JP2001019687A - ３−アミノ−１，２−エポキシ体の製造法及びその中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】３−アミノ−１，２−エポキシ体を簡便な方法
で製造する。 【解決手段】本発明は、式（１）で表される３−アミノ
−１−オキシ−２−スルホニルオキシブタン誘導体を塩
基の存在下で一段階でエポキシ化することにより式
（２）の３−アミノ−１，２−エポキシ体を簡便に製造
する方法を提供する。 式（１） 【化１】 （式中のＲ１は炭素数３〜１２の炭化水素残基、Ｒ２は
アミノ基又は保護されたアミノ基（ただしフタルイミド
を除く）、Ｒ３は炭素数１〜１２の炭化水素残基、Ｒ４
は塩基性条件下で除去可能なヒドロキシ保護基、＊２、
＊３の立体配置はＳ配置、もしくはＲ配置を示す。） 式（２） 【化２】 （式中のＲ１、Ｒ２、＊２、＊３は前記と同じ意味を示
す。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明で得られた光学活性３
−アミノ−１，２−エポキシ体は、医薬品中間体の合成
原料として用いられている。例えば、ＨＩＶプロテアー
ゼ阻害剤（特開平３−２５１５６３号、特開平４−２５
７５５４号）、あるいはある種の酵素阻害剤の中間体と
して利用されている。

【０００２】

【従来の技術】これまでに式（２）で示される３−アミ
ノ−１，２−エポキシ体の製造法としては、下記のごと
き方法が知られている。 ３−アミノ−１−ハロ−２−オキソブタン誘導体の
ケトン部位を還元し３−アミノ−１−ハロ−２−ヒドロ
キシブタン誘導体に誘導した後、塩基で処理し３−アミ
ノ−１，２−エポキシ体を製造する方法（Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．，３４，１２２２（１９９１）、ＥＰ５８０
４０２等）。 ３−アミノ−２−オキソ−１−オキシブタン誘導体
のケトン部位を還元し３−アミノ−２−ヒドロキシ−１
−オキシブタン誘導体に誘導した後、２位の水酸基をス
ルホニル化し、３−アミノ−２−置換−１−オキシブタ
ン誘導体に誘導した後、酸を作用させることにより１位
の保護基を脱保護した後、得られた３−アミノ−２−置
換−１−ブタノール誘導体を塩基で処理し３−アミノ−
１，２−エポキシ体を製造する方法（特開平３−２５１
５６３、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５９，３６５６（１
９９４）．）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】の場合は、１位の置
換基が脱離基であるためケトン部位の還元で生じる立体
とエポキシ体の立体とが同一である。例えば、還元での
選択性がエリスロ体優先の場合は、生成するエポキシ体
はエリスロ体優先である。の場合は、２位の置換基が
脱離基であるため、ケトン部位の還元で生じる立体とエ
ポキシ体の立体とが逆になる。例えば、還元での選択性
がスレオ体優先の場合は生成するエポキシ体はエリスロ
優先である。しかしながらこの方法で３−アミノー１，
２−エポキシ体を製造するためには、酸で１位水酸基の
脱保護を行い、次いで、塩基で処理することによりエポ
キシ化させるという、操作上、２工程を必要としてい
る。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らはこれらの問
題について鋭意検討した結果、ケトン部位の還元で生じ
る立体と逆の立体を持つエポキシ体を得ることができ、
かつ操作的に、３−アミノ−１−オキシ−２−スルホニ
ルオキシブタン誘導体の１位のヒドロキシ基の保護基を
塩基性条件下で除去可能なヒドロキシ保護基とし、当該
化合物を塩基で処理することで脱保護反応と閉環反応を
一挙に行うことにより、３−アミノ−１，２−エポキシ
体を１工程で製造することができることを見いだした。
すなわち、本発明は次の１〜１２に関する。 １．式（１）

【０００５】

【化６】

【０００６】（式中のＲ１は炭素数３〜１２の炭化水素
残基、Ｒ２はアミノ基又は保護されたアミノ基（ただし
フタルイミドを除く）、Ｒ３は炭素数１〜１２の炭化水
素残基、Ｒ４は塩基性条件下で除去可能なヒドロキシ保
護基、＊２、＊３の立体配置はＳ配置、もしくはＲ配置
を示す。）で表される３−アミノ−１−オキシ−２−ス
ルホニルオキシブタン誘導体を塩基の存在下で直接エポ
キシ化することを特徴とする、式（２）

【０００７】

【化７】

【０００８】（式中のＲ１、Ｒ２、＊２、＊３は前記と
同じ意味を示す。）で表される３−アミノ−１，２−エ
ポキシ体の製造法。 ２．Ｒ４がトリメチルシリル基、Ｒ５ＣＯ−（ただし、
Ｒ５はＨあるいは炭素数１〜１２の炭化水素残基）であ
らわされるエステル基またはＲ６ＯＣＯ−（ただし、Ｒ
６は炭素数１〜１２の炭化水素残基）であらわされるカ
ーボネート基である上記１記載の方法。 ３．Ｒ４がＲ５ＣＯ−（ただし、Ｒ５はＨあるいは炭素
数１〜１２の炭化水素残基）であらわされるエステル基
である上記２記載の方法。

【０００９】４．Ｒ４がアセチル基、ピバロイル基、ホ
ルミル基、プロピオニル基、トリフルオロアセチル基、
もしくはベンゾイル基である上記３記載の方法。 ５．Ｒ４がアセチル基である上記４記載の方法 ６．式（１）の化合物のエポキシ化をアルカリ金属アル
コラートの存在下で行なう上記１から５のいずれかに記
載の方法。 ７．塩基がナトリウムメチラートである上記６記載の方
法。 ８．式（１）

【００１０】

【化８】

【００１１】（式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、＊２、
＊３は前記と同じ意味を示す。）で表される３−アミノ
−１-オキシ−２−スルホニルオキシブタン誘導体。 ９．Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−アセチル
オキシ−３−アミノ−２−メタンスルホニルオキシ−４
−フェニルブタンもしくはＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−１−アセチルオキシ−３−アミノ−４−フェニ
ル−２−ｐ−トルエンスルホニルオキシブタン １０．式（３）

【００１２】

【化９】

【００１３】（式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ４、＊３は前記と
同じ意味を示す。）で表される３−アミノ−２−オキソ
−１−オキシブタン誘導体を還元することを特徴とする
式（４）

【００１４】

【化１０】

【００１５】（式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ４、＊２、＊３は
前記と同じ意味を示す。）で表される３−アミノ−２−
ヒドロキシ−１−オキシブタン誘導体の製造法。 １１．式（３）の化合物の還元を水素化還元剤の存在下
で行なう上記１０記載の方法。 １２．水素化還元剤が水素化ホウ素ナトリウムである上
記１１記載の方法。

【００１６】

【発明の実施の形態】本発明における式（１）〜（４）
のＲ１で示される炭素数３〜１２好ましくは３〜８の炭
化水素残基としては、飽和、不飽和、直鎖状、環状及び
それらの組み合わせのいずれでもよく、具体的にはアル
キル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基
などがあげられる。これらは反応に関与しない置換基を
有していてもよい。例えば、アルキル基としては炭素数
３〜８程度のものがよく、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒ
ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどの基があげられ、
シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが
あげられ、好ましくはシクロヘキシルである。また、ア
リール基としては、置換または非置換フェニル及びナフ
チル、例えば、フェニル、ｐ−トリルなどの低級アルキ
ル置換フェニル、４−メトキシフェニルなどの低級アル
コキシ置換フェニル、ｐ−ブロモフェニル、４−クロロ
フェニルなどのハロゲン置換フェニル、ｐ−ニトロフェ
ニルなどのニトロ置換フェニル、１−ナフチル、２−ナ
フチルなどの非置換ナフチル、４−クロロ−１−ナフチ
ル、４−メトキシ−１−ナフチル、４−メチル−１−ナ
フチルなどの置換ナフチルなどがあげられる。また、ア
ラルキル基としては、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル等
の置換又は非置換アラルキルがあげられる。ここで低級
アルキルや低級アルコキシの低級とは炭素数１〜８、好
ましくは１〜４の基であることを示し、以下も同様の意
味を示す。

【００１７】また、式（１）〜（４）のＲ２で示される
保護されたアミノ基としては特に制限はされない。例え
ば、その保護基は（１）アシル基、具体的にはホルミル
基、アセチル基、プロピオニル基、トリフルオロアセチ
ル基のような置換又は非置換の低級アルカノイル基、ベ
ンゾイル基、ｐ−フェニルベンゾイル基、ｐ−ニトロベ
ンゾイル基のような置換又は非置換のアロイル基（２）
ウレタン形成保護基、例えばメトキシカルボニル、２,
２,２−トリクロロエトキシカルボニル、第三級ブトキ
シカルボニル、第三級アミロキシカルボニル基等のよう
な置換又は非置換の低級アルコキシカルボニル基、ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカ
ルボニル基のような置換又は非置換のアラルキルオキシ
カルボニル基、（３）トシル基、ベンゼンスルホニル基
等のような置換又は非置換のアリールスルホニル基、
（４）トリチル基、ベンジル基等のようなアラルキル基
等があげられる。最も一般的な保護基は（１）アシル基
又は（２）ウレタン形成保護基である。具体的には、好
ましくは置換又は非置換の低級アルカノイル基、置換又
は非置換の低級アルコキシカルボニル基又は置換又は非
置換のアラルキルオキシカルボニル基があげられる。よ
り好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基とベンジ
ルオキシカルボニル基である。

【００１８】また、式（１）のＲ３で示される炭素数１
〜１２の炭化水素残基としては、好ましくはメチル、エ
チル、プロピル、ブチルなどの炭素数１〜８、より好ま
しくは炭素数１〜４の低級アルキル基又はアリール基が
あげられ、アリール基としては前記Ｒ１と同様のものが
あげられるが、好ましくは低級アルキル置換フェニルが
あげられる。

【００１９】また、式（１）、（３）、（４）のＲ４で
示されるヒドロキシ保護基としては、塩基性条件下で除
去可能なものであれば、特に制限はされない。例えばそ
の保護基は、（１）トリメチルシリル基、（２）Ｒ５Ｃ
Ｏ−（ただし、Ｒ５はＨあるいは炭素数１〜１２の炭化
水素残基）であらわされるエステル基、具体的にはアセ
チル基、ピバロイル基、ホルミル基、プロピオニル基、
トリフルオロアセチル基のような置換又は非置換の低級
アルカノイル基、ベンゾイル基、ｐ−フェニルベンゾイ
ル基、ｐ−ニトロベンゾイル基のような置換又は非置換
のアロイル基（３）Ｒ６ＯＣＯ−（ただし、Ｒ６は炭素
数１〜１２の炭化水素残基）であらわされるカーボネー
ト基、具体的には、メトキシカルボニル基、エトキシカ
ルボニル基、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル
基、第３級ブトキシカルボニル基等のような置換または
非置換の低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシ
カルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基
等のような置換または非置換アラルキルオキシカルボニ
ル基等があげられる。最も一般的な保護基は（２）エス
テル基である。具体的には、好ましくは置換又は非置換
の低級アルカノイル基、非置換のアロイル基であり、さ
らに好ましくはアセチル基、ピバロイル基、ホルミル
基、プロピオニル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾ
イル基である。

【００２０】本発明の製造法につき詳細に説明するが、
本発明はこれらに限定されるものではない。

【００２１】式（３）で表される３−アミノ−２−オキ
ソ−１−オキシブタン誘導体の製造はＪｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７
６，１９，１２８４．及び特開昭６１−２２１１６５号
に記載の方法に準じて行うことができる。すなわち、３
−アミノ−１−ハロ−２−オキソブタン誘導体の１位を
水酸基にした後、塩基性条件下で除去可能なヒドロキシ
保護基を導入することにより得ることができる。また、
１位の置換基がアセテート基である場合は、Ｊｏｕｒｎ
ａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，
１９７６，１９，１２８４．及びＴｅｔｒａｈｅｄｏｒ
ｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，７，１１８１（１９９
６）．記載の方法に準じて行うことができる。すなわち
３−アミノ−１−ハロ−２−オキソブタン誘導体の１位
を直接アセテート基に置換することにより、得ることが
できる。

【００２２】得られた式(３) で表される３−アミノ−
２−オキソ−１−オキシブタン誘導体の２位のケトン部
位を還元することにより式（４）で表される３−アミノ
−２−ヒドロキシ−１−オキシブタン誘導体が得られ
る。この場合、式（４）の化合物を立体選択的に得るこ
ともできる。

【００２３】還元反応の条件としては、ケトン部位が還
元され、また、１級の水酸基の保護基が外れない条件で
あれば、いかなる還元剤、溶媒、反応温度の組み合わせ
でも良い。還元剤としては、特に制限はないが、アルカ
リ金属水素化物またはアルカリ土類金属水素化物等が用
いられる。例えば、水素化ほう素ナトリウム、水素化ほ
う素リチウム、水素化ほう素カリウム、各種ボラン錯
体、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン、または、
水素化トリエチルほう素リチウムなどの水素化ほう素化
合物、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウ
ム、水素化トリ第３ブトキシアルミニウムリチウム、ま
たは、水素化ジイソブチルアルミニウムなどの水素化ア
ルミニウム化合物が用いられる。好ましくは、還元力が
弱く、温和な反応条件が設定しやすい、水素化ほう素ナ
トリウム、水素化ほう素リチウム、水素化ほう素カリウ
ムなどの水素化ほう素化合物が用いられる。還元剤の使
用量としては、反応基質に対して０．５〜５モル倍、好
ましくは０．５〜２モル倍が良い。添加方法としては、
固体のまま加えてもよいし、溶液として加えてもよい。
また、入手困難なものについては反応系内で生成させて
反応させることもある。

【００２４】反応溶媒としては、アルコール系溶媒、エ
ーテル系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、水の単独もしく
は混合溶媒で用いるのが好ましい。具体的に好ましいア
ルコール系溶媒としては、メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール等があげられ特にメタノ−ル、エタノー
ルが好ましい。エーテル系溶媒としては、ジエチルエー
テル、ｔ−ブチルメチルエーテルのような直鎖状エ−テ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのような環状エー
テルがあげられ、特にテトラヒドロフランが好ましい。
芳香族炭化水素系溶媒としては、トルエン、キシレン、
ベンゼン等のベンゼン系溶媒（非置換または、Ｃ１〜Ｃ
６低級アルキルまたはハロゲン置換ベンゼンなど）があ
げられ、特にトルエンが好ましい。これらの溶媒は単独
で用いても良く、また、エタノールとメタノール、エタ
ノールとテトラヒドロフラン、エタノールとトルエン、
エタノールと水等のような混合溶媒として用いても良
い。この場合、混合溶媒の混合割合はいかなる割合であ
っても良い。また、反応温度は特に限定されないが、好
ましくは０℃以下の温度、特に好ましくは−７０〜−２
０℃で反応を行う。

【００２５】反応後の後処理としては、常法に従って処
理することにより、式（４）の化合物を得ることができ
る。例えば、濃縮、抽出、晶析などの手段を適宜組み合
わせて処理する。この時点で晶析等による精製で光学的
に純粋な（４）体を得ることもできる。具体的には、反
応液のｐＨを、酸例えば塩酸などの鉱酸、クエン酸など
の有機酸を用いて、酸性例えばｐＨ１〜６、好ましくは
２〜５程度にした後、水を添加して目的化合物を析出さ
せることができる。あるいは、酸性化した反応液を酢酸
エチルなどの有機溶媒で目的物を抽出し、該抽出液を濃
縮し、目的化合物の不溶性溶媒例えばｎ−ヘプタン、あ
るいはジイソプロピルエーテル、水を添加して、目的化
合物を析出させることができる。また、式（４）の化合
物を単離することなく次工程で用いることができる。式
（４）の化合物はジアステレオ異性体の混合物であって
も良く、また、光学的に純粋なものとして次工程以降に
使用しても良い。

【００２６】得られた式（４）で表される３−アミノ−
２−ヒドロキシ−１−オキシブタン誘導体の２位の水酸
基を有機溶媒中、塩基の存在下でハロゲノアルキルスル
ホニル化合物又はハロゲノアリールスルホニル化合物等
と反応させスルホニル化することにより、式（１）で表
される３−アミノ−１−オキシ−２−スルホニルオキシ
ブタン誘導体が得られる。

【００２７】反応溶媒としては、エーテル系溶媒、エス
テル系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、ハロゲン系溶媒が
好ましい。具体的に好ましいエーテル系溶媒としては、
ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテルのような
直鎖状エ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのよ
うな環状エーテルがあげられ、特にテトラヒドロフラン
が好ましい。エステル系溶媒としては、酢酸メチル、酢
酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メ
チル、プロピオン酸エチル、酪酸メチル、酪酸エチル等
の低級アルキル（アシル基がＣ１〜Ｃ４、アルコキシ基
Ｃ１〜Ｃ４）エステルがあげられ、特に酢酸エチルが好
ましい。芳香族炭化水素系溶媒としては、トルエン、キ
シレン、ベンゼン等のベンゼン系溶媒（非置換または、
Ｃ１〜Ｃ６低級アルキルまたはハロゲン置換ベンゼンな
ど）があげられ、特にトルエンが好ましい。ハロゲン系
溶媒としては、１，２−ジクロロエタン、塩化メチレ
ン、クロロホルム等があげられ、特に塩化メチレンが好
ましい。

【００２８】スルホニル化で用いる塩基としては、例え
ば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、
Ｎ−メチルモルホリンなどの３級の有機アミン類、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、など
の無機塩基などがあげられるが、好ましくはトリエチル
アミンを用いる。使用量としては、式（４）で表される
３−アミノ−２−ヒドロキシ−１−オキシブタン誘導体
に対して通常０．９〜３倍当量、好ましくは、１〜１．
５倍当量である。用いるハロゲノアルキルスルホニル化
合物又はアリールスルホニル化合物としては、例えば、
メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルク
ロリド、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−
クロロベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−メトキシベン
ゼンスルホニルクロリド、ｐ−ブロモベンゼンスルホニ
ルクロリドなどがあげられるが、好ましくはメタンスル
ホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドがあ
げられ、特にメタンスルホニルクロリドが好ましい。使
用量としては、式（４）で表される３−アミノ−２−ヒ
ドロキシ−１−オキシブタン誘導体に対して通常０．９
〜３倍当量、好ましくは、１〜１．５倍当量を加え、−
２０℃〜溶媒の還流温度（例えば８０℃程度）、好まし
くは０〜６０℃で反応を行うのが良い。

【００２９】反応後の後処理としては、常法に従って処
理することにより、式（１）の化合物を得ることができ
る。具体的には、反応液を塩基性水溶液、例えば、水酸
化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リ
チウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸水素カ
リウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水
溶液、アンモニア水溶液などの塩基性無機化合物水溶液
があげられるが、好ましくは炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄し、次いで食塩水洗浄した後、分液した有機層を
減圧濃縮することにより得られる。また、減圧濃縮後の
残査に目的化合物の不溶性溶媒例えばｎ−ヘプタン、あ
るいはジイソプロピルエーテル、水を添加して、目的化
合物を析出させることもできる。また、洗浄後の有機層
をそのまま次工程へと進めることもできる。

【００３０】得られた式（１）で表される３−アミノ−
１−オキシ−２−スルホニルオキシブタン誘導体を塩基
の存在下で直接エポキシ化することにより式（２）で表
される３−アミノ−１，２−エポキシ体が得られる。

【００３１】反応溶媒としては、ケトン系溶媒、エーテ
ル系溶媒、エステル系溶媒、アミド系溶媒、低級アルキ
ルスルホキシド系溶媒、アルコール系溶媒、水があげら
れる。具体的に好ましいケトン系溶媒としては、アセト
ン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトン、メチル
イソブチルケトン等があげられ、特にアセトンが好まし
い。エーテル系溶媒としては、ジエチルエーテル、ｔ−
ブチルメチルエーテルのような直鎖状エ−テル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンのような環状エーテルがあげ
られ、特にテトラヒドロフランが好ましい。エステル系
溶媒としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピ
ル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エ
チル、酪酸メチル、酪酸エチル等の低級アルキル（アシ
ル基がＣ１〜Ｃ４、アルコキシ基Ｃ１〜Ｃ４）エステル
があげられ、特に酢酸エチルが好ましい。アミド系溶媒
としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミドがあげられ、低級アルキルスルホキ
シド系溶媒としては、ジメチルスルホキシドがあげられ
る。アルコール系溶媒としては、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等があげられ特にメタノールが好
ましい。これらの溶媒は単独で用いても良く、また、メ
タノールとテトラヒドロフラン、メタノールと水、テト
ラヒドロフランと水、等のような混合溶媒として用いて
も良い。混合溶媒として用いる場合、その混合割合はい
かなる割合であっても良い。

【００３２】エポキシ化で用いる塩基性物質としては、
アルカリ金属化合物又はアルカリ土類金属化合物などが
用いられ、好ましくは、カリウムｔ−ブチラート、ナト
リウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムエ
チラートなどのアルカリ金属アルコラート類、ナトリウ
ムまたはカリウム水素化物などのアルカリ金属水素化物
類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウムなどのアルカリ金属炭酸塩が用いられる。より
好ましくは、有機溶媒に溶解しやすい、ナトリウムメチ
ラート、ナトリウムエチラート、カリウムエチラートな
どのアルカリ金属アルコラート類があげられるが、それ
らを用いた方が反応が短時間で進行する。その使用量と
しては、式（１）の化合物に対して１〜１０当量、好ま
しくは１〜３当量を加え、−２０〜６０℃、好ましく
は、０〜４０℃で反応を行うのが良い。

【００３３】反応後の後処理としては、常法に従って処
理することにより、式（２）の３−アミノ−１，２−エ
ポキシ体を得ることができる。例えば、濃縮、抽出、晶
析などの手段を適宜組み合わせて処理する。この時点で
晶析等による精製で光学的に純粋な（２）体を得ること
もできる。具体的には、反応液のｐＨを、酸例えば塩酸
などの鉱酸、クエン酸などの有機酸を用いて、酸性例え
ばｐＨ１〜６、好ましくは２〜５程度にした後、水を添
加して目的化合物を析出させることができる。あるい
は、酸性化した反応液を酢酸エチルなどの水不溶性溶媒
で目的物を抽出し、該抽出液を濃縮し、目的化合物の不
溶性溶媒例えばｎ−ヘプタン、あるいはジイソプロピル
エーテル、水を添加して、目的化合物を析出させること
ができる。また、得られた３−アミノ−１，２−エポキ
シ体がジアステレオマー混合物の場合、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー等で容易に２種のエリスロ体及び
スレオ体に分離できる。

【００３４】本発明における式（１）の化合物としては
例えば下記のものがあげられる。ただし立体配置に関し
ては、それぞれのエナンチオマー及びそれぞれの異性体
が任意の割合で混ざった異性体混合物も含まれる。 〔１〕Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−アセチ
ルオキシ−３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−メタンスルホ
ニルオキシ−４−フェニルブタン 〔２〕Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−アセチ
ルオキシ−３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−メタンスルホ
ニルオキシ−４−フェニルブタン 〔３〕Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１−アセチルオ
キシ−３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−メタンスルホニル
オキシ−４−フェニルブタン 〔４〕Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１−アセチルオ
キシ−３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−メタンスルホニル
オキシ−４−フェニルブタン 〔５〕Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−アセチ
ルオキシ−３（Ｓ）−アミノ−４−フェニル−２（Ｓ）
−ｐ−トルエンスルホニルオキシブタン 〔６〕Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−アセチ
ルオキシ−３（Ｓ）−アミノ−４−フェニル−２（Ｒ）
−ｐ−トルエンスルホニルオキシブタン 〔７〕Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）−
アミノ−１−ホルミルオキシ−２（Ｓ）−メタンスルホ
ニルオキシ−４−フェニルブタン 〔８〕Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）−
アミノ−１−ホルミルオキシ−２（Ｒ）−メタンスルホ
ニルオキシ−４−フェニルブタン

〔９〕Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）−
アミノ−１−ホルミルオキシ−４−フェニル−２（Ｓ）
−ｐ−トルエンスルホニルオキシブタン 〔１０〕Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）
−アミノ−１−ホルミルオキシ−４−フェニル−２
（Ｒ）−ｐ−トルエンスルホニルオキシブタン 〔１１〕Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）
−アミノ−１−ベンゾイルオキシ−２（Ｓ）−メタンス
ルホニルオキシ−４−フェニルブタン 〔１２〕Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）
−アミノ−１−ベンゾイルオキシ−２（Ｒ）−メタンス
ルホニルオキシ−４−フェニルブタン 〔１３〕Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）
−アミノ−１−ベンゾイルオキシ−４−フェニル−２
（Ｓ）−ｐ−トルエンスルホニルオキシブタン 〔１４〕Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）
−アミノ−１−ベンゾイルオキシ−４−フェニル−２
（Ｒ）−ｐ−トルエンスルホニルオキシブタン 〔１５〕Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）
−アミノ−２（Ｓ）−メタンスルホニルオキシ−４−フ
ェニル−１−トリフルオロアセチルオキシブタン 〔１６〕Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）
−アミノ−２（Ｒ）−メタンスルホニルオキシ−４−フ
ェニル−１−トリフルオロアセチルオキシブタン 〔１７〕Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）
−アミノ−４−フェニル−２（Ｓ）−ｐ−トルエンスル
ホニルオキシ−１−トリフルオロアセチルオキシブタン 〔１８〕Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）
−アミノ−４−フェニル−２（Ｒ）−ｐ−トルエンスル
ホニルオキシ−１−トリフルオロアセチルオキシブタン

【００３５】本発明における式（２）のエポキシ体とし
ては例えば下記のものがあげられる。ただし立体配置に
関しては、それぞれのエナンチオマー及びそれぞれの異
性体が任意の割合で混ざった異性体混合物も含まれる。 〔１〕Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）−
アミノ−１，２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン 〔２〕Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）−
アミノ−１，２（Ｒ）−エポキシ−４−フェニルブタン 〔３〕Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミ
ノ−１，２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン 〔４〕Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミ
ノ−１，２（Ｒ）−エポキシ−４−フェニルブタン

【００３６】本発明における式（３）の化合物としては
例えば下記のものがあげられる。ただし立体配置に関し
ては、それぞれのエナンチオマー及びそれぞれの異性体
が任意の割合で混ざった異性体混合物も含まれる。 〔１〕Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−アセチ
ルオキシ−３（Ｓ）−アミノ−２−オキソ−４−フェニ
ルブタン 〔２〕Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１−アセチルオ
キシ−３（Ｓ）−アミノ−２−オキソ−４−フェニルブ
タン 〔３〕Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）−
アミノ−１−ホルミルオキシ−２−オキソ−４−フェニ
ルブタン 〔４〕Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）−
アミノ−１−ベンゾイルオキシ−２−オキソ−４−フェ
ニルブタン 〔５〕Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）−
アミノ−２−オキソ−４−フェニル−１−トリフルオロ
アセチルオキシブタン

【００３７】本発明における式（４）の化合物としては
例えば下記のものがあげられる。ただし立体配置に関し
ては、それぞれのエナンチオマー及びそれぞれの異性体
が任意の割合で混ざった異性体混合物も含まれる。 〔１〕Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−アセチ
ルオキシ−３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−
４−フェニルブタン 〔２〕Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−アセチ
ルオキシ−３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−
４−フェニルブタン 〔３〕Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１−アセチルオ
キシ−３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−
フェニルブタン 〔４〕Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１−アセチルオ
キシ−３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
フェニルブタン 〔５〕Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）−
アミノ−１−ホルミルオキシ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−
４−フェニルブタン 〔６〕Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）−
アミノ−１−ホルミルオキシ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−
４−フェニルブタン 〔７〕Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）−
アミノ−１−ベンゾイルオキシ−２（Ｓ）−ヒドロキシ
−４−フェニルブタン 〔８〕Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）−
アミノ−１−ベンゾイルオキシ−２（Ｒ）−ヒドロキシ
−４−フェニルブタン

〔９〕Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）−
アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ト
リフルオロアセチルオキシブタン 〔１０〕Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）
−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−１−
トリフルオロアセチルオキシブタン

【００３８】

【実施例】次に実施例によって本発明を具体的に説明す
るが、本発明がこれらの実施例のみに限定されるもので
はない。 参考例１Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−アセチルオキ
シ−３（Ｓ）−アミノ−２−メタンスルホニルオキシ−
４−フェニルブタン Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−アセチルオキ
シ−３（Ｓ）−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル
ブタン１．３９ｇ（エリスロ体／スレオ体＝６９．２／
３０．８）を酢酸エチル１５ｍＬに溶解し、０℃以下に
てメタンスルホニルクロライド０．４９ｍＬ及びトリエ
チルアミン０．９６ｍＬを加えた。１０℃以下にて１時
間３０分攪拌した後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液１
０ｍＬを加え、３５〜４０℃にて３０分攪拌した。有機
層を分離し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、１０
％食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
減圧濃縮した。得られた結晶をジイソプロピルエーテ
ル、ｎ−ヘプタンで洗浄することにより、Ｎ−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−１−アセチルオキシ−３（Ｓ）
−アミノ−２−メタンスルホニルオキシ−４−フェニル
ブタンを得た。１．５６ｇ（エリスロ体／スレオ体＝６
７．３／３２．７）。 ２００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ；１．
３４（ｓ）１．３５（ｓ）（ｔｏｔａｌ，９Ｈ），２．
０７（ｓ）２．１１（ｓ）（ｔｏｔａｌ，３Ｈ），２．
６８−３．０６（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｓ）３．１３
（ｓ）（ｔｏｔａｌ，３Ｈ），４．０６−４．４１
（ｍ）（ｔｏｔａｌ，３Ｈ），４．６６（ｂｒｓ，１
Ｈ），４．８７−５．０５（ｍ，１Ｈ），７．１７−
７．３６（ｍ，５Ｈ）

【００３９】実施例１Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ
−１，２−エポキシ−４−フェニルブタン Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−アセチルオキ
シ−３（Ｓ）−アミノ−２−メタンスルホニルオキシ−
４−フェニルブタン１．２７ｇ（エリスロ体／スレオ体
＝６７．３／３２．７）をメタノール６ｍＬに溶解し、
３０℃にて２８％ナトリウムメチラートのメタノール溶
液５８０ｍｇを加えた。同温度にて３０分攪拌した後、
３規定塩酸水を加えてｐＨ４〜５とし、減圧濃縮した。
濃縮残査に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機
層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）
−アミノ−１，２−エポキシ−４−フェニルブタンを得
た。０．８ｇ（エリスロ体／スレオ体＝３０．５／６
９．５）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン／酢酸エチル＝１０／１）を用いてそれぞれの異性
体（スレオ体／エリスロ体）を得た。 スレオ体 ２００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ
３）δ；１．４０（ｓ，９Ｈ），２．５８（ｍ，１
Ｈ），２．６９（ｔ，１Ｈ），２．８１−３．０５
（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｍ，
１Ｈ），７．１７−７．３８（ｍ，５Ｈ） エリスロ体 ２００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ
３）δ；１．４０（ｓ，９Ｈ），２．７８−２．９７
（ｔｏｔａｌ，５Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），４．４
５（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３９（ｍ，５Ｈ）

【００４０】実施例２Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−アセチルオキ
シ−３（Ｓ）−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル
ブタン Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−アセチルオキ
シ−３（Ｓ）−アミノ−２−オキソ−４−フェニルブタ
ン２．２６ｇのエタノール２８ｍＬ懸濁液を−６０℃に
冷却し、水素化ホウ素ナトリウム２１２ｍｇを加えた。
同温度にてメタノール１７．５ｍｌ、水素化ホウ素ナト
リウム１５９ｍｇを順次追加した後、同温度にて３時間
攪拌した。１０％クエン酸４２ｍＬ、酢酸エチル４２ｍ
Ｌを加え、減圧濃縮した。濃縮残査に酢酸エチルを加え
２回抽出した。得られた有機層を水で２回、１０％食塩
水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ア
セチルオキシ−３（Ｓ）−アミノ−２−ヒドロキシ−４
−フェニルブタンを得た。２．１７ｇ（エリスロ体／ス
レオ体＝６８．０／３２．０）。シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）を用
いてそれぞれの異性体（スレオ体／エリスロ体）を得
た。 スレオ体 ２００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ
３）δ；１．４０（ｓ，９Ｈ），２．０６（ｓ，３
Ｈ），２．８３−３．１９（ｔｏｔａｌ，３Ｈ），３．
７５−３．８６（ｍ，２Ｈ），４．０２−４．１９
（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｂｒｄ，１Ｈ），７．１８−
７．３４（ｍ，５Ｈ） エリスロ体 ２００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ
３）δ；１．３６（ｓ，９Ｈ），２．１０（ｓ，３
Ｈ），２．７９−３．００（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｂ
ｒｓ，１Ｈ），３．７９−３．９８（ｍ，２Ｈ），４．
０７−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｂｒｄ，１
Ｈ），７．１９−７．３４（ｍ，５Ｈ）

【００４１】

【発明の効果】３−アミノ−１−オキシ−２−スルホニ
ルオキシブタン誘導体の１位の水酸基の保護基を塩基性
条件下で除去可能な保護基とすることにより、当該化合
物を塩基で処理するだけで、脱保護反応と閉環反応が一
挙に行え、３−アミノ−１,２−エポキシ体が製造でき
る。

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（１） 【化１】 （式中のＲ１は炭素数３〜１２の炭化水素残基、Ｒ２は
   アミノ基又は保護されたアミノ基（ただしフタルイミド
   を除く）、Ｒ３は炭素数１〜１２の炭化水素残基、Ｒ４
   は塩基性条件下で除去可能なヒドロキシ保護基、＊２、
   ＊３の立体配置はＳ配置、もしくはＲ配置を示す。）で
   表される３−アミノ−１−オキシ−２−スルホニルオキ
   シブタン誘導体を塩基の存在下で直接エポキシ化するこ
   とを特徴とする、式（２） 【化２】 （式中のＲ１、Ｒ２、＊２、＊３は前記と同じ意味を示
   す。）で表される３−アミノ−１，２−エポキシ体の製
   造法。
2. 【請求項２】Ｒ４がトリメチルシリル基、Ｒ５ＣＯ−
   （ただし、Ｒ５はＨあるいは炭素数１〜１２の炭化水素
   残基）であらわされるエステル基またはＲ６ＯＣＯ−
   （ただし、Ｒ６は炭素数１〜１２の炭化水素残基）であ
   らわされるカーボネート基である請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】Ｒ４がＲ５ＣＯ−（ただし、Ｒ５はＨある
   いは炭素数１〜１２の炭化水素残基）であらわされるエ
   ステル基である請求項２記載の方法。
4. 【請求項４】Ｒ４がアセチル基、ピバロイル基、ホルミ
   ル基、プロピオニル基、トリフルオロアセチル基、もし
   くはベンゾイル基である請求項３記載の方法。
5. 【請求項５】Ｒ４がアセチル基である請求項４記載の方
   法。
6. 【請求項６】式（１）の化合物のエポキシ化をアルカリ
   金属アルコラートの存在下で行なう請求項１から５のい
   ずれかに記載の方法。
7. 【請求項７】塩基がナトリウムメチラートである請求項
   ６記載の方法。
8. 【請求項８】式（１） 【化３】 （式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、＊２、＊３は前記と
   同じ意味を示す。）で表される３−アミノ−１-オキシ
   −２−スルホニルオキシブタン誘導体。
9. 【請求項９】Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−
   アセチルオキシ−３−アミノ−２−メタンスルホニルオ
   キシ−４−フェニルブタンもしくはＮ−ｔｅｒｔ−ブト
   キシカルボニル−１−アセチルオキシ−３−アミノ−４
   −フェニル−２−ｐ−トルエンスルホニルオキシブタン
10. 【請求項１０】式（３） 【化４】 （式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ４、＊３は前記と同じ意味を示
    す。）で表される３−アミノ−２−オキソ−１−オキシ
    ブタン誘導体を還元することを特徴とする式（４） 【化５】 （式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ４、＊２、＊３は前記と同じ意
    味を示す。）で表される３−アミノ−２−ヒドロキシ−
    １−オキシブタン誘導体の製造法。
11. 【請求項１１】式（３）の化合物の還元を水素化還元剤
    の存在下で行なう請求項１０記載の方法。
12. 【請求項１２】水素化還元剤が水素化ホウ素ナトリウム
    である請求項１１記載の方法。