JPH11279169A - ３−イソクロマノン類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 医薬、農薬等の合成原料として有用な一般式
（II）で示される３−イソクロマノン類及び一般式
（Ｉ）で示されるシアノ化合物が工業的に有利な方法
で、収率良く製造する方法を提供する。 【解決手段】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ₁ は水素原子、アルキル基またはアリール基
を表わし、Ｒ₂ ，Ｒ₃ ，Ｒ₄ ，Ｒ₅ は各々独立に水素原
子、ハロゲン原子、アルキル基またはアルコキシ基を表
わす。）で示されるシアノ化合物を加水分解し、次いで
分子内環化反応を行う下記一般式（II） 【化２】 （Ｒ₂ ，Ｒ₃ ，Ｒ₄ ，Ｒ₅ は前記の通り。）で示される
３−イソクロマノン類の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬、農薬などの
中間体として有用な３−イソクロマノン類の製造方法及
びその製造方法の原料として使用できるシアノ化合物の
製法に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】一般式（II）で示される３−イソクロマ
ノン類の製造方法としては、いくつかの異なる製造方法
が提案されている。例えば、特開平９−６７３６４号公
報には、α，α’−ジハロゲノオルトキシレンを水酸化
ナトリウム等のハロゲン化水素捕捉剤とパラジウム等の
錯体触媒の存在下で、一酸化炭素および水と反応させる
方法が開示されている。Ａ．Ｃｏｗｅｌｌらはパラジウ
ム錯体触媒の存在下、ｏ−ブロモメチルベンジルアルコ
ールと一酸化炭素の反応を行い、３−イソクロマノンを
合成している（ＪＡＣＳ．，１９８０、１０２，４１９
１）。

【０００３】また、２−インダノンを原料としてバイヤ
ー・ビリガー酸化反応により３−イソクロマノンを合成
する方法もいくつか提案されている。即ち、Ａ．Ｃｈａ
ｔｔｅｒｊｅｅら、Ｐ．ＣｏｔｔｅｔらおよびＣ．Ｋｏ
ｃｃｈらは、それぞれ２−インダノンとメタクロロ過安
息香酸を反応させることにより３−イソクロマノンを合
成している（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８１，８１８、
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８７，４９７、Ｓｙｎｔｈｅ
ｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，１９８９，１
９，８２９）。Ｆ．Ｇ．Ｍａｎｎらはα−メトキシ−
α’−シアノオルトキシレンを硫酸水溶液中で反応させ
る方法により３−イソクロマノンを合成している（Ｊ．
Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．，１９５４，２８１９）。ま
た、Ｕ．Ａｚｚｅｎａらはフタランを金属リチウムによ
り開環し、さらに二酸化炭素と反応、加水分解すること
により３−イソクロマノンを合成している（Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９５，３６，８１２
３）。しかしながら、これらの方法は、出発原料が合成
困難であり工業的には汎用できない、高価な反応試剤や
触媒を用いる、収率が低い等の理由により、十分に工業
的に利用可能な方法とは言い難い。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、一般
式（II）の３−イソクロマノン類を工業的に有利な方法
により高収率で製造することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明に従えば、 １）一般式（Ｉ）

【化５】 （Ｒ₁ は水素原子、アルキル基またはアリール基を表わ
し、Ｒ₂ ，Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｒ₅ は各々独立に水素原子、ハ
ロゲン原子、アルキル基またはアルコキシ基を表わす。
Ｒ₁ 〜Ｒ₅ は以下別段の断わりがない限り同様の意味と
する。）で示されるシアノ化合物を加水分解し、次いで
分子内環化反応を行うことを特徴とする一般式（II）

【化６】 で示される３−イソクロマノン類の製造方法、

【０００６】２）加水分解を酸またはアルカリの存在下
で行い、分子内環化反応を酸の存在下で行う上記１項記
載の３−イソクロマノン類の製造方法、 ３）加水分解を酸の存在下で行う上記２項記載の３−イ
ソクロマノン類の製造方法。 ４）一般式（Ｉ）においてＲ₁ が水素原子または炭素数
が１から９までのアルキル基である上記１項乃至３項の
いずれかに記載の３−イソクロマノン類の製造方法。 ５）一般式（Ｉ）においてＲ₁ がメチル基、エチル基ま
たは３−ｎ−ヘプチル基である上記４項記載の３−イソ
クロマノン類の製造方法、 ６）一般式（Ｉ）においてＲ₂ 、Ｒ₃ ，Ｒ₄ 、Ｒ₅ が水
素原子である上記１項乃至５項のいずれかに記載の３−
イソクロマノン類の製造方法、 ７）分子内環化反応の反応液から蒸留により３−イソク
ロマノン類を分離し、精製する上記１項乃至６項のいず
れかに記載の３−イソクロマノン類の製造方法、

【０００７】８）一般式(III)

【化７】 （Ｘはハロゲン原子を表わす。Ｘは以下別段の断わりが
ない限り同様の意味とする。）のモノエステル化合物と
金属シアン化物とを反応させることを特徴とする一般式
（Ｉ）のシアノ化合物の製法、および ９）上記のシアノ化合物の製法を工程に含む上記１項乃
至７項のいずれかに記載の３−イソクロマノン類の製造
方法、が提供される。また、本発明に従えば、

【０００８】１０）一般式（IV）

【化８】 で示されるα，α’−ジハロゲノオルトキシレン化合物
とＲ₁ ＣＯＯＨ（Ｒ₁ は水素原子、アルキル基またはア
リール基を表わす。）で示されるカルボン酸のアルカリ
金属塩またはアルカリ土類金属塩（以下併せて「カルボ
ン酸アルカリ塩」という。）を反応させ上記一般式(II
I) で示されるモノエステル化合物の製法をを工程に含
む上記９項に記載の３−イソクロマノン類の製造方法、

【０００９】１１）カルボン酸アルカリ塩に対して、
α，α’−ジハロゲノオルトキシレン化合物２当量以上
を反応させる上記１０項に記載の３−イソクロマノン類
の製造方法、 １２）α，α’−ジハロゲノオルトキシレン化合物とカ
ルボン酸アルカリ塩との反応後、反応液から蒸留により
未反応のα，α’−ジハロゲノオルトキシレン化合物を
分離、回収する上記１０項または１１項に記載の３−イ
ソクロマノン類の製造方法、および １３）α，α’−ジハロゲノオルトキシレン化合物とカ
ルボン酸アルカリ塩との反応に非プロトン性極性溶媒を
添加する上記１２項記載の３−イソクロマノン類の製造
方法、が提供される。

【００１０】

【発明の実施の形態】本発明を詳細に説明する。３−イソクロマノン類（II）の製造方法 シアノ化合物（Ｉ）は、例えば水酸化ナトリウムのよう
なアルカリで加水分解すると反応式（ａ）

【化９】 に従い、２−（ヒドロキシメチル）フェニル酢酸類
（Ｖ）が合成される。次いで、生成する２−（ヒドロキ
シメチル）フェニル酢酸類（Ｖ）を、例えば、塩酸のよ
うな酸の存在下で分子内環化反応を行うことにより、反
応式（ｂ）

【化１０】 に従い、３−イソクロマノン類（II）が合成される。中
間生成物の２−（ヒドロキシメチル）フェニル酢酸類
（Ｖ）は単離、精製を行い、３−イソクロマノン類（I
I）の製造に用いることができるが、加水分解後の反応
液に、そのまま、例えば、塩酸のような酸を添加して、
反応式（ｃ）

【化１１】 で示されるような分子内環化反応を行うことも可能であ
る。

【００１１】また、シアノ化合物（Ｉ）を、例えば、塩
酸のような酸の存在下で加水分解と分子内環化反応を同
時に行うことにより、反応式（ｄ）

【化１２】 に従い、３−イソクロマノン類（II）を合成することが
できる。

【００１２】シアノ化合物（Ｉ）は、一般式（Ｉ）で示
されるが、式中、Ｒ₁ は水素原子、アルキル基またはア
リール基を表わす。アルキル基としては直鎖状でも分岐
鎖状アルキル基でもよい。また、アルキル基はアリール
基、ハロゲン原子等、反応に実質的に不活性な基で置換
されていてもよい。具体的には、炭素数が１から９まで
のアルキル基が、更に具体的にはメチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基、ｎ−ヘプチル基、３−ｎ−ヘプチル基
等が例示される。アリール基としてはフェニル基、ナフ
チル基等が例示される。また、アルキル基、アルコキシ
基、カルボキシル基、水酸基等の置換基を有しているア
リール基も例示される。Ｒ₂ ，Ｒ₃ ，Ｒ ₄ ，Ｒ₅ は各々
独立に水素原子、ハロゲン原子、アルキル基またはアル
コキシ基を表わすが、ハロゲン原子としてはフッ素原
子、塩素原子、臭素原子が例示される。アルキル基とし
ては直鎖状でも分岐鎖状アルキル基でもよい。またアル
コキシ基としては直鎖状でも分岐鎖状アルコキシ基のい
ずれでもよい。シアノ化合物（Ｉ）の好ましい具体例と
しては、酢酸［２−（シアノメチル）フェニル］メチル
エステル、プロピオン酸［２−（シアノメチル）フェニ
ル］メチルエステル、オクチル酸［２−（シアノメチ
ル）フェニル］メチルエステルが挙げられる。

【００１３】加水分解は、好ましくは酸またはアルカリ
の存在下で行う。アルカリの存在下で行う場合は、用い
るアルカリとしては水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等が使用さ
れる。特に好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ムである。使用するアルカリは固形または水溶液のいず
れの形態で供給することも可能である。アルカリによる
加水分解にはシアノ化合物に対して当モル量以上の水の
添加が必要である。アルカリによる加水分解反応は無溶
媒で実施することが可能であるが、メタノール、エタノ
ール等のアルコール系溶媒等を用いることも可能であ
る。また、ベンゼン、トルエン、キシレン等の水に不溶
の有機溶媒も使用することができる。反応温度は特に制
限はないが、室温以上１５０℃以下の温度で実施するこ
とが好ましい。酸の存在下で加水分解を行う場合は、用
いる酸としては塩酸、硫酸、硝酸、燐酸、臭化水素等が
挙げられるが、好ましくは塩酸または硫酸である。水は
当モル以上使用すればよいが、酸の溶媒として用いるこ
ともできる。またメタノール、エタノール等のアルコー
ル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルフォキシド、ジオキサン等の親水性有機溶媒等を使用
することができる。また、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の水に不溶の有機溶媒も使用することができる。反
応温度は室温以上溶媒の還流温度が好ましい。

【００１４】次に、分子内環化反応は酸の存在下で行う
ことが好ましい。この場合、用いる酸としては塩酸、硫
酸、硝酸、燐酸、臭化水素等が挙げられるが、好ましく
は塩酸または硫酸である。使用する酸は水溶液で使用し
てもよいが、塩化水素、臭化水素等はガスとして反応器
に供給することもできる。また、中間生成物の２−（ヒ
ドロキシメチル）フェニル酢酸類（Ｖ）を単離、精製せ
ずにそのまま分子内環化反応を行うことも可能である。
分子内環化反応は無溶媒で実施することが可能である
が、水、またはメタノール、エタノール等のアルコール
系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
フォキシド、ジオキサン等の親水性有機溶媒等を用いる
ことも可能である。また、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の水に不溶の有機溶媒も使用することができる。反
応温度は特に制限はないが、室温以上１５０℃以下の温
度で実施することが好ましい。

【００１５】酸の存在下で加水分解と分子内環化反応を
同時に行う場合に用いる酸としては、塩酸、硫酸、硝
酸、燐酸、臭化水素等が例示されるが、好ましくは硫酸
または塩酸が使用される。用いる酸は水溶液で使用して
もよいが、塩化水素、臭化水素等はガスとして反応器に
供給することもできる。また、水の添加量はシアノ化合
物に対して２当量以上であれば特に制限はない。反応は
無溶媒で実施することが可能であるが、メタノール、エ
タノール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルフォキシド、ジオキサン等の親
水性有機溶媒等を用いることも可能である。また、ベン
ゼン、トルエン、キシレン等の水に不溶の有機溶媒も使
用することができる。反応温度は特に制限はないが、室
温以上１５０℃以下の温度で実施することが好ましい。

【００１６】３−イソクロマノン類（II）の精製は蒸
留、抽出、再結晶等の操作により行うことが可能であ
る。特に蒸留は有効な手段である。加水分解反応と分子
内環化反応により生成する３−イソクロマノン類（II）
とカルボン酸を蒸留により分離し、高純度の３−イソク
ロマノン類（II）を製造し、尚且つ回収したカルボン酸
は再度原料として使用することが可能なため、工業的に
効率の良い製造プロセスとなる。

【００１７】シアノ化合物（Ｉ）の製法 シアノ化合物（Ｉ）は、反応式（ｅ）

【化１３】 に従い、モノエステル化合物(III) と、例えばシアン化
ナトリウムのような金属シアン化物との反応により製造
することができる。

【００１８】モノエステル化合物(III) は、一般式(II
I) において、Ｒ₁ は水素原子、アルキル基またはアリ
ール基で表される化合物である。アルキル基としては直
鎖状または分岐鎖状アルキル基のいずれでもよい。アル
キル基はアリール基、ハロゲン原子等で置換されていて
もよい。好ましくは炭素数が１から９までのアルキル基
が、更に好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、ｎ−ヘプチル基、３−ｎ−ヘプチル基が例示され
る。アリール基としてはフェニル基、ナフチル基等が例
示される。また、アリール基はアルキル基、アルコキシ
基、カルボキシル基、水酸基等の置換基を有していても
よい。Ｒ₂ ，Ｒ₃ ，Ｒ₄ 、Ｒ₅ は各々独立に水素原子、
ハロゲン原子、アルキル基またはアルコキシ基を表わす
が、ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子あるい
は臭素原子が例示され、アルキル基としては直鎖状また
は分岐鎖状アルキル基のいずれでもよい。アルコキシ基
としては直鎖状または分岐鎖状アルコキシ基のいずれで
もよい。Ｘはハロゲン原子を表わすが、具体的にはフッ
素原子、塩素原子、臭素原子あるいはヨウ素原子が例示
され、工業的には好ましくは塩素原子である。モノエス
テル化合物(III) の好ましい具体例としては、酢酸［２
−（クロロメチル）フェニル］メチルエステル、プロピ
オン酸［２−（クロロメチル）フェニル］メチルエステ
ル、オクチル酸［２−（クロロメチル）フェニル］メチ
ルエステルが例示される。

【００１９】シアノ化反応に用いる金属シアン化物とし
ては、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム等が挙げ
られる。金属シアン化物は固形または水溶液のいずれの
形態で供給することも可能である。シアノ化反応は無溶
媒で実施することが可能であるが、水、またはメタノー
ル、エタノール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルフォキシド、ジオキサン
等の親水性有機溶媒等を用いることも可能である。ま
た、ベンゼン、トルエン、キシレン等の水に不溶の有機
溶媒も使用することができる。反応温度は特に制限はな
いが、室温以上１５０℃以下の温度で実施することが好
ましい。

【００２０】反応条件により、反応式（ｆ）

【化１４】 反応式（ｇ）

【化１５】 あるいは反応式（ｈ）

【化１６】 により、シアノ化合物（Ｉ）の一部が加水分解を受けた
アミド（VI）または(VII) あるいは［２−ヒドロキシメ
チル）フェニル］アセトニトリル類（VIII）を生じるこ
とがある。しかしながら、これらの生成物はいずれも３
−イソクロマノン類（II）の前駆体として有効な成分と
して利用することが可能である。

【００２１】シアノ化合物（Ｉ）は蒸留、抽出、再結晶
等の操作により精製して使用することが可能であるが、
３−イソクロマノン類の前駆体として利用可能なアミド
（VI）または(VII) あるいは［２−（ヒドロキシメチ
ル）フェニル］アセトニトリル類（VIII）が多量に生成
する場合は、そのまま３−イソクロマノン類の製造に使
用することも有効な方法である。

【００２２】モノエステル化合物(III) の製法とそれを
工程に含む３−イソクロマノン類（II）の製造方法 モノエステル化合物(III) は、反応式（ｉ）

【化１７】 に従い、α，α’−ジハロゲノオルトキシレン化合物
（IV）と、例えば、カルボン酸ナトリウムのようなカル
ボン酸アルカリ塩との反応により製造することが可能で
ある。

【００２３】α，α’−ジハロゲノオルトキシレン化合
物（IV）において、Ｒ₂ ，Ｒ₃ ，Ｒ₄ ，Ｒ₅ は水素原
子、ハロゲン原子、アルキル基またはアルコキシ基を表
わすが、ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子あ
るいは臭素原子が例示され、アルキル基としては直鎖状
または分岐鎖状アルキル基のいずれでもよい。アルコキ
シ基としては直鎖状または分岐鎖状アルコキシ基のいず
れでもよい。Ｘで表されるハロゲン原子としてはフッ素
原子、塩素原子、臭素原子あるいはヨウ素原子が例示さ
れる。α，α’−ジハロゲノオルトキシレン化合物（I
V）としては、α，α’−ジクロロオルトキシレンが特
に好ましい。

【００２４】カルボン酸アルカリ塩としては、直鎖状ま
たは分岐鎖状脂肪族カルボン酸のアルカリ金属塩または
アルカリ土類金属塩が例示される。炭素数が１から１０
までの脂肪族カルボン酸のアルカリ金属塩またはアルカ
リ土類金属塩が好ましく、特に好ましくは酢酸、プロピ
オン酸、オクチル酸（２−エチルヘキサン酸）のアルカ
リ金属塩またはアルカリ土類金属塩等が例示される。ま
た芳香族カルボン酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土
類金属塩も使用可能であり、例えば、安息香酸、テレフ
タル酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩など
も使用がすることができる。カルボン酸のアルカリ金属
塩またはアルカリ土類金属塩における好ましいアルカリ
金属元素およびアルカリ土類金属元素の例としては、ナ
トリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が挙
げられる。工業的に汎用なカルボン酸を原料とし、且つ
製造が容易な酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウ
ム、オクチル酸ナトリウム等が好ましく使用できる。

【００２５】カルボン酸アルカリ塩は、カルボン酸とア
ルカリ金属の水酸化物またはアルカリ土類金属の水酸化
物との反応により製造される。カルボン酸のアルカリ金
属塩またはアルカリ土類金属塩中に水、およびアルカリ
金属の水酸化物またはアルカリ土類金属の水酸化物が含
有する場合、反応式（ｉ）のエステル化反応の収率を低
下させる原因となる。よって、アルカリ金属の水酸化物
またはアルカリ土類金属の水酸化物の含有量を低減する
ために、例えば、カルボン酸のアルカリ金属塩またはア
ルカリ土類金属塩の製造を、アルカリ金属の水酸化物ま
たはアルカリ土類金属の水酸化物に対するカルボン酸の
使用量を１当量以上の条件で行うことができる。製造し
たカルボン酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属
塩を十分に乾燥し、含水量を低減する等の方法を採用す
ることは有効な手段となる。カルボン酸とアルカリ金属
の水酸化物またはアルカリ土類金属の水酸化物との反応
により生成したカルボン酸のアルカリ金属塩またはアル
カリ土類金属塩は、用いたカルボン酸の種類に応じてゲ
ル状となる場合がある。特に、分子量が大きいカルボン
酸、あるいは直鎖状のカルボン酸を用いた場合等にしば
しば認められる。このような場合、プロセス上の取り扱
いは困難となり、特に、乾燥による水の除去が困難とな
る。

【００２６】カルボン酸アルカリ塩は固体のままでも、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルフォキシ
ド、ジオキサン等の非プロトン性極性溶媒に溶解した溶
液としても反応器に供給することができる。カルボン酸
のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩に対する
α，α’−ジハロゲノオルトキシレン化合物（IV）の添
加比率が１当量以上の条件ででエステル化反応を実施す
ることが好ましい。ここで、当量とは、例えば反応式
（ｉ）の化学量論で定まる量である。より好ましくは、
添加比率を２当量以上とすることにより、α，α’−ジ
ハロゲノオルトキシレン化合物（IV）と２分子のカルボ
ン酸が反応したジエステル化合物の生成を抑制すること
ができる。

【００２７】エステル化反応は無溶媒で実施することが
可能であるが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルフォキシド、ジオキサン等の非プロトン性極性溶
剤を添加することにより反応速度を向上させることも有
効である。反応温度は特に制限はないが、室温以上１５
０℃以下の温度で実施することが好ましい。モノエステ
ル化合物(III) は未反応のα，α’−ジハロゲノオルト
キシレン化合物（IV）を蒸留により分離して用いること
ができる。モノエステル化合物は精製して使用してもよ
いが、α，α’−ジハロゲノオルトキシレン化合物（I
V）を蒸留により留去して、そのまま用いてもよい。回
収したα，α’−ジハロゲノオルトキシレン化合物（I
V）を再度原料として使用することが可能なため、工業
的に効率の良い製造プロセスとなる。

【００２８】

【実施例】以下に、実施例により本発明を更に詳しく説
明するが、本発明の範囲をこれらの実施例に限定するも
のではないことはいうまでもない。実施例１ 冷却管付きガラス三つ口フラスコ（容積１００ｃｃ）に
酢酸［２−（シアノメチル）フェニル］メチルエステル
６．２ｇ（純度７３％、［２−（ヒドロキシメチル）フ
ェニル］アセトニトリル１３％含有）、濃塩酸（３６ｗ
ｔ％ＨＣｌ）１０．０ｇを添加して、１００℃で２．５
時間撹拌した。放冷後、反応液にトルエン８０ｍｌ、飽
和食塩水２０ｍｌを添加し、２層分離により有機層を分
液した。有機層を再度、飽和食塩水２０ｍｌで洗い、有
機層を回収した。トルエンをエバポレーターで留去して
油状成分７．５ｇを得た。油状成分中の３−イソクロマ
ノンの含有量は６．１ｇ（４１ｍｍｏｌ）であった。原
料中の酢酸［２−（シアノメチル）フェニル］メチルエ
ステル（３３ｍｍｏｌ）基準の３−イソクロマノン収率
は１２４ｍｏｌ％に相当する。収率が１００％を越える
のは原料中に含有する３−イソクロマノンの前駆体であ
る［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］アセトニトリ
ル等が含まれていたためである。

【００２９】実施例２ 冷却管付きガラス三つ口フラスコ（容積１００ｃｃ）に
酢酸［２−（シアノメチル）フェニル］メチルエステル
１０．０ｇ（純度８６％、［２−（ヒドロキシメチル）
フェニル］アセトニトリル８％含有）、トルエン１０．
０ｇ、５０％硫酸水溶液１３．４ｇを添加して、７４℃
で４時間撹拌した。更に５０％硫酸水溶液１３．４ｇを
添加し、７４℃で１時間加熱した。その後、９３℃に昇
温した後、１時間撹拌、更に１００℃に昇温して３時間
加熱を継続した。放冷後、反応液にトルエン及び飽和食
塩水を添加し、２層分離により有機層４７．１ｇを分液
した。有機層をガスクロマトグラフィーにより分析した
ところ、３−イソクロマノンの含有量は６．５３ｇ（４
４ｍｍｏｌ）であった。原料中の酢酸［２−（シアノメ
チル）フェニル］メチルエステル（４３ｍｍｏｌ）基準
の３−イソクロマノン収率は９７ｍｏｌ％に相当する。

【００３０】実施例３ 冷却管付きガラス三つ口フラスコ（容積１００ｃｃ）に
酢酸［２−（クロロメチル）フェニル］メチルエステル
５０．０ｇ（純度８９％）、ジメチルスルフォキシド５
０．０ｇを添加して、８０℃に加熱した。３４ｗｔ％シ
アン化ナトリウム水溶液５０．０ｇを撹拌しながら１時
間かけて滴下した。滴下終了後、１時間８０℃を保って
撹拌を継続した。反応液をガスクロマトグラフィーによ
り分析した。酢酸［２−（シアノメチル）フェニル］メ
チルエステルの生成量は３４．０ｇ（１８０ｍｍｏ
ｌ）、酢酸［２−（クロロメチル）フェニル］メチルエ
ステル基準の収率は８０ｍｏｌ％であった。また３−イ
ソクロマノンの前駆体である［２−（ヒドロキシメチ
ル）フェニル］アセトニトリル３．６ｇ（２４ｍｍｏ
ｌ）の生成が確認された。

【００３１】参考例１ 冷却管付きガラス三つ口フラスコ（容積１００ｃｃ）に
α，α’−ジクロロオルトキシレン３０．０ｇ（１７１
ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３．０ｇ、
プロピオン酸ナトリウム８．３ｇ（８６ｍｍｏｌ）をそ
れぞれ添加した。１１０℃で加熱、２．５時間撹拌した
後、反応液をガスクロマトグラフィーにより分析した。
α，α’−ジクロロオルトキシレンの転化率は４２％、
プロピオン酸［２−（クロロメチル）フェニル］メチル
エステル収率（プロピオン酸ナトリウム基準）は７４％
であった。

【００３２】参考例２ 冷却管付きガラス三つ口フラスコ（容積５００ｃｃ）に
α，α’−ジクロロオルトキシレン６６．５ｇ（３８０
ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６６．５
ｇ、オクチル酸ナトリウム（２−エチルヘキサン酸ナト
リウム）６３．２ｇ（３８０ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加
した。１２０℃で加熱、１時間撹拌した後、反応液をガ
スクロマトグラフィーにより分析した。α，α’−ジク
ロロオルトキシレンの転化率、オクチル酸［２−（クロ
ロメチル）フェニル］メチルエステル収率（オクチル酸
ナトリウム基準）、オクチル酸［２−（クロロメチル）
フェニル］メチルエステルと副生成物のジエステル化合
物の生成モル比を表１に示す。

【００３３】参考例３ 冷却管付きガラス三つ口フラスコ（容積１００ｃｃ）に
α，α’−ジクロロオルトキシレン３０．０ｇ（１７１
ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３．０ｇ、
オクタン酸ナトリウム（カプリル酸ナトリウム）１４．
２ｇ（８６ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加した。１３０℃で
加熱、１時間撹拌した後、反応液をガスクロマトグラフ
ィーにより分析した。α，α’−ジクロロオルトキシレ
ンの転化率、オクタン酸［２−（クロロメチル）フェニ
ル］メチルエステル収率（オクタン酸ナトリウム基
準）、オクタン酸［２−（クロロメチル）フェニル］メ
チルエステルと副生成物のジエステル化合物の生成モル
比を表１に示す。

【００３４】参考例４ 冷却管付きガラス三つ口フラスコ（５００ｃｃ）にα，
α’−ジクロロオルトキシレン１３３．０ｇ（７５９ｍ
ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１３．３ｇ、
オクタン酸ナトリウム（カプリル酸ナトリウム）４２．
２ｇ（２５３ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加した。１１０℃
で加熱、２時間撹拌した後、反応液をガスクロマトグラ
フィーにより分析した。α，α’−ジクロロオルトキシ
レンの転化率、オクタン酸［２−（クロロメチル）フェ
ニル］メチルエステル収率（オクタン酸ナトリウム基
準）、オクタン酸［２−（クロロメチル）フェニル］メ
チルエステルと副生成物のジエステル化合物の生成モル
比を表１に示す。

【００３５】参考例５ 冷却管付きガラス三つ口フラスコ（容積１００ｃｃ）に
α，α’−ジクロロオルトキシレン ８．８ｇ（５０ｍ
ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４．０ｇ、オ
クチル酸ナトリウム（２−エチルヘキサン酸ナトリウ
ム）２．１ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加し
た。１２０℃で加熱、１時間撹拌した後、反応液をガス
クロマトグラフィーにより分析した。α，α’−ジクロ
ロオルトキシレンの転化率、オクチル酸［２−（クロロ
メチル）フェニル］メチルエステル収率（オクチル酸ナ
トリウム基準）、オクチル酸［２−（クロロメチル）フ
ェニル］メチルエステルと副生成物のジエステル化合物
の生成モル比を表１に示す。

【００３６】

【表１】

【００３７】表１中の添加モル比とはカルボン酸ナトリ
ウムに対するα，α’−ジクロロオルトキシレンの添加
モル量を示す。添加モル比が大きいほどジエステル化合
物の生成が少ないことがわかる。

【００３８】実施例４ 冷却管付きガラス三つ口フラスコ（容積５００ｃｃ）に
α，α’−ジクロロオルトキシレン１３３．０ｇ、０．
７６ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１３．３
ｇ、オクタン酸ナトリウム（カプリル酸ナトリウム）６
３．０ｇ（０．３８ｍｏｌ）をそれぞれ添加した。１２
０℃で２時間加熱、撹拌した後、反応液をガスクロマト
グラフィーにより分析したところ、α，α’−ジクロロ
オルトキシレンの転化率は４３％、オクタン酸［２−
（クロロメチル）フェニル］メチルエステルの収率（オ
クタン酸ナトリウム基準）は６６％であった。次いで、
反応液の減圧蒸留を行い、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、α，α’−ジクロロオルトキシレンの順で留出物を
捕集した。未反応のα，α’−ジクロロオルトキシレン
に対する蒸留による回収した捕集量の割合は９４％であ
った。また、蒸留残査９８．２ｇ中のオクタン酸［２−
（クロロメチル）フェニル］メチルエステルの含有量は
７０．８ｇ（０．２５ｍｏｌ）であった。

【００３９】容積１０００ｃｃの冷却管付きガラス三つ
口フラスコに上記の蒸留残査９８．２ｇ、シアン化ナト
リウム１５．５ｇ（０．３２ ｍｏｌ）、水５０．０ｇ
をそれぞれ添加した。１２０℃で２時間加熱、撹拌した
後、反応液をガスクロマトグラフィーにより分析したと
ころ、オクタン酸［２−（クロロメチル）フェニル］メ
チルエステルの転化率は９３％、オクタン酸［２−（シ
アノメチル）フェニル］メチルエステルの収率（オクタ
ン酸［２−（クロロメチル）フェニル］メチルエステル
基準）は６７％であった。また、液体クロマトグラフィ
ーの分析によりアミド類の生成が確認された。

【００４０】次いで、上記反応液に３０ｗｔ％ＮａＯＨ
水溶液９２．０ｇを添加し、１１０℃で５時間加熱、撹
拌した。反応液をガスクロマトグラフィーにより分析し
たところ、オクタン酸［２−（シアノメチル）フェニ
ル］メチルエステルの転化率は１００％であった。更
に、反応液に濃塩酸（３６ｗｔ％ＨＣｌ）１１１．０ｇ
を添加して、室温下で２時間撹拌した。反応液をガスク
ロマトグラフィーにより分析したところ、反応液中の３
−イソクロマノンの生成量は３５．８ｇ（０．２４ｍｏ
ｌ）、オクタン酸の含有量は４０．５ｇ（０．２８ｍｏ
ｌ）であった。次いで、反応液の減圧蒸留を行い、水、
オクタン酸、３−イソクロマノンの順で留出物を捕集し
た。捕集されたオクタン酸は３６．５ｇ、３−イソクロ
マノンは２７．６ｇであった。また蒸留残査中の３−イ
ソクロマノンの含有量は２．４ｇであった。３−イソク
ロマノン留出分をヘキサンにより再結晶し、ガスクロマ
トグラフィー純度１００％（面積百分率）の３−イソク
ロマノンを２６．７ｇ（０．１８ｍｏｌ）を得た。これ
は消費されたα，α’−ジクロロオルトキシレン基準の
取得収率として５５ｍｏｌ％に相当する。

【００４１】実施例５ 冷却管付きガラス三つ口フラスコ（容積５００ｃｃ）に
α，α’−ジクロロオルトキシレン１３３．０ｇ（０．
７６ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１３．３
ｇ、酢酸ナトリウム３１．１ｇ（０．３８ｍｏｌ）をそ
れぞれ添加した。１２０℃で２時間加熱、撹拌した後、
反応液をガスクロマトグラフィーにより分析したとこ
ろ、α，α’−ジクロロオルトキシレンの転化率は４２
％、酢酸［２−（クロロメチル）フェニル］メチルエス
テルの収率（酢酸ナトリウム基準）は６４％であった。
次いで、反応液の減圧蒸留を行い、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、α，α’−ジクロロオルトキシレンの順で
留出物を捕集した。未反応のα，α’−ジクロロオルト
キシレンに対する蒸留による捕集量の割合は９６％であ
った。また、蒸留残査５３．７ｇ中の酢酸［２−（クロ
ロメチル）フェニル］メチルエステルの含有量は４３．
９ｇ（０．２２ｍｏｌ）であった。

【００４２】容積１０００ｃｃの冷却管付きガラス三つ
口フラスコに上記の蒸留残査５３．７ｇ、シアン化ナト
リウム１５．２ｇ（０．３１ｍｏｌ）、水５０．０ｇを
それぞれ添加した。９０℃で２時間加熱、撹拌した後、
反応液をガスクロマトグラフィーにより分析したとこ
ろ、酢酸［２−（クロロメチル）フェニル］メチルエス
テルの転化率は９７％、オクチル酸［２−（シアノメチ
ル）フェニル］メチルエステルの収率（酢酸［２−（ク
ロロメチル）フェニル］メチルエステル基準）は７６％
であった。また、液体クロマトグラフィーの分析により
アミド類の生成が確認された。

【００４３】次いで、上記反応液に３０ｗｔ％ＮａＯＨ
水溶液６３．０ｇを添加し、１００℃で３時間加熱、撹
拌した。反応液をガスクロマトグラフィーにより分析し
たところ、酢酸［２−（シアノメチル）フェニル］メチ
ルエステルの転化率は１００％であった。更に、反応液
に濃塩酸（３６ｗｔ％ＨＣｌ）５２．０ｇを添加して、
室温下で２時間撹拌した。反応液をガスクロマトグラフ
ィーにより分析したところ、反応液中の３−イソクロマ
ノンの生成量は３１．１ｇ（０．２１ｍｏｌ）であっ
た。次いで、反応液の減圧蒸留を行い、水、酢酸、３−
イソクロマノンの順で留出物を捕集した。捕集された３
−イソクロマノンは２４．９ｇであった。また蒸留残査
中の３−イソクロマノンの含有量は３．７ｇであった。
３−イソクロマノン留出分をヘキサンにより再結晶し、
ガスクロマトグラフィー純度１００％（面積百分率）の
３−イソクロマノンを２２．４ｇ（０．１５ｍｏｌ）を
得た。これは消費された。α，α’−ジクロロオルトキ
シレン基準の取得収率として４７ｍｏｌ％に相当する。

【００４４】

【発明の効果】本発明により、医薬、農薬等の合成原料
として有用な一般式（II）で示される３−イソクロマノ
ン類及び一般式（Ｉ）で示されるシアノ化合物が工業的
に有利な方法で、収率良く製造することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 森川 宏平 神奈川県川崎市川崎区扇町５番１号 昭和 電工株式会社総合研究所川崎研究室内

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ₁ は水素原子、アルキル基またはアリール基
   を表わし、Ｒ₂ ，Ｒ₃ ，Ｒ₄ ，Ｒ₅ は各々独立に水素原
   子、ハロゲン原子、アルキル基またはアルコキシ基を表
   わす。）で示されるシアノ化合物を加水分解し、次いで
   分子内環化反応を行うことを特徴とする下記一般式（I
   I） 【化２】 （Ｒ₂ ，Ｒ₃ ，Ｒ₄ ，Ｒ₅ は前記の通り。）で示される
   ３−イソクロマノン類の製造方法。
2. 【請求項２】 加水分解を酸またはアルカリの存在下で
   行い、分子内環化反応を酸の存在下で行う請求項１に記
   載の３−イソクロマノン類の製造方法。
3. 【請求項３】 加水分解を酸の存在下で行う請求項２に
   記載の３−イソクロマノン類の製造方法。
4. 【請求項４】 一般式（Ｉ）においてＲ₁ が水素原子ま
   たは炭素数が１から９までのアルキル基である請求項１
   乃至３のいずれかに記載の３−イソクロマノン類の製造
   方法。
5. 【請求項５】 一般式（Ｉ）においてＲ₁ がメチル基、
   エチル基または３−ｎ−ヘプチル基である請求項４に記
   載の３−イソクロマノン類の製造方法。
6. 【請求項６】 一般式（Ｉ）においてＲ₂ ，Ｒ₃ ，Ｒ
   ₄ ，Ｒ₅ が水素原子である請求項１乃至５のいずれかに
   記載の３−イソクロマノン類の製造方法。
7. 【請求項７】 分子内環化反応の反応液から蒸留により
   ３−イソクロマノン類を分離し、精製する請求項１乃至
   ６のいずれかに記載の３−イソクロマノン類の製造方
   法。
8. 【請求項８】 下記一般式(III) 【化３】 （式中、Ｒ₁ は水素原子、アルキル基またはアリール基
   を表わし、Ｒ₂ ，Ｒ₃ ，Ｒ₄ ，Ｒ₅ は各々独立に水素原
   子、ハロゲン原子、アルキル基またはアルコキシ基を表
   わし、Ｘはハロゲン原子を表わす。）で示されるモノエ
   ステル化合物と金属シアン化物とを反応させることを特
   徴とする上記一般式（Ｉ）（式中、Ｒ₁ は水素原子、ア
   ルキル基またはアリール基を表わし、Ｒ₂ ，Ｒ₃ ，Ｒ
   ₄ ，Ｒ₅ は各々独立に水素原子、ハロゲン原子、アルキ
   ル基またはアルコキシ基を表わす。）で示されるシアノ
   化合物の製法。
9. 【請求項９】 上記請求項８に記載の製法によりシアノ
   化合物を製造し、次いで上記請求項１乃至７のいずれか
   に記載の製造方法により３−イソクロマノンを製造する
   方法。
10. 【請求項１０】 下記一般式（IV） 【化４】 （式中、Ｒ₂ ，Ｒ₃ ，Ｒ₄ ，Ｒ₅ は各々独立に水素原
    子、ハロゲン原子、アルキル基またはアルコキシ基を表
    わし、Ｘはハロゲン原子を表わす。）で示されるα，
    α’−ジハロゲノオルトキシレン化合物とＲ₁ ＣＯＯＨ
    （式中、Ｒ₁ は水素原子、アルキル基またはアリール基
    を表わす。）で示されるカルボン酸のアルカリ金属塩ま
    たはアルカリ土類金属塩とを反応させ上記一般式(III)
    （式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ ，Ｒ₃ ，Ｒ₄ ，Ｒ₅ は前記の通
    り。）で示されるモノエステル化合物を製造し、次いで
    上記請求項９に記載の製造方法により３−イソクロマノ
    ン類を製造する方法。
11. 【請求項１１】 カルボン酸のアルカリ金属塩またはア
    ルカリ土類金属塩に対して、α，α’−ジハロゲノオル
    トキシレン化合物２当量以上を反応させる請求項１０に
    記載の３−イソクロマノンを製造する方法。
12. 【請求項１２】 α，α’−ジハロゲノオルトキシレン
    化合物とカルボン酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土
    類金属塩との反応後、反応液から蒸留により未反応の
    α，α’−ジハロゲノオルトキシレン化合物を分離、回
    収する請求項１０または１１に記載の３−イソクロマノ
    ンを製造する方法。
13. 【請求項１３】 α，α’−ジハロゲノオルトキシレン
    化合物とカルボン酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土
    類金属塩との反応に非プロトン性極性溶媒を添加する請
    求項１２に記載の３−イソクロマノンを製造する方法。