WO2000053571A1 - PROCÉDÉS DE PRÉPARATION D'α-AMINOCÉTONES - Google Patents

PROCÉDÉS DE PRÉPARATION D'α-AMINOCÉTONES Download PDF

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Naoko Hirose
Takayuki Suzuki
Takashi Nakano
Masakazu Nakazawa
Kunisuke Izawa
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    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • chloromethyllithium and bromomethyllithium are preferable, and chloromethyllithium is particularly preferable.
  • aminochloromethylketone generally formula (3) or (4), where X is a chlorine atom
  • aminoaminomethyl momethylketone generally formula (3) or (4) Where X is a bromine atom
  • the organolithium compound used in the present invention can be represented, for example, by the following general formula (18).
  • Procedure 1 After mixing an amino-protecting reagent such as an alkoxycarbonylating reagent, an acylating reagent, or a sulfonylating reagent with a base in a suitable solvent, a solution of ⁇ -aminohalomethyl ketone acid salt is added.
  • an amino-protecting reagent such as an alkoxycarbonylating reagent, an acylating reagent, or a sulfonylating reagent with a base in a suitable solvent
  • stable acidic salts for the aminoaminohalomethyl ketone As described above, it is preferable to use stable acidic salts for the aminoaminohalomethyl ketone.
  • suitable solvents for dissolving the acidic salts include water, methanol, and ethanol. be able to.
  • the base may be sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate, triethylamine, Diisoprovir etilla It is preferable to use min and the like, and it is particularly preferable to use triethylamine, diisoprovirethylamine and the like.
  • the amount of the base added to the solution of the protecting reagent is preferably 0. It should be close to 8 to 1.2 equivalents, more preferably 1 equivalent.
  • reaction solution is extracted with a solvent such as ethyl acetate, getyl ether, toluene, isopropyl acetate, tert-butyl methyl ether, dichloromethane, and chloroform, and the solution is concentrated (or distilled off) if necessary.
  • a solvent such as ethyl acetate, getyl ether, toluene, isopropyl acetate, tert-butyl methyl ether, dichloromethane, and chloroform
  • the reaction is usually carried out with stirring, and after completion of the reaction, the reaction is usually stopped by adding an acid.
  • an acid hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, citric acid, aqueous potassium hydrogen sulfate solution and the like can be preferably used.
  • the amount of the acid to be used is not particularly limited, but it is preferable to use 1 molar equivalent or more based on sodium borohydride.
  • reaction solution is concentrated if necessary, water is added if necessary, and cooled and crystallized directly under the conditions described above, and the obtained crystals are washed with water or an organic solvent to obtain N-protected / unprotected crystals. Amino alcohol crystals can also be obtained.
  • N-protected 5-amino alcohol represented by the general formula (8) is treated with a base to produce an N-protected 5-amino epoxide represented by the general formula (9). Can be.
  • Examples of the base include hydroxide hydroxide, sodium hydroxide, carbonate carbonate, sodium carbonate, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, sodium hydride, and the like. Potash Pam is preferred.
  • a reaction solvent a protic solvent such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 1,2-dimethylpropanol, water, or acetone, tetrahydrofuran, acetone
  • An aprotic solvent such as tonitrile or the like may be used alone or as a mixture. Particularly, ethanol, a mixed solvent of 2-propanol and water, and a mixed solvent of ethanol and water are preferable.
  • the N-protected 5-amino epoxide can be obtained as a solid by conducting precipitation or by means such as chromatography.
  • the reaction solution is concentrated if necessary, water is added if necessary, and the solution is directly cooled and crystallized under the above conditions, and the obtained crystals are washed with water or an organic solvent to obtain N-protected crystals.
  • Minoepoxide crystals can also be obtained.
  • the amount of the base to be added to the solution of the reducing agent is preferably 1 to 2 equivalents to the acid (including the acid contributing to the formation of the salt) present in the acid salt solution of the aminoaminomethyl ketone. More preferably, it is close to the equivalent.
  • Examples of the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate and the like.
  • the compounds of formulas (7) to (15) produced from the compound of (4) also retain optical activity. Therefore, the production method of the present invention is a very useful production method as a process for synthesizing a pharmaceutical intermediate compound.
  • Di-tert-butyl dicarbonate (4.64 g) triethylamine (5.28 ml) was dissolved in toluene (81.9 ml), and (3S) —3-amino-1-1-chloro- mouth—4-phenyl was dissolved therein.
  • An aqueous solution (4.56 g) of 2-butane nonhydrochloride (3.83 g) was added dropwise over 10 minutes. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and then heated to 40 ° C. for further reaction for 1 hour. After cooling the reaction solution to room temperature, the aqueous layer was separated.
  • the obtained toluene layer was washed with 2N hydrochloric acid and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and magnesium sulfate was removed.
  • the obtained toluene layer was analyzed by HP LC, and (3S) —3-tert-butoxycarbonylamino-1 1-chloro-1,4-phenyl-12-butaneone (3.94 g) was obtained in a yield of 81. %.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and n-hexane and 2-propanol were added to the residue.
  • N-protected monoamino acid or N-protected monoaminohalomethyl ketone, N-protected monoaminohalomethyl ketone, and related substances thereof can be produced inexpensively and in good yield from monoamino acid.
  • Various compounds useful as intermediates can be produced. Further, since the optical activity is maintained, it is particularly useful for producing a pharmaceutical intermediate having a structure derived from an optically active amino acid.

Description

明細書
ひ—アミノケトン類の製造方法
発明の背景
本発明は特定の 3—ォキサゾリジン一 5—才ン誘導体から、 5—ハロメチル— 5—ヒドロキシ一 3—才キサゾリジン誘導体を経て、 ひ一アミノハロメチルケ トン又は N—保護 α—アミノハロメチルケトンを製造する方法に関する。
更に本発明は、 該ひ一アミノハロメチルケトン又は Ν—保護ひ一アミノハロ メチルケトンから導かれる、 5—ァミノアルコール、 Ν—保護/ 3—アミノアル コール、 又は Ν—保護 5—ァミノエポキシドを製造する方法に関する。
ひ—アミノハロメチルケトン及びその塩は、 ぺプチド合成で通常用いられる 手法によってべプチジルハロメチルケトンヘと誘導することが可能であり、 セリ ンプロテアーゼ阻害剤として知られている各種のぺプチジルハロメチルケトンの 合成中間体として有用な化合物である （例えば W. Brandtら、 イン夕一ナショナ ル .ジャーナル .ォブ.ペプチド .プロテイン . リサーチ 4 6巻、 7 3頁、 1
9 9 5年 ( Int. J. Peptide Protein Res. 46, 1995， 73. ) 参照）。
また、 H I Vプロテァ一ゼ阻害剤の合成中間体としても有用であることが報告 されている （例えば、 ジャーナル ·ォブ 'メディシナル 'ケミストリ一 3 3巻、 1 2 8 5頁、 1 9 9 0年 （J. Med. Chem. 1990, 33, 1285. ) 参照）。
更に、 N—保護ひ一アミノハロメチルケトン、 3—ァミノアルコール、 及び それらから誘導される N—保護/?一ァミノアルコール、 N—保護 5—アミノエ ポキシドも同様に、 H I Vプロテア一ゼ阻害剤等の中間体として重要な化合物で あることが知られている。
従来、 ひ一アミノハロメチルケトンは、 N—保護ひ一アミノハロメチルケト ンの脱保護によって製造されている （例えば S. Fittkauら、 ジャーナル.ォブ - プラクティカル 'ケミストリー 5 2 9頁、 1 9 8 6年 （J. Prakt. Chem. 1986， 529. ) 参照)。
N—保護ひ一アミノハロメチルケトン類の製造方法としては、 例えばァミノ 基を保護したアミノ酸エステルを、 ひ一ハロ酢酸から調製される金属エノラー 卜と反応させ、 脱炭酸することにより製造する方法 （国際出願 W0 9 6 / 2 3 7 5 6参照） が知られている。
しかしながら、 この方法では、 WO 9 6 / 2 3 7 5 6の実施例に記載の通り、 N—保護アミノ酸エステルに対して高価なグリニャール試薬又は有機リチウム試 薬を約 4当量以上を用いる必要があった。
また、 アミノ基をジベンジル基で保護したァラニンエステルをハロメチルリチ ゥムと反応させて製造する方法 （J. Barluenga ら、 ジャーナル .ォブ .ザ -ケ ミカル ·ソサエティ一、 ケミカル .コミニュケ一シヨン 9 6 9頁、 1 9 9 4年 (J. Chem. So ， Chem. Commuii. 1994, 969. ) 参照） も知られている。
しかしながら、 この方法は、 ァミノ基の保護基としてジベンジル基以外は検討 されておらず他の保護基については未知である。 またハロゲン化ケトン部分を保 持したままジベンジル基の脱保護を行う方法が知られていない為、 ひーァミノ ハロメチルケトンの製造法としては利用することができない。
また、 アミノ基を力ルバメート基で保護したアミノ酸エステルの力ルバメート 部位をさらにトリアルキルシリル基で保護し、 しかる後にハロメチルリチウムと 反応させて製造する方法 （特開平 8— 9 9 9 4 7号公報及び特開平 8— 9 9 9 5 9号公報参照） も知られている。
しかしながら、 この方法においても、 特開平 8— 9 9 9 4 7号公報及び特開平 8 - 9 9 9 5 9号公報の実施例の記載の通り、 N—保護アミノ酸エステルに対し、 高価な有機リチウム試薬を約 2 . 2当量必要としている。 また、 同実施例で用い られているァミノ基の保護基はメ トキシカルボニル基のみであるが、 ハロゲン化 ケトン部分を保持したままメトキシカルボニル基の脱保護を行う方法は知られて おらず、 ひ一アミノハロメチルケトンの製造法へ利用できるか明らかでない。 発明の開示
本発明は、 工業的生産に適した、 経済的かつ効率的なひ—アミノハロメチル ケトン及びそれに関連する化合物の製造方法を提供することを目的とする。
本発明者らは前記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、 3—ォキサゾリジン - 5—オン誘導体をハロメチルリチウムと反応させて 5—ハロメチル一 5—ヒド 口キシ一 3—ォキサゾリジン誘導体とし、さらにこれを酸処理することによって、 ひ一アミノハロメチルケトン又は N—保護ひ一アミノハロメチルケトンが高収 率で得られることを見いだし本発明を完成させた。
すなわち、 本発明は 一般式 （ 1 )
Figure imgf000005_0001
[式中、 Rは置換基を有していてもよいァリール基もしくは低級アルキル基、 又 は水素原子を示し、 Aは置換基を有していてもよい炭素数 1〜 1 0のアルキル基、 炭素数 6〜 1 5のァリール基もしくは炭素数？〜 2 0のァラルキル基、 又はこれ らの炭素骨格中にヘテロ原子を含む基を示し、 B 1はァミノ基の保護基を示す。] で表される 3—ォキサゾリジン一 5—オン誘導体を、 ハロメチルリチウムの存在 下に反応させ、 次いでこれを酸処理することを特徴とする一般式 （3 )
Figure imgf000006_0001
[式中、 A、 B l及び Xは前記と同じ意味を示す。]
で表される N—保護ひ一アミノハロメチルケトン、 又は一般式 （4 )
Figure imgf000006_0002
[式中、 Aは前記と同じ意味を示す。]
で表されるひ一アミノハロメチルケトンもしくはその塩の製造方法を提供する, 本発明は、 又、 一般式 （2 )
Figure imgf000006_0003
[式中、 Rは置換基を有していてもよいァリール基もしくは低級アルキル基、 又 は水素原子を示し、 Aは置換基を有していてもよい炭素数 1〜 1 0のアルキル基、 炭素数 6〜 1 5のァリール基もしくは炭素数 7〜 2 0のァラルキル基、 又はこれ らの炭素骨格中にヘテロ原子を含む基を示し、 B 1 はァミノ基の保護基を示し、 Xはハロゲン原子を示す。] で表される 5 —ハロメチル一 5—ヒドロキシー 3—ォキサゾリジン誘導体を提供 する。
本発明は、 又、 一般式 （ 1 6 )
Figure imgf000007_0001
[式中、 Rは置換基を有していてもよいァリール基もしくは低級アルキル基、 又 は水素原子を示し、 B 1はァミノ基の保護基を示す。]
で表される 3—ォキサゾリジン一 5—オン誘導体を提供する。 発明を実施するための最良の形態
本発明における式中、 Rは置換基を有していてもよぃァリ一ル基もしくは低級 アルキル基、 又は水素原子を示す。 置換基を有する場合の置換基としては、 アル コキシ基、 ニトロ基、 アルキル基、 ハロゲン原子等が挙げられる。 ァリール基と しては置換基を有していてもよぃフヱニル基が好ましい。 低級アルキル基として は、 好ましいものとして炭素数 1〜 4の直鎖又は分岐鎖の飽和アルキル基が挙げ られる。
本発明における式中、 Aは水素原子、 それそれ置換基を有していてもよい炭素 数 1 ~ 1 0のアルキル基、 炭素数 6〜 1 5のァリール基もしくは炭素数？〜 2 0 のァラルキル基、 又はこれらの炭素骨格中にヘテロ原子を含む基を示す。 置換基 を有する場合の置換基としては、 アルコキシ基、 ニトロ基、 アルキル基、 ハロゲ ン原子等が挙げられる。
このような基は例えばアミノ酸を原料として導入することができる。 例えば、
Aが水素原子であればグリシン、 メチル基であればァラニン、 イソプロピル基で あればバリン、 2—メチルプロピル基であればロイシン、 1—メチルプロピル基 であればイソロイシン、 ベンジル基であればフエ二ルァラニン、 メチルチオェチ ル基であればメチォニンを原料として用いることにより導入できる。
また、 Aはアミノ酸側鎖の官能基が保護されたアミノ酸、 例えば、 S— t—ブ チルシスティン、 S—トリチルシスティン、 S— ( p—メチルベンジル） システ イン、 S— （p—メ トキシベンジル） システィン、 0— t—ブチルセリン、 0— ベンジルセリン、 0— t—ブチルスレオニン、 0—ベンジルスレオニン、 0— t —プチルチロシン、 0—ベンジルチ口シン等を原料として導入される基でもよい。 また、 Aは天然アミノ酸由来の原料から導入される基に限定されず、 非天然ァ ミノ酸由来の原料から導入される基（例えばフヱニルチオメチル基等）でもよい。 Aはベンジル基又はフエ二ルチオメチル基であるのが好ましい。
本発明における式中、 Xはハロゲン原子を示す。 ハロゲン原子としてはフッ素 原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子が挙げられるが、 塩素原子もしくは臭素 原子が好ましく、 特に塩素原子が好ましい。
本発明における式中、 B l、 B 2及び B 3は各々独立してァミノ基の保護基を示 す。 ァミノ基の保護基としては特に限定されず、 例えば、 プロテクティング 'グ ループス 'イン 'オーガ二ック 'ケミストリ一 第 2版、 ジョン ' ウイ リー ' ァ ンド ·ソンズ社、 1 9 9 1年（Protecting Groups in Organic Chemistry 2nd edition (John Wiley & Sons, Inc. 1991 )に記載されている保護基等を用いることが出来 る。 その中でも特に力ルバメート型の保護基は、 その除去が容易であることから 好んで用いられる。力ルバメート型保護基の例としては、メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 t—ブトキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル 基、 フルォレニルメトキシカルボニル基、 テトラヒドロフラン一 3—ィルォキシ 力ルボニル基等が挙げられる。 これらの保護基は必ずしも脱保護されるわけでな く、 その後の工程や目的化合物に応じて、 脱保護せずに用いられる場合がある。 このような例としては、 テトラヒドロフラン一 3—ィルォキシカルボニル基 （欧 州特許 EP 774453参照） や 3—保護ヒドロキシー 2—メチルベンゾィル基 等の例が挙げられる。
本発明における一般式 （ 1) で表される 3—ォキサゾリジン一 5—オン誘導体 は、 公知の方法、 すなわち、 i) N—保護アミノ酸とアルデヒドを酸の存在下反 応させる方法 （例えば S. I. Hyun ら、 テトラへドロン . レターズ 39巻、 4 299頁、 1984年 （Tetrahedron Lett. 1998, 39. 4299.) 及び S. Karady ら、 テトラへドロン ' レターズ 25卷、 39号、 4337頁、 1 984年
(Tetrahedron Lett. 1984. 25. 39. 4337.) 参照） や、 ii) α—アミノ酸及び その塩をアルデヒドと反応させ、 次いでァミノ基の保護化試薬を作用させる方法
(例えば M. . Walterら、 ジャーナル ·ォブ ·オーガニック -ケミストリー （J. Org. Chem.1998, 63, 5179.) 及び M.W.Walterら、 テトラへドロン レ夕一ズ 3
6巻 42号 7761頁 1995年 (Tetrahedron Lett. 1995. 36. 42. 7761)参照） 等に従って容易に製造することができる。
アルデヒドとしては例えば下記一般式 （6) で表されるアルデヒドを挙げるこ とができる。
R-CH0 (6)
(Rは水素原子、 炭素原子数 1〜6の低級アルキル基又は炭素数 6〜15のァ リール基を示す。）
i) の方法において好ましく用いられるアルデヒドとしては、 ホルムアルデヒ ド、 ァセトアルデヒド等の低級アルキルアルデヒド、 又はべンズアルデヒド、 ァ ニスアルデヒド等のァリールアルデヒドが挙げられるが、 特にホルムアルデヒド が好ましい。 反応に用いる酸としては、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスル ホン酸、 p—トルエンスルホン酸ピリジン塩（P P T S )等の有機酸が好ましい。 反応溶媒としては、 ベンゼン、 トルエン、 テトラヒドロフラン、 ジクロロェタン、 酢酸ェチル、 酢酸イソプロピル等の非プロトン性溶媒が好ましく、 特にベンゼン 又はトルエンが好ましい。
また、 ii) の方法において好ましく用いられるアルデヒドとしては、 ホルムァ ルデヒド、 ァセトアルデヒド、 トリメチルァセトアルデヒド等の低級アルキルァ ルデヒド、 又はべンズアルデヒド、 ァニスアルデヒド等のァリールアルデヒドが 挙げられる。
ァミノ基の保護化試薬の例としては、 塩化メ トキシカルボニル、 塩化エトキシ カルボニル、 塩化イソプロポキシカルボニル、 塩化 t —ブトキシカルボニル、 塩 化べンジルォキシカルボニル、 ジー tーブチルジカルボネート、 塩化テトラヒド 口フラン— 3—ィルォキシカルボニル等のアルコキシカルボニル化試薬や、 無水 酢酸、 塩化ァセチル、 塩化べンゾィル、 塩化 3 _保護ヒドロキシ— 2—メチル ベンゾィル等のァシル化試薬、 塩化メタンスルホニル、 塩化トリフルォロメタン スルホニル、 塩化ベンゼンスルホニル、 塩化 p—トルエンスルホニル等のスル ホニル化試薬などを挙げることができる。
本発明の製造方法は、 光学活性なひ一アミノ酸又は N—保護ひ一アミノ酸を 用いることにより、 光学活性を有する化合物の合成に適用できる。 光学活性アミ ノ酸は医薬用途において重要である。 すなわち、 ひ一アミノ酸又は N—保護ひ —アミノ酸としては光学活性体 （L体または D体） が好ましく用いられ、 特に光 学活性フエ二ルァラニン及び光学活性フエ二ルチオァラニン、 もしくはそれらの N—保護化物は、 H I Vプロテア一ゼ阻害剤の出発原料として重要である。 次に一般式 （ 1 ) で表される 3—ォキサゾリジン— 5 —オン誘導体を低級アル . キルリチウム及び、 プロモクロロメタンもしくはクロロヨ一ドメタンの存在下に 反応させ、 一般式 （2) で表される 5—クロロメチルー 5—ヒドロキシ一 3—才 キサゾリジン誘導体を製造する方法について説明する。
本発明におけるハロメチルリチウムは一般式 （ 17) で表すことができる。
L i一 CH2— X (17)
[Xは前記と同じ意味を示す。]
このようなハロメチルリチウムは、 メチルリチウム、 n—ブチルリチウム、 sec —プチルリチウム等の有機リチウム化合物とプロモクロロメタン、 クロロヨ一ド メタン、 ジブロモメタン等のジハロメ夕ンとの反応により生成ささせることがで きる （例えばエンサイクロペディア 'ォブ ' リージェンヅ 'フォー 'オーガニッ ク 'シンセシス、ジョン'ウイリー-アンド 'ソンズ社、 1995年（Encyclopedia oi reagents for organic synthesis (John Wiley &Sons, Inc. 1995) 麥照)。 この ようにして生じたハロメチルリチウムをエステルと反応させることによって、 ノヽ ロメチルケトンを得ることが出来る （例えば R.Tarhouniら、 テトラへドロン ' レターズ 25卷、 835頁、 1984年（Tetrahedron Lett.1984, 25， 835.)、 J. Barluengaら、 ジャーナル 'ォブ ·ザ ·ケミカル 'ソサエティ一、 ケミカル ' コミ二ュケ一シヨン 969頁、 1994年 （J. Chem. Soc" Chem. Commun. 1994, 969.) 参照）。 本発明においても反応溶媒中に、 有機リチウム化合物とジ ハロメタンを添加し、 反応系内でハロメチルリチウムを生成させればよい。
ハロメチルリチウムとしてはクロロメチルリチウム、 プロモメチルリチウムが 好ましく、 特にクロロメチルリチウムが好ましい。 ひ一アミノクロロメチルケ トン （一般式 （3) 又は （4) 中、 Xが塩素原子） を製造する場合、 クロロメチ ルリチウムを生成させ、 ひ—アミノブ口モメチルケトン （一般式 （3) 又は （4) 中、 Xが臭素原子） を製造する場合、 ブロモメチルリチウムを生成させる。
ここでハロメチルリチウムは熱的に不安定であることが知られている為、 ハロ メチルリチウムとエステルとを反応させる際には、 予めエステルとジハロメタン を溶媒に溶解させ、 その後に有機リチウム化合物を添加するが好ましい。 また、 このとき塩ィ匕リチウム、 臭化リチウム等の塩を存在させておいてもよい。
本発明において用いられる有機リチウム化合物は、 例えば下記一般式 （ 1 8 ) で表すことができる。
1— L i ( 18)
[R1は低級アルキル基又はァリ一ル基を示す。]
低級アルキル基としては炭素数 1〜 8の直鎖又は分岐鎖の飽和アルキル基を挙 げることができ、 ァリール基としてはフエニル基、 ナフチル基等を挙げることが できる。 R1が低級アルキル基である低級アルキルリチウムが好ましく、 特に R 1 が炭素数 1〜 6の直鎖の飽和アルキル基、 すなわちメチル基、 ェチル基、 n—ブ チル基、 s e c—ブチル基、 n—へキシル基等であるものが好ましい。
本発明において用いられるジハロメタンとしてはプロモクロロメタン、 クロ口 ョ一ドメタン、 ジブロモメタンが好ましく、 特にプロモクロロメタン、 クロロヨ 一ドメタンが好ましい。 ここで、 ひ一ァミノクロロメチルケトン （一般式 （3 ) 中、 Xが塩素原子）を製造する場合、 （クロロメチルリチウムが生成させる場合)、 ブロモクロロメタン、 クロロヨ一ドメタンが用いられ、 ひ一アミノブ口モメチ ルケトン （一般式 （3 ) 又は （4 ) 中、 Xが臭素原子） を製造する場合、 （プロ モメチルリチウムを生成させる場合)、 ジブロモメタンが用いられる。
有機リチウム化合物及びジハロメタンの使用量は特に限定されないが、 N—保 護—ひ一アミノ酸エステル誘導体に対して各々 1〜 2当量作用させればよい。 もちろん 2当量以上作用させても構わないが、 これらの試薬は專価であり、 本発 明においては 1〜 1 . 5当量で用いるのが好ましく、 より好ましくは 1 . 2〜 1 . 4当量である。
反応溶媒としてはテトラヒドロフラン、 ジェチルェ一テル、 t—ブチルメチル エーテル等のエーテル系溶媒が好ましく、 トルエン、 へキサン等の非極性溶媒と 混合して用いるのも好ましい。 本反応はマイナス 1 2 0 °Cから 0 °C程度の温度 で速やかに進行する。 通常マイナス 8 0 °Cからマイナス 5 0 °Cで 5分から 6 0 分で反応は完結する。 反応終了後、 反応液を硫酸水素カリウム水溶液、 塩化アン モニゥム水溶液、 リン酸緩衝液、 水等で処理を行えばよい。 また反応液を酸で処 理すれば、 直接的に次工程の加水分解反応を行うことも可能である。
得られた 5—ハロメチル一 5—ヒドロキシー 3—ォキサゾリジン誘導体は力ラ ムクロマトグラフィー等の当業者に公知の方法により精製して用いることもでき るが、分離精製することなく次の反応に用いてもよい。一般式（ 3 )もしくは（ 4 ) の製造に用いる場合、 通常分離精製の必要はない。
一般式 （ 1 ) で表される 3—ォキサゾリジン一 5—オン誘導体を、 ハロメチル リチウムの存在下に反応させ、 一般式 （2 )
Figure imgf000013_0001
[式中、 Xはハロゲン原子、 R、 A、 B 1は前記と同じ意味を示す。]
で表される 5—クロロメチルー 5—ヒドロキシ一 3—ォキサゾリジン誘導体を得 る。
次に、 一般式 （2 ) で表される 5—ハロメチル— 5—ヒドロキシ一 3—ォキサ ゾリジン誘導体を酸処理して一般式 （ 3 ) で表される N—保護ひ一アミノハロ メチルケトン、 もしくは一般式 （4 ) で表されるひ一アミノハロメチルケトン 又はその塩を製造する方法について説明する。 一般式 （2 ) で表される 5—ハロメチル一 5—ヒドロキシー 3—ォキサゾリジ ン誘導体は、 酸を作用させることによって加水分解することができる。 このとき 反応条件とァミノ基の保護基の組み合わせにより、 ァミノ基の保護基が外れない 場合と外れる場合がある。
用いる酸としては特に限定されないが、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素 酸、 硫酸等の無機酸、 又はギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸等の有機酸、 もしくは 臭化水素酸/酢酸のようにこれらを組み合わせたものを用いることができる。 溶媒としては特に制限は無く、 水、 メタノール、 エタノール、 テトラヒドロフ ラン、 ジォキサン、 酢酸ェチル、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 トルエン、 へ キサン等、 もしくはこれらの混合溶媒を用いることが可能である。
ァミノ基の保護基が外れない場合に得られる N—保護ひ—アミノハロメチル ケトンは、 カラムクロマトグラフィー等の当業者に公知の方法により精製して用 いることができるが、 分離精製することなく次の反応に用いてもよい。
ァミノ基の保護基が外れる場合に得られるひ一アミノハロメチルケトンは、 溶媒を留去し、 適当な条件で晶析を行うことによってひ一アミノハロメチルケ トンを塩として得ることができる。 用いる酸に応じて各種のひ一アミノハロメ チルケトンの塩が調製される。 これらの塩は塩のまま本発明における次の反応に 用いることができる。 塩に対して相当量の塩基を作用させることによってフリー 体とすることもできるが、 フリー体は塩に比べて不安定なため、 酸性塩のまま用 いる方が好ましい。
また、 例えば、 5—ハロメチル一 5—ヒドロキシ一 3—ォキサゾリジン誘導体 の加水分解を水又は水を含む混合溶媒にて行った場合 （5—ハロメチルー 5—ヒ ドロキシー 3—ォキサゾリジン誘導体を含む反応溶液を酸で処理して直接的に加 水分解反応を行った場合も含む）、 次工程でひ一アミノハロメチルケトンのアル コキシカルボニル化反応（例えばメ トキシカルボニル化、エトキシカルボニル化、 .
t—ブトキシカルボニル化、 ベンジルォキシカルボニル化等が挙げられる）、 も しくはカルボニル基の還元反応等の水系の溶媒で行うことができる反応において は、 晶析することなく、 ひ—アミノハロメチルケトン溶液を直接次工程に利用 することが出来る。
このようにして得られた一般式 （3) で表される N—保護ひ一アミノハロメ チルケトン又は一般式 （4) で表されるひ一アミノハロメチルケトンは以下の (A)、 （B)、 (C) いずれかの反応経路により、 N—保護/?—ァミノエポキシ ドに誘導することができる。
(A)
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
[A、 Bl、 B2、 B3及び Xは前記と同じ意味を示す。]
一般式 （3) で表される N—保護一ひ一アミノハロメチルケトンは、 例えば H I Vプロテアーゼ阻害剤の中間体として有用な公知の化合物 （例えば D. R Getmanら、 ジャーナル ·ォブ ·メデイシナル .ケミストリー 36巻、 288 頁、 1993年 （J. Med. Chem., 1993, 36, 288·)、 Y. Okadaら、 ケミカル 'ァ ンド ' ファーマシューティカル . ブレチン 36巻、 4794頁、 1988年
(Chem. Pharm. Bull, 1988， 36, 4794.)、 欧州特許 E P 346 867、 P. Raddatz ら、 ジャーナル ·ォブ ·メディシナル 'ケミストリー 34巻、 32 67頁、 199 1年 （J. Med. Chem., 1991， 34, 3267.) 参照） であり、 例えば 以下のような 2段階の既存反応を絰ることにより、 より進んだ形の中間体に誘導 されることが知られている （D. R Getman ら、 ジャーナル .ォブ ·メデイシナ ル 'ケミストリー 36卷、 288頁、 1993年 （J. Med. Chem., 1993, 36, 288.) 国際出願 W〇96/23756、 特開平 8— 99947号公報、 特開平 8 - 99959号公報参照）。
すなわち、 一般式 （3) で表される N—保護ひ一アミノハロメチルケトンは カルボニル基の還元反応により、 一般式 （8) で表される N—保護/?ーァミノ アルコールに導かれ、 さらにアルカリ条件下で容易にエポキシ化され、 一般式 (9) で表される N—保護/?—ァミノエポキシドに誘導することができる。
次に一般式 （4) のひ一アミノハロメチルケトンのアミノ基を保護基で保護 し、 一般式 （ 10) で表される N—保護ひ一アミノハロメチルケトンを製造す る方法について説明する。
ひ—アミノハロメチルケトンは酸性条件下では安定であるが塩基性条件下で は不安定である。 従って、 ペプチド合成において、 ァミノ基の保護化反応に通常 適用される塩基性条件で反応を行うのは好ましくない。
すなわち、 アルコキシカルボニル化試薬、 ァシル化試薬、 スルホニル化試薬等 のアミノ基の保護化試薬は塩基存在下に作用させる必要があるが、 このとき少な からぬ量のひ一アミノハロメチルケトンの分解が進行し、 反応収率の低下を招 く。 従って、 収率よく保護を行うため、 以下のようにして保護化を行うのが好ま しい。
操作 1 ：アルコキシカルボニル化試薬、 ァシル化試薬、 スルホニル化試薬等の ァミノ基の保護化試薬と塩基を適当な溶媒中で混合した後、 α—アミノハロメ チルケトン酸性塩の溶液を添加する。
操作 2 ：アルコキシカルボニル化試薬、 ァシル化試薬、 スルホニル化試薬等の アミノ基の保護化試薬の溶液とひ—アミノハロメチルケトン酸性塩の溶液とを 混合した後、 塩基を添加する。
特に t一ブトキシカルボ二ル化を行う場合は、 保護化試薬である塩化 t一ブト キシカルボ二ルゃジ— t一プチルジカルボネートが酸に不安定なため操作 1に従 うのがよい。
ァミノ基の保護化試薬としては特に限定されず、 ベプチド合成で通常用いられ ている試薬はもちろん、 任意の置換基を導入するために、 アルコキシカルボニル 基、 ァシル基、 スルホニル基等の官能基を有する任意の化合物を用いることがで きる。
このようなァミノ基の保護化試薬の例としては、 塩化メ トキシカルボニル、 塩 化工トキシカルボニル、 塩化イソプロポキシカルボニル、 塩ィ匕 t一ブトキシカル ボニル、 塩化べンジルォキシカルボニル、 ジー t—プチルジカルボネート、 塩化 テトラヒドロフラン— 3—ィルォキシカルボニル等のアルコキシカルボ二ル化試 薬や、 無水酢酸、 塩化ァセチル、 塩化べンゾィル、 塩化 3—保護ヒドロキシー 2—メチルベンゾィル等のァシル化試薬、 塩化メタンスルホニル、 塩化トリフル ォロメタンスルホニル、 塩化ベンゼンスルホニル、 塩化 p—トルエンスルホニ ル等のスルホニル化試薬などを挙げることができる。 これらの保護化試薬により _ 導入された保護基は必ずしも脱保護されるわけではなく、 その後の工程や目的化 合物に応じて脱保護されなレ、場合がある。
反応溶媒としては、 水、 メタノール、 エタノール、 2—プロパノール、 tーブ 夕ノール、 アセトン、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 t—ブチルメチ ルエーテル、 酢酸ェチル、 酢酸イソプロピル、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 トルエン等、 もしくはこれらの混合溶媒等、 試薬に応じて適当な溶媒を用いるこ とができる。 混合溶媒を用いる場合、 溶媒の組み合わせによって一層系になる場 合と二層系になる場合があるが、特に二層系で撹拌下に反応を行うのが好ましい。
ひ—アミノハロメチルケトンは上述したように安定な酸性塩を用いるのが好 ましいが、 この酸性塩を溶解させるための適当な溶媒としては、 例えば、 水、 メ 夕ノール、 エタノール等を挙げることができる。
ひ一アミノハロメチルケトン溶液を保護化試薬を溶解した溶媒に添加する。 反応時間は用いる試薬や反応温度によっても変化するが、 典型的な一例としてジ - t -ブチルジカルボネートを用いて t —ブトキシカルポ二ル化を行つた場合、 4 0 °Cで数分から 2時間程度、 室温で反応を行った場合は数分から 1 0時間程 度で反応が完結する。
塩基としてはトリエチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ジシクロへキ シルメチルァミン、 N—メチルモルホリン、 N—ェチルモルホリン、 ピリジン、 2 , 6—ルチジン、 2， 4， 6—コリジン、 4—ビコリン、 N—ェチルビベリジ ン等の有機塩基、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力 リウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リゥム、 リン酸一水素ニナトリウム、 リン酸一水素二力リゥム等の無機塩基が挙げられる。
ァミノ基の保護化試薬と塩基を適当な溶媒中で混合した後、 ひ—アミノハロ メチルケトン酸性塩の溶液を添加する場合 （上記操作 1 )、 塩基としては炭酸水 素ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 トリェチルァミン、 ジイソプロビルェチルァ ミン等を用いるのが好ましく、 特にトリェチルァミン、 ジイソプロビルェチルァ ミン等を用いるのが好ましい。 このとき保護化試薬の溶液に加えておく塩基の量 を、 ひ—アミノハロメチルケトン酸性塩溶液に存在する酸 （塩の形成に与って いる酸を含む） に対して、 好ましくは 0 . 8〜 1 . 2当量、 更に好ましくは 1当 量に近づけるようにする。
ひ一アミノハロメチルケトン溶液を保護化試薬を溶解した溶媒に添加する。 反応時間は用いる試薬や反応温度によっても変化するが、 例えばジ— t—ブチル ジカルボネートを用いて t—ブトキシカルボ二ル化を行った場合、 4 0 °Cで数 分から 2時間程度、 室温で反応を行った場合は数分から 1 0時間程度で反応が完 結する。
アルコキシカルボニル化試薬、 ァシル化試薬、 スルホニル化試薬等のアミノ基 の保護化試薬の溶液とひ—アミノハロメチルケトン酸性塩の溶液とを混合した 後、 塩基を添加する場合 （上記操作 2 )、 塩基としては炭酸水素ナトリウム、 炭 酸水素カリウム、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルアミン等を用いるの が好ましい。 このとき添加する塩基の量を、 ひ一アミノハロメチルケトン酸性 塩溶液に存在する酸（塩の形成に与っている酸を含む） に対して、好ましくは 0 . 8〜 1 . 2当量、 更に好ましくは 1当量に近づけるようにする。
塩基を適当な溶媒に溶解して添加する。 反応時間は用いる試薬や反応温度によ つても変化するが、 例えば塩化べンジルォキシカルボニルを用いてベンジルォキ シカルボ二ル化を行った場合、 室温で反応を行った場合は 1 0分から 2時間程度 で反応が完結する。
その後、 反応溶液を酢酸ェチル、 ジェチルエーテル、 トルエン、 酢酸イソプロ ビル、 t e r t—ブチルメチルエーテル、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等の溶 媒で抽出を行い、 必要により溶液を濃縮 （又は留去） した後に、 必要によりメタ ノール、 エタノール、 2一プロパノール、 ァセトニトリル、 テトラヒドロフラン、 へキサン、 ヘプタン、 アセトン等の溶媒を加え、 溶液を 4 0 °Cから 8 0 C程度 に加温し、 一 2 0 °Cから室温に冷却するなどして冷却晶析を行い、 あるいはク 口マトグラフィ一等の手段により N—保護ひ一アミノハロメチルケトン （7 ) を固体として得ることができる。 また分離精製することなく次の反応に用いても よい。
保護化試薬を溶解させた溶媒には塩基をひ—アミノハロメチルケトン酸性塩 溶液に存在する酸に対して好ましくは 0 . 8〜 1 . 2当量、 更に好ましくは当量 近く存在させる。
このようにして得られた一般式 （ 1 0 ) で表される N—保護ひアミノハロメ チルケトンは前述したように、 公知の方法に従って、 カルボニル基の還元反応に より一般式 （ 1 1 ) で表される N—保護 ?ーァミノアルコールに導かれ、 さら にアルカリ条件下で容易にエポキシ化され、 一般式 （ 1 2 ) で表される N—保護 ァミノエポキシドに誘導することができる。
以下、 水素化ホウ素ナトリウムを還元剤として用いた場合を例に挙げて説明す る。
添加する水素化ホウ素ナトリゥムの量は特に限定されないが、 通常出発物質に 対して 0 . 5モル当量以上で使用される。
反応溶媒としては、 水、 アルコール等のプロトン性溶媒を挙げることができる が、 アルコールまたはアルコールと他の溶媒の 1種以上との混合溶媒が好ましく 用いられる。 アルコールとしてはメタノール、 エタノール、 1一プロパノール、 2—プロパノール、 1—ブタノ一ル、 2—ブ夕ノール、 1 ， 2—ジメチルプロパ ノール等が挙げられるが、 特にメタノール、 エタノールが好ましい。 また、 アル コールとしてこれらを組み合わせて用いても良い。 アルコールと混合して用いら れる溶媒としては、 例えば酢酸ェチル、 酢酸イソプロピル、 ジクロロメタン、 ェ 一テル、 tert—ブチルメチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 1 ， 4—ジォキサ ン、 ベンゼン、 トルエン、 水等が挙げられるが、 特に酢酸ェチル、 トルエン、 水 等が好ましい。
反応温度は特に限定されないが、 通常室温以下であり、 好ましくは一 7 8 °C から室温、 更に好ましくは一 7 8 °Cから 5 °Cである。 反応時間も特に限定され ないが好ましくは 1 0分から 1 0時間程度である。
反応は通常撹拌下に行われ、反応終了後、 通常、酸を加えて反応を停止させる。 酸としては塩酸、 硫酸、 酢酸、 クェン酸、 硫酸水素カリウム水溶液等を好ましく 用いることができる。 用いる酸の使用量は特に限定されないが、 水素化ホウ素ナ トリゥムに対して 1モル当量以上用いるのが好ましい。
その後、 反応溶液を酢酸ェチル、 ジェチルエーテル、 トルエン、 酢酸イソプロ ピル、 t e r t—ブチルメチルエーテル、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等の溶 媒で抽出を行い、 必要により溶液を濃縮 （又は留去） した後に、 必要によりメタ ノール、 エタノール、 2—プロパノール、 ァセトニトリノレ、 テトラヒドロフラン、 へキサン、 ヘプタン、 アセトン等の溶媒を加え、 溶液を 4 0 °Cから 8 0 °C程度 に加温し、 — 2 0 °Cから室温に冷却するなどして冷却晶析を行い、 あるいはク ロマ卜グラフィ一等の手段により N—保護/?—アミノアルコールを固体として 得ることができる。 また反応溶液を必要により濃縮し、 必要により水を加え、 直 接前記のような条件で冷却晶析を行い、 得られた結晶を水又は有機溶媒で洗浄す ることで N—保護/?一アミノアルコ一ルの結晶を得ることもできる。
得られた一般式 （8 ) で表される N—保護 5—ァミノアルコールは塩基で処 理することにより、 一般式 （9 ) で表される N—保護 5—ァミノエポキシドを 製造することができる。
塩基としては水酸化力リゥム、 水酸化ナトリウム、 炭酸力リゥム、 炭酸ナトリ ゥム、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム t e r t—ブト キシド、 水素化ナトリウム等が挙げられるが、 特に水酸化ナトリウム、 炭酸カリ . ゥムが好ましい。反応溶媒としてはメタノール、 エタノール、 1一プロパノール、 2—プロパノール、 1—ブ夕ノール、 2—ブ夕ノール、 1， 2—ジメチルプロパ ノール、 水等のプロトン性溶媒、 もしくはアセトン、 テトラヒドロフラン、 ァセ トニトリル等の非プロトン性溶媒等が、単独もしくは混合物として用いられるが、 特にエタノール、 2—プロパノールと水との混合溶媒、 エタノールと水の混合溶 媒が好ましい。
塩基の使用量は用いる塩基や溶媒の組み合わせによっても異なるが 1一 1 0当 量であり、 好ましくは 1一 5当量である。 反応温度も用いる塩基や溶媒の組み合 わせによっても異なるが一 1 0— 8 0 °Cであり、 好ましくは 0— 6 0 °Cである。 反応時間は特に限定されないが、 好ましくは 1 0分から 5 0時間程度である。 反応は通常撹拌下に行われ、反応終了後、酸を加えて反応を停止させても良い。 酸としては塩酸、 硫酸、 酢酸、 クェン酸、 硫酸水素カリウム水溶液等を好ましく 用いることができる。
その後、 反応溶液を酢酸ェチル、 ジェチルエーテル、 トルエン、 酢酸イソプロ ピル、 t e r t—ブチルメチルエーテル、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等の溶 媒で抽出を行い、必要により溶液を濃縮し、 必要によりメタノール、 エタノール、 2—プロパノール、 ァセトニトリル、 テトラヒドロフラン、 へキサン、 ヘプタン、 アセトン等の溶媒を加え、 必要により室温から 5 0 °C程度に加温し、 — 2 0 °C から室温に冷却するなどして冷却晶析を行い、 あるいはクロマトグラフィー等の 手段により N—保護 5—ァミノエポキシドを固体として得ることができる。 ま た反応溶液を必要により濃縮し、 必要により水を加え、 直接前記のような条件で 冷却晶析を行い、 得られた結晶を水又は有機溶媒等で洗浄することで N—保護 ?—ァミノエポキシドの結晶を得ることもできる。
また、 一般式 （4 ) で表されるひ一アミノハロメチルケトンは、 カルボニル 基を還元し、 一般式 （ 1 3 ) で表される 5—ァミノアルコールへと変換するこ とができる。 以下に具体的に説明する。
還元剤を予め適当な溶媒に溶解又は懸濁させ、 これにひ—アミノハロメチル ケトンの酸性塩の溶液を添加する。
還元剤を溶解又は懸濁させる溶媒としては、 特に制限されないが、 例えば水、 メタノール、 エタノール等のプロトン性の溶媒が好ましい。
ひ一アミノハロメチルケトンを溶解させる溶媒としては、 例えば、 水、 メタ ノール、 エタノール等が挙げられる。 ひ一アミノハロメチルケトンとしては酸 と塩を形成したものを用いるのが好ましい。
還元剤としては限定されないが、 水溶液中で反応させる場合は、 特に水素化ホ ゥ素ナトリゥム、 シァノ水素化ホウ素ナトリゥムが好ましい。 添加する還元剤の 量は特に限定されないが、 通常出発物質に対して 0 . 5モル当量以上で使用され る。
還元剤の酸による分解を抑制する為、 予め還元剤と共に塩基を加えておくのが 好ましい。 このとき還元剤の溶液に加えておく塩基の量を、 ひ一アミノハロメ チルケトンの酸性塩溶液に存在する酸 （塩の形成に与っている酸を含む） に対し て、 好ましくは 1〜 2当量、 更に好ましくは当量に近づけるようにする。
塩基としては、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力 リウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム等が挙げられる。
反応温度は特に限定されないが、 一例として水素化ホウ素ナトリゥムを用いた 場合は— 2 0 °Cから 1 0 0 °Cで反応を行うのが好ましく、 特に 0 °Cから室温で 反応を行うのが好ましい。
反応は通常撹拌下に行われ、反応終了後、 通常、酸を加えて反応を停止させる。 酸としては塩酸、 硫酸、 酢酸、 クェン酸、 硫酸水素カリウム水溶液等を好ましく 用いることができる。 用いる酸の使用量は特に限定されないが、 水素化ホウ素ナ トリゥムに対して 1モル当量以上用いるのが好ましい。 反応液に水を加えた後、 酢酸ェチル、 酢酸イソプロピル、 ジクロロメタン、 ク ロロホルム、 トルエン等の適当な有機溶媒で水層を洗浄することによって、 加水 分解の副生物であるアルデヒドゃケトンを有機層へと除去することが出来る。 得 られた水層を濃縮し、 アルコールを加えて不溶物を濾去した後、 アルコール、 も しくはアルコールと他の溶媒の 1種以上との混合溶媒から適当な条件で晶析 （例 えば冷却晶析、 濃縮晶析等） を行うことによって、 ?—ァミノアルコールを塩 として得ることができる。 アルコールとしてはメタノール、 エタノール、 2—プ ロバノール等が好ましい。 アルコールと混合して用いられる溶媒としては、 例え ば酢酸ェチル、 酢酸イソプロピル、 ジクロロメタン、 ジェチルェ一テル、 tert— ブチルメチルェ一テル、 テトラヒ ドロフラン、 1， 4 _ジォキサン、 ベンゼン、 トルエン、 水等が挙げられる。
一般式 （13) で表される/ 5—ァミノアルコールは、 例えば HI Vプロテア ーゼ阻害剤の中間体として有用な公知の化合物 （例えば P. L. Beaulieu ら、 ジ ヤーナル 'ォブ ·オーガニック 'ケミストリ一、 61巻、 3635頁、 1996 年 （J. Org. Chem. , 1996, 61， 3635.)参照） であり、 以下のような 2段階の既 存反応を経ることにより、 より進んだ形の中間体に誘導されることが知られてい る。
すなわち、 一般式 （13) で表される^—ァミノアルコールは常法に従って アミノ基を保護することにより、 一般式 （14) で表される Ν—保護/?—アミ ノアルコールに導かれ、 さらにアルカリ条件下で容易にエポキシ化され、 一般式 (15)で表される Ν—保護/?—ァミノエポキシドに誘導することができる。 本発明における化合物としては、 ラセミ体及び両光学活性体をも含有する。 こ こで一般式 （5) で表される Ν—保護ひ—アミノ酸又は一般式 （7) で表され るひ—アミノ酸を用いた場合、 本発明の製造方法で得られる一般式 （3) 又は (4)の化合物はその光学活性が保持される。 また、 前述した一般式 （3) 又は .
(4) の化合物より製造される一般式 （7) 〜（ 15) の化合物においても光学 活性が保持される。 従って、 本発明の製造方法は医薬中間体化合物の合成プロセ スとして極めて有用な製造方法である。
【実施例】
く参考例 1 >
(4 S) -N- t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4一フエニルメチルォキサゾリ ジン一 5—オンの製造方法
トルエン （200ml) に、 t e r t—ブトキシカルボニル一 L—フエニルァ ラニン（20. 00 g)、 パラホルムアルデヒド （6. 04 g)、 ピリジニゥム p —トルエンスルホネート （0. 95 g) を加え、 30分間加熱還流下で撹拌した。 反応液を室温まで冷却し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗 浄し、 得られたトルエン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 硫酸ナトリウムを除 去した。 溶媒を減圧下留去し、 濃縮液を室温まで冷却して晶析し、 結晶を分離、 乾燥して目的の （4 S) —N_ t e r t _ブトキシカルボ二ルー 4一フエニルメ チルォキサゾリジン一 5—オン （ 15. 10 g) を収率 72%で得た。
1H-醒 (CDC13, 300MHz) (5ppm： 1.51 (9H, s)， 3.15 (d， 1H), 3.20-3.52 (m, 1H), 4.13-4.38 (m, 1H)， 4.49 (bs， 1H)， 5.06-5.38 (m， 1H), 7.12-7.22 (m, 2H), 7.22-7.35 (m, 3H)
マススぺクトル m/e： 278.2 ( MH+ )
[ひ] D20=+153.4° (c=0.7, CH2C12)
く参考例 2 >
(4 S) —N—べンジルォキシカルボ二ルー 4一フエ二ルチオメチルォキサゾリ ジン— 5—オンの製造方法
ベンゼン （50ml) に、 （2 S) — 2 _ベンジルォキシカルボニルァミノ一 3—フエ二ルチオプロピオン酸 （5. 00 g)、 パラホルムアルデヒド （ 1. 2 -
1 g)、 p—トルエンスルホン酸一水和物 （0. 15g) を加え、 1時間 30分 間加熱還流下で撹拌した。 反応液を室温まで冷却し、 飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液および飽和食塩水で洗浄し、 得られたトルエン層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、 硫酸マグネシウムを除去した。 溶媒を減圧下留去し、 目的の （4S) - N—ベンジルォキシカルボ二ルー 4—フエ二ルチオメチルォキサゾリジン一 5 - オン （5. 18 g) を収率 100%で得た。
1H-NMR(CDC13, 300ΜΗζ) άρρηι： 3.36 (d， 1H), 3.60-4.02 (m, 1H), 4.50-4.6 4 (bs， 1H)， 4.78-5.51 (m， 4H), 7.11-7.46 (m, 10H)
<実施例 1>
(4 S) -N- t e r t一ブトキシカルボニル一 5—クロロメチル一 5—ヒドロ キシ— 4—フエニルメチルォキサゾリジンの製造方法
脱水テトラヒドロフラン （12ml) に （4S) —N— t ert—ブトキシカ ルボニルー 4—フエニルメチルォキサゾリジン一 5—オン （0. 34g)、 ブロ モクロロメタン （0. 10ml)を加え、― 78 °Cに冷却した後、 1. 53M n —プチルリチウムへキサン溶液 （ 1. 03ml) を加え、 1時間撹拌した。 反応 液に 10%硫酸水素カリウム水溶液を加え反応を停止した。 室温まで反応液を昇 温した後、 酢酸ェチルで 2回抽出を行い、 得られた酢酸ェチル層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 硫酸マグネシウムを除去した。 溶媒を減圧下留去し、 目的の
(4 S) -N- t e r t一ブトキシカルボニル一 5—クロロメチル— 5—ヒドロ キシー 4—フエニルメチルォキサゾリジン （0. 40 g)を収率 100%で得た。 この一部を 6規定塩酸にて処理し、 （S) — 3—アミノー 1—クロ口一4—フ ェニルー 2—ブ夕ノン塩酸塩とし、 光学活性カラムを用いた HP L C分析により 光学純度 >99%e. e. であることを確認した。
1H -醒 (CDC13， 300MHz) dppm： 1.48 (s， 9H)， 3.02 (dd, J:10.1， 13.2Hz, 1H), 3.24-3.34 (m, 3H)， 3.80 (d， J:11.5Hz， 1H)， 3.93 (dd, J=4.5, lO.OHz, 1H), 4.87 (d, J=4.7Hz， 1H)， 5.17 (bs， 1H)， 7.18-7.33 (m, 5H)
[a]D20=-Z2.8° (c=1.0, CH2C12)
く実施例 2 >
(S) —3—ァミノ一 1—クロ口一 4—フエニル一 2—ブ夕ノン塩酸塩の製造方 法
脱水テトラヒドロフラン （36ml) に （4 S) — N— t e r t—ブトキシカ ルボニル一 4一フエニルメチルォキサゾリジン一 5—オン （ 1. 00 g)、 ブロ モクロロメタン （0. 3 1ml)を加え、 一78°Cに冷却した後、 1. 53M n —プチルリチウムへキサン溶液 （3. 07ml) を加え、 40分間撹拌した。 反 応液に 6規定塩酸を加え反応を停止し、 室温まで反応液を昇温した後、 反応液を 半量まで濃縮し、 50°Cにて 1時間撹拌した後、 室温とし、 酢酸イソプロピル を加え、水で 2回抽出を行い、得られた水溶液を HPLCにて分析し、目的の（S) 一 3—ァミノ一 1一クロ口一 4—フエニル一 2—ブ夕ノン塩酸塩 （0. 65 g) が収率 77%で得られていることを確認した。 ここで得られた （S) —3—アミ ノ一 1—クロロー 4—フエ二ルー 2—ブ夕ノン塩酸塩の光学純度は > 99%e. e. であることを光学活性カラムを用いた H P L C分析により確認した。
また、 各種スペクトルデータ採取のため、 得られた水溶液の一部を減圧下濃縮 後、 エタノールを加え、 再度減圧下にて溶媒を留去し、 濾過液を濃縮後エタノー ル、 t e r t—ブチルメチルエーテルより晶析し、 （3 S) — 3—ァミノ一 1— クロロー 4—フヱニル一 2—ブ夕ノン塩酸塩の結晶を得た。
1H-舰 (d6 -廳 0， 300MHz) (5ppm ： 3.04 (dd, J=7.1， 15.2Hz, 1H), 3.22 (dd， J=7.1, 15.2Hz, 1H)， 4.54 (t， J=7.1Hz, 1H), 4.58 (d, J=17.3Hz, 1H)， 4.70 (d, J=17.3Hz， 1H)， 7.28-7.41 (m， 5H), 8.37 (bs， 3H)
マススぺクトル m/e： 198.0 ( MH+ )
[ひ] D25=+30.2 ° (c=0.5, H20) 光学純度： >99.5¾e.e.
<実施例 3>
( 3 S) - 3 - t e r t一ブトキシカルボニルァミノ一 1—クロ口一 4—フエ二 ルー 2—ブ夕ノンの製造方法
50%メタノール水溶液 （22ml) にジ一 t e r t—プチルジカーボネート
(1. 39 g)、 炭酸水素ナトリウム （0. 34g) を溶解し、 そこに （3 S) —3—ァミノ一 1—クロ口一 4—フエニル一 2—プ夕ノン塩酸塩 （0. 94g) の水溶液を加え、 40°Cにて 1. 5時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで 2回 抽出し、 得られた酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 硫酸マグネシ ゥムを除去した。 溶媒を減圧下留去し、 酢酸ェチル、 へキサンより結晶化を行つ て析出した結晶を濾取し、 乾燥を行い、 （3 S) — 3— t e rt—ブトキシカル ボニルァミノ一 1—クロ口一 4一フエニル一 2—ブ夕ノン （0. 84 g) を収率
70 %で得た。
また、 得られた結晶および反応液を光学活性カラムを用いた HPLCにて分析 し、 このものの光学純度が > 99. 5 %e. e. であることを確認した。
1H-舰 (CDC13, 300MHz) dppm ： 1.41 (s, 9H)， 3.00(dd, J=6.9, 13.8Hz)， 3.08 (dd, J=6.9, 13.8Hz, IH), 3.98 (d, J=16.2Hz, IH), 4.17 (d, J=16.2Hz, IH), 4.68 (q, J=6.9Hz, IH), 5.02 (bd, J=6.9Hz, IH), 7.16 (m, 2H), 7.26-7.36 (m, 3H) マススぺクトル m/e： 296.1 ( M-H- )
[ひ] D25=- 55.7° (c=l, EtOH)
<実施例 4〉
(2 S, 3 S) — 3— t e r t—ブトキシカルボニルアミノー 1—クロ口一 2— ヒドロキシ一 4—フエニルブタンの製造方法
メタノール （9ml)、 塩化メチレン （9ml) の混合溶液に （3 S) -3- t e r t一ブトキシカルボニルァミノ一 1—クロ口一 4一フエニル一 2—ブ夕ノ ― ン （0. 57 g) を加え、 氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム （92mg) を分 割投与し、 1時間撹拌した。反応液に酢酸（0. 59ml) を加え反応を停止し、 水を加え、 酢酸イソプロピルで 2回抽出した。 得られた酢酸イソプロピル溶液を 5 %炭酸水素ナトリゥム水溶液で 2回、 飽和食塩水で 1回洗浄を行った。
得られた酢酸ィソプロピル溶液を H P L Cにて分析し、 3— t e r t—ブトキ シカルボニルアミノー 1—クロロー 2—ヒドロキシ一 4一フエニルブタン （0. 57 g) が収率 83%で得られていることを確認した。 目的物である （2 S, 3 S)体とその異性体である （2R, 3 S)体の生成比は、 （2 S， 3 S)： (2 , 3 S) =83. 2 : 16. 8であった。
ここで得られた （2 S， 3 S) — 3— t e r t—ブトキシカルボニルァミノ一 1一クロ口一 2—ヒドロキシー 4—フエニルブタンの酢酸イソプロピル溶液の一 部を減圧下溶媒を留去し、 残渣に酢酸ェチルを加え、 加熱溶解し、 n—へキサン を加え、 氷冷下にて晶析を行い、 （2 S, 3 S) — 3— t e r t—ブトキシカル ボニルアミノー 1—クロ口一2—ヒドロキシ一 4一フエニルブタンの結晶を得、 各種スぺクトルデータの採取を行った。 得られた結晶中の目的物である （2 S, 3 S) 体とその異性体である （2 R, 3 S) 体の生成比は、 （ 2 S， 3 S)： (2 R, 3 S) =92. 3 : 7. 7であった。
1H-腿 (CDC13, 300MHz) dppm ： 1.37 (s, 9H)， 2.85-2.98 (m, 1H)， 3.00 (dd, J=5.8， 13.9Hz, 1H), 3.16 (bs, 1H)， 3.59 (dd, J二 11.6， 17.4Hz, 1H)， 3.59-3.71 (m, 1H)， 3.77-3.97 (bm, 2H), 4.57 (bs, 1H), 7.19-7.35 (m, 5H)
マススぺクトル m/e： 322 ( M+Na+ )
[ひ] D20=- 23.6° (c=0.5， CH2C12)
<実施例 5 >
(2 S， 3 S) — 3— t e r t—プトキシカルボニルァミノ一 1 , 2—エポキシ 一 4—フェ二ルブ夕ンの製造方法 メタノール （8ml) に （2 S， 3 S) 一 3— t e r t—ブトキシカルボニル ァミノ一 1—クロ口一 2—ヒドロキシー 4—フエニルブタン （0. 40 g)、 炭 酸カリウム （0. 37 g) を加え、 室温で 6時間撹拌した。 反応液から無機塩を 濾去した後、 濾過液を H PLCにて分析し、 目的の （2 S, 3 S) — 3— t e r t—ブトキシカルボニルァミノ一 1 , 2—エポキシ一 4一フエニルブタン （0. 35 g) が収率 100%で得られていることを確認した。 この濾過液を減圧下濃 縮し、 残渣に水を加え、 塩化メチレンにて抽出し、 得られた塩化メチレン層を、 20 %クェン酸水溶液で洗浄した後、減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸ェチル（ 2 ml)を加え加熱溶解し、室温まで冷却して晶析した後、 さらに n—へキサン（4 ml) を加え氷冷下撹拌した。 結晶を分離乾燥して、 目的の （2 S, 3 S) -3 -t e r tープトキシカルボニルァミノ一 1 , 2—エポキシ一 4—フヱニルブ夕 ンの結晶 （0. 30 g) を収率 85%で得た。
1H-腿 (CDC13, 300MHz) (5ppm ： 1.38 (s， 9H)， 2.73-2.81 (m, 2H), 2.84-3.01 (m, 3H), 3.69 (bs, 1H)， 4.54 (d, J=8.2Hz， 1H)， 7.21-7.31 (m， 5H)
13C-NMR(CDC13, 75MHz) dppm : 28.3， 37.6, 46.8, 52.6, 53.2, 79.6, 126.6, 128.5, 129.4, 136.7, 155.2
マススぺクトル m/e： 286 ( M+Na+ )
[ひ] D20=-15.4° (c=2.2, CH2C12)
<実施例 6>
( 3 S) —3—ペンジルォキシカルボニルァミノ一 1一クロ口一 4—フエ二ルー 2—プ夕ノンの製造方法
脱水テトラヒドロフラン （ 16. 8 ml) に （4 S) — N—ベンジルォキシカ ルボニル一 2— (p—メトキシフエ二ル） 一 4—フエニルメチルォキサゾ 'リジン 一 5—オン （Tetrahedron Lett.1995.36.42.7761.) (70 Omg)ヽ プロモク口 ロメタン （0. 142ml) を加え、 一 78。Cに冷却した後、 1. 54Mn— ブチルリチウムへキサン溶液 （ 1. 42ml) を加え、 33分間攪拌した。 反応 液に 5 %硫酸水素力リゥム水溶液を加え反応を停止し、 室温で酢酸ェチルで 2回 抽出した後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。硫酸マグネシゥムを除去した後、 得られた酢酸ェチル溶液を H PLCにて分析し、 （3S) —3—ベンジルォキシ カルボニルァミノ一 1一クロ口一 4—フエニル一 2—ブ夕ノン （347mg) が 収率 62%で得られていることを確認した。
<実施例 7>
(3 S) 一 3— ter t—ブトキシカルボニルァミノ一 1_クロロー 4—フエ二 ル— 2—ブ夕ノンの製造方法
トルエン （81. 9 ml) にジ一 t e r t—プチルジカーボネート （4. 64 g) トリェチルァミン （5. 28ml) を溶解し、 そこに （3S) — 3—アミ ノ一 1 _クロ口— 4—フヱニル— 2—ブ夕ノン塩酸塩（ 3. 83 g)の水溶液（ 4 5. 60 g) を 10分間かけて滴下した。 室温にて 1時間撹拌し、 その後 40°C に加熱してさらに 1時間反応を行った。 反応液を室温まで冷却した後、 水層を分 離した。 得られたトルエン層を 2規定塩酸、 飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した後、 硫酸マグネシウムを除去した。 得られたトルエン層を HP LCにて分析し、 （3S) — 3— t e r t—ブトキシカルボニルァミノ一 1 一クロ口一 4一フエニル一 2—ブ夕ノン （3. 94 g) が収率 81%で得られて いることを確認した。 減圧下で溶媒を留去し、 残渣に n—へキサン、 2—プロパ ノールを加えた。 50°Cに加熱し均一な溶液とした後、 室温まで冷却して 1時 間攪拌し、 さらに 5°Cに冷却して 1時間攪拌した。 析出した結晶を濾取し乾燥 を行って、 （3S) _ 3— t e r t—ブトキシカルボニルァミノ一 1—クロ口一 4—フエニル一 2—ブ夕ノン （2. 98 g) を晶析率 75%で得た。
<実施例 8>
(3 S) — 3—ベンジルォキシカルボニルアミノー 1一クロロー 4—フエ二ルー 2—ブ夕ノンの製造方法
(3 S) 一 3—ァミノ一 1一クロ口一 4—フエニル一 2—ブ夕ノン塩酸塩 （1 0 Omg) を水 （4. 3 ml)に溶解し、 クロロギ酸べンジル （0. 794ml) のトルエン溶液 （5. 3ml) を加えた。 撹拌しながら、 さらに炭酸水素ナトリ ゥム （71. 9mg) の水溶液 （1. Oml) を滴下した。 室温にて 50分撹拌 して反応を行った後、 水層を分離した。 得られたトルエン層を HP LCにて分析 し、 （3S) — 3—べンジルォキシカルボニルァミノ一 1—クロ口一 4—フエ二 ルー 2—プ夕ノン （118mg) が収率 83%で得られていることを確認した。 <実施例 9>
( 3 S) — 3—メ トキシカルボニルァミノ一 1一クロロー 4—フエ二ルー 2—ブ 夕ノンの製造方法
(3 S)—3—アミノー 1一クロ口一 4一フエニル一 2—ブ夕ノン塩酸塩（2. 0 g) を水 （34ml) に溶解し、 クロロギ酸メチル （0. 858ml) のトル ェン溶液（50ml)を加えた。撹拌しながら、 さらに炭酸水素ナトリウム （1. 44 g) の水溶液 （15ml) を滴下した。 室温にて 1時間撹拌して反応を行つ た後、 トルエンで 2回、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を併せて減圧下で溶 媒を留去し、 残渣に n—へキサン、 2—プロパノールを加えた。 50°Cに加熱 し均一な溶液とした後、 10°Cに冷却して析出した結晶を濾取した。 結晶を冷 2—プロパノール （6ml) で洗浄した後乾燥を行って、 （3 S) —3—メ トキ シカルボニルァミノ一 1一クロロー 4一フエニル一 2—ブ夕ノン （1. 70g) を収率 78%で得た。
Ή-醒 R(CDC13) 5ppm ： 2.97-3.14 (m， 2H), 3.66 (s， 3H), 3.98 (d， J=16.0Hz, IH), 4.15 (d， J=16.0Hz, IH), 4.75 (q， J=7.2Hz， IH), 5.21 (bd, IH), 7.12-7.18 (m, 2H), 7.23-7.37 (m， 3H)
<実施例 10> (2 S， 3 S) —3— t e r t—ブトキシカルボニルァミノ一 1一クロ口一 2— ヒドロキシ一 4一フエニルブタンの製造方法
( 3 S) — 3— t e rt—ブトキシカルボニルアミノー 1—クロロー 4—フエ 二ルー 2—ブ夕ノン （2. 08 g)に酢酸ェチル（4. 2ml) とエタノール（ 1 6. 7ml) を加え、 ― 10°Cで水素化ホウ素ナトリウム （ 133mg) を分 割投与し、 1時間 40分撹拌した。 反応液に酢酸 （0. 40ml) を加え反応を 停止した。 1時間かけて 60°Cに加温し、 さらに 60°Cで 30分攪拌した。 次 いで 1時間 50分かけて— 10°Cに冷却し、 さらに一 10°Cで 6時間攪拌した。 得られた結晶を瀘取し、 0°Cの水で洗浄した後、 減圧下で乾燥して、 目的の （2 S, 3 S) —3— t e r t—ブトキシカルボニルァミノ一 1—クロロー 2—ヒド 口キシ一 4—フエニルブタン （1. 52 g) を得た。
<実施例 11 >
(2 S, 3 S) — 3— t e r t—ブトキシカルボニルァミノ _ 1 , 2—エポキシ 一 4—フエニルブタンの製造方法
エタノール：水二 97 ： 3の混合溶液 （35. 7ml) に （2 S， 3 S) — 3 -t e rt一ブトキシカルボニルアミノー 1一クロ口一 2—ヒドロキシー 4—フ ェニルブタン （3. 57 ), 炭酸カリウム （3. 29 g) を加え、 27°Cで 2 2時間撹拌した後、 さらに 33°Cで 4時間撹拌した。 1 1. 3%クェン酸水溶 液 （40. 3 g) を加えた後一 10°Cに冷却した。 結晶を濾取し水 （35. 7 ml) で洗浄した後、 減圧下で乾燥して、 目的の （2 S， 3 S) -3-t e r t 一ブトキシカルボニルァミノ一 1 , 2—エポキシ一 4—フエニルブタン （2. 8 8 g) を収率 95%で得た。
<実施例 12 >
(2 S, 3 S) 一 3— t e r t—ブトキシカルボニルァミノ一 1 , 2—エポキシ 一 4—フヱニルブ夕ンの製造方法 ( 2 S, 3 S) — 3— t e r t—ブトキシカルボニルアミノー 1—クロ口一 2 —ヒドロキシ一 4—フエニルブタン （30 Omg) に 2—プロパノール （2. 4 ml) を加えた。 4°Cに冷却した後、 4mo 1/1水酸化ナトリウム水溶液 （0. 375ml) と水 （0. 225ml) を添加し、 4°Cで 7時間撹拌した。 13. 7%クェン酸水溶液 （695mg) を加えた後、 t e r t—プチルメチルェ一テ ルで抽出した。 得られた有機層を水で洗浄し HP LCにて分析して、 目的の （2 S, 3 S) — 3— t er t—ブトキシカルボニルアミノー 1, 2—エポキシ一 4 —フエニルブタン （23 Omg) が収率 87%で得られていることを確認した。 本発明によれば、 N—保護ひ一アミノ酸又はひ一アミノ酸より、 ひ一アミノ ハロメチルケトン、 N—保護ひ一アミノハロメチルケトン、 及びそれらの関連 物質を安価に収率よく製造でき、 医薬品中間体として有用な種々の化合物を製造 することができる。 また光学活性が保持されるので、 特に光学活性なアミノ酸由 来の構造を有する医薬品中間体の製造に有用である。

Claims

請求の範囲
1. 一般式 （ 1 )
Figure imgf000036_0001
[式中、 Rは置換基を有していてもよいァリール基もしくは低級アルキル基、 又 は水素原子を示し、 Aは置換基を有していてもよい炭素数 1〜 1 0のアルキル基、 炭素数 6〜 1 5のァリール基もしくは炭素数 7〜 2 0のァラルキル基、 又はこれ らの炭素骨格中にヘテロ原子を含む基を示し、 B 1はァミノ基の保護基を示す。] で表される 3—ォキサゾリジン一 5—オン誘導体を、 ハロメチルリチウムの存在 下に反応させ、 次いでこれを酸処理することを特徴とする一般式 （3 )
Figure imgf000036_0002
[式中、 A及び B 1は前記と同じ意味を示し、 Xはハロゲン原子を示す。] で表される N—保護ひ—アミノハロメチルケトン、 又は一般式 （4 )
3 4
訂正された用紙 （規則 91)
Figure imgf000037_0001
[式中、 A及び Xは前記と同じ意味を示す。]
で表されるひ—アミノハロメチルケトンもしくはその塩の製造方法。
2. Aがベンジル基又はフエ二ルチオメチル基である請求項 1記載の製造方法。
3. B 1 が力ルバメート型保護基であり、 ハロメチルリチウムが、 低級アルキル リチウム及びプロモクロロメタンもしくはクロロヨ一ドメタンから生成されるも のである請求項 1記載の製造方法。
4. 一般式 （ 1 )
Figure imgf000037_0002
[式中、 Rは置換基を有していてもよいァリール基もしくは低級アルキル基、 又 は水素原子を示し、 Aは置換基を有していてもよい炭素数 1〜 1 0のアルキル基、 炭素数 6〜 1 5のァリール基もしくは炭素数 7〜 2 0のァラルキル基、 又はこれ らの炭素骨格中にヘテロ原子を含む基を示し、 B 1はァミノ基の保護基を示す。] で表される 3—ォキサゾリジン一 5—オン誘導体を、 ハロメチルリチウムの存在 下に反応させ、 一般式 （2)
Figure imgf000038_0001
[式中、 Xはハロゲン原子、 R、 A、 Blは前記と同じ意味を示す。] で表される 5—ハロメチルー 5—ヒドロキシー 3—ォキサゾリジン誘導体とし- これを酸処理することを特徴とする一般式 (3)
Figure imgf000038_0002
[式中、 A、 Bl及び Xは前記と同じ意味を示す。]
で表される N—保護ひ一アミノハロメチルケトン、 又は一般式 （4)
Figure imgf000038_0003
[式中、 A及び Xは前記と同じ意味を示す。]
で表されるひ一アミノハロメチルケトンもしくはその塩の製造方法。
5. Aがベンジル基又はフエ二ルチオメチル基である請求項 4記載の製造方法。
6. B 1 が力ルバメート型保護基であり、 ハロメチルリチウムが、 低級アルキル リチウム及びプロモクロロメタンもしくはクロロヨ一ドメタンから生成されるも のである請求項 4記載の製造方法。
7. 一般式 （ 1 )
Figure imgf000039_0001
[式中、 Rは置換基を有していてもよいァリール基もしくは低級アルキル基、 又 は水素原子を示し、 Aは置換基を有していてもよい炭素数 1 ~ 1 0のアルキル基、 炭素数 6〜1 5のァリール基もしくは炭素数？〜 2 0のァラルキル基、 又はこれ らの炭素骨格中にヘテロ原子を含む基を示し、 B 1はァミノ基の保護基を示す。] で表される 3—ォキサゾリジン— 5—オン誘導体を、 ハロメチルリチウムの存在 下に反応させることを特徴とする、 一般式 （2 )
Figure imgf000039_0002
[式中、 Xはハロゲン原子、 R、 A、 B 1は前記と同じ意味を示す。]
で表される 5—ハロメチル— 5—ヒドロキシ— 3—ォキサゾリジン誘導体の製造 方法。
8. Aがベンジル基又はフェニルチオメチル基である請求項 7記載の製造方法。
9. B 1 が力ルバメート型保護基であり、 ハロメチルリチウムが、 低級アルキル リチウム及びプロモクロロメタンもしくはクロロヨ一ドメタンから生成されるも のである請求項 7記載の製造方法。
10. 一般式 （2 )
Figure imgf000040_0001
[式中、 Rは置換基を有していてもよいァリール基もしくは低級アルキル基、 又 は水素原子を示し、 Aは置換基を有していてもよい炭素数 1〜 1 0のアルキル基、 炭素数 6〜1 5のァリール基もしくは炭素数 7〜 2 0のァラルキル基、 又はこれ らの炭素骨格中にヘテロ原子を含む基を示し、 B 1 はァミノ基の保護基を示し、 Xはハロゲン原子を示す。]
で表される 5—ハロメチル一 5—ヒドロキシ一 3—ォキサゾリジン誘導体を酸処 理することを特徴とする一般式 （3 )
3 8
汀正された用紙 （規則 91)
Figure imgf000041_0001
[式中、 A、 B l及び Xは前記と同じ意味を示す。]
で表される N—保護ひ一アミノハロメチルケトン、 又は一般式 （4 )
Figure imgf000041_0002
[式中、 A及び Xは前記と同じ意味を示す。]
で表されるひ—アミノハロメチルケトンもしくはその塩の製造方法。
11. Aがベンジル基又はフヱニルチオメチル基である請求項 1 0記載の製造方 法。
12. B 1が力ルバメート型保護基である請求項 1 0記載の製造方法。
13. 請求項 1記載の製造方法により一般式 （3 ) で表される N—保護ひ—アミ ノハロメチルケトンを製造した後、 これを還元することを特徴とする一般式（8 )
Figure imgf000042_0001
[式中、 Aは置換基を有していてもよい炭素数 1~10のアルキル基、 炭素数 6 〜 15のァリール基もしくは炭素数？〜 20のァラルキル基、 又はこれらの炭素 骨格中にヘテロ原子を含む基を示し、 B1 はァミノ基の保護基を示し、 Xはハロ ゲン原子を示す。]
で表される N—保護 /5—ァミノアルコールの製造方法。
14. 請求項 13記載の製造方法により一般式 （8) で表される N—保護 5—ァ ミノアルコールを得た後、 これを塩基処理することを特徴とする一般式 （9)
Figure imgf000042_0002
[式中、 Aは置換基を有していてもよい炭素数 1〜10のアルキル基、 炭素数 6 〜15のァリール基もしくは炭素数 7〜 20のァラルキル基、 又はこれらの炭素 骨格中にヘテロ原子を含む基を示し、 B1はァミノ基の保護基を示す。] で表される N—保護/?—ァミノエポキシドの製造方法。
15. 請求項 1記載の製造方法により一般式 （4) で表されるひ—アミノハロメ チルケトンを得た後、 そのアミノ基を保護することを特徴とする一般式 （10)
Figure imgf000043_0001
[式中、 Aは置換基を有していてもよい炭素数 1〜 10のアルキル基、 炭素数 6 ~15のァリール基もしくは炭素数 7〜 20のァラルキル基、 又はこれらの炭素 骨格中にヘテロ原子を含む基を示し、 B2はァミノ基の保護基を示し、 Xはハロ ゲン原子を示す。]
で表される N—保護ひ—アミノハロメチルケトンの製造方法。
16. 請求項 15記載の方法により一般式 （10) で表される N—保護ひ—アミ ノハロメチルケトンを得た後、 これを還元することを特徴とする一般式 （11)
Figure imgf000043_0002
[式中、 Aは置換基を有していてもよい炭素数 1〜10のアルキル基、 炭素数 6 ~15のァリール基もしくは炭素数 7〜 20のァラルキル基、 又はこれらの炭素 骨格中にヘテロ原子を含む基を示し、 B2はァミノ基の保護基を示し、 Xはハロ ゲン原子を示す。]
で表される、 N—保護/?—ァミノアルコールの製造方法。
17. 請求項 16記載の方法により一般式 （ 1 1) で表される N—保護/?—アミ ノアルコールを得た後、 これを塩基処理することを特徴とする一般式 （12)
Figure imgf000044_0001
[式中、 Aは置換基を有していてもよい炭素数 1〜10のアルキル基、 炭素数 6 〜15のァリール基もしくは炭素数 7〜 20のァラルキル基、 又はこれらの炭素 骨格中にヘテロ原子を含む基を示し、 B2 はァミノ基の保護基を示し、 Xはハロ ゲン原子を示す。]
で表される N—保護/?—ァミノエポキシドの製造方法。
18. 請求項 1記載の方法により、 一般式 （4)
Hゥ N X (4)
Figure imgf000044_0002
[式中、 Aは置換基を有していてもよい炭素数 1〜10のアルキル基、 炭素数 6 〜15のァリール基もしくは炭素数？〜 20のァラルキル基、 又はこれらの炭素 骨格中にヘテロ原子を含む基を示し、 Xはハロゲン原子を示す。]
で表されるひ一アミノハロメチルケトン又はその塩を得た後、 これを還元する ことを特徴とする、 一般式 （13)
Figure imgf000045_0001
[式中、 Aは置換基を有していてもよい炭素数 1~ 10のアルキル基、 炭素数 6 〜15のァリール基もしくは炭素数 7〜 20のァラルキル基、 又はこれらの炭素 骨格中にヘテロ原子を含む基を示し、 Xはハロゲン原子を示す。]
で表される/?ーァミノアルコール又はその塩の製造方法。
19. 請求項 18記載の方法により一般式 （ 13) で表される 5—アミノアルコ ール又はその塩を得た後、 そのアミノ基を保護基で保護することを特徴とする、 一般式 （ 14)
Figure imgf000045_0002
[式中、 Aは置換基を有していてもよい炭素数 1〜10のアルキル基、 炭素数 6 〜15のァリール基もしくは炭素数？〜 20のァラルキル基、 又はこれらの炭素 骨格中にヘテロ原子を含む基を示し、 B3 はァミノ基の保護基を示し、 Xはハロ ゲン原子を示す。]
で表される N—保護 ァミノアルコールの製造方法。
20. 請求項 19記載の方法により一般式 （ 14) で表される N—保護/?一アミ ノアルコールを得た後、 これを塩基処理することを特徴とする、 一般式 （ 1 5 )
Figure imgf000046_0001
[式中、 Aは置換基を有していてもよい炭素数 1〜 1 0のアルキル基、 炭素数 6 〜 1 5のァリール基もしくは炭素数 7〜 2 0のァラルキル基、 又はこれらの炭素 骨格中にヘテロ原子を含む基を示し、 B 3はァミノ基の保護基を示す。] で表される N—保護/?—ァミノエポキシドの製造方法。
21. 一般式 （2 )
Figure imgf000046_0002
[式中、 Rは置換基を有していてもよいァリール基もしくは低級アルキル基、 又 は水素原子を示し、 Aは置換基を有していてもよい炭素数 1〜 1 0のアルキル基、 炭素数 6〜 1 5のァリール基もしくは炭素数 7〜 2 0のァラルキル基、 又はこれ らの炭素骨格中にヘテロ原子を含む基を示し、 B 1 はァミノ基の保護基を示し、 Xはハロゲン原子を示す。]
で表される 5—ハロメチルー 5—ヒドロキシ一 3—ォキサゾリジン誘導体。
2. 一般式 （16)
Figure imgf000047_0001
[式中、 Rは置換基を有していてもよいァリール基もしくは低級アルキル基、 又 は水素原子を示し、 B1はァミノ基の保護基を示す。]
で表される 3—ォキサゾリジン— 5—オン誘導体。
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