WO2001083481A1 - Derives d'imidazopyridine - Google Patents

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WO2001083481A1
WO2001083481A1 PCT/JP2001/003649 JP0103649W WO0183481A1 WO 2001083481 A1 WO2001083481 A1 WO 2001083481A1 JP 0103649 W JP0103649 W JP 0103649W WO 0183481 A1 WO0183481 A1 WO 0183481A1
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lower alkyl
group
ring
compound
aryl
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PCT/JP2001/003649
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French (fr)
Inventor
Masahiko Hayakawa
Hiroyuki Kaizawa
Ken-Ichi Kawaguchi
Koyo Matsuda
Noriko Ishikawa
Tomonobu Koizumi
Mayumi Yamano
Minoru Okada
Mitsuaki Ohta
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
Ludwig Institute For Cancer Research
Imperial Cancer Research Technology Ltd.
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical, particularly an imidazopyridine derivative useful as a phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) inhibitor and an anticancer agent.
  • PI3K phosphatidylinositol 3-kinase
  • Phosphatidylinositol (hereinafter referred to as “PI”) is one of the cell membrane phospholipids, but has been shown to play an important role in intracellular signal transduction.
  • PI (4,5) diphosphate (PI (4,5) P2) is decomposed by phospholipase C into diacylglycerol and inositol (1,4,5) triphosphate, and protein kinase It is well known that it causes the activation of mono-C and the mobilization of intracellular calcium [MJ Berridge et al., Nature, 312, 315, (1984), Y Nishizuka, Science, 225, 1365 (1984)].
  • PI3K was identified as an enzyme that phosphorylates the 3-position of the inositol ring of PIs [D Whitman et al., Nature, 332, 664 (1988)].
  • PI3K was initially thought to be a single enzyme. In recent years, it has become clear that there are multiple subtypes of PI3K, and they have been classified into the following three types according to in vitro substrate specificity (B Vanhaesebroeck, Trend in Biol. Sci., 22, 267, (1997) ].
  • Class I enzymes use PI, PI (4) P and PI (4,5) P2 as substrates, but PI (4,5) P2 is the best substrate in cells.
  • Class I enzymes are further classified into two (class la, lb) according to the activation mechanism.
  • class la is activated by the tyrosine kinase system and includes the pllO ⁇ , ⁇ 3 and pllO6 subtypes.
  • class lb contains the pllO subtype activated by the G protein-coupled receptor.
  • Class II enzymes use PI and PI (4) P as substrates, but not PI (4,5) P2.
  • This enzyme includes the PI3K C2a, C2i3, and C2 subtypes and is characterized by having a C2 region at the C-terminus, suggesting that the activity is controlled by calcium ions.
  • Class III enzymes use only PI as a substrate. The activation mechanism of this enzyme has not been elucidated. Each subtype has its own activity regulation mechanism, so it activates in response to its own stimulus Is believed to be
  • the class la subtype consists of an llOkDa catalytic subunit and an 85/55 kDa regulatory subunit.
  • the regulatory subunit has an SH2 domain and binds to a tyrosine residue phosphorylated by a growth factor receptor having tyrosine kinase activity or an oncogene product. As a result, it induces PI3K activity of the pllO catalytic subunit. Therefore, the class la subtype is thought to be involved in cell proliferation'carcinogenesis.
  • Class la PI3K binds to active ras and expresses enzymatic activity, but the presence of active ras has been confirmed in many cancers. This suggests that class la PI3K is involved in cell carcinogenesis.
  • PI3K inhibitors are expected to be useful drugs for new types of cell proliferative diseases, particularly as anticancer agents.
  • PI3K inhibitors include wortmaimin [H Yano et al.,
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 9-76165 discloses an imidazopyridine derivative having an ACAT inhibitory activity
  • W093 / 25553 discloses an imidazopyridine derivative which exhibits a therapeutic effect on atherosclerosis and hypercholesterolemia
  • US Pat. No. 4,471,381 discloses an imidazopyridine derivative as a synthetic intermediate. However, none of them has a structure different from that of the compound of the present invention, and further neither discloses nor suggests a PI3K inhibitory activity or an anticancer effect.
  • Hungarian Patent Publication HU43066A2 and Eur. J. Med. Chem. (1989), 24 (1), 97-9 describe substituted amino-substituted 1,3,5-triazinyl groups having cardiotonic activity.
  • a substituted imidazopyridine derivative is described in Arch. Pharm. (Weinheim, Ger ..) (1992), 325 (9), 623-4 as a substituted amino useful as an anticonvulsant (anticonvulsnts).
  • Imidazopyridine derivatives substituted with substituted 1,3,4 monooxadiazolyl are each disclosed.
  • An imidazopyridine derivative substituted with an alkylthio-substituted pyrimidinyl group is disclosed in the Maybridge catalog (order No. SPB-04848). Disclosure of the invention
  • the present inventors have diligently studied compounds having an inhibitory effect on PI3K, and have found that a novel imidazopyridine derivative has excellent PI3K activity and cancer cell growth inhibitory effect, and have become a good PI3K inhibitor and anticancer agent.
  • the inventors have found that the present invention can be obtained and completed the present invention.
  • the present invention relates to a novel imidazopyridine derivative represented by the following general formula (I) or a salt thereof, which is useful as a PI3K inhibitor and an anticancer agent.
  • R 1 - H, - lower alkyl, - lower alkenyl, One lower alkynyl, - Shikuroa alkyl, chromatography cycloalkenyl, One halogen, One N0 2, one CN, - halogeno lower alk kill one ⁇ _R a, one SR a one S_ ⁇ 2 R a, _SOR a, - C_ ⁇ 2 R a, one CO_R a, Ariru one lower alkylene - Ariru, - O _ lower alkylene - ⁇ Li Ichiru one C_ ⁇ _NR a R b, one CO- (lower alkyl terrorist ring substituted to be nitrogen-containing saturated group), one S0 2 NR a R b, -S0 2 - ( hetero the lower alkyl group optionally substituted nitrogenous saturated ring), one S_ ⁇ 3 H, - (lower alkyl group heterocyclic ring is optionally also nitrogen-containing saturated substituted), one
  • R a , R b and R c the same or different, _H, lower alkyl or aryl,
  • Y 1 CR 5 or CR 5a R 5b , Y 2 : N, NH, CR 4a or CR 4b R 4c , and Y 3 : NR 6 , CR 4d or CR 4e R 4i , provided that when Y 2 is CR 4a or Ji 41 ⁇ 41 ; Y 3 represents NR 6 , or ii) Y 1 And Y 3 may be bonded through two or three atoms to form a ring together with the adjacent Y 2 , wherein the ring is a hetero atom selected from N, S, and ⁇ .
  • X S, SO or S0 2, and ⁇ , Y 1 and when Y 3 forms a connexion B ring such binding to adjacent Y 2 integrally via 2-3 atoms, X is further NR 7 , may be a CO or methylene group,
  • R 5 , R 6 and R 7 are the same or different and are 1 H, lower alkyl optionally having a substituent, —lower alkenyl optionally having a substituent, Tei Tei which may lower alkynyl, furthermore, when X is NR 7, R 2 is a ⁇ reel having a substituent at the ortho position, R 7 is C 2 together with the ortho-position substituents Ariru - 3 lower alkyl A 5- to 7-membered nitrogen-containing hetero ring fused to the aryl ring of R 2 may be formed by forming a ren chain.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the novel imidazopyridine derivative represented by the above general formula (I) or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier, particularly a PI3K inhibitor and an anticancer agent. Also concerns.
  • the present invention also relates to a method for treating PI3K-related diseases (particularly cancer), which comprises administering to a human or animal an effective amount of the novel imidazopyridine derivative represented by the general formula (I) or a salt thereof. Related.
  • lower refers to a straight or branched hydrocarbon chain having 1 to 10, preferably 1 to 6, and more preferably 1 to 3 carbon atoms.
  • the “lower alkyl” is preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, particularly preferably a methyl and ethyl group.
  • the “lower alkynyl” is preferably an ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-methyl-2-propynyl group or the like.
  • Cycloalkyl and “cycloalkenyl” are preferably a cycloalkyl group and a cycloalkenyl group having 3 to 8 carbon atoms, and particularly preferably a cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cyclopentenyl group.
  • the “lower alkylene” is preferably a methylene, ethylene, trimethylene or 2,2-dimethyltrimethylene group.
  • the “lower alkenylene” is preferably a vinylene group.
  • the “lower alkylene” is preferably an ethynylene group.
  • aryl means an aromatic hydrocarbon ring group, preferably an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, and these may be partially saturated. Preferable are phenyl and naphthyl groups.
  • Upsilon 1 and Upsilon 3 is The Ariru ring in ⁇ ring connexion formed such a Upsilon 2 integrally bound adjacent to each other via the two or three atoms, benzene ⁇ beauty naphthalene ring are preferred.
  • heteroaryl includes a 5- to 6-membered monocyclic heteroaryl containing 1 to 4 heteroatoms selected from ⁇ , S, and 0, and benzene. Bicyclic heteroaryl fused to a ring, which may be partially saturated.
  • a 5- to 6-membered monocyclic heteroaryl containing 1 to 4 hetero atoms selected from ⁇ , S, and ⁇ , furyl, chenyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, Oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl and pyrazinyl groups are preferred.
  • Bicyclic heteroaryls include benzofuranyl, benzochenyl, benzothiadiazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl ( quinoxalinyl and benzodioxolyl groups)
  • the partially saturated heteroaryl includes a 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl group, etc.
  • the heteroaryl in R 2 is particularly preferably chenyl, pyrazolyl, thiazolyl, isooxazolyl, pyridyl. And benzothiadiazolyl and quinolyl groups.
  • Y 1 and Y 3 are bonded through 2 to 3 atoms to form an integral group with the adjacent Y 2, which contains 1 to 4 heteroatoms selected from N, S, and O in the B ring
  • the “5- or 6-membered monocyclic heteroaryl ring” the “5- or 6-membered single-ring heteroaryl containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, S, and O” is formed.
  • a heteroaryl ring preferably furan, thiophene, pyrrole, imidazole, pyrazol, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, triazole, tetrazol, thiadiazol, pyridine, Pyrimidine, pyridazine and pyrazine rings. More preferably, it is a 5-membered monocyclic heteroaryl ring, even more preferably, a pyrrol, imidazole, pyrazole, thiazole, oxazole and triazole ring, particularly preferably a pyrazole and thiazole ring.
  • Halogen includes F, Cl, Br and I atoms.
  • the “halogeno lower alkyl” is the lower alkyl substituted with one or more of the above halogen atoms, preferably one CF 3 .
  • the “nitrogen-containing saturated hetero ring” includes one or two N atoms as ring atoms, may further contain one O or S atom, and may have a cross-linking. It is a 5- to 7-membered nitrogen-containing saturated ring group, and is preferably a 1-pyrrolidinyl, 1-piperazinyl, piperidino or morpholino group.
  • X is NR 7
  • R 2 is when Ariru having a substituent at the ortho position, R 7 forms a become substituent integral ortho C 2 _ 3 lower alkylene chain Ariru, R 2
  • the 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring formed by condensing with an aryl ring is the above-mentioned "nitrogen-containing saturated heterocyclic ring" condensed with an aryl ring, i.e., a pyrrolidinyl or piperidino group and a benzene ring And a fused ring is preferred.
  • nitrogen-containing heterocyclic ring saturated in Y 1 and Y 3 is B ring bound to connexion formed such integrally with the adjacent Y 2 via 2-3 atoms, preferably pyrrolidine, imidazolidine and Birazorijin And more preferably a pyridine ring.
  • Group D one halogen, - N 0 2, _ CN , - OH, -O- lower alkyl, ten Haro genome lower alkyl, One SH, -S- lower alkyl, -SO.
  • substituent in the “—heteroaryl optionally having substituent (s) preferably, a lower alkyl optionally substituted with 1 to 5 substituent (s) selected from Group D 1 lower alkenyl optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from Group D, — lower alkynyl optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from Group D, _ Cycloalkyl optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from Group E, — cycloalkylenyl optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from Group E, , _N_ ⁇ 2, _CN, eighteen Rogeno lower alkyl, -0- halogeno lower alkyl, one OH, _0- lower alkyl, _SH one S_ lower alkyl, -S0 2 one lower alkyl, one S.O_ lower Alkyl, — CO ⁇ H, one COO—lower alkyl, — CHO, one CO—lower alkyl ,
  • R 1 may be the same or different.
  • R 4 may be the same or different.
  • the R 4, - lower alkyl, ⁇ , - COOH, one COO- lower alkyl, - C ⁇ one lower alkyl and - S0 3 H are preferred.
  • the R 5 and R 7, -H or lower alkyl, as R 6 is one H or _0_ lower alkyl, -S- lower alkyl, - S0 2 - lower alkyl, -SO- lower alkyl, - COOH, —COO—lower alkyl, —CO—lower alkyl, —C ⁇ NH 2 , —NH 2 , —NH—lower alkyl, —N (lower alkyl) 2 , mono (including optionally substituted with lower alkyl group)
  • a lower alkyl or lower alkenyl group which may be substituted with a substituent selected from nitrogen-saturated heterocycle) and aryl is preferred.
  • preferred compounds are as follows.
  • R 1 is —H, one lower alkyl, —lower alkenyl, —lower alkynyl, —cycloalkyl, one cycloalkenyl, one halogen, —N ⁇ 2 , —CN, —halogeno lower alkyl, -OI -L _0—lower alkyl, —0—aryl, one SH, _S -lower alkyl, —S ⁇ 2 —lower alkyl, one SO—lower alkyl, -COOI-L -COO one lower alkyl, —CO—lower alkyl, —Aryl, —CO—Aryl, -Lower Alkylene—Aryl, 0-Lower Alkylene—Aryl, —CONH 2 , 1 S0 2 NH 2 , —S ⁇ 3 H, —Nitrogen-Saturated Heterocycle, — NH 2 , one NH—lower alkyl or
  • Y 1 and Y 3 may form a connexion ⁇ ring such to bind adjacent Upsilon 2 integrally via 2-3 atoms, ring ⁇ to here is, N, the S, 0 A 5- to 6-membered monocyclic heteroaryl or aryl ring containing 1 to 4 selected heteroatoms, and the ring may be further substituted with 1 to 2 groups
  • R la , R 3 R 4 , R 4a , R 4b , R 4d and R 4e are the same or different and the group defined for R 1 ;
  • R 5 , R 5a , R 6 and R 7 are the same or different; —Lower
  • n is at 1, R 1 gar lower alkyl, - halogen, - CN, One N0 2, One halogenoalkyl lower alkyl, - ⁇ _Ra, _ ⁇ - lower alkylene - Ariru one C0 2 Ra, single C ⁇ NRa—lower alkylene one OR—CONR a R b , —CO— (nitrogen-containing saturated heterocycle optionally substituted by lower alkyl group), one CONRa—lower alkylene—N RbRc, _C ON R a—lower Alkylene- (nitrogen-containing saturated heterocyclic ring which may be substituted by a lower alkyl group) or a compound which is aryl,
  • R 2 gar (lower alkyl which may be substituted with OH), one lower alkenyl, One halogen, _N0 2, - CN, - halogeno-lower alkyl, -O- halogeno-lower al kills one OH, one 0-lower alkyl, one CO_ lower alkyl, one S0 2 - lower alkyl, - COOH, -COO- lower alkyl, - CONH 2, one S_ ⁇ 2 NH 2, -CO - Ariru, - S0 2 _ ⁇ Li —, NH 2 , —NH—lower alkyl, —N (lower alkyl) 2 , 1 (nitrogen-containing saturated heterocyclic ring optionally substituted by lower alkyl group), —NH CO—lower alkyl, — One or more substituents selected from aryls which may be substituted with 1 to 5 substituents of group E and heteroaryls which may be substituted with 1 to
  • CR 5 N—NR 6 , CR 5a R 5b — NH—NR 6 , CR 5a R 5b — CR 4b R 4c — NR 6 , or ii) Y 1 And Y 3 are bonded via two or three atoms to form an integral with the adjacent Y 2 to form a 5- to 6-membered monocyclic heteroaryl ring.
  • a compound optionally substituted with up to two groups R 4 is optionally substituted with up to two groups R 4 ,
  • R 6 N- NR 6, R 5 gar H or - lower alkyl, ⁇
  • One R 6 is - H or _0- lower alkyl, -S- lower alkyl, - S0 2 - lower alk kill, -S_ ⁇ one lower alkyl, - COOH, - COO- lower alkyl, -CO- lower alkyl, _CONH 2 , _NH 2 , _NH—lower alkyl, — substituted with a substituent selected from N (lower alkyl) 2 , one (nitrogen-containing saturated heterocycle optionally substituted with lower alkyl group) and aryl
  • ⁇ 1 and ⁇ 3 are bonded via two atoms and are united with the adjacent ⁇ 2 to form a 5-membered monocyclic heteroaryl. forms a ring, Teroari Lumpur ring to the 5-membered monocyclic, one lower alkyl, one C_ ⁇ _OH one COO- lower alkyl, 1 is selected from -CO- lower alkyl and one S 0 3 H 2 Compounds optionally substituted with at least one group R 4 , and
  • the compound of the present invention may have a geometric isomer or a tautomer depending on the kind of the substituent, but the present invention includes a separated form or a mixture of these isomers. Further, the compound of the present invention may have an asymmetric carbon atom, and may have an isomer based on the asymmetric carbon atom. The present invention includes a mixture of these optical isomers and an isolated one.
  • the compound of the present invention may form a salt.
  • the acid addition salt include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid.
  • Organic acids such as acids, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, aspartic acid and glutamic acid
  • salts with bases include inorganic bases containing metals such as sodium, potassium, magnesium, calcium, and aluminum, and methylamine, ethylamine, ethanolamine, lysine, or Salts with organic bases such as tin and ammonium salts are exemplified.
  • the present invention also includes various hydrates, solvates and polymorphic substances of the compound (I) of the present invention and salts thereof.
  • the protecting group can be removed as necessary to obtain the desired compound.
  • a functional group include an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, and the like.
  • protecting group include “Protective Groups in Organic Synthesis” by Green (Greene) and Wuts (WutS). In the second edition, self-published g ⁇ groups can be mentioned, and these may be used as appropriate according to the reaction conditions.
  • the B ring may be substituted with 1 to 2 groups R 4 , wherein Y 3 is an N atom, and 1 to 4 hetero atoms selected from N, S, O
  • the compound of the present invention (Ia), (lb), and (Ic) represents a 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl ring or a nitrogen-containing saturated hetero ring, and L represents a leaving group. It can be synthesized by subjecting the heterocyclic derivative represented by (II) to various modification reactions such as sulfonylation, amidation or alkylation according to a conventional method.
  • the leaving group represented by L is a halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) or a sulfonyloxy group (for example, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, toluenesulfonyloxy) And benzenesulfonyloxy, etc., preferably chlorine, bromine, iodine and trifluoromethanesulfonyloxy.
  • halogen fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • a sulfonyloxy group for example, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, toluenesulfonyloxy
  • benzenesulfonyloxy, etc. preferably chlorine, bromine, iodine and trifluoromethanesulfonyloxy.
  • the sulfonylation reaction can be carried out by reacting the heterocyclic derivative (II) with a sulfonic acid-reactive derivative by a conventional method.
  • reactive derivatives of sulfonic acid include Although sulfonic acid chloride is the most common, sulfonic acid bromide, acid anhydride (sulfonic acid anhydride prepared from two molecules of sulfonic acid), acid azide and the like can also be mentioned. Such reactive derivatives of sulfonic acids can be easily obtained from the corresponding sulfonic acids according to commonly used general methods. Specific examples of sulfonic acid chloride include, for example, J. Cem. Soc. Pak., 8 (1), 11-17 (1986), Bull. Chem.
  • a base an inorganic base such as sodium hydroxide or sodium hydride, or pyridine, triethylamine (TEA;), diisopropylethylamine
  • the reaction is preferably performed in the presence of an organic base such as When reacting with a reactive derivative such as an acid anhydride or an acid azide, the reaction can be carried out in the absence of a base. In some cases, the reaction may be performed in the presence of a base such as sodium hydride, TEA, pyridin, 2,6-lutidine and the like.
  • the reaction temperature is appropriately selected according to the type of the sulfonic acid-reactive derivative and the like.
  • Solvents include basic solvents such as pyridine, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, ether solvents such as tetrahydrofuran (THF) and 1,4-dioxane, and halogenated solvents such as dichloromethane and chloroform.
  • Examples include hydrocarbon solvents, amide solvents such as N, N-dimethylformamide (DMF) and N, N-dimethylacetamide, and carbonyl solvents such as acetone and methylethylketone. These solvents are used alone or in combination of two or more. The solvent should be appropriately selected according to the type of the starting compound and the like.
  • the amidation reaction can be carried out by a conventional method.
  • the carboxylic acid is converted into a reactive derivative, for example, an acid halide (eg, acid chloride) or an acid anhydride, and then reacted with the heterocyclic derivative ( ⁇ ). It can be done by doing.
  • a reactive derivative of a carboxylic acid it is preferable to add the aforementioned base.
  • amidation converts the carboxylic acid into a condensing agent (1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDCI),
  • EDCI 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide
  • the reaction can also be carried out in the presence of ( ⁇ , ⁇ -carbonylbis-1H-imidazole (CDI), etc.).
  • an additive such as 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) may be added.
  • the reaction temperature can be appropriately selected depending on the starting compound.
  • the solvent include solvents inert to the reaction, for example, the same solvents as in the sulfonylation described above.
  • the solvent is appropriately selected according to the type of the raw material compound and the like, and used alone or as a mixture of two or more.
  • Alkylation can be performed by a conventional method, and is preferably performed in the presence of the above-mentioned base such as potassium carbonate, sodium hydroxide, and sodium hydride.
  • the alkylating agent an alkylating agent such as an alkyl halide or a sulfonate ester (tosylate ester, trifluoromethane sulfonate ester, etc.) can be used.
  • the reaction can be carried out under cooling or heating, and the solvent used is a solvent inert to the reaction, for example, a common solvent similar to the sulfonylation described above.
  • the solvent is appropriately selected according to the kind of the starting compound and the like, and is used alone or as a mixture of two or more kinds.
  • the obtained compound when the obtained compound is a monoalkyl compound, it can be converted to a dialkyl compound by performing an alkylation reaction again by a usual method, if desired.
  • suitable alkylation methods include, for example, when various aldehydes or ketones are used as a reactant, sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride or the like is used as a reducing agent. Examples of the method include reducing alkylation or a method using a Dean-Stark dehydrator to form imine and then react sodium borohydride or the like as a reducing agent. '
  • the starting compound ( ⁇ ) which is a heterocyclic derivative can be produced by a conventional method according to the type of the heterocyclic ring. A typical production method is shown below.
  • Alk represents an alkyl group
  • R ′ represents an alkyl or aryl group.
  • the pyrazole derivative (Ila) is converted to an dimethylaminoenone compound or the like by reacting the acyl compound (3) with N, N-dimethylformamide dimethyl acetal, etc., and further subjected to cyclization by adding hydrazine.
  • the reaction can be performed in the absence of a solvent or in an organic solvent that does not participate in the reaction, under cooling or heating.
  • the acyl compound (3) in which U is CR 3 can be obtained by reacting the amino compound (1) with the diketone compound (2) or by octa- genating N-pyridylamidine described in Synthesis, 263-265 (1984).
  • the acyl compound (3) can be synthesized by performing a Friedel-Crafts-type acylation reaction on the imidazopyridine derivative (5).
  • the acylation reaction can be performed by a conventional method. For example, a method according to J. Med. Chem., 13, 1048 (1970) can be used.
  • the compound (5) is easily prepared from the aminopyridine derivative (1) and the polyhalogenated carbonyl compound (4) by a conventional method.
  • the acyl compound (3) in which U is N can be synthesized by oxidatively cleaving the double bond of the olefin form (8), for example, by ozonolysis. At this time, it may be isolated as a ketone equivalent such as hemikeyl, depending on the starting compound and reaction conditions. In this case, the compound may be converted into a desired acyl compound under appropriate reaction conditions.
  • the refined compound (8) can be synthesized by heating the hydrazide (7) in, for example, acetic acid, and the hydrazide compound (7) can be synthesized by subjecting the hydrazine compound (6) to acylation by a conventional method.
  • the starting compound (lib) can be synthesized by cyclizing the hydrazide compound (9) in, for example, acetic acid, and the hydrazide compound (9) can be synthesized by acylating the hydrazine compound (6) by a conventional method.
  • the starting compound (lie-1) is converted into the enone form (11) by a standard method.
  • (11) can be synthesized by subjecting compound (10) to Horner-Emmons-Wadsworth reaction in a conventional manner.
  • the synthesis method of the compound (3) can be basically referred to. If different from U is C-R 3, Ashiru reaction for I spoon compound (5) is constructed with a point employing a formylation by Vilsmeier reaction, the Imidazopirijin ring by reacting diketone compound (1) In this case, a halogenated malonaldehyde is used as a reactant.
  • the method described in the aforementioned J. Med. Chem., 13, 1048 (1970) can be mentioned.
  • (10) can be synthesized by using the material of R 5 as H in the synthesis of (3).
  • the starting compound (IIc-2) can be synthesized by subjecting the ester (IIc-1) to a hydrolysis reaction and a decarboxylation reaction under heating conditions.
  • R 6 1 represents the groups defined in R 6 other than H. Forth.
  • the starting compound (III), which is a hydrazone derivative, can be synthesized by a conventional method, and the hydrazine compound represented by NH 2 NHR 6 or a hydrate thereof is preferably added to the acyl compound (3) or (10), preferably methanol. It can be synthesized by acting under cooling or heating in an alcohol solvent such as ethanol.
  • This production method is a method for obtaining an aminothiazole derivative (Ih) by subjecting a para-octalogenated ketone represented by the general formula (IV) or the like to a cyclization reaction with thioperia.
  • This cyclization reaction can be performed by a conventional method.
  • a method in which a thiourea compound or the like is reacted with a starting compound such as Q! -Halogenated ketone (IV) in a solvent or without using a solvent under cooling or heating and the solvent is preferably a solvent.
  • Alcohol solvents such as methanol, ethanol, and isopropanol, and the above-mentioned phenolic solvents, ether solvents, halogenated hydrocarbon solvents, and amide solvents can be used.
  • the solvent is appropriately selected according to the type of the starting compound and the like, and used alone or as a mixture of two or more.
  • the reaction may proceed smoothly by adding a base (potassium carbonate, sodium carbonate, TEA, etc.).
  • the starting compound (IV), which is a halogenated ketone derivative, can be synthesized by halogenating the acyl compound (3a) by a conventional method.
  • the halogenating reagent include chlorine, bromine, iodine, copper bromide (11), potassium iodate, benzyltrimethylammonium tribromide, phenyltrimethylammonium tribromide, and tetrabutylammonium tribromide.
  • the solvent is a solvent that is inactive in the reaction, for example, an acid such as acetic acid, hydrobromic acid / acetic acid, etc.
  • the solvent include the above-mentioned solvents, alcohol solvents and ether solvents described above.
  • This production method is a method for obtaining the compound (Ii) of the present invention by a cyclization reaction of an ⁇ -halogenated ketone represented by the formula (V) with thioperia.
  • the cyclization reaction can be performed in the same manner as in the third production method.
  • the starting compound (V) can also be synthesized in the same manner as the starting compound (IV).
  • the ring B 2 may be substituted with 1 to 2 groups R 4 , Y 3 is a C atom, 1 to 4 hetero atoms selected from N, S, O And a 5- or 6-membered monocyclic heterocyclic ring, a nitrogen-containing saturated heterocyclic ring or an aryl ring.
  • This production method is a method of subjecting the amino compound represented by the formula (VI) to an alkylation reaction or an arylation reaction to obtain the compound (Ij) of the present invention.
  • Alkylation can be performed by a conventional method, for example, in the same manner as in the first production method. Further, if desired, known substituent conversion such as N-alkylation can be appropriately performed. Examples of the alkylation reaction include, for example, the coupling reaction described in Acc. Chem. Res., 31, 805, (1998) and ibid, 31, 852 (1998), and, for example, J. Org. , 63 (18), 6338 (1998).
  • the starting amino compound (VI) can be synthesized by a conventional method.
  • the dicyclic ring is imidazole
  • it can be synthesized from the -halogenated ketone (IV) described above in a conventional manner.
  • it can be produced by the method described in J. Org. Chem. 59 (24) 7299-7305 (1994).
  • the B 2 ring is a thiazole ring
  • the fourth The compound can be produced by using an unsubstituted thioperea as a reactant using the method described in the production method.
  • This production method is a method of synthesizing the compounds (Ik) and (Im) of the present invention by subjecting the amine derivative represented by the general formula (VII) to sulfonylation or amidation according to a conventional method. Furthermore, the compounds (Ik) and (Im) of the present invention can be converted into the compounds (In) and (Ip) of the present invention by appropriately performing conversion of a known substituent such as alkylation, if necessary. Sulfonylation, amidation, and alkylation can be performed, for example, in the same manner as in the first production method.
  • the starting compound (VII) can be easily synthesized, for example, by the method shown in the synthetic route diagram below.
  • the starting material (VIIa) can be easily synthesized by subjecting the nitrile compound (15) to a reduction reaction described in, for example, “Experimental Chemistry Course” edited by The Chemical Society of Japan (Maruzen).
  • the nitrile body (15) is
  • the ring B may be substituted with 1 to 2 groups R 4 , and is a 5- to 6-membered monocyclic heteroaryl ring containing 1 to 4 hetero atoms selected from N, S, 0. And a nitrogen-containing saturated heterocyclic or aryl ring.
  • R 4 is a 5- to 6-membered monocyclic heteroaryl ring containing 1 to 4 hetero atoms selected from N, S, 0. And a nitrogen-containing saturated heterocyclic or aryl ring.
  • the present production method comprises converting the thiol form represented by the general formula (VIII) to the compound (Iq) of the present invention, and performing an oxidation reaction as necessary, thereby obtaining a sulfoxide derivative represented by the formula (Ir) or (Is). Or a method of synthesizing a sulfone derivative.
  • the method for synthesizing the sulfide form (Iq) using the thiol form (Vin) as a raw material is as follows. When the group A—R 2 is alkyl or aralkyl, the alkyl or aralkyl halide is reacted in the presence of a base in a conventional manner. There is a method to make it.
  • a sulfide form (Iq) can be obtained by a coupling reaction with aryl octalogen.
  • the force coupling reaction is performed when halogen is fluorine, for example, J. Org. Chem. 1993, 58 (12), 3229-3230, Synth Commun. 1982, 12 (13), 1071, and when bromine is, for example, Synthesis 11, 892 (1981)
  • halogen is fluorine
  • iodine for example, a method based on Chem. Lett. 11, 1363 (1980) can be used.
  • a method of reacting a diazonium salt with the thiolate salt of (VIII) and a ipso substitution reaction in which a thiolate salt acts on the aryl group having an appropriate leaving group at room temperature or under heating can be.
  • Reaction conditions are, for example, those described in JP-A-2000-53635 and Tetrahedron Lett., 26, 6365 (1985). The law can be referred to.
  • the oxidation reaction leading from (Iq) to (Ir) and (Is) can be carried out by a conventional method, for example, m-chlorobenzoic acid, hydrogen peroxide, peracetic acid, potassium permanganate, oxone, periodate Sodium or the like can be used as the oxidizing agent.
  • a conventional method for example, m-chlorobenzoic acid, hydrogen peroxide, peracetic acid, potassium permanganate, oxone, periodate Sodium or the like can be used as the oxidizing agent.
  • the reaction conditions described in, for example, J. Heterocyclic Cem., 28, 577 (1991) and Tetrahetron Lett., 35, 4955 (1994) can be referred to.
  • the site other than the target sulfide is oxidized and converted to an oxidized product such as N-oxide, it can be deoxygenated using an appropriate reducing agent according to a conventional method. Good.
  • the starting compound (VIII) can be synthesized according to a conventional method.
  • thiazole Bioorganic & Medicinal Chemistry, 5, 601 (1997), J. Org. Chem, 13, 722 (1948), Imidazole: J. Am. Chem. So, 71, 4000 (1949), J. Indian Chem. Soc, 52 (12), 1117 (1981), Chem. Parm. Bull., 32 (7), 2536 (1984), Oxazole: Frl450443 (1965), JCS Perkin Trans. 1, 3, 435 (1984), Chem. Pharm. Bull., 40, 245 (1992), Bull. Soc. Chim. Beiges, 70, 745 (1961), thiadiazole Chem.
  • This production method is a method for obtaining a compound (It) of the present invention by subjecting a halogenated aryl compound represented by the general formula (IX) and the general formula (X) to a coupling reaction according to a conventional method.
  • the coupling reaction can be performed according to a conventional method.
  • either (IX) or (X) is subjected to an aryl metal reagent, aryl boric acid derivative, aryl
  • the reaction is preferably performed in the presence of a catalyst such as palladium, nickel, or copper.
  • a catalyst such as palladium, nickel, or copper.
  • the starting compound IX is required to construct a B-ring by a cyclization reaction described in “Comprehensive Heterocyclic Chemistry”, “The Chemistry of Heterocyclic ⁇ dish ds” or “Advanced in Heterocyclic Chemistry”.
  • the alkylation reaction, the coupling reaction, the oxidation reaction, and the deoxygenation reaction used in the seventh production method can be synthesized accordingly.
  • a desired compound of the present invention can be produced by appropriately performing known conversion of the substituent and the like.
  • the reaction order and the like may be appropriately changed depending on the target compound and the type of reaction to be employed.
  • the compound of the present invention thus produced can be isolated or purified as a free form or as a salt thereof by subjecting it to a salt-forming treatment by a conventional method. Isolation and purification are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various types of chromatography.
  • Various isomers can be isolated by a conventional method using the difference in physicochemical properties between the isomers.
  • a racemate can be converted to a stereoisomerically pure isomer by a general optical resolution method [for example, a diastereomer salt with a general optically active acid (tartaric acid, etc.) and an optical resolution method].
  • a general optical resolution method for example, a diastereomer salt with a general optically active acid (tartaric acid, etc.) and an optical resolution method.
  • the mixture of diastereomers can be separated by, for example, fractional crystallization or chromatography.
  • the optically active compound can also be produced by using a suitable optically active raw material.
  • the compound of the present invention has kinase inhibitory activity, particularly PI3K inhibitory activity, it is used for inhibiting abnormal cell growth involving PI3. Therefore, diseases involving abnormal cell proliferation by PI3K, such as restenosis, arteriosclerosis, bone disease, rheumatism, diabetic retinopathy, psoriasis, prostatic hypertrophy, atherosclerosis, inflammation, angiogenesis, immunity It is useful as a therapeutic agent for diseases, Tengitis, kidney disease, cancer and the like.
  • diseases involving abnormal cell proliferation by PI3K such as restenosis, arteriosclerosis, bone disease, rheumatism, diabetic retinopathy, psoriasis, prostatic hypertrophy, atherosclerosis, inflammation, angiogenesis, immunity It is useful as a therapeutic agent for diseases, Tengitis, kidney disease, cancer and the like.
  • the compounds of the present invention have a good cancer cell growth inhibitory effect, and are effective for cancer, preferably all solid cancers and lymphomas, especially leukemia, skin cancer, bladder cancer, breast cancer, uterine cancer, ovary It is useful for the treatment of cancer, prostate cancer, lung cancer, colon cancer, Teng cancer, kidney cancer, stomach cancer, brain tumor, etc.
  • the measurement was performed using an enzyme (bovine pllO) prepared in a baculovirus expression system.
  • the enzyme was prepared according to I Hiles et al., Cell, 70, 419, 1992.
  • the evaluation compound was prepared as a solution of lOmM in dimethyl sulfoxide (DMSO), and was serially diluted with DMSO.
  • IC 50 of the inhibitory activity of the compound DMSO only 100% the radioactivity upon addition, the radioactivity of time without enzymes 0 ° /. And calculated as the concentration of the test compound that inhibited by 50%.
  • the compound of the present invention had good inhibitory activity.
  • Compound 6 of the present invention had an inhibitory activity 10 times or more superior to LY294002, a known PI3K inhibitor.
  • Test Example 2 Colorectal cancer cell growth inhibition test
  • Colon cancer cell line HCT116 cells are McCoy's 5A medium containing 10% Fetal bovine serum
  • HCT116 (5000 cells / well) was inoculated in a 96-well plate and cultured in a plate.
  • the compound diluted with the medium was added thereto to a final concentration of 0.1 to 3030 (final DMSO concentration, 1%), and after culturing for 72 hours, Alamar-Blue reagent was added.
  • the excitation wavelength 530 nm have a compound 5, 6, 8 and 9 are excellent cancer cell growth inhibitory action of the fluorescence intensity c present invention the ratio was determined IC 5 o of inhibitory activity of the extinction wavelength 590mn Was.
  • Test Example 3 Growth inhibition test of melanoma cells
  • A375 cells are in DMEM medium (GIBCO) containing 10% fetal serum And cultured. A375 cells were seeded at 10,000 cells / 100 H1 in a 96-well plate containing 11 / well (final concentration 0.001 to 30 ⁇ ⁇ ) in advance. After culturing for 46 hours, Alamar One Reagent (10! / Well) was added. Two hours later, the ratio of the fluorescence intensity at the excitation wavelength of 530 nm to the extinction wavelength of 590 nm was measured, and the IC 50 of the test compound was determined in the same manner as described above.
  • Compounds 6, 30, 43, 53, 54, 57, 59, 60, 65, 77, 88, 93, 95, 96, 99, 112 and 113 of the present invention have good melanomeric cell growth inhibitory action. And its IC 50 value was less than 1M. On the other hand, the value of LY294002, a known PI3K inhibitor, was 8.39 11 M.
  • the compounds of the present invention include cervical cancer cell lines HeLa cells, lung cancer cell lines A549 and H460 cells, colon cancer cell lines COLO205, WiDr and Lovo cells, prostate cancer cell lines PC3 and LNCaP cells, and ovary It also had a good cancer cell growth inhibitory effect on the cancer cell lines SKOV-3, OVCAR-3 and CH1 cells, the glioma cell line U87 MG cells, and the pancreatic cancer cell line BxPC-3 cells.
  • HeLaS3 cells a human cervical cancer cell line
  • the evaluation compound was intraperitoneally administered once a day for 2 weeks when the tumor volume reached 100 to 200 mm 3 .
  • the control group received 20% hydroxypropyl-cyclodextrin / saline intraperitoneally.
  • the caliper of the tumor was measured using a vernier caliper until the day after the last administration.
  • the tumor volume was calculated by the following formula.
  • Tumor volume (nun 3 ) 1/2 X minor axis (mm) 2 X major axis (mm)
  • the medicament of the present invention is generally used by using one or more of the compounds of the present invention represented by the general formula (I) and a pharmaceutical carrier, excipient, or other additive usually used for formulation. It can be prepared by a known method. Administration is oral, such as tablets, pills, capsules, granules, powders, and liquids, injections such as intravenous and intramuscular injections, or parenteral administration, such as suppositories, nasal, transmucosal, and transdermal. Any of the above forms may be used.
  • the solid composition for oral administration according to the present invention, powders, powders, granules and the like are used.
  • the one or more active substances are at least It is mixed with one inert diluent, such as sucrose, mannitol, glucose, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate.
  • the composition may be formulated in accordance with conventional practice with additives other than inert diluents, such as lubricants such as magnesium stearate, disintegrants such as calcium cellulose glycolate, and dissolution aids such as glutamic acid or aspartic acid. May be contained.
  • tablets or pills may be coated with sugar coating such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate or the like, or with a film of gastric or enteric substance.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs and the like, and commonly used inert diluents, such as Contains purified water and ethanol.
  • the composition may contain, in addition to the inert diluent, auxiliaries such as wetting agents and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, and preservatives.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • ⁇ solutions and suspensions include, for example, distilled water for injection and physiological saline.
  • water-insoluble solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, polysorbate 80 and the like.
  • Such compositions may also contain adjuvants such as preserving, wetting, emulsifying, dispersing, stabilizing, and solubilizing agents. These can be sterilized by, for example, filtration through a pateria retention filter, blending of a bactericide, or irradiation. They can also be used by preparing a sterile solid composition and dissolving in sterile water or a sterile injectable solvent before use.
  • the daily dose is about 0.001 to 5 Omg / kg per body weight, preferably about 0.001 to 1 Omg / kg, and more preferably about 0.01 mg / kg. 0 1 to 1 111 gZkg is appropriate and should be administered in a single dose or in 2 to 4 divided doses. If administered intravenously, the daily dosage should be about 0.001 to lmg / kg body weight, preferably about 0.001 to 0.1 mg / kg. It is administered once or more than once a day. The dose is determined as appropriate for each individual case, taking into account symptoms, age, sex, and the like.
  • the compounds of the present invention can be used alone or in combination with other treatment methods (eg, radiation therapy or surgery).
  • anti-cancer drugs such as alkylating agents (cisplatin, carboplat in), antimetabolites (methotrexate, 5-FU, etc.), anticancer antibiotics (adriamymycin, bleomycin, etc.), anticancer plant alkaloids (taxol, etoposide, etc.), anticancer hormonal agents (dexamethasone, tamoxifen) and anticancer immune system drugs (interferons ⁇ , ⁇ , etc.).
  • Tables 1 to 3 show the starting compounds used in the examples, and Tables 4 to 19 show typical present invention compounds together with their physicochemical properties.
  • the compounds of the present invention whose chemical structural formulas are listed in Tables 17 to 19 are almost the same as the methods described in the Examples or the Production Methods, or to them, to which slight modifications obvious to those skilled in the art are applied. Therefore, it is easily manufactured.
  • Compound bl Compound al, phenylboric acid, sodium carbonate, and tetrakis (triphenylphosphine) palladium were heated and refluxed in a mixed solvent of water and dimethoxyethane for 5 hours. After allowing to cool, water and saline were added, and the mixture was extracted with black hole form. After concentrating the combined organic layers under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound bl.
  • Compound P 1 A solution of compound n 1 in acetic acid was heated at 100 ° C. for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and washed with water to obtain compound p1.
  • Compound r 1 A solution of Compound n5 in acetic acid was heated at 100 ° C. for 18 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate, added with water, extracted with ethyl acetate, and the extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethanol, dissolved in methanol, blown with ozone gas at -78 ° C for 1 hour, calmed dimethyl sulfide, and further stirred at room temperature for 1 hour. The precipitate formed in the system was collected by filtration to obtain compound r1.
  • Example 3 Compound h1 (1.2 g) was added at room temperature to pyridine (10 ml), and 5-methyl-2-methylbenzene. Then, sulfonyl chloride (l.lg) was added, and the mixture was stirred for 5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was diluted with chloroform and washed with water. The obtained organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was crystallized from a filter form, and the crude crystals were collected by filtration. The obtained crude crystals were washed with hot methanol to obtain Compound 32 (1.47 g).
  • Example 4 A mixture of (2-methyl-5-nitrophenyl) thioperia (350 mg), compound g2 (430 mg), and ethanol (10 ml) was heated to reflux for 2 hours. After cooling, ethanol (5 ml) was added, and the insoluble matter was collected by filtration. The obtained solid was recrystallized from methanol to give Compound 33 (181 mg).
  • Example 5 A mixture of the compound f1 (2.01 g), hydrazine monohydrate (5.0 g) and ethanol (20 ml) was heated under reflux for 15 hours. The reaction mixture was concentrated, diluted with ethyl acetate, and washed with saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product of 1- (6-bromoimidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) ethylidenehydrazine as a solid. Pyridine (20 ml) and 5-nitro-2-methylbenzenesulfochloride (2.4 g) were sequentially added to the obtained solid at room temperature, and the mixture was stirred for 1 hour.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was diluted with ethyl acetate, and washed sequentially with water and saturated saline.
  • the obtained organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Example 6 A mixture of il (390 mg ), compound g1 (590 mg), ethanol (5 ml), and methanol (3 ml) was heated under reflux for 24 hours. Ethanol was added to the foamy residue obtained by concentrating the reaction mixture. The insolubles were removed by filtration, and the filtrate was concentrated. The residue was crystallized from ethanol and ethyl acetate, and recrystallized from ethanol and ether. In order to decompose impurities having high crystallinity, the obtained crude crystals were dissolved in methanol (50 ml), and sodium borohydride (100 mg) was added at room temperature. The reaction solution was stirred for 15 minutes and concentrated under reduced pressure.
  • Example III Compound 32 (500 mg) and methyl iodide (198 mg) were sequentially added to a suspension of 60% sodium hydride (50 mg) in DMF (10 ml). After stirring at room temperature for 10 minutes, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed sequentially with water and saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform), and the obtained solid was washed with hot methanol to give compound 36 (230 mg).
  • Example 8 To a solution of compound c1 (698 mg) in DMF (lOml) was added 3-bromomethylbenzonitrile (543 mg) and carbonated carbonate (383 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Nitrile (270 mg) and carbonated lime (200 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was distilled off, diluted with ethyl acetate, added with water, extracted with ethyl acetate, and washed with saturated saline.
  • Example 9 To a solution of compound c1 (698 mg) in DMFpOml) was added 3-nitrophenylphenylacetic acid (375 mg), 1-hydroxybenzotriazole (280 mg) and EDCI hydrochloride (397 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. . Water was added to the reaction solution, the crude crystals were collected by filtration, and the crystals were washed with water and ethyl ether. The obtained crude crystals were recrystallized (form: chloroform) to obtain Compound 38 as 0.2 hydrate (93 mg).
  • Example 10 Compound 41 (1.5 g) was added to a suspension of 60% sodium hydride (165 mg) in DMF (30 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Methyl iodide (540 mg) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the separated organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 12 To a solution of compound w1 (450 mg) in methanol (20 ml) and THF (20 ml) was added a suspension of Raney nickel in ethanol (20 ml) and concentrated aqueous ammonia (5 ml). The mixture was stirred for 9 hours. The insolubles were filtered off and concentrated. The obtained residue was dissolved in pyridine (20 ml), 2-methyl-5-nitrobenzenesulfonyl chloride (400 mg) was added, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and the reaction solution was concentrated. Chloroform and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate were added to carry out liquid separation. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated.
  • Example 13 To a solution of compound 41 (200 mg) in DMF (2 ml) was added cesium carbonate (400 mg) and arylpromide (llOmg), and the mixture was stirred for 3 hours.
  • Example 15 To compound 50 (l.lg) were added methanol (30 ml) and a 10 M aqueous solution of sodium hydroxide (4.0 ml), and the mixture was stirred for 18 hours. The insolubles generated in the system were collected by filtration and washed with ethanol to obtain Compound 51 (260 mg).
  • Example 16 To a compound 51 (700 mg) were added methanol (10 ml) and 4M ethyl chlorohydronoacetate (5.0 ml), and the resulting precipitate was collected by filtration. To this was added THF (5.0 ml) and CDI (330 mg), and the mixture was stirred at 70 ° C.
  • Example 17 To a solution of compound 85 (670 mg) in DMF (3.0 ml) were added lithium carbonate (410 mg) and methyl iodide (230 mg), and the mixture was stirred for 2 hours. The reaction solution was poured into water, and the resulting precipitate was collected by filtration, dissolved in methanol (10 ml), added with 4M hydrogen chloride and ethyl acetate (1.0 ml), and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was washed with ethanol to obtain compound 53 (64 mg).
  • Example 18 Phosphorus oxychloride (5.0 ml) was added to the free form (300 mg) of compound 52, and the mixture was stirred at 60 for 2 hours. After concentrating the reaction solution, 4M hydrogen chloride Z-ethyl acetate (1.0 ml) was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethanol to obtain Compound 54 (118 mg).
  • Example 19 To a solution of compound 83 (300 mg) in THF (10 ml) was added trimethylsiloxycalide (130 mg), and the mixture was stirred for 12 hours. 4M Hydrogen chloride Z-ethyl acetate (1.0 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was washed with methanol and water in that order to obtain compound 55 (250 mg).
  • Example 20 Methylhydrazine (80 mg) was added to a solution of imidazo [1,2-a] pyridine-3-carpaldehyde (400 mg) in ethanol (5.0 ml), and the mixture was heated at 60 ° C. for 2 hours. . The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in pyridine (5.0 ml), 2-methyl-5-sulfamoylbenzenesulfonyl chloride (590 mg) was added, and the mixture was stirred for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, 4M hydrogen chloride / ethyl acetate (1.0 ml) was added to the obtained residue, and the mixture was concentrated under reduced pressure, and washed with ethanol to obtain compound 56 (740 mg).
  • Example 21 1 To a solution of 2-amino-5-fluoropyridine (500 mg) in ethanol (5.0 ml) was added 2-bromomalonaldehyde (1.4 g), and the mixture was heated under reflux for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was washed with ethyl acetate. Then, ethanol (10 ml) and methylhydrazine (140 mg) were added, and the mixture was heated at 60 ° C for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in pyridin (5.0 ml), and 2-methyl-5-nitrobenzenesulfonyl chloride (800 mg) was added. Stir for 12 hours.
  • Example 2 2 Compound 1 0 0 (2 20mg) in methanol (10ml) and 4M hydrogen chloride / acetic acid Echiru a (1.0 ml) was added and the precipitate was collected by filtration resulting. To this was added THF (5.0 ml) and CDI (330 mg), and the mixture was stirred for 3 hours. Then, t-butyl 2-aminoethylcarbamate (160 mg) was added at room temperature.
  • Example 23 Concentrated aqueous ammonia (1.0 ml) was added to a solution of compound 108 (150 mg) in THF (5.0 ml), and the mixture was stirred at 60 ° C. for 7 hours, and the reaction solution was concentrated under reduced pressure. . The obtained residue was washed with water, dissolved in methanol (2.0 ml), added with 4M hydrogen chloride Z-ethyl acetate (1.0 ml) and concentrated under reduced pressure, and the residue was washed with methanol to obtain compound 59 (69 mg). .
  • Example 24 To a solution of compound 108 (130 mg) in THF (5.0 ml) was added 2,2,2-trifluoroethanol (50 mg) and 60% sodium hydride (20 mg), and the mixture was stirred for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure. The obtained residue is washed with water, dissolved in methanol (2.0 ml), added with 4M hydrogen chloride Z-ethyl acetate (1.0 ml), concentrated under reduced pressure, and the residue is washed with methanol to give compound 60 (61 mg). I got
  • Example 25 Compound X1 (808 mg) and 2-fluoro-5-2-toluene toluene (430 mg) were added to a suspension of 60% sodium hydride (llOmg) in DMF (20 ml). After stirring at 70 ° C for 6 hours, 2-fluoro-5-nitrotoluene (400 mg) was added, and the mixture was stirred at 90 ° C for 18 hours. The reaction solution was concentrated, and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and ethyl acetate were added. The organic layer was separated, washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated.
  • Example 27 An aqueous solution (5 ml) of sodium nitrite (930 mg) was added dropwise to a suspension of 2-methyl-5-nitroaniline (2 g) in 6 M hydrochloric acid while cooling to 0 ° C or lower. After stirring at the same temperature for 30 minutes, an aqueous solution (10 ml) of sodium tetrafluoroborate (2 g) was added, and the mixture was stirred under ice-cooling for 30 minutes, and the resulting diazonium salt was collected by filtration. To a suspension of 60% sodium hydride (192 mg) in DMSO (30 ml) was added compound x 1 (1.5 g) and the previously filtered diazodium salt.
  • Example 30 Carbon dioxide (450 mg) and 2-methoxy-5-nitrobenzyl bromide (480 mg) were added to a solution of compound y2 (400 mg) in DMF (10 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 5.5 hours. The reaction solution was diluted with chloroform, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The obtained organic layer was concentrated and then crystallized from dimethyl ether-hexane to obtain Compound 66 (558 mg).
  • Example 32 2 Compound P 2 (250 mg) was added to trifluoroacetic acid (1.5 ml), and the mixture was stirred for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and azeotroped with ethanol. To this solution, THF (3.0 ml) and 60% sodium hydride (80 mg) were added, and the mixture was stirred for 15 minutes. Then, 2-methyl-5-nitrobenzenesulfonyl chloride (240 mg) was added, and the mixture was stirred for 4 hours.
  • Example 33 Potassium hydroxide (1.6 g) was added to a mixed solution of the compound t1 (800 mg) in water-methanol (5.0-5.0 ml), and the mixture was stirred at 90 ° C for 3 hours. The reaction solution was neutralized by adding 1M hydrochloric acid, and then concentrated under reduced pressure. The operation of adding ethanol to the obtained residue, filtering off insolubles, and concentrating the filtrate under reduced pressure was repeated three times. The obtained residue was dissolved in ethanolamine (5.0 ml), stirred at 200 for 1 hour, poured into water, and the resulting precipitate was collected by filtration.
  • ethanolamine 5.0 ml
  • Example 34 Acetic acid (15 ml) was added to compound n4 (1.45 g), and the mixture was stirred at 75 ° C overnight. After allowing to cool, the reaction solution was concentrated and crystallized from ethanol to obtain Compound 70 (1.17 g).

Description

明 細 書
イミダゾピリジン誘導体 技術分野
本発明は医薬、 殊にフォスファチジルイノシトール 3キナーゼ（PI3K) 阻害剤並 びに抗癌剤として有用なィミダゾピリジン誘導体に関する。 背景技術
フォスファチジルイノシトール (以下 「PI」 という。 ） は細胞膜リン脂質の一つ であるが、 細胞内情報伝達にも重要な役割を果たすことが明らかにされてきた。 特 に、 PI(4，5) 2リン酸 (PI(4，5)P2)はフォスフォリパーゼ Cにより、 ジァシルグリセ口 一ルとィノシトール (1,4,5)3リン酸に分解され、 プロティンキナ一ゼ Cの活性化と 細胞内カルシウム動員を引き起こすことは良く知られている [MJ Berridge et al.， Nature, 312， 315, (1984), Y Nishizuka, Science, 225, 1365 (1984)]。
一方、 1980年代後半、 PI類のイノシトール環の 3位をリン酸化する酵素として PI3Kが同定された [D Whitman et al., Nature, 332, 664 (1988)]。
PI3Kは発見当初は単一の酵素であると思われていた。近年、 PI3Kには複数のサ ブタイプが存在すること力判明し、 in vitro基質特異性により以下の 3つに分類さ れた [B Vanhaesebroeck, Trend in Biol. Sci., 22, 267, (1997)]。
class I酵素は、 PI, PI(4)P，PI(4，5)P2を基質とするが、 細胞内で最も良い基質と なるのは PI(4,5)P2である。 class I酵素は、活性化機構により更に 2つ (class la, lb) に分類される。 class la はチロシンキナーゼ系で活性化され、 pllO α , ρΐΐθ 3及び pllO 6サブタイプが含まれる。 class lbは G夕ンパク共役型受容体で活性化される pllOアサブタイプが含まれる。
class II酵素は PI, PI(4)Pを基質とするが、 PI(4,5)P2は基質としない。 この酵素 には PI3K C2 a、 C2 i3及び C2アサブタイプが含まれ、 C末端に C2領域を有する ことが特徴であり、 カルシウムイオンにより活性が制御されることが示唆される。 class III酵素は PIのみを基質とする。この酵素の活性化機構は明らかにされていな レ。 各サブタイプは固有の活性調節機構を持つことから、 固有の刺激に応じて活性 化されると考えられている。
PI3Kサブタイプの中で最も研究が進んでいるのは class laサブタイプである。 class laサブタイプは llOkDaの触媒サブュニットと 85/55kDaの調節サブュニッ 卜から構成される。調節サブュニットは SH2ドメインを有しており、チロシンキナ ーゼ活性を有する増殖因子受容体や癌遺伝子産物によりリン酸化されたチロシン残 基と結合する。 その結果、 pllO触媒サブユニットの PI3K活性を惹起する。従って、 class laサブタイプは細胞増殖'癌化に関与すると考えれられている。また、 class la PI3Kは活性型 rasと結合し酵素活性を発現するが、 活性型 rasの存在は多くの癌 で確認されている。 このことは、 class la PI3Kが細胞の癌化に関与することを示 唆する。
以上のように、 PI3K阻害剤は新しいタイプの細胞増殖性疾患に有用な医薬、 殊 に抗癌剤として期待されている。 PI3K阻害剤としては、 wortmaimin[H Yano et al.,
J Biol Chem., 263, 16178, 1993]や下式で示される LY294002[CJ Vlahos et al., J
Biol Chem., 269, 5241, 1994]が知られているが、 より強力で良好な癌細胞増殖抑制 作用を有する PI3K阻害剤の創製が切望されている。
Figure imgf000004_0001
特開平 9-Γ76165号公報には、 A C A T阻害作用を有するイミダゾピリジン誘導 体が、 W093/25553号公報には、 ァテロ一ム硬化症 (atherosclerosis)ゃ高コレステ ロール血症 (hypercholesterolemia )の治療作用を有するィミダゾピリジン誘導体が、 US4713381号公報には合成中間体としてィミダゾピリジン誘導体が、 それぞれ開 示されている。 しかし、 いずれも、 本願化合物とは構造を異にし、 更に、 PI3K阻 害活性並びに抗癌作用については開示も示唆も無い。
ハンガリー特許公開 HU43066A2公報並びに Eur. J. Med. Chem. (1989), 24(1), 97-9には、 強心作用 (cardiotonic activity)を有する置換アミノ置換 1 , 3， 5 -トリアジ ニル基で置換されたィミダゾピリジン誘導体が、 Arch. Pharm. (Weinheim, Ger..) (1992)， 325(9), 623-4には、 抗けいれん剤 (anticonvulsnts)として有用な置換アミノ 置換 1， 3, 4一ォキサジァゾリルで置換されたイミダゾピリジン誘導体が、 それぞれ 開示されている。 また、 アルキルチオ置換ピリミジニル基で置換されたイミダゾピ リジン誘導体が Maybridgeカタログ （order No. SPB-04848) に開示されている。 発明の開示
本発明者等は、 PI3Kに対して阻害作用を有する化合物を鋭意研究し、 新規なィ ミダゾピリジン誘導体が優れた PI3K活性並びに癌細胞増殖抑制作用を有すること を見出し、 良好な PI3K阻害剤並びに抗癌剤となり得ることを知見して、 本発明を 完成したものである。
よって、 本発明は、 PI3K阻害剤並びに抗癌剤として有用な、 下記一般式 (I) で示される新規なィミダゾピリジン誘導体又はその塩に関する。
Figure imgf000005_0001
(式中の記号は以下の意味を示す。
R1 :— H、 —低級アルキル、 —低級アルケニル、 一低級アルキニル、 —シクロア ルキル、 ーシクロアルケニル、 一ハロゲン、 一 N02、 一 CN、 —ハロゲノ低級アル キル、 一〇Ra、 一 SRa、 一 S〇2Ra、 _SORa、 — C〇2Ra、 一 CO_Ra、 ーァリール、 一低級アルキレン—ァリール、 - O _低級アルキレン—ァリ一ル、 一 C〇NRaRb、 一 CO— (低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽和へテ 口環） 、 一 S02NRaRb、 -S02- (低級アルキル基で置換されていてもよい含 窒素飽和へテロ環） 、 一 S〇3H、 - (低級アルキル基で置換されていてもよい含窒 素飽和へテロ環） 、 一 NRaRb、 一 CONRa—低級アルキレン一 ORb、 一 CON Ra—低級アルキレン— NRbRc、 一 CON R a—低級アルキレン— （低級アルキル 基で置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環） 、 一〇—低級アルキレン一 ORa、 一〇一低級アルキレン _ O—低級アルキレン— O R a、—〇一低級アルキレン一 N R aRb、 —0—低級アルキレン一 （低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽 和へテロ環） 、 — O—低級アルキレン—0—低級アルキレン一 NRaRb、 一 0—低 級アルキレン—〇一低級アルキレン一 （低級アルキリレ基で置換されていてもよい含 窒素飽和へテロ環） 、 —〇—低級アルキレン— NRc—低級アルキレン一 NRaRb、 一〇一低級アルキレン一 N R e—低級アルキレン—（低級アルキル基で置換されてい てもよい含窒素飽和へテロ環） 、 一 OCO— NRaRb、 -OCO- (低級アルキル 基で置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環） 、 — NRa— S〇2Rb、 一 NRc— 低級アルキレン一 NRaRb、 _NRe—低級アルキレン一 （低級アルキル基で置換 されていてもよい含窒素飽和へテロ環） 、 — N (低級アルキレン— NRaRb) 2、 一 N (低級アルキレン— （低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽和へテ 口環） ） 2、 一 CONRa - O - Rb、 — NRa_CORb、 一 NRa— CO— NRbR c、 一 NRa— CO— （低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽和へテロ 環） 、 又は、 _OCORa、
Ra、 Rb及び Rc：同一又は異なって、 _H、 一低級アルキル又はーァリール、
T： N又は CRla、
U : N又はCR3、
n： 1〜3、
γι···γ 2···Υ 3： υ …：一方は単結合、 他方は単結合又は二重結合、 Y1 : CR 5又は CR5aR5b、 Y2： N、 NH、 CR4a又は CR4bR4c、 及び Y3 : NR6、 C R4d又は CR4eR4i、 但し、 Y2が CR4a又はじ 41^41；のとき、 Y3は NR6を 示す、 又は、 i i) Y1と Y3が 2〜3個の原子を介して結合し隣接する Y2と一体 になって Β環を形成してもよく、 ここに Β環は、 N， S, Οから選択されるへテロ 原子を 1乃至 4個含有する 5乃至 6員単環へテロアリ一ル環、 含窒素飽和へテロ環 又はァリール環であり、 更に Β環は 1〜 2個の基 R4で置換されていてもよい、
X： S、 SO又は S02、 伹し、 Y1と Y3が 2〜3個の原子を介して結合し隣接 する Y2と一体になつて B環を形成するときは、 Xは更に NR7、 CO又はメチレン 基であってもよい、
A:結合、 低級アルキレン、 低級アルケニレン又は低級アルキニレン、
R2：一置換基を有していてもよい低級アルキル、 一置換基を有していてもよい低 級ァルケニル、 一置換基を有していてもよい低級アルキニル、 一置換基を有してい てもよぃシクロアルキル、 一置換基を有していてもよいシクロアルケニル、 一 N = o、 —置換基を有していてもよいァリール又は一置換基を有していてもよいへテロ ァリ一ル、
Rla、 R3、 R4a、 R4b、 R4c、 R4d、 R4e、 R4i、 R5a及び R5b：同一又は 異なって、 R1に定義された基、 又は、 R4bと R4c、 R4eと R4i若しくは R5aと R 5bがー体となってォキソ基 （=0) 、
R4： R1に定義された基又はォキソ基 （=〇） 、
R5、 R6及び R7：同一又は異なって、 一 H、 一置換基を有していていもよい低 級アルキル、 —置換基を有していていもよい低級アルケニル、 一置換基を有してい ていもよい低級アルキニル、 更に、 Xが NR7、 R2がオルト位に置換基を有するァ リールのとき、 R 7はァリールのオルト位の置換基と一体となって C 2— 3低級アルキ レン鎖を形成し、 R 2のァリール環と縮合した 5〜 7員含窒素へテロ環を形成しても よい。
但し、
(1) 基 Y^'Y^'Y3が N原子を介して Xと結合するとき、 又は、 Υ1と Υ3が 2 〜 3個の原子を介して結合し隣接する Υ2と一体になつて 1,3,5-トリアジンまたは 1，3，4一ォキサジァゾ一ル環を形成するとき、 Xは NR 7以外の基を示す、
(2) Υ1と Υ3が 2〜 3個の原子を介して結合し隣接する Υ2と一体になつてピリ ミジン環を形成するとき、 Xは SO、 S02, CO又はメチレン基を示す。以下同様。） また、 本発明は、 上記一般式 （I) で示される新規なイミダゾピリジン誘導体又 はその塩と製薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物、 殊に、 PI3K阻害剤 並びに抗癌剤にも関する。
本発明は、 一般式 （I) で示される新規なイミダゾピリジン誘導体又はその塩の 有効量を、 ヒト又は動物に投与することからなる、 PI3Kの関与する疾患 （殊に癌） の治療方法にも関する。
一般式 (I) の化合物をさらに説明すると， 次の通りである。
本明細書中， 「低級」 なる語は， 炭素数 1〜 10個、 好ましくは 1〜6個、 より 好ましくは 1〜 3個の直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖を意味する。
「低級アルキル」 としては， 好ましくは炭素数 1乃至 6個のアルキル基であり、 特に 好ましくはメチル及びェチル基である。 「低級アルケニル」 としては、 好ましくは、 ビ ニル， ァリル， 1—プロぺニル， イソプロぺニル， 1ーブテニル， 2—ブテニル， 3— ブテニル基等である。 「低級アルキニル」 としては， 好ましくは、 ェチニル， 1一プロ ピニル， 2 _プロピニル， 1ーブチニル， 2—ブチニル， 3—ブチニル， 1ーメチルー 2—プロピニル基等である。 「シクロアルキレ」並びに 「シクロア ケニル」 としては ，好ましくは炭素数 3〜 8個のシクロアルキル基並びにシクロアルケニル基であり、特 に好ましくはシクロプロピル、 シクロペンチル、 シクロへキシル並びにシクロペンテ二 ル基である。 また、 「低級アルキレン」 としては、 好ましくは、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン及び 2， 2—ジメチル卜リメチレン基である。 「低級アルケニレン」 とし ては、 好ましくは、 ビニレン基である。 「低級アルキレン」 としては、 好ましくは、 ェ チニレン基である。
本明細書中， 「ァリール」 としては、 芳香族炭化水素環基を意味し、 炭素数 6乃至 1 4個のァリール基が好ましく、 これらは部分的に飽和されていてもよい。 好ましく はフエニル及びナフチル基である。 また、 Υ 1と Υ 3が 2〜3個の原子を介して結合し 隣接する Υ 2と一体になつて形成する Β環におけるァリール環としては、ベンゼン及 びナフタレン環が好ましい。
また、 本明細書中， 「ヘテロァリ一ル」 としては、 Ν, S , 0から選択されるへ テロ原子を 1乃至 4個含有する 5乃至 6員単環へテロアリ一ル、 並びにこれらがべ ンゼン環と縮合した 2環式へテロァリールであり、 これらは部分的に飽和されてい てもよい。 ここに、 Ν, S , 〇から選択されるへテロ原子を 1乃至 4個含有する 5 乃 6員単環へテロァ'リールとしては、 フリル、 チェニル、 ピロリル、 イミダゾリ ル、 ピラゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル 、 トリァゾリル、 テトラゾリル、 チアジアゾリル、 ピリジル、 ピリミジニル、 ピリ ダジニル及びピラジニル基が好ましい。 2環式へテロァリールとしては、 ベンゾフ ラニル、 ベンゾチェ二ル、 ベンゾチアジアゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾイミ ダゾリル、 インドリル、 イソインドリル、 インダゾリル、 キノリル、 イソキノリル 、 シンノリニル、 キナゾリ二 (ル、 キノキサリニル及びベンゾジォキソリル基が好ま しい。 部分飽和へテロアリールとしては、 1， 2， 3 , 4ーテトラヒドロキノリル 基等が挙げられる。 R 2におけるヘテロァリールとしては、特に好ましくは、 チェ二 ル、 ピラゾリル、 チアゾリル、 イソォキサゾリル、 ピリジル、 ベンゾチアジアゾリ ル並びにキノリル基である。 Y 1と Y 3が 2〜 3個の原子を介して結合し隣接する Y 2と一体になつて形成する B環における 「N， S , Oから選択されるへテロ原子を 1乃至 4個含有する 5乃至 6員単環へテロァリール環」 としては、 前記 「N， S， Oから選択されるへテロ原 子を 1乃至 4個含有する 5乃至 6員単環へテロアリ一ル」 を形成するへテロアリ一 ル環であり、 好ましくは、 フラン、 チォフェン、 ピロール、 イミダゾ一ル、 ピラゾ —ル、 チアゾ一ル、 イソチアゾール、 ォキサゾール、 イソォキサゾール、 トリァゾ —ル、 テトラゾ一ル、 チアジアゾ一ル、 ピリジン、 ピリミジン、 ピリダジン及びピ ラジン環である。 より好ましくは、 5員単環へテロァリール環であり、 更に好まし くは、 ピロ一ル、 イミダゾール、 ピラゾール、 チアゾール、 ォキサゾール及びトリ ァゾール環であり、 特に好ましくは、 ピラゾール及びチアゾール環である。
「ハロゲン」 としては， F, C l， B r及び I原子が挙げられる。 「ハロゲノ低級ァ ルキル」 としては、 1個以上の前記のハロゲン原子で置換された、 前記低級アルキルで あり、 好ましくは一 C F 3である。
本明細書中， 「含窒素飽和へテロ環」 としては、 環原子として N原子を 1乃至 2 個包含し、 更に O若しくは S原子を 1個含んでいてもよく、 架橋を有していてもよ い 5乃至 7員含窒素飽和環基であり、 好ましくは、 1一ピロリジニル、 1—ピペラ ジニル、 ピペリジノ及びモルホリノ基である。 又、 「Xが N R 7、 R 2がオルト位に 置換基を有するァリールのとき、 R 7はァリールのオルト位の置換基と一体となって C 2 _ 3低級アルキレン鎖を形成し、 R 2のァリール環と縮合して形成する 5〜7員含 窒素へテロ環」 としては、 ァリール環と縮合した前記 「含窒素飽和へテロ環」 であ り、 1一ピロリジニル若しくはピペリジノ基と、 ベンゼン環との縮合環が好ましい 。 Y 1と Y 3が 2〜 3個の原子を介して結合し隣接する Y 2と一体になつて形成する B環における 「含窒素飽和へテロ環」 としては、 好ましくはピロリジン、 イミダゾ リジン及びビラゾリジン環であり、 更に好ましくはピ口リジン環である。
「一置換基を有していていもよい低級アルキル」 、 「—置換基を有していていも よい低級アルケニル」 ¾び 「一置換基を有していていもよい低級アルキニル」 にお ける置換基としては、 下記 D群から選択される 1〜 5個の置換基である。
D群：一ハロゲン、 — N 02、 _ C N、 - OH, —O—低級アルキル、 一〇ーハロ ゲノ低級アルキル、 一 S H、 —S—低級アルキル、 —S O。一低級アルキル、 一 S O 一低級アルキル、 — COOH、 —COO—低級アルキル、 —CO—低級アルキル、 一 CONH2、 — NH2、 —NH—低級アルキル、 一 N (低級アルキル） 2、 - (低 級アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環） 、 —ァリール、 —へテ ロアリール、 —シクロアルキル及びーシクロアルケニル。 以下同様。
基 R2の 「—置換基を有していてもよいシクロアルキル基」 、 「—置換基を有して いてもよいシクロアルケニル基」 、 「一置換基を有していてもよいァリール」 及び
「—置換基を有していてもよいへテロアリール」 における置換基としては， 好まし くは、 一 D群から選択される 1〜 5個の置換基で置換されていてもよい低級アルキ ル、 一 D群から選択される 1〜 5個の置換基で置換されていてもよい低級アルケニ ル、 —D群から選択される 1〜 5個の置換基で置換されていてもよい低級アルキニ ル、 _E群から選択される 1〜5個の置換基で置換されていてもよいシクロアルキ ル、 —E群から選択される 1〜5個の置換基で置換されていてもよいシクロアルケ ニル、 一八ロゲン、 _N〇2、 _CN、 一八ロゲノ低級アルキル、 —0—ハロゲノ低 級アルキル、 一 OH、 _0—低級アルキル、 _SH、 一 S_低級アルキル、 -S02 一低級アルキル、 一 S.O_低級アルキル、 — CO〇H、 一 COO—低級アルキル、 — CHO、 一 CO—低級アルキル、 — S03H、 -Ar -0-A r — S— A r -CO-A r -S02-Ar -SO-A r —低級アルキレン— A rェ、 一 0-低級アルキレン— A 1- 一 CONH2、 一 CONH—低級アルキル、 —CO N (低級アルキル）2、 一 S02NH2、 一 S〇2NH—低級アルキル、 一 S02N (低級 アルキル）2、 -CO- (低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽和へテロ 環） 、 一 S〇2— （低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環） 、 - (低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環） 、 — NH2、 — N H—低級アルキル、 — N (低級アルキル） 2、 一 NHCO—低級アルキル、 一 NHC O-Ar 一 NHS 02—低級アルキル、 NHS〇2— Ar 1, —アジド及び— N = N— Ar 1である。 ここに、 E群は、 一低級アルキル、 一低級アルケニル、 一低級ァ ルキニル及び前記 D群の置換基を、 A r 1は E群から選択される 1〜 5個の置換基で 置換されていてもよい、 ァリール若しくはヘテロァリール基を示す。 以下同様。 nが 2又は 3の場合、 複数の基 R1は同一又は異なってもよい。 又、 基 R4が 2個 存在する場合は、 各基 R4は同一又は異なってもよい。 R3、 R4a、 R4b、 R4c、 R4d、 R4e及び R "としては、 好ましくは、 — H, — OH又は低級アルキル、 又は、 R4bと R4Cがー体となってォキソ基 （=〇） である。
R4としては、 —低級アルキル、 =〇、 — COOH、 一 COO—低級アルキル、 — C 〇一低級アルキル及び— S03Hが好ましい。 R5及び R7としては、 —H又は低級 アルキル、 R6としては、 一 H又は、 _0_低級アルキル、 —S—低級アルキル、 ― S02—低級アルキル、 —SO—低級アルキル、 — COOH、 —COO—低級アルキ ル、 —CO—低級アルキル、 — C〇NH2、 — NH2、 —NH—低級アルキル、 — N (低級アルキル) 2、 一 （低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽和へテロ 環） 及びーァリールから選択される置換基で置換されていてもよい低級アルキル若 しくは低級アルケニル基がそれぞれ好ましい。
本発明化合物中、 好ましい化合物は以下の通り。
(1) R1が、 — H、 一低級アルキル、 —低級アルケニル、 —低級アルキニル、 ーシ クロアルキル、 一シクロアルケニル、 一ハロゲン、 — N〇2、 — CN、 —ハロゲノ低 級アルキル、 -OI-L _0—低級アルキル、 —0—ァリール、 一 SH、 _S -低級 アルキル、 — S〇2—低級アルキル、 一 SO—低級アルキル、 -COOI-L -COO 一低級アルキル、 —CO—低級アルキル、 —ァリール、 —CO—ァリール、 -低級ァ ルキレン—ァリール、 一 0-低級アルキレン—ァリ一ル、 — CONH2、 一 S02N H2、 — S〇3H、 —含窒素飽和へテロ環、 — NH2、 一 NH—低級アルキル又は— N (低級アルキル） 2； Tが CRla； Uが CR3； YL"Y2〜Y3は i) …の一方は 単結合、 他方は単結合又は二重結合、 丫 が ！^又はじ！^尺^、 Y^SN、 CR4a 又は CHR4b及び Y3が NR7、 CR4d又は CHR4e、 又は、 i i) Y1と Y3が 2 〜 3個の原子を介して結合し隣接する Υ2と一体になつて Β環を形成してもよく、こ こに Β環は、 N， S, 0から選択されるへテロ原子を 1乃至 4個含有する 5乃至 6 員単環へテロァリール環又はァリ一ル環であり、更に Β環は 1〜 2個の基 R 4で置換 されていてもよい； R2がー Η、 一八ロゲノ低級アルキル、 — Ν = 0、 —置換基を有 していてもよいァリール又は一置換基を有していてもよいへテロァリ一ル； Rla、 R3、 R4、 R4a、 R4b、 R4d及び R4eが同一又は異なって、 R1に定義された基、 ； R5、 R5a、 R6及び R7が同一又は異なって、 —H又は—低級アルキル、 但し、 X が NR7、 R2がオルト位に置換基を有するァリールのとき、 R7はァリールのオル ト位の置換基と一体となって C2— 3低級アルキレン鎖を形成し、 R 2のァリール環と 縮合した 5〜 7員含窒素へテロ環を形成してもよい化合物、
(2) nが 1で、 R1がー低級アルキル、 —ハロゲン、 — CN、 一 N02、 一ハロゲ ノ低級アルキル、 —〇Ra、 _〇—低級アルキレン—ァリール、 一 C02Ra、 一 C 〇NRa—低級アルキレン一 OR — CONRaRb、 —CO— (低級アルキル基で 置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環） 、 一 CONRa—低級アルキレン— N RbRc、 _C ON R a—低級アルキレン— （低級アルキル基で置換されていてもよ い含窒素飽和へテロ環） 又は一ァリ一ルである化合物、
(3) Aが結合、かつ R2が置換基を有していてもよいァリ一ル又は置換基を有して いてもよいへテロァリールである化合物、
(4) R2がー （OHで置換されていてもよい低級アルキル） 、 一低級アルケニル、 一ハロゲン、 _N02、 — CN、 —ハロゲノ低級アルキル、 —O—ハロゲノ低級アル キル、 一 OH、 一 0—低級アルキル、 一 CO_低級アルキル、 一 S02—低級アルキ ル、 — COOH、 —COO—低級アルキル、 — CONH2、 一 S〇2NH2、 —CO —ァリール、 — S02_ァリ一ル、 — NH2、 一 NH—低級アルキル、 一 N (低級ァ ルキル） 2、 一 （低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環） 、 一 NH CO—低級アルキル、 —E群の置換基で 1〜 5個置換されていてもよいァリ一 ル及び一 E群の置換基で 1〜 5個置換されていてもよいへテロアリールから選択さ れる 1以上の置換基を有していてもよいフエニルである化合物、
(5) Tが CH、 かつ Uが CH又は C- (低級アルキル）である化合物、
(6) Xが SO 2である化合物、
(7) 基 Υ^ Υ -Υ3が、 i) CR5 = N— NR6、 C R5aR5b— NH— NR6、 CR5aR5b— CR4bR4c— NR6、又は i i) Y1と Y3が 2〜 3個の原子を介して 結合し隣接する Y2と一体になつて、 5〜6員単環へテロァリール環を形成し、該 5 〜 6員単環へテロァリール環は 1〜 2個の基 R 4で置換されていてもよい化合物、
(8) 基 Υ^'Υ^'.Υ3における鎖状構造若しくは単環へテロァリール環の部分構 造が、 「C = N— N」 、 「C = N—（」 又は 「C— N=C」 骨格を有する化合物、 特に好ましくは、 「C = N— N」 骨格を有する化合物、
(9) 基 Υ^'γ 'Υ3が、 CR5 = N— NR6、 R5がー H又は—低級アルキル、 且 つ R6が— H又は、 _0—低級アルキル、 —S—低級アルキル、 — S02—低級アル キル、 —S〇一低級アルキル、 — COOH、 — COO—低級アルキル、 —CO—低 級アルキル、 _CONH2、 _NH2、 _NH—低級アルキル、 — N (低級アルキル） 2、 一 （低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環）及びーァリー ルから選択される置換基で置換されていてもよい低級アルキル若しくは低級アルケ ニル基である化合物、
(10) 基 Υ1··^2··^3において、 Υ1と Υ3が 2個の原子を介して結合し隣接す る Υ2と一体になつて、 5員単環へテロァリ一ル環を形成し、該 5員単環へテロァリ ール環は、 一低級アルキル、 一 C〇OH、 一 COO—低級アルキル、 —CO—低級 アルキル及び一 S 03Hから選択される 1〜 2個の基 R4で置換されていてもよい 化合物、 及び
(11) 後記試験例 3に示すメラノ一マ細胞増殖阻害試験において、 5 M以下の 阻害活性 （I C50) を有する化合物である。
本発明化合物中、 好適な化合物を以下に列記する。
3-(6-ブロモ -2-メチルイミダゾ [1,2-a]ピリジン- 3-ィル) -1H-ピラゾール -1-ィル 2- メチル -5-ニトロフエニルスルホン； 3-(6-ブロモイミダゾ [l，2-a]ピリジン- 3-ィ ル) -1H-ピラゾ一ル -1-ィル 2-メチル -5-ニトロフエニル スルホン； 2'-[(6-ブロモイ ミダゾ [l，2-a]ピリジン- 3-ィル)メチリデント Γ,2-ジメチル -5-ニトロベンゼンスルホ ノヒドラジド； 2'-[(6-プロモイミダゾ [1,2-a]ピリジン- 3ィル)メチリデン] -2-ェチ ル -Γ-メチル -5-ニトロベンゼンスルホノヒドラジド； 3-({2-[(6-ブロモイミダゾ [1,2-a]ピリジン- 3-ィル)メチリデン] -1-メチルヒドラジノ }スルホニル) -4-メチルベン ゾニトリル； 2'-[(6-フルォロイミダゾ [l，2-a]ピリジン- 3-ィル)メチリデント 1',2-ジ メチル -5-ニトロベンゼンスルホノヒドラジド； 2-ァミノ- 2'-[(6-クロロイミダゾ [l，2-a]ピリジン- 3-ィル)メチリデン] -Γ-メチル -5-ニトロベンゼンスルホノヒドラジ ド； 2'-[(6-クロロイミダゾ [l，2-a]ピリジン- 3-ィル)メチリデン] -Γ-メチル -5-二ト口 -2-(2,2,2-トリフルォロエトキシ)ベンゼンスルホノヒドラジド； 6-クロ口- 3-[2-(2- メチル -5-二トロベンゼンスルホニル)チアゾ一ル -4-ィル]ィミダゾ [l，2-a]ピリジン； 6-ブロモ -3-{[(2-メチル -5-ニトロベンゼンスルホニル) (2-モルホリノエチル)ヒドラ ゾノ]メチル }ィミダゾ [1,2-a]ピリジン； 6-クロ口- 3-{[(メチル )(2-メチル -5-二トロべ ンゼンスルホニル)ヒドラゾノ]メチル }イミダゾ [1,2-a]ピリジン； 3-{ [(メチル) (2- メチル -5-二トロべンゼンスルホニル)ヒドラゾノ]メチル }ィミダゾ [1,2-a]ピリジン- 6-力ルポ二トリル； 5-シァノ -2'-[(6-フルォロイミダゾ [l，2-a]ピリジン- 3-ィル)メチ リデン ]-Γ，2-ジメチルベンゼンスルホノヒドラジド； 5-シァノ -2'-[(6-シァノイミダ ゾ [l，2-a]ピリジン- 3ィル)メチリデント 1',2-ジメチルベンゼンスルホノヒドラジ ド； Γ，2-ジメチル -2'-[(6-メチルイミダゾ [1,2-a]ピリジン- 3-ィル)メチリデン] -5-二 トロベンゼンスルホノヒドラジド； 2'-[(6-クロロイミダゾ [1,2-a]ピリジン- 3-ィル） メチリデン] -2-(1Η-イミダゾール -1-ィル) -1'-メチル -5-ニトロベンゼンスルホノヒド ラジド； 2'-[(6-クロロイミダゾ [1,2-a]ピリジン -3-ィル)メチリデン] -2-ジメチルァ ミノ- Γ-メチル -5-ニトロ,ベンゼンスルホノヒドラジド； 及びこれらの塩。
本発明化合物は置換基の種類によっては， 幾何異性体や互変異性体が存在する場 合があるが， 本発明にはこれらの異性体の分離したもの， あるいは混合物が包含さ れる。 更に本発明化合物は， 不斉炭素原子を有する場合があり， 不斉炭素原子に基 づく異性体が存在しうる。 本発明はこれら光学異性体の混合物や単離されたものを 包含する。
また， 本発明化合物は， 塩を形成する場合がある。 製薬学的に許容される塩であ れば， 特に制限はないが， 酸付加塩としては， 具体的には塩酸， 臭化水素酸， ヨウ 化水素酸， 硫酸， 硝酸， リン酸等の無機酸， ギ酸， 酢酸， プロピオン酸， シユウ酸， マロン酸， コハク酸， フマル酸， マレイン酸， 乳酸， リンゴ酸， 酒石酸， クェン酸， メタンスルホン酸， エタンスルホン酸， ァスパラギン酸， グルタミン酸等の有機酸 との酸付加塩等が挙げられ、 塩基との塩としては、 ナトリウム、 カリウム、 マグネシ ゥム、 カルシウム、 アルミニウム等の金属を含む無機塩基、 あるいはメチルァミン、 ェ チルァミン、 エタノールァミン、 リジン、 オル二チン等の有機塩基との塩やアンモニゥ ム塩等が挙げられる。 さらに， 本発明は， 本発明化合物 （I ) 及びその塩の各種の 水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含する。
(製造法）
以下に本発明化合物の代表的な製造方法を説明する。 なお、 官能基の種類によつ ては， 当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基， すなわち容易に当該 官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。 し かるのち， 必要に応じて保護基を除去し， 所望の化合物を得ることができる。 この ような官能基としては例えばアミノ基、 水酸基、 カルボキシル基等を挙げることが でき， それらの保護基としては例えばグリーン （G r e e n e ) 及びウッツ （Wu t S ) 著， 「Protective Groups in Organic Synthesis] ， 第 2版に己載の保 g<基 を挙げることができ， これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。
第一製法
Figure imgf000015_0001
(Ic)
(式中、 B l環は、 1〜2個の基 R 4で置換されていてもよく、 Y 3が N原子である、 N, S , Oから選択されるへテロ原子を 1乃至 4個含有する 5乃至 6員単環へテロ ァリール環若しくは含窒素飽和へテロ環を、 Lは脱離基を示す。 以下同様。 ） 本発明化合物 (Ia)、 (lb), (Ic)は一般式 （II) で示されるヘテロ環誘導体を常法に 従いそれぞれスルホニル化、 アミド化あるいはアルキル化の各種修飾反応に付すこ とにより合成できる。
' 上記式中、 Lで示される脱離基は、 ハロゲン (フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等)あ るいはスルホニルォキシ基 (例えば、 メタンスルホニルォキシ、 トリフルォロメタン スルホニルォキシ、 トルエンスルホニルォキシ、 ベンゼンスルホニルォキシ等)であ り、 好ましくは塩素、 臭素、 ヨウ素、 トリフルォロメタンスルホニルォキシである。 これらの脱離基は原料あるいは反応の種類により適宜選択される。
スルホニル化反応は常法によりヘテロ環誘導体 (II)にスルホン酸反応性誘導体を 作用させることにより行うことができる。 スルホン酸の反応性誘導体としては、 ス ルホン酸クロリドが最も一般的であるが、 その他にはスルホン酸プロミド、 酸無水 物 （2分子のスルホン酸より調整されるスルホン酸無水物） 、 酸アジド等を挙げる ことができる。 このようなスルホン酸の反応性誘導体は、 通常行われる一般的方法 に従って、 対応するスルホン酸から容易に得ることができる。 スルホン酸クロリド の場合具体例として例えば、 J. C em. Soc. Pak., 8(1)， 11-17 (1986)、 Bull. Chem. Soc. Jpn., 59(2), 465-70 (1986)に記載の方法を挙げることができる。 スルホン酸ク ロリドを合成する別法としては、クロ口硫酸を反応剤として用いる方法、例えば Org Synth., 1941, 1, 85.、 J. Med. Chem., 33(9)， 2569-78 (1990)に記載の方法、 ジァゾ 二ゥム塩を経由する Sandmeyer反応、 例えば Tetrahedron Lett., 31(26), 3715-18 (1990)、 J. Am. Chem. Soc, 112(12), 4976-7 (1990)に記載の方法を挙げることがで さる。
反応性誘導体として酸ハロゲン化物を用いてスルホ二ル化を行う場合には、 塩基 (水酸化ナトリウム、 水素化ナトリウム等の無機塩基、 又は、 ピリジン、 トリェチ ルァミン (TEA；)、 ジイソプロピルェチルァミン等の有機塩基） の存在下行う事が好 ましい。 酸無水物、 酸アジド等の反応性誘導体と反応させる場合には、 塩基の非存 在下反応を行うことができる。 場合によっては、 水素化ナトリウム、 TEA、 ピリジ ン、 2，6-ルチジン等の塩基の存在下反応を行っても良い。 反応温度はスルホン酸反 応性誘導体の種類等に従い適宜選択される。 溶媒は、 ピリジン等の塩基性溶媒、 ベ ンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、 テトラヒドロフラン (THF)、 1,4-ジォ キサン等のエーテル系溶媒、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水 素系溶媒、 N，N-ジメチルホルムアミド (DMF)、 N，N-ジメチルァセトアミド等のアミ ド系溶媒、 アセトン、 メチルェチルケトン等のカルボニル系溶媒等が挙げられる。 これらの溶媒は単独で、 又は 2種以上混合して用いられる。 溶媒は原料化合物の種 類等に従い適宜選択されるべきである。
アミド化反応は常法により行うことができ、 好ましくは、 カルボン酸を反応性誘 導体、 例えば酸ハロゲン化物 （酸クロリド等） 又は酸無水物に変換した後、 ヘテロ 環誘導体 (Π)に反応させることにより行うことができる。カルボン酸の反応性誘導体 を用いる場合、 前出の塩基を添加することが好ましい。 更に、 アミド化はカルボン 酸を、 縮合剤 （1-ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド （EDCI) 、 Ι,Γ-カルポニルビス- 1H-イミダゾ一ル （CDI) 等） の存在下に反応させることによ り行うこともできる。 その際、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール （HOBt) 等の 添加剤を加えてもよい。反応温度は、原料化合物に応じて適宜選択できる。溶媒は、 反応に不活性な溶媒、 例えば前出のスルホニル化と同様の溶媒が挙げられる。 溶媒 は原料化合物の種類等に従い適宜選択され、 単独で、 又は 2種以上混合して用いら れる。
アルキル化は、 常法により行うことができ、 炭酸カリウム、 水酸化ナトリウム、 水素化ナトリウム等の前出の塩基の存在下行うことが好ましい。 アルキル化剤とし ては、 ハロゲン化アルキルあるいはスルホン酸エステル等（トシル酸エステル、 トリ フルォロメタンスルホン酸エステル等)のアルキル化剤を用いるこ'とができる。反応 は冷却下乃至加熱下で行うことができ、 用いる溶媒は、 反応に不活性な溶媒、 例え ば前出のスルホニル化と同様の常用の溶媒が挙げられる。 溶媒は原料化合物の種類 等に従い適宜選択され、 単独で、 又は 2種以上混合して用いられる。 なお、 アルキ ル化反応において、 得られた化合物がモノアルキル体である場合、 所望により再び 常法によるアルキル化反応を行うことによりジアルキル化体へと導くことができる。 また、 その他の好適なアルキル化の方法としては、 例えば、 各種アルデヒドあるい はケトンを反応剤として用いる場合、 水素化ホウ素ナトリウム、 トリァセトキシ水 素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナトリゥム等を還元剤として用いる還 元的アルキル化、 あるいはディ一ンスターク脱水装置等を用いて、 イミンを形成し た後に還元剤として水素化ホウ素ナトリゥム等を作用させる方法を挙げることがで きる。 '
ヘテロ環誘導体である原料化合物 (Π)は、ヘテロ環の種類に応じて常法により製造 できる。 代表的な製造法を以下に示す。
Figure imgf000018_0001
(Alkはアルキル基を、 R ' はアルキル又はァリール基を示す。 ）
ピラゾ一ル誘導体 (Ila)は、ァシル化合物 (3)と N，N-ジメチルホルムアミド ジメチ ルァセタール等を反応させることによりジメチルァミノエノン化合物等に導き、 更 にこれにヒドラジンを加え環化反応に付すことにより合成される。 反応は、 溶媒の 非存在下または反応に関与しない有機溶媒中、冷却下乃至加熱下行うことができる。 Uが C R 3であるァシル化合物 (3)は、 ァミノ化合物 (1)とジケトン化合物 (2)を反応さ せることにより、 あるいは Synthesis, 263-265 (1984)記載の N-ピリジルアミジンを 八ロゲン化ケトンでアルキル化する方法により合成できる また、 ァシル化合物 (3) はイミダゾピリジン誘導体 (5)に対する Friedel—Crafts型のァシル化反応を行うこ とにより合成することができる。 ァシル化反応は常法により行うことができ、 例え ば、 J. Med. Chem., 13, 1048 (1970)に準拠した方法を用いることができる。 化合物 (5)は、 常法によるアミノピリジン誘導体 (1)とひ -ハロゲン化カルポニル化合物 (4)よ り容易に調整される。
Uが Nであるァシル化合物 (3)は、 ォレフィン体 (8)を、例えばオゾン分解で酸化的 に 2重結合を開裂させることにより合成できる。 この際、 原料化合物、 反応条件に よっては例えばへミケ夕一ル等のケトン等価体等として単離されることがある。 こ の場合は適宜、 適当な反応条件を用いて所望のァシル化合物に変換すればよい。 ォ レフィン体 (8)はヒドラジド (7)を例えば酢酸中加熱することで合成でき、ヒドラジド 体 (7)はヒドラジン体 (6)に対し常法によりァシルイ匕を行うことにより合成できる。
Figure imgf000019_0001
原料化合物 (lib)はヒドラジド化合物 (9)を、例えば酢酸中加熱する環化反応により 合成でき、ヒドラジド化合物 (9)はヒドラジン体 (6)を常法によりァシル化することに より合成できる。
Figure imgf000019_0002
原料化合物 (lie- 1)は、 常法によりエノン体 (11)に
ド (TosMIC)を反応させることにより合成でき、 （11)は常法により化合物 (10)を Horner-Emmons-Wadsworth反応に付すことにより合成できる。化合物 (10)は前記 化合物 (3)の合成法を基本的には参考にできる。 異なる点は Uが C— R 3の場合、 ィ匕 合物 (5)に対するァシル化反応は Vilsmeier反応によるホルミル化を採用する点と、 化合物 (1)にジケトンを反応させてィミダゾピリジン環を構築する際、反応剤として ハロゲン化マロノアルデヒドを用いる点である。 Vilsmeier反応の例としては前出 の J. Med. Chem., 13, 1048 (1970)記載の方法を挙げることができる。 Uが Nの場 合、 （3)の合成において R5が Hのものを原料として用いれば (10)を合成できる。 原 料化合物 (IIc-2)はエステル体 (IIc-1)を、 加水分解反応と加熱条件下による脱炭酸反 応に付すことにより合成できる。
第二製法
Figure imgf000020_0001
(if) (ig)
(式中、 R 6 1は H以外の R 6に定義された基を示す。 以下同様。 ）
本製造法は、一般式 (III)で示されるヒドラゾン誘導体を常法に従いスルホニル化、 あるいはアミド化の修飾反応に付すことにより本発明化合物 (Id)、 （ を合成する方 法である。 R 6が Hの場合、 本発明化合物 (Id)、 （¾)を所望によりアルキル化等の公 知の置換基の変換等を適宜実施することにより発明化合物 (Ie)、 （Ig)へ導くこともで さる。
これらのスルホニル化、 アミド化あるいは、 アルキル化は、 第一製法記載の方法 と同様に行うことができる。
Figure imgf000020_0002
ヒドラゾン誘導体である原料化合物 (III)は常法により合成することができ、 ァシ ル化合物 (3)又は (10)に N H 2 N H R 6で示されるヒドラジン化合物あるいはその水 和物を、 好ましくはメタノール、 エタノ一ル等のアルコール系溶媒中、 冷却下乃至 加熱下作用させることにより合成することができる。
第三製法
Figure imgf000021_0001
(IV) (Ih)
本製法は、 一般式 (IV)で示されるひ-八ロゲン化ケトン等をチォゥレアとの環化反 応に付すことによりァミノチアゾール誘導体 (Ih)を得る方法である。
本環化反応は、 常法により行うことができる。 例えば、 原料化合物である Q! -ハロ ゲン化ケトン等 (IV)に溶媒中あるいは溶媒を用いずにチォゥレア化合物等を冷却下 乃至加熱下反応させる方法を挙げることができ、 溶媒としては、 好ましくはメ夕ノ ール、 エタノール、 イソプロパノール等のアルコール系溶媒、 及び前出の力ルポ二 ル系溶媒、 エーテル系溶媒、 ハロゲン化炭化水素系溶媒、 アミド系溶媒等を用いる ことができる。 溶媒は原料化合物の種類等に従い適宜選択され、 単独で、 又は 2種 以上混合して用いられる。 反応の際、 塩基 （炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 TEA 等） を添加することにより反応が円滑に進行することがある。
oh4
Figure imgf000021_0002
(3a) (IV)
—ハロゲン化ケトン誘導体である原料化合物 (IV)はァシル化合物 (3a)を常法によ りハロゲン化することにより合成することができる。 ハロゲン化試薬としては、 例 えば塩素、 臭素、 ヨウ素、 臭化銅 (11)、 ヨウ素酸カリウム、 3臭ィ匕べンジルトリメチ ルアンモニゥム、 3臭化フエニルトリメチルアンモニゥム、 3臭化テトラプチルアン モニゥム、 塩化スルフリル、 トリメチルシリルクロリド、 トリメチルシリルブロミ ド、 5,5-ジブロモバルビツール酸等を挙げることができ、 溶媒としては反応に不活 性な溶媒、 例えば酢酸、 臭化水素酸/酢酸等の酸性溶媒、 前出のアルコール系溶媒、 エーテル系溶媒を挙げることができる。 反応温度は、 冷却下乃至加熱下行うことが できる。
また、 置換基の種類によっては、 公知の置換基の変換等を適宜実施するにより、 所望の原料化合物を製造することができる (
第四製法
R し O
Figure imgf000022_0001
(V)
(N)
本製法は、 式 (V)で示される α -ハロゲン化ケトン等とチォゥレアとの環化反応に より、 本発明化合物 (Ii)を得る方法である。環化反応は第三製法と同様に行うことが できる。 また、 原料化合物 (V)も、 原料化合物 (IV)と同様の方法で合成できる。
Figure imgf000022_0002
(VI) (lj)
(式中、 B 2環は、 1〜 2個の基 R 4で置換されていてもよい、 Y 3が C原子である、 N, S , Oから選択されるへテロ原子を 1乃至 4個含有する 5乃至 6員単環へテロ ァリ一ル環、 含窒素飽和へテロ環若しくはァリール環を示す。 以下同様。 ）
本製法は、 式 (VI)で示されるァミノ化合物をアルキル化反応又はァリール化反応 に付し、 本発明化合物 (Ij)を得る方法である。 アルキル化は常法により行うことがで き例えば、 第一製法と同様にできる。 さらに、 所望により、 N—アルキル化など公 知の置換基変換等を適宜実施することもできる。 ァリ一ル化反応の例としては、 例 えば Acc. Chem. Res. , 31， 805, (1998)、 ibid, 31, 852 (1998)に記載のカツプリ ング反応や例えば J. Org. Chem. , 63 (18) , 6338 (1998)記載のィプソ置換等を挙げ ることができる。 原料のァミノ化合物 (VI)は、 常法により合成することができ、 例 えば、 Β 2環がイミダゾールの場合は前出の -ハロゲン化ケトン (IV)を原料にして 常法に従い合成することができ、 例えば J. Org. Chem. 59(24) 7299-7305 (1994)に 記載の方法により製造することができる。 B 2環がチアゾール環の場合は前記第四 製法記載の方法を用い、 無置換のチォゥレアを反応剤として作用させることにより 製造できる。
第六製法 .
Figure imgf000023_0001
(lm) (IP)
(式中、 Y 2 1は、 ΝΗ若しくは C R 4 a R 4 bを示す。 以下同様。 ）
本製造法は、 一般式 (VII)で示されるァミン誘導体を常法に従いスルホニル化、 あ るいはアミド化に付すことにより本発明化合物 (Ik)、 （Im)を合成する方法である。 さらに、 本発明化合物 (Ik)、 （Im)を所望によりアルキル化等の公知の置換基の変換 等を適宜実施することにより発明化合物 (In)、 （Ip)へ導くこともできる。 スルホニル 化、 アミド化、 アルキル化は例えば第一製法に記載した方法と同様にして行うこと ができる。原料化合物 (VII)は例えば下記に示す合成経路図の方法で容易に合成でき る。
Figure imgf000023_0002
3
(IV) (V..0 R RR 4 NHR6 原料の (VII a)は、 二トリル体 (15)を例えば日本化学会編 「実験化学講座」 （丸善） に記載の還元反応に付すことにより容易に合成できる。 二トリル体 (15)は前記ァシ
Figure imgf000024_0001
式中、 B環は 1〜2個の基 R 4で置換されていてもよい、 N, S， 0 ら選択され るへテロ原子を 1乃至 4個含有する 5乃至 6員単環へテロァリール環、 含窒素飽和 ヘテロ環若しくはァリール環を示す。 以下同様。 ）
本製造法は、 一般式 (VIII)で示されるチオール体から、 本発明化合物 (Iq)に導き、 必要に応じて酸化反応を行うことにより式 (Ir)または (Is)で示されるスルホキシド誘 導体またはスルホン誘導体を合成する方法である。 チォ一ル体 (Vin)を原料として スルフィド体 (Iq)を合成する方法としては基— A—R 2がアルキルまたはァラルキ ルの場合、 常法により塩基存在下ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ァラルキル を反応させる方法が挙げられる。基一 A— R 2がァリールまたはへテロァリ一ルの場 合、 八ロゲン化ァリールとのカツプリング反応を用いてスルフィド体 (Iq)を得るこ とが出来る。 力ップリング反応は、 ハロゲンがフッ素の場合例えば J. Org. Chem. 1993, 58 (12), 3229-3230、 Synth Commun. 1982, 12 (13), 1071、 臭素の場合、 例 えば Synthesis 11, 892 (1981)、 ョゥ素の場合例えば Chem. Lett.11, 1363 (1980) に準拠した方法を用いることができる。 また、 （VIII)のチォラート塩に対してジァ ゾニゥム塩を反応させる方法および適当な脱離基をもつァリール基に対してチオラ 一ト塩を室温下乃至加熱下作用させるィプソ置換反応を用いることができる。 反応 条件は例えば、 特開 2000-53635や Tetrahedron Lett., 26, 6365 (1985)に記載の方 法等を参考にできる。
(Iq)から (Ir)、 （Is)に導く酸化反応は常法により行うことができ、 例えば、 m-クロ 口安息香酸、 過酸化水素、 過酢酸、 過マンガン酸カリウム、 ォキソン、 過ヨウ素酸 ナトリゥム等を酸化剤に用いることができる。 酸化が進行しにくい化合物の場合、 例えば、 J. Heterocyclic C em., 28, 577 (1991)、 Tetrahetron Lett., 35, 4955 (1994) に記載の反応条件を参考にできる。 なお、 酸化反応の際、 目的であるスルフィド以 外の部位が酸化されて、例えば N-ォキシド等の酸化体へ変換された場合、 常法に従 い適当な還元剤を用いて脱酸素化すれば良い。
原料化合物 (VIII)は、 常法に従って合成でき、 B環がヘテロァリールの場合、 例 えば、チアゾール： Bioorganic & Medicinal Chemistry, 5, 601 (1997)、 J. Org. Chem, 13， 722 (1948)、ィミダゾ一ル： J. Am. Chem. So , 71, 4000 (1949)、 J. Indian Chem. Soc, 52(12), 1117 (1981)、 Chem. P arm. Bull., 32(7), 2536 (1984)、ォキサゾ一ル： Frl450443(1965), JCS Perkin Trans.1, 3, 435 (1984)、 Chem. Pharm. Bull., 40, 245 (1992)、 Bull. Soc. Chim. Beiges, 70, 745 (1961)、 チアジアゾール Chem. Ber, 94, 2043 (1961)に記載の方法を参考にして合成できる。 その他の環の場合は、 例え 、 Katritzky、 ReeslS「Comprehensive neterocyclic ChemistryJ、 A. Weissberger、 E. C. Taylor編 「The Chemistry of Heterocyclic CompoundsJ X A. R. Katritzky 編 「Advanced in Heterocyclic Chemistry」 に記載の環化反応により B環を構築し て合成することができる。
第八製法
Y」
Yヽ B
Figure imgf000025_0001
(it) R2、 'X
A'
(式中、 Halは八ロゲンを示す。 ）
本製造法は、 一般式 (IX)と一般式 (X)で示されるハロゲン化ァリール化合物を常法 に従いカップリング反応を行い本発明化合物 (It)を得る方法である。カツプリング反 応は、 常法に従い行うことができる。 カップリング反応に際しては、 （IX)あるいは (X)のいずれかを常法によりァリール金属試薬、 ァリールホウ酸誘導体、 ァリールス ズ化合物等の反応性誘導体に変換した後、 パラジウム、 ニッケル、 銅等の触媒存在 下に反応を行うことが好ましい。 これらのカップリング反応の例としては、 例えば 前出の 「実験化学講座」 に記載されている方法を挙げることができる。 原料化合物 IX)は例 は、目I出の「Comprehensive Heterocyclic Chemistry]、 「The Chemistry of Heterocyclic Οοιτ ο皿 ds」 又は 「Advanced in Heterocyclic Chemistry」 に記載 の環化反応により B環を構築し、 必要に応じて、 第七製法で用いた、 アルキル化反 応、 カップリング反応、 酸化反応、 脱酸素化反応も適宜用いて合成することができ る。
また、 置換基の種類によっては、 公知の置換基の変換等を適宜実施することによ り、 所望の本発明化合物を製造することができる。 反応順序等は、 目的化合物、 採 用する反応の種類に応じて、 適宜変更されてもよい。
その他の発明化合物および原料化合物も、 前記製法と同様にして、 若しくは当業 者に公知の方法で、 適当な原料から容易に製造することができる。
このようにして製造された本発明化合物は、 遊離体のまま、 又は常法による造塩 処理を施し、 その塩として単離 ·精製される。 単離 ·精製は抽出、 濃縮、 留去、 結 晶化、 濾過、 再結晶、 各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適応して行わ れる。
各種の異性体は異性体間の物理化学的な性質の差を利用して常法により単離でき る。 例えば、 ラセミ化合物は一般的な光学分割法により [例えば、 一般的な光学活 性酸 （酒石酸等） とのジァステレオマー塩に導き、 光学分割する方法等] 立体的に 純粋な異性体に導くことができる。 また、 ジァステレオマーの混合物は、 例えば分 別結晶化又はクロマトグラフィー等により分離できる。 また、 光学活性な化合物は 適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。 産業上の利用可能性
本発明化合物は、キナーゼ阻害活性、殊に PI3K阻害活性を有することから、 PI3 の関与する異常な細胞増殖を阻害するために使用される。 よって、 PI3Kによる異 常な細胞増殖が関与する疾患、 例えば、 再狭窄、 動脈硬化、 骨疾患,リウマチ、 糖尿 病性網膜症、 乾癬、 前立腺肥大、 ァテローム性動脈硬化症、 炎症、 血管新生、 免疫 疾患、 滕炎、 腎疾患、 癌等の治療剤として有用である。 殊に、 本発明化合物は、 良 好な癌細胞増殖阻害作用を有しており、癌、好ましくは全ての固形癌及びリンパ腫、 特には、 白血病、 皮膚癌、 膀胱癌、 乳癌、 子宮癌、 卵巣癌、 前立腺癌、 肺癌、 大腸 癌、 滕癌、 腎癌、 胃癌、 脳腫瘍などの治療に有用である。
本発明化合物の薬理作用は以下の薬理試験によって、 確認された。
試験例 1 PI3K (P110 ひサブタイプ） の阻害試験
測定は baculovirus発現系で調製した酵素 （bovine pllO ) を用いて行つた。 酵素の調製は I Hiles et al.， Cell, 70, 419, 1992に準拠して行った。 評価化合物は lOmMのジメチルスルホキシド (DMSO)溶液として調製し、 DMSOにて系列希釈し た。評価化合物 (0.5 Hりと酵素を 25 H 1の緩衝液（40mM Tris-HCl (pH 7.4)， 200 mM NaCl, 2mM dithiothreitol, 5mM MgCl2)中で混合した後、 10 g PI (Sigma), 2 Ci [r -32p]ATP(Amersham Pharmacia), 80 H M非放射 ATP(Sigma)を含む 5mM Tris-HCl (pH 7.4)緩衝液を 25 1加えて反応を開始した。 37°C15分反応後、 200 1の 1 M HC1, 400 1の CHCl3/MeOH (1:1)を加え、 攪拌、 遠心分離した。 有機層を 150 1の MeOH/1 M HC1 (1:1)で 2回再抽出し、 その放射活性を
Cerenkov光で測定した。
化合物の阻害活性の IC50は、 DMSOのみ添加したときの放射活性を 100%、酵素 無しの時の放射活性を 0°/。とし、 50%阻害する試験化合物の濃度として算出した。 本発明化合物は良好な阻害活性を有していた。 例えば、 本発明の化合物 6は、 公 知の PI3K阻害剤である LY294002より 1 0倍以上優れた阻害活性を有していた。 試験例 2 大腸癌細胞の増殖阻害試験
大腸癌細胞株 HCT116細胞は 10% Fetal bovine serumを含む McCoy's 5A培地
(GIBCO) で培養した。 HCT116(5000 cells/well)を 96穴プレートに播種し、 ー晚 培養した。そこに培地で希釈した化合物を終濃度 0.1〜30 Μ (最終 DMSO濃度、 1%) になるように添加し、 72時間培養後、 アラマ一ブルー試薬を加えた。 2時間 後、 励起波長 530nm、消光波長 590mnの蛍光強度の比を阻害活性の IC5oを求めた c 本発明の化合物 5、 6、 8及び 9は良好な癌細胞増殖阻害作用を有していた。 試験例 3 メラノ一マ細胞の増殖阻害試験
メラノ一マ細胞株 A375細胞は 10%ゥシ胎児血清を含む DMEM培地 （GIBCO) で培養した。 A375細胞を、 予め 1 1/well (終濃度 0.001〜30 β Μ) を含む 96穴 プレ一トに 10,000 cells/100 H 1で播種した。 46時間培養後、 アラマ一ブル一試薬 (10 ！/ well)を加えた。 2時間後、 励起波長 530nm、 消光波長 590nmの蛍光強度 の比を測定し、 上述の方法と同様に、 試験化合物の IC50を求めた。
本発明の化合物 6、 30、 43、 53、 54、 57、 59、 60、 65、 77、 88、 93、 95、 96、 99、 112及び 113は良好なメラノ一マ細胞増殖阻害作用を有しており、 その IC50 値は 1 M未満であった。一方、公知の PI3K阻害剤である LY294002の値は 8.39 11 Mであった。
本発明化合物は、 上記の癌細胞株以外に、 子宮頸癌細胞株 HeLa細胞、 肺癌細胞 株 A549及び H460細胞、 大腸癌細胞株 COLO205, WiDr及び Lovo細胞、 前立腺 癌細胞株 PC3及び LNCaP細胞、卵巣癌細胞株 SKOV-3, OVCAR-3及び CH1細胞、 グリオ一マ細胞株 U87 MG細胞、塍臓癌細胞株 BxPC-3細胞に対しても、 良好な癌 細胞増殖阻害作用を有していた。
試験例 4 in vivo癌増殖阻害試験
ヒト子宮頸部癌細胞株である HeLaS3細胞の 5 X 106個を雌性 Balb/cヌードマウ スの背側部皮下に移植した。 評価化合物は、 腫瘍容量が 100〜200mm3に達した時 点から 2週間 1日 1回腹腔内投与した。 また、 対照群には 20%hydroxypropyl- - cyclodextrin/salineを腹腔内投与した。 腫瘍径の測定にはノギスを用い、 最終投与 の翌日まで経時的に測定した。 腫瘍容量は以下の計算式で算出した。
腫瘍容量 (nun3) = 1/2 X短径 (mm)2 X長径 (mm)
本試験において、本発明化合物は対照群に比して良好な癌増殖抑制作用を示した。 本発明の医薬は， 一般式 ( I )で示される本発明化合物の 1種又は 2種以上と、 通常 製剤化に用いられる、薬剤用担体、 賦形剤， その他添加剤を用いて、 通常使用されてい る方法によって調製することができる。 投与は錠剤， 丸剤， カプセル剤， 顆粒剤， 散剤， 液剤等による経口投与， 静注， 筋注等の注射剤、 又は坐剤， 経鼻、 経粘膜、 経皮等によ る非経口投与のいずれの形態であってもよい。
本発明による経口投与のための固体組成物としては， ， 散剤， 顆粒剤等が用いら れる。 このような固体組成物においては， 一つ又はそれ以上の活性物質が， 少なくとも 一つの不活性な希釈剤， 例えばし糖， マンニトール， ブドウ糖， ヒドロキシプロピルセ ルロース， 微結晶セルロース， デンプン， ポリビニルピロリドン， メタケイ酸アルミン 酸マグネシウムと混合される。組成物は， 常法に従って， 不活性な希釈剤以外の添加剤 ,例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グリコール酸カルシウムの ような崩壊剤、グルタミン酸又はァスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していても よい。 錠剤又は丸剤は必要によりショ糖， ゼラチン， ヒドロキシプロピルセルロース， ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ一トなどの糖衣又は胃溶性若しくは腸溶 性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は， 薬剤的に許容される乳濁剤， 溶液剤， 懸濁剤， シロ ップ剤， エリキシル剤等を含み， 一般的に用いられる不活性な希釈剤， 例えば精製水， エタノールを含む。 この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤， 懸濁剤のような補助剤 ， 甘味剤， 風味剤， 芳香剤， 防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては， 無菌の水性又は非水性の溶液剤， 懸濁剤， 乳濁 剤を含有する。 τΚ性の溶液剤， 懸濁剤としては， 例えば注射用蒸留水及び生理食塩液が 含まれる。 非水溶性の溶液剤， 懸濁剤としては， 例えばプロピレングリコール， ポリエ チレングリコ一ル， ォリーブ油のような植物油， エタノールのようなアルコール類， ポ リソルべ一ト 8 0等がある。 このような組成物は， さらに防腐剤， 湿潤剤， 乳化剤， 分 散剤， 安定化剤， 溶解補助剤のような補助剤を含んでもよい。 これらは例えばパクテリ ァ保留フィル夕一を通す濾過，殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。 これらは また無菌の固体組成物を製造し，使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用 することもできる。
通常経口投与の場合、 1日の投与量は， 体重当たり約 0 . 0 0 0 1から 5 O mg/k g、 好ましくは約 0. 0 0 1から 1 O mg/k g、 更に好ましくは約 0. 0 1から1 111 gZk gが適当であり， これを 1回であるいは 2乃至 4回に分けて投与する。静脈投与 される場合は、 1日の投与量は， 体重当たり約 0 . 0 0 0 1から l mg/k g、 好まし くは約 0. 0 0 0 1から 0 . 1 m g Z k gが適当で、 1日 1回乃至複数回に分けて投与 する。 投与量は症状， 年令， 性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。 本発明化合物は単独で、 あるいは他の治療方法（例えば、放射線療法や外科手術） と 併わせて用いることが出来る。 また、 他の抗癌剤、 例えば、 アルキル化剤 (cisplat in、 carboplat in等） .、代謝拮抗剤 (methotrexate, 5- FU等)、抗癌性抗生物質 (adriamymycin、 bleomycin等） 、 抗癌性植物アルカロイド（taxol、 etoposide等)、 抗癌性ホルモン剤 (dexamethasone, tamoxifen等)、抗癌性免疫系薬剤 (interferons β，γ等)などと併用し てもよい。 発明を実施するための最良の形態
以下， 実施例に基づき本発明を更に詳細に説明する。 本発明化合物は下記に記載 の化合物に限定されるものではない。
表 1〜3には、実施例で使用した原料化合物を、並びに表 4〜1 9には代表的な本発 明化合物を物理化学的性状と共に示す。なお、表 1 7〜1 9に化学構造式を掲記する本 発明化合物は， 実施例若しくは製造法に記載の方法とほぼ同様にして， 又は， それらに 当業者に自明の若干の変法を適用して， 容易に製造されるものである。
表中の略号は、 Rco：原料化合物の化合物番号； Co：本発明化合物の化合物番 号； Str：構造式； Sal：塩； Syn：製造法 （数字は後記実施例の番号を示し、 当該化合物をこの実施例記載の方法若しくはこれと同様の方法で製造した事を示 す。 ) Dat：物理化学的性状 （F： FAB-MS (M+H)+； FN： FAB-MS (M-H)-； E： EI-MS； M：融点 [°C]； N1： NMR(DMSO-d6, TMS内部標準） の特徴的ピ ーク δ ppm； N2： NMR(CDC13, TMS 内部標準） の特徴的ピーク δ ppra； HPLC： HPLC分析時の化合物の保持時間 [min]<H P L C条件；カラム： Wakosil-II 5C18AR, 4.6x30mm,検出波長： 254nm, カラム温度： 35°C, 流速： 1.0 mL/min, 溶 離液： 5mM TFAメタノール溶液 I 5mM TFA水溶液 = 5/95 <0 min> - 100/0く 30 min: 直線勾配 > - 100/0く 35 min>»； 及び、 Ph：フエニル、 Naph： 2—ナフチ ル、 Ac：ァセチル、 Bn :ベンジル、 3，5-CF3-Ph： 3 , 5—ビス （トリフルォロ） フエニル； Boc： t一ブトキシカルポニル； Bz：ベンゾィル及び iPr：イソプロ ピルをそれぞれ示す。なお、置換基の前の数字は置換位置を意味し、例えば、 4-OMe は 4位にメトキシ基が置換していることを示す。
Figure imgf000031_0001
表 2
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表 3
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Figure imgf000035_0001
6
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表
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表 9
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表 1 o
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表 1 2
Figure imgf000040_0002
1 3
Figure imgf000041_0001
1 4
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表 1 5
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表 1 6
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前記表 1〜 3に示した原料化合物の製造法を以下に説明する。
化合物 a l ： 2-ァミノ- 5-ブロモピリジンのエタノール溶液に 3-クロロアセチルァ セトンを加え 1 7時間加熱還流した。 反応液を濃縮し、 得られた残渣をカラムクロマ トグラフィ一により精製し、 化合物 a 1を得た。
化合物 b l ： 化合物 a l、 フエニルホウ酸、 炭酸ナトリウム、 テトラキス （トリ フエニルホスフィン) パラジウムを水とジメトキシェタンの混合溶媒中、 5時間加熱 還流した。 放冷後、 水、 食塩水を加えて、 クロ口ホルム抽出した。 併せた有機層を減 圧下に濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 化合物 b l を得た。
化合物 c 1： 化合物 a 1に N，N-ジメチルホルムアミド ジメチルァセタールを加 え、 油浴温度 1 3 0 °Cにて 2日間加熱攪拌した。 放冷後、 不溶物を濾別し濾液を減圧 濃縮した。 得られた残渣にヒドラジン 1水和物およびエタノールを加え 1 . 5時間加 熱還流した。 放冷後、 析出した結晶を濾取することにより、 化合物 c lを得た。
化合物 d 1 ： 2-ァミノ- 5-メチルピリジンのエタノール溶液に 3-クロロアセチルァ セトンを加え加熱還流した。反応液を濃縮し、得られた残渣に Ν,Ν-ジメチルホルムァ ミド ジメチルァセタールを加え、 加熱攪拌した。 放冷後、 不溶物を濾別し濾液を減 圧濃縮した。 得られた残渣にヒドラジン 1水和物およびエタノールを加え加熱還流し た。 放冷後、 析出した結晶を濾取することにより、 化合物 d lを得た。
化合物 e 1 ： 6-ブロモイミダゾ [l，2-a]ピリジンの DMF溶液をォキシ塩化リンと DMFの混合液に滴下した。 反応混合物を油浴温度 125°Cで 0.5時間攪 し、 油浴温度 80°Cで 3時間、 油浴温度 100°Cで 3時間攪拌した。反応混合物を粉砕された氷に注ぎ、 水酸化ナトリウムで中和した。酢酸ェチルと少量の THFで抽出操作を行い、有機層を 減圧濃縮した。 得られた固体をクロ口ホルムで洗浄し、 化合物 e lを得た。
化合物 f 1 ： アルゴン雰囲気下、 6-プロモイミダゾ [1,2-a]ピリジンと塩ィ匕アルミ ニゥム （ΠΙ) の混合物に氷冷下にて塩化ァセチルを滴下し、 4°Cで 4時間攪拌した。 この反応溶液をクロ口ホルムで希釈後、 水をゆっくり加えた。 溶液を塩基性にした後、 セライト濾過をし、 濾液を酢酸ェチルで抽出した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 化合物 f 1を得た。 化合物 g 1： 化合物 f 1の 25%臭化水素/酢酸懸濁液に室温にて臭素を滴下した。 室温にて 12時間攪拌した後、 不溶物を濾取することにより、 化合物 g lを得た。 化合物 h i ： 化合物 a l、 エタノール、 ヒドラジン 1水和物の混合物を 2日間加 熱還流した。 反応液を減圧濃縮し、 クロ口ホルムで希釈した後、 水で洗浄した。 有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーで精製することにより、 化合物 h 1を得た。
化合物 i 1： N-イソプロピル- 2-メチル -5-二トロア二リンのクロ口ホルム溶液にィ ソチオシアン酸ベンゾィルを氷冷下、 滴下した。 反応溶液を室温にて 20時間攪拌し た後、 減圧濃縮した。 残渣を 40%メチルァミン/メタノールに溶解し、 封管中 100°Cに て 24時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー で 精製することにより、 化合物 i 1を得た。
化合物〕' 1 ： 6-ニトロ- 2,3-ジヒドロ- 1H-インドールのクロ口ホルム溶液にイソチ オシアン酸ベンゾィルを氷冷下、 滴下した。 反応溶液を室温にて 2時間攪拌した後、 不溶物を濾取した。 得られた固体に 40%メチルァミン/メタノールを加え、 室温にて 3 時間、 50°Cにて 19時間攪拌した。 反応液を室温に冷却し、 不溶物を濾取することに より、 化合物 j 1を得た。
化合物 k l ： クロ口硫酸に氷冷下、 4-メチル -安息香酸メチルを加え、 5時間攪拌 した。 反応液を氷水に注いだのち沈殿物を濾取し化合物 k 1を得た。
化合物 m l ： メチル 4-シァノ -2-メチルベンゾェ一トを濃硫酸に加え、 -10°Cで亜 硝酸ナトリウムの水溶液を加え 30分攪拌した。 この反応液を氷冷下、 あらかじめ塩 化第二銅存在下亜硫酸ガスで飽和させた酢酸に加えその後室温で 18時間攪拌した。 反応液を 3分の 1程度に減圧濃縮し水を加えて生じた沈殿物を濾取して化合物 m 1を 得た。
化合物 n 1： ピロ一ル -3-カルボン酸の塩化メチレン溶液に 3-クロ口- 6-ヒドラジノ ピラジンと EDCI塩酸塩を加え、 20時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し水で洗浄し化 合物 n 1を得た
化合物 P 1 ： 化合物 n 1 の酢酸溶液を 100°Cで 4時間加熱した。反応液を減圧濃 縮し水で洗浄して化合物 p 1 を得た。
化合物 Q 1 ： 化合物 n 3の酢酸溶液を 2日間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮し 残渣をエタノールに溶解し 4M塩化水素 Z酢酸ェチルを加え生じた沈殿を濾取した。 このものをメタノ一ルに溶解させ、 -78°Cでオゾンガスを 1時間吹き込んだのちジメチ ルスルフィドを加え、 室温でさらに 10時間攪拌した。 反応液を濃縮しシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーにて精製し化合物 Q 1を得た。
化合物 r 1 ： 化合物 n 5の酢酸溶液を 100°Cで 18時間加熱した。反応液を減圧濃 縮し酢酸ェチルで希釈後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し減圧濃縮した。 残渣をェ夕ノールから再結晶したのちメタノール に溶 解させ、 -78°Cでオゾンガスを 1時間吹き込んだのちジメチルスルフィドをカロえ、室温 でさらに 1時間攪拌した。 系内に生じた沈殿物を濾取し化合物 r 1を得た。
化合物 S l : 6-クロ口イミダゾ [1,2-a]ピリジン- 3-カルポアルデヒドの DMF溶液に メチルジェチルホスフオノアセテート、 炭酸カリウムの順に加え 90°Cで 4時間攪拌し た。 その後、 反応液を水に注ぎ生じた沈殿物を濾取し化合物 s 1を得た。
化合物 t 1 ： 60%水素化ナトリウムのジェチルェ一テル懸濁液に化合物 s 1 と トシルメチルイソシアニド の DMSO—ジェチルェ一テル混合溶液を室温でゆつくり と滴下した。反応液を 1時間攪拌後、減圧濃縮し残渣を水、 エーテルの順で洗浄し化合 物 t 1を得た。
化合物 U 1 ： 化合物 g 2のメタノール懸濁液に水素化ホウ素ナトリウムを加え、 室温にて 2時間攪拌した。 溶媒を留去し、 残渣に酢酸ェチル、 水を加えた。 分液後、 有機層を濃縮し、 残渣をェ一テル、 クロ口ホルムで結晶化した。 これに 40%メチルァ ミン/メタノール溶液を加え、 室温にて 4時間攪拌した。 濃縮後、 残渣をクロ口ホルム と少量のメタノールで溶解し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、 有機層を濃 縮した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し化合物 U 1を 得た。
化合物 v l ： 6-ブロモ -2-メチルイミダゾ [1,2-a]ピリジン- 3-カルボン酸ェチルにェ 夕ノールおよびヒドラジン 1水和物を加えて、 19時間室温にて攪拌した。反応液を濃 縮し、 水を加え、 生じた固体を濾取することにより、 化合物 v lを得た。
化合物 w 1： t-ブトキシカリゥムの THF懸濁液に- 70°Cにてトシルメチルイソシァ 二ドを徐々に加え、 30分攪拌した後、 -60°Cにて 6-クロロイミダゾ [1,2-a]ピリジン- 3- 力ルポアルデヒドを一気に加えた。 ドライアイス-ァセトニトリルで冷却下、 0.5時間 攪拌後、 メタノールを加え、 1時間加熱還流した。 反応溶液を濃縮後酢酸で中和し、 水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、 化合物 w lを得た。
化合物 x l ： 化合物 v lの THF、 クロ口ホルム懸濁液にイソチォシアン酸メチル を加えた。 70°Cにて 2時間攪拌した後、 反応液を濃縮し、 残渣に 2M水酸化ナトリウ ムを加え、 3時間加熱還流した。 室温に冷却後、 12M塩酸で中和し生じた固体を濾取 することにより、 化合物 x lを得た。
化合物 y 1 ： 化合物 g 1のメタノール懸濁液にジチォカルバミン酸アンモニゥム を加え室温にて 15分攪拌した。 濾取した固体に酢酸を加え、 2.5時間加熱還流した。 放冷後濾取した固体を熱メタノールで洗浄後、 濾取することによって y 1を得た。 表 1〜3に記載された原料化合物中、 化合物 a 2〜a 6は化合物 a 1と、 化合物 c 2〜 c 8は化合物 c 1と、 化合物 g 2〜 g 4は化合物 g 1と、 化合物 j 2は化合物 j 1と、 化合物 m 2〜m 4は化合物 m lと、 化合物 n 2〜！ ι 5は化合物 n 1と、 化合物 P 2は化合物 p 1と、 化合物 y 2〜 y 3は化合物 y 1と、 及び化合物 b 2は化合物 b 1とそれぞれ同様にして得た。 実施例 1： 化合物 C 4 (0.10g)とピリジン (2.5ml)の混合物に、ベンゼンスルホニルク ロリド (0.10g)を加え、 1 0 0 °Cで 4時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮した後、 生 成物を酢酸ェチルで抽出、 抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 有機層を減圧下で濃縮し、 得られた残渣をシリ力ゲル力 ラムクロマトグラフィー （溶出液；クロ口ホルム：メタノール =100:0-99:1) で精製す ることにより、 化合物 1 (O.llg)を得た。
実施例 2 ： 2-メチル -5-ニトロ安息香酸 (500mg)に塩ィ匕チォニル (5ml)を加えた。 反 応混合物を 1時間加熱還流した後、 減圧濃縮し真空乾燥した。 得られた固体に、 THF(10ml)、 クロ口ホルム (10ml)、 TEA(2g) 化合物 c 1 (440mg)を加え室温にて 3時間 攪拌した。 クロ口ホルムで希釈し、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。 得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた固体をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液； クロ口ホルム:メタノール = 200:1)にて 精製することにより、 化合物 3 l (72mg)を得た。
実施例 3 ： 化合物 h 1 (1.2g)に室温にてピリジン (10ml)、 5-二ト口- 2-メチルべンゼ ンスルホニルクロリド (l.lg)を加え、 5時間攪拌した。 反応溶液を減圧濃縮し、 残渣を クロ口ホルムで希釈し、 水で洗浄した。 得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をクロ口ホルムで結晶化し、 粗結晶を濾取した。 得られた粗結晶を熱メタノールで洗浄することにより、 化合物 3 2 (1.47g)を得た。 実施例 4 ： (2-メチル -5-二ト口フエニル)チォゥレア (350mg)、 化合物 g 2 (430mg)、 エタノ一ル (10ml)の混合物を 2時間加熱還流した。 放冷後、 エタノール (5ml)を加え、 不溶物を濾取した。 得られた固体をメタノールから再結晶することにより、 化合物 3 3 (181mg)を得た。
実施例 5 ： 化合物 f 1 (2.01g) ヒドラジン 1水和物 (5.0g)、 ェタノ一ル (20ml)の混 合物を 15時間加熱還流した。 反応混合物を濃縮し、 酢酸ェチルで希釈後、 飽和食塩 水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮することにより 1-(6- ブロモイミダゾ [1,2-a]ピリジン -3-ィル)ェチリデンヒドラジンの粗精製物を固体とし て得た。 得られた固体に室温にてピリジン (20ml)、 5-ニトロ- 2-メチルベンゼンスルホ エルクロリド (2.4g)を順次加え、 1時間攪拌した。 反応溶液を減圧濃縮し、 残渣を酢酸 ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 得られた有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し減圧濃縮した。 得られた固体を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ —(溶出液； クロ口ホルム:メタノール = 100:1)にて精製し 1.06gの固体を得た。 このう ち 320mgを熱エタノールで洗浄し化合物 3 4 (205mg)を得た。
実施例 6 ： i l(390mg)、 化合物 g 1 (590mg)、 エタノール (5ml)、 メタノール (3ml) の混合物を 24時間加熱還流した。 反応混合物を濃縮して得られた泡状の残渣に、 エタ ノールを加えた。 不溶物を濾別し、 濾液を濃縮した。 残渣をエタノールと酢酸ェチル で結晶化し、 エタノールとエーテルで再結晶した。 結晶性の高い不純物を分解するた め、 得られた粗結晶をメタノール (50ml)に溶解し、 室温にて水素化ホウ素ナトリウム（ lOOmg)を加えた。 反応液を 15分攪拌し、 減圧濃縮した。 残渣を酢酸ェチルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (溶出液； クロロホ ルム:メタノール = 100:1)にて精製し、集めた目的化合物を含む溶出液に 4M塩酸/酢酸 ェチル (0.3ml)を加え減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール-エーテルにて結晶化す ることにより、 化合物 3 5 (146mg)を得た。 実施例 Ί： 60%水素化ナトリゥム (50mg)の DMF(lOml)懸濁液に化合物 3 2 (500mg)、 ヨウ化メチル (198mg)を順次加えた。 室温にて 10分間攪拌した後、 反応溶液を酢酸ェ チルで希釈し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液； クロロホ ルム)にて精製し、 得られた固体を熱メタノールで洗浄することにより、 化合物 3 6 (230mg)を得た。
実施例 8： 化合物 c 1 (698mg) の DMF(lOml)溶液に 3-ブロモメチルベンゾニトリ ル (543mg)と炭酸力リゥム (383mg)を加え、 室温で 1.5時間攪拌し、 さらに 3-プロモメ チルベンゾニトリル (270mg)と炭酸力リゥム (200mg)を加え、 室温で 1時間攪拌した。 この反応溶液を留去し、 酢酸ェチルで希釈後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出し飽和食 塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液;クロロホルム:メタノール = 99:1)で 精製し、 再結晶 (エタノール)することにより化合物 3 7 (439mg)を得た。
実施例 9： 化合物 c 1 (698mg) の DMFpOml)溶液に 3-二ト口フエニル酢酸 (375mg )、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (280mg)と EDCI塩酸塩 (397mg)を加え、 室温で 16 時間攪拌した。 この反応溶液に水を加えて粗結晶を濾取し、 水とジェチルェ一テルで 結晶を洗浄した。 得られた粗結晶を再結晶（クロ口ホルム） し、 化合物 3 8を 0.2水和 物 (93mg)として得た。
実施例 1 0 ： 60%水素化ナトリゥム (165mg)の DMF(30ml)懸濁液に化合物 4 1 (1.5g)を加え室温にて 1時間攪拌した。 反応液にヨウ化メチル (540mg)を加え室温で 2 時間攪拌した。 反応液に水、 酢酸ェチルを加え、 分離した有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー (溶出液；クロ口ホルム：メタノール =50 : 1)にて精製し、 集めた目的 化合物を含む溶液に 4M塩化水素 Z酢酸ェチル (0.9ml)を加え減圧濃縮した。 得られた 固体をメタノ一ルで再結晶して化合物 4 6 (982mg)を得た。
実施例 1 1 ： 化合物 u 1 (1.15g)のピリジン (10ml)溶液に 2_メチル -5-二トロべンゼ ンスルホニルクロリド (950mg)を加え室温にて 1 B免攪拌し、 反応液を濃縮した。 酢酸 ェチルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣を： 一 (溶出液；クロ口ホルム：メタノール =100： 1)にて精製した。 得られた 450mgの泡 状物質のうち 250mg をクロ口ホルム—エーテルで結晶化することにより化合物 4 7 (146mg)を得た。
実施例 1 2 ： 化合物 w 1 (450mg)のメタノール (20ml)、 THF(20ml)溶液にラネー二 ッケルのエタノ一ル (20ml)懸濁液および濃ァンモニァ水 (5ml)を加え、 常圧水素雰囲気 下 9時間攪拌した。 不溶物を濾別後濃縮した。 得られた残渣をピリジン (20ml)に溶解 し、 2-メチル -5-二トロベンゼンスルホニルク口リド (400mg)を加え室温にて 1晚攪拌し、 反応液を濃縮した。 クロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え分液し た。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー (溶出液；クロ口ホルム：メタノール =50 : 1)にて精製した。 得られた 残渣を THF、 メタノールに溶解し、 4M塩ィ匕水素 酢酸ェチル (0.2ml)を加え減圧濃縮 した。 残渣をメタノールで再結晶して、 化合物 4 8 (156mg)を得た。
実施例 1 3 ： 化合物 4 1 (200mg) の DMF (2ml)溶液に炭酸セシウム （400mg) と ァリルプロミド （llOmg) を加え 3 時間攪拌した。 反応液をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一（溶出液；クロ口ホルム：メタノール =20 : 1) にて精製し、 集めた目的 化合物を含む溶液に 4M塩化水素 Z酢酸ェチル（1.0ml) を加え減圧濃縮した。 得られ た残渣をエタノ一ルで洗浄して化合物 4 9 (150mg) を得た。
実施例 1 4： 化合物 e 1 (l.Og) のェタノール（20ml)溶液にヒドラジン 1水和物 (3.5ml) を加え 1時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣をピリジン (15ml) に溶解し、メチル 3-クロロスルホニル -4-メチルベンゾェ一ト （l.2g) を加え 3 時間攪拌した。 反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロ口ホル ム：メタノ一ル =20: 1) にて精製した後 DMF (2.0ml) に溶液し、炭酸カリウム （140mg) とヨウ化メチル（lOOmg) を加え 18時間攪拌した。 反応液をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （溶出液；クロ口ホルム：メタノール =20 : 1) にて精製し、 集めた目的 化合物を含む溶液に 4M塩化水素 Z酢酸ェチル（1.0ml) を加え減圧濃縮した。 得られ た残渣をエタノールから再結晶して化合物 5 0 (98mg) を得た。
実施例 1 5 ： 化合物 5 0 (l.lg) にメタノール（30ml) と 10M水酸化ナ卜リゥム水 溶液（4.0ml) を加え 18時間攪拌した。 系内に生じた不溶物を濾取しエタノールで洗 浄して化合物 5 1 (260mg) を得た。 実施例 1 6 ： 化合物 5 1 (700mg) にメタノール（10ml) と 4M塩ィヒ水素ノ酢酸ェ チル （5.0ml) を加え、 生じた沈殿物を濾取した。 このものに THF (5.0ml) と CDI (330mg) を加え 70°Cで 1時間攪拌したのち、室温で濃アンモニア水（1.0ml) を加えた。 反応液を濃縮後、 水で洗浄したのちメタノール（10ml) に溶解させ 4M塩化水素 Z酢 酸ェチル（1.0ml) を加え減圧濃縮した。 得られた残渣をエタノールで洗浄して化合物 5 2 (190mg) を得た。
実施例 1 7： 化合物 8 5 (670mg) の DMF (3.0ml)溶液に炭酸力リウム （410mg) と ヨウ化メチル（230mg) を加え 2時間攪拌した。 反応液を水に注ぎ、 生じた沈殿物を 濾取した後メタノール（10ml) に溶解させ、 4M塩化水素 酢酸ェチル（1.0ml) を加え 減圧濃縮した。 得られた残渣をエタノールで洗浄して化合物 5 3 (64mg) を得た。
実施例 1 8： 化合物 5 2のフリー体（free form) (300mg) にォキシ塩化リン（5.0ml) を加え、 60 で 2時間攪拌した。 反応液を濃縮後、 4M塩化水素 Z酢酸ェチル（1.0ml) を加え減圧濃縮した。 得られた残渣をエタノールから再結晶して化合物 5 4 (118mg) を得た。
実施例 1 9 ： 化合物 8 3 (300mg) の THF (10ml)溶液にトリメチルシロキシカリ ゥム （130mg) を加え 12時間攪拌した。反応液に 4M塩化水素 Z酢酸ェチル（1.0ml) を 加え減圧濃縮し、 得られた残渣をメタノ一ル、 水の順で洗浄して化合物 5 5 (250mg) を得た。
実施例 2 0 : 6-クロ口イミダゾ [1,2-a]ピリジン- 3-カルポアルデヒド （400mg) のェ タノール（5.0ml)溶液にメチルヒドラジン（80mg) を加え 60°Cで 2時間加熱した。反 応液を減圧濃縮し、 得られた残渣をピリジン（5.0ml) に溶解し、 2-メチル -5-スルファ モイルベンゼンスルホニルクロリド （590mg) を加え 2時間攪拌した。 反応液を減圧 濃縮し、得られた残渣に 4M塩化水素/酢酸ェチル（1.0ml) を加えたのち減圧濃縮し、 ェ夕ノールで洗浄して化合物 5 6 (740mg) を得た。
実施例 2 1： 2-ァミノ- 5-フルォロピリジン（500mg) のエタノール（5.0ml)溶液に 2-ブロモマロノアルデヒド (1.4g) を加え 2時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチルで洗浄したのちエタノール （10ml)、 メチルヒドラジン (140mg) を加え 60°Cで 2時間加熱した。 反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣をピリジ ン（5.0ml) に溶解し、 2-メチル -5-ニトロベンゼンスルホニルクロリド （800mg) を加え 12時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣に 4M塩化水素 Z酢酸ェチル (1.0ml) を加えたのち減圧濃縮し、エタノールで洗浄して化合物 5 7 (150mg) を得た。 実施例 2 2 ： 化合物 1 0 0 (220mg) にメタノール（10ml) と 4M塩化水素 /酢酸 ェチル（1.0ml) を加え、 生じた沈殿物を濾取した。 このものに THF (5.0ml) と CDI (330mg) を加え 3 時間攪拌したのち、 室温で t-ブチル 2-アミノエチルカルバメ一ト (160mg) を加えた。 反応液を濃縮後メタノール（2.0ml) に溶解させ 4M塩化水素 Z酢 酸ェチル（2.0ml) を加え 0.5時間攪拌した。系内に生じた沈殿物を濾取しメタノール、 ェ一テルの順に洗浄して化合物 5 8 (230mg) を得た。
実施例 2 3 ： 化合物 1 0 8のフリ一体 (150mg) の THF (5.0ml)溶液に濃％ァンモ ニァ水（1.0ml) を加え 60°Cで 7時間攪拌したのち、 反応液を減圧濃縮した。得られた 残渣を水で洗浄したのちメタノール（2.0ml) に溶解させ 4M塩化水素 Z酢酸ェチル (1.0ml) を加え減圧濃縮し、 残渣をメタノールで洗浄して化合物 5 9 (69mg) を得た。 実施例 2 4： 化合物 1 0 8 (130mg) の THF (5.0ml)溶液に 2,2,2-トリフルォ口エタ ノール（50mg)、 60%水素化ナトリウム （20mg) を加え 2時間攪拌したのち、 反応液を 減圧濃縮した。 得られた残渣を水で洗浄したのちメタノール（2.0ml) に溶解させ 4M 塩化水素 Z酢酸ェチル（1.0ml) を加え減圧濃縮し、 残渣をメタノ一ルで洗浄して化合 物 6 0 (61mg) を得た。
実施例 2 5 ： 60%水素化ナトリゥム (llOmg)の DMF(20ml)懸濁液に化合物 X 1 (808mg)および 2-フルォ口- 5-二ト口トルエン (430mg)を加えた。 70°Cにて 6時間攪拌し た後、 2-フルォロ -5-ニトロトルエン (400mg)を加え、 90°Cにて 18時間攪拌した。 反応 液を濃縮し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸ェチルを加えた。 有機層を分 離し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；ク ロロホルム）にて精製した。 得られた残渣 730mgのうち 215mgをクロ口ホルム、 メタ ノールに溶解し、 4M塩ィ匕水素/酢酸ェチル (0.125ml)を加え減圧濃縮した。 残渣をェ タノ一ルで結晶化して、 メタノール—エタノールで洗浄することにより、 化合物 6 1 (143mg)を得た。
実施例 2 6 ： 化合物 1 1 7のフリ一体 (561mg)にエタノール (20ml)、 THF(lOml), メ夕ノ一ル (10ml)、 1M水酸化ナトリゥム水溶液 (2.0ml)を加え 30分間加熱還流した。 1M塩酸 (2.0ml)で中和して、 濃縮した。 生じた結晶を濾取した後、 濾液を濃縮した残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；クロ口ホルム：メタノール =10： 1)にて精製した。 先に濾別した結晶と合わせたものに THF(lOml)および 1Mポラン · THF溶液 (2ml)を加え、 1時間加熱還流した。 放冷後、 氷冷下、 メタノールおよび水で 反応を停止させ、 反応液を濃縮した。 得られた残渣にメタノール (50ml)および 1M塩 酸 (20ml)を加え、 80°Cにて加熱した。 放冷後、 溶媒を留去し、 残渣をメタノール、 ク ロロホルムで溶解し、 4M塩ィヒ水素/酢酸ェチル (75 H 1)を加え、濃縮した。得られた残 渣をエタノールで結晶化することにより、 化合物 6 2 (100mg)を得た。
実施例 2 7 ： 2-メチル -5-二トロアニリン (2g)の 6M塩酸懸濁液に亜硝酸ナトリウ ム (930mg)の水溶液 (5ml)を 0°C以下に冷却しながら滴下した。同温にて 30分間攪拌後、 ナトリウムテトラフルォロボレート (2g)の水溶液 (10ml)を加えて、 30分間氷冷にて攪 拌後、 生じたジァゾニゥム塩を濾取した。 60%水素化ナトリウム（192mg)の DMSO(30ml)懸濁液に、 化合物 x 1 (1.5g)および先に濾取したジァゾ二ゥム塩を加えた。 15分攪拌後、反応混合物が粘性を増したので DMSO(20ml)を加えた。 30分間攪拌後、 酢酸ェチル、 水を加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。 生じた結晶を濾取 し、 シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一(溶出液；クロ口ホルム→クロロホルム：メ タノ一ル =10 : 1)にて精製した。 得られた固体をクロ口ホルムおよびメタノールで溶 解し、 4M塩化水素/酢酸ェチル (0.25ml)を加え、濃縮した。得られた固体をメタノール で再結晶することにより、 化合物 6 3 (180mg)を得た。
実施例 2 8： 化合物 1 1 8のフリ一体 (200mg)のメ夕ノール (20ml)懸濁液にォキソ ン （商品名： aldrich社製） （300mg)を加えた。 室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥し、 濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；クロ口ホルム—ク ロロホルム：メタノール =100 : 1)にて精製した。 集めた目的化合物を含む溶液に 4M 塩化水素/酢酸ェチル (0.25ml)を加え濃縮した。 得られた固体を熱メタノールで洗浄 して化合物 6 4 (87mg)を得た。
実施例 2 9： 化合物 1 2 7のフリ一体 (900mg)の酢酸 (20ml)溶液に 30%過酸化水素 水 (20ml)を加え 70°Cにて 11時間加熱攪拌した。 放冷後クロ口ホルムで希釈し、 水、 5%チォ硫酸ナトリゥム水溶液、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄後、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 有機層にシリカゲル (9ml)を加え、 濃縮後、 シリカゲルカラム クロマトグラフィー（溶出液；クロ口ホルム：メタノール =100 : 1)にて精製した。 集 めた目的化合物を含む溶液に 4M塩化水素 Z酢酸ェチル（1.0ml)を加え濃縮した。得ら れた固体をメタノ一ルーエーテルで洗浄して化合物 6 5 (350mg)を得た。
実施例 3 0 ： 化合物 y 2 (400mg)の DMF(10ml)溶液に炭酸力リゥム (450mg)および 2-メトキシ -5-ニトロベンジルブロミド (480mg)を加え、 室温にて 5.5時間攪拌した。 反 応液をクロ口ホルムで希釈し、 水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 得ら れた有機層を濃縮後ジェチルェ一テル—へキサンで結晶化することにより、 化合物 6 6 (558mg)を得た。
実施例 3 1 ： 化合物 r 1 (1.8g) メタノール （30ml) 溶液にメチルヒドラジン (460mg) を加え 6時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣を水で洗浄した のちピリジン （5.0ml) に溶解し、 2-メチル -5-ニトロベンゼンスルホニルクロリド (700mg) を加え 18時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶 出液；クロ口ホルム：メタノール =20 : 1) にて精製し、 集めた目的化合物を含む溶液 に 4M 塩化水素/酢酸ェチル （3.0ml) を加え生じた沈殿を濾取して化合物 6 7 (150mg) を得た。
実施例 3 2 : トリフルォロ酢酸 (1.5ml) に化合物 P 2 (250mg) を加え 2時間攪拌 した。 反応液を減圧濃縮しエタノールで共沸した。 このものに THF (3.0ml) と 60%水 素化ナトリウム （80mg) を加え 15分間攪拌したのち、 2-メチル -5-ニトロベンゼンスル ホニルクロリド （240mg) を加え 4時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 水で洗浄し たのちメタノール（2.0ml) に溶解させ 4M塩化水素 Z酢酸ェチル（1.0ml) を加え減圧 濃縮し、 残渣をメタノールで洗浄して化合物 6 8 (140mg) を得た。
実施例 3 3 ： 化合物 t 1 (800mg) の水一メタノール（5.0—5.0 ml)混合溶液に水酸 化カリウム （1.6 g) を加え 90°Cで 3時間攪拌した。反応液に 1M塩酸を加え中和したの ち減圧濃縮した。得られた残渣にエタノールを加え、不溶物を濾別したのち濾液を減圧 濃縮する操作を 3回繰り返した。 得られた残渣をエタノールァミン（5.0 ml) に溶解し 200でで 1時間攪拌したのち水に注ぎ、 生じた沈殿物を濾取した。 このものの THF (5.0 ml)溶液に 60%水素化ナトリゥム （60 mg)、 2-メチル -5-二トロベンゼンスルホニルク ロリド （350 mg) の順に加え、 4時間攪拌した。 反応液をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（溶出液；クロ口ホルム：メタノール =20 : 1) にて精製し、 集めた目的化合 物を含む溶液に 4M塩化水素/酢酸ェチル（1.0ml) を加え減圧濃縮した。 得られた残 渣をエタノールで洗浄して化合物 6 9 (170mg) を得た。
実施例 3 4： 化合物 n 4(1.45g)に酢酸 (15ml)を加え 75°Cにて一晩攪拌した。 放冷 後、 反応液を濃縮し、 エタノールで結晶化することにより化合物 7 0 (1.17g)を得た。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 下記一般式 （I) で示されるイミダゾピリジン誘導体又はその塩
Figure imgf000058_0001
(式中の記号は以下の意味を示す。
R1： _H、 一低級アルキル、 一低級アルケニル、 —低級アルキニル、 —シクロア ルキル、 —シクロアルケニル、 —ハロゲン、 — N02、 — CN、 —ハロゲノ低級アル キル、 一 ORa、 一 SRa、 一 S02Ra、 — S〇Ra、 —C02Ra、 —CO— Ra、 ― ァリール、 一低級アルキレン—ァリール、 一〇一低級アルキレンーァリール、 一 CO NRaRb、 —CO— （低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環） 、 — S〇2NRaRb、 — S02_ (低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽和へ テロ環） 、 一 S03H、 一 (低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽和へテ 口環） 、 一 NRaRb、 一 C〇NRa—低級アルキレン— ORb、 _CONRa—低級ァ ルキレン— NRbRc、 — CON R a—低級アルキレン— （低級アルキル基で置換され ていてもよい含窒素飽和へテロ環） 、 — O—低級アルキレン一 ORa、 一〇一低級ァ ルキレン一 0—低級アルキレン— ORa、 — O—低級アルキレン— NRaRb、 -0- 低級アルキレン一 （低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環） 、 一 O—低級アルキレン— 0—低級アルキレン一 NRaRb、 — O—低級アルキレン—〇 一低級アルキレン一 （低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環） 、 一 O—低級アルキレン— N R c—低級アルキレン— N R a R b、 — O—低級アルキレン -NRC-低級アルキレン一 （低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽和へ テロ環） 、 一 OCO— NRaRb、 -OCO- (低級アルキル基で置換されていてもよ い含窒素飽和へテロ環） 、 — NRa_S02Rb、 — NRc—低級アルキレン— NRaR b、 一 NRc—低級アルキレン一 （低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽和 ヘテロ環） 、 一 N (低級アルキレン一 NRaRb) 2、 -N (低級アルキレン— （低級 アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環） ） 2、 — CONRa—〇Rb、 一 NRa— CORb、 — NRa— CO— NRbRc、 — NRa— CO— （低級アルキル基 で置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環） 、 又は、 —〇CORa、
Ra、 Rb及び Rc：同一又は異なって、 一 H、 —低級アルキル又は—ァリール、 .
T： N又は CRla、
U： N又は CR3、
n ： 1、 2又は 3、
γ 1...γ2...γ3. J) …：一方は単結合、 他方は単結合又は二重結合、 Yi .' CR5 又は CR5aR5b、 Y2： N、 NH、 CR4a又は CR4bR4c、 及び Y3 : NR6、 CR4 d又は CR4eR4i、 但し、 Y2が CR4a又は CR4bR4cのとき、 Y3は NR6を示す、 又は、 i i) Y1と Y3が 2〜3個の原子を介して結合し隣接する Y2と一体になつて Β環を形成してもよく、 ここに Β環は、 Ν, S, 〇から選択されるへテロ原子を 1乃 至 4個含有する 5乃至 6員単環へテロァリ一ル環、 含窒素飽和へテロ環又はァリール 環であり、 更に Β環は 1〜 2個の基 R4で置換されていてもよい、
X： S、 SO又は S〇2、 但し、 Y1と Y3が 2〜3個の原子を介して結合し隣接す る Y2と一体になつて B環を形成するときは、 Xは更に NR7、 CO又はメチレン基で あってもよい、
A：結合、 低級アルキレン、 低級アルケニレン又は低級アルキニレン、
R2：—置換基を有していてもよい低級アルキル、 —置換基を有していてもよい低 級ァルケニル、 一置換基を有していてもよい低級アルキニル、 一置換基を有してい もよぃシクロアルキル、 一置換基を有していてもよいシクロアルケニル、 _N =〇、 一置換基を有していてもよいァリール又は—置換基を有していてもよいへテロァリ ール、
Rla、 R3、 R4a、 R4b、 R4c、 R4d、 R4e、 R4f、 R5a及び R5b：同一又は異 なって、 R1に定義された基、 又は、 R4bと R4c、 R4eと R4i若しくは R5aと R5b がー体となってォキソ基 （=0) 、
R4： R1に定義された基又はォキソ基 （=〇） 、
R5、 R6及び R7：同一又は異なって、 一 H、 一置換基を有していていもよい低級 アルキル、 —置換基を有していていもよい低級アルケニル、 —置換基を有していてい もよい低級アルキニル、 更に、 Xが NR7、 R 2がオルト位に置換基を有するァリール のとき、 R 7はァリールのオルト位の置換基と一体となって C2_3低級アルキレン鎖を 形成し、 R2のァリール環と縮合した 5〜 7員含窒素へテロ環を形成してもよい。
但し、
(1) 基 Υ1··^2··^3が N原子を介して Xと結合するとき、 又は、 Y1と Y3が 2〜 3個の原子を介して結合し隣接する Y2と一体になつて 1，3， 5 -トリアジンまたは 1,3,4—ォキサジァゾ一ル環を形成するとき、 Xは NR7以外の基を示す、 .
(2) Y1と Y3が 2〜 3個の原子を介して結合し隣接する Y2と一体になつてピリミ ジン環を形成するとき、 Xは SO、 S02、 CO及びメチレン基を示す。 ）
2. R1が、 — H、 —低級アルキル、 一低級アルケニル、 —低級アルキニル、 - シクロアルキル、 —シクロアルケニル、 —八ロゲン、 _N〇2、 — CN、 —ハロゲノ 低級アルキル、 — OH、 —O—低級アルキル、 — 0—ァリール、 _SH、 — S—低級 アルキル、 — S〇2—低級アルキル、 一 SO—低級アルキル、 一 COOH、 -COO 一低級アルキル、 一 CO—低級アルキル、 —ァリール、 —CO—ァリール、 -低級ァ ルキレン—ァリール、 一 0-低級アルキレン—ァリール、 — CONH2、 — S〇2NH2、 — S〇3H、 一含窒素飽和へテロ環、 一 NH2、 — NH—低級アルキル又は— N (低級 アルキル） 2； Tが CRla； Uが CR3； Y^'Y^'Y3は、 i) …の一方は単結合、 他方は単結合又は二重結合、 Y1が CR5又は CHR5a、 Y2が N、 CR4a又は CHR 4b及び Y3が NR7、 CR4d又は CHR4e、 又は、 i i) Y 1と Y3が 2〜 3個の原子 を介して結合し隣接する Υ2と一体になつて Β環を形成してもよく、 ここに Β環は、 Ν, S, Οから選択されるへテロ原子を 1乃至 4個含有する 5乃至 6員単環へテロァ リール環又はァリール環であり、 更に Β環は 1〜 2個の基 R4で置換されていてもよ い； R2がー Η、 ーハロゲノ低級アルキル、 一 Ν = 0、 —置換基を有していてもよい ァリール又は—置換基を有していてもよいへテロアリール； Rla、 R3、 R4、 R4a、 R4b、 R4d及び R4eが同一又は異なって、 R1に定義された基、 ；及び、 R5、 R5a、 R6及び R7が同一又は異なって、 一 H又は—低級アルキル、 伹し、 Xが NR7、 R2 がオルト位に置換基を有するァリールのとき、 R 7はァリ一ルのオルト位の置換基と 一体となって C2_3低級アルキレン鎖を形成し、 R2のァリ一ル環と縮合した 5〜 7員 含窒素へテロ環を形成してもよい、 請求の範囲 1記載のイミダゾピリジン誘導体又は その塩。
3. nが 1で、 R1が—低級アルキル、 —ハロゲン、 一 CN、 — N〇2、 一ハロゲノ 低級アルキル、 — ORa、 —O-低級アルキレンーァリール、 — C02Ra、 -CONR a—低級アルキレン— OR b、 一 CONRaRb、 —CO— （低級アルキル基で置換され ていてもよい含窒素飽和へテロ環） 、 _CONRa—低級アルキレン— NRbRc、 - CONR a—低級アルキレン一 (低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽和 ヘテロ環） 又は—ァリ一ルである請求の範囲 1記載のィミダゾピリジン誘導体又はそ の塩。
4. Aが結合、 かつ R2が置換基を有していてもよいァリ一ル又は置換基を有して いてもよいへテロアリールである請求の範囲 1記載のイミダゾピリジン誘導体又は その塩。
5. R2が— （OHで置換されていてもよい低級アルキル） 、 一低級アルケニル、 一ハロゲン、 — N02、 一 CN、 ーハロゲノ低級アルキル、 —O—ハロゲノ低級アル キル、 一 OH、 —〇—低級アルキル、 一 CO_低級アルキル、 一 S02_低級アルキ ル、 _C〇〇H、 一 COO—低級アルキル、 一 CONH2、 _S02NH2、 —CO— ァリ一ル、 _S〇2—ァリール、 _NH2、 —NH—低級アルキル、 — N (低級アルキ ル） 2、 - (低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環） 、 — NH CO—低級アルキル、 —E群の置換基で 1〜 5個置換されていてもよいァリール及び —E群の置換基で 1〜 5個置換されていてもよいへテロアリールから選択される 1 以上の置換基を有していてもよいフエニル、 ここに E群は、 —低級アルキル、 一低級 アルケニル、 —低級アルキニル、 一ハロゲン、 _N〇2、 一 CN、 — OH、 _0—低 級アルキル、 一〇—ハロゲノ低級アルキル、 _SH、 一 S -低級アルキル、 一 S02 —低級アルキル、 —SO—低級アルキル、 一 COOH、 —COO—低級アルキル、 一 CO—低級アルキル、 — CONH2、 — NH2、 一 NH 低級アルキル、 — N (低級ァ ルキル） 2、 一 （低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環） 、 一 ァリール、 —ヘテロァリール、 -シクロアルキル及び—シク口アルケニルである請求 の範囲 4記載のイミダゾピリジン誘導体又はその塩。
6. Xが S O 2である請求の範囲 1記載のィミダゾピリジン誘導体又はその塩。
7. 基 Y^ Y^ Y3が、 i) CR5 = N— NR6、 CR5aR5b— NH— NR6、 C R5aR5b— CR4bR4c— NR6、 又は、 i i) Y 1と Y3が 2〜 3個の原子を介して結 合し隣接する Y2と一体になつて、 5〜 6員単環へテロァリール環を形成し、 該 5〜 6員単環へテロァリ一ル環は 1〜 2個の基 R4で置換されていてもよい、 請求の範囲 1記載のィミダゾピリジン誘導体又はその塩。
8. 基 Υ^ Υ 'Υ3が、 CR5 = N— NR6、 R 5が— H又は—低級アルキル、 且 つ R6がー H又は、 一 0—低級アルキル、 —S -低級アルキル、 _S02—低級アルキ ル、 —SO—低級アルキル、 — COOH、 —COO -低級アルキル、 —CO 低級ァ ルキル、 一 CONH2、 — NH2、 _NH—低級アルキル、 — N (低級アルキル) 2、 ― (低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環） 及び—ァリールか ら選択される置換基で置換されていてもよい低級アルキル若しくは低級アルケニル である請求の範囲 7記載のィミダゾピリジン誘導体又はその塩。
9. 基 Υ1··^2··^3において、 Υ1と Υ3が 2個の原子を介して結合し隣接する Υ 2と一体になつて、 5員単環へテロァリール環を形成し、 該 5員単環へテロァリール 環は、 一低級アルキル、 — COOH、 一 COO—低級アルキル、 —CO—低級アルキ ル及び—SO 3Hから選択される 1〜 2個の基 R 4で置換されていてもよい請求の範 囲 7記載のィミダゾピリジン誘導体又はその塩。
10. 3-(6-ブロモ -2-メチルイミダゾ [l,2-a]ピリジン- 3-ィル) -1H-ピラゾール小ィル
2-メチル -5-ニトロフエニル スルホン、 3-(6-ブロモイミダゾ [l，2-a]ピリジン- 3-ィル) - 1H-ピラゾール- 1-ィル 2-メチル -5-ニトロフエニル スルホン、 2'-[(6-プロモイミダゾ [1,2-a]ピリジン -3-ィル)メチリデン] -1',2-ジメチル -5-二トロベンゼンスルホノヒドラジ ド、 2'-[(6-ブロモイミダゾ [1,2-a]ピリジン- 3-ィル)メチリデン] -2-ェチル -Γ-メチル -5-二 トロべンゼンスルホノヒドラジド、 3-({2-[(6-ブロモイミダゾ [1,2-a]ピリジン -3-ィル） メチリデン]小メチルヒドラジノ }スルホニル) -4-メチルベンゾニトリル、 2'-[(6-フルォ 口イミダゾ [1,2-a]ピリジン -3-ィル)メチリデン] -1'，2-ジメチル -5-二トロべンゼンスルホ ノヒドラジド、 2-ァミノ- 2'-[(6-クロロイミダゾ [1,2-a]ピリジン- 3-ィル)メチリデン] -1'- メチル -5-二トロべンゼンスルホノヒドラジド、 2'-[(6-クロロイミダゾ [1,2-a]ピリジン-
3-ィル)メチリデン] -Γ-メチル -5-二ト口 -2-(2,2，2-トリフルォロェトキシ)ベンゼンスル ホノヒドラジド、 6-ク口口- 3-[2-(2-メチル -5-二トロベンゼンスルホニル)チアゾ一ル -4- ィル]イミダゾ [1,2-a]ピリジン、 6-ブロモ -3-{[(2-メチル -5-ニトロベンゼンスルホ二 ミダゾ [1,2-a]ピリジン、 6-クロ口 -3- {[(メチル) (2-メチル -5-二トロべンゼンスルホニル)ヒドラゾノ]メチル }ィミダゾ [1,2-a] ピリジン、 3-{ [(メチル) (2-メチル -5-ニトロベンゼンスルホニル)ヒドラゾノ]メチル }ィ ミダゾ [1,2-a]ピリジン- 6-力ルポ二トリル、 5-シァノ -2'-[(6-フルォロイミダゾ [1,2-a]ピリ ジン- 3-ィル)メチリデン] -1',2-ジメチルベンゼンスルホノヒドラジド、 5-シァノ -2'-[(6- シァノイミダゾ [l，2-a]ピリジン- 3-ィル)メチリデン] -1'，2-ジメチルベンゼンスルホノヒ ドラジド、 1',2-ジメチル -2'-[(6-メチルイミダゾ [1,2-a]ピリジン- 3-ィル)メチリデン] -5- ニトロベンゼンスルホノヒドラジド、 2'-[(6-クロロイミダゾ [1,2-a]ピリジン- 3-ィル)メ チリデント 2-(1Η-イミダゾ一ル -1-ィル) -1'-メチルふニトロベンゼンスルホノヒドラジ ド、 2'-[(6-クロロイミダゾ [1,2-a]ピリジン- 3-ィル)メチリデント 2-ジメチルァミノ- 1'-メ チル -5-二ト口ベンゼンスルホノヒドラジド、及びこれらの塩から選択される化合物で ある請求の範囲 1記載のィミダゾピリジン誘導体又はその塩。
1 1 .請求の範囲 1〜 1 0のいずれか 1項に記載されたィミダゾピリジン誘導体又 はその塩と製薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
1 2 . フォスファチジルイノシトール 3キナーゼ阻害剤である請求の範囲 1 1記載 の医薬組成物。
1 3 . 抗癌剤である請求の範囲 1 1記載の医薬組成物。
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