JPH04173767A - ５，６―ジヒドロキシ―３―オキソヘキサン酸エステル誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、５．６−シヒドロキシー３−オキソヘキサン
酸エステル誘導体、とりわけ光学活性な（Ｓ）−５，６
−シヒドロキシー３−オキソヘキサン酸ｔ−ブチルの製
造法および新規５．６−シヒドロキシー３−オキソヘキ
サン酸ｔ−ブチルに関する。

このような５．６−シヒドロキシー３−オキソヘキサン
酸エステル誘導体は、高脂血症治療薬としての作用が注
目されているＨＭＧ−ＣｏＡ（Ｈｙ−ｄｒｏｘｙ　ｍｅ
ｔｈｙｌ　ｇｌｕｔａｒｙｌ　−ＣｏＡ）還元酵素阻害
剤の中間体として有用な化合物である。

（従来の技術） ５．６−シヒドロキシー３−オキソヘキサン酸エステル
誘導体の従来の製造法としては、下記反応式で示される
ように、３．４−ノヒドロキノ酪酸の４位ヒドロキンル
基をｔ−プチルノフェニルノリル基またはトリフェニル
メチル基で保護した化合物にマロン酸ハーフエステルの
Ｍｇ塩とカルポニルノイミダゾール（ＣＤＩ）を作用さ
せるか、もしくはそのエステル誘導体に酢酸エステルの
リチウムエノラートを作用させる方法が知られている（
特開昭６３−２２０５６号公報、特開平ｌ−１９９９４
５号公報参照）。

ＰｒｏＩ″−ゝゝｒ　Ｃ０ｔＨ十　　　Ｍｇ（ＯｔＣＣ
ＨｔＣＯＪ”ｈＨ ＰｒＯＴＣＯＪｅ　”　　ＬｉＣＨｔＣＯｔｔＢｕＨ Ｏ）１　０ （式中、Ｐｒはｔ−ブチルジメチルシリル基またはトリ
フェニルメチル基、Ｒ１はエチル基またはｔ−ブチル基
を表す。） （発明が解決しようとする問題点） 上記方法はいずれも、出発化合物である４位のヒドロキ
シル基が保護された３、４−ジヒドロキン酪酸誘導体の
合成が比較的煩雑であること、生成物の６位ヒドロキル
基が保護された化合物しか得られないこと、ＣＤＩ等の
比較的高価な試剤を用いなければならない等の改善すべ
き点を有しており、５．６−ジヒドロキシ−３−オキソ
ヘキサン酸エステル誘導体の工業的製法としては必ずし
も実用的であるとは言い難い。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明者らは、かかる実状に鑑み経済的で実用性に優れ
た５、６−シヒドロキシー３−オキソヘキサン酸エステ
ル誘導体の製造法について鋭意検討した結果、３−ヒド
ロキシ−γ−ブチロラクトン誘導体に酢酸エステルのリ
チウムエノラートもしくは、亜鉛とα−ブロモ酢酸エス
テルから調製される亜鉛エノラートを作用させること［
リフオーマツキ（Ｒｅｆｏｒｍａｔｓｋｙ）反応］によ
り、経済的に５．６−シヒドロキノー３−オキソヘキサ
ン酸エステル誘導体が製造できることを見いだし、本発
明を完成した。

即ち、本発明は、式（Ｉ）・ （式中、Ｒ１は水素またはシリル型保護基を表す。） で示される３−ヒドロキシ＝７−ブチロラクトン誘導体
を、式（ＩＩ）・ Ｌ　ｉＣＨｔ　ＣＯｔ　Ｒ’　　　　　　　　（ＩＩ　
）（式中、Ｒ″は炭素数１−１０のアルキル基、アラル
キル基またはアリール基を表す。）で示される酢酸エス
テルのリチウムエノラートと反応させることを特徴とす
る、式（■）：（式中、Ｒ１およびＲ３は前記に同じ。

）で示される５、６−シヒドロキシー３−オキソヘキサ
ン酸エステル誘導体の新規製造法を提供する。

また、本発明は、式（Ｉ）で示される３−ヒドロキシ−
γ−ブチロラクトン誘導体を亜鉛の存在下、式（ＩＶ） ＢｒＣＨｚＣＯｔＲ″　　　　　　　（ＩＶ）（式中、
Ｒ″は前記に同じ。） で示されるα−ブロモ酢酸エステルと反応させることを
特徴とする、式（Ｉ［Ｉ）で示される５、６−シヒドロ
キシー３−オキソヘキサン酸エステル誘導体の製造法を
提供する。

更に本発明は、上記式（Ｉ［［）で示される５、６−シ
ヒドロキシー３−オキソヘキサン酸エルテル誘導体の１
級ヒドロキシル基を保護することを特徴とする、式（■
）： （式中、Ｒ′およびＲ８は前記に同じ。Ｒ３はヒドロキ
シル基の保護基を表す。） で示される５、６−シヒドロキシー３−オキソヘキサン
酸エステル誘導体の製造法をも提供する。

本発明によると、光学活性な（Ｓ）−３〜ヒドロキシ＝
γ−ブチロラクトンを出発原料に用いることにより、Ｈ
ＭＧ−ＣｏＡ還元阻害剤中間体として特に有用な立体を
有する（Ｓ）二５．６−ノヒドロキシー３−オキソヘキ
サン酸エステル誘導体を容易に製造できる。

本発明の出発化合物である３−ヒドロキシ−７−ブチロ
ラクトン誘導体は、例えば、リンゴ酸から３ステツプで
３−ヒドロキシ〜γ−ブチロラクトンを製造し［シンセ
ティック・コミユニケイジョン（ＳＹＮＴＨＥＴＩＣＣ
ＯＭＭＵＮＩＣＡ−ＴＩＯＮ）、１且、１８３（Ｉ９８
６）参照］、必要に応じて３位ヒドロキシル基をシリル
基等によって保護することによりて製造できる。保護基
としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、
ｔ−ブチルジメチルシリル基等のシリル型保護基が好ま
しい。上記反応は、以下の反応式で示される： 本発明において、酢酸エステルのリチウムエノラートを
用いる場合、酢酸エステルとしては酢酸ｔ−ブチル、酢
酸イソプロピル、酢酸エチル、酢酸メチル等が使用でき
るか、反応の選択性及び収率面から、酢酸ｔ−ブチルが
好ましい。

リチウムエノラートの調製には、通常用いられるリチウ
ムジイソプロピルアミドが好適に使用でき、例えば、ジ
イソプロピルアミンとれ一ブチルリチウムの反応によっ
て、リチウムジイソプロピルアミドを調製しておき、酢
酸エステルを添加して酢酸エステルのリチウムエノラー
トとした後、４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エステル
を添加して反応させることによって６−ノアノー５−ヒ
ドロキシ−３−オキソヘキサン酸エステルを合成するこ
とができる。リチウムジイソプロピルアミド及び酢酸エ
ステルは、３−ヒドロキン−γ−ブチロラクトン誘導体
に対して、好ましくは１〜６当量、更に好ましくは１５
〜５当量の割合で用いられる。

反応温度は低温か好ましく、一般に一＋００°Ｃ〜２０
℃、好ましくは、−８０°Ｃ〜０℃である。

溶媒としては、好ましくはテトラヒドロフラノ（ＴＨＦ
）、ヘキサン等の非プロトン性溶媒が使用でき、なかで
もＴＨＦが好適に使用てきる。

α−ブロモ酢酸エステルと亜鉛の反応により調製される
亜鉛エノラートを用いる場合、α−ブロモ酢酸エステル
としてはα−ブロモ酢酸ｔ−ブチル、α−ブロモ酢酸イ
ソプロピル、α−ブロモ酢酸エチル、α−ブロモ酢酸メ
チル等のアルキルエステルが使用できるが、なかでも反
応の選択性、収率の面からα−ブロモ酢酸ｔ−ブチルが
好ましい。亜鉛エノラートの調製に使用する亜鉛は予め
塩酸洗浄等により活性化するか、系中でトリメチルシリ
ルクロライド等を用いて活性化することか好ましい。ト
リメチルシリルクロライドを用いて活性化する場合、例
えば亜鉛末をＴＨＦ等に懸局した混合物に、亜鉛に対し
て好ましくは２〜５０重量％、更に好ましくは１０〜２
０重量％のトリメチルシリルクロライドを添加して撹拌
することによって活性化が達成される。反応は例えば、
活性化した亜鉛と３−ヒドロキノ−γ−ブチロラクトン
誘導体とＴＨＦ等の非プロトン性溶媒からなる混合物に
α−ブロモ酢酸エステルを滴下反応させることにより行
うことができ、α−ブロモ酢酸エステル及び亜鉛はラク
トンに対して１〜５モル当量、好ましくは１．５〜４当
量使用される。反応温度は用いる溶媒にもよるが、例え
ばＴＨＰを用いた場合、好ましくは１５℃〜７０℃、更
に好ましくは２０℃〜６５℃で行われる。

５．６−シヒドロキシー３−オキソヘキサン酸エステル
の１級ヒドロキシル基の保護基としては、ベンゾイル基
、アセチル基等のアシル基、ｔ−ブチルジフェニルシリ
ル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等のシリル基、トリ
フェニルメチル基等のエーテル型保護基などが利用でき
る。例えば、ベンゾイル基を利用する場合、常法により
ピリノン等の塩基の存在下に、塩化ベンゾイル等のヘン
ゾイル化剤を作用させることによって目的とする保護基
の導入が達成される。塩化ヘンジイルの使用量は、Ｒ１
が水素の場合、ジヘンゾイル化を最小限に抑える為には
、好ましくは１〜１５当量、より好ましくは１−１．２
当量である。

（実施例） 以下に実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、
もとより本発明はこれに限定されるものではない。

実施例１ （Ｓ）−５，６−シヒドロキシー３−オキソヘキサン酸
ｔ〜ブチルの製造 ジイソプロピルアミン３　、５４　ｇ（３５ｍｍｏｌ）
とＴＨＦｌｏｍｌからなる溶液に、アルジノ雰囲気下、
０℃でｎ−ブチルリチウム１５％ヘキサン溶液２１．３
ｍ１（３５畦ｏ１）を滴下した。０℃で３０分撹拌後、
−７０℃に冷却し、４　、７９　ｍｌ（３５ｍｍｏｌ）
の酢酸ｔ−ブチルを滴下した。−７０°Ｃで１時間撹拌
後、（Ｓ）−３−ヒドロキノ−γ−ブチロラクトンｌ　
、０．２ｇ（ｌ　Ｏｍｍｏｌ）のＴＨＦ１ｍｌ溶液を滴
下した。−７０℃で２時間撹拌後、−１０℃で３０分撹
拌した。反応液をＩＮ塩酸６０＋ｎｌとエーテル６０ｍ
１からなる溶液に注ぎ、更にＩＮ塩酸で水層のｐＨを６
．５に調製した。分液後、水層を酢酸エチル５０ｍ１で
３回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去して得られた油状物をシリカゲル
のカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：アセトン−５・
ｌ）によって精製し、１．５６ｇの（Ｓ）−５，６−シ
ヒドロキシー３−オキソヘキサン酸し一ブチルを得た（
収率７１．４％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ、９０ｍＨｚ）：δ＝１．４８
（ｓ。

９Ｈ）、２．６８−２．８３（ｍ、２Ｈ）、３．０５−
３゜４８（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、２Ｈ）、３．４
５−３゜６８（ｍ、ｌＨ）、４．０２−４．６（ｍ、２
Ｈ）。

ｒ　Ｒ（ｎｅａｔ）：３４２５．３０００．１７１０．
８５０ｃｍ−’。

［αコＤ　”＝−１７，２５（ｃ＝２．１４、メタノー
ル）実施例２ （Ｓ）−５，６−ノビトロキン−３−オキソヘキサン酸
ｔ−ブチルの製造 亜鉛末９．８２ｇ（０，１５ｍｏｌ）をＴＨＦ４０ｍｌ
に懸濁した懸濁液に、室温でトリメチルシリルクロライ
ド１　、９　ｍｌ（Ｉ５ｍｍｏｌ）を加え、３０分撹拌
した後、α−ブロモ酢酸ｔ−ブチル２．４ｍ１（Ｉ０，
５＋ｎｍｏｌ）を加えた。（Ｓ）−３−ヒドロキシ−γ
−ブチロラクトン４　、２７　ｇ（４２ｍｍｏｌ）を加
え、ノくス温を６５℃に上昇した後、α−ブロモ酢酸ｔ
−ブチル１５．３ｍ１（９４，５ｍｍｏｌ）を３０分か
けてゆっくり添加した。添加終了後、更に３０分Ｉくス
温６５′　℃で撹拌し、反応液を室温に戻して水５０ｍ
１を添加して反応を停止させた。２０％ＮａＯＨ水を用
いて反応液のｐ）（を６．８に調整し、析出した固体を
濾過によって取り除き、濾液を酢酸エチル１００ｍ１で
３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧濃縮する事により得られた油状物をシリカ
ゲルのカラムクロマト（ヘキサン：アセトン−５：ｌ）
を用いて精製することにより、２　、６６　ｇ（Ｉ２、
２ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−５，６−ジヒドロキシ−３−オ
キソヘキサン酸ｔ−ブチルを得た。

実施例３ （Ｓ）−５，６−ジヒドロキシ−６−ペンゾイロキシー
３−オキソヘキサン酸し一ブチルの製造（Ｓ）−５，６
−ジヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸ｔ−ブチルｌ　
６．８ｇ（７７ｍｍｏｌ）と塩化メチレン１２０ｍ１か
らなる溶液に、０℃で、ピリジン１１．２ｍｌと塩化ベ
ンゾイル１０．２ｍｌを加え、０℃のまま２時間撹拌し
た。反応終了後、水３８ｍ１を加え、２０％ＮａＯＨで
ｐ）（を７に調整した後、分液して水層を塩化メチレン
で抽出（Ｉ２０ｎｌｘ２）し、合わせた有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することによっ
て得られた油状物をシリカゲルのクロマトグラフィ（ヘ
キサン：アセトン＝５：１）によって精製して１９．３
ｇ（６０ｓｍｏｌ）の（Ｓ）−５，６−ジヒドロキシ−
６−ペンゾイロキシー３−オキソヘキサン酸ｔ−ブチル
を固体として得た。融点二６７〜６８℃。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１０，９０１１１Ｈ２）：δ＝１
．４６（ｓ。

９Ｈ）、２．８５（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．０９
（ｄ。

ＩＨ１Ｊ＝４Ｈｚ）、３．４２（ｓ、２Ｈ）、４３２−
４．６（Ｉｌｌ、３Ｈ）、７．２６−７．６（ｍ、３Ｈ
）、８．０−８．１１（ｍ、２Ｈ）。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）＋３４９５．１７３０．１７００．１
３３５．１２９０．１１５０．７２０ｃｍ−’。

（発明の効果） 本発明の方法により、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤中
間体として有用な５．６−シヒドロキシー３−オキソヘ
キサン酸エステル誘導体を効率的かつ経済的に製造する
事ができる。

特許出願人鐘淵化学工業株式会社 代理人弁理士青　山　葆　はか１名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は水素またはシリル型保護基を表す。） で示される３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン誘導体
   を、式（II）： ＬｉＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｒ＾２（II） （式中、Ｒ＾２は炭素数１〜１０のアルキル基、アラル
   キル基またはアリール基を表す。） で示される酢酸エステルのリチウムエノラートと反応さ
   せることを特徴とする、式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記に同じ。）で示され
   る５，６−ジヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸エステ
   ル誘導体の製造法。 ２、３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン誘導体として
   ３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンを用いて５，６−
   ジヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸エステルを製造す
   る請求項１記載の製造法。 ３、３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン誘導体として
   光学活性（Ｓ）−３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン
   を用いて光学活性（Ｓ）−５，６−ジヒドロキシ−３−
   オキソヘキサン酸エステルを製造する請求項１または２
   記載の製造法。 ４、酢酸エステルのリチウムエノラートとして酢酸ｔ−
   ブチルのリチウムエノラートを用いる請求項１〜３のい
   ずれかに記載の製造法。 ５、酢酸エステルのリチウムエノラートとして酢酸ｔ−
   ブチルとリチウムジイソプロピルアミドの反応によって
   調製したリチウムエノラートを用いる請求項１〜４のい
   ずれかに記載の製造法。 ６、式（ I ）で示される３−ヒドロキシ−γ−ブチロ
   ラクトン誘導体を亜鉛の存在下、式（IV）ＢｒＣＨ＿２
   ＣＯ＿２Ｒ＾２（IV） （式中、Ｒ＾２前記に同じ。） で示されるα−ブロモ酢酸エステルと反応させることを
   特徴とする、式（III）で示される５，６−ジヒドロキ
   シ−３−オキソヘキサン酸エステル誘導体の製造法。 ７、３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン誘導体として
   ３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンを用いて５，６−
   ジヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸エステルを製造す
   る請求項６記載の製造法。 ８、３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン誘導体として
   光学活性（Ｓ）−３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン
   を用いて光学活性（Ｓ）−５，６−ジヒドロキシ−３−
   オキソヘキサン酸エステルを製造する請求項６または７
   記載の製造法。 ９、α−ブロモ酢酸エステルとしてα−ブロモ酢酸ｔ−
   ブチルを用いて５，６−ジヒドロキシ−３−オキソヘキ
   サン酸ｔ−ブチル誘導体を製造する請求項６〜８のいず
   れかに記載の製造法。 １０、請求項１または６において製造した式（III）で
   示される５，６−ジヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸
   エステル誘導体の１級ヒドロキシル基を保護することを
   特徴とする、式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記に同じ。Ｒ＾３はヒ
   ドロキシル基の保護基を表す。）で示される５，６−ジ
   ヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸エステル誘導体の製
   造法。 １１、１級ヒドロキシル基の保護基として、式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４はアルキル基、アラルキル基またはアリ
   ール基を表す。） で示されるアシル基を導入する請求項１０記載の製造法
   。 １２、アシル基としてベンゾイル基を導入する請求項１
   １記載の製造法。 １３、式（VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） で示される５，６−ジヒドロキシ−３−オキソヘキサン
   酸ｔ−ブチル。