CN102030752A - 一种制备化合物2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙腈的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备化合物2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙腈的方法，是米诺膦酸关键中间体的新的制备方法，是以式(II)化合物3-咪唑并[1，2-a]吡啶甲醛和式(III)化合物对甲基苯磺酰甲基异腈为原料，在包括乙二醇二甲醚的有机溶剂中，在叔丁醇钾或叔丁醇钠的碱性介质中，经化学反应后，并经分离和提纯而得，其化学反应过程如下：
Description
技术领域：
本发明是一种药物中间体的制备方法，涉及米诺膦酸关键中间体的制备，具体地说，是一种制备2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙腈的方法，可作为制备米诺膦酸的中间体。
背景技术：
米诺膦酸，化学名为1-羟基-2-{(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)}亚乙基-1，1-双膦酸，是一种新型杂环双膦酸类化合物，由日本山之内公司开发，用于治疗骨质疏松以及由骨质疏松症和恶性肿瘤引起的高血钙症。药理实验结果表明本品抑制骨吸收的活性分别是英卡膦酸二钠(disodium incadronate)、阿伦膦酸钠(alendronate)和帕米膦酸二钠(disodium pamidronate)的2、10和100倍。其化学结构如下：
米诺膦酸
式(I)所示化合物为合成米诺膦酸的重要中间体。米诺膦酸的合成方法分别在EP0354806(公开日：1990-02-14)中报道，其制备工艺为：
EP0354806的方法未给出起始原料的来源，并且收率较低。
文献(中国医药工业杂志，2004，35(4)，193-194；J.Med.Chem，1969，12(1)，122-126)公开的制备工艺路线为：
此工艺以咪唑并[1，2-a]吡啶为起始原料，经氰化得到式(I)所示化合物。此方法使用了剧毒物质氰化钠，操作危险，同时副反应较多，产品难以纯化，且反应步骤较多，操作较为繁琐，对环境污染较大。
中国专利CN 101531681A(公开日：2009-09-16)报道了以丁二酸单乙酯酰氯为原料，经还原、溴代，再与2-氨基吡啶环合反应得到2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯，然后水解得到2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸，再与三氯氧磷和亚磷酸在适当溶剂中反应得到米诺膦酸，工艺路线为：
此工艺反应反应步数短，但其合成方法中涉及超低温反应，并且反应步骤中需使用大量的溴进行溴化反应，使得该路线工业化较为困难。
寻找一种能够安全且容易控制的合成式(I)化合物的有效方法是有益的。
发明内容：
本发明的目的是提供一种收率良好、可控性强的米诺膦酸重要中间体的制备方法。
本发明所指的中间体，具体是指式(I)化合物2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙腈。
本发明是一种制备式(I)化合物2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙腈的方法，是以式(II)化合物3-咪唑并[1，2-a]吡啶甲醛和式(III)化合物对甲基苯磺酰甲基异腈为原料，在包括乙二醇二甲醚的有机溶剂中，在叔丁醇钾或叔丁醇钠的碱性介质中，经化学反应后，并经分离和提纯而得，其化学反应过程如下：
所述式(I)化合物2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙腈的制备方法的工艺步骤为：
(1)将式(III)化合物对甲基苯磺酰甲基异腈溶于有机溶剂中；
(2)将式(II)化合物3-咪唑并[1，2-a]吡啶甲醛溶于步骤(1)相同的有机溶剂中；
(3)将叔丁醇钾或叔丁醇钠溶于步骤(1)相同的有机溶剂中；
(4)将步骤(1)溶液在氮气保护下，-30～-50℃条件下，逐滴加入至步骤(3)溶液中，得步骤(4)溶液；
(5)将步骤(2)溶液在-80～10℃条件下，逐滴加入至步骤(4)溶液中，至反应完全，得步骤(5)溶液；
(6)在步骤(5)溶液中加入甲醇、乙醇或异丙醇之一的醇性溶剂，加热回流反应0.5～2.5小时，得步骤(6)溶液；
(7)将步骤(6)溶液蒸除溶剂，加入甲酸或乙酸之一的有机酸水溶液；
(8)用乙酸乙酯、二氯甲烷或三氯甲烷之一的有机萃取剂对步骤(7)体系进行萃取，取萃取液，用饱和碳酸氢钠水溶液或饱和碳酸钠水溶液之一的碱性溶液对萃取液洗涤后经干燥、蒸除萃取剂，得化合物2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙腈粗品；
(9)用甲醇或乙醇的水溶液对粗品进行重结晶，醇∶水＝2∶1(V/V)，得化合物2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙腈产品。
所述制备式(I)化合物2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙腈的方法步骤中，工艺条件是：
(1)常温溶解，浓度：每升有机溶剂含式(III)化合物对甲基苯磺酰甲基异腈146～438g；
(2)常温溶解，浓度：每升有机溶剂含式(II)化合物3-咪唑并[1，2-a]吡啶甲醛122～365g；
(3)常温溶解，浓度：每升有机溶剂含叔丁醇钾或叔丁醇钠84～252g；
(4)同工艺步骤(4)条件；
(5)同工艺步骤(5)条件；
(6)醇性溶剂加入量为醇∶有机溶剂＝1∶1～3(V/V)；
(7)有机酸水溶液浓度为每升水含有机酸25～70mL，加入量与醇性溶剂体积相当；
(8)有机萃取剂体积与有机酸水溶液相同，分三次萃取；
(9)用醇水溶液重结晶，醇∶水＝1∶1～3(V/V)；
在制备式(I)化合物2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙腈的方法中，式(II)化合物3-咪唑并[1，2-a]吡啶甲醛和式(III)化合物对甲基苯磺酰甲基异腈的重量配比为1∶2，物质量比为1∶3。
本发明所指的有机溶剂除乙二醇二甲醚外，还包括四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚中的一种或任意二种的混合物。
本发明所指的碱性介质为叔丁醇钾或叔丁醇钠，优选为叔丁醇钾。
本发明提供式(I)化合物的制备方法，缩短反应步骤，简化了整个反应的工艺过程，同时避免使用剧毒物质氰化钠，反应可操作性强，收率高，所得产品纯度高，成本较低，且易于工业化生产应用。
具体实施方式：
以下实施例只是更具体地说明本发明，本发明并不仅限于以下实施例的内容。
实施例1
将29.25g对甲基苯磺酰甲基异腈溶于100ml乙二醇二甲醚中。氮气保护下，-30℃条件下，将上述溶液逐滴加入至16.8g叔丁醇钾的 100ml乙二醇二甲醚溶液中。-50℃下，滴入14.6g 3-咪唑并[1，2-a]吡啶甲醛的60ml乙二醇二甲醚溶液。反应20分钟后，加入150ml甲醇，加热回流20分钟，反应完毕，蒸除溶剂。加入8ml乙酸的150ml水溶液，二氯甲烷萃取，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥，即得11.6g，收率81.1％，熔点139～140℃，产物经结构确证与文献值一致。
实施例2
将29.25g对甲基苯磺酰甲基异腈溶于100ml乙二醇二甲醚、二氧六环(1∶1，V/V)的混合溶液中。氮气保护下，-40℃条件下，将上述溶液逐滴加入至16.8g叔丁醇钾的100ml乙二醇二甲醚、二氧六环(1∶1，V/V)的混合溶液中。-60℃下，滴入14.6g 3-咪唑并[1，2-a]吡啶甲醛的60ml乙二醇二甲醚、二氧六环(1∶1，V/V)的混合溶液中。反应20分钟后，加入150ml异丙醇，加热回流20分钟，反应完毕，蒸除溶剂。加入6ml甲酸的150ml水溶液，乙酸乙酯萃取，饱和碳酸钠溶液洗涤，干燥，即得10.1g，收率70.6％，熔点139～140℃，产物经结构确证与文献值一致。
Claims (5)
1.一种制备式(I)化合物2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙腈的方法，其特征是以式(II)化合物3-咪唑并[1，2-a]吡啶甲醛和式(III)化合物对甲基苯磺酰甲基异腈为原料，在包括乙二醇二甲醚的有机溶剂中，在叔丁醇钾或叔丁醇钠的碱性介质中，经化学反应后，并经分离和提纯而得，其化学反应过程如下：
2.根据权利要求1所述的一种制备式(I)化合物2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙腈的方法，其特征是制备式(I)化合物2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙腈的工艺步骤为：
(1)将式(III)化合物对甲基苯磺酰甲基异腈溶于有机溶剂中；
(2)将式(II)化合物3-咪唑并[1，2-a]吡啶甲醛溶于步骤(1)相同的有机溶剂中；
(3)将叔丁醇钾或叔丁醇钠溶于步骤(1)相同的有机溶剂中；
(4)将步骤(1)溶液在氮气保护下，-30～-50℃条件下，逐滴加入至步骤(3)溶液中，得步骤(4)溶液；
(5)将步骤(2)溶液在-80～10℃条件下，逐滴加入至步骤(4)溶液中，至反应完全，得步骤(5)溶液；
(6)在步骤(5)溶液中加入甲醇、乙醇或异丙醇之一的醇性溶剂，加热回流反应0.5～2.5小时，得步骤(6)溶液；
(7)将步骤(6)溶液蒸除溶剂，加入甲酸或乙酸之一的有机酸水溶液；
(8)用乙酸乙酯、二氯甲烷或三氯甲烷之一的有机萃取剂对步骤(7)体系进行萃取，取萃取液，用饱和碳酸氢钠水溶液或饱和碳酸钠水溶液之一的碱性溶液对萃取液洗涤后经干燥、蒸除萃取剂，得化合物2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙腈粗品；
(9)用甲醇或乙醇的水溶液对粗品进行重结晶，醇∶水＝2∶1(V/V)，得化合物2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙腈产品。
3.根据权利要求2所述的一种制备式(I)化合物2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙腈的方法，其特征是各步骤的工艺条件是：
(1)常温溶解，浓度：每升有机溶剂含式(III)化合物对甲基苯磺酰甲基异腈146～438g；
(2)常温溶解，浓度：每升有机溶剂含式(II)化合物3-咪唑并[1，2-a]吡啶甲醛122～365g；
(3)常温溶解，浓度：每升有机溶剂含叔丁醇钾或叔丁醇钠84～252g；
(4)同工艺步骤(4)条件；
(5)同工艺步骤(5)条件；
(6)醇性溶剂加入量为醇∶有机溶剂＝1∶1～3(V/V)；
(7)有机酸水溶液浓度为每升水含有机酸25～70mL，加入量与醇性溶剂体积相当；
(8)有机萃取剂体积与有机酸水溶液相同，分三次萃取；
(9)用醇水溶液重结晶，醇∶水＝1∶1～3(V/V)；
在制备式(I)化合物2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙腈的方法中，式(II)化合物3-咪唑并[1，2-a]吡啶甲醛和式(III)化合物对甲基苯磺酰甲基异腈的物质量比为1∶1～3。
4.根据权利要求1、2或3所述的一种制备式(I)化合物2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙腈的方法，其特征是所指的有机溶液除乙二醇二甲醚外，还包括四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚中的一种或任意二种的混合物。
5.根据权利要求1、2或3所述的一种制备式(I)化合物2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙腈的方法，其特征是所使用的碱性介质为叔丁醇钾或叔丁醇钠，优选为叔丁醇钾。
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