WO2001066112A1 - Inhibiteurs d'urease - Google Patents

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WO2001066112A1
WO2001066112A1 PCT/JP2001/001618 JP0101618W WO0166112A1 WO 2001066112 A1 WO2001066112 A1 WO 2001066112A1 JP 0101618 W JP0101618 W JP 0101618W WO 0166112 A1 WO0166112 A1 WO 0166112A1
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acid
active ingredient
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urease
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PCT/JP2001/001618
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Masahiro Kajiwara
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel enzyme inhibitor and an anti-Helicobacter pylori agent.
  • urease produced by Helicobacter pylori is deeply involved in the development of gastrointestinal diseases such as chronic gastritis and gastric / duodenal ulcer.
  • the mechanism of gastric mucosal injury caused by such urease is considered as follows. That is, urea secreted from the stomach wall is hydrolyzed by urease to produce ammonia and carbon dioxide.
  • the ammonia has a strong mucosal damage effect, causes gastric mucosal blood flow disorder, neutralizes stomach acid, and enables Helicopaque to grow in the stomach, which is a severely acidic environment. .
  • the gastric mucosal epithelial cells produce a kind of cytokine, inu-leukin-18 (IL-8), which acts on neutrophils. This allows it to migrate and activate.
  • IL-8 inu-leukin-18
  • the activated neutrophils form phagocytosis and phagocytic vacuoles, as well as producing reactive oxygen species and degranulation.
  • the active oxygen produced itself causes mucosal damage, and is induced into hypochlorous acid by the action of chlorine present in the stomach and myeloperoxylase, and is converted to monochloramine by the ammonia. And thus cause cell damage.
  • ammonia reduces reduced gluthione, which is a scavenger for active oxygen, and enhances the production of active oxygen.
  • a substance having an activity of inhibiting the activity of urease produced by Helicobacter pylori, ie, a urease activity inhibitor is effective.
  • Lease activity inhibitors are receiving attention. Examples thereof include hydroxamic acids such as acetohydroxamic acid (A), benzohydroxamic acid (B) and nicotinohydroxamic acid (C); 2,2,1-dipyridyldis Disulfides such as rufid, cysteine and disulfiram; and phenols such as hydroquinone, p-nitrophenol and p-aminophenol.
  • Disulfides can be found in the Biochemical Journal by Norris et al. (R. Norris et al., Biochem. J., ⁇ , 245-257 (1976)), and the journal of Biot by Biologics, Totod et al. (Matthew J. Todd, Robert P. Hausinger, J. Biol. Chem.,
  • An object of the present invention is to provide a substance having an inhibitory activity on perease activity required in the art. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies for the purpose of providing a new urease-inhibiting active substance that meets the above-mentioned demands of the industry, and as a result, a new series of substances meeting the above-mentioned object has been obtained.
  • Succeeded in developing a dithiodibenzohydroxamic acid derivative completed an invention based on this finding, and filed a patent application (see Japanese Patent Application Laid-Open No. 10-3166651).
  • the present inventors have found that several kinds of isothiazole derivatives have excellent perease inhibitory activity and anti-Helicobacter pylori activity, and complete the present invention based on this finding. Reached.
  • R 1 represents a hydrogen atom or an amino group
  • R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an amino group
  • X represents a carbon atom or a nitrogen atom.
  • a urease inhibitor comprising an isothiazole derivative represented by the following formula as an active ingredient:
  • a lycopac evening / pylori agent containing an isothiazole derivative represented by the same general formula (1) as an active ingredient there is provided a lycopac evening / pylori agent containing an isothiazole derivative represented by the same general formula (1) as an active ingredient.
  • the active ingredient is isothiazolo [5,4-b] pyridine-3 (2H) one, 5-amino-1,2, benzothithiazolu-l3 (2H) -one, N At least one member selected from the group consisting of —methyl-1,2-benzoisothiazol-1 3 (2H) —one and N-acetyl—1,2-benzoisothiazole-3 (2H) one And an anti-helicobacter pylori agent.
  • FIG. 1 is a grab showing the urease inhibitory activity of the active ingredient compound of the present invention determined according to Test Example 1.
  • FIG. 2 is a grab showing the protease inhibitory activity of the active ingredient compound of the present invention determined according to Test Example 1.
  • FIG. 3 is a graph showing the anti-Helicobacter pylori activity of the active ingredient compound of the present invention determined according to Test Example 2. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • the compound represented by the above general formula (1) which is used as an active ingredient, comprises R 1 And compounds in which R 2 is a hydrogen atom and X is a carbon atom, that is, 1: 2-benzoisothiazo-l-3 (2H) -one (BIT) is a compound that has been known for its antibacterial activity since ancient times.
  • An antipsychotic activity has been found in derivatives derived from the carbonyl group at position 3 (F. Zini, et al., Arch. Pharm., (Weinheim), 331, 219-223 (1998); NJHrib, et al., J. ed. Chem., J, 2308-2314 (1994);
  • the lower alkyl group represented by R 2 includes carbon such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl, and hexyl.
  • An alkyl group having a number of 1 to 6 can be exemplified.
  • Preferred examples of the compound represented by the general formula (1) as the active ingredient of the drug of the present invention include (1) those in which R 1 is a hydrogen atom and (2) those in which X is a carbon atom.
  • Other preferred compounds include those in which R 1 is an amino group, R 2 is a hydrogen atom, X is a carbon atom, and R 1 and R 2 are both hydrogen atoms and X is a nitrogen atom. .
  • the compound as the active ingredient can be produced, for example, by the above-mentioned known method or a method analogous thereto.
  • the present inventor has found an improved method capable of producing a target compound in a higher yield with less generation of by-products than the above-mentioned known method.
  • a compound in which R 2 is a hydrogen atom can be obtained from an acid azide shown below. It can be manufactured by any method.
  • DPPA diphenylphosphoryl azide
  • bases that are commonly used can be used in place of triethylamine.
  • examples include trialkylamines such as triethylamine, triptylamine, pyridine, picoline, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nonene-1,5,1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 8-Diazabicyclo [5.4.0]
  • Organic bases such as pendene-17, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, and sodium hydrogen carbonate
  • inorganic bases such as metal bicarbonate such as hydrogen carbonate and the like.
  • Suitable other solvents can be used in place of the pyridine.
  • suitable other solvents include hydrocarbon solvents such as benzene and hexane, ether solvents such as getyl ether and tetrahydrofuran, and halogen solvents such as chloroform and methylene chloride.
  • DPPA used in the above can be replaced with other azides such as, for example, NaN 3 and H 4 N 2 .
  • NaN 3 it is better to use an acid halide thereof, usually an acid chloride, instead of the carboxylic acid as a raw material.
  • H 4 N 2 its ester is used instead of carboxylic acid as a raw material, Thereafter, the desired acid azide can be induced by the action of nitrous acid.
  • the use ratio of DPPA or other azide to the starting material compound is usually selected from the range of about 1 to 10 times, preferably about 1 to 2 times the molar amount.
  • the reaction temperature of the above reaction is generally selected from the range of about 10 to 10 ° C, preferably about -5 to 5 ° C, and the reaction is usually completed in about 1 to 3 hours.
  • the subsequent cyclization of acid azide can be carried out simply by returning the temperature of the reaction system to room temperature without separating and generating acid azide from the above reaction system.
  • the remaining acid azide of the obtained compound is heated in hydrochloric acid to cause a Curtius rearrangement reaction, followed by a hydrolysis reaction, whereby a desired 5-amino compound can be obtained.
  • the Curtius rearrangement reaction is carried out by converting the resulting acid azide into a suitable solvent, for example, a hydrocarbon solvent such as benzene or hexane, an ether solvent such as getyl ether or tetrahydrofuran, a formaldehyde, a methylene chloride or the like. This can be carried out by heating in a halogen-based solvent such as pyridine or a nitrogen-containing solvent such as pyridine at about 40 to 200 ° C. for about 1 to 24 hours.
  • a suitable solvent for example, a hydrocarbon solvent such as benzene or hexane, an ether solvent such as getyl ether or tetrahydrofuran, a formaldehyde, a methylene chloride
  • hydrolysis reaction following the above is carried out according to a conventional method, for example, in an aqueous solution of an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or in an aqueous solution of an alkali such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or lithium hydroxide. It can be carried out at a temperature of about 0 to 100 ° C. for 1 to 24 hours.
  • an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid
  • an alkali such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or lithium hydroxide. It can be carried out at a temperature of about 0 to 100 ° C. for 1 to 24 hours.
  • 4-mercaptoisofuric acid which is used as one of the starting materials, can be produced, for example, from the corresponding 4-bromo compound as follows.
  • the 4-bromo compound is converted to a suitable alkyl ester such as ethyl alcohol.
  • the alcohol is converted into an alkyl ester by using an alcohol or the like which can be formed, and then the bromo group is substituted with a mercapto group by, for example, reacting with sodium sulfide.
  • This reaction is carried out using a suitable solvent (such as an alcohol solvent, a hydrocarbon solvent such as benzene or hexane, an ether solvent such as getyl ether or tetrahydrofuran, a halogen solvent such as chloroform, or methylene chloride, or a pyridine solvent).
  • a suitable solvent such as an alcohol solvent, a hydrocarbon solvent such as benzene or hexane, an ether solvent such as getyl ether or tetrahydrofuran, a halogen solvent such as chloroform, or methylene chloride, or a pyridine solvent.
  • a nitrogen-containing solvent use Na SH, KSH, Li SH, SH gas, etc. in an amount of about 1 to 100 times, preferably about 1 to 20 times the molar amount of the starting compound.
  • the desired 4-mercaptoisophthalic acid can be produced by hydrolyzing the 4-mercaptoalkyl ester thus obtained.
  • This hydrolysis reaction can be carried out under the same conditions as the above-mentioned hydrolysis reaction.
  • the active ingredient compound represented by the general formula (1) is a hydrogen atom, R 2 obtained according to the process or the like via the acid azide as described above by the present invention enabled Ru Oh hydrogen atom It can be produced as follows using the component compounds as raw materials.
  • a compound in which R 2 is an alkyl group can be produced by reacting a starting compound with dialkyl sulfate.
  • dialkyl sulfate examples include a corresponding dialkyl sulfate such as dimethyl sulfate and getyl sulfate. These are usually used in an amount of about 1 to 20 moles, preferably about 1 to 10 moles per mole of the raw material compound.
  • the reaction is preferably carried out in a suitable solvent such as an aqueous solution of an aqueous solution, for example, a 10% aqueous solution of sodium hydroxide, an aqueous solution of potassium hydroxide, or an aqueous solution of lithium hydroxide, or without a solvent, at about 0 to 100 ° C., preferably. Is carried out at a temperature of about 0 to 40 ° C. for 1 to 24 hours.
  • a suitable solvent such as an aqueous solution of an aqueous solution, for example, a 10% aqueous solution of sodium hydroxide, an aqueous solution of potassium hydroxide, or an aqueous solution of lithium hydroxide, or without a solvent, at about 0 to 100 ° C., preferably. Is carried out at a temperature of about 0 to 40 ° C. for 1 to 24 hours.
  • the compound in which R 2 is an acetyl group can be produced by reacting the starting compound with acetic anhydride.
  • This reaction is usually carried out using acetic anhydride in an amount of about 1 to 20 moles, preferably about 1 to 10 moles, based on the amount of the starting compound, in a suitable solvent such as pyridine, or without solvent. It is carried out at a temperature of about 0 to 100 ° C., preferably about 0 to 40 ° C., for about 1 to 24 hours.
  • the target compound obtained by each of the above reactions is isolated from the reaction system according to a usual means, It can be purified.
  • the isolation and purification means include adsorption chromatography, recrystallization, and solvent extraction.
  • the urease inhibitor and the anti-Helicobacter pylori agent of the present invention are prepared by using an isothiazole derivative or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof obtained as described above as an active ingredient, To prepare a general pharmaceutical preparation.
  • the acid addition salt is a suitable acid usually used for salt formation, for example, an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, and tartar
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, and tartar
  • an organic acid such as an acid, cunic acid, and benzoic acid.
  • the above-mentioned preparation carrier include diluents or excipients such as a filler, a bulking agent, a binder, a humectant, a disintegrant, a surfactant and a lubricant which are usually used.
  • отно ⁇ preparations can be selected according to the purpose of treatment, and typical examples include tablets, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules, capsules, and the like. .
  • a carrier for example, lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, excipients such as citric acid, water, ethanol, propanol , Simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, cellulose, methylcellulose, binders such as calcium phosphate, polyvinylpyrrolidone, dried starch, sodium alginate, agar powder, laminarane powder, sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate, Polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, monoglyceride stearate, starch, lactose, etc., disintegrators, sucrose, stearin, cocoa butter, hydrogenated oil, etc., quaternary ammo Absorption promoters such as sodium salt and sodium lauryl sulfate; humectants such as gly
  • the tablets can be made into tablets coated with a usual coating, if necessary, such as sugar-coated tablets, gelatin-coated tablets, intestinal juice-coated tablets, film-coated tablets or double tablets or multilayer tablets.
  • binders such as gum arabic, powdered tragacanth, gelatin, ethyl alcohol, and disintegrants such as laminaran and agar can be used.
  • Capsules are prepared according to a conventional method, usually by mixing the various carriers exemplified above with the derivative of the general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and filling the mixture into a hard gelatin capsule, hard capsule, or the like. Done.
  • the drug of the present invention may further contain, if necessary, a coloring agent, a preservative, a fragrance, a flavoring agent, a sweetening agent, and other pharmaceuticals.
  • the amount of the active ingredient to be contained in the pharmaceutical preparation of the present invention is not particularly limited, and is appropriately selected from a wide range. In general, the amount is preferably about 1 to 70% by weight of the total amount of the pharmaceutical preparation.
  • the method of administration of the pharmaceutical preparation of the present invention is not particularly limited, and is appropriately determined according to the age, gender and other conditions of the patient, disease state, etc., and various preparation forms. Usually, it is better to be administered orally.
  • the dose of the pharmaceutical preparation of the present invention to humans is appropriately selected depending on the age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., and is usually 0.1 to 10 O per 1 kg of body weight per day. It is preferable to administer the mg in one to two to several divided doses.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention may be administered alone, as well as other pharmacologically active ingredient compounds or pharmaceuticals containing the same, for example, antibiotics such as amoxicillin and clarithromycin; metronidazole, Bitoxoid nidazole insecticides such as tinidazole; bismuth preparations; antiulcer agents such as sofacolcon and pronotol; and proton pump inhibitors such as omebrazole and lansoprazole can also be administered in combination.
  • antibiotics such as amoxicillin and clarithromycin
  • metronidazole Bitoxoid nidazole insecticides such as tinidazole
  • bismuth preparations antiulcer agents such as sofacolcon and pronotol
  • proton pump inhibitors such as omebrazole and lansoprazole
  • Helicobacter pylori can be eliminated with a higher probability, and gastrointestinal diseases such as chronic gastritis, stomach and duoden
  • DPPA diphenylphosphoryl azide
  • 1,2-Benzoisothiazol-3 (2H) one (1 g, 6.6 benzyl) of pyridine (20 ml) was added dropwise to acetic anhydride (10 ml). The mixture was stirred overnight at room temperature and extracted with chloroform. The extract was washed with saturated sodium bicarbonate, dried over anhydrous magnesium sulfate and distilled. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane 2: 1: 10) and recrystallized from ethyl acetate to obtain 1.2 g of the desired compound (yield: 94%).
  • test compound a urease inhibitor sample
  • 100 ⁇ 1 ethanol 100 ⁇ 1 ethanol
  • the vertical axis represents the urease inhibitory activity of the compound (BIT) obtained in Reference Example 1.
  • the anti-Helicobacter pylori activity test of the active ingredient compound of the present invention was carried out by a dilution method as follows.
  • test compound was dissolved in 50% ethanol / physiological saline to prepare an lmg / ml solution, and the solution was diluted with the same medium into 12 steps of xl to x2048 to prepare a serial dilution series.
  • FIG. 3 shows the results obtained using the active ingredient compound of the present invention prepared in Reference Example 1.
  • the vertical axis shows the eradication rate (%)
  • the horizontal axis shows the test compound concentration ( ⁇ g / ml)
  • (1) shows the result using the active ingredient compound of the present invention
  • 2) is the result using the following control compound.
  • Control compound Metrnidazole (MN), which is conventionally known as a Helicobacter pylori eradication agent, was used.
  • the active ingredient compound of the present invention (obtained in Reference Example 1) exhibited a higher H. pylori rejection at a lower concentration than MN. It was found to have H. pylori activity.
  • the compound which has the excellent inhibitory activity with respect to the Helicobacter pylori perease, the perease inhibitor which uses this as an active ingredient, and the anti-Helicopaucyl "pylori agent are provided.
  • the agent of the present invention is effective for the prevention and treatment of gastrointestinal diseases such as chronic gastritis, stomach and duodenal ulcer caused by Helicobacter pylori urease.

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Description

明 細 書 ウレァ一ゼ阻害剤 技術分野
本発明は新規なゥレァーゼ阻害剤及び抗へリコパクター ·ピロリ剤に関する。 背景技術
近年、 慢性胃炎、 胃 ·十二指腸潰瘍等の胃腸疾患の発症に、 へリコパクター -ピ ロリ菌 （Hel icobacter pylori ) の生産するウレァ一ゼが深く関与することが明らか にされた。 かかるウレァ一ゼによる胃粘膜障害機序は、 次のように考えられる。 即ち、 胃壁から分泌される尿素は、 ウレァ一ゼにより加水分解され、 アンモニア と二酸化炭素が生成する。 該アンモニアは、 強い粘膜障害作用を有し、 胃粘膜血流 障害を惹起すると共に、 胃酸を中和し、 厳しい酸性環境である胃内でのへリコパク 夕一 .ピロリ菌の生息を可能とする。 一方、 へリコパクター 'ピロリ菌が胃粘膜に 粘着すると、 胃粘膜上皮細胞はサイ トカインの一種であるイン夕一ロイキン一 8 ( IL-8) を産生し、 該 I L一 8は好中球に作用して、 これを遊走化及び活性化させ る。 この活性化された好中球は、 貪食と貪食空胞を形成すると共に、 活性酸素の産 生と脱顆粒とを引き起す。 産生された活性酸素は、 それ自身が粘膜障害を引き起す と共に、 胃内に存在する塩素とミエ口ペルォキシ夕ーゼの作用により次亜塩素酸に 誘導され、 また前記アンモニアによって、 モノクロラミンに変換され、 かくして、 細胞障害を引き起す。
また、上記アンモニアは、活性酸素の消去剤である還元グル夕チオンを減少させ、 活性酸素の産生を亢進させるとも考えられる。
上記胃粘膜障害等の胃腸疾患の発症の予防乃至治療には、 ヘリコバク夕一 ·ピロ リ菌が生産するゥレアーゼの活性を阻害する作用を有する物質、 即ち、 ゥレアーゼ 活性阻害剤が有効であり、 かかるゥレアーゼ活性阻害剤が注目されつつある。 その 例としては、 例えばァセトヒドロキサム酸 （A) 、 ベンゾヒドロキサム酸 （B )、 ニコチノヒドロキサム酸 （C ) 等のヒドロキサム酸類； 2， 2， 一ジピリジル ジス ルフイ ド、 システィン、 ジスルフィラム等のジスルフイ ド類； ヒドロキノン、 p— ニトロフエノール、 p—ァミノフエノール等のフヱノール類が挙げられる。
上記ヒドロキサム酸類 （A)〜（C) は、 小橋らによるバイオケミカ エト ノ イ オフイジ力 ァク夕（K.Kobayashi et al. ,Biochem.Biophys.Acta. , 380-383 (1962))及びバイオケミカ エト バイオフイジ力 ァク夕（K.Kobayashi et al.， ibid, 221, 429-441 (1971)) に報告されている。
ジスルフィ ド類は、ノリスらによるバイオケミカル ジャーナル（R.Norrisetal., Biochem.J., Μ, 245-257 (1976))や、 トツドらによるジャーナル ォブ バイオ口 ジカル ケミストリ一 (Matthew J.Todd, Robert P.Hausinger, J.Biol.Chem.，
10260-10267 (1991))に報告されている。
しかしながら、 之等の化合物は、 上述したへリコパクター ·ピロリ菌のゥレアー ゼ活性阻害作用において尚不十分な所があり、 之等に代わり得る新たな、 ゥレア一 ゼ阻害作用を有する物質の研究、 開発が当業界で望まれている。
本発明の目的は、 当業界で要望されているゥレアーゼ活性阻害作用を有する物質 を提供することにある。 発明の開示
本発明者らは、 かねてより、 上記当業界の要望に合致する新たなウレァ一ゼ阻害 活性物質を提供することを目的として鋭意研究を重ねた結果、 先に、 該目的に合致 する新規な一連のジチォジベンゾヒドロキサム酸誘導体の開発に成功し、 この知見 に基づく発明を完成し、 特許出願した （特開平 10— 316651号公報参照） 。 引き続く研究において、 本発明者らは、 新たに数種のイソチアゾ一ル誘導体が、 優れたゥレアーゼ阻害活性作用及び抗へリコパクター · ピロリ活性を有することを 見出し、 この知見を基礎として本発明を完成するに至った。
本発明によれば、 一般式 （1) ：
Figure imgf000004_0001
[式中、 R1は水素原子又はアミノ基を、 R2は水素原子、 低級アルキル基又はァセ チル基を、 Xは炭素原子又は窒素原子を、 それそれ示す。 ]
で表わされるイソチアゾ一ル誘導体を有効成分として含有するウレァ一ゼ阻害剤が 提供される。
また、 本発明によれば、 同一般式 （ 1) で表わされるイソチアゾール誘導体を有 効成分として含有する杭へリコパク夕一 · ピロリ剤が提供される。
更に、 本発明によれば、 有効成分が、 イソチアゾロ [5, 4-b] ピリジン— 3 ( 2 H)一オン、 5—ァミノ一 1， 2—ベンゾィソチアゾ一ルー 3 ( 2 H)—オン、 N—メチルー 1， 2—べンゾイソチアゾ一ル一 3 (2 H) —オン及び N—ァセチル — 1, 2—ペンゾイソチアゾールー 3 (2 H) 一オンからなる群から選ばれる少な くとも 1種である上記ゥレアーゼ阻害剤及び抗へリコパクター ·ピロリ剤が提供さ れる。 図面の簡単な説明
図 1は、 試験例 1に従い求められた本発明有効成分化合物のウレァ一ゼ阻害活性 を示すグラブある。
図 2は、 試験例 1に従い求められた本発明有効成分化合物のゥレアーゼ阻害活性 を示すグラブある。
図 3は、 試験例 2に従い求められた本発明有効成分化合物の抗へリコパクター · ピロリ活性を示すグラフである。 発明を実施するための最良の形態
本発明ウレァ一ゼ阻害剤及び抗へリコパクター 'ピロリ剤 （以下単に 「本発明薬 剤」 ということがある） において、 有効成分として用いる上記一般式 （1) で表わ される化合物中、 R1及び R2が水素原子で且つ Xが炭素原子である化合物、即ち 1： 2—べンゾイソチアゾ一ルー 3 (2H) —オン （B I T) は、 古くから抗菌活性の 知られている化合物であり、 近年、 その 3位のカルボニル基から誘導した誘導体に 抗精神病活性が見出されている (F.Zini, et al.， Arch.Pharm. , (Weinheim), 331, 219-223(1998); N.J.Hrib, et al.， J. ed.Chem. , J , 2308-2314 (1994);
P.J.Collier, et al.， J.Appl.Bacteriol.3 567-577 (1990); J.P.Yevich, et al, J. ed.Chem., ， 359-369 (1986); R.Fisher, et al.， Arzeim Forsch. , Ji, 1301-1306 (1964)) 。 その製法としては、 例えば、 マッククレランドらによる 2， 2—ジチォジ安息香酸から酸クロリ ドを経由して合成する方法が知られている (E.W. McClelland, et al., J.Chem.Soc. ,3311-3315 (1926); L.Katz, et al.， J.Org.Chem., 19, 103-114 (1954)) 。
しかしながら、 該化合物がゥレアーゼ活性を有するという事実は、 従来報告され た例はなく、 本発明者が新たに見出した知見である。
以下、 上記 B I Tを含めて本発明において有効成分とする一般式 （1) で表わさ れる化合物及びその製法につき詳述する。
本明細書において、 例えば一般式 （ 1 )中、 R2で示される如き低級アルキル基と しては、 メチル、 ェチル、 プロビル、 イソプロピル、 ブチル、 tert-ブチル、 ペンチ ル、 へキシル基等の炭素数が 1〜6のアルキル基を例示することができる。
本発明薬剤の有効成分として好ましい、 一般式 （1) で表わされる化合物として は、例えば（ 1 ) R 1が水素原子のもの及び（ 2 ) Xが炭素原子のものを例示できる。また、 他の好ましい化合物としては、 R1がァミノ基で、 R2が水素原子で、 Xが炭素原子 のもの及び R1及び R 2が共に水素原子で、 Xが窒素原子のものを例示できる。
特に医薬用途に適した上記化合物としては、 以下の各化合物を例示できる。
1, 2—ベンゾイソチアゾールー 3 (2 H) —オン
イソチアゾロ [5， 4一 b] ピリジン一 3 (2H) 一オン
· 5—アミノー 1, 2—べンゾイソチアゾールー 3 (2 H) 一オン
N—メチル一 1， 2—べンゾイソチアゾ一ルー 3 (2 H) 一オン
N—ァセチル一 1， 2—べンゾイソチアゾ一ル— 3 (2H) 一オン
上記有効成分とする化合物は、 例えば前記した公知の方法又はこれに準じた方法 により製造することができる。 また、 本発明者は、 上記公知の方法に比して、 副反 応生成物の生成が少なく、 より高収率で目的化合物を製造し得る改良された方法を 見出した。
以下、 この改良された方法を、 一般式 （1) で表わされる化合物における基 R2 の種類毎に、 詳述する。
一般式 （1)中、 ； R2が水素原子である化合物は、 以下に示す如き酸アジドを絰由 す έ方法により製造することができる。
従来、 酸アジドは、 一般にアミンゃアミ ド、 チォエステルの合成に用いられてい るが、 之等はクルチウス転位を伴うかアジドを脱離基として用いるものであった
(E.Jabri, et al., J.Mol.Biol., 221, 934-937 (1992)) 。 しかし、 本発明者は、 低温条件下でチォサリチル酸アジドを発生させ、 クルチウス転位を伴わずにアジド 窒素への硫黄原子の攻撃を行なわせることで、 窒素原子の脱離に伴って環化した所 望の化合物を得る方法を確立した。
該方法によれば、 先ず第一に、 一般式 （1) 中、 R1 = R2 = H及びX = Cの化合 物が、以下の如くして製造できる。即ち、公知のチォサリチル酸を出発原料として、 例えばトリェチルァミンの存在下に、 ピリジン中で、 ジフエ二ルホスホリルアジド (DPPA) を作用させて中間的に酸アジドを得、 その後、 室温で該酸アジドを環 化反応させる。
ここで、 トリェチルァミンに代えて、 通常使用される各種の塩基が使用できる。 その例としては、 例えばトリェチルァミン、 トリプチルァミン等のトリアルキルァ ミン、 ピリジン、 ピコリン、 1， 5—ジァザビシクロ 〔4. 3. 0〕 ノネン一 5、 1， 4—ジァザビシクロ 〔2. 2. 2〕 オクタン、 1， 8—ジァザビシクロ 〔5. 4. 0〕 ゥンデセン一 7等の有機塩基、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等のァ ルカリ金属水酸化物、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、 炭 酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥム等のアル力リ金属炭酸水素塩等の無機塩基等 を例示できる。 之等の塩基は、 出発原料ィ匕合物に対して 1〜 100倍モル量程度、 好ましくは 1〜 20倍モル量程度の割合で使用されるのが適当である。
また、 上記ピリジンに代えて、 他の適当な他の溶媒を使用することもできる。 そ の例としては、 ベンゼン、 へキサン等の炭化水素系溶媒、 ジェチルエーテル、 テト ラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、 クロ口ホルム、 塩化メチレン等のハロゲン系 溶媒等を例示できる。
更に、 上記において用いられる DP P Aは、 例えば NaN3、 H4N2等の他のァ ジドと代替えすることができる。但し、 NaN3を用いる場合、 原料としてカルボン 酸の代わりにその酸ハロゲン化物、 通常酸クロライ ドを用いるのがよい。 また H4 N2を用いる場合、原料としてカルボン酸の代わりにそのエステル類を利用し、反応 後、 亜硝酸を作用させることにより所望の酸アジドを誘導することができる。
上記反応において、 出発原料化合物に対する D P P Aその他のアジドの使用割合 は、 通常、 1〜 1 0倍モル量程度、 好ましくは 1〜2倍モル量程度の範囲から選択 されるのが適当である。
上記反応の反応温度は、 一般に一 1 0〜 1 0 °C程度、 好ましくは— 5〜5 °C程度 の範囲から選ばれ、 反応は、 通常 1 ~ 3時間程度で完結する。
上記に引き続く、酸アジドの環化反応は、通常上記反応系より、酸アジドを分離、 生成することなく、 単に反応系の温度を室温に戻すことにより実施できる。
第 2に、出発原料として 2—メルカプトニコチン酸を用いて、上記と同様にして、 一般式 （ 1 ) 中、 R 1 = R 2 = H及びX = Nの化合物を製造できる。
第 3に、 上記において、 4—メルカプトイソフ夕ル酸 （及び対応するピリジン誘 導体） を出発原料とすれば、 一般式 （ 1 ) 中、 Ι^ ^ Ν ί^及び R 2 = Hの所望化合 物を製造することができる。 即ち、 上記出発原料化合物の 2つのカルボキシル基の 一方のみが選択的に環化される。
上記に従う環化反応後、 得られる化合物の残りの酸アジドを塩酸酸性中で加熱し てクルティウス転位反応を行なわせ、 次いで加水分解反応させることにより、 所望 の 5—アミノ体を得ることができる。このクルティウス転位反応は、より詳細には、 得られる酸アジドを適当な溶媒、 例えばベンゼン、 へキサン等の炭化水素系溶媒、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、 クロ口ホルム、 塩化 メチレン等のハロゲン系溶媒、 ピリジン等の含窒素系溶媒中、 約 4 0〜2 0 0 °C程 度で、 1〜2 4時間程度加熱することにより実施できる。
また、 上記に引き続く加水分解反応は、 常法に従い、 例えば塩酸や硫酸等の酸の 水溶液中で、 又は水酸ィ匕ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム等のアル力 リ水溶液中で、 約 0〜 1 0 0 °C程度の温度下に、 1〜2 4時間を要して実施するこ とができる。
尚、 前記第 3の方法において、 出発原料の一つとして利用される、 例えば 4ーメ ルカプトイソフ夕ル酸は、 例えば対応する 4一ブロモ体より、 次の如くして製造で ぎる。
即ち、 4一ブロモ体を、 例えばエチルアルコール等の適当なアルキルエステルを 形成し得るアルコール類等を用いてアルキルエステルに変換し、 次いで、 例えばナ トリウムスルフィ ドを作用させることにより、 ブロモ基とメルカプト基との置換を 行なう。
この反応は、 適当な溶媒 （アルコール系溶媒、 ベンゼン、 へキサン等の炭化水素 系溶媒、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、 クロ口ホル ム、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、 ピリジン等の含窒素系溶媒）中、 N a S H、 K S H、 L i S H、 S Hガス等を原料化合物に対して 1〜1 0 0倍モル量程度、 好 ましくは 1〜2 0倍モル量程度用いて、 4 0〜2 0 0 °C程度の、 好ましくは 8 0〜 1 5 0 °C程度で加熱することにより、 1〜2 4時間程度で完結する。
かくして得られる 4—メルカプトアルキルエステル体を加水分解することにより、 所望の 4—メルカプトイソフタル酸を製造できる。 この加水分解反応は、 前述した 加水分解反応と同様の条件下に実施できる。
更に、 一般式（ 1 ) で表わされる本発明有効成分化合物中、 R 2が水素原子以外の 化合物は、上述した酸アジドを経由する方法等に従って得られる R 2が水素原子であ る本発明有効成分化合物を原料として、 次の如くして製造できる。
例えば R 2がアルキル基である化合物は、原料化合物に硫酸ジアルキルを反応させ ることにより製造することができる。 ここで、 硫酸ジアルキルとしては、 硫酸ジメ チル、 硫酸ジェチル等の対応する硫酸ジアルキルを例示できる。 之等は、 通常原料 化合物に対して 1〜2 0倍モル量程度、 好ましくは 1〜1 0倍モル量程度の範囲で 用いられるのがよい。 反応は、 アル力リ水溶液、 例えば 1 0 %水酸化ナトリウム水 溶液、 水酸化カリウム水溶液、 水酸化リチウム水溶液等の適当な溶媒中で、 又は無 溶媒で、 0〜1 0 0 °C程度、 好ましくは 0〜4 0 °C程度の温度下に、 1〜2 4時間 を要して実施される。
また、 R 2がァセチル基である化合物は、原料化合物に無水酢酸を反応させること により製造できる。 この反応は、 通常原料化合物に対して 1 ~ 2 0倍モル量程度、 好ましくは 1〜1 0倍モル量程度の範囲の無水酢酸を用いて、 ピリジン等の適当な 溶媒中で、 又は無溶媒で、 0〜 1 0 0 °C程度、 好ましくは 0〜4 0 °C程度の温度下 に、 1〜2 4時間程度を要して実施される。
上記各反応により得られる目的化合物は、通常の手段に従つて、反応系より単離、 精製することができる。 該単離、 精製手段としては、 例えば吸着クロマトグラフィ 一、 再結晶法、 溶媒抽出法等を挙げることができる。
本発明ウレァ一ゼ阻害剤及び抗へリコパクター 'ピロリ剤は、 上記の如くして得 られるイソチアゾール誘導体又はその製剤学的に許容される酸付加塩を有効成分と して、 適当な製剤担体を用いて一般的な医薬製剤形態に調製される。
ここで、 酸付加塩は、 塩形成に通常用いられる適当な酸、 例えば塩酸、 硫酸、 リ ン酸、 臭化水素酸等の無機酸、 シユウ酸、 マレイン酸、 フマル酸、 リンゴ酸、 酒石 酸、 クェン酸、 安息香酸等の有機酸を用いて、 常法に従い調製することができる。 上記製剤担体としては、 通常使用される充填剤、 増量剤、 結合剤、 付湿剤、 崩壊 剤、 表面活性剤、 滑沢剤等の希釈剤又は賦形剤を挙げることができる。
医薬製剤形態としては、 各種の形態が治療目的に応じて選択でき、 その代表的な ものには、 錠剤、 丸剤、 散剤、 液剤、 懸濁剤、 乳剤、 顆粒剤、 カプセル剤等が挙げ られる。
錠剤の形態に成型する際にしては、 担体として例えば乳糖、 白糖、 塩化ナトリウ ム、 ブドウ糖、 尿素、 デンプン、 炭酸カルシウム、 カオリン、 結晶セルロース、 ケ ィ酸等の賦形剤、 水、 エタノール、 プロパノール、 単シロップ、 ブドウ糖液、 デン プン液、ゼラチン液、 カルボキシメチルセルロース、セラヅク、 メチルセルロース、 リン酸カルシウム、 ポリビニルピロリ ドン等の結合剤、 乾燥デンプン、 アルギン酸 ナトリウム、 カンテン末、 ラミナラン末、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸カルシウム、 ポリオキシエチレンソルビ夕ン脂肪酸エステル類、 ラウリル硫酸ナトリウム、 ステ アリン酸モノグリセリ ド、 デンプン、 乳糖等の崩壊剤、 白糖、 ステアリン、 カカオ バター、 水素添加油等の崩壊抑制剤、 第 4級アンモニゥム塩、 ラウリル硫酸ナトリ ゥ厶等の吸収促進剤、 グリセリン、 デンプン等の保湿剤、 デンプン、 ？し糖、 力オリ ン、 ベントナイ ト、 コロイ ド状ケィ酸等の吸着剤、 精製タルク、 ステアリン酸塩、 ホウ酸末、 ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。
更に、 錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、 例えば糖衣錠、 ゼラチン被 包錠、 腸液被錠、 フィルムコーティング錠あるいは二重錠、 多層錠とすることがで ぎる。
丸剤の形態に成型するに際しては、担体として例えばブドゥ糖、乳糖、デンプン、 カカオ脂、 硬化植物油、 カオリン、 タルク等の賦形剤、 アラビアゴム末、 トラガン ト末、 ゼラチン、 エチルアルコール等の結合剤、 ラミナラン、 カンテン等の崩壊剤 等を使用できる。
カプセル剤の調製は、 常法に従い、 通常上記に例示した各種の担体と一般式（ 1 ) の誘導体又はその医薬的に許容される塩を混合し、 硬質ゼラチンカプセル、 硬質力 プセル等に充填して行われる。
本発明薬剤中には、 更に必要に応じて、 着色剤、 保存剤、 香料、 風味剤、 甘味剤 等や他の医薬品を含有させることもできる。
本発明医薬製剤中に含有させるべき有効成分の量は、 特に限定されず広い範囲か ら適宜選択される。 通常、 医薬製剤全量の 1〜7 0重量％程度とするのがよい。 本発明医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、 患者の年齢、 性別その他の条件、 疾患の状態等、 また各種製剤形態等に応じて適宜決定される。 通常、 経口的に投与 されるのがよい。
本発明医薬製剤のヒトに対する投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方 法、 処理時間等により適宜選択されるが、 通常 1日当たり体重 1 k gに対して 0 . 1〜 1 0 O m gを 1回乃至 2〜数回に分けて投与されるのがよい。
尚、 本発明医薬製剤は、 これを単独で投与してよいことは勿論のこと、 他の薬理 有効成分化合物乃至これを含む医薬品、 例えばァモキシリン、 クラリスロマイシン 等の抗生物質；メ トロニダゾ一ル、 チニダゾ一ル等の二ト口ニダゾール系抗虫剤； ビスマス製剤ゃソファルコン、 プロウノ トール等の抗潰瘍剤；オメブラゾール、 ラ ンソプラゾール等のプロトンポンプ阻害剤等と併用投与することもでき、 かかる併 用投与によれば、 より高い確率でヘリコバクタ一 ·ピロリ菌を除去でき、慢性胃炎、 胃 ·十二指腸潰瘍等の胃腸疾患をより容易に完治することができる場合がある。 実施例
以下、 本発明を更に詳しく説明するため、 本発明化合物の製造例を参考例として 挙げ、 次いで、 該化合物につき行なった試験例を挙げる。
参考例 1 .
1， 2 —ベンゾイソチアゾールー 3 ( 2 H ) —オン [一般式 （ 1 ) 中、 R i ^ R 2 =H， X=Cの化合物、 以下 「化合物 (3)」 という） の製造
チォサリチル酸 3. 1 (2 0 腿 ol) のピリジン 4 0ml溶液を、 ジフエニルホ スホリルアジド （DPPA) 4. 5 ml ( 2 0 誦 ol) のトリエチルァミン 2 0ml 溶液中に、 0°C下に 30分を要して滴下した。
混合物を室温下に 6時間攪拌後、 クロ口ホルムで抽出した。抽出物を水洗し、 無水 硫酸マグネシウム上で乾燥し、 蒸留し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
― (酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 3) で精製し、 クロ口ホルムから再結晶して、 目 的化合物 2. 4 5 gを得た （収率 8 1 %) 。
融点： 1 42〜 1 44°C
一 NMR (3 0 0MH z , DMSO-d6) (5 : 7. 44 ( 1 H， d t , J = 7.
8, 0. 9 Hz) , 7. 64 ( 1 H, d t , J = 7. 8， 0. 9 H z) ， 7. 89 ( 1 H， d d, J = 7. 8， 0. 9 H z) ， 7. 9 9 ( 1 H, d d, J = 7. 8，
0. 9 H z) , 1 1. 5 1 ( 1 H, b)
13C-NM (7 5MH z , DMSO-d6) δ ： 1 2 1. 8 24. 4, 1 2 5. 0， 1 2 5. 1， 1 30. 4, 14 7. 7, 1 65. 1
F T- I R (KB r) cm-1 ： 6 0 6 , 7 4 3 , 1 3 1 6 , 1 44 3 , 1 6 3 9 ,
2 6 88， 29 20, 30 5 8
FAB-MS (m/z) : 1 5 2 (M + H) +
元素分析値 （C7H5NO Sとして） ：
理論値 （％) ： C， 5 5. 6 1 ； H， 3. 3 3 ； N, 9. 2 6
実測値 （％) ： C, 5 5. 37 ； H, 3. 37 ; N, 9. 2 5
参考例 2
5—アミノー 1 , 2—べンゾイソチア V—ルー 3 (2 H) 一オン [一般式 （ 1) 中、 iT-NH R2 = H, X = Cの化合物、 以下 「化合物（10)」 という） の製造 ( 1 ) 4—メルカプトイソフ夕ル酸の製造
4一プロモイソフタル酸 1 0. 0 g (4 0. 8 翻 ol) を、 濃硫酸 1 0ml及び乾 燥エチルアルコール 1 00mlに溶かした。 混合物を 1日煮沸還流し、 室温に冷却 後、 飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、 クロ口ホルム抽出した。 抽出物を水洗し、 無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、 蒸留した。 残渣をエチルアルコール 1 00ml に溶かし、 これに 70%硫化水素ナトリウム 10 g (0. 13 mol) を添加した。 反応混合物を 2時間煮沸還流し、 50%塩酸で酸性とし、 ジェチルエーテルで抽 出した。 抽出物を水洗し、 無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、 蒸留した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 20)で精製し、 へキサンから再結晶して、 4_メルカプトイソフタル酸ジェチルエステル 6. 1 g (58. 8%) を得た。
次に、 同上化合物 10 g ( 39. 3 mmol) を 40 %水酸化ナトリゥム水溶液 1 0 0mlに添加し、 1 2時間煮沸還流し、 冷却後、 0°C下に 50%塩酸を加えて沈殿 を生成させた。 得られた沈殿を濾別し、 水洗した。 沈殿を集め、 メチルアルコール から再結晶して、 表記化合物 7. 6 1 gを得た （収率： 97. 7%) 。
融点： 280°C以上
!H-NMR (300MH z, DMSO - d6) δ ： 3. 17 ( 1 Η， s) , 7. 6 4 ( 1 Η, d， J = 8. 4Hz) , 7. 86 ( 1 Η, dd， J二 8. 4, 1. 8Η ζ) ， 8. 47 ( 1Η， d， J = l. 8Hz)
13C-NMR (75MHz, DMSO-dG) 6 : 126. 8， 127. 0, 13 1. 8, 132. 6， 146. 1， 166. 9, 1 67. 5
FT-I R (KB r) cm"1 : 67 15 76 1 , 1 2 56 , 1305 , 14 1 2 , 1598, 1683, 2545, 2641, 2830
FAB-MS (m/z) : 1 99 (M + H) +
元素分析値 （C8H604 Sとして） ：
理論値 （％) ： C， 48. 48 ； H， 3. 05
実測値 （％) ： C， 48. 03 ； H， 3. 08
(2) 5—アミノー 1 , 2—ベンゾィソチアゾ一ルー 3 (2 H)—オン（化合物（10)) の製造 '
上記 （ 1) で得た化合物 2. 0 g ( 10 薦 1) のビリジン 20ml溶液を、 ジフ ェニルホスホリルアジド （DPPA) 4. 5 ml (20 mmol) のトリエチルアミン 10ml溶液中に、 0°C下に 30分を要して滴下した。
混合物を室温下に 12時間攪拌後、反応混合物を 30 %塩酸 50ml中に徐々に加 えた。 混合物を 6時間煮沸還流し、 飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、 粗生成物を 蒸留し、 メチルアルコールに溶かした。 得られた液を、 クロマトグラフィー用酸性 活性アルミナに吸着させ、先ず、メチルアルコールで不純物を溶離除去し、次いで、 20%濃アンモニア水一メチルアルコール （ 1 ： 4) 混液で溶離して、 純粋な目的 化合物を得、 これをメチルアルコールから結晶化させた （収量： 1. 24 g, 収率 75%) 。
融点： 230〜233°C
^- MR (300MH z, DMSO— d6) 5 : 5. 36 ( 1 H, s) , 6. 9 6 ( 1 H, dd， J = 8. 5, 1. 9Hz) ， 6. 98 ( 1 H, d, J= 1 9 H z) ， 7. 55 ( 1 H， d， J = 8. 5Hz) , 10. 94 ( 1 H， br)
13C - NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ : 164. 5, 146. 4，
5. 36, 12 1. 1， 1 19. 4， 105. 9
FT-IR (KBr) cm"1 ： 6 1 1 , 7 5 9 , 1 270 , 13 1 5 1477 , 16 18, 2678, 2924, 2924， 3330, 3432
FAB-MS (m/z) : 1 6753 (M + H) +
元素分析値 （C7H6N2OSとして） ：
理論値 （％) : C， 50. 59 ； H, 3. 64 ； N, 16, 86
実測値 （％) ： C, 50. 80 ； H , 3. 73 ； N, 16. 79
参考例 3
イソチアゾロ [5， 4 -b] ビリジン— 3 ( 2 H) 一オン [一般式 （ 1) 中、 ； 1 =R2二 H, X = Nの化合物、 以下 「化合物（11)」 という） の製造
2—メルカプトニコチン酸 3. 1 (20 醒 ol) のピリジン 40ml溶液を、 ジ フエニルホスホリルアジド （DPPA) 4. 5ml (20 mmol) のトリエチルアミ ン 20ml溶液中に、 0°C下に 30分を要して滴下した。
混合物を室温下に 4時間攪袢後、 反応混合物を蒸留し、 クロマトグラフィー用塩 基性活性アルミナに吸着させ、先ず、メチルアルコールで溶離して不純物を除去し、 次いで、 10%酢酸—メチルアルコールで溶離して、 純粋な目的化合物を得、 これ をメチルアルコールから結晶化させた （収量： 2. 64 g, 収率： 87%) 。
融点： 235 ~ 237 °C
JH-NMR (30 OMH z, DMSO— d6) 6 : 7. 5 1 ( 1 H, ά, J二 4. 8Hz) ， 7. 53 ( 1 H， d， J = 5. 1 Hz) , 8. 33 ( 1 H， d d , J = 5. 1， 1. 5 Hz) , 8. 83 ( 1 H, d d, J = 4. 8， 1. 5Hz) , 1 1. 93 ( 1H， b)
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ : 1 18. 9, 120. 8, 13 3. 5， 1 53. 0， 1 63. 4
FT-I R (KB r) cm -1 : 606， 7 53, 1 387 , 146 1 , 1 674, 2696, 29 1 1， 3032
FAB-MS (m/z) : 153 (M + H) +
元素分析値 （C6H4N2OSとして） ：
理論値 （％) ： C, 47. 36 ； H, 2. 65 ； N, 18. 4 1
実測値 （％) ： C, 47. 26 ； H, 2. 68 ； N, 18. 1 1
参考例 4
N—メチル一 1 , 2—べンゾイソチアゾ一ル一 3 (2 H) 一オン [一般式 （ 1) 中、 R1:!!, R2 =メチル基， X=Sの化合物、 以下 「化合物（12)」 という） の製 造
1， 2—べンゾィソチアゾ一ルー 3 ( 2 H) —オン 0. 5 g ( 3. 3 讓 ol) の 1
0 %水酸化ナトリウム水溶液 20 m 1を、 ジメチル硫酸 2ml (2 1 蘭 ol) に滴下 した。 混合物を一夜煮沸還流し、 クロ口ホルム抽出した。 抽出物を 10%塩酸で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、 蒸留した。 残渣を酢酸ェチルから再結晶 して、 目的化合物 0. 47 gを得た （収率： 86%) 。
融点： 43〜46°C
^-NMR (300MHz, CDC 13) ^ ： 3. 45 (3H， s) ， 7. 4 1 ( 1 H， dt， J = 8. 2, 1. 4Hz) , 7. 52 - 7. 64 (2 H, m) , 8. 0 4 ( 1 H, d t， J = 8. 0, 0. 5Hz)
13 C-NMR (75MH z, CDC ) (5 : 30. 4， 120. 3， 124. 5,
125. 5, 126. 7， 13 1. 8, 140. 0, 1 65. 6
FT- I R (KB r) cm'1 : 6 70, 745 , 1 34 1， 1447 , 1 638 , 3449
FAB-MS (m/z) : 166 (M + H) + 元素分析値 （C8H7NOSとして） ：
理論値 （％) ： C, 58. 16 ； H, 4. 27； N, 8. 48
実測値 （％) ： C, 57. 48； H, 4. 26； N, 8. 38
参考例 5
N—ァセチルー 1， 2—べンゾイソチアゾ一ルー 3 ( 2 H) オン [一般式（ 1) 中、
Figure imgf000016_0001
ァセチル基， X = Sの化合物、 以下 「化合物（13)」 という） の
1， 2—べンゾイソチアゾ一ル— 3 (2 H) 一オン 1 g (6. 6 讓 ol)のピリジ ン 20mlを、 無水酢酸 10mlに滴下した。 混合物を一夜室温で攪拌し、 クロ口 ホルム抽出した。 抽出物を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ム上で乾燥し、 蒸留した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ ル：へキサン二 1 : 10)で精製し、 酢酸ェチルから再結晶して、 目的化合物 1. 2 gを得た （収率： 94%) 。
融点： 135〜 137 °C
^-NMR (300MHz, CDC13) 6 : 2. 79 (3 H, s) , 7. 41 (1 H, ddd, J = 8. 0, 7. 1， 0. 8Hz) ， 7. 53 (1H, dt， J = 8. 0, 0. 8Hz) ， 7. 71 (1H， ddd, J二 8. 0, 7. 1, 1. 4Hz) , 8. 03 (1H, ddd, J = 8. 0, 1. 4, 0. 8 H z)
13C— NMR (75MHz, CDC 13) d : 24. 9， 120. 6， 125. 4， 125. 9， 127. 9， 134. 5， 141. 0, 163. 4, 170. 1 FT-IR (KBr) cm一1 : 604, 737, 1368, 1451, 1687, 2931, 3009, 3064
E I -MS (m/z) (rel.int.%) : 193 (M+, 16) , 151 (100) , 1 23 (5) ， 96 (4)
元素分析値 （C9H7N02Sとして） ：
理論値 （％) ： C, 55. 95 ； H, 3 65 ； N, 7. 25
実測値 （％) ： C， 55. 92 ； H, 3 66 ； N, 7. 20
試験例 1
ゥレアーゼ活性阻害試験 本発明有効成分化合物を供試化合物 （ゥレアーゼ阻害剤試料） として、 下記のゥ レァーゼ活性阻害試験を行なつた。
即ち、 基質として13 C-尿素を使用して、 ゥレアーゼ酵素反応により消失する尿 素量を、 下記の通り 13 C— NMRにより経時的に測定し、 ゥレアーゼ阻害剤試料非 存在下における13 C—尿素の消失速度 （M s ec) を基準として、 試料の存在下 における同消失速度が 1/2となる場合を、 該試料の I C50として算出した。
[ 13 C— N M R装置及び測定条件]
装置：バリアン社製 GEMINI 300 (75 MHz)
獲得時間： 1. 0秒パルス減衰時間： 0. 5秒スキャン数： 8~ 30回プローブ温 度： 20°Cスぺクトル幅： 18102. 9 H zデータ ポイント ： 36192パルス 角度： 27° (試料サンプルの調整） 直径 5 mmの NMRチューブに、 400 1 の 0. 1 Mリン酸緩衝液 （pH7) 500〃1及び D MSO 100 z 1の混合溶媒 (pH7) に溶かしたへリコパクター ' ピロリウレアーゼ （大塚製薬株式会社製，
1. 6ユニット） を加え、 100〃1のエタノールに溶かした各供試化合物 （ウレ ァ一ゼ阻害剤試料） を加えたのち、 20°Cで 30分間、 次いで氷浴上で 10分間放 置した。
次に、 上記 NMRチューブに、 別に 0°Cに冷やしておいた 100〃 1の同混合溶 媒に溶かした13 C—尿素 （マス卜レース社製 （99at om%13C) ， lmg) を 加え、 素早く振り混ぜて、 反応溶媒量が 600〃1の試料を調製した。 また、 供試 化合物を含まない試料をコントロールとした。
[測定方法]
上記各試料をプローブ内に挿入し、 反応温度 （プローブの温度） 20°Cで酵素反 応を行ない、 反応開始後 1分から 4分までは 20秒毎に、 4分後からは 1分毎に13 C— NMR装置を用いて測定を行ない、 基質である13 C—尿素のシグナル （165 ppm) の消失速度 （M/s e c) を求めた。
[結果]
供試化合物として、 参考例 1で調製した化合物 （BIT) を用いて得られた上記 試験の結果、 該 B I Tの I C5。は、 5. 5 X 10— 5Mであった。
へリコパクター . ピロリウレア一ゼに代えて、 その代用として市販されているジ ャックビーン （jackbean) ウレァ一ゼを用いて、 同一試験を行なった結果、 B IT の IC50は、 13. 2x 10— 5Mであった。
之等の値は、 従来より知られている代表的なゥレアーゼ阻害剤であるヒドロキサ ム酸類 (K.Kyoichi, et al., Biochim.Biophys.Acta, ， 380-383 (1962); K.Kyoichi, et al., ibid, , 429-441 (1971); S.Odake, et al. , Biol. Pharm. Bui 1. , JI,
1329-1332 (1994)) に匹敵するものであり、 このことから、 BITは、 強力なウレ ァ一ゼ阻害活性を有することが判った。
また、供試化合物として参考例 2 ~ 5で得られた各化合物を用いて、同一試験（ジ ャックビーンウレァ一ゼ使用） を繰り返して、 各供試化合物の I C50を求め、 之等 より、 上記 BITの同値を基準 （1) とする相対的ウレァ一ゼ阻害活性値を算出し た。 その結果を図 1に示す。
図 1において、 縦軸は参考例 1で得た化合物 （BIT) のウレァ一ゼ阻害活性を
1としたときの各供試化合物 （参考例 2〜 5で得た化合物） の相対ウレァーゼ阻害 活性を示し、 横軸は各供試化合物を示す。
更に、 反応系の pHを 6に調整 （NaH2P04 · 2 H201. 04 gを蒸留水に 溶解し 50 m 1に調製した溶液 350〃l+Na2HPO4 ' 12H2O2. 39 g を蒸留水に溶解して 5 Omlに調製した溶液 150 l+NaH2P04 · 2H20
1. 04g及び H3P04100〃1を蒸留水に溶解して 50mlに調製した溶液 1
00〃 1 +DMS0100〃 1の混合液を緩衝液 （pH 6) として用いた） して、 同一試験を繰り返した結果を、 図 2 (但し、 参考例 2及び 3で得た化合物について） に示す。
図 1及び 2より、 参考例 2〜 5で調製した本発明有効成分化合物は、 いずれも参 考例 1で調製した同有効成分化合物と同様に優れたゥレアーゼ阻害活性を有するこ とが明らかとなった。
薬理試験例 2
抗へリコパクター 'ピロリ活性試験
本発明有効成分化合物の抗へリコパクター ·ピロリ活性試験を以下の通り希釈法 により実施した。
(1) ピロリ菌液の調製 ヘリコバク夕一 .ピロリ AT C C 43504株をシャーレ内培地 （Brucellaagar (BECTON DIKINSON), 7%FBS含有） に接種し、 炭酸ガス—窒素ガス混合ガス培養基 (10¾-C02, 5¾-02, 85%-N2， 37°C)で 2日培養した。 菌体を回収後、 Brucella broth (BECTON DIKINSON)を用いた液体培地中で同様に 1日培養し、 同培地で希釈して、 0 D 660 nm二 0. 1の菌量に調整した。
( 2 ) 供試化合物希釈系列の調製
供試化合物を 50%エタノール/生理食塩水に溶解して lmg/ml溶液を調製 し、 該溶液を同培地にて、 x l〜x2048の 12段階に希釈して、 段階希釈系列 を作成した。
(3)試験方法
細胞培養プレート （20〃1/ゥエル） の各ゥエルに、 供試化合物の各段階希釈 液 20〃 1を入れ、 次いで Brucella培地 （7 %FB S含有） 160〃1を加え、 最 後にピロリ菌液 20〃 1を加えた。 37 °C下に炭酸ガス—窒素ガス培養基内（10%- CO 2, 5%-02， 85%-N2) で 3日間プレートを培養後、 各ゥエルの濁度 （OD 660 nm) を 測定し、 試験開始時の同値を基準として、 菌阻止率 （除菌率， ％) を算出した。 (4)結果
参考例 1で調製した本発明有効成分化合物を用いて得られた結果を図 3に示す。 図において、縦軸は除菌率（％) を、 横軸は供試化合物濃度（〃g/ml)であり、 図中、 （ 1 ) は本発明有効成分化合物を用いた結果であり、 （ 2 ) は次に示す対照 化合物を用いた結果である。
対照化合物：従来、 へリコパクター 'ピロリ菌の除菌剤として知られているメトル ニダゾ一ル （MN) を用いた。
また、 上記結果は、 平均土 SDにて表示し、 本発明有効成分化合物の場合、 n = 12であり、 対照化合物の場合、 n = 6である。
図 3より、 本発明有効成分化合物 （参考例 1で得たもの） は、 MNに比してより 低濃度で高いピロリ菌阻止率を示し、 この点から MNよりも強い杭へリコパク夕 一 ·ピロリ活性を有することが明らかとなった。
以上の通り、 本発明有効成分化合物は、 いずれもゥレアーゼ阻害活性及び抗ヘリ コバク夕一 · ピロリ活性を併せ持つていることが明らかである。 産業上の利用可能性
本発明によれば、 へリコパクター 'ピロリ菌のゥレアーゼに対して優れた阻害活 性を有する化合物及びこれを有効成分とするゥレアーゼ阻害剤及び抗へリコパク夕 一'ピロリ剤が提供される。 本発明薬剤は、 へリコパクター 'ピロリ菌のゥレア一 ゼに起因する慢性胃炎、 胃 ·十二指腸潰瘍等の胃腸疾患の予防及び治療に有効であ ο

Claims

請 求 の 範 囲
1. -般式 （ 1 )
Figure imgf000021_0001
[式中、 R1は水素原子又はアミノ基を、 R2は水素原子、 低級アルキル基又はァセ チル基を、 Xは炭素原子又は窒素原子を、 それそれ示す。 ]
で表わされるイソチアゾール誘導体を有効成分として含有するウレァ一ゼ阻害剤。
2. 有効成分が、 1, 2—ベンゾイソチアゾール— 3 (2 H) —オン、 イソチア ゾロ [5， 4一 b] ピリジン一 3 (2H) —オン、 5—アミノー 1， 2—ベンゾィ ソチアゾ一ル一3 ( 2 H) —オン、 N—メチル一 1, 2—べンゾイソチアゾールー 3 (2 H) 一オン及び N—ァセチルー 1 , 2—ベンゾイソチアゾ一ルー 3 (2 H) 一オンからなる群から選ばれる少なくとも 1種である請求項 1に記載のゥレアーゼ 阻害剤。
3. 一般式 （ 1 )
Figure imgf000021_0002
[式中、 R1は水素原子又はアミノ基を、 R 2は水素原子、 低級アルキル基又はァセ チル基を、 Xは炭素原子又は窒素原子を、 それそれ示す。 ]
で表わされるイソチアゾ一ル誘導体を有効成分として含有する抗へリコパクター · ピロリ剤。
4. 有効成分が、 1， 2—べンゾイソチアゾ一ルー 3 (2H) 一オン、 イソチア ゾロ [5, 4 -b] ピリジン一 3 (2 H) —オン、 5—ァミノ一 1， 2—べンゾィ ソチアゾ一ル一3 (2 H) 一オン、 N—メチルー 1， 2—ペンゾイソチアゾールー 3 (2H) 一オン及び N—ァセチル— 1 , 2—ベンゾイソチアゾール— 3 ( 2 H) 一オンからなる群から選ばれる少なくとも 1種である請求項 1に記載のゥレアーゼ 阻害剤。
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