WO2000075099A1 - Procedes de preparation de derives d'acide 5-hydroxy-3- oxopentanoique - Google Patents

Procedes de preparation de derives d'acide 5-hydroxy-3- oxopentanoique Download PDF

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Akira Nishiyama
Kenji Inoue
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Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a 5-hydroxy-3-oxopentanoic acid derivative useful as a pharmaceutical intermediate, particularly as an HMG-CoA reductase inhibitor intermediate.
  • the following method has been known as a method for producing a 5-hydroxy-13-oxopentanoic acid derivative.
  • the conventional technology (1) uses expensive raw materials, and the conventional technology (2) requires an ultra-low temperature reaction of 18 to 140 ° C. This method is not an efficient method for producing industrially. Disclosure of the invention
  • an object of the present invention is to provide the following formula (IV) useful for a pharmaceutical intermediate
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms.
  • R 2 represents hydrogen, Alkyl group having 1 to 12 carbon atoms which may have a substituent, alkenyl group having 2 to 12 carbon atoms which may have a substituent, 6 to 12 carbon atoms which may have a substituent Represents an aryl group, an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms which may have a substituent, a cyano group, a carboxyl group or an alkoxycarbonyl group.
  • An object of the present invention is to provide a method for easily producing a 5-hydroxy-3-oxopentanoic acid derivative represented by the formula from an inexpensive and easily available raw material without using special equipment such as an ultra-low temperature reaction equipment.
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms.
  • R 2 represents hydrogen, Alkyl group having 1 to 12 carbon atoms which may have a substituent, alkenyl group having 2 to 12 carbon atoms which may have a substituent, 6 to 12 carbon atoms which may have a substituent Represents an aryl group, an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms which may have a substituent, a cyano group, a carboxyl group or an alkoxycarbonyl group.
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms.
  • R 2 represents hydrogen, an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms which may have a substituent, an alkenyl group having 2 to 12 carbon atoms which may have a substituent, It represents an aryl group having 6 to 12 carbon atoms which may have, an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms which may have a substituent, a cyano group, a carboxyl group or an alkoxycarbol group.
  • R 3 is an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms or 7 to
  • R 4 and R 5 are the same or different and each have an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, Represents an aryl group having a number of 6 to 12; an arylalkyl group having 7'12 carbon atoms; or a silyl group. ) Characterized in that it acts at a temperature of _20 ° C or higher with the lithium pad represented by
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms.
  • R 2 represents hydrogen, Alkyl group having 1 to 12 carbon atoms which may have a substituent, alkenyl group having 2 to 12 carbon atoms which may have a substituent, 6 to 12 carbon atoms which may have a substituent Represents an aryl group, an optionally substituted aralkyl group, a cyano group, a carboxyl group, or an alkoxycarbonyl group having 7 to 12 carbon atoms.
  • 5-Hydroxy 3- A process for producing oxopentanoic acid derivatives,
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms.
  • R 2 is hydrogen, an alkyl group having 2 carbon atoms which may have a substituent, An alkenyl group having 2 to 12 carbon atoms which may have a substituent, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms which may have a substituent, and 7 to 12 carbon atoms which may have a substituent
  • R 3 represents an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms. R 2 and R 3 may combine with each other to form a ring.
  • V 3-hydroxypropionic acid derivative represented by the following formula (V):
  • R 6 represents an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms.
  • X represents a halogen atom Previously treated with a Grignard reagent represented by c ) to represent the following compound (VI);
  • R 2 represents hydrogen, an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms which may have a substituent, an alkenyl group having 2 to 12 carbon atoms which may have a substituent, good Ariru group with carbon number 6-1 2 have an optionally substituted Ararukiru group of carbon number 7-1 2 represents any of Shiano group, a carboxyl group or an alkoxycarbonyl group.
  • R 3 Represents an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms.R 2 and R 3 are bonded to each other to form a ring X represents a halogen atom.) And an ester acetate represented by the above formula (I), and then a mixture of the following formula (III);
  • R 4 and R 5 are the same or different and each one of an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms or a silyl group
  • the lithium amide represented by is operated at a temperature of -20 ° C or higher.
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms.
  • R 2 represents hydrogen, Alkyl group having 1 to 12 carbon atoms which may have a substituent, alkenyl group having 2 to 12 carbon atoms which may have a substituent, 6 to 12 carbon atoms which may have a substituent Represents an aryl group, an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms which may have a substituent, a cyano group, a carboxyl group, or an alkoxycanoleboninole group.
  • 5-hydroxy represented by the following formula: _ 3-oxopentanoic acid derivative
  • the present invention further provides the following formula (I):
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms.
  • R 2 represents hydrogen, an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms which may have a substituent, an alkenyl group having 2 to 12 carbon atoms which may have a substituent, It has carbon atoms, which may 6-1 2 Ariru group which may have a substituent Ararukiru group of carbon number 7-1 2 represents any of Shiano group, a carboxyl group or an alkoxycarbonyl group.
  • R 3 Represents an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, or an aralkyl group having 1 to 12 carbon atoms.
  • R 2 and R 3 are bonded to each other to form a ring
  • X represents a halogen atom.
  • R 4 and R 5 are the same or different and each one of an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms or a silyl group) Characterized in that the lithium amide represented by) acts at a temperature of at least 20 ° C.
  • R 1 is an alkyl group having 12 carbon atoms, an aryl group having 62 carbon atoms or Represents any of aralkyl groups having 7 to 12 carbon atoms.
  • R 2 may be hydrogen, an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms which may have a substituent, an alkenyl group having 2 to 12 carbon atoms which may have a substituent, or a substituent. It represents an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms which may have a substituent, a cyano group, a carboxyl group or an alkoxycarbonyl group. This is also a method for producing the 5-hydroxy-3-oxopentanoic acid derivative represented by).
  • the acetate is represented by the general formula (I):
  • R 1 represents any of an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, and an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms, specifically, a methyl group, Ethyl, isopropyl, tert-butyl, n-octyl, pheninole, naphthyl, p-methoxypheninole, benzizole, p-nitrobenzyl, etc., and preferably tert-butyl. Is mentioned.
  • the 3-hydroxypropionic acid derivative has the general formula (II):
  • R 2 is hydrogen, an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms which may have a substituent, an alkenyl group having 2 to 12 carbon atoms which may have a substituent, or a substituent.
  • R 2 represents an aryl group having 6 to 12 carbon atoms which may be substituted, an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms which may have a substituent, a cyano group, a carboxy group or an alkoxy group.
  • a chloromethyl group More preferred are a chloromethyl group, a cyanomethyl group and a benzyloxymethyl group.
  • substituent in the alkyl group, alkenyl group, aryl group and aralkyl group of R 2 include, for example, halogen, cyano group, aralkyloxy group having 7 to 19 carbon atoms, alkoxy group having 1 to 12 carbon atoms, and carbon atom. Number 6 to 12 aryl, nitro, siloxy, N-protected amino, etc.C1 to C12 alkylthio, carbon
  • Examples thereof include an aralkylthio group having 6 to 12 carbon atoms and an aralkylthio group having 7 to 12 carbon atoms, and the number of substituent groups is 0 to 3.
  • the carbon number of the alkoxycarbonyl group of R 2 is, for example, 2 to 13.
  • R 3 represents an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms, specifically, a methyl group, an ethyl group, Isopropyl, t- tert-butyl, n-octyl, phenyl, naphthyl, ⁇ -methoxyphenyl, benzyl, p-nitrobenzyl, etc., preferably methyl or ethyl.
  • R 2 and R 3 may be bonded to each other to form a ring, and specific examples include a methylene group, an ethylene group, and a propylene group, and preferred examples include a methylene group.
  • Lithium amide has the general formula (III):
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represents an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms, or a silyl group.
  • Grignard (Griggnard) reagent has the general formula (V):
  • R 6 represents an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms, and specifically, a methyl group, Ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, n-octyl, phenyl, naphthyl, p-methoxyphenyl, benzyl, p-nitrobenzyl and the like.
  • a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, an n-butynole group and a tert-butyl group are preferred, and a tert-butyl group is more preferred.
  • X represents a halogen atom, preferably a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and more preferably a chlorine atom.
  • this reaction is carried out by adding a solution of lithium amide dropwise to a mixed solution of an acetate and a 3-hydroxypropionic acid derivative.
  • the acetate is not particularly limited, and includes, for example, methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate, tert-butyl acetate, phenyl acetate, benzyl acetate and the like, and preferably tert-butyl acetate.
  • the amount of the acetic acid ester to be used is preferably 1 to 5 times, more preferably 1.5 to 3 times the molar amount of the 3-hydroxypropionic acid derivative.
  • the 3-hydroxypropionic acid derivative is not particularly limited.
  • the target compound can be produced without lowering the optical purity. Accordingly, more preferably, for example, optically active ethyl 3-hydroxybutyrate, 4-chloro-3-ethylhydroxybutanoate, 4-cyano-13-ethylhydroxybutanoate, 4-benzyloxyethyl 3-ethylhydroxybutanoate And 3-hydroxybutyrolataton.
  • 3-hydroxypropionic acid derivatives can be easily prepared according to a known method.
  • (3S) — 4—black mouth 3—hydroxybuty Ethyl acid was prepared by the method described in International Publication No. WO 98355025, and (3S) 141-cyano_3-hydroxybutyrate was disclosed in Japanese Unexamined Patent Publication No. 7-50001.
  • (S) — 3-Hydroxybutyrolactone was prepared according to the method described in No. 5 by the method described in Synthetic Communications, Vol. 16, p. 183, p. can do.
  • the lithium amide is not particularly limited.
  • the amount of the lithium amide to be used is preferably 1 to 10 moles, more preferably 2 to 5 moles per mole of the 3-hydroxypropionic acid derivative.
  • the co-presence of magnesium halide can improve the yield of the target compound. That is, it is more effective to carry out the reaction by adding a solution of lithium amide dropwise to a mixed solution of an acetate, a 3-hydroxypropionic acid derivative and magnesium halide.
  • the magnesium halide is not particularly restricted but includes, for example, magnesium chloride, magnesium bromide, magnesium iodide and the like, preferably magnesium chloride.
  • the amount of the magnesium halide to be used is preferably 0.5 to 10 times, more preferably 1 to 5 times the molar amount of the 3-hydroxypropionic acid derivative.
  • the yield of the target compound can be further improved by preliminarily treating a 3-hydroxypropionic acid derivative with a Grignard reagent to prepare a halomagnesium alkoxide compound and then performing the reaction.
  • a Grignard reagent is added dropwise to the 3-hydroxypropionic acid derivative to prepare a halomagnesium alkoxide compound, and after mixing with an acetate ester, a solution of lithium amide is added dropwise to carry out the reaction.
  • the treatment with the Grignard reagent may be performed in the presence of an acetate ester, ie, acetate ester and 3-hydroxypropionic acid.
  • the Grignard reagent is not particularly limited, and examples thereof include methylmagnesium bromide, ethylmagnesium chloride, isopropylmagnesium chloride, n-butylmagnesium chloride, and tert-butylmagnesium chloride. And preferably tert-butylmagnesium chloride.
  • the amount of the Grignard reagent to be used is preferably 0.5 to 5 moles, more preferably 1 to 2 moles, per mole of the 3-hydroxypropionic acid derivative.
  • Solvents that can be used in this reaction include, for example, nonprotonic organic solvents.
  • organic solvent include hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, n-hexane, and cyclohexane; getyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, methyl tert-butyl ether, dimethoxymethane, and ethylene glycol.
  • Ether solvents such as dimethyl ether; halogen solvents such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane; non-protons such as dimethylpropyleneurea, N_methylpyrrolidone, and hexamethylphosphoric triamide Examples include apolar solvents. The above solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • hydrocarbon solvents such as benzene, tonolene, n-hexane and cyclohexane; dimethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, methyl tert-butyl ether, dimethoxymethane, ethylene glycol dimethyl ether And the like.
  • the reaction temperature of this reaction is preferably from ⁇ 20 ° C. to 80 ° C., and more preferably from 110 ° C. to 40 ° C.
  • a reaction solution after completion of the reaction is mixed with an aqueous solution of a common inorganic or organic acid, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, acetic acid, citric acid, etc., and a common extraction solvent, for example, ethyl acetate, getyl ether Perform extraction using methylene chloride, toluene, hexane, etc.
  • a common inorganic or organic acid for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, acetic acid, citric acid, etc.
  • a common extraction solvent for example, ethyl acetate, getyl ether Perform extraction using methylene chloride, toluene, hexane, etc.
  • the reaction solvent and the extraction solvent are distilled off from the obtained extract by an operation such as heating under reduced pressure, the desired product is obtained.
  • the target product thus obtained is purified by a general method such as crystallization purification, fractional distill
  • n -butyllithium hexane solution (1.Smol ZL) was added to 2.2.9 mL (35 mm o 1) under stirring at 5 ° C and 3.90 g (38.
  • a solution composed of 5 mmol 1) and 3 mL of tetrahydrofuran was added dropwise, and the mixture was stirred for 1 hour to prepare a lithium diisopropylamide solution.
  • diisopropylamine 3.90 g (38.5 mmo 1) was added to 22.9 mL (35 mmo 1) of hexane solution of n-butyllithium (1.5 mol / L) at 5 ° C under stirring.
  • a solution consisting of 3 mL of tetrahydrofuran was added dropwise and stirred for 1 hour to prepare a lithium diisopropylamide solution.
  • the previously prepared lithium diisopropylamide solution was added dropwise over 30 minutes, and the mixture was further stirred at 5 to 20 ° C for 16 hours.
  • 31 ⁇ hydrochloric acid 30111 was added, and ethyl acetate 3 Om 1 was stirred and mixed, and the above reaction solution was poured into the mixture. After standing, the organic layer was separated, washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the present invention has the above-mentioned constitution, and provides a 5-hydroxy-1--3-oxopentanoic acid derivative useful as a pharmaceutical intermediate, in particular, an HMG-CoA reductase inhibitor intermediate, at a non-ultra-low temperature and inexpensively and easily. Can be manufactured from various raw materials.

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Description

明 細 書
5—ヒ ドロキシ _ 3—ォキソペンタン酸誘導体の製造法 技術分野
本発明は、 医薬中間体、 特に HMG— C o A還元酵素阻害剤中間体として有用 な 5—ヒ ドロキシー 3—ォキソペンタン酸誘導体の製造法に関するものである。 背景技術
従来、 5—ヒ ドロキシ一 3—ォキソペンタン酸誘導体の製造法として、 以下の 様な方法が知られている。
( 1) 3—ヒ ドロキシプロピオン酸とジイミダゾィルケトンから調製される 3 ーヒ ドロキシプロピオン酸イミダゾリ ドとマロン酸モノエステ/レモノマグネシゥ ム塩をカツプリングさせて製造する方法 （S y n t h e s i s , 1 9 9 2、 4、 40 3 -40 8) 。
(2) 酢酸 t e r t—ブチルとリチウムジイソプロピルアミ ドから調製される リチウムエノラートと 3ーヒ ドロキシプロピオン酸エステルを反応させて製造す る方法 （特開平 8 _ 1 9 8 8 3 2、 C h e m. P h a r m. B u l l . , 1 9 9 4, 4 2 ( 1 1) ， 24 0 3— 24 0 5、 T e t r a h e d r o n L e t t . ，
1 9 9 3, 4 9 (1 0) ， 1 9 9 7— 20 1 0、 T e t r a h e d r o n, 1 9 9 0, 46 (2 9) , 7 2 8 3 - 7 2 8 8 , T e t r a h e d r o n A s ym me t r y , 1 9 9 0, 1 (5) , 3 0 7— 3 1 0、 T e t r a h e d r o n
L e t t . , 1 98 9， 3 0 (3 8) ， 5 1 1 5— 5 1 1 8、 T e t r a h e d r o n L e t t . , 1 9 8 7， 2 8 ( 1 3) , 1 3 8 5— 1 3 8 8、 S n t h e s i s , 1 9 8 5， （ 1 ) , 4 5— 4 8) 。
しカゝし、 従来技術 （1 ) は高価な原料を使用しており、 従来技術 （2) はいず れも一 7 8°C〜一 40°Cの超低温反応が必要であることから、 これらの方法はェ 業的な生産を行う上で効率的な方法ではない。 発明の開示
上記に鑑み、 本発明の目的は、 医薬中間体に有用な下記式 （ I V) ；
Figure imgf000004_0001
(式中、 R1は、 炭素数 1〜1 2のアルキル基、 炭素数 6〜 1 2のァリール基又 は炭素数 7〜 1 2のァラルキル基のいずれかを表す。 R2は、 水素、 置換基を有 しても良い炭素数 1〜1 2のアルキル基、 置換基を有しても良い炭素数 2〜 1 2 のアルケニル基、 置換基を有しても良い炭素数 6〜 1 2のァリール基、 置換基を 有しても良い炭素数 7〜 1 2のァラルキル基、 シァノ基、 カルボキシル基又はァ ルコキシカルボニル基のいずれかを表す。 ）
で表される 5—ヒ ドロキシ一 3—ォキソペンタン酸誘導体を、 超低温反応設備な どの特別な設備を使わず、 安価で入手容易な原料から簡便に製造できる方法を提 供することにある。
本発明者らは、 上記現状に鑑み鋭意検討を行った結果、 超低温反応設備などの 特別な設備を使わず、 安価で入手容易な原料から下記式 （ I V) ；
Figure imgf000004_0002
(IV)
(式中、 R1は、 炭素数 1〜 1 2のアルキル基、 炭素数 6〜 1 2のァリール基又 は炭素数 7〜 1 2のァラルキル基のいずれかを表す。 R2は、 水素、 置換基を有 しても良い炭素数 1〜 1 2のアルキル基、 置換基を有しても良い炭素数 2〜 1 2 のアルケニル基、 置換基を有しても良い炭素数 6〜 1 2のァリール基、 置換基を 有しても良い炭素数 7〜 1 2のァラルキル基、 シァノ基、 カルボキシル基又はァ ルコキシカルボニル基のいずれかを表す。 ） で表される 5—ヒ ドロキシ一 3—ォキソペンタン酸誘導体を簡便に製造できる方 法を開発するに至った。
すなわち本発明は、 下記式 （ I ) ；
Figure imgf000005_0001
(式中、 R1は、 炭素数 1〜1 2のアルキル基、 炭素数 6〜 1 2のァリール基又 は炭素数 7〜 1 2のァラルキル基のいずれかを表す。 ） で表される酢酸エステル と下記式 （ I I ) ；
Figure imgf000005_0002
(II)
(式中、 R2は、 水素、 置換基を有しても良い炭素数 1〜1 2のアルキル基、 置 換基を有しても良い炭素数 2〜 1 2のアルケニル基、 置換基を有しても良い炭素 数 6〜 1 2のァリール基、 置換基を有しても良い炭素数 7〜 1 2のァラルキル基、 シァノ基、 カルボキシル基又はアルコキシカルボ-ル基のいずれかを表す。 R3 は、 炭素数 1〜 1 2のアルキル基、 炭素数 6〜 1 2のァリール基又は炭素数 7〜
1 2のァラルキル基のいずれかを表す。 R2と R3が互いに結合して環を形成し ていてもよい。 ） で表される 3—ヒ ドロキシプロピオン酸誘導体との混合物に対 し、 下記式 （ I I I ) ；
Figure imgf000005_0003
(式中、 R4、 R5は、 同一又は異なって、 炭素数 1 ~ 1 2のアルキル基、 炭素 数 6〜 1 2のァリール基、 炭素数 7 ' 1 2のァラルキノレ基又はシリル基のいずれ かを表す。 ） で表されるリチウムァ ドを _ 20°C以上の温度で作用させること を特徴とする
下記式 （ I V) ；
Figure imgf000006_0001
(IV)
(式中、 R1は、 炭素数 1〜1 2のアルキル基、 炭素数 6〜1 2のァリール基又 は炭素数 7〜 1 2のァラルキル基のいずれかを表す。 R2は、 水素、 置換基を有 しても良い炭素数 1〜1 2のアルキル基、 置換基を有しても良い炭素数 2〜 1 2 のアルケニル基、 置換基を有しても良い炭素数 6〜 1 2のァリール基、 置換基を 有しても良い炭素数 7〜 1 2のァラルキル基、 シァノ基、 カルボキシル基又はァ ルコキシカルボニル基のいずれかを表す。 ） で表される 5—ヒ ドロキシー 3—ォ キソペンタン酸誘導体の製造法であり、
また、 下記式 （ I ) ；
Figure imgf000006_0002
(式中、 R1は、 炭素数 1〜 1 2のアルキル基、 炭素数 6〜 1 2のァリール基又 は炭素数 7〜 1 2のァラルキル基のいずれかを表す。 ） で表される酢酸エステル と、 下記式 （ I I) ；
Figure imgf000006_0003
(Π)
(式中、 R2は、 水素、 置換基を有しても良い炭素数 2のアルキル基、 置 換基を有しても良い炭素数 2〜1 2のアルケニル基、 置換基を有しても良い炭素 数 6〜1 2のァリール基、 置換基を有しても良い炭素数 7〜 1 2のァラルキル基、 シァノ基、 カルボキシル基又はアルコキシカルボニル基のいずれかを表す。 R3 は、 炭素数 1〜 1 2のアルキル基、 炭素数 6〜1 2のァリール基又は炭素数 7〜 1 2のァラルキル基のいずれかを表す。 R2と R3が互いに結合して環を形成し ていてもよい。 ） で表される 3—ヒ ドロキシプロピオン酸誘導体との混合物を、 下記式 （V) ；
R6— Μα— X
(式中、 R6は、 炭素数 1〜 1 2のアルキル基、 炭素数 6〜 1 2のァリール基又 は炭素数 7〜 1 2のァラルキル基のいずれかを表す。 Xは、 ハロゲン原子を表す c ) で表されるグリニャール試薬で予め処理し、 下記化合物 （V I ) ；
Figure imgf000007_0001
(式中、 R2は、 水素、 置換基を有しても良い炭素数 1〜1 2のアルキル基、 置 換基を有しても良い炭素数 2〜1 2のアルケニル基、 置換基を有しても良い炭素 数 6〜 1 2のァリール基、 置換基を有しても良い炭素数 7〜 1 2のァラルキル基、 シァノ基、 カルボキシル基又はアルコキシカルボニル基のいずれかを表す。 R3 は、 炭素数 1〜 1 2のアルキル基、 炭素数 6〜 1 2のァリール基又は炭素数 7〜 1 2のァラルキル基のいずれかを表す。 R2と R3が互いに結合して環を形成し ていてもよい。 Xは、 ハロゲン原子を表す。 ） と上記式 （ I ) で表される酢酸ェ ステルとの混合物を調製し、 引き続き、 下記式 （ I I I ) ;
Figure imgf000008_0001
(式中、 R4、 R5は、 同一又は異なって、 炭素数 1〜 1 2のアルキル基、 炭素 数 6〜1 2のァリール基、 炭素数 7〜 1 2のァラルキル基又はシリル基のいずれ かを表す。 ) で表されるリチウムアミ ドをー 20°C以上の温度で作用させること を特徴とする
下記式 （ I V) ；
Figure imgf000008_0002
(式中、 R1は、 炭素数 1〜1 2のアルキル基、 炭素数 6〜 1 2のァリール基又 は炭素数 7〜 1 2のァラルキル基のいずれかを表す。 R2は、 水素、 置換基を有 しても良い炭素数 1〜 1 2のアルキル基、 置換基を有しても良い炭素数 2〜 1 2 のアルケニル基、 置換基を有しても良い炭素数 6〜1 2のァリール基、 置換基を 有しても良い炭素数 7〜1 2のァラルキル基、 シァノ基、 カルボキシル基又はァ ルコキシカノレボニノレ基のいずれかを表す。 ） で表される 5—ヒ ドロキシ _ 3—ォ キソペンタン酸誘導体の製造法である
さらに本発明は、 下記式 （ I ) ；
Figure imgf000008_0003
(式中、 R1は、 炭素数 1〜1 2のアルキル基、 炭素数 6〜 1 2のァリール基又 は炭素数 7〜 1 2のァラルキル基のいずれかを表す。 ） で表される酢酸エステル と下記化合物 （V I ) ;
Figure imgf000009_0001
(式中、 R2は、 水素、 置換基を有しても良い炭素数 1〜1 2のアルキル基、 置 換基を有しても良い炭素数 2〜1 2のアルケニル基、 置換基を有しても良い炭素 数 6〜1 2のァリール基、 置換基を有しても良い炭素数 7〜 1 2のァラルキル基、 シァノ基、 カルボキシル基又はアルコキシカルボニル基のいずれかを表す。 R3 は、 炭素数 1〜1 2のアルキル基、 炭素数 6〜1 2のァリール基又は炭素数？〜 1 2のァラルキル基のいずれかを表す。 R2と R3が互いに結合して環を形成し ていてもよい。 Xは、 ハロゲン原子を表す。 ） との混合物に対し、 下記式 （ I I I ) ；
Figure imgf000009_0002
(式中、 R4、 R5は、 同一又は異なって、 炭素数 1〜 1 2のアルキル基、 炭素 数 6〜1 2のァリール基、 炭素数 7〜 1 2のァラルキル基又はシリル基のいずれ かを表す。 ） で表されるリチウムアミ ドを一 20°C以上の温度で作用させること を特徴とする
下記式 （ I V) ；
Figure imgf000009_0003
(式中、 R1は、 炭素数 1 2のアルキル基、 炭素数 6 2のァリ一ル基又 は炭素数 7〜 1 2のァラルキル基のいずれかを表す。 R 2は、 水素、 置換基を有 しても良い炭素数 1〜 1 2のアルキル基、 置換基を有しても良い炭素数 2〜 1 2 のアルケニル基、 置換基を有しても良い炭素数 6〜 1 2のァリール基、 置換基を 有しても良い炭素数 7〜 1 2のァラルキル基、 シァノ基、 カルボキシル基又はァ ルコキシカルボニル基のいずれかを表す。 ） で表される 5—ヒ ドロキシー 3—ォ キソペンタン酸誘導体の製造法でもある。
以下、 本発明について詳述する。
酢酸エステルは一般式 （ I ) ；
Figure imgf000010_0001
で表される。 ここで、 R 1は、 炭素数 1〜 1 2のアルキル基、 炭素数 6〜1 2の ァリール基又は炭素数 7〜 1 2のァラルキル基のいずれかを表し、 具体的にはメ チル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 t e r t—ブチル基、 n—ォクチル基、 フ ェニノレ基、 ナフチル基、 p—メ トキシフエ二ノレ基、 ベンジゾレ基、 p—ニトロベン ジル基等が挙げられ、 好ましくは t e r t—ブチル基が挙げられる。
3—ヒ ドロキシプロピオン酸誘導体は、 一般式 （ I I ) ；
Figure imgf000010_0002
で表される。 ここで、 R 2は、 水素、 置換基を有しても良い炭素数 1〜1 2のァ ルキル基、 置換基を有しても良い炭素数 2 ~ 1 2のアルケニル基、 置換基を有し ても良い炭素数 6〜1 2のァリール基、 置換基を有しても良い炭素数 7〜 1 2の ァラルキル基、 シァノ基、 カルボキシノレ基又はアルコキシ力ノレボニル基のいずれ かを表し、 具体的にはメチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 t e r t —ブチル 基、 クロロメチル基、 ブロモメチル基、 シァノメチル基、 ペンジノレオキシメチノレ 基、 トリチルォキシメチル基、 t e r t —ブチルジフエエルシリルォキシメチル 基、 ジメ トキシメチル基、 1， 3—ジチアン一 2 —ィル基、 1， 3—ジチオラン — 2—ィル基、 ビニノレ基、 2—フエ二ルビ二ノレ基、 2—フエニノレエチノレ基、 2— カーボペンジノレオキシアミノエチル基、 フエ二ノレ基、 ナフチノレ基、 p—メ トキシ フエニル基、 ベンジル基、 p—-トロべンジル基、 シァノ基、 カルボキシル基、 t e r t _ブトキシカルボニル基等が挙げられ、 好ましくは、 メチル基、 ェチル 基、 イソプロピル基、 t e r t—ブチル基、 クロロメチル基、 シァノメチル基、 ベンジルォキシメチル基、 トリチルォキシメチル基、 t e r t—ブチルジフエ二 ルシリルォキシメチル基、 ジメ トキシメチル基、 ビエル基、 2—フエニルェチル 基、 フエニル基、 ナフチル基、 p—メ トキシフエ二ル基、 ベンジル基、 p—ニト 口ベンジル基等が挙げられる。 より好ましくは、 クロロメチル基、 シァノメチル 基、 ベンジルォキシメチル基である。 上記 R 2のアルキル基、 アルケニル基、 ァリール基及びァラルキル基における 置換基としては、 例えば、 ハロゲン、 シァノ基、 炭素数 7〜 1 9のァラルキルォ キシ基、 炭素数 1〜1 2のアルコキシ基、 炭素数 6〜1 2のァリール基、 ニトロ 基、 シロキシ基、 N保護アミノ基等、 炭素数 1〜 1 2のアルキルチオ基、 炭素数
6〜1 2のァリールチオ基、 炭素数 7〜 1 2のァラルキルチオ基が挙げられ、 置 換基の数としては 0〜 3個が挙げられる。 上記 R 2のアルコキシカルボニル基の 炭素数としては、 例えば、 2〜1 3が挙げられる。
また、 R 3は炭素数 1〜 1 2のアルキル基、 炭素数 6〜1 2のァリール基又は 炭素数 7〜 1 2のァラルキル基のいずれかを表し、 具体的にはメチル基、 ェチル 基、 イソプロピル基、 t e r t —ブチル基、 n—ォクチル基、 フエニル基、 ナフ チル基、 ρ—メ トキシフエ二ル基、 ベンジル基、 p—ニトロベンジル基等が挙げ られ、 好ましくはメチル基またはェチル基が挙げられる。
また、 R 2と R 3が互いに結合して環を形成していてもよく、 具体的にはメチ レン基、 エチレン基、 プロピレン基等が挙げられ、 好ましくはメチレン基等が挙 げられる。
リチウムアミ ドは、 一般式 （ I I I ) ；
Figure imgf000012_0001
で表される。 ここで、 R 4、 R 5は、 同一又は異なって、 炭素数 1〜 1 2のアル キル基、 炭素数 6〜 1 2のァリール基、 炭素数 7〜1 2のァラルキル基又はシリ ル基のいずれかを表し、 具体的にはメチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 t e r t一ブチル基、 シクロへキシル基、 n—ォクチル基、 フエニゾレ基、 ナフチノレ基、 P—メ トキシフエ二ノレ基、 ベンジル基、 ρ—ニトロべンジル基、 トリメチノレシリ ル基、 トリェチルシリル基、 フエ二ルジメチルシリル基等が挙げられ、 好ましく はィソプロピル基が挙げられる。
グリニャール （G r i g n a r d ) 試薬は一般式 （V ) ；
R6— Mg— X
で表される。 ここで、 R 6は、 炭素数 1〜 1 2のアルキル基、 炭素数 6〜1 2の ァリール基又は炭素数 7〜 1 2のァラルキル基のいずれかを表し、 具体的にはメ チル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 t e r t 一ブチル基、 n—ォクチル基、 フエニル基、 ナフチル基、 p—メ トキシフエニル 基、 ベンジル基、 p —二トロベンジル基等が挙げられ、 好ましくはメチル基、 ェ チル基、 イソプロピル基、 n—ブチノレ基、 t e r t—ブチル基が挙げられ、 更に 好ましくは t e r t—ブチル基が挙げられる。 Xはハロゲン原子を表し、 好まし くは塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子であり、 更に好ましくは塩素原子である。 次に、 本発明における 5—ヒ ドロキシ一 3—ォキソペンタン酸誘導体の製造方 法について説明する。
従来、 酢酸エステル等のエノラートが関与する反応を、 — 2 0 °C以上といった 非超低温反応で行うと、 エノラートの自己縮合が主に進行し、 目的反応の変換率 を著しく低下させる結果となる。 しかし、 本発明者らにより開発された方法では、 酢酸エノラートの自己縮合を最小限に抑制でき、 目的反応を高収率で実行するこ とが可能となった。
すなわち本反応は、 酢酸エステルと 3—ヒ ドロキシプロピオン酸誘導体の混合 溶液に対し、 リチウムアミ ドの溶液を滴下して行う。 この酢酸エステルとしては、 特に限定されず、 例えば、 酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸イソプロピル、 酢酸 t e r tーブチル、 酢酸フヱニル、 酢酸べンジル等が挙げられ、 好ましくは酢酸 t e r t—ブチルである。 この酢酸エステルの使用量としては、 3—ヒ ドロキシプ ロピオン酸誘導体に対し、 好ましくは 1 〜 5倍モル量であり、 さらに好ましくは 1 . 5 〜 3倍モル量である。 また、 3—ヒ ドロキシプロピオン酸誘導体としては、 特に限定されず、 例えば、 3—ヒ ドロキシプロピオン酸メチル、 3—ヒ ドロキシ ブタン酸ェチノレ、 3—ヒ ドロキシペンタン酸ェチノレ、 4 _クロロ ー 3—ヒ ドロキ シブタン酸ェチル、 4—ブロモ一 3—ヒ ドロキシブタン酸ェチル、 4—シァノー 3—ヒ ドロキシブタン酸ェチル、 4—ペンジノレオキシ一 3—ヒ ドロキシブタン酸 ェチノレ、 4— トリチノレオキシー 3—ヒ ドロキシブタン酸ェチノレ、 4 - t e r t - ブチルジフエニルォキシ _ 3—ヒ ドロキシブタン酸ェチル、 3—シァノ一 3—ヒ ドロキシプロピオン酸ェチル、 4， 4—ジメ トキシ一 3—ヒ ドロキシブタン酸メ チノレ、 5—フエ二ルー 3—ヒ ドロキシへキサン酸ェチル、 5—カーボべンジノレオ キシァミノー 3—ヒ ドロキシへキサン酸ェチル、 3—フエ二ノレ一 3—ヒ ドロキシ プロピオン酸フエニル、 3—ナフチル _ 3—ヒ ドロキシプロピオン酸メチル、 4 —フエニノレー 3—ヒ ドロキシブタン酸べンジノレ、 4一 p—エ トロフエエノレ _ 3 _ ヒ ドロキシブタン酸ェチル、 3—ヒ ドロキシブチロラタ トン等が挙げられる。 また、 本発明では光学活性な 3—ヒ ドロキシプロピオン酸誘導体を出発原料に 用いても、 光学純度を低下させることなく 目的化合物を製造することが出来る。 従って、 より好ましくは、 例えば、 光学活性な 3—ヒ ドロキシブタン酸ェチル、 4—クロロー 3—ヒ ドロキシブタン酸ェチル、 4一シァノ一 3—ヒ ドロキシブタ ン酸ェチル、 4—ベンジルォキシ一 3—ヒ ドロキシブタン酸ェチル、 3—ヒ ドロ キシブチロラタ トン等である。
これらの光学活性 3 _ヒ ドロキシプロピオン酸誘導体は公知の方法に従って容 易に調製することができる。 例えば、 （3 S ) — 4—クロ口一 3—ヒ ドロキシ酪 酸ェチルは国際公開公報、 WO 9 8 3 5 0 2 5号に記載の方法によって、 （3 S) 一 4一シァノ _ 3—ヒ ドキシ酪酸ェチルは公表公報、 特表平 7— 5 0 0 1 0 5号に記載の方法によって、 （S) — 3—ヒ ドロキシブチロラク トンは S y n t h e t i c C ommu n i c a t i o n 1 6巻， 1 8 3頁， 1 9 8 6年に記 載の方法によって、 それぞれ調製することができる。
また、 リチウムアミ ドとしては、 特に限定されず、 例えば、 リチウムジメチル アミ ド、 リチウムジェチルアミ ド、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 リチウムジ t e r t—ブチルアミ ド、 リチウムジシクロへキシルアミ ド、 リチウム 2， 2， 6， 6—テトラメチルピペリジド、 リチウムジフエ二ルアミ ド、 リチウムジベン ジルアミ ド、 リチウムへキサメチルジシラジド等が挙げられ、 好ましくはリチウ ムジイソプロピルアミ ドである。 これらは単独で用いてもよく、 2種以上併用し てもよい。 このリチウムアミ ドの使用量としては、 3—ヒ ドロキシプロピオン酸 誘導体に対し、 好ましくは 1〜 1 0倍モル量であり、 更に好ましくは 2〜 5倍モ ノレ量である。
また本反応は、 ハロゲン化マグネシウムを共存させることにより、 目的化合物 の収率を向上させることが出来る。 すなわち、 酢酸エステルと 3—ヒ ドロキシプ ロピオン酸誘導体とハロゲン化マグネシウムの混合溶液に対し、 リチウムアミ ド の溶液を滴下して反応を行うとより効果的である。 このハロゲン化マグネシウム としては、 特に限定されず、 例えば、 塩化マグネシウム、 臭化マグネシウム、 ョ ゥ化マグネシウム等であり、 好ましくは塩化マグネシウムである。 このハロゲン 化マグネシウムの使用量としては、 3—ヒ ドロキシプロピオン酸誘導体に対し、 好ましくは 0. 5〜 1 0倍モル量であり、 更に好ましくは 1〜 5倍モル量である。 また本反応は、 3—ヒ ドロキシプロピオン酸誘導体を予めグリニャール試薬で 処理し、 ハロマグネシウムアルコキシド化合物を調製した後、 反応を行うことに より、 目的化合物の収率をさらに向上させることが出来る。 この場合、 3—ヒ ド ロキシプロピオン酸誘導体にグリニャ一ル試薬を滴下してハロマグネシウムアル コキシド化合物を調製し、 これに酢酸エステルを混合した後、 リチウムアミ ドの 溶液を滴下して反応を行う。 また、 グリニャール試薬での処理は酢酸エステルの 存在下に行ってもよく、 すなわち、 酢酸エステルと 3—ヒ ドロキシプロピオン酸 誘導体の混合溶液にグリニャール試薬を滴下し、 次いでリチウムアミ ドの溶液を 滴下して反応を行うことも可能である。 ついでこのグリニャール試薬としては、 特に限定されず、 例えば、 メチルマグネシウムブロミ ド、 ェチルマグネシウムョ —ジド、 イソプロピルマグネシウムクロリ ド、 n—ブチルマグネシウムクロリ ド、 t e r t—ブチルマグネシウムク口リ ド等が挙げられ、 好ましくは t e r t—ブ チルマグネシウムクロリ ドである。 このグリニャール試薬の使用量としては、 3 —ヒ ドロキシプロピオン酸誘導体に対し、 好ましくは 0 . 5 〜 5倍モル量であり、 更に好ましくは 1 〜 2倍モル量である。
本反応に使用できる溶媒としては、 例えば、 非プロ トン性の有機溶媒が挙げら れる。 上記有機溶媒として、 例えばベンゼン、 トルエン、 n—へキサン、 シクロ へキサン等の炭化水素系溶媒；ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 1 ， 4 —ジォキサン、 メチル t _ブチルエーテル、 ジメ トキシメタン、 エチレングリコ ールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩 化炭素、 1 ， 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒；ジメチルプロピレンウレ ァ、 N _メチルピロリ ドン、 へキサメチルリン酸トリアミ ド等の非プロ トン性極 性溶媒等が挙げられる。 上記溶媒は、 単独で用いてもよく、 2種以上を併用して もよい。 上記溶媒においては、 ベンゼン、 トノレェン、 n —へキサン、 シクロへキ サン等の炭化水素系溶媒； ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 1 ， 4—ジ ォキサン、 メチル t一ブチルエーテル、 ジメ トキシメタン、 エチレングリコール ジメチルエーテル等のエーテル系溶媒等が好ましい。
本反応の反応温度は、 好ましくは— 2 0 °Cから 8 0 °Cであり、 更に好ましくは 一 1 0 °Cから 4 0 °Cである。
本反応の後処理としては、 反応液から生成物を取得するための一般的な後処理 を行えばよい。 例えば、 反応終了後の反応液と、 一般的な無機または有機酸、 例 えば塩酸、 硫酸、 硝酸、 酢酸、 クェン酸等の水溶液を混合し、 一般的な抽出溶媒、 例えば酢酸ェチル、 ジェチルエーテル、 塩化メチレン、 トルエン、 へキサン等を 用いて抽出操作を行う。 得られた抽出液から、 減圧加熱等の操作により反応溶媒 及び抽出溶媒を留去すると、 目的物が得られる。 このようにして得られる目的物 は、 晶析精製、 分別蒸留、 カラムクロマトグラフィー等、 一般的な手法により精 製を行い、 さらに純度を高めてもよい。 発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、 本発明はこれら実施例 のみに限定されるものではない。 実施例 1 6—ベンジルォキシ一 5—ヒ ドロキシ _ 3—ォキソへキサン酸 t e r tーブチノレ
アルゴン雰囲気下、 n—ブチルリチウムのへキサン溶液 （1. 5mo l ZL) 3 OmL (45 mm o 1 ) に、 撹拌下 5でで、 ジイソプロピルアミン 5. 0 1 g (49. 5mmo 1 ) とテトラヒ ドロフラン 5 m Lからなる溶液を滴下し、 1時 間攪拌、 リチウムジイソプロピルアミ ド液を調製した。
4—ベンジルォキシ _ 3—ヒ ドロキシ酪酸ェチル 2. 38 g ( 1 Omm o 1 ) と酢酸 t e r t—ブチル 2. 32 g (20 mm o 1 ) を 8. Om lのテトラヒ ド 口フランに溶解し、 アルゴン雰囲気下、 0〜5°Cで撹拌した。 この溶液に、 先に 調製したリチウムジィソプロピルァミ ド液を 30分かけて滴下し、 さらに 5〜 2 0°Cで 1 6時間撹拌した。
別の容器で、 31^塩酸35111し、 酢酸ェチル 3 Om 1を撹拌混合し、 上記の反 応液をここに注いだ。 静置の後、 有機層を分離し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥して、 減圧下に溶媒を留去した。
残査をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （Me r c k社製 K i e s e 1 g e 1 60、 へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1 ) にて精製し、 6—ベンジルォキシ一 5—ヒ ドロキシー 3—ォキソへキサン酸 t e r t—プチル 1 698mg (黄色油 状物） を収率 55%で得た。
'H-NMR (CDC 1 3， 40 OMH z / p p m) ； 1. 46 ( 9 H, s ) , 2. 75 ( 2 H, d) ， 2. 93 ( 1 H, b s) ， 3. 39 ( 2 H, s ) ， 3. 47 ( 2 H, m) , 4. 28 ( 1 H, m) 、 4. 55 (2 H, s ) ， 7. 29— 7. 36 ( 5 H, m)
1 3 C-NMR (CD C 13, 40 OMH z /p p m) ; 2 7. 9、 46. 1、 5 1. 1、 6 6. 6、 7 3. 1、 7 3. 3、 8 2. 1、 1 2 7. 7、 1 2 7. 8、 1 2 8. 4、 1 3 7. 8、 1 6 6. 1、 2 0 3. 0 実施例 2 6—ベンジルォキシー 5—ヒ ドロキシ一 3—ォキソへキサン酸 t e r tーブチノレ
アルゴン雰囲気下、 n—ブチルリチウムのへキサン溶液 （ 1. 5mo l ZL) 2 2. 9mL (3 5mmo 1 ) に、 撹拌下 5°Cで、 ジイソプロピルアミン 3. 9 0 g (3 8. 5mmo 1 ) とテトラヒ ドロフラン 3 m Lからなる溶液を滴下し、 1時間攪拌、 リチウムジイソプロピルアミ ド液を調製した。
4—ベンジルォキシー 3—ヒ ドロキシ酪酸ェチル 2. 3 8 g ( 1 Omm o 1 ) と酢酸 t e r t—ブチノレ 2. 3 2 g ( 2 0 mm o 1 ) を 3. 0 m 1のテトラヒ ド 口フランに溶解し、 アルゴン雰囲気下、 0〜5°Cで撹拌した。 この溶液に、 t e r t -ブチルマグネシゥムクロライ ドのトルェンノテトラヒ ドロフラン （重量比 1 : 2. 5) 混合溶液 （1. 7 5mo l Zk g) 5. 7 g ( 1 0 mm o 1 ) を 1 0分かけて滴下し、 さらに 5 °Cで 5 0分攪拌した。 ここに、 先に調製したリチウ ムジイソプロピルアミ ド液を 3 0分かけて滴下し、 さらに 5〜20°Cで 1 6時間 撹拌した。
別の容器で、 3 塩酸3 01111^、 酢酸ェチル 3 Om 1を撹拌混合し、 上記の反 応液をここに注いだ。 静置の後、 有機層を分離し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥して、 減圧下に溶媒を留去した。
残査をシリカゲルカラムク口マトグラフィー （Me r c k社製 K i e s e 1 g e 1 6 0、 へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 ) にて精製し、 6 _ベンジルォキシ一 5—ヒ ドロキシ一 3—ォキソへキサン酸 t e r t—ブチノレ 24 2 Omg (赤色油 状物） を収率 7 9%で得た。 実施例 3 ( 5 S) 一 6—クロ口一 5—ヒ ドロキシー 3—ォキソへキサン酸 t e r t—ブチル
アルゴン雰囲気下、 n—ブチルリチウムのへキサン溶液 （ 1. 6mo l ZL) 1 5mL (24mmo 1 ) に、 撹拌下 5°Cで、 ジィソプロピルァミン 2. 6 7 g (26. 4 mm o 1 ) とテトラヒ ドロフラン 5 m Lからなる溶液を滴下し、 1時 間攪拌、 リチウムジイソプロピルアミ ド液を調製した。
( 3 S) 一 4 _クロ口 一 3—ヒ ドロキシ酪酸ェチノレ 1. O g (6. Omm o 1 ) と酢酸 t e r t—プチノレ 2. 78 g (24 mm o 1 ) を 5. Om lのテトラヒ ド 口フランに溶解し、 アルゴン雰囲気下、 0〜5°Cで撹拌した。 この溶液に、 先に 調製したリチウムジィソプロピルアミ ド液を 20分かけて滴下し、 さらに 5〜2 0°Cで 1 6時間撹拌した。
別の容器で、 濃塩酸 6. 3 1 g、 水 20 g、 酢酸ェチル 20m lを撹拌混合し、 上記の反応液をここに注いだ。 静置の後、 有機層を分離し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して、 減圧下に溶媒を留去した。
残査をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィー （Me r c k社製 K i e s e 1 g e 1 60、 へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 ) にて精製し、 （5 S) —6—クロ口 — 5—ヒ ドロキシ一 3—ォキソへキサン酸 t e r t—ブチノレ 86 m g (無色油状 物） を収率 6%で得た。
XH-NMR (CDC 1 3， 40 OMH z / p p m) ； 1. 48 ( 9 H, s ) ，
2. 84 ( 1 H, d d) , 2. 9 1 ( 1 H, d d) ， 3. 05 ( 1 H, b s) ，
3. 4 1 ( 2 H, s ) ， 3. 55 - 3. 64 (2H， m) ， 4. 28— 4. 36 ( 1 H, m) 実施例 4 ( 5 S) — 6—クロ口一 5—ヒ ドロキシー 3—ォキソへキサン酸 t e r t—ブチノレ
アルゴン雰囲気下、 n—ブチルリチウムのへキサン溶液 （ 1. emo l /L) 56. 3mL (9 Ommo 1 ) に、 撹拌下 5°Cで、 ジィソプロピルアミン 10. 0 g (99mm o 1 ) とテトラヒ ドロフラン 20 m Lからなる溶液を滴下し、 1 時間攪拌、 リチウムジイソプロピルアミ ド液を調製した。
( 3 S) _ 4 _クロ口 _ 3—ヒ ドロキシ酪酸ェチル 3. 0 g (1 8. Ommo 1 ) と酢酸 t e r t—ブチル 5. 22 g (45 mm o 1 ) と塩化マグネシウム 6. 86 g (72mmo 1 ) を 10. Om lのテトラヒ ドロフランに懸濁し、 ァルゴ ン雰囲気下、 0〜5°Cで撹拌した。 この溶液に、 先に調製したリチウムジイソプ 口ピルァミ ド液を 1時間かけて滴下し、 さらに 2 5 °Cで 3時間撹拌した。
別の容器で、 濃塩酸 2 1. 7 g、 水 3 0 g、 酢酸ェチル 3 0m l を撹拌混合し, 上記の反応液をここに注いだ。 静置の後、 有機層を分離し、 水で 2回洗浄後、 減 圧下で溶媒を留去し、 （5 S) — 6 _クロロー 5—ヒ ドロキシ一 3—ォキソへキ サン酸 t e r t—ブチルを含む赤色の油状物を 5. 6 2 g得た。
この油状物を、 高速液体クロマトグラフィー （カラム ：ナカライテスタ社製コ スモシ一ノレ 5 CN-R (4. 6 mm x 2 5 Omm) 、 溶離液：水/ァセ トニトリ ル= 9 / 1、 流速： 1. 0m l /m i n、 検出： 2 1 0 n m、 カラム温度： 4 0 °C、 ) で分析した結果、 反応収率は 6 5%であった。 実施例 5 ( 5 S) — 6—クロロー 5—ヒ ドロキシー 3—ォキソへキサン酸 t e r t—ブチノレ
アルゴン雰囲気下 n _ブチルリチウムのへキサン溶液 （ 1. 6mo l /L) 1 5 OmL (24 Omm o 1 ) に、 撹拌下 5 °Cで、 ジイソプロピルアミン 2 6. 7 1 g (2 64mmo 1 ) とテトラヒ ドロフラン 1 8. 8 gからなる溶液を滴下し、 リチウムジイソプロピルアミ ド液を調製した。
( 3 S) —4—クロ口 _ 3—ヒ ドロキシ酪酸ェチノレ 1 2. 5 g (7 5 mm o 1 ) と酢酸 t e r t—ブチル 1 7. 4 g ( 1 5 Omm o 1 ) を 2 Om lのテトラヒ ドロフランに溶解し、 アルゴン雰囲気下、 0〜5°Cで撹拌した。 この溶液に、 t e r t一ブチルマグネシウムクロライ ドのトルエン テトラヒ ドロフラン （重量 比 1 ： 2. 5) 混合溶液 （1. 8mo l /k g) 4 2. 9 g ( 7 5 mm o 1 ) を 30分かけて滴下し、 さらに 5 °Cで 3 0分攪拌した。 ここに、 先に調製したリチ ゥムジイソプロピルアミ ド液を 3時間かけて滴下し、 さらに 5°Cで 1 6時間撹拌 した。
別の容器で、 濃塩酸 6 0. 3 8 g、 水 3 1. 3 g、 酢酸ェチル 5 0m lを撹拌 混合し、 上記の反応液をここに注いだ。 静置の後、 有機層を分離し、 水で 2回洗 浄後、 滅圧下に溶媒を留去し、 （5 S) — 6—クロ口一 5—ヒ ドロキシ _ 3—ォ キソへキサン酸 t e r t—ブチルを含む赤色の油状物を 2 2. 0 g得た。
このものの反応収率を実施例 3に記載の方法により分析したところ、 7 8 %で あった。 実施例 6 ( 5 S) - 6—シァノー 5—ヒ ドロキシ一 3—ォキソへキサン酸 t e r t—プチ/レ
アルゴン雰囲気下、 n—ブチルリチウムのへキサン溶液 （ 1. 5mo lノ L) 3 OmL (45mmo 1 ) に、 撹拌下 5°Cで、 ジィソプロピルアミン 5. 0 1 g (49. 5mmo 1 ) とテトラヒ ドロフラン 5 m Lからなる溶液を滴下し、 1時 間攪拌、 リチウムジイソプロピルアミ ド液を調製した。
( 3 S) — 4—シァノ一 3—ヒ ドロキシ酪酸ェチノレ 1. 57 g (10 mm o 1 ) と酢酸 t e r t—ブチル 2. 3 2 g (2 Omm o 1 ) を 8. Om lのテトラヒ ドロフランに溶解し、 アルゴン雰囲気下、 0〜5°Cで撹拌した。 この溶液に、 先 に調製したリチウムジイソプロピルアミ ド液を 30分かけて滴下し、 さらに 5〜 20°Cで 1 6時間撹拌した。
別の容器で、
Figure imgf000020_0001
、 酢酸ェチル 3 Om 1を撹拌混合し、 上記の反 応液をここに注いだ。 静置の後、 有機層を分離し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥して、 減圧下に溶媒を留去した。
残査をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィー （Me r c k社製 K i e s e 1 g e 1 60、 へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) にて精製し、 （5 S) _ 6—シァノ — 5—ヒ ドロキシ一 3—ォキソへキサン酸 t e r t—ブチル 586 m g (赤色油 状物） を収率 26%で得た。
XH-NMR (CD C 1 3 , 400MH z / p p m) ； 1. 48 ( 9 H, s ) , 2. 6 1 (2H， m) ， 2. 90 ( 2 H, m) ， 3. 42 (3H， s) , 4. 4 1 ( 1 H, m)
13C-NMR (CDC 1 a, 40 OMH z /p p m) ; 25. 0、 28. 0、 4 8. 0、 50. 9、 63. 6、 82. 8、 1 1 7. 0、 1 66. 0、 202. 8 実施例 7 ( 5 S) — 6—シァノ一 5—ヒ ドロキシ一 3—ォキソへキサン酸 t e r t一ブチル
アルゴン雰囲気下 n—ブチルリチウムのへキサン溶液 （ 1. 5mo l /L) 3 OmL (4 5mmo 1 ) に、 撹拌下 5°Cで、 ジイソプロピルアミン 5. 0 1 g ( 4 9. 5mmo 1 ) とテトラヒ ドロフラン 5 m Lからなる溶液を滴下し、 1時間 攪拌、 リチウムジイソプロピルアミ ド液を調製した。
( 3 S) — 4—シァノ一 3—ヒ ドロキシ醉酸ェチル 1. 5 7 g ( 1 Ommo 1 ) と酢酸 t e r t—ブチノレ 2. 3 2 g ( 2 Omm o 1 ) と塩化マグネシウム 2. 8 6 g (3 Ommo 1 ) を 8. Om l のテトラヒ ドロフランに懸濁し、 アルゴン 雰囲気下、 0〜5°Cで撹拌した。 この溶液に、 先に調製したリチウムジイソプロ ピルアミ ド液を 30分かけて滴下し、 さらに 5〜20°Cで 1 6時間撹拌した。 別の容器で、
Figure imgf000021_0001
、 酢酸ェチル 3 Om 1を撹拌混合し、 上記の反 応液をここに注いだ。 静置の後、 有機層を分離し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥して、 減圧下に溶媒を留去した。
残査をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィー （Me r c k社製 K i e s e 1 g e 1 6 0、 へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1 ) にて精製し、 （5 S) — 6—シァノ — 5—ヒ ドロキシ一 3—ォキソへキサン酸 t e r t—ブチノレ 1 04 1 m g (赤色 油状物） を収率 46%で得た。 実施例 8 ( 5 S) - 6—シァノ一 5—ヒ ドロキシ _ 3—ォキソへキサン酸 t e r t一ブチル
アルゴン雰囲気下、 n—ブチルリチウムのへキサン溶液 （ 1. Smo l ZL) 2 2. 9mL (3 5 mm o 1 ) に、 撹拌下 5 °Cで、 ジイソプロピルアミン 3. 9 0 g (3 8. 5mmo 1 ) とテトラヒ ドロフラン 3 m Lからなる溶液を滴下し、 1時間攪拌、 リチウムジイソプロピルアミ ド液を調製した。
( 3 S) — 4—シァノ一 3—ヒ ドロキシ酪酸ェチル 1. 5 7 g ( 1 Ommo 1 ) と酢酸 t e r t—ブチル 2. 3 2 g (2 Omm o 1 ) を 3. Om lのテトラヒ ドロフランに溶解し、 アルゴン雰囲気下、 0〜5。Cで撹拌した。 この溶液に、 t e r t一ブチルマグネシウムクロライ ドのトルエン Zテトラヒ ドロフラン （重量 比 1 ： 2. 5) 混合溶液 （1. T Smo l Zk g) 5. 7 g ( 1 Ommo 1 ) を 1 0分かけて滴下し、 さらに 5°Cで 5 0分攪拌した。 ここに、 先に調製したリチ ゥムジィソプロピルァミ ド液を 3 0分かけて滴下し、 さらに 5〜 20°Cで 1 6時 間撹拌した。
別の容器で、 3N塩酸30mL、 酢酸ェチル 30 m 1を撹拌混合し、 上記の反 応液をここに注いだ。 静置の後、 有機層を分離し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥して、 減圧下に溶媒を留去した。
残査をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （Me r c k社製 K i e s e 1 g e 1 60、 へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) にて精製し、 （5 S) —6—シァノ — 5—ヒ ドロキシー 3—ォキソへキサン酸 t e r t—ブチノレ 1 302mg (赤色 油状物） を収率 57%で得た。 実施例 9 (5 S) _ 5、 6—ジヒ ドロキシ _ 3—ォキソへキサン酸 t e r t— ブチル
アルゴン雰囲気下、 n_ブチルリチウムのへキサン溶液 （1. Smo l ZL) 3 OmL (45 mm o 1 ) に、 撹拌下 5 °Cで、 ジィソプロピルアミン 5. 01 g (49. 5mmo 1 ) とテトラヒ ドロフラン 5 m Lからなる溶液を滴下し、 1時 間攪拌、 リチウムジイソプロピルアミ ド液を調製した。
(3 S) —3—ヒ ドロキシプチロラク トン 1. 02 g ( 1 Ommo 1 ) と酢酸 t e r t—ブチル 2. 32 g (2 Ommo 1 ) を 8. Om lのテトラヒ ドロフラ ンに溶解し、 アルゴン雰囲気下、 0〜5°Cで撹拌した。 この溶液に、 先に調製し たリチウムジィソプロピルアミ ド液を 30分かけて滴下し、 さらに 5~20°Cで 16時間撹拌した。
別の容器で、 31^塩酸351!11^、 酢酸ェチル 3 Om 1を撹拌混合し、 上記の反 応液をここに注いだ。 静置の後、 有機層を分離し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥して、 減圧下に溶媒を留去した。
残査をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （Me r c k社製 K i e s e 1 g e 1 60、 へキサン：齚酸ェチル = 2 : 1) にて精製し、 （ 5 S) — 5， 6—ジ ヒ ドロキシ _ 3—ォキソへキサン酸 t e r t一ブチル 1 24mg (黄色油状物） を収率 6%で得た。
— NMR (CDC 1 3 , 40 OMH z / p p m) ； 1. 48 ( 9 H, s ) ， 2. 668— 2. 8 3 ( 2 H, m) ， 3. 0— 3. 8 (2 H, b s ) ， 3. 42 ( 2 H, s ) ， 4. 02— 4. 1 7 ( 2 H, m) 、 4. 40 ( 1 H, m)
13C-NMR (CDC 1 3, 40 OMH z /p p m) ; 2 7. 8、 45. 7、 5 1. 0、 6 5. 6、 68. 0、 82. 3、 1 66. 4、 203. 4 実施例 1 0 ( 5 S) — 5， 6—ジヒ ドロキシ一 3—ォキソへキサン酸 t e r t 一ブチル
アルゴン雰囲気下、 n—ブチルリチウムのへキサン溶液 （ 1. 5mo l /L) 22. 9mL (35mmo 1 ) に、 撹拌下 5°Cで、 ジイソプロピルアミン 3. 9 0 g (38. 5mmo 1 ) とテトラヒ ドロフラン 3 m Lからなる溶液を滴下し、 1時間攪拌、 リチウムジイソプロピルアミ ド液を調製した。
( 3 S) — 3—ヒ ドロキシブチロラク トン 1. 02 g (l Ommo l ) と酢酸 t e r t—ブチノレ 2. 32 g (20 mm o 1 ) を 3. Om lのテトラヒ ドロフラ ンに溶解し、 アルゴン雰囲気下、 0〜5°Cで撹拌した。 この溶液に、 t e r t— ブチルマグネシウムクロライ ドのトルエンノテトラヒ ドロフラン （重量比 1 ： 2. 5 ) 混合溶液 （1. 75mo l /k g) 5. 7 g (10 mm o 1 ) を 10分かけ て滴下し、 さらに 5°Cで 50分攪拌した。 ここに、 先に調製したリチウムジイソ プロピルアミ ド液を 30分かけて滴下し、 さらに 5〜20°Cで 1 6時間撹拌した。 別の容器で、 31^塩酸30111し、 酢酸ェチル 3 Om 1を撹拌混合し、 上記の反 応液をここに注いだ。 静置の後、 有機層を分離し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥して、 減圧下に溶媒を留去した。
残査をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィ一 （Me r c k社製 K i e s e 1 g e 1 60、 へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1 ) にて精製し、 （5 S) — 5， 6—ジ ヒ ドロキシ— 3—ォキソへキサン酸 t e r t—ブチル 98 Omg (赤色油状物） を収率 48 %で得た。 産業上の利用可能性
本発明は、 上述の構成よりなるもので、 医薬中間体、 特にHMG— C oA還元 酵素阻害剤中間体として有用な 5—ヒ ドロキシ一 3—ォキソペンタン酸誘導体を、 非超低温下、 安価で入手容易な原料から製造することができる。

Claims

1. 下記式 （ I )
Figure imgf000024_0001
(式中、 R1は、 炭素数 1〜 1 2のアルキル基、 炭素数 6〜 1 2のァリール基又
卩一
は炭素数 7〜 1 2のァラルキル基のいずれかを表す。 ） で表される酢酸エステル と下記式 （ I I ) ;
2
り 2
範
囲
Figure imgf000024_0002
(11)
(式中、 R2は、 水素、 置換基を有しても良い炭素数 1〜1 2のアルキル基、 置 換基を有しても良い炭素数 2〜1 2のアルケニル基、 置換基を有しても良い炭素 数 6〜 1 2のァリール基、 置換基を有しても良い炭素数 7〜 1 2のァラルキル基、 シァノ基、 カルボキシル基又はアルコキシカルボニル基のいずれかを表す。 R3 は、 炭素数 1〜 1 2のアルキル基、 炭素数 6〜 1 2のァリール基又は炭素数 7〜 1 2のァラルキル基のいずれかを表す。 R2と R3が互いに結合して環を形成し ていてもよい。 ） で表される 3—ヒ ドロキシプロピオン酸誘導体との混合物に対 し、 下記式 （ I I I ) ；
Figure imgf000024_0003
一
/ N ϋ
5
R
(式中、 R4、 R5は、 同一又は異なって、 炭素数 1〜 1 2のアルキル基、 炭素 数 6〜1 2のァリール基、 炭素数 7〜1 2のァラルキル基又はシリル基のいずれ かを表す。 ） で表されるリチウムアミ ドをー 20°C以上の温度で作用させること を特徴とする
下記式 （ I V) 1
Figure imgf000025_0001
(式中、 R1は、 炭素数 1〜 1 2のアルキル基、 炭素数 6〜 1 2のァリール基又 は炭素数 7〜 1 2のァラルキル基のいずれかを表す。 R2は、 水素、 置換基を有 しても良い炭素数 1〜 1 2のアルキル基、 置換基を有しても良い炭素数 2〜 1 2 のアルケニル基、 置換基を有しても良い炭素数 6〜 1 2のァリール基、 置換基を 有しても良い炭素数 7〜 1 2のァラルキル基、 シァノ基、 カルボキシル基又はァ ルコキシカルボニル基のいずれかを表す。 ） で表される 5—ヒ ドロキシ一 3—ォ キソペンタン酸誘導体の製造法。
2. リチウムアミ ドにおいて、 R4と R5がイソプロピル基である請求項 1記 載の製造法。
3. 酢酸エステルにおいて、 R 1が t e r t—ブチル基である請求項 1又は 2 に記載の製造法。
4. リチウムアミ ドを作用させる際に、 ハロゲン化マグネシウムを添加する請 求項 1、 2又は 3に記載の製造法。 5. ハロゲン化マグネシウムとして、 塩化マグネシウムを使用する請求項 4に 記載の製造法。
6 下記式 （ I
Figure imgf000026_0001
(式中、 R1は、 炭素数 1〜 1 2のアルキル基、 炭素数 6〜 1 2のァリール基又 は炭素数 7〜 1 2のァラルキル基のいずれかを表す。 ） で表される酢酸エステル と下記式 （ I I ) ；
Figure imgf000026_0002
(Π)
(式中、 R2は、 水素、 置換基を有しても良い炭素数 1〜 1 2のアルキル基、 置 換基を有しても良い炭素数 2〜1 2のアルケニル基、 置換基を有しても良い炭素 数 6〜 1 2のァリール基、 置換基を有しても良い炭素数 7〜 1 2のァラルキル基、 シァノ基、 カルボキシル基又はアルコキシカルボニル基のいずれかを表す。 R3 は、 炭素数 1〜1 2のアルキル基、 炭素数 6〜1 2のァリール基又は炭素数 7〜
1 2のァラルキル基のいずれかを表す。 R2と R3が互いに結合して環を形成し ていてもよい。 ） で表される 3—ヒ ドロキシプロピオン酸誘導体との混合物を、 下記式 （V) ；
R6— Μα— X
(式中、 R6は、 炭素数 1〜 1 2のアルキル基、 炭素数 6〜 1 2のァリール基又 は炭素数 7〜 1 2のァラルキル基のいずれかを表す。 Xは、 ハロゲン原子を表す。 ) で表されるグリニャール試薬で予め処理し、 下記化合物 （V I ) ； ノ MgX
CO R3 (式中、 R2は、 水素、 置換基を有しても良い炭素数 1〜 1 2のアルキル基、 置 換基を有しても良い炭素数 2~1 2のアルケニル基、 置換基を有しても良い炭素 数 6〜 1 2のァリール基、 置換基を有しても良い炭素数 7〜 1 2のァラルキル基、 シァノ基、 カルボキシル基又はアルコキシカルボニル基のいずれかを表す。 R3 は、 炭素数 1〜 1 2のアルキル基、 炭素数 6〜 1 2のァリール基又は炭素数 7〜 1 2のァラルキル基のいずれかを表す。 R2と R3が互いに結合して環を形成し ていてもよい。 Xは、 ハロゲン原子を表す。 ） と上記式 （ I ) で表される酢酸ェ ステルとの混合物を調製し、 引き続き、 下記式 （ I I I) ；
Figure imgf000027_0001
(式中、 R4、 R5は、 同一又は異なって、 炭素数 1〜 1 2のアルキル基、 炭素 数 6〜1 2のァリール基、 炭素数 7〜 1 2のァラルキル基又はシリル基のいずれ かを表す。 ) で表されるリチウムアミ ドをー 20°C以上の温度で作用させること を特徴とする
下記式 （ I V) ；
Figure imgf000027_0002
(式中、 R1は、 炭素数 1〜 1 2のアルキル基、 炭素数 6〜 1 2のァリール基又 は炭素数 7〜 1 2のァラルキル基のいずれかを表す。 R2は、 水素、 置換基を有 しても良い炭素数 1〜 1 2のアルキル基、 置換基を有しても良い炭素数 2〜丄 2 のアルケニル基、 置換基を有しても良い炭素数 6〜 1 2のァリール基、 置換基を 有しても良い炭素数 7~ 1 2のァラルキル基、 シァノ基、 カルボキシル基又はァ ルコキシカルボニル基のいずれかを表す。 ） で表される 5—ヒ ドロキシー 3—ォ キソペンタン酸誘導体の製造法。
7. リチウムアミ ドにおいて、 R4と R5がイソプロピル基である請求項 6記 載の製造法。
8. 酢酸エステルにおいて、 R 1が t e r t—ブチル基である請求項 6又は 7 に記載の製造法。
9. グリニャール試薬において、 R6が t e r t—ブチル基、 Xが塩素原子で ある請求項 6、 7又は 8に記載の製造法。
0. 下記式 （ I )
Figure imgf000028_0001
(式中、 R1は、 炭素数 1〜1 2のアルキル基、 炭素数 6〜 1 2のァリール基又 は炭素数 7〜 1 2のァラルキル基のいずれかを表す。 ） で表される酢酸エステル と下記化合物 （V I ) ；
02R3
(式中、 R2は、 水素、 置換基を有しても良い炭素数 1〜1 2のアルキル基、 置 換基を有しても良い炭素数 2〜 1 2のアルケニル基、 置換基を有しても良い炭素 数 6〜1 2のァリール基、 置換基を有しても良い炭素数 7〜 1 2のァラルキル基、 シァノ基、 力ルポキシル基又はアルコキシカルボニル基のいずれかを表す。 R3 は、 炭素数 1〜 1 2のアルキル基、 炭素数 6〜 1 2のァリール基又は炭素数 7〜 1 2のァラルキル基のいずれかを表す。 R2と R3が互いに結合して環を形成し ていてもよい。 Xは、 ハロゲン原子を表す。 ） との混合物に対し、 下記式 （ I I
Figure imgf000029_0001
(式中、 R4、 R5は、 同一又は異なって、 炭素数 1〜 1 2のアルキル基、 炭素 数 6〜1 2のァリール基、 炭素数 7〜1 2のァラルキル基又はシリル基のいずれ かを表す。 ） で表されるリチウムアミ ドを一 20°C以上の温度で作用させること を特徴とする
下記式 （ I V) ；
Figure imgf000029_0002
(IV)
(式中、 R1は、 炭素数 1〜 1 2のアルキル基、 炭素数 6〜 1 2のァリール基又 は炭素数 7〜 1 2のァラルキル基のいずれかを表す。 R2は、 水素、 置換基を有 しても良い炭素数 1〜1 2のアルキル基、 置換基を有しても良い炭素数 2〜 1 2 のアルケニル基、 置換基を有しても良い炭素数 6〜 1 2のァリール基、 置換基を 有しても良い炭素数 7〜 1 2のァラルキル基、 シァノ基、 カルボキシル基又はァ ルコキシカルボニル基のいずれかを表す。 ） で表される 5—ヒ ドロキシ一 3—ォ キソペンタン酸誘導体の製造法。
1 1. リチウムアミ ドにおいて、 R4と R 5がイソプロピル基である請求項 1 0記載の製造法。
1 2. 酢酸エステルにおいて、 R 1が t e r t—ブチル基である請求項 1 0又 は 1 1に記載の製造法。
1 3. 化合物 （V I ) において、 Xが塩素原子である請求項 10、 1 1又は 1 2記載の製造法。
14. R 3がメチル基又はェチル基である請求項 1から 1 3に記載の製造法。
1 5. R2がクロロメチル基、 シァノメチル基又はべンジルォキシメチル基で ある請求項 1から 1 4に記載の製造法。
1 6. R2と R3が互いに結合してメチレン基である請求項 1から 1 3に記載 の製造法。
1 7. 化合物 （ I I ) 又は （V I ) が光学活性である請求項 1から 1 6に記載 の製造法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109912417A (zh) * 2018-12-29 2019-06-21 京博农化科技有限公司 一种2-（2-甲基苯氧甲基）-苯甲酰甲酸甲酯的合成方法

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0011120D0 (en) * 2000-05-09 2000-06-28 Avecia Ltd Process
NL1015744C2 (nl) * 2000-07-19 2002-01-22 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten.
KR100402047B1 (ko) * 2001-05-25 2003-10-17 삼성정밀화학 주식회사 광학적으로 순수한 δ-히드록시-β-케토에스테르 유도체의제조방법
EP1375493A1 (en) * 2002-06-17 2004-01-02 Dsm N.V. Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester
US20040067492A1 (en) * 2002-10-04 2004-04-08 Allan Peng Reverse transcription on microarrays
AU2003279583A1 (en) * 2003-01-16 2004-08-10 Lg Life Sciences Ltd. Novel process for preparing a 5-hydroxy-3-oxo-hexanoic acid derivative
AU2003272080A1 (en) * 2003-09-18 2005-04-06 Biocon Limited Novel process for the preparation of tert-butyl 6-cyano-5-hydroxy-3-oxohexanoate
GB2474687A (en) * 2009-10-23 2011-04-27 Phoenix Chemicals Ltd A continuous process for the production of (R)-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoic acid tert-butyl ester (and derivatives)
WO2015058116A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Cargill, Incorporated Methods for producing alkyl hydroxyalkanoates
WO2016061356A1 (en) 2014-10-17 2016-04-21 Cargill, Incorporated Methods for producing an ester of an alpha, beta-unsaturated carboxylic acid
BR112020008498A2 (pt) 2017-11-01 2020-10-20 Melinta Therapeutics, Inc. síntese de derivados de éster boronato e usos dos mesmos

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04173767A (ja) * 1990-11-02 1992-06-22 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd ５，６―ジヒドロキシ―３―オキソヘキサン酸エステル誘導体の製造法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3741509A1 (de) * 1987-12-08 1989-06-22 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte
JPH04173757A (ja) * 1990-11-06 1992-06-22 Daicel Chem Ind Ltd α―アルキルアクロレインの製造方法
US5155251A (en) * 1991-10-11 1992-10-13 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate
US5278313A (en) * 1992-03-27 1994-01-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of 1,3-dioxane derivatives useful in the preparation of HMG-COA reductase inhibitors
DK1619191T3 (da) 1998-08-05 2011-01-31 Kaneka Corp Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive 2-[6-hydroxymethyl)-1,3-dioxan-4-yl]-eddikesyre-derivater

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04173767A (ja) * 1990-11-02 1992-06-22 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd ５，６―ジヒドロキシ―３―オキソヘキサン酸エステル誘導体の製造法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NAKATA TADASHI ET AL.: "Synthetic study of marine macrolide swinholide a stereocontrolled synthesis of the C11-C32 segment", CHEM. PHARM. BULL., vol. 42, no. 11, 1994, pages 2403 - 2405, XP002931593 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109912417A (zh) * 2018-12-29 2019-06-21 京博农化科技有限公司 一种2-（2-甲基苯氧甲基）-苯甲酰甲酸甲酯的合成方法

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