WO1999058513A1

WO1999058513A1 - Nouveaux intermediaires et procedes de preparation de derives d'acide octanoique optiquement actif

Info

Publication number: WO1999058513A1
Application number: PCT/JP1999/002427
Authority: WO
Inventors: Hisashi Yamamoto
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1998-05-12
Filing date: 1999-05-11
Publication date: 1999-11-18
Also published as: AU3630399A; DK1078921T3; US6392073B1; HUP0102401A2; CN1144796C; BR9910399A; US6333415B1; EP1078921A1; TR200100109T2; US20020028947A1; NO20005660L; ATE235475T1; EP1078921A4; NO20005660D0; TW509672B; ES2195564T3; ZA200006439B; JP4147516B2; CN1309652A; KR20010043514A

Description

明細書

新規な中間体化合物および光学活性ォク夕ン酸誘導体の製造方法技術分野

本発明は、新規な中間体化合物、その製造方法およびその中間体を用いる光学活性なオクタン酸誘導体の製造方法に関する。

さらに詳しく言えば、本発明は新規な中間体化合物である N— (2 S- (2 —プロべニル）ォクタノィル）一（1 S) — (―) —2， 10—カンファースルタム、 N— (2 S- (2—プロピニル）ォクタノィル）一（1 S) — （一） -2, 10—カンファースル夕ムおよび N— (2 R- (2—プロピル）ォクタノィル）一（1 S) — (—） —2， 10—カンファースルタム、その製造方法並びにその中間体化合物を用いる光学活性な 2 S— (2—プロべニル）オクタン酸、 2 S— (2—プロピニル）オクタン酸および 2 R—プロピルォク夕ン酸の製造方法に関する。背景技術

本発明で製造される光学活性なオクタン酸誘導体は、医薬品製造の有用な中間体であるか、もしくは医薬品として有用な化合物である。例えば、 2R 一プロピルオクタン酸のラセミ体は、ァストロサイトの機能異常による神経変性疾患の治療または予防剤として特開平 7— 316092号中の実施例 7 (33) に記載されている。

その後の研究の結果、光学活性な 2 R—プロピルオクタン酸が、特に活性が強いことが見出され、そのためこの化合物を効率よく得る方法について種々検討が行なわれ、現在まで以下の方法が知られている。

例えば、特開平 8— 291 106号には、光学活性なアミンを用いる光学分割による方法が記載されている。しかしながら、ラセミ体から 2 R—プロピルオクタン酸を光学分離する方法は、化学収率（へキシルマロン酸ジメチルエステルから 6段階で、全合成収率 5.9%) 、光学純度（90.0 %e.e.) ともに十分ではなく、実用的な方法といえるものではなかった。

光学活性な 2 R—プロピルォク夕ン酸を得る他の方法として、光学活性な出発原料を用いる方法が知られている。例えば、特開平 8— 295648号には、光学活性なプロリノールを用いる方法が記載されている。この方法を用いると高い光学純度（96.0 %e.e.)で光学活性な分枝鎖アルカン酸を得ることができる。しかしながら、化学収率（ペンタノイルク口ライドから 5段階で、全合成収率 20.1 %) において十分ではなく、必ずしも実用的な方法といえるものではなかった。発明の開示

本発明者らは、鋭意研究の結果、光学活性な（1 S) — （―）ー2， 10 —カンファースルタムを用いることにより、新規な中間体である N— (2 S 一（2—プロべニル）ォクタノィル）一（1 S) — （一）一 2， 10—カンファースルタム、 N— (2 S- (2—プロピニル）ォクタノィル）一（1 S) 一（―）ー2， 10—カンファースルタムおよび N— (2 R- (2—プロピル）ォクタノィル）一（1 S) _ (―) -2, 10—カンファースル夕ムを得ることに成功し、さらにその中間体を用いることにより、光学活性な 2 S 一（2—プロべニル）オクタン酸、 2 S— (2—プロピニル）オクタン酸および 2 R—プロピルオクタン酸を高い光学純度（95〜99%e. e.) で得ることにも成功し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は以下の新規中間体化合物、その製造方法およびその中間体化合物を用いる光学活性なオクタン酸誘導体の製造方法を提供する。

[1] N— (2 S- (2—プロべニル）ォクタノィル） _ (1 S) — (-) 一 2, 10—カンファースルタム、 N— (2 S— （2—プロピニル）ォクタノィル）一（I S) — （一）一2, 10—カンファースルタム、または N—

(2 R- (2—プロピル）ォクタノィル）一（1 S) — (―) -2, 10— カンファ一スルタム。

[2] 前項 1に記載の N— (2 S- (2—プロべニル）ォクタノィル）一 (1 S) - (-) —2， 10—カンファースルタム。

[3] 前項 1に記載の N— (2 S- (2—プロピニル）ォクタノィル）一

(1 S) - (―) —2， 10—カンファースルタム。

[4] 前項 1に記載の N— (2R- (2—プロピル）ォクタノィル）一（1 S) 一 (-) —2, 10—カンファースルタム。

[5] N—ォクタノィル一（1 S) ― (—） -2, 10—カンファースルタムとァリルハラィドを反応させることを特徴とする前項 2に記載の N—

(2 S- (2—プロべニル）ォクタノィル）一（1 S) — (-) 一 2, 10 —カンファースルタムの製造方法。

[6] N—ォクタノィル一（1 S) ― (-) —2， 10—カンファースルタムとプロパギルハラィドを反応させることを特徴とする前項 3に記載の N ― (2 S- (2—プロピニル）ォクタノィル）一（1 S) - (-) -2, 1 0—カンファースルタムの製造方法。

[7] 前項 2に記載の N— (2 S— （2—プロべニル）ォクタノィル）一 (1 S) - (一） -2, 10—カンファースルタムを還元することを特徴とする前項 4記載の N— (2R- (2—プロピル）ォクタノィル）一（1 S) 一（一） -2, 10—カンファースルタムの製造方法。

[8] 前項 3に記載の N— (2 S- (2_プロピニル）ォクタノィル）一 (1 S) - (一）一2， 10—カンファースル夕ムを還元することを特徴とする前項 4に記載の N— (2R— （2—プロピル）ォクタノィル）一（1 S) — (一） — 2, 10—カンファースルタムの製造方法。

[9] 前項 2に記載の N— (2 S- (2—プロべニル）ォクタノィル）一 (I S) - (一） —2, 10—カンファースルタムを加水分解することを特徴とする光学活性な 2 S— （2—プロべニル）オクタン酸の製造方法。

[10] 前項 9に記載の方法で得られた光学活性な 2 S— （2—プロべ二ル）ォク夕ン酸を還元することを特徴とする光学活性な 2 R—プロピルォクタン酸の製造方法。

[1 1] 前項 3に記載の N— (2 S- (2—プロピニル）ォクタノィル） - (1 S) - (―) - 2, 10—カンファースル夕ムを加水分解することを特徴とする光学活性な 2 S— （2—プロピニル）オクタン酸の製造方法。

[12] 前項 1 1に記載の方法により得られた光学活性な 2 S— （2—プ口ピニル）ォク夕ン酸を還元することを特徴とする光学活性な 2 R—プロピルオクタン酸の製造方法。

[13] 前項 4に記載の N— (2R- (2—プロピル）ォクタノィル）一

(1 S) ― (一）一 2, 10—カンファースルタムを加水分解することを特徵とする光学活性な 2 R—プロピルォク夕ン酸の製造方法。発明の詳細な説明

本発明によれば、光学活性な 2 R—プロピルォクタン酸を高い光学純度（95 〜99%e.e.) で、かつ高い化学収率（ォクタノイルク口ライドから 4段階で、全合成収率 42.5〜72.1 %) で得ることができる。

さらに、水酸化テトラアルキルアンモニゥムを用いるカンファースル夕ム誘導体の加水分解は、本発明者らによって初めて達成されたものであり、これまでに全く知られていない新規な反応である。

本発明の新規中間体である化合物は結晶性に優れているので、再結晶することにより、光学純度を簡単に向上させることができる。例えば、 N_ (2 S— (2—プロピニル）ォクタノィル）一（1 S) — (—）一2， 10—力ンファースル夕ムは、反応後のカラム精製によってジァステレオ過剰率： 96.8 % (液体クロマトグラフィ）が得られるが、このものを再結晶することによってジァステレオ過剰率： 99.4 % (液体クロマトグラフィ）に向上させることができた。

本発明のうち 2 R—プロピルオクタン酸を得る方法には下記の（A) 〜 (D) の 4種類の方法があり、それぞれは以下の手順により行なわれる。

(A) カンファースルタムとォクタン酸またはその誘導体の反応→ァリルハライドとの反応→加水分解反応—還元反応による方法

1) (1 S) 一 (-) -2, 10—カンファースルタムとオクタン酸またはその誘導体を反応させる工程、

2) 得られた N—ォクタノィル一（1 S) - (-) -2, 10—カンファースルタムとァリルハラィドを反応させる工程、

3) 得られた N— (2 S- (2—プロべニル）ォクタノィル）一（1 S) ― (-) -2, 10—カンファースル夕ムを加水分解する工程、

4) 得られた光学活性な 2 S— （2—プロべニル）オクタン酸を還元するェ程により、 2 R—プロピルオクタン酸を得る。

(B) カンファースルタムとオクタン酸またはその誘導体の反応→プロパギルハライドとの反応→加水分解反応—還元反応による方法

1) (1 S) - (一） -2, 10—カンファースルタムとオクタン酸またはその誘導体を反応させる工程、

2) 得られた N—ォクタノィル一（1 S) - (一）一 2, 10—カンファースルタムとプロパギルハラィドを反応させる工程、

3) 得られた N— (2 S- (2_プロピニル）ォクタノィル） _ (1 S) — (-) -2, 10—カンファースル夕ムを加水分解する工程、

4) 得られた光学活性な 2 S— （2—プロピニル）オクタン酸を還元するェ程により、 2 R—プロピルオクタン酸を得る。

(C) カンファ一スルタムとオクタン酸またはその誘導体の反応→ァリルハライドとの反応→還元反応→加水分解反応による方法

1) (1 S) 一 (一）一2， 10—カンファースルタムとオクタン酸またはその誘導体を反応させる工程、

2) 得られた N—ォクタノィルー（1 S) ― (一） -2, 10—カンファースルタムとァリルハラィドを反応させる工程、

3) 得られた N— (2 S- (2—プロべニル）ォクタノィル） _ (1 S) — (-) -2, 10—カンファースル夕ムを還元する工程、

4)得られた N— (2 R- (2—プロピル）ォクタノィル）一（1 S) _ (―) —2， 10—カンファースルタムを加水分解する工程により、 2R—プロピルオクタン酸を得る。

(D) カンファースルタムとォク夕ン酸またはその誘導体の反応—プロパギルハライドとの反応—還元反応—加水分解反応による方法

1) (1 S) ― (一）一2， 10 _カンファースルタムとオクタン酸またはその誘導体を反応させる工程、

2) 得られた N—ォクタノィル一（1 S) 一 (一）一2， 10—カンファースルタムとプロパギルハラィドを反応させる工程、

3) 得られた N— (2 S- (2—プロピニル）ォクタノィル） ― （1 S) - (-) -2, 10—カンファースルタムを還元する工程、

4)得られた N_ (2R- (2—プロピル）ォクタノィル）― (1 S) ― (—） - 2, 10—カンファースル夕ムを加水分解する工程により、 2R—プロピルオクタン酸を得る。

上記の 4種類の方法をまとめて反応工程式 1に示す。

反応工程式 1中、 Xは一般的に知られている脱離基（例えば、トシル基、メシル基、塩素、臭素またはヨウ素原子等）を表わす。反応工程式 1

速兀汉 ίί

( I S ) - (一）一 2 , 1 0—カンファースルタムとオクタン酸またはその誘導体を反応させる方法は公知である（Tetrahedron, 48, 2453 (1992)参照）。例えば、酸ハライドを用いる方法により行なうことができる。

酸ハライドを用いる方法は、例えばオクタン酸を不活性有機溶媒（クロ口ホルム、塩化メチレン、ジェテルエ一テル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸ハライド（ォキサリルクロライド、チォニルクロライド等）と— 2 0 °C〜還流温度で反応させ、得られたオクタン酸クロライドを塩基 [三級ァミン（ピリジン、トリェチルァミン、ジメチルァニリン、ジメチルアミノビリジン等）、水素化アルカリ金属（水素化ナトリウム、水素化カリウム等）または有機リチウム（n—ブチルリチウム、フエニルリチウム等） ] の存在下、（1 S ) — (-) 一 2 , 1 0—カンファースルタムと不活性有機溶媒（クロ口ホルム、塩化メチレン、ジェチルェ一テル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン等）中、 0〜4 0 で反応させることにより行なわれる。

この反応は、不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。

N—ォクタノィルー（1 S ) ― (―) - 2 , 1 0—カンファースルタムとァリルハラィドまたはプロパギルハラィドとの反応は有機金属を用いたアルキル化反応が用いられる。この有機金属を用いたアルキル化は公知である。例えば、不活性有機溶媒（テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルェ —テル、ベンゼン、ジメトキシェタン、へキサン、シクロへキサン、へキサメチルホスホラミド、ジメチルインダゾリジオン、これらの混合溶媒等）中、ヨウ化アルカリ金属（ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等）の存在下または非存在下、塩基（n—ブチルリチウム、 s e c —ブチルリチウム、 t—ブチルリチウム、フエニルリチウム、ジイソプロピルアミノリチウム、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）の存在下、ァリルハラィドまたはプロパギルハラィドを用いて一 70〜20°Cで反応させることにより行なわれる。

光学活性な 2 S— (2—プロべニル）オクタン酸、光学活性な 2 S— (2 —プロピニル）オクタン酸、 N— (2 S- (2—プロぺニル）ォクタノィル） — (1 S) — (-) —2， 10—カンファースル夕ムまたは N— (2 S- (2 一プロピニル）ォクタノィル）一（1 S) — (—） -2, 10—カンファースルタムの還元反応には接触還元法が用いられる。

接触還元法は公知であり、例えば、不活性な有機溶媒（酢酸ェチル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジェチルエーテル、ビフエ二ルェ一テル、メチルアルコール、ェチルアルコール、イソプロピルアルコール、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトン、メチルェチルケトン、フエ二ルメチルケトン、ァセトニトリル、へキサメチルホスホラミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルイミダゾリジノン、これらの混合溶媒等）中、水素雰囲気下、触媒 [パラジウムカーボン、パラジゥム、白金、酸化白金、ニッケル、水酸化パラジウム、ロジウム、ロジウム力一ボン、ルテニウム、ルテニウムカーボン、クロロトリス（トリフエニルホスフイン）ロジウム等] を用いて、 0〜60°Cで行なわれる。

N— (2 S- (2—プロべニル）ォクタノィル）一（1 S) — （一） -2,

10—カンファースルタム、 N— (2 S- (2—プロピニル）ォクタノィル） - (1 S) - (一）一2, 10—カンファースルタムまたは N— (2R- (2

—プロピル）ォクタノィル）一（1 S) _ (—） -2, 10—カンファースルタムの加水分解は以下の方法によって行なわれる。

( i ) 水酸化アル力リ金属を用いる方法は公知であり（Tetrahedron, 42, 1969

(1987)および Helv.Chim. Acta., 22， 1337 (1989)参照）、例えば、水と混和する溶媒（テトラヒドロフラン、ジォキサンまたはそれらの水との混合溶媒等）中、過酸（過酸化水素、 t一プチルヒドロペルォキシドまたはそれらの水溶液等）存在下または非存在下、水酸化アルカリ金属（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたはその水溶液等）を用いて、 0 〜4 0 の温度で行なわれる。

この方法ではラセミ化が全く起こらずに反応が進行し、光学純度が維持されることがわかった。

(ii)水酸化テトラアルキルアンモニゥムを用いるカンファースル夕ム誘導体の加水分解方法は、これまでに全く知られていない新規な反応である。この反応は、水と混和する溶媒（テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、 t一ブタノール、ジォキサンまたはそれらの水との混合溶媒等）中、過酸（過酸化水素、 t一プチルヒドロペルォキシドまたはそれらの水溶液等）存在下または非存在下、水酸化テトラアルキルアンモニゥム（水酸化テトラブチルァンモニゥム、水酸化テトラオクチルアンモニゥム、水酸化テトラデシルアンモニゥムまたはその水溶液等）を用いて、一 2 0 ° (：〜 4 0 の温度で行なわれる。ただし、カンファースル夕ム誘導体が二重結合または三重結合を有する場合、過酸による二重結合または三重結合の酸化防止のために、過剰量の二重結合を有する化合物（2—メチルー 2—ブテン等）の存在下で行なわれる。

また、この方法においてもラセミ化が全く起こらずに反応が進行し、光学純度は維持されることがわかった。

さらに、本発明の方法と同様の操作で、出発物質である光学活性な（1 S ) 一（一）一 2 , 1 0—カンファースルタムの代わりに（1 R) — （ + ) — 2 , 1 0—カンファースル夕ムを用いれば、光学活性な 2 R— （2—プロべニル）オクタン酸、 2 R— ( 2—プロピニル）オクタン酸または 2 S—プロピルォクタン酸も製造することもできる。

本発明で用いられる N— （2 S— （2—プロべニル）ォクタノィル）一（1 S ) - (―) - 2 , 1 0—カンファースルタム、 N— ( 2 S - ( 2—プロピニル）ォクタノィル）一（1 S) — (—）一2, 10—カンファースル夕ムおよび N— (2R- (2—プロピル）ォクタノィル）一（1 S) — (-) 一 2, 10—カンファースルタムは文献未記載の新規化合物であり、 2R—プ口ピルオクタン酸を製造する中間体として有用である。

また、本発明の中間体である 2 S— (2—プロべニル）オクタン酸のラセミ体は Chem. Pharm. Bull., 24, 538 (1976)において公知であり、 2 S— ( 2—プ口ピニル）ォク夕ン酸のラセミ体は Tetrahedron Lett., 25, 5323 (1984)において公知であり、（1 S) — （一） -2, 10—カンファースル夕ムは、 CAS-No. 94594-90-8で公知であり、 N—ォクタノィル— （1 S) — （―） — 2， 10 一カンファースル夕ムは、 Tetrahedron, 48， 2453 (1992)において公知であり、さらに、 2 S— (2—プロピニル）オクタン酸は、特開平 8— 291 106 号において公知である。発明を実施するための最良の形態

以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。実施例 1

N—ォクタノィル一（1 S) (―) 一 2, 10—カンファースルタムの製造

(1 S) - (-) - 2, 10—カンファースル夕ム（15.0g) のテトラヒド口フラン（100 ml) 溶液にトリェチルァミン（14.6 ml) とジメチルアミノビリジン（0.85 g )を加えた。この溶液に 0 で、ォクタノイルク口ライド（12.5 g ) のテトラヒドロフラン（20 ml) 溶液を滴下した。反応混合物を 0 °Cで 1 時間撹拌した。反応混合物に水（14 ml) を加え、混合物を濃縮した。残渣を酢酸ェチルで希釈し、 2 N塩酸水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液（x2)、 I N水酸化ナトリウム水溶液（x2) 、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、下記の物性値を有する標題化合物（24.0 g、粗収率 100 %) を得た。

T L C： R f 0.33 (酢酸ェチル：へキサン = 3 ： 1 7 ) ；

NM R (CDC1₃) ： δ 3.86 (1H, t, J=6.3Hz), 3.49 (1H, d, J=13.2Hz), 3.43 (1H, d, J=13.2Hz), 2.72 (2H, dt, J=7.9, 2.6Hz), 2.09 (2H, m), 1.88 (3H， m), 1.67 (2H, m), 1.31 (10H, m), 1.14 (3H, s), 0.96 (3H， s), 0.86 (3H， t, J=6.8Hz)；

I R (liquid film) ： v 2957, 2930, 2857, 1698, 1458， 1414， 1375, 1331， 1271, 1237, 1217， 1165, 1134， 1109, 1065， 1040 cm— ¹。実施例 2

N - ( 2 S - ( 2—プロべニル）ォクタノィル）一（I S ) — (-) —2， 1 0—カンファースルタムの製造

ジィソプロピルァミン（20.0 ml)のテトラヒドロフラン（40 ml)溶液に 0 °C で、 1.6 Mの n—ブチルリチウムへキサン溶液（94 ml) を滴下した。混合物を同温度で 3 0分間撹拌した。この溶液を参考例 1で製造した化合物（52.2 g) のテトラヒドロフラン（80ml) 溶液に一 72°Cでゆっくり滴下した。混合物を同温度で 30分間撹拌した後、この混合溶液にァリルブロマイド（18 ml) とヨウ化リチウム（3.7g) のテトラヒドロフラン（15ml) とジメチルインダゾリジオン（23ml) の混合溶液を滴下した。反応混合物を一 78°Cで 1 時間、一 20でで 4時間、 0でで 1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、濃縮した。残渣をへキサン：酢酸ェチル =1 ： 1の混合溶媒で抽出した。抽出物を 2 N塩酸水溶液、水（x2) 、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をメタノールで 2回再結晶し、下記の物性値を有する標題化合物 (37.4 g、（1 S)— (― )— 2， 10—カンファースルタムから 2段階で収率 71.7%) を得た。

TLC： R f 0.45 (へキサン：酢酸ェチル = 17 : 3) ；

NMR (CDC1₃) ： δ 5.80 (IH, ddt, J=15.6, 9.8, 7.2Hz), 5.05 (IH, ddt, J=15.6,

2.2Hz), 4.98 (1H， dd, J-9.8, 2.2Hz), 3.90 (2H, t, J=6.3Hz), 3.51 (IH, d, J=13.9Hz), 3.42 (IH, d， J=13.9Hz), 3.12 (IH, m), 2.36 (2H， t, J=7.0Hz), 2.03 (2H, d, J=6.4Hz),

1.88 (2H, m), 1.74 (1H， m), 1.26 (10H， m)， 1.16 (3H， s), 0.96 (3H， s), 0.86 (3H， t, J =

6.4 Hz)；

1 R (KBr) ： v 3075, 2994, 2857, 1682， 1640, 1471, 1445, 1418, 1401, 1327, 1291, 1273, 1252, 1238, 1217, 1167， 1136, 1117， 1069， 1042, 992， 947, 909 cm— ¹； m.p.： 94〜95^ ;

ジァステレオ過剰率： 99% (液体クロマトグラフィ）。実施例 3

2 S- (2—プロべニル）オクタン酸の製造

実施例 2で製造した化合物（lO.O g ) のジメトキシェタン（10 ml) 溶液に、 — 1 0 で 2 _メチル— 2—ブテン（8.3 ml) と 30 %過酸化水素水（5.4 ml) を加えた。この混合物に激しく撹拌しながら 40 %水酸化テトラプチルアンモニゥム水溶液（34 ml) を滴下した。反応混合物を— 1 0 で 2時間撹拌した。反応混合物に 2 N亜硫酸ナトリウム水溶液（35 ml) を加え、室温まで昇温し、 1時間撹拌した。反応混合物に 1 Nシユウ酸水溶液を加え、酢酸ェチル：ィソプロピルエーテル = 1 ： 4の混合溶媒で 2回抽出した。抽出物を 1 Nシュゥ酸水溶液、水（x2) 、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣にイソプロピルエーテル：へキサン = 1 ： 2の混合溶液を加え、不溶物をろ過した。ろ液を濃縮し、下記の物性値を有する標題化合物（5.72 g ) を得た。

T L C： R ί 0.46 (へキサン：酢酸ェチル = 7 ： 3 ) ；

NM R (CDC1₃) ： δ 5.78 (IH, ddt, J=17.0, 10.1, 6.9Hz), 5.10 (IH, dd, J=17.0, 1.9Hz), 5.05 (1H， dd, J=10.1, 1.9Hz), 2.44 (2H， m), 2.30 (IH, m)， 1.64 (IH, m), 1.55 (1H， m), 1.30 (8H， brs), 0.90 (3H, t, J=6.8Hz)；

1 R (neat) ： v 2930, 2859, 1709, 1644, 1460， 1420， 1289, 1250, 1210， 992， 916 cm一¹；

光学純度： 99 % e. e. (ガスクロマトグラフィ）。実施例 4

2 R—プロピルォク夕ン酸の製造

実施例 3 (a) で製造した化合物（168 mg) のメタノール（1.2ml) と酢酸ェチル（1.2ml) の混合溶液に 10%パラジウム炭素（17mg) を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で 1時間撹拌した。反応混合物をセライト（商品名）を通してろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムグラフィ (へキサン：酢酸ェチル =9 ： 1→4 ： 1) によって精製し、下記の物性値を有する標題化合物（109 mg、実施例 2で製造した化合物から 2段階で収率 74%) を得た。

TLC： R f 0.46 (へキサン：酢酸ェチル =7 ： 3) ；

NMR (CDC1₃) ： 6 2.38 (1H, m)， 1.55 (2H， m)， 1.53-1.20 (12H, m), 0.94 (3H， t, J=6.8Hz), 0.90 (3H， t, J=6.8Hz)；

I R (neat) ： v 2959, 2932, 1707, 1470, 1420, 1379, 1289, 1215, 943 cm一 ¹ ；光学純度： 95.2 % e. e. (液体クロマトグラフィ）。実施例 5

N— (2R- (2—プロピル）ォクタノィル） — （1 S) — (-) -2, 0—カンファースルタム

10%パラジウム炭素（500 mg、 60.7%含水）に実施例 2で製造した化合物 (2.0 g) の酢酸ェチル（7 ml) とジメトキシェタン（7 ml) 混合溶液を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で 1時間撹拌した。反応混合物をセライト（商品名）を通してろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムグラフィ（へキサン：酢酸ェチル =9 ： 1) によって精製し、下記の物性値を有する標題化合物（2.01 g、収率 100 %) を固体として得た。

T L C： R f 0.37 (へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1 ) ；

NMR (CDC1₃) ： δ 3.90 (IH, t, J=6.3Hz), 3.51 (IH, d, J=13.2Hz), 3.43 (IH, d,

J=13.2Hz), 3.01, (1H， m), 2.07 (2H, m)， 1.88 (3H, m), 1.77-1.19 (16H, m)， 1.16 (3H, s)， 0.97 (3H， s), 0.89 (3H, t, J=6.8Hz), 0.83 (3H, t， J=6.8Hz)；

1 R (KBr) ： v 2959, 2861， 1684, 1468， 1458, 1416, 1401， 1375， 1327, 1281, 1278, 1250, 1237， 1165， 1136, 1113, 1062, 1040 cm— ¹。

ジァステレオ過剰率： 99 % (液体クロマトグラフィ）。実施例 6

2 R—プロピルォク夕ン酸の製造

40%水酸化テトラプチルアンモニゥム水溶液（1.4 ml) にジメトキシェタン (2 ml) とトルエン（2 ml) を加え、濃縮した。この操作を 4回繰り返し、無水水酸化テトラプチルアンモニゥムを調製した。実施例 5で製造した化合物 (400 mg) のテトラヒドロフラン（2 ml) 溶液に— 2 01:で 30 %過酸化水素水（0.21 ml) と調製した無水水酸化テトラプチルアンモニゥムのテトラヒド口フラン（2 ml) 溶液を滴下した。反応混合物を一 2 0 で 50分間撹拌した。反応混合物に 1.5N亜硫酸ナトリウム水溶液（1.4 ml) を加え、室温まで昇温し、 30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水、 2 N塩酸水溶液を加え、酢酸ェチル：イソプロピルエーテル = 1 ： 4の混合溶媒で 2回抽出した。抽出物を水（x2) 、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣にイソプロピルエーテルを加え、不溶物をろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムグラフィ（へキサン：酢酸ェチル = 19 : 1) によって精製し、下記の物性値を有する標題化合物（115 mg、収率 59.3%) を得た。

TLC： R f 0.46 (へキサン：酢酸ェチル = 7 : 3) ；

NMR (CDC1₃) ： δ 2.38 (1H， m，)， 1.55 (2H， m), 1.53-1.20 (12H, m)， 0.94 (3H, t, J=6.8Hz), 0.90 (3H, t， J=6.8Hz)；

I R (neat) ：レ 2959, 2932, 1707, 1470， 1420, 1379， 1289, 1215, 943 cm一 ¹ ；光学純度： 99%e.e. (液体クロマトグラフィ）。実施例 7

N— (2 S- (2—プロピニル）ォクタノィル）一（1 S) - (-) —2， 0—カンファースルタムの製造

ジイソプロピルアミン（6.7 ml) のテトラヒドロフラン（13 ml)溶液に 0°C で、 1.6 Mの n_ブチルリチウムへキサン溶液（32 ml) を滴下した。混合物を同温度で 20分間撹拌した。この溶液を参考例 1で製造した化合物（16.0g) のテトラヒドロフラン（27ml) 溶液に一 78°Cでゆっくり滴下した。混合物を同温度で 30分間撹拌した後、この混合溶液にプロパギルブロマイド（5.2 ml) とヨウ化リチウム（1.24g) のテトラヒドロフラン（5ml) とジメチルインダゾリジオン（7.6 ml) の混合溶液を滴下した。反応混合物を一 78°Cで 1.5時間、一 30 で 2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、濃縮した。残渣をへキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1の混合溶媒で抽出した。抽出物を飽和塩化アンモニゥム水溶液（x2) 、水（x3) 、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（へキサン：酢酸ェチル = 1 9 ： 1→9 ： 1) によって精製し、下記の物性値を有する標題化合物（14.6g、 (I S) 一（一）一 2， 1 0—カンファースルタムから 2段階で収率 83.0 %) を得た。

TLC ： R f 0.55 (トルエン：酢酸ェチル = 1 9 ： 1) ；

NMR (CDC1₃) ： δ 3.93 (1H, dd, J=7.1, 5.4Hz), 3.53 (1H, d, J=13.9Hz), 3.45 (1H， d， J=13.9Hz), 3.21 (1H， m), 2.55 (2H， m)， 2.11 (2H, m), 1.99 (1H， t, J=2.6Hz), 1.87 (4H, m), 1.57-1.23 (11H, m), 1.19 (3H, s), 0.98 (3H， s)， 0.87 (3H, t, J=6.7Hz)；

I R (KBr) ： v 3318， 2970, 2945, 2850, 1690, 1470, 1458, 1433, 1418， 1397, 1323, 1280, 1270, 1238, 1220, 1165， 1134， 1110， 1061, 1040, 947 cm— ¹ ；

ジァステレオ過剰率： 96.8% (液体クロマトグラフィ）。

このようにして得られた標題化合物をイソプロピルアルコール：水 = 5 ： 1から再結晶することによって下記の物性値を有する標題化合物を得た。ジァステレオ過剰率： 99.4% (液体クロマトグラフィ）。実施例 8 (a)

2 S- (2—プロピニル）オクタン酸

実施例 7で製造した化合物 [400 mg、ジァステレオ過剰率： 96.8 % (液体クロマトグラフィ） ] のジメトキシェタン（4 ml) 溶液に、一 1 0°Cで 2— メチル— 2—ブテン（0.33 ml) と 30%過酸化水素水（0.22 ml) を加えた。この混合物に激しく撹拌しながら 40 %水酸化テトラプチルァンモニゥム水溶液 (1.4 ml) を滴下した。反応混合物を— 1 0°Cで 10分間撹拌した。反応混合物に 1.5N亜硫酸ナトリウム水溶液（1.5 ml) を加え、室温まで昇温し、 30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸ェチル：イソプロピルェ

—テル = 1 ： 4の混合溶媒で 2回抽出した。水層に 2 N塩酸水溶液を加え、イソプロピルェ一テルで 2回抽出した。この抽出物を水（χ2) 、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1 ) によって精製し、下記の物性値を有する標題化合物（172 mg、収率 89.6%) を得た。

T L C： R f 0.55 (トルエン：酢酸ェチル = 1 9 ： 1 ) ；

NMR (CDC1₃) ： δ 2.62 (1H, m), 2.54 (1H, ddd, J=16.6, 6.8, 2.6Hz), 2.43 (1H, ddd, J=16.6, 6.8， 2.6Hz), 2.03 (1H， t J=2.6Hz), 1.70 (2H, m)， 1.30 (8H， m), 0.90 (3H, t, J=6.8Hz)；

I R (neat) ： v 3312， 2930, 1717, 1559， 1541， 1509， 1458， 1289, 938 cm" ¹。光学純度： 96.4 % e. e. (ガスクロマトグラフィ）。実施例 8 ( b )

2 S - ( 2—プロピニル）オクタン酸

実施例 7で製造した化合物 [400 mg、ジァステレオ過剰率： 96.8 % (液体クロマトグラフィ） ] のテトラヒドロフラン（16 ml) と水（2.6 ml) の混合溶液に、で 30 %過酸化水素水（0.86 ml) を滴下した。この混合物に 2 N 水酸化リチウム水溶液（2.1 ml) を滴下した。反応混合物を一 1 0 °Cで 2時間撹拌し、室温で 1.5時間撹拌した。反応混合物に 1.5N亜硫酸ナトリウム水溶液（5.6 ml) を加え、室温まで昇温し、 3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸ェチル：イソプロピルエーテル = 1 ： 4の混合溶媒で 2回抽出した。この抽出物を水（x3) 、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。すべての水層に 2 N塩酸水溶液を加え、イソプロピルエーテルで 2回抽出した。抽出物を水（x2) 、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ (へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1 ) によって精製し、下記の物性値を有する標題化合物（169 mg、収率 88%) を得た。

T L C： R f 0.55 (トルエン：酢酸ェチル = 1 9 : 1) ；

NMR (CDC1₃) ： δ 2.62 (1H， m)， 2.54 (1H， ddd, J=16.6， 6.8， 2.6Hz), 2.43 (1H， ddd, J=16.6, 6.8， 2.6Hz), 2.03 (1H， t J=2.6Hz), 1.70 (2H, m), 1.30 (8H, m), 0.90 (3H, t, J=6.8Hz)；

I R (neat) ： v 3312, 2930, 1717, 1559， 1541， 1509， 1458, 1289, 938 cm" ¹。光学純度：％.8%_e.e. (ガスクロマトグラフィ）。実施例 9 (a)

2 R—プロピルォク夕ン酸の製造

実施例 8 (a) で製造した化合物（114 mg) の酢酸ェチル（2 ml) 溶液にパラジウムカーボン（10mg) を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で 1 0分間撹拌した。反応混合物をセライト（商品名）を通してろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムグラフィ（へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1→4 ： 1) によって精製し、下記の物性値を有する標題化合物（113 mg、収率 97%) を得た。

TL C： R f 0.34 (へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1) ;

NMR (CDC1J： 6 2.46-2.27 (1H, m), 1.75-1.12 (14H, m)， 0.96-0.75 (6H， m)； 1 R (neat) ： v 2959, 2932, 2860, 1708, 1466, 1419， 1380， 1290, 1255, 1217， 1112， 944 cm— 実施例 9 (b)

2 R—プロピルォク夕ン酸の製造

実施例 8 (a) で製造した化合物 [3.0 g、 99.3 % e.e. (液体クロマトグラフィ） ] のジメトキシェタン（75ml) 溶液に 5%パラジウムカーボン（600mg、 50%含水）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、 5気圧で 1時間、さらに、 30°Cで 4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライト（商品名）を通してろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をへキサン：酢酸ェチル =5 ： 1に溶解し、 2 N水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層に濃塩酸を加え、へキサン：酢酸ェチル =5 ： 1で抽出した。抽出物を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、下記の物性値を有する標題化合物（2.7 g、収率 89%) を得た。

TLC： R f 0.34 (へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) ；

光学純度： 96.8 % e. e. (液体クロマトグラフィ）。産業上の利用分野

本発明によれば、医薬品として光学活性 2 R _プロピルォク夕ン酸あるいはその製造中間体化合物を、従来法と同等またはそれ以上の光学純度で、かつ短い反応工程で効率よく得ることが出来る。

すなわち、従来知られている方法では、 2 R—プロピルオクタン酸は 90.0% e.e. (特開平 8— 29 1 106号の方法）または 96.0% e.e. (特開平 8— 29 5 6 4 8号の方法）で得られているのに対して、本発明の方法では、 95〜99 % e. e.という高い光学純度で得ることができる。

さらに、光学活性な 2 R—プロピルオクタン酸を製造する上において、ィ匕学収率と反応の工程数の点で、本発明の方法は従来法に比べて格段に優れている。すなわち、従来法では、へキシルマロン酸ジメチルエステルから 6段階で、全合成収率が 5.9 % (特開平 8— 2 9 1 1 0 6号の方法）またはペン夕ノイルク口ライドから 5段階で、全合成収率が 20.1% (特開平 8— 2 9 5 6 4 8号の方法）であるが、本発明の方法では、ォクタノイルク口ライドから 4段階で、全合成収率 42.5〜72.1 %という高い化学収率かつ短い工程数で 2 R—プロピルオクタン酸を得ることができる。

以上のように本発明の方法は、 2 R—プロピルォク夕ン酸を工業的に大量合成するのに適した方法であると言える。

Claims

請求の範囲

1. N- (2 S- (2—プロべニル）ォクタノィル）一（1 S) — (—） -2, 10—カンファースルタム、 N— (2 S- (2—プロピニル）ォクタノィル）一（1 S) — (-) -2, 10—カンファースルタム、または N— (2R- (2—プロピル）ォクタノィル）一（1 S) - (-) -2, 10- カンファースルタム。

2. 請求の範囲 1に記載の N— (2S— （2—プロべニル）ォクタノィル） - (1 S) - (一）一 2， 10—カンファースルタム。

3. 請求の範囲 1に記載の N— (2 S- (2_プロピニル）ォクタノィル） — (1 S) — (—）一2， 10_カンファースルタム。

4. 請求の範囲 1に記載の N— (2R- (2 _プロピル）ォクタノィル）一 (1 S) - (-) -2, 10—カンファースルタム。

5. N—ォクタノィル一（1 S) — (-) —2, 10—カンファースル夕ムとァリルハライドを反応させることを特徴とする請求の範囲 2に記載の N ― (2 S- (2—プロべニル）ォクタノィル） — （1 S) — (-) -2, 1 0—カンファースルタムの製造方法。

6. N—才クタノィルー（1 S) — （一） -2, 10—カンファースルタムとプロパギルハラィドを反応させることを特徴とする請求の範囲 3に記載の N— (2 S- (2—プロピニル）ォクタノィル）一（1 S) — (―) _2， 10 _カンファースルタムの製造方法。

7. 請求の範囲 2に記載の N— (2 S- (2—プロべニル）ォクタノィル）一（1 S) — （一） -2, 10 _カンファースル夕ムを還元することを特徴とする請求の範囲 4記載の N— (2 R- (2—プロピル）ォクタノィル）一

(1 S) - (一） —2, 10—カンファースルタムの製造方法。

8. 請求の範囲 3に記載の N— (2 S- ( 2 _プロピニル）ォクタノィル）一（1 S) — （一） -2, 10—カンファースル夕ムを還元することを特徴とする請求の範囲 4に記載の N— (2R- (2—プロピル）ォクタノィル）一 (1 S) ― (一） —2, 10—カンファースルタムの製造方法。

9. 請求の範囲 2に記載の N— (2 S- (2—プロべニル）ォクタノィル） — (1 S) — (-) —2， 10—カンファースル夕ムを加水分解することを特徴とする光学活性な 2 S— （2—プロべニル）オクタン酸の製造方法。

10. 請求の範囲 9に記載の方法で得られた光学活性な 2 S— （2—プロベニル）ォク夕ン酸を還元することを特徴とする光学活性な 2 R—プロピルオクタン酸の製造方法。

1 1. 請求の範囲 3に記載の N— (2 S- (2—プロピニル）ォクタノィル） — （1 S) — （―） — 2， 10—カンファースルタムを加水分解することを特徴とする光学活性な 2 S— （2—プロピニル）オクタン酸の製造方法。

12. 請求の範囲 1 1に記載の方法により得られた光学活性な 2 S— (2 一プロピニル）ォクタン酸を還元することを特徴とする光学活性な 2 R—プ口ピルォク夕ン酸の製造方法。

13. 請求の範囲 4に記載の N— (2 R- (2—プロピル）ォクタノィル） — (1 S) _ (—）一 2， 10—カンファースル夕ムを加水分解することを特徴とする光学活性な 2 R—プロピルォクタン酸の製造方法。