WO1999041250A1 - Derives de1,4-dihydropyridine - Google Patents

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WO1999041250A1
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pyridyl
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phenyl
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Shigeyuki Tasaka
Akira Kiue
Hiromasa Omori
Hirokazu Tanabe
Noriaki Gomi
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Nikken Chemicals Co., Ltd.
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • R represents a phenyl group or a pyridyl group which may have a substituent
  • i represents a lower alkyl group of -C S
  • R represents a C alkyl group i -C 8
  • R 4 is _ a _ represents R 5
  • a represents an alkynylene group of C 3 -C 5 having one triple bond
  • R 5 is optionally pyridyl group which may have a substituent group, quinolyl group, Lee Sokino Lil group or pyrimidone
  • R is a pyridyl group or imidazopyridine, piperazine, imidazole, morpholine, indole, benzimidazole, ind
  • heterocyclic ring selected from dazolyl, indazole, thiophene and 1H-benzotriazole (however, these heterocyclic rings include C i to C
  • R 3 may be substituted with a lower alkyl group or a trifluoromethyl group), wherein R 3 is a C 6 -alkyl or alkenyl group; a phenyl group, a phenyl group, a phenyl group, Cyclohexyl group, naphthyl group, indanyl group, 1, la, 6, 10b-tetrahydrodibenzo [a, e] cyclopropa [c] cycloheptene-yl group, 5H-dibenzo [a, d] Cycloheptene-yl group or 10,11-dihydro-5 ⁇ -dibenzo [a, d] cycloheptene-yl group (however, these groups are a halogen atom, a C 3 -lower alkyl group, a trifluoromethyl group may be lower Arukiruokishi group substituted good -C 3 may have a substituent) is substituted C,
  • R is imidazo [4,5-b] pyridine substituted at the 2-position with a C, -C 3 lower alkyl group or trifluoromethyl group (2-substituted imidazo [4,5 -b]
  • R 3 is a C, to C 6 alkyl or alkenyl group; a phenyl or phenyl group (however, a phenyl group is a halogen atom, a C! To C 3 lower alkyl group, a trifluoromethyl group) , C, -C 3 lower Arukiruokishi group, or properly be consequent opening alkyl group Fuweniru group is substituted C, C to lower Arukiruokishi group may be substituted -C 3) are substituted, -C 4 lower alkyl group or C 2 -C 3 lower alkenyl
  • R is one A - represents R 5, R 5 is 3 - pyridyl group, 3 - quinolyl group, 4 - Lee Sokino Lil group or 5 - pyrimidyl group (provided that these groups are C i ⁇ lower alkyl group of C 3, lower Arukiruo alkoxy group-C 3, 1 according to any one of claims first items 1 to 6, wherein the halogen atoms may be substituted), 4 Jihi Doropiri Gin derivatives
  • R gar A- represents R 5
  • A is propenylene group or a - methylation one 2 - propynylene, 2 - Petit two alkylene groups
  • R 5 is 3 - pin lysyl group, 3 - quinolyl
  • composition comprising a 1,4-dihydropyridine derivative or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof according to any one of claims 1 to 8 and a carrier.
  • Pharmaceutical composition comprising a 1,4-dihydropyridine derivative or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof according to any one of claims 1 to 8 and a carrier.
  • the active ingredient is a 1,4-dihydropyridine derivative according to any one of claims 1 to 8 or a pharmacologically acceptable salt or hydrate thereof.
  • Anticancer drug resistance overcoming agent is a 1,4-dihydropyridine derivative according to any one of claims 1 to 8 or a pharmacologically acceptable salt or hydrate thereof.
  • Anticancer drug resistance overcoming agent is a 1,4-dihydropyridine derivative according to any one of claims 1 to 8 or a pharmacologically acceptable salt or hydrate thereof.
  • An anticancer agent comprising a 1,4-dihydropyridine compound according to any one of claims 1 to 8 or a pharmacologically acceptable salt or hydrate thereof as an active ingredient. Effect enhancer.
  • the present invention relates to a novel 1,4-dihydropyridine derivative having an anticancer drug resistance overcoming action or an anticancer drug effect enhancing action and overcoming an anticancer drug resistance comprising the derivative or a pharmacologically acceptable salt or hydrate thereof as an active ingredient. Or an anticancer drug effect enhancer.
  • 1,4-dihydroxypyridine derivatives Many compounds of 1,4-dihydroxypyridine derivatives are already known. Most of these known 1,4-dihydropyridine derivatives have pharmacological activity on the circulatory system, and other pharmacological activities have an anti-inflammatory effect, a hepatoprotective effect, etc. Only a few have been reported.
  • JP-A-2-400383 and JP-A-2-24081 disclose compounds having a dioxene ring or a dichen ring bonded to the 4-position of 1,4-dihydropyridine.
  • Kaihei 5 — 1 1 7 2 3 5 and Japanese Unexamined Patent Publication (Kokai) No. 2-1 3 8 2 2 1 disclose the fourth position of 1,4-dihydroxypyridine.
  • an object of the present invention is to provide a novel 1,4-dihydroxypyridine derivative having an action of overcoming an anticancer drug resistance or an action of potentiating an anticancer drug effect.
  • R represents a phenyl group or a pyridyl group which may have a substituent
  • R 2 represents a lower alkyl group of ⁇ Cr >
  • R represents a substituent.
  • a drug containing the 1,4-dihydroxypyridin derivative or a pharmacologically acceptable salt or hydrate thereof as an active ingredient particularly an anticancer drug resistance overcoming agent or an anticancer agent.
  • An effect enhancer is provided.
  • the present inventors have synthesized 1,4-dihydropyridine derivatives having various substituents, and have screened these compounds extensively to determine whether or not they have a combined effect with an anticancer agent.
  • a new compound a 1,4-dihydroxypyridine derivative represented by the formula (I) significantly increases the sensitivity of cancer cells to anticancer drugs, particularly the sensitivity of cancer cells that have acquired resistance to anticancer drugs. (Anticancer drug resistance overcoming action).
  • these compounds have the effect of extending the survival time of tumor-bearing animals when used in combination with anticancer drugs, The inventors have found that they have almost no pathway blocking effect and low toxicity, and have completed the present invention.
  • R is a heterocyclic group such as a phenyl group or a pyridyl group which may have a substituent, preferably at least. nitrogen atom or Iou atom to one chromatic 5-6 membered ring of the Hajime Tamaki include a (fused heterocyclic group, the ring C, a lower alkyl group of -C 3, Application Benefits Furuoromechiru group or a halogen atom substituted may be), a lower alkylthio group ⁇ C 3, C, ⁇ C 3 lower Arukiruokishi group, C, -C 3 lower alkyl groups, selected from the group consisting of disubstituted a Mi amino group and a halogen atom-substituted Examples thereof include a phenyl group and a pyridyl group which may have a group.
  • it is a pyridyl group or a group selected from imidazopyridine, piperazine, imidazole, morpholine, indole, benzimidazole, indazole, thiophene and 1H-benzotriazole.
  • phenylalanine group is substituted to, in particular, Lee Mi Dazo [ 4, 5 - b] the 2-position of the pyridinium down C, and a lower alkyl group or Application Benefits Furuoromechiru group -C 3 was replaced (2 monosubstituted unique Mi Dazo [4, 5 - b] pyridinium gin one 1 one Phenyl) or (1-imidazolyl) phenyl.
  • R> is a 3-pyridyl group, 4- (2-methylimidazo C 4, 5 — b] pyridin-1 1-yl) phenyl group, and 4 — (2-isopropylimidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) phenyl group, 3— (2—methylimidazo [4,5—b] pyridin-11-yl) phenyl group, 3— (2— Isopropylimidazo [4,5-b] pyridin-1 1-yl) phenyl group, 3— (2—trifluoromethyl Dazo [4,5-b] pyridin-1 1-yl) phenyl group, 4— (2-methylimidazo [4,5—c] pyridin-1 1-yl) phenyl group, 4- (4-methylbiperazin-1-yl) phenyl group, 4-methylthiophenyl group, 4- (1H-benzotriazole-1-yl) phenyl group, 4- (benzimidazo
  • R represents a substituted or unsubstituted C 8 alkyl, alkenyl or alkynyl group or a substituted or unsubstituted C to C cycloalkyl or cycloalkyl group.
  • a roalkenyl group can be mentioned.
  • a C 6 alkyl or alkenyl group is -C 4 lower alkyl group or a C 2 -C 3 lower alkenyl group is substituted; can and this cited or C
  • Wakashi Ku is c the full Weniru group is substituted, it may be lower Arukiruokishi groups substituted to c 3) or thienyl group substituted c can and this include or cyclohexyl group consequent b like; ' ⁇ C 4 lower alk kill group or C ⁇ C lower alkenyl group.
  • R 4 represents one A—R 5
  • A represents a C 3 -C 5 alkynylene group having one triple bond
  • R 5 represents a pyridyl group which may have a substituent.
  • R r is a 3-pyridyl group, a 3-quinolyl group, a 4-isoquinolyl group or a 5-pyrimidyl group (these groups are methyl, ethyl, methoxy, Which may have a substituent such as a halogen atom).
  • ⁇ represents a propynylene group, a 1-methyl-12-propynylene group, a ptynylene group or the like, and R r , is a 3-pyridyl group, a 3-quinolyl group, a 4-a Represents a soquinolyl group and a 5-pyrimidyl group.
  • the 1,4-dihydroxypyridine derivative represented by the formula (I) provided by the present invention is a well-known one which has been conventionally used for the production of 1,4-dihydroxypyridine derivatives. It can be manufactured according to the method described above.
  • the compound represented by the formula (I) comprises an aldehyde represented by the formula (II), an acetic acid ester represented by the formula (III) and a 3-aminocyclotron represented by the formula (IV). It can be produced by reacting an acid ester in the presence or absence of an organic solvent.
  • the reactions used in these production methods are based on known methods conventionally used for producing 1,4-dihydropyridine compounds (for example, Japanese Patent Publication No. 46-40625, and 5 6 — 3 7 2 25 P 8
  • the 1,4-dihydroxypyridine derivative of the present invention can be produced by the above-mentioned method, and also by appropriately applying other reactions described in these known documents. It is possible. Any of the starting compounds used in these production methods can be easily obtained or produced by those skilled in the art as needed.
  • acyl acetate can be produced from acetate and carbonic acid ester.
  • 3-amino crotonate can be produced by reacting the above acetate acetate with ammonia gas.
  • Aldehydes can be easily produced by reduction of esters or oxidation of alcohols, which are well-known methods widely used for their synthesis.
  • the compound of formula (I) obtained by this method can be isolated and purified by a known treatment means (eg, extraction, chromatography, recrystallization, etc.).
  • a known treatment means eg, extraction, chromatography, recrystallization, etc.
  • the 1,4-dihydroxypyridine derivative represented by the formula (I) has an asymmetric carbon atom and thus has optical isomers.
  • any of the optical isomers and a mixture of isomers are included.
  • the isomer mixture can be separated into the respective isomers by a fractional crystallization method or a method such as mouth chromatography as required.
  • the compound according to the present invention has an effect of enhancing the effect of an anticancer agent, further has an effect of overcoming the anticancer agent resistance to adriamycin-resistant cancer, vincristine-resistant cancer, and etoposide-resistant cancer, and is used in combination with an anticancer agent.
  • the present invention is useful as an anticancer drug resistance overcoming agent or an anticancer agent effect enhancer since the survival time of a tumor-bearing animal is prolonged.
  • the compound according to the present invention is used as an anticancer drug resistance overcoming agent or an anticancer agent effect enhancer
  • the compound is administered by an appropriate method such as oral or parenteral administration.
  • Oral dosage forms include, for example, tablets, granules, capsules, pills, powders, and liquids.
  • Parenteral dosage forms include, for example, injections, suppositories, and the like.
  • Can be These preparations can be prepared by a conventional method using the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof and a usual preparation carrier.
  • excipients such as lactose, glucose, corn starch, and sucrose
  • disintegrants such as calcium carboxymethyl cellulose and quinpropyl cellulose hydrochloride
  • calcium stearate such as calcium stearate
  • Lubricants such as talc, polyethylene glycol, and hardened oil
  • binders such as hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, carboxymethylcellulose, polyvinyl alcohol, gelatin, and gum arabic
  • glycerin ethylene glycol
  • a diluent such as water, ethanol, glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil, agar, tragarant gum, etc.
  • a dissolution aid as needed.
  • the dosage unit is the compound of the present invention per adult, and when administered orally, 5 to 10 times a day. 100 mg, preferably 5 to 200 mg, for parenteral administration, l to 500 mg / day, preferably 1 to 20 mg / day, 1 to 3 mg / day, respectively Desired therapeutic effects can be expected by multiple divided doses.
  • This compound was dissolved in 150 ml of dichloromethane without purification, 18 g of manganese dioxide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure except for insoluble matter, and the residue was purified by column chromatography to obtain 3.06 g (89%) of the desired product.
  • Example 2 the compound of each example synthesized according to Example 1 or Example 2 is shown together with the raw materials used and the analysis values of NMR.
  • the compound was purified by recrystallizing the obtained crude substance with an appropriate solvent or by subjecting it to silica gel column chromatography as necessary.
  • all of the raw materials were the same as in Example 1 except for the aldehyde as the raw material (ethyl 4- (2-methylimidazo [4,5-c] pyridin-1-yl) ) Benzoyl acetate and 3-aminocyclotronic acid 3- (3-pyridyl) -2-propynyl ester) were used, so their description was omitted in the section on raw materials.
  • Example 18 Same as Example 18 except that cinnamaldehyde was used as the aldehyde.
  • Example 27 The same as Example 27 except that cyclohexanecarboxyaldehyde was used as the aldehyde.
  • Example 38 the same raw materials as in Example 37 (3-aminocyclotonic acid 3- (3-pyridyl) were used, except that the ester was acetic acid ester. ) -2_propynyl ester and 3-phenylpropanal), so their description was omitted in the section on raw materials.
  • NR 1.00 (3H, s), 1.88 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.73 (2H, m), 3.99 (2H, m), 4.27 (lH, t), 5.02 (2H, q) , 7.10 (1H, t), 7.16 to 7.23 (5H, m), 7.34 (2H, m), 7.39 (lH, d), 7.43 (lH, s), 7.53 (2H, m), 7.6K1H, t) , 7.71 (lH, t), 7.85 (1H, dt), 7.95 (lH, s), 8.52 (1H, dd), 8.66 (1H, d),
  • Example 4 8 58 is the same raw material as in Example 75 (ethyl 4- (2-methylimidazo [4,5-c] pyridin-1-yl) benzoyl acetate and 3-aminocyclohexane Since 3- (3-pyridyl) -2-propynyl ester (tonic acid) was used, its description was omitted in the section of raw materials.
  • K ⁇ cells (susceptible cells) derived from human nasopharyngeal carcinoma and ⁇ ⁇ ⁇ VJ300 cells (resistant cells), which are multidrug-resistant cells, were used as test cells.
  • the culture solution was Eagle containing 10% fetal calf serum (Flow Laboratories) and 0.292 mg / ml L-glutamine (Flow Laboratories). MEM medium (manufactured by Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.) was used.
  • the test of the combined use of the test compound and doxorubicin (Adriamicin, ADM), an anticancer drug, for overcoming the anticancer drug resistance or enhancing the anticancer drug effect was carried out as follows.
  • test cell Suspend each test cell in the culture medium and adjust the cell density to about 200 cells / ml. This cell suspension is dispensed in 2 ml aliquots into Petri dishes and placed at 37 ° C in a CO 2 incubator (5% CO 2 , 95% air).
  • Results are LD5 of ADM in ADM alone group using KB cells. The concentration is shown as resistance level 1 and each LD 5 is shown below. The resistance was calculated with the concentration as a relative ratio, and shown in Tables 12 to 14.
  • ADM alone (control) represents the ADM alone group
  • ADM + Compound 1 represents the combination of ADM and Compound 1 (1 g / ml)
  • ADM + Compound 80 represents the ADM.
  • Compound 80 (1 g / ml) represents the combination group.
  • VCR vincristine
  • Rats create a-ring specimens of a length of about 2 mm from the thoracic aorta of Bok, 3 7 ° C, 9 5 % ⁇ 2 - 5% C 0 appended to the aeration Ma Gunusu tube filled with click Rebusu solution and the did. After allowing the sample to stabilize for about 60 minutes, inject a potassium chloride solution into the Manugs tube to a final concentration of 50 mM.When the contraction reaction that occurs reaches equilibrium, the positive control compound or Present compound was cumulatively injected so that the 1 X 1 0- 6 M. The contraction force was recorded via FD-Pickup (Nihon Kohden) and polygraph (Nihon Kohden). The results are shown in percent inhibition at 1 0- 6 M in Table 2 4 together with the positive control compound two Karujipin and verapamil high power Li um shrinkage (%).
  • mice Animals used: d d Y male mice (Japan SLC, Inc.) 4-5 weeks old, 3-5 mice per group were used.
  • Test method The compound of the present invention was suspended in 0.5% carboxymethylcellulose sodium (CMC—Na) containing 0.1% Tween 80, and the suspension was subjected to 250, 500 or 500%. 1000 mg / kg was intraperitoneally administered to 3 to 5 mice per group. The animals were observed for life or death until 7 days after administration, and LD 5 was determined by the Prob method. Values were calculated.
  • CMC—Na carboxymethylcellulose sodium
  • the 1,4-dihydropyridine derivative according to the present invention enhances its action when used in combination with an anticancer agent.
  • the effect is particularly remarkable for clones that have acquired resistance to anticancer drugs.
  • VJ-300 cells which are multidrug-resistant clones of KB cells derived from human nasopharyngeal carcinoma, are compared with cells that have not acquired resistance.
  • the same effect (50% cell viability) cannot be obtained unless an anti-inflammatory agent at a concentration of 93 to 970 is used, whereas the compound 3 of the present invention (compound 1 g / ml)
  • the same effect can be obtained with a concentration of 1.74 times when the combination is used.
  • the compound of the present invention has a low toxicity and is effective in both in vitro (in Vro) and in vivo (in vivo) tests. Therefore, it is useful as an anticancer drug resistance overcoming agent or an anticancer agent effect enhancer. is there.

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Description

請 求 の 範 囲
1 . 式（ I ) ：
Figure imgf000003_0001
(式中、 R , は置換基を有してもよいフ ニル基又はピリ ジル基 を表し、 (i C , 〜C S の低級アルキル基を表し、 R は置換基 を有してもよい C i 〜C 8 のアルキル基、 アルケニル基も しく はァ ルキニル基又は置換基を有してもよい C 3 〜C 7 のシク ロアルキル 基も しく はシク ロアルケ二ル基を表し、 R 4 は _ A _ R 5 を表し、 Aは三重結合を一個有する C 3 〜C 5 のアルキニレン基を表し、 R 5 は置換基を有してもよいピリ ジル基、 キノ リル基、 イ ソキノ リル 基またはピリ ミ ジル基を表す） で表される、 1， 4 —ジヒ ドロ ピリ ジ ン誘導体。
2. R , が少なく とも窒素原子又はィォゥ原子を 1 個有する 5 ~ 6 員環の、 縮合複素環基であってもよく 、 環に C i 〜C 3 の低級ァ ルキル基、 ト リ フルォロメチル基又はハロゲン原子が置換していて もよい複素環基、 〜C の低級アルキルチオ基、 〜 C 3 の 低級アルキルォキシ基、 C , 〜C 3 の低級アルキル基、 二置換ア ミ ノ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれた置換基を有していて もよぃフヱニル基又はピリ ジル基である請求の範囲第 1 項に記載の 1， 4 ージヒ ドロ ピリ ジン誘導体。
3. R , がピリ ジル基、 又はイ ミ ダゾピリ ジン、 ピぺラジン、 ィ ミ ダゾール、 モルホ リ ン、 イ ン ドール、 ベンズイ ミ ダゾール、 イ ン
7 6 ダゾ一ル、 イ ンダゾール、 チオフヱン及び 1 H—べンゾ ト リアゾ一 ルから選ばれた 1 つの複素環 （但し、 これらの複素環には C i 〜C
3 の低級アルキル基又は ト リ フルォロメチル基が置換していてもよ い） が置換したフヱニル基であり、 R 3 が 〜 C 6 のアルキル基 又はアルケニル基 ； フヱニル基、 チェニル基、 フ リル基、 シクロへ キシル基、 ナフチル基、 ィ ンダニル基、 1， la, 6, 10b- テ トラ ヒ ドロ ジベンゾ [a，e] シク ロプロパ [c] シクロヘプテン- ィル基、 5H- ジ ベンゾ [a, d] シクロヘプテン- ィル基又は 10, 11-ジヒ ドロ -5Η-ジべ ンゾ [a，d〕 シクロヘプテン- ィル基 （但し、 これらの基はハロゲン 原子、 〜 C 3 の低級アルキル基、 ト リフルォロメチル基、 置換 基を有してもよい 〜C 3 の低級アルキルォキシ基が置換しても よい） が置換した C , 〜C 4 低級アルキル基又は C 2 〜C 3 低級ァ ルケニル基 ； 又は C 5 〜C 7 シクロアルキル基である請求の範囲第 1項に記載の 1， 4 ージヒ ドロピリ ジン誘導体。
4 . R , がイ ミ ダゾ [ 4， 5 - b ] ピリ ジンの 2位に C , 〜 C 3 の低級アルキル基又は ト リ フルォロメチル基が置換した （ 2 —置換 一イ ミ ダゾ [ 4 , 5 - b ] ピリ ジン一 1 一ィル） フ エ二ル基又は （ 1 —イ ミ ダゾリル） フヱニル基である請求の範囲第 1 項又は第 3項 に記載の 1， 4 —ジヒ ドロピリ ジン誘導体。
5 . R 2 がメチル基又はェチル基である請求の範囲第 1 項〜第 4 項のいずれか 1項に記載の 1 , 4 —ジヒ ドロピリ ジン誘導体。
6. R 3 が C , 〜 C 6 のアルキル基も しく はアルケニル基 ； チェ ニル基もしく はフヱニル基 （但し、 フヱニル基にはハロゲン原子、 C！ 〜C 3 の低級アルキル基、 ト リフルォロメチル基、 C , 〜C 3 の低級アルキルォキシ基、 又はシク口アルキル基もしく はフヱニル 基が置換した C , 〜C 3 の低級アルキルォキシ基が置換してもよい ) が置換した C , 〜C 4 低級アルキル基又は C 2 〜C 3 低級アルケ
7 7 ニル基 ； 又はシク口へキシル基である請求の範囲第 1 項〜第 5項の いずれか 1 項に記載の 1， 4 ージヒ ドロ ピリ ジン誘導体。
7 . R が一 A — R 5 を表し、 R 5 が 3 —ピリ ジル基、 3 —キノ リル基、 4 —イ ソキノ リル基又は 5 —ピリ ミ ジル基 （但し、 これら の基は C i 〜C 3 の低級アルキル基、 〜 C 3 の低級アルキルォ キシ基、 ハロゲン原子が置換してもよい） である請求の範囲第 1項 〜第 6項のいずれか 1項に記載の 1， 4 ージヒ ドロピリ ジン誘導体
8 . R がー A— R 5 を表し、 Aがプロピニレン基又は 1 —メチ ル一 2 —プロピニレン基、 2 —プチ二レン基であり、 R 5 が 3 —ピ リ ジル基、 3 —キノ リル基、 4 一イソキノ リル基又は 5 —ピリ ミ ジ ル基である請求の範囲第 1項〜第 7項のいずれか 1 項に記載の 1，
4 —ジヒ ドロピリ ジン誘導体。
9 . 請求の範囲第 1項〜第 8項のいずれか 1 項に係る 1， 4 —ジ ヒ ドロピリ ジン誘導体又はその薬理学上許容し得る塩もしく は水和 物と担体とを含んでなる医薬組成物。
10. 請求の範囲第 1 項〜第 8項のいずれか 1 項に係る 1 , 4 ージ ヒ ドロ ピリ ジン誘導体又はその薬理学上許容しう る塩も しく は水和 物を有効成分とする抗癌剤耐性克服剤。
1 1. 請求の範囲第 1項〜第 8項のいずれか 1項に係る 1 , 4 ージ ヒ ドロピリ ジン化合物又はその薬理学上許容しうる塩も しく は水和 物を有効成分とする抗癌剤効果増強剤。
7 8 明 細 書
1 , 4 ージヒ ドロピリ ジン誘導体 技術分野
本発明は抗癌剤耐性克服作用又は抗癌剤効果増強作用を有する新 規な 1 , 4 ージヒ ドロピリ ジン誘導体及び該誘導体又はその薬理学 上許容しうる塩もしく は水和物を有効成分とする抗癌剤耐性克服剤 又は抗癌剤効果増強剤に関する。 背景技術
1 , 4 —ジヒ ドロピリ ジン誘導体については既に多く の化合物が 知られている。 これらの公知 1 , 4 ージヒ ドロピリ ジン誘導体は、 大部分のものが循環器系に対して薬理活性を有するものであり、 そ の他の薬理活性については抗炎症作用、 肝保護作用等を有するもの が少数報告されているにすぎない。
—方、 現在、 癌の化学療法においては治療中に抗癌剤の効果がな く なる "獲得耐性" が問題となっており、 多種の抗癌剤に耐性を示 す多剤耐性が重要な問題となつている。 この多剤耐性を克服する方 法として、 抗癌剤と一部のカルシウム拮抗剤 （二カルジピン等の 1 ， 4 ージヒ ドロピリ ジン化合物など） の併用投与が有効であること が報告されている。 〔Cancer Res.， 41, 1967- 1972(1981)、 癌と化学 療法 15巻 2848(1988)〕
更に、 特開平 2 - 4 0 3 8 3号公報、 特開平 2 — 2 4 0 0 8 1号 公報には 1， 4 ージヒ ドロピリ ジンの 4位にジォキセン環あるいは ジチェン環が結合した化合物が、 特開平 5 — 1 1 7 2 3 5公報及び 特開平 2 — 1 3 8 2 2 1公報には 1 , 4 ー ジヒ ドロピリ ジンの 4位
1 にフ ニル基等の芳香環が結合した化合物が、 WO 9 6ノ 0 4 2 6 8 、 WO 9 7 / 2 8 1 2 5 、 WO 9 7 / 2 8 1 5 2 には 1 , 4 —ジ ヒ ドロ ピリ ジンの 4位にアルキル基等が結合した化合物が抗癌剤耐 性克服作用を有することが記載されている。
しかしながら、 上記 〔Cancer Res, , 41， 1967- 1972(1981)、 癌と化 学療法 15巻 2848(1988)〕 に記載されている発明は、 カルシウム 経路遮断作用を有する薬剤を抗癌剤耐性克服剤と して用いるもので あり、 副作用の点で必ずしも実用的でないという欠点がある。 即ち 、 カルシウム経路遮断剤はも ともと作用が強力で、 ごく少量でも心 臓 · 血管等に対して作用を現す薬物であるこ とから、 そのような薬 物を多量に使用すると心臓 · 血管系に対して不都合な作用を及ぼす ことが避けられないという欠点がある。
また、 前述の公報に記載の 1 , 4 ージヒ ドロ ピリ ジンの中には、 特開平 2 — 4 0 3 8 3号公報、 特開平 2 — 2 4 0 0 8 1 号公報、 W O 9 6 / 0 4 2 6 8 , WO 9 7 / 2 8 1 2 5 、 WO 9 7 / 2 8 1 5 2 に記載のように、 抗癌剤効果増強作用又は抗癌剤耐性克服作用を 有し、 しかもカルシウム経路遮断作用を殆ど有しないため、 好ま し い化合物もある。 しかし、 これらの公報に記載の 1 ， 4 —ジヒ ドロ ピリ ジン化合物は、 いずれも本発明とは明らかに異なつた構造を有 するものである。 発明の開示
従って、 本発明の目的は、 抗癌剤耐性克服作用又は抗癌剤効果增 強作用を有する新規な 1 ， 4 ージヒ ドロピリ ジン誘導体を提供する しとにあ 。
本発明に従えば式 （ I ) ：
Figure imgf000008_0001
(式中、 R , は置換基を有してもよいフ エニル基又はピリ ジル基 を表し、 R 2 はじ， 〜 C r> の低級アルキル基を表し、 R は置換基 を有してもよい C , - C„ のアルキル基、 アルケニル基も しく はァ ルキニル基又は置換基を有してもよい C - C のシク ロアルキル 基も し く はシク ロアルケ二ル基を表し、 は一 A — R 5 を表し、 Aは三重結合を一個有する C :l 〜 C ; のアルキニレ ン基を表し、 R は置換基を有してもよいピリ ジル基、 キノ リル基、 イ ソキノ リル 基またはピリ ミ ジル基を表す） で表される、 1 , 4 ージヒ ドロピリ ジン誘導体が提供される。
本発明に従えば、 また、 前記 1 , 4 ー ジ ヒ ドロ ピリ ジ ン誘導体又 はその薬理学上許容しうる塩も しく は水和物を有効成分とする医薬 、 特に抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤が提供される。 発明を実施するための最良の形態
本発明者らは、 種々の置換基を有する 1 , 4 — ジ ヒ ドロ ピリ ジン 誘導体を合成し、 これらの化合物につき抗癌剤との併用効果の有無 等について広範にスク リ ーニングを行った。 その結果、 新規化合物 である式（ I ) で表される 1 ， 4 — ジ ヒ ドロピリ ジン誘導体が抗癌 剤に対する癌細胞の感受性、 特に抗癌剤に耐性を獲得した癌細胞の 感受性を著しく増大させる作用 （抗癌剤耐性克服作用） を有するこ とを見出した。 更に、 これらの化合物は、 抗癌剤と併用することに より担癌動物の生存期間を延長する効果を示し、 しかもカルシウム 経路遮断作用が殆どなく、 かつ毒性が低いとの知見を得、 本発明を 完成するに至った。
以下、 本発明を更に詳細に説明する。
式（ I ) で表される 1， 4 ージヒ ドロピリ ジン誘導体において、 R , と しては、 置換基を有してもよいフヱニル基又はピリ ジル基等 の複素環基、 好ま しく は、 少なく とも窒素原子又はィォゥ原子を 1 個有する 5〜 6員環の複素環基 （縮合複素環基を含み、 環には C , 〜C 3 の低級アルキル基、 ト リ フルォロメチル基又はハロゲン原子 が置換していてもよい） 、 〜 C 3 の低級アルキルチオ基、 C , 〜C 3 の低級アルキルォキシ基、 C , 〜C 3 の低級アルキル基、 二 置換ア ミ ノ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれた置換基を有 してもよいフ ヱニル基又はピリ ジル基を挙げることができる。 更に 好ま しく は、 ピリ ジル基、 又はイ ミ ダゾピリ ジン、 ピぺラジン、 ィ ミ ダゾール、 モルホ リ ン、 イ ン ドール、 ベンズイ ミ ダゾール、 イ ン ダゾール、 チオフ ン及び 1 H—ベンゾ ト リアゾールから選ばれる 1 つの複素環 （但し、 これらの複素環には C , 〜C 3 の低級アルキ ル基又は ト リ フルォロメチル基が置換していてもよい） が置換した フ エニル基、 特に、 イ ミ ダゾ [ 4 , 5 - b ] ピリ ジ ンの 2位に C , 〜C 3 の低級アルキル基又は ト リ フルォロメチル基が置換した （ 2 一置換一イ ミ ダゾ [ 4， 5 — b ] ピリ ジン一 1 一ィル） フヱニル基 又は （ 1 —イ ミ ダゾリル） フエ二ル基を挙げることができる。
具体的には、 R > が 3 —ピリ ジル基、 4 一（ 2 —メチルイ ミ ダゾ C 4 , 5 — b ] ピリ ジン一 1 —ィル） フエニル基、 4 — ( 2 —イ ソ プロピルイ ミ ダゾ [ 4， 5 - b ] ピリ ジン一 1 一ィル） フエニル基 、 3 —（ 2 —メ チルイ ミ ダゾ [ 4 , 5 — b ] ピリ ジン一 1 一ィル） フエニル基、 3 —（ 2 —イソプロピルイ ミ ダゾ [ 4， 5 - b ] ピリ ジン一 1 一ィル） フ エニル基、 3 —（ 2 — ト リ フルォロメ チルイ ミ ダゾ [ 4， 5 - b ] ピリ ジン一 1 一ィル） フ ヱニル基、 4 — ( 2 - メ チルイ ミ ダゾ [ 4， 5 — c ] ピリ ジン一 1 —ィル） フ ヱニル基、 4 - ( 4 ーメ チルビペラ ジン一 1 一ィル） フ ヱニル基、 4 一メ チル チオフ ェニル基、 4 一 （ 1 H—ベンゾ ト リ アゾールー 1 _ィル） フ ェニル基、 4 一 （ベンゾイ ミ ダゾールー 1 一ィル） フ ヱニル基、 4 一 （ 1 —イ ミ ダゾリ ル） フ エ二ル基、 3 — ( 1 —イ ミ ダゾリ ル） フ ェニル基、 4 一モルホ リ ノ フ ヱニル基、 4 一 （ 1 一イ ンダゾリ ル） フ エニル基、 4 — ( 3 —チェニル） フ ヱニル基、 3 — （ 3 —チェ二 ル） フ ヱニル基、 4 一 （ 1 一イ ン ドリル） フ ヱニル基等を挙げる こ とができる。
R と しては、 C , 〜 C 5 の低級アルキル基、 好ま し く はメ チル 基又はェチル基を挙げる こ とができる。
R と しては、 置換基を有してもよい 〜 C 8 のアルキル基、 アルケニル基も し く はアルキニル基又は置換基を有してもよい C 〜 C のシク ロアルキル基も し く はシク ロアルケ二ル基を挙げる こ とができ る。 好ま し く は、 〜C 6 のアルキル基又はアルケニル 基 ； フ ヱニル基、 チェニル基、 フ リ ル基、 シク ロへキシル基、 ナフ チル基、 イ ンダニル基、 1， la, 6, 10b- テ ト ラ ヒ ドロ ジべンゾ [a, e] シク ロプロノ、' [c] シク ロヘプテン- ィル基、 5H- ジベンゾ [a，d] シ ク ロヘプテン- ィル基又は 10， 11-ジヒ ドロ - 5H-ジベンゾ [a， d] シク 口ヘプテン- ィル基 （これらの基はハロゲン原子、 〜 C 3 の低 級アルキル基、 ト リ フルォロメ チル基、 置換基を有してもよい C t 〜C 3 の低級アルキルォキシ基が置換してもよい） が置換した 〜C 4 低級アルキル基又は C 2 〜C 3 低級アルケニル基 ； 又は C 〜 C 7 シク ロアルキル基を挙げる こ とができ、 更に好ま し く は C , 〜C のアルキル基又はアルケニル基 ； フ ヱニル基 （フ ヱニル基に はハロゲン原子、 〜（： 3 の低級アルキル基、 ト リ フルォロメ チ ル基、 c , 〜 c 3 の低級アルキルォキシ基、 又はシク ロアルキル基 若し く はフ ヱニル基が置換した c , 〜c 3 の低級アルキルォキシ基 が置換してもよい） 又はチェニル基が置換した c ' 〜 C 4 低級アル キル基又は C 〜 C 低級アルケニル基 ； 又はシク ロへキシル基等 を挙げる こ とができる。
具体的にはメ チル基、 n —ペンチル基、 n —ブチル基、 2 , 2 — ジメ チルプロ ピル基、 ォクチル基 ； 2 —メ チルチオェチル基 ； ベン ジル基、 ベンズヒ ドリ ル基、 フ ヱネチル基、 1 ーフ ヱニルェチル基 、 3 —フ エニルプロ ピル基、 2 —フ エニルプロ ピル基、 4 一フ エ二 ルブチル基、 2 —フ ヱニルェテニル基、 2 —フ ヱニルー 1 —プロべ ニル基、 2， 2 — ジフ ヱニルェテニル基、 フ ヱニルェチニル基 （こ れらの基はベンゼン環に塩素原子、 フ ッ素原子、 メ チル基、 ェチル 基、 イ ソプロ ピル基、 メ トキシ基、 シク ロペンチルメ チルォキシ基 、 2 — ( 4 —フルオロフ ェニル） ェチルォキシ基又は 2 — （ 5 —チ ァゾリ ル） ェチルォキシ基等の置換基を有してもよい） ； 2 _ ( 3 —チェニル） ェチル基、 2 — （ 2 —フ リ ル） ェチル基、 2 — ( 2 — フ リ ル） ェテニル基、 2 — シク ロへキンルェテニル基、 3 — シク ロ へキシルプロ ピル基、 2 —イ ンダニルメ チル基、 2 — ( 2 —ナフチ ル） ェチル基、 1， 1-ジフルォロ - 1, la， 6， 10b-テ ト ラ ヒ ドロ ジべンゾ [a, e] シク ロプロパ [c] シク ロヘプテン- 6- ィルメ チル基又は 1, 1- ジフルォロ _1， la, 6， 10b-テ トラ ヒ ドロ ジベンゾ [a, e] シク ロプロノ、。
[c] シク ロヘプテン- 6- イ リ デンメ チル基、 5H- ジベンゾ [a， d] シ ク ロヘプテン- 5- ィルメ チル基又は 10, 11-ジヒ ドロ - 5H-ジべンゾ [a ， d] シク ロヘプテン- 5- ィルメ チル基 ； シク ロへキシル基等を挙げ るこ とができる。
R 4 は一 A— R 5 を表し、 Aは三重結合を一個有する C 3 〜C 5 のアルキニレン基を表し、 R 5 は置換基を有してもよい ピ リ ジル基 、 キノ リル基、 イ ソキノ リル基、 又はピリ ミ ジル基を表す。 好ま し く は、 R r, は 3 —ピリ ジル基、 3 —キノ リル基、 4 一イ ソキノ リル 基又は 5 — ピリ ミ ジル基 （これらの基はメチル基、 ェチル基、 メ ト キシキ基、 ハロゲン原子等の置換基を有してもよい） を表す。 特に 好ま しく は、 Λはプロ ピニレ ン基、 1 一メチル一 2 —プロ ピニレ ン 基、 プチ二レン基等を表し、 R r, は 3 —ピリ ジル基、 3 —キノ リル 基、 4 一イ ソキノ リル基、 5 — ピリ ミ ジル基等を表す。
本発明では、 好ま しい化合物の具体例と して実施例に示したすべ ての化合物を挙げるこ とができる。
本発明によって提供される式（ I ) で示される 1 , 4 ージヒ ドロ ピ リ ジ ン誘導体は、 いずれも従来から 1 , 4 ー ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン誘 導体の製造に利用されている周知の方法に従って製造することがで きる。
即ち、 式（ I ) で表される化合物は、 式（I I )で示されるアルデヒ ド類と式（I I I ) で示されるァシル酢酸エステルおよび式（I V)で示さ れる 3 —ァ ミ ノ クロ 卜 ン酸エステルを有機溶媒の存在下または不存 在下に反応させることにより製造することができる。
R3CHO + RjCOCHzCOORj + CH3C(NH2)=CHCOOR4 ( II ) (III) (IV)
( I )
( 式中、 R , R R 及び R 4 は式（ I ) において定義した 通りである。 ）
これらの製造方法に用いられる反応は、 従来から 1 ， 4 一ジヒ ド 口 ピリ ジ ン誘導体の製造に使用されている公知の方法（ 例えば特公 昭 4 6 — 4 0 6 2 5号公報、 同 5 6 — 3 7 2 2 5号公報、 特開昭 6 P 8
0 - 2 1 4 7 8 6号公報等に記載されている方法） と基本的に同一 である。 従つて本発明の 1， 4 ージヒ ドロ ピリ ジン誘導体は、 上記 の方法によつて製造することができ、 またこれら公知文献に記載さ れた別の反応を適宜応用することによつても製造することが可能で ある。 これら製造方法に用いられる原料化合物は、 いずれも当業者 が必要に応じて容易に入手もしく は製造する事の出来るものである 。 例えば、 ァシル酢酸エステルはァセ トフヱノ ン類と炭酸エステル より製造することが出来る。 また、 3 —ァ ミ ノ クロ ト ン酸エステル は上記ァセ ト酢酸エステルにア ンモニアガスを作用させることによ つて製造することが出来る。 アルデヒ ド類はそれらの合成に広く使 用されている公知の方法であるエステル類の還元あるいはアルコー ル類の酸化によって容易に製造できる。
本方法で得られた式（ I ) の化合物は公知の処理手段（ 例えば、 抽出、 クロマ トグラフィ ー、 再結晶など） によって単離、 精製する ことができる。
式（ I ) で表される 1 ， 4 ージヒ ドロピリ ジン誘導体は、 不斉炭 素原子を有するため光学異性体が存在するが、 本発明ではいずれの 光学異性体も、 また異性体混合物も含まれる。 また、 異性体混合物 は必要に応じ分別結晶化法又はク口マ トグラフィ 一等によつて、 そ れぞれの異性体に分離することができる。
本発明に係る化合物は、 抗癌剤の効果を増強する作用を示し、 更 にア ドリアマイ シ ン耐性癌、 ビンク リ スチン耐性癌、 エ トポシ ド耐 性癌に対する抗癌剤耐性克服作用を示し、 抗癌剤との併用により担 癌動物の生存期間を延長させることから、 抗癌剤耐性克服剤又は抗 癌剤効果増強剤と して有用である。
本発明に係る化合物を抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤と して使用する場合には、 経口又は非経口などの適当な投与方法によ り投与することができる。 経口投与の形態と しては、 例えば錠剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 丸剤、 散剤、 液剤などが、 また、 非経口投与 の形態と しては、 例えば、 注射剤、 座剤、 などが挙げられる。 これ らの製剤は本発明の化合物又はその薬理学上許容しうる塩と通常の 製剤担体を用い常法に従い調製することができる。
例えば、 経口剤の場合には乳糖、 ブドウ糖、 コーンスターチ、 シ ョ糖などの賦形剤、 カルボキシメ チルセルロースカルシウム、 ヒ ド 口キンプロピルセルロースなどの崩壊剤、 ステア リ ン酸カルシウム 、 ステアリ ン酸マグネシウム、 タルク、 ポリエチレングリ コール、 硬化油などの滑沢剤、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシ プロ ピルメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロース、 ポリ ビ ニルアルコール、 ゼラチン、 アラ ビアゴムなどの結合剤、 グリセリ ン、 エチレングリ コールなどの湿潤剤、 その他必要に応じて界面活 性剤、 矯味剤などを使用 して所望の投与剤型に調製することができ な
また、 非経口剤の場合には、 水、 エタノール、 グリセリ ン、 プロ ピレングリ コール、 ポリエチレングリ コール、 植物油、 寒天、 トラ ガラ ン トガム、 などの希釈剤を用いて、 必要に応じて溶解捕助剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 安定剤、 緩衝剤、 等張化剤、 保存剤、 無痛化剤 、 などを使用することができる。
本発明の化合物を抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤と して 処方する場合、 その投与単位は本発明化合物と して、 成人 1 人当た り、 経口投与の場合、 1 日 5 〜 1 0 0 0 m g、 好ま しく は 5 〜 2 0 0 m g、 非経口投与の場合、 1 日 l 〜 5 0 0 m g、 好ま しく は 1 ~ 2 0 O m gの範囲で投与され、 それぞれ 1 日 1 〜 3回の分割投与に より所望の治療効果が期待できる。
実施例 次に本発明に係る化合物の合成例、 製剤例、 試験例を実施例と し て示す。
( 合成例）
以下に合成例を示すが、 NMR のデータは、 CDC13 溶媒で測定した 'Η - NMRのシグナルを示す。
参考例 1
3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3- (3-ピリ ジル） -2-プロ ピニルエステルの合成 3 -プロモピ リ ジン 25.8g 、 10%パラ ジゥム—活性炭素 （Pd-C) 3. 47g 、 ト リ フ ヱニルホスフ ィ ン 3.41g 、 炭酸力 リ ウム 56.4g 、 ヨウ 化銅 1.24g を 50%ジメ トキシェタン水溶液 250ml に溶解し、 室温で 30分間攪拌した。 次いで、 プロパギルアルコール 22.9g を加え、 更 に 80°Cで 16時間加熱攪拌した。 冷却後不溶部を除き、 ジメ トキシェ タ ンを減圧下に留去した後塩酸を加えて酸性と し、 トルエンで洗浄 後炭酸力 リ ゥムで再びアル力 リ性と し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽 出物をカラムク ロマ ト グラフ ィ ーによ り精製し、 1- (3- ピ リ ジル） - 1-プロ ピン- 3- オール 19.6g (90%) を得た。 次いで、 得られた 1- (3- ピ リ ジル） - 1-プ口 ピン- 3- オール 19.6g と 4 — ジメ チルァ ミ ノ ピリ ジン 72mgをテ トラヒ ドロフラン 150ml に溶解し、 0 °Cでジケテ ン 14.8g を加え、 室温で 2 時間攪拌した。 溶媒を減圧留去した後酢 酸ェチルで抽出し、 ァセ 卜酢酸 3- (3-ピリ ジル） -2-プロ ピニルエス テルを得た。 次いで、 この化合物を精製することなく テ トラヒ ドロ フラ ン 500ml に溶かし、 0 °Cでアンモニアガスを 4 時間吹き込んだ 。 室温で 3 日間放置した後溶媒を減圧留去し、 残渣をフ口 リ ジル （ フロ リ ジ ン社製、 ゲイ酸マグネシウム） で精製し、 目的物 22.2g ( 73%) を得た。
画 : 1.93(3H，s)、 5.49(lH，s)、 4.90(2H， s)、7.23(1H， m)、7.72(1 H,m)、 8.51(lH，q)、 8.67(1H, d) l o 参考例 2
参考例 1 と同様の方法で以下の化合物を合成した。
3 -ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3- (3-キノ リ ル）- 2-プロ ピニルエステル
NMR : 1.95(3H, s)、 4.63(1H, s)ヽ 4.97(3H, s)、7.57(1H, t)、7.73(1 H， t)、 7.78(lH， d)、 8.08(lH，d)、 8.26(lH，d)、 8.92(1H, d)
3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3- (4-イ ソキノ リ ル） -2-プロ ピニルエステル 画 : 1.95(3H, s)、 4.65(lH, s)、 5.05(3H， s)、7.65(1H， t)、7.78(1 H， t)ヽ 7.98(lH，d)、 8.25C1H, d)、 8.69(lH，s)、 9.18(1H, s)
3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3- (5-ピリ ミ ジル）- 2-プロ ピニルエステル
NMR : l, 95(3H， s)、 4.60(1H, s)、 4.92(2H， s)、 8.78(2H， s)、 9.13(1 H， s)
3 -ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 1- メ チル -3- (3-ピ リ ジル） -2-プロ ピニルエス テル
NMR ： 1.59(3H， d)l.93(3H, s)、 4,58(1H, s)、 5.71(1H， q)、7.23(1H , m)、7.72(1H, m)、 8.51(lH, d)、 8.67(1H， d)
3 -ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 4- (3-ピリ ジル） -3 -プチニルエステル
NMR ： 1.92(3H, s). 2.77(2H， t)、 4.26(2H， t)、 4.57(1H, s)、 7.22 (1H, dd) 、 7.68(1H, dt) 、 8.49(1H, dd) 、 8.63(1H, d)
参考例 3
1， 1 ー ジフルオロー 6 —ホルミ ルメ チ リ デンー 1， la, 6， 10b—テ ト ラ ヒ ドロ ジべンゾ [a. e] シク ロプロパ [c] シク ロヘプテンの合成
トルェン 70mlに水素化ナ ト リ ゥム 860mg を加え、 0ででジェチル ホスホノ酢酸ェチル 4.3ml を滴下した。 室温で 1 時間撹拌した後、 0 °Cで 1， 1 —ジフルォロ― 1， la, 6, 10b-テ トラ ヒ ドロ ジべンゾ [a. e ] シク ロプロパ [c] シク ロヘプテン 5.00g のベンゼン 40ml溶液を滴 下し、 100 °Cで 2時間撹拌した。 冷却後、 水を加え、 酢酸ェチルで 抽出し、 この抽出物をカラムク ロマ トグラフ ィ ーにて精製し、 不飽
1 1 和エステル 3.99g(63¾i)を得た。 このエステル 3.99g をジクロ口メ タ ン 70mlに溶解し、 一 78°Cに冷却して水素化ジィ ソブチルアルミニゥ ム 0.95M n-へキサン溶液 28.2mlを滴下した。 混合物を— 78°Cで 2時 間、 室温で 1 時間撹拌した後、 メ タノール、 ついで 10%水酸化ナ ト リゥム溶液を加えた。 有機層を分離し減圧下留去してァリルアルコ 一ル体を得た。 この化合物を精製することなく、 ジクロロメ タン 15 0ml に溶解し、 二酸化マンガン 18g を加え室温で 4時間撹拌した。 不溶物を除き溶媒を減圧下に留去した後カラムクロマ トグラフィ ー により精製して目的物 3.06g(89%)を得た。
参考例 4
1,】 ー ジフルオロー 6 —ホルミノレメ チルー 1, 1 a, 6， 10b—テ トラ ヒ ド ロ ジベンゾ [a. e] シク ロプロパ「c] シク ロヘプテンの合成
6 一エ トキシカルボニルメ チ リ デン一 1， 1 ー ジフルオロー 1, la， 6 , 10b—テ トラヒ ドロ ジべンゾ [a. e] シクロプロパ [c] シクロへプテ ン 2.17g をメ タノール一ジクロロメ タン（1:1) 50ml に溶解し、 酢酸 0.5ml 、 10%パラジウム—活性炭素 （Pd— C ) 300mg を加え、 水素 雰囲気下室温で 48時間撹拌した。 不溶物を除去後、 溶媒を減圧下留 去し飽和アルコールを得た。
水素化リチウムアルミニウム 505mg に 0 °Cでテ トラ ヒ ドロフラ ン 25mlを加え、 続いて 0 °Cで前記の飽和アルコールのテ トラヒ ドロフ ラ ン 25ml溶液を滴下し、 0 °Cで 1 5分、 室温で 2時間撹拌した後、 0 °Cで水 0, 25ml、 10%水酸化ナ ト リ ウム溶液 0.4ml 、 水 0.8ml を順 次加え 3 0分撹拌した。 不溶物を除去し、 溶媒を減圧下留去しアル コール体を得た。
塩化ォキサリル 0.8ml をジクロロメ タン 20mlに溶解し、 一78°Cで ジメチルスルホキシ ド 1.3ml のジクロロメ タン 5ml 溶液を滴下した 後 2分間撹拌し、 続いて前記アルコールのジクロロメ タン 15ml溶液
1 2 を一 78°Cで滴下して 1 5分間撹拌、 さ らに ト リェチルァ ミ ン 3.7ml を— 78°Cで滴下して 5分間撹拌した後室温に昇温した。 この反応液 に水を加えてジクロ口メ タンで抽出し、 抽出物を力ラムクロマ トグ ラフ ィ 一にて精製し目的物 927mg(74«を得た。
実施例 1
4, 6-ジメ チル- 2- [4- (2- メ チルイ ミ ダゾ [4, 5- C] ピ ^ン- 1- ィル ) フ エ二ル]- 1, 4-ジヒ ドロ ピ リ ジン- 3, 5- ジカルボン酸 3- ェチル エステル 5- [3- (3- ピリ ジル） -2-プロ ピニル] エステル（ 化合物 1 ) の合成
ェチル 4-(2-メ チルイ ミ ダゾ [4, 5-c] ピ リ ジ ン-卜 ィル） ベンゾ ィルアセテー ト 611 m と 3 -ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3- (3 -ピ リ ジル） -2 - プロ ピニルエステル 409 mg 、 ァセ トアルデヒ ド 167 mg をェタ ノ ール 10ml中で 6 時間加熱還流する。 反応終了後、 反応液を減圧下で 濃縮乾固し、 オイル状物質をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィ ー で精製し、 目的化合物 566 mg(55.0¾i)を得た。
NMR : 1.03(3H， t)、 1.21(3H，d)、 2.41(3H，s)、 2.58(3H，s)、 4.02 (2H,m)、 4.07(lH，q)、 5.04(2H，q)、 7.08(lH，d)、 7.26(1H, t)、 7.39 (2H，d)、 7.56(2H，d)、 7.76(1H, dt) 、 8.32(1H， d)、 8.55(1H, dd) 、 8.71(1H， d)、 9.05(1H， s)
実施例 2
4-(2, 2-ジメチルプロ ピル） -6-メ チル- 2- [4- 2- メ チルイ ミ ダゾ [4 ， 5-c] ピ リ ジ ン- 1- ィル） フ エ二ル]- 1, 4-ジヒ ドロ ピ リ ジン- 3， 5 - ジ力ルボン酸 3- ェチルエステル 5-[3- (3- ピ リ ジル）- 2-プロ ビニ ル] エステル（ 化合物 2 ) の合成
ェチル 4- (2-メ チルイ ミ ダゾ [4， 5- c] ピ リ ジン- 1- ィル） ベンゾ ィルァセテー ト 514mg と 3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3- (3-ピ リ ジル） -2-プ ロ ビニルエステル 314mg 、 3， 3-ジメ チルブチルアルデヒ ド 319mg を
1 3 エタ ノール 10ml中で 33時間加熱還流する。 その後室温に戻し、 酢酸 ア ンモニゥム 735mg を加えさ らに 9 時間加熱還流した。 反応終了後 、 反応液を減圧下で濃縮乾固し、 酢酸ェチル 5ml に溶解し不溶部を 濾別後溶媒を濃縮乾固し、 オイル状物質をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィ 一で精製し、 目的化合物 296mg(30.8!Oを得た。
匿 : 1.02(9H，s)、 1.07(3H, t), 2.46(3H, s)、 2.58(3H， s)、 4.03 (2H,m)、 4.30(lH，t)、 5.05(2H, q), 7.09(1H, d)、 7.27(lH' t)、 7.38 (2H，d)、 7.58(2H，d)、 7.75(1H, dt) 、 8.31(1H, d)、 8.55(1H, dd) 、 8.69(1H， d)、 9.04(1H， s)
以下に、 実施例 1 又は実施例 2 に準じて合成した各実施例の化合 物を使用原料、 及び NMRの分析値とと もに示す。 尚、 化合物の精 製は、 得られた粗物質を適当な溶媒で再結晶するか、 又は必要に応 じてシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ ーに付すこ とによ り行った 以下の実施例 3〜実施例 1 7では、 原料と してアルデヒ ド以外は いずれも実施例 1 と同一原料 （ェチル 4- (2-メ チルイ ミ ダゾ [4， 5 - c ] ピリ ジ ン- 1 - ィル） ベンゾィルアセテー ト及び 3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン 酸 3-(3-ピ リ ジル） -2-プロ ピニルエステル） を用いたので、 原料の 項にその記載を省略した。
実施例 3
6-メ チル- 2- [4- (2 - メ チルイ ミ ダゾ [4, 5- c] ピリ ジ ン- 1- ィル） フ ェニル ]-4-ペンチル- 1, 4- ジヒ ドロ ピ リ ジ ン- 3， 5- ジカルボン酸 3 - ェチルエステル 5-「3- (3- ピリ ジル） -2-プロ ピニル]—エステル（ 化合物 3 )
原料 ： カブロンアルデヒ ド
謹 : 0.87(3H, t)、 1.04(3H，t)、 1.20〜 1.41 (8H, m)、 1.53(2H, m) 、 2.43(3H, s)、 2.58(3H，s)、 4.02(2H，m)、 4.15(1H， t)、 5.03(2H, q)
1 4 、 7.08(lH，d)、 7.27(1H, t)、 7.39(2H，d)、 7.56(2H，d)、 7.76(1H, dt ) 、 8.32C1H, d)、 8.55 1H, dd) 、 8.70(1H, d)、 9.04(1H, s)
実施例 4
4 — シク ロへキシル -6- メ チル -2- [4- (2- メ チルイ ミ ダゾ [4, 5 - c] ピリ ジ ン- 1- ィル） フ ヱニル]- 1, 4-ジヒ ドロ ピリ ジン- 3, 5_ ジカル ボン酸 3- ェチルエステル 5_[3_(3- ピリ ジル） -2-プロ ピニル] ェ ステル（ 化合物 4 )
原料 ： シク ロへキサンカルボキシアルデヒ ド
NMR ： 1.04(3H， t)、 1.05〜 1.80(11H, m) 、 2.43(3H， s)、 2.58(3H, s)、 4.01(2H，m)、 4.13(1H， t)ヽ 5.03(2H，q)、 7.08(lH,d)、 7.27(1H, t)、 7.39(2H,d)、 7.58(2H，d)、 7.76(1H, dt) 、 8.32(lH，d)、 8.55(1 H, dd) 、 8.70(1H， d)、 9.04(1H, s)
実施例 5
6-メ チル -2- [4- (2- メ チルイ ミ ダゾ [4， 5- c] ピ リ ジン -1- ィル） フ ェニル ]-4-(2- メ チルチオェチル）-1， 4-ジヒ ドロ ピ リ ジン- 3, 5- ジ カルボン酸 3- ェチルエステル 5- [3- (3- ピリ ジル） -2-プロ ピニル ] エステル（ 化合物 5 )
原料 ： 3-メ チルチオプロパナール
NMR : 1.03(3H， t)、 1.88(2H,m)、 2.10(3H,s)、 2.45(3H， s)、 2.58 (3H，s)、 2.59(2H，m)、 4.02(2H,m)、 4.23(1H, t), 5.04(2H, q)、 7.08 (1H, d)、 7.26(lH， t)、 7.39(2H, d)、 7.57(2H, d)、 7.79(1H, dt) 、 8. 31(lH，d)、 8.55(1H, dd) 、 8.7K1H， d)、 9.04(1H, s)
実施例 6
4-ベンジル -6- メ チル- 2- [4-(2- メ チルイ _ _ダゾ [4, 5-c] ピリ ジン - 1- ィル） フ ェニノヒ ]- 4-ジ _^_ド口 ピリ ジ ン- 3， 5- ジ力ルポ' 酸 3 二ェチルエステル 5-[3-(3- ピリ ジル） -2-プロ ピニル] エステル （ 化合物 6 )
1 5 JP 5 原料 ： フ ヱニルァセ トアルデヒ ド
賺 : 1.03(3H，t)、 2.29(3H，s)、 2·56(3Η, s)、 2.85(2H, d)、 3.96 (2H，m)、 4.46(1H, t)、 4.96(2H，q)、 7.06(1H, d)、 7.19〜 7.28 (6H, m) 、 7.34(2H, d)、 7.42(2H, d)、 7.76(1H, dt) 、 8.30 1H， 、 8.55(1H, dd) 、 8.7K1H, d)、 9.02(1H, s)
実施例 7
6 -メ チル -4-(α - メ チルべンジル） -2- [4- (2-メ チノレイ ミ ダゾ「4, 5 - c ] ピリ ジン- 1- ィル） フ ヱニル]- 1， 4-ジ ヒ ドーロ fc: リ ジ ン- 3， 5: カー ルボン酸 3- ェチルエステル 5- [3- (3- ピリ ジル） -2-プロ ピニル 1 エステル （化合物 7 )
原料 ： 2-フ エニルプロパナール
NMR ： 0.99(1.5H， t)、 1.05(1.5H, t)、 1.36(1.5H， d)、 1.38(1.5H, d)、 2.33(1.5H, s)、 2.35(1.5H， s)、 2.57(3H，s)、 2.99(lH,m)、 3.91 (2H,m)、 4.51(lH，m)、 4.83(2H，q)、 7· 07(0.5H, d)、 7.08(0.5H, d)、 7.15~7.30(6H, m)、 7.34(1H, d). 7.36(1H, d)、 7.46(lH，d)、 7.48(1 H,d)、 7.75(lH,m)、 8.30(0.5H, d)、 8.32(0.5H， d)、 8.55(lH,m)、 8. 70(0.5H, 、 8.71(0.5H， d)、 9.03(1H, s)
実施例 8
4- 「（E)-2-シク ロへキシルェテニル] -6- メ チル -2- [4- (2- メ チル ィ ミ ダゾ [4， 5 - c] ピリ ジ ン-卜 ィル） フ ヱ二ル]- 1， 4-ジ ヒ ドロ ピリ ジ ン- 3， 5- ジカルボン酸 3- ェチルエステル 5- [3- (3- ピリ ジル） - 2-プ口 ピニル] エステル （化合物 8 )
原料 ： （E) -3-シク ロへキシルプロペナール
NMR : 1.05(3H，t)、 1.06〜 2.01 (11H， m) 、 2.45(3H，s)、 2.56(3H, s)、 4.01(2H，m)、 4.60(lH，d)、 5.01(2H，q)、 5.48(2H，m)、 7.02(1H, d)、 7.25(lH，m)、 7.34(2H， d)、 7.56(2H，d)、 7.76(1H, dt) 、 8.18(1 H，d)、 8.54(1H, dd) 、 8.69(1H， d)、 8.98(1H, s)
1 6 実施例 9
6-メ チル -2- [4_ (2- メ チルイ ミ ダゾ [4， 5- c] ピリ ジン- 1 - ィル） フ ェニル ]_4-(2- フ エ二ルェチル）- 1， 4-ジ ヒ ドロ ピ リ ジン- 3, 5- ジカ ルボン酸 3- ェチルエステル 5- [3- (3- ピリ ジル） -2-プロ ピニル] エステル （化合物 9 )
原料 ： 3-フ ヱニルプロパナール
NMR : 1.0 3 (3H， t)ヽ 1.91(2H,m)、 2.45(3H， s)、 2.58(3H，s)、 2. 75(2H，m)、 4.02(2H,m)、 4.28(lH， t)、 5.04(2H, q)、 7.06(1H， d)、 7. 16(lH， t)、 7.21(2H， t)、 7.24(2H，d)、 7.37(2H, d), 7.53(2H，d)、 7. 71(lH， dt) 、 8,27(lH， d)、 8.54(1H, dd) 、 8.68(lH，d)、 9.03(1H, s) 実施例 1 0
6-メ チル - 2_[4- (2- メ チルイ ミ ダゾ [4, 5- c] ピ リ ジン-卜 ィル） フ
X二ル]- 4- [(E)- 2-フ ヱニルェテニル] -1，4- ジヒ ドロ ピリ ジン- 3
, 5- ジカルボン酸 3- ェチルエステル 5- [3- (3- ピリ ジル） -2-プロ ピニル] エステル （化合物 1 0 )
原料 ： シ ンナムアルデヒ ド
NMR ： 1.04(3H， t)、 2.48(3H, s)、 2.58(3H, s)、 4.03(2H，m)、 4.85 (lH，d)、 5.03(2H,q)、 6.33(1H, dd) 、 6.46(lH，d)、 7.09C1H， 、 7. 20〜7.29(4H, m)、 7.37(2H， d)、 7.41(2H,d)、 7.60(2H, d)、 7.65(1H, dt) 、 8.33(1H, d)、 8.54(1H, dd) 、 8.65(lH，d)、 9.05(1H， s)
実施例 1 1
4- 「2- (2- ク ロロフ ヱニル） ェチル] -6- メ チル -2- [4- (2- メ チル イ ミ ダゾ [4, 5-c] ピリ ジン- 1- ィル） フ ェニル ]-1， 4-ジヒ ド口 ピリ 二ジ ニ3，5- ジカルボン酸 3- ェチルエステル 5- [3- (3- ピリ ジル） - 2 -プロ ピニル] モス^ ^レ (化合物 1 1 )
原料 ： 3- (2- ク ロ ロフ ヱニル） プロパナール
薩 : 1.04(3H， t)、 1.87(2H,m)、 2.46(3H, s)、 2.59(3H，s)、 2.86
1 7 5
(2H,m)、 4.03(2H,m)、 4.30C1H, t)、 5.04(2H, q)、 7.09(1H， d)、 7.14 (2H, m)、 7.24(2H,m), 7.30(1H, d)、 7.40(2H, d)、 7.60(2H, d)、 7.72 (1H, dt) 、 8.32(1H, d)、 8.54(lH，dd) 、 8.68(lH，d)、 9.04(1H, s) 実施例 1 2
4- [(E)-2- (2 —ク ロロフ ヱニル） ェテニル] -6- メ チル - 2- [4-(2 - メ チルイ ミ ダゾ [4， 5-cl ピリ ジン- 1- ィル） フ ヱニル] -1,4-ジヒ ドロ ピリ ジ ン- 3, 5- ジカルボン酸 3- ェチルエステル 5:[3- (3- ピ リ ジル） -2-プロ ビニル] エステル （化合物 1 2 )
原料 ： 2 ' — ク ロ口 シンナムアルデヒ ド
NMR ： 1.05(3H, t)、 2.47(3H，s)、 2.59(3H，s)、 4.03(2H,m)、 4.88 (lH，d)、 5.06(2H，q)、 6.34(1H, dd) 、 6.87(lH,d)、 7.09(lH,d)、 7. 15(2H， t)、 7.23(1H, dd) 、 7.31(lH，d)、 7.41(2H,d)、 7.56(lH,d)、 7.64(2H，d)、 7.70(1H, dt) 、 8.33(lH，d)、 8.53(1H, dd) 、 8.67(1H, d)、 9.05(lH，s)
実施例 1 3
4 - [2-(2 - メ 上キシフ ヱニル） ェチル] -6- メ チル - 2- [4-(2- メ チ 丄レイ ミ ダゾ [4， 5- c] ピリ ジン- 1- ィル） フ ヱニル卜 1, 4-ジヒ ドロピ 丄 J ジン- 3， 5- ジカルボン酸 3- ェチルエステル 5-「3- (3- ピリ ジル )-2-プロピニル] エステル （化合物 1 3 )
原料 ： 3- (2- メ トキシフ ヱニル） プロパナール
NMR : 1.05(3H，s)、 1.85(2H,m)、 2,44(3H，s)、 2.59(3H，s)、 2.74 (2H,m)、 3.78(3H, s)、 4.03(2H,m)、 4.28(lH，t)、 5.03(2H，q)、 6.84 (2H,m)、 7.10(1H, d)、 7.15(1H， t)、 7.23(2H,m)、 7.40(2H, d). 7.59 (2H,d)、 7.7K1H, dt) 、 8.35(lH,d)、 8.53(1H, dd) 、 8.67(lH，d)、 9.05(1H， s)
実施例 1 4
4- [(E)-2- (2 —メ トキシフ ヱニル） ェテニル] -6- メ チル -2- [4-
1 8 (2- メ チルイ ミ ダゾ [4， 5- c] ピリ ジン- 1- ィル） フ エ二ル]- 1,4-ジ ヒ ドロ ピリ ジン- 3,5- ジカルボン酸 3_- ェチルエステル 5-[3-(3- ピリ ジル）- 2- 口 ピニル] エステル （化合物 1 4 )
原料 ： 2 ' - メ トキシシンナムアルデヒ ド
NMR ： 1.07(3H， t)、 2.45(3H，s)、 2.59(3H, s)、 3.79(3H, s)、 4.03 (2H,m)、 4.85(lH，d)、 5.04(2H, q)、 6.32(lH，dd) 、 6.87(1H, dd) 、 7.10(1H, d)、 7.16〜7.23(4H，m)、 7.41(2H，d)、 7.47(1H, dd) 、 7.63 (2H, d)、 7.67(1H, dt) 、 8.35(lH，d)、 8.54(1H， dd) 、 8.66(lH，d)、 9.06(1H, s)
実施例 1 5
4 - [2- (2 - フ リ ル） ェチル）-6-メ チル - 2- [4-(2- メ チルイ ミ ダゾ [4 , 5-c] ピリ ジン- 1- ィル） フ エ二ル]- 1， 4-ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン- 3, 5 - ジカルボン酸 3- ェ _チル―ェステ レ 5 - [3- (3- ピリ ジル） -2-プロ ピニ ル] エステル （化合物 1 5 )
原料 ： 3-(2- フ リ ル） プロパナール
NMR : 1.02(3H，s)、 1.93(2H，m)、 2.44(3H, s)、 2.58(3H, s)、 2.77 (2H,m)、 4.01(2H,m)、 4.28(lH， t)、 5.03(2H,q)、 6.27(2H，m)、 7.08 (lH，d)、 7.24〜7· 28(4H, m)、 7.39(2H，d)、 7.56(2H，d)、 7.75(1H, dt ) 、 8.32(lH，d)、 8.54C1H, dd) 、 8.69(lH， d)、 9.04(1H, s)
実施例 1 6
4- [(E)- 2- (2 —フ リ ル） ェテニル Ί -6- メ チル -2-[4- (2- メ チル ィ ミ ダゾ [4， 5-c] ピ リ ジ ン- 1 - ィル） フ ヱニル]- 1, 4-ジヒ ドロ ピリ ン-3,5- ジカルボン酸 3- ェチルエステル 5- 「3- (3- ピ リ ジル )-2 -プ口ピニル] エステル（ 化合物 1—6 )_
原料 ： （E)-3- (2- フ リル） プロペナール
NMR ： 1.04(3H, s)s 2.46(3H， s)、 2.59(3H, s)、 4.03(2H，m)、 4.82 (lH，d)、 5.03(2H，q)、 6.18(1H， d)、 6.27(lH,d)、 6.29(lH，s)、 6.35
1 9 (1H, dd) 、 7.09(lH，d)、 7.23〜 7.27(4H, m)、 7.41(2H，d)、 7.60(2H, d)、 7.7K1H, dt) 、 8.35(lH，d)、 8.54(1H, dd) 、 8.67(1H, d)、 9.05 (1H, s)
実施例 1 Ί
6-メ チル - 2-[4-(2- メ チルイ ミ ダゾ [4， 5- c] ピ リ ジ ン- 1- ィル） フ ェニルト 4- [2- (3- チェニル） ェチル] -1, - ジヒ ドロ ピリ ジン -3 ，5- ジカルボン酸 3- ェチルエステル 5- [3- (3- ピ リ ジル） -2-プロ ピニル] エステル（ ィヒ合物 1 7 )
原料 ： 3- (3- チェニル） プロパナール
NMR : 1.02(3H， s)、 1.93(2H，m)、 2.45(3H, s)、 2.58(3H， s)、 2.77 (2H，m)、 4.01(2H，m)、 4.28(lH， t)、 5.03(2H, q)、 6.95(1H, dd) 、 6. 97(lH,m)、 7.07(1H, d)N 7.22(2H, dd) 、 7.23(lH, s)、 7.25(lH，m)、 7.38(2H, d)、 7.55(2H, d)、 7.72(1H, dt) 、 8.29(lH，m)、 8.54(1H, dd ) 、 8.68(1H， d)、 9.03(1H, s)
実施例 1 8
6-メ チル -2- [4- (2- メ チルイ ミ ダゾ「4， 5- c] ピリ ジン- 1- ィル） フ ェニル ]- 4-(2- フ ヱニルェチル）- 1, 4-ジヒ ドロ ピ リ ジ ン _3， 5- ジ_力 ルボン酸 3- ェチルエステル 5- [3- (3- キノ リ ル）- 2-プロ ピニル _] エステル（ 化合物 1 8 )
原料
ェチル 4- (2-メ チルイ ミ ダゾ [4， 5- c] ピリ ジン - 1_ ィル） ベンゾ ィルァセテー ト
3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3- (3 -キノ リ ル） - 2-プロ ピニルエステル
3-フ ェニルプロパナール
NMR ： 1.0 3 (3H, t)、 1.94(2H,m)、 2.46(3H, s)、 2.58(3H, s)、 2. 77(2H，m)、 4.03(2H，m)、 4.31(1H, t)、 5.09(2H，q)、 7.08(lH，d)、 7.
2 0 14(lH,m)、 7.22(2H, t), 7.24(2H,m)、 7.39(2H, d)、 7.54(2H, d)、 7. 56(lH， t)、 7.72(2H,d)、 8.09(1H, 、 8.22(1H, d) 8.31(lH，d)、 8. 92(lH，d)、 9.04(1H, s)
実施例 1 9
6-メ チル -2- [4- (2- メ チルイ ミ ダゾ [4， 5- c] ピ ジン - 1_ ィル） フ ェニル卜 4- [(E)- 2- (2-フ ヱニル） ェテニル] -1， 4_ ジ ヒ ドロ ピリ ジン- 3， 5- ジカルボン酸 3- ェチルエステノ—レ 5-[(3- キノ リ ル）- 2- プロ ピニル] エステル（ 化合物 1 9 )
原料
アルデヒ ドと してシンナムアルデヒ ドを用いた以外は実施例 1 8 と同 じ。
NMR : 1.04(3H, t)、 2.51(3H, s)、 2.56(3H, s)、 4.02(2H，m)、 4.88 (1H, d)、 5.09(2H, q)、 6.35(1H， dd) 、 6.49(1H， d)、 7.03(1H， d)、 7. 16(1H, t)、 7.24(2H， t)、 7.35(2H, d)、 7.37(2H, t)ヽ 7.55(1H, t), 7. 59(2H, d)s 7.73(2H，m)、 8.08(lH，d)、 8.17(lH，d)、 8.23 1H, d)、 8. 89(1H， d)、 9.00(1H， s)
実施例 2 0
^ チル -2- [4- (2- メ チルイ ミ ダゾ「4, 5- c] ピリ ジン - 1_ ィル） フ ヱ二ル]- 4 - [(E)- 2- (2-フ ヱニノ ） ェテニル] -1， 4- ジヒ ド口 ピリ ジン- 3， 5- ジカルボン酸 3- ェチルエステル 5- [(3- イ ソキノ リ ル )-2-プ口ピ ル] エステル（ 化合物 2 0 )
原料
ェチル 4- (2-メ チルイ ミ ダゾ [4, 5- c] ピリ ジン- 1- ィル） ベンゾ ィルァセテ一 ト
3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3 -（4-イ ソキノ リ ル） - 2-プロ ピニルエステル シンナムアルデヒ ド
NMR ： 1.03(3H, t), 2.53(3H， s)、 2.55(3H, s)、 4.01(2H,m)、 4.90
2 1 (1H, d)、 5.17(2H，q)、 6.36(1H, dd) 、 6.49(lH，d)、 6.99(lH，d)、 7. 10(1H, t)、 7.20(2H， t)、 7.32(2H，d)、 7.34(2H, d)、 7.59(2H, d)、 7. 63(lH， t)、 7.7K1H, t)ヽ 7.97(1H, d)ヽ 8.14(lH，d)、 8.23(1H, d)、 8. 65(1H, s)、 8.98(1H， s)、 9, 17(1H, s)
実施例 21
4 - 「（E)- 2- (2-ク ロロフ ヱニル） ェテニル] -6- メ チル - 2-[4-(2 - メ チルイ ミ ダ ― [4, 5-c] ピリ ジン- 1- ィル） フ ェニル ]- 1， 4-ジヒ F 口 ピ リ ジ ン- 3, 5- ジカルボン酸 3- ェチルエステル 5- [(5- ピリ ミ ジル） -2-プロ ピニル] エステル（ 化合物 2 1 )
原料
ェチル 4-(2-メ チルイ ミ ダゾ [4， 5- c] ピ リ ジ ン- 1- ィル） ベンゾ ィルァセテー ト
3 -ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3- (5-ピリ ミ ジル）- 2-プロ ピニルエステル 2 — ク ロ口 シ ンナムアルデヒ ド
NMR ： 1.05(3H, t)、 2.49(3H, s)、 2.58(3H, s)、 4.03(2H，m)、 4.88 (1H, d)、 5.06(2H，q)、 6.33(1H, dd) 、 6.87(1H, d)、 7.06(1H， d)、 7. 15(2H， t)、 7.30(lH， t)、 7.31(lH, d)、 7.39(2H,d)、 7.56(1H, dd) 、 7,62(2H, d)、 8.25(lH， d)、 8.74(2H，m)、 9.03(lH， s)、 9.13(1H, s) 実施例 22
6-メ チル -2_[4- (2- メ チルイ ミ ダゾ [4， 5- c] ピ リ ジ ン- 1- ィル） フ 二ル]- 4—ペンチル- 1， 4- ジヒ ドロ ピ リ ジン- 3， 5- ジカルボン酸 3- ェチルエステル 5-「1-メ チル -3- (3-ピ リ ジル） -2-プロ ピニル] エステノレ ( 化合物 2 2 )
原料
ェチル 4- (2-メ チルイ ミ ダゾ [4， 5- C] ピ リ ジン- 1- ィル） ベンゾ ィルァセテ一 ト
3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 1- メ チル -3 -（3-ピリ ジル） -2-プロ ピニルェ
2 2 ステノレ
カブロ ンアルデヒ ド
NMR ： 0.84(1.5H， t)、 0.89(1.5H, t)、 1· 02(1.5H, t)、 1.03(1.5Η, t)、 1.02〜1.55(8H， m)、 1.66(1.5H, d)、 1.67(1.5H, d)、 2.41(3H, s) 、 2.58(3H，s)、 4.01(2H,m)、 4.14(0.5H, t)、 4.15(0.5H， t)、 5.80(1 H,q)、 7.09(lH,d)、 7.26(lH，m)、 7.40(2H, d)、 7.56(2H， d)、 7.74(1 H,m)、 8.36C1H, d)、 8.54(lH，m)、 8.69(1H， d)、 9.06(1H， s)
実施例 2 3
6-メ チル -2_[4- (2- メ チルゴ ミ 夕"ゾ [4， 5-c] ピリ ジン- 1- ィル） フ ェニルト 4- (2- フ エニルェチル） -1， 4-ジヒ _Kp ピリ ジ ン- 3， 5- ジカ ルボン酸 3- ェチルエステル 5- [1-メ チル - 3-(3-ピ リ ジル） - 2-プロ ピニル] エステル（ 化合物 2 3 )
原料
アルデヒ ドと して 3-フ ヱニルプロパナールを用いた以外は実施例 2 2 と同 じ。
N R ： 1.01(1.5Η, t)、 1.02(1.5H, t)、 1.67(3H, d)、 1.91(2H,m)、 2.43(1.5H, s)、 2.44(1.5H， s)、 2.58(3H， s)、 2.75(2H，m)、 4.01(2H, m)、 4.27(0.5H, t)ヽ 4.29 (0.5H, t)、 5.82 (0.5H， q)、 5.84(0.5H， q)、 7.08(lH，d)、 7.11~7.29(6H， m)、 7.40(2H, d)、 7.54(2H，d)、 7.63(0 .5H, dt) 、 7.74(0.5H, dt) 、 8.32(lH， d)、 8.53(lH，m)、 8.64(0.5H, m)、 8.69(0.5H， m)、 9.05(1H， s)
実施例 2 4
2-[4-( 1 - イ ミ ダゾリ ル） フ ヱニル 6-メ チル -4- [(E)— -2-フ エ二 ルェテニル] -1,4- ジ ヒ ドロ ピリ ジン-3， 5- ジカル ン酸 3- ェ_チ ステル 5- [3_(3- ピリ ジル） -2-プロ ピニル Ί エステル（ 化合物 2 4 ) の合成
ェチル 4- ( 1 - イ ミ ダゾリ ル） ベンゾィルアセテー ト 520mg と 3_
2 3 ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3- (3-ピリ ジル）- 2-プ口 ピニルエステル 420mg 、 シンナムアルデヒ ド 300mg を酢酸 lml を含む M e 0 H20ml 溶液中 室温で一週間放置した。 酢酸ェチルで抽出後溶媒を濃縮乾固し、 ォ ィル状物質をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ 一で精製し、 目的 化合物 520mg(48.2! を得た。
NMR ： 1.02(3H, s)、 2.53(3H， s)、 4.8K1H, d)、 5.02(2H，q)、 6.32 (lH，dd) 、 6.43(lH，d)、 7.07(lH, s)、 7.12(1H, s)、 7.18(1H， t)、 7. 20(1H, t)、 7.24(2H，m)、 7.26(2H，d)、 7.37(2H，d)、 7.38(2H,m)ヽ 7. 64(1H, dt) 、 8.02(lH， s)、 8.50(1H, dd) 、 8.62(1H， d)、
実施例 2 5
2-[4-( 1 - イ ミ ダゾリ ル） フ ヱニル 1 - 6-メチル- 4- ( 2 - フ ルモ チル） - 1， 4-ジヒ ドロ ピリ ジン- 3， 5- ジ力ルポン酸 3- ェチルエステ 5- [3- (3- ピリ ジル） -2-プロピニル] エステル（ 化合物 2 5 ) 原料
ェチル 4- (1-ィ ミ ダゾリ ル） ベンゾィルアセテー ト
3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3_(3-ピリ ジル） -2-プロ ピニルエステル
3 -フ ヱニルプロパナール
NMR : 1.01(3H， s)、 1.88(2H，m)、 2.45(3H, s)、 2.72(2H,m)、 3.99 (2H,m)、 4.24(1H, t)N 5.02(2H, q), 7.15(1H, t), 7.18(1H， s)、 7.20 〜7.28(6H，m)、 7.35(2H，d)、 7.38(2H，d)、 7.50(1H, s)、 7.70(1H, dt ) 、 8.53(1H, dd) 、 8.67(1H, d)、
実施例 2 6
4-(2, 2- ジフ ヱ二ルェチル）- 2- [4- (1-ィ ミ ダゾリ ル） フ ヱニル] -6 - ^ル- 1，4_ ジヒ ドロピリ ジン- 3, 5- ジカルボン酸 3：_ェチルェ テル 5-[3-(3- ピ リ ジル） -2-プヨ ピニル] エステル（ ィヒ合物 2 6 ) 原料
ェチル 4- (卜ィ ミ ダゾリル） ベンゾィルァセテ一 ト
2 4 3 -ア ミ ノ ク ロ ト ン酸 3_(3-ピ リ ジル） -2-プロ ピニルエステル 3， 3-ジフ ェニルプロノ、'ナール
NMR : 0.92(3H，s)、 2.28(2H, m)、 2.34(lH，m)、 2.36(3H， s)、 3.84 (lH，m)、 3.94(lH,m)、 4.17(1H， t)、 4.26(lH， t)、 4.85(2H， q)、 7.11 (lH, s)、 7.14(2H，m)、 7.16(1， s) 、 7.22〜7.27(9H, m)、 7.28(2H,d) 、 7.32(2H，d)、 7.40(lH， s)、 7.73(1H, dt) 、 8.54(1H, dd) 、 8.68(1 H, d)、
実施例 2 7
2 - [3-(l-ィ ミ ダゾリ ル） フ ヱ二ル 6-メ チル -4_(2-フ ヱニルェチル )-1， 4-ジヒ ドロ ピリ ジ ン -3, 5_ ジカルボン酸 3- ェチルエステル 5 -[3-(3_- ピ―リ ジル） -2-プロ ピニル] エステル（ 化合物 2 7 )
原料
ェチル 3- (1-ィ ミ ダゾリ ル） ベンゾィルァセテ一 ト
3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3- (3-ピリ ジル） -2-プロ ピニルエステル
3-フ ヱニルプロパナール
NMR : 0,96(3H, s)、 1.88(2H,m)、 2.42(3H， s)、 2.72(2H,m)、 3.96 (2H,m)、 4.24(lH， t)、 5.02(2H，q)ヽ 7.14(1H, t)、 7.15(1H， s)、 7.19 (lH, s)、 7.17〜7.25(7H， m)、 7.29(lH，d)、 7.40(lH， d)、 7.51(1H, t) 、 7.68(lH， s)、 7.70(lH， s)、 8.52(1H, dd) 、 8.65(lH，d)、
実施例 2 8
^__3_(1-イ ミ ダゾリ ル） フ エニル] -6-メ チル -4- ペンチル- 1,4- ジ ヒ ドロ ピ リ ジン- 3, 5- ジカルボン酸 3- ェチルエステル — 5-[_3- (3- ^ ジル）- 2-プロ ピニル] エス ル（ {匕合物 8〕—
原料
アルデヒ ドと してカブロ ンアルデヒ ドを用いた以外は実施例 2 7 と同じ。
NMR : 0.85(3H, t)、 0.96(3H，s)、 L28(4H, m)、 1.35(2Η, m)、 1.49
2 5 (2H,m)、 2.40(3H, s)、 3.95(2H，m)、 4. ll(lH， t)、 5.01(2H, q), 7.15 (1H, s)、 7.23〜7.31(3H， m)、 7.25(lH， s)、 7.42(1H, d), 7.52(1H, t) 、 7.75(1H, dt) 、 7.79(lH， s)、 8.54(1H, dd) 、 8.69(lH，d)、
実施例 2 9
4-シク ロへキシル -2- [3- (1- イ ミ ダゾリ—ル） フ ェニル ]-6-メ チル -1 ，4- ジ ヒ ドロ ピ リ ジン- 3， 5- ジカルボン酸 3- ェ ^レエステル 5- [ 3- (3- ピ リ ジル） - 2- 口 ピ ノ^ 1_ェス— f ル ( 化合物 2 9 )
原料
アルデヒ ドと してシク ロへキサンカルボキシアルデヒ ドを用いた 以外は実施例 2 7 と同じ。
顧 : 0.96(3H， s)、 1.12〜1.72(11H， m) 、 2.42(3H， s)、 3.95(2H, m)、 4.09(lH， t)、 5.01(2H，q)、 7· 15(1H， s)ヽ 7.24(lH， d)、 7.25(1H, s)、 7.29(lH， s)、 7.32(lH，d)、 7.39(lH，d)、 7.55(1H， t)、 7.69(1H, s)、 7.73(1H, dt) 、 8.52(1H, dd) 、 8.66(1H, d)、
実施例 3 0
2- [4-(l-ィ ミ ダゾリ ル） フ ヱ二ル]- 6-メ チル- 4- (2-フ ヱニルェチル )-1, 4-ジ ヒ ド口 ピリ ジン- 3, 5- ジ力ルポン酸 3- メ チルエステル 5 2^3- (3- ピリ ジル） -2-プロ ピニル] エステル（ 化合物 3 0 ) 原料
メ チル 4 -（1 -ィ ミ ダゾリ ル） ベンゾィルアセテー ト
3 -ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3- (3-ピリ ジル） -2-プロ ピニルエステル
3-フ ヱニルプロパナール
NMR ： 1.87(2H，m)、 2·47(3Η, s)、 2.72(2H, m)、 3· 55(3Η, s)、 4.23 (lH， t)ヽ 5.04(2H，q)、 7.14(1H， t)、 7.15(1H， s)、 7.18〜 7.27(7H， m) 、 7.32(2H，d)、 7.33(1H, s), 7.37(2H, d) 、 7.71(1H, dt) 、 8.53(1H， dd) 、 8.67(1H, d)、
実施例 3 1
2 6 2 -「3-(l-ィ ミ ダゾリ ル） フ ヱニル卜 6 -メ チル -4- (2-フ ヱニルェチル ) -1， 4-ジ ヒ ドロ ピリ ジン- 3， 5- ジカルボン酸 3- メ チルエステル 5 -「3- (3- ピ ジル） -2-プロ ピニル] エステル（ 化合物 3 1 )
原料
メ チル 3- ( 1 -イ ミ ダゾリ ル） ベンゾィルアセテー ト
3 -ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3- (3-ピリ ジル） - 2-プロ ピニルエステル
3 -フ ヱニルプロパナール
NMR ： 1.87(2H，m)、 2.41(3H， s)、 2.71(2H，m)、 3.54(3H， s)ヽ 4.24 (1H, t)、 5.03(2H，q)、 7.14(1H， t)、 7.16(1H, s)、 7.17〜 7.27 (7H， m) 、 7.24C1H, s)、 7.30(2H，d)、 7.41(1H, d)、 7.53(lH， t)、 7.70(1H, dt ) 、 7.73(lH, s)、 8.53(1H, dd) 、 8.67(lH,d)、
実施例 3 2
2-「4- (トイ ミ ダゾリ ル） フ エニル] -6-メ チル -4- ォクチル- 1,4- ジ ヒ ドロ ピリ ジ ン- 3, 5- ジカルボン酸 3- メチノレエ _ステル 5-[3- (3- ピリ ジル） -2-プロ ピニル] ェろテ レ（ 化合物 3 2 )
原料
メ チル 4- (1-イ ミ ダゾリ ル） ベンゾィルアセテー ト
3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3- (3-ピリ ジル） -2 -プロ ピニルエステル n-ノ ニルアルデヒ ド
NMR : 0.86(3H， t)、 1.28(10H, m) 、 1.35(2H，m)、 1.50(2H，m)、 2. 42(3H, s)、 3.55(3H，s)、 4.10(1H， t)、 5.02(2H，q)、 7.19(1H， s)、 7. 26(lH,m)、 7.29(lH，m)、 7.29(lH,s)、 7.38(2H，d)、 7.41(2H，d)、 7. 63(1H, s)、 7.75(1H, dt) 、 8.55(1H, dd) 、 8.70(1H， d)、
実施例 3 3
4-(2, 2- ジフ ヱニルェチル） -2-[4- (1_イ ミ ダゾリ ル） フ エニル] -6 - <チル- 1， 4- ジヒ ドロ ピリ ジン- 3， 5- ジカルボン酸 3- ェチルエス _ル 5-「4- (3- ピリ ジル） -3-プチニノヒ丄エステル _( 化合物 3 3 )
2 7 P 5 原料
ェチル 4- (1-イ ミ ダゾリル） ベンゾィルアセテー ト
3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 4-(3-ピ リ ジル） -3 -プチニルエステル
2, 2-ジフ ェニルプロノ、。ナール
NMR : 0.90(3H，s)、 2.25(2H，m)、 2.32(3H， s)、 2.33(lH，m)、 2.63 (2H,m)、 3.84(lH，m)、 3.91(lH，m)、 4.15(2H，m)、 4.26(lH， t)、 4.27 (lH,m)、 7.13〜7.28(13H， m) 、 7.30(2H,d)、 7.34(2H， d)、 7.53(1H, s)、 7.64(lH，dt) 、 8.49(1H, dd) 、 8.61(lH，d)、
実施例 3 4
6_メ チル -2- [4- (4- メ チルビペラ ジン- 1_ ィル） フ エニル] -4- (2 - フ ェニルェチル卜 1, 4-ジヒ ドロ ピリ ジン- 3, 5- ジ力ルポ ン酸 3- ェ チルエステル 5- [4- (3- ピリ ジル） - 3-ブチニ ] _エ^ _テ_ル（ 化合 3 4 )
原料
ェチル 4-(4 -メチルビペラ ジン- 1- ィル） ベンゾィルアセテー ト 3 -ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 4-(3-ピリ ジル） -3 -プチニルエステル
3 -フ ヱニルプロパナール
NMR : 0.97(3H, s)、 1.82(2H, m)、 2.36(6H, s)、 2.57(4H， t)、 2.68 (2H， t)ヽ 2.82(2H, t)、 3.26(4H, t) 3.97(2H，m)、 4.17(2H,m)、 4.31 (lH,m), 4.39(lH，m)、 6.90(2H，d)、 7.11〜7.23(6H， m)、 7.20(2H, d) 、 7.6K1H, dt) 、 8, 47(lH，dd) 、 8.61(lH，d)、
実施例 3 5
4-(2, 2- ジフ ェニルェチル ]-2- [4- (4-メ チルピペラ ジン- 1- ィル） フ ェニル 1-1, 4-ジヒ ドロ ピリ ジン- 3, 5- ジカルボン酸 3- ェチルェ _ス ル 5- [3-(3- ピ リ ジル） -2-プロ ピニル] エステル（ 化合物 3 5_ )
原料
2 8 ェチル 4- (4-メ チルピペラ ジン -1- ィル） ベンゾィルアセテー ト 3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3- (3-ピリ ジル） -2-プロ ピニルエステル 2, 2-ジフ ェニルプロパナール
NMR : 0.90(3H, s)、 2.21(1H, m), 2.25(3H， s)、 2.33(lH，m)、 2.36 (3H, s)、 2.57(4H, t)、 3.27(4H, t)、 3.82(lH，m)、 3.94(lH,m)、 4.17 (lH， t)、 4.19(1H, t)、 4.81(2H，q)、 6.89(2H， d)、 7.12(2H，m)、 7.15 (2H，d)、 7.21〜7.29(9H，m)、 7.73(1H, dt) 、 8.54(1H, dd) 、 8.68(1 H， d)、
実施例 3 6
4-(l, 1- ジフルォロ- 1, la， 6， 10b-テ トラ ヒ ドロ ジべンゾ [a， e] シク 口プロパ [C] シク ロヘプテン - 6 - イ リ デンメ チル） - ■ 2 - [4 -（4-メ チル ピぺラ ジン - 1- ィル） フ エ二ル] - 1， 4-ジ ヒ ドロ ピリ ジ ン -3， 5- ジ力 ルボン酸 3 - ェチルエステル 5- [3 -（3- ピリ ジル） - ■2-プ口 ピニル] エステル（ 化合物 3 6 )
原料
ェチル 4- (4-メ チルビペラ ジ ン- 1 - ィル） ベンゾィルアセテー ト
3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3- (3-ピ リ ジル） -2-プロぺニルエステル
1,卜ジフルォロ -6- ホルミ ルメ チ リ デン- 1， la, 6， 10b-テ トラ ヒ ド ロ ジベンゾ [a, e] シクロプロパ [c] シクロヘプテン （参考例 3で合 成）
NMR : 0.79(3H，s)、 2.31(3H， s)、 2.35(3H， s)、 2.55(4H， t)ヽ 3.10 (lH， t)、 3.17(lH， t)、 3.25 H, t)、 3.49(lH，m)、 3.92(lH，m)、 4.92 (lH，d)、 5.17(2H，q)、 5.85(lH，d)、 6.88(2H，d)、 7.13(1H， t)、 7.16 〜7.30(7H,m)、 7.18(2H， d)、 7.59(1H, dd) 、 7.69(1H, dt) 、 8.53(1 H, dd) 、 8.67(1H, d)、
実施例 3 7
6-メ チル -2- [4-(4- メ チルピペラ ジン- 1- ィル） フ ヱ二ル]- 4- (2 -
2 9 フ エニルェチル） -1, 4-ジヒ ドロ ピリ ジン- 3， 5- ジカルボン酸 3- ェ チルエステル 5- [3- (3- ピリ ジル） -2-プロ ピニル] エステル（ 化合 物 3 7 )
原料
ェチル 4- (4-メ チルビペラ ジン- 1- ィル） ベンゾィルアセテー ト 3 -ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3- (3-ピ リ ジル） -2-プロ ピニルエステル
3-フ ヱニルプロパナール
NMR : 0.99(3H，s)、 1.83(2H,m)、 2.36(3H, s)、 2.37(3H，s)、 2.58 (4H, t)、 2.71(2H，m)、 3.26(4H，t)、 3.97(2H，q)、 4.18(1H， t)、 5.00 (2H，q)、 6.90(2H，d)、 7.13(1H， t)、 7, 21〜7.24(5H, m)、 7.18(2H, d) 、 7.70(1H, dt) 、 8.52(1H, dd) 、 8.67(lH,d)、
以下の実施例 3 8〜実施例 4 6では、 原料と してァシル酢酸エス テル以外は実施例 3 7 と同一の原料 （3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3- (3-ピ リ ジル）-2_プロ ピニルエステルと 3-フ ヱニルプロパナール） を用い たので、 原料の項にその記載を省略した。
実施例 3 8
6 -メ チル -2- [4- (4- モルホ リ ノ） フ ヱニル] -4- (2- フ_ヱモルェ ル )-1， 4-ジヒ ドロ ピリ ジン- 3， 5- ジカルボン酸 3- ェチルエステル— 5 -[3-(3- ピリ ジル） -2-プヨ ピニル] エステル（ 化合物 3 8 )
原料
ェチル 4- (4-モルホ リ ノ） ベンゾィルアセテー ト
NMR ： 1.00(3H，s)、 1.84(2H,m)、 2.37(3H, s)、 2.71(2H，m)、 3.20
(4H, t)、 3.87(4H，t)、 3.98(2H， m)、 4.19(1H, t)、 5.00(2H,q)、 6.89
(2H,d)、 7.14(lH，t)、 7.17〜 7.25(5H, m)、 7.22(2H，d)、 7.70(1H, dt
) 、 8.53(1H， dd) 、 8.67(1H, d)、
実施例 3 9
2-[4-( 1 - イ ン ドリル） フ ヱニル - 6 -メ チル -4 -（2 -フ ヱニルェチル
3 0 )-1， 4-ジ ヒ ドロ ピリ ジン -3, 5- ジ力ルボ_ン酸 ェチノ _レエステル 5 -[3-(3- ピリ ジル）- 2-プ口 ピニル] エステル（ 化合物 3 9 )
原料
ェチル 4- (1-ィ ン ドリ ル） ベンゾィルァセテ一 ト
NMR ： 1.00(3H，s)、 1.90(2H，m)、 2.4K3H, s)、 2.74(2H，m)、 4.00
(2H，q)、 4.26(1H, t)、 5.02(2H, q)、 6.72(1H, d)、 7.15(1H， t)、 7.16
〜7.26(7H,m)、 7.36(1H, d)、 7.45(2H，d)、 7.56(2H, d)、 7.59(1H, d)
、 7.7K2H, dd) 、 8.52(1H, dd) 、 8.67(1H， 、
実施例 4 0
2 - [4_(1-ィ ンダゾリ ル） フ エニル卜 6-メ チル- 4- (2-フ ヱニルェチル )-1, 4-ジ ヒ ドロ ピ リ ジン- 3， 5- ジカルボン酸 3- ェチルエステル 5 - [3- (3- ピ リ— ジル） - 2-プ口 ピ二 ] ェ ^_テル（ ィ匕合物 4 0 )
原料
ェチル ィ ンダゾリル） ベンゾィルァセテ一 ト
NMR : 0.97(3H，s)、 1.90(2H，m)、 2.42(3H, s)、 2.75(2H，m)、 3.99 (2H,q)、 4.25(lH， t)、 5.01(2H, q), 7.15(1H， s)、 7.19〜 7.28(5H， m) 、 7.47(2H，d)、 7.48(lH,m)、 7.69(1H, dt) 、 7.71(lH，m)、 7.80(3H, m)、 7.81(2H,d)、 8.23(lH， s)、 8.52(1H, dd) 、 8, 67(1H， d)、
実施例 4 1
2- [4- (1-ベンゾィ ミ ダゾリ ル） フ ェニル ]-6-メ チル- 4- (2-フ ヱニル ェチル） -1, 4-ジヒ ドロ ピリ ジン- 3, 5- ジカルボン酸 3- ェチルエス テル 5-「3-(3 - ピ ジ^ 2-プロ—ピニル―] エステル（ 化合物 4 1 ) 原料
ェチル 4- ( 1 -ベンゾイ ミ ダゾリ ル） ベンゾィルアセテー ト
NMR : 1.01(3H，s)、 1.90(2H，m)、 2.54(3H，s)、 2.76(2H，m)、 4.00 (2H,q)、 4.28(1H， 0、 5.03(2H，q)、 7· 15(1H， t)、 7.20〜 7.28(5H， m) 、 7.46(2H, d)、 7.52(1H, t), 7.59(1H, s)、 7.71(1H, dt) 、 7.85(1H，
3 l t), 8.52(1H, dd) 、 8.67(1H, d)、
実施例 4 2
2- [3-(l-ベンゾィ ミ ダゾリ ル） フ ヱ二ル]- 6-メ_チル- - (2-フ ヱニル ェチル） - 1, 4-ジヒ ドロ ピリ ジン- 3， 5- ジカルボン酸 3- ェチルエス テル 5-[3- (3-—ピリ ジル） -2-プロ ピニル] エステル（ 化合物 4 2 ) 原料
ェチル 3- ( 1 -ベンゾィ ミ ダゾリ ル） ベンゾィルアセテー ト
3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3- (3-ピリ ジル） -2-プロ ピニルエステル
3-フ ヱニルプロパナール
N R ： 1.00(3H，s)、 1.88(2H，m)、 2.43(3H，s)、 2.73(2H，m)、 3.99 (2H,m)、 4.27(lH，t)、 5.02(2H，q)、 7.10(1H， t)、 7.16〜 7.23(5H， m) 、 7.34(2H，m)、 7.39(lH,d)、 7.43(lH，s)、 7.53(2H,m)、 7.6K1H, t) 、 7.71(lH，t)、 7.85(1H, dt) 、 7.95(lH，s)、 8.52(1H, dd) 、 8.66(1 H， d)、
実施例 4 3
2- [4- (1-ベンゾ ト リ ァゾリ ル） フ ヱ二ル]- 6 -メ チル -4-(2-フ ÷ニル ェチル）_1， 4-ジヒ ドロ ピリ ジン- 3, 5- ジカルボン酸 - ェチルエス テル 5-「3-(3 - ピ リ ジル） -2-プロ ピニル] エステル（ 化合物 4 3 ) 原料
ェチル 4- (1-ベンゾ ト リ ァゾリ ル） ベンゾィルアセテー ト
NMR : 1.00(3H,s)、 1.90(2H,m)、 2.43(3H, s). 2.74(2H,m)、 4.00 (2H,m)、 4.27(lH，t)、 5.02(2H, q). 7.15(1H， t)、 7.20〜 7.27 (5H， m) 、 7.47(1H, t), 7.54(2H，d)、 7.59(lH， t)、 7.71(lH，dt) 、 7.78(1H, d)、 7.85(2H，d)、 8.17(1H, d)、 8.53(1H, dd) 、 8.68(lH，d)、
実施例 4 4
6-メ チル -2 -（4-メ チルチオフ ヱニル）- 4- (2- フ ェニルェチル）_1， 4- ヒ _ドロ ピリ ジン- 3， 5- ジカルボン酸 3- ェチルエステル 5- [3- (3
3 2 - ピリ ジル） -2-プロ ピニル] エステル（ 化合物 4 4 )
原料
ェチル 4- メ チルチオベンゾィルアセテー ト
NMR : 0.96(3H,s)、 1.84(2H,m)、 2.37(3H， s)、 2.49(3H， s)、 2.71 (2H,m)、 3.95(2H，m)、 4.20(lH， t)、 5.00(2H,q)、 7.13(1H ）、 7.15 〜7.25(5H,m)、 7.20(2H, d)、 7.24(2H，d)、 7.69(1H, dt) 、 8.52(1H, dd) 、 8.66(1H, d)、
実施例 4 5
6-メ チル- 4- (2-フ ェニルェチル）-2- [4- (3-チェニル） フ ェニル] - 1， 4 -ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン- 3， 5- ジカルボン酸 3- ェチルエステル 5- [3- (3-_ピ リ—ジノ ）-—2-プ—口 ニノヒ] エステル（ 化合物 4 5 )
原料
ェチル 4- (3-チェニル） ベンゾィルアセテー ト
N R : 0.95(3H, s)、 1.87(2H, m)、 2.39(3H, s)、 2.73(2H, m), 3.98 (2H,m)、 4.23(lH， t)、 5.01(2H，q)、 7.15(1H， t)ヽ 7.18〜 7.24(5H, m) 、 7.33(2H，d)、 7.41(2H, d)、 7.50(lH， t)、 7.63(2H， d)、 7.70(1H, dt ) 、 8.52(1H, dd) 、 8.67(1H, d)、
実施例 4 6
6-メ チル -4- (2-フ ヱ二ルェチル）- 2-「3-(3-チェニル） フ ヱ二ル]- 1， 4-ジヒ ドロ ピリ ジン- 3，5_ ジカルボン酸 3- ェチルエステル 5-[3- (3- ピリ ジル） -2-プロ ピニル， エステル（ 化合物 4 6 )
原料
ェチル 3- (3-チェニル） ベンゾィルアセテー ト
NMR : 0.88(3H， s)、 1.87(2H，m)、 2.39(3H， s)、 2.73(2H,m)、 3.92 (2H,m)、 4.24(lH， t)、 4.99(2H, q). 7.14(1H, t)、 7.19〜7.47(10H， m ) 、 7.49(lH， s)、 7.63(lH,d)、 7.68(1H, dt) 、 8.50(1H, dd) 、 8.64 (1H, d)、
3 3 実施例 4 7
6-メ チル- 2- [4- (2- メ チルイ ミ ダゾ [4,5- c] ピ リ ジン- 1- ィル） フ ェニルト 4- (2- フ ェニルェチル）-1, 4-ジヒ ドロ ピ リ ジン- 3, 5- ジ力 ルボン酸 3- ェチルエステル 5_[4- (3- ピリ ジル） -3-ブチニル] ェ ステル（ 化合物 4 7 )
原料
ェチル 4-(2-メ チルイ ミ ダゾ [4, 5-C] ピ リ ジ ン- 1- ィル） ベンゾ ィルァセテー ト
3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 4-(3-ピ リ ジル） -2-プチニルエステル
3-フ ヱニルプロパナール
匪 : 1.01(3H，s)、 1.89(2H，m)、 2.43(3H，s)、 2.59(3H, s)、 2.72 (2H,m)、 2.85(2H， t)、 4.01(2H,m)、 4.27(lH， t)、 4.33(1H, m), 4.36 (lH，m)、 7.10(lH，d)、 7.15〜 7.25(6H, m)、 7.40(2H， d)、 7.54(2H, d) 、 7.64(1H, dt) 、 8.35(1H, d)、 8.48(1H, dd) 、 8.62(lH，d)、 9.06(1 H， s)
実施例 4 8
4^(2, 2- ジフ ヱ二ルェチル）- 6-メ チル- 2- [4- (2- メ チルイ ミ ダゾ [4 ，5- c] ピ リ ジン -1- ィル） フ エ二ル]- 1， 4-ジヒ ドロ ピ リ ジ ン- 3， 5- ジカルボン酸 3- ェチルエステル 5-[4- (3- ピ リ ジル） -3-プチニル ] エステル（ 化合物 4 8 )
原料
アルデヒ ドと して 3， 3-ジフ ヱニルプロパナールを用いた以外は実 施例 4 7 と同じ。
NMR : 0.93(3H，s)、 2.28(1H, m)、 2.32(3H，s)、 2.38(lH，m)、 2.58 (3H，s)、 2.64(2H,m)、 3.88(lH，m)、 3.95(1H， m)、4.17(2H, m) 、 4.27 (1H, t), 4.30(lH，t)、 7.09(lH，d)、 7.15(2H,m)、 7.20(1H， dd) 、 7. 25〜7.27(8H，m)、 7.37(2H，d)、 7.45(2H，d)、 7.65(1H, dt) 、 8.33(1
3 4 H, d)、 8.49(1H, dd) 、 8.62(lH，d)、 9.05(1H, s)
実施例 4 9
6-メ チル -2- [3- (2- メ チルイ ミ ダゾ [4， 5- c] ピリ ジン-卜 ィル） フ ェニル ]- 4-(2- フ ェニルェチル）-1， 4-ジヒ ドロ ピ リ ジン- 3, 5- ジ力 ルボン酸 3- ェチルエステル 5-「4- (3- ピリ _ジル2- 3-ブチニル 1 ェ ステル（ ィヒ合物 4 9 )
原料
ェチル 3-(2-メ チルイ ミ ダゾ [4, 5- c] ピ リ ジ ン-卜 ィル） ベンゾ ィルァセテー ト
3-ァ ミ ノ ク 口 ト ン酸 4- (3-ピ リ ジル） -3-ブチニルエステル
3-フ ヱニルプロパナール
NMR ： 1.06(3H,s)、 1.87(2H,m)、 2.40(3H, s)、 2.57(3H， s)、 2.68 (2H,m)、 2.83(2H，t)、 4.02(2H, m)、4.24(1H， t) 、 4.37(2H,m)、 7.04 (lH, t)、 7.09〜7.19(6H,m)、 7.21(lH,s)、 7.41(lH，d)、 7.47(1H, d) 、 7.6K1H, dt) 、 7.65 1H, t)、 8.33(1H， d)、 8.46(lH，dd) 、 8.59(1 H, d)、 9.0K1H, s)
実施例 5 0
2- [4- (2-ィ ソプロ ピルイ ミ ダゾ「4, 5-c] ピ リ ジ ン- 1 - ィル） フ エ二 ル] -6-メ チル- 4-(2-フ ヱ二ルェチル）- 1， 4-ジ ヒ ロ ピリ ' ン- 3, 5- ジカルボン酸 3- ェチルエステル 5- [4- (3- ピ リ ジル） -3-プチニル ] エステル（ 化合物 5 0 )
原料
ェチル 4-(2-イ ソプロ ピルイ ミ ダゾ [4, 5- c] ピ リ ジン- 1- ィル） ベンゾィルァセテ一ト
3-ア ミ ノ ク ロ ト ン酸 4- (3-ピリ ジル） -3 -プチニルエステル
3-フ エニルプロパナール
NMR : 1.01(3H，s)、 1.38(6H,d)、 1.88(2H，m)、 2.43(3H,s)、 2.73
3 5 (2H， t)、 2.85C2H, t). 3.15(lH,m)、 4.02(2H，m)、 4.28(1H, t)、 4.33 (lH，m)、 4.44(lH，m)、 7.02(1H， d)、 7.13~ 7.25(6H, m)、 7.39(2H, d) 、 7.55(2H, d)、 7.63(1H, dt) 、 8.30(lH， d)、 8.48(1H, dd) 、 8.62(1 H， d)、 9.10C1H, s)
実施例 5 1
6-メ チル -2- [4- (2- メ チルイ ミ ダゾ [4， 5- b] ピリ ジン- 1- ィル） フ ェニル卜 4-(2- フ エ二ルェチル）- 1, 4-ジヒ ドロ ピリ ジン- 3， 5- ジカ ルボン酸 3- ェチルエステル 5-「3- (3- ピ リ ジル） -2-プロ ピニル] エステル（ 化合物 5 1 )
原料
ェチル 4- (2-メ チルイ ミ ダゾ [4, 5- b] ピ リ ジ ン- 1- ィル） ベンゾ ィルァセテー ト
3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3- (3-ピ リ ジル）_2-プロ ピニルエステル 3-フ ヱニルプロパナール
NMR ： 1.0K3H, s：)、 1.88(2H, m)、 2.39(3H， s)、 2.62(3H， s)、 2.73 (2H,m)、 4.01(2H，q)、 4.28(1H, t)ヽ 5.02(2H，q)、 7.15(1H， t)、 7.18 〜7.27(6H，m)、 7.49(2H，d)、 7.53(2H，d)、 7.71(1H, dt) 、 8.03(1H, d)、 8.3K1H, dd) 、 8.53(1H, dd) 、 8.68(lH，d)、
実施例 5 2
メ チル _2-[4- (2- メ チルイ ミ ダゾ [4, 5- b] ピリ ジン- 1- ィル） フ 三二ル]- 4-ペンチル -1, 4- ジヒ ドロ ピリ ジン- 3， 5- ジカルボン酸 3 - ェチルエステル 5-[3- (― 3- ピリ ジル） -2-プロ ピニル] エステル（ 化合物 5 2 )
原料
アルデヒ ドと してカブロ ンアルデヒ ドを用いた以外は実施例 5 1 と同じ。
NMR : 0.87(3H，m)、 1.01(3H， s)、 1.27(4H，m)、 1.36(2H,m)、 1.51
3 6 (2H,m)、 2.37(3H，s)、 2.61(3H， s)、 4.00(2H,m)、 4.14(1H， t)、 5.01 (2H，q)、 7.25(2H，m)、 7.48(2H，d)、 7.54(2H,d)、 7.75(lH,dt) 、 8. 02(lH，d)、 8.30(lH，dd) 、 8.54(1H, dd) 、 8.69(lH，d)、
実施例 5 3
6-メ チル- 4- [(E)- 2-フ ェニルェテニル]- 2- (3- ピ リ ジル） - 1, 4-ジヒ ドロ ピ リ ジン- 3,5- ジカルボン酸 3- ェチルエステル 5- [3- (5- ピ リ ミ ジル）- 2-プロ ピニル] エステル（ 化合物 5 3 )
原料
ェチル 2- (3-ピリ ジルカルボニル） アセテー ト
3 -ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3- (5-ピリ ミ ジル）- 2-プロ ピニルエステル シ ンナムアルデヒ ド
NMR ： 0.93(3H, m)s 2.44(3H, s)、 3.94(2H，q)、 4.82(lH,d)、 5.03 (2H, q), 6.30(1H, dd) 、 6.42(lH，d)、 7.19(1H， t)、 7.24〜7.36(5H， m)、 7.66(1H, dt) 、 8.55(lH，d)、 8.61(1H, dd) 、 8· 69(2H， s)、 9.11 (1H, s)
実施例 5 4
^ - (1-ベンズイ ミ ダゾリ ル） フ エ二ル]- 6-メ チル -4- [(E)- 2-フ ヱ 二ルェテニル] -1， 4-ジヒ ドロ ピリ ジン- 3, 5- ジカルボン酸 3- ェチ ルエステル 5- [3_(5- ピリ ミ ジル）- 2-プロ ピニル Ί エステル（ 化合 物 5 4 )
原料
ェチル 4- ( 1 -ベンズイ ミ ダゾリ ル） ベンゾィルアセテー ト
3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3_(5 -ピリ ミ ジル） -2-プロ ピニルエステル シンナムアルデヒ ド
NMR ： 1.01(3H，m)、 2.60(3H，s)、 4.00(2H,q)、 4.85(lH，d)、 5.06 (2H,q)、 6.35(1H, dd) 、 6.46(lH，d)、 7.20(lH， t)、 7, 25〜 7.52(8H, m)、 7.49(2H，d)、 7.51(2H, d)、 7.84(lH，m)、 8.70(2H, s)、 9.12(1H,
3 7 S)
実施例 5 5
2一 [4— (〗 - ィ ミ ダゾリ ル） フ ヱニル]- 6-メ チル- 4- (2-フ ヱ二ルェチ ル）- 1， 4-ジヒ ドロ ピリ ジン-3， 5- ジカルボン ¾ 3- ェチルエステル 5-「トメ チル- 3- (3-ピ リ ジル）-2-プロ ピニル] エステル（ 化合物 5 5 )
原料
ェチル 4- ( 1 - イ ミ ダゾリ ル） ベンゾィルアセテー ト
3 -ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 1- メ チル - 3-(3-ピリ ジル） -2-プロ ピニルェ ステノレ
3-フ ヱニルプロパナール
NMR : 1.00(3H，s)、 1.66(3H,d)、 1.88(2H,m)、 2.42(1, 5H, s)、 2. 43(1.5H,s)、 2.74(2H，m)、 3.99(2H，q)ヽ 4.23(lH， t)ヽ 5.81(lH，q)、 7.13(1H, t), 7.17〜7.25(7H, m)、 7.28(lH,s)、 7.39(4H， s)、 7.61(1 H， s), 8.5K1H, dd) 、 8.63(1H, d)、
実施例 5 6
2-[3-( 1 - イ ミ ダゾリ ル） フ ヱ二ル]- 6-メ チル -4- (2-フ ヱ二ルェチ ル）- 1， 4-ジヒ ドロ ピリ ジン- 3， 5- ジカルボン酸 3- メ チルエステル 5- [1-メ チル -3- (3-ピリ ジル）-2-プロ ピニル] エステル（ 化合物 5 6 )
原料
メ チル 3- ( 1 - イ ミ ダゾリ ル） ベンゾィルアセテー ト
3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 1- メ チル -3-(3-ピリ ジル） - 2-プロ ピニルェ ステル
3-フ ェニルプロパナール
NMR : 1.66(3H，d)、 1.87(2H，m)、 2.40 (1.5H， s)、 2.41(1.5H, s), 2.72(2H，m)、 3.53(3H，s)、 4.22(1H, t)、 5.82(lH,q)、 7.13(1H, t)、
3 8 5
7.14〜7.28(4H，m)、 7.15(2H, d)、 7.18(2H, d), 7, 30(1H, d)、 7.41(1 H, d)、 7.52(1H, t), 7.62(1H, dt) 、 7.73(lH，s)、 8.50(1H, dd) 、 8. 62(1H, d)、
実施例 5 7
6-メ チル- 2- [3 -（2- メ チルイ ミ ダゾ [4， 5-cl ピリ ジ ン- 1- ィル） フ ェニル卜 4- (2- フ ェニルェチル）_1， 4-ジヒ ドロ ピリ ジ ン -3， 5- ジ力 ルボン酸 3- ェチルエステル 5-「1-メ チル -3- (3-ピ リ ジル） -2-プロ ピニル] エステル（ 化合物 5 7 )
原料
ェチル 3- (2-メ チルイ ミ ダゾ [4, 5- c] ピリ ジン- 1- ィル） ベンゾ ィルァセテ一 ト
3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 1- メ チル -3- (3-ピ リ ジル） -2 -プ口 ピニルェ ステル
3 -フ ヱニルプロパナール
NMR : 1.08(3H，s)、 1.65(3H，d)、 1.87(2H, m)、 2.40(3H, s)、 2.58 (3H，s)、 2.72(2H，m)、 4.05(2H，m)、 4.24(0.5H， t)、 4.25(0.5H, t)、 5.80(lH，m)、 7.06(lH, t)、 7.12~7.23(5H， m)、 7.14(1H， s)、 7.42(2 H, d)、 7.48(lH，d)、 7.65(2H, q)、 7.73(1H, dt) 、 8.36(lH，d)、 8.52 (1H, dd) 、 8.65(1H， d)、 9.03(1H, s)
実施例 5 8
4-(2, 2- ジフ ヱ二ルェチル）- 6 -メ チル -2- [4-(2- メ チルイ ミ ダゾ [4 , 5-cl ピリ ジン- 1- ィル） フ ェニル ]- 1， 4-ジヒ ドロ ピリ ジン- 3, 5- ジカルボン酸 3_ ェチルエステル 5- [1-メ チル -3- (3-ピリ ジル） -2- プ口ピニル] エステ^ ( {ヒ合物 5 8 )
原料
ェチル 4- (2-メ チルイ ミ ダゾ [4， 5- c] ピ リ ジン- 1- ィル） ベンゾ ィルァセテー ト
3 9 3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 1- メ チル - 3-(3-ピリ ジル） - 2-プロ ピニルェ ステル
3， 3-ジフ ヱニルプロパナール
NMR : 0.90(3H，s)、 1.56(3H，m)、 2.31 (1.5H， s)、 2.33(1.5H, s)、 2.35(2H， m)、 2.58(3H， s)、 3.83(lH，m)、 3.97(lH,m)、 4.22(lH,m), 4.33(lH,m) 5.68(0.5H， q)ヽ 5.76(0.5H, q), 7.08(1H, d)、 7, 1卜 7. 33(11H, m) 、 7.36(2H，d)、 7.44(2H，d)、 7.72(lH,m)、 8.29(lH，d)、 8.53(lH，m)、 8.67(0.5H， 、 8.70(0.5H， d)、 9.03(1H, s)
実施例 5 9
4-(3- シク 口へキシルプロ ピル） -6-メ チル- 2- [4- (2- メ チルイ ミ ダ ゾ [4， 5- cl ピ リ ジン- 1 - ィル） フ ヱニル] - 1, 4-ジヒ ドロ ピリ ジン- 3 ,5- ジカルボン酸 3- ェチルエステル 5- [3- (3- ピ リ ジル） -2-プロ ピニル] エステル（ 化合物 5 9 )
原料
ェチル 4- (2-メ チルイ ミ ダゾ [4， 5- c] ピリ ジン- 1- ィル） ベンゾ ィルァセテー ト
3-ア ミ ノ ク ロ ト ン酸 3- (3-ピリ ジル） -2-プロ ピニルエステル
4-シク 口へキシルブタナール
NMR : 0.85(3H，m)、 1.04(3H， s)、 1.18(6H，m)、 1.36(2H，m)、 1.49 (2H,m)、 1.66(5H,m)、 2.42(3H， s)、 2.59(3H， s)、 4.01 (2H， m)、4.14( 1H, t) 、 5.03(2H, q)、 7. ll(lH，d)、 7.27(1H, dd) 、 7.42(2H，d)、 7. 56(lH，dt) 、 7.57(2H，d)、 8.38(lH,d)、 8.55(1H， dd) 、 9.06(1H, s) 以下の実施例 6 0〜実施例 6 9では、 原料と してアルデヒ ド以外 は実施例 5 9 と同一の原料 （ェチル 4-(2-メチルイ ミ ダゾ [4， 5-c] ピリ ジン -1- ィル） ベンゾィルアセテー ト と 3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3 -(3-ピリ ジル） -2-プロ ピニルエステル） を用いたので、 原料の項に その記載を省略した。
4 0 実施例 6 0
4-C2, 2- ジフ エ二ルェチル）- 6-メ チル- 2- [4- (2- メ チルイ ミ ダゾ [4 ,5- c] ピリ ジ ン- 1- ィル） フ ェニル 1-1， 4-ジヒ ド口 ピ リ ジン- 3， 5- ジカルボン酸 3- ェチルエステル 5-[3-(3- ピリ ジル） -2-プロ ピニ ル 1 エステル（ ィヒ合物 6 0 )
原料
3, 3-ジフ ヱニルプロパナール
NMR : 0.95(3H，s)、 2.30(lH,m)、 2.31(lH，m)、 2.34(3H, s)、 2.59 (3H, s)、 3.89(lH,m)、 3.99(lH,m)、 4.19(1H, t)、 4.30(lH， t)、 4.85 (2H,q)、 7.10(lH,d)、 7.15(2H，m)、 7.23〜 7.31 (9H, m)、 7.38(2H,d) 、 7.44(2H,d)、 7.73(1H, dt) 、 8.36(lH，d)、 8.56(1H, dd) 、 8.69(1 H， d)、 9.06(1H, s)
実施例 6 1
4- (2， 2- ジフ エ二ルェテニル） -6-メ チル -2-「4- (2-」 チルイ ミ ダゾ
[4, 5-c] ピリ ジ ン- 1- ィル） フ エニル卜 1, 4-ジヒ ドロ ピリ ジン- 3， 5 - ジカルボン酸 3- ェチルエステル 5-「3- (3- ピ リ ジル） -2-プロ ピ ニル] エステル（ 化合物 6 1 )
原料
3， 3-ジフ ヱニル- 2- プロペナール
NMR : 0.94(3H，s)、 2.41(3H， s)、 2.59(3H, s)、 3.84(lH,m)、 3.99 (lH,m)、 4.69(2H,q)、 5.01(2H,d)、 6.07(lH,d)、 7.09(lH,d)、 7.22 〜7.25(6H，m)、 7.32(1H， t)、 7.39(2H,d)、 7.41(2H, m) 7.48(2H, d) 、 7.59(2H，d)、 7.69(1H, dt) 、 8.34(1H， d)、 8.53(1H， dd) 、 8.65(1 H， d)、 9.06(1H， s)
実施例 6 2
4- [2- (3-シク ロペンチルメ チルォキシ- 4- メ トキシフ エ二ル） ェチ ル]- 6-メ チル -2- [4- (2- メ チルイ ミ ダゾ [4， 5-c] ピリ ジン -1- ィル
4 1 ) フ エ二ル]- 1， 4-ジヒ ドロ ピリ ジン- 3， 5- ジカルボン酸 3- ェチル エステル 5- [3-(^_ ピリ ジル） -2-プロ ピニル] エステル（ 化合物 6 2 )
原料
3- (3- シク ロペンチルメ チルォキシ- 4- メ トキシフ エ二ル） プロ パナール
画 : 1.03(3H， s)、 1.33(2H，m)、 1.60(4H,m)、 1.84(4H，m)、 2.42 (lH，m)、 2.46(3H， s)、 2.58(3H, s), 2.67(2H，m)、 3.82(3H，s)、 3.84 (2H，d)、 4.02(2H，m)、 4.28(lH， t)、 5.04(2H，q)、 6.74(1H, s)、 6.75 (2H，q)、 7.08(lH，d)、 7.23(1H, dd) 、 7.40(2H, d)、 7.55(2H, d)、 7. 70(1H, dt) 、 8.32(lH，d)、 8.54(1H, dd) 、 8.68(lH， d)、 9.05(1H, s) 実施例 6 3
4_[2- [3_[2- (4_フルオロフ ェニル） _ェチルォキニン]- _4 -メ トキシフ エ 三ル] ェチル卜 6-メ チル -2_[4- (2- メ チルイ ミ ダゾ [4, 5-c] リジ ン -1- ィル） フ エ二ル]- 1， 4-ジ ヒ ドロ ピリ ジ ン- 3， 5- ジカルボン酸 3- ェチルエステル 5-[3-(3- ピリ ジル） -2-プロ ピニル] エステル ( 化合物 6 3 )
原料
3 - [3-[2- (4- フルオロフ ェニル） ェチルォキシ ]_4-メ トキシフ エ ニル] プロパナール
NMR : 1.00(3H, s)、 1.83(2H，m)、 2.45(3H, s)、 2.58(3H, s)、 2.66 (2H，m)、 3.10(2H, t). 3.82(3H, s)、 4.00(2H，m)、 4.15(2H, 0、 4.26 (lH， t)、 5.02(2H, q)、 6.70(1H, s)、 6.76(2H，q)、 6.98(2H， t)、 7.07 (lH，d)、 7.20~7.25(3H， m)、 7.38(2H, d)、 7.54(2H， d)、 7.69(1H, dt ) 、 8.30(lH，d)、 8.53(1H, dd) 、 8.67(lH,d)、 9.04(1H, s)
実施例 6 4
4-[2-[4 -メ トキシ- 3-[2- (4- メ チルチアゾール -5- ィル） ェチルォ
4 2 キシ] フ エニル Ί ェチル ]-6-メ チル- 2- [4- (2- メ チルイ ミ ダゾ [4, 5 -c] ピリ ジ ン- 1- ィル） フ エニル] -1,4- ジヒ ドロ ピリ ジン- 3， 5- ジカルボン酸 3- ェチルエステル 5-「3- (3- ピ リ ジル） -2-プロ ピ ル] エステル（ 化合物 6 4 )
原料
3 - [4- メ トキシ- 3- [2- (4- メ チルチアゾ一ル- 5- ィル） ェチルォ キシ] フ ヱニル] プロパナール
NMR : 1.01(3H，s)、 1.86(2H,m)、 2.44(3H，s)、 2.46(3H,s)、 2.57 (3H，s)、 2.67(2H,m)、 3.28(2H, t)、 3.83(3H， s)、 4.00(2H,m)、 4.14 (2H, t)、 4.27C1H, t)、 5.03(2H，q)、 6.71(lH, s)、 6.78(2H,s)、 7.05 (1H, 、 7.22(1H, dd) 、 7.37(2H，d)、 7.54(2H，d)、 7.69(1H, dt) 、 8.27(lH，d)、 8.53(1H, dd) 、 8.67C1H， 、 9.03(1H, s)
実施例 6 5
4-(2- イ ンダニルメ チル）- 6-メ チル- 2- [4- (2- メ チルイ ミ ダゾ [4, 5 -C] ピ リ ジ ン- 1 - ィル） フ エ二ル]- 1， 4-ジヒ ドロ ピリ ジ ン- 3, 5- ジ カルボン酸 3- ェチルエステル 5- [3- (3- ピリ ジル）_2-プロ ピニル ] エステル（ 化合物 6 5 )
原料
2-ィ ンダニルァセ トアルデヒ ド
膽 ： l, 04(3H，s)、 1.73(2H，t)、 2.46(3H，s)、 2.58(3H， s)、 2.66 (lH,m)、 3.20(2H,m)、 4.01(2H,m)、 4.23(lH，t)、 5.04(2H，q)、 7.09 (4H,m)、 7.14(lH,m)、 7.19(1H, dd) 、 7, 39(2H，d)、 7.56(lH，m)、 7. 57(2H，d)、 8.31(lH，d)、 8.52(1H, dd) 、 8.61(1H, d)、 9.05(1H, s) 実施例 6 6
4-(l, 1- ジフルォロ- 1, la， 6， 10b-テ トラ ヒ ドロ ジべンソ [a, e] シク 口プロパ [cl シク ロヘプテン- 6- ィルメ チル） - 6-メ チル -2-[4- (2 - チルイ ミ ダゾ「4， 5-c] ピリ ジン- 1- ィル） フ エ二ル]- 1， 4-ジヒ ド
4 3 口 ピリ ジン- 3， 5- ジカルボン酸 3- ェチルェ―ステル 5-「3 -（3- ピリ ジル） -2-プロ ビニル] エステル（ 化合物 6 6 )
原料
1, 1-ジフルォロ -6- ホルミ ノレメ チル- 1， la, 6， 10b-テ 卜ラ ヒ ドロ ジ ベンゾ [a，e] シク ロプロパ [c] シク ロヘプテン （参考例 4で合成）
NMR : 0.94(3H, s)、 2.33(3H, s)ヽ 2.54(lH,m)、 2.57(3H，s)、 2.76 (lH,m)、 3.27(2H, d), 3.99(lH,m)、 4.30(lH， t)、 4.93(2H，q)、 5.85 (lH，d)、 6.88(2H， 、 7.32(4H, s)、 7.73(1H, dt) 、 8.25(lH，d)、 8. 56(1H, dd) 、 8.68(lH，d)、 9.02(1H, s)
実施例 6 7
4 -（1， 1- ジフルォロ- 1， la， 6, 10b-テ ト ラ—ヒ ドロ ンゾ [aLe] シク 口プロパ [c] シク ロヘプテン- 6- イ リ デンメ チル） -6-メ チル -2- [4- (2- メ チルイ ミ ダゾ [4， 5-c] ピリ ジン- 1- ィル） フ エ二ノレ】- 1_,4 -ジ ヒ ドロ ピリ ジン- 3， 5_ ジカルボン酸 3_ ェチルエステル 5-[3-(3- ピリ ジル） -2-プロ ピ ル] エステ （ 化合物 6 7 )
原料
1, 1-ジフルォロ -6- ホルミ ルメ チ リ デン- 1， la, 6， 10b-テ トラ ヒ ド ロ ジベンゾ [a, e] シク ロプロパ [c] シク ロヘプテン
NMR : 0.83(3H, s)、 2.39(3H，s)、 2.57(3H， s)、 3.14(2H,m)、 3.58 (1Η,ιη)、 3.96(lH，m)、 5.01(lH,d)、 5.15(2H，q)、 5.90(lH，d)、 7.07 (lH, d)、 7.37(2H，d)、 7.54(2H,d)、 7.62(lH, d)、 7.71(1H, dt) 、 8. 28(1H, d)、 8.55 1H, dd) 、 8.69(1H, d)、 9.03(1H， s)
実施例 6 8
4-[2- (3, 4 -ジメ トキシフ _ヱニル） プロ ピル -6-メ チル -2- [4- (2- メ チルイ ミ ダゾ [4, 5- c] ピリ ジン- 1- ィル） フ エニルト 1， 4-ジヒ ドロ ピリ ジン- 3， 5- ジカルボン酸 3_ ェチルエステル 5_[3- (3- ピリ ジ ル） -2-プロ ピニル] エステル（ 化合物 6 8 )
4 4 原料
3 -（3， 4- ジメ トキシフ エ二ル） ブタナール
NMR ： 1.00(1.5H, s)、 1.04(1.5H, s)、 1.32(1.5H, s). 1.35(1.5H, s)、 1.71(2H,m)、 2.35(1.5H， s)、 2.43(1.5H, s)、 2.58(1.5H, s), 2. 59(1.5H， s)、 2.85(lH,m)、 3.82(1.5H, s)、 3.83(1.5H, s)、 3.85(1.5 H， s)、 3.88(1.5H, s)、 4.01(2H，m)、 4.23(0.5H， t)、 4.25(0.5H， t)、 4.96(lH,q)、 5.12(lH,q)、 6.73(lH， s)、 6.77(1H， s)、 6.79(1H, s)、 7.09(lH， t)、 7.25(lH，m)、 7.38(1H, d)、 7.74(lH，m)、 8.36(0.5H, d) 、 8.37(0.5H， d)、 8.55(1H, dd) 、 8.70(1H, m) 9.06(1H, s)
実施例 6 9
4-[2- (3，4-ジメ トキシフ エ二ル- 1- プロぺニル）]-6_ メ チル -2- [4- (2- メ チルイ ミ ダ、 「4,— 5-c〕 ピ リ ジン- 1- ィル） フ ヱニル]- 1,4 -ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン -3， 5- ジ力ル―ボ 酸 3- ェチルエステル 5- [3_(3 - ピリ ジル） -2-プロピニル] エステル（ 化合物 6 9
原料
3- (3， 4- ジメ トキシフ エ二ル）- 2-ブテナール
顧 : 1.06(3H，s)、 2.35(3H， s)、 2.45(3H, s)、 2·58(3Η, s)、 3.87 (6H， s)、 4.01(2H，m)、 5.01(2H，q)、 5.07(lH，d)、 6.79(lH，d)、 6.94 (lH，d)、 6.98(1H, dd) 、 7.08(1H， d)、 7.23(1H, dd) 、 7.39(2H, d)、 7.59(2H，d)、 7.65(1H, dt) 、 8.30(lH，d)、 8.54(1H, dd) 、 8.66(1H， m)、 9.04(1H， s)
実施例 7 0
2-[4- (2-ィ ソプロ ピルイ ミ ダゾ [4, 5- c] ピ リ ジン- 1 - ィル） フ エ二 ル]- 6-メ チル- 4-(2-フ ヱ二ルェチル）- 1, 4-ジヒ ドロ ピ リ ジン- 3， 5 - ルボン酸 3- ェチルエステル 5_[3-(3- ピリ ジル） -2-プロ ピニ ル] エステル（ 化合物 7 0 )
原料
4 5 ェチル 4_(2-イ ソプロ ピルイ ミ ダゾ [4， 5- c] ピリ ジン -1- ィル） ベンゾィルァセテ一ト
3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3-(3-ピリ ジル） - 2-プロ ピニルエステル
3 -フ ヱニルプロパナール
NMR : 1.03(3H, s)、 1.37(3H， d)、 1.39(3H，d)、 1.91(2H，m)、 2.45 (3H， s)、 2.75(2H,m)、 3.16(lH，m)、 4.03(2H，m)、 4.29(1H, t), 5.04 (2H,q)、 7.01(lH,d)、 7.14〜7.25(6H, m)、 7.39(2H，d)、 7.55(2H, d) 、 7.72(1H, dt) 、 8.26(lH，d)、 8.54(1H, dd) 、 8.68(lH，d)、 9.09(1 H, s)
実施例 7 1
4- (2, 2- ジフ ヱ二ルェチル）- 2- [4- (2-ィ ソプロ ピルイ ミ ダゾ「4，5- c ] ピリ ジ ン- 1- ィル） フ エニル] -6-メ チル -_1， 4- ジ ヒ ドロ ピ リ ジン -3,5- ジカルボン酸 3- ェチルエステル 5- [3- (3- ピ リ ジル） -2-プ ロ ビニル] エステル（ ィヒ合物 7 1 )
原料
アルデヒ ドと して 3, 3-ジフ ヱニルプロパナールを用いた以外は実 施例 7 0 と同じ。
N R : 0.95(3H， s)、 1.37(3H， d)、 1.38(3H, d)、 2.30(2H，m)、 2.36 (3H，s)、 3.15(lH,m)、 3.89(lH,m)、 3.99(lH,m)、 4.19(1H, t)、 4.31 (lH， t)、 4.86(2H, q)、 7.00(1H, d)、 7.15(2H, m)、 7.23〜 7.32 (9H, m) 、 7.34(2H，d)、 7.44(2H, d)、 7.74(1H, dt) 、 8.21(lH， d)、 8.55(1H, dd) 、 8.69(1H， d)、 9.08(1H, s)
実施例 7 2
4-(2, 2- ジフ エニルェチル） -6-メ チル -2- [3- (2- メ チルイ ミ ダゾ [4 ^-c] ピリ ジン- 1- ィル） フ ェニル ]- 1， 4-ジヒ ドロ ピリ ジン- 3， 5- ジカルボン酸 3- ェチルエステル 5_[3-(3- ピリ ジル） -2-プロ ピニ ル] エステル（ 化合物 7 2 )
4 6 原料
ェチル 3-(2-メ チルイ ミ ダゾ [4， 5-c] ピリ ジン- 1- ィル） ベンゾ ィルァセテ一 ト
3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3 -（3-ピ リ ジル） -2-プ口 ピニルエステル 3， 3-ジフ ヱニルプロパナール
NMR ： 1.06(3H, t)s 2.32(2H， t)、 2.35(3H， s)、 2.56(3H, s)、 3.98 (2H，q)、 4.14(1H, t)、 4.28(lH， t)、 4.86(2H, q)、 6.89(1H， s)、 6.96 (2H，m)、 7, 10〜7.25(10H，m) 、 7.39(2H, d)、 7.63(1H, t)、 7.70(1H, dt) 、 8.37(lH， d)、 8.54(1H, dd) 、 8.67(1H, d)、 9.05(1H， s) 実施例 7 3
6-メ チル -2-[3_(2- メ チルイ ミ グゾ [4, 5-c] ピ リ ジ ン-卜 ィル） ェニル ]-4- (2- フ ェニルェチル）-1， 4-ジヒ ドロ ピ リ ジ ン- 3, 5- ジ力 ルボン酸 3- ェチルエステル 5- [3- (3- ピリ ジル） -2-プロ ピニル] エステル（ 化合物 7 3 )
原料
ェチル 3- (2-メ チルイ ミ ダゾ [4， 5-c] ピリ ジ ン-卜 ィル） ベンゾ ィルァセテー ト
3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3_(3 -ピリ ジル） -2-プロ ピニルエステル 3-フ ヱニルプロパナール
NMR : 1.09(3H,s)、 1.89(2H,m)、 2.41(3H, s)、 2.58(3H, s)、 2.71 (2H，m)、 4.02(lH,m)、 4.08(lH,m)、 4.24(lH， t)、 5.02(2H，q)、 7.05 (lH， t)、 7.13〜7.24(7H, m)、 7.42(lH，d)、 7.48(lH,d)、 7.67(1H， t) 、 7.70(1H, dt) 、 8.38(lH，d)、 8.54(1H, dd) 、 8.67(1H， d)、 9.05(1 H, s)
実施例 7 4
§ -メ チル -4- (2-フ ヱニルェチル） -2_「3- (2-ト リ フルオ メ チルイ ミ ダゾ [4, 5-c] ピリ ジ—ン- 1- i；1/) フ エニル] -1, 4-ジヒ ドロ ピリ ジン
4 7 - 3, 5- ジカルボン酸 3- ェチルエステル 5- [3- (3: ピリ ジル） -2 -プ ロビニル] エステル（ 化合物 7 4 )
原料
ェチル 3- (2-ト リ フルォロメ チルイ ミ ダゾ [4， 5- c] ピリ ジン- 1 - ィル） ベンゾィルアセテー ト
3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3- (3-ピリ ジル） -2-プロ ピニルエステル
3 -フ ェニルプロパナール
NMR : 1.10(3H， s)、 1.87(2H，m)、 2.41(3H， s)、 2.70(2H，m)、 4.03 (lH，m)、 4.09(lH，m)、 4.24C1H, t)ヽ 5.02(2H，q)、 7.02(lH,m)、 7, 14 (2H, s)、 7.21(lH，s)、 7.23(1H, dd) 、 7.24(3m, d), 7.50(1H, d)、 7. 54(lH, d)、 7.66(lH， t)、 7.68(1H, dt) 、 8.53(1H, dd) 、 8.56(1H, dd ) 、 8.67(1H, d)、 9.30(1H, s)
実施例 7 5
6-メ チル -2- [4- (2- メ チルイ ミ ダゾ [4， 5_cl ピリ ジン- 1- ィル） フ ェニル ]- 4-「2-(3-ト リ フルォロメ チルフ エニル） ェチル ]_1， 4-ジヒ ドロ ピリ ジン- 3,5- ジカルボン酸 3_ ェチルエステル 5- [3- (3- ピ リ ジル） -2-プロビニル] エステル（ 化合物 7 5 )_
原料
ェチル 4- (2-メ チルイ ミ ダゾ [4， 5- c] ピ リ ジン- 1- ィル） ベンゾ ィルァセテー ト
3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3- (3-ピリ ジル） - 2-プロ ピニルエステル
3-(3- ト リ フルォロメ チルフ ヱニル） プロパナール
NMR : 1.01(3H，s)、 1.90(2H,m)、 2.45(3H, s)、 2.58(3H，s)、 2.81 (2H，m)、 4.02(2H，q)、 4.29(1H, t)、 5.04(2H，q)、 7.08(lH，d)、 7.23 (lH，m)、 7.35〜7.45(4H，m)、 7.41(2H，d)、 7.53(2H,d)、 7.71(1H, dt ) 、 8.32(lH，d)、 8.54(1H, dd) 、 8.68(1H, d)、 9.05(1H, s)
以下の実施例 7 6〜実施例 8 0では、 原料と してアルデヒ ド以外
4 8 58 は実施例 7 5 と同一の原料 （ェチル 4- (2-メ チルイ ミ ダゾ [4， 5-c] ピリ ジ ン- 1- ィル） ベンゾィルアセテー ト と 3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3 -（3-ピ リ ジル） -2-プロ ピニルエステル） を用いたので、 原料の項に その記載を省略した。
実施例 7 6
4-「2- (4-ィ ソプロ ピルフ ヱニル） ェチル ]-6-メ チル- 2-「4- (2- メ チ ルイ ミ ダゾ「4， 5-c] ピリ ジン - 1- ル） フ ヱ二ル]- 1, 4-ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン- 3， 5- ジカルボン酸 3- ェチルエステル 5- [3- (3 - ピ^ _ジル )-2-プロ ピニル] エステル（ 化合物 Ί 6 )
原料
3-(4- イ ソプロ ピルフ ヱニル） プロパナール
NMR : 1.03(3H, s)、 1.22(6H， d)、 1.90(2H,m)、 2.45(3H, s)、 2.58 (3H, s)、 2.73(2H,m), 2.86(lH，m)、 4.02(2H, q), 4.28(lH， t)、 5.03 (2H, q)、 7.07(1H, d)、 7.1K2H, d)、 7· 13(2H, d)、 7.23(1H, dd) 、 7. 38(2H， d)、 7.54(2H， d)、 7.73(1H, dt) 、 8.28(lH, d)、 8.54(1H, dd) 、 8.70(1H， d)、 9.04(1H, s)
実施例 Ί 7
6-メ チル _2- [4-(2- メ チルイ ミ ダゾ「4， 5- c] ピ リ ジ ン- 1 - ィル） フ ェニル ]-4- [2- (2-ナフチル） ェチル "1-1, 4-ジヒ ドロ ピ リ ジン -3， 5- ジカルボン酸 3- ェチルエステル 5-「3- (3- ピ リ ジル） -2-プロ ピニ ル] エステル（ 化合物 7 7 )
原料
3-(2- ナフチル） プロパナール
NMR : 1.01(3H， s)、 2.00(2H，m)、 2.47(3H, s)、 2.57(3H， s)、 2.92 (2H，m)、 4.02(2H，m)、 4.34(1H， t)ヽ 5.05(2H， q)ヽ 7.05(1H， d)、 7.17 (1H, dd) 、 7.33(lH,m)s 7.34(2H， d)、 7.41(2H,m)、 7.49(2H， d)、 7. 64(1H, s), 7.68(1H, dt) 、 7.73(2H, d)、 7.78(1H, dd) 、 8.28C1H, d)
4 9 、 8.5K1H, dd) 、 8.69(lH，d)、 9.04(1H, s)
実施例 7 8
4- [2， 2- ビス（4- フルオロフ ヱニル） ェチル ]-6-メ チル -2- [4- (2- メ チルイ ミ ダゾ [4， 5-c] ピ リ ジン- 1- ィル—) フ ェニル ]-1， 4-ジヒ トニ 口 ピリ ジン- 3,5- ジカルボン酸 3- ェチルエステル 5-_[3-(3- ピリ— ジル） -2-プロ ピニル] エステル（ 化合物 7 8 )
原料
3， 3-ビス（4- フルオロ フ ヱニル） プロパナール
NMR : 0.94(3H，s)、 2.22(1Η,π 、 2.30(1Η，πι)、 2.38(3H, s)、 2.58 (3H, s)、 3.90(1H, m). 3.97(lH，m)、 4.15(1H， t)、 4.24(1H, t)、 4.87 (2H，q)、 6.96(4H, q)、 7.08(1H， d)、 7.19~ 7.29(5H, m)、 7.39(2H, d) 、 7.48(2H，d)、 7.74(1H, dt) 、 8.32(lH，d)、 8.56(1H, dd) 、 8.69(1 H， d)、 9.05(1H， s)
実施例 7 9
6-メ チル -2- [4- (2- メ チルイ ミ ダゾ [4， 5- c] ピリ ジン- 1- ィル） フ ェニル卜 4- (3- フ エニルプロ ピル）- 1， 4-ジ ヒ ドロ ピ リ ジン- 3， 5- ジ カルボン酸 3- ェチルエステル 5- [3- (3- ピ リ ジル)—-2-プロ ピニル ] エステル（ 化合物 7 9 )
原料
4-フ ヱニルブタナール
NMR : 1.01(3H，s)、 1.61 (2H, m)、 1.74(2H，m)、 2.42(3H， s)、 2.58 (3H，s)、 2.65(2H，m)、 4.01(2H,m)、 4.20(lH， t)、 5.02(2H， q)、 7.08 (1H, d)、 7.15(lH， t)、 7.18〜7.25(5H， m)、 7.39(2H, d)、 7.53(2H, d) 、 7.72(1H, dt) 、 8.33(lH， d)、 8.55(1H, dd) 、 8.68(lH，d)、 9.05(1 H， s)
実施例 8 0
6-メ チル -2- [4- (2- メ チルイ ミ ダゾ [4， 5- c] ピリ ジ ン- 1- ィル） フ
5 0 ェニル 1- 4-(5- フ ェニルぺンチル）- 1， 4-ジヒ ドロ ピ リ ジ ン -3.5- ジ カルボン酸 3- ェチルエステル 5- [3- (3- ピリ ジル） -2-プロ ピニル ] エステル（ 化合物 8 0 )
原料
6-フ ヱニルへキサナール
NMR : 1.03(3H, s)、 1.39(4H，m)、 1.53(2H,m)、 1.61(2H,m)、 2.43 (3H，s)、 2.57(2H,m)、 2.58(3H， s)、 4.01(2H,m)、 4.15(1H， t)、 5.02 (2H, q)、 7.07(1H, d)、 7.14〜 7.27(6H， m)、 7.38(2H, d)、 7.55(2H, d) 、 7.73(1H, dt) 、 8.30(lH，d)、 8.54(1H, dd) 、 8.69(lH，d)、 9.04(1 H, s)
上記の実施例で得られた化合物 （化合物 1 〜化合物 8 0 ) の各置 換基の構造を以下の表 1 〜表 1 1 に示す。
5 1 1
Figure imgf000057_0001
5 2 2
Figure imgf000058_0001
5 3 3
Figure imgf000059_0001
5 4 4
Figure imgf000060_0001
5 5 5
Figure imgf000061_0001
5 6 6
Figure imgf000062_0001
5 7 7
Figure imgf000063_0001
5 8 8
Figure imgf000064_0001
5 9 9
Figure imgf000065_0001
6 0 1 0
Figure imgf000066_0001
6 1
Figure imgf000067_0001
6 2 P T/JP99/00458
(製剤例）
実施例 8 1 ( 錠剤の調製）
本発明化合物（ 化合物 1 ) 2 5 g
乳糖 6 2 g
コーンスターチ 4 0 g
ヒ ドロキシプロ ピルセルロース 2 g
ステアリ ン酸マグネ シウム 1
上記の本発明化合物 （化合物 1 ) 乳糖及びコ ンスターチを均 一になるまで混合した後、 ヒ ドロキシプロ ピルセルロースの 5 W / V %エタノール溶液を加えて練合、 顆粒化する。 1 6 メ ッ シュの篩 に通し整粒した後、 常法により打錠し、 1錠当たりの重量 1 3 0 mg 、 直径 7 mm, 主薬含量 2 5 mgの錠剤と した。
( 試験例）
試験例 1
ドキソルビシンとの併用による癌細胞の増殖抑制作用の生体外（i n vi tro)試験
ヒ ト上咽頭癌由来の K Β細胞 （感受性細胞） とその多剤耐性ク口 一ンである Κ Β Ζ V J 3 0 0細胞 （耐性細胞） を供試細胞と して用 いた。 培養液は 1 0 %牛胎児血清 （フ ロー ' ラボラ ト リ 一ズ社製） 、 0. 2 9 2 mg/ml L - グルタ ミ ン （フ ロー ' ラボラ ト リ ーズ社製 ) を含むイーグル ME M培地 （日水製薬社製） を用いた。 抗癌剤で ある ドキソルビシン （ア ドリ アマイ シン、 A DM) と被験化合物と の併用による抗癌剤耐性克服作用又は抗癌剤効果増強作用の試験は 次のよ う に行った。
各供試細胞を培養液に浮遊させ、 細胞密度を約 2 0 0個/ ml に調 整する。 この細胞浮遊液を 2 m 1ずつシャー レに分注し、 炭酸ガス イ ンキュベーター （ 5 % C 02 、 9 5 %空気） 中で 3 7 °Cにおいて
6 3 2 4時間培養する。 その後所定濃度の ADM水溶液と所定濃度の被 験化合物の DM S O溶液をそれぞれ 5〜 1 O ju lずつ加え、 更に 6 日間培養を継続する。 培養終了後にメ タ ノ ールで固定し、 ト リパン ブルー染色をおこない、 各シ ャー レのコロニー数を計測し、 容量反 応曲線を作成した。 これより 5 0 %細胞生存率の A DM濃度 （L D
5 θ ) を算出し、 抗癌剤耐性克服効果及び抗癌剤効果増強効果を判定 した。 結果は K B細胞を用いた場合の A DM単独群での A DMの L D 5。濃度を耐性度 1 と して示し、 以下各 L D 5。濃度を相対的比率と した耐性度を算出し表 1 2〜表 1 4に示した。 表中、 A DM単独 （ 対照） は ADM単独群を、 A DM +化合物 1 は A DMと化合物 1 ( 1 g/ml) 併用群を、 以下同様に A DM +化合物 8 0 は A DMと化 合物 8 0 ( 1 g/ml) 併用群を表す。
6 4 表 1 2
Figure imgf000070_0001
6 5 表 1 3
Figure imgf000071_0001
6 6 表 1 4
Figure imgf000072_0001
6 7 試験例 2
ビンク リ スチンとの併用による癌細胞の増殖抑制作用の生体外（i n vitro)試
試験例 1 と同様の方法で抗癌剤にビンク リスチン （ V C R) を用 いて試験を行い、 容量反応曲線を作成し、 耐性度を算出し、 その結 果を表 1 5 に示した。 表 1 5中 V C R単独 （対照） は V C R単独群 を、 V C R +化合物 3 は V C Rと化合物 3 ( 1 g/ml) 併用群を、 以下同様に 。 1¾ +化合物 2 2 は¥じ 1¾と化合物 2 2 ( 1 a g/ml) 併用群を表す。
表 15
Figure imgf000073_0001
試験例 3
抗癌剤ェ トポシ ドとの併用による癌細胞の増殖抑制作用の生体内 (in vivo) 試験
V C R耐性マウス白血病細胞担癌マウスにおける抗癌剤耐性克服 効果
—群 5〜 6匹の C D F , 雌性マウスに 1 . 2 X 1 0 5 個の V C R 耐性マウス白血病 （ P 3 8 8 ZV C R) 細胞を静脈内に移植し、 本 発明化合物 （ 2 0 mg/kg ) とエ トポシ ド （V P— 1 6 ) ( 3 mg/kg
6 8 ) とを、 少量の塩酸を含む生理食塩水に溶解した溶液を 1 日 1 回 5 日間静脈内に投与し、 翌日より観察を開始して、 それぞれの生存曰 数を求め、 対照に対する延命率 （TZC) を求めた。 抗癌剤耐性克 服効果 （T/V) は下式 [数 1 ] によって求めた。 その結果を表 1 6〜表 2 2 に示す。 表中、 対照は無投与群を、 V P— 1 6単独は V P - 1 6 ( 3 mg/kg ) 投与群を、 V P— 1 6 +化合物 1 は V P— 1 6 ( 3 mg/kg ) と化合物 1 ( 2 0 mg/kg) 併用群を、 以下同様に V P - 1 G +化合物番号は V P— 1 G ( 3 mg/kg ) と化合物番号 （ 2 0 mg/kg) 併用群を表す。 抗癌剤耐性克服効果 %
VI Gと本発明化合物を使； Π
した場合の延命率（T/C)―
X 100
VP-1G埤独の場合の延命率（T/C) 表 16
Figure imgf000074_0001
6 9 表 1 7
Figure imgf000075_0001
表 1 8
Figure imgf000075_0002
7 0 表 19
Figure imgf000076_0001
表 2 0
Figure imgf000076_0002
7 1 表 2 1
Figure imgf000077_0001
表 2 2
Figure imgf000077_0002
7 2 T P9 /0 58 試験例 4
抗癌剤ェ トポシ ドとの併用による癌細胞の増殖抑制作用の生体内 (in vivo) 試) |
本発明化合物を 1 O m gZ k g投与する実験を試験例 3 と同様に 行い、 平均生存日数から抗癌剤耐性克服効果等を求めた。 その結果 を表 2 3 に示す。
表 2 3
Figure imgf000078_0001
試験例 5
ラ ッ ト大動脈における K C 1 収縮に対する弛緩作用
ラ ッ 卜の胸部大動脈から長さ約 2 mmのリ ング標本を作成し、 3 7 °C、 9 5 % 〇 2- 5 % C 0 を通気したク レブス液を満たしたマ グヌス管中に懸垂した。 標本を約 6 0分間安定させた後、 マヌ グス 管に最終濃度が 5 0 mMとなるよう塩化力 リ ウム溶液を注入し、 そ の時に生じる収縮反応が平衡に達したところで陽性対照化合物又は 本発明化合物を 1 X 1 0—6Mになるように累積的に注入した。 収縮 力は F D—ピッ クアップ （日本光電社製） 、 ポリ グラフ （日本光電 社製） を介して記録した。 結果は陽性対照化合物二カルジピン及び ベラパミルと共に表 2 4 に高力 リ ウム収縮の 1 0— 6 Mでの阻害率 （ %) で示した。
7 3 表 2 4
Figure imgf000079_0001
試験例 6
急性毒性試験
使用動物 ： d d Y系雄性マウス （日本エスエルシー株式会社） 4 〜 5週齢、 各群 3〜 5匹を用いた。
試験方法 ： 本発明化合物を、 0. 1 %ツイ ー ン 8 0 を含む 0 . 5 %カルボキシメ チルセルロースナ ト リ ウム （ C M C — N a ) に懸濁 し、 2 5 0、 5 0 0又は 1 0 0 0 mg/kg をそれぞれ 1 群 3〜 5匹の マウスの腹腔内に投与した。 動物の生死を投与後 7 日まで観察し、 Prob 法にて L D 5。値を算出した。
試験結果を以下に示す。
L D 5 "直
化合物 9 > 1 0 0 0 mg/kg
化合物 2 2 〉 1 0 0 0 mg/kg
化合物 2 4 〉 1 0 0 0 mg/kg
7 4 99/ 0458 産業上の利用可能性
本発明に係る 1， 4 ージヒ ドロピリ ジン誘導体は抗癌剤と併用す ることによりその作用を増強する。 その効果は、 抗癌剤に対して耐 性を獲得したクローンに対して特に著しい。 例えば、 前記表 1 5力、 ら明らかなように、 ヒ ト上咽頭癌由来の K B細胞の多剤耐性クロー ンである V J— 3 0 0細胞は、 耐性を獲得していない細胞に比べる と、 9 0 3〜 9 7 0倍の濃度の抗瘙剤を用いないと同一の効果 （ 5 0 %細胞生存率） が得られないのに対し、 本発明の化合物 3 (化合 物 1 g/ml) を併用したものでは 1. 7 4倍の濃度で同一の効果が 得られる。
また、 本発明化合物の毒性は低く 、 生体外（in V ro)及び生体内 (in vivo) のいずれの試験においても効果を示すことから、 抗癌剤 耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤と して有用である。
7 5
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60120861A (ja) * 1983-12-02 1985-06-28 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体
JPS61140567A (ja) * 1984-12-13 1986-06-27 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体
JPH10204061A (ja) * 1996-11-25 1998-08-04 Nikken Chem Co Ltd １，４−ジヒドロピリジン誘導体

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS593937B2 (ja) 1979-09-03 1984-01-26 三菱マテリアル株式会社 焼結性の優れた二酸化ウラン粉末の乾式製造法
JPS60214786A (ja) 1984-04-05 1985-10-28 日研化学株式会社 １．４−ジヒドロピリジン化合物
JP2678786B2 (ja) 1989-03-14 1997-11-17 日研化学株式会社 １，４―ジヒドロピリジン誘導体
JP2640245B2 (ja) 1988-07-28 1997-08-13 日研化学株式会社 １，４−ジヒドロピリジン誘導体
JP2850376B2 (ja) 1988-08-02 1999-01-27 日産化学工業株式会社 抗癌剤薬効増強剤
JPH05117235A (ja) 1991-04-26 1993-05-14 Ajinomoto Co Inc 新規１，４−ジヒドロピリジン誘導体及びそれを含有する癌耐性克服剤
US5843950A (en) 1994-07-29 1998-12-01 Nikken Chemicals Co., Ltd. 1,4-dihydropyridine compound and pharmaceutical composition containing the same
WO1997028152A1 (fr) 1996-01-29 1997-08-07 Nikken Chemicals Co., Ltd. Composes de dihydropyridine et composition medicinale les comprenant
JP4046379B2 (ja) 1996-01-29 2008-02-13 興和創薬株式会社 ジヒドロピリジン化合物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60120861A (ja) * 1983-12-02 1985-06-28 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体
JPS61140567A (ja) * 1984-12-13 1986-06-27 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体
JPH10204061A (ja) * 1996-11-25 1998-08-04 Nikken Chem Co Ltd １，４−ジヒドロピリジン誘導体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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