムァ ド 2 5m l溶液に炭酸カリウム 3. 8 0 gとヨウ化第一銅 0.. 5 l gを加え、 1 2 0°Cで 2時間撹拌した。 室温に戻した後、 水を加え酢酸ェチ ルで抽出、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸'
した。 溶媒を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト （酢酸：
キサン = 1 ： 1) で精製して淡黄色ワックス状の標題化合物 1. 58 gを得た。
¾-NMR(400MHz, CDC13); <3 (ppm) 6.31(dt, 1H), 6.67(d, 1H), 7.33(ddd, 1H), 7.40(ddd, 1H), 7.82-7.90(m, 2H), 7.96(dd, 1H), 8.57(dd, 1H).
参考例 8 フフ 1 - ( 2—ピリジル) — 5—プロモ一 1， 2—ジヒドロピリジン— 2—オン
Figure imgf000080_0001
1-(2-ピリジル) -1,2-ジヒドロピリジン- 2-オン 1.50gのジメチルホルムアミド (15ml) 溶液に N—プロモコハク酸イミド 1.60gを氷冷撹拌下、 加えた。 混合 液を 2時間室温で撹拌したのち、 水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト （酢酸ェチル /"へキサン 1:3) で精製して淡褐 色粉末の標題化合物 1.13gを得た。
Ή-ΝΜΙ (400ΜΗζ， CDC13); δ (ppm) 6.57(d, 1H)， 7.34(ddd, IH), 7.42(dd, IH), 7.85(dt, 1H)， 7.97(dd, IH), 8.10(d, IH), 8.57(dd, IH).
参考例 9
1 - ( 2—ピリジル） 一 5— （2—ピリジル） 一 1， 2—ジヒドロピリジン一 2一オン
Figure imgf000080_0002
' 1-(2-ピリジル) -5-ブロモ -1,2-ジヒドロピリジン- 2-オン 0.10g、 2-トリブチルス タニルピリジン 0.30gのジメチルホルムアミド 2.5ml溶液にジクロロビスト リフエニルホスフィンパラジウム 0.05gを加え、 130T:で 2時間撹拌した。 室 温に戻したのち、 水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩 水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧濃縮し、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマト （酢酸ェチル） で精製して淡黄色粉末の標題化合物 0.076g を得た。
Ή -匿 R(400MHz， CDC13); δ (ppm) 6.77(d, IH), 7.22(dd, IH), 7.36(dd, IH), 7.61(d, IH), 7.76(dt, IH), 7.87(dt, IH), 7.97(d, IH), 8.12(dd, IH), 8.60-8.65(m, 2H), 8.67(d, IH).
Figure imgf000081_0001
ρ ΗΜ)Η旨 H ¾ (}ϊοαοΟ：()Οΐ886Α6Έ 6>日 ¾ .. ·
Ζ 3— （2—ピリジル） 一 5—ブロモ一 2—メトキシピリジン
Figure imgf000082_0001
3,5-ジブロモ -2-メ卜キシピリジン 6.3g、 2-トリブチルスタニルピリジン 8.1g のジメチルホルムアミド 100ml溶液にテトラキストリフエニルホスフィンパ ラジウム l.Ogを加え、 窒素雰囲気下、 120 で 2時間撹拌した。 室温に戻した のち、 溶媒を減圧濃縮し、 残渣を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食 塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。.溶媒を減圧濃縮し、 残渣をシリ 力ゲル力ラムクロマト (酢酸ェチル へキサン 1:3)で精製して淡黄色粉末の標題 化合物 2.8gを得た。
1H-NMR(400MHz, CDC13); δ (ppm) 4.02(s, 3H), 7.31(dd, 1H)， 7.80(dt, 1H), 8.02(ddd, 1H), 8.25(d, 1H)， 8.40(d， 1H), 8.71-8.74(rti, 1H).
参考例 1 3
3— — ( 2——ピリジル） —5—フエニル— 2 ( i ) 一ピリドン
Figure imgf000082_0002
3-(2-ピリジル) -5-ブロモ -2-メトキシピリジン 1.0g、 フヱニルポロン酸 0.9g、 ジクロロビストリフエニルホスフィンパラジウム 0.3g、 トリェチルァミン 2ml の混合物をキシレン 30ml中、窒素雰囲気下 120°Cで 1.5時間撹拌した。室温に戻 して酢酸ェチルで希釈したのち水、 飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾 燥した。 溶媒を減圧濃縮し、 残渣に 47%臭化水素酸を加え、 70°Cに 1時間加温し た。 反応液を氷冷し、 水で希釈、 炭酸カリウムで中和した。 析出した沈殿物を 濾取し、 水、 エーテルで洗浄後、 風乾して淡黄色粉末の標題化合物 0.5gを得た。 ¾-画 R(400MHz， DMSO-d6); δ (ppm) 7.30-7.37(m, 2H), 7.43(dd, 2H), 7.62(d, 2H), 7.82-7.90(m, IH), 7.87(d, IH), 8.64-8.69(m, 2H), 8.57(d, IH), 12.30(brs, IH).
参考例 1 4
1—フエニル _ 3—二トロ一 5— ( 2—ピリジル） 一 1 , 2—ジヒドロピリジ ン _ 2—オン
Figure imgf000083_0001
( 1 4 a ) 3—ニトロ— 1—フエ二ルー 1 , 2—ジヒドロピリジン一 2—オン
2-ヒドロキシ- 3-ニトロピリジン 5g、 フエ二ルポロン酸 7. 14g、 酢酸銅（I I) 2. 6g、 トリェチルァミン 9. 9ml、 ピリジン 5. 8mlをテトラヒドロフラン 100ml に加え一晩撹拌した。 反応混合物はアンモニア水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮後、 エーテルに懸濁させ濾取し、 標題化合物 4. 71g を得た。
1H-NMR(400MHz, CDC13); δ (ppm) 6. 39 (dd, IH) , 7. 36-7. 40 (m, 2H) , 7. 49-7. 54 (m, 3H) , 7. 73 (dd, IH) , 8. 38 (dd, IH) .
( 1 4 b ) 5—ブロモ _ 3—二卜ロー 1一フエ二ルー 1 , 2—ジヒドロピリジ ン一 2—オン
3 -二トロ- 1-フエニル- 1， 2-ジヒドロピリジン -2-オン lgのジメチルホルムァ ミド 10ml溶液に N-プロモスクシンイミド 988mgを加え、 室温で一晚撹拌し、 さ らに 50°Cで 3時間撹拌した。 反応混合物を氷水に注ぎ、 析出物を濾取し、 標題化 合物 1. 27gを得た。
1H-NMR(400MHz, CDC13); δ (ppm) 7. 36-7. 39 (m, 2H) , 7. 50-7. 57 (m, 3H) , 7. 88 (d, IH) , 8. 42 (d, IH) .
( 1 4 c ) 3—二トロ— 1一フエニル一 5— ( 2—ピリジル） 一 1 , 2—ジヒ ドロピリジン一 2—オン 5 -ブロモ -3-ニトロ- 1-フエニル _1, 2-ジヒドロピリジン- 2-オン 1. 27g、 2—ト リ- n -プチルス夕ニルピリジン 2. 38g、 テトラキストリフエニルホスフィンパラ ジゥム 248mgをキシレン 20mlに加え、 窒素雰囲気下 120 で一晩撹拌した。 反 応混合物をシリカゲルカラムクロマト （酢酸ェチル /へキサン系） で精製し、 標 題化合物 638mgを得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 7.28(ddd, 1H)， 7.45-7.63(m, 6H), 7.80(dt, 1H)， 8.61(ddd, 1H), 8.63(d, 1H), 9.03(d, 1H).
参考例 1 5
3—アミノー 1一フエニル一 5— ( 2—ピリジル） 一 1 , 2—ジヒドロピリジ ン一 2一オン
Figure imgf000084_0001
3-ニトロ -トフエ二ル- 5- (ピリジン -2-ィル) -1, 2-ジヒド口ピリジン- 2-オン 546mgのエタノール溶液 20mlに 10%パラジム-炭素 lOOmgを加え、 水素雰囲気下 一晩撹拌した。反応混合物はシリカゲル濾過をして濃縮し、標題化合物を 411mg 得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 4.36-4.42(m, 1H), 7.18(dd, 1H), 7.28(d, 1H), 7.44-7.54(m, 6H), 7.61(d, 1H), 7.70(dt, 1H), 8.57-8.60(m, 1H).
参考例 1 6
3— ( 2—シァノフエニル) — 5— (メトキシカルポニル） 一 1一フエ二ルー 丄' 2—ジヒドロピリジン一 2一オン
Figure imgf000084_0002
6-ヒドロキシニコチン酸から公知の方法により合成される 5-ブロモ 6-ヒドロ キシニコチン酸メチル 6gとフエ二ルポロン酸 6.3gをテトラヒドロフラン 200mlに溶解し、酢酸銅 939 mgとピリジン 1mlを加え、室温にて 3晚撹拌した c 反応液にアンモニア水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 固体とし て得られる残渣をジェチルエーテルで洗浄し、白色結晶の 3-ブロモ -5- (メトキシ 力ルポニル) -1-フエニル -1,2-ジヒドロピリジン- 2-オン 7.35gを得た。 そのうち 5gをジメチルホルムアミド lOOmUこ溶解し、 2-(2-シァノフエニル) -1,3,2-ジォキ サポリネート 4.6g、炭酸セシウム 7.9g、テトラキストリフエニルホスフィンパ ラジウム 375mgを加えて、窒素雰囲気下 140°Cにて 1時間撹拌した。室温まで冷 却した後、 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン-酢酸ェチル系） で精製して、 標題化合 物を 3.23g得た。
-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 3.89 (s, 3H), 7.42-7.55 (m, 6H)， 7.61- 7.66 (m, 2H)， 7.75 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.35 (d, 1H).
参考例 1 7
3 - ( 2—クロ口フエニル） 一 5—ヒドロキシメチルー 1一フエ二ルー 1， 2 —ジヒドロピリジン一 2一オン
Figure imgf000085_0001
3-ブロモ -5-メトキシカルポニル -1-フエニル -1,2-ジヒドロピリジン- 2-オンと 2-クロ口フエ二ルポロン酸から参考例 3の合成法に準じて合成される、 3-(2-ク 口口フエニル) -5-メトキシカルボニル -1-フエニル -1,2-ジヒド口ピリジン- 2-オン 36mgをトルエン 20mlに溶解し、 -78 °Cに冷却した後に、 ジイソプロピルアル ミニゥムヒドリド （1.5Mテトラヒドロフラン溶液） 0.1mlを滴下した。 -78でか ら室温まで昇温しながら一晩時間撹拌した後、 1N塩酸を加え撹拌し、 飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液で中和した。 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順 次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン-酢酸ェチル系） で精製して、 標題 化合物を 12mg得た。
¾-NME, (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 4.48 (s， 2H), 7.25-7.29 (m, 3H)， 7.37-7.51 (m, 8H).
ESI-Mass; 312 [M++H]
参考例 1 8
3—メトキシカルポ二ルー 5— （2—ピリジル） 一 1一フエニル— 1， 2—ジ ヒドロピリジン一 2——オン ，
Figure imgf000086_0001
2-ヒドロキシニコチン酸から公知の方法により合成される 5-プロモ 2-ヒドロ キシニコチン酸メチル 4.5gとフエ二ルポロン酸 4.7gをテトラヒドロフラン 200mlに溶解し、酢酸銅 705 mgとピリジン 1mlを加え、空気気流下室温にて 3 晚撹拌した。 反応液にアンモニア水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層 を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去し た。 固体として得られる残渣をジェチルエーテルで洗浄し、 白色結晶の 5-ブロ モ -3-メトキシカルポニル -1-フエニル -1,2-ジヒドロピリジン- 2-オン 3.59gを得 た。そのうち 3.2gをジメチルホルムアミド 100mlに溶解し、 トリ- N-ブチル -(2- ピリジル)ティン [CAS No. 59020-10-9] 7.7gとテトラキストリフェニルホスフィ ンパラジウム 240mgを加え、窒素雰囲気下 110でにて 3時間撹拌した。室温まで 冷却したのち反応夜を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ΝΗシリカゲルおよびシリカゲル濾過 した。 濾液を減圧留去し析出した沈殿をエーテル、 へキサンで洗狰後、 乾燥し て標題化合物 1.59gを得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 3.95 (s， 3H), 7.22 (ddd, IH), 7.42-7.54 (m, 5H), 7.62 (dt， IH), 7.76 (td, IH), 8.52 (d, IH), 8.58 (ddd, 1H)， 8.85 (d, IH). 参考例 19
3 - (2_シァノフエニル） 一 5—二トロ一 1一フエニル _ 1， 2—ジヒドロ ピリジン __2—オン
0ゥ N
Figure imgf000087_0001
(19 a) 5—ニトロ一 1一フエニル一 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン 参考例 14-1と同様の方法により、 2-ヒドロキシ- 5-ニトロピリジン 5gから, 標題化合物を 5.93gを得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC13)； <5 (ppm) 6.67 (d, IH)， 7.39-7.43 (m, 2H) ,
7.53-7.59 (m, 3Η), 8·細， IH), 8.68 (dd, IH).
(19 b) 3—ブロモ一 5 _ニトロ一 1一フエ二ルー 1 , 2—ジヒドロピリジ ンー 2—オン
参考例 14-2と同様の方法により、 5-ニトロ-卜フエニル- 1, 2-ジヒドロピリ ジン -2 -オン 5.93gから、 表記化合物を 4.72gを得た。
¾- M (400MHz, CDC13)； <5 (ppm) 7.38-7.42 (m, 2H) , 7.54-7.58 (m, 3Η),
8.59-8.6 Km, IH), 8.66-8.68 (m, IH).
(19 c) 5—ニトロ一 3— (2—シァノフエニル) 一 1一フエ二ルー 1, 2 ージヒドロピリジン一 2—オン
参考例 3と同様の方法により、 3-ブロモ -5-ニトロ- 1-フエニル- 1, 2-ジヒドロ ピリジン- 2-オン 3gから、 標題化合物 758mgを得た。
Ή- MR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 7.47-7.63(m; 7H), 7.68(dt, IH), 7.80(ddd, 1H), 8.38(d, 1H), 8.78(d, 1H).
参考例 20
5—アミノー 3— （2—シァノフエニル） ー 1一フエ二ルー 1, 2—ジヒドロ ピリジン一 2—オン
Figure imgf000088_0001
参考例 1 5と同様の方法により、 5-ニトロ - 3-（2 -シァノフエニル) -卜フエ二 ル -1， 2-ジヒドロピリジン- 2-オン 708jngから、 標題化合物を 414mg得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 6.99(d， 1H), 7.39-7.49(m, 7H), 7.60(dt, 1H), 7.73(d, 1H), 7.75(d, 1H).
実施例 1
3 - (2—シァノフエニル) 一 5— (2—ニトロフエニル） 一 1一フエ二ルー 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン
5 -ブロモ -3 -(2-シァノフエニル） -1-フヱニル -1,2-ジヒドロピリジン- 2- オン 100mg、 2-ニトロフエ二ルポロン酸 60mg、 炭酸セシウム 130mgをジメ チルホルムアミド 10mlに懸濁させ、テトラキストリフエニルフォスフィンパラ ジゥム 20mgを加えて、 窒素雰囲気下 120°Cにて 4時間撹拌した。 放冷後、 反応 液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒 を減圧留去し、 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ·酢酸 ェチル系） で精製して、 標題化合物 35mgを得た。
Ή-ΝΜΪΙ(400ΜΗζ， CDC13); δ (ppm) 7.40-7.80(m, 14H), 7.97(dd, 1H).
実施例 2
5— （2—ァミノフエニル） 一 3— (2—シァノフエニル) —1一フエ二ルー 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン
3 -(2-シァノフエ二リレ) -5 -(2-ニトロフエ二ル)- 1-フエニル -1,2-ジヒドロ 2 -オン 32mgを酢酸ェチル 15mlに溶解させ、 10%パラジウム-カーボ ン （含水品） 5mgを加えて、 水素雰囲気下室温にて 15分間撹拌した。 触媒を濾 去後、 溶媒を減圧留去して標題化合物 20mgを得た。
1H-NMR(400MHz, CDC13); δ (ppm) 3.95(bs, 2H), 6.76(dd, 1H), 6.80(dt, 1H), 7.14(dd, 1H), 7.17(dt， 1H), 7.41-7.55(m, 6H)， 7.59(d, 1H)， 7.62(dt, 1H), 7.74- 7.82(m, 2H), 7.88(d， 1H).
実施例 3
3 - ( 2—シァノフエニル） 一 5— （2—メチルスルフォニルァミノフエニル） 一 1—フエ二ルー 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン
5 -( 2 -ァミノフエニル) - 3 -( 2 -シァノフエニル) - 1 -フエニル- 1 , 2 -ジヒドロ ピリジン- 2 -オン 16mgをジメチルホルムアミド 10mlに溶解させ、 トリェチル ァミン 0.05mlとメタンスルフォニルクロライド 3滴を加え、室温にて 1時間撹 拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 ΤΚ、 飽和食塩水で洗浄後、 溶媒を減圧留 去し、 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ·酢酸ェチル系） で精製して、 標題化合物 5mgを得た。
¾-雇 R(400MHz, CDC13); δ (ppm) 2.19(s, 3H), 6.88-6.95(m, 1H), 7.08- 7.15(m, 1H), 7.38-7.55(m, 8H), 7.61(dt, 1H), 7.69-7.76(m, 3H), 7.91(d, 1H)， 7.92-7.97(m, 1H).
実施例 4
3 - ( 2—クロ口一 3—ピリジル） 一 5— ( 2—ピリジル） 一 1一フエ二ルー 1， 2—ジヒドロピリジン一 2一オン
参考例 6と同様の方法に従つて合成される 3 -ョード - 5 -( 2 -ピリジル)- 1 -フ ェニル - 1 , 2 -ジヒドロピリジン- 2 -オン 200mg、 2 -クロ口- 3 -ピリジルポロン 酸 130mg、炭酸セシウム 250mgをジメチルホルムアミド 10mlに懸濁させ、テ トラキストリフエニルフォスフィンパラジウム 40mgを加えて、 窒素雰囲気下 100°Cにて 3時間撹拌した。 放冷後、 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 残査をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン ·酢酸ェチル系） で精製して、 標題化合物 '
8フ 143mgを得た。
-ΝΜΙ (400ΜΗζ， CDC13); δ (ppm) 7.20-7.24(m, IH), 7.31(dd, 1H)， 7.44- 7.59(m, 6H), 7.75(dt, IH), 7.91(dd, IH), 8.25(d, IH), 8.33(d, IH), 8.41(dd, IH), 8.59-8.62(m, IH).
実施例 5
3— ( 2—シァノフエ二ル）—一 5— ( 2—ピリジル） _— 2 __メトキシピリジン
Figure imgf000090_0001
5 -( 2 -ピリジル) - 3 -ブロモ - 2 -メトキシピリジン 0.50g、 2 -( 2 -シァノフエ二 ル) - 1， 3 , 2 -ジォキサポリネート 0.42g、 炭酸セシウム 0.82g、 ジメチルホルム アミド 20mlの混合液にテトラキストリフエニルホスフィンパラジウム 0.15g を加え、 窒素雰囲気下、 140°Cで 5時間撹拌した。 室温に冷却後、 酢酸ェチルを 加え、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧濃 縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト （酢酸ェチル Zへキサン 1 : 3) で精 製して淡黄色粉末の標題化合物 0.36gを得た。
¾-NMR (CDC13, 400MHz); δ (ppm) 4.03 (3Η, s), 7.24-7.28 (IH, m), 7.46- 7.51 (IH, ddd), 7.57 (IH, dd), 7.65-7.69 (IH, ddd), 7.72-7.82 (3H; m)， 8.31 (IH, d), 8.66-8.69 (IH, m) , 8.83 (IH, d).
実施例 6
3— （2—シァノフエニル） ー5— （2—ピリジル） 一 2 ( 1 K) —ピリドン 3 -( 2 -シァノフエ二ル)- 5 -( 2 -ピリジル) - 2 -メトキシピリジン 0.20gとョゥ 化ナトリウム 0.12gのァセトニトリル 10ml懸濁液にクロロトリメチルシラン 0.1mlを加え、 室温で 3時間撹拌した。 混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト （酢 酸ェチル /へキサン 1 : 1) で精製して淡黄色粉末の標題化合物 O.llgを得 た。
Ή-NMR (DMSO-d6) 400MHz); δ (ppm) 7.26-7.30 (IH, ddd), 7.55-7.60 (IH, ddd), 7.66 (IH, dd), 7.74-7.79 (1H， ddd), 7.80-7.86 (1H， ddd), 7.89-7.94 (2H, m)， 8.28 (IH, d), 8.37 (IH, d), 8.56-8.59 (IH, m).
実施例 7
3— （2—シァノフエニル） —5— (2—ピリジル） 一 1_フエ二ルー 1, 2 ージヒドロピリジン一 2—オン
3-(2-シァノフエニル) -5-(2-ピリジル） -2(1 /^)-ピリドン 0.11g、 フエ二 ルポロン酸 0.12g、酢酸銅 0.1g、 トリェチルァミン 0.3mlの塩化メチレン 10ml 懸濁液を室温で終夜撹拌した。 濃アンモニゥム水 5ml、 水 10mlと酢酸ェチル 40mlを加え、 有機層を分離し、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで 乾燥した。 溶媒を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ卜 （酢酸ェチル ノへキサン 1 : 2) で精製して淡黄色粉末の標題化合物 0.06gを得た。
Ή-NMR (DMSO-d6, 400MHz); δ (ppm) 7.29-7.33 (IH, m), 7.48-7.63 (6H, m), 7.71-7.75 (IH, dd), 7.76-7.88 (2H, m), 7.92-7.95 (IH, m)， 8.01 (IH, d), 8.48 (IH, d), 8.54 (IH, d), 8.58-8.61 (1H， m).
実施例 8
3 - (2—シァノフエニル） 一5— (2—ピリジル） 一1— (3—二トロフエ ニル） 一1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン
実施例 7と同様の方法に従って、 標題化合物を得た。
¾-匪 R(400MHz，CDCl3); δ (ppm) 7.24-7.28 (m, IH), 7.49 (dt, IH), 7.63- 7.81 (m, 6H), 7.95-7.98 (m, IH), 8.31-8.37 (m, 3H), 8.45 (t, IH), 8.60-8.63(m, IH).
実施例 9
3 - (2—シァノフエニル) 一 5— (2—ピリジル） 一 1— (3—ァミノフエ ニル） 一 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン
3 -( 2 -シァノフエニル) - 5 -( 2 -ピリジル) - 1 -( 3 -ニトロフエニル) - 1 , 2 -ジヒ ドロピリジン- 2 -オン 317mgの 2-プロパノール 10mlと水 5mlの混合溶液に、 鉄粉 180mg及び塩化アンモニア 342nigを加え、 4時間還流した。 反応混合物 を濃縮し、 酢酸ェチル-水に分配し、 有機層は水洗、 乾燥、 濃縮後、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマト （酢酸ェチル /へキサン系） で精製し、 薄黄色固体の標題 化合物 235mgを得た。
Ή-匪 R(400MHz,CDCl3); δ (ppm) 3.84 (s, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.82-6.87 (m, 2H)， 7.20 (dd, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.45 (td， 1H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.72- 7.80 (m, 3H), 8.29 (s, 2H), 8.56-8.61 (m， 1H).
実施例 1 0
3 - ( 2—シァノフエニル) _ 5— （2—ピリジル） — 1— ( 3—メチルスル ホニルァミノフエニル） ー 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン
3 -( 2 -シァノフエニル) - 5 -( 2 -ピリジル) - 1 -( 3 -ァミノフエニル) - 1 , 2 -ジヒ ド口ピリジン- 2 -オン 31mgのテトラヒドロフラン溶液 2mlにトリェチルアミ ン 0.2ml加え、 氷冷下、 メタンスルホン酸クロライド 0.1mlを滴下し、 1 0分 間撹拌した。 2N-水酸化ナトリウム 2ml加え、 5分間室温撹拌後、 酢酸ェチル- 水に分配し、.有機層は水洗、 乾燥、 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマト (酢酸ェチル /へキサン系） で精製し、 薄黄色アモルファスの標題化合物 38mg を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ (ppm) 7.22-7.31 (m, 3H), 7.36 (t, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.61 (dt, 1H)， 7.65 (td, 1H), 7.73-7.78 (m, 3H), 8.27 (d, 1H)， 8.31 (d, 1H), 8.59-8.61 (m, 1H).
実施例 1 1
3 - ( 2—シァノフエニル） 一 5— （2—ピリジル） 一 1— ( 3—メチルアミ ノフエ二ル） 一 1 , 2—ジヒドロピリジン一 2—オン
3 -( 2 -シァノフエニル) - 5 -( 2 -ピリジル) - 1 -( 3 -ァミノフエニル) - 1， 2 -ジヒ ドロピリジン- 2 -オン 50mgの酢酸溶液 3mlに、 パラホルムアルデヒド 41mg とトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 119mgカ卩え、 室温で一晩撹拌した。 重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層は水洗、 乾燥、 濃縮後、 残渣をシ リカゲルカラムクロマト （酢酸ェチル /へキサン系） で精製し、 薄黄色固体の標 題化合物 llmgを得た。
¾-匪 R(400MHz，CDCl3); d (ppm) 2.00(s, 3H), 7.11-7.14(m, 1H), 7.21(ddd, 1H), 7.35(t， 1H), 7.44-7.49(m, 2H), 7.59(d, 1H), 7.66(td, 1H), 7.70-7.77(m, 4H), 8.25(d, 1H), 8.51(s, 1H), 8.58-8.61(m, 1H).
実施例 1 2 ,
3— （2—シァノフエニル） 一5— （2—ピリジル） 一 1一 （3—ジメチルァ ミノフエニル） 一 1 , 2—ジヒドロピリジン一 2—オン
3 -(2-シァノフェニル)- 5 -( 2 -ピリジル) - 1 -( 3 -ァミノフエニル) - 1 , 2 -ジヒ ドロピリジン- 2 -オン 50mgの酢酸溶液 3mlに、 パラホルムアルデヒド 41mg とトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 119mg加え、 室温で 6時間撹拌し た。 さらに、 パラホルムアルデヒド 41mgとトリァセトキシ水素化ホウ素ナト リウム 119mg加え、 一晩撹拌後、 重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機 層は水洗、 乾燥、 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマト （酢酸ェチル /へキ サン系） で精製し、 薄黄色アモルファスの標題化合物 38mgを得た。
1H-NMR(400MHz, CD Cl3)； δ (ppm) 2.99(s, 6H)， 6.77-6.80(m, 3H), 7.18- 7.21(m, 1H), 7.32-7.37(m, 1H), 7.44(t, 1H), 7.59-7.64(m, 1H), 7.71-7.83(m, 3H), 8.32(s, 2H), 8.58-8.60(m, 1H).
実施例 1 3
3 - ( 2—シァノフエニル) —5— （2—ピリジル） 一 1— [ 3— （5メトキ シメチルー 2—ォキサゾリジノン一 3—ィル） 一フエニル] — 1 , 2—ジヒド 口ピリジン一 2—オン
3 -( 2 -シァノフエニル) - 5 -( 2 -ピリジル) - 1 -( 3 -ァミノフエニル) - 1， 2 -ジヒ ド口ピリジン- 2 -オン 38mgのァセトニトリル溶液 6mlに、 ダリシジルメチル エーテル 0.01mlと過よう素酸マグネシウム 22mgを加え、 室温撹拌した。 2 時間後、 さらにグリシジルメチルエーテル 0.01mlと過よう素酸マグネシウム 22mgを加え、 1時間室温撹拌し、 そのあと、 5 0 °Cで 1時間撹拌した。 反応 混合物を酢酸ェチル -水に分配し、 有機層は水洗、 乾燥、 濃縮後、 残渣をテトラ ,ヽ ,
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CM
Figure imgf000094_0001
C
^戸^^Λ τ ΛΙΙ- λlλΓε ( πε2γ ΐ fマ2f)3ΠΠHz---,--" ヒドロピリジン- 2 -オン 281 mgをジメチルホルムアミド 20 mlに溶解し、 シァ ン化銅 170 mgを加え、 130 °C にて 10時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却し、 アンモニア水と酢酸ェチルを加え、 有機層を分配し、 水で洗浄、 無水硫酸ナ卜 リウムで乾燥、 乾燥剤を濾去後減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン-酢酸ェチル系） で精製し、 無色アモルファスの標題化 合物 120 mgを得た。
(ルート 2 )参考例 6と同様の方法に従つて合成される 3 -ブロモ- 5 -( 2 -ピリジ ル) - 1 -フエニル - 1 , 2 -ジヒドロピリジン- 2 -オン 2.9 gをキシレン 200 mlに溶 解し、 ビス （トリブチルスズ） 5 ml、 テトラキストリフエニルホスフィンパラ ジゥム 400 mgを加え、 140で にて 2時間撹拌した。 3 -ブロモ - 2 -シァノピリ ジン 3.2 gとテトラキストリフエニルホスフィンパラジウム 100 mgを加え、 140で にて 2時間撹拌した。 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム l.O gとヨウ化銅 800 mgを 1時間おきに 4回に分けて加えた後、 3 -ブロモ - 2 - シァノピリジン 2 gを加え、 140 °C にて一晩撹拌した。 反応液を室温まで冷却 し、 水と酢酸ェチルを加え、 有機層を分配し、 水で洗浄、 無水硫酸ナトリウム で乾燥、 乾燥剤を濾去後減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（へキサン-酢酸ェチル系）で精製し、無色アモルファスの標題化合物 1.8 を得た。 ·
Ή-顧 R (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 7.24 (ddd, 1H)， 7.47-7.57 (m, 6H)， 7.63 (d, IH), 7.68 (td, IH), 8.22 (dd, IH), 8.37 (dd, IH), 8.43 (d, IH), 8.59-8.61 (m, IH), 8.69 (dd, IH).
ESI-Mass; 351 [M++H]
実施例 1 7
3 - ( 2—クロ口フエニル） _ 5— （2—ピリジル） 一 1一 （4ーメトキシフ ェニル） 一 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン
実施例 4と同様の方法に従って、 標題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz, CDC13); <5 (ppm) 3.84 (s, 3H), 6.98-7.03 (m， 2H), 7.19 (ddd, IH), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.53-7.57 (m, IH), 7.72 (ddd, IH), 8.12 (d, IH), 8.29 (d, IH), 8.57-8.61 (m， IH).
実施例 1 8
3 -( 2 -クロロフェニル) - 5 -( 2 -ピリジル) - 1 -( 4 -ヒドロキシフエ二ル)- 1， 2 -ジ ヒドロピリジン- 2 -オン
3 -( 2 -クロロフヱニル) - 5 -( 2 -ピリジル) - 1 -(4 -メトキシフエ二ル) - 1 , 2 -ジ ヒドロピリジン- 2 -オン 440mgを 48%臭化水素酸 5mlに溶解し、 1時間加熱還流 した。 室温に放冷後、 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて希釈し、 酢 酸ェチルにて抽出した。 有機層を水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 乾燥剤を濾去後減圧濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキ サン-酢酸ェチル系)で精製し、 標題化合物 292mgを得た。
1H-NMR(400MHz, CDC13); δ (ppm) 6.67-6.73 (m, 2H), 7.12-7.18 (m, 2H), 7.19-7.24 (m, IH), 7.30-7.38 (m, 2H), 7.47-7.53 (m， 2H), 7.56 (d, 1H)， 7.70 (s, IH), 7.73 (ddd, IH), 8.18 (d, IH), 8.26 (d, IH), 8.57-8.62 (m， IH).
実施例 1 9
3 -( 2 -クロ口フエニル) - 5 -( 2 -ピリジル 1 -(4 -ジメチルァミノエトキシフエ二 ル) - 1 , 2 -ジヒドロピリジン- 2 -オン
3 -( 2 -クロ口フエニル) - 5 -( 2 -ピリジル) - 1 -(4 -ヒドロキシフエニル) - 1 , 2 - ジヒドロピリジン- 2 -オン 82mgと Ν,Ν-ジメチルアミノエチルクロリド 57mg をジメチルホルムアミド 2mlに溶解し、 60でにて炭酸カリウム 55mgを加え一 晚撹拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去後減圧濃縮し、 NHシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン-酢酸ェチル系)で精製し、 標題化 合物 27mgを得た。
1H-NMR(400MHz, CDC13) δ (ppm) 2.55 (s, 6H)， 2.76 (t, 2H)， 4.11 (t, 2H), 6.99-7.05 (m, 2H), 7.19 (ddd, IH), 7.26-7.34 (m, 2H), 7.39-7.45 (m, 2H)， 7.45- 7.51 (m, 2H)， 7.55 (d, IH), 7.72 (ddd, IH), 8.12 (d, IH), 8.28 (d, 1H)， 8.57-8.61 (m, IH).
実施例 2 0
Figure imgf000097_0001
チルにて抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去後減圧濃縮 して得られる残渣をジメチルスルホキシド 1mlに溶解し、 シアン化ナトリウム 3mgを加え； 室温にて 1時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルにて希釈し、 炭酸水 素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去後減圧濃縮して得られる粗結晶を酢酸ェチル -ジェチルェ一テル- へキサンから再結晶して標題化合物 12mgを得た。
1H-NMR(400MHz, CDC13); δ (ppm) 3.85(s, 2H), 7.21-7.26(m, 1H), 7.41- 7.81(m, 10H), 8.29-8.32(m, 2H)， 8.59-8.62(m, 1H).
前記実施例 2 2に同様にして以下の化合物を合成した。
実施例 2 3
3 -( 2 -シァノフエニル) - 5 -( 2 -ピリジル) - 1 -( 3 -ァセチルァミノメチルフエ二 ル) - 1 , 2 -ジヒドロピリジン- 2 -オン
¾-NMR(400MHz, CDC13); δ (ppm) 2.04(s, 3H), 4.47-4.52(m, 2H), 7.22(ddd, 1H), 7.37-7.53(m, .5H), 7.61(d, 1H), 7.65(ddd, 1H), 7.72-7.81(m, 3H), 8.28(d, 1H), 8.31(d, 1H), 8.59-8.62(m, 1H).
実施例 2 4
3 -( 2 -シァノフエ二ル)- 5 -( 2 -ピリジル)- 1 -( 3 -メチルスルホニルアミノメチル フェ二ル)- 1 , 2 -ジヒドロピリジン- 2 -オン
Ή-匪 R(400MHz, CDClg); δ (ppm) 2.91(s， 3H), 4.36(d, 2H), 5.00-5.06(m, 1H), 7.22(ddd, 1H), 7.43-7.49(m, 3H), 7.50-7.55(m, 2H)， 7.61(ddd, 1H), 7.64(ddd; 1H), 7.73-7.79(m, 3H), 8.28-8.31(m, 2H), 8.60(ddd, 1H).
実施例 2 5
3 -( 2 -シァノフェニル) - 5 -( 2 -ピリジル)- 1ィ 3 -ァセトキシメチ^)レフェニル) - 1， 2 -ジヒドロピリジン- 2 -オン
3 -( 2 -、ンァノフェニル) - 5 -( 2 -ピリジル) - 1 -( 3 -ヒドロキシフエ二ル)- 1 , 2 - ジヒドロピリジン- 2 -オン 56mgに無水酢酸 1πύ、 ピリジン 1mlを加え、 室温 にて一晩撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 NHシリカゲルクロマ
(へキサン-酢酸ェチル系)で精製し、 標題化合物 30mgを得た。 Ή-應 R(400MHz， CDC13); δ (ppm) 2.13(s, 3H), 5.18(s， 2H), 7.23(ddd, 1H), 7.44-7.56(m, 5H), 7.60-7.67(m, 2H), 7.73-7.81(m, 3H), 8.30-8.33(m, 2H), 8.59- 8.62(m, 1H).
実施例 2 6
3 -( 2 -シァノフエ二ル)- 5 -( 2 -ピリジル 1 -(4 -メチルチオフエニル) - 1 , 2 -ジ ヒドロピリジン- 2 -オン
実施例 7と同様の方法に従って、 標題化合物を得た。
Ή-ΝΜβ(400ΜΗζ, CDC13); δ (ppm) 2.53 (s,lH), 7.21-7.24 (m,lH), 7.36- 7.79 (m,10H), 8.28-8.32 (m,2H), 8.59-8.61 (m,lH).
実施例 2 7
3 -( 2 -シァノフエニル) - 5 -( 2 -ピリジル) - 1 -(4 -メチルスルホニルフエ二ル)- 1 ,
2 -ジヒドロピリジン- 2 -オン
3 -( 2 -シァノフエニル) - 5 -( 2 -ピリジル) - 1 -(4 -メチルチオフエニル) - 1 , 2 - ジヒドロピリジン- 2 -オン 50mgの塩化メチレン溶液 4mlに、 氷冷下、 70%メタ クロ口過安息香酸 500mgを少量ずつ 2時間かけて加え撹拌した。 飽和重曹水を 加え、 酢酸ェチル -水に分配し、 有機層は水洗、 乾燥、 濃縮後、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマト （酢酸ェチル /へキサン系） で精製し、 黄色固体の標題化合物 5mgを ί寺/こ。
¾-NMR(400MHz, CDC13); δ (ppm) 3.11(s， 3H), 7.24-7.28(m, 1H), 7.50(dt, 1H), 7.61-7.82(m, 7H), 8.20(d, 2H), 8.30-8.33(m, 2H), 8.60-8.63 (m, 1H).
実施例 2 8
3 -( 2 -シァノフエニル) - 5 -( 2 -ホルミルチオフエン- 3 -ィル) - 1 -フエニル- 1 , 2 - ジヒドロピリジン- 2 -オン
実施例 1に従って、 標題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz, CDC13); δ (ppm) 7.29(d, 1H), 7.42-7.57(m, 6H), 7.65(dt, 1H), 7.71(d, 1H), 7.77-7.82(m, 3H), 7.85(d, 1H), 10.10(s, 1H).
実施例' 2 9 '
3 - ( 2 -シァノフエニル) - 5 -( 2 -ジェチルァミノメチルチオフエン- 3ィル) - 1 -フ ェニル -1,2-ジヒドロピリジン- 2-オン
3 -( 2 -シァノフエニル) - 5 -(2 -ホルミルチオフエン- 3ィル) - 1 -フエニル- 1 ,
2-ジヒドロピリジン- 2-オン 20mg、 2Mジェチルアミンーテトラヒドロフラン 溶液 0.1ml、 酢酸 0.1mlのテトラヒドロフラン 2ml溶液を室温で 15分撹拌した 後、 トリァセトキシホウ酸ナトリウム 20mgを加え、 3時間さらに撹拌した。 .
2 N水酸化ナトリウム水を加え、 酢酸ェチルで抽出、 有機層を水、 飽和食塩水 で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧濃縮し、 残渣を NH—シリカ ゲル力ラムクロマトで精製して白色粉末の標題化合物 15mgを得た。
Ή-匪 R(400MHz, CDC13); δ (ppm) 1.38 (t, 6H), 2.99-3.20 (m, 4H), 4.57 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.40-7.58 (m, 8H), 7.60-7.67 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.87 (d, 1H).
実施例 30
3 - (2-シァノフエニル) -5 -(2-ヒドロキシメチルチオフェン- 3-ィル) -1-フエ二 ル -1,2-ジヒドロピリジン- 2-オン
3 -( 2 -シァノフエニル) - 5 -(2 -ホルミルチオフェン- 3 -ィル) - 1 -フエニル- 1 ,
2 -ジヒド口ピリジン- 2 -オン lOmgのテトラヒドロフラン 2ml溶液にトリァセ トキシホウ酸ナトリウム 10mgを加え、 1時間撹拌した。 10%炭酸ナトリウム 水を加え、 酢酸ェチルで抽出、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 溶媒を減圧濃縮し、 残渣を NH シリカゲルカラムクロマトで 精製して白色粉末の標題化合物 8mgを得た。
1H-NMR(400MHz, CDC13); δ (ppm) 4.86 (s, 2H) , 7.11 (d, 1H) , 7.33 (d, 1H) , 7.42-7.54 (m, 6H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.75 (d, 1H) , 7.76-7.79 (dd, 1H), 7.81-7.84 (dd, 1H), 7.91(d, 1H) .
MS (ESI)： 385 (MH+)
実施例 31
3 - ( 2 -シァノフエニル) - 5 -( 2 -ピリジル) - 1 -ベンジル- 1， 2 -ジヒドロピリジン- 2-オン
3-(2-シァノフエニル) -5-(2-ピリジル） -2(l ¾-ピリドン 46mgとべンジ ルアルコール 36mgおよびトリフエニルホスフィン 88mgをテトラヒドロフラ ン 2mlに溶解し、 氷冷下ジェチルァゾジカルポキシラート 40%トルエン溶液 147mgを加え、 室温にて 1時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 シリカゲルクロ マトグラフィー (へキサン-酢酸ェチル系)で精製し、 標題化合物 12mgを得た。
1H-NMR(400MHz, CDC13); δ (ppm) 5.33(s, 2H), 7.18(ddd, 1H)， 7.31- 7.40(m, 3H), 7.42-7.48(m, 3H), 7.53(dd, 1H)， 7.64(ddd, 1H), 7.68-7.79(m, 3H), 8.18(d, 1H), 8.30(d, 1H), 8.56-8.60(m, 1H).
実施例 3 2
3-(2-シァノフエニル) -5-(2-ピリジル) -l-(3-ピリジル) -1，2-ジヒド口ピリジン- 2-ォ
3-ブロモ -5-(2-ピリジル) -1-(3-ピリジル) -1，2-ジヒドロピリジン- 2-オン 5.39 g をジメチルホルムアミド 200 mlに溶解し、 炭酸セシウム 6.42 g、 2 - (2 ' -シァ ノフエニル) -1,3,2-ジォキサポリナン 3.69 g、 テトラキストリフエニルホスフィ ンパラジウム 949 mgを加え、 120 V, にて 1時間撹拌した。 反応液を室温まで 冷却し、 水と酢酸ェチルを加え、 有機層を分配し、 水で洗浄、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥、 乾燥剤を濾去後減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （へキサン-酢酸ェチル系） で精製し、 無色アモルファスの標題化合 物 4.8 gを得た。
1H-NMR(400MHz, CDC13); δ (ppm) 7.22-7.26 (m, 1H), 7.46-7.52 (m, 2H), 7.62 (dt, 1H), 7.66 (td, 1H), 7.74-7.81 (m, 3H), 7.97 (ddd, 1H)， 8.32 (s, 2H)， 8.61 (ddd, 1H), 8.72 (dd, 1H), 8.80-8.81 (m, 1H).
ESI-Mass; 351 [M++H]
前記実施例 1と同様の方法またはこれに準じた方法で以下の化合物を合成し た。
実施例 3 3
3-(2-ピリジル) -5-(2-シァノフェニル )-1-フェニル -1,2-ジヒド口ピリジン- 2-オン 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6); δ (ppm) 7.35-7.40(lH, m), 7.49-7.64(5H, m)， 7.77-7.81(2H; m), 7.86(1H, dt), 7.96(1H, d)， 8.22(1H, d), 8.51(1H, d), 8.66- 00て
Figure imgf000102_0001
6 £ m
•(^ ¾l)S9'8-6S-8 '(P ¾T)ST'8 '(P ¾I)S0'8 '(ϊΡ 'Ηΐ)88·ん '(Ρ ¾T)S8'ム '( ' ) L-9L-L 'CiP ¾ϋム 9·ム '(ΡΡ 'ΉΖ)^ί ' )09- L-OV L 'RZ)0fL-f£-L (mdd) Q
Figure imgf000102_0002
^-z- λ n ^ -ζ ( fi - -τ-Μίニェ c / /c、-s)-s-4iニェ乙- s
8 ε画牽
¾1)89'8-19'8 '(Ρ 'Ηΐ)π·8 'Ηΐ)ΐΟ·8-86· '(m 'ΒΚ)06·ん- 8·ム '(ni ¾S)8Z/ん ん '(^ 'HZ)9S ' 'ん 'm)LYL-lYL '0∞ 'm)0VL-9£-L (^dd) ρ :(9p-OS!A[a'zHP\roO ) Η顧-
Figure imgf000102_0003
[H++H] Ψ12 -'ss^H-ISa •(HS 'ra)88'ん—98·ム '(HI ^)WL-Z^L ΉΖ )08'ん _9Z ム '(Η8
Figure imgf000102_0004
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9 ε
£PP)99'8 '(HI 'Ρ)Τ0·8 '(ΗΤ 'Ρ) 8·ム '(ΉΖ 'ΡΡ)ΐ8·ん ((HI 'ΡΡΡ)99·ん £(Η9 '^)SQ-L-9VL ΉΖ ^fVL (nidd) ρ ：(¾00 'ζΗ 00 Η麵 _¾ く - く 口 -ΖΊ-Λ^^ ) ニェ乙 / く、 -S)-S
9 2 mm
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'Ρ)6//8 '(Ηΐ 'ΡΡ)09·8 '(ΗΤ 'Ρ) 6'ム £(HS '瓜)98'ん-ム // '(HI lV)Z L '(HI 'PPP)S9' '(Η9 ll∞ S9-L-9fL '(HI 'ΡΡ)8 ん (^dd) ρ ：(¾00 'ζΗΜ00 ¾顧 -¾
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I≤8tO/l0df/13d 80£96/1 Ο
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ο ττ ζοτ
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6 ^
'(Ηΐ 'P)S8'ん '(ΉΖ '^efL- L '(ΗΚ ¾ム 9'/τ09'ん '(HI 'P)8S 'ム '(HA
Figure imgf000104_0002
^ く Γι 口 3 1- ニェ乙-"[-( 乙 乙 -3-(^ニ1乙 , く、- -8
8 牽
•(P 'HI)S8'8 '(ΡΡ 'Ηϋ89·8 '(Ρ 'Ηΐ) ·8 '(Ρ 'm)OZS '(^ ¾1)11'8-90-8 £(Ρ 'Ηΐ) 6·ム '(^ <Η 08·ん -SZ/ム '(^ ¾K)S9'Z/ - 'ん £(ra C Z)LVL-\YL ΐ)6ε·ん _SS 'ム (^dd) Q :(9p-OS a'zHlAroO H画-
Figure imgf000104_0003
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'P)S6"L '(IK 'TO)08-ん ん ·/： '(HI 'ν)ΖίΊ '(HI 'W) 9·ム '(Η9 'm)9S' S 'ム '(HI e^)SZ-L- Z-L '(HI 'ΡΡ)ん Γム '(HI 'ΡΡ)ん 0·ん（mdd) ρ ί(¾)αθ 'ζΗ ΟΟ ) Η画-
- ί ίι ^口 二ェ乙- ΐ- ( -z- ェ乙 ) ( fニェ乙 r ^-ζ
9 m
'(HI
'VV)Z6-L '(Η8 ん- ん '(HS )ん 9·ん ·09·ム '(H9 ん '(HI 'ra)9 ん
-QZ'L '(HI 'VP)2Z-L '(HI 'PPP)9T'L
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'Ρ)96·ム '(RZ ¾ι)Τ8·ん -9 ん '(HI 'V)OL'L '(HI £^ )S9"L '(Η9 C^)9^L-£VL '(HI 'VV)TVL '(HI 'VV)92'L '(HI 'VV)fZ'L (^dd) ρ ·'(¾)(Ι0 <ζΗΗΟΟ^)ΗΗ Ήτ
L^tO/lOdT/lDd 80C96/T0 OAV 1H-NMR(400MHz, CDC13); δ (ppm) 7.12-7.24(m, 2H), 7.42-7.55(m, 6H), 7.58-7.65(m, 3H), 7.66(d, IH), 7.74-7.77(m, 2H).
実施例 5 0
3-(2-シァノフエニル) -5-(2,4-ジメトキシピリミジン- 5ィル) -1-フエニル -1,2-ジ ヒドロピリジン- 2-オン
1H-NMR(400MHz, CDC13); <5 (ppm) 4.03(s, 3H), 4.07(s, 3H), 7.42-7.57(m, 5H), 7.60-7.70(m, 3H), 7.75-7.80(m, 2H)， 7.86(d, IH), 8.29(s, IH).
実施例 5 1
3-(2-シァノフエニル) -5-(3-メトキシピリジン- 5-ィル) -1-フエニル -1,2-ジヒドロ ピリジン- 2-オン
1H-NMR(400MHz, CDC13); δ (ppm) 3.92(s, 3H)， 7.30-7.34(m, IH), 7.44- 7.58(m, 6H), 7.65(ddd, IH), 7.72(d, IH), 7.77-7.84(m, 2H), 7.95(d, IH), 8.28- 8.33(m, IH), 8.36-8.40(m, IH).
実施例 5 2
3-(2-シァノフエニル) -5-(2-メトキシフエニル) -l-(3-ピリジル) -1,2-ジヒドロピリ ジン- 2-オン
1H-NMR(400MHz, CDC13); <5 (ppm) 3. 89 (s, 3H) , 7. 00 (d, IH) , 7. 03- 7. 08 (ddd, IH) , 7. 35-7. 40 (πι, 2H) , 7. 46-7. 51 (ddd, IH) , 7. 63-7. 72 (i, 2H) ,
7. 72 (d, IH) , 7. 77-7. 80 (dd, IH) , 7. 82-7. 88 (m, IH) , 7. 95 (d, IH) , 8. 47-8. 52 (d, IH) , 8. 75-8. 80 (m, IH) , 8. 96 (brs, IH) .
実施例 5 3
3-(2-シァノフエニル) -5イ 2-メトキシ -5-(2-シァノフエニル) 1-1-(3-ピリジル) -1,2- ジヒドロピリジン- 2-オン
¾-NMR(400MH_z, CDC13); δ (ppm) 3. 97 (s, 3H)， 7. 12 (d, IH) ,' 7. 41-7. 50 (m, 2H) , 7. 54-7. 62 (m, 3H) , 7. 62-7. 68 (ddd, 2H) , 7. 70-7. 80 (m, 4H) , 8. 03 (d, IH) ,
8. 32-8. 38 (m, IH) , 8. 71-8. 76 (m, IH) , 8. 93 (brs, IH) .
実施例 5 4
3ィ 2 -シァノフエ二ル)- 5 -( 6 -メチル- 2 -ピリジル)- 1 -フエニル- 1， 2 -ジヒドロ
Figure imgf000106_0001
Figure imgf000107_0001
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ppp) (Η β羞6S L6rLτ 9S -. "
(H P(s (H)I¾9szs rf ".
HPPP) ΐ旨 ΐ) 8 s∞086SS. ",.
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p) s H J Η ¾ J)sLL9^ΐ ΐ e 09ΖΓ1 "-·..
OS) S809S- •.. +
Figure imgf000110_0001
)ぺ H68S98S S-.. 実施例 7 8
3-(6-シァノ -2-ピリジリレ )-5-(2-ピリジル) -1-フエニル -1,2-ジヒドロピリジン- 2-ォ
Ή-NMR (DMSO-d6) 400ΜΗζ): δ (ppm) 7. 30-7. 34 (ddd, IH) , 7. 49-7. 57 (m, IH) , 7. 57-7. 62 (m, 4H) , 7. 62-7. 66 (dd, IH) , 7. 82-7. 87 (ddd, IH) , 8. 02 (d, IH) , 8. 39-8. 43 (dd, IH) , 8. 59-8. 62 (m, IH) , 8. 63 (d, IH) , 8. 65 (d, IH) , 8. 94- 8. 96 (dd, IH) .
実施例 7 9
3イ 6-シァノ -2-ピリジル) -5-フエニル -l-(3-ピリジル) -1,2-ジヒドロピリジン- 2-ォ
¾- MR (DMSO-d6, 400MHz): δ (ppm) 7. 33-7. 38 (m, IH) , 7. 44 (d, IH) ,
7. 46 (d, IH) , 7. 64 (d, IH) , 7. 65 (d, IH) , 7. 72-7. 76 (dd, 2H) , 8. 07-8. l l (m, IH) ,
8. 30 (d, IH) , 8. 34 (d, IH) , 8. 42 (dd, IH) , 8. 68-8. 71 (dd, IH) , 8. 82-8. 84 (dd, IH) , 8. 93-8. 86 (dd, IH) .
実施例 8 0
3-(2-フルォロ -3-ピリジル) -5-(2-ピリジル) -1-(3-メトキシフエ二ル) -1,2-ジヒドロ ピリジン- 2-オン
Ή-NMR (CDC13， 400MHz): δ (ppm) 3.85(s， 3H), 6.99-7.10(m, 3H), 7.20- 7.31(m, 2H), 7.40-7.47(m, IH), 7.58(d, IH), 7.76(ddd, IH), 8.18-8.23(m, IH), 8.23-8.32(m, 2H), 8.32-8.37(m, IH), 8.58-8.64(m, IH).
実施例 8 1
3-(2-メトキシ -3-ピリジル) -5-(2-ピリジル) -1-フエニル -1,2-ジヒドロピリジン- 2- オン
Ή-NMR (CDC13J 400MHz): δ (ppm) 3.98(s, 3H), 6.96(dd, IH), 7.18-7.22(m; 1H)， 7.44-7.59(m, 6H), 7.74(dt, 1H)， 7.90(dd, 1H)， 8.17(dd, IH), 8.25-8.28(m， 2H), 8.58-8.61(m, IH).
実施例 8 2
3-(2-フルォ口- 3-ピリジル) -5-(2-ピリジル) -1-(4-フルオロフヱニル) -1,2-ジヒドロ
rH
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ffi ΗH)l)8卜89SSSS8T 6ΐ日日--..
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Η)S801 SSSΐ- ,..
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'(HI 'ra)S9'8-6S'8 '(Ή.Ζ £s)T8"8 '(Η6 ^ZS'L
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^ ^ ^？ yn Π 4 "W W Π?1-¾-3-ΜΓニェ乙 く、
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's)T8'8 '(Η8 £^)I8"L-ZL"L '(IK '^)99^-09^ '(HZ 'm)2VL-Q -L '(HS 'ra)SS'ム -9Z'L '(HI '^SS'L-OS-L '(H8 's)8fS (mdd) ρ ·' (¾>αθ 'ZH OO H匪-
^-z-< - Γι λ口 Ι 3 ^-ΖΊ ( -ε)-τ-ΗΓί π ニェ -
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'(HI 'ra)S9'88S-8 '(RZ 'ra)is'8-Z^'8 '(HS '∞)ΐ8· - SZ/ん '(HS )89'ん _6S 'ん '(HI '^Q'L-Q^L '(m '^)09-L-£VL '(HI ん -IS 'ん (∞dd) ρ ·' (¾)(30 'ZH OO a匪-
Figure imgf000116_0004
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'(HI 's)90Ol '(HI 'ra)09'8-ん S'8 '(HT 'P)9S"8 '(HI 'Ρ)Ι8·8 '(HI 'ΡΡ)90·8 'ra)s8'ム -SZ / '(HG 'τα)0 /ム _Ι9·ム '(ΕΚ ^Z^L-WL '(HI l^) Z-L-QZ'L (nidd) ρ： (¾)C ) ίζΗΗΟΟ^)ΗΗΝΉι
LS tO/lOdt/Ud 80C96/T0 OAV S I T
'Ρ)んん ·8 '(ΗΤ 'ra)SZ/8-89'8 '(HI 'Ρ)Τ9'8 '(HS 'm)S8'ん -SZ /ム '(Ή.Ζ L d' L
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'm)IS'8-8S'8 '(H '^)Z^L- L '(HI 'V^^L '(HI (1∞)29'乙- 6S'i '(HI 'Vi)LVL '(HI (PPP)SS'ん '(HI 'P)88'9 '(HS 's)00 (^dd) Q '· (εΐθαθ 'ZHWOO H匪 .
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6 0 Τ 1^ ：牽
'(HI ira)X9"8-6S'8 '(HI 'P)SS'8 '(HI 'P)0S-8 '(H6 '^)Z^L -19'L '(HI 'V^)2VL '(HI 'ra)SS'ZrSS 'ム (^dd) ρ . ' (¾)CTO <ζΗ1Α[00^)ΗΙΑ[ΝΉι く - く Πλ口 Ά S O I醒牽
•(HI 'TO)09'8-8S'8
'(HI 'Ρ)ΐε·8 '(HI 'V)6Z' '(HS '^OS'L-lfL '(HS ' )39'ん _6S' '(HS 'm).9VL -OS 'ム '(HI
Figure imgf000117_0002
L ο τ \m
•(HI £^)99-8-19'8 '(HI 'P ·8 '(Ηΐ 'ra)0S'8-ん S'8 '(HI £P)TS"8 '(HS ん -S ん '(HS )69' _09' '(HI 'ΡΡ)^·ん '(HI 'PPP)Wん
'(HI ^dZ-L-QVL '(HI )98-9-88'9 (radd) ρ ί (ειοαθ 'ΖΗ ΟΟ H匪 _
/.≤8tO/lOdf/13d 80£96/l O
Figure imgf000118_0001
LTT
•(HI 'ra)S9'8-09'8 '(HI 'V)£fS '(HI 'P)8S'8 '(HI 'V)Z2S '(HI 'P)08'8 '(HS ^ZS'L-f L '(HI 'ΡΡΡ)99·ム '(HI ' 9·Ζτ09·ム '(ΉΖ ん -9VL '(HI ^LZ'L-ZZ'L '(Η8 ^ΤΘΈ (^dd) ρ： ( οαθ 'ΖΗΜΟΟ 3匪- Π。 口
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8 τ τ m
[Η++Η] 198 iss¾H-IS3 '(B.Z 'P)S8'8 '(HI £PPP)I9"8 '(HI 'Ρ)08·8 '(HI ' )6S-8 '(H8 '^)ΐ8·ん- ε ム £(HI 'P ん 9· '(ΗΤ 'V)l9'L '(HS '^LQ'L - 9'L '(HI 'V^GVL '(HI '^)9Z' L-£Z' L (^dd) ρ (¾>αθ 'ζΗΗΟΟ^)ΗΗΝΉτ
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L T T m
'(HI £ΡΡΡ)09·8 '(HI 'VV)L9'2 '(HI 'P)OS'S '(HI 'Ρ)82·8 £(H8 '^)08^ - ん '(HI 'νν)Ζί-ί '(HI 'V^Q9-L '(HI Ρ)09·ん '(HI 'V )LVL '(HI 'PP)6 ム '(HI £PP )82"L '(BZ ^)2Z-£ '(HS clt)lVl (^dd) ρ '. (¾αθ 'ZH1A[00 ) H匪 .
/： く^ 口
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9 τ τ m
'(HI 'Ρ) ·8
'(ΗΧ 'Ρ)69·8 '(HI 'Ρ)ΐ9·8 '(HI 'V)Z2S '(HI 'V)6ZS '(HI '^)86^-36^ '(HS 'm)T8'ん- ん '(HI 'Ρ 89·Λ £(ΗΙ 'Ρ)ΐ9·ん '(HI 'V )2VL '(HS )8 ん-9 ム '(HI )9S 'ん -SS 'ム '(RZ 's)99' 's) 9· (^dd) Q ·' (¾)aO 'zH OO H匪 ·¾
Figure imgf000119_0002
s τ τ m
[H++ ] TOS -'ss is
L^tO/lOdT/lDd 80C96/T0 OAV
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Η )(Η)ρ)Χ8As寸88Tΐ-.. ~ , (s Η)8ΐ 89 .· CO hr*
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ρ ¾}α。PPP) (}HIW): Eg H ¾) 9SSL。寸osI/ δ曰Z- -. -,
Pp) S 9λλ/09卜szL.. ppss)(s PPP)S( )/uS96ζ;∞9/8日- ~.. ,· ESI-Mass; 326 [M++H]
実施例 1 2 8
3-(2-ク口口フエニル )-5-(2-ピリジル) -1-(3-ピリジル) -1，2-ジヒド口ピリジン- 2-ォ
1H-NMR(400MHz, CDC13)； δ (ppm) 7.23(ddd, 1H), 7.31-7.36(m, 2H), 7.41- 7.51(m, 3H)， 7.56-7.59(m, 1H), 7.75(td, 1H), 7.96(ddd, 1H), 8.15(d, 1H)， 8.30(d, 1H), 8.60-8.62(m, 1H), 8.69(dd, 1H), 8.80(d, 1H).
ESI-Mass; 360 [M++H]
実施例 1 2 9
3 -( 2 -メトキシフエニル) - 5 -( 2 -ピリジル)- 1 -( 3 -ピリジル) - 1 , 2 -ジヒドロピ リジン- 2 -オン
¾-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 3.84(s, 3H), 6.98-7.05(m, 2H), 7.21(ddd, 1H), 7.37(td, 1H), 7.41-7.49(m, 2H), 7.56(d, 1H), 7.74(td, 1H), 7.94-7.97(m, 1H), 8.13(d, 1H), 8.25(d， 1H), 8.58-8.60(m, 1H), 8.67(dd, 1H), 8.79(d, 1H).
ESI-Mass; 356 [M++H]
実施例 1 3 0
3 -( 2 -ホルミルチオフェン- 3 -ィル)- 5 -( 2 -ピリジル) - 1 -( 3 -ピリジル) - 1 , 2 -ジ ヒドロピリジン- 2 -オン
¾- MR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 7.24-7.28(m, 1H), 7.46-7.52(m, 2H), 7.57(d, 1H), 7.50-7.79(m, 2H), 7.92-7.96(m, 1H), 8.24(d， 1H), 8.30(d, 1H), 8.61-8.63(m, 1H), 8.74(dd, 1H), 8.79(d, 1H), 9.99(d, 1H).
実施例 1 3 1
3-(2,4-ジクロロフェニル 5- (2-ピリジル) -l-(3-ピリジル )-1,2-ジヒドロピリジン- 2-オン
¾-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm) 7.22-7.25(m, 1H), 7.32(dd, IH), 7.41- 7.61(111, 4H), 7.74-7.79(m, IH), 7.93-7.96(m, IH), 8.15(d, IH), 8.29(d, IH), 8.59-8.63(m, IH), 8.69-8.72(m, IH), 8.79(d, IH).
ESI-Mass; 394 [M++H] '(He 'ra)i8'8
-89·8 '(HI 'ra)T9-8-6S-8 '(HI 'ra)SS'8_0S'8 '(Ή.Ζ '^ 0·8·39·ん '(Η8 ん - VL ^LZ-L-IVL '(Η9 's) ·ζ (^dd) ρ. ' (¾Q0 'ZHWOO ） ¾匪.
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[H++H] 9l ：
"(HI 'P)9Z/8 '(HI
£ΡΡ)89·8 HT £ra)l9-8-6Q-8 '(HI 'V)ZZS '(HI 'Ρ)90·8 '(HI ' 6·ん -88·ム '(HI ^LL-L-ZL'L '(HI 'P) 3·ん '(HI '^)SVL-£VL '(HI WLE'L '(Ηΐ 'ΡΡ) ·ム '(HI 'm S'9-9S'9 '(HI ·9 '(Η6 ' ん (tndd) ρ ί (¾)(IO
Figure imgf000123_0002
匪-
'(HI 'V)LLS '(HI '^)£fS-ZLS £(HT '^ 9'8-S9'8 ((Ηΐ 'Ρ)^·8 '(HI 'PP)S8'8 '(HI 'Ρ)3Γ8 '(HI 'PPP)86'L e(HX 'V^LL'L '(HI 'PP)S9'ム '(HI '"∞)S9' 09·ム '(HI 'PP)OQ-A '(HI 'VV)6£-L '(HI 'PPP)W (radd) 9 - (εΐθαθ <zHWOO ΗΗΝΉτ
Figure imgf000123_0003
ε ε τ w
Figure imgf000123_0004
'(HI 'ra)6//8-8Z/8 '(HI 'PP)69'8 '(HI 'ra)T9"8 -6S-8 '(HI 'P)08'8 '(HI 'P) 8 '(HI 'PPP) 6 ' '(HI ' Sl/L— L'L ΉΖ '^)89^ 6S 'ん '(H^ '^)9 -L- fL '(ΗΙ'ΡΡΡ)^·ん（radd) Q - (εΙθαθ 'ζΗ ΟΟ ） ΗΗΝΉι 口 Ci?\-2)-l ( Γι \ -Z)- C=:ェ乙 ΐ ^ロ^ 乙 Π M zz z ε T匪第
LS8P0/WdT/lJd 80C96/T0 OAV ESI-Mass; 354 [M++H]
実施例 1 3 6
3-(3-ァセチルァミノフエニル) -5ィ2-ピリジル) -1-(3-ピリジル) -1,2-ジヒドロピリ ジン- 2-オン
Ή-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 2.08(s, 3H), 7.21-7.26(m, IH), 7.34(d, 1H)， 7.44-7.49(m, 2H), 7;.58-7.61(m, 2H), 7.75(td, IH), 7.82(brs, IH), 7.86(m, IH), 7.89-7.92(m, IH), 8.20-8.23(m, 2H), 8.59-8.61(m, IH), 8.69-8.71(m, IH), 8.77-8.78(m, IH).
ESI-Mass; 383 [M++H]
実施例 1 3 7
3- (2-シァノチォフエン -3-ィル) -5-(2-ピリジル) -1-(3-ピリジル) -1,2-ジヒド口ピリ ジン- 2-オン
Ή-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 7.23-7.26(m, IH), 7.50(dd, IH), 7.61- 7.74(m, 3H) 7.79(td, 1H)， 7.91-7.94(m, IH), 8.36(d, IH), 8.57(d, IH), 8.60- 8.61(m, IH), 8.74(dd, IH), 8.79(d, IH).
ESI-Mass; 357 [M++H]
実施例 1 3 8
3-(2-シァノ -6-メトキシフエ二ル) -5-(2-ピリジフレ )-1-(3-ピリジル) -1,2-ジヒド口ピ リジン- 2-オン
¾- MR (400MHz, CDC13): δ (ppm) 3. 82 (s, 3H) , 7. 18-7. 27 (πι, 2Η) , 7. 35-7. 38 (dd, IH) , 7. 43-7. 50 (m, 2H)， 7. 60 (d, IH) , 7. 74-7. 80 (ddd, IH) , 7. 98-8. 02 (m, IH) , 8. 16 (d, IH) , 8. 35 (d, IH) , 8. 59-8. 62 (m, IH) , 8. 67-8. 72 (dd, IH) , 8. 83 (d, IH) .
実施例 1 3 9
3-(2-フルォ口- 3-ピリジル) -5-(2-ピリジル) -1-(3-ピリジル) -1,2-ジヒドロピリジン -2-オン
¾-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 7.21-7.29(m, 2H)， 7.45-7.52(m, IH), 7.59(d, 1H)， 7.78(dt, IH), 7.91-7.95(m, IH), 8.19-8.25(m, 2H), 8.30(d, IH),
Figure imgf000125_0001
寸
Figure imgf000126_0001
Oパ PpSas s)寒) as9r s
(p ¾(Η ¾) Pn)) 8L2L Ή) ∞s800896λ寸Lο 9sΐ1οΐ!c日日 .-.....· Ή T)sΐ68ssg曰-.. 実施例 1 4 8
3-(2-シァノフエニル) -5-(2-ピリジル) -1-(4-ヒドロキシメチルフエニル) -1,2-ジヒ ドロピリジン- 2-オン
Ή-匪 R (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 1.81(t, 1H), 4.78(d, 2H), 7.19-7.24(m, 1H), 7.46(ddd, 1H), 7.51-7.55(m, 4H), 7.59-7.66(m, 2H), 7.72-7.80(m, 3H), 8.28-8.32(m, 2H), 8.58-8.61(m, 1H).
実施例 1 4 9
3-(2-シァノフエニル) -5-(2-ピリジル) -l-(2-ヒドロキシメチルフヱニル) -1,2-ジヒ ドロピリジン- 2-オン
Ή-匪 R (400MHz, CDClg)； δ (ppm) 3.35(dd, 1H), 4.52(dd, 1H), 4.62(dd, 1H)， 7.21-7.24(m, 1H), 7.35(dd, 1H), 7.46-7.57(m5 3H), 7.60-7.69(m, 3H), 7.72-7.81(m, 3H), 8.26(d, 1H), 8.36(d, 1H), 8.58-8.62(m, 1H).
前記実施例 2 2と同様に以下の化合物を合成した。
実施例 1 5 0
3-(2-シァノフェニル )-5-(2-ピリジル) -1-(4-シァノメチルフエニル) -1 2-ジヒド口 ピリジン- 2-オン
Ή-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 3.84(s, 2H), 7.23(ddd, 1H), 7.47(ddd, 1H), 7.49-7.54(m, 2H), 7.55-7.63(m, 3H), 7.65(ddd, 1H), 7.73-7.81(m, 3H), 8.28-8.32(m, 2H), 8.58-8.62(m, 1H).
実施例 1 5 1
3- (2-シァノフエニル) -5-(2-ピリジル) -1-(2-シァノメチルフエニル) -1,2-ジヒドロ ピリジン- 2-オン
Ή-匪 R (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 3.81(d, 1H), 3.91(d, 1H), 7.24(ddd, 1H), 7.39-7.44(m, 1H), 7.46-7.58(m, 3H), 7.62(d, 1H), 7.64-7.71(m, 3H), 7.73- 7'.81(m, 2H), 8.22(d, 1H), 8.34(d, 1H), 8.59-8.63(m, 1H).
前記実施例 2 7と同様に以下の化合物を合成した。
実施例 1 5 2
3-(2-シァノフエニル) -5-(2-ピリジル) -1-(2-ェチルスルホニルピリジン- 5-ィル)- o
O
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000129_0001
i HE Q画 (K ¥p) (}P0S JCIΗΊ Η HpΕ9卜 9SssΑ00卜I.日adΖs--- - -. -. ~. 7.75(d, 1H), 7.78-7.83(m, 1H), 7.84-7.90(m, 2H), 7.95(d, 1H), 8.00(d, 1H), 8.07(dt, 1H), 8.50(d， 1H)， 8.61(d, 1H), 8.70(d， 1H), 8.83(d, 1H).
実施例 1 6 0
1— ( 2—シァノフエニル） 一 3— （2—ピリジル） 一 5—フエ二ルー 1 , 2 —ジヒドロピリジン一 2—オン
• 3-(2-ピリジル) -5-フエニル -2(Ji¾-ピリドン 0.26gのジメチルホルムアミド 5ml溶液に水素化ナトリウム 0.04gを加えた。 15分後、 2-フルォロベンゾニトリ ル 0.15gとヨウ化第一銅 0.10gを溶液に加えて、 100°Cで 2時間激しく撹拌した。 室温に戻し、 水で希釈して酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で 洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲル カラムクロマ卜 (酢酸ェチル Zへキサン 1:2)で精製して淡黄色粉末の標題化合物 0.03gを得た。
Ή-匪 R (400MHz, DMSO-d6)； δ (ppm) 7.34-7.42(m, 2H), 7.45-7.50(m, 2H), 7.70-7.78(m, 3H), 7.84-7.90(m, 2H)， 7.96(dt, 1H), 8.11(d, 1H), 8.31(d, 1H), 8.47(dd, 1H), 8.71-8.74(m, 1H), 8.88(d, 1H).
実施例 1 6 1
1一フエ二ルー 3— ( 1—フエニルアセチレン一 2一ィル) —5— ( 2—ピリ ジル） 一 1 , 2—ジヒドロピリジン _ 2—オン
3-ブロモ -1-フェニル -5- (ピリジン -2-ィル) -1,2-ジヒドロピリジン -2-ォン
100mg、 フエニルアセチレン 55mg、 ヨウ化銅 (I) lmg、 ジクロルビス（トリフ ェニルホスフィン)パラジウム 4 mgをトリエチルァミン 1.5mlとジメチルホ ルムアミド 1mlの混合溶媒に加え、窒素雰囲気下 50°Cで一晩撹拌した。反応混 合物を酢酸ェチル -水に分配し、 有機層は水洗、 乾燥、 濃縮後、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマト （酢酸ェチル /へキサン系） で精製し、 標題化合物 7mgを得 た。
Ή-画 R (400MHz, CDClg)； δ (ppm) 7.22(dd, 1H), 7.33-7.35(m, 3H), 7.46- 7.60(m, 8H), 7.75(dt, 1H), 8.26(d, 1H), 8.34(d, 1H), 8.60(ddd， 1H).
実施例 1 6 2 5— ( 5—ァセトキシピリジン一 2—ィル） 一 3— （2—シァノフエニル） 一 1一フエ二ルー 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン
( 1 6 2 a ) , 3 - ( 2—シァノフエニル) ー 1一フエニル一 5— （トリー 一 プチルス夕ニル） 一 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン
5-ブロモ -3-(2-シァノフエニル) -1-フエニル -1,2-ジヒドロピリジン- 2-オン 5.50g、 ビストリブチルすず 45.5g、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジ ゥム 907mgをキシレン 60mlに加え、 窒素雰囲気下 120でで 40分間撹拌した。 反応混合物をシリカゲルカラムクロマト （酢酸ェチル /へキサン系） で精製し、 標題化合物 3.42gを得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.90(t, 9H), 1.07-l.ll(m, 6H), 1.30- 1.39(m, 6H), 1.52-1.60(m, 6H), 7.29(d, 1H), 7.39-7.47(m, 5H), 7.49-7.52(m, 2H), 7.60(d, 1H), 7.71-7.75(m, 2H).
( 1 6 2 b ) 5— （5—ァセトキシピリジン一 2—ィル） 一 3— ( 2—シァノ フエニル） _ 1ーフェニル一 1 , 2—ジヒドロピリジン一 2—オン
3-(2-シァノフエ二ル) -1-フエニル -5-(トリ -J>ブチルスタニル )-1,2-ジヒド口ピ リジン- 2-オン 3.42g、 5-ァセトキシ -2-クロ口ピリジン 1.57g、 テトラキストリ フエニルホスフィンパラジウム 352mgをキシレン 40mlに加え窒素雰囲気下 120°Cで 8.5時間撹拌した。 反応混合物をシリカゲル力ラムクロマト (酢酸ェチ ル /へキサン系） で精製し、 標題化合物 953mgを得た。
Ή- MR (400MHz, CDC13)； <5 (ppm) 2.36(s, 3H)， 7.44-7.56(m, 6H), 7.62- 7.68(m, 3H), 7.77-7.80(m, 2H), 8.27(d, 1H), 8.28(d, 1H), 8.40(dd, 1H).
実施例 1 6 3
3— （2 _シァノフエニル） 一 5— （5—ヒドロキシピリジン一 2 Γル） 一
1一フエニル一 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン
5-(5-ァセトキシピリジン -2-ィル) -3-(2-シァノフェニル )-1-フエニル -1，2-ジヒ ドロピリジン- 2-オン 953mg、 炭酸カリウム 192mgをメタノール 50mlに加え 室温で 30分間撹拌後、 さらにメタノール 50mlを加え 40 °Cで 15分間撹拌した。 反応混合物は酢酸ェチルで希釈し、 シリカゲルにて濾過した。 濾液は減圧濃縮 し、 ェ一テル-メタノール系溶媒で洗浄し、 標題化合物 786mgを得た。
Ή— NMR (400MHz, DMS0-d6) ； d (ppm) 7.19 (dd, IH), 7.49-7.52 (m, IH), 7.55-7.6 Km, 5H), 7.71 (dd, IH), 7.78 (dt, IH) , 7.82 (d, IH)， 7.93 (dd, IH), 8.14 (d, IH) , 8.34 (d, IH) , 8.37 (d: IH) .
実施例 164
3— （2—シァノフエニル） 一 1 _フエ二ルー 5 _ (2—ピリミジル） 一 1 , 2ージヒドロピリジン一 2—オン
Tetrahedron mX), 275, (1994)に従って調製した 2-トリプチルスズピリミジ ン 63mg、 5-ブロモ -3-(2-シァノフエニル) -1-フエニル -1,2-ジヒドロピリジン- 2- オン 50mg、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム 5mgをキシレン 2mlに加え、 窒素雰囲気下 120°Cで一晩撹拌した。 反応混合物をシリカゲル力ラ ムクロマ卜 （酢酸ェチル /へキサン系） で精製し、 標題化合物 10mgを得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 7.15(t, 1H)， 7.44-7.54(m, 6H), 7.64(dt, IH), 7.72-7.78(m, 2H), 8.70(s, IH), 8.71(s, IH), 8.72(d, IH), 8.76(d, IH).
実施例 16 5
3 - (2—ヒドロキシピリジン一 6—ィル） 一 1 _フエニル一 5— (2—ピリ ジル） 一 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン
3 - (2—メトキシピリジン一 6—ィル） 一 1一フエ二ルー 5— （ピリジン — 2—ィル）一 1, 2—ジヒドロピリジンー2—オン 20mgを 5N塩酸 3 mlに加え 3時間加熱還流し、 濃塩酸 0. 5m 1を加えさらに 1時間撹拌し た。 反応混合物は減圧濃縮し、 エーテルで洗浄し、 標題化合物を定量的に得た。
Ή-匪 R (400MHz, DMSO-d6)； <5 (ppm) 6.44(d, IH), 7.08(brs, IH), 7.47 (dd, IH), 7.52-7.62(m, 6H), 8.02-8.06(m, IH), 8.18(d, IH), 8.62(d, IH), 8.68(dd, IH), 8.82(dd, IH).
実施例 1 6 6
1一 （2—ァミノべンゾチアゾールー 6 fル） 一 3— (2—シァノフエニル） - 5 - (2—ピリジル） 一 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン
1一 （3—ァミノフエ二ル） 一 3— (2—シァノフエニル） 一 5— （2—ピ リジル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン 1 50mg、 チオシアン酸 アンモニゥム 63mgを酢酸 2m lに加え、 室温で 1時間撹拌後、 臭素 0
22mlを加え 1時間撹拌した。反応混合物を酢酸ェチル—水に分配し、 20% 炭酸カリウム水溶液で中和した。 有機層は水洗、 乾燥、 濃縮後、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマト (酢酸ェチル Zへキサン系） で精製し、 標題化合物 58m gを得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 5.37(brs, 1H)， 6.76(d, 1H), 7.20-7.24(m, 1H), 7.41-7.80(m, 8H), 8.28-9.40(m, 2H), 8.59-8.61(m, 1H).
実施例 167
1, 3—ジフエ二ルー 4—メチル— 5— (2—ピリジル） 一 1, 2—ジヒドロ ピリジン一 2—オン
2, 5—ジブ口モー 4—メチルピリジンから参考例 4， 5, 6および実施例
32に準じて、 標題化合物 （収率 27%) を得た。
-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 2.10(s, 3H), 7.27(ddd, 1H), 7.30-7.51(m, 12H), 7.76(ddd, 1H), 8.66-8.70(m, 1H).
実施例 168
1 _フエ二ルー 3— 「N— （Ν'—フエニルゥレイレニル） ] — 5— (2—ピリ ジル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン
3—ァミノ一 1一フエニル一 5— （2—ピリジル） 一 1， 2—ジヒドロピリ ジン一 2—オン 5 Omgとイソシアン酸フエニル 25mgをテトヒドロフラン lm lに溶解し、 室温にて 2時間、 60でにて 2時間撹拌した。 反応液を室温 まで放冷後、 ジェチルエーテルを加え生じた結晶を濾取し、 標題化合物 30m gを得た。
Ή-蘭 R (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 7.03-7.14(m, 3H)， 7.17-7.33(m, 4H), 7.38-7.44(m, 2H), 7.45-7.50(m, 2H)， 7.59(br s, 1H), 7.68-7.76(m, 2H)， 8.02(d, 1H), 8.54-8.57(m, 1H), 8.58(br s, 1H), 9.00(d, 1H).
実施例 169
3—べンゾィルァミノ— 1—フエニル一 5— (2—ピリジル） 一 1， 2—ジヒ ドロピリジン一 2一オン
3-ァミノ- 1-フエニリレ -5-(2-ピリジリレ )-1,2-ジヒドロピリジン- 2-オン 30mgを塩 化メチレン 1mlおよびピリジン 1mlに溶解し、 氷冷下塩化ベンゾィル 19mgを 加え室温にて一晩撹拌した。 反応液を濃縮し、 酢酸ェチルにて希釈し飽和重曹 水にて洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 NHシリガゲルクロマト グラフィ一 (酢酸ェチル)で精製し、 溶媒を濃縮後生じる粗結晶を酢酸ェテル-へ キサンで洗浄し標題化合物 35mgを得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 7.23(ddd, IH), 7.47-7.60(m, 8H), 7.70- 7.80(m, 2H), 7.95-8.00(m, 2H), 8.12(d, IH), 8.57-8.61(m, IH), 9.28(d, IH), 9.35(br s, IH).
実施例 1 7 0 1
3—べンジルアミノー 1一フエニル一 5— （2—ピリジル） ー 1， 2 _ジヒド 口ピリジン一 2—オン
3-ァミノ- 1-フエニル -5-(2-ピリジル) -1,2-ジヒドロピリジン- 2-オン 40mgと水 素化ナトリウム 10mgをトルエン 1mlに加え、 70でにて塩化べンジル 30mgを 滴下した。 30分間撹拌した後、 さらに 1時間加熱還流した。 反応液を室温まで放 冷後、 酢酸ェチルで希釈し水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 NHシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸ェチル -へキサン系)で精 製し、 標題化合物 13mgを得た。
Ή-醒 R (400MHz, CDClg)； δ (ppm) 4.48(d, 2H), 5.60(br t, 1H)， 6.86(d, 1H)， 7.15(ddd, IH), 7.26-7.32(m, IH), 7.34-7.40(m, 2H), 7.40-7.56(m, 9H), 7.66(ddd, IH), 8.55-8.58(m, IH).
実施例 1 7 1
3 - ( 2—シァノフエニル) 一 1—シクロペンチルー 5— （2—ピリジリ 1 ) - 1 , 2—ジヒドロピリジン一 2—オン
3-ブロモ -5-(2-ピリジル) -1，2-ジヒドロピリジン- 2-オン 2.00gを原料とし、プロ モシクロペンタン 5.94gと炭酸カリウム 5.50gを用いる常法により N-アルキル ィ匕し、 3-ブロモ -1-シクロペンチル -5-(2-ピリジル) -1,2-ジヒドロピリジン- 2-オン 506mgを得、 さらに 150mgから実施例 32に準じて標題化合物 120mgを得た。 Ή-画 R (400MHz, CDClg)； δ (ppm) 1.73-2.02(m, 6H), 2.23-2.35(m, 2H), 5.37(quintet, IH), 7.20(ddd, IH), 7.45(ddd, IH), 7.57(d, IH), 7.64(ddd, IH), 7.70-7.79(m, 3H), 8.11(d, IH), 8.36(d, IH), 8.59-8.63(m, IH).
実施例 1 7 2
1— { 3— [ 1— (ベンジルォキシカルポニル） ピぺリジン— 4一ィル—ォキ シ Ί フエ二ル} 一 3— ( 2—シァノフエニル） 一 5— （2—ピリジル） 一 1 , 2ージヒドロピリジン一 2—オン
参考例 6に従い合成される 3-ブロモ -1-(3-メトキシフエニル) -5-(2-ピリジル) - 1,2-ジヒドロピリジン- 2-オン 1.02gより実施例 18に従い、 3-ブロモ -1-(3-ヒドロ キシフエニル) -5-(2-ピリジル) -1，2-ジヒドロピリジン- 2-オン 0.99gを得た。 これ をテトラヒドロフラン 30mlと Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 10mlに溶解し、 トリ フエニルホスフィン 1.52g、 N-ベンジルォキシカルポニル -4-ピぺリジノール 1.36gを加え、 氷冷下ジェチルァゾジカルボキシラート 40%トルエン溶液 2.52g を滴下し、 室温にて一晩撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 シリカゲルカラムク 口マトグラフィー (酢酸ェチル -へキサン)で精製し、 1-{3-[Ν- (ベンジルォキシカル ポニル)ピペリジン- 4-ィル-ォキシ]フエニル 1 -3-ブロモ -5-(2-ピリジル) -1,2-ジヒ ドロピリジン- 2-オン 0.98gを得た。 さらにこの化合物から実施例 32に従い、 標 題化合物 0.85gを得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 1.73-1.87(m, 2H), 1.88-2.02(m, 2H), 3.43-3.52(m, 2H), 3.70-3.80(m, 2H), 4.50-4.58(m, IH), 5.14(s, 2H), 6.98- 7.02(m, IH), 7.06-7.11(m, 2H), 7.22(dd, IH), 7.30-7.38(m, 5H), 7.40-7.49(m, 2H)， 7.60(ddd, IH), 7.64(ddd, IH), 7.72-7.80(m, 3H), 8.29(d, IH), 8.31(d, IH), 8.58-8.61(m, IH).
実施例 1 7 3
3— ( 2 _シァノフエニル) 一 5— （2—ピリジル 1一オキサイド） 一 1一 フエニル一 1 , 2—ジヒドロピリジン一 2—オン
3 - ( 2—シァノフエニル） 一 5— ( 2—ピリジル） 一 1一フエニル一 1，
Figure imgf000136_0001
ジン _2—オン 10 Omgとフエノール 58 mgをジメ.チルホルムアミド 1 Om lに溶角早し、 炭酸カリウム 84mg、 ヨウ化銅 6mgを加え、 150°Cに て 5時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却した後、 アンモニア水を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン一酢酸ェチル系） で精製して、 標題化合物 66mgを得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 7.13-7.19(m, 3H), 7.26-7.27(m, 2H)， 7.36-7.54(m, 7H), 7.60-7.61(m, IH), 7.66-7.71(m, IH), 8.03-8.04(m, IH), 8.54- 8.57(m， IH).
ESI-Mass 341 [M++H]
実施例 176
3— (1—ァダマンチルァミノ) —5— （2—ピリジル） 一 1一フエニル一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン
3—ブロモー 5— (2—ピリジル） 一1—フエニル一 1， 2—ジヒドロピリ ジン一 2—オン 27mgと 1—ァダマンチルァミン 13 Omgをジメチルホル ムアミド 1 Omlに溶解し、 水素化ナトリウム 2 Omgを加えて、 窒素雰囲気 下 130°Cにて一晩撹拌した。 反応液を室温まで冷却した後、 飽和塩化アンモ ニゥム水溶液と水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製して、 標題化 合物を 3mg得た。
Ή-画 R (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 1.19-2.29(m, 16H), 7.06-7.33(m, 3H), 7.34-7.61(m, 5H)， 7.66-7.69(m, IH), 8.08-8.11(m, 2H).
ESI-Mass; 398 [M++H]
実施例 177
3— [4一 （2—シァノフエニル） ピぺラジン一 1—ィル] —5— (2—ピリ ジル） 一 1一フエニル一1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン
3-ブロモ -5-(2-ピリジル) -1-フエニル -1,2-ジヒドロピリジン- 2-オン 29mgと 1- (2-シァノフエニル)ピぺラジン 200mgに溶解し、 130°Cにて 72時間加熱した。反 応液を室温まで冷却した後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン-酢酸ェチル系） で精製し て、 標題化合物を 8mg得た。
-匿 R (400MHz, CDClg)； δ (ppm) 3.20-3.22(m, 4H), 3.50-3.56(m, 4H), 7.00-7.13(m, 3H), 7.32-7.61(m, 10H), 7.79-7.84(m, 2H).
ESI-Mass; 434 [M++H]
実施例 1 7 8
3— ( 1—ァダマンチル） 一 5— （2—ピリジル） 一 1—フエ二ルー 1 , 2— ジヒドロピリジン一 2—オン
3-ブロモ -5-(2-ピリジル) -1-フエニル -1,2-ジヒドロピリジン- 2-オン 40mgをテ トラヒドロフラン 10mlに溶解し、 [1,1-ビス （ジフエニルホスフイノ） フエロセ • ン]ジクロロパラジウム (II) 5mgとヨウ化銅 (I) 1.2mgを加え、 窒素雰囲気下室温 にて撹拌しながら、 1-ァダマ.ンチルジンクブロミド (0.5Mテトラヒドロフラン 溶液） 0.4mlを滴下した。 窒素雰囲気下室温にて一晩撹拌した後、 アンモニア水 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （へキサン-酢酸ェチル系） で精製して、 標題化合物を 12mg得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 1.44-2.19(m, 15H), 7.13(ddd, 1H), 7.31-7.55(m, 6H), 7.66(td, 1H), 7.93(d, 1H), 8.05(d, 1H), 8.55-8-.58(m, 1H).
ESI-Mass; 383 [M++H]
実施例 1 7 9
3 - ( 1 , 1—ジシクロへキシルー 1—ヒドロキシメチル） 一 5— （2—ピリ ジル） _ 1 _フェニルー 1 , 2—ジヒドロピリジン一 2—オン
3-メトキシカルポニル -5-(2-ピリジル) -1-フエニル -1,2-ジヒドロピリジン- 2-才 ン 13mgをテトラヒドロフラン 20mlに溶解し、窒素雰囲気下氷冷撹拌しながら 口リド （2.0M-ジェチルエーテル溶液） 0.05mlを 滴下した。 室温まで昇温しながら 3時間撹拌した後、 飽和塩化アンモニゥム水を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （へキサン-酢酸ェチル系） で精製して、 標題化合物を 8mg得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 0.89-1.84(m, 20H), 2.72-2.90(m, 2H), 7.12-7.06(m, 1H), 7.25-7.49(m, 8H)， 7.59-7.68(m, 1H), 8.50-8.54(m, 1H).
ESI-Mass; 443 [M++H]
実施例 1 8 0
3— ( 2—シァノフエニル） 一 5— ( 2—ピリジル） 一 1— ( 1一べンジルー 1 , 2 , 3 , 6—テトラヒドロピリジン一 5—^ Γル） 一 1 , 2—ジヒドロピリ ジン一 2一オン
3-ブロモ -5-(2-ピリジル) -1-(3-ピリジル) -1，2-ジヒドロピリジン- 2-オン 718mg ァセトニトリル 40mlに溶解し、 ベンジルブロミド 383mgを加え、 70°Cでー晚 撹拌した。 ベンジルブロミド 383mgをさらに加え、 701でニ晚撹拌した。 室温 まで冷却した後、 減圧下濃縮し、 残渣をメタノール 30mlに溶解し、 に冷却 撹拌した。 水素化ホウ素ナトリウム 265mgを加え、 0°Cから室温まで昇温しな がら一晩撹拌した。 水を加え、 減圧下溶媒留去し、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下 留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン-酢酸ェチル 系）で精製して、 3-ブロモ -5-(2-ピリジル) ベンジル -1,2,3,6-テトラヒドロピ リジン- 5-ィル) -1,2-ジヒドロピリジン- 2-オン 550mg得た。 このうち 270mgを ジメチルホルムアミド 20mlに溶解し、 2-(2-シァノフエニル) -1,3,2-ジォキサボ リネート 179mg、 炭酸セシウム 313mg、 テトラキストリフエニルホスフィン パラジウム 15mgを加えて 120°Cにて 1時間撹拌した。 室温まで冷却した後、 水 を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（へキサン-酢酸ェチル系）で精製して、標題化合物 174mgを得た c
Ή-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 2.40(m, 2H), 2.70(t, 2H), 3.43(d， 2H), 3.68(s, 2H), 6.05(t, 1H)， 7.21(dd, IH), 7.24(m, IH), 7.30(t, 2H), 7.36(d, 2H)， 7.44(t, IH), 7.54(d, IH), 7.63(t, IH), 7.70-7.77(m, 3H), 8.19(d, IH), 8.23(d， IH), 8.60(dd, IH).
実施例 1 8 1
3— ( 2—シァノフエニル） 一 5—フエニルァミノ力ルポ二ルー 1一フエニル 一 1 , 2—ジヒドロピリジン一 2—オン
3-(2-シァノフエニル) -5- (メトキシカルポニル) -1-フエニル -1,2-ジヒドロピリ ジン- 2-オンのエステル基を加水分解して得られたカルボン酸体 41mgをジク口 ロメタン 5mlに溶解し、 水冷下、 ォキザリルクロリド 25mgジクロロメタン溶 液を滴下し、 触媒量のジメチルホルムアミドを加え、 窒素雰囲気下室温にて 1時 間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 ジクロロメタンに溶解した。 この溶液を、 氷冷下、 ァニリン 13mgとトリエチルァミン 0.03mlのジクロロメタン溶液に滴 下した。 室温まで昇温し、 窒素雰囲気下 3時間撹拌した。 反応液を氷冷下、 飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン-酢酸ェチル系） で精製し て、 白色結晶の標題化合物を llmg得た。
Ή-匪 R (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 7.15(tt, IH), 7.33-7.39(m, 2H), 7.55- 7.42(m, 6H), 7.56-7.60(m, 2H), 7.65(td, IH), 7.73-7.79(m, 2H), 7.85(brs, IH), 8.06(d, IH), 8.25(d, IH).
実施例 1 8 2
3 - ( 2—シァノフエニル） 一 5— ( 1—フエニルベンズイミダゾールー 2— ィル） 一 1一フエ二ルー 1 , 2—ジヒドロピリジン一 2—オン
3-(2-シァノフエニル) -5- (メトキシカルボニル) -1-フエニル -1,2-ジヒドロピリ ジン- 2-オンのエステル基を加水分解して得られたカルボン酸体 24mgをジクロ ロメタン 20mlに溶解し、 氷冷下、 ォキザリルクロリド 16mgのジクロロメタン 溶液を滴下し、 触媒量のジメチルホルムアミドを加え、 窒素雰囲気下室温にて 1 時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 ジクロロメタンに溶解した。 この溶液 を、 氷冷下、 N-フエニル -1，2-フエ二レンジァミン 21mgのジクロロメタン溶液 に滴下した。 室温まで昇温し、 窒素雰囲気下一晩撹拌した。 ジクロロメタンを 減圧下留去し、 酢酸 10mlを加え、 100°Cで 5時間撹拌した。 室温まで冷却した 後、 酢酸を減圧下留去し、 反応液を氷冷下、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に あけ、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （へキサン-酢酸ェチル系） で精製して、 白色結晶の標題化合物を 18mg得た。
Ή-匪 R (400MHz, CDClg)； δ (ppm) 7.19-7.30(m, 4H), 7.33-7.37(m, 1H), 7.39-7.43(m, 4H), 7.44-7.45(m, 1H), 7.46-7.47(m, 1H), 7.55-7.61(m, 3H), 7.61- 7.66(m, 2H), 7.68(d, 1H), 7.71(dd, 1H), 7.81-7.84(m, 1H)， 7.87(d, 1H).
ESI-Mass; 465 [M++H]
実施例 1 8 3
3— （2—クロ口フエニル） —5— ( 2—べンゾチアゾルィル） — 1—フエ二 ルー 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン
3-ブロモ -5- (メトキシカルポニル) -1-フエニル -1，2-ジヒドロピリジン- 2-オンと 2-クロ口フエ二ルポロン酸から参考例 3に準じて合成される、 3-(2-クロ口フエ ニル) -5- (メトキシカルボニル) -1-フエニル -1，2-ジヒドロピリジン- 2-オンのエス テル基を加水分解して得られたカルボン酸体 19mgをジクロロメタン 20mlに 溶解し、 氷冷下、 ォキザリルクロリド llmgのジクロロメタン溶液を滴下し、 触媒量のジメチルホルムアミドを加え、 窒素雰囲気下室温にて 1時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 ジクロロメタンに溶解した。 この溶液を、 氷冷下、 2- ァミノべンゾチオール 22mgのジクロロメタン溶液に滴下した。 室温まで昇温 し、 ジクロロメタンを減圧下留去し、 ポリリン酸 1mlを加え、 180°Cで一晩撹拌 した。 室温まで冷却した後、 反応液を氷冷下、 1N水酸化ナトリウム水溶液と飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて中和し、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン-酢酸ェチル系） で精製して、 白色結晶の標題化合物を 4mg得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 7.32-7.35(m, 2H), 7.37-7.41(m, IH), 7.46-7.51(m, 4H), 7.51-7.55(m, 4H), 7.87-7.89(m, IH), 8.00(d, IH), 8.14(d, IH), 8.42(d, IH).
ESI-Mass; 415 [M++H]
実施例 1 8 4
3— （2—クロ口フエニル） —5— （2—べンゾォキサゾルイル） —1—フエ ニル一 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン
3-ブロモ -5- (メトキシカルポニル) -1-フエニル -1,2-ジヒドロピリジン- 2-オンと 2-クロ口フエ二ルポ口ン酸から参考例 3の合成法に準じて合成される、 3-(2-ク ロロフエニル) -5- (メトキシカルポニル) -1-フエニル -1,2-ジヒドロピリジン- 2-ォ ンのエステル基を加水分解して得られた力ルポン酸体 19mgをジクロロメタン 20mlに溶解し、 氷冷下、 ォキザリルクロリド llmgのジクロロメタン溶液を滴 下し、 触媒量のジメチルホルムアミドを加え、 窒素雰囲気下室温にて 1時間撹拌 した。 反応液を減圧下濃縮し、 ジクロロメタンに溶解した。 この溶液を、 氷冷 下、 2-ァミノフエノール 19mgのジクロロメタン溶液に滴下した。室温まで昇温 し、 ジクロロメタンを減圧下留去し、 ポリリン酸 1mlを加え、 180°Cで一晚撹拌 した。 室温まで冷却した後、 反応液を氷冷下、 1N水酸化ナトリウム水溶液と飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて中和し、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン-酢酸ェチル系） で精製して、 白色結晶の標題化合物を 3mg得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 7.31-7.38(m, 4H), 7.45.7.57(m, 8H), 7.69-7.71(m, IH), 8.29(d, IH), 8.49(d, IH).
ESI-Mass; 399 [M++H]
実施例 1 8 5
3— （2—クロ口フエニル） 一 5—フエノキシメチル一 1一フエ二ルー 1， 2 ージヒドロピリジン一 2—オン 3-(2-クロ口フエニル) -5-ヒドロキシメチル -1-フェニル -1，2-ジヒドロピリジン- 2-オン 24mgをテトラヒドロフラン 10mlに溶解し、 フエノール 9.4mg、 トリ フエニルホスフィンポリマー （3mmol/gレジン） 33mg、 1,レ-ァゾビス （Ν,Ν- ジメチルホルムアミド） 17mgを加え、 60°Cでー晚撹拌した。 さらに、 トリフエ ニルホスフィンポリマ一 （3mmol/gレジン） 50mg、 1, 1 ' -ァゾビス （Ν,Ν-ジメ チルフオルムアミド 30mgを加え、 60°Cで一晩撹拌した。 室温まで冷却後酢酸 ェチルを加え、 セライト濾過によりトリフエニルホスフィンポリマ一を除き、 濾液を水および 1N水酸化ナトリゥム水溶液で洗浄し、 有機層を飽和食塩水で洗 浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン-酢酸ェチル系） で精製して、 標題化 合物 12mgを得た。
Ή-画 R (400MHz, CDClg)； δ (ppm) 4.87(s, 2H), 6.97(dd, 2H), 7.01(dd, 1H), 7.26-7.34(m, 4H), 7.40-7.51(m, 7H), 7.54-7.56(m, 1H), 7.60(d, 1H).
ESI-Mass; 388 [M++H]
実施例 1 8 6
3-(2-シァノフェニル )-5-(l-メチル -1，2,3，6-テトラヒドロピリジン- 2-ィル) -1-フェ ニル -1,2-ジヒドロピリジン- 2-オン
3-ブロモ -5-(2-ピリジル) -1-フエニル -1,2-ジヒドロピリジン- 2-オン 99mgァセ トニトリル 10mlに溶解し、 ベンゼンスルフォン酸メチル 2mlを加え、 lOO で ニ晚撹拌した。 室温まで冷却した後、 減圧下溶媒留去した。 残渣をメタノール 10mlに溶解し、 に冷却撹拌した。 水素化ホウ素ナトリウム lgを 5時間おき に 5回加えた。 さらに、 0°Cにて一晩撹拌した後、 減圧下溶媒留去し、 飽和塩化 アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン-酢酸ェチル系） で精製して、 3-ブ ロモ -5-(1-メチル -1,2,3,6-テトラヒドロピリジン- 2ィル) -1-フエニル -1,2-ジヒド 口ピリジン- 2-オン 107mg得た。 これをジメチルホルムアミド 10mlに溶解し、 2-(2-シァノフエニル) -1,3,2-ジォキサポリネート 81mg、炭酸セ ウム 142mg、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジゥム 7mgを加えて窒素雰囲気下 140°Cにて 2時間撹拌した。 室温まで冷却した後、 水を加え、 酢酸ェチルにて抽 出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒 を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン-酢 酸ェチル系） で精製して、 標題化合物 41mgを得た。
Ή- MR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 2.26(s, 3H), 2.30-2.50(m, IH), 2.90- 2.98(m, IH), 3.15(dd, IH), 3.31-3.40(m, IH), 3.85(t, IH), 5.72-5.78(m, IH), 5.79-5.85(m, IH), 7.40(d, IH), 7.40-7.57(m, 5H), 7.60(td, IH), 7.64-7.70(m, IH), 7.72-7.73(m, IH), 7.74-7.75(m, IH), 7.76(d, IH).
実施例 1 8 7
3-(2-ピリジルェテニル )-5-(2-ピリジル) -1-フエニル -1,2-ジヒド口ピリジン- 2-ォ
3-ブロモ -5-(2-ピリジル) -1-フエニル -1,2-ジヒドロピリジン- 2-オン 23mgをァ セトニトリル 20 mlに溶解し、 酢酸パラジウム 0.2mg、 トリ- o-トリルホスフィ ン 4.3mg、 トリェチルァミン 0.04mlを加え、 窒素雰囲気下 110°Cにてー晚撹拌 した。 2-ビニルピリジン 9.2mgを加え、窒素雰囲気下 110°Cにて 5時間撹拌した。 室温まで冷却した後、 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン-酢酸ェチル系） で精製 して、 標題化合物 2mgを得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 7.12-7.16(m, IH), 7.18-7.23(m, IH), 7.36(d, IH), 7.44-7.51(m, 3H), 7.51-7.55(m, 2H), 7.57-7.60(m, IH), 7.64(dt, IH), 7.70-7.79(m, IH), 7.78-7.82(m, IH), 8.03-8.07(m, IH), 8.24(d, IH), 8.28(d, IH), 8.57-8.63(m, 2H).
ESI-Mass; 352 [M++H]
実施例 1 8 8
3-(4—ク口口フエ二ルチオ) -5-(2-ピリジル) -1-フエニル -1,2-ジヒドロピリジン -2- オン 3-ブロモ -5-(2-ピリジル) -1-フエニル -1,2-ジヒドロピリジン- 2-オン 25mgをジ メチルホルムアミド 20 mlに溶解し、 水酸化ナトリウム 3mg、 ヨウ化銅 2mg を加え、 窒素雰囲気下 150°Cにて一晩撹拌した。 室温まで冷却した後、 反応液を 水に注ぎ、 アンモニア水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン-酢酸ェチル系） で精製して、 標 題化合物 8 mgを得た。
-顧 R (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 7.17(ddd, 1H), 7.30(d, 1H), 7.39-7.56(m, 9H), 7.61(d, 1H), 7.67(td, 1H), 8.08(d, 1H)， 8.52-8.54(m, 1H).
ESI-Mass; 391 [M++H]
実施例 1 8 9
3-(2-クロロフエニル) -5-シク口へキシル -1-フェニル -1,2-ジヒドロピリジン -2-ォ
5-ブロモ -1-フエニル -3-ョード -1,2-ジヒド口ピリジン- 2-オンと 2-クロロフエ 二ルポロン酸から、 参考例 3の合成に準じて得られる 5-ブロモ -3-(2-クロ口フエ ニル) -1-フエニル -1,2-ジヒドロピリジン- 2-オン 30mgをテトラヒドロフラン 20mlに溶解し、 塩化 [1，3-ビス（ジフエニルホスフィノ）プロパン]ニッケル (II) lmgを加え、 窒素雰囲気下撹拌しながら、 シクロへキシルマグネシウムクロリ ド （2.0Mエーテル溶液） 0.1mlを滴下した。窒素雰囲気下室温にて一晩撹拌後、 1 時間加熱還流した。 室温まで冷却し、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム-メタノール系） で精製して、 標題化合物を 6mg得た。
¾-NM (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 1.15-1.47(m, 5H), 1.53-1.93(m, 5H), 2.35(m, 1H), 6.99-7.34(m, 3H), 7.36-7.60(m, 8H).
ESI-Mass; 364 [M++H]
実施例 1 9 0
3-(lH-ベンズィミダゾール -2-ィル) -5-(2-ピリジル) -1-フエニル -1,2-ジヒド口ピ リジン- 2-オン
3-メトキシカルボニル -5-(2-ピリジル) -1-フエニル -1,2-ジヒドロピリジン- 2-才 ンのエステル基を常法に従い脱保護して得られるカルボン酸体 25mgをジク口 ロメタン 20mlに溶解し、氷冷下ォキザリルクロリド 16mgのジクロロメタン溶 液を滴下し、 触媒量のジメチルホルムアミドを加え、 窒素雰囲気下室温にて 1時 間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 ジクロロメタンを加えた。 この溶液を、 氷冷下、 0-フエ二レンジァミン 17mgのジクロロメタン溶液に滴下した。室温ま で昇温し、 窒素雰囲気下一晩撹拌した。 ジクロロメタンを減圧下留去し、 メタ ノールを加え 5時間加熱還流した。 室温まで冷却した後、 反応液を氷冷飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液にあけ、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン-酢酸ェチル系） で精製して、 白 色結晶の標題化合物を 1.3mg得た。
Ή- MR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 7.10-7.94(m, 13H), 8.57(d, 1H), 8.60(m, 1H), 9.43(d, 1H).
ESI-Mass; 365 \M++B
実施例 1 9 1
3-(2-ピリドン -1-ィル) -5-(2-ピリジ jレ) -1-フエニル -1,2-ジヒドロピリジン -2-ォン 3-ブロモ -5-(2-ピリジル) -1-フエニル -1,2-ジヒドロピリジン- 2-オン 40mgと 2- ヒドロキシピリジン 23mgをジメチルホルムアミド 10mlに溶解し、炭酸力リウ ム 34mg、 ヨウ化銅 3 mgを加え、 140^にて一晩撹拌した。 反応液を室温まで 冷却した後、 アンモニア水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩 水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣を シリ力ゲルカラムクロマトグラフィー (NHシリカ) (クロ口ホルム-メタノー ル系） で精製して、 標題化合物を 10mg得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 6.24(td, 1H), 6.69(dd, 1H), 7.22(dd, 1H), 7.37-7.42(m, 2H), 7.45-7.57(m, 6H), 7.73(td, 1H), 8.33(d, 1H), 8.36(d, 1H), 8.58-8.60(m, 1H). 実施例 1 9 2
3-シクロへキシル -5-(2-ピリジル) -1-フエニル -1,2-ジヒドロピリジン- 2-オン
3-ブロ乇 -5-(2-ピリジル) -1-フエニル -1,2-ジヒドロピリジン- 2-オン 34mgをテ トラヒドロフラン 10mlに溶解し、 塩化 [1，3-ビス（ジフエニルホスフイノ）プロパ ン]ニッケル (II) lmgを加え、 窒素雰囲気下撹拌しながら、 シクロへキシルマグ ネシゥムクロリド （2.0Mェ一テル溶液） 0.1mlを滴下した。 窒素雰囲気下室温に て 1時間撹拌後、 72時間加熱還流した。 室温まで冷却し、 水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口 ホルム-メタノール系) で精製して、 標題化合物を 5.mg得た。
Ή-匪 R (400MHz, CDClg)； δ (ppm) 1.22-1.52(m, 5H)， 1.73-1.80(m, 1H), 1.81-1.89(m, 2H),1.97- 2.04(m, 2H), 2.90-2.99(m, 1H), 7.18(ddd, 1H), 7.53- 7.55(m, 6H), 7.71(td, 1H), 7.78(dd, 1H), 8.04(d, 1H), 8.59(ddd, 1H).
実施例 1 9 3
3ィ2-(5-メチル -1，2,4-ォキサジァゾール -3-ィル)フエニル 1-1-フエニル -5-(2-ピリ ジル) -1,2-ジヒドロピリジン- 2-オン
3-(2-シァノフエニル) -5-(2-ピリジル) -1-フエニル -1,2-ジヒドロピリジン- 2-ォ , ン 53mgを 20%含水エタノール 10mlに溶解し、 塩酸ヒドロキシルァミン
19mgと酢酸ナトリウム 17mgを加えて、 24時間加熱還流した。 さらに、 塩酸ヒ ドロキシルァミン 19mgと酢酸ナトリウム 17nigを加えて、 36時間加熱還流し た。 室温まで冷却した後、 減圧下濃縮し、 析出してくる結晶を水で洗浄、 乾燥 し、 アミドォキシム体を 50mg濾取した。 このうち、 20mgをトルエン 4mlに 溶解し、 無水酢酸 16mgを加え、 96時間加熱還流した。 室温まで冷却した後、 氷冷下炭酸カリウムで中和し、 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で順次洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン-酢酸ェチル系） で精製して、 標題化合 物を 4mg得た。
Ή-匪 R (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 2.56(s, 3H), 7.18(ddd, 1H), 7.38-7.59(m, H
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ΗΜΝ"Ητ
LS8 0/l0d£/∑Jd 80C96/10 OAV 10H), 7.37-7.54(m, 7H); 7.63(ddd, IH), 7.80(d, IH), 8.50-8.54(m, IH).
実施例 3 1 5
3-(2-シァノフエニル) -l-(3-ヒドロキシフエニル) -5-(2-ピリジル) -1,2-ジヒドロピ リジン- 2-オン
1-〖3- (ベンジルォキシ)フエニル] -3-(2-シァノフエニル) -5-(2-ピリジル) -1,2-ジ ヒドロピリジン- 2-オン 52mgと 5%パラジウム-炭素 20mgをメタノール 3mlに 加え、 水素雰囲気下室温にて一晩撹拌した。 不溶物を濾過後減圧濃縮し、 シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル -へキサン)で精製し、 標題化合物 26mgを得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 6.76(dd, IH), 6.87-6.92(m, IH), 6.93(dd, 1H)， 7.22-7.30(m, 2H), 7.44(ddd, IH), 7.60-7.67(m, 2H), 7.73-7.80(m, 3H), 8.25(d, IH), 8.32(d, IH), 8.33(br s, IH), 8.59-8.63(m, IH).
前記実施例 1 7 1と同様の方法またはこれに準じた方法で以下の化合物を合 成した。
実施例 3 1 6
1-ベンジルォキシメチル -3-(2-シァノフエニル) -5-(2-ピリジル) -1，2-ジヒドロピ リジン- 2-オン
¾-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 4.76(s， 2H), 5.63(s, 2H), 7.22(ddd, IH), 7.26-7.42(m, 5H), 7.47(ddd, IH), 7.57(d, IH), 7.64-7.80(m, 4H), 8.23(d， IH), 8.34(d, IH), 8.60-8.64(ιιι; IH).
実施例 3 1 7
3-(2-シァノフエニル) -1-シク口ペンチルメチル -5-(2-ピリジル) -1,2-ジヒドロピ リジン- 2-オン
¾-NMR (400MHz, CDC13)； <5 (ppm) 1.32-1.42(m, 2H), 1.55-1.64(m, 2H), 1.65-1.75(m, 2H), 1.76-1.86(m, 2H), 2.53(ddd, IH), 4.10(d， 2H), 7.21(ddd, IH), 7.45(ddd, IH), 7.58(d, IH), 7.64(ddd, IH), 7.71-7.79(m, 3H), 8.輝, 1H)， 8.28(d, IH), 8.59-8.63(m, IH).
実施例 3 1 8 H
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Hp) 3 Η)(s ΐρρ) s ¾9 L098Iに6 S98S卜日 .. ~ ~..
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I5ε 1- ί« Z 3-(2-メチル -5-フェニルピ口ール -1-ィ Jレ) -5-(2-ピリジレ )-1-フェニル -1，2-ジヒド 口ピリジン- 2-オン
3-ァミノ- 1-フエニルふ(2-ピリジル) -1,2-ジヒドロピリジン- 2-オン 25mgをト ルェン 10mlに溶解し、 1-フエニル -1,4-ペンタンジオン 20mgと P-トルエンスル ホン酸 （水和物） 0.2mgを加え、 1時間加熱還流した。 室温まで冷却し、 反応液 を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン-酢酸ェチル系） で精製 して、 標題化合物を 12mg得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 2.26(s, 3H), 6.10(d, IH), 6.34(d , IH), 7.21(tt, IH), 7.17(ddd , IH), 7.21-7.27(m, 2H), 7.28-7.32(m; 3H)， 7.39-7.54(m, 5H), 7.66(td, IH), 7.83(d， IH), 8.31(d， IH), 8.53 (ddd, IH).
前記実施例 3 2 7と同様の方法またはこれに準じた方法で以下の化合物を合 成した。
実施例 3 2 8
3-(2，5-ジメチルピロール- 1-ィル) -5-(2-ピリジル) -1-フエニル -1,2-ジヒド口ピリ ジン- 2-オン
¾-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 2.16(s, 6H), 5.92(s, 2H), 7.22(ddd, IH), 7.56-7.43(m, 6H), 7.75(td, IH), 8.07(d, 1H)， 8.37(d, IH), 8.60(ddd, IH).
実施例 3 2 9
3-(2-シァノフェニル )-1- (ピぺリジン- 4-ィル)メチル -5-(2-ピリジル) -1,2-ジヒド口 ピリジン- 2-オン
ベンジルォキシカルボニル)ピペリジン- 4-ィル]メチル -3-(2-シァノフエ ニル) -5-(2-ピリジル) -1,2-ジヒドロピリジン- 2-オン 590mgから、 10%パラジウム -炭素を用いる常法に従い接触水素添加し、 標題化合物 382mgを得た。
Ή- MR (400MHz, CDC13)； 5 (ppm) 1.22-1.34(m, 2H), 1.62-1.77(m, 2H), 2.08-2.20(m, IH), 2.55-2.63(m, 2H), 3.05-3.13(m, 2H), 4.00(d; 2H), 7.21(ddd, IH), 7.45(ddd, IH), 7.58(ddd, IH), 7.64(ddd; IH), 7.70-7.79(m, 3H), 8.17(d, IH), 8.21(d， IH), 8.59-8.63(m, IH).
前記実施例 3 2 9と同様の方法またはこれに準じた方法で以下の化合物を合 成した。
実施例 3 3 0
3-(2-シァノフエニル) -1-「3ィ4-ピペリジノォキシ) 1フエニル -5-(2-ピリジル) -1，2- ジヒドロピリジン- 2-オン
Ή-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 1.60-1.73(m, 2H), 1.98-2.07(m, 2H), 2.69-2.77(m, 2H), 3.08-3.17(m, 2H)， 4.39-4.46(m, IH), 6.98-7.02(m, IH), 7.04- 7.09(m, 2H), 7.21(ddd, IH), 7.38-7.48(m, 2H), 7.58-7.67(m, 2H), 7.72-7.81(m, 3H), 8.29-8.32(m, 2H), 8.58-8.61(m, IH).
実施例 3 3 1
1-(1-ベンゾィルピペリジン- 4-ィル)メチル -3-(2-シァノフエニル) -5-(2-ピリジ ル) -1,2-ジヒドロピリジン- 2-オン
3-(2-シァノフエニル) -1- (ピペリジン- 4-ィル)メチル -5-(2-ピリジル) -1,2-ジヒド 口ピリジン- 2-オン 30mgをクロ口ホルム 2mlに溶解し、 氷冷下トリェチルアミ ン 0.04mlおよび塩化ベンゾィル 19mgを加え、 室温にて 2時間撹拌した。 反応 液をクロ口ホルムで希釈し、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫 酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢 酸ェチル -へキサン)で精製し、 標題化合物 25mgを得た。
Ή-匪 R (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 1.22-1.52(m, 2H), 1.65-1.78(m, IH), 1.80-1.98(m, IH), 2.28-2.41(m, IH), 2.70-2.86(m, IH), 2.88-3.06(m, IH), 3.70- 3.88(m, IH), 3.90-4.23(m, 2H), 4.65-4.87(m, IH), 7.22(dd, IH), 7.36-7.42(m, 5H), 7.46(dd, IH), 7.55-7.60(m, IH), 7.62-7.72(m, 2H), 7.72-7.79(m, 2H), 8.16(d; IH), 8.22(d, IH), 8.59-8.63(m, IH).
前記実施例 3 3 1と同様の方法またはこれに準じた方法で以下の化合物を合 成した。
実施例 3 3 2
1-(1-ァセチルピペリジン- 4-ィル)メチル -3-(2-シァノフエニル) -5-(2-ピリジル) -
Figure imgf000179_0001
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(ΗΡρ ppp)卜) Hρ)pp)9z^ A I 08ΐτ 〔曰. " -... 3H), 8.28(d, 1H), 8.32(d, 1H), 8.59-8.62(m, 1H).
実施例 3 3 9
3-(2-シァノフエニル) -l-α-ベンジルピペリジン- 4ィル)メチル -5-(2-ピリジル) - 1，2-ジヒドロピリジン- 2-オン
3-(2-シァノフエニル) -1- (ピペリジン- 4-ィル)メチル -5-(2-ピリジル) -1，2-ジヒド 口ピリジン- 2-オン 80mgをクロ口ホルム 2mlに溶解し、 ベンズアルデヒド 73mg、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥム 97mgおよび酢酸 41ragを加え、 室温にて 4時間撹拌した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 飽和重曹水、 飽和食 塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し NHシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ一 (酢酸ェチル -へキサン)で精製し、 標題化合物 80mgを得た。
-匪 R (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 1.44(ddd, 2H), 1.68-1.76(m, 2H), 1.92- 2.06(m, 3H)， 2.37-2.93(m, 2H), 3.48(s， 2H), 4.01(d, 2H), 7.18-7.25(m, 2H), 7.27-7.32(m, 4H), 7.45(ddd, 1H), 7.56(d, 1H), 7.64(ddd, 1H), 7.70-7.78(m, 3H), 8.16(d, 1H), 8.19(d, 1H), 8.58-8.61(m, 1H).
前記実施例 3 3 9と同様の方法またはこれに準じた方法で以下の化合物を合 成した。
実施例 3 4 0
3-(2-シァノフエニル) -1-(1-メチルピペリジン- 4-ィル)メチル -5-(2-ピリジル) -1,2- ジヒドロピリジン- 2-オン
Ή-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 1.38-1.50(m, 2H), 1.65-1.80(m, 2H), 1.88-2.05(m, 3H), 2.25(s, 3H), 2.82-2.92(m, 2H)， 4.01(d, 2H)， 7.19-7.24(m, 1H), 7.43-7.49(m, 1H), 7.56-7.60(m, 1H), 7.62-7.68(m, 1H), 7.70-7.80(m, 3H), 8.17(d, 1H), 8.20(d, 1H)， 8.59-8.63(m, 1H).
実施例 3 4 1
1ィ 3-(N-メチルピペリジン- 4-ィル-ォキシ)フヱニル l-3- -シァノフエニル) -5- - ピリジル) -1,2-ジヒド口ピリジン- 2-オン
¾-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 1.80-1.93(m, 2H), 1.97-2.08(m, 2H),
Figure imgf000182_0001
s，
寸寸
SS ¥M((H Q noO3垂} 3：A6sOI1曰Nadd .- " -. " ~ .„ 7.23(ddd, 1H)， 7.43-7.58(m, IH), 7.49-7.59(m, 4H), 7.74-7.77(m, IH), 7.79(td, IH), 8.55-8.56(m, IH), 8.57(d, IH), 9.18(d, IH), 9.64(d, IH).
ESI-Mass; 374 [M++H]
実施例 3 4 5
3-(2-シァノフエニル) -5-(l-ァダマンチルァミノカルポ二リレ) -1-フエニル -1,2-ジ ヒドロピリジン- 2-オン
Ή-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 1.77-1.56(m, 7H), 1.97-2.15(m, 8H), 5.63(s, IH), 7.42-7.54(m, 6H), 7.63(td, 1H)， 7.74-7.78(m, 2お)， 7.88(d, IH), 8.12(d, IH).
実施例 3 4 6
3-(l-ァダマンチルァミノカルボニル) -5-(2-ピリジル) -1-フエニル -1,2-ジヒドロ ピリジン- 2-オン
'H-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm).1.50-1.72(m, 12H), 1.99-2.15(m, 3H), 7.21-7.29(m, IH), 7.43-7.49(m, 2H), 7.48-7.60(m, 4H), 7.75-7.80(m, IH), 8.47(d, IH), 8.55(d, IH), 8.60(ddd, IH).
実施例 3 4 7
3-は- 1"4-(2-シァノフエニル)ピペラジノ 1カルボニル i -5-(2-ピリジル) -1-フエ二ル- 1,2-ジヒドロピリジン -2-ォン
Ή-画 R (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 3.12-3.31(m, 4H), 3.59-3.79(m， 4H), 6.99-7.06(m, 2H), 7.22(dd, IH), 7.27-7.62(m, 8H), 7.75(td, IH), 8.29(d, IH), 8.37(d, IH), 8.58(ddd, IH).
ESI-Mass; 462 [M++H]
実施例 3 4 8
3-『(2-フエニルヒドラジハカルポニル 5-(2-ピリジル) -1-フエニル -1,2-ジヒドロ ピリジン- 2-オン
¾-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 6.53(d, 1H)， 6.89(t, IH), 6.94(d, 2H), 7.20-7.30(m, 3H)， 7.62-7.47 (m, 5H), 7.71-7.77(m, IH), 7.80(dd, IH), 8.56- 8.57(m, IH), 8.64(d, IH), 9.16(d, 1H)， 11.23(d, IH). ESI-Mass; 383 [M++H]
実施例 3 4 9
3-フエニルアミノカルポニル -5-(2-ピリジル) -1-フエニル -1,2-ジヒド口ピリジン- 2-オン
Ή-匪 R (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 7.06-7.17(m, 1H), 7.23-7.28(m, 1H), 7.31-7.37(m, 2H), 7.46-7.62(m, 5H), 7.73-7.83(m, 4H), 8.58(ddd, 1H), 8.63(d, 1H), 9.29(d, 1H), 11.86(brs, 1H).
実施例 3 5 0
( 3 5 O A) 3 - ( 2 _クロ口フエニル） 一 5— （4一クロ口ベンゼンスルフ ィニル） ー 1一 ( 3—ピリジル) ー 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン
( 3 5 0 B ) 3 - ( 2—クロ口フエニル） ー 5— （4一クロ口ベンゼンスルフ ォニル） 一 1一 （3—ピリジル） 一 1 , 2—ジヒドロピリジン一 2—オン
3-(2-ク口口フエニル) -5-(4-ク口口フエ二ルチオ) -1-(3-ピリジル) -1，2-ジヒド口 ピリジン- 2-オン 38mgをジクロロメタン 10 mlに溶解し、 氷冷下、 メタクロ口 過安息香酸 15.4mgを加え、 同温にて 1時間撹拌した。 さらにメタクロ口過安息 香酸 10mgを加え、 氷冷下 2時間撹拌した後、 30mlの酢酸ェチルで希釈し、 1N 水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （へキサン-酢酸ェチル系） で精製して、 標題化合物 3-(2-クロ口 フエニル) -5-(4-クロ口ベンゼンスルフィニル )-1-(3-ピリジル) -1,2-ジヒドロピリ ジン- 2-オン 9mgと 3-(2-クロ口フエニル) -5-(4-クロ口ベンゼンスルフォニル) - 1-(3-ピリジル) -1,2-ジヒドロピリジン- 2-オン 6mg を得た。
( 3 5 O A)
Ή-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 7.27-7.33(m, 3H), 7.36(d; 1H), 7.40- 7.44(m, 1H), 7.48-7.57(m, 3H), 7.63-7.67(m, 2H), 7.87-7.92(m, 1H), 7.97(d, 1H), 8.70-8.76(m, 2H).
ESI-Mass; 441 [M++H]
( 3 5 0 B ) £81
[H++H] L9 -'ss^H-ISa
'(HI
'P)L8'8 '(HI 'V)lZ'2 '(HI Z/ rWム '(HI ' 2/ -02/ '(HZ '∞)99·ム -09' '(HI ^) ^L-Z9'L '(Η9 '^QVL-Q^L (^dd) ρ ί (¾>αθ ^ΉΜΟΟ ) a顧- ェ乙- — /、< ^iII-ロロ -9'S -( ニェ乙 く、
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L^tO/lOdT/lDd 80C96/T0 OAV 8て
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99 S Ρ 牽 [Η++Η] SS -ssBjAI-Isa
'(HI
'^) VZl '(HI 'Ρ)88"6 '(HI ¾>)09·8 '(HI <Ρ)63·8 '(ΉΖ )68'ん ム '(ΗΤ 'Ρ)Ζ8·ム '(Η9 '^)S9-L-8VL '(Ηΐ 'ΡΡΡ) ^'ん (^dd) ρ i (¾)αθ izHM00 ） Η匪-
LS tO/lOdt/Ud 80C96/T0 OAV 1-フエニル -1,2-ジヒドロピリジン- 2-オン
Ή-ΝΜΚ (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 2.30(qu, 2H), 3.02(t, 2H), 4.47(t, 2H), 7.04(dd, 1H)， 7.20(dd, IH), 7.45-7.57(m, 7H), 7.65(td, IH), 7.79(dd, 1H)， 7.81(dd, IH), 8.10(d, IH), 8.22(d, IH).
ESI-Mass; 429 [M++H]
実施例 3 5 9 .
3-(5,6-ジヒドロ- 4Hイミダゾ Γ4,5,1-ϋ1キノリン -2-ィル) -5-(2-ピリジル) -1-フエ ニル -1,2-ジヒドロピリジン- 2-オン
Ή-應 R (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 2.20(qu, 2H), 2.98(t, 2H), 4.35(t, 2H), 7.03(d, 1H)， 7.18-7.23(m, 2H), 7.44-7.58(m, 5H), 7.62(d, IH), 7.70(d, IH), 7.75(dt, IH), 8.52(d, IH), 8.57(ddd, IH), 8.70(d, IH).
ESI-Mass; 405 [M++H]
実施例 3 6 0
3-(1-フエエルベンズイミダゾ一ル -2-ィル) -5-(2-ピリジル) -1-フエニル -1,2-ジヒ ドロピリジン- 2-オン
¾- MR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 7.05-7.21(m, 3H), 7.25-7.45(m, 6H), 7.47-7.65(m, 7H), 8.10(d, IH), 8.54-8.59(m, IH), 8.85-8.95(m, IH), 9.22(d, IH).
ESI-Mass; 441 [M++H]
実施例 3 6 1
3-(2-クロロフェニル )-5-(6-ク口口- 1H-ベンズィミダゾール -2-ィル) -1-フエ二ル- 1,2-ジヒドロピリジン -2-ォン
-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 6.92(td, IH), 6.97-7.07(m, 4H), 7.11- 7.14(m, 2H), 7.18-7.24(m, 3H), 7.25-7.29(m, 2H), 7.94(d, IH), 8.24(d, IH).
ESI-Mass; 432 [M++H]
実施例 3 6 2
3ィ2-シァノフエニル) -5- 1H-イミダゾ ， 5-clピリジン- 2-ィル) -1-フエニル -1,2-ジ ヒドロピリジン- 2-オン 〇AV
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(t s∞S Ή-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 1.33(t, 3H), 3.44(q, 2H), 7.25-7.28(m, 1H), 7.49-7.62(m, 6H), 7.78(dd, 1H), 8.14(d, 1H)， 8.31(d, 1H), 8.41(d, 1H)， 8.51(dd, 1H), 8.64(ddd, 1H), 9.13(d, 1H).
ESI-Mass; 418 [M++H]
実施例 3 8 4
3 - ( 2—ェチルピリジン— 5—ィル） 一 5— ( 2—ピリジル） — 1一フエ二 ル一 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン
3-(2-クロロピリジン- 5-ィル) -5-(2-ピリジル) -1-フエニル -1，2-ジヒド口ピリジ ン -2-オン 13mgをジメチルホルムアミド 20mlに溶解し、 炭酸カリウム 10mg、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム 2mgを加え、 窒素雰囲気下室温 にて撹拌しながら、 トリェチルポラン （1.0Mテトラヒドロフラン溶液） を滴下 した。 窒素雰囲気下 loot:にて 1時間加熱撹拌し、 反応液を室温まで冷却した後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン-酢酸ェチル系） で精製して、 標題化合物を 4mg得た。
¾- MR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 1.33(t, 3H), 2.87(q, 2H), 7.20-7.24(m, 2H), 7.44-7.60(m, 5H), 7.64-7.70(m, 1H), 7.75(td, 1H), 8.18(dd, 1H), 8.25(d, 1H), 8.26(d, 1H), 8.61(m, 1H), 8.84(d, 1H).
実施例 3 8 5
3-(2-ク口口フエニル) -5-(4-ク口口フエ二ルチオ) -1-(3-ピリジル) -1,2-ジヒド口ピ リジン- 2-オン
前記実施例 1 8 8と同様の方法で標題化合物を得た。
Ή-匪 R (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 7.23-7.50(m, 8H), 7.52(d, 1H), 7.55- 7.58(m, 1H), 7.72(d, 1H), 7.86-7.93(m, 1H)， 8.66-8.76(m, 2H).
実施例 3 8 6
3イ 2-シァノフエニル) -5-(1Η-ベンズイミダゾール -2ィル) -1-フエニル -1,2-ジヒ ドロピリジン- 2-オン
前記実施例 1 9 0と同様の方法で合成した。 ¾- MR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 7.22-7.28(m, 2H), 7.32-7.50(m, 7H), 7.54-7.76(111, 4H), 8.20-8.21(m, 1H), 8.28-8.34(m, 1H).
ESI-Mass; 389 [M++H]
実施例 3 8 7
3-(2-ァダマンチル) -5-(2-ピリジル) -1-フエニル -1,2-ジヒドロピリジン- 2-オン
前記実施例 1 7 8と同様の方法で合成した。
Ή-麗 R (400MHz, CDClg)； δ (ppm) 1.21-2.06(m, 12H), 2.48(s, 2H), 3.25(s, 1H), 7.18(ddd, 1H), 7.33-7.52(m, 5H), 7.54(d, 1H), 7.72(td, 1H), 8.09(d, 1H), 8.11-8.13(111, 1H), 8.60(ddd, 1H).
実施例 3 8 8
3-(2-シァノフヱニル) -5-(4-メチル-イミダゾ f4,5-Wピリジン- 2-ィル I-フエ二ル- 1,2-ジヒドロピリジン- 2-オン
3-(2-シァノフエニル) -5-(lH-ィミダゾ [4，5-c]ピリジン- 2-ィル) -1-フエニル -1，2- ジヒドロピリジン- 2-オン 3mgをアセトン 3mlに溶解し、ヨウ化メチル 2mlを加え て、 室温にて一晩撹拌した。 減圧下濃縮し、 残渣を水 lmlに希釈し、 水酸化ナト リウム 20mgを加えて、 室温にて 4時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過した。 濾 液を減圧下溶媒留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （NHシ リカ） （へキサン-酢酸ェチル系） で精製して、 標題化合物を 2mg得た。
1H-NMR(400MHz, CDClg); δ (ppm) 4.31(s,3H), 7.07(dd,lH), 7.43- 7.61(m,7H), 7.64(td,lH), 7.72(dd,lH), 7.76(dd,lH), 8.09(d,lH), 8.71(d,lH), 8.73(d, 1H).
ESI-Mass; 404 [M++H]
実施例 3 8 9
3-(2-シァノフエニル) -1-フエニル -5-(3-フエニル -1,2,4-ォキサジァゾール -5-ィ ル) -1,2-ジヒドロピリジン- 2-オン
3-(2-シァノフエニル) -5- (メトキシカルボニル) -1-フエニル -1，2-ジヒドロピリ -2-オンの加水分解反応により得られる力ルポン酸 31mgをジクロロメタン 20mlに溶解し、 氷冷下、 ォキザリルクロリド 20mgのジクロロメタン溶液を滴 下し、 触媒量のジメチルホルムアミドを加え、 窒素雰囲気下室温にて 1時間撹拌 した。 反応液を減圧下濃縮し、 ジクロロメタンに溶解した。 この溶液を、 氷冷 下、ベンズアミドォキシム 16mgとトリエチルァミン 0.05mlのトルエン溶液に 滴下した。 室温まで昇温し、 窒素雰囲気下一晩撹拌した。 100°Cに 1時間加熱し、 室温まで冷却した後、 反応液を水で洗浄、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣 28mgをトルエン 10mlに溶解し、 5時間加熱還流した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下留去し、 白色結晶の標題化合物を 24mg得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 7.40-7.66(m, 9H), 7.68(dd, 2H), 7.80(dd, 1H), 8.12(dd, 2H)， 8.32(dd, 1H)， 8.52(dd, 1H).
実施例 3 9 0
3-(3-フエニル -1,2,4-ォキサジァゾ一ル -5-ィル) -1-フエニル -5-(2-ピリジル) -1，2- ジヒドロピリジン- 2-オン
前記実施例 3 8 9に従って標題化合物を得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 7.25-7.29(m, 2H), 7.46-7.59(m, 7H), 7.70(d, 1H), 7.81(td, 1H), 8.20-8.23(m, 2H), 8.59(d, 1H), 8.63(ddd, 1H), 9.14(d, 1H).
実施例 3 9 1
3-(2-シァノチォフエン -3-ィリレ) -5-(2-ピリジル) -1-フェニル -1,2-ジヒドロピリジ ン -2-才ン
3-(2-フオルミルチオフェン -3-ィル) -5-(2-ピリジル) -1-フェニル -1,2-ジヒドロ ピリジン- 2-オン 22mgをエタノール 20mlに溶解し、 塩酸ヒドロキシルァミン 6.4mg、酢酸ナトリウム lO.lmgを加え、 80でにて 3時間加熱した。 反応液を室 温まで冷却した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を 減圧下留去した。 ォキシム体として得られる残渣 25mgをジメチルホルムアミ ド 10mlに溶解し、 トリェチルァミン 0.02nilを加え、 氷冷下し、 1, 1 ' -カルボ ニルジイミダゾール 43mgを加えた。 60°Cにて 1時間撹拌した後、 室温まで冷 却し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン-酢酸ェチル系） で精製して、 標題化合物 15mg を得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 7.23(ddd, IH), 7.46-7.58(m, 5H), 7.59(d, 1H)， 7.65(d, IH), 7.77(td, IH), 7.78(d, 1H)， 8.38(d, IH), 8.57(d, IH), 8.59(ddd, IH).
ESI-Mass; 356 [M++H]
実施例 3 9 2
3-「2-(5-ォキサゾルイル)フエニル 1-1-フヱニル -5-(2-ピリジル l,2-ジヒドロピリ ジン- 2-オン
3-(2-フオルミルフエニル) -5-(2-ピリジル) -1-フェニル -1,2-ジヒドロピリジン- 2-オン 13mgをメタノール 10mlに溶解し、 トシルメチルイゾシアニド llmgと 炭酸カリウム 8mgを加え、 一晩加熱還流した。 反応液を室温まで冷却した後、 水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 NHシリカゲルおよびシリカゲル濾過し、 濾液を 減圧濃縮した。 析出した沈殿をエーテルで洗浄、 乾燥して、 標題化合物 9mgを 得た。
¾- MR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 6.98(s, IH), 7.20(ddd, IH), 7.36-7.51(m, 7H)， 7.54(dt, 2H), 7.72(ddd, 2H), 7.84(s, IH), 8.11(d, IH), 8.30(d, IH),
8.59(ddd, IH).
実施例 3 9 3
3ィ2-(5-ォキサゾルイル)チォフヱン -3-ィル 1-1-フヱニル -5-(2-ピリジル) -1,2-ジヒ ドロピリジン- 2-オン
前記実施例 3 9 2と同様の方法で標題化合物を得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 7.14(s, IH), 7.16-7.76(m, 10H), 7.82(s, IH), 8.16(d， IH), 8.29(d, IH), 8.58(d, IH). 実施例 3 9 4
3 - (2—シァノフエニル) 一 5— （2—ピリジンカルボニル） 一 1一フエ二 ルー 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン
(3 94 a) - (2—メトキシピリジン一 5—ィル） 一 2—ピリジンメ夕ノ ール
2 -メトキシ- 5-ブロモピリジン 3. OOgのテトラヒドロフラン 50ml溶液を - 78°Cに冷却し、 n_ブチルリチウム（1.6Mへキサン溶液） 10mlを滴下した。 滴下終 了後、 直ちにピコリンアルデヒド 1.70gを加え、 - 78°Cで 1時間撹拌し、 徐々に 室温に戻した。 飽和塩化アンモニゥム水を加え酢酸ェチルで抽出、 酢酸ェチル 層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧濃縮 し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト （酢酸ェチル） で精製して淡黄色固体の 標題化合物 1.53gを得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 3.93 (s, 3H)， 5.87 (brs, 1H) , 6.72 (d， 1H), 7.24 (d, 1H), 7.31-7.36 (dd, 1H), 7.55-7.59 (dd, 1H), 7.74-7.80 (dd, 1H) , 8.21 (d, 1H)， 8.62 (d, 1H).
(394 b) 5- (2—ピリジンカルボニル） 一 2—メトキシピリジン
-（2-メトキシピリジン - 5-ィル) - 2-ピリジンメタノール 0· 83gのアセトン 20ml溶液に活性二酸化マンガン 1.70gを加え、 室温で 30分激しく撹拌した。 沈 殿物を濾去、 アセトン洗浄後、 濾液を濃縮して白色固体の標題化合物 0.80gを 得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 4.04 (s, 3H)， 6.84 (dd, 1H) , 7.48 -
7.54 (ddd, 1H), 7.89-7.95 (ddd, 1H) , 8.09 (d, 1H), 8.36-8.40 (dd, 1H) ,
8.70-8.74 (ni, 1H), 9.09 (d, 1H) .
(3 94 c) 5 - (2—ピリジンカルボニル） 一 1， 2—ジヒドロピリジン一 2 ( 1 H) —オン
5-（2-ピリジンカルボ二ル)- 2-メトキシピリジン 0.79gを 48臭化水素酸 5. Omlに溶解し、 70°Cで 30分撹拌した。 氷冷、 水で希釈して炭酸カリウムで中和 し、 析出した沈殿物を濾取、 水、 へキサンで洗浄、 乾燥して白色粉末の標題化 合物 0.51gを得た。
JH-NMR (400MHz, DMSO-d6)； δ (ppm) 6.45 (d, 1H)， 7.65-7.70 (ddd, 1H) , 7.95-8.00 (dd, 1H), 8.05-8.20 (m, 2H), 8.68-8.75 (m, 2H), 12.17(brs, 1H) . (394 d) 5— （2—ピリジンカルボニル） 一 3—プロモー 1, 2—ジヒド 口ピリジン一 2 (1 K) —オン
5- (2-ピリジン力ルポニル) -1, 2-ジヒドロピリジン- 2(1 -オン 0.23gのジメ チルホルムアミド 2. Oml溶液に、 室温で N -プロモスクシンイミド 0.21gを加え、 1時間撹拌した。 水で希釈して析出した沈殿物を濾取、 水で洗浄後、 乾燥して淡 黄色粉末の標題化合物 0.26gを得た。
¾-NMR (400MHz, DMSO-d6)； δ (ppm) 7.67-7.71 (ddd, 1H) , 7.99-8.03 (ddd, 1H), 8.04-8.08 (dd, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.73-8.75 (m, 1H) , 8.79 (brs, 1H) , 12.72(brs, 1H).
(394 e) 5- (2—ピリジン力ルポニル） 一 1一フエニル一 3—ブロモー
1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン
5- (2-ピリジンカルボニル) - 3 -プロモ- L 2-ジヒドロピリジノ、 - (\ -ォン 0.24g、 フエ二ルポロン酸 0.23g、 酢酸銅 0.30g、 トリェチルァミン 1mlのテト ラヒドロフラン 10ml懸濁液を室温で終夜撹拌した。 濃アンモニゥム水 （3ml) 、 水 （30ml) と酢酸ェチル （lOOinl) を加え、 有機層を分離し、 水、 飽和食塩水で 洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲル カラムクロマト （酢酸ェチル /へキサン） で精製して白色粉末の標題化合物 0.21gを得た。
¾-NMR (400MHz, DMSO-d6)； δ (ppm) 7.50-7.60 (m, 5H) , 7.64-7.68' (ddd, 1H), 8.02-8.09 (in, 1H) , 8.57 (d, 1H) , 8.66-8.70 (m, 1H) , 9.00 (d, 1H) .
(394 f ) 3 - (2—シァノフエニル) 一 5— (2—ピリジンカルボニル） — 1—フエ二ルー 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン
5- (2-ピリジンカルボニル) _ 1-フエニル- 3-ブロモ -1, 2-ジヒドロピリジノ、 - - オン 200mg、 2- (2 -シァノフエニル 3, 2 -ジォキサボリネート 130mg、 炭酸セ シゥム 400mg、 ジメチルホルムアミド 6mlの混合液にテトラキストリフエニル 60mgを加え、 窒素雰囲気下、 13(TCで 5時間撹拌した。 室 温に冷却後、 酢酸ェチルを加え、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウム で乾燥した。 溶媒を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト （酢酸ェチ ル Zへキサン） で精製して淡黄色粉末の標題化合物 45mgを得た。
¾- MR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 7. 40-7. 58 (m, 8H) , 7. 62-7. 68 (m, 1H) ,
7. 75-7. 78 (d, 1H) , 7. 89-7. 94 (m, 1H) , 8. 11-8. 15 (d, 1H) , 8. 47 (d, 1H) ,
8. 65-8. 68 (m, 1H) , 9. 16 (d， 1H) .
実施例 3 9 5
5- (2-ピリジンカルボニル) -卜フエニル- 3-フエニル- 1, 2-ジヒドロピリジン- 2- オン
5- (2-ピリジンカルボニル) -卜フエニル- 3-ブロモ -1, 2-ジヒド口ピリジン - 2 - オン 10mg、 フエニルボロン酸 10mg、 炭酸セシウム 4(kg、 テトラキストリフエ ニルホスフィンパラジウム 6mg、 ジメチルホルムアミド 1mlの混合液を、 窒素 雰囲気下、 130でで 2時間撹拌した。 室温に冷却後、 酢酸ェチルを加え、 水、 飽 和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧濃縮し、 残渣を シリカゲルカラムクロマト （酢酸ェチル Zへキサン） で精製して淡黄色粉末の- 標題化合物 6mgを得た。
¾-NM (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 7. 32-7. 58 (m, 8H) , 7. 75-7. 79 (m, 2H) , 7. 88-7. 94 (ddd, 1H) , 8. 09-8. 13 (ni, 1H) , 8. 42 (d, 1H) , 8. 63-8. 66 (m, 1H) ,
9. 01 (d, 1H) .
実施例 3 9 6
3- (2-シァノフエ二ル) - 5- ( α -ヒドロキシ _2 -ピコリル) -トフェニル -1, 2 -ジヒ ドロピリジン- 2-オン
3- (2-シァノフエニル) -5 -（2-ピリジン力ルポニル) -卜フエニル- 1, 2 -ジヒド 口ピリジン- 2-オン 25mgのメタノール 5ml溶液に水素化ホウ素ナトリウム 2mg を氷冷下で加えた。 30分後、 飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、 酢酸ェチル で抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾 燥した。 溶媒を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト （酢酸ェチル） で精製して淡黄色粉末の標題化合物 15mgを得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 5. 72 (brs, 1H) , 7. 32-7. 72 (m, 13H) , 7. 80-7. 92 (m, 1H) , 8. 57-8. 65 (m, 1H) .
実施例 3 9 7
3- (2-シァノフエ二ル) - 5- (2_ピリジン- 2-ィル-ビニル) -トフェニル -1, 2-ジヒ ドロピリジン- 2-オン '
3- (2-シァノフエニル) - 1-フエニル - 5_ブロモ - 1, 2-ジヒド口ピリジン- 2-オン 100mg、 2-ビニルピリジン 100mg、 酢酸パラジウム 6mg、 トリ-（o-トルィル）ホ スフイン 17mg、 トリェチルァミン 3mlの混合液を、 窒素雰囲気下、 130°Cで 2時 間撹拌した。 室温に冷却後、 酢酸ェチルを加え、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マト （酢酸ェチル Zへキサン） で精製して白色粉末の標題化合物 16mgを得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 6. 95-7. 00 (d, 1H) , 7. 16-7. 21 (m, 1H)， 7. 26-7. 35 (m, 1H) , 7. 44-7. 60 (m, 7H) , 7. 62-7. 81 (m, 5H) , 8. 03 (d,； 1H) , 8. 57-8. 61 (in, 1H) .
実施例 3-9 8
3 - [ ( 2—エトキシカルボニル） ビニルチオフェン—3—ィル] - 5 - ( 2 一ピリジル） 一 1一フエニル一 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン
ジェチルホスホノ酢酸ェチル 7. 5mgのテトラヒドロフラン溶液に、 窒素雰囲 気下氷冷しながら水素化ナトリウム 1. 3mgを加え、 つづいて 3-(2-フオルミルチ ォフェン- 3-ィル) -5-(2-ピリジル) -1-フエニル -1，2-ジヒドロピリジン- 2-オン 10mg のテトラヒドロフラン溶液を滴下した。 窒素雰囲気下室温にて 1時間撹拌した後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィ一 （へキサン-酢酸ェチル系） で精製して、 標題化合物を 4mg得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 1. 28 (t, 3H) , 4. 21 (Q, 2H) , 6. 34 (d, 1H) , 7. 19-7. 23 (m, 2H) , 7. 34-7. 41 (m, 2H) , 7. 43-7. 56 (m, 5H) , 7. 74 (td, 1H) , 7. 88 (d, 1H) , 8. 00 (d, 1H) , 8. 30 (d, 1H) , 8. 58-8. 60 (m, 1H) . ESI -Mass ; 429 [M++H]
実施例 3 9 9
5ニブロモー 2—メトキシピリジン
Figure imgf000203_0001
5—ジブロモピリジン（200g)、 28%ナトリウムメトキシドメタノール溶 ί夜 (1535g)を 30分間加熱還流した後、 室温まで冷却した。 水（1. 6L)と tert-ブチル メチルエーテル (1. 6L)で分液抽出し、 得られた有機層を飽和食塩水（1L)で 3回洗 浄後、 無水 MgS04で終夜で乾燥した。 乾燥した有機層を減圧濃縮（65°C)し、 160g (96¾)の標題化合物 (褐色油状物）を得た。
Ή一 NMR (CDC13, 400MHz)： 3. 91 (3H, s) , 6. 66 (1H, d) , 7. 64 (1H, dd) , 8. 20 (1H, d) .
MS : MH+ 188, 190
実施例 4 0 0
6—メトキシ一 3—ピリジルポロン酸
Figure imgf000203_0002
5—プロモー 2—メトキシピリジン（152g)を無水テトラヒドロフラン
(1520mL)に窒素雰囲気下、 撹拌溶解し内温- 75. 1°Cまで冷却した。 撹拌冷却下、 2. 46mol/Lブチルリチウム溶液（380ml)を滴下した。 次に、 トリメトキシポラン (192mL)を滴下した。 滴下終了から 3 0分後、 冷却バスをはずし、 室温で終夜撹 拌した。 翌日、 氷冷下 2mol/L塩酸水（1. 5L)を加え、 1. 5時間撹拌後、 5mol/L水酸 化ナトリゥム水溶液 (460mL)を加え中和した。 これに酢酸ェチル（1L)を加え抽出、 水層を酢酸ェチル（1L)で再抽出し、 有機層を合わせて 10%食塩水（1L)で 2回洗浄 した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して 105g (88¾)の標題 化合物 (微黄白色固体)を得た。 'H-NMR(CDC13, 400MHz) :3.83 (3H, s), 6.74(lH,d), 7.98 (1H, dd)， 8.10 (2H, s) 8.50 (1H, s).
実施例 401
2—メトキシー 5 _ピリジン一 2—ィルーピリジン
Figure imgf000204_0001
6—メトキシー 3—ピリジルポロン酸（105g)、 2—ブロモピリジン（90g)、 酢 酸パラジウム（3.21g)、 トリフエニルホスフィン（15g)、 炭酸カリウム（237g)、 1, 2—ジメトキシェタン（900mL)、 水（900mL)を撹拌下、 5時間 40分加熱還 流した。 反応液を冷却後、 酢酸ェチル（1L)を加え抽出した。 有機層を 10%塩化ァ ンモニゥム水溶液（1L)、 10%アンモニア水（1L)、 10%食塩水（1L)で洗浄後、 減圧 濃縮して 126g (87%)の標題化合物を得た。'
'H-NMR (CDC13, 400MHz)： 4.00 (3H, s), 6.85 (ΙΗ' d), 7.21-7.26 (1H, m), 7.67 (1H, d), 7.75 (1H, dt), 8.25 (1H, dd), 8.66-8.70 (1H, m), 8.74 (1H, d).
MS: MH+ 187
実施例 402
5—ピリジン一 2—ィル一 2 (1 H) 一ピリドン
Figure imgf000204_0002
2—メトキシー 5 _ピリジン一 2—ィルーピリジン（550g)と 4mol/L塩酸水 (2.4L)の混合物を 3時間加熱還流した。 反応液を冷却後、 tert-プチルメチルェ —テル (2.2L)を加え洗浄した。 水層に 8mol/L水酸化ナトリゥム水溶液 (1.1L)を 氷水冷却下を加えた後、 tert-ブチルメチルエーテル（2.2L)で 2回洗浄した。 次 いで、 濃塩酸 (310ml)と 81110I/L水酸化ナトリゥム水溶液 (100ml)で pH8に調整後、 1ープ夕ノール (4.5L)と飽和食塩水（1.8L)を加えて分液抽出した。 水層を 1一 ブ夕ノール (4.5L)で再抽出し、 得られた有機層を合わせて減圧濃縮 (45 - 5(TC)し た。 この濃縮残渣に tert -プチルメチル： ϋ一テル（2.2L)を加えて結晶を析出させ 減圧濾取した。 得られた結晶を 60°Cで送風乾燥した後、 水（1.6L)を加えて加熱 溶解後、水冷して再結晶化を行った。析出した結晶を減圧濾取、送風乾燥 (60°C) し、 188g (66¾)の標題化合物 (灰白色結晶）を得た。
Ή一 NMR (DMS0-d6, 400MHz)： 6.42 (IH, d), 7.19-7.26 (IH, m), 7.74-7.81 (2H, m), 8.11 (IH, d), 8.17 (IH, dd), 8.52-8.55 (IH, m) .
MS: MH+ 173
実施例 403
1—フエ二ルー 5—ピリジン一 2—ィルー 2— —ピリドン
Figure imgf000205_0001
5—ピリジン一 2—ィル一 2 (1JJ) 一ピリドン（185g)、 PhB(0H)2 (26 lg), Cu (OAc) 2 (19.4g)、 Pyridine (173ml)、 DMF (1480ml)を室温撹拌下、 反応液に 2. OL/minの流速で Airを送り込み反応を開始した。 反応開始から 7時間後で原料 が 26%残っていたので一旦、 Airの送り込みを止め反応を中断した。 翌日、 Airの 吹き込みを開始して反応を再開してから 5.5h後、 原料が 0.57 まで消費されたの で、 反応液を氷水冷却した 10%アンモニア水（7.5L)に注ぎ込み、 MA045を析出さ せた。 析出物を減圧濾取し、 水（3L)で洗浄した。 得られた結晶を 10 アンモニア 水 (3.6L)に室温下 lh懸濁撹拌した後、 結晶を減圧濾取し、 水 (2L)で洗浄した。 得られた結晶を終夜で送風乾燥し、 187g (68%)の標題化合物 (茶色結晶）を得た。
'H-NMR (CDC13, 400MHz)： 6.77 (IH, d), 7.19 (IH, dd), 7.42-7.48 (3H, m), 7.49-7.55 (3H, m) , 7.72 (1H， dt)， 8.04 (IH, dd), 8.21 (IH, d), 8.57-8.59 (IH, in).
MS: MH+ 249
実施例 404
3—ブロモー 1一フエ二ルー 5—ピリジン一 _2—ィルー 2 (1H)二ピリドン
Figure imgf000206_0001
1—フエニル一 5—ピリジン一 2—ィルー 2 (1H) —ピリドン（186g)、 N— プロモスクシンイミド（141.7g)、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（900ml)を入れ、 室 温下で撹拌した。 2.5h後、 NBSを 6.45g追加した。 原料の消失を確認した後、 氷 水冷却下、 反応液を水 (4.5L)に注ぎ込み、 低温室内（約 4°C)で終夜撹拌した。 析 出している結晶を減圧濾取し、 IPA(3.25L)と H20 (650ml)に加熱溶解した。溶解確 認後、 放冷で徐冷した後、 氷水冷却した。 次いで、 低温室内で終夜撹拌し、 析 出した結晶を減圧濾取し、 60でで送風乾燥する事により、 191g(81¾)の標題化合 物を得た。
¾-NMR (CDC13, 400MHz)： 7.19-7.24 (1H, m), 7.42-5.56 (6H, m), 7.74 (1H, dt), 8.19 (1H, d), 8.51 (1H, d) , 8.58-8.61 (1H, m).
MS: MH+ 327, 329
上記実施例の中でも特に好ましい化合物をあげると、 3— （2—シァノフエ ニル） —5— (2—メチルスルフォニルァミノフエニル） 一 1一フエ二ルー 1，
2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2—クロロー 3—ピリジル） 一5— (2—ピリジル） 一 1一フエ二ルー 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3 一 （2—シァノフエニル） 一 5— (2—ピリジル） 一 1—フエ二ルー 1, 2— ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2—シァノフエニル） 一 5— (2—ピリ ジル） 一 1一 （3—ニトロフエニル） 一 1， 2—ジヒドロピリジンー2—オン、
3 - (2—シァノフエニル） 一 5— ( 2 _ピリジル) — 1— (3—ァミノフエ ニル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一2—オン、 3— （2—シァノフエニル） 一 5— （2—ピリジル） 一 1一 （3—メチルスルホニルァミノフエニル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2—シァノフエニル） 一5— （2— ピリジル） 一 1— (3—メチルァミノフエニル） 一 1， 2—ジヒドロピリジン —2—オン、 3— （2—シァノフエニル） 一5— （2—ピリジル） 一 1一 （3 ージメチルァミノフエニル） 一 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— (2 一シァノフエニル） 一 5— （2—ピリジル） 一 1— [3— （5メトキシメチル 一 2—ォキサゾリジノン一 3—ィル） 一フエニル] — 1, 2—ジヒドロピリジ ン一 2—オン、 3— （2—シァノフエニル） 一 5— （2—ピリジル） ー 1一 （3 ーメトキシカルポニルフエ二ル） — 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3 一 （2—シァノフエニル） 一5— (2—ピリジル） 一 1— (3—メチルァミノ カルポニルフエニル） — 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— (2—シ ァノー 3—ピリジル) — 5— (2—ピリジル） 一 1一フエ二ルー 1, 2—ジヒ ドロピリジン一 2—オン、 3— （2—クロ口フエニル） 一5— (2—ピリジル） 一 1— (4ーヒドロキシフエニル） 一 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3 - (2—クロ口フエニル） 一 5— （2—ピリジル） 一 1— (4ージメチルァ ミノエトキシフエニル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— (2— シァノフエニル） 一 5— （2—ピリジル） — 1— (3—ホルミルフエニル） 一 1, 2ージヒドロピリジン一 2—オン、 3― (2—シァノフエニル） — 5— (2 一ピリジル） 一 1_ (3—ヒドロキシメチルフエニル） 一 1, 2—ジヒドロピ リジン一 2—オン、 3— (2—シァノフエニル） 一 5— （2—ピリジル） 一 1 一 （3—シァノメチルフエニル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3 一 （2—シァノフエニル） 一 5— （2—ピリジル） 一 1— (3—ァセチルアミ ノメチルフエニル） 一1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3一 (2—シァ ノフエ二リレ） 一 5— （2—ピリジル） 一 1一 （3—メチルスルホニルアミノメ チルフエニル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— (2—シァノフ ェニル） — 5— （2—ピリジル） _ 1一 （3—ァセトキシメチルフエニル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2—シァノフエニル） 一5— (2 一ピリジル） — 1一 （4—メチルチオフエニル） — 1, 2—ジヒドロピリジン 一 2—オン、 3— (2—シァノフエニル） 一 5— (2—ピリジル） 一 1— (4 —メチルスルホニルフエニル） 一1， 2—ジヒドロピリジン一 2 _オン、 3— (2—シァノフエニル） 一5— (2—ホルミルチオフェン一 3—^ fル） 一 1— フエニル一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3_ (2—シァノフエニル) —5— （2—ジェチルアミノメチルチオフェン一 3—ィル） 一 1一フエ二ルー 1, 2—ジヒドロピリジン _ 2—オン、 3— (2—シァノフエニル） 一5— (2 —ヒドロキシメチルチオフェン— 3—ィル） 一 1—フエニル一 1, 2—ジヒド 口ピリジン一 2—オン、 3— (2—シァノフエニル） 一 5— (2—ピリジル） 一 1一べンジルー 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3二 （2—シァノフ ェニル） — 5— (2—ピリジル） ー 1一 （3—ピリジル） 一 1， 2—ジヒドロ ピリジン一 2—オン、 3— （2—シァノフエニル） 一 5—フエニル一 1一 （2 一ピリジル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2—シァノフエ ニル） 一1, 5—ジフエニル一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2 —シァノフエニル） 一 5— (2—メトキシフエ二ル） 一 1—フエ二ルー 1， 2 ージヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2—シァノフエニル） 一 5— (3, 4 —ジメトキシフエ二ル） 一 1—フエニル一 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—ォ ン、 3— (2—シァノフエニル） 一5— (チォフェン一 3—ィル） 一 1—フエ 二ルー 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3一 (2—シァノフエニル) 一 5- (2—フルオロフェニル） 一 1一フエ二ルー 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2—シァノフエニル） 一5— (チォフェン一 2—ィル） ー 1 —フエニル一 1 , 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3 - (2—シァノフエ二 ル） 一5— （3—フルフリル） 一 1—フエニル一 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— (2—シァノフエニル） 一5— (2—フルフリル） 一 1一フエ ニル一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— (2—クロ口フエニル） 一 5— ( 2—ピリジル) - 1—フエニル— 1 , 2—ジヒドロピリジン一2—オン、 3 - (2—メトキシカルボニルフエニル） 一 5— （2—ピリジル） 一 1—フエ ニル一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3—フエ二ルー 5— （2—ピリ ジル） 一1—フエニル _ 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3_ (2—フ ルオロフェニル） 一 5— (2—ピリジル） 一 1—フエ二ルー 1, 2—ジヒドロ ピリジン _2—オン、 3— （2—クロ口フエニル） 一 5— (2—ピリジル） 一 1一 （3—メトキシフエ二ル） 一1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— (2—フルオロー 3—ピリジル） 一 5— (2—ピリジル） 一 1一フエ二ルー 1, 2—ジヒ.ドロピリジン一 2—オン、 3— （4ーメトキシ一 3—ピリジル） 一 5 - (2—ピリジル） 一 1一フエ二ルー 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— (2—フルオロー 3—ピリジル） ー5— （2—ピリジル） _ 1一 （3—メ トキシフエニル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2—フルォ 口— 3—ピリジル） 一 5— （2—ピリジル） 一 1— (3—フルオロフェニル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2—シァノフエニル） 一 5—
(2—ピリジル） 一 1— (4一フルオロフェニル） 一 1， 2—ジヒドロピリジ ン一 2—オン、 3— （2—シァノフエニル） 一 5— （2—ピリジル） 一 1— (3 —フルオロフェニル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2 _オン、 3— （2—シ ァノフエニル） 一 5_ (2—ピリジル） 一 1一 （4—メトキシフエ二ル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2 _オン、 3— （2—シァノフエニル） ー5— (2 - ピリジル） 一 1— (3—メトキシフエニル) 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2 一オン、 3 _フエ二ルー 5— (2—ピリジル） 一 1— (3—フルオロフェニル） — 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— (2—クロ口フエニル） 一 5—
(2—ピリジル） 一 1— (4—フルオロフェニル） - 1, 2—ジヒドロピリジ ン一 2—オン、 3— (2—シァノフエニル） 一 5— (2—ピリジル） ー 1一 （4 —ホルミルフエニル） ー 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3_ (2—シ ァノフエニル） 一5— (2—ピリジル） — 1— (2—ホルミルフエニル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— (2—シァノフエニル） ー5— (2 - ピリジル） 一 1一 （3—クロ口フエニル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2— オン、 3_ (2—シァノフエニル） 一 5— (2—ピリジル） 一 1一 （3—トル ィル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2—シァノフエニル） 一 5— (2—ピリジル） _ 1一 （3—トリフルォロメチルフエニル） 一 1, 2 ージヒドロピリジン一 2 _オン、 3— （2—シァノフエニル） 一5— (2—ピ リジル） 一 1— (チォフェン一 3—ィル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2— オン、 3— （2—シァノフエニル） 一5— (2—ピリジル） 一 1— (3—フル フリル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— (2—シァノフエニル） —5— （2—ピリジル） _ 1一 （4—トルィル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン _2—オン、 3— （2—シァノフエニル） 一 5— (2—ピリジル） 一 1ー （4 一トリフルォロメチルフエニル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3 ― (2—シァノフエニル） 一 5_ (2—ピリジル） 一 1一 （2—メトキシピリ ジン一 5—ィル） 一 1， 2—ジヒドロピリジン一2—オン、 3_ (2—シァノ フエニル） 一5— (2—ピリジル） 一 1— (ピリミジン一 5—ィル） 一 1, 2 ージヒドロピリジン— 2—オン、 3一 (2—シァノフエニル） -5- (2—ピ リジル） 一 1一 （3—ベンジルォキシメチルピリジン— 5—ィル） — 1, 2— ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2—シァノフエニル） 一5— （2—ピリ ジル） _ 1一 （2—ェチルチオピリジン一 5—ィル） 一 1, 2—ジヒドロピリ ジン一 2—オン、 3— (2—シァノフエニル） 一5— (2—ピリジル） 一 1 _
(4—ピリジル） 一 1， 2—ジヒドロピリジン一 2 _オン、 3— (2—シァノ フエニル） 一 5— (2—ピリジル） 一 1— (3—メトキシピリジン一 5 _ィル） — 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2—シァノフエニル） 一5—
(2—ピリジル） ー 1一 （2—クロ口ピリジン一 5—ィル） 一 1, 2—ジヒド 口ピリジン一2—オン、 3— （2—シァノフエニル） 一 5— （2—ピリジル） — 1— (2—フルォロピリジン一 5_ィル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2 —オン、 3— (2—シァノフエニル） 一 5— (2—ピリジル） _1一 （2—メ トキシフエ二ル） 一 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3—フエ二ルー 5 ― ( 2—ピリジル) ― 1 - ( 3—ピリジル) 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2 —オン、 3_ (2—クロ口フエニル） 一5— （2—ピリジル） 一 1— (3—ピ リジル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— (チォフェン一 3—ィ ル） 一 5— （2—ピリジル） 一 1 _ (3—ピリジル） 一 1， 2—ジヒドロピリ ジン一 2—オン、 3— (2, 6—ジメチルフエニル） — 5— （2—ピリジル） — 1— (3—ピリジル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2— シァノチォフェン一 3—ィル） 一 5— （2—ピリジル） 一 1— (3—ピリジル） —1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 - 3— （2—フルオロー 3—ピリジル） —5— (2—ピリジル） 一 1— (3—ピリジル） 一 1， 2—ジヒドロピリジン —2—オン、 3— （2—クロ口フエニル） 一 5— （2—ピリジル） 一 1— (3 ーヒドロ.キシフエニル） 一 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2— クロ口フエニル） 一 5— （2—ピリジル） 一 1— (3—ジメチルアミノエトキ シフエニル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2—クロ口フエ ニル） —5— （2—ピリジル） 一 1— (3—ジメチルァミノプロピルォキシフ ェニル） 一 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— (2—シァノフエニル） —5— （2—ピリジル） 一 1— (2—ヒドロキシメチルフエニル） 一 1, 2— ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2—シァノフエニル） 一 5— （2—ピリ ジル） — 1— (4一シァノメチルフエニル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2 —オン、 3— (2—シァノフエニル） 一 5— (2—ピリジル） ー 1一 （2—シ ァノメチルフエニル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3_ (2—シ ァノフエニル） 一 5— （6—ジェチルァミノメチル一 2—ピリジル） 一 1—フ ェニル一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2—シァノフエニル） — 1—フエニル一 5— (2—ピリミジル） ー 1， 2—ジヒドロピリジン一 2— オン、 3— (2—ヒドロキシピリジン一 6—ィル） 一 1—フエニル _ 5— (2 一ピリジル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 1 _ (2—ァミノベン ゾチアゾ一ルー 6—ィル） - 3 - (2—シァノフエニル） 一 5— (2—ピリジ ル) 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2—シァノフエニル） 一 5 - (2—ピリジル） 一 1一 （1一べンジルー 1， 2, 3, 6—テトラヒドロ ピリジン一 5—ィル） 一1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— [2 - (5 ーメチルー 1, 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） フエニル] 一 1—フエ ニル一 5— (2—ピリジル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— (2 —シァノフエニル） 一 ·5— （6 _メチルピリジン一 2—ィル） 一 1_フエニル ― 1， 2—ジヒドロピリジン一 2一オン、 3一 (2—シァノフエニル) —5— (5—メチルピリジン— 2—ィル） 一 1一フエ二ルー 1, 2—ジヒドロピリジ ンー 2—オン、 3— (2—シァノフエニル） ー5— （3—ヒドロキシピリジン 一 2—ィル） 一 1一フエ二ルー 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2 一シァノフエニル） 一 1—フエ二ルー 5— （2—チアゾィル） 一 1, 2—ジヒ ドロピリジン一 2—オン、 3— （2—シァノフエニル） 一 5— （2—メトキシ ピリジン一 6—ィル） 一 1—フエニル一 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、
1— (4—ァミノフエ二ル） 一3— （2—シァノフエニル） 一5— （2—ピリ ジル） 一 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 1一 （3—ァミノフエニル） -3- (2—シァノフエニル） 一5— （2—ピリミジル） 一 1， 2—ジヒドロ ピリジン一 2—オン、 3— （2—シァノフエニル） 一 5— (2—ピリジル） 一 1一 （2—ァミノトルエン一 4一ィル） 一 1， 2—ジヒドロピリジンー2—才 ン、 3— （2—シァノフエニル） 一 1— [3— (ジメチルアミノエトキシ） フ ェニル] 一 5— (2—ピリジル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3 一 （2—シァノフエニル） ー 1一 [3— (ピベリジノエトキシ） フエニル] ― 5— (2—ピリジル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一2—オン、 3— （2—シ ァノフエニル） 一 1— [3— (ピロリジノエトキシ） フエニル] 一 5— (2- ピリジル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2—シァノフエ二 ル） 一 1― [3 - (ジィソプロピルアミノエトキシ) フエニル] —5— (2 - ピリジル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— (2—シァノフエ二 ル） 一1— [3- (4—ピベリジノブチル一 1—ォキシ） フエニル] —5— （2 一ピリジル） ー 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2—シァノフエ ニル） 一 1— (4—ニトロフエニル） ー5— （2—ピリジル） — 1, 2—ジヒ ドロピリジン一 2—オン、 1一フエニル一 5— (2—ピリジル） —3— (2 - チアゾィル） ー 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2—シァノフエ ニル） ー 1一 （3—ピリジル） 一 5— （2—ピリミジル） ー 1， 2—ジヒドロ ピリジン一 2—オン、 3— (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 1一フエ二 ルー 5— (2—ピリミジル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— (2 一シァノピリジンー3—ィル） 一 1一フエ二ルー 5— （2—ピリミジル） 一 1，
2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2—シァノフエニル） 一 1一 （3— ニトロフエニル） 一 5— （2—ピリミジル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2 一オン、 3— (2—二トロフエニル） — 1一フエ二ルー 5— （2—ピリジル） 一 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2—ホルミルチオフェン一 3 —ィル） 一5— (2—ピリジル） 一 1一フエ二ルー 1, 2—ジヒドロピリジン —2—オン、 3— (2—シァノフエニル） 一5— （2—ピリジル） 一 1一 （2 ナフチル） 一 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2—シァノフエ ニル） _5— （2—ピリジル） 一 1— (1一ナフチル） 一 1, 2—ジヒドロピ リジン一 2—オン、 5— （2—アミノピリジン一 6—^ Γル） 一 3— （2—シァ ノフエニル） 一 1一フエ二ルー 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 5— （2 一ブロモピリジン一 6—ィル） 一3— （2—シァノフエニル） 一 1一フエニル 一 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2—シァノフエニル） 一 5—
(2—モルフオリノピリジン一 6—^ fル） 一 1—フエ二ルー 1， 2—ジヒドロ ピリジン一 2—オン、 3— (2—シァノフエニル） 一1— (3—ヒドロキシフ ェニル） 一 5— （2—ピリジル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3 一 （2—シァノフエニル） 一 1— [3— （4ーピペリジノォキシ） ] フエニル 一 5— （2—ピリジル） 一1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 1一 [3—
(N—ァセチルピペリジン一 4ーィルーォキシ） フエニル] 一 3— (2—シァ ノフエニル） 一 5— (2—ピリジル） 一1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3一 (2—シァノフエニル) 一 1一 {3— [1一 (メタンスルフォニル) ピぺ リジン一 4ーィルーォキシ] フエ二ル} -5- (2—ピリジル） —1, 2—ジ ヒドロピリジン一 2—オン、 1一 [3— (N—メチルピペリジン一 4ーィルー ォキシ） フエニル] 一 3— （2—シァノフエニル） 一 5— （2—ピリジル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— (6—クロロー 1H—ベンズイミ ダゾールー 2—ィル） 一 5— （2—ピリジル） 一 1一フエ二ルー 1, 2—ジヒ ドロピリジン一 2—オン、 3— (2—シァノフエニル) 一 5— （2—ピリジル） 一 1一 (2—二卜口トルエン一 4 rル) 一 1， 2—ジヒドロピリジン一 2— オン、 3— （2—シァノチォフェン一 3—ィル） ー5— （2—ピリジル） 一 1 —フエ二ルー 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— [2— （5—ォキサ ゾルイル） フエニル] — 1一フエ二ルー 5— （2—ピリジル） 一 1, 2—ジヒ ドロピリジン一 2—オン、 3— [2— （5—才キサゾルイル） チォフェン一 3 一ィル] — 1一フエ二ルー 5— （2—ピリジル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン 一 2—オン、 3— [ (2—エトキシカルボニル） ビニルチオフェン一 3—ィル] -5- (2—ピリジル） 一 1—フエ二ルー 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—才 ン、 である。 '
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Z.S8^0/l0df/X3d 80C96/10 OAV
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80C96/10 OAV
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.S8l70/I0dr/X3d 80C96/T0 OAV
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LS tO/lOdT/lDd 80C96/T0 OAV
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試験例 1
本発明にかかる化合物について、 AM P A誘発による神経細胞へのカルシゥ ム流入抑制作用をラット胎児大脳皮質神経細胞初代培養系を用いて検討した。
<培養条件 >胎生 1 8日のラット脳より大脳皮質を切り出し、 トリプシン、 D N a s eで処理し、 細胞を分散した。 10%の血清を含む MEMにて細胞を浮遊 し、 培養ボトルに播種しァストロサイトを増殖させた。 そのァストロサイトを さらにトリプシンで再分散し 9 6穴のプレート上に播種した。 1週間の培養後 にァストロサイトが底面を覆い尽くしたのを確認し、 その上に、 前述の方法で 分散した大脳皮質神経細胞を播種した。 2 4時間後培地交換後、 さらに 1週間 培養した後、 1 Mの MK-801を含む培地に変更した。 8ないし 1 0日以上培養 した神経細胞を使用した。
[AM P A誘発神経細胞内カルシウム流入抑制作用]
細胞内へのカルシウム流入をカルシウム感受性の蛍光色素である Fura2-AM を使用して測定した。 Fura 2 -AMを含む培地で 1時間処理し、 細胞内に取り込 ませた後に、 1 Mの MK-801を含む Tyrode溶液に交換し、 2 Mの AM P A で刺激を行った。 細胞に流入したカルシウム量の変化は、 励起波長 340/380nm における蛍光強度の変化として測定した。 被験化合物の効果は化合物を含まな い Tyrode溶液に添加した AMP Aで生じる反応を対照として評価した。
結果を表 1~3に示した。
対照化合物として、 GYKI 52466 (Le Peillet, et al.， Brain Res., 571, 115, 1992) を使用した。 GYK I 52466の I C50は 9.02 Mであった。 試験例 2
[抗 AM PA誘発痙攣作用]
被験化合物を 0. 5 %のメチルセルロース溶液またはセサミオイル中に懸濁 し、 雄性 ddy系統マウスに経口投与 （25mg/kg) により処置した。 経 口投与 30分後または 1時間後に AMPAを側脳室内に持続的に注入 （2 nm o 1 / 5 1 /m i n/mo u s e) して痙攣を惹起した。 効果は AM PA持 続注入により痙攣が起きるまでの時間延長作用により判定した。
ぐ結果 >本発明にかかる前記式 （I) で表わされる化合物は、 優れた抗痙攣作 用を示した。 例えば、 実施例 4、 7、 9、 12、 16、 32、 41、 47、 5 7、 61、 76、 78、 91、 126、 128、 137、 139、 164、 1 99、 261、 262、 264、 270および 298の標題化合物は、 特に優 れた作用を示し、 有意に痙攣を抑制した。
試験例 3
[中大脳動脈閉塞モデル]
本発明にかかる化合物について、 脳血管障害急性期治療における有用性は以 下の試験で確認した。 即ち、 雄性 Sprague Dawleyラッ卜の外頸動脈より内頸動 脈を経て、 先端を炎にてつぶした 4— 0規格のナイ口ン縫合糸を内頸動脈分岐 より 17mm挿入する事により、 中大脳動脈領域の脳血流を遮断し、 脳梗塞を 作成した (Zea Longa et al. , Stroke 20:84-91, 1989) 。 脳梗塞の大きさは脳 の 2 mm厚の横断切片を作成し、 T T C染色により染色されない部分の面積を 測定する事により'評価した。 被験物質の効果は、 このモデルにおいて、 溶媒処 置群と被験物質処置群間の梗塞巣サイズを比較する事によって行った。
その結果、 本発明にかかる化合物は、 脳血管障害急性期の治療剤として優れ た作用を示した。
試験例 4
[抗メタンフェタミン作用]
被験化合物を投与したラット又はマウスに （S ) ― ( + ) — N, α—ジメチ ルフエネチルァミン （以下、 「メタンフェタミン」 という。 ） を腹腔内投与し、 自発運動測定装置 （東洋産業 （株） SCANET SV-10) を用いて、 自発運動量を測 定した。 メタンフェタミンによる自発運動の亢進作用抑制を指標として、 精神 分裂病治療薬としての活性を評価した （Κ. E. Vanover, Psyc opharmacology 136 : 123-131, 1998) 。 被験物質の作用は溶媒投与群と比較して自発運動量亢進 の抑制作用により確認した。
その結果、 本発明にかかる化合物は、 優れた抗メタンフェタミン作用を示し た。
試験例 5
[丘間切断誘発筋固縮モデル]
ラッ卜の上丘と下丘の間を電気凝固する事により、 前後肢の筋緊張の亢進し た動物モデルを作成した。 このモデルにおける後肢を前後に動かした際に生じ る筋放電の増強を抑制する作用を基に筋弛緩作用を評価した。 被験物質の効果 は被験物質投与前の筋放電量と投与後.の筋放電量の変化によって確認した。 本発明にかかる化合物は、 優れた筋弛緩作用を示した。
試験例 6
[Light dark試験]
トンネルで繋がった明暗の二つの箱からなる喑箱にマウスを入れ、 その後 5 分間のマウスの行動に関し、 以下の項目を記録した。
1 . 明箱内に滞留した時間
2 . 明箱、 喑箱間を行き来した回数
3 . 明箱入り口まできた回数
被験化合物の抗不安作用は、 溶媒投与群に対して、 明箱内に滞留した時間の 延長、 明暗間を行き来した回数の増加、 明箱入り口まできた回数の増加として 検出した (Hascoet M, Bourin M, Pharm. Bioc em. Be av. 60:645-653, 1998) c 本試験により、 本発明にかかる化合物が優れた抗不安作用を有することが確 認された。
試験例 7
[ 6—ヒドロキシドパミン誘発黒質線条体破壊モデル]
6-Hydroxydopamine (6-OHDA) を脳室内に注入することにより片側黒質 神経細胞を破壌したラッ卜に、 L-di ydroxyphenyl al nine (L-DOPA) 1 Omg/kg (一日二回） を連日腹腔内投与する事により、 被脳障害反対側へ の回転運動の増強を引き起こした （C.Marin et al. , Synapse 36 (4) :267-274, 2000) 。 このラッ卜に溶媒、 あるいは被験化合物を投与したのちに L— DOP Aを投与し、 惹起される回転運動に対する影響を調べた。 被験化合物は L一 D O P Aの投与後初期の回転運動最大値を示すまでの時間を遅延させ、 最大回転 数の半分以上の回転を示している時間を増加させた。
試験例 8
[酢酸ライシング法]
マウス腹腔内に、 0. 6%酢酸生理食塩液を注射する事により、 下半身のよ じり運動や腹部をへこませて後肢を伸展させる苦悶症状を惹起させた。 被験化 合物および溶媒を投与した後に、 酢酸生理食塩液を腹腔内注射して、 その後に 生じるこれらの異常な行動の観察時間内 （酢酸投与後 5— 1 5分間） での回数 を比較する事により化合物の鎮痛効果を評価した （久保田和彦編 基礎薬理学 実験 南江堂 45— 47) 。 .
その結果、 本発明にかかる化合物は、 異常行動の回数を有意に抑制し、 優れ た鎮痛作用を有することを確認することができた。
試験例 9
[シスブラチン誘発嘔吐モデル]
フェレットに静脈注射用のカテーテルを埋込み、 術後回復させた。 その後、 cis-diamminedichloroplatinum 、c i s p l a t i n) l OmgZkgを静注 する事により嘔吐反応を引き起こした (A. Fink-Jensen et al., Neuroscience Letters 137:173-177, 1992) 。 あらかじめ被験化合物あるいは溶媒を処置した フエレツトに c i s p 1 a t i n (1 Omg/k g) を静注し、 その後観察ケ ージにフェレットを入れ、 240分間の観察期間に律動的な腹部の収縮 （嘔吐 と定義） が起きる間での時間 （潜時） と、 回数について測定した。
その結果、 本発明にかかる化合物は潜時と嘔吐回数を有意に減少させた。 試験例 10
[実験的自己免疫性脳脊髄炎モデル]
チヤ一ルス · リバ一社から入手した雌性 L ew i sラット （205± 10 g) を環境制御条件 （明暗サイクル 午前 6時一午後 6時； 22— 24 ；湿度4 5-55%) および自由摂食 ·飲水下、 1ケージ当たり 2匹ずつ飼育した。 被 験動物群は、 9乃至 12匹の動物により構成された。 ラットは、 50 gのモ ルモット ミエリン塩基性タンパク質 （最終濃度 2mg/ml) および結核菌 H 37 R a (最終濃度 5. 5mg/m 1 ； Diico Laboratories社） を含有する完全 フロイントアジュバント （シグマ-アルドリッチ社） からなる接種液 20乃至 5 O Iを後肢に免疫した。 被験動物については、 毎日体重測定と観察を行い、 症状は （0) 症状なし； （1) =尾の弛緩と体重減少； （2) =さらなる体 重減少を伴う後肢筋緊張低下； （3) -後肢の完全麻痺； （4) =前肢、 後肢 の対麻痺； （5) =死亡としてスコア化された。 付け加えて、 尾の末梢側半分 の弛緩を示した動物は （0. 5) ；後肢片側の麻痺は （2. 5) ；前肢脱力を 伴う後肢の完全麻痺は （3. 5) 、 として計数化された。 薬物投与の期間中 （免 疫後 10ないし 16日） 被験動物は症状スコアに対するいかなる急性効果を 排除するため、 媒体あるいは化合物を投与してから 15時間後にスコア化した。 被験化合物は、 簡易型ホモジェナイザー （2分間） を用いて 0. 5%のメチル セルロースに溶解あるいは懸濁させた。 メチルセルロース媒体 （2. 5m 1/k g) 又は 5 10 20mg/k gの化合物を経口投与にてラットに与えた。 ぐ結果 >実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルにおいて、 本発明にかかる化合物は、 優れた作用を示し、 例えば実施例 7 32 76 139 164 261 262および 264の標題化合物は、 媒体投与群と比較し優れた効果を示した。 夷 JWJ 丄 し 50 i ft1 丄 し 50 、 w丄ノ ¾ B;v'i
1 0.8 42 0.2 92 0.05
- 2 1.8 43 0.5 93 1.9
3 0.3 44 0.3 94 1.5
4 0.1 45 0.2 95 0.3
5 0.6 46 0.4 96 0.06
6 9.3 47 0.6 97 0.4
7 0.1 48 0.04 98 0.6
8 0.1 49 0.2 99 0.1
9 0.03 52 1.1 100 0.4
10 0.05 55 0.8 10 1 0.2
11 0.06 56 3.2 102 0.02
12 0.1 57 0.2 103 0.03
13 0.2 58 0.1 104 0.2
14 0.1 60 1.7 105 0.03
15 0.05 61 0.2 106 0.07
16 0.1 62 3.1 107 0.07
17 0.7 63 1.1 108 0.03
18 0.02 64 2.8 1 09 0.01
19 0.08 65 0.6 110 2.0
20 0.04 66 2.4 1 1 1 0.4
21 0.03 67 6.5 1 12 0.6
22 0.06 69 0.9 1 1 3 1.2
23 0.2 70 3.1 11 0.6
24 0.2 7 1 0.05 1 1 5 0.06
25 0.03 72 0.7 1 16 0.2
26 0.02 73 1.2 1 1 7 0.4
27 0.05 74 0.2 118 0.1
28 0.2 76 0.1 1 19 1.7
29 0.1 77 0.02 120 0.2
30 0.04 78 1.4 121 0.6
31 0.1 79 2.6 123 0.2
32 0.1 80 0.3 124 0.7
33 0.7 81 2.7 126 0.3
34 3.7 82 0.8 127 0.4
35 3.1 84 0.9 128 0.07
36 1.1 86 1.9 129 2.6
37 0.7 87 1.2 130 0.9
38 6.3 88 0.3 13 1 3.7
39 0.3 90 0.7 132 3.1
41 0.08 91 0.05 133 0.3 実施例 I C 5 0 (μ.Μ) 実施例 実施例
1 3 5 0.04 1 9 9 0.7 2 5 1 0.9
1 3 7 0.05 2 0 0 2.0 2 5 2 0.3
1 3 9 0.3 2 0 1 0.2 2 5 3 4.7
1 4 0 6.6 2 0 2 0.7 2 5 5 0.5
1 4 1 0.7 2 04 1.6 2 5 6 1.2
1 4 2 2.2 2 0 6 0.5 2 5 7 3.7
1 4 3 0.1 2 0 9 7.0 2 5 9 2.0
144 0.01 2 1 0 5.2 2 6 0 2.7
14 6 0.2 2 1 1 3.6 2 6 1 0.08
1 7 1.6 2 1 5 0.1 2 6 2 0.3
1 48 0.8 2 1 6 2.4 2 6 3 ].0
1 49 0.1 2 1 7 1.3 2 64 0.05 o
1 5 0 0.3 2 1 8 0.1 2 6 5 0.7
1 5 1 0.3 2 1 9 3.7 2 6 6 0.1
1 5 2 4.0 2 2 0 0.6 2 6 7 1.0
1 54 5.0 2 2 1 7.1 2 6 8 4.2
1 5 7 0.5 2 2 2 0.2 2 6 9 1.9
1 5 9 1.6 2 2 6 9.5 2 7 0 0.14
1 6 3 8.2 2 2 7 1.8 2 7 2 3.3
1 64 0.08 2 2 8 2.7 2 7 5 6.1
O
1 6 5 0.4 2 2 9 4.2 2 7 6 1.9 o
1 6 6 0.3 2 3 0 4.0 2 7 7 0.6
1 7 1 2.3 2 3 2 4.3 2 7 8 2.8
1 7 3 4.2 2 34 0.9 2 7 9 3.7
1 7 4 3.3 2 3 5 4.4 2 8 0 1.3
1 7 6 5.4 2 3 6 0.6 2 8 2 9.0
1 7 8 2.0 2 3 7 1.5 2 84 2.8
1 8 0 0.5 2 3 8 0.6 2 8 5 7.2
1 8 2 6.0 2 3 9 0.3 2 8 6 0.3
1 8 4 2.3 24 0 0.1 2 8 7 5.6
1 8 5 1.7 24 1 0.4 2 8 8 1.2
1 8 7 6.1 24 2 0.5 2 9 0 0.2
1 8 8 8.5 2 4 3 1.2 2 9 1 0.14
1 9 0 0.6 244 1.8 2 9 2 3.3
1 9 2 1.1 24 5 1.2 2 9 3 3.3
1 9 3 0.4 24 6 1.1 2 9 4 0.6
1 9 5 0.2 24 7 3.6 2 9 7 4.2
1 9 6 0.3 24 8 3.4 2 9 8 0.3
1 9 7 2.9 2 49 0.3 2 9 9 4.4
1 9 8 0.3 2 5 0 0.9 3 0 0 0.3 3
Figure imgf000249_0001

Claims

請求の範囲
1. 式
Figure imgf000250_0001
〔式中、 Qは NH、 0または Sを示し； R1 R2、 R3、 R4および R5は同一ま たは相異なって水素原子、ハロゲン原子、 C i _ 6アルキル基または式一 X— A〔式 中、 Xは単結合、 置換基を有していてもよい アルキレン基、 置換基を有し ていてもよい C2_6アルケニレン基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニ レン基、 一 O—、 一S―、 一CO—、 一 SO—、 一 S〇2—、 -N (R6) ―、 -N (R7) —CO—、 -CO-N (R8) ―、 ― N (R9) ― CH2 -、 ― CH2 ― N ( 10) 一、 _CH2— CO—、 一 CO— CH2—、 一 N 11) 一 S (O) m -、 一 S (O) n-N (R12) 一、 一 CH2— S (O) p -、 一 S (〇） q-C H2 -、 一 CH2 - O -、 一 O— CH2—、 — N 13) -CO-N (R14) - または一 N (R15) -CS-N (R16) ― 〔式中、 R6、 R7、 R8、 R9、 R1 °, R11 R12、 R13, R14、 R 15および R 16は水素原子、 — 6アルキル基 または (：ぃ 6アルコキシ基を示し； m、 n、 pおよび qはそれぞれ独立に整数 0、 1または 2を示す〕 を示し； Aはそれぞれ置換基を有していてもよい C3_8シク 口アルキル基、 C3_8シクロアルケニル基、 5乃至 14員非芳香族複素環式基、 C6— 14芳香族炭化水素環式基または 5乃至 14員芳香族複素環式基を示す〕 で 表わされる基を示す 〔伹し、 R1, R2、 R3、 R4および R5のうち 3つの基は常 に同一または相異なって— X— Aを示し、 残る 2つの基は常に水素原子、 ハロ ゲン原子または C^-sアルキル基を示す〕 ；但し、 上記定義において、 （1)Qが 〇で、 R1および R 5が水素原子で、 且つ、 R2、 R 3および R 4がフエニル基であ る場合、 （2)Qが 0で、 R1および R4が水素原子で、 且つ、 R2、 R3および R5 がフエニル基である場合、 並びに、 （3)Qが 0で、 R1および R 2が水素原子で、 且つ、 R3、 R4および R 5がフエニル基である場合は除かれる。 〕 で表わされる 化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
2. 式
Figure imgf000251_0001
〔式中、 Qは NH、 Oまたは Sを示し； X1、 X2および X3は同一または相異な つて単結合、置換基を有していてもよい _6アルキレン基、置換基を有してい てもよい C2_6アルケニレン基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニレン 基、 — 0—、 —S—、 — CO—、 一 SO—、 一 S02—、 —N (R6) 一、 一 N (R7) — CO—、 -CO-N (R8) 一、 一 N (R9) _CH2—、 —CH2— N (R10) 一、 一 CH2 - CO -、 一 CO— CH2—、 — N (R11) 一 S (O) m ―、 一 S (O) n— N (R12) ―、 -CH2-S (O) p -、 一 S (O) q-CH 2 -、 _CH2— O -、 —O— CH2 -、 -N は13) — CO - N (R14) 一ま たは一 N (R15) -CS-N (R16) - 〔式中、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R l l、 R l 2、 R l 3、 R l 4、 R i sおよび] 6は水素原子、 d— 6アルキル基また は C^— 6アルコキシ基を示し； m、 n、 pおよび QLはそれぞれ独立に整数 0、 1 または 2を示す〕 を示し； A A2および A3は同一または相異なってそれぞれ 置換基を有していてもよい (：3_8シクロアルキル基、 〇3_8シクロアルケニル基、 5乃至 14員非芳香族複素環式基、 C6_14芳香族炭化水素環式基または 5乃至 14員芳香族複素環式基を示し； R 17および R 18は同一または相異なって水素 原子、 ハロゲン原子または アルキル基を示す。 〕 で表わされる請求項 1記 載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
3. X1、 X 2および X 3が (1)単結合、 （2)下記置換基群 aより選ばれる 1個以 上の基でそれぞれ置換されていてもよい アルキレン基、 C2— 6ァルケ二レ ン基もしくは C2— 6アルキニレン基、 （3)— 0—、 （4)— S—、 （5)— CO―、 (6) 一 SO—、 （7)— S〇2—、 (8)-N (R6) 一、 (9)-N (R7) —CO—、 （10)— CO— N (R8) ―、 (11)- N (R9) 一 CH2—、 （12)— CH2— N (R10) ―、 (13)— CH2— CO—、 （14)_CO— CH2—、 (15) -N (R11) — S (O) m—、 (16) - S (O) n— N (R12) 一、 （17)— CH2— S (O) p—、 (18)- S (O) q — CH2—、 （19)— CH2_0—、 （20)—〇一 CH2— 、 （21)— N (R13) -CO — N ( 14) 一または (22)_N (R15) -CS-N (R16) 一 〔式中、 R6、 R 7、 R8、 R9、 R10、 R11, R12、 R13、 R14、 R15、 R16、 m、 n、 pおよ び Qは前記請求項 1に記載の定義とそれぞれ同意義を示す〕 であり、 A A2 および A 3が下記置換基群 bから選ばれる 1個以上の基で置換されていてもよ い ( 3_8シクロアルキル基、 C3— 8シクロアルケニル基、 5乃至 14員非芳香族 複素環式基、 C6_14芳香族炭化水素環式基または 5乃至 14員芳香族複素環式 基である請求項 2記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
ぐ置換基群 a>水酸基、 ハロゲン原子およびシァノ基からなる群；
<置換基群 b〉(l)水酸基、 （2)ハロゲン原子、 （3)二トリル基、 （4)ニトロ基、 （5) 水 M基、 二トリル基、 ハロゲン原子、 — 6アルキルアミノ基、 ジ （C^— 6アル キル) アミノ基、 C2_6アルケニルァミノ基、 ジ （C2_6アルケニル） アミノ基、 C2— 6アルキニルァミノ基、 ジ （C2— 6アルキニル） アミノ基、 N— C^— eアル キル _ N― C 2― 6アルケニルァミノ基、 N-C^eアルキル _ N― C 2― 6アルキ ニルァミノ基、 N— C2_6アルケニル― N— C2— 6アルキニルァミノ基、 ァラル キルォキシ基、 TBDMSォキシ基、 （^_6アルキルスルホニルァミノ基、 —6アルキルカルポニルォキシ基、 C 2― 6アルケニルカルポニルォキシ基、 C2一 6 アルキニルカルポニルォキシ基、 N—
Figure imgf000252_0001
アルキル力ルバモイル基、 N— C2 _6ァルケ二ルカルバモイル基および N— C _6アルキニルカルバモイル基から なる群より選ばれる 1個以上の基でそれぞれ置換されていてもよい — 6アル キル基、 C2_6アルケニル基または C2_6アルキニル基、 （6)0^-6アルキルアミ ノ基、 ァラルキルォキシ基および水酸基からなる群より選ばれる 1個以上の基 でそれぞれ置換されていてもよい C i― 6アルコキシ基、 C 2_ 6アルケニルォキシ 基または C2— 6アルキニルォキシ基、 （7)水酸基、 二トリル基、 ハロゲン原子、 C^— 6アルキルアミノ基、 ァラルキルォキシ基、 TBDMSォキシ基、 ァ ルキルスルホニルアミノ基、 Cェ— 6アルキル力ルポ二ルォキシ基および C i - 6ァ ルキルカルバモイル基からなる群より選ばれる 1個以上の基でそれぞれ置換さ れていてもよい 6アルキルチオ基、 C2— 6アルケニルチオ基または C2— 6ァ ルキニルチオ基、 （8)Cュ _6アルコキシ基、 アミノ基、 （^_6アルキルアミノ基、 ジ （C^ 6アルキル） アミノ基、 C2_6アルケニルァミノ基、 ジ （C2—6アルケ ニル） アミノ基、 C2一 6アルキニルァミノ基、 ジ （C2_6アルキニル） アミノ基、 N—（^— 6アルキル—N— C2_6アルケニルァミノ基、 — 6アルキル一 N 一 C2_6アルキニルァミノ基および N— C2— 6アルケニル— N— C2_6アルキニ ルァミノ基からなる群より選ばれる基で置換されたカルポニル基、 （9)0^-6ァ ルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 6アルキルスルホ二 ル基、 C 2— 6ァルケニルスルホニル基、 C 2— 6アルキニルスルホニル基、 Cj-e アルキルカルポニル基、 C2_6アルケニルカルポニル基および C2— 6アルキニル カルポニル基からなる群より選ばれる 1または 2個の基で置換されていてもよ ぃァミノ基、 （10)0^— 6アルキルスルホニル基、 （11)C2_6アルケニルスルホニ ル基、 （12) C 2— 6アルキニルスルホニル基、 (13)0^— 6アルキルスルフィニル基、 (14) C 2— 6ァルケニルスルフィエル基、 （15) C 2 _ 6アルキニルスルフィニル基、 (16)ホルミル基、 （17)水酸基、 ハロゲン原子、 二トリル基、 アルキル基、 C アルコキシ基、 C 6アルコキシ C 6アルキル基およびァラルキル基か らなる群より選ばれる 1個以上の基でそれぞれ置換されていてもよい C3_8シ クロアルキル墓または C 3— 8シクロアルケニル基、 （18)水酸基、 ハロゲン原子、 二トリル基、 — 6アルキル基、 Ci— 6アルコキシ基、 C^eアルコキシ 一 6 アルキル基およびァラルキル基からなる群より選ばれる 1個以上の基で置換さ れていてもよい 5乃至 14員非芳香族複素環式基、（19)水酸基、ハロゲン原子、 二トリル基、 Ci— 6アルキル基、 ^— 6アルコキシ基、 Ci— 6アルコキシ 一 6 アルキル基およびァラルキル基からなる群より選ばれる 1個以上の基で置換さ れていてもよい C6— 14芳香族炭化水素環式基、 および、 （20)水酸基、 ハロゲン 原子、 二トリル基、 （^_6アルキル基、 6アルコキシ基、 アルコキシ (：卜6アルキル基およびァラルキル基からなる群より選ばれる 1個以上の基で 置換されていてもよい 5乃至 1 4員芳香族複素環式基からなる群。
4. A A2および Zまたは A 3が同一または相異なってそれぞれ置換基を有 していてもよい C 3_8シクロアルキル基、 C 3_ 8シクロアルケニル基または 5乃 至 1 4員非芳香族複素環式基である請求項 2記載の化合物もしくはその塩また はそれらの水和物。
5 . A A2および/または A 3が同一または相異なってそれぞれ置換基を有 していてもよい C 6 _ i 4芳香族炭化水素環式基または 5乃至 1 4員芳香族複素環 式基である請求項 2記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
6 . A 1 , A2および A3が同一または相異なってそれぞれ置換基を有していて もよいフエニル基、 ピロリル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル 基、 ビラジニル基、 チェニル基、 チアゾリル基、 フリル基、 ナフチル基、 キノ リル基、 イソキノリル基、 インドリル基、 ベンズイミダゾリル基、 ベンゾチア ゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 イミダゾピリジル基、 カルバゾリル基、 シ クロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへキセニル基、 ジォキシニル基、 ァダマンチル基、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基またはモ ルフオリニル基である請求項 2記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水 和物。
7 . A A 2および A 3が同一または相異なってそれぞれ置換基を有していて もよい式
Figure imgf000254_0001
で表わされる基である請求項 2記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水 和物。
8. A A2.および A3が同一または相異なって水酸基、 ハロゲン原子、 アミ ノ基、 二トリル基またはニトロ基でそれぞれ置換されていてもよい請求項 2記 載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
9. A\ A2および A3の置換基が同一または相異なって水酸基、ハロゲン原 子、 アミノ基、 二トリル基またはニトロ基である請求項 7記載の化合物もしく はその塩またはそれらの水和物。
10. Qが Oである請求項 1または 2記載の化合物もしくはその塩またはそ れらの水和物。
11. X1、 X2および X3が同一または相異なって単結合、 一 CH2—、 一 C
H (OH) 一、 -CH CH -, -CH=CH- C三 C一、 —O—または
- C O—である請求項 2記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
12. X1、 X2および X3が単結合である請求項 2記載の化合物もしくはその 塩またはそれらの水和物。
13. R 17および R 18が同一または相異なって水素原子、 フッ素原子、 塩素 原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基または i s o—プロピル基である請求項 2記載の化合物もしくはその塩またはそれらの 水和物。
14. R 17および R 18が水素原子である請求項 2記載の化合物もしくはその 塩またはそれらの水和物。
15. 式
(
Figure imgf000255_0001
〔式中、 X1、 X2、 X3、 A A2、 A3、 R 17および R 18はそれぞれ前記請求 項 2記載の定義と同意義を示す。 〕 で表わされる請求項 1または 2記載の化合 物もしくはその塩またはそれらの水和物。
16. A\ A2および A3が同一または相異なってそれぞれ置換基を有してい てもよい C 6 4芳香族炭化水素環式基または 5乃至 14員芳香族複素環式基で ある請求項 15記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
17. A1, A2および A3が同一または相異なってそれぞれ置換基を有してい てもよいフエニル基、 ピロリル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニ ル基、 ピラジニル基、 チェニル基、 チアゾリル基、 フリル基、 ナフチル基、 キ ノリル基、 イソキノリル基、 インドリル基、 ベンズイミダゾリル基、 ベンゾチ ァゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 イミダゾピリジル基、 カルバゾリル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへキセニル基、 ジォキシニル基、 ァダマンチル基、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基またはモ ルフオリニル基である請求項 15記載の化合物もしくはその塩またはそれらの 水和物。
18. A1, A2および A3が同一または相異なってそれぞれ置換基を有してい てもよい式
Figure imgf000256_0001
で表わされる基である請求項 15記載の化合物もしくはその塩またはそれらの 水和物。
19. A A2および Zまたは A3の置換基の結合部位が、 それぞれ、 X1、 X2および X 3と結合する A A2および A3上の炭素原子のひ位である請求項 1 5記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
20. X1、 X2および X3が単結合である請求項 15記載の化合物もしくはそ' の塩またはそれらの水和物。 .
21. R 17および R 18が水素原子である請求項 15記載の化合物もしくはそ の塩またはそれらの水和物。
22. 化合物が 3— (2—シァノフエニル） _5— （2—メチルスルフォ二 ルァミノフエニル） 一 1—フエニル一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2—クロ口一 3—ピリジル） 一 5— （2—ピリジル） 一 1一フエ二ルー 1, 2—ジヒドロピリジン _ 2—オン、 3— (2—シァノフエニル） _5— （2 一ピリジル） ー 1ーフェニル_ 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— (2 —シァノフエニル） 一5— (2—ピリジル） 一 1— (3—ニトロフエニル） ― 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— (2—シァノフエニル） 一5— (2 —ピリジル） 一 1— (3—ァミノフエ二ル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2 一オン、 3— (2—シァノフエニル） 一5— (2—ピリジル） ー 1一 （3—メ チルスルホニルァミノフエニル） 一 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3 ― (2—シァノフエニル） 一5— （2—ピリジル） 一 1— (3—メチルァミノ フエニル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン _ 2—オン、 3_ (2—シァノフエ二 ル） 一5— (2—ピリジル） 一 1— (3—ジメチルァミノフエニル） 一 1, 2 —ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2—シァノフエニル） 一5— (2—ピ リジル） — 1一 [3— (5メトキシメチルー 2—ォキサゾリジノン一 3—ィル） —フエニル] 一 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2—シァノフエ ニル） —5— (2—ピリジル） 一 1一 （3—メトキシカルポニルフエニル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一2—オン、 3— （2—シァノフエニル） 一5— (2 一ピリジル） 一 1一 （3—メチルァミノカルポニルフエニル） 一 1, 2—ジヒ ドロピリジン一 2—オン、 3— (2—シァノ _ 3—ピリジル） 一5— (2—ピ リジル） 一 1一フエニル一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— (2— クロ口フエニル） 一 5_ (2—ピリジル） 一 1一 （4ーヒドロキシフエニル） — 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2—クロ口フエニル） 一 5— (2—ピリジル） 一 1 _ (4—ジメチルアミノエトキシフエ二ル） 一 1, 2— ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— (2—シァノフエニル） 一 5— (2—ピリ ジル） _ 1一 （3—ホルミルフエニル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン _ 2—才 ン、 3— （2—シァノフエニル） 一5— (2—ピリジル） 一 1— (3—ヒドロ キシメチルフエニル） — 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— (2—シ ァノフエニル） 一5— (2—ピリジル） 一 1— (3—シァノメチルフエニル） — 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3_ (2—シァノフエニル） 一 5—
(2—ピリジル） —1— (3—ァセチルァミノメチルフエニル） —1, 2—ジ ヒドロピリジン一2—オン、 3— (2—シァノフエニル） ー5— （2—ピリジ ル） - 1 - (3—メチルスルホニルァミノメチルフエニル） 一 1, 2—ジヒド 口ピリジン一 2—オン、 3— (2—シァノフエニル） 一5— （2—ピリジル） 一 1一 (3—ァセトキシメチルフエニル) — 1, 2—ジヒドロピリジン一 2 _ オン、 3_ (2—シァノフエニル） 一5— (2—ピリジル） 一 1— (4—メチ ルチオフエニル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2—シァノ フエニル） _5— （2—ピリジル） 一 1— (4—メチルスルホニルフエニル） — 1, 2—ジヒドロピリジン一 2 _オン、 3— (2—シァノフエニル) —5—
(2—ホルミルチオフェン— 3—ィル） 一 1一フエ二ルー 1， 2—ジヒドロピ リジン一 2—オン、 3― (2—シァノフエニル） - 5 - (2—ジェチルァミノ メチルチオフェン一 3—ィル） 一 1 _フエニル一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3 - (2—シァノフエニル) - 5 - (2—ヒドロキシメチルチオフ ェン一 3—ィル） 一 1—フエニル一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2_オン、 3 一 （2—シァノフエニル） 一5— （2—ピリジル） 一 1 _ベンジルー 1， 2— ジヒドロピリジン一 2—オン、' 3 - (2—シァノフエニル） 一 5— （2—ピリ ジル） 一 1 _ (3—ピリジル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3_
(2—シァノフエニル） 一5—フエ二ルー 1一 （2—ピリジル） 一1, 2—ジ ヒドロピリジン一 2—オン、 3_ (2—シァノフエニル） 一 1, 5—ジフエ二 ル一 1, 2—ジヒドロピリジン _ 2—オン、 3— (2—シァノフエニル） 一 5 ― (2—メトキシフエニル） 一 1—フエニル一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2 一オン、 3— （2—シァノフエニル） 一 5— （3, 4—ジメトキシフエ二ル） 一 1—フエ二ルー 1, 2—ジヒドロピリジン一2—オン、 3— （2—シァノフ ェニル） 一 5— (チォフェン一 3—^ fル） 一 1—フエ二ルー 1, 2—ジヒドロ ピリジン一 2—オン、 3— （2—シァノフエニル） 一 5— （2—フルオロフェ ニル） 一 1—フエ二ルー 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3_ (2—シ ァノフエニル） 一 5— （チォフェン一 2—ィル） 一 1—フエ二ルー 1, 2—ジ ヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2—シァノフエニル） 一5— (3—フルフ リル） ー 1一フエニル一 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— (2—シ ァノフエニル） 一 5— (2—フルフリル） 一 1一フエ二ルー 1， 2—ジヒドロ ピリジン一 2—オン、 3— (2—クロ口フエニル） 一 5— (2—ピリジル） 一 1一フエニル _ 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— (2—メトキシカ ルポニルフエニル） —5— （2—ピリジル） 一 1一フエ二ルー 1， 2—ジヒド 口ピリジン一 2—オン、 3—フエ二ルー 5— (2—ピリジル） 一 1—フエニル - 1, 2—ジヒドロピリジン一2—オン、 3— （2—フルオロフェニル） 一 5 ― (2—ピリジル） 一 1 フエ二ルー 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2—クロ口フエニル） 一5— (2—ピリジル） 一1— (3—メトキシフ ェニル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— (2—フルオロー 3— ピリジル） 一 5— （2—ピリジル） 一 1—フエ二ルー 1， 2—ジヒドロピリジ ンー 2—オン、 3— （4—メトキシ—3—ピリジル） 一5— (2—ピリジル） 一 1一フエニル一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2—フルォロ —3—ピリジル） 一5— (2—ピリジル） 一 1 _ (3—メトキシフエ二ル） 一 1, 2—ジヒドロピリジンー2—オン、 3— ( 2一フルオロー 3—ピリジル) —5— (2—ピリジル） 一 1— (3—フルオロフェニル） 一 1, 2—ジヒドロ ピリジン一 2—オン、 3— （2—シァノフエニル） 一 5— (2—ピリジル） 一 1 - (4—フルオロフェニル） 一 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— (2—シァノフエニル） 一 5— (2—ピリジル） 一 1 _ (3—フルオロフェニ ル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2 _オン、 3— (2—シァノフエニル） - 5— （2—ピリジル） 一 1— (4—メトキシフエニル） 一 1, 2—ジヒドロピ リジン一 2—オン、 3— （2—シァノフエニル） 一5— (2—ピリジル） 一 1 一 （3—メトキシフエ二ル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3—フ ェニルー 5— (2—ピリジル） — 1— (3—フルオロフェニル） 一 1， 2—ジ ヒドロピリジン一 2—オン、 3— (2—クロ口フエニル） _5— （2—ピリジ ル） 一 1— (4一フルオロフェニル） 一 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3 - (2—シァノフエニル） 一5— (2—ピリジル） 一 1一 （4—ホルミルフ ェニル） 一1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2—シァノフエニル） 一 5— （2—ピリジル） — 1— (2—ホルミルフエニル） 一 1, 2—ジヒドロ ピリジン一 2—オン、 3— (2—シァノフエニル） 一 5— (2—ピリジル） 一 1一 （3—クロ口フエニル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2_オン、 3— (2 —シァノフエ二ル） 一 5— （2—ピリジル） 一 1— (3—トルィル） 一 1, 2 —ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2—シァノフエニル） 一 5— （2—ピ リジル） 一 1— (3—トリフルォロメチルフエニル） _ 1， 2—ジヒドロピリ ジン一 2—オン、 3— （2—シァノフエニル） _5— （2—ピリジル） ー 1一
(チォフェン一 3—ィル） 一 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— (2 —シァノフエニル） _5— （2—ピリジル） 一 1— (3—フルフリル） 一 1， 2—ジヒドロピリジン一 2 _オン、 3— (2—シァノフエニル） 一5— (2 - ピリジル） 一 1一 （4—トルィル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3一 (2—シァノフエニル) ― 5 - (2—ピリジル） 一 1— (4—トリフルォ ロメチルフエニル) — 1, 2—ジヒドロピリジン _ 2—オン、 3一 (2—シァ ノフエニル） 一 5— (2—ピリジル） 一 1一 （2—メトキシピリジン _ 5—ィ ル） 一1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— (2—シァノフエニル） 一 5 - (2—ピリジル） 一 1— (ピリミジン一 5—ィル） ー 1， 2—ジヒドロピ リジン一 2—オン、 3— (2—シァノフエニル） 一 5— (2—ピリジル） 一 1 - (3—べンジルォキシメチルピリジン一 5—ィル） — 1, 2—ジヒドロピリ ジン一 2—オン、 3— （2—シァノフエニル） 一5— (2—ピリジル） 一 1—
(2—ェチルチオピリジン一 5—ィル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—才 ン、 3 (2—シァノフエニル） 一 5— (2—ピリジル） 一 1— (4一ピリジ ル） - 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3 - (2—シァノフエニル） - 5 - (2—ピリジル） 一 1一 （3—メ—トキシピリジン— 5—^ Γル） 一 1, 2— ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2—シァノフエニル） 一 5_ (2—ピリ ジル） 一 1— (2—クロ口ピリジン一 5—ィル） 一 1， 2—ジヒドロピリジン —2—オン、 3— (2—シァノフエニル) 一 5— (2—ピリジル） 一 1— (2 一フルォロピリジン一 5—ィル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2 _オン、 3 - (2—シァノフエニル） 一 5— (2—ピリジル） 一 1— (2—メトキシフエ ニル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2 _オン、 3_フエ二ルー 5— (2—ピ リジル） 一 1一 （3—ピリジル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3 ― (2—クロ口フエニル） 一5— （2—ピリジル） 一1— (3—ピリジル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— (チォフェン一 3—ィル） 一 5—
(2—ピリジル） 一 1— (3—ピリジル） 一 1， 2—ジヒドロピリジン一 2— オン、 3— (2， 6—ジメチルフエニル） 一 5— （2—ピリジル） _ 1ー （3 一ピリジル） 一 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3_ (2—シァノチォ フェン一 3—ィル） 一 5— （2—ピリジル） 一 1— (3—ピリジル） 一 1， 2 —ジヒドロピリジン一 2—オン、 3_ (2—フルオロー 3—ピリジル） 一 5—
(2—ピリジル） 一 1一 （3—ピリジル） 一 1， 2—ジヒドロピリジン一 2— オン、 3— （2—クロ口フエニル） 一5— (2—ピリジル） 一 1— (3—ヒド ロキシフエニル） 一 1， 2—ジヒドロピリジン _ 2—オン、 3— （2—クロ口 フエニル） 一 5— (2—ピリジル） 一1— (3—ジメチルアミノエトキシフエ ニル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2—クロ口フエニル） - 5 - (2—ピリジル） 一 1一 （3—ジメチルァミノプロピルォキシフエニル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— (2—シァノフエニル） 一 5—
(2—ピリジル） 一 1一 （2—ヒドロキシメチルフエニル） — 1, 2—ジヒド 口ピリジン一 2—オン、 3— (2—シァノフエニル) - 5 - (2—ピリジル） — 1— (4一シァノメチルフエニル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3 - (2—シァノフエニル） 一 5— （2—ピリジル） 一 1— (2—シァノメチ ルフエニル） 一 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— (2—シァノフエ ニル） 一 5— （6—ジェチルアミノメチルー 2 _ピリジル） _ 1一フエ二ルー 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2—シァノフエニル） 一 1—フ ェニルー 5— （2—ピリミジル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3 - (2—ヒドロキシピリジン一 6—ィル） 一 1一フエ二ルー 5— （2—ピリジ ル） 一1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 1一 （2—ァミノべンゾチアゾ 一ルー 6—ィル） 一3— (2—シァノフエニル） _5— （2—ピリジル） 一 1，
2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2—シァノフエニル） 一5— (2 - ピリジル） 一 1— (1—ベンジルー 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 5—ィル） _ 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— [2— （5—メチル 一 1， 2, 4一ォキサジァゾール— 3—ィル） フエニル] — 1一フエニル _ 5 一 （2—ピリジル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— (2—シァ ノフエニル） 一 5— (6—メチルピリジン一 2—ィル） 一 1一フエニル一 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2—シァノフエニル） ー5— （5— メチルピリジン一 2—ィル） 一 1—フエ二ルー 1， 2—ジヒドロピリジン一 2 —オン、 3— (2—シァノフエニル） 一 5— (3—ヒドロキシピリジン一 2— ィル） — 1一フエ二ルー 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— (2—シ ァノフエニル） 一 1 _フエニル一5— (2—チアゾィル） 一 1, 2—ジヒドロ ピリジン一 2—オン、 3— (2—シァノフエニル） 一 5— (2—メトキシピリ ジン一 6 Γル） 一 1—フエ二ルー 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 1 一 （4—ァミノフエニル） 一3— (2—シァノフエニル） ー5— （2—ピリジ ル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 1— (3—ァミノフエニル） 一
3一 (2—シァノフエニル） - 5 - (2—ピリミジル） 一 1, 2—ジヒドロピ リジン一 2—オン、 3— (2—シァノフエニル） 一 5— （2—ピリジル） 一 1 ― (2—ァミノトルエン一 4一^ Γル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3 - (2—シァノフエニル） - 1 - [3 - (ジメチルアミノエトキシ) フエ二 ル] -5- (2—ピリジル） 一 1， 2—ジヒドロピリジン一 2一オン、 3— （2 一シァノフエニル） 一 1— [3— （ピベリジノエトキシ） フエニル] —5— （2 一ピリジル） 一 1， 2—ジヒドロピリジンー2—オン、 3— (2—シァノフエ ニル） 一 1— [3— (ピロリジノエトキシ） フエニル] 一 5— (2—ピリジル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2 _オン、 3— (2—シァノフエニル) — 1—
[3— (ジイソプロピルアミノエトキシ） フエニル] —5— （2—ピリジル） — 1, 2—ジヒドロピリジン _ 2—オン、 3— （2—シァノフエニル） ー 1一 [3— (4—ピベリジノブチル一 1—ォキシ） フエニル] 一 5— （2—ピリジ ル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2二オン、 3— （2—シァノフエニル） 一
1— (4—ニトロフエニル） 一5— (2—ピリジル） 一 1， 2—ジヒドロピリ ジン— 2—オン、 1一フエニル— 5— (2—ピリジル） 一3— (2—チアゾィ ル） - 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— (2—シァノフエニル） 一
1一 （3—ピリジル） 一 5— （2—ピリミジル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン 一 2—オン、 3 _ (2 _フルォロピリジン一 3—ィル） 一 1一フエニル一 5—
(2—ピリミジル） 一 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3_ (2—シァ ノピリジン一 3—ィル） 一 1—フエ二ルー 5 _ (2—ピリミジル） 一 1, 2— ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— (2—シァノフエニル） 一 1— (3—ニト 口フエニル） 一 5— (2—ピリミジル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—ォ ン、 3— (2—ニトロフエニル） - 1—フエ二ルー 5 - (2—ピリジル） 一 1，
2—ジヒドロピリジン— 2—オン、 3— （2—ホルミルチオフェン— 3—ィル） —5— (2—ピリジル） — 1—フエニル一 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—ォ ン、 3— (2—シァノフエニル) —5— (2—ピリジル） ― 1一 (2—ナフチ ル） 一 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3― (2—シァノフエニル） ― 5 - (2—ピリジル） — 1— (1—ナフチル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2一オン、 5一 (2—ァミノピリジン一 6—ィル） - 3 - (2—シァノフエ二 ル） 一 1—フエ二ルー 1, 2—ジヒドロピリジン一？一オン、 5_ (2—プロ モピリジン一 6—ィル） 一3— (2—シァノフエニル） 一 1一フエニル一 1,
2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— （2—シァノフエニル） ー5— （2— モルフオリノビリジン一 6—ィル） 一 1一フエ二ルー 1, 2—ジヒドロピリジ ン一 2—オン、 3— (2—シァノフエニル） 一 1一 （3—ヒドロキシフエニル） —5— (2—ピリジル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— (2— シァノフエニル） 一 1— [3— （4ーピペリジノォキシ） ] フエ二ルー 5— (2 —ピリジル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン— 2 _オン、 1— [3— （N—ァセ チルピペリジン一 4—ィル一ォキシ） フエニル] — 3— (2—シァノフエニル） - 5 - (2—ピリジル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— (2 - シァノフエニル） 一 1一 {3— [1 - (メタンスルフ才ニル） ピぺリジン一 4 ーィル一ォキシ] フエ二ル} 一 5— (2—ピリジル） 一 1， 2—ジヒドロピリ ジン一 2—オン、 1一 [3— (N—メチルビペリジン一 4ーィルーォキシ） フ ェニル] _3— （2—シァノフエニル） 一5— (2—ピリジル） 一1， 2—ジ ヒドロピリジンー2—オン、 3— （6—クロロー 1 H—ベンズイミダゾ一ルー 2—ィル） 一5— (2—ピリジル） 一 1一フエ二ルー 1， 2—ジヒドロピリジ ン一 2—オン、 3— （2—シァノフエニル） 一 5— (2—ピリジル） 一 1一 （2 一二トロトルエン一 4一ィル） 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— (2—シァノチォフェン一 3 _ィル） 一 5— (2—ピリジル） 一1一フエニル 一 1, 2—ジヒドロピリジン一 2—オン、 3— [2— （5—才キサゾルイル） フエニル] —1一フエ二ルー 5— （2—ピリジル） 一1, 2—ジヒドロピリジ ンー 2—オン、 3— [2— （5—才キサゾルイル） チォフェン一 3—ィル] 一 1一フエ二ルー 5— (2—ピリジル） 一 1， 2—ジヒドロピリジン— 2—オン、 および、 3_ [ (2—エトキシカルボニル） ビニルチオフェン一 3—ィル] 一 5 - (2—ピリジル） 一 1—フエ二ルー 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—オン から選ばれるいずれか 1つの化合物である請求項 1記載の化合物もしくはその 塩またはそれらの水和物。
23. 式
Figure imgf000264_0001
〔式中、 A1 aおよび A3aはそれぞれ同一または相異なってそれぞれ置換基を有 していてもよい C 6_ 4芳香族炭化水素環式基または 5乃至 14員芳香族複素環 式基を示す。 〕 で表わされる化合物またはその塩を、 ハロゲン化反応に付する ことを特徴とする、 式
Figure imgf000265_0001
〔式中、 Alaおよび A3aはそれぞれ前記定義と同意義を示し； Wはハロゲン原 子を示す。 〕 で表わされる化合物またはその塩の製造法。
24. 式
(珊）
Figure imgf000265_0002
〔式中、 A3aはそれぞれ前記定義と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物また はその塩と、 式 AlaB (OH) 2 〔式中、 Alaはそれぞれ置換基を有していても よい C 6 _ 4芳香族炭化水素環式基または 5乃至 14員芳香族複素環式基を示 す。 〕 で表わされるボロン酸誘導体を、 銅化合物の存在下にてカップリングさ せることを特徴とする、 式
Figure imgf000265_0003
〔式中、 Alaおよび A3aはそれぞれ前記定義と同意義を示す。 〕 で表わされる 化合物またはその塩の製造方法。
25. 式
Figure imgf000265_0004
〔式中、 A3aは前記定義と同意義を示し； Z 3はアルコール水酸基の保護基を示 す。 〕 で表わされる化合物またはその塩を脱保護反応に付することにより製造 した前記一般式 (VIII) で表わされる化合物またはその塩と、 式 AlaB (OH) 2 〔式中、 Alaは前記定義と同意義を示す。 〕 で表わされるボロン酸誘導体を、 銅化合物の存在下にて力ップリングさせることを特徴とする、 請求項 24記載 の製造法。
26. 式
(X)
、OZ ,3J
〔式中、 Z 3は前記定義と同意義を示す。 〕 で表わされるボロン酸誘導体または その塩と、 式 A3a— Z1 〔式中、 A3aは前記定義と同意義を示し； Z1はハロゲ ン原子を示す。 〕 で表わされる化合物またはその塩をパラジウム触媒存在化に てカップリング反応に付することにより製造した前記一般式 （IX) で表わされ る化合物またはその塩を、 脱保護反応に付することにより、 前記一般式 （VIII) で表わされる化合物またはその塩を製造し、 次いで、 該化合物 （VIII) または その塩と、 式 AlaB (OH) 2 〔式中、 A 1 aは前記定義と同意義を示す。 〕 で表 わされるボロン酸誘導体を銅化合物の存在下にて力ップリングさせることを特 徴とする、 請求項 24記載の製造法。
27. 式
Figure imgf000266_0001
〔式中、 Z 3は前記定義と同意義を示し； Wはハロゲン原子を示す。 〕 で表わさ れる化合物またはその塩と、 卜リメトキシポランを塩基存在化にて反応させる ことにより前記一般式 （X) で表わされる化合物またはその塩を製造し、 次い で、 該化合物 （X) またはその塩と、 式 A3a— Z1 〔式中、 A3aおよび Z1は前 記定義と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物またはその塩をパラジウム触媒 存在化にてカップリング反応に付して、 前記一般式 （IX) で表わされる化合物 またはその塩を製造し、 更に、 該化合物 （IX) またはその塩を脱保護反応に付 して、 前記一般式 （VIII) で表わされる化合物またはその塩を製造し、 最後に、 該化合物 （VHI) と、 式 AlaB (OH) 2 〔式中、 Alaは前記定義と同意義を示 す。 〕 で表わされるボロン酸誘導体を銅化合物の存在下にてカップリングさせ ることを特徴とする、 請求項 2 4記載の製造法。
Δ 8 . (XI I)
Figure imgf000267_0001
〔式中、 W'および W" は同一または相異なってハロゲン原子を示す。 〕 で表わ される化合物またはその塩と、 式 Z 3 OM 〔式中、 Z 3は前記定義と同意義を示 し； Mはアルカリ金属原子を示す。 〕 で表わされる化合物を反応させることに より製造した、 前記一般式 （XI) で表わされる化合物またはその塩と、 トリメ トキシポランを塩基存在化にて反応させることにより前記一般式 （X) で表わ される化合物またはその塩を製造し、 次いで、 該化合物 （X) またはその塩と、 式 A 3 a— Z 1 〔式中、 A3 aおよび Z 1は前記定義と同意義を示す。 〕 で表わされ る化合物またはその塩をパラジウム触媒存在化にてカップリング反応に付して、 前記一般式 （IX) で表わされる化合物またはその塩を製造し、 更に、 該化合物
(IX) またはその塩を脱保護反応に付して、 前記一般式 （VIII) で表わされる 化合物またはその塩を製造し、 最後に、 該化合物 （VIII) と、 式 A l a B (O H) 2 〔式中、 A 1 aは前記定義と同意義を示す。 〕 で表わされるボロン酸誘導体を銅 化合物の存在下にてカップリングさせることを特徴とする、 請求項 2 4記載の
2 9 . 請求項 2 4乃至 2 8のいずれか 1項に記載の製造法により製造した前 記一般式 （VI) で表わされる化合物またはその塩を、 ハロゲン化反応に付する ことを特徴とする、 請求項 2 3記載の製造法。
3 0 . Wが臭素原子またはヨウ素原子である請求項 2 3または 2 9記載の製 造法。
3 1 . 化合物 （VII) またはその塩を製造するためのハロゲン化反応が、 （1) N—プロモスクシンイミドもしくは酢酸—臭素を用いる臭素化反応、または、（2) N—ョードスクシンイミドもしくはヨウ素を用いるヨウ素化反応である請求項 2 3または 2 9記載の製造法。
3 2 . 化合物 （VII) またはその塩を製造するためのハロゲン化反応を、 N， N—ジメチルホルムアミドを溶媒として行うことを特徴とする、 請求項 2 3ま たは 2 9記載の製造法。
3 3 . A l aおよび A3 aがそれぞれ同一または相異なって置換基を有していて もよいフエニル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ビラジル 基、 チェニル基、 チアゾリル基、 フリル基、 ナフチル基、 キノリル基、 イソキ ノリル基、 インドリル基、 ベンズイミダゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベン ゾォキサゾリル基、 イミダゾピリジル基またはカルパゾリル基である請求項 2 3または 2 9記載の製造法。
3 4. A l aおよび A3 aがそれぞれ同一または相異なって置換基を有していて もよいフエニル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジェル基、 ビラジル 基、 チェニル基、 チアゾリル基、 フリル基、 ナフチル基、 キノリル基、 イソキ ノリル基、 インドリル基、 ベンズイミダゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベン ゾォキサゾリル基、 イミダゾピリジル基またはカルバゾリル基である請求項 2 4乃至 2 8のいずれか 1項に記載の製造法。
3 5 . 化合物 （VIII) またはその塩を用いるカップリング反応に用いる銅化 合物が、 酢酸銅またはジー —ヒドロキソ—ビス [ (N， N, Ν， ， N， —テ トラメチルエチレンジァミン） 銅 （II) ] クロライドである請求項 2 4乃至 2 9 のいずれか 1項に記載の製造法。
3 6 . 化合物 （νΐΠ) またはその塩を用いるカップリング反応を塩基の存在 化で行うことを特徴とする、 請求項 2 4乃至 2 9のいずれか 1項に記載の製造 法。
3 7 . 塩基がトリェチルァミン、 ピリジンまたはテトラメチルエチレンジァ ミンである請求項 3 6記載の製造法。
3 8 . 化合物 （VIII) またはその塩を用いるカップリング反応を、 Ν, Ν— ジメチルホルムアミドを溶媒として行うことを特徴とする、 請求項 2 4乃至 2 9のいずれか 1項に記載の製造法。
3 9 . Z 3が アルキル基またはァラルキル基である請求項 2 5乃至 2 9 のいずれか 1項に記載の製造法。
4 0 . 化合物 （IX) またはその塩の脱保護反応を、 酸の存在化にて行うこと を特徴とする、 請求項 2 5乃至 2 9記載の製造法
4 1 . 酸が塩酸である請求項 4 0記載の製造法。
4 2 . 化合物 （X) またはその塩を用いるカップリング反応における触媒が、 酢酸パラジウムおよびトリフエニルホスフィンであることを特徴とする、 請求 項 2 6乃至 2 9記載の製造法。
4 3 . 化合物 （X) またはその塩を用いるカップリング反応を、 塩基の存在 下にて行うことを特徴とする、 請求項 2 6乃至 2 9記載の製造法。
4 4. 塩基が炭酸セシウム、 炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである請求 項 4 3記載の製造法。
4 5 . Wが臭素原子である請求項 2 7乃至 2 9のいずれか 1項に記載の製造 法。
4 6 . 化合物 （XI) またはその塩と、 トリメトキシボランの反応において用 いる塩基が、 n—ブチルリチウムである、 請求項 2 7乃至 2 9記載の製造法。
4 7 . W および W"が臭素原子である請求項 2 8または 2 9記載の製造法。
4 8 . 式 Z 3 OMで表わされる化合物がナトリウムメトキシドまたはナトリウ ムエトキシドである請求項 2 8または 2 9記載の製造法。
4 9 . 式
Figure imgf000269_0001
〔式中、 D環は置換基を有していてもよいピリジン環を示し； E環は置換基を 有していてもよいベンゼン環を示す。 〕 で表わされる化合物またはその塩を、 八ロゲン化反応に付することを特徴とする、 式
Figure imgf000270_0001
〔式中、 D環、 E環および Wはそれぞれ前記定義と同意義を示す。 〕 で表わさ れる化合物またはその塩の製造法。
5 0 . 式
Figure imgf000270_0002
〔式中、 D環は前記定義と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物またはその塩 と、 式 P h B (OH) 2 〔式中、 P hは置換基を有していてもよいフエ二ル基を 示す。 〕 で表わされるボロン酸誘導体を、 銅化合物の存在下にてカップリング させることを特徴とする、 式
Figure imgf000270_0003
〔式中、 D環および E環はそれぞれ前記定義と同意義を示す。 〕 で表わされる 化合物またはその塩の製造法。
5 1 . 式
Figure imgf000270_0004
〔式中、 B環および Z 3は前記定義と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物また はその塩を脱保護反応に付することにより製造した、 前記一般式 （VIII) 'で表 わされる化合物またはその塩と、 式 P h B (O H) 2 〔式中、 P hは前記定義と 同意義を示す。 〕 で表わされるボロン酸誘導体を銅化合物の存在下にてカップ リングさせることを特徴とする、 請求項 5 0記載の製造法。
5 2 . 式
Figure imgf000271_0001
〔式中、 Z 3は前記定義と同意義を示す。 〕 で表わされるボロン酸誘導体または その塩と、 置換基を有していてもよい 2—ハロゲノピリジンまたはその塩をパ ラジウム触媒存在化にて力ップリング反応に付することにより製造した、 前記 —般式 （IX) 'で表わされる化合物またはその塩を、 脱保護反応に付することに より、 前記一般式 （VHI) 'で表わされる化合物またはその塩を製造し、 次いで、 該化合物 （VHI) 'またはその塩と、 式 P h B (OH) 2 〔式中、 P hは前記定義 と同意義を示す。 〕 で表わされるボロン酸誘導体を銅化合物の存在下にてカツ プリングさせることを特徴とする、 請求項 5 0記載の製造法。
5 3 . 式
Figure imgf000271_0002
〔式中、 Z 3は前記定義と同意義を示し； W'はハロゲン原子を示す。〕 で表わさ れる化合物またはその塩と、 トリメトキシポランを塩基存在化にて反応させて、 前記一般式 （X) で表わされる化合物またはその塩を製造し、 次いで、 該化合 物 （X) またはその塩と、 置換基を有していてもよい 2—ハロゲノピリジンま たはその塩をパラジウム触媒存在化にてカツプリング反応に付して、 前記一般 式 （IX) 'で表わされる化合物またはその塩を製造し、 更に、 該化合物 （IX) ' またはその塩を脱保護反応に付して、 前記一般式 （VIII) 'で表わされる化合物 またはその塩を製造し、 最後に、 該化合物 （VIII) 'と、 式 P h B (OH) 2 〔式 中、 P hは前記定義と同意義を示す。 〕 で表わされるボロン酸誘導体を銅化合 物の存在下にてカップリングさせることを特徴とする、 請求項 5 0記載の製造 法。
5 4. 式
Figure imgf000272_0001
〔式中、 W'および W" は同一または相異なってハロゲン原子を示す。 〕 で表わ される化合物またはその塩と、 式 Z 3〇M 〔式中、 Z 3および Mは前記定義と同 意義を示す。 〕 で表わされる化合物を反応させることにより製造した、 前記一 般式 （XI) で表わされる化合物またはその塩と、 トリメトキシポランを塩基存 在化にて反応させて、 前記一般式 （X) で表わされる化合物またはその塩を製 造し、 次いで、 該化合物 （X) またはその塩と、 置換基を有していてもよい 2 —ハロゲノピリジンまたはその塩をパラジゥム触媒存在化にてカツプリング反 応に付して、 前記一般式 （IX) 'で表わされる化合物またはその塩を製造し、 更 に、 該化合物 （IX) 'またはその塩を脱保護反応に付して、 前記一般式 （VIII) ' で表わされる化合物またはその塩を製造し、 最後に、 該化合物 （VIII) 'と、 式 P h B (OH) 2 〔式中、 P hは前記定義と同意義を示す。 〕 で表わされるポロ ン酸誘導体を銅化合物の存在下にてカップリングさせることを特徴とする、 請 求項 5 0記載の製造法。
5 5 . 請求項 2 9乃至 3 2のいずれか 1項に記載の製造法により製造した前 記一般式 （VI) 'で表わされる化合物またはその塩を、 ハロゲン化反応に付する ことを特徴とする、 請求項 2 5記載の製造法。
5 6 . Wが臭素原子またはヨウ素原子である請求項 4 9または 5 5記載の製 造法。
5 7 . 化合物 （νΐΐΓまたはその塩を製造するためのハロゲン化反応が、 （1) Ν—プロモスクシンイミドもしくは酢酸一臭素を用いる臭素化反応、または、（2) Ν—ョ一ドスクシンイミドもしくはヨウ素を用いるヨウ素化反応である請求項 4 9または 5 5記載の製造法。
5 8 . 化合物 （VII) またはその塩を製造するためのハロゲン化反応を、 N, N—ジメチルホルムアミドを溶媒として行うことを特徴とする、 請求項 4 9ま たは 5 5記載の製造法。
5 9 . A 1 aおよび A 3 aがそれぞれ同一または相異なって置換基を有していて もよいフエニル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ピラジ二 ル基、 チェニル基、 チアゾリル基、 フリル基、 ナフチル基、 キノリル基、 イソ キノリル基、 インドリル基、 ベンズイミダゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベ ンゾォキサゾリル基、 イミダゾピリジル基または力ルバゾリル基である請求項
4 9または 5 5記載の製造法。
6 0 . A 1 aおよび A 3 aがそれぞれ同一または相異なって置換基を有していて もよいフエニル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ピラジ二 ル基、 チェニル基、 チアゾリル基、 フリル基、 ナフチル基、 キノリル基、 イソ キノリル基、 インドリル基、 ベンズイミダゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベ ンゾォキサゾリル基、 イミダゾピリジル基またはカルバゾリル基である請求項
5 0乃至 5 4のいずれか 1.項に記載の製造法。
6 1 . 化合物 （VIII) またはその塩を用いるカップリング反応に用いる銅化 合物が、 酢酸銅またはジー —ヒドロキソ—ビス [ (N, N, Ν ' , N， ーテ トラメチルエチレンジァミン） 銅 （II) ] クロライドである請求項 5 0乃至 5 5 のいずれか 1項に記載の製造法。
6 2 . 化合物 （Vin) またはその塩を用いるカップリング反応を塩基の存在 化で行うことを特徴とする、 請求項 5 0乃至 5 5のいずれか 1項に記載の製造 法。
6 3 . 塩基がトリェチルァミン、 ピリジンまたはテトラメチルエチレンジァ ミンである請求項 6 2記載の製造法。
6 4. 化合物 （VHI) またはその塩を用いるカップリング反応を、 Ν， Ν— ジメチルホルムアミドを溶媒として行うことを特徴とする、 請求項 5 0乃至 5 5のいずれか 1項に記載の製造法。
6 5 . Z 3が アルキル基またはァラルキル基である請求項 5 1乃至 5 5 のいずれか 1項に記載の製造法。
6 6 . 化合物 （IX) またはその塩の脱保護反応を、 酸の存在化にて行うこと を特徴とする、 請求項 5 1乃至 5 5記載の製造法。
6 7 . 酸が塩酸である請求項 6 6記載の製造法。
6 8 . 化合物 （X) またはその塩を用いるカップリング反応における触媒が、 酢酸パラジウムおよびトリフエニルホスフィンであることを特徵とする、 請求 項 5 2乃至 5 5記載の製造法。
6 9 . 化合物 （X) またはその塩を用いるカップリング反応を、 塩基の存在 下にて行うことを特徴とする、 請求項 5 2乃至 5 5記載の製造法。
7 0 . 塩基が炭酸セシウム、 炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである請求 項 6 9記載の製造法。
7 1 . W'が臭素原子である請求項 5 3乃至 5 5のいずれか 1項に記載の製造 法。
7 2 . 化合物 （XI) またはその塩と、 トリメトキシポランの反応において用 いる塩基が、 n—ブチルリチウムである、 請求項 5 3乃至 5 5記載の製造法。
7 3 . W および W"が臭素原子である請求項 5 4または 5 5記載の製造法。
7 4. 式 Z 3 OMで表わされる化合物がナトリウムメトキシドまたはナトリウ ムェ卜キシドである請求項 5 4または 5 5記載の製造法。
7 5 . 置換基を有していてもよい 2—ハロゲノピリジンが、 置換基を有して いてもよい 2—プロモピリジンである、 請求項 5 2乃至 5 5のいずれか 1項に 記載の製造法。
7 6 . 下記式で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
Figure imgf000274_0001
式中、 A 1 aおよび A 3 aはそれぞれ同一または相異なってそれぞれ置換基を有し ていてもよい C6_14芳香族炭化水素環式基または 5乃至 14員芳香族複素環式 基を示し； Rは水素原子またはハロゲン原子を示す。
77. A1 aおよび A3aがそれぞれ同一または相異なってそれぞれ置換基を有 していてもよいフエニル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ビラジニル基、 チェニル基、 チアゾリル基、 フリル基、 ナフチル基、 キノリル 基、 イソキノリル基、 インドリル基、 ベンズイミダゾリル基、 ベンゾチアゾリ ル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ィミダゾピリジル基または力ルバゾリル基であ る請求項 76記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
78. Alaおよび A3aがそれぞれ同一または相異なってそれぞれ置換基を有 していてもよいフエニル基、 ピリジル基、 ピリミジニル基、 チェニル基または フリル基である請求項 76記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
79. Rが水素原子または臭素原子である請求項 76記載の化合物もしくは その塩またはそれらの水和物。
80. 下記式で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含 有してなる医薬組成物。
Figure imgf000275_0001
式中、 Qは NH、 Oまたは Sを示し； R1 R2、 R3、 R4および R5は同一また は相異なって水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基または式— X— A (式 中、 Xは単結合、 置換基を有していてもよい アルキレン基、 置換基を有し ていてもよい C2— 6アルケニレン基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキニ レン基、 一〇_、 一 S—、 一 CO—、 -SO-, — S02—、 -N (R6) ―、 -N (R7) -CO-, — CO - N (R8) 一、 一 N (R9) — CH2—、 一 CH2 — N (R10) 一、 — CH2— CO—、 — CO— CH2_、 _N (R11) — S (O)
S (O) n-N (R1122)、 CH -S (O) S (O) 。一 C H2—、 — CH2_0—、 — O - CH2_、 — N (R13) — CO— N (R14) 一 または— N ( 15) -CS-N (R16) - (式中、 R6、 R7、 R8、 R9、 R1 o、 R11 R12、 R13、 R14、 R 15および R 16は水素原子、 （： 6アルキル基 または (^— 6アルコキシ基を示し； m、 n、 pおよび Qはそれぞれ独立に整数 0、 1または 2を示す） を示し； Aはそれぞれ置換基を有していてもよい C3_8シク 口アルキル基、 C3— 8シクロアルケニル基、 5乃至 14員非芳香族複素環式基、 C6_14芳香族炭化水素環式基または 5乃至 14員芳香族複素環式基を示す） で 表わされる基を示す；但し、 R1 R2、 R3、 R4および R5のうち 3つの基は常 に同一または相異なって一 X— Aを示し、 残る 2つの基は常に水素原子、 ハロ ゲン原子または C卜6アルキル基を示す。
81. a—アミノー 3—ヒドロキシー 5 _メチル一4—イソキサゾ一ルプロ ピオン酸 （以下、 「AMPA」 という。 ） 受容体および Zまたはカイニン酸受 容体の阻害剤である請求項 80記載の医薬組成物。
82. AMP A受容体阻害剤である請求項 80記載の医薬組成物。
83. カイニン寧受容体阻害剤である請求項 80記載の医薬組成物。
84. AMPA受容体またはカイニン酸受容体が関与する疾患の治療剤また は予防剤である請求項 80記載の医薬組成物。
85. カイニン酸受容体が関与する疾患の治療剤または予防剤である請求項 80記載の医薬組成物。
86. 急性神経変性疾患の治療剤または予防剤である請求項 80記載の医薬 組成物。
87. 脳血管障害急性期、 頭部外傷、 脊髄損傷、 低酸素による神経障害また は低血糖による神経障害の治療剤または予防剤である請求項 80記載の医薬組 成物。
88. 慢性神経変性疾患の治療剤または予防剤である請求項 80記載の医薬 組成物。
89. アルツハイマー病、 パーキンソン病、 ハンチントン舞踏病、 筋萎縮性 側索硬化症または脊髄小脳変性症の治療剤または予防剤である請求項 80記載 の医薬組成物。
9 0 . てんかん、 肝性脳症、 末梢神経障害、 パーキンソン症候群、 痙性麻痺、 痛み、 神経痛、 精神分裂病、 不安、 薬物依存症、 嘔気、 嘔吐、 排尿障害、 緑内 障による視力障害、 抗生物質による聴覚障害または食中毒の治療剤または予防 剤である請求項 8 0記載の医薬組成物。
9 1 . 感染性脳脊髄炎、 脳血管性痴呆、 髄膜炎による痴呆または神経症状の 治療剤または予防剤である請求項 8 0記載の医薬組成物。
9 2 . 感染性脳脊髄炎が H I V性脳脊髄炎である請求項 9 1記載の医薬組成物。
9 3 . 脱髄性疾患の治療剤または予防剤である請求項 8 0記載の医薬組成物。
9 4. 脱髄性疾患が脳炎、 急性散在性脳脊髄炎、 多発性硬化症、 急性多発性 根神経炎、 ギラン-バレー症候群、 慢性炎症性脱髄性多発神経障害、
Marchifava-Bignami^, 中心性橋延髄崩壊症、 視神経脊髄炎、 デビック病、 バ 口病、 H I V性ミエ口パシー、 HT L V性ミエ口パシー、 進行性多巣性白質脳 症または二次性脱髄性疾患である請求項 9 3記載の医薬組成物。
9 5 . 二次性脱髄性疾患が C N Sエリテマ！ ^一デス、 結節性多発動脈炎、 シ エーダレン症候群、 サルコィドーシスまたは乖離性脳血管炎である請求項 9 4 記載の医薬組成物。
9 6 . 式 （I ) で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の 薬理学上有効量を患者に投与することにより、 AM P A受容体またはカイニン 酸受容体が関与する疾患を予防または治療する方法。
9 7 . 疾患が、 急性神経変性疾患、 脳血管障害急性期、 頭部外傷、 脊髄損傷、 低酸素による神経障害、 低血糖による神経障害、 慢性神経変性疾患、 アルッハ イマ一病, パーキンソン病、 ハンチントン舞踏病、 筋萎縮性側索硬化症、 脊髄 小脳変性症、 てんかん、 肝性脳症、 末梢神経障害、 パーキンソン症候群、 痙性 麻痺、 痛み、 神経痛、 精神分裂病、 不安、 薬物依存症、 嘔気、 嘔吐、 排尿障害、 緑内障による視力障害、 抗生物質による聴覚障害、 食中毒、 HIV性脳脊髄炎を含 む感染性脳脊髄炎、 脳血管性痴呆、 髄膜炎による痴呆または神経症状、 または 脳炎；急性散在性脳脊髄炎；多発性硬化症；急性多発性根神経炎；ギラン-バレ —症候群；慢性炎症性脱髄性多発神経障害； Marchifava-Bignami病；中心性橋 延髄崩壊症；視神経脊髄炎；デビック病；バロ病； H I V性ミエ口パシー； H T L V性ミエ口パシー；進行性多巣性白質脳症； C N Sエリテマトーデス .結 節性多発動脈炎 ·シエーダレン症候群 ·サルコィドーシス ·乖離性脳血管炎等 の二次性脱髄性疾患を含む脱髄性疾患である請求項 9 6に記載した方法。
9 8 . 式 （I ) で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を AM P A受容体またはカイニン酸受容体が関与する疾患の治療剤または予防剤 を製造するために用いる用途。
9 9 . 疾患が、 急性神経変性疾患、 脳血管障害急性期、 頭部外傷、 脊髄損傷、 低酸素による神経障害、 低血糖による神経障害、 慢性神経変性疾患、 アルッハ イマ一病、 パーキンソン病、 ハンチントン舞踏病、 筋萎縮性側索硬化症、 脊髄 小脳変性症、 てんかん、 肝性脳症、 末梢神経障害、 パーキンソン症候群、 痙性 麻痺、 痛み、 神経痛、 精神分裂病、 不安、 薬物依存症、 嘔気、 嘔吐、 排尿障害、 緑内障による視力障害、 抗生物質による聴覚障害、 食中毒、 HIV性脳脊髄炎を含 む感染性脳脊髄炎、 脳血管性痴呆、 髄膜炎による痴呆または神経症状、 または 脳炎；急性散在性脳脊髄炎；多発性硬化症；急性多発性根神経炎；ギラン-バレ 一症候群；慢性炎症性脱髄性多発神経障害； Marchifava-Bignami病；中心性橋 延髄崩壊症；視神経脊髄炎；デビック病；バロ病； H I V性ミエ口パシー； H T L V性ミエ口パシー；進行性多巣性白質脳症； C N Sエリテマトーデス ·結 節性多発動脈炎 ·シエーダレン症候群 ·サルコィドーシス ·乖離性脳血管炎等 の二次性脱髄性疾患を含む脱髄性疾患である請求項 9 8に記載した用途。
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