WO2001068254A1 - Catalyseur au plomb chiral et procede de reaction aldol asymetrique - Google Patents

Catalyseur au plomb chiral et procede de reaction aldol asymetrique Download PDF

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Definitions

  • the invention of this application relates to a chiral lead catalyst and an asymmetric aldol reaction method. More specifically, the invention of the present application uses a new chiral lead catalyst that enables high yield and optical selectivity even in the presence of water, and enables asymmetric synthesis under mild conditions. It relates to an asymmetric aldol reaction method. Background art
  • the inventors of the present application have taken advantage of the property that certain metal compounds exist stably in water or in the presence of water and have a catalytic function as a Lewis acid, Using this as a catalyst,
  • a new asymmetric synthesis catalyst that enables reactions under mild conditions even in the presence of water, has high yield, high optical selectivity, is versatile, and enables simple reaction operations. It is an object of the present invention to provide a method for asymmetric aldol reaction as a basic and important reaction for synthesizing optically active hydroxycarbonyl compounds using the same. Disclosure of the invention
  • the invention of this application is to solve the problems as described above.
  • R f represents a fluorine-containing alkylsulfonyl group
  • the lead compound is a chiral lead catalyst which is a lead triflate
  • the chiral crown ether compound is a substituent of a hydrocarbon group or a halogen atom on a binaphthyl ring.
  • the present invention provides a chiral lead catalyst having:
  • the invention of this application is a method for asymmetric aldol reaction using any of the first to third catalysts, wherein the aldehyde is dissolved in a water-containing solvent in the presence of the catalyst.
  • the present invention provides an asymmetric aldol reaction method characterized by reacting a reactant with a silyl enol ether compound to synthesize a hydroxyketone compound.
  • an asymmetric aldol reaction method is provided in which a water-containing solvent comprises water and alcohol.
  • a method for the simultaneous aldol reaction is provided.
  • the lead compound that basically constitutes the chiral lead catalyst in the invention of this application is a fluorine-containing alkyl sulfonate compound of lead.
  • the fluorine-containing alkyl group is one of hydrogen atoms of the alkyl group. Part or all of which are substituted by fluorine atoms, in particular, one of SO 2 -C n F 2 n + , ( n ⁇ 1 O)
  • Perfluoroalkyl groups are exemplified as being suitable. Among them, a triflate group is effectively used in the present invention as a typical example.
  • chiral crown ether compound various substituents that do not inhibit the chiral catalytic activity, such as a hydrocarbon group, a halogen atom, an alkoxy group, and a heterocyclic group, are added to the binaphthyl ring. It may be provided at a position or the like as appropriate.
  • the chiral lead catalyst of the present invention containing the above-mentioned lead compound and chiral crown ether compound can be prepared by mixing each of them in a solvent.
  • polar solvent various solvents such as halogenated hydrocarbons, nitriles, sulfoxides, and acids may be used.
  • the preparation can be performed, for example, under a temperature condition of about ⁇ 10 ° C. to 10 ° C.
  • the amount of the lead compound and the chiral crown ether bis compound can be prepared using 0.1 to 10 mol of the chiral crown ether compound as a ligand with respect to 1 mol of the lead compound. In this preparation, another ligand compound or a reaction accelerator may be allowed to coexist, if necessary.
  • the prepared chiral lead catalyst of the invention of this application has Lewis acidity, enables formation of a carbon-carbon bond as the basis of organic synthesis, and enables asymmetric synthesis even in the presence of water .
  • the invention of this application specifically provides an asymmetric aldol reaction method as one of such asymmetric syntheses. That is, in the present invention, an aldehyde compound and a silyl enol ether compound are reacted in a water-containing solvent in the presence of a catalyst as described above, thereby enabling the asymmetric synthesis of a hydroxyketone compound. .
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 in the formula represent a hydrocarbon group which may have a substituent, or a substituent bonded via a hetero atom such as an oxygen atom or a sulfur atom.
  • a water-containing solvent is used.
  • water-containing solvent water or a mixture of water and an alcohol such as an aliphatic or alicyclic alcohol, or THF is used.
  • a mixed solvent of water and alcohol is preferably used, and the ratio of water in this case is preferably 0.9 or less as a volume ratio to alcohol.
  • branched alkyl alcohols such as isopropyl alcohol, isobutyl alcohol, tert-butyl alcohol and the like are effectively used as those giving high reactivity and selectivity.
  • the amount of the catalyst used in the reaction may be, for example, about 4 to 40 mol% for each of the lead compound and the chiral crown ether compound.
  • the amount of the aldehyde compound and the silyl enol ether compound to be used may be about 110 to 10/1 in molar ratio.
  • the reaction can be performed under mild conditions.
  • the temperature range is from 5 ° C to 5 ° C.
  • the reaction operation is simple, not only a milder reaction temperature, but also an environmentally advantageous aqueous solvent can be used, and an extremely low temperature is required. It has advantages in synthesis, such as not doing so. Moreover, the yield and the asymmetric yield are good.
  • the ratio of diastereomers was determined by proton NMR.
  • Example 1 an asymmetric aldol reaction was carried out using various aldehyde compounds in place of benzaldehyde.
  • Ph-CH CH-CH0 Huff 74 26 58
  • Example 1 the reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that 1- (1-methoxyphenyl) -11-trimethylsiloxy-l-propene was used in place of the 1-phenyl 1-trimethylsiloxy-l-l-open-mouth pen. As a result, the reaction yield was 8
  • the invention of the present application provides a new asymmetric synthesis catalyst that has high yield, optical selectivity, versatility, and allows simple and mild reaction operation.
  • An asymmetric synthesis method using the same is provided.

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Description

明 細 書 キラル鉛触媒と不斉アルドール反応方法 技術分野
この出願の発明は、 キラル鉛触媒と不斉アルドール反応方法に関する ものである。 さらに詳しくは、 この出願の発明は、 水の存在下において も、 高い収率と光学選択性を可能とし、 温和な条件下において不斉合成 を可能とする新しいキラル鉛触媒と、 これを用いた不斉アルドール反応 方法に関するものである。 背景技術
近年、 医薬品、 香料等の諸分野での化学合成では、 高い収率で光学選 択性に優れた不斉合成の実現が重要な課題になっている。 特に、 不斉合 成反応においては、 触媒を用いて行う方法が注目されているところであ る。
このような触媒としては、 金属元素にキラル配位子化合物を配位させ たものがこれまでにも提案されているが、 従来のこれらキラル触媒は、 適用される反応がかなり限定されたものであり、 また厳密に無水条件下 で、 しかも極低温で行われる等の反応条件や操作性上で制約の大きいこ とが課題とされていた。
一方、 この出願の発明者らは、 金属化合物のある種のものが水中もし くは水の存在下においても安定に存在し、 ルイス酸としての触媒機能を 有しているとの特性を生かし、 これを触媒に用いてアルドール反応や
Diels-Alder 反応などの有機合成上、 基本的かつ重要な炭素—炭素結合 形成反応が水をはじめとする含水溶媒中で円滑に進行することを見出し、 これに基づいての新しい触媒系や合成反応を提案している。
そこで、 この出願の発明は、 以上のとおりのこの出願の発明者らによ る知見と新しい提案をも踏まえ、 従来め不斉合成についての問題点を解 消し、 水の存在下においても、 温和な条件下の反応を可能とし、 収率、 光学選択性も高く、 汎用性があって、 しかも簡便な反応操作が可能とさ れる、 新しい不斉合成触媒と、 これを用いての、 光学活性な ーヒ ドロ キシカルボニル化合物を合成するための基本的、 かつ重要な反応として の不斉アルドール反応方法を提供することを課題としている。 発明の開示
この出願の発明は、 上記のとおりの課題を解決するものとして、 第 1 には、 次式
P b ( O R f ) 2
( R f は、 含フッ素アルキルスルホ二ル基を示す）
で表わされる鉛化合物と、'次式
Figure imgf000004_0001
で表わされる骨格を有するキラルクラウンエーテル化合物とを含有する ことを特徴とするキラル鉛触媒を提供する。
また、 この出願の発明は、 第 2には、 鉛化合物は、 鉛トリフレードで あるキラル鉛触媒を、 第 3には、 キラルクラウンエーテル化合物は、 ビ ナフチル環に炭化水素基またはハロゲン原子の置換基を有しているキラ ル鉛触媒を提供する。
そして、 この出願の発明は、 第 4には、 前記第 1 ないし第 3のいずれ かの触媒を用いての不斉アルドール反応方法であって、 前記触媒の存在 下、 含水溶媒中において、 アルデヒ ド反応物とシリルエノ一ルェ一テル 化合物とを反応させてヒ ドロキシケトン化合物を合成することを特徴と する不斉アルドール反応方法を提供し、 第 5には、 含水溶媒が水とアル コールとからなる不斉アルドール反応方法を提供する。 発明を実施するための最良の形態
この出願の発明は上記のとおりの特徴を有するものであるが、 以下に その実施の形態について説明する。
まず、 この出願の発明にキラル鉛触媒を基本的に構成することになる 鉛化合物については、 鉛の含フッ素アルキルスルホネート化合物である 力 この場合の含フッ素アルキル基は、 アルキル基の水素原子の一部も しくは全部がフッ素原子により置換されたものであって、 なかでも、 一 S O 2 - C n F 2 n + , ( n≤ 1 O ) の
パーフルォロアルキル基が好適なものとして例示される。 なかでも トリ フレ一ト基がその代表的なものとしてこの発明において有効に用いられ る。
また、 前記のキラルクラウンエーテル化合物については、 そのビナフ チル環に、 キラル触媒活性を阻害しない各種の置換基、 たとえば炭化水 素基やハロゲン原子、 アルコキシ基、 複素環基等を 6 , 6 ' 一位置等に 適宜に有していてもよい。
クラウンエーテル環の才キシアルキレン鎖の水素原子の適宜な置換も考 慮されてよい。
以上の鉛化合物とキラルクラウンエーテル化合物とを含有するこの発 明のキラル鉛触媒は、 その各々を、 溶媒中において混合することにより 調製することができる。
極性溶媒と しては、 ハロゲン化炭化水素、 二トリル類、 スルホキシド 類、ァシド類等の各種のものでよい。調製は、たとえば— 1 0 °C〜1 0 °C 程度の温度条件において行うことができる。
鉛化合物とキラルクラウンエーテルビス化合物の使用量については、 鉛化合物 1 モルに対し、 配位子としてのキラルクラウンエーテル化合物 を 0 . 1〜1 0モルの割合で使用して調製することができる。 そして、 この調製に際し、 必要に応じて、 他の配位子化合物や反応促進剤を共存 させるようにしてもよい。 調製されたこの出願の発明のキラル鉛触媒は、 ルイス酸性を有し、 有 機合成の基本としての炭素一炭素結合の形成を可能とし、 しかも水の存 在下においても不斉合成を可能とする。
この出願の発明は、 このような不斉合成の一つとして、 具体的に、 不 斉アルドール反応方法を提供する。 すなわち、 この発明においては、 前 記のとおりの触媒の存在下に、 含水溶媒中において、 アルデヒ ド化合物 とシリルエノ一ルェ一テル化合物とを反応させ、 ヒ ドロキシケトン化合 物の不斉合成を可能としている。
このヒ ドロキシケ トン化合物の不斉合成は、 たとえば次の反応式とし て例示することができる。
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
式中の R 1、 R 2 、 R 3および R 4は、 置換墓を有していてもよい炭化 水素基、 あるいは酸素原子や硫黄原子等の異種原子を介して結合してい る、 置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、 R 5 、 および R 7は、 各々炭化水素基を示している。
この反応においては、 含水溶媒が使用されるが、 この含水溶媒として は、 水、 あるいは水とアルコール、 たとえば脂肪族もしくは脂環式アル コール、 または T H F等との混合として使用される。 水とアルコールと の混合溶媒は好適に使用されるものであ ^て、 この場合の水の割合は、 アルコールに対する容量比として 0 . 9以下とするのが好ましい。 なかでも、 イソプロピルアルコール、 イソブチルアルコール、 t e r t一ブチルアルコール等の分枝鎖状アルキルアルコールが高い反応性と 選択性を与えるものとして有効に用いられる。
反応に際しての前記の触媒の使用量は、 鉛化合物およびキラルクラウ ンェ一テル化合物の各々について、 たとえば、 4〜4 0モル％程度とす ることができる。 アルデヒ ド化合物とシリルエノ一ルェ一テル化合物の. 使用量は、 モル比として 1 1 0〜1 0/ 1 程度であってよい。
また、 反応の温度は、 温和な条件が採用できる。 たとえば一 5°C〜"！ 5°Cの温度範囲である。
以上のようなこの発明の不斉アルドール反応方法においては、 反応操 作が簡便で、 より温和な反応温度であるだけでなく、 環境面においても 有利な含水溶媒が使用でき、 しかも極低温を必要としない等の合成上の 利点を有している。 しかも、 収率および不斉収率も良好である。
そこで以下に実施例を示し、 さらに詳しく この出願の発明について説 明する。
もちろん、 以下の例によって発明が限定されることはない。 実 施 例
<実施例 1 >
アルゴン雰囲気下、 1 ◦ 0°CZ 1 mm H gで 1 時間乾燥した鉛 （II) トリフラ一ト （0. 1 mm o I、 2 0 m o I %) の塩化メチェン （ 1 m I ) 溶液に、 次式
Figure imgf000007_0001
で表わされるキラルクラウンエーテル化合物 （0. 1 2 mm o l、 2 4 m o I %) の塩化メチレン溶液を室温で加え、 1 時間攪拌することによ つてキラル鉛触媒を調製した。
先に調製したキラル鉛触媒の塩化メチレン溶液の溶媒を留去し、 H 2 O - ί - P r O H ( 1 ： 4. 5、 0. 50m l ) 溶液とした。 0 °C に冷却した後に、 ベンズアルデヒ ド （〇 . 5 mm o I )、 続いて 1一フ ェニルー 1一トリメチルシロキシ一 1一プロペン （0. 7 5 mm o I ) を H 2 O ： i - P r O H ( 1 : 4. 5、 1 . Om l ) 溶液として加え た。 20時間撹拌した後、 酢酸ェチル （1 5 m 门 と飽和 N a H C O 3 水溶液 （ 1 0m l ) を加え、 有機層を分離した後、 生成物を水層から酢 酸ェチル （ 1 Om l X 2 ) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリゥ厶で 乾燥した後、 減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲル薄層クロマ トグラ フィ一で生成したところ、 1 , 3—ジフエ二ルー 3—ヒ ドロキシ一 2— メチルー 1一プロパノンが得られた（ 8 90/0、 s y n ： a n t i = 9 1 ： 9、 69 % e e ( s y n ))。
ジァス亍レオマ一の比率はプロ トン NMRより決定した。 S y n体の 光学 $屯度は、光学異性体分離カラム（ダイセル化学工業製： CHIRALPAK AD、 へキサンノ 2—プロパノール = 3 0 1 、 保持時間 1 7. 8 8、 22. 6 4 m i n ( s y n )、 3 2. 5 4、 36. 54 m i n (a n t i )) を用いた H P L C分析により決定した。
<実施例 2>
実施例 1 において、 ベンズアルデヒ ドに代えて各種のアルデヒ ド化合 物を用いて不斉アルドール反応を行った。
その結果を表 1 に示した。
表 1
Errt r y ,ノレ丁し 「1し（31¾1 H 午 、 ·？αソ s e 、s ynノ
1 (o-CI)PhGHO 74 82/18 62
2 (o-OMe) PhCHO 71 86/14 50
3 Ph-CH=CH-CH0 フフ 74 26 58
4 1-NapCH0 63 90/10 44
5 2-NapCH0 75 89/11 49
6 CH3(CH2)2CH0 45 90/10 60
7 GH3(CH2)4GH0 82 92/ a 80
8 CH， 3
Figure imgf000009_0001
7CH0 79 90メ 10 82
9 Ph (CH2)2CH0 60 88ノ 12 76
10 (CH3) 2CH (CH2)2CH0 99 94/6 87
11 (CH3) 2CHCH2CH0 65 90/10 78
12 シクロへキシルー CHO 75 89/11 73
13 2一チェ二ルー GHO 87 90/10 75
Entry 1 Oにおいては、 実に、 対応する 一ヒ ドロキシケトン化合物 合成の反応収率 9 9 %で、 s y nノ a π t i = 9 4/6 ¾ s y n = 8 7 % e eの成績が得られている。 他の例においても、 収率および光学選択性 に優れていることがわかる。
生成物の同定物性値を例示すると以下のとおリである。
00
Figure imgf000010_0001
2a9. 3 =4 - Cirl hexCDiace Aane;Lnacl fAIii HPLelHl0.oate m 30 l. =w _ «- = 1ΛΜΗ3Λ28 2,Λθα5ο:Ν4411224 κ
，,，3906H5τ.7 6 1H.8η2一 7.7.7.
(,8s) (， 5.9, H7,一 903Hd Hz 9m I7" pyP¾jpy)nnloathanllenlTOl -- .-
Figure imgf000011_0001
N) S6 s louuus n υυ. •a
Figure imgf000012_0001
)f) pBoUI <実施例 3 >
実施例 1 において、 1 —フエ二ルー 1 — トリメチルシロキシ一 1 ープ 口ペンに代えて、 1 一 （4ーメ トキシフエニル） 一 1 — 卜リメチルシ口 キシ一 1 —プロペンを用いて同様に反応させたところ、 反応収率は 8
5 %で、 s y n Z a n t i = 8 5ノ 1 5、 s y n = 5 8 % e eの結果が 得られた。
<実施例 4 >
実施例 1 において、 H 2 〇 ： i - P r O H = 1 ： 4. 5 ( 1 · 5 m l ) の比率を 1 ： 9に変更して同様に反応を行った。
その結果、 反応収率 9 2%、 s y n / a n t 1 = 9 1 / 9, s y n =
6 2 % e eの結果が得られた。
<実施例 5 >
実施例 4と同様にして、 各種の水性アルコール溶媒を用いて反応を行 つた。 その結果を次表に示した。
表 5
Solvent Yield (%) syrfanfi ee (%)
(syrf^nti)
H20/EtOH = 1/9 62 90 :10 55/6
M20- HF- 1/9 97 90 : 10 36/6
Η20/ΜθΟΗ^1/9 62 84. :16 46/3
H20?BuOH = 9 76 89： 11 62/11
H PrOM = 1/9 92 91 :9 62/10
W20/¾UOW = 1/9 62 91 :9 55/4
<実施例 6 >
実施例 4において、 キラルクラウンエーテル化合物を代えて反応を行 つた。 その結果を表 6に示した。
Figure imgf000014_0001
9 拏 89 0 OfA
ZL6l0ll0d llJd 産業上の利用可能性
以上詳しく説明したとおり、 この出願の発明によって、 収率、 光学選 択性も高く、 汎用性があって、 しかも簡便で温和な条件での反応操作が 可能とされる、 新しい不斉合成触媒と、 これを用いた不斉合成方法が提 供される。

Claims

請求の範囲 τ . 次式
Ρ b ( Ο R f ) 2
( R f は、 含フッ素アルキルスルホ二ル基を示す）
で表わされる鉛化合物と、 次式
ο O 0 〔
で表わされる骨格を有するキラルクラウンエーテル化合物とを含有する ことを特徴とするキラル鉛触媒。
2 . 鉛化合物は、 鉛トリフレートである請求項 1 のキラル鉛触媒。
3 . キラルクラウンエーテル化合物は、 ビナフチル環に炭化水素基ま たはハロゲン原子の置換基を有している請求項 1 または 2のキラル鉛触 媒。
4 . 請求項 1 ないし 3の触媒を用いての不斉アルド一ル反応方法であ つて、 前記触媒の存在下、 含水溶媒中において、 アルデヒ ド反応物とシ リルェノールエーテル化合物とを反応させてヒ ドロキシケ トン化合物を 合成することを特徴とする不斉アルドール反応方法。
5 . 含水溶媒が水とアルコールとからなる請求項 4の不斉アルドール 反応方法。
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