JP2004262868A - 新規なオレアナン系トリテルペン誘導体、該誘導体の製造方法及び原料、並びに該誘導体を有効成分とする医薬組成物、抗炎症剤及びプロスタグランジンｅ２産生抑制剤 - Google Patents

Abstract

【課題】抗炎症作用を有する新規なオレアナン系トリテルペン誘導体を提供すること。
【解決手段】下記一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で示されるオレアナン系トリテルペン誘導体、又はその薬学的に許容される塩、該誘導体の製造方法及び原料、並びに該誘導体を有効成分とする医薬組成物、抗炎症剤及びプロスタグランジンＥ_２産生抑制剤。
【化１】

【選択図】 なし

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なオレアナン系トリテルペン誘導体及びその製造方法、該誘導体の製造に好適に用いられる原料化合物、並びに該誘導体を有効成分とする医薬組成物、抗炎症剤及びプロスタグランジンＥ_２産生抑制剤に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、最も繁用される抗炎症薬であり、現在使用されているほとんどは酸性ＮＳＡＩＤである。酸性ＮＳＡＩＤは、解熱・鎮痛・抗炎症作用などを有しており、その作用機序として重要なのは、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害に基づくプロスタグランジン（ＰＧ）類の産生抑制である。酸性ＮＳＡＩＤは、その作用機構上、胃などの消化管障害を誘起するなどの副作用を有することが知られている。
最近、ＣＯＸにＣＯＸ−１、ＣＯＸ−２という２つのサブタイプが存在しており、炎症部位では誘導性のＣＯＸ−２が発現していることが明らかにされ、消化管障害等の副作用は、消化管粘膜の恒常性維持に重要とされているＣＯＸ−１の阻害により引き起こされると考えられている。そのため、ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２をより選択的に阻害する薬の開発が進められている（例えば、非特許文献１参照）。
しかしながら、現在使用されているＣＯＸ−２選択性阻害薬の、消化管潰瘍の既往歴のある、あるいは活動性胃腸管潰瘍を持っている患者での安全性は確立されていなかった。
【０００３】
一方、甘草の有効成分であるグリチルリチン、そのアグリコンであるグリチルレチン酸は、抗炎症作用のほか、抗アレルギー、抗潰瘍作用なども有しており、臨床上、高い評価を得ている。
本出願人は、かねてからグリチルレチン酸誘導体についての検討を行い、例えば特許文献１、非特許文献２では、オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β，３０−ジオール、オレアン−９（１１），１２−ジエン−３β，３０−ジオール等のオレアナン系トリテルペン誘導体の３位及び３０位のアルコール基にフタル酸を導入したジフタル酸エステル誘導体が、酢酸ｗｒｉｔｈｉｎｇ試験による抗鎮痛作用や、水浸拘束ストレス潰瘍に対する抑制作用、０．６Ｎ塩酸の経口投与に対するラット胃粘膜細胞保護作用を有している、安全性の高いものであることを明らかにしている。
【０００４】
【非特許文献１】
Ｐｅｎｎｉｎｇ Ｔ．Ｄ．； Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ４０， １３４７−１３６５ （１９９７）
【非特許文献２】
Ｈ． Ｉｎｏｕｅ， Ｔ． Ｍｏｒｉ， Ｓ． Ｓｈｉｂａｔａ， Ｈ． Ｓａｉｔｏ； Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．， ３５（９）， ３８８８−３８９３ （１９８７）
【特許文献１】
特開昭６１−３６８２５号公報
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、オレアナン系トリテルペン誘導体についてさらに検討を重ねた結果、強い抗炎症作用を有する新規なオレアナン系トリテルペン誘導体を見出し、本発明を完成させた。
【０００６】
すなわち、前記課題を解決する本発明の第１の発明は、下記一般式（Ｉ）：
【化９】

【０００７】
［式中、Ｒ^１は下記式（ａ）〜（ｏ）：
【化１０】

【０００８】
からなる群から選択されるいずれかの基を示す］
で示されるオレアナン系トリテルペン誘導体（以下、トリテルペン誘導体（Ｉ）という）、又はその薬学的に許容される塩である。
【０００９】
前記課題を解決する本発明の第２の発明は、下記一般式（ＩＩ）：
【化１１】

【００１０】
［式中、Ｒ^２及びＲ^３の一方はヒドロキシル基、アセトキシ基、２−カルボキシベンゾイルオキシ基、又は２−カルボキシベンズアミド基を示し；他方は２−カルボキシベンズアミド基を示す］
で示されるオレアナン系トリテルペン誘導体（以下、トリテルペン誘導体（ＩＩ）という）、又はその薬学的に許容される塩である。
【００１１】
前記課題を解決する本発明の第３の発明は、下記一般式（ＩＩＩ）：
【化１２】

【００１２】
［式中、Ｒ^４はヒドロキシル基、アセトキシ基、又は２−カルボキシベンゾイルオキシ基を示し；Ｒ^５は２−カルボキシアニリノ基を示し；二重破線ａ〜ｄは単結合又は二重結合を示し、Ｘがカルボニル基の場合はａ，ｂ，ｄが単結合であり且つｃが二重結合であり、Ｘがメチン基の場合はａ，ｃが単結合であり且つｂ，ｄが二重結合であるか、又はｂ，ｄが単結合であり且つａ，ｃが二重結合である］
で示されるオレアナン系トリテルペン誘導体（以下、トリテルペン誘導体（ＩＩＩ）という）、又はその薬学的に許容される塩である。
【００１３】
前記課題を解決する本発明の第４の発明は、３β，３０−Ｏ−ジベンゾイル−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β，３０−ジオール、
３β，３０−Ｏ−ジベンジル−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β，３０−ジオール、
３β，３０−Ｏ−ジ（３−ピリジルカルボニル）−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β，３０−ジオール、
３β，３０−Ｏ−ジ（２−ピラジルカルボニル）−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β，３０−ジオール、
３β，３０−Ｏ−ビス（３−カルボキシベンゾイル）−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β，３０−ジオール、
３β，３０−Ｏ−ビス（４−カルボキシベンゾイル）−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β，３０−ジオール、
３β，３０−Ｏ−ビス（３，５−ジカルボキシベンゾイル）−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β，３０−ジオール、
３β，３０−Ｏ−ビス（２，４，５−トリカルボキシベンゾイル）−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β，３０−ジオール、
３β，３０−Ｏ−ビス（２−カルボキシシクロヘキシルカルボニル）−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β，３０−ジオール、
３β，３０−Ｏ−ビス（２−カルボキシ−１−シクロヘキセニルカルボニル）−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β，３０−ジオール、
３β，３０−Ｏ−ビス（２−カルボキシ−４−シクロヘキセニルカルボニル）−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β，３０−ジオール、
３β，３０−Ｏ−ビス（２−カルボキシ−１−シクロペンテニルカルボニル）−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β，３０−ジオール、
３β，３０−Ｏ−ビス（５−カルボキシ−２−チエニルカルボニル）−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β，３０−ジオール、
３β，３０−Ｏ−ビス（４−メチルベンゾイル）−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β，３０−ジオール、
３β，３０−Ｏ−ビス（４−シアノベンゾイル）−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β，３０−ジオール、
３β−Ｏ−アセチル−３０−Ｎ−（２−カルボキシフェニル）−オレアン−９（１１），１２−ジエン−３β−ヒドロキシ−３０−カルボキサミド、
３β−Ｏ−アセチル−３０−Ｎ−（２−カルボキシフェニル）−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β−ヒドロキシ−３０−カルボキサミド、
３０−Ｎ−（２−カルボキシフェニル）−オレアン−９（１１），１２−ジエン−３β−ヒドロキシ−３０−カルボキサミド、
３β−Ｏ−（２−カルボキシベンゾイル）−３０−Ｎ−（２−カルボキシフェニル）−オレアン−９（１１），１２−ジエン−３β−ヒドロキシ−３０−カルボキサミド、
３０−Ｎ−（２−カルボキシフェニル）−オレアン−１２−エン−１１−オキソ−３β−ヒドロキシ−３０−カルボキサミド、
３β−Ｎ−（２−カルボキシベンゾイル）−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β−アミノ−３０−オール、
３β−Ｎ−（２−カルボキシベンゾイル）−３０−Ｏ−アセチル−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β−アミノ−３０−オール、
３０−Ｎ−（２−カルボキシベンゾイル）−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３０−アミノ−３β−オール、
３０−Ｎ−（２−カルボキシベンゾイル）−３β−Ｏ−アセチル−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３０−アミノ−３β−オール、
３β，３０−Ｎ−ビス（２−カルボキシベンゾイル）−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β，３０−ジアミン、
３β−Ｎ−３０−Ｏ−ビス（２−カルボキシベンゾイル）−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β−アミノ−３０−オール、及び
３β−Ｏ−３０−Ｎ−ビス（２−カルボキシベンゾイル）−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３０−アミノ−３β−オール
からなる群から選択されるオレアナン系トリテルペン誘導体、又はその薬学的に許容される塩である。
【００１４】
前記課題を解決する本発明の第５の発明は、下記式（Ｖ）〜（ＸＩ）：
【化１３】

【００１５】
で示されるオレアナン系トリテルペン誘導体（以下、それぞれ原料化合物（Ｖ）〜（ＸＩ）という）を、酸無水物、酸ハライド、カルボン酸、又はアニリン誘導体と反応させることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載のオレアナン系トリテルペン誘導体の製造方法である。
【００１６】
前記課題を解決する本発明の第６の発明は、原料化合物（ＶＩ）である。
前記課題を解決する本発明の第７の発明は、原料化合物（ＶＩＩ）である。
前記課題を解決する本発明の第８の発明は、原料化合物（ＶＩＩＩ）である。
【００１７】
前記課題を解決する本発明の第９の発明は、第１〜４のいずれかの発明のオレアナン系トリテルペン誘導体、又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物である。
前記課題を解決する本発明の第１０の発明は、第１〜４のいずれかの発明のオレアナン系トリテルペン誘導体、又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする抗炎症剤である。
前記課題を解決する本発明の第１１の発明は、第１〜４のいずれかの発明のオレアナン系トリテルペン誘導体、又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするプロスタグランジンＥ_２産生抑制剤である。
【００１８】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
≪トリテルペン誘導体（Ｉ）≫
式（Ｉ）中、Ｒ^１は、式（ａ）〜（ｏ）で表されるベンジルオキシ基、３−ピリジルカルボニルオキシ基、２−ピラジルカルボニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、３−カルボキシベンゾイルオキシ基、３，５−ジカルボキシベンゾイルオキシ基、３，４，５−トリカルボキシベンゾイルオキシ基、４−メチルベンゾイルオキシ基、４−シアノベンゾイルオキシ基、２−カルボキシシクロヘキシルカルボニルオキシ基、２−カルボキシ−１−シクロヘキセニルカルボニルオキシ基、２−カルボキシ−４−シクロヘキセニルカルボニルオキシ基、２−カルボキシ−１−シクロペンテニルカルボニルオキシ基、５−カルボキシ−２−チエニルカルボニルオキシ基からなる群から選択されるいずれかの基を示し、２つのＲ^１は同一である。
【００１９】
より具体的には、以下の１５の化合物（Ｍ００１−０２〜Ｍ００１−１９）が挙げられる。
Ｍ００１−０２：３β，３０−Ｏ−ジベンゾイル−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β，３０−ジオール（Ｒ^１＝（ｄ））、
Ｍ００１−０３：３β，３０−Ｏ−ジベンジル−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β，３０−ジオール（Ｒ^１＝（ａ））、
Ｍ００１−０４：３β，３０−Ｏ−ジ（３−ピリジルカルボニル）−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β，３０−ジオール（Ｒ^１＝（ｂ））、
Ｍ００１−０５：３β，３０−Ｏ−ジ（２−ピラジルカルボニル）−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β，３０−ジオール（Ｒ^１＝（ｃ））、
Ｍ００１−０６：３β，３０−Ｏ−ビス（３−カルボキシベンゾイル）−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β，３０−ジオール（Ｒ^１＝（ｅ））、
Ｍ００１−０７：３β，３０−Ｏ−ビス（４−カルボキシベンゾイル）−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β，３０−ジオール（Ｒ^１＝（ｆ））、
Ｍ００１−０８：３β，３０−Ｏ−ビス（３，５−ジカルボキシベンゾイル）−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β，３０−ジオール（Ｒ^１＝（ｇ））、
Ｍ００１−１０：３β，３０−Ｏ−ビス（２，４，５−トリカルボキシベンゾイル）−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β，３０−ジオール（Ｒ^１＝（ｈ））、
Ｍ００１−１１：３β，３０−Ｏ−ビス（２−カルボキシシクロヘキシルカルボニル）−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β，３０−ジオール（Ｒ^１＝（ｋ））、
Ｍ００１−１２：３β，３０−Ｏ−ビス（２−カルボキシ−１−シクロヘキセニルカルボニル）−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β，３０−ジオール（Ｒ^１＝（ｌ））、
Ｍ００１−１３：３β，３０−Ｏ−ビス（２−カルボキシ−４−シクロヘキセニルカルボニル）−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β，３０−ジオール（Ｒ^１＝（ｍ））、
Ｍ００１−１６：３β，３０−Ｏ−ビス（２−カルボキシ−１−シクロペンテニルカルボニル）−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β，３０−ジオール（Ｒ^１＝（ｎ））、
Ｍ００１−１７：３β，３０−Ｏ−ビス（５−カルボキシ−２−チエニルカルボニル）−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β，３０−ジオール（Ｒ^１＝（ｏ））、
Ｍ００１−１８：３β，３０−Ｏ−ビス（４−メチルベンゾイル）−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β，３０−ジオール（Ｒ^１＝（ｉ））、
Ｍ００１−１９：３β，３０−Ｏ−ビス（４−シアノベンゾイル）−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β，３０−ジオール（Ｒ^１＝（ｊ））
【００２０】
≪トリテルペン誘導体（ＩＩ）≫
式（ＩＩ）中、Ｒ^２及びＲ^３の一方はヒドロキシル基、アセトキシ基、２−カルボキシベンゾイルオキシ基、又は２−カルボキシベンズアミド基を示し；他方は２−カルボキシベンズアミド基を示す。すなわち、Ｒ^２が２−カルボキシベンズアミド基である場合は、Ｒ^３はヒドロキシル基、アセトキシ基、２−カルボキシベンゾイルオキシ基、又は２−カルボキシベンズアミド基を示し、一方、Ｒ^３が２−カルボキシベンズアミド基である場合は、Ｒ^２はヒドロキシル基、アセトキシ基、２−カルボキシベンゾイルオキシ基、又は２−カルボキシベンズアミド基を示す。
【００２１】
より具体的には、以下の７つの化合物（Ｍ００１−４４〜Ｍ００１−５０）が挙げられる。
Ｍ００１−４４：３β−Ｎ−（２−カルボキシベンゾイル）−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β−アミノ−３０−オール
Ｍ００１−４５：３β−Ｎ−（２−カルボキシベンゾイル）−３０−Ｏ−アセチル−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β−アミノ−３０−オール
Ｍ００１−４６：３０−Ｎ−（２−カルボキシベンゾイル）−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３０−アミノ−３β−オール
Ｍ００１−４７：３０−Ｎ−（２−カルボキシベンゾイル）−３β−Ｏ−アセチル−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３０−アミノ−３β−オール
Ｍ００１−４８：３β，３０−Ｎ−ビス（２−カルボキシベンゾイル）−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β，３０−ジアミン
Ｍ００１−４９：３β−Ｎ−３０−Ｏ−ビス（２−カルボキシベンゾイル）−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β−アミノ−３０−オール
Ｍ００１−５０：３β−Ｏ−３０−Ｎ−ビス（２−カルボキシベンゾイル）−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３０−アミノ−３β−オール
【００２２】
≪トリテルペン誘導体（ＩＩＩ）≫
式（ＩＩＩ）中、Ｒ^４はヒドロキシル基、アセトキシ基、又は２−カルボキシベンゾイルオキシ基を示し；Ｒ^５は２−カルボキシアニリノ基を示し；Ｘはカルボニル基又はメチン基を示す。
二重破線ａ〜ｄはそれぞれ、単結合又は二重結合を示している。
Ｘがカルボニル基の場合はａ，ｂ，ｄが単結合であり且つｃが二重結合である。一方、Ｘがメチン基の場合は、ａ，ｃが単結合であり且つｂ，ｄが二重結合であるか、又はｂ，ｄが単結合であり且つａ，ｃが二重結合である。
【００２３】
好ましいトリテルペン誘導体（ＩＩＩ）としては、以下の５つの化合物（Ｍ００１−２６〜Ｍ００１−３１）が挙げられる。
Ｍ００１−２６：３β−Ｏ−アセチル−３０−Ｎ−（２−カルボキシフェニル）−オレアン−９（１１），１２−ジエン−３β−ヒドロキシ−３０−カルボキサミド
Ｍ００１−２７：３β−Ｏ−アセチル−３０−Ｎ−（２−カルボキシフェニル）−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β−ヒドロキシ−３０−カルボキサミド
Ｍ００１−２９：３０−Ｎ−（２−カルボキシフェニル）−オレアン−９（１１），１２−ジエン−３β−ヒドロキシ−３０−カルボキサミド
Ｍ００１−３０：３β−Ｏ−（２−カルボキシベンゾイル）−３０−Ｎ−（２−カルボキシフェニル）−オレアン−９（１１），１２−ジエン−３β−ヒドロキシ−３０−カルボキサミド
Ｍ００１−３１：３０−Ｎ−（２−カルボキシフェニル）−オレアン−１２−エン−１１−オキソ−３β−ヒドロキシ−３０−カルボキサミド
【００２４】
本発明において、トリテルペン誘導体（Ｉ）〜（ＩＩＩ）は、通常、遊離体で用いられるが、特に遊離体である必要はなく、薬学的に許容される塩、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミンやトリエタノールアミン等の有機アミン塩、リジンやアルギニン等の塩基性アミノ酸塩等の形態で用いることもできる。
これらの塩の形態での利用は、遊離体では溶解度が低く、沈殿が生じる危険がある等の場合に特に有効である。
【００２５】
≪製造方法≫
本発明のトリテルペン誘導体（Ｉ）〜（ＩＩＩ）は、出発原料として原料化合物（Ｖ）〜（ＸＩ）を用いて製造することができる。
例えば、トリテルペン誘導体（Ｉ）は、原料として原料化合物（Ｖ）（特公昭６２−２５６４３号公報に記載されるオレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β，３０−ジオール）を用いて、定法により製造することができる。
より具体的には、例えば、以下の製法１）〜３）により製造することができる。
１）ピリジン中、酸無水物（Ｒ−Ｏ−Ｒ）を原料化合物（Ｖ）と反応させる。
Ｒは、Ｒ^１から−Ｏ−を除いた基であり、Ｒ^１＝−Ｏ−Ｒである。
酸無水物として、具体的には、ベンゼン−１，２，４，５−テトラカルボン酸無水物、シクロヘキサンジカルボン酸無水物、１−シクロヘキセン−１，２−ジカルボン酸無水物、シス−１，２，３，６−テトラヒドロフタル酸無水物、１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物等が挙げられる。
２）ピリジン中、酸クロライド、酸ブロマイド等の酸ハライドを原料化合物（Ｖ）と反応させる。
酸ハライドとしては、ベンゾイルクロライド、ベンゾイルブロマイド、イソフタロイルクロライド、テレフタロイルクロライド、ベンゼン−１，３−ジカルボン酸クロライド、ベンゼン−１，３，５−トリカルボン酸トリクロライド、４−メチルベンゾイルクロライド、４−シアノベンゾイルクロライド等が挙げられる。
３）ピリジン中、カルボン酸を原料化合物（Ｖ）と反応させる。
カルボン酸としては、ニコチン酸、ピラジン−２−カルボン酸、チオフェン−２，５−ジカルボン酸等を挙げることができる。
なお、３）の場合、１−メチル−２−クロロ−ピリジニュウムアイオダイド（ＭＣＰＩ）等の活性化剤を併用することが好ましい。
【００２６】
トリテルペン誘導体（ＩＩ）は、原料として、原料化合物（Ｖ）から誘導される新規な原料化合物（ＶＩ）〜（ＶＩＩＩ）を用いて、定法により、例えば上述したトリテルペン誘導体（Ｉ）の製法１）と同様にして製造することができる。
より具体的には、例えば、ピリジン中、フタル酸無水物等の酸無水物を、原料化合物（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）の水酸基をアセチル基で保護した化合物、もしくは原料化合物（ＶＩＩＩ）と反応させる。
次いで、任意に、得られた化合物中の保護基（アセチル基）を、接触還元、アルカリ処理、酸処理などの公知の方法により、例えば水酸化カリウム−メタノール溶液中で脱保護し、水酸基とする。
次いで、任意に、得られた化合物と無水フタル酸を反応させることにより、該水酸基を２−カルボキシベンゾイルオキシ基とする。
【００２７】
トリテルペン誘導体（ＩＩＩ）は、原料として原料化合物（ＩＸ）〜（ＸＩ）を用いて、定法により製造することができる。原料化合物（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）は、それぞれ、Ｋｉｒ’ｙａｌｏｖ， Ｎ．Ｐ， Ｋｈｉｍｉｙａ Ｐｒｉｏｄｍｙｋｈ Ｓｏｅｄｉｎｅｎｉｉ １０， １０２−１０３ （１９７４）、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ， Ｍ．Ｗ， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｐｈｅｒｍａｃ．， １９， ５３３−５４４ （１９６７）に記載されているオレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β−ヒドロキシ−３０−カルボン酸、オレアン−９（１１），１２−ジエン−３β−ヒドロキシ−３０−カルボン酸、オレアン−１２−エン−１１−オキソ−３β−ヒドロキシ−３０−カルボン酸の水酸基をアセチル基で保護し、カルボキシル基をチオニルクロライド（ＳＯＣｌ_２）と反応させることにより得られる。原料化合物（ＩＸ）〜（ＸＩ）は、不安定であるため、単離することなく次の反応に用いる。
より具体的には、トリテルペン誘導体（ＩＩＩ）は、例えば、以下の製法４）により製造することができる。
４）ピリジン中、アントラニル酸等のアニリン誘導体を原料化合物（ＩＸ）〜（ＸＩ）のいずれかと反応させ、２−カルボキシアニリノ基を導入する。
次いで、任意に、得られた化合物中の保護基（アセチル基）を脱保護し、水酸基とする。
次いで、任意に、得られた化合物と無水フタル酸を反応させることにより、該水酸基を２−カルボキシベンゾイルオキシ基とする。
【００２８】
製造されたトリテルペン誘導体（Ｉ）〜（ＩＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、抽出、濃縮、中和、濾過、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーなどの手段を用いることにより単離精製することができる。
【００２９】
≪原料化合物（ＶＩ）≫
原料化合物（ＶＩ）は、上述したように、トリテルペン誘導体（ＩＩ）の製造において有用な新規な化合物である。
原料化合物（ＶＩ）は、原料化合物（Ｖ）（特公昭６２−２５６４３号公報に記載されるオレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β，３０−ジオール）を用いて、例えば以下の手順で製造することができる。
【００３０】
【化１４】

【００３１】
まず、ピリジン中で原料化合物（Ｖ）に無水酢酸を反応させ、３位と３０位の水酸基をアセチル化する。次いで、メタノール中でナトリウムメチラートを添加し、３０位のアセチル基を脱離させる。次いで、ジクロロメタン中でピリジニュウムクロロクロメート（ＰＣＣ）で酸化し、３０位のホルミル化を行う。次いで、ピリジン中で塩酸ヒドロキシルアミンを加え、３０位のヒドロキシイミノ化を行う。次いで、メタノール中で酢酸アンモニウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、三塩化チタンを加え、３０位のアミノ化を行う。次いで、メタノール中でナトリウムメチラートを添加し、３位のアセチル基を脱離させ、原料化合物（ＶＩ）を得る。
【００３２】
≪原料化合物（ＶＩＩ）≫
原料化合物（ＶＩＩ）は、上述したように、トリテルペン誘導体（ＩＩ）の製造において有用な新規な化合物である。
原料化合物（ＶＩＩ）は、原料化合物（ＶＩ）と同様、原料化合物（Ｖ）を用いて、例えば以下の手順で製造することができる。
【００３３】
【化１５】

【００３４】
まず、ピリジン中で原料化合物（Ｖ）に無水酢酸を反応させ、３０位の水酸基をアセチル化する。次いで、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、ジョーンズ試薬（酸化クロム（ＶＩ）の希硫酸溶液）を添加し、３位をオキソ化する。次いで、ピリジン中で塩酸ヒドロキシルアミンを加え、３位のヒドロキシイミノ化を行う。次いで、メタノール中で酢酸アンモニウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、三塩化チタンを加え、３位のアミノ化を行う。次いで、ジクロロメタン中で二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ_２Ｏ）を加え、３位のアミノ基のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化を行う。次いで、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）中でｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を脱離させた後、メタノール中でナトリウムメチラートを添加し、３０位のアセチル基を脱離させ、原料化合物（ＶＩＩ）を得る。
【００３５】
≪原料化合物（ＶＩＩＩ）≫
原料化合物（ＶＩＩＩ）は、上述したように、トリテルペン誘導体（ＩＩ）の製造において有用な新規な化合物である。
原料化合物（ＶＩＩＩ）は、原料化合物（ＶＩ）と同様、原料化合物（Ｖ）を用いて、例えば以下の手順で製造することができる。
【００３６】
【化１６】

【００３７】
まず、ＴＨＦ中で原料化合物（Ｖ）にＰＣＣを反応させ、３位のオキソ化と３０位のホルミル化を行う。次いで、ピリジン中で塩酸ヒドロキシルアミンを加え、３位及び３０位のヒドロキシイミノ化を行う。次いで、メタノール中で酢酸アンモニウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、三塩化チタンを加え、３位及び３０位のアミノ化を行う。次いで、ジクロロメタン中でＢｏｃ_２Ｏを添加し、３位及び３０位のアミノ基をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化する。次いで、ＴＦＡ中でｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を脱離させ、原料化合物（ＶＩＩＩ）を得る。
【００３８】
≪医薬組成物、抗炎症剤、プロスタグランジンＥ_２産生抑制剤≫
本発明のトリテルペン誘導体（Ｉ）〜（ＩＩＩ）は、後述する試験例に示したように、プロスタグランジンＥ_２産生抑制作用を有している。
プロスタグランジンＥ_２は、炎症部位の細胞において誘導されるＣＯＸ−２により合成され、炎症反応を誘起していることが知られている。したがって、プロスタグランジンＥ_２産生抑制作用を有する本発明のトリテルペン誘導体（Ｉ）〜（ＩＩＩ）は抗炎症作用を有するものである。また、ＣＯＸ−２阻害作用も有していると考えられる。
したがって、本発明のトリテルペン誘導体（Ｉ）〜（ＩＩＩ）を有効成分とする医薬組成物、抗炎症剤、プロスタグランジンＥ_２産生抑制剤は、炎症反応を伴う多様な疾患に対して有用である。
【００３９】
医薬組成物、抗炎症剤又はプロスタグランジンＥ_２産生抑制剤（以下、これらをまとめて薬剤組成物という）として投与する場合、本発明のトリテルペン誘導体（Ｉ）〜（ＩＩＩ）は、そのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の製剤担体とともに、患者に投与することができる。
製剤担体としては、通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、被覆剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、安定化剤、溶剤等を添加することができる。
前記薬剤組成物は、投与方法に応じて、様々な製剤形態をとることができる。該製剤形態としては、水剤、シロップ剤、懸濁剤、乳濁剤、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、カプセル剤等の経口摂取可能な形態が好ましいが、注射剤、輸液等の形態であってもよい。
本発明の薬剤組成物は、本発明のトリテルペン誘導体（Ｉ）〜（ＩＩＩ）、及びその他の任意の成分を原料として、定法に従って製造することができる。
投与方法としては、経口、経静脈、経中心静脈、筋肉内、局所投与（経皮投与など）、経直腸投与等の任意の投与方法が可能であるが、特に、経口投与が好ましい。
前記薬剤組成物中におけるトリテルペン誘導体（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の配合量は、特に制限はなく、剤形に合わせて適宜決定すればよい。
【００４０】
医薬組成物、抗炎症剤又はプロスタグランジンＥ_２産生抑制剤としての用量は、年齢、体重などの患者の状態、投与経路、疾患の性質と程度などを考慮した上で設定することが望ましいが、有効成分である本発明のトリテルペン誘導体（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の量として、通常は、成人に対して１日あたり１０〜５００ｍｇの範囲とすると、十分な効果が期待できる。
また、本発明の薬剤組成物は、１日に１回又は数回に分けて投与することができる。
【００４１】
本発明の医薬組成物、抗炎症剤、プロスタグランジンＥ_２産生抑制剤、又はＣＯＸ−２阻害剤が用いられる疾患としては、例えば、頭痛、歯痛、打撲痛、術後痛、上気道炎、慢性関節リウマチ、変形性関節症、頸肩腕症候群、痛風発作、肩関節周囲炎、腰痛症などの急性疾患又は慢性疾患等を挙げることができる。
【００４２】
【実施例】
以下に合成例及び試験例を示し、本発明およびその効果を具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
【００４３】
合成例１：原料化合物（ＶＩ）の合成
まず、ヘテロアニュラジエン（原料化合物（Ｖ））１．８ｇをピリジン１０ｍｌに溶解させ、氷冷下無水酢酸１０ｍｌを加えて２４時間攪拌した。反応液を氷水中にあけ、クロロホルムで抽出後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ２０：１）で精製し、２．０ｇの３β，３０−Ｏ−ジアセチル−オレアン−１１，１３（１８）−ジエンを得た。
【００４４】
次いで、３β，３０−Ｏ−ジアセチル−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン２ｇをメタノール／クロロホルム（１：１） １０ｍｌに溶解させナトリウムメチラート２０ｍｇを加え室温で一夜攪拌した。反応液をカチオン交換樹脂（ＩＲ−１２０Ｂ）で中和後濾過した。濾液を濃縮後、残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン １：１）で精製し、１．３ｇの３β−Ｏ−アセチル−３０−ハイドロキシ−オレアン−１１，１３（１８）−ジエンを得た（収率７１％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δｐｐｍ： ６．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１１，Ｊ_９，_１１＝３．１Ｈｚ，Ｊ_１１，_１２＝１０．４Ｈｚ）， ５．５２（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１２）， ４．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３，Ｊ_２ａ，_３＝５．５Ｈｚ，Ｊ_２ｂ，_３＝１１．０Ｈｚ）， ３．３６（ｓ，２Ｈ，Ｈ−３０）， ２．０１（ｓ，３Ｈ，Ａｃ）
【００４５】
次いで、３β−Ｏ−アセチル−３０−ハイドロキシ−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン１．３ｇをジクロロメタン２０ｍｌに溶解させ、ＰＣＣ１．６ｇを加え室温で一夜攪拌した。反応液にエーテルを加えセライトを用いて濾過した。濾液は濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン ９：１）で精製し、６３４ｍｇの３β−Ｏ−アセチル−３０−ホルミル−オレアン−１１，１３（１８）−ジエンを得た（収率４８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δｐｐｍ： ９．５１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−３０），６．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１１，Ｊ_９，_１１＝３．１Ｈｚ，Ｊ_１１，_１２＝１０．４Ｈｚ）， ５．５７（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１２）， ４．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３，Ｊ_２ａ，_３＝５．５Ｈｚ，Ｊ_２ｂ，_３＝１１．０Ｈｚ）， ２．１０（ｓ，３Ｈ，Ａｃ）
【００４６】
次いで、３β−Ｏ−アセチル−３０−ハイドロキシ−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン６３４ｍｇをピリジン５ｍｌに溶解させ塩酸ヒドロキシルアミン３２０ｍｇを加え、５０℃で３時間攪拌した。反応液をクロロホルムで抽出、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン ５：１）で精製し、６４８ｍｇの３β−Ｏ−アセチル−３０−ハイドロキシイミノ−オレアン−１１，１３（１８）−ジエンを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ_６） δｐｐｍ： １２．６２（ｓ，１Ｈ，＝ＮＯＨ）， ７．５８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−３０）， ６．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１１，Ｊ_９，_１１＝２．７Ｈｚ，Ｊ_１１，_１２＝１０．７Ｈｚ）， ５．５８（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１２）， ４．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３，Ｊ_２ａ，３＝４．９Ｈｚ，Ｊ_２ｂ，_３＝１１．６Ｈｚ）， ２．１２（ｓ，３Ｈ，Ａｃ）
【００４７】
次いで、３β−Ｏ−アセチル−３０−ハイドロキシイミノ−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン６８０ｍｇをメタノール１５ｍｌに溶解させ、酢酸アンモニュウム６００ｍｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム４６６ｍｇを加え氷冷下３０分攪拌後、２０％三塩化チタン水溶液２ｍｌを加え、室温で一夜攪拌した。反応液を２Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ１０に調整後クロロホルムで抽出、濃縮し５２４ｍｇの３β−Ｏ−アセチル−３０−アミノ−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン（Ｍ００１−４２）を得た（収率８２％）。
【化１７】

【００４８】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δｐｐｍ： ６．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１１，Ｊ_９，１１＝３．１Ｈｚ，Ｊ_１１，_１２＝１１．０Ｈｚ）， ５．５３（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１２）， ４．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３，Ｊ_２ａ，３＝４．６Ｈｚ，Ｊ_２ｂ，_３＝１１．９Ｈｚ），２．６１（ｓ，２Ｈ，Ｈ−３０）， ２．０５（ｓ，３Ｈ，Ａｃ）
【００４９】
次いで、３β−Ｏ−アセチル−３０−アミノ−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン１２７ｍｇをメタノール１５ｍｌに溶解させナトリウムメチラート４３ｍｇを加え、室温で一夜攪拌した。反応液をカチオン交換樹脂（ＩＲ−１２０Ｂ）で中和後濾過した。濾液を濃縮し７３ｍｇの原料化合物（ＶＩ）（Ｍ００１−４３）を得た（収率６３％）。
【化１８】

【００５０】
ＭＳ； ＥＳ（＋）： ４４０（Ｍ＋１）
【００５１】
合成例２：原料化合物（ＶＩＩ）の合成
まず、ヘテロアニュラジエン２．０ｇをピリジン２０ｍｌに溶解させ、氷冷下無水酢酸０．８６ｍｌを加え６時間攪拌した。反応液を氷水中にあけ、クロロホルムで抽出後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ２０：１）で精製し、１．２ｇの３β−ハイドロキシ−３０−Ｏ−アセチル−オレアン−１１，１３（１８）−ジエンを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δｐｐｍ： ６．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１１，Ｊ_９，_１１＝３．１Ｈｚ，Ｊ_１１，_１２＝１１．０Ｈｚ）， ５．５６（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１２）， ３．８４， ３．８２（ｅａｃｈ ｄ，Ｈ−３０，Ｊ_ｇｅｍ＝１０．４Ｈｚ）， ３．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３，Ｊ_２ａ，_３＝４．９Ｈｚ，Ｊ_２ｂ，_３＝１１．６Ｈｚ）， ２．０８（ｓ，３Ｈ，Ａｃ）
【００５２】
次いで、３β−ハイドロキシ−３０−Ｏ−アセチル−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン１０５ｍｇをＴＨＦ３ｍｌに溶解させ、ジョーンズ試薬５滴を加え室温で１５分間攪拌した。沈殿物を濾過し、濾液を氷水中にあけ、クロロホルムで抽出後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル １０：１）で精製し、８６ｍｇの３−オキソ−３０−Ｏ−アセチル−オレアン−１１，１３（１８）−ジエンを得た（収率８１％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ： ６．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１１，Ｊ_９，１１＝３．１Ｈｚ，Ｊ_１１，_１２＝１０．４Ｈｚ）， ５．５４（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１２）， ３．８５， ３．８２（ｅａｃｈ ｄ，Ｈ−３０，Ｊ_ｇｅｍ＝１０．４Ｈｚ）， ２．０８（ｓ，３Ｈ，Ａｃ）
【００５３】
次いで、３−オキソ−３０−Ｏ−アセチル−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン ２２９ｍｇをピリジン２ｍｌに溶解させ、塩酸ヒドロキシルアミン８７ｍｇを加え５０℃で３時間攪拌した。反応液をクロロホルムで抽出後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ５：１）で精製し、１０９ｍｇの３−ハイドロキシイミノ−３０−Ｏ−アセチル−オレアン−１１，１３（１８）−ジエンを得た（収率４７％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δｐｐｍ： ６．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ_１１，_１２＝１０．４Ｈｚ）， ５．５５（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１２）， ３．８５， ３．８２（ｅａｃｈ ｄ，Ｈ−３０，Ｊ_ｇｅｍ＝１０．４Ｈｚ）， ３．１１， ２．２９（ｅａｃｈ ｍ，１Ｈ，Ｈ−２）， ２．４０， １．８４（ｅａｃｈ ｍ，１Ｈ，Ｈ−１９，Ｊ_ｇｅｍ＝１４．０Ｈｚ）， ２．０９（ｓ，３Ｈ，Ａｃ）
【００５４】
次いで、３−ハイドロキシイミノ−３０−Ｏ−アセチル−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン４７５ｍｇをメタノール１０ｍｌに溶解させ、酢酸アンモニュウム８４１ｍｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム６６０ｍｇを加え氷冷下３０分間攪拌後、２０％三塩化チタン水溶液２．７ｍｌを滴下し室温で一夜攪拌した。反応液を２Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ１０に調整後クロロホルムで抽出、濃縮し、４６０ｍｇの３−アミノ−３０−Ｏ−アセチル−オレアン−１１，１３（１８）−ジエンを得た。続いて、３−アミノ−３０−Ｏ−アセチル−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン４６０ｍｇをジクロロメタン２０ｍＬに溶解させ、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル５００ｍｇを加え、室温で一夜撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２５：２）で精製し、３２８ｍｇの３β−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３０−Ｏ−アセチル−オレアン−１１，１３（１８）−ジエンを得た。更に、３β−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３０−Ｏ−アセチル−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン３２８ｍｇをトリフルオロ酢酸１ｍＬに溶解させ、室温で１５分間撹拌した。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウムを加えてｐＨ１０に調整し、クロロホルムで抽出、濃縮して２５０ｍｇの３β−アミノ−３０−Ｏ−アセチル−オレアン−１１，１３（１８）−ジエンを得た。
ＭＳ； ＥＳ（＋）： ４８２（Ｍ＋１）
【００５５】
次いで、３β−アミノ−３０−Ｏ−アセチル−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン１１７ｍｇをメタノール１５ｍｌに溶解させ、ナトリウムメチラート４０ｍｇを加え室温で一夜攪拌した。反応液をカチオンイオン交換樹脂（ＩＲ−１２０Ｂ）で中和後、濾過した。濾液を濃縮し、７０ｍｇの原料化合物（ＶＩＩ）（Ｍ００１−３９）を得た（収率５０％）。
【化１９】

【００５６】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ_６） δｐｐｍ： ６．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１１，Ｊ_９，_１１＝３．１Ｈｚ，Ｊ_１１，_１２＝１０．４Ｈｚ）， ５．６２（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１２）， ３．６５（ｓ，２Ｈ，Ｈ−３０）， ２．７２， ２．１９（ｅａｃｈ ｄ，１Ｈ×２，Ｈ−１９，Ｊ_ｇｅｍ＝１４．４Ｈｚ）， ２．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３，Ｊ２ａ，_３＝３．７Ｈｚ，Ｊ_２ｂ，_３＝１２．２Ｈｚ）， ２．１４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ_２）
【００５７】
合成例３：原料化合物（ＶＩＩＩ）の合成
まず、ヘテロアニュラジエン２．０ｇをジクロロメタン２１ｍｌに溶解させ、ＰＣＣ２．９６ｇを加え室温で一夜攪拌した。反応液にエーテルを加え濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン ９：１）で精製し、１．０ｇの３−オキソ−３０−ホルミル−オレアン−１１，１３（１８）−ジエンを得た（収率５３％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δｐｐｍ： ９．５１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−３０），６．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１１，Ｊ_９，_１１＝３．１Ｈｚ，Ｊ_１１，_１２＝１０．４Ｈｚ）， ５．５７（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１２）
【００５８】
次いで、３−オキソ−３０−ホルミル−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン １．８ｇをピリジン１０ｍｌに溶解させ、塩酸ヒドロキシルアミン２．０ｇを加え５０℃で３時間攪拌した。反応液をクロロホルムで抽出後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ５：１）で精製し、１．３ｇの３，３０−ジハイドロキシイミノ−オレアン−１１，１３（１８）−ジエンを得た（収率６９％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δｐｐｍ： ７．３９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−３０），６．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１１，Ｊ_９，_１１＝２．４Ｈｚ，Ｊ_１１，_１２＝１０．４Ｈｚ）， ５．５５（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１２）
【００５９】
次いで、３，３０−ジハイドロキシイミノ−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン１．０ｇをメタノール２０ｍｌに溶解させ、酢酸アンモニュウム１．８ｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム１．４ｇを加え氷冷下３０分間攪拌後２０％三塩化チタン水溶液５．８ｍｌをを滴下し室温で一夜攪拌した。反応液を２Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ１０に調整後クロロホルムで抽出、濃縮し３，３０−ジアミノ−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン８４４ｍｇを得た。続いて３，３０−ジアミノ−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン３６４ｍｇをジクロロメタン１５ｍｌに溶解させ、ニ炭酸ジ−ｔ−ブチル５１７ｍｇを加え室温で一夜攪拌した。反応液をクロロホルムで抽出、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ５０：３）で精製し、２５４ｍｇのＮ，Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１１，１３（１８）−ジエン−３β，３０−ジアミンを得た（収率８８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δｐｐｍ： ６．３５（ｄｄ，１ＨＨ−１１，Ｊ_９，１１＝３．１Ｈｚ，Ｊ_１１，_１２＝１０．４Ｈｚ）， ５．５３（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１２）， ４．６４（ｔ，１Ｈ，ＮＨ），４．４０（ｄ，１Ｈ，ＮＨ），３．３０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３，Ｊ_２ａ，_３＝９．９Ｈｚ，Ｊ_２ｂ，_３＝３．５Ｈｚ）， ２．９８（ｔ，２Ｈ，Ｈ−３０）， １．４５， １．４４（ｅａｃｈ ｓ，９Ｈ×２，ｔ−Ｂｕ）
【００６０】
次いで、Ｎ，Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１１，１３（１８）−ジエン−３β，３０−ジアミン４８４ｍｇをＴＦＡ２ｍｌに溶解させ、室温で１５分間攪拌した。反応液を１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ １０に調整後クロロホルムで抽出、濃縮し２９０ｍｇの原料化合物（ＶＩＩＩ）（Ｍ００１−３８）を得た。
【化２０】

【００６１】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ_６） δｐｐｍ： ６．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１１，Ｊ_９，１１＝３．１Ｈｚ，Ｊ_１１，_１２＝１０．４Ｈｚ）， ５．６８（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１２）， ２．４９（ｓ，２Ｈ，Ｈ−３０）， ２．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３，Ｊ_２ａ，_３＝２．１Ｈｚ，Ｊ_２ｂ，_３＝１４．３Ｈｚ）， ２．１８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ_２）
【００６２】
合成例４：Ｍ００１−０２の合成
ヘテロアニュラジエン（化合物（Ｖ））２２０ｍｇ、塩化ベンゾイル２８１ｍｇをピリジンに溶解させ、室温で４時間攪拌した。反応液にメタノールを加え析出する結晶を濾過、乾燥させ２６５ｍｇの目的物を得た。
【化２１】

【００６３】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ_６） δｐｐｍ： ８．０６（ｍ，４Ｈ，ｂｅｎｚｏｙｌ ｍ−Ｈ）， ７．５６ｍ，２Ｈ，ｂｅｎｚｏｙｌ ｐ−Ｈ），７．４４（ｍ，４Ｈ，ｂｅｎｚｏｙｌ ｏ−Ｈ）， ６．３９（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１１，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）， ５．５９（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１２，Ｊ＝ １１．０）， ４．４７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３）， ４．１０（ｓ，２Ｈ，Ｈ−３０）
【００６４】
合成例５：Ｍ００１−０３の合成
ヘテロアニュラジエン５００ｍｇをＤＭＦ１０ｍｌに溶解させ、氷冷下水素化ナトリウム１４６ｍｇを加え１時間攪拌後、ベンジルブロマイド２．５ｍｌを加え室温で一夜反応させた。反応液にメタノールを加え、酢酸エチルで抽出後有機溶媒層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ２０：１）で精製し、２０５ｍｇの目的物を得た。
【化２２】

【００６５】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δｐｐｍ： ７．３７〜７．２３（ｍ，１０Ｈ，Ａｒ）， ６．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１１，Ｊ_９，_１１＝２．４Ｈｚ，Ｊ_１１，_１２＝１０．４Ｈｚ）， ５．５３（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１２）， ４．６８，４．４３（ｅａｃｈ ｄ，２Ｈ，ＣＨ_２Ｐｈ，Ｊ_ｇｅｍ＝１１．９Ｈｚ），４．５３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２Ｐｈ）， ３．１８（ｓ，２Ｈ，Ｈ−３０），２．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３，Ｊ２ａ，３＝４．３Ｈｚ，Ｊ_２ｂ，_３＝１１．６Ｈｚ）
【００６６】
合成例６：Ｍ００１−０４の合成
ヘテロアニュラジエン３３０ｍｇ、ニコチン酸４６１ｍｇ、トリブチルアミン６９５ｍｇ、ＭＣＰＩ９８５ｍｇの混合物をトルエン中１２０℃で１６時間攪拌した。溶媒を留去後、残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、２５０ｍｇの目的物を得た。
【化２３】

【００６７】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ_６）δｐｐｍ：９．５９〜７．２２（ｍ，８Ｈ，ｐｈｅｎｙｌ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１１，Ｊ＝１０．７Ｈｚ）５．６１（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１１，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）， ４．９８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３），３．３５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３０）
【００６８】
合成例７：Ｍ００１−０５の合成
ヘテロアニュラジエン４４０ｍｇ、ピラジン−２−カルボン酸２４８ｍｇ、トリブチルアミン１．１ｍｌ、ＭＣＰＩ７２０ｍｇの混合物をピリジン中４０℃、３時間攪拌した。溶媒を留去後、残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル２０：１）で精製し、１３２ｍｇの目的物を得た。
【化２４】

【００６９】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ_６）δｐｐｍ：９．３１〜８．７８（ｍ，６Ｈ，Ａｒ），６．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１１，Ｊ_９，１１＝２．４Ｈｚ，Ｊ_{１１，１２}＝１１．０Ｈｚ），５．６４（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１２），５．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３，Ｊ_２ａ，３＝４．３Ｈｚ，Ｊ_２ｂ，３＝１１．０ Ｈｚ），４．２９（ｓ，２Ｈ，Ｈ−３０）
【００７０】
合成例８：Ｍ００１−０６の合成
ヘテロアニュラジエン（Ｖ）２２０ｍｇとイソフタロイルクロライド１ｇをピリジン１５ｍｌとクロロホルム２０ｍｌの混合液中室温で一夜反応させた。反応液を留去後、残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム ５：９５）で精製し、９０ｍｇの目的物を得た。
【化２５】

【００７１】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ_６） δｐｐｍ： ６．６１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１１）， ５．６３（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１２，Ｊ＝１０．３８Ｈｚ），５．０２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３）， ４．３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３０）
【００７２】
合成例９：Ｍ００１−０７の合成
ヘテロアニュラジエン４４０ｍｇとテレフタロイルクロライド６０９ｍｇをピリジン５ｍｌ中８０℃で１０分間反応させた後、１０％塩酸を加えて反応を終了させ、析出した結晶は濾過し、濾液をクロロホルムで抽出した。クロロホルムを留去した残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール ５０：１）で精製し、８８ｍｇの目的物を得た。
【化２６】

【００７３】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ_６） δｐｐｍ： ８．５７〜８．４０（ｍ，８Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ）， ６．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１，Ｊ_９，_１１＝２．４Ｈｚ，Ｊ_１１，_１２＝１１．０Ｈｚ）， ５．５６（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１２）， ４．９１（ｄｄ，１ＨＨ−３，Ｊ_２ａ，_３＝４．３Ｈｚ，Ｊ_２ｂ，_３＝１１．０Ｈｚ）， ４．２４（ｓ，２Ｈ，Ｈ−３０）
【００７４】
合成例１０：Ｍ００１−０８の合成
ヘテロアニュラジエン２２０ｍｇと１，３，５−ベンゼントリカルボン酸クロライド４８０ｍｇをピリジン１０ｍｌ中８０℃で２０分間反応させた後、反応液中に水を加えて反応を停止した。反応液をクロロホルムで抽出洗浄後、濃縮乾固させ残渣をメタノールから再結晶し、１７０ｍｇの目的物を得た。
【化２７】

【００７５】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ_６） δｐｐｍ： ６．６６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１１）， ５．６９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１２）， ５．０８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３）， ４．３６〜４．３２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３０）
【００７６】
合成例１１：Ｍ００１−１０の合成
ヘテロアニュラジエン２０６ｍｇと１，２，４，５−ベンゼンテトラカルボン酸無水物１．０２ｇをピリジン１０ｍｌ中６０℃で３時間反応させた後、１０％塩酸を加えて１時間攪拌した。反応液に水を加え析出する結晶を濾過、少量のメタノールで洗浄乾燥後、１５１ｍｇの目的物を得た。
【化２８】

【００７７】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ_６） δｐｐｍ： ８．９５〜８．７１（ｍ，４Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ）， ６．５６（ｂｄ，１Ｈ，Ｈ−１１，Ｊ１１，_１２＝８．５Ｈｚ）， ５．５３（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１２）， ５．０９（ｄｄ，１Ｈ， Ｈ−３，Ｊ_２ａ，_３＝４．３Ｈｚ，Ｊ_２ｂ，_３＝１１．６Ｈｚ）， ４．３６（ｄｄ，２Ｈ，Ｈ−３０，Ｊ_ｇｅｍ＝１１．０Ｈｚ）
【００７８】
合成例１２：Ｍ００１−１１の合成
ヘテロアニュラジエン２２０ｍｇとシクロヘキサンジカルボン酸無水物３８５ｍｇをピリジン１０ｍｌ中８０℃で３日間反応させた。反応液を希塩酸中にあけてクロロホルムで抽出後、濃縮した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン ３：７）で精製し、１１５ｍｇの目的物を得た。
【化２９】

【００７９】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ_６） δｐｐｍ： ６．５４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１１）， ５．５１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１２）， ４．８４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３）， ４．０８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３０）， ３．２４〜３．０５（ｍ，４Ｈ，ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ）
【００８０】
合成例１３：Ｍ００１−１２の合成
ヘテロアニュラジエン４４０ｍｇと１−シクロヘキセン−１，２−ジカルボン酸無水物１．５ｇをピリジン１５ｍｌ中１２０℃で一夜反応させた。反応液を氷水中に注ぎクロロホルムで抽出後、濃縮した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール２０：１）で精製し、３５ｍｇの目的物を得た。
【化３０】

【００８１】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ_６） δｐｐｍ： ６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１１，Ｊ１１，１２＝１１．０Ｈｚ）， ５．５１（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１２）， ４．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３，Ｊ_２ａ，３＝４．６Ｈｚ，Ｊ_２ｂ，_３＝１１．９Ｈｚ）， ４．１９（ｓ，２Ｈ，Ｈ−３０）
【００８２】
合成例１４：Ｍ００１−１３の合成
ヘテロアニュラジエン２２０ｍｇとシス−１，２，３，６−テトラヒドロフタル酸無水物７６０ｍｇをピリジン２０ｍｌ中１２０℃で一夜反応させた。溶媒を留去後、残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン ２：８）で精製し、１４０ｍの目的物を得た。
【化３１】

【００８３】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ_６） δｐｐｍ： ６．５５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１１）， ５．８２〜５．７５（ｍ，４Ｈ，ｃｙｃｌｏｈｅｘｅｎｅ ＣＨ）， ５．５７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１２）， ４．８６〜４．８０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３）， ３．４６〜２．５３（ｍ，４Ｈ，ｃｙｃｌｏｈｅｘｅｎｅ ＣＨ_２）
【００８４】
合成例１５：Ｍ００１−１６の合成
ヘテロアニュラジエン２２０ｍｇと１−シクロヘキセン−１，２−ジカルボン酸無水物６００ｍｇをピリジン１０ｍｌ中８０℃で４時間反応させた。反応液は濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンで結晶化した。母液からの結晶と合わせて更に酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、１５７ｍｇの目的物を得た。
【化３２】

【００８５】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ_６） δｐｐｍ： ６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１１，Ｊ_１１，_１２＝１１．０Ｈｚ）， ５．５３（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１２）， ４．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３，Ｊ_２ａ，_３＝４．３Ｈｚ，Ｊ_２ｂ，_３＝１１．６Ｈｚ）， ４．２０，４．１４（ｅａｃｈ ｄ，Ｈ−３０，Ｊ_ｇｅｍ＝１０．４Ｈｚ）
【００８６】
合成例１６：Ｍ００１−１７の合成
ヘテロアニュラジエン２２０ｍｇ、チオフェン−２，５−ジカルボン酸４３０ｍｇ、ＭＣＰＩ ６３８ｍｇとトリブチルアミン４６３ｍｇをトルエン中１２０℃で二日間反応させた。溶媒を留去後、残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、４３ｍｇの目的物を得た。
【化３３】

【００８７】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δｐｐｍ： ７．９５〜７．９０（ｍ，４Ｈ，ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ ＣＨ）， ６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１１）， ４．９２〜４．８８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３）， ４．２１（ｓ，２Ｈ，Ｈ−３０）
【００８８】
合成例１７：Ｍ００１−１８の合成
ヘテロアニュラジエン８６８ｍｇと４−メチルベンゾイルクロライド１ｍｌをピリジン５ｍｌ中８０℃で３時間反応させた。反応液にメタノールを加え析出する結晶を濾取し、１．１ｇの目的物を得た。
【化３４】

【００８９】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ_６） δｐｐｍ： ７．９７〜７．２３（ｍ，８Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ）， ６．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１１，Ｊ_９，_１１＝２．４Ｈｚ，Ｊ_１１，_１２＝１１．０Ｈｚ）， ５．５８（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１２）， ４．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３，Ｊ_２ａ，_３＝４．３Ｈｚ，Ｊ_２ｂ，_３＝１１．０Ｈｚ）， ４．０８（ｓ，２Ｈ，Ｈ−３０）， ２．４１，２．２１（ｅａｃｈ ｓ，３Ｈ×２，ＣＨ _３Ｐｈ）
【００９０】
合成例１８：Ｍ００１−１９の合成
ヘテロアニュラジエン４４０ｍｇと４−シアノベンゾイルクロライド６６２ｍｇをピリジン５ｍｌ中１００℃で一夜反応させた。反応液にメタノールを加え析出する結晶を濾取し、５９４ｍｇの目的物を得た。
【化３５】

【００９１】
^１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δｐｐｍ： ８．１６，８．１４，７．７６，７．７４（ｅａｃｈ ｄ，１Ｈ×４，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ）， ６．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１１，Ｊ_９，_１１＝３．０Ｈｚ，Ｊ_１１，_１２＝１１．０Ｈｚ）， ５．５８（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１２）， ４．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３，Ｊ_２ａ，_３＝５．５Ｈｚ，Ｊ＝_２ｂ，_３＝１１．０Ｈｚ）， ４．１３（ｓ，２Ｈ，Ｈ−３０），
【００９２】
合成例１９：Ｍ００１−２６の合成
まず、３β−Ｏ−アセチル−オレアン−９（１１），１２−ジエン−３β−ハイドロキシ−３０−カルボン酸１ｇをチオニルクロライド１５ｍｌに溶解させ５０℃で１時間反応させた。溶媒を留去後、残渣はジクロロメタン−ヘキサンより結晶化し４２０ｍｇの３β−Ｏ−アセチル−オレアン−９（１１），１２−ジエン−３β−ハイドロキシ−３０−カルボニルクロライド（原料化合物（Ｘ））を得た。
続いて、原料化合物（Ｘ）４２０ｍｇとアントラニル酸１２０ｍｇをＴＨＦ２５ｍｌ中５０℃で一夜反応させた。溶媒を留去後、残渣はメタノールから再結晶し３８３ｍｇの目的物を得た。
【化３６】

【００９３】
^１ＮＭＲ（ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ_６） δｐｐｍ： １１．５５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）， ８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝８．５Ｈｚ）， ７．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−６’，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１．８Ｈｚ）， ６．６３（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−５’，Ｊ＝１．８Ｈｚ，７．３Ｈｚ，９．２Ｈｚ）， ６．２０（ｔ，１Ｈ，Ｈ−４’，Ｊ＝７．９Ｈｚ）， ５．０８（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１１，Ｊ＝６．１Ｈｚ）， ４．５５（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１２，Ｊ＝５．５Ｈｚ）， ３．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３，Ｊ_２ａ，_３＝４．３，Ｊ_２ｂ，_３＝１１．６Ｈｚ）， １．１５（ｓ，３Ｈ，ＡｃＯ）
【００９４】
合成例２０：Ｍ００１−２７の合成
３β−Ｏ−アセチル−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β−ハイドロキシ−３０−カルボン酸１ｇをチオニルクロライド１５ｍｌに溶解させ５０℃で１時間反応させた。溶媒を留去後、残渣（原料化合物（ＩＸ））をＴＨＦ１５ｍｌに溶解させ、アントラニル酸１２０ｍｇを溶解させたＴＨＦ１５ｍｌを室温で滴下した。室温で１５時間攪拌後、溶媒を留去し残渣はメタノールから結晶化させ４１０ｍｇの目的物を得た。
【化３７】

【００９５】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ_６） δｐｐｍ： １１．８９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）， ８．７４（ｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６’，Ｊ＝６．１Ｈｚ）， ７．４３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５’），７．００（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’）， ６．４１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１１）， ５．４４（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１２，Ｊ＝８．５Ｈｚ）， ４．４５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３）， １．９７（ｓ，３Ｈ，ＡｃＯ）
【００９６】
合成例２１：Ｍ００１−２９の合成
Ｍ００１−２６（３β−Ｏ−アセチル−３０−Ｎ−（２−カルボキシフェニル）−オレアン−９（１１），１２−ジエン−３β−ハイドロキシ−３０−カルボキサミド）２ｇを１０％水酸化カリウム−メタノールに溶解させ室温で６時間攪拌した。カチオン交換樹脂で中和し、析出する結晶はクロロホルムを加え溶解させた。樹脂を濾過し、濾液は濃縮後メタノールから再結晶し１．６ｇの目的物を得た。
【化３８】

【００９７】
ＭＳ； ＥＳ（−）： ５７２（Ｍ−１）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ_６） δｐｐｍ： １２．５４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）， ９．３８（ｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝８．５Ｈｚ）， ８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６’，Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ７．５８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．１５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５’）， ６．０７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１１，Ｊ＝６．１Ｈｚ）， ５．５９（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１２）， ３．５１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３）
【００９８】
合成例２２：Ｍ００１−３０の合成
Ｍ００１−２９（３０−Ｎ−（２−カルボキシフェニル）−オレアン−９（１１），１２−ジエン−３β−ハイドロキシ−３０−カルボキサミド）５００ｍｇと無水フタル酸１ｇをピリジン１０ｍｌ中１００℃で５０時間反応させた。反応液を濃縮後、残渣はクロロホルムより結晶化させ４８６ｍｇの目的物を得た。
【化３９】

【００９９】
ＭＳ； ＥＳ（＋）： ７４４（Ｍ＋Ｎａ）， ＥＳ（−）： ７２０（Ｍ−１）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ） δｐｐｍ： ８．７３（ｄ，１Ｈ，Ｈ−３’’，Ｊ＝７．９Ｈｚ）， ８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６’’，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７８〜７．７６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’）， ７．６９〜７．６７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６’）， ７．６０〜７．５７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’，Ｈ−５’）， ７．５６〜７．５４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’’），７．１２（ｔ，１Ｈ，Ｈ−５’，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．７６（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１１，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．６５（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１２），４．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３，Ｊ_２ａ，_３＝４．９Ｈｚ，Ｊ_２ｂ，_３＝１２．２Ｈｚ）
【０１００】
合成例２３：Ｍ００１−３１の合成
３β−Ｏ−アセチル−３０−Ｎ−（２−カルボキシフェニル）−オレアン−１２−エン−１１−オキソ−３β−ハイドロキシ−３０−カルボキサミド １ｇを１０％水酸化カリウムメタノール溶液２０ｍｌに溶解させ室温で５時間攪拌した。カチオンイオン交換樹脂（ＩＲ−１２０Ｂ）で中和後溶媒を留去し、残渣はメタノールより結晶化させ７８０ｍｇの目的物を得た。
【化４０】

【０１０１】
ＭＳ；ＥＳ（＋）： ６１２（Ｍ＋Ｎａ）， ＥＳ（−）：５８８（Ｍ−１）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ_６） δｐｐｍ： １２．６２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）， ９．３３（ｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６’，Ｊ＝７．９Ｈｚ）， ７．６０（ｔ，１Ｈ，Ｈ−４’，Ｊ＝８．５Ｈｚ）， ７．１７（ｔ，１Ｈ，Ｈ−５’，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．２１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１２）， ３．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３，Ｊ_２ａ，_３＝４．３Ｈｚ，Ｊ_２ｂ，_３＝１１．６Ｈｚ）， ２．５４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−９）
【０１０２】
合成例２４：Ｍ００１−４５の合成
３０−Ｏ−アセチル−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β−アミン２８６ｍｇと無水フタル酸９００ｍｇをピリジン１０ｍｌ中８０℃で３時間反応させた。溶媒を留去し、残渣にメタノールを加え結晶化させ、３８０ｍｇの目的物を得た。
【化４１】

【０１０３】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ_６） δｐｐｍ： ８．５６（ｄ，１Ｈ，ＮＨ，Ｊ_３，_ＮＨ＝９．８Ｈｚ）， ８．１７〜７．３６（ｍ，４Ｈ，Ａｒ），６．４８（ｂｄ，１Ｈ，Ｈ−１１，Ｊ_１１，_１２＝１０．４Ｈｚ）， ５．６１（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１２）， ４．４２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３，Ｊ_２ａ，_３＝４．３Ｈｚ，Ｊ_２ｂ，_３＝１２．２Ｈｚ）， ４．００（ｓ，２Ｈ，Ｈ−３０）
【０１０４】
合成例２５：Ｍ００１−４４の合成
Ｍ００１−４５（３β−Ｎ−（２−カルボキシベンゾイル）−３０−Ｏ−アセチル−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β−アミン）２０４ｍｇをメタノール５ｍｌに溶解させナトリウムメチラート１８ｍｇを加え、室温で一夜攪拌した。反応液をカチオンイオン交換樹脂（ＩＲ−１２０Ｂ）で中和濃縮し９５ｍｇの目的物を得た。
【化４２】

【０１０５】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ_６） δｐｐｍ： ８．９８（ｄ，１Ｈ，ＮＨ）， ８．１７， ７．９９（ｅａｃｈ ｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｈ−６’，Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ７．４２， ７．３７（ｅａｃｈ ｔ，１Ｈ，Ｈ−４’，Ｈ−５’，Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１１，Ｊ_１１，_１２＝９．２Ｈｚ）， ５．６２（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１２）， ４．４０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３）， ３．６５（ｓ，２Ｈ，Ｈ−３０）， ２．７１， ２．１９（ｅａｃｈ ｄ，１Ｈ×２，Ｈ−１９，Ｊ_ｇｅｍ＝１４．３Ｈｚ）
【０１０６】
合成例２６：Ｍ００１−４７の合成
３β−Ｏ−アセチル−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３０−アミン１８０ｍｇを合成例２４と同様にしてフタルアミド化を行い２０１ｍｇの目的物を得た。
【化４３】

【０１０７】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δｐｐｍ： ７．８８〜７．７１（ｍ，４Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ）， ６．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１１，Ｊ_９，_１１＝２．４Ｈｚ，Ｊ_１１，_１２＝１０．４Ｈｚ）， ５．５０（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１２）， ４．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３，Ｊ_２ａ，_３＝５．５Ｈｚ，Ｊ_２ｂ，_３＝１０．４Ｈｚ）， ３．５６（ｓ，２Ｈ，Ｈ−３０）， ２．０５（ｓ，３Ｈ，Ａｃ）
【０１０８】
合成例２７：Ｍ００１−４６の合成
Ｍ００１−４７（３０−Ｎ−（２−カルボキシベンゾイル）−３β−Ｏ−アセチル−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３０−アミノ−３β−オール）１７１ｍｇを合成例２５と同様に脱保護し１５９ｍｇの目的物を得た。
【化４４】

【０１０９】
ＭＳ； ＥＳ（−）： ５８６（Ｍ−１）
【０１１０】
合成例２８：Ｍ００１−４８の合成
原料化合物（ＶＩＩＩ）２９０ｍｇと無水フタル酸９００ｍｇをピリジン１０ｍｌ中８０℃で３時間反応させた。溶媒を留去後、残渣にメタノールを加え結晶化させ３６２ｍｇの目的物を得た。
【化４５】

【０１１１】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ_６） δｐｐｍ： ９．１０（ｔ，１Ｈ，ＮＨ−３０，Ｊ_３０，_ＮＨ＝６．１Ｈｚ）， ８．５５（ｄ，１Ｈ，ＮＨ−３，Ｊ_３，ＮＨ＝９．２Ｈｚ）， ８．１８〜７．３６（ｍ，８Ｈ，Ａｒ）， ６．５９（ｂｄ，１Ｈ，Ｈ−１１，Ｊ_１１，_１２＝１０．４Ｈｚ）， ５．５１（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１２）， ４．４２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３，Ｊ_２ａ，_３＝４．３Ｈｚ，Ｊ_２ｂ，_３＝１２．２Ｈｚ）， ３．７６，３．６６（ｅａｃｈ ｄｄ，Ｈ−３０，Ｊ_ｇｅｍ＝１０．７Ｈｚ）
【０１１２】
合成例２９：Ｍ００１−４９の合成
Ｍ００１−４４（３β−Ｎ−（２−カルボキシベンゾイル）−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β−アミノ−３０−オール）１０２ｍｇと無水フタル酸１２０ｍｇをピリジン５ｍｌ中８０℃で一夜反応させた。溶媒を留去後、残渣にメタノールを加え結晶化させ９５ｍｇの目的物を得た。
【化４６】

【０１１３】
^１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δｐｐｍ： ７．９０〜７．４４（ｍ，８Ｈ，Ａｒ）， ６．３４（ｂｄ，１Ｈ，Ｈ−１１，Ｊ_１１，_１２＝１０．４Ｈｚ）， ６．３０（ｄ，１Ｈ，ＮＨ−３，Ｊ_３，_ＮＨ＝７．９Ｈｚ）， ５．５１（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１２）， ４．０９（ｓ，２Ｈ，Ｈ−３０）， ４．００（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３，Ｊ_２ａ，_３＝４．３Ｈｚ，Ｊ_２ｂ，_３＝１２．２Ｈｚ）
【０１１４】
合成例３０：Ｍ００１−５０の合成
Ｍ００１−４７（３０−Ｎ−（２−カルボキシベンゾイル）−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３０−アミノ−３β−オール）８５ｍｇを、合成例２９と同様にしてフタロイル化し目的物を１２ｍｇ得た。
【化４７】

【０１１５】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ_６） δｐｐｍ： ９．０７（ｔ，１Ｈ，ＮＨ）， ８．１９−７．３６（ｍ，８Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ）， ６．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１１，Ｈ−１１，Ｊ_９，_１１＝２．４Ｈｚ，Ｊ_１１，_１２＝１１．０Ｈｚ）， ５．４６（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１２）， ５．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３，Ｊ_２ａ，_３＝４．６Ｈｚ，Ｊ_２ｂ，_３＝１１．９Ｈｚ）， ３．７５，３．６６（ｅａｃｈ ｄｄ，２Ｈ，Ｈ−３０，Ｊ_ｇｅｍ＝１２．８Ｈｚ）
【０１１６】
試験例１：抗炎症活性（ＰＧＥ_２産生抑制効果）
下記に示す方法でＰＧＥ_２産生抑制効果を調べた。
アッセイ方法
正常ヒト線維芽細胞（４次培養、クラボウ社製）を１０％ＦＢＳ−αＭＥＭを用いて４８穴マルチプレートに１×１０^４個／２５０μＬの細胞密度で播種し、３７℃、５％二酸化炭素、９５％空気の条件下でコンフルエントになるまで培養した。コンフルエント後、０．５％ＦＢＳ−αＭＥＭを用いて４８時間低血清培養を行なった。その後、１Ｌ−１β（刺激物質）１ｎｇ／ｍＬ及び各種化合物を下記表に記した濃度で含む０．５％ＦＢＳ−αＭＥＭへと培地の交換を行い、薬剤処理として２４時間培養した。培養後回収した培地上清中のＰＧＥ_２と産生量をＥＬＩＳＡ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ社製、ＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎＥ_２ Ａｓｓａｙ キットを使用して製造者の指示に従って測定）にて定量した。又、ＰＧＥ_２産生阻害剤として周知の物質であるＮＳ−３９８（ケイマン社製の市販品）をポジティブコントロールとして同様にアッセイを行った。
それぞれの結果は、コントロール（１Ｌ−１β １ｎｇ／ｍＬ処理群）に対する阻害率（％）として平均値±標準誤差で示し、スチューデントｔ検定を行なった。試験結果を表１に示す。
【０１１７】
【表１】

【０１１８】
この結果から、Ｍ００１−１６、Ｍ００１−２６、Ｍ００１−２７、Ｍ００１−２９、Ｍ００１−３０、Ｍ００１−３１及びＭ００１−５０の７検体が、優れた抗炎症作用を有していることは明らかである。
【０１１９】
【発明の効果】
本発明のオレアナン系トリテルペン誘導体は、抗炎症作用を有しており、医薬組成物、抗炎症剤、プロスタグランジンＥ_２産生抑制剤の有効成分として有用である。

Claims (11)

1. 下記一般式（Ｉ）：
   

   

   ［式中、Ｒ^１は下記式（ａ）〜（ｏ）：
   

   

   からなる群から選択されるいずれかの基を示す］
   で示されるオレアナン系トリテルペン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
2. 下記一般式（ＩＩ）：
   

   

   ［式中、Ｒ^２及びＲ^３の一方はヒドロキシル基、アセトキシ基、２−カルボキシベンゾイルオキシ基、又は２−カルボキシベンズアミド基を示し；他方は２−カルボキシベンズアミド基を示す］
   で示されるオレアナン系トリテルペン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
3. 下記一般式（ＩＩＩ）：
   

   

   ［式中、Ｒ^４はヒドロキシル基、アセトキシ基、又は２−カルボキシベンゾイルオキシ基を示し；Ｒ^５は２−カルボキシアニリノ基を示し；Ｘはカルボニル基又はメチン基を示し；二重破線ａ〜ｄは単結合又は二重結合を示し、Ｘがカルボニル基の場合はａ，ｂ，ｄが単結合であり且つｃが二重結合であり、Ｘがメチン基の場合はａ，ｃが単結合であり且つｂ，ｄが二重結合であるか、又はｂ，ｄが単結合であり且つａ，ｃが二重結合である］
   で示されるオレアナン系トリテルペン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
4. ３β，３０−Ｏ−ジベンゾイル−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β，３０−ジオール、
   ３β，３０−Ｏ−ジベンジル−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β，３０−ジオール、
   ３β，３０−Ｏ−ジ（３−ピリジルカルボニル）−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β，３０−ジオール、
   ３β，３０−Ｏ−ジ（２−ピラジルカルボニル）−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β，３０−ジオール、
   ３β，３０−Ｏ−ビス（３−カルボキシベンゾイル）−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β，３０−ジオール、
   ３β，３０−Ｏ−ビス（４−カルボキシベンゾイル）−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β，３０−ジオール、
   ３β，３０−Ｏ−ビス（３，５−ジカルボキシベンゾイル）−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β，３０−ジオール、
   ３β，３０−Ｏ−ビス（２，４，５−トリカルボキシベンゾイル）−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β，３０−ジオール、
   ３β，３０−Ｏ−ビス（２−カルボキシシクロヘキシルカルボニル）−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β，３０−ジオール、
   ３β，３０−Ｏ−ビス（２−カルボキシ−１−シクロヘキセニルカルボニル）−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β，３０−ジオール、
   ３β，３０−Ｏ−ビス（２−カルボキシ−４−シクロヘキセニルカルボニル）−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β，３０−ジオール、
   ３β，３０−Ｏ−ビス（２−カルボキシ−１−シクロペンテニルカルボニル）−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β，３０−ジオール、
   ３β，３０−Ｏ−ビス（５−カルボキシ−２−チエニルカルボニル）−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β，３０−ジオール、
   ３β，３０−Ｏ−ビス（４−メチルベンゾイル）−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β，３０−ジオール、
   ３β，３０−Ｏ−ビス（４−シアノベンゾイル）−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β，３０−ジオール、
   ３β−Ｏ−アセチル−３０−Ｎ−（２−カルボキシフェニル）−オレアン−９（１１），１２−ジエン−３β−ヒドロキシ−３０−カルボキサミド、
   ３β−Ｏ−アセチル−３０−Ｎ−（２−カルボキシフェニル）−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β−ヒドロキシ−３０−カルボキサミド、
   ３０−Ｎ−（２−カルボキシフェニル）−オレアン−９（１１），１２−ジエン−３β−ヒドロキシ−３０−カルボキサミド、
   ３β−Ｏ−（２−カルボキシベンゾイル）−３０−Ｎ−（２−カルボキシフェニル）−オレアン−９（１１），１２−ジエン−３β−ヒドロキシ−３０−カルボキサミド、
   ３０−Ｎ−（２−カルボキシフェニル）−オレアン−１２−エン−１１−オキソ−３β−ヒドロキシ−３０−カルボキサミド、
   ３β−Ｎ−（２−カルボキシベンゾイル）−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β−アミノ−３０−オール、
   ３β−Ｎ−（２−カルボキシベンゾイル）−３０−Ｏ−アセチル−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β−アミノ−３０−オール、
   ３０−Ｎ−（２−カルボキシベンゾイル）−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３０−アミノ−３β−オール、
   ３０−Ｎ−（２−カルボキシベンゾイル）−３β−Ｏ−アセチル−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３０−アミノ−３β−オール、
   ３β，３０−Ｎ−ビス（２−カルボキシベンゾイル）−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β，３０−ジアミン、
   ３β−Ｎ−３０−Ｏ−ビス（２−カルボキシベンゾイル）−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３β−アミノ−３０−オール、及び
   ３β−Ｏ−３０−Ｎ−ビス（２−カルボキシベンゾイル）−オレアン−１１，１３（１８）−ジエン−３０−アミノ−３β−オール
   からなる群から選択されるオレアナン系トリテルペン誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
5. 下記式（Ｖ）〜（ＸＩ）：
   

   

   で示されるオレアナン系トリテルペン誘導体を、酸無水物、酸ハライド、カルボン酸、又はアニリン誘導体と反応させることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載のオレアナン系トリテルペン誘導体の製造方法。
6. 下記一般式（ＶＩ）：
   

   

   で示されるオレアナン系トリテルペン誘導体。
7. 下記一般式（ＶＩＩ）：
   

   

   で示されるオレアナン系トリテルペン誘導体。
8. 下記一般式（ＶＩＩＩ）：
   

   

   で示されるオレアナン系トリテルペン誘導体。
9. 請求項１〜４のいずれか一項に記載のオレアナン系トリテルペン誘導体、又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
10. 請求項１〜４のいずれか一項に記載のオレアナン系トリテルペン誘導体、又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする抗炎症剤。
11. 請求項１〜４のいずれか一項に記載のオレアナン系トリテルペン誘導体、又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするプロスタグランジンＥ_２産生抑制剤。