WO1999019296A1 - Derives d'acide aminobutanoique - Google Patents

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    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Definitions

  • the present invention relates to an aminobutanoic acid derivative, a method for producing the same, and a drug containing the derivative as an active ingredient.
  • the present invention relates to an aminobutanoic acid derivative represented by the following formula, non-toxic salts thereof, a production method thereof, and a drug containing them.
  • Matrix meta-oral proteinase (hereinafter abbreviated as MMP) is a neutral meta-oral proteinase having zinc (hereinafter abbreviated as Zn 2+ ) in the tongue center, and under physiological conditions. Decomposes collagen, laminin, proteoglycan, fibronectin, elastin, gelatin, etc., thereby acting on the growth and tissue remodeling of joint, bone, and connective tissues. To date, more than 10 molecular species with different primary structures have been identified for MMP.
  • interstitial collagenase MMP-1
  • leukocyte collagenase MMP-8
  • gelatinase A MMP-2
  • gelatinase B MMP-9
  • stromlysin 1 MMP-3
  • stromlysin 2 MMP-10
  • matrilysin MMP-7
  • meta-oral elastase MMP-12
  • T I M P tissue meta-oral proteinase inhibitor
  • Inhibitors of MMP are considered to be useful for prevention and / or treatment of various diseases caused when MMP secretion and activity are abnormally enhanced. For example, rheumatism, osteoarthritis, pathological bone resorption, osteoporosis, periodontal disease, interstitial nephritis, arteriosclerosis, emphysema, cirrhosis, corneal damage, metastatic invasion and proliferation of cancer cells, autoimmune diseases (Kron's disease) , Shugren's disease, etc.), diseases caused by vascular migration or infiltration of leukocyte cells, angiogenesis, multiple sclerosis, aortic aneurysm, endometriosis, etc.
  • rheumatism rheumatism, osteoarthritis, pathological bone resorption, osteoporosis, periodontal disease, interstitial nephritis, arteriosclerosis, emphysema, cirrhosis, corneal damage, metastatic invasion and proliferation of cancer
  • the formula (W) It is disclosed that the sulfonylaminoic acid derivative represented by the formula (1) has a matrix metalloproteinase inhibitory action.
  • hydroxamic acid derivative represented by the formula has a matrix meta-lipase inhibitory action.
  • aromatic ketoacid derivative represented by the formula (1) has a matrix meta-oral proteinase inhibitory action.
  • WO9718188 examples include the formula ( ⁇ ) It has been disclosed that the hydroxamic acid derivative represented by the formula has an inhibitory action on matrix metalloproteinase and TNF ⁇ secretion.
  • the present inventors have conducted intensive studies to find compounds having an inhibitory effect on matrix meta-oral proteinases, such as gelatinase, stromlysin, collagenase, and the like. It has been found that a novel aminobutanoic acid derivative represented by the general formula (I), which is an acid amino derivative, achieves the object.
  • matrix meta-oral proteinases such as gelatinase, stromlysin, collagenase, and the like. It has been found that a novel aminobutanoic acid derivative represented by the general formula (I), which is an acid amino derivative, achieves the object.
  • the present invention is a.
  • R l one COOR 10, one C_ ⁇ _NHOR10, -CONHNHR 1 0, one (CH 2) represents an n SR 5 0 or a ⁇ - PO (OR51) 2
  • R10 is (i) hydrogen atom, (Ii) Cl-8 alkyl group, (iii) phenyl group, (iv) phenyl group A C 1-8 alkyl group substituted by a phenyl group or a C 1-8 alkoxy group, or (V) an oxycarbonyl group substituted by a phenyl group, a benzyl group or a C 1-8 alkyl group,
  • n an integer of 0 to 3
  • R 50 is) a hydrogen atom,) a Cl-8 alkyl group, (iii) —COR 52 (wherein, R 52 represents a c 1-8 alkyl group or a phenyl group.), (Iv) — SR 5 Three
  • R 53 represents a hydrogen atom, a C 1-8 alkyl group or a phenyl group.
  • R 51 represents a hydrogen atom, a C 1-8 alkyl group or a phenyl group
  • Y represents a single bond, one CH 2 — or one 0_
  • R 2, R3, R4, R5 , R6, R 7 are each independently
  • R 6 groups and R7 groups connexion C 2 ⁇ 8 alkylene groups together
  • Cycl represents a carbocycle or a heterocycle, and these carbocycles or heterocycles are one or more of (i) a C1-8 alkyl group, and (ii) a C1-8 alkoxy.
  • R 15 is a hydrogen atom, a C 1-8 alkyl group, C yc 1, or C yc 1 or Represents a C 1-8 alkyl group substituted by a C 1-8 alkoxy group,
  • R 16 represents a hydrogen atom or a C 1-8 alkyl group
  • R 17 is a hydrogen atom, a C 1-8 alkyl group or —COR 19 (wherein, R 19 is a C 1-8 alkyl group, Cyc 1 or a C 1-8 alkyl group substituted by Cyc 1 Represents)
  • R 18 is a hydroxyl group, a C 1-8 alkyl group, a C 1-8 alkoxy group or — NR 20 R 21 (wherein R 20 and R 21 are each independently a hydrogen atom,
  • R 12 represents a hydrogen atom, a C1-8 alkyl group, a C1-8 alkyl group substituted by Cyc1 or Cyc1,
  • R 13 is a hydrogen atom, a c 1-8 alkyl group, a C 1-8 alkyl group substituted with Cy c 1 and Cy c 1 or —COR 22 (wherein R 22 is a c 1-8 alkyl group, Cy c 1 or C Yc 1 represents a substituted C 1-8 alkyl group.) represents R 1, wherein R 14 is a hydroxyl group, a C 1-8 alkyl group, a C 1-8 alkoxy group, a C 1c substituted with a C yc 1 or a C 1 c ⁇ 8 alkyl group or one NR23 R24 (wherein, R23 and R24 each independently represent (i) a hydrogen atom, (ii) a Cl-8 alkyl group,
  • R9 represents (R 25) 0 group
  • Cyc 2 represents a carbocyclic or heterocyclic ring, wherein these carbocyclic or heterocyclic rings are one or more of (i) a Cl-8 alkyl group, (ii) a Cl-8 alcohol (Iii) nitro group, (iv) guanidino group, (V) amidino group, (vi) halogen atom, (vii) nitrile group, (viii) hydroxyl group, (ix) benzyloxy group, (X)- NR201 R 2 02 (R 201 and R 202 are a hydrogen atom or independently represent a C 1 to 8 alkyl group.), (xi) -COOR 2 03 (R 2 0 3 is or hydrogen atom Represents a C1-8 alkyl group.), (Xii) trifluoromethyl group, (xiii) trifluoromethyloxy group, (xiv) phenyl group, (XV) Cl-8 alkyl group or C1 A phenyl group substituted by
  • R 26 represents a hydrogen atom, a C1-8 alkyl group, a C1-8 alkyl group substituted by Cyc2 or Cyc2,
  • R 2 7 represents a C 1 to 8 alkyl group wherein a hydrogen atom, C 1 to 8 alkyl group, C yc 2 or C yc 2 was replaced,
  • R 2 8 represents a hydrogen atom, C 1 to 8 alkyl group, C yc 2, C yc 2 is substituted with C. 1 to 8 alkyl group or a COR 30 (R30 is c 1 to 8 alkyl group, C yc 2 The Haji yc 2 represents a substituted C 1-8 alkyl group.)
  • R 2 9 represents a hydroxyl group, C 1 to 8 alkyl group, C yc 2, C yc 2 C 1 ⁇ 8 alkyl groups or substituted with - NR 3 1 R32 (R3 1 and R 3 2 are each independently a hydrogen atom, Represents a C1-8 alkyl group, Cyc2 or a C1-8 alkyl group substituted by Cyc2.) Represents, represents a carbocyclic or heterocyclic ring,
  • R25 represents one E—G
  • R 3 3 and R 3 4 are each independently a hydrogen atom, C L ⁇ 8 alkyl group, C yc 3 or C yc 3 C 1 ⁇ 8 was substituted Represents an alkyl group,
  • C yc 3 represents a carbocyclic or heterocyclic ring; these carbocyclic or heterocyclic rings Is one or more of (i) a Cl-8 alkyl group, (ii) a Cl-8 alkoxy group,
  • (X) -NR301 R302 (R301 and R302 each independently represent a hydrogen atom or a C1-8 alkyl group.), (Xi) -COOR303 (R303 represents a hydrogen atom or a C1-8 Represents an alkyl group.), (Xii) trifluoromethyl group, (xiii) trifluoromethyloxy group, (xiv) phenyl group, (xv) C1-8 alkyl group or C1-8 alkoxy group (Vi) phenyloxy, (xvii) phenylsulfonyl, (xviii) C1-8 alkyl substituted by phenyl or nitrile, (xix) hetero ring or (XX) keto group, (xxi) -CONR 304 c in 1-8 alkoxy group (group substituted with R 305 groups, R 30 4 and R 305 are each independently a hydrogen atom, C l to 8 represents an alkyl group or a phenyl
  • Cyc 4 represents a carbocyclic or heterocyclic ring, wherein these carbocyclic or heterocyclic rings are one or more of (i) a Cl-8 alkyl group, (ii) a Cl-8 alcohol (Iii) nitro group, (iv) guanidino group, (V) amidino group, (vi) halogen atom, (vii) nitrile group, (viii) hydroxyl group, (k) benzyloxy group,
  • R 35 represents a hydrogen atom, a C1-8 alkyl group, a C1-8 alkoxy group, a C1c4 or a C1-8 alkyl group substituted by a Cyc4,
  • R 36 represents a hydrogen atom, a c1-8 alkyl group, a C1-8 alkyl group substituted by Cyc4 or Cyc4,
  • R37 is a hydrogen atom, a c1-8 alkyl group, a C1c4 alkyl group or a C1-8 alkyl group or a C ⁇ R39 substituted with a Cyc4 (R39 is a c1-8 alkyl group, a Cyc4 or C yc 4 force? represents a substituted C 1 to 8 alkyl group.) represent,
  • R 3 8 is a hydroxyl group, a C 1-8 alkyl group, C yc 4, a C 1-8 alkyl group substituted by Cyc 4, — NR 40 R 41 (R 40 and R 41 are each independently a hydrogen atom,
  • M represents a C 1-8 alkylene group
  • J is a single bond, an oxygen atom, a sulfur atom or a NR 42 - represents (R 4 2 represents a hydrogen atom or a C 1 to 8 alkyl group.),
  • rrrr represents a single bond or a double bond when two adjacent groups out of R2, R3, R4, R5 , R6 , and R7 that are not bonded to the same carbon are hydrogen.
  • the alkyl group, the alkoxy group and the alkylene group include straight-chain and branched ones. Double bonds in alkenylene groups include those that are E, Z and EZ mixtures. Further, isomers resulting from the presence of an asymmetric carbon atom, such as when a branched alkyl group, an alkoxy group and an alkylene group are present, are also included.
  • the C1-8 alkyl group includes methyl, ethyl, Propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl groups and isomers thereof.
  • C 1-8 alkoxy groups are methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy and These are isomers.
  • a C 1-8 alkyl group substituted by a phenyl group is a methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl group substituted by one phenyl group or isomers thereof.
  • a C1-8 alkyl group substituted by a C1-8 alkoxy group is a methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy group and methyl substituted by one of these isomer groups , Ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl groups and isomers thereof.
  • the C1-8 alkyl group substituted by a nitrile group is a methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl group and an isomer thereof substituted by one nitrile group.
  • the oxycarbonyl group substituted by a phenyl group is a phenyloxycarbonyl group.
  • An oxycarbonyl group substituted by a benzyl group is a benzyloxycarbonyl group.
  • An oxycarbonyl group substituted with a C 1-8 alkyl group is methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, propyloxycarbonyl, butyloxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, heptyloxycarbonyl.
  • the octyloxycarbonyl group is an isomer of these.
  • C2-8 alkenyl groups include vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl, butadienyl, pentagenenyl, hexadenyl, heptagenyl, octactenyl, hexatrienyl, heptatrienyl, octatrienyl and the like.
  • the C1-8 alkylene group is a methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, octamethylene group and isomers thereof.
  • the C2-8 alkylene group is an ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, octamethylene group and isomers thereof.
  • Halogen atom means chlorine, bromine, fluorine and iodine atom.
  • C1-8 alkoxycarbonyl group means methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, propyloxycarbonyl, butyloxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, heptyloxycarbonyl, octyloxycarbonyl group and These are isomers.
  • the C 1-4 alkylidene group includes methylidene, ethylidene, propylidene, propylidene and isomers thereof.
  • the carbocycle means a C 3 to C 15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocyclic ring.
  • these rings include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclopentene, cyclohexene, cyclopentagen, cyclohexadiene, benzene, pentalene, indene, naphthalene, azulene, and fluorene , Phenanthrene, anthracene, asenaphthylene, biphenenylene, ⁇ ,.
  • a heterocyclic ring is a 5- to 18-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic ring containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 to 2 sulfur atoms.
  • a 5- to 18-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocycle containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and or 1 to 2 sulfur atoms is 1 to 4
  • a 5- to 18-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic aryl containing 1 to 2 oxygen atoms and / or 1 to 2 sulfur atoms, or part or all thereof Saturated ones are included.
  • a 5- to 18-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and or 1 to 2 sulfur atoms described above.
  • Examples include pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidin, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, virazoline, villazolidine, piperidine, piperazine, tetrahydropyridine, tetrahydropyrimidine, tetrahydropyridazine, dihydrofurafide.
  • hydroisoben Zothiophene dihydroindazole, parahydrondazole, dihydroquinoline, tetrahydroquinoline, parahydroquinoline, dihydroisoquinoline, tetrahydroisoquinoline,,.
  • the present invention includes all non-toxic salts.
  • non-toxic salts for example, common salts, acid addition salts, hydrate salts and the like can be mentioned.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) is converted into a corresponding salt by a known method. It is.
  • the salt is preferably a non-toxic, water-soluble salt. Suitable salts include alkali metal (potassium, sodium, etc.) salts, alkaline earth metal (calcium, magnesium, etc.) salts, ammonium salts, pharmaceutically acceptable organic amines (tetramethylammonium, etc.). Triethylamine, methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) amine, lysine, arginine, N-methyl-1-D-glucamine, etc.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) is converted into a corresponding acid addition salt by a known method.
  • the acid addition salts are preferably non-toxic and water-soluble. Suitable acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, nitrate, or acetate, trifluoroacetate, lactate, tartrate, oxalate, Fumarate, maleate, citrate, benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethonate, glucurate, gluconate Organic acid salts such as salts are included. Further, the compound of the present invention represented by the general formula (I) or a salt thereof can be converted into a hydrate by a known method.
  • preferred compounds include those represented by the general formula (IA)
  • G 1 represents a methyl group, a halogen atom, a nitro group, or a nitrile group, and other symbols have the same meanings as described above.
  • Phth represents a phthalimid group
  • Ph represents a phenyl group
  • MOM represents a methoxymethyl group
  • EOM represents an ethoxymethyl group
  • MEM represents a (2-methoxyethoxy) methyl group
  • BOM represents a benzyloxymethyl group.
  • R 1 PO (OH) 2 n 2 p4
  • R P0 (0H) 2 number R 2 R 4 R 6 R 8
  • R 1 C0NHNH 2 number
  • R 1 CONHOH Yes R 2 R 4 R 6 R 8
  • R 1 CONHNH 2 number

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Description

明細書
アミノブタン酸誘導体 技術分野
本発明はアミノブタン酸誘導体、 その製造方法、 およびその誘導体を有効成 分として含有する薬剤に関する。
さらに詳しくは、 一般式 （I)
Figure imgf000003_0001
(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表わす。 ） で示されるアミノブタン 酸誘導体、 それらの非毒性塩、 それらの製造方法、 およびそれらを含有する薬 剤に関する。 背景技術
マトリックスメタ口プロティナ一ゼ （以下、 MMPと略記する。 ） は f舌性中 心に亜鉛 （以下、 Z n2 +と略記する。 ） を有する中性メタ口プロティナーゼで あり、 生理的状況下においてはコラーゲン、 ラミニン、 プロテオグリカン、 フ イブロネクチン、 エラスチン、 ゼラチン等を分解することによ り関節組織、 骨 組織、 結合組織などの成長及び組織改築などに作用している。 MMPは、 現在 までに一次構造の異なる 10種類以上の分子種が同定されている。 具体的には、 間質性コラゲナ一ゼ （MMP— 1) 、 白血球コラゲナ一ゼ （MMP— 8) 、 ゼ ラチナ一ゼ A (MMP- 2) 、 ゼラチナ一ゼ B (MMP - 9) 、 ストロムライ シン 1 (MM P— 3) 、 ストロムライシン 2 (MMP- 10) 、 マトリライシ ン （MMP— 7) 、 メタ口エラスタ一ゼ （MMP— 12) 等が挙げられる。 それら各酵素に共通した性質として、
( 1 ) 活性中心に Z n 2 +を有し、 酵素活性にカルシウムイオン （C a 2 ) を必 要とすること、
( 2 ) 潜在型酵素として分泌され、 細胞外で活性化を受けること、
( 3 ) アミノ酸配列に高い相同性を有すること、
( 4 ) 生体内に存在する種々の細胞外マトリックス成分分解能をもつこと、
( 5 ) 共通のインヒビタ一である組織メタ口プロティナ一ゼインヒビター （T I M P ) によつて活性が阻害されることなどが知られている。
MM Pの阻害剤は MM Pの分泌および活性が異常亢進した場合に生じる種々 の疾患の予防および または治療に有用と考えられる。 例えば、 リュウマチ、 骨関節炎、 病的骨吸収、 骨粗鬆症、 歯周病、 間質性腎炎、 動脈硬化、 肺気腫、 肝硬変、 角膜損傷、 ガン細胞の転移浸潤や増殖の疾患、 自己免疫疾患 （クロー ン病、 シュグレン病等） 、 白血球系の細胞の血管遊出や浸潤による疾患、 血管 新生、 多発性硬化症、 大動脈瘤、 子宮内膜症等が挙げられる。
マトリックスメタ口プロティナ一ゼ阻害作用を有する化合物はいくつか知ら れている。 なかでも、 コラーゲンの切断点近傍の基質 （G 1 y— I 1 e— A 1 a - G 1 yまたは G 1 y— L e u— A 1 a— G 1 y ) が、 コラゲナ一ゼと 高い親和性を有することが知られている。 この基質の切断部位に亜鉛親和性基 をもつ、 化学修飾を行った基質アナログマトリ ックスメタロプロティナ一ゼ阻 害剤が、 数多く研究されている [Inhibitors of matrix metalloproteinases (MMP' s), Nigel RA Beeley, Phillip RJ Ansell, Andrew JP Docherty ら Curr. Opin. Ther. Patents.，4， 7-16(1994)， Current Drugs Ltd ISSN 0962-2594 参照] 。 し力 し、 これら の基質アナログ阻害剤は、 ペプチドアナログであるために種々の問題点がある こと力'予想される。 このため、 これらの阻害剤を非ペプチド化すること力 ?望ま れており、 いくつか報告されている。
例えば、 E P 7 5 7 0 3 7号の明細書の実施例には、 式 （W)
Figure imgf000005_0001
で示されるスルホニルァミノ酸誘導体がマトリ ックスメタロプロティナ一ゼ阻 害作用を有することが開示されている。
E P 7 5 7 9 8 4号の明細書の実施例には、 式 （X )
Figure imgf000005_0002
で示されるヒドロキサム酸誘導体がマトリックスメタ口 —ゼ阻害作 用を有することが開示されている。
W0 9 7 2 3 4 5 9号の明細書の実施例には、 式 （Υ )
Figure imgf000005_0003
で示されるァロマテイクケト一ァシッ ド誘導体がマトリックスメタ口プロティ ナーゼ阻害作用を有することが開示されている。
WO 9 7 1 8 1 8 8号の明細書の実施例には、 式 （Ζ )
Figure imgf000006_0001
で示されるヒドロキサム酸誘導体がマトリックスメタロプロティナ一ゼおよび TNF α分泌、阻害作用を有することが開示されている。
発明の開示
本発明者らは、 マトリックスメタ口プロティナ一ゼ、 例えばゼラチナ一ゼ、 ストロムライシンまたはコラゲナ一ゼ等に対して阻害作用を有する化合物を見 い出すべく鋭意研究を行なった結果、 7—アミノ酸のカルボン酸ァミノ誘導体 である一般式 （I) で示される新規なアミノブタン酸誘導体が目的を達成する ことを見出した。
本発明は、
1 ) 一般式 （ I )
Figure imgf000006_0002
[式中、 R lは一 COOR10、 一 C〇NHOR10、 -CONHNHR 10 , 一 (CH2) n S R 50または一γ— PO (OR51) 2を表わし、 R10は （i)水素原子、 （ii) C l〜8アルキル基、 （iii) フヱニル基、 （iv) フ ェニル基または C 1〜8アルコキシ基が置換した C 1〜8アルキル基、 または (V) フエニル基、 ベンジル基または C 1〜8アルキル基が置換したォキシカル ボニル基を表わし、
nは 0〜3の整数を表わし、
R 50は ） 水素原子、 ） C l〜8アルキル基、 （iii) —COR 52 (基中、 R 52は c 1〜8アルキル基またはフエ二ル基を表わす。 ） 、 （iv) — S R 5 3
(基中、 R53は水素原子、 C 1〜8アルキル基またはフヱニル基を表わす。 ） を表わし、
R 5 1は水素原子、 C 1〜8アルキル基またはフエ二ル基を表わし、
Yは単結合、 一 CH2—または一 0_を表わし、
R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R 7はそれぞれ独立して
1 ) 水素原子、
2) C 1〜8アルキル基、
3) C 2〜8アルケニル基、
4) —OR 11、
5) -SRI 1、
6) — NR 12R 13、
7) —COR 14、
8) C y c 1、
9) -OR l —SRl l、 一 NR 12 R 13、 -COR 1 4, グァニジノ基 または Cyc 1から選ばれる基が置換した C 1〜8アルキル基、 または
10) -OR 11, 一 SRl i、 一 NR 12 R 13、 一 COR14、 グァニジノ 基または C y c 1から選ばれる基が置換した C 2〜8アルケニル基を表わすか、 あるいは
R3基と R4基が一緒になつて C 1〜8アルキレン某、 R 5基と R 6基が一緒に なって C 1〜 8アルキレン基、 R 3基と R 6基が一緒になつて c 1〜8アルキレ ン基、 R 2基と R 3基が一緒になつて C 2〜8アルキレン基、 R 4基と R 5基が 一緒になつて C 2〜8アルキレン基、 または R 6基と R7基が一緒になつて C 2 〜 8アルキレン基を表わし、
基中、 C y c lは炭素環、 またはへテロ環を表わし、 これらの炭素環またはへ テロ環は 1個またはそれ以上の （i) C l〜8アルキル基、 （ii) C l〜8アルコ キシ基、 （iii) ニトロ基、 （iv) グァニジノ基、 （V) アミジノ基、 （vi) ハロゲ ン原子、 （vii) 二ト リル基、 （viii) 水酸基、 （k) ベンジルォキシ基、 （X) -NR101 R 102 (R 101および R 102は、 それぞれ独立して水素原子ま たは C 1〜8アルキル基を表わす。 ） 、 （xi) — COOR 103 (R103は、 水 素原子または C 1〜8アルキル基を表わす。 ） 、 （xii) トリフルォロメチル基、 (xiii) トリフルォロメチルォキシ基、 （χίν) フヱニル基、 （xv) C l〜8アル キル基または C 1〜8アルコキシ基によって置換されているフエニル基、 （xvi) フエニルォキシ基、 （xvii)フエニルスルホニル基、 （xviii) フエニル基またはニト リル基により置換された C 1〜8アルキル基、 （xix) ヘテロ環または （XX) ケ ト基、 （xxi) -CONR 104R105基で置換された c 1〜8アルコキシ基（基 中、 R 104および R 105は、 それぞれ独立して水素原子、 C l〜8アルキル 基またはフヱニル基を表わす。 ） で置換されていてもよい。
R 11は
(i) 水素原子、
(ii) C 1〜 8アルキル基、
(ϋι し y c 1 、
(iv) 一 COR 18基、
(v) — 0R15、 一 SR 15、 一 NR 16 R 17、 一 COR l 8、 グァニジノ基 または C y c 1から選ばれる基が置換した C 1〜8アルキル基を表わし、
R 1 5は水素原子、 C 1〜 8アルキル基、 C y c 1、 または C y c 1あるいは C 1〜 8アルコキシ基が置換した C 1〜 8アルキル基を表わし、
R 16は水素原子または C 1〜8アルキル基を表わし、
R 1 7は水素原子、 C 1〜8アルキル基または— COR 1 9 (基中、 R 1 9は C 1〜 8アルキル基、 C y c 1または C y c 1が置換した C 1〜 8アルキル基 を表わす。 ） を表わし、
R 1 8は水酸基、 C l〜8アルキル基、 C 1〜 8アルコキシ基または — NR20 R2 1 (基中、 R20および R2 1は、 それぞれ独立して水素原子、 C
1〜8アルキル基、 C y c 1または C y c 1が置換した C 1〜 8アルキル基を 表わす。 ） を表わし、
R 12は水素原子、 c 1〜8アルキル基、 C y c 1または C y c 1が置換した C 1〜8アルキル基を表わし、
R 13は水素原子、 c 1〜8アルキル基、 Cy c 1、 C y c 1が置換した C 1〜 8アルキル基または— COR22 (基中、 R22は c 1〜8アルキル基、 Cy c 1または C y c 1が置換した C 1〜8アルキル基を表わす。 ） を表わし、 R 1 4は水酸基、 C 1〜 8アルキル基、 C 1〜 8アルコキシ基、 C y c 1、 C y c 1が置換した C 1〜8アルキル基または一 NR23 R2 4 (基中、 R2 3 および R 24は、 それぞれ独立して （i) 水素原子、 （ii) C l〜8アルキル基、
(iii) C y c 1または （iv) C y c 1または水酸基が置換した C 1〜 8アルキル 基を表わす。 ） を表わし、
(1) R8が
1 ) 水素原子、
2) C 1〜 8アルキル基、
3) C 1〜 8アルコキシカルボニル基、
4) — OR26、 一 S R26、 一 NR27 R28または— COR29から選ばれ る基が置換した C 1〜8アルキル基、 または
5) C y c 2が置換した C 1〜 8アルコキシカルボ二ル基を表わすとき、 R9は (R25)0 基を表わし、
Figure imgf000010_0001
(2) R8が
(R25)P
Figure imgf000010_0002
を表わすとき、
R9は
1 ) C 1〜 8アルキル基、
2) C 1〜 8アルコキシ基、
3) C y c 2が置換した C 1 8アルコキシ基、
4) — OR26、 — SR26、 -NR27R28、 一 C〇R2 9または C y c 2 から選ばれる基が置換した C 1 8アルキル基、 または
5 ) (R25)P 基を表わし、
Figure imgf000010_0003
基中、 C y c 2は炭素環、 またはへテロ環を表わし、 これらの炭素環またはへ テロ環は 1個またはそれ以上の （i) C l〜8アルキル基、 （ii) C l〜8アルコ キシ基、 （iii) ニトロ基、 （iv) グァニジノ基、 （V) アミジノ基、 （vi) ハロゲ ン原子、 （vii) 二トリル基、 （viii) 水酸基、 （ix) ベンジルォキシ基、 （X) -NR201 R 2 02 (R 201および R 202は、 それぞれ独立して水素原子ま たは C 1〜8アルキル基を表わす。 ） 、 （xi) -COOR 2 03 (R 2 0 3は、 水 素原子または C 1〜8アルキル基を表わす。 ） 、 （xii) トリフルォロメチル基、 (xiii) トリフルォロメチルォキシ基、 （xiv) フヱニル基、 （XV) C l〜8アル キル基または C 1〜8アルコキシ基によって置換されているフエニル基、 （xvi) フエニルォキシ基、 （χνΰ)フエニルスルホニル基、 （xviii) フエニル基またはニト リル基により置換された C 1〜8アルキル基、 （xix) ヘテロ環または （XX) ケ ト基、 （xxi) — CONR 204 R 205基で置換された c丄〜8アルコキシ基（基 中、 R 204および R 205は、 それぞれ独立して水素原子、 C l〜8アルキル 基またはフエ二ル基を表わす。 ) で置換されていてもよい。
R 2 6は水素原子、 C 1〜8アルキル基、 C y c 2または C y c 2が置換した C 1〜 8アルキル基を表わし、
R 2 7は水素原子、 C 1〜8アルキル基、 C y c 2または C y c 2が置換した C 1〜8アルキル基を表わし、
R 28は水素原子、 C 1〜8アルキル基、 C y c 2、 C y c 2が置換した C 1〜 8アルキル基または一 COR 30 (R30は c 1〜8アルキル基、 C y c 2また はじ y c 2が置換した C 1〜8アルキル基を表わす。 ） を表わし、
R 29は水酸基、 C 1〜8アルキル基、 C y c 2、 C y c 2が置換した C 1〜8 アルキル基または— NR3 1 R32 (R3 1および R 3 2はそれぞれ独立して水素 原子、 C l〜8アルキル基、 C y c 2または C y c 2が置換した C 1〜8アル キル基を表わす。 ） を表わし、 は炭素環、 またはへテロ環を表わし、
Figure imgf000011_0001
R25は一 E— Gを表わし、
Eは
1 ) 単結合、
2 ) - CON R 33—、
3) -NR 33 c〇_、
4) — CO— 0—、
5) — 0— CO—、
6) -NR 33-CO-NR34 7) CO - CH2—、
8) CO—、
9) 0— CO— NR33—、 1 0 一 NR33一 CO - 0—、
1 1 一 0— C 0— 0—、
1 2 — C S - NR33一、
1 3 一 NR33一 c S -、
1 4 一 C S— 0—、
1 5 一 0— C S—、
1 6 — NR33一 C S - R34一、
1 7 — C S - CH2 -、
1 8 一 C S -、
1 9 -0-C S-NR33一、
20 — NR33一 c S - 0 -、
2 1 一 0— C S— 0—、
22 一 CH2— CH2 -、
23 一 HC二 CH—、
24 — C≡C一
2 5 一 S02 - NR33一、
26 — NR33一 so2 、
2 7 — S02— CH2—、 または
28 — CH2— S02—を表わし、 基中 , R 3 3および R 3 4はそれぞれ独立して水素原子、 C l〜8アルキル基、 C y c 3または C y c 3が置換した C 1〜 8アルキル基を表わし、
C y c 3は炭素環、 またはへテロ環を表わし、 これらの炭素環またはへテロ環 は 1個またはそれ以上の （i) C l〜8アルキル基、 （ii) C l〜8アルコキシ基、
(iii) ニトロ基、 (iv) グァニジノ基、 （V) アミジノ基、 （vi) ハロゲン原子、
(vii) 二トリル基、 （viii) 水酸基、 （ix) ベンジルォキシ基、
(X) -NR301 R 302 (R301および R 302は、 それぞれ独立して水素原 子または C 1〜8アルキル基を表わす。 ） 、 （xi) -COOR 303 (R 303は、 水素原子または C 1〜8アルキル基を表わす。 ） 、 （xii) トリフルォロメチル 基、 （xiii) トリフルォロメチルォキシ基、 （xiv) フヱニル基、 （xv) C l〜8 アルキル基または C 1〜8アルコキシ基によって置換されているフエニル基、 ( vi) フエニルォキシ基、 （xvii)フエニルスルホニル基、 (xviii) フエ二ル基ま たは二トリル基により置換された C 1〜8アルキル基、 （xix) ヘテロ環または (XX) ケト基、 （xxi) —CONR 304 R 305基で置換された c 1〜8アルコ キシ基 （基中、 R 304および R 305は、 それぞれ独立して水素原子、 C l〜 8アルキル基またはフヱニル基を表わす。 ） で置換されていてもよい。
Gは
1 ) 水素原子、
2) C 1〜 8アルキル基、
3) C y c 4、
4) — OR35、
5) — S R 35、
6) ハロゲン原子、
7) ニトロ基、
8) 二トリル基、
9) — NR36R37、
10) — COR38、
l l) Cy c 4、 一〇R35、 — S R35、 ハロゲン原子、 _NR 36 R 37また は一 COR38から選ばれる基が置換した C 1〜8アルキル基を表わし、 基中、 C y c 4は炭素環、 またはへテロ環を表わし、 これらの炭素環またはへ テロ環は 1個またはそれ以上の （i) C l〜8アルキル基、 （ii) C l〜8アルコ キシ基、 （iii) ニトロ基、 (iv) グァニジノ基、 （V) アミジノ基、 （vi) ハロゲ ン原子、 （vii) 二トリル基、 （viii) 水酸基、 （k) ベンジルォキシ基、
(X) -NR4 0 1 R 4 02 (R401および R 402は、 それぞれ独立して水素原 子または C 1〜8アルキル基を表わす。 ） 、 （xi) — COOR 403 (R 403は、 水素原子または C 1〜8アルキル基を表わす。 ） 、 （xii) トリフルォロメチル 基、 （xiii) トリフルォロメチルォキシ基、 （xiv) フヱニル基、 （XV) C 1〜8 アルキル基または C 1〜8アルコキシ基によって置換されているフエニル基、 (xvi) フエニルォキシ基、 （xvii)フエニルスルホニル基、 （xviii) フエ二ル基ま たは二トリル基により置換された C 1〜8アルキル基、 （xix) ヘテロ環、 （XX) ケト基、 または （xxi) — CONR 404 R 405基で置換された C 1〜8アルコ キシ基 （基中、 R 404および R 405は、 それぞれ独立して水素原子、 C l〜 8アルキル基またはフヱニル基を表わす。 ） で置換されていてもよい。
R 35は水素原子、 C l〜8アルキル基、 C l〜8アルコキシ基、 C y c 4また は C y c 4が置換した C 1〜8アルキル基を表わし、
R 36は水素原子、 c 1〜8アルキル基、 C y c 4または C y c 4が置換した C 1〜 8アルキル基を表わし、
R 37は水素原子、 c 1〜 8アルキル基、 C y c 4、 C y c 4が置換した C 1〜 8アルキル基または一 C〇R39 (R39は c 1〜8アルキル基、 C y c 4また は C y c 4力 ?置換した C 1〜8アルキル基を表わす。 ） を表わし、
R 3 8は水酸基、 C l〜8アルキル基、 C y c 4、 C y c 4が置換した C 1〜 8 アルキル基、 — NR40 R 41 (R 40および R 41はそれぞれ独立して水素原子、
C 1〜8アルキル基、 C y c 4または C y c 4が置換した C 1〜 8アルキル基 を表わす。 ） を表わすか、 あるいは一 E— Gと一緒になつて C 1〜4アルキリ デン基を表わし、 pは 1〜5の整数を表わし、
Mは C 1〜8アルキレン基を表わし、
Jは単結合、 酸素原子、 硫黄原子または一 NR42— （R 4 2は水素原子または C 1〜8アルキル基を表わす。 ） を表わし、
rrrrは単結合、 または R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7のうち同一炭素に結 合していない隣り合う 2つの基が水素である場合、 脱離して二重結合を表わす。
(ただし、 R3基と R4基が一緒になつて c 1〜8アルキレン基、 R5基と R6 基が一緒になつて C 1〜8アルキレン基、 R3基と R6基が一緒になつて C 1〜 8アルキレン基を表わす場合、 二重結合を表わさない。 ） ] で示されるァミノ ブタン酸誘導体、 またはそれらの非毒性塩、
2) 一般式 （I ) で示されるアミノブタン酸誘導体およびそれらの非毒性塩の 製造方法、 および
3) 一般式 （I ) で示されるアミノブタン酸誘導体およびそれらの非毒性塩を 有効成分として含有する薬剤に関する。 発明の詳細な説明
本発明においては、 特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。 例 えば、 アルキル基、 アルコキシ基およびアルキレン基には直鎖のものおよび分 枝鎖のものが含まれる。 アルケニレン基中の二重結合は、 E、 Zおよび EZ混 合物であるものを含む。 また、 分枝鎖のアルキル基、 アルコシキ基およびアル キレン基が存在する場合等の不斉炭素原子の存在により生ずる異性体も含まれ 本発明において C 1〜 8アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチ ル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル基およびこれらの異性体である。
C 1〜 8アルコキシ基とは、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 ヘプチルォキシ、 ォクチルォキシ基および これらの異性体である。
フエニル基が置換した C 1〜 8アルキル基とは、フエニル基 1個によって置換 されているメチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル基おょぴこれらの異性体である。
C 1〜 8アルコキシ基が置換した C 1〜 8アルキル基とはメ トキシ、エトキシ、 プロポキシ、 ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 ヘプチルォキシ、 ォ クチルォキシ基およびこれらの異性体基 1個によって置換されているメチル、ェ チル、 プロピル、 ブチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル基およびこ れらの異性体である。
ニトリル基が置換した C 1〜 8アルキル基とは、二トリル基 1個によって置換 されているメチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル基およびこれらの異性体である。
フエニル基が置換したォキシカルボニル基とはフエニルォキシカルボニル基 である。
ベンジル基が置換したォキシカルボ二ル基とはベンジルォキシカルボニル基 ^める。
C 1 〜 8アルキル基が置換したォキシカルボニル基とはメチルォキシカルボ ニル、 ェチルォキシカルボニル、 プロピルォキシカルボニル、 ブチルォキシカル ボニル、 ペンチルォキシカルボニル、へキシルォキシカルボニル、 へプチルォキ シカルボニル、 ォクチルォキシカルボニル基おょぴこれらの異性体である。
C 2〜 8アルケニル基とは、 ビニル、 プロぺニル、 ブテニル、 ペンテニル、 へ キセニル、 ヘプテニル、 ォクテニル、 ブタジェニル、 ペンタジェニル、 へキサジ ェニル、 ヘプタジェニル、 ォクタジェニル、 へキサトリエニル、 ヘプタトリエ二 ル、 ォクタ トリェニル基およびこれらの異性体である。
C 1〜 8アルキレン基とはメチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレ ン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン、 ヘプタメチレン、 ォクタメチレン基およ びこれらの異性体である。 C 2〜 8アルキレン基とはエチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペンタ メチレン、 へキサメチレン、 ヘプタメチレン、 ォクタメチレン基およびこれらの 異性体である。
ハロゲン原子とは塩素、 臭素、 フッ素、 ヨウ素原子を意味する。
C 1〜 8アルコキシカルボニル基とはメチルォキシカルボニル、ェチルォキシ カルボニル、 プロピルォキシカルボニル、 ブチルォキシカルボニル、 ペンチルォ キシカルボニル、 へキシルォキシカルボニル、 ヘプチルォキシカルボニル、 ォク チルォキシカルボニル基およびこれらの異性体である。
C 1〜 4アルキリデン基とはメチリデン、 ェチリデン、 プロピリデン、 プチ リデンおよびこれらの異性体である。
炭素環とは、 C 3〜 1 5の単環、 二環、 三環式炭素環を意味する。 これらの 環としては、 例えば、 シクロプロパン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シク 口へキサン、 シクロヘプタン、 シクロペンテン、 シクロへキセン、 シクロペン タジェン、 シクロへキサジェン、 ベンゼン、 ペンタレン、 インデン、 ナフタ レ ン、 ァズレン、 フルオレン、 フエナントレン、 アントラセン、 ァセナフチレン、 ビフエ二レン、 ノ、。一ヒドロペンタレン、 パ一ヒ ドロインデン、 パ一ヒドロナフ タレン、 パ一ヒ ドロアズレン、 パ一ヒ ドロフルオレン、 パ一ヒ ドロフエナン ト レイン、 パーヒ ドロアントラセン、 パ一ヒ ドロァセナフチレン、 パ一ヒ ドロビ フエ二レン、 ァダマンチル環等が挙げられる。
複素環とは、 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは 1 〜 2個の硫黄原子を含む 5〜 1 8員の単環、 二環または三環式複素環を表わす。 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および または 1〜 2個の硫黄原子 を含む 5〜 1 8員の単環、 二環または三環式複素環とは、 1 〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および/または 1〜 2個の硫黄原子を含む 5〜 1 8員の単 環、 二環または三環式複素環ァリ一ルまたはその一部または全部飽和したもの が'含まれる。
前記した 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および/または 1〜 2個 の硫黄原子を含む 5〜 1 8員の単環、 二環または三環式複素環ァリールとして は、 ピロ一ル、 イミダゾ一ル、 トリァゾ一ル、 テトラゾ一ル、 ピラゾ一ル、 ピ リジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 フラン、 ピラン、 ォキセピン、 ォキサゼピン、 チォフェン、 チアイン （チォピラン） 、 チェピン、 ォキサゾ一ル、 イソォキサゾ一ル、 チアゾール、 イソチアゾール、 ォキサジァゾール、 ォキサァジン、 ォキサジァジン、 ォキサァゼピン、 ォキサ ジァゼピン、 チアジアゾール、 チアァジン、 チアジアジン、 チアァゼピン、 チ アジアゼピン、 インドール、 イソインド一ル、 ベンゾフラン、 イソベンゾフラ ン、 ベンゾチォフェン、 イソベンゾチォフェン、 インダゾ一ル、 キノリン、 ィ ソキノリン、 フタラジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノ リン、 ベンゾォキサゾール、 ベンゾチアゾール、 ベンゾイミダゾ一ル、 力ルバ ゾ一ル、 アタリジン環等が挙げられる。
前記した 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および または 1〜 2個 の硫黄原子を含む 5〜 1 8員の単環または二環式複素環で一部または全部飽和 したものとしては、 ピロリン、 ピロリジン、 ィ ミダゾリン、 ィ ミダゾリジン、 トリアゾリン、 トリアゾリジン、 テトラゾリン、 テトラゾリジン、 ビラゾリン、 ビラゾリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 テトラヒ ドロピリジン、 テトラヒ ド 口ピリミジン、 テトラヒ ドロピリダジン、 ジヒ ドロフラン、 テ トラヒ ドロフラ ン、 ジヒ ドロピラン、 テトラヒ ドロピラン、 ジヒ ドロチォフエン、 テトラヒ ド ロチォフェン、 ジヒ ドロチアイ ン （ジヒ ドロチォピラン） 、 テ トラヒ ドロチア イン （テトラヒ ドロチォピラン） 、 ジヒ ドロォキサゾ一ル、 テ トラヒ ドロォキ サゾ一ル、 ジヒ ドロイソォキサゾール、 テトラヒ ドロイソォキサゾ一ル、 ジヒ ドロチアゾール、 テトラヒ ドロチアゾ—ル、 ジヒ ドロイソチアゾ—ル、 テトラ ヒ ドロイソチアゾ一ル、 モルホリン、 チオモルホリン、 インドリン、 イソイ ン ドリン、 ジヒ ドロべンゾフラン、 パ一ヒドロべンゾフラン、 ジヒ ドロイソベン ゾフラン、 パーヒドロイソべンゾフラン、 ジヒ ドロベンゾチォフェン、 パーヒ ドロベンゾチォフェン、 ジヒ ドロイソべンゾチオフヱン、 ノ、。一ヒ ドロイソベン ゾチォフェン、 ジヒドロインダゾ一ル、 パ一ヒ ドロインダゾール、 ジヒ ドロキ ノリン、 テトラヒ ドロキノリン、 パ一ヒ ドロキノリン、 ジヒ ドロイソキノリン、 テトラヒ ドロイソキノリン、 ノ、。一ヒドロイソキノリン、 ジヒ ドロフタラジン、 テトラヒ ドロフタラジン、 パ一ヒ ドロフタラジン、 ジヒ ドロナフチリジン、 テ トラヒ ドロナフチリジン、 パーヒドロナフチリジン、 ジヒ ドロキノキサリン、 テトラヒ ドロキノキサリン、 パ一ヒ ドロキノキサリン、 ジヒドロキナゾリン、 テトラヒ ドロキナゾリン、 パ一ヒ ドロキナゾリ ン、 ジヒ ドロシンノリン、 テ ド ラヒ ドロシンノ リン、 パーヒドロシンノリン、 ジヒ ドロベンゾォキサゾ一ル、 ノヽ。一ヒ ドロベンゾォキサゾール、 ジヒドロべンゾチアゾ一ル、 ノ、。一ヒドロベン ゾチァゾ一ル、 ジヒ ドロベンゾィミダゾ一ル、 パーヒ ドロベンゾィミダゾ一ル、 ベンゾォキサゼピン、 ベンゾォキサジァゼピン、 ベンゾチアァゼピン、 ベンゾ チアジアゼピン、 ベンゾァゼピン、 ベンゾジァゼピン、 インドロォキソァゼピ ン、 イン ドロテ トラヒ ドロォキサゼピン、 イン ドロォキサジァゼピン、 イン ド ロテトラヒ ドロォキサジァゼピン、 インドロチアァゼピン、 イ ンドロテトラヒ ドロチアァゼピン、 インドロチアジアゼピン、 インドロテトラヒ ドロチアジア ゼピン、 インドロァゼピン、 イ ンドロテトラヒ ドロアゼピン、 インドロジァゼ ピン、 インドロテトラヒ ドロジァゼピン、 ベンゾフラザン、 ベンゾチアジアゾ —ル、 ベンゾト リァゾ一ル、 カンファー、 イミ ダゾチアゾ一ル、 ジヒ ドロカル ノ ゾ一ル、 テトラヒ ドロカルバゾール、 パーヒ ドロカルバゾ一ル、 ジヒ ドロア クリジン、 テトラヒ ドロアクリジン、 パーヒドロアクリジン、 ジォキソラン、 ジォキサン、 ジチオラン、 ジチアン、 ジォキサジン、 ジチアジン環等が'挙げら れる。
[塩]
本発明においてはすべての非毒性塩を包含する。 例えば、 一般的な塩、 酸付 加塩、 水和物塩等が挙げられる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 公知の方法で相当する塩に変換さ れる。 塩は、 毒性のない、 水溶性のものが好ましい。 適当な塩としては、 アル カリ金属 （カリウム、 ナトリウム等） の塩、 アルカリ土類金属 （カルシウム、 マグネシウム等） の塩、 アンモニゥム塩、 薬学的に許容される有機アミン （テ トラメチルアンモニゥム、 トリェチルァミン、 メチルァミン、 ジメチルァミ ン、 シクロペンチルァミン、 ベンジルァミン、 フエネチルァミン、 ピぺリジン、 モ ノエタノールアミン、 ジエタノールァミン、 ト リス （ヒドロキシメチル） アミ ン、 リジン、 アルギニン、 N—メチル一D—グルカミ ン等） の塩が挙げられる。 一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 公知の方法で相当する酸付加塩に 変換される。 酸付加塩は毒性のない、 水溶性のものが好ましい。 適当な酸付加 塩としては、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 硝酸塩のような無機 酸塩、 または酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 クェン酸塩、 安息香酸塩、 メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 イセチ ォン酸塩、 グルク口ン酸塩、 グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。 また、 一般式 （I ) で示される本発明化合物またはその塩は、 公知の方法に より、 水和物に変換することもできる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物のうち、 好ましい化合物としては、 一 般式 （I— A)
Figure imgf000020_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） -般式 （I— B)
Figure imgf000021_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I— C)
Figure imgf000021_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I— D)
Figure imgf000022_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I— E)
Figure imgf000022_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 一般式 （I— F)
Figure imgf000022_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 一般式 （I一 G) (l-G)
Figure imgf000023_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、
般式 （I— H)
Figure imgf000023_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、
一般式 （ I— J )
Figure imgf000023_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
一般式 （I — K)
Figure imgf000024_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
一般式 （I — L )
(薩-L)
Figure imgf000024_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
-般式 （ I— M)
Figure imgf000024_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） -般式 （I— N)
Figure imgf000025_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、
一般式 （1—0)
Figure imgf000025_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
一般式 （I— P)
Figure imgf000025_0003
(式中、 G 1はメチル基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 二トリル基を表わし、 その 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、
一般式 （I— Q)
Figure imgf000026_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物が挙げ られる。
より好ましくは、 以下の表 1から表 105に記載した化合物やそれらの非毒 性塩および実施例に記載した化合物等が挙げられる。 なお下記各表中、 Phth は フタルイミ ド基、 Phはフエニル基、 MOMはメ トキシメチル基、 EOMはエト キシメチル基、 MEMは （2—メ トキシエトキシ） メチル基、 BOMはべンジ ルォキシメチル基を表わす。
Figure imgf000027_0001
表 2
Figure imgf000028_0001
表 3
Figure imgf000029_0001
is舊 - 6sl/6 i6 ο
νι-
Figure imgf000030_0001
Sさ -〕 OM
Figure imgf000031_0001
表 6
Figure imgf000032_0001
番号 R2 R4 R6 R9
1 Η Η H H
2 -(CH2)2-Phth Η H H
3 Η -(CH2)2-Phth H H
4 Η Η u \ _phth Π
5 Η Η H -CH3
6 Η Η H -OCHg
7 -(CH2)2-Phth -(CH2)5-CH3 H H
8 Η -(CH2)2-Phth _(CH2)5-CH3 H
9 -(CH2)4-Ph -(CH2)5-CH3 H H
10 -(CH2)4-OH -(CH2)5-CH3 H H
1 1 Η -(CH2)4-OH H H
12 Η H -(CH2)4-OH H
13 -(CH2)4-NH2 H H H
14 Η -(CH2)4-NH2 H H 籠 6dr、 ,3d
Figure imgf000033_0001
表 8
Figure imgf000034_0001
番号 R2 R4 R6 R9
1 H H H H
2 -(CH2)2-Phth H H H
3 H -(CH2)2-Phth H H
4 Π Π 一 ゥ ウ -ーP！ hth Π
5 H H H -CH3
6 H H H -OCH3
7 -(CH2)2-Phth ■(CH2)5-CH3 H H
8 H -(CH2)2-Phth _(CH2)5-CH3 H
9 -(CH2)4-Ph -(CH2)5-CH3 H H
10 -(CH2)4-OH -(CH2)5_CH3 H H
1 1 H -(CH2)4-OH H H
12 H H -(CH2)4-OH H
13 -(CH2)4-NH2 H H H
14 H -(CH2)4-NH2 H H 表 9
Figure imgf000035_0001
R2 R4 R6 R9
H H H H
-(CH2)2-Phth H H H
H -(CH2)2-Phth H H
Figure imgf000035_0002
H H H -CH3
H H H -0CH3
-(CH2)2-Phth -(CH2)5-CH3 H H
H -(CH2)2-Phth "(CH2)5-CH3 H
-(CH2)4-Ph -(CH2)5_CH3 H H
-(CH2)4-OH -(CH2)5-CH3 H H
H -(CH2)4-OH H H
H H -(CH2)4-OH H
-(CH2)4-NH2 H H H
H -(CH2)4-NH2 H H -Kさ一 o
Figure imgf000036_0001
表 1 1
Figure imgf000037_0001
番号 R2 R4 R6 R8
1 H H H H
2 -(CH2)2-Phth H H H
3 H -(CH2)2-Phth H H
|_|
4 Π u Π Π u
5 H H H -CH3
6 H H H -COCH3
7 -(CH2)2-Phth -(CH2)5-CH3 H H
8 H -(CH2)2-Phth _(CH2)5-CH3 H
9 -(CH2)4-Ph -(CH2)5-CH3 H H
10 -(CH2)4-OH -(CH2)5_CH3 H H
1 1 H -(CH2)4-OH H H
12 H H -(CH2)4-OH H
13 -(CH2)4-NH2 H H H
14 H -(CH2)4-NH2 H H 表 1 2
Figure imgf000038_0001
番可 R2 R4 R6 R8 i
I u n U
π U u
Π Π
2 - (し nin 1 1 1 1
Η H Π
u
3 π レ|~12 2ー「1 【 1 Π Π
4 Η Η -(CH2)2-Phth H
5 Η Η H -CH3
6 Η Η H -COCH3
7 -(CH2)2-Phth -(CH2)5-CH3 H H
8 Η -(CH2)2-Phth •(CH2)5-CH3 H
9 -(CH2)4-Ph -(CH2)5-CH3 H H
10 -(CH2)4-OH -(CH2)5_CH3 H H
11 Η -(CH2)4-OH H H
12 Η H -(CH2)4-OH H
13 -(CH2)4-NH2 H H H
14 Η -(CH2)4-NH2 H H 表 1 3
Figure imgf000039_0001
口
番可 R2 R4 R6 R8
1 H H H Π
2 -(CH2)2-Phth H H H
3 H -(CH2)2-Phth H H
A u Π u Π -(CHゥ)ゥ -Phth H
5 H H H -CH3
6 H H H -COCH3
7 -(CH2)2-Phth •(CH2)5-CH3 H H
8 H -(CH2)2-Phth _(CH2)5-CH3 H
9 -(CH2)4-Ph -(CH2)5-CH3 H H
10 -(CH2)4-OH -(CH2)5-CH3 H H
1 1 H -(CH2)4-OH H H
12 H H -(CH2)4-OH H
13 -(CH2)4-NH2 H H H
14 H -(CH2)4-NH2 H H K -籠 OAV
ェ ェ ェ ェ 工 ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ
CC 〇
Figure imgf000040_0001
！:
ェ ェ 工 H X ェ ェ X ェ ェ χ
寸
I I ェ ェ ェ
£Md Ho).
ェ ェ ェ X X ェ X
M Q)d.
Figure imgf000040_0002
CM O 寸 in CD ο CM CO 寸
W1
H(O)H"
) ΉΝ {Ho" 表 1 5
Figure imgf000041_0001
番号 R2 R4 R6 R8
I Π Π Π Π
2 -(CH2)2-Phth H H H pしU \ pドh Π†Ιh
3 H Π H Π
4 H H -(CH2)2-Phth H
5 H H H -CH3
6 H H H -COCH3
7 -(CH2)2-Phth _(CH2)5-CH3 H H
8 H -(CH2)2-Phth "(CH2)5-CH3 H
9 -(CH2)4-Ph -(CH2)5-CH3 H H
10 -(CH2)4-OH -(CH2)5'CH3 H H
1 1 H -(CH2)4-OH H H
12 H H -(CH2)4-OH H
13 -(CH2)4-NH2 H H H
14 H -(CH2)4-NH2 H H O
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
番号 R2 R4 R6 R9
1 H H H H
2 •(CH2)2-Phth H H H
3 H -(CH2)2-Phth H H
4 H H . ri"L - Phth Π
5 H H H -CH3
6 H H H -OCH3
7 -(CH2)2-Phth -(CH2)5_CH3 H H
8 H -(CH2)2-Phth -(CH2)5-CH3 H
9 -(CH2)4-Ph -(GH2)5_CH3 H H
10 -(CH2)4-OH -(CH2)5-CH3 H H
1 1 H -(CH2)4-OH H H
12 H H -(CH2)4-OH H
13 -(CH2)4-NH2 H H H
14 H -(CH2)4-NH2 H H
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
H H H H
-(CH2)2-Phth H H H
H -(CH2)2-Phth H H
H H -(GH2)2-Phth H
H H H -CH3
H H H -OCH3
-(CH2)2-Phth -(CH2)5-CH3 H H
H -(CH2)2-Phth -(CH2)5-CH3 H
-(CH2)4-Ph -(CH2)5-CH3 H H
-(CH2)4-OH -(CH2)5'CH3 H H
H -(CH2)4-OH H H
H H -(CH2)4-OH H
-(CH2)4-NH2 H H H
H -(CH2)4-NH2 H H
Figure imgf000046_0001
表 2 1
番号
Figure imgf000047_0001
R2 R4 R
1 H H H H
2 -(CH2)2-Phth H H H
3 H -(CH2)2-Phth H H
4 H H -(CH2)2-Phth H
5 H H H -CH3
6 H H H -COCH3
7 -(CH2)2-Phth •(CH2)5_CH3 H H
8 H -(CH2)2-Phth -(CH2)5_CH3 H
9 -(CH2)4-Ph -(CH2)5_CH3 H H
10 -(CH2)4-OH _(CH2)5-CH3 H H
1 1 H -(CH2)4-OH H H
12 H H -(CH2)4-OH H
13 -(CH2)4-NH2 H H H
14 H -(CH2)4-NH2 H H 表 2 2
Figure imgf000048_0001
番号 R2 R4 R6 R8
1 H H H H
2 -(CH2)2-Phth H H H
3 H -(CH2)2-Phth H H
4 H H -(CH2)2-Phth H
5 H H H ■CH3
6 u Π u Π Π 一
7 -(CH2)2-Phth -(CH2)5-CH3 H Η
8 H -(CH2)2-Phth -(CH2)5_CH3 Η
9 -(CH2)4-Ph -(CH2)5_CH3 H Η
10 -(CH2)4-OH -(CH2)5-CH3 H Η
1 1 H -(CH2)4-OH H Η
12 H H -(CH2)4-OH Η
13 -(CH2)4-NH2 H H Η
14 H -(CH2)4-NH2 H Η さ/! 6/66 OAV
Figure imgf000049_0001
ΗΝ 0き 表 2 4
Figure imgf000050_0001
D2 R6
H H ri R8 番号
1 H H H H
2 -(CH2)2-Phth H H H
3 H -(CH2)2-Phth H H
4 H H -(CH2)2-P th H
5 H H H -CH3
6 H H H -COCH3
7 -(CH2)2-Phth -(CH2)5-CH3 H H
8 H -(CH2)2-Phth _(CH2)5-CH3 H
9 -(CH2)4-Ph -(CH2)5-CH3 H H
10 -(CH2)4-OH •(CH2)5-CH3 H H
1 1 H -(CH2)4-OH H H
12 H H -(CH2)4-OH H
13 -(CH2)4-NH2 H H H
14 H -(CH2)4-NH2 H H 表 2 5
Figure imgf000051_0001
R1=PO(OH)2 n2 p4
番可 n Π R6 R8
1 H H H H
2 -(CH2)2-Phth H H H
3 H -(CH2)2-P th H H
4 H H -(CH2)2-Phth H
5 H H H -CH3
6 H H H -COCH3
7 -(CH2)2-Phth -(CH2)5-CH3 H H
8 H -(CH2)2-Phth -(CH2)5-CH3 H
9 -(CH2)4-Ph -(CH2)5-CH3 H H
10 -(CH2)4-OH -(CH2)5-CH3 H H
11 H -(CH2)4-OH H H
12 H H -(CH2)4-OH H
13 -(CH2)4-NH2 H H H
14 H -(CH2)4-NH2 H H
Figure imgf000052_0001
0ェ0¾ェ。)ェ Μ,
H〇 H ^.
HH〇N- W
ΗΝ (H·ォW 表 2 7—
Figure imgf000053_0001
番号 R2 R4 R6 R9
1 H H H H
2 -(CH2)2-Phth H H H
3 H -(CH2)2-Phth H H
4 H H -(CH2)2-Phth H
5 H H H -CH3
6 H H H -OCH3
7 -(CH2)2-Phth -(CH2)5-CH3 H H
8 H -(CH2)2-Phth _(CH2)5_CH3 H
9 -(CH2)4-Ph -(CH2)5-CH3 H H
10 -(CH2)4-OH -(CH2)5_CH3 H H
1 1 H -(CH2)4-OH H H
12 H H -(CH2)4-OH H
13 -(CH2)4-NH2 H H H
14 H -(CH2)4-NH2 H H 表 2 8
Figure imgf000054_0001
番可 R2 R4 R6 R9
1 H H H H
2 -(CH2)2-Phth H H H
3 H -(CH2)2-Phth H H
4 H H -(CH2)2-Phth H
5 H H H -CH3
6 H H H -OCHg
7 -(CH2)2-Phth -(CH2)5-CH3 H H
8 H -(CH2)2-Phth -(CH2)5_CH3 H
9 -(CH2)4-Ph -(CH2)5_CH3 H H
10 -(CH2)4-OH -(CH2)5-CH3 H H
1 1 H -(CH2)4-OH H H
12 H H -(CH2)4-OH H
13 -(CH2)4-NH2 H H H
14 H -(CH2)4-NH2 H H 6ZS藤 6fc一 .3d.
Figure imgf000055_0001
ΗΝΗ- 表 3 0
Figure imgf000056_0001
口 R2 R4 R6 R9
1 H H H H
-fCH -Phth u n u H
3 H
Figure imgf000056_0002
H H
4 H H -(CH2)2-Phth H
5 H H H -CH3
6 H H H -OCH3
7 -(CH2)2-Phth -(CH2)5-CH3 H H
8 H -(CH2)2-Phth -(CH2)5-CH3 H
9 -(CH2)4-Ph -(CH2)5-CH3 H H
10 -(CH2)4-OH -(CH2)5-CH3 H H
11 H -(CH2)4-OH H H
12 H H -(CH2)4-OH H
13 -(CH2)4-NH2 H H H
14 H -(CH2)4-NH2 H H さ /86, 96Z6蒙 o
υ
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
さ、/l66 o
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
H Η -"
0) ¾- (ェ H," 表 3 5
Figure imgf000061_0001
R =P0(0H)2 番号 R2 R4 R6 R8
1 t H H 1 1 H H
->U \ DktK ■ 1
2 - (し H2)2-ド ntn H H H
3 H - (し "ド ntn H H
4 H H _し i 2)2_ド nin H
5 H H H -CH3
6 H H H -COCH3
7 - (し )2-ド ntn し^ *2)5-し M3 H H
_ pu \ .Phth 1 1
8 H し I12J5-し Π3 H
9 -(CH2),-Ph -(CHp)i;-CH H H
10 -(CH2)4-OH -(CH2)5-CH3 H H
1 1 H -(CH2)4-OH H H
12 H H -(CH2)4-OH H
13 -(CH2)4-NH2 H H H
14 H -(CH2)4-NH2 H H o
Figure imgf000062_0001
o
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
。
HQ H- 。) Η
ΗΝェ- 表 3 9
Figure imgf000065_0001
番号 R2 R4 R6 R9
1 H H H H
2 -(CH2)2-Phth H H H
3 H -(CH2)2-Phth H H
4 H H -(CH2)2-Phth H
5 H H H -CH3
6 u u
Π Π Π -リし Π3
7 -(CH2)2-Phth -(CH2)5-CH3 H H
8 H -(CH2)2-P th -(CH2)5-CH3 H
9 -(CH2)4-Ph -(CH2)5-CH3 H H
10 -(CH2)4-OH -(CH2)5'CH3 H H
1 1 H -(CH2)4-OH H H
12 H H -(CH2)4-OH H
13 -(CH2)4-NH2 H H H
14 H -(CH2)4-NH2 H H 表 4 0
Figure imgf000066_0001
番号 R2 R4 R6 R9
1 H H H H
2 -(CH2)2-Phth H H H
3 H -(CH2)2-Phth H H
4 H H -(CH2)2-Phth H
5 H H H -CH3 u
D Π u n Π U
-リレ Π3
7 -(CH2)2-Phth •(CH2)5_CH3 H H
8 H -(CH2)2-Phth _(CH2)5-CH3 H
9 -(CH2)4-Ph -(CH2)5-CH3 H H
10 -(CH2)4-OH -(CH2)5'CH3 H H
1 1 H -(CH2)4-OH H H
12 H H -(CH2)4-OH H
13 -(CH2)4-NH2 H H H
14 H -(CH2) -NH2 H H 表 4
Figure imgf000067_0001
番号 R2 R4 Rb RB
1 H H H H
2 -(CH2)2-Phth H H H
3 H -(CH2)2-Phth H H
4 H H -(CH2)2-Phth H
5 H H H -CH3
6 H H H -COCH3
7 -(CH2)2-Phth -(CH2)5-CH3 H H
8 H -(CH2)2-Phth _(CH2)5-CH3 H
9 -(CH2)4-Ph -(CH2)5-CH3 H H
10 -(CH2)4-OH -(CH2)5-CH3 H H
1 1 H -(CH2)4-OH H H
12 H H -(CH2)4-OH H
13 -(CH2)4-NH2 H H H
14 H -(CH2)4-NH2 H H 表 4 2
Figure imgf000068_0001
番号 R2 R4 R6 R8
1 H H H H
2 -(CH2)2-Phth H H H
3 H -(CH2)2-Phth H H
4 H H -(CH2)2-Phth H
5 H H H -CH3 g H H H -COCH3
7 -(CH2)2-Phth -(CH2)5-CH3 H H
8 H -(CH2)2-Phth •(CH2)5-CH3 H
9 -(CH2)4-Ph -(CH2)5-CH3 H H
10 -(CH2) -OH -(CH2)5_CH3 H H
1 1 H -(CH2)4-OH H H
12 H H -(CH2)4-OH H
13 -(CH2)4-NH2 H H H
14 H -(CH2)4-NH2 H H
Figure imgf000069_0001
表 4 4
Figure imgf000070_0001
R2 R4 R6 R8
H H H H
-(CH2)2-Phth H H H
H -(CH2)2-Phth H H
H H -(CH2)2-Phth H
H H H -CH3
H H H -COCH3
-(CH2)2-Phth -(CH2)5-CH3 H H
H -(CH2)2-Phth _(CH2)5-CH3 H
-(CH2)4-Ph ^し 2】5·し M3 H H
-(CH2)4-OH -(CH2)5-CH3 H H
H -(CH2)4-OH H H
H H -(CH2)4-OH H
-(CH2)4-NH2 H H H
H -(CH2)4-NH2 H H 表 4 5—
Figure imgf000071_0001
番号 R2 R4 R6 R8
1 H H H H
2 -(CH2)2-Phth H H H
3 H -(CH2)2-Phth H H
4 H H -(CH2)2-Phth H
5 H H H -CH3
D Π Π Π
7 -(CH2)2-Phth -(CH2)5-CH3 H H
8 H -(CH2)2-Phth _(CH2)5_CH3 H
9 -(CH2)4-Ph -(CH2)5-CH3 H H
10 -(CH2)4-OH "(CH2)s-CH3 H H
1 1 H -(CH2)4-OH H H
12 H H -(CH2)4-OH H
13 -(CH2)4-NH2 H H H
14 H -(CH2)4-NH2 H H 表 4 6
Figure imgf000072_0001
番 R2 R4 R6 R9
1 U U
Π u n U
Π Π
2 - (し Hs)2-ド ntn H H H
1
3 H /しu门2、 2 Ph Π+ΪhΠ H hi
4 H Η -(CH2)2-Phth H
5 H Η H -CH3
6 H Η H -OCH3
7 -(CH2)2-Phth -(CH2)5-^H3 H H
8 H -(CH2)2-Phth -(Ch2 5_CH3 H
9 -(CH2)4-Ph -(CH2)5-CH3 H H
10 -(CH2)4-OH -(CH2)5_CH3 H H
1 1 H -(CH2)4-OH H H
12 H H -(CH2)4-OH H
13 -(CH2)4-NH2 H H H
14 H -(CH2)4-NH2 H H 舊 ,3d
卜
Figure imgf000073_0001
Z -ss〕 96161/66 o
Figure imgf000074_0001
表 4 9
Figure imgf000075_0001
番 R2 R4 R6 R9
1 H H H H
2 H LI
Π Π
Q u U u
Π -iCH 12/2-Ph * t iht Π
4 H H -(CH2)2-Phth H
5 H H H -CH3
6 H H H -OCH3
7 -(CH2)2-Phth -(CH2)5_CH3 H H
8 H -(CH2)2-Phth •(CH2)5-CH3 H
9 -(CH2)4-Ph -(CH2)5-CH3 H H
10 -(CH2)4-OH -(CH2)5_CH3 H H
1 1 H -(CH2) -OH H H
12 H H -(CH2)4-OH H
13 -(CH2)4-NH2 H H H
14 H -(CH2)4-NH2 H H 表 5 0
Figure imgf000076_0001
番号 R2 R4 R6 R9 u
1 Π U
Π Π Π
2 -(CH2)2-Pntn H H H
3 H - (し Π2)2-ド ntn H H
4 H H -(CH2)2-Phth H
5 H H H -CH3
6 H H H -OCH3
7 -(CH2)2-Phth -(CH2)5-CH3 H H
8 H -(CH2)2-Phth _(CH2)5-CH3 H
9 -(CH2)4-Ph -(CH2)5-CH3 H H
10 -(CH2)4-OH -(CH2)5-CH3 H H
1 1 H -(CH2)4-OH H H
12 H H -(CH2)4-OH H
13 -(CH2)4-NH2 H H H
14 H -(CH2)4-NH2 H H 表 5 1
Figure imgf000077_0001
番 R2 R4 R6 R8
1 | Π_|
Π Π u Π
2 -(CH2)2-Phth H H H
3 H -(CH2)2-Phth H H
4 H H -(CH2)2-Phth H
5 H H H -CH3
6 H H H -COCH3
7 -(CH2)2-Phth •(CH2)5-CH3 H H
8 H -(CH2)2-Phth - (し H2J5-し 3 H
Figure imgf000077_0002
10 -(CH2)4-OH -(CH2)5-CH3 H H
1 1 H -(CH2)4-OH H H
12 H H -(CH2)4-OH H
13 -(CH2)4-NH2 H H H
14 H -(CH2)4-NH2 H H 表 52
( I-L-2 )
Figure imgf000078_0001
番号 R2 R4 R6 R8
1 Π Π Π Π
2 -(CH2)2-P th H H Η
3 H -(CH2)2-Phth H Η
4 H H -(CH2)2-Phth Η
5 H H H -CH3
6 H H H -COCH3
7 -(CH2)2-P th -(CH2)5-CH3 H Η
8 H -(CH2)2-Phth し 2)5_し M3 Η
V n2/4 rM \^->1>2)5 ~,rt3 u Π μ π
10 -(CH2)4-OH -(CH2)5.CH3 Η Η
11 H -(CH2)4-OH Η Η
12 H H -(CH2)4-OH Η
13 -(CH2)4-NH2 H Η Η
14 H -(CH2)4-NH2 Η Η
Figure imgf000079_0001
¾0Ηェ.
(Η ΗΝ-" 表 5 4
Figure imgf000080_0001
番号 R2 R4 R6 R8
1 Π H H H
2 -(CH2)2-Phth H H H
3 H -(CH2)2-Phth H H
4 H H -(CH2)2-Phth H
5 H H H -CH3
6 H H H -COCH3
7 -(CH2)2-Pht -(CH2)5-CH3 H H
8 H -(CH2)2-Phth -(CH2)5-CH3 H 一、 u
π2 5·し n3 Π Π
10 -(CH2)4-OH -(CH2)5-CH3 H H
1 1 H -(CH2)4-OH H H
12 H H -(CH2)4-OH H
13 -(CH2) -NH2 H H H
14 H -(CH2)4-NH2 H H
Figure imgf000081_0001
ェ (Η) 0Ν -
Η H Η(-"
ΗΝΨΗ- o
Figure imgf000082_0001
〇)
表 5 7
Figure imgf000083_0001
番号 R2 R4 R6 R9
U
I LI U Π Π Π Π
2 -(CH2)2-Phth H H H
3 H - (し M2)2- H H λ H 1 H 1 -(CH2)2-Phth H
5 H H H -CH3
6 H H H -OCH3
7 -(CH2)2-P th -(CH2)5_CH3 H H
8 H -(CH2)2-Phth -(CH2)5_CH3 H
9 -(CH2)4-Ph ■(CH2)5-CH3 H H
10 -(CH2)4-OH -(CH2)5.CH3 H H
1 1 H -(CH2)4-OH H H
12 H H -(CH2)4-OH H
13 -(CH2)4-NH2 H H H
14 H -(CH2)4-NH2 H H 表 5 8
Figure imgf000084_0001
R2 R4 R6 R9
H H H H
-(CH2)2-P th H H H
H -(CH2)2-Phth H H
U u
Π Π -fCHoヮ -Phth n
H H H -CH3
H H H -OCH3
-(CH2)2-Phth -(CH2)5'CH3 H H
H -(CH2)2-Phth -(CH2)5-CH3 H
-(CH2)4-Ph •(CH2)5'CH3 H H
-(CH2)4-OH _(CH2)5-CH3 H H
H -(CH2)4-OH H H
H H -(CH2)4-OH H
-(CH2)4-NH2 H H H
H -(CH2)4-NH2 H H ZSさ - /86dr/〕ld 96Z61/66 OVA
6
Figure imgf000085_0001
表 6 0
Figure imgf000086_0001
番 R2 R4 R6 R9
1 t H H H H
- _»n i2- 1 1 Π Π Π
Figure imgf000086_0002
4 H H -(CH2)2-Phth H
5 H H H -CH3
6 H H H -OCH3
7 -(CH2)2-Phth -(CH2)5-CH3 H H
8 H -(CH2)2-Phth -(CH2)5_CH3 H
9 -(CH2)4-Ph -(CH2)5-CH3 H H
10 -(CH2)4-OH _(CH2)5-CH3 H H
1 1 H -(CH2)4-OH H H
12 H H -(CH2)4-OH H
13 -(CH2)4-NH2 H H H
14 H -(CH2)4-NH2 H H 表 6
Figure imgf000087_0001
JC- R2 Π R6 R8
1 H H H H
2 -(CH2)2-Phth H H H
3 H -(CH2)2-P th H H
4 H H -(CH2)2-Phth H
5 H H H -CH3
6 H H H -COCH3
7 -(CH2)2-Phth -(CH2)5_CH3 H H
8 H -(CH2)2-Phth _(CH2)5_CH3 H
9 -(CH2)4-Ph -(CH2)5-CH3 H H
10 -(CH2)4-OH -(CH2)5'CH3 H H
1 1 H -(CH2)4-OH H H
12 H H -(CH2)4-OH H
13 -(CH2)4-NH2 H H H
14 H -(CH2)4-NH2 H H 表 6 2
Figure imgf000088_0001
R2 R4 R6 R8
H H H H
-(CH2)2-Phth H H H
H -(CH2)2-Phth H H
H H -(CH2)2-Phth H
H H H -CH3
H H H -COCH3
-(CH2)2-P th •(CH2)5_CH3 H H
H -(CH2)2-Phth _(CH2)5-CH3 H
-(CH2)4-Ph -(CH2)5_CH3 H H
-(CH2)4-OH -(CH2)5-CH3 H H
H -(CH2)4-OH H H
H H -(CH2)4-OH H
-(CH2)4-NH2 H H H
H -(CH2)4-NH2 H H 表 6 3
Figure imgf000089_0001
R2 R6 R8 番"^ R Π4
1 H H H H
2 -(CH2)2-Phth H H H
3 H -(CH2)2-Phth H H
4 H H -(CH2)2-Phth H
5 H H H -CH3
6 H H H -COCH3
7 -(CH2)2-Phth -(CH2)5-CH3 H H
8 H -(CH2)2-Phth "(Cn2;5-CH3 H
9 -(CH2)4-Ph -(CH2)5-CH3 H H
10 -(CH2)4-OH -(CH2)5-CH3 H H
1 1 H -(CH2)4-OH H H
12 H H -(CH2)4-OH H
13 -(CH2)4-NH2 H H H
14 H -(CH2)4-NH2 H H 表 6 4
Figure imgf000090_0001
せ R2 R4 R6 R8
1 H LJ U
Π Π Π
2 -(CH2)2-P th H H H
3 H -(CH2)2-Phth H H
4 H H -(CH2)2_Phth H
5 H H H -CH3
6 H H H -COCH3
7 -(CH2)2-Phth - (し ϋ2)5·し H3 H H
1
8 H -(CH2)2-Phth - (し I"l2〗5_し l"13 H
9 -(CH2)4-Ph '2/5リ1 '3 H 1 1 H
10 -(CH2)4-OH -(CH2)5-CH3 H H
1 1 H -(CH2)4-OH H H
12 H H -(CH2)4-OH H
13 -(CH2)4-NH2 H H H
14 H -(CH2)4-NH2 H H 表 6 5
Figure imgf000091_0001
p6
番 R R H R n8
1 H H H H
2 -(CH2)2-Phth H H H
3 H -(CH2)2-Phth H H
4 H H -(CH2)2-Phth H
5 H H H -CH3
6 H H H -COCH3
7 -(CH2)2-Phth -(CH2)5-CH3 H H
8 H -(CH2)2-Phth -(CH2)5_CH3 H
9 -(CH2)4-Ph -(CH2)5_CH3 H H
10 -(CH2)4-OH "(CH2)5-CH3 H H
1 1 H -(CH2)4-OH H H
12 H H -(CH2)4-OH H
13 -(CH2)4-NH2 H H H
14 H -(CH2)4-NH2 H H 表 6 6
Figure imgf000092_0001
番号 R2 R4 R6 R9
1 H H H H
2 -(CH2)2-Phth H H H
3 H -(CH2)2-Phth H H
4 u n n u -i 、CH，隱2。)ゾ。っ-Phth μ n
5 H H H -CH3
6 H H H -OCH3
7 -(CH2)2-Phth _(CH2)5-CH3 H H
8 H -(CH2)2-Phth -(CH2)5-CH3 H
9 -(CH2)4-Ph "(CH2)5-CH3 H H
10 -(CH2)4-OH -(CH2)5_CH3 H H
11 H -(CH2)4-OH H H
12 H H -(CH2)4-OH H
13 -(CH2)4-NH2 H H H
14 H -(CH2)4-NH2 H H 表 6 7
Figure imgf000093_0001
番号 R2 R4 R6 R9
1 H H H H
2 -(CH2)2-P th H H H
3 H -(CH2)2-Phth H H
4 u Π u Π -fCH U-Phth u Π
5 H H H -CH3
6 H H H -OCH3
7 -(CH2)2-Phth -(CH2)5_CH3 H H
8 H -(CH2)2-P th -(CH2)5-CH3 H
9 -(CH2)4-Ph -(CH2)5-CH3 H H
10 -(CH2)4-OH -(CH2)5-CH3 H H
1 1 H -(CH2)4-OH H H
12 H H -(CH2)4-OH H
13 -(CH2)4-NH2 H H H
14 H -(CH2)4-NH2 H H
Figure imgf000094_0001
" さ o
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0001
舊 o
卜 I
Figure imgf000097_0001
〇
〇Η ,
Figure imgf000098_0001
≠Ί 2 表 7 3
( I-Pl-3 )
Figure imgf000099_0001
R1=C0NHNH2 番号 R2 R4 R6 R8
1 -CH3 H -CH2-0-EOM H
2 2-propenyl H -CH2-0-EOM H o -propynyi Π -GH2-0-EOM Π
4 UIvl H -CH2-0-EO Π
5 ヒ UM H -CH2-0-EOM H
6 MEM H -CH2-0-E0M H
7 BOM H -CH2-0-EOM H
8 -CH3 H -CH2-0-EOM -CH3
9 2-propenyl H -CH2-0-EOM -CH3
10 2-propynyl H -CH2-0-EOM -CH3
11 MOM H -CH2-0-EOM -CH3
12 EOM H -CH2-0-EOM -CH3
13 MEM H -CH2-0-EOM -CH3
14 BOM H -CH2-O-EOM -CH3 ω ο O 00 ω IV) EM M
ΕΟΜ 〇 o
ェ 〇 ΓΠ ェ 13
〇 ΜΜ
ypporl->- ェ ェ ェ ェ ェ でpェo r ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ 3
Ο ΕΜ
Figure imgf000100_0001
y_で3Ό_ ni-
Ο ο 〇 ο ο ο
ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ J3
Figure imgf000100_0002
でpo r
琳 Φ
¾74
Figure imgf000101_0001
CO ω ro
2 ooCHmO BM. .
O ェ ： D 3
Figure imgf000102_0001
O o o o o 〇 o ェ ェ ェ ェ 3
Figure imgf000102_0002
ω ェ ェ ェ ェ IE ェ COOH Ί 6
Figure imgf000103_0001
≠77 ^ CO O O 00 -si CD ^ C
O 〇
ェ
Figure imgf000104_0001
〇 MM
ェ ェ 工 ェ pvェoern 工 ェ ェ 工 ェ ェ ェ ェ 33 t
6 〇 o 6 〇 o 〇 〇 o 〇 o 〇 o
ェ ェ I ェ 工 ェ 工
ro ro IE ェ ェ
h I ェ ェ
ro ro
9 O ό 9 o 9 9 O 9 9 o 9 9 9 3
m m m m m m m m m m m m m m
O O O O 〇 O O O O Oo E O 〇 O 〇
〇 o o o o o o
ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ： E ェ IE ェ 3
Figure imgf000104_0002
y p!oDern
R0〇NHNH=
^ 8
Figure imgf000105_0001
CO I\3 o CD 00
Figure imgf000106_0001
o o o 〇 o o 〇
ェ 工 ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ
Figure imgf000106_0002
^80 菌3d- - o
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000109_0001
3 801
Figure imgf000110_0001
HS2HO=td
( -£d-I )
Figure imgf000110_0002
8 rStO/86Jf/13d 96Z6I/66 OM Zs -i6df3 ,i 96Z61/66 o/w
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000112_0001
86 o CO 05
DO
Figure imgf000113_0001
J.
^87
Figure imgf000114_0001
O! CN FHNH
8 さ/一 -1ίν1υ<1 o
68
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000116_0001
( 00 F!
ϋ o 表 9 1
Figure imgf000117_0001
R =COOH 番号 R2 R4 R6 R8
1 -CH3 H -CH2-0-EOM H
2 2-propenyl H -CH2-0-EOM H
3 2-propynyl H -CH2-0-EOM H
4 MOM H -CH2-0-EOM H
5 EOM H -CH2-0-EOM H
6 MEM H -CH2-0-EOM H
7 BOM H -CH2-0-EOM H
8 -CH3 H -CH2-0-EOM -CH3
9 2-propenyl H -CH2-0-EOM -CH3
10 2-propynyl H -CH2-0-EOM -CH3
11 MOM H -CH2-0-EOM -CH3
12 EOM H -CH2-0-EOM -CH3
13 MEM H -CH2-0-EOM •CH3
14 BOM H -CH2-0-EOM -CH3 表 9 2
( i-Q-2 )
Figure imgf000118_0001
R1=CONHOH 畨可 R2 R4 R6 R8
1 -CH3 H -CH2-0-EO H
2 2-propenyl H -CH2-0-EO H
3 2-propynyl H -CH2-0-EOM H
4 MOM H -CH2-0-EOM H
5 EOM H -CH2-0-EOM H
6 MEM H -CH2-0-EO H
7 BOM H -CH2-0-EOM H
8 -CH3 H -CH2-0-EOM -CH3
9 2-propenyl H -CH2-0-EOM -CH3
10 2-propynyl H -CH2-0-EOM -CH3
11 MOM H -CH2-0-EO -CH3
12 EOM H -CH2-0-EOM -CH3
13 MEM H -CH2-0-EOM -CH3
14 BOM H -CH2-0-EO -CH3 表 9 3
( i-Q-3 )
Figure imgf000119_0001
R1=CONHNH2 番号 R2 R4 R6 R8
1 -CH3 H -CH2-0-EOM H
2 2-p 「rop「enyl H -CH2-0-EOM H
3 2-propynyl H -CH2-0-EOM H
4 MOM H -CH2-0-EOM H
5 EOM H -CH2-0-EOM H
6 MEM H -CH2-0-EOM H
7 BOM H -CH2-0-EOM H
8 -CH3 H -CH2-0-EOM -CH3
9 2-propenyl H -CH2-0-EOM -CH3
10 2-propynyl H -CH2-0-EOM -CH3
11 MOM H -CH2-0-EOM -CH3
12 EOM H -CH2-0-EOM -CH3
13 MEM H -CH2-0-EOM -CH3
14 BOM H -CH2-0-EOM -CH3
Figure imgf000120_0001
¾94 CO l\3 o CO CD O
23 0ΟCHΕΜS〇 BM- . •
23 0CHΕΟΜCH- . .
m 3〇H , 33
3CH ■
3CH .
ェ ェ 3CH , 13 〇
J3
Figure imgf000121_0001
ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ
Figure imgf000121_0002
Π ()OO R PH
59
Figure imgf000122_0001
、 o
Figure imgf000123_0001
表 9 8
Figure imgf000124_0001
-CH3 H -CH2-0-EOM H
2-propenyl H -CH2-0-EOM H
2-propynyl H -CH2-0-EOM H
MOM H -CH2-0-EOM H
EOM H -CH2-0-EOM H
MEM H -CH2-0-EO H
BOM H -CH2-0-EOM H
-CH3 H -CH2-0-EO -CH3
2-propenyl H -CH2-0-EOM -CH3
2-propynyl H -CH2-0-EOM -CH3
MOM H -CH2-0-EOM -CH3
EOM H -CH2-0-EOM -CH3
MEM H -CH2-0-EOM -CH3
BOM H -CH2-0-EOM -CH3
Figure imgf000125_0001
99
Figure imgf000126_0001
ΐ 00 ω ο CD οο en
CD CP
Ο m Ο ΕΜ 〇 Ο o
ェ 〇 O yy pIoDrnl ェ ェ ェ ェ ェ y ppェoernl-- ェ ェ ェ ェ ェ ： E m I 33
o 〇 o
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o 3
Figure imgf000127_0001
E〇M y ff 〇〇EMjojrl-
〇 〇 o 〇 〇 〇 o
ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ で 0OEェ 2の- ェ 3
2 C00HE--
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000129_0001
藝κ\ま OAV
Figure imgf000130_0001
Figure imgf000131_0001
[本発明化合物の製造方法]
一般式 （I) で示される本発明化合物は、 以下の方法または実施例に記載し た方法で製造できる。
[1] 一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 R 1が—COOR10で ある化合物、 すなわち一般式 （1— 1)
(1-1)
Figure imgf000132_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 次 の （a) 〜 (c) の方法で製造できる。
(a) R 1基中の _C 00R 10基が— COOH基を表わさず、 かつ R 2、
R3、 R4、 R5、 R6、 R 7、 R8および R9基中のいずれも一 C〇OH基また はそれを含有する基、 水酸基またはそれを含有する基またはァミノ基またはそ れを含有する基を表わさない化合物、 すなわち一般式 （I一 l a)
(1-1 a)
Figure imgf000132_0002
(式中、 R 10— 1 aは、 C I〜 8アルキル基、 フエニル基、 フエニル基または C 1〜8アルコキシ基が置換した C 1〜8アルキル基、 またはフエニル、 ベンジ ルまたは C 1〜 8アルキル基が置換したォキシカルボ二ル基を表わし、 R 2 - 1 a R 3 - 1 a R 4- l a、 R 5- l a p 6 - 1 a R7 - l a R 8 - 1 a R 9- 1 aはそれぞれ R2、 R3、 R4、 R 5、 R 6、 R 7、 R8、 R 9と同じ意味 を表わす。 ただし、 R 2— 1 a、 R 3- 1 a、 R 4— 1 a、 R 5 - 1 a、 R 6 _1 a、 R 7- l a、 R 8-l a、 R 9 - 1 a基中のいずれも一 C 00 H基、 水酸基またはァ ミノ基またはそれらを含有する基を表わさないものとし、 他の記号は前記と同 じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 一般式 （II)
Figure imgf000133_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と一般 式 （m)
Figure imgf000133_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物をアミ ド化反応に付すことにより製造することができる。
一般式 （II) で示される化合物と一般式 （ΙΠ) で示される化合物とのアミ ド化 反応は公知であり、 例えば
( 1 ) 酸ハライ ドを用いる方法、
(2) 混合酸無水物を用いる方法、
(3) 縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、 （1 ) 酸ハライ ドを用いる方法は、 例 えば、 カルボン酸を不活性有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジェチル エーテル、 テトラヒドロフラン等） 中または無溶媒で、 酸ハライ ド （ォキザリ ルクロライ ド、 チォニルクロライ ド等） と一 2 0°C〜還流温度で反応させ、 得 られた酸ハライ ドを三級アミン （ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァニ リン、 ジメチルァミノピリジン等） の存在下、 ァミンと不活性有機溶媒 （クロ 口ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルェ一テル、 テトラヒ ドロフラン等） 中、 0 〜40°Cで反応させることにより行なわれる。
(2) 混合酸無水物を用いる方法は、例えば、 カルボン酸を不活性有機溶媒（ク ロロホルム、 塩化メチレン、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン等） 中ま たは無溶媒で、 三級ァミン （ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジン等） の存在下、 酸ハライド （ピバロイルク口ライ ド、 トシルク口ライ ド、 メシルク口ライ ド等） 、 または酸誘導体 （クロロギ酸ェチ ル、 クロ口ギ酸ィソプチル等） と、 0〜 40 °Cで反応させ、 得られた混合酸無 水物を不活性有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルェ一テル、 テ トラヒドロフラン等） 中、 ァミ ンと 0〜 40 °Cで反応させることにより行なわ れる。
(3) 縮合剤を用いる方法は、 例えば、 カルボン酸とアミンを、 有機溶媒（ク ロロホルム、 塩化メチレン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジェチルェ一テル、 テ ト ラヒドロフラン等） 中、 または無溶媒で、 三級アミン （ピリジン、 トリェチル ァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジン等） の存在下または非存 在下、 縮合剤 ( 1, 3—ジシク口へキシルカルボジィミ ド （D CC) 、 1—ェ チル一 3— [3— （ジメチルァミノ） プロピル] カルボジイミ ド （EDC) 、 1， 1 ' —カルボニルジイミダゾ一ル （CD I ) 、 2—クロ口一 1—メチルビ リジニゥムヨウ素等） を用い、 1—ヒドロキシベンズトリアゾール （HOB t ) を用いるか用いないで、 0〜40°Cで反応させることにより行なわれる。
これら （1) 、 （2) および （3) の反応は、 いずれも不活性ガス （ァルゴ ン、 窒素等） 雰囲気下、 無水条件で行なうことが望ましい。
(b) R 1基中の一COOR 1 0基が一 COOH基を表わさず、 かつ R 2、 R3、 R 4、 R5、 R6、 R 7、 R 8および R 9基中の少なくとも 丄個の基が — COOH基またはそれを含有する基、 水酸基またはそれを含有する基または アミノ基またはそれを含有する基を表わす化合物、 すなわち一般式 （I— 1 b)
Figure imgf000135_0001
(式中、 R 2- l b、 R 3- l b、 R4- l b、 R5- l b、 R 6- l b、 R 7 - l b、 R8- l b、 R9- 1 bはそれぞれ R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9 と同じ意味を表わす。 ただし、 R 2- 1 b、 R3- l b、 R 4- l b、 R5- l b、 R6- l b、 R7- l b、 R8- l b、 R 9- l b基中のうち少なくとも 1個の基が — COOH基、 水酸基またはアミノ基またはそれらを含有する基を表わし、 他 の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 前記一般式 （I 一
1 a) のうち一COOH基、 水酸基、 アミノ基またはそれらを含有する基がそ れぞれ保護された化合物、 すなわち一般式 （ I _ 1 a 1 )
Figure imgf000135_0002
(式中、 R2- l a l、 R3 - l a l、 ； R 4 - 1 a 1、 R 5 - 1 a 1、 R 6- l a l、 R 7- l a l、 R8- l a l、 R 9 - 1 a 1はそれぞれ R 2、 R 3、 R 4、 R 5、 R 6 R?、 R8、 R 9と同じ意味を表わす。 ただし、 R 2 - 1 a 1、 R 3 - 1 a 1、 R 4 - 1 a 1 λ R 5 - l a l、 R 6 - l a l、 R 7 - l a l、 R 8 - 1 a 1 R 9 - l a l基 中のうち少なく とも 1個の基が保護された一 C 0 0 H基 （例えば、 メチル基、 ェチル基、 t 一ブチル基およびベンジル基等） 、 保護された水酸基 （例えば、 メ トキシメチル基、 テトラヒ ドロビラ二ル基、 t —ブチルジメチルシリル基、 ァセチル基、 ベンジル基等） または保護されたァミノ基 （例えば、 ベンジルォ キシカルボニル基、 t —ブトキシカルボニル基、 トリフルォロアセチル基等） またはそれらを含有する基を表わし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物をアルカリ加水分解、 酸性条件下における脱保護反応、 シリ ル基の脱保護反応または加水素分解による脱保護反応に付すことにより製造す ることができる。
アルカリ加水分解による脱保護反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （メ タ ノール、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等） 中、 アルカリ金属の水酸化物 （水 酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム等） 、 アルカリ土類金属の 水酸化物 （水酸化バリウム、 水酸化カルシウム等） または炭酸塩 （炭酸ナトリ ゥム、 炭酸カリ ウム等） あるいはその水溶液も しくはこれらの混合物を用いて 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。
酸性条件下での脱保護反応は公知であり、 例えば有機溶媒 （塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジォキサン、 酢酸ェチル、 ァニソ一ル等） 中、 有機酸 （酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 ヨウィ匕トリメチルシリル等） 、 または 無機酸 （塩酸、 硫酸等） もしくはこれらの混合物 （臭化水素酢酸等） 中、 0〜 1 0 o °cの温度で行なわれる。
シリル基の脱保護反応は公知であり、 例えば水と混和しうる有機溶媒 （テト ラヒ ドロフラン、 ァセトニトリル等） 中、 テトラプチルアンモニゥムフルオラ ィ ドを用いて 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。
加水素分解による脱保護反応は公知であり、 例えば不活性溶媒 [エーテル系 (例えば、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジェメ トキシェタン、 ジェチル エーテル等） 、 アルコール系 （例えば、 メタノール、 エタノール等） 、 ベンゼ ン系 （例えば、 ベンゼン、 トルエン等） 、 ケトン系 （例えば、 アセトン、 メチ ルェチルケトン等） 、 二トリル系 （例えば、 ァセトニトリル等） 、 ァミ ド系 （例 えば、 ジメチルホルムアミ ド等） 、 水、 酢酸ェチル、 酢酸またはそれらの 2以 上の混合溶媒等] 中、 水素化触媒 （例えば、 パラジウム—炭素、 パラジウム黒、 パラジウム、 水酸化パラジウム、 二酸化白金、 ニッケル、 ラネ一ニッケル等） の存在下、 無機酸 （例えば、 塩酸、 硫酸、 次亜塩素酸、 ホウ酸、 テトラフルォ 口ホウ酸等） または有機酸 （例えば、 鲊酸、 p—トルエンスルホン酸、 シユウ 酸、 トリフルォロ酢酸、 ギ酸等） の存在下または非存在下、 常圧または加圧下 の水素雰囲気下またはギ酸アンモニゥム存在下、 0〜200°Cの温度で行なわ れる。 酸を用いる場合には、 その塩を用いてもよい。
(c) R 1基中の一 COOR 10基が— COOH基を表わす化合物、 すなわち 一般式 （ I一 1 c )
Figure imgf000137_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 前 記一般式 （I一 1 a) 、 (I - 1 b) で製造された化合物、 すなわち
一般式 （ I一 1 a b )
Figure imgf000137_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物をアル 力リ加水分解、 酸性条件下における脱保護反応または加水素分解による脱保護 反応に付すことにより製造することができる。
このアルカリ条件下での加水分解、 酸条件下における脱保護反応、 加水素分 解による脱保護反応は公知であり、 前記した方法によって行なわれる。
[2] 一般式 （I ) で示される本発明化合物のうち、
R 1がー CONHOR 10または一CONHNHR 1 0である化合物、 すなわち 一般式 （ I一 2 )
Figure imgf000138_0001
(式中、 R 1— 2は一CONHOR 10または一 CONHNHR 10を表わし、 他 の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 次の （a) および (b) の方法で製造できる。
(a) R 1がー CONH OR 10または一 CONHNHR 10を表わし、 かつ R2、 R 3、 R 4、 R 5、 R 6、 R 7、 R 8および R 9基中のいずれも— C〇 OH 基またはそれを含有する基を表わさない化合物、 すなわち一般式 （I — 2 a)
Figure imgf000138_0002
(式中、 R 2 - 2 a、 R 3- 2 a、 R 4 - 2 a、 R 5- 2 a、 R 6- 2 a、 R 7 "2 a R 8- 2 a、 R 9- 2 aはそれぞれ R 2、 R3、 R4、 R5、 R 6、 R7、 R8、 R 9 と同じ意味を表わす。 ただし、 R 2 - 2 a、 R 3 - 2 a、 R 4 - 2 a、 R 5- 2 a、 R 6- 2 a、 R 7- 2 a、 R8 - 2 a、 R 9 - 2 a基中のいずれも— C 00 H基または それらを含有する基を表さないものとし、 他の記号は前記と同じ意味を表わ す。 ） で示される化合物は、 前記一般式 （1— 1 ) で製造した化合物のうち R 1 基が COOH基を表わし、 かつ R2、 R3、 R4、 R 5、 R 6、 R 7、 R8および
R 9基中のいずれも一 CO OH基またはそれを含有する基を表わさない化合物、 すなわち一般式 （I— 1 d)
(1-1 d)
Figure imgf000139_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と一般 式 （IV)
H2N - OR10 (IV)
(式中、 R 1 0は前記と同じ意味を表わす。 ） または一般式 （V)
H2N-NHR10 (V)
(式中、 R 1 0は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物とをアミ ド化反 応に付し、 必要であれば引き続いてアル力リ条件下での加水分解および/また は酸条件下における脱保護反応および/または加水素分解による脱保護反応に 付すことにより製造することができる。 このアミ ド化反応、 アルカリ条件下での加水分解、 酸条件下における脱保護 反応、 加水素分解による脱保護反応は公知であり、 前記した方法によって行な われる。
(b) R 1が一 CONH OR 10または— CONHNHR 10を表わし、 かつ R 2、 R3、 R 4、 R 5、 R 6、 R7、 R 8および R 9基中のうち少なくとも l個 の基が一 COO H基またはそれを含有する基を表わす化合物、 すなわち一般式 ( I - 2 b)
Figure imgf000140_0001
(式中、 R2 - 2 b、 R 3- 2 b、 R4 - 2 b、 R5- 2 b、 R 6- 2 b、 R7 - 2 b、 RS- 2 b、 R 9-2 bはそれぞれ R 2、 R3、 R4、 R 5、 R 6、 R 7、 R 8、 R 9 と同じ意味を表わす。 ただし、 R 2- 2 b、 R 3- 2 b、 R4- 2 b、 R 5- 2 b、 R 6- 2 b、 R 7- 2 b、 R 8- 2 b、 R 9- 2 b基中、 少なくとも 1個の基が一 C O OH基またはそれらを含有する基を表わし、 他の記号は前記と同じ意味を表わ す。 ） で示される化合物は、 前記一般式 （I 一 2 a) のうち— C00H基また はそれらを含有する基がそれぞれ保護された化合物、 すなわち
一般式 （ I — 2 a 1 )
R9-2ai -2a1)
Figure imgf000140_0002
(式中、 R2- 2 a l、 R 3 - 2 a l、 R 4- 2 a l、 R 5- 2 a l、 R 6- 2 a l、 R 7- 2 a l、 R 8- 2 a l、 R 9 - 2 a 1はそれぞれ R 2、 R 3、 R 4、 R 5、 R 6、 R?、 R8、 R 9と同じ意味を表わす。 ただし、 R 2 - 2 a 1、 R 3 - 2 a 1、 R 4 -2 a 1 R 5 -2 a 1 R 6- 2 a l R 7~2 a 1 R 8 - 2 a 1、 R 9 - 2 a 1基 中のうち少なく とも 1個の基が保護された一 C OOH基 （例えば、 メチル基、 ェチル基、 t—ブチル基およびベンジル基等） またはそれらを含有する基を表 わし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物をアルカリ加 水分解、 酸性条件下における脱保護反応または加水素分解による脱保護反応に 付すことにより製造することができる。
このアルカリ条件下での加水分解、 酸条件下における脱保護反応、 加水素分 解による脱保護反応は公知であり、 前記した方法によって行なわれる。
[3] 一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、
R 1が一 （CH2) n S R 50である化合物、 すなわち一般式 （1—3)
Figure imgf000141_0001
(式中、 R 1一3は一 （CH2) nSR 50を表わし、 他の記号は前記と同じ意味 を表わす。 ) で示される化合物は、 次の （a) および （b) の方法で製造でき る。
(a) R lが一 （CH2) n S R 50を表わし、 かつ R2、 R3、 R4、 R5、
R 6、 R 7、 R 8および R9基中のいずれも— COOH基またはそれを含有する 基を表わさない化合物、 すなわち一般式 （1—3 a)
Figure imgf000142_0001
(式中、 R 2一3 a、 R 3 - 3 a R 4 - 3 a、 R 5- 3 a、 R 6- 3 a、 R 7 - 3 a、 R 8- 3 a、 R 9- 3 aはそれぞれ R2、 R3、 R 4、 R5、 R 6、 R 7、 R 8、 R 9 と同じ意味を表わす。 ただし、 R 2- 3 a、 R 3- 3 a、 R 4 - 3 a、 R 5- 3 a、 R 6- 3 a、 R7- 3 a、 R8- 3 a、 R 9 - 3 a基中のいずれも— C 00 H基または それらを含有する基を表さないものとし、 他の記号は前記と同じ意味を表わ す。 ） で示される化合物は、 一般式 （VI) . (VI)
R9-3a
Figure imgf000142_0002
(式中、 Xはハロゲン原子を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わ す。 ） で示される化合物と、 一般式 （νπ)
R 50 1 S K ( )
(式中、 R 50 1は c 1〜 8アルキル基、 — COR 5 2、 -S R53 1 (基中、 R53 1は C 1〜8アルキル基またはフエ二ル基を表わす。 ） を表わす。 ) で示 される化合物を反応させることにより製造することができる。 また、 R 50力水素原子または一 SHを表わす化合物の場合は、 上記で得られ た化合物を、 引き続いて脱保護反応に付すことにより製造することができる。 上記反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （アセトン、 テトラヒドロフラン 等） 中、 還流することにより行なわれる。
また引き続いて行なわれる脱保護反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （メ タノ一ル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等） 中、 アルカリ金属の水酸化物 (水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム等） 、 アルカリ土類金 属の水酸化物 （水酸化バリウム、 水酸化カルシウム等） または炭酸塩 （炭酸ナ トリウム、 炭酸カリウム等） あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用 いて 0〜40°Cの温度で行なわれる。
(b) R lが一 （CH2) n S R 5 0を表わし、 かつ R 2、 R3、 R 4、 R 5、
R 6、 R 7、 R 8および R 9基中のうち少なくとも丄個の基が— COO H基また はそれを含有する基を表わす化合物、 すなわち一般式 （I— 3 b)
(l-3b)
Figure imgf000143_0001
(式中、 R 2- 3 b、 R 3- 3 b、 R4 - 3 b、 R 5- 3 b、 R 6- 3 b、 R 7 - 3 b、 R S - 3 b、 R9- 3 bはそれぞれ R2、 R3、 R4、 R 5、 R6、 R 7、 R S、 R 9 と同じ意味を表わす。 ただし、 R 2- 3 b、 R3- 3 b、 R4- 3 b、 R 5- 3 b、 R 6 - 3 b、 R 7 - 3 b、 R S - 3 b、 R 9 -3 b基中、 少なく とも 1個の基が 一 CO OH基またはそれらを含有する基を表わし、 他の記号は前記と同じ意味 を表わす。 ） で示される化合物は、 前記一般式 （I—3 a) のうち— COOH 基またはそれらを含有する基がそれぞれ保護された化合物、 すなわち -般式 （ I — 3 a 1 )
R9-3a1 (卜 3a1)
Figure imgf000144_0001
(式中、 R2— 3 a l、 R - 3 a 1 ^ R 4 - 3 a l、 R 5- 3 a l、 R 6- 3 a l、 R 7_3 a l、 R8- 3 a l、 R 9 - 3 a 1はそれぞれ R 2、 R 3、 ： 4、 R 5、 R6、 R ?、 R 8、 R 9と同じ意味を表わす。 ただし、 R 2 - 3 a 1、 R 3 - 3 a 1、 4 -3 a 1 R 5 -3 a 1 6 ~3 a 1 R 7- 3 a l 8 "3 a 1 R 9- 3 a l基 中のうち少なく とも 1個の基が保護された一 C OOH基 （例えば、 メチル基、 ェチル基、 t—ブチル基およびベンジル基等） またはそれらを含有する基を表 わし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物をアルカリ加 水分解、 酸性条件下における脱保護反応または加水素分解による脱保護反応に 付すことにより製造することができる。
このアルカリ条件下での加水分解、 酸条件下における脱保護反応、 加水素分 解による脱保護反応は公知であり、 前記した方法によって行なわれる。
[4] 一般式 （I ) で示される本発明化合物のうち、 R 1が
-Y-PO (OR51) 2である化合物、 すなわち一般式 （1—4)
Figure imgf000144_0002
(式中、 R i一4は _Y— P O (0 R 5 i) 2を表わし、 他の記号は前記と同じ意 味を表わす。 ） で示される化合物は、 次の （a) 〜 （d) の方法で製造できる。
( a) R lが一 Y l— P O (0R 5 l ) 2を （基中、 γ ΐは一0—を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 表わし、 かつ R 2、 R 3、 R 4、 R 5、 R 6、 R 7、 R 8および R 9基中のいずれも— C OOH基またはそれを含 有する基を表わさない化合物、 すなわち一般式 （I — 4 a)
Figure imgf000145_0001
(式中、 R2- 4 a、 R 3 - 4 a、 R 4- 4 a、 R 5- 4 a、 R 6- 4 a、 R 7 - 4 a R 8 - 4 a、 R 9- 4 aはそれぞれ R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R 9と 同じ意味を表わす。 ただし、 R2- 4 a、 R 3- 4 a、 R 4 - 4 a、 R 5 - 4 a、 R 6 - 4 a、 R 7- 4 a、 R8- 4 a、 R 9 - 4 a基中のいずれも— C 00 H基またはそれら を含有する基を表さないものとし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で 示される化合物は、 一般式 （vm)
( lll)
Figure imgf000145_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と 般式 （IX) o
II
(R5110)2 - P - X (IX)
(式中、 R 51 lは C 1〜8アルキル基、 フエニル基または公知のリン酸の保護 基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と を反応させ、 リン酸が保護されている場合は、 引き続いて脱保護反応をするこ とにより製造することができる。
上記の反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （ピリジン等） 中、 0〜40°C で反応させることにより行なわれる。
またリン酸の保護基の脱保護反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （ピリジ ン等） 中、 亜鉛酢酸を用いて、 0〜40°Cで反応させることにより行なわれる。
(b) 1^ 1がー¥ 1—?0 (OR 5 1) 2を表わし、 かつ R2、 R 3、 R4、 R5、
R6、 R7、 R 8および R 9基中のうち少なくとも丄個の基が—COOH基また はそれを含有する基を表わす化合物、 すなわち一般式 （I— 4 b)
Figure imgf000146_0001
(式中、 R2- 4 b、 R 3- 4 b、 R4 - 4 b、 R5- 4 b、 R 6- 4 b、 R7- 4 b、 R8-4 b、 R 9-4 bはそれぞれ R 2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R 9 と同じ意味を表わす。 ただし、 R 2- 4 b、 R3- 4 b、 R4- 4 b、 R5- 4 b、 R 6- 4 b、 R 7- 4 b、 R 8- 4 b、 R 9- 4 b基中、 少なく とも 1個の基が — COOH基またはそれらを含有する基を表わし、 他の記号は前記と同じ意味 を表わす。 ） で示される化合物は、 前記一般式 （I—4 a) のうち— COOH 基またはそれらを含有する基がそれぞれ保護された化合物、 すなわち 一般式 （ I — 4 a 1 )
Figure imgf000147_0001
(式中、 R2— 4 a l、 R3 — " 1、 R 4- 4 a l、 R 5-4 a l、 R 6-4 a l、 R 7- 4 a l、 R8- " 1、 R 9- 4 a 1はそれぞれ R2、 R3、 R 4、 R 5、 R 6、 R 7、 R 8、 R 9と同じ意味を表わす。 ただし、 R2- 4 a 1、 R 3- 4 a 1、 R 4- 4 a l、 R 5- 4 a l、 R 6 - a 1 R 7 -4 a 1 R 8 -4 a 1 R 9- 4 a l基中の うち少なくとも 1個の基が保護された一 COO H基 （例えば、 メチル基、 ェチ ル基、 t—ブチル基およびベンジル基等） またはそれらを含有する基を表わし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物をアルカリ加水分解、 酸性条件下における脱保護反応または加水素分解による脱保護反応に付すこと により製造することができる。
このアルカリ条件下での加水分解、 酸条件下における脱保護反応、 加水素分 解による脱保護反応は公知であり、 前記した方法によって行なわれる。
(c) R 1が一 Y2— PO (OR 5 1) 2を （基中、 Υ2は単結合または
— CH2 _を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 表わし、 かつ R 2、 R3、 R4、 R 5 R 6、 R 7、 R 8および R 9基中のいずれも— C〇 0 H 基またはそれを含有する基を表わさない化合物、 すなわち一般式 （I — 4 c )
Figure imgf000148_0001
(式中、 R2 4 c、 R 3- 4 c、 R 4 - 4 c、 R 5- 4 c、 R 6- 4 c、 R 7— 4 c、 R 8- 4 c、 R 9-4 cはそれぞれ R 2、 R 3、 R 4、 R 5、 R 6、 R 7、 R 8、 9 と同じ意味を表わす。 ただし、 R 2- 4 c、 R3- 4 c、 R 4- 4 c、 R 5- 4 c、 R 6- 4 c、 R 7- 4 c、 R8- 4 c、 R 9 - 4 C基中のいずれも— C 00 H基または それらを含有する基を表さないものとし、 他の記号は前記と同じ意味を表わ す。 ） で示される化合物は、 一般式 （X)
(X)
Figure imgf000148_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と 般式 (XI) または (XII)
(R 51 10) 3 P (XI)
(R 51 10) 2 P OK (XII)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物とを反 応させ、 リン酸が保護されている場合は、 引き続いて脱保護反応をすることに より製造することができる。
上記の反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （テトラヒドロフラン、 ジメチ ルホルムアミ ド等） 中、 0〜 120°Cで反応させることにより行なわれる。
リン酸基の脱保護反応は公知であり、 前記した方法によって行なわれる。
(d) R lが _Y2— PO (OR 51) 2を表わし、 かつ R2、 R3、 R 4、 R 5、
R6、 R7、 R8および R9基中のうち少なくとも 丄個の基が— COOH基また はそれを含有する基を表わす化合物、 すなわち一般式 （I一 4 d)
(l-4d)
(R510)2- p9-4d
Figure imgf000149_0001
(式中、 R2— 4 D、 R 3— 4 D、 R 4 - 4 d、 R 5- 4 d、 R 6- 4 d、 R 7 - 4 d、 R8- 4 d、 R 9-4 dはそれぞれ R 2、 R3、 R 4、 R 5、 R 6、 R 7、 R8、 R 9 と同じ意味を表わす。 ただし、 R 2- 4 d、 R3- 4 d、 R 4 - 4 d、 R 5- 4 d、 R 6 - 4 d、 R 7 - 4 d、 R 8 - 4 d、 R 9 " 4 d基中、 少なく とも 1個の基が — COOH基またはそれらを含有する基を表わし、 他の記号は前記と同じ意味 を表わす。 ） で示される化合物は、 前記一般式 （I— 4 c) のうち— COOH 基またはそれらを含有する基がそれぞれ保護された化合物、 すなわち
一般式 （ I— 4 c 1 )
Figure imgf000149_0002
(式中、 R 2 - 4 c l、 R 3 -4 c l、 R 4- 4 c l、 R 5- 4 c l、 R 6- 4 c l、 R 7_4 c l、 R8- 4 c l、 R 9- 4 c 1はそれぞれ R 2、 R 3、 R 4、 R 5、 R 6、 R 7、 R 8、 R 9と同じ意味を表わす。 ただし、 R 2 - 4 c 1、 R 3 -4 c 1 R 4 -4 c 1 R 5-4 c 1 R 6~4 c 1 p 7- 4 c l R 8 - 4 c 1 R9- 4 c l 中のうち少なく とも 1個の基が保護された一 C OOH基 （例えば、 メチル基、 ェチル基、 t一ブチル基およびベンジル基等） またはそれらを含有する基を表 わし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物をアルカリ加 水分解、 酸性条件下における脱保護反応または加水素分解による脱保護反応に 付すことにより製造することができる。
このアルカリ条件下での加水分解、 酸条件下における脱保護反応、 加水素分 解による脱保護反応は公知であり、 前記した方法によって行なわれる。
本発明において脱保護反応とは、 当業者には容易に理解できる一般的な脱保 護反応、 例えばアルカリ加水分解、 酸性条件下における脱保護反応、 加水素分 解による脱保護反応を意味し、 これらの反応を使い分けることにより、 目的と する本発明化合物が容易に製造される。
当業者には容易に理解できることであるが、 カルボキシル基の保護基として はメチル基、 ェチル基、 t—ブチル基およびべンジル基が挙げられるが、 それ 以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。 例えば T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991 に言己載 されたものが'用いられる。
水酸基の保護基としてはメ トキシメチル基、 テトラヒドロビラ二ル基、 t — ブチルジメチルシリル基、 ァセチル基、 ベンジル基が挙げられる力?、 それ以外 にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されなレ 。例えば T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991 に Sじ載 れ たものが用いられる。 ァミノ基の保護基としては、 ベンジルォキシカルボニル基、 t—ブトキシカ ルボ二ル基、 トリフルォロアセチル基が挙げられる力、 それ以外にも容易にか つ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。 例えば T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991 に d載されたものが 用いられる。
一般式 （II) 、 一般式 （m) 、 一般式 （IV) 、 一般式 （V) 、 一般式 （VI) 、 一般式 （νπ) 、 一般式 （vm) 、 一般式 （IX) 、 一般式 （X) 、 一般式 （XI) 、 または一般式 （χπ) で示される化合物は、 それ自体公知であるか、 あるいは公 知の方法により容易に製造することができる。
本明細書中の各反応において、 反応生成物は通常の精製手段、 例えば、 常圧 下または減圧下における蒸留、 シリ力ゲルまたはケィ酸マグネシウムを用いた 高速液体クロマ トグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 あるいはカラムクロ マトグラフィ一または洗浄、 再結晶等の方法により精製することができる。 精 製は各反応ごとに行なってもよいし、 いくつかの反応終了後に行なってもよレ。
[本発明化合物の薬理活性]
一般式 （I ) で示される本発明化合物がマト リックスメタ口プロティナ一ゼ 阻害活性を有することは、 以下の実験によって証明された。
(1) ゼラチナーゼ A阻害活性
[実験方法]
ヒ ト正常皮膚線維芽細胞 （HNDF) より精製されたプロゼラチナーゼ A (5 μ I ) のアツセィバッファー （40 1 ) 溶液に 1 OmMの ρ—アミノフ ェニル水銀アセテート （APMA) (5 μ I ) を加えて、 3 7°Cで 1時間プレ インキュベーションし、 酵素を活性化した。
合成基質 （MOCAc-Pro-Leu-Gly-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH2) ( I 3 0 μ 1 ；最終 濃度 13.5 ^Μ) および種々の濃度の被験ィヒ合物の溶液あるいは被験ィヒ合物を添 加しない溶液 （ 20 1 ) を 3 7°Cで 5分間プレインキュベーションした。 そ こに、 上記で調製した活性化酵素 （5 O 1 /weU) を加えて、 3 7°Cで 1 5分 間インキュベーションし、 酵素反応を開始した。 酵素活性は 1分間あたりの蛍 光強度 [3 25 nm (Ex) 393 nm (Em) ] の増加量で表した。 阻害 活性は試験ィヒ合物を添加しないときの酵素活性に対する阻害率 （％) で表した。 例えば、 実施例 7 1の化合物は、 I C5 ()値が 0.50 nMであった。
(2) コラゲナ一ゼ阻害活性
[実験方法]
ヒト正常皮膚線維芽細胞 （HNDF) より精製されたプロコラゲナ―ゼ （5 μ 1 ) のアツセィバッファー （ 1 05〃 1 ) 溶液に 1 m g Zm 1のトリプシン (45 1 ) を加えて、 3 7 °Cで 1分間プレイ ンキュベーショ ンし、 酵素を活 性ィ匕した。 その溶液に、 5 m g / m 1の大豆トリプシン阻害剤 （soybean trypsin inhibitor) ( S B T I ； 50 1 ) を添加して、 トリプシンを不活化した。 合成 基質（Ac-Pro-Leu-Gly-[2-mercapto-4-methyl-pentanoyl]-Leu-Gly-OEt) ( 1 05 1 ； 最終濃度 1.33 mM) および種々の濃度の被験ィヒ合物の溶液あるいは被験化合物 を添加しない溶液 （20Λ 1 ) を 26°Cで 5分間プレインキュベーションした。 そこに、 上記で調製した活性化酵素 （75 1 /tube, 50^ 1 ) を加えて、 2 6°Cで 1 0分間インキュベーションした。 この 1 0分間に計 4 0ポイントの 3 24 nmの吸光度を測定し、 そのうちの 30ポイントでの Vm a xを測定値と した。 例えば、 実施例 7 1の化合物は、 I C 50値が 2.5 Mであった。
(3) ス ト口ムライシン阻害活性
[実験方法]
ヒ トストロムライシン （ャガイ社） 9容を 1 OmMの p—ァミノフエニル水 銀アセテート （APMA) 1容と混和し、 3 7T：、 20時間活性化した。 アツセィ バッファー （50mMTris-HCl， lOmM CaCl2, 0.05% Brij35, 0.02% NaN3 (pH7.5) ) 150 μ 1にジメチルスルホキシドにて溶解した被検化合物 1 Q μ 1 と合成基質 NFF-3 (Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(DNP)-NH2, Nva： norvaline 、 ペプチド研究所）の 1 O mMのジメチルスルホキシド溶液を水で 0.5 mMにした ものを 1 0 1 を加え、 アツセィバッファーをさらに 3 0 1添加して 3 7 °C にて 1 0分間ィンキュベ一ショ ンした後、 上記活性化ス トロムライシン溶液 5 Q μ 1 を加えて酵素反応を開始した。 酵素活性は 1分間あたりの蛍光強度 [325nm (Ex) / 393nm (Em)] の増加量で表した。 阻害活性は試験化合物を添加し ないときの酵素活性に対する阻害率 （％) で表した。 例えば、 実施例 7 1の化 合物は、 I C 5 0値が 2 6 n Mであった。
[毒性]
本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、 医薬として使用するために十 分安全であると判断できる。
[医薬品への適用]
ヒ トを含めた動物、 特にヒ トにおいて、 マトリックスメタロプロティナ一ゼ、 例えばゼラチナ一ゼ、 ストロムライシンまたはコラゲナーゼ等を阻害すること で、 リュウマチ、 骨関節炎、 病的骨吸収、 骨粗鬆症、 歯周病、 間質性腎炎、 動 脈硬化、 肺気腫、 肝硬変、 角膜損傷、 ガン細胞の転移浸潤や増殖の疾患、 自己 免疫疾患 （クローン病、 シュグレン病等） 、 白血球系の細胞の血管遊出や浸潤 による疾患、 血管新生、 多発性硬化症、 大動脈瘤、 子宮内膜症等の予防および /または治療に有用である。
一般式 （I ) で示される本発明化合物、 その非毒性の塩、 酸付加塩、 または その水和物を上記の目的で用いるには、 通常、 全身的または局所的に、 経口ま たは非経口の形で投与される。
投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異な る力 ?、 通常、 成人一人あたり、 1回につき、 1 m gから lOOO m gの範囲で、 1 日 1回から数回経口投与されるカヽ または成人一人あたり、 1回につき、 l m gから 1 0 O m gの範囲で、 1 日 1回から数回非経口投与 （好ましくは、 静脈 内投与） される力、 または 1日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持続投与 される。
もちろん前記したように、 投与量は、 種々の条件によって変動するので、 上 記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて必要な場合も ある。
本発明化合物を投与する際には、 経口投与のための固体組成物、 液体組成物 およびその他の組成物および非経口投与のための注射剤、 外用剤、 坐剤等と し て用いられる。
経口投与のための固体組成物には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤 等が含まれる。
カプセル剤には、 ハ一ドカプセルおよぴソフトカプセル力 ?含まれる。
このような固体組成物においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質が、 少 なく ともひとつの不活性な希釈剤、 例えばラク ト一ス、 マンニ トール、 グルコ —ス、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリ ビ ニルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。 組成物は、 常法に従って、 不活性な希釈剤以外の添加剤、 例えばステアリン酸マグネシゥ ムのような潤滑剤、 繊維素グリ コール酸カルシウムのような崩壊剤、 ラク ト一 スのような安定化剤、 グルタミ ン酸またはァスパラギン酸のような溶解補助剤 を含有していてもよい。 錠剤または丸剤は必要により白糖、 ゼラチン、 ヒドロ キシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセル口一スフタレ一トな どの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆していてもよいし、 また 2以 上の層で被覆していてもよい。 さらにゼラチンのような吸収されぅる物質の力 プセルも包含される。
経口投与のための液体組成物は、 薬剤的に許容される乳濁剤、 溶液剤、 シロ ップ剤、 エリキシル剤等を含む。 このような液体組成物においては、 ひとつま たはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる不活性な希釈剤 （例えば、 精 製水、 エタノール） に含有される。 この組成物は、 不活性な希釈剤以外に湿潤 剤、 懸濁剤のような補助剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 防腐剤を含有していて もよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活性物 質を含み、 それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。 この 組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性 を与えるような緩衝剤、 例えば塩化ナトリウム、 クェン酸ナトリウムあるレ は クェン酸のような等張剤を含有していてもよい。 スプレー剤の製造方法は、 例 えば米国特許第 2,868,691 号および同第 3,095,355 号に詳しく記載されている。 本発明による非経口投与のための注射剤としては、 無菌の水性または非水性 の溶液剤、 懸濁剤、 乳濁剤を包含する。 水性の溶液剤、 懸濁剤としては、 例え ば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。 非水溶性の溶液剤、 懸濁剤と し ては、 例えばプロピレングリコール、 ポリエチレングリコール、 オリ一ブ油の ような植物油、 エタノールのようなアルコール類、 ポリソルべ一ト 8 0 (登録 商標） 等がある。 このような組成物は、 さらに防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散 剤、 安定化剤 （例えば、 ラクト—ス） 、 溶解補助剤 （例えば、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸） のような補助剤を含んでいてもよい。 これらはバクテリア保 留フィルタ一を通すろ過、 殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。 こ れらはまた無菌の固体組成物を製造し、 例えば凍結乾燥品の使用前に、 無菌化 または無菌の注射用蒸留水または他の溶媒に溶解して使用することもできる。 非経口投与のためのその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 常法により処方される外溶液剤、 軟膏、 塗布剤、 直腸内投与のた めの坐剤および膣内投与のためのペッサリー等力?含まれる。 発明を実施するための最良の形態
以下、 参考例および実施例によって本発明を詳述するが、 本発明はこれらに 限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所および TLCに示されているカツコ内 の溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、 割合は 比を表わす。
NMRの箇所に示されている力ッコ内の溶媒は、 測定に使用した溶媒を示し ている。 参考例 1
2 - (ジヒ ドロキシボロニル） ベンゾフラン
Figure imgf000156_0001
ベンゾフラン （ 128 g ) のテトラヒ ドロフラン （540m l ) 溶液に、 ド ライアイス一メタノ一ル浴冷却下、 1.6 Nの n—プチルリチウムへキサン溶液 ( 750 m l ) を滴下した。 反応混合物を 0°Cで 30分間撹拌した後、 ドライ アイス一メタノール浴冷却下で、 ホウ酸トリイソプロピル （2 75 m l ) を滴 下した。 反応混合物は 0°Cで 1時間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 残渣に 1 N塩酸水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を水、 飽和塩化ナトリ ゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた結 晶をへキサンで洗浄し、 乾燥し、 次の物性値を有する標題化合物 （1 57 g) を得た。
T L C ： R f 0.28 (n—へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) 。 参考例 2 4一 （ベンゾフラン一 2—ィル） 安息香酸ェチルエステル
Figure imgf000157_0001
4一ョード安息香酸ェチルエステル （5 g) のジメチルホルムアミ ド （1 0 m l ) 溶液に参考例 1で製造した化合物 （2.64 g) とジクロ口ビス （トリフヱ ニルホスフィ ン） パラジウム （Π) [P d C 1 2 (P P h 3) 2] (0.635 g) と トリェチルァミ ン （1 0m l ) を加えた。 反応混合物を 80°Cで 6時間撹拌し た。 反応混合物に 1 N塩酸水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を飽 和塩化ナトリゥム水溶液で洗诤し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた結晶をへキサンノジェチルェ一テルで洗浄し、 乾燥し、 次の物性値を 有する標題化合物 （3.6 g) を得た。
T L C ： R f 0.61 (n—へキサン ：酢酸ェチル = 9 ： 1 ) 。 参考例 3
4一 （ベンゾフラン一 2—ィル） 安息香酸
Figure imgf000157_0002
参考例 2で製造した化合物 （3.4 g) のジォキサン （15m l ) 溶液に室温で 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （15.3 m 1 ) を加えた。 反応混合物を室温で 9時 間攪拌した。反応混合物に酸性になるまで 1 N塩酸水溶液を加え、酢酸ェチル： テトラヒドロフラン （2 ： 1) で抽出した。 抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶 液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた結晶を鲊酸ェ チルズジェチルェ—テルで洗浄し、乾燥し、次の物性値を有する標題化合物（2.1 g) を得た。
TLC ： R f 0.43 (クロ口ホルム ：メタノール：酢酸 = 1 00 ： 1 0 ： 1 ) c 参考例 4
4— (ベンゾフラン一 2—ィル） ベンゾィルクロライ ド
Figure imgf000158_0001
参考例 3で製造した化合物 （13.4 g) と塩化チォニル （80m i ) 混合物を 80 で 6時間撹拌した。 反応混合物を室温に冷却し、 濃縮した。 得られた残 渣をへキサン/ジェチルエーテルで洗浄し、 次の物性値を有する標題化合物 (12.7 g) を得た。
NMR (CDC13) ： $ 8.19 (2H, d, J=8.8Hz), 7.98 (2H, d， J=8.8Hz), 7.68-7.61 (1H， m), 7.59-7.53 (1H， m), 7.42-7.23 (3H, m)。
実施例 1
4一 (N- (4 - (ベンゾフラン一 2—ィル） フヱニルカルボニル） ァミノ） ブタン酸ェチルエステル
Figure imgf000159_0001
4—アミノブタン酸ェチルエステル （0.5 g) のジクロロメタン （20m l ) 溶液にトリェチルァミン （1m l) を加えた。 混合物に 0°Cで参考例 4で製造 した化合物 （0.72 g) のジクロロメタン （10m l ) 溶液を加えた。 反応混合 物を室温で 30分間撹拌した。 反応混合物に 1 N塩酸水溶液を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチルノジェチルェ一テルで洗 浄し、 乾燥し、 次の物性値を有する標題化合物 （0.732 g) を得た。
T L C ： R f 0.38 (n—へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) 。 ま翻 2
4 - (N— （4— (ベンゾフラン一 2—ィル） フヱニルカルボニル） ァミノ） ブタン酸
Figure imgf000159_0002
実施例 1で製造した化合物 （670 mg) のテトラヒドロフラン （5m l ) 溶液 に 1N水酸化ナトリウム水溶液 （4.4m l ) を加えた。 反応混合物を室温で 3時 間撹拌した。 反応混合物に酸性になるまで 1 N塩酸水溶液を加え、 酢酸ェチル Zテトラヒドロフランで抽出した。 抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗诤 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、次の物性値を有する標題化合物 (0.617 g) を得た。
T L C : R f 0.40 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 1 0 0 : 1 0 : 1 ) ； NMR ( D3OD) ： $ 8.58 (1H, t, J=5.6Hz), 8.01 (2H, d， J=8.8Hz), 7.96 (2H, d，
J=8.8Hz), 7.71-7.63 (2H, m)， 7.57 (1H， d, J=0.8Hz), 7.39-7.23 (2H， m), 3.32-3.25 (2H, m), 2.29 (2H， t, J=7.6Hz), 1.84-1.70 (2H， m)。 害施例 2 ( 1 ) 〜 2 (2 4)
参考例 4で製造した化合物の代わりに相当する酸ハライ ドを用いて、 実施例 1—実施例 2で示される方法と同様に操作して以下に示した化合物を得た。 顯 2 ( 1 )
4 - (N— (4—メチルフヱニルカルボニル） ァミノ） ブタン酸
Figure imgf000160_0001
T L C ： R f 0.50 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 8 ： 2 ： 1 ) ； NMR (CD3OD) ： δ 12.10 (1H, brs), 8.30 (1H， t, J=5.5Hz), 7.76 (2H， d, J=8.0Hz)， 7.28 (2H, d， J=8.0Hz), 3.30 (2H， m), 2.30 (2H, t, J=7.2Hz), 1.75 (2H， m)。 実施例 2 (2 )
4— (N— （4—ブチルォキシフエニルカルボニル） ァミノ） ブタン酸
Figure imgf000160_0002
TLC ： R f 0.48 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 8 : 2 : 1 ) ； NMR (d6-DMSO) ： δ 12.03 (IH, brs), 8.29 (1H， t, J=5.5Hz), 7.78 (2H， d,
J=8.8Hz), 6.95 (2H, d, J=8.8Hz), 3.99 (2H, t, J=6.4Hz), 3.30-3.14 (2H, m)， 2.24 (2H, t, J=7.6Hz), 1.79-1.62 (4H， m)， 1.51-1.32 (2H, m)， 0.91 (3H， t, J=7.4Hz)0 m (3)
4一 (N- (3—ブチルォキシフエニルカルボニル） ァミノ） ブタン酸
Figure imgf000161_0001
TLC ： R f 0.58 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 8 ： 2 ： 1) ； NMR (d6-DMSO) ： δ 12.04 (1H， brs), 8.42 (IH, t, J=5.4Hz), 7.41-7.28 (3H, m), 7.07-7.00 (1H， m), 3.99 (2H, t, J=6.4Hz), 3.24 (2H， m), 2.25 (2H， t, J=7.3Hz),
1.80-1.64 (4H, m), 1.42 (2H, m)， 0.92 (3H, t, J=7.3Hz)0 実施例 2 (4)
4— [N— [4— (2 - (4 _メチルフエニル） ェチニル） フラン一 2—ィ ルカルボニル] ァミノ] ブタン酸
Figure imgf000161_0002
T L C ： R f 0.54 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 8 : 2 : 1) ； NMR (d6-DMSO) ： δ 12.07 (1H， brs), 8.51 (1H， t, J=6.0Hz), 7.44 (2H, d， J=8.1Hz), 7.25 (2H， d, J=8.1Hz), 7.12 (1H， d, J=3.7Hz), 6.94 (1H， d, J=3.7Hz)， 3.26-3.23 (2H， m), 2.33 (3H, s)， 2.23 (2H， d, J=7.5Hz), 1.79-1.63 (2H， m)。 実施例 2 (5)
4— (N— ( 4— （ピロール一 1—ィル） フエニルカルボニル） ァミノ） ブ タン酸
Figure imgf000162_0001
TLC ： R f 0.59 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 8 ： 2 ： 1 ) ； NMR (d6-DMSO) ： δ 12.04 (IH, brs), 7.94 (2H， d, J=8.8Hz), 7.66 (2H， d， J=8.8Hz), 7.47-7.44 (2H, m), 6.31-6.28 (2H, m), 3.32-3.25 (2H， m)， 2.29 (2H， t, J=7.3Hz), 1.77 (2H, m)。 旆例 2 (6)
4— (N- (トランス一 4—メチルシクロへキシルカルボニル） ァミノ） ブ タン酸
Figure imgf000162_0002
TLC ： R f 0.55 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 8 ： 2 ： 1 ) ； NMR (dg-DMSO) ： S 12.01 (IH, brs), 7.67 (IH, t, J=6.0Hz), 3.02 (2H, m)，
2.19 (2H, t， J=7.5Hz), 2.06-1.91 (1H， m)， 1.74-1.52 (6H， m)， 1.46-1.18 (4H， m), 0.98-0.76 (4H， m)。 実施例 2 ( 7 )
4— (N - ( 4一 （3—メ トキシ一 1 —プロピニル） フエニルカルボニル） ァミノ） ブタン酸
Figure imgf000163_0001
T L C ： R f 0.45 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 8 ： 2 ： 1 ) ； NM R (d6-DMSO) ： δ 12.03 (IH, brs), 8.54 (IH, t, J=5.3Hz), 7.85 (2H, d,
J=8.2Hz), 7.52 (2H, d, J=8.2Hz), 4.34 (2H, s)， 3.35 (3H， s)， 3.34-3.22 (2H， m), 2.28 (2H， t, J=7.0Hz), 1.76 (2H， m)。 卖旆例 2 ( 8 )
4— ( N— ( 4—ブチルフヱニルカルボニル） アミ ブタン酸
Figure imgf000163_0002
T L C ： R f 0.54 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 8 ： 2 ： 1 ) ； NM R (CD3OD) ： δ 12.03 (IH, brs), 8.37 (1H， t, J=5.5Hz), 7.75 (2H, d,
J=8.2Hz), 7.25 (2H， d, J=8.2Hz), 3.33-3.22 (2H， m), 2.62 (2H, t, J=7.5Hz), 2.27 (2H， t, J=7.4Hz), 1.83-1.67 (2H, m)， 1.65-1.48 (2H， m), 1.40-1.22 (2H, m), 0.90 (3H， t, J=7.1Hz)。 実施例 2 (9)
4一 (N- (ベンゾフラン一 2—ィルカルボニル） ァミノ） ブタン酸
Figure imgf000164_0001
TLC： R f 0.32 (クロ口ホルム ：メタノール：酢酸 = 1 00 : 1 0 : 1) ； NMR (d6-DMSO)： 8 8.73 (1H, t, J=5.4Hz), 7.78-7.73 (1H， m), 7.66-7.61 (1H， m), 7.51 (1H， d, J=0.8Hz), 7.49-7.41 (1H， m), 7.36-7.28 (1H, m), 3.28 (2H. m), 2.27 (2H, t, J=7.4Hz), 1.83-1.68 (2H， m)。 例 2 (1 0)
4一 [N— [4— (2— (4—クロ口フエニル） ェテニル） フエニルカルボ ニル] ァミノ] ブタン酸
Figure imgf000164_0002
TLC ： R f 0.28 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 ： 1 ) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 8.48 (1H， t, J=5.6Hz), 7.85 (2H， d， J=8.4Hz), 7.67 (2H, d, J=8.4Hz), 7.65 (2H, d, J=8.8Hz), 7.44 (2H, d， J=8.8Hz), 7.40 (1H， d, J=16.4Hz), 7.30 (1H， d, J=16.4Hz)， 3.27 (2H, m), 2.27 (2H, t, J=7.4Hz), 1.82-1.68 (2H， m)。 寞旆例 2 (1 1)
4 - [N- [ 4 - (2 - (4一 （イミダゾ一ルー 1一ィル） フヱニル） ェチ ニル） フヱニルカルポニル] ァミノ] ブタン酸
Figure imgf000165_0001
T L C ： R f 0.29 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 1 0 0 ： 1 0 ： 1 ) ； NM R (d6-DMSO) ： δ 8.65 (1H, t, J=5.4Hz), 8.36 (1H， brs), 7.90 (2H， d， J=8.4Hz)， 7.84 (1H， brs), 7.77 (2H, d， J=9.2Hz), 7.71 (2H， d， J=9.2Hz), 7.65 (2H， d， J=8.4Hz), 7.13 (1H， brs), 3.28 (2H, m), 2.31 (2H， t, J=7.2Hz), 1.82-1.68 (2H， m)。 施例 2 ( 1 2 )
4— (N— (トランス一 4—プロビルシクロへキシルカルボニル） ァミノ） ブタン酸
Figure imgf000165_0002
T L C ： R f 0.65 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 8 ： 2 ： 1 ) ； NM R (dg-DMSO) ： δ 12.00 (1H， s)， 7.74-7.61 (1H， t, J=6.0Hz)， 3.02 (2H, m),
2.19 (2H， t, J=7.2Hz), 2.11-1.92 (1H， m), 1.78-1.53 (6H， m), 1.43-1.08 (7H, m), 0.95-0.89 (5H， m)。 実施例 2 ( 1 3 ) 4— [N— [ 4— ( 2 - ( 4—メチルフエニル） ェチニル） フヱニルカルボ ニル] ァミノ] ブタン酸
Figure imgf000166_0001
T L C ： R f 0.57 (クロ口ホルム ： メタノール：齚酸 = 1 8 ： 2 ： 1 ) ； NM R (CD3OD)： 8 12.05 (1H, s)， 8.57 (1H， t, J=5.5Hz), 7.88 (2H， d， J=8.3Hz),
7.61 (2H， d, J=8.3Hz), 7.47 (2H, d， J=8.3Hz)， 7.25 (2H， d, J=8.3Hz), 3.34-3.24 (2H, m), 2.35 (3H, s)， 2.29 (2H, t, J=7.2Hz), 1.77 (2H, m)。 実施例 2 ( 1 4 )
4 - [N— [ 4— ( ( 4 _ブロモフエニル） アミノスルホニル） フヱニルカ ルボニル] ァミノ] ブタン酸
Figure imgf000166_0002
T L C ： R f 0.45 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 8 ： 2 ： 1 ) ； NM R (d6-DMSO)： 8 12.03 (1H， brs), 10.53 (1H， brs), 8.68-8.62 (1H， m)， 7.95 (2H, d, J=8.6Hz), 7.81 (2H, d, J=8.6Hz), 7.42 (2H， d, J=9.0Hz), 7.05 (2H, d， J=9.0Hz), 3.33-3.21 (2H, m), 2.27 (2H， t, J=7.3Hz), 1.74 (2H， m)。 S91
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4 - [N— [4 - (4—ヒドロキシフ .ニル） フエニルカルボニル] ァミノ] ブタン酸
Figure imgf000168_0001
T L C ： R f 0.17 (クロ口ホルム ： メタノール =9 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO)： δ 12.05 (1H， s)， 9.62 (1H， s)， 8.53-8.42 (1H， m), 7.89 (2H, d, J=8.5Hz), 7.66 (2H， d， J=8.2Hz), 7.56 (2H， d， J=8.5Hz), 6.87 (2H, d, J=8.2Hz), 3.36-3.26 (2H, m), 2.29 (2H, t, J=7.2Hz), 1.77 (2H, m)。 実施例 2 (1 8)
4— [N- [4— (4ークロロフヱニル） フラン一 2—ィルカルボニル] ァ ミノ] ブタン酸
Figure imgf000168_0002
T L C ： R f 0.24 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1 ) ；
NMR (d6-DMSO)： δ 12.07 (1H， s)， 8.62-8.51 (1H， m)， 7.94 (2H, d, J=8.4Hz),
7.54 (2H, d, J=8.4Hz), 7.17-7.11 (2H, m)， 3.33-3.22 (2H, m)， 2.29 (2H, t, J=7.2Hz), 1.77 (2H, m)。 荬旆例 2 (1 9) 4— [N— [4— (4—ヘプチルフエニル） フヱニルカルボニル] ァミノ] ブ夕ン酸
Figure imgf000169_0001
TLC ： R f 0.65 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 8 ： 2 ： 1 ) ； NMR (d6-DMSO)： δ 12.04 (1H, s), 8.55-8.45 (1H， m), 7.93 (2H， d, J=8.4Hz), 7.73 (2H, d， J=8.4Hz), 7.63 (2H， d, J=8.4Hz), 7.29 (2H， d, J=8.4Hz)， 3.37-3.23 (2H， m), 2.62 (2H, t, J=7.5Hz), 2.29 (2H， t, J=7.1Hz), 1.78 (2H, m), 1.68-1.48 (2H， m), 1.39-1.15 (8H， m)， 0.86 (3H， t, J=6.6Hz)。 実施例 2 (20)
4— [N— [4— (4—メ トキシフヱニル） フエニルカルボニル] ァミノ] ブタン酸
Figure imgf000169_0002
TLC : R f 0.11 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1 ) ；
NMR (d6-DMSO)： δ 12.05 (1H, s)， 8.55-8.45 (1H， m), 7.91 (2H, d, J=8.4Hz),
7.71 (2H, d, J=8.4Hz)， 7.68 (2H， d, J=8.9Hz), 7.05 (2H, d, J=8.9Hz)， 3.81 (3H， s)， 3.35-3.22 (2H， m)， 2.29 (2H, t, J=7.3Hz), 1.76 (2H, m)。 実施例 2 ( 2 1 )
4— [N— [ 4— （4—クロロフヱニル） フ 二ルカルポニル] ァミノ] ブ タン酸
Figure imgf000170_0001
NM R (d6-DMSO) ： S 12.07 (IH, s), 8.59-8.50 (1H， m), 7.95 (2H, d, J=8.4Hz)，
7.81- 7.71 (4H， m)， 7.54 (2H, d， J=8.8Hz), 3.33-3.24 (2H, m)， 2.29 (2H, t, J=7.3Hz),
1.82- 1.71 (2H, m)。 実施例 2 ( 2 2 )
4— [N— （5 —ベンジルォキシインドールー 2 —ィルカルボニル） ァミノ] ブタン酸
Figure imgf000170_0002
T L C ： R f 0.13 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1 ) ；
NM R (d6-DMSO) ： δ 11.39 (IH, s)， 8.42 (1H， t, J=5.6Hz), 7.50-7.20 (6H, m),
7.15 (1H， d， J=2.2Hz), 6.99 (1H， d, J=1.8Hz), 6.89 (1H， dd, J=8.6, 2.2Hz), 5.07 (2H, s)， 3.27 (2H， m), 2.27 (2H， t, J=7.4Hz), 1.73 (2H， m)。 実施例 2 (23)
4— [N- [ 5 - (2— (4—クロロフ 二ル） ェテニル） フラン一 2—ィ ルカルボニル] ァミノ] ブタン酸
Figure imgf000171_0001
TLC ： R f 0.52 (クロ口ホルム ：メタノール：酢酸：水 = 1 00 : 1 0 : 1 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 12.06 (IH, brs), 8.43 (IH, t, J=5.8Hz), 7.59 (2H, d, J=8.8Hz), 7.42 (2H, d, J=8.8Hz), 7.26 (IH, d， J=16.6Hz), 7.14 (IH, d， J=16.6Hz), 7.09 (1H， d, J=3.2Hz), 6.63 (IH, d， J=3.2Hz), 3.25 (2H， m), 2.26 (2H， t, J=7.2Hz), 1.73 (2H, m)o 実施例 2 (24)
4— [N- [4一 （4—フエニルォキシフエニル） フエニルカルボニル] ァ ミノ] ブタン酸
Figure imgf000171_0002
TLC ： R f 0.47 (クロ口ホルム ：メタノール：酢酸：水 = 1 00 : 1 0 : 1 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 8.41 (IH, t, J=5.4Hz), 7.85 (2H, d, J=8.4Hz), 7.42 (2H, t, J=8.0Hz), 7.18 (1H， t, J=7.2Hz), 6.97-7.08 (4H， m), 3.24 (2H, m)， 2.25 (2H, t, J=7.4Hz), 1.72 (2H， m)。 実施例 3
N— (1—メ トキシ一 1， 1 —ジメチルメチル） ォキシ一 4— (N— (4 (ベンゾフラン一 2—ィル） フエニルカルボニル） ァミノ） ブチラミ ド
Figure imgf000172_0001
実施例 2で製造した化合物 （0.55 g) のジメチルホルムアミ ド （1 0m l ) 溶液に N— ( 1—メ トキシ一 1 , 1—ジメチルメチルォキシ） ァミ ン （0.455 g)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル '水和物（0.391 g)、 1—ェチル一 3— (3 —ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド '塩酸塩 (0.489 g) を氷冷下加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出 液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、次の物性値を有する標題化合物（0.230 g) を得た。
TLC ： R f 0.13 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 ： 1 ) 。 荬施例 4
N—ヒドロキシー 4一 （N— （4— (ベンゾフラン一 2 _ィル） フエ二ルカ ルボニル） ァミノ） ブチラミ ド
Figure imgf000173_0001
実施例 3で製造した化合物 （0.230 g) のメタノール （1 0m 1 ) 溶液に 1 N 塩酸水溶液 （1 00m l ) を加えた。 反応混合物を室温で 1 0分間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 得られた残渣をジェチルエーテルで洗浄し、 次の物性値 を有する標題化合物 (0.218 g) を得た。
T L C： R f 0.22 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 1 00 : 1 0 : 1) ； NMR (d6-DMSO) ： δ 10.39 (1H, brs), 8.59 (1H, t， J=5.8Hz), 8.01 (2H, d,
J=9.0Hz), 7.96 (2H, d, J=9.0Hz), 7.67 (2H， m)， 7.57 (1H， d, J=0.5Hz), 7.39-7.23 (2H， m), 3.27 (2H， q, J=5.8Hz), 2.03 (2H， t, J=7.6Hz), 1.76 (2H, m)。 例 4 (1) 〜 4 (36)
実施例 2で製造した化合物の代わりに実施例 2 (1) 〜2 (24) で製造し た化合物、 または相当する化合物を用いて実施例 1—実施例 2で示される方法 と同様に操作して得られた化合物を用いて、 実施例 3—実施例 4で示される方 法と同様に操作して以下に示した化合物を得た。 卖旆例 4 (1)
N—ヒ ドロキシー4一 （N— （4—メチルフエニルカルボニル） ァミノ） ブ チラミ ド
Figure imgf000173_0002
T L C ： R f 0.23 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 : 1 ) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.39 (IH, s)， 8.70 (IH, s), 8.40 (1H， t, J=5.2Hz), 7.74
(2H, d, J=8.1Hz), 7.25 (2H, d, J=8.1Hz), 3.24 (2H, td, J=6.6, 5.2Hz), 2.35 (3H， s)， 2.02 (2H, t, J=7.7Hz), 1.74 (2H, m)。 宰旆例 4 (2)
N—ヒ ドロキシ一4— (N— (4—ブチルォキシフエニルカルボニル） アミ ノ） ブチラミ ド
Figure imgf000174_0001
T L C ： R f 0.29 (クロ口ホルム ： メタノール：醉酸 = 1 8 ： 2 ： 1 ) ； NMR(d6-DMSO): δ 10.39 (IH, s), 8.70 (IH, brs), 8.32 (IH, t, J=5.8Hz), 7.80 (2H， d. J=9.0Hz), 6.96 (2H， d， J=9.0Hz), 4.01 (2H, t， J=6.4Hz), 3.35-3.15 (2H, m), 2.01 (2H, t, J=7.3Hz), 1.81-1.64 (4H， m)， 1.44 (2H， m), 0.94 (3H, t, J=7.4Hz)。 実施例 4 (3 )
N—ヒ ドロキシー 4 (N- (3—ブチルォキシフエニルカルボニル） アミ ノ） ブチラミ ド
Figure imgf000174_0002
T LC ： R f 0.31 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 8 : 2 : 1 ) ； NMR (d6-DMSO) ： o 10.39 (IH, s)， 8.45 (1H， t, J=5.2Hz), 7.43-7.29 (3H， m), 7. 19-7.01 (IH, m), 4.01 (2H, t， J=6.3Hz)， 3.30-3.18 (2H， m)， 2.02 (2H, t, J=7.5Hz), 1.83-1.64 (4H， m), 1.49 (2H， m)， 0.95 (3H， t, J=7.3Hz)0 実施例 4 ( 4 )
N—ヒ ドロキシ一 4— [N— [ 4 - ( ( 4一メチルフエニル） ェチニル） フ ラン一 2—ィルカルボニル] ァミノ] ブチラミ ド
Figure imgf000175_0001
T L C ： R f 0.32 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 8 ： 2 ： 1 ) ； NM R (d6-DMSO) ： δ 10.40 (IH, brs), 10.22 (IH, s), 8.56 (IH, t, J=5.7Hz),
7.47 (2H, d, J=8.3Hz), 7.28 (2H, d， J=8.3Hz), 7. 16 (1H， d, J=3.6Hz), 6.96 (1H， d， J=3.6Hz), 3.28-3.14 (2H, m), 2.36 (3H， s)， 2.00 (2H, t, J=7.5Hz), 1.83- 1.64 (2H， m)c 旆例 4 ( 5 )
N—ヒ ドロキシ一 4一 （N— ( 4 (ピロール一 1 フエニルカルボ ニル） ァミノ） ブチラミ ド
Figure imgf000175_0002
T L C ： R f 0.31 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 8 ： 2 ： 1 ) ； NM R (d6-DMSO)： δ 10.40 (IH, s)， 9.00-8.24 (IH, brs), 8.52 (1H， t， J=5.6Hz),
7.94 (2H， d, J=8.5Hz), 7.68 (2H, d, J=8.5Hz), 7.50-7.44 (2H， m)， 6.34-6.29 (2H, m)， 3.38-3.31 (2H, m)， 2.04 (2H, t, J=7.5Hz), 1.76 (2H, m)。 実施例 4 (6)
N—ヒ ドロキシ一 4— (N— （トランス一 4—メチルシクロへキシルカルボ ニル） ァミノ） ブチラミ ド
Figure imgf000176_0001
T L C ： R f 0.29 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 8 ： 2 ： 1 ) ； NMR (d6-DMSO) ： δ 10.37 (1H， s), 10.20 (1H, s), 7.69 (1H， t, J=5.3Hz),
3.07-2.92 (2H, m), 2.31-1.88 (3H， m), 1.74-1.52 (6H, m), 1.46-1.18 (3H, m), 0.98- 0.76 (2H, m)， 0.85 (3H, d, J=6.6Hz)。 実施例 4 (7)
N—ヒ ドロキシ一 4— (N— （4— (3—メ トキシ _ 1 _プロピニル） フエ ニルカルボニル） ァミノ） ブチラミ ド
Figure imgf000176_0002
TLC : R f 0.32 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 8 ： 2 ： 1 ) ； NMR (d6-DMSO) ： δ 10.39 (1H, s), 8.57 (1H， t, J=5.5Hz), 7.85 (2H， d,
J=8.6Hz), 7.53 (2H, d, J=8.6Hz), 4.35 (2H, s)， 3.35 (3H, s)， 3.25 (2H， dL J=5.5, 7.2Hz), 2.02 (2H, t, J=7.2Hz), 1.74 (2H， quint, J=7.2Hz)。 旆例 4 ( 8 )
N—ヒ ドロキシ一 4 _ ( N— ( 4—ブチルフエニルカルボニル） ァミノ） ブ チラミ ド
Figure imgf000177_0001
T L C ： R f 0.37 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 8 ： 2 ： 1 ) ； NM R (d6-DMSO) ： δ 10.40 (1H， brs), 10.20 (IH, s)， 8.41 (1H， t, J=5.4Hz)， 7.76 (2H, d, J=8.0Hz), 7.25 (2H， d, J=8.0Hz), 3.23 (2H, dt, J=5.4Hz， J=7.0Hz), 2.62 (2H, t， J=8.2Hz), 2.02 (2H， t, J=7.0Hz), 1.83-1.66 (2H， m), 1.64-1.48 (2H, m), 1.30 (2H， m)， 0.90 (3H， t, J=7.2Hz)。 旆例 4 ( 9 )
N—ヒ ドロキシー 4一 ( N - (ベンゾフラン一 2—ィルカルボニル） ァミノ） ブチラミ ド
Figure imgf000177_0002
T L C ： R f 0.16 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 1 0 0 ： 1 0 ： 1 ) ； NM R (d6-DMSO) ： δ 10.38 (ΙΗ' brs), 9.30-8. 10 (IH, br), 8.75 (IH, t,
J=6.2Hz), 7.76 (IH, m), 7.64 (1H， m), 7.51 (IH, d， J=0.6Hz)， 7.45 (1H， dL J=1.6， 7.0Hz), 7.32 (IH, dt, J=1.0, 7.6Hz)， 3.25 (2H， q， J=6.2Hz), 2.01 (2H， l J=7.0Hz),
Figure imgf000177_0003
実施例 4 α ο)
Ν—ヒ ドロキシ一 4 _ [Ν— [4— (2— （4—クロ口フエニル） ェテニル） フエニルカルボニル] ァミノ] ブチラミ ド
Figure imgf000178_0001
T L C： R f 0.17 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸二 1 00 : 1 0 : 1) ； NMR (d6-DMSO) ： δ 10.39 (1H， brs), 8.50 (1H， t, J=5.8Hz), 7.86 (2H， d, J=8.4Hz), 7.67 (2H, d, J=8.4Hz), 7.65 (2H, d， J=8.4Hz), 7.44 (2H， d, J=8.4Hz), 7.39 (1H， d， J=16.2Hz), 7.30 (1H， d, J=16.2Hz), 3.25 (2H， m)， 2.02 (2H, t， J=7.6Hz), 1.74 (2H， m)0 例 4 (1 1)
N—ヒ ドロキシ一4 _ [N- [4— ( (4一 （イミダゾール一 1一ィル） フ ェニル） ェチニル） フエニルカルボニル] ァミノ] ブチラミ ド
Figure imgf000178_0002
\=J T L C： R f 0.14 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 1 00 : 1 0 : 1) ； NMR (d6-DMSO)： 8 10.43 (IH, brs), 9.71 (1H， s)， 8.67 (1H， t, J=5.6Hz), 8.33 (1H， brs), 7.95-7.82 (8H, m)， 7.67 (2H, d， J=8.4Hz), 3.25 (2H, m), 2.02 (2H, t, J=7.4Hz), 1.74 (2H, m)。 実施例 4 ( 1 2 )
N—ヒドロキシー 4— (N - (トランス一 4 —プロビルシクロへキシルカル ボニル） ァミノ） ブチラミ ド
Figure imgf000179_0001
T L C ： R f 0.34 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 8 ： 2 ： 1 ) ； NM R (d6-DMSO) ： δ 10.35 (1H， s)， 7.67 (1H， t, J=5.3Hz), 2.99 (2H, m)，
2.39-1.88 (3H, m), 1.78-1.61 (6H， m)， 1.45-1.07 (7H， m)， 0.95-0.76 (5H， m)。 実施例 4 ( 1 3 )
N—ヒ ドロキシ一 4— [N - [ 4— ( ( 4—メチルフヱニル） ェチニル） フ ェニルカルボニル] ァミノ， ブチラミ ド
Figure imgf000179_0002
T L C ： R f 0.38 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 8 ： 2 ： 1 ) ； NM R (d6-DMSO) ： δ 10.39 (1H, s), 8.62-8.53 (1H, t, J=5.3Hz), 7.89 (2H, d,
J=8.6Hz), 7.61 (2H, d, J=8.6Hz)， 7.47 (2H, d， J=8.0Hz), 7.25 (2H， d, J=8.0Hz), '(ΖΗ9·ん =f 1 Ή3) ιοτ '(ω 'ηΌ ςτ^τ '(ω ¾ ) π·ε-οε·ε ^Η '^ 'Ρ 'Η ·ん
'( ·8=ί 'Ρ Ή3) 9し' L 'Ηΐ) 9Γ8-ε 8 'Ηΐ) 6£Όΐ 8： (OSWa-9P) Ν
： ( I ： 2 ： 8 I =^ fi： ί- ^ ： v c^aa^) OVO J H ： DT L OS
Figure imgf000180_0001
[ r ^
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Figure imgf000180_0002
'Ρ 'Η2) 96'ん '(ω 'Ηΐ)乙 9·8 '(sjq Ήΐ) 8£Όΐ '(s ¾ΐ) SSOI S ： (OS顯 -9Ρ) Η Οΐ ： ( ΐ : S ： 8 ΐ =^ S： 一, ： マ αιΚ) 9ΐΌ J Η ： 0 Ί 1
Figure imgf000180_0003
d ^ "^ [ ^ . [ (-^ ( ^(- ^ ( ζ ^ ( ^ . (Λ(- ~ ^ - ί^) ) — ] -Ν] - ΐ7 - ^α^ ΐ-Ν
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°(ιιι 'Η ) 9 I '(zH8"9=f 'ΕΖ) SOT '(s 'HE) ξίΤ '(ω 'Η3) LI
6rStO/86df/13d 96Z6I/66 OW 1.86-1.65 (6H， m)， 1.48-1.24 (6H， m)。 実施例 4 (1 6)
N—ヒ ドロキシ一 4— [N— [4— (4—プロピルフエニル） フエニルカル ボニル] ァミノ， ブチラミ ド
Figure imgf000181_0001
T L C ： R f 0.40 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 8 ： 2 ： 1 ) ； NMR (d6-DMSO) ： δ 10.40 (1H， s), 8.70 (IH, brs), 8.57-8.49 (IH. m)， 7.93
(2H， d, J=8.5Hz), 7.74 (2H, d， J=8.5Hz), 7.64 (2H， d， J=8.5Hz), 7.31 (2H, d, J=8.5Hz)， 3.31-3.20 (2H, m)， 2.61 (2H, t, J=7.4Hz), 2.04 (2H， t, J=7.2Hz), 1.76 (2H， m)， 1.62 (2H, m)， 0.92 (3H， t, J=7.4Hz)0 荬旆例 4 ( 1 7)
N—ヒ ドロキシー 4— [N- [4 - (4ーヒ ドロキシフエニル） フエ二ルカ ルボニル] ァミノ] ブチラミ ド
Figure imgf000181_0002
T L C ： R f 0.23 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 8 ： 2 ： 1 ) ； NMR (d6-DMSO) ： 0 10.40 (IH, s)， 9.80-9.45 (1H， brs), 8.53-8.44 (IH, m), 7.89 (2H, d, J=8.5Hz), 7.67 (2H， d， J=8.5Hz)， 7.56 (2H， d， J=8.8Hz), 6.87 (2H, d, J=8.8Hz), 3.31-3.20 (2H, m)， 2.03 (2H, t, J=7.4Hz)， 1.83-1.68 (2H， m)。 室淪例 4 ( 1 8)
N—ヒ ドロキシ一 4— [N- [4一 （4一クロ口フエニル） フラン一 2—ィ ルカルボニル] ァミノ] プチラミ ド
Figure imgf000182_0001
TL C ： R f 0.38 (クロ口ホルム ： メタノール：醉酸 = 1 8 ： 2 ： 1 ) ； NMR (d6-DMSO)： δ 10.40 (1H， s), 8.64-8.51 (1H， m), 7.95 (2H, d. J=8.4Hz),
7.54 (2H, d, J=8.4Hz), 7.16-7.11 (2H, m), 3.31-3.18 (2H, m)， 2.08-1.95 (2H, m), 1.76 (2H, m)。 実施例 4 ( 1 9)
N—ヒ ドロキシ一 4— [N— [4 - (4一へプチルフエ二ル） フエニルカル ボニル] ァミノ] ブチラミ ド
Figure imgf000182_0002
T L C ： R f 0.34 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 8 ： 2 ： 1 ) ； NMR (dg-DMSO) ： δ 10.40 (1H， brs), 8.57-8.50 (1H, m), 7.93 (2H, d,
=8.4Hz), 7.74 (2H, d， J=8.4Hz), 7.64 (2H， d, J=8.4Hz), 7.30 (2H， d. J=8.4Hz), ΐ8ΐ 'Ρ 'Η3) ζ6'し ' 'Ηΐ) ·8 9'8 '(s 'Ηΐ) ΌΙ 9： (0S I-9p) oz
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6ZS爾 6df/13d 96261/66 OAV 7.82- 7.72 (4H， m), 7.55 (2H, d, J=8.4Hz), 3.35-3.20 (2H, m), 2.04 (2H, t, J=7.5Hz),
1.83- 1.69 (2H， m)。 宰施例 4 (22)
N—ヒ ドロキシ一 4— [N— （5—ベンジルォキシインド一ルー 2—ィルカ ルポニル） ァミノ] ブチラミ ド
Figure imgf000184_0001
T L C ： R f 0.26 (クロ口ホルム ：メタノール：酢酸：水 = 1 00 : 1 0 : 1 ： 1) ；
匪 R (d6-DMSO) ： δ 11.38 (IH, brs), 10.38 (IH, brs), 8.70 (IH, brs), 8.43 (1H， t, J=5.8Hz), 7.28-7.48 (6H， m), 7.16 (IH, d， J=2.2Hz), 6.99 (1H， d, J=1.4Hz)， 6.89 (1H， dd, J=8.7Hz, 2.4Hz), 5.07 (2H, s)， 3.25 (2H, m)， 2.02 (2H, t, J=6.8Hz), 1.70-1.81 (2H， m)0 実施例 4 (23)
N—ヒ ドロキシー 4_ [N— [5— (2 - (4一クロロフヱニル） ェテニル） フラン一 2—ィルカルボニル 1 ァミノ] ブチラミ ド
Figure imgf000184_0002
TLC ： R f 0.27 (クロ口ホルム ：メタノール：酢酸：水 = 1 00 : 1 0 : 1 ： 1) ；
NMR (dg-DMSO) ： δ 10.38 (IH, brs), 8.71 (IH, brs), 8.46 (IH, t, J=5.8Hz),
7.60 (2H, d, J=8.8Hz), 7.43 (2H， d, J=8.8Hz), 7.23 (1H， d, J=16.6Hz), 7.15 (IH, d, J=16.6Hz), 7.09 (IH, d， J=3.4Hz), 6.63 (IH, d， J=3.4Hz), 3.22 (2H， m)， 2.00 (2H， t, J=7.4Hz), 1.73 (2H, m)0 実施例 4 (24)
N—ヒ ドロキシ一 4一 [N— [4一 （4—フエニルォキシフエニル） フエ二 ルカルボニル] ァミノ， ブチラミ ド
Figure imgf000185_0001
T L C ： R f 0.25 (クロ口ホルム ：メタノール：酢酸：水- 1 00 : 1 0 : 1 ： 1) ；
NMR (dg-DMSO) ： δ 10.36 (1H， brs), 8.69 (1H， brs), 8.41 (1H， t, J=5.6Hz),
7.85 (2H， d， J=8.8Hz), 7.41 (2H， t, J=7.4Hz), 7.19 (1H， t, J=7.4Hz), 6.97-7.09 (4H， m), 3.22 (2H, m), 1.99 (2H, t, J=7.6Hz), 1.71 (2H， m)。 案漏 4 (25)
N—ヒ ドロキシ一 5— [N— [4— (ベンゾフラン一 2—ィル） フエ二ルカ ルボニル] ァミノ] ペンチルアミ ド -N] - -Ν
Figure imgf000186_0001
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t 4^ [, ^ [ (-^ (^ [Λ( y- - ( 3SfO/86df/lDd 96Ζ61/66 OAV 3.30-3.16 (2H， m)， 2.96-2.60 (3H, m)， 2.00 (2H, t, J=7.6Hz), 1.95-1.59 (6H， m)。 実施例 4 (29)
N—ヒ ドロキシ一 4— [N- [4 - [3— （4—クロロフエノキシ） 一 ] プロピニル] フヱニルカルボニル] ァミノ] ブチラミ ド
Figure imgf000188_0001
T L C ： R f 0.26 (クロ口ホルム ： メタノール = 8 ： 1 ) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.38 (IH, s), 8.71 (IH, s), 8.57 (IH, t, J=5.4Hz), 7.85
(2H， d, J=8.4Hz), 7.53 (2H， d， J=8.4Hz), 7.38 (2H, d, J=9.2Hz), 7.08 (2H， d， J=9.2Hz)， 5.08 (2H， s), 3.40-3.15 (2H， m， overlap with H20 in dmso), 2.02 (2H， t, J=7.2Hz), 1.74 (2H, m)。 .例 4 (3 0)
N—ヒ ドロキシ一 4— [N— [4— (3—フエノキシ _ 1—プロピニル） フ ェニルカルボニル] ァミノ] ブチラミ ド
Figure imgf000188_0002
T L C ： R f 0.38 (クロ口ホルム ： メタノ一ル = 9 : 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.38 (IH, s), 8.70 (IH, s), 8.57 (IH, t, J=5.4Hz), 7.85
(2H, d， J=8.3Hz), 7.52 (2H, d, J=8.3Hz), 7.34 (2H， dd， J=7.0 and 8.6Hz), 7.10-6.90 (3H， m), 5.06 (2H， s)， 3.25 (2H， dt, J=5.4 and 7.2Hz), 2.02 (2H， t, J=7.2Hz), 1.74 (2H， m)。 ま測 4 (3 Ί、
N—ヒ ドロキシ一4— [N- [4— (4—メ トキシフエノキシ） フエ二ルカ ルボニル 1 ァミノ] ブチラミ ド
Figure imgf000189_0001
TLC： R f 0.40 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸：水 =50 : 1 0 : 1 : NMR (d6-DMSO) ： δ 10.37 (IH, brs), 8.70 (IH, brs), 8.40 (IH, t. J=5.5Hz),
7.82 (2H, d, J=9.1Hz), 7.06-6.91 (6H， m), 3.79 (3H, s)， 3.21 (2H， m), 1.96 (2H, m), 1.72 (2H， m)0
ま ^ 4 (32)
N—ヒ ドロキシ一 4一 [N- [4— (4—ヒ ドロキシフエノキシ） フエニル カルボニル] ァミノ 1 ブチラミ ド
Figure imgf000189_0002
T L C： R f 0.25 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸：水 = 5 0 : 1 0 : 1 : 1 ) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 8.37 (IH, t， J=5.5Hz), 7.81 (2H, d, J=8.8Hz), 6.92 (2H， d， J=9.1Hz), 6.90 (2H， d， J=8.8Hz), 6.80 (2H, d, J=9.1Hz), 3.21 (2H， m), 1.99 (2H，
Figure imgf000190_0001
荬旆例 4 (3 3)
N—ヒ ドロキシー 4一 [N— [4— （4ーフエノキシピペラジン一 1—ィル） フエニルカルボニル] ァミノ] ブチラミ ド
Figure imgf000190_0002
T L C ： R f 0.31 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1 ) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.38 (IH, s), 8.69 (IH, s), 8.19 (IH, t, J=5.2Hz), 7.73
(2H. d， J=8.8Hz), 7.28 (2H， dd, J=8.8, 7.4Hz), 7.02-6.87 (5H， m), 4.68-4.52 (1H， m)， 3.73-3.56 (2H, m), 3.32-3.10 (4H， m), 2.11-1.92 (4H， m), 1.82-1.59 (4H, m)。 審掄例 4 (3 4)
N—ヒ ドロキシ一 4— [N— [4— (4一フエ二ルー 1， 2， 5， 6—テ ト ラヒ ドロピリジン一 1一ィル） フエニルカルボニル] ァミノ] ブチラミ ド 681
Figure imgf000191_0001
'(m 'ΗΡ) ΖΖ'Ι-ΫΡ '( 'ΒΚ) ^-\-Ζ9 '( 'Η3) S9'I_6Z I VL=i 1 'Η3) 00*3 '(ΖΗ9'9=Γ 'Η3) ίΥΖ '(ΖΗ8'5=Γ 'Η3) ίΖ ' Η 8=f 'Ρ 'ΗΖ) WL '(zW8=f
'Ρ 'ΗΖ) 08·乙 '(ΖΗ9 ί Ί 'Ηΐ) ·8 '(s 'Ηΐ) Li l 9 ： (OSWa-9p) ΗΙΛΙ
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： ΐ ： 0 ΐ ： 0 Sニ氺：翊 §:^ー,4 ：マ *£1£1 ） Ό J Η： 311
Figure imgf000191_0004
6 frO/86<If/丄：) d 96161/66 OAV 旆例 4 (3 6)
N—ヒドロキシ一 4 _ [N- (4—ベンジルォキシフエニルカルボニル) ァ ミノ] ブチラミ ド
Figure imgf000192_0001
TLC ： R f 0.11 (クロ口ホルム ：メタノール：酢酸：水 = 1 00 : 1 0 : 1 ： 1) ；
NMR (dg-DMSO) ： δ 10.36 and 9.78 (total 1H， each br), 8.99 and 8.68 (total 1H, each br), 8.31 (1H, m)， 7.80 (2H, d, J=8.8Hz), 7.45-7.3 (5H, m), 7.05 (2H, d, J=8.8Hz), 5.15 (2H, s), 3.21 (2H, m), 1.99 (2H， t, J=7.4Hz), 1.72 (2H， m)。 実施例 5
4一 （N—メチル一 N— (4— (ベンゾフラン一 2—ィル） フエニルカルボ ニル） ァミノ） ブタン酸ェチルエステル
Figure imgf000192_0002
実施例 1で製造した化合物 （0.1 g) のジメチルホルムアミ ド （3m l ) 溶液 にョゥ化メチル （0.35 m 1 ) を加えた。 混合物に 0でで 60 %水素化ナトリウ ム （1 3mg) を加えた。 反応混合物を室温で 1時間撹拌した。 反応混合物に 1 N塩酸水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和塩化ナトリウム 水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 濃縮し、 次の物性値を有する 標題化合物 （1 1 3 m g ) を得た。
T L C ： R f 0.33 ( n—へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) 。 実施例 6
4 - ( N—メチルー N— ( 4 - (ベンゾフランー2—ィル） フヱニルカルボ ニル） ァミノ） ブタン酸
Figure imgf000193_0001
実施例 1で製造した化合物の代わりに実施例 5で製造した化合物を用いて、 実施例 2で示される方法と同様に操作し、 次の物性値を有する標題化合物を得 た。
T L C ： R f 0.51 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1 ) ；
NM R (CD3(X)) ： δ 7.98 (2H， d, J=8.4Hz)， 7.66-7.59 (1H， m), 7.57-7.46 (3Η， m), 7.37-7. 19 (3H, m), 3.62 and 3.40 (2H, t, J=7.5Hz), 3. 10 and 3.03 (3H， s)， 2.45 and 2.20 (2H, t, J=7.5Hz), 2.10-1.75 (2H, m)。 実施例 7
N—ヒ ドロキシ一 4一 （N—メチルー N— ( 4— （ベンゾフラン一 2 _ィル） フエニルカルボニル） ァミノ） ブチラミ ド
Figure imgf000194_0001
実施例 2で製造した化合物の代わりに実施例 6で製造した化合物を用いて、 実施例 3—実施例 4で示される方法と同様に操作し、 次の物性値を有する標題 化合物を得た。
T L C ： R f 0.31 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1 ) ；
NM R (CD3QD) ： δ 7.99 (2Η, d， J=8.4Hz), 7.66-7.59 (1H, m), 7.58-7.45 (3H， m), 7.37-7.20 (3H， m)， 3.70-3.54 and 3.42-3.30 (2H， m), 3.16-2.95 (3H. m)， 2.30- 1.80 (4H， m)。 実施例 8
4— (N - ( 4 - (ベンゾフラン一 2 —ィル） フエニルカルボニル） ァミノ） - 2 ( S ) —ヒ ドロキシブタン酸メチルエステル
Figure imgf000194_0002
4 —アミノブタン酸ェチルエステルの代わり に 4 —ァミノ一 2 ( S ) —ヒ ド ロキシブタン酸メチルエステル （E P 3 9 3 4 4 1号に記載の方法と同様にし て製造した。 ） を用いて、 実施例 1で示される方法と同様に操作し、 次の物性 値を有する標題化合物を得た。
T L C ： R f 0.1 1 ( n—へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) ；
NM R (d6-DMSO) ： δ 8.58 (1H, t, J=6.0Hz), 8.01 (2H, d, J=8.8Hz). 7.96 (2H, d， J=8.8Hz), 7.71-7.63 (2H， m), 7.57 (1H， brs), 7.39-7.24 (2H, m)， 4.19-4.10 (1H， m), 3.62 (3H, s)， 3.38 (2H, q， J=6.0Hz)， 2.06-1.68 (2H, m)。 実施例 9
4一 （N— (4— （ベンゾフラン一 2—ィル） フエニルカルボニル） ァミノ） 一 2 (S) ーヒ ドロキシブ夕ン酸
Figure imgf000195_0001
実施例 1で製造した化合物の代わりに実施例 8で製造した化合物を用いて、 実施例 2で示される方法と同様に操作し、 次の物性値を有する標題化合物を得 た。
TLC： R f 0.10 (クロ口ホルム：メタノ一ル：酢酸 = 1 00 : 1 0 : 1) ； NMR (d6-DMSO) ： δ 8.49 (1H, t, J=5.6Hz), 7.92 (2H, d, J=8.8Hz), 7.87 (2H， d, J=8.8Hz), 7.62-7.53 (2H, m)， 7.48 (1H， d， J=0.6Hz), 7.30-7.14 (2H, m), 3.95 (1H， dd, J=4.4, 8.4Hz), 3.29 (2H， m)， 1.98-1.58 (2H, m)。 删 9 (1)
4 - (N— （4一 （ベンゾフラン一 2—ィル） フヱニルカルボニル） ァミノ） -2 (R) —ヒ ドロキシブタン酸
Figure imgf000195_0002
4 _アミノー 2 (S) ーヒドロキシブタン酸メチルエステルの代わりに 4— アミノー 2 (R) —ヒ ドロキシブタン酸メチルエステルを用いて、 実施例 8→ 実施例 9で示される方法と同様に操作し、 次の物性値を有する標題化合物を得 た。
T L C： R f 0.10 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 1 00 : 1 0 : 1) ； 匪 R (d6-DMSO) ： δ 8.49 (1H， t, J=5.6Hz), 7.92 (2H, d, J=8.8Hz), 7.87 (2H, d， J=8.8Hz), 7.62-7.53 (2H, m), 7.48 (1H， d， J=0.6Hz), 7.30-7.14 (2H, m)， 3.95 (1H, dd, J=4.4, 8.4Hz)， 3.29 (2H, m), 1.98-1.58 (2H, m)。 実施例 1 0
4一 （N— (4— （ベンゾフラン一 2—ィル） フエニルカルボニル） ァミノ） - 2 (S) —ベンジルォキシメ トキシブタン酸メチルエステル
Figure imgf000196_0001
実施例 8で製造した化合物 （0.2 g) のジクロロメタン （1 m l ) 溶液にジィ ソプロピルェチルァミン （2m l ) を加えた。 混合物にベンジルォキシメチル クロライ ド （0.79 m 1 ) を加えた。 反応混合物を 50°Cで 3 0分間撹拌した。 反応混合物に 1 N塩酸水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を水、 飽 和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ （n—へキサン ：酢酸ェチル = 3 ： 2) によって精製し、 次の物性値を有する標題化合物 （0.176 g) を得た。
T L C ： R f 0.47 (n—へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) 。
実施例 1 I
4— (N- (4一 （ベンゾフラン _ 2 _ィル） フエニルカルボニル） ァミノ） -2 (S) 一ベンジルォキシメ トキシブタン酸
Figure imgf000197_0001
実施例 1で製造した化合物の代わりに実施例 1 0で製造した化合物を用いて、 実施例 2で示される方法と同様に操作し、 次の物性値を有する標題化合物を得 た。
T L C： R f 0.45 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 00 : 20 : 1 ) ； NMR (d6-DMSO) ： δ 8.61 (1H， t, J=5.4Hz), 8.01 (2H, d, J=8.8Hz), 7.95 (2H， d, J=8.8Hz)， 7.709-7.63 (2H, m), 7.57 (1H， brs), 4.80 (1H， d， J=8.8Hz), 4.79 (1H, d，
J=8.8Hz), 4.64 (1H， d, J=11.8Hz), 4.54 (1H， d， J=11.8Hz), 4.13 (1H, dd, J=4.2,
8.2Hz)， 3.52-3.28 (2H， m)， 2.12-1.82 (2H, m)。 旆例 1 1 ( 1 ) 〜 1 1 ( 3 )
相当するアミ ン化合物と酸ハライ ドを用いて、 実施例 8→実施例 1 0—実施 例 1 1で示される方法と同様に操作し、 以下に示した化合物を得た。 961
翊ペ ^^ 4 4 ^ — (S) Z - (, { ί- ^ ί^ ί- ^ί. ( τ ( i- ^ aa^- ) - Z) — ） -N) ー SI
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6lSf0/86df/13d 96Ζ61/66 OM d， J=8.8Hz), 7.30 (5H, s), 4.80 (IH, d, J=8.8Hz), 4.76 (IH, d， J=8.8Hz)， 4.63 (1H， d, J=11.8Hz), 4.53 (IH, d, J=11.8Hz), 4.11 (1H， dd, J=4.4, 8.2Hz)， 3.49-3.24 (2H, m), 2.08-1.77 (2H, m)0 実施例 1 2
N—ヒ ドロキシ一 4一 （N— （4— (ベンゾフラン一 2—ィル） フエ二ルカ ルポニル） ァミノ） 一2 (S) —ヒ ドロキシブチラミ ド
Figure imgf000200_0001
実施例 2で製造した化合物の代わりに実施例 9で製造した化合物を用いて、 実施例 3—実施例 4で示される方法と同様に操作し、 次の物性値を有する標題 化合物を得た。
T L C ： R f 0.42 (クロ口ホルム ：メタノール：水 = 1 00 ： 2 0 ： 1 ) ； NMR (d6-DMSO) ： δ 10.49 (1H， brs), 8.55 (1H， t, J=5.4Hz), 8.01 (2H， d,
J=9.0Hz), 7.96 (2H， d， J=9.0Hz), 7.71-7.62 (2H， m), 7.57 (1H， brs), 7.39-7.23 (2H, m), 3.94 (1H， dd, J=4.2, 8.2Hz), 3.41-3.31 (2H， m), 2.02-1.64 (2H, m)。 実施例 1 2 (1 ) 〜： L 2 (5)
実施例 9で製造した化合物の代わりに実施例 9 (1) 、 実施例 1 1および実 施例 1 1 (1) 〜 1 1 (3) で製造した化合物を用いて、 実施例 1 2で示され る方法と同様に操作し、 以下に示した化合物を得た。 実施例 1 2 (1)
N—ヒ ドロキシ一 4— (N- (4 - (ベンゾフラン一 2 _ィル） フエ二ルカ ルボニル） ァミノ） 一2 (R) ーヒ ドロキシブチラミ ド
Figure imgf000201_0001
T L C ： R f 0.42 (クロ口ホルム ：メタノール：水 = 1 00 ： 2 0 ： 1) ； NMR (d6-DMSO) ： δ 10.49 (IH, brs), 8.55 (IH, t, J=5.4Hz), 8.01 (2H， d， J=9.0Hz), 7.96 (2H, d, J=9.0Hz), 7.71-7.63 (2H, m), 7.57 (1H， brs), 7.39-7.23 (2H, m)， 3.94 (IH, dd， J=4.2, 8.2Hz), 3.41-3.31 (2H, m), 2.02-1.62 (2H， m)。 審薩 1 2 (2)
N—ヒ ドロキシー 4— (N— (4— (ベンゾフラン一 2—ィル） フエ二ルカ ルボニル） ァミノ） 一2 (S) —ベンジルォキシメ トキシブチラミ ド
Figure imgf000201_0002
T L C ： R f 0.24 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 ： 1 ) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.75 (1H， brs), 8.90 (1H， brs), 8.55 (1H， t, J=5.6Hz), QOZ
Figure imgf000202_0001
^ -ί - ^4 ^ - (S) Ζ - (, { (- =^ ( ^Λ(~^
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°(w 'Η3) £6·ΐ '(ω ) ζΖτ-βνΖ '(ΖΗ8 ί 1 'Ηΐ) O '(s Ή3) 8S '(ζΗ8·8=ί 'Ρ 'Ηΐ) 89 '(ΖΗ8·8=Γ 'Ρ Ήΐ) LLV '(ω 'Ηん） Wん -6£·ん '(sjq Ήΐ) 8 ん '(ω Ή3) £9'L-\fL '(ΖΗ8'8=ί 'Ρ 'ΗΖ) 96·ん '(ΖΗ8'8=Γ 'Ρ 'Η乙） ΐθ'8
Ήΐ) '(sjq ¾ΐ) 068 '(sjq 'Ηΐ) ·0ΐ 8 ： (OSWa-9p)
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6ZSfO/86df/X3d 96Ζ61/66 OW
Figure imgf000203_0001
T L C ： R f 0.22 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 : 1 ) ；
NM R (d6-DMSO) ： 8 10.74 (IH, brs), 8.89 (1H， brs), 8.45 (1H， t, J=5.6Hz),
7.85 (2H, d, J=8.4Hz), 7.67 (2H， d, J=8.4Hz), 7.65 (2H， d， J=8.6Hz)， 7.45 (2H， d, J=8.6Hz), 7.35-7.26 (7H, m), 4.76 (1H， d, J=8.8Hz), 4.67 (1H， d, J=8.8Hz), 4.57 (2H, s)， 4.02 (IH, t, J=5.8Hz), 3.48-3.28 (2H, m), 1.91 (2H， m)。 実施例 1 2 ( 5 )
N—ヒ ドロキシ一 4— ( N - ( 4一クロ口フエニルカルボニル） ァミノ） 一 2—ベンジルォキシメ トキシブチラミ ド
Figure imgf000203_0002
T L C ： R f 0.34 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 ： 1 ) ；
NM R (d6-DMSO) ： δ 10.73 (1H， brs), 8.89 (1H， brs), 8.52 (1H， m), 7.84 (2H, d, J=8.4Hz)， 7.52 (2H， d， J=8.4Hz), 7.30 (5H， brs), 4.75 (1H， d, J=8.8Hz), 4.66 (1H， d， J=8.8Hz)， 4.56 (2H, s)， 4.01 (1H， t, J=6.6Hz), 3.45-3.25 (2H, m)， 1.89 (2H， m)。 実施例 1 3
4— (N- (4—クロロフヱニルカルボニル） ァミノ） 一 2— (t—ブチル ォキシカルボニルメ トキシ） ブタン酸メチルエステル
Figure imgf000204_0001
6096水素化ナトリウム （2.38 g) のテトラヒドロフラン （1 0m l ) 混合 物に一 78°Cで 4— (N— （4一クロ口フエニルカルボニル） ァミノ） 一 2— ヒ ドロキシブタン酸メチルエステル （3 g) のテトラヒ ドロフラン （1 5m l ) 溶液を滴下した。 反応混合物を 0°Cで 30分間撹拌した後、 t 一ブチルブロモ アセテート （0.975 g ) を— 78 °Cで滴下した。 反応混合物を 0 で 1.5時間撹 拌した。 反応混合物に 1 N塩酸水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物 を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ （n—へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1) によって精製し、 次の物性値を有す る標題化合物 (3.194 g) を得た。
T L C ： R f 0.63 (n—へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) 。 実施例 1 4
4— (N— ( 4—クロロフヱニルカルボニル） ァミノ） 一 2 ン メ トキシ） ブタン酸メチルエステル
Figure imgf000205_0001
実施例 1 3で製造した化合物 （3.194 g) のトリフルォロ酢酸 （50m l ) 溶 液を室温で 1時間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 ジェチルエーテルを加えて 結晶化し、 ジェチルェ—テルで洗浄し、 乾燥し、 次の物性値を有する標題化合 物 (2.275 g) を得た。
TLC ： R f 0.28 (クロ口ホルム ：メタノール：酢酸 = 1 00 ： 1 0 ： 1 ) c m I 5
4— (N— ( 4—クロロフヱニルカルボニル） ァミノ） 一 2— ( (N—ベン ジル一 N—メチルァミノ） カルボニルメ トキシ） ブタン酸メチルエステル
Figure imgf000205_0002
実施例 1 4で製造した化合物 （0.5 g ) のジメチルホルムァミ ド （ 5 m 1 ) 溶 液に N—ベンジル一 N—メチルァミン （0.213 g) 、 1—ヒ ドロキシベンゾトリ ァゾ一ル '水和物 （0.27 g) 、 1—ェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピ ル） カルボジィミ ド ·塩酸塩 (0.337 g) を氷冷下加え、 室温で 1時間撹拌した c 反応混合物に 1 N塩酸水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液、 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 濃縮し、 次の物性値を有する標題化合物 （0.664 g) を得た。
TLC ： R f 0.60 (n—へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1) 。
1 6
4— (N— ( 4—クロロフヱニルカルボニル） ァミノ） 一 2— ( (N—ベン ジル一 N—メチルァミノ） カルボニルメ トキシ） ブタン酸
Figure imgf000206_0001
実施例 1で製造した化合物の代わりに実施例 1 5で製造した化合物を用いて、 実施例 2で示される方法と同様に操作し、 次の物性値を有する標題化合物を得 た。
TLC： R f 0.21 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸二 1 00 : 1 0 : 1) ； NMR (d6-DMSO) ： $ 8.83 and 8.72 (total 1H, m), 7.87 and 7.86 (total 2H, d,
J=8.8Hz)， 7.53-7.23 (7H， m), 4.53 and 4.49 (total 2H, s), 4.38 (1H， d, J=15.0Hz)， 4.24 (1H， d, J=l 5.0Hz), 3.52-3.37 (1H， m), 2.86 and 2.80 (total 3H, s)， 2.08-1.72 (2H， m)。 実施例 1 6 ( 1 ) および 1 6 (2)
N—ベンジルー N—メチルァミンの代わりに相当するアミン化合物を用いて、 実施例 1 5—実施例 1 6で示される方法と同様に操作し、 以下に示した化合物 を得た。 実施例 1 6 (1)
4— (N— (4—クロ口フエニルカルボニル） ァミノ） 一2 ( (N—フヱ 二ルー N—メチルァミノ） カルボニルメ トキシ） ブタン酸
Figure imgf000207_0001
TLC： R f 0.29 (クロ口ホルム：メタノ一ル：酢酸 = 1 00 : 1 0 : 1) ； NMR (d6-DMSO) ： 8 8.72 (1H， t, J=5.8Hz), 7.88 (2H, d， J=8.4Hz), 7.53 (2H, d, J=8.4Hz), 7.49-7.34 (5H， m)， 4.05-3.82 (3H, m), 3.44-3.33 (2H, m), 3.19 (3H， s), 2.04-1.64 (2H， m)。 室旆例 1 6 (2)
4一 （N— （ 4—クロ口フエニルカルボニル） ァミノ） 一2— ( (N—フエ ニルェチル一 N—メチルァミノ） カルボニルメ トキシ） ブタン酸
Figure imgf000207_0002
T L C： R f 0.32 (クロ口ホルム：メ夕ノール：酢酸 = 1 0 0 : 1 0 : 1 ) ； NM R (d6-DMSO) ： o 8.83 (0.5H, t, J=5.5Hz), 8.75 (0.5H, t, J=5.5Hz), 7.89
(1H， d, J=8.4Hz), 7.86 (1H， d, J=8.4Hz), 7.53 (1H, d, J=8.4Hz), 7.49 (1H， d， J=8.4Hz), 7.30 (5H, s), 4.39 (0.5H, d, J=15.4Hz), 4. 17 (0.5H, d, J=15.4Hz), 4. 13 (0.5H, d, J=14.6Hz), 3.95 (0.5H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 3.90 (0.5H, d， J=14.6Hz), 3.79 (0.5H, dd, J=9.0, 3.6Hz)， 3.60-3.30 (4H, m), 2.90-2.70 (2H, m), 2.10-1.60 (2H， m)。 実施例 1 7
N—ヒ ドロキシ一 4— (N— ( 4—クロ口フエニルカルボニル） ァミノ） 一 2 - ( (N—ベンジル一 N—メチルァミノ） カルボニルメ トキシ） ブチラミ ド
Figure imgf000208_0001
実施例 2で製造した化合物の代わりに実施例 1 6で製造した化合物を用いて、 実施例 3→実施例 4で示される方法と同様に操作し、 次の物性値を有する標題 化合物を得た。
T L C ： R f 0.39 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 ： 1 ) ；
NM R (d6-DMSO) ： δ 10.93 and 10.90 (total 1H， brs, and brs), 9.05-8.65 (2H, m), 7.87 and 7.86 (total 2H, d and d, J=8.8Hz and J=8.8Hz)， 7.52 and 7.45 (total 2H， d and d， J=8.8Hz and J=8.8Hz), 7.37-7. 19 (5H， m), 4.54 and 4.50 (total 2H, s and s)， 4.44 and 4.36 (total 1H， d and d, J=14.2Hz and J=15.0Hz), 4.24 and 4.20 (total 1H， d and d. J=14.2Hz and J=15.0Hz), 3.94-3.88 (1H， m)， 2.84 and 2.80 (total 3H. s and s)， 2.00-1.68 (2H, m)。 施例 1 7 ( 1 ) および 1 7 (2)
実施例 1 6で製造した化合物の代わりに実施例 1 6 (1) および 1 6 (2 ) で製造した化合物を用いて、 実施例 1 7で示される方法と同様に操作し、 以下 に示した化合物を得た。 卖旆例 1 7 (1)
N—ヒ ドロキシー 4一 (N- (4—クロ口フエニルカルボニル） ァミノ） 一 2 - ( (N—フエ二ルー N—メチルァミノ） カルボニルメ トキシ） ブチラミ ド
Figure imgf000209_0001
T L C ： R f 0.48 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 ： 1 ) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.79 (1H, brs), 9.20-8.40 (1H， br)， 8.68 (1H， m), 7.87
(2H, d, J=8.8Hz), 7.53 (2H, d, J=8.8Hz), 7.46-7.34 (5H, m), 4.14-3.67 (3H， m)， 3.55-3.25 (2H， m), 3.19 (3H， s)， 1.95-1.60 (2H, m)。 施例 1 7 (2)
N—ヒ ドロキシ一 4一 （N— (4—クロ口フエニルカルボニル） ァミノ） ― 2 - ( (N—フエニルェチル一 N—メチルァミ ノ） カルボニルメ トキシ） ブチ ラミ ド
Figure imgf000210_0001
T L C ： R f 0.40 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 : 1 ) ；
NM R (d6-DMSO) ： δ 10.90 (1Η, brs), 8.87 (1H， brs), 8.83-8.67 (1H， m)， 7.89 and 7.87 (total 2H, d and d, J=8.4Hz and J=8.4Hz)， 7.53 and 7.49 (total 2H, d and d， J=8.4Hz and J=8.4Hz), 7.33-7. 17 (5H， m)， 4.31 and 4. 10 and 3.99 (total 2H, d and d and s, J=15.4Hz and J=15.4Hz), 3.85 and 3.69 (total 1H， dd and dd, J=4.4, 8.8Hz and J=4.0, 8.4Hz), 3.56-3.32 (2H， m), 2.84-2.72 (2H， m), 1.97-1.68 (2H， m)。 実施例 1 8
3 ( S ) —ヒ ドロキシ一 4— (N— ( 4— (ベンゾフラン一 2—ィル） フエ ニルカルボニル） ァミノ） ブタン酸メチルエステル
Figure imgf000210_0002
4—アミノブタン酸ェチルエステルの代わり に 3 ( S ) ーヒ ドロキシ一 4 一 ァミノブタン酸ェチルエステル（Acta Chem.Scand.， Ser.B, 27, 341 (1983)に記載さ れた化合物） を用いて実施例 1で示される方法と同様に操作し、 次の物性値を 有する標題化合物を得た。
T L C ： R f 0.31 ( n—へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) ；
NM R (d6-DMS0) ： δ 8.57 (1H， t, J=6.0Hz), 8.00 (4H， s), 7.71-7.63 (2H， m), 7.57 (1H, brs), 7.40-7.24 (2H， m)， 5.13 (1H, d， J=5.6Hz), 4.18-4.00 (1H， m), 3.57 (3H， s)， 3.30 (2H, t J=6.0Hz), 2.55 (1H， dd, J=4.0, 15.0Hz)， 2.31 (1H， dd, J=4.0, 15.0Hz)。
実施例 I 9
3 (S) —ヒ ドロキシ一 4_ (N- (4 - (ベンゾフラン一 2—ィル） フエ ニルカルボニル） ァミノ） ブタン酸
Figure imgf000211_0001
実施例 1で製造した化合物の代わりに実施例 1 8で製造した化合物を用いて 実施例 2で示される方法と同様に操作し、 次の物性値を有する標題化合物を得 た。
T L C： R f 0.24 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 1 00 : 1 0 : 1) ； 画 R (d6-DMSO) ： δ 8.55 (1H， t, J=5.8Hz), 8.00 (4H， s)， 7.71-7.63 (2H, m)， 7.58 (1H， brs), 7.39-7.23 (2H， m), 5.16-4.92 (1H， brs), 4.14-4.00 (1H， m)， 3.30 (2H， t, J=5.8Hz), 2.46 (1H, dd, J=4.2, 15.0Hz), 2.23 (1H, dd, J=8.4， 15.0Hz)。
1 9 (1)
3 (R) —ヒ ドロキシ _4— (N— (4— （ベンゾフラン一 2—ィル） フヱ ニルカルボニル） ァミノ） ブタン酸
Figure imgf000212_0001
3 (S ) ーヒ ドロキシ一 4—アミ ノブタン酸ェチルエステルの代わり に 3 (R) —ヒ ドロキシ一 4—アミ ノブタン酸ェチルエステルを用いて実施例 1 8 —実施例 1 9で示される方法と同様に操作し、 次の物性値を有する標題化合物 を得た。
TLC： R f 0.24 (クロ口ホルム：メタノ一ル：酢酸 = 1 00 : 1 0 : 1) ； NMR (d6-DMSO) ： 6 8.55 (IH, t, J=5.8Hz)， 8.00 (4H， s)， 7.71-7.63 (2H, m)，
7.58 (1H， brs), 7.39-7.23 (2H， m), 5.16-4.92 (1H， brs), 4.14-4.00 (IH, m)， 3.30 (2H, t, J=5.8Hz), 2.46 (1H， dd, J=4.2， 15.0Hz)， 2.23 (IH, dd, J=8.4, 15.0Hz)。 実施例 20
3 (S) —メ トキシメチルォキシ _ 4一 (N - (4— (ベンゾフラン一 2— ィル） フエニルカルボニル） ァミノ） ブタン酸および 4 _ (N— (4 - (ベン ゾフラン一 2—ィル） フエニルカルボニル） ァミノ） 一 2—ブテン酸
Figure imgf000212_0002
Figure imgf000213_0001
実施例 1 8で製造した化合物を用いて実施例 1 0 (ベンジルォキシメチルク 口ライ ドの代わりにメ トキシメチルクロライ ドを用いて） —実施例 1 1で示さ れる方法と同様に操作し、 次の物性値を有する標題化合物をそれぞれ得た。 実施例 2 0 (1)
TL C ： R f 0.21 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 ： 1 ) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 8.72 (1H， t, J=5.6Hz)， 8.00 (4H， s)， 7.72-7.64 (2H， m), 7.60 (1H， brs), 7.40-7.20 (2H， m)， 4.63 (2H， s)， 4.08 (1H， m)， 3.40 (2H, m), 2.40-
Figure imgf000213_0002
荬淪例 20 (2)
TLC ： R f 0.12 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 : 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 8.88 (1H， t, J=5.6Hz), 8.02 (4H， s)， 7.71-7.62 (2H, m),
7.59 (1H, brs), 7.40-7.20 (2H, m), 6.80 (1H， dt, J=15.0， 5.0Hz), 5.85 (1H, d, J=15.0Hz), 4.09-4.01 (2H， m)。 実施例 2 0 (3)
3 (R) —メ トキシメチルォキシ一4 _ (N— (4— （ベンゾフラン一 2— ィル） フヱニルカルポニル） ァミノ） ブタン酸
Figure imgf000214_0001
3 (S ) ーヒ ドロキシ一 4一アミ ノブタン酸ェチルエステルの代わり に 3 (R) ーヒ ドロキシ一 4一アミ ノブタン酸ェチルエステルを用いて実施例 1 8 —実施例 20で示される方法と同様に操作し、 次の物性値を有する標題化合物 を得た。
T L C ： R f 0.21 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 ： 1 ) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 8.72 (1H， t, J=5.6Hz), 8.01 (4H， s)， 7.70-7.65 (2H， m),
7.61 (1H， brs), 7.40-7.20 (2H, m), 4.62 (2H, s)， 4.08 (1H， m), 3.42 (2H, m), 2.40- 2.20 (2H, m)0 実施例 1
3 (S) —ァセチルォキシ一 4_ (N— (4— （ベンゾフラン一 2 _ィル） フエニルカルボニル） ァミノ） ブタン酸メチルエステル
Figure imgf000214_0002
実施例 1 8で製造した化合物 （0.3 g) のピリジン （5m l ) 溶液に 0°Cで無 水酢酸 （0.6m l ) を力 tlえた。 反応混合物を室温で 2時間撹拌した。 反応混合物 に 1 N塩酸水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を水、 飽和塩化ナト リウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮し、 次の物性値を 有する標題化合物 （0.325 g) を得た。 TLC ： R f 0.52 (n—へキサン ：酢酸ェチル = 1 : 2) 。 実施例 22
4一 （N— （4— (ベンゾフラン一 2—ィル） フエニルカルボニル） ァミノ） — 3—ブテン酸メチルエステル
Figure imgf000215_0001
実施例 2 1で製造した化合物 （0.15 g) のテトラヒ ドロフラン （1 m l ) 溶液に 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデセ一 7—ェン [DBU]
(0.13 m l) を加えた。 反応混合物を 50°Cで 3時間撹拌した。 反応混合物に 1 N塩酸水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を水、 飽和塩化ナトリ ゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮し、 次の物性値を有 する標題化合物 (0.096 g) を得た。
TL C： R f 0.70 (n—へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 2) 。 実施例 23
4— (N- (4— (ベンゾフラン一 2—ィル） フヱニルカルボニル） ァミノ） —3—ブテン酸
Figure imgf000215_0002
実施例 1で製造した化合物の代わりに実施例 22で製造した化合物を用いて 実施例 2で示される方法と同様に操作し、 次の物性値を有する標題化合物を得 た。
TLC： R f 0.22 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸- 1 00 : 1 0 : 1) ； NMR (d6-DMSO)： δ 10.39 (1H， d, J=9.8Hz), 8.05 (4H, s)， 7.72-7.64 (2H， m),
7.61 (1H， d, J=0.6Hz), 7.41-7.24 (2H, m), 6.95 (1H， dd， J=9.8, 14.4Hz)， 5.54 (1H， dt, J=14.4, 7.2Hz), 3.05 (2H, d, J=7.2Hz)0 例 24
N—ヒ ドロキシ一 3 (S) —ヒ ドロキシ一 4— (N- (4 - (ベンゾフラン —2—ィル） フエニルカルボニル） ァミノ） ブチラミ ド
Figure imgf000216_0001
実施例 2で製造した化合物の代わりに実施例 1 9で製造した化合物を用いて 実施例 3—実施例 4で示される方法と同様に操作し、 次の物性値を有する標題 化合物を得た。
TLC ： R f 0.41 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 1 00 ： 20 ： 1 ) ； NMR (d6-DMSO) ： δ 10.39 (1H, brs), 8.55 (1H, m), 8.00 (4H， s)， 7.71-7.63
(2H, m), 7.57 (1H， brs), 7.39-7.23 (2H, m), 5.50-4.30 (1H， br), 4.12-3.98 (1H, m), 3.40-3.18 (2H, m), 2.16 (1H， dd, J=4.8, 14.0Hz)， 2.03 (1H, dd， J=8.2, 14.0Hz)。 実施例 24 ( 1 ) 〜 24 (6)
実施例 1 9で製造した化合物の代わりに実施例 1 9 ( 1 ) 、 実施例 20 (1) 〜2 0 (3) 、 実施例 23で製造した化合物を用いて実施例 2 4で示される方 法と同様に操作するか、 または実施例 1 8で製造した化合物を用いて実施例 1 0→実施例 1 1—実施例 24で示される方法と同様に操作し、 次の物性値を有 する標題化合物を得た。 旆例 24 (1)
N—ヒ ドロキシ一 3 (R) —ヒ ドロキシ一 4一 （N— （4— (ベンゾフラン —2—ィル） フエニルカルボニル） ァミノ） ブチラミ ド
Figure imgf000217_0001
T L C ： R f 0.41 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 1 00 ： 20 ： 1) ； NMR (d6-DMSO) ： δ 10.39 (IH, brs), 8.55 (1H， m), 8.00 (4H， s)， 7.71-7.63
(2H, m)， 7.58 (1H， brs), 7.39-7.24 (2H, m)， 5.20-3.80 (IH, br)， 4.12-3.98 (1H， m), 3.40-3.18 (2H， m), 2.16 (1H， dd, J=4.8, 14.0Hz)， 2.03 (1H， dd, J=8.2, 14.0Hz)。 施例 4 (2)
N—ヒ ドロキシー 3 (S) —メ トキシメチルォキシ _4一 (N- (4 ぺ ンゾフランー2—ィル） フエニルカルボニル） ァミノ） ブチラミ ド
Figure imgf000217_0002
T L C ： R f 0.19 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 ： 1 NMR (d6-DMSO) ： δ 10.47 (IH, brs), 8.80 (IH, brs), 8.64 (1H， t, J=5.8Hz),
8.02 (2H, d, J=9.2Hz), 7.97 (2H, d, J=9.2Hz), 7.71-7.63 (2H， m), 7.57 (1H， brs), 7.40-7.24 (2H, m), 4.60 (2H， s), 4.16-4.04 (1H， m), 3.41 (2H, t, J=5.8Hz), 3.21 (3H， s), 2.22-2.18 (2H, m)。 実施例 24 (3)
N—ヒドロキシ一 4— (N- (4— (ベンゾフラン一 2—ィル） フエ二ルカ ルボニル） ァミノ） 一 2—ブテラミ ド
Figure imgf000218_0001
TLC： R f 0.20 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 1 00 : 1 0 : 1) ； NMR (dg-DMSO) ： δ 10.60 (IH, brs), 8.89 (IH, t, J=5.8Hz), 8.02 (4H， s)，
7.71-7.63 (2H， m), 7.59 (1H， brs), 7.40 (2H, m), 6.69 (1H， dt, J=15.4, 4.8Hz), 5.86 (IH, d， J=15.4Hz), 4.08-4.02 (2H, m)。 実施例 24 (4)
N—ヒ ドロキシ一 3 (R) —メ トキシメチルォキシ一 4— (N- (4 (ベ ンゾフラン一 2—ィル） フエニルカルボニル） ァミノ） ブチラミ ド
Figure imgf000218_0002
T L C ： R f 0.19 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 : 1 ) ；
NMR (d6-DMSO) ： S 10.46 (1H， brs), 8.77 (IH, brs), 8.64 (IH, t, J=5.8Hz),
8.02 (2H, d, J=9.2Hz), 7.97 (2H, d， J=9.2Hz), 7.71-7.63 (2H， m), 7.58 (IH, brs), 7.40-7.24 (2H， m)， 4.60 (2H, s)， 4.16-4.05 (IH, m), 3.42 (2H, t, J=5.8Hz), 3.22 (3H, s)， 2.22-2.19 (2H, m)。 ま翻 24 (5)
N—ヒ ドロキシー 4一 (N- (4一 （ベンゾフラン一 2—ィル） フエ二ルカ ルボニル） ァミノ） — 3—ブテラミ ド
Figure imgf000219_0001
TLC： R f 0.21 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 1 00 : 1 0 : 1) ； NMR (d6-DMSO) ： δ 10.45 (1H， brs), 10.37 (1H， d， J=9.6Hz), 8.98-8.52 (IH, brs), 8.04 (4H， s), 7.72-7.63 (2H， m), 7.61 (IH, brs), 7.41-7.24 (2H, m)， 6.94 (IH, dd, J=9.6, 14.2Hz)， 5.53 (IH, dt, J=14.2， 7.8Hz), 2.76 (2H, d, J=7.8Hz)0 実施例 24 (6)
N—ヒ ドロキシ一 4一 [N— [4— （ベンゾフラン一 2—ィル） フエ二ルカ ルボニル] ァミノ] —3 (S) —ベンジルォキシメ トキシブチラミ ド
Figure imgf000220_0001
T L C ： R f 0.31 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 : 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.51 (1H， s)， 8.67 (1H， t, J=5.6Hz), 7.98 (4H， m),
7.71-7.60 (2H, m)， 7.57 (IH, br.s), 7.39-7.20 (7H, m), 4.77 (1H， d， J=6.8Hz), 4.73 (IH, d, J=6.8Hz), 4.51 (2H， s)， 4.20 (1H， m)， 3.49-3.43 (2H， m), 2.25 (2H, d, J=6.2Hz)。 ま脑 I 25
2—ベンジルォキシメチル一 4 _ (N- (4 _メチルフエ二ルカルポニル） ァミノ） ブタン酸
Figure imgf000220_0002
ジイソプロピルアミ ン （0.925 m l ) のテトラヒ ドロフラン （5m l ) とへキ サメチルホスホラミ ド （HMPA) (3m l ) 溶液にアルゴン雰囲気下、 一 7 8 °Cで 1.63 Mの n—ブチルリチウムのへキサン溶液 （4.05 m l ) を加えた。 混 合物を— 78°Cで 1 5分間撹拌した。 この溶液に一 78°Cで実施例 2 (1) で 製造された化合物 （0.442 g) のテトラヒ ドロフラン （3 m 1 ) 溶液を加えた。 反応混 合物を室温で 3 0分間撹拌した。 反応混合物に一 7 8 °Cでべンジルォキ シメチルクロライ ド （0.313 g ) を加えた。 反応混合物を一 7 8 °Cで 2時間撹拌 した。 反応混合物に 1 N塩酸水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗诤し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮し、 次の物性値を有する標題化合物 （0.22 g ) を得た。
T L C ： R f 0.67 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 8 : 2 : 1 ) 。 删 2 6
N—ヒ ドロキシ一 2—ベンジルォキシメチル _ 4— (N - ( 4—メチルフエ ニルカルボニル） ァミノ） ブチラミ ド
Figure imgf000221_0001
実施例 2で製造した化合物の代わりに実施例 2 5で製造した化合物を用いて 実施例 3→実施例 4で示される方法と同様に操作し、 次の物性値を有する標題 化合物を得た。
T L C ： R f 0.36 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 ： 1 ) ；
NM R (d6-DMSO) ： δ 10.52 (1H, s), 8.86 (1H, s)， 8.32 (1H， t, J=8.4Hz), 7.74
(2H， d， J=8.4Hz), 7.31 (5H， m), 7.24 (2H, d, J=8.4Hz), 4.46 (1H， d, J=12.5Hz), 4.44 (1H， d, J=12.5Hz), 3.59 (1H, dd, J=8.8, 8.8Hz), 3.41 (1H， dd, J=8.8, 5.5Hz)， 3.21 (2H, m), 2.44 (1H， m)， 2.35 (3H, s), 1.66 (2H, m)。 実施例 2 7 N—ヒ ドロキシ一 2—ヒ ドロキシメチル一 4— (N- (4—メチルフエニル カルボニル） ァミノ） ブチラミ ド
Figure imgf000222_0001
実施例 2 6で製造した化合物 （0.24 g) のメタノール （1 0m l ) 溶液にァ ルゴン雰囲気下、 1 0%パラジウム一炭素 （0.024 g) を加えた。 反応混合物を 水 素雰囲気下、 室温で 2時間撹拌した。 反応混合物をセライト （商品名） を通 してろ過し、 ろ液を濃縮した。残渣ををシリカゲルカラムクロマトグラフィ （ク ロロホルム ： メタノ一ル= 1 0 : 1) によって精製し、 次の物性値を有する標 題化合物 （0.158 g) を得た。
TLC ： R f 0.39 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 1 6 ： 3 ： 2 ) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 8.41 (1H， m), 7.76 (2H， d， J=8.0Hz), 7.24 (2H, d， J=8.0Hz), 3.52 (1H, m), 3.37 (1H, m)， 3.20 (2H， m), 2.35 (3H, s)， 2.23 (1H， m), 1.64 (2H, m)。 実施例 2 7 ( 1 ) および 27 (2)
実施例 25で製造した化合物を液体ク口マトグラフィによって分離した化合 物を用いて実施例 3—実施例 4—実施例 27で示される方法と同様に操作し、 以下に示した化合物を得た。 例 2 7 (1)
N—ヒドロキシ一 2—ヒ ドロキシメチル一 4— (N- (4—メチルフエニル カルボニル） ァミノ） ブチラミ ド
Figure imgf000223_0001
(式中、 *は Rまたは S体であることを表わす。 現在までのところ、 立 造 決定されていない。 しかし、 実施例 27 (2) の逆の立体を表わす。 ）
T L C ： R f 0.17 (クロ口ホルム ： メタノール = 4 ： 1 ) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.70 (2Η, d, J=8.2Hz), 7.26 (2H, d, J=8.2Hz), 3.79-3.52
(2H, m), 3.50-3.25 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.38-2.25 (IH, m)， 1.80 (2H， q-like) 0 実施例 2 7 (2)
N—ヒ ドロキシ一 2—ヒ ドロキシメチル一 4— (N— (4—メチルフエニル カルボニル） ァミノ） ブチラミ ド
Figure imgf000223_0002
(式中、 *は Rまたは S体であることを表わす。 現在までのところ、 立体構造 決定されていない。 しかし、 実施例 27 (1) の逆の立体を表わす。 ）
T L C ： R f 0.17 (クロ口ホルム ： メタノール =4 ： 1 ) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.70 (2Η, d, J=8.2Hz), 7.26 (2H, d, J=8.2Hz), 3.79-3.52
(2H, m)， 3.50-3.25 (2H， m), 2.38 (3H， s)， 2.38-2.25 (1H， m)， 1.80 (2H， q-like)0 参考例 5
4 (S) —メチルァミノカルボニル一 4— (N—べンジルォキシカルボニル ァミノ） ブタン酸 t一ブチルエステル
Figure imgf000224_0001
4 ( S ) —カルボキシ一 4— (N—ベンジルォキシカルボニルァミノ） ブ夕 ン酸 t—ブチルエステルとメチルアミンを用いて実施例 1 5で示される方法と 同様に操作し、 次の物性値を有する標題化合物を得た。
T L C ： R f 0.73 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1 ) ；
NM R (CDC13) ： δ 7.38-7.31 (5H， m), 6.24 (1H, m)， 5.65 (1H， m)， 5.10 (2H, s)， 4.20-4. 12 (1H， m), 2.81 (3H, d， J=5.0Hz), 2.49-2.24 (2H, m), 2. 17-1.85 (2H， m), 1.44 (9H， s)0 参者例6
4 ( S ) —メチルァミノカルボ二ルー 4—アミノブタン酸 t 一ブチルエステ ル
Figure imgf000224_0002
実施例 2 6で製造した化合物の代わりに参考例 5で製造した化合物を用いて 実施例 2 7で示される方法と同様に操作し、 次の物性値を有する標題化合物を 得た。
T L C ： R f 0.28 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1 ) 。 実施例 2 8 4 (S) —メチルァミノカルボニル一 4一 （N— （4—メチルフエニルカル ボニル） ァミノ） ブタン酸 t一ブチルエステル
Figure imgf000225_0001
参考例 4で製造した化合物の代わりに参考例 6で製造した化合物を用いて実 施例 1で示される方法と同様に操作し、 次の物性値を有する標題化合物を得た。
T L C ： R f 0.46 (クロ口ホルム ： メタノ一ル = 9 : 1) 。
施例 2 9
4 (S) ーメチルァミノカルボニル一 4— (N— （4—メチルフエニルカル ボニル） ァミノ） ブタン酸
Figure imgf000225_0002
実施例 1 3で製造したィ匕合物の代わりに実施例 28で製造した化合物を用い て実施例 1 4で示される方法と同様に操作し、 次の物性値を有する標題化合物 を得た。
TLC ： R f 0.40 (クロ口ホルム ： メタノール =9 ： 1) 。
NMR (d6-DMSO) ： δ 12.13 (1H, brs), 8.33 (1H， d, J=7.8Hz)， 7.86-7.78 (3H, m), 7.26 (2H， d, J=8.1Hz), 4.40-4.25 (1H， m), 2.59 (3H, d， J=4.8Hz), 2.36 (3H, s)， 2.30-2.23 (2H， m), 2.05-1.82 (2H, m)。 実施例 29 (1) 〜 29 (3)
メチルアミン化合物の代わりに相当するアミ ン化合物を用いて参考例 5—参 考例 6—実施例 28→実施例 2 9で示される方法と同様に操作し、 以下に示し た化合物を得た。 実施例 29 (1)
4 (R) —メチルァミノカルボ二ルー 4一 (N- (4一メチルフエニルカル ボニル） ァミノ） ブタン酸
Figure imgf000226_0001
TLC ： R f 0.20 (クロ口ホルム ： メタノール = 5 ： 1 ) ；
NMR (CDCI3 + CD3OD) ： δ 7.60-7.33 (2Η, m), 7.14-7.22 (2H, m)， 4.52-4.66 (1H, m), 2.76 (3H, s), 2.30-2.56 (2H, m)， 2.34 (3H， s)， 1.84-2.22 (2H, m)。 例 2 9 (2)
4 (S) 一ベンジルァミノカルボニル一 4 (N- (4—メチルフエ二ルカ ルボニル） ァミノ） ブタン酸
Figure imgf000226_0002
TLC： R f 0.51 (クロ口ホルム ： メタノール = 4 : 1 ) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 12.10(1H， brs), 8.44 (2H, d, J=8.0Hz), 7.82 (2H， d,
J=8.0Hz), 7.27-7.21 (5H， m), 4.49-4.40 (1H， m), 3.60 (1H， brs), 3.17 (2H, s)， 2.36 (3H, s), 2.40-2.25 (2H, m), 2.20-1.95 (2H， m)0 施例 2 9 (3)
4 (S) — (4—ヒドロキシブチル） ァミノカルボニル一 4 (N— （4 メチルフヱニルカルボニル） ァミノ） ブタン酸
Figure imgf000227_0001
T L C： R f 0.33 (クロ口ホルム ： メタノール- 4 : 1) 。 鐘 I 3 0
N—ヒドロキシ一 4 (S) —メチルァミノカルボ二ルー 4一 （N— (4—メ チルフエニルカルボニル） ァミノ） ブチラミ ド
Figure imgf000227_0002
実施例 2で製造した化合物の代わりに実施例 2 9で製造した化合物を用いて 実施例 3—実施例 4で示される方法と同様に操作し、 次の物性値を有する標題 化合物を得た。
T L C ： R f 0.69 (クロ口ホルム ： メタノール =4 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.37 (1H, brs), 8.69 (1H, m), 8.43 (1H, d, J=7.6Hz),
7.85-7.79 (3H, m), 7.25 (2H， d, J=8.0Hz), 4.40-4.25 (1H， m), 2.59 (3H, d, J=4.6Hz), 2.06 (3H， s)， 2.10-1.85 (4H, m)。 旆例 3 0 (1) 〜30 (3)
実施例 29で製造した化合物の代わりに実施例 2 9 (1) 〜 2 9 (3) で製 造した化合物を用いて実施例 3 0で示される方法と同様に操作し、 以下に示し た化合物を得た。
¾^130 (1)
N—ヒ ドロキシ一 4 (R) —メチルァミノカルボ二ルー 4一 (N- (4—メ チルフエニルカルボニル） ァミノ） ブチラミ ド
Figure imgf000228_0001
T L C ： R f 0.30 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 ： 1 ) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.72 (2H， d, J=8Hz), 7.20 (2H， d, J=8Hz), 4.44-4.50 (1H, m), 2.67 (3H， s)， 2.31 (3H, s), 2.22-1.85 (4H, m)。 実施例 30 (2)
N—ヒ ドロキシ一 4 (S) 一ベンジルァミノカルボニル一 4— (N— (4— メチルフエニルカルボニル） ァミノ） ブチラミ ド
Figure imgf000229_0001
TL C ： R f 0.42 (クロ口ホルム ： メタノール =4 ： 1) 審 例 3 0 (3)
N—ヒ ドロキシ一 4 (S) — （4—ヒ ドロキシブチル） ァミ ノカルボニル 4— (N— (4—メチルフエニルカルボニル） ァミノ） ブチラミ ド
Figure imgf000229_0002
T L C ： R f 0.23 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 8 ： 2 ： 1) ； NMR (CDC13)： δ 7.74 (2Η, d， J=7.5Hz), 7.39 (1H， s)， 7.25 (2H, d, J=7.5Hz),
4.60-4.43 (1H, m), 3.61-3.56 (2H， m), 3.31-3.15 (2H, m), 2.40 (3H, s)， 2.30-2.04 (4H， m)， 1.62-1.48 (4H， m)。 卖施例 3 1
4 (S) —メ トキシカルボ二ルー 4 _ [N- [4— (4一 （テトラヒ ドロピ ラン一 2 _ィルォキシ） 一 1ーブチニル） フヱニルカルボニル] ァミノ] ブタ ン酸 t—ブチルエステル
Figure imgf000230_0001
4 ( S ) —メ トキシカルボ二ルー 4—アミノブタン酸 t —ブチルエステルと 相当する酸ハライドを用いて実施例 1で示される方法と同様に操作し、 次の物 性値を有する標題化合物を得た。
T L C ： R f 0.35 ( n—へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 2 ) ；
NM R (CDCI3)： δ 7.78 (2Η, d, J=8.4Hz), 7.44 (2H， d， J=8.4Hz), 7.21 (3H, s),
3.70-3.50 (2H, m)， 2.75 (2H， t, J=6.9Hz), 2.42 (2H, m)， 2.30-2.00 (2H, m), 2.00- 1.50 (6H， m), 1.42 (9H， s)。 実施例 3 2
4 ( S ) ーメ トキシカルボ二ルー 4— [N— [ 4 ( 4—ヒ ドロキシ一 1 ブチニル） フヱニルカルボニル] ァミノ] ブタン酸
Figure imgf000230_0002
実施例 1 3で製造した化合物の代わりに実施例 3 1で製造した化合物を用い て実施例 1 4で示される方法と同様に操作し、 次の物性値を有する標題化合物 を得た。 TLC ： R f 0.11 (n—へキサン ：酢酸ェチル = 1 : 1 ) ；
NMR (CDCI3 + CD3OD) ： δ 8.02 (1H, d, J=7.6Hz), 7.77 (2H, d, J=8.6Hz),
7.44 (2H, d, J=8.6Hz), 4.82-4.70 (1H， m), 3.83-3.69 (5H， m), 2.68 (2H, t, J=6.6Hz), 2.41 (2H, t, J=6.6Hz), 2.26-1.99 (2H， m)。
実施例 33
N—ヒ ドロキシー 4 (S) —メ トキシカルボニル一 4— [N- [4 - (4— ヒドロキシー 1—ブチニル） フエ二ルカルポニル 1 ァミノ] ブチラミ ド
Figure imgf000231_0001
実施例 2で製造した化合物の代わりに実施例 32で製造した化合物を用いて 実施例 3—実施例 4で示される方法と同様に操作し、 次の物性値を有する標題 化合物を得た。
TLC ： R f 0.30 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 8 ： 2 ： 1 ) ； NMR (d6-DMSO)： δ 10.44 (1H， s), 10.20 (1H, s), 8.89 (1H， d, J=6.6Hz), 7.87
(2H, d, J=7.8Hz), 7.47 (2H, d， J=7.8Hz), 4.41 (1H， m), 3.66 (3H, s), 3.65-3.59 (2H， m), 2.58 (2H, t, J=6.6Hz), 2.18-1.95 (2H, m)， 1.28-1.21 (2H, m)。 例 33 (1)
N—ヒ ドロキシー 4 (R) 一カルボ二ルー 4— [N— [4— (3—メ トキシ — 1一プロピニル） フエニルカルボニル] ァミノ] ブチラミ ド
Figure imgf000232_0001
4 (R) — t—ブトキシカルボニル _ 4一アミノブタン酸メチルエステルと 相当する酸ハライ ドを用いて実施例 3 1—実施例 2→実施例 3 3→実施例 1 4 で示される方法と同様に操作し、 次の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC： R f 0.18 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸：水 =85 : 1 5 : 1 : 1 ) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 7.86(2H, d, J=8.8Hz), 7.53(2H, d, J=8.8Hz), 4.54- 4.59(1H, m), 4.34(2H, s), 3.43(3H, s), 2.05-2.36(4H, m)。 実施例 34
4 (S) — t一ブトキシカルボ二ルー 4一 （N— (4—メチルフエニルカル ボニル） ァミノ） ブタン酸べンジルエステル
Figure imgf000232_0002
4 (S) — t—ブトキシカルボニル一 4—アミノブタン酸べンジルエステル と相当する酸ハライ ドを用いて実施例 1で示される方法と同様に操作し、 次の 物性値を有する標題化合物を得た。
TLC ： R f 0.19 (n—へキサン ：酢酸ェチル =4 ： 1) 。 実施例 3 5
4 ( S ) — t 一ブトキシカルボ二ルー 4 ( N— （4ーメチルフヱニルカル ボニル） ァミノ） ブタン酸
Figure imgf000233_0001
実施例 2 6で製造した化合物の代わりに実施例 3 4で製造した化合物を用い て実施例 2 7で示される方法と同様に操作し、 次の物性値を有する標題化合物 を得た。
T L C ： R f 0.38 (クロ口ホルム ： メタノール = 5 ： 1 ) ；
NM R (CDC13) ： δ 7.70 (2Η, d， J=8.2Hz), 7.22 (2H, d, J=8.2Hz), 6.97 (1H， d, J=7.5Hz)， 4.71 (1H， m), 2.47 (2H, m)， 2.38 (3H， s)， 2.28 (IH, m)， 2.05 (IH, m)， 1.49 (9H, s)。 実施例 3 6
N—ヒ ドロキシー 4 ( S ) —カルボキシ _ 4一 （N— （4一メチルフエニル 力ルボニル） ァミノ） ブチラミ ド
Figure imgf000233_0002
実施例 2で製造した化合物の代わりに実施例 3 5で製造した化合物を用いて 実施例 3—実施例 1 4で示される方法と同様に操作し、 次の物性値を有する標 題化合物を得た。
T L C ： R f 0.43 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 8 ： 1 ： 1 ) ；
NMR (CD^CD) ： δ 7.78 (2Η, d, J=8.0Hz), 7.28 (2H, d, J=8.0Hz), 4.56 (1H, m), 2.40 (3H， s)， 2.00-2.38 (4H， m)。 荬旆例 3 7
4 (S) —カルボキシ一 4— (N- (4 - (ベンゾフラン一 2—ィル） フエ ニルカルボニル） ァミノ） ブタン酸メチルエステル
Figure imgf000234_0001
4 (S) —カルボキシ一 4—アミノブタン酸メチルエステルと参考例 4で製 造した化合物を用いて実施例 1で示される方法と同様に操作し、 次の物性値を 有する標題化合物を得た。
T L C ： R f 0.64 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 8 ： 2 ： 1 ) ； NMR (CD3OD) ： δ 12.74 (1H, brs), 8.74 (1H, d， J=7.8Hz), 8.04 (4H， s)，
7.71-7.58 (3H， m), 7.42-7.26 (2H, m), 4.45 (1H， m), 3.60 (3H， s)， 2.51-2.44 (2H, m), 2.26-1.96 (2H， m)。 輸例 3 8
4 (S) — （モルホリン一 1 —ィル） カルボニル一 4— (N— (4— （ベン ゾフラン一 2—ィル） フエニルカルボニル） ァミノ） ブタン酸
Figure imgf000235_0001
実施例 1 4で製造した化合物の代わりに実施例 3 7で製造した化合物を用い て実施例 1 5→実施例 1 6で示される方法と同様に操作し、 次の物性値を有す る標題化合物を得た。
TLC ： R f 0.48 (クロ口ホルム ： メタノール =4 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 12.23 (1H, brs), 8.72 (1H， d， J=8.0Hz), 8.05-8.01 (4H, m)， 7.74-7.58 (3H， m), 7.42-7.24 (2H， m), 5.03-4.86 (1H， m), 3.63-3.45 (8H, m), 2.37 (2H， t, J=7.0Hz), 2.04-1.84 (2H, m)。 ま删 3 9
4 (S) —ヒ ドロキシメチルー 4— (N— （4— (ベンゾフラン一 2—ィル） フエニルカルボニル） ァミノ） ブタン酸メチルエステル
Figure imgf000235_0002
実施例 3 7で製造した化合物 （5.7 g) のテトラヒ ドロフラン （30m 1 ) 溶 液に 0°Cで N—ヒ ドロキシスクシミ ド （2.2 g) とジクロ口へキシルカルボジィ ミ ド （4.01 g) を加えた。 反応混合物を 0°Cで 5時間撹拌した。 反応混合物を ろ過し、 ろ液に 0°Cで水素化ホウ素ナトリウム （1.19 g) と水 （5m l ) を加 えた。 反応混合物を室温で 30分間撹拌した。 反応混合物に飽和塩化アンモニ ゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶 液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮し、 次の物性値を有する標 題化合物 (4.89 g) を得た。
TLC ： R f 0.21 (n—へキサン ：酢酸ェチル =3 ： 7) ；
匪 R (d6-DMSO) ： δ 8.14 (1H， d, J=8.4Hz), 7.99 (4H， s)， 7.72-7.60 (2H， m),
7.55 (1H， d, J=0.8Hz), 7.40-7.24 (2H， m), 4.75 (IH, t, J=5.8Hz)， 4.10-3.90 (IH, m),
3.56 (3H， s)， 3.55-3.39 (2H， m), 2.36 (2H, t, J=7.4Hz), 2.06-1.62 (2H, m)。 ま薩 I 40
4 (S) ーヒ ドロキシメチル _4— (N- (4— (ベンゾフラン一 2 _ィル） フエニルカルボニル） ァミノ） ブタン酸
Figure imgf000236_0001
実施例 1で製造した化合物の代わりに実施例 3 9で製造した化合物を用いて 実施例 2で示される方法と同様に操作し、 次の物性値を有する標題化合物を得 た。
TLC： R f 0.33 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 1 90 : 1 0 : 1) ； NMR (d6-DMSO) ： δ 12.10-11.90 (IH, br), 8.14 (IH, d, J=8.8Hz), 8.00 (4H， s)， 7.73-7.60 (2H, m), 7.55 (IH, s), 7.41-7.22 (2H， m), 4.80-4.64 (IH, m), 4.10-3.90 (1H， m), 3.54-3.35 (2H, m)， 2.28 (2H, t, J=6.8Hz), 2.02-1.60 (2H, m)0 実施例 4 1 ςζζ
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Figure imgf000238_0001
実施例 1で製造した化合物の代わりに実施例 4 1で製造した化合物を用いて 実施例 2で示される方法と同様に操作し、 次の物性値を有する標題化合物を得 た。
T L C ： R f 0.19 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 9 ： 1 ) ；
NM R (d6-DMSO) ： δ 12.02 (1H， s)， 8.30 (1H， d， J=8.2Hz), 8.00 (4H, s)，
7.73-7.60 (2H, m), 7.56 (1H, s)， 7.41-7.22 (2H， m), 4.58 (2H, s)， 4.26-4.08 (1H， m)， 3.62-3.42 (2H, m)， 3.32 (3H, s), 3.26 (3H, s)， 2.29 (2H， t, J=6.8Hz), 2.02-1.62 (2H， m)0 実施例 4 3
2 ( S ) —ベンジル一 4 ( S ) —メ トキシメチルォキシメチル一4 _ (N - ( 4一 （ベンゾフラン一 2—ィル） フヱニルカルボニル） ァミ ノ） ブタン酸メ チルエステル
Figure imgf000238_0002
1.0 Mリチウムビス （トリメチルシリル） ァミ ドのテ トラヒ ドロフラン溶液 (0.695 m l ) のテトラヒドロフラン （5m l ) 溶液に一 78 °Cで実施例 4 1で 製造した化合物 （0.474 g) のテトラヒドロフラン （5m l ) 溶液を加えた。 混 合物を一 78 °Cで 1時間撹拌した後、 臭化べンジル （0.113m l ) を加えた。 反 応混合物を一 78°Cで 3時間撹拌した。 反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水 溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ （n—へキサン ：酢酸ェチル = 3 ： 2) によって精製し、 次の 物性値を有する標題化合物 (0.429 g) を得た。
TLC ： R f 0.51 (n—へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) ；
NMR (CDC13) ： S 7.96 (2H, d, J=8.8Hz), 7.84 (2H, d， J=8.8Hz), 7.63-7.50 (2H， m), 7.38-7.10 (8H， m), 6.57 (1H， d, J=8.8Hz), 4.64 (1H, d, J=8.8Hz)， 4.60 (1H, d， J=8.8Hz), 4.50-4.30 (1H， m), 3.70 (1H, dd， J=10.2， 3.2Hz), 3.59 (1H， dd, J=10.2, 3.8Hz)， 3.40 (3H, s)， 3.35 (3H， s)， 3.04-2.72 (3H, m)， 2.19 (1H, ddd, J=14.2, 10.4, 8.4Hz)， 1.82 (1H， dt， J=14.2, 4.4Hz)。 実施例 44
2 (S) —ベンジル一 4 (S ) —メ トキシメチルォキシメチルー 4一 （N (4— (ベンゾフラン一 2—ィル） フエニルカルボニル） ァミノ） ブタン酸
Figure imgf000239_0001
実施例 1で製造した化合物の代わりに実施例 4 1で製造した化合物を用いて 実施例 2で示される方法と同様に操作し、 次の物性値を有する標題化合物を得 た。
T L C ： R f 0.31 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 9 ： 1 ) ；
NMR (CDC13) ： 6 7.85 (2H, d， J=8.8Hz), 7.79 (2H， d， J=8.8Hz), 7.58-7.45 (2H, m), 7.36-7.10 (7H， m), 7.04 (1H， d， J=0.8Hz), 6.73 (1H， d, J=8.8Hz)， 4.60 (IH, d, J=8.8Hz), 4.56 (1H， d, J=8.8Hz), 4.50-4.30 (1H， m), 3.70 (IH, dd, J=10.6, 3.2Hz), 3.57 (1H， dd, J=10.6, 3.8Hz), 3.29 (3H, s)， 3.11-2.95 (1H， m), 2.90-2.75 (2H， m), 2.24-2.01 (1H， m), 1.90-1.72 (IH, m)。 窭施例 44 (1) 〜44 ( 29)
参考例 4で製造した化合物の代わりに相当する化合物を用いて実施例 3 7→ 実施例 39—実施例 4 1 (メ トキシメチルクロライ ドの代わりに相当する化合 物を用いる場合もある。 ） —実施例 43 (臭化ベンジルの代わりに相当する化 合物を用いる。 ） →実施例 44で示される方法と同様に操作し、 以下に示した 化合物を得た。 実施例 44 (1)
2 (S) ーメチルー 4 (S) ーメ トキシメチルォキシメチルー 4— (Ν· (4 - (ベンゾフラン一 2—ィル） フエニルカルボニル） ァミノ） ブタン酸
Figure imgf000240_0001
TLC ： R f 0.25 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 1 9 : 1) NMR (CDCI3) ： δ 7.89 (2H, d, J=8.8Hz), 7.83 (2H, d, J=8.8Hz), 7.62-7.50 (2H, m), 7.37-7.20 (2H, m), 7.09 (1H， d, J=1.0Hz)， 6.63 (1H， d, J=8.8Hz), 4.65 (2H, s), 4.55-4.36 (IH, m), 3.75 (1H， dd, J=10.2, 3.2Hz)， 3.62 (1H， dd, J=10.2， 4.0Hz), 3.38 (3H, s)， 2.70-2.50 (IH, m)， 2.23 (1H， ddd, J=14.0, 11.0， 8.2Hz), 1.72 (1H， ddd, J=14.0， 6.0， 4.4Hz), 1.30 (3H， d, J=6.8Hz)。 実施例 44 (2)
2 (S) 一 （ 3—フヱニル一 2—プロぺニル） 一 4 (S) —メ トキシメチル ォキシメチル一 4— (N- (4 - (ベンゾフラン一 2—ィル） フエニルカルボ ニル） ァミノ） ブタン酸
Figure imgf000241_0001
T L C ： R f 0.44 (n—へキサン ：酢酸ェチル = 3 ： 7) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 12.23 (1H， s)， 8.34 (IH, d， J=8.4Hz), 8.00 (4H， s)，
7.74-7.61 (2H, m)， 7.57 (IH, s)， 7.41-7.18 (7H， m), 6.43 (1H， d， J=15.6Hz), 6.20 (IH, dt J=15.6, 6.4Hz)， 4.57 (2H， s)， 4.40-4.20 (1H， m)， 3.62-3.48 (2H, m), 3.23 (3H， s)， 2.60-2.40 (3H, m)， 1.92-1.80 (2H, m)。 実施例 44 (3)
2 (S) 一 （3—フエニルプロピル） _4 ( S) —メ トキシメチルォキシメ チル一 4一 (N - (4 - (ベンゾフラン一 2—ィル） フエニルカルボニル） ァ ミノ） ブタン酸
Figure imgf000242_0001
TLC : R f 0.44 (n—へキサン ：酢酸ェチル = 3 ： 7) ；
NMR (CDCI3) : 3 7.85 (2H, d, J=8.8Hz), 7.79 (2H, d, J=8.8Hz), 7.60-7.44 (2H， m)， 7.34-7.06 (7H， m), 7.03 (1H， d， J=0.8Hz), 6.69 (IH, d, J=8.8Hz), 4.62 (1H， d， J=8.8Hz), 4.60 (1H， d, J=8.8Hz), 4.48-4.28 (IH, m), 3.73 (IH, dd, J=10.2， 3.4Hz)， 3.59 (1H， dd, J=10.2, 4.0Hz), 3.34 (3H, s)， 2.68-2.42 (3H， m), 2.21-2.00 (1H， m)， 1.86-1.52 (5H， m)。 卖施例 44 (4)
2 (S) —メチルー 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) [N— (4—クロ口 フエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸
Figure imgf000242_0002
T L C ： R f 0.46 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1 ) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 12.06 (1H， s)， 8.24 (1H， d, J = 8.7Hz), 7.83 (2H， d， J 8.4Hz)， 7.51 (2H, d, J = 8.4Hz)， 4.57 (2H, s)， 4.24-4.13 (1H， m)， 3.52-3.42 (4H， m), 2.37-2.25 (IH, m), 1.92-1.80 (1H， m), 1.63-1.52 (IH, m), 1.06 (3H, t, J = 6.9Hz)， 1.05 (3H， d, J = 6.9Hz)o 実施例 44 (5)
2 (S) ーメチルー 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) [N— （4一二トロ フエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸
Figure imgf000243_0001
T L C ： R f 0.45 (塩化メチレン ： メタノール =9 : 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.27 (d, J = 9.0Hz, 2H), 7.96 (d， J = 9.0Hz, 2H), 6.89 (brd,
J = 9.0Hz, 1H)， 4.73 (d, J = 7.0Hz, 1H)， 4.68 (d， J = 7.0Hz, 1H)， 4.40 (m, IH), 3.78 (dd, J二 10.6, 3.2Hz, 1H)， 3.68-3.55 (m, 3H)， 2.55 (m, 1H)， 2.16 (ddd, J = 14.4， 10.2, 7.6Hz, 1H)， 1.70 (ddd, J = 14.4， 5.8, 5.0Hz, IH), 1.28 (d, J = 7.0Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.0Hz, 3H)。 掄例 44 (6)
2 (S) —メチル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) - [N— （4—ブロモ フエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸
Figure imgf000244_0001
T L C ： R f 0.47 (塩化メチレン ： メタノール =9 : 1) ；
NMR (CDCI3) ： δ 7.65 (d， J = 8.8Hz， 2H)， 7.54 (d, J = 8.8Hz, 2H)， 6.67 (brd, J = 9.2Hz, IH), 4.72 (d, J = 7.0Hz, IH), 4.67 (d， J = 7.0Hz, 1H)， 4.40 (m, 1H)， 3.75 (dd, J = 10.4， 3.2Hz， 1H)， 3.66-3.55 (m, 3H), 2.55 (m， 1H)， 2.16 (ddd, J = 14.4, 10.2, 7.6Hz， 1H)， 1.70 (ddd, J = 14.4， 6.6， 4.8Hz, 1H)， 1.27 (d, J = 7.0Hz, 3H), 1.20 (t, J
Figure imgf000244_0002
実施例 44 (7)
2 (S) ーァリル一5_エトキシメ トキシー 4 (S) - [N- (4—ニトロ フエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸
Figure imgf000244_0003
T L C ： R f 0.31 (クロ口ホルム ： メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CDCI3) ： δ 8.25 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.94 (d， J = 8.7Hz, 2H), 6.92 (d, J
= 8.7Hz, 1H)， 5.82-5.68 (m， 1H)， 5.14-5.06 (m, 2H), 4.73 (d, J = 6.9Hz， 1H)， 4.68 (d， J = 6.9Hz, 1H)， 4.45-4.32 (m, IH), 3.79 (dd, J = 10.2， 3.3Hz, 1H)， 3.66-3.56 (m, 3H)， 2.63-2.31 (m, 3H)， 2.14-2.03 (m, 1H)， 1.82 (dt, J = 14.1, 5.4Hz， 1H)， 1.20 (t, J
Figure imgf000244_0004
実施例 44 (8)
2 (R) —メ トキシメチル一 5—エトキシメ トキシー 4 (S ) [N— （4 一二トロフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸
Figure imgf000245_0001
T L C ： R f 0.24 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 9 : 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.25 (d， J = 8.7Hz， 2H)， 7.95 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.11 (d， J = 8.4Hz, 1H)， 4.73 (d, J = 5.7Hz， IH), 4.67 (d, J = 5.7Hz, 1H)， 4.42-4.31 (m， IH), 3.80 (dd, J = 10.2, 3.3Hz, 1H)， 3.69-3.57 (m, 5H)， 3.39 (s， 3H)， 2.82-2.70 (m, 1H)， 2.17 (ddd, J = 14.4， 10.2, 8.1Hz, 1H)， 1.88 (dt, J = 14.4， 5.1Hz, 1H)， 1.20 (t, J = 7.2Hz, 3H)。 実施例 44 (9)
2 (R) —ベンジルォキシメチルー 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) - [N - (4—ニトロフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸
Figure imgf000245_0002
TLC : R f 0.41 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 1 9 : 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.24 (d, J = 8.8Hz， 2H), 7.93 (d， J = 8.8Hz, 2H), 7.41-7.20
(m, 5H)， 7.01 (d, J = 8.8Hz, 1H)， 4.72 (d， J = 7.4Hz, 1H)， 4.67 (d, J = 7.4Hz, 1H)， 4.57 (s， 2H), 4.43-4.25 (m, 1H)， 3.82-3.52 (m, 6H)， 2.89-2.70 (m, 1H)， 2.19 (ddd, J = 14.8， 10.2, 8.0Hz, 1H)， 1.70 (dt, J = 14.8, 5.0Hz, 1H)， 1.19 (t, J = 7.0Hz, 3H)。 掄例 44 (1 0)
2 (S) —メチルー 5 _ (2—メ トキシエトキシ） メ トキシ一 4 (S) [N 一 （4—シァノフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸
Figure imgf000246_0001
TLC : R f 0.40 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 9： 1 ) ；
NMR (CDCI3) ： δ 7.91 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.4Hz， 2H)， 7.07 (d, J = 9.0Hz, 1H)， 4.75 (d, J = 6.9Hz, IH), 4.70 (d， J = 6.9Hz， 1H)， 4.45-4.34 (m， IH), 3.84 (dd, J = 10.5, 3.3Hz, IH), 3.78-3.60 (m, 3H), 3.54-3.51(m, 2H), 3.29 (s， 3H), 2.61-2.49 (m, 1H)， 2.15 (ddd, J = 14.1, 10.2, 7.5Hz， IH), 1.70 (ddd, J = 14.1,6.6， 5.1Hz, IH), 1.20 (d， J = 6.9Hz, 3H)。
ςρζ
'(HI 'ω) ^ί' -θς-ρ '(HI 'ΖΗ6·9 = f 'Ρ) O '(Ηΐ 6·9 = ί 'Ρ) δ£ '(Ηί ·8 = f 'Ρ) 86'9 '(Η34ζΗ0'6 = ί 'Ρ) 96·ん UZ 'ζΗΟ'ό = f 'Ρ) 8Γ8 S ： (¾) D) HIAIN oz ί ( I ： Q
Figure imgf000247_0001
0£Ό J H ： 01 X
Figure imgf000247_0002
魏 ベ {Λί-^ ( ^Λ(~-^ a ~- ΐ') ξ\ Ν] - (S)
Figure imgf000247_0003
-r- - { (-7{α - Ζ ) ― (S) Z
°(H£ 'ZHOん = Γ '1) ΟΖ '(HI 'ΖΗ8 Vf = Γ IP) Ζ6 '(Ηΐ 'ΖΗ9'8 'ΟΌΐ = f 'ΡΡΡ) WZ '(ΗΙ 99 - 06 '(Η£ 01 's) Li'i '(HOT W£-Z £ '(Ηΐ '叫 ^ - V UZ ' Ζ^Ρ-ξί' '(HI 8·8 = f 'Ρ) 80· '(Η3 'ΖΗ8·8 = f 'Ρ) 6·ん '(Η3 8·8 = Γ 'Ρ) 9Γ8 § ： (¾XD) ΗΙΑΙΝ
： ( ΐ ： 6 \ = (~ ^ i^ ： ^ ί^ η^) LVO J H ： 011
Figure imgf000247_0004
魏 [ ^ {Λ(-^ ( ^Λ(-^ Ca -N] -
(S) - 4 τ- ς一 ί ^ 一 — (Η) I
( I I ) f«*
6ZSfO/86cIf/13d 96Z6I/66 OM 3.84 (dd, J = 10.5, 3.0Hz, 1H)， 3.70-3.55 (m, 3H)， 2.80-2.40 (m, 3H)， 2.28-2.10 (m, 1H)， 2.10-1.95 (m， 2H), 1.21 (t, J = 7.2Hz， 3H)。 実施例 44 (1 3)
2 (S) —ァリル一 5— （2—メ トキシエトキシ） メ トキシー 4 (S) - [N ― (4—シァノフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸
Figure imgf000248_0001
T L C ： R f 0.26 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 9 ： 1) ；
NMR (CDC¾) ： δ 7.90 (d, J = 8.4Hz， 2H)， 7.71 (d, J = 8.4Hz， 2H), 7.10 (d， J = 9.0Hz, 1H)， 5.82-5.66 (m, 1H)， 5.16-5.03 (m, 2H), 4.75 (d， J = 6.9Hz， 1H)， 4.70 (d, J = 6.9Hz, 1H)， 4.38 (m, IH), 3.85 (dd, J = 10.5， 3.6Hz, 1H)， 3.80-3.58 (m, 3H), 3.54 (t, J = 4.5Hz, 2H), 3.31 (s， 3H)， 2.62-2.50 (m, 1H)， 2.49-2.30 (m, 2H), 2.07 (dt, J= 14.4, 9.0Hz, 1H)， 1.83 (dt, J = 14.4， 5.4Hz， 1H)。
実施例 44 (1 4)
2 (S) —メ トキシメチル _ 5— （2—メ トキシェトキシ） メ トキシ一 4 (S) - [N- (4一シァノフエニルカルボニル） ァミノ 1 ペンタン酸
Figure imgf000248_0002
Figure imgf000249_0001
Ο
Figure imgf000250_0001
T L C ： R f 0.36 (クロ口ホルム ： メタノール =9 : 1) ；
NMR (CDCI3) ： δ 7.71 (d, J = 8.7Hz, 2H)， 7.38 (d, J = 8.7Hz, 2H)， 6.81 (d， J = 8.7Hz, IH), 4.73 (d, J = 6.8Hz， IH), 4.69 (d, J = 6.8Hz, IH), 4.50-4.35 (m, 1H)， 3.80 (dd, J = 10.2, 3.0Hz, IH), 3.70-3.55 (m, 3H), 2.78-2.45 (m, 3H)， 2.25-2.10 (m, 1H)， 2.10-1.95 (m.2H), 1.20 (t, J = 7.2Hz, 3H)。 宰淪例 44 (1 7)
2 (R) —メ トキシメチル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S ) ― [N— （4 —ブロモフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸
Figure imgf000250_0002
T L C ： R f 0.39 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1 ) ；
NMR (CDiOD) ： δ 7.73-7.69 (m , 2Η), 7.65-7.59 (m, 2H), 4.67 (s， 2H),
4.37-4.28 (m, 1H)， 3.63-3.53 (m, 6H)， 3.32 (s， 3H), 2.75-2.64 (m,lH), 1.96-1.89 (m, 2H)， 1.15 (t, J = 7.2Hz, 3H)。 実施例 44 (1 8) 2 (R) —メ トキシメチル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S ) [N— （4 クロ口フエニルカルボニル） ァミノ 1 ペンタン酸
Figure imgf000251_0001
T L C ： R f 0.32 (クロ口ホルム ： メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.78 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.7Hz, 2H), 4.66 (s,
2H)， 4.37-4.27 (m, IH), 3.63-3.54 (m, 6H)， 3.32 (s， 3H)， 2.74-2.62 (m, 1H)， 1.97-
1.88 (m， 2H)， 1.15 (t, J = 7.2Hz, 3H)。
奪偷例 44 (19)
2 (R) —ベンジルォキシメチル一 5— (2—メ トキシエトキシ） メ トキシ - 4 (S) ― [N- (4—シァノフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸
Figure imgf000251_0002
T L C： R f 0.48 (塩化メチレン ： メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.87 (d, J = 8.4Hz, 2H)， 7.67 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.31 (m,
5H)， 7.16 (brd, J = 9.0Hz, 1H)， 4.74 (d， J = 7.2Hz, 1H)， 4.69 (d, J = 7.2Hz, IH), 4.55 (s， 2H)， 4.34 (m, 1H)， 3.83 (dd, J = 10.2, 3.6Hz, IH), 3.77-3.66 (m, 4H)， 3.62 (dd, J = 10.2, 4.2Hz, 1H)， 3.51 (t, J = 4.5Hz, 2H)， 3.29 (s， 3H)， 2.79 (m, 1H)， 2.15 (ddd, J = 14.1， 9.6, 7.5Hz， 1H)， 1.91 (ddd, J = 14.1， 5.4， 5.4Hz, 1H)。 実施例 44 (20)
2 (R) —ベンジルォキシメチル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) 一 [N - (4一クロ口フエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸
Figure imgf000252_0001
T L C ： R f 0.50 (塩化メチレン ： メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.69 (d， J = 8.8Hz， 2H)， 7.35 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.31 (m,
5H)， 6.81 (brd, J = 8.8Hz， 1H)， 4.70 (d， J = 7.5Hz， IH), 4.66 (d， J = 7.5Hz， IH), 4.55 (s， 2H), 4.33 (m， IH), 3.80-3.50 (m, 6H)， 2.80 (m, 1H)， 2.15 (ddd, J = 14.2， 9.8， 7.6Hz, 1H)， 1.89 (ddd, J = 14.2, 5.2， 5.2Hz, IH), 1.17 (t, J = 7.4Hz, 3H)。 窭施例 44 (2 1)
2 (R) —ベンジルォキシメチル一 5—エトキシメ トキシー 4 (S) - [N ― (4—ブロモフエニルカルボニル） ァミノ 1 ペンタン酸
°(Η£ 'ΖΗΓん = Γ 'ϊ) ΟΓΐ '(Η1 'ζΗΐ·5 ΟΖ Ί'ΡΙ = ί 'Ρ) Ι8·ΐ '(Ηΐ ) 00 - 81 '(Η3 '叫 ςζτ-Οξ'Ζ '(Ηΐ '(Η£
οςτ- ίτ '(HI ^EZ OI = r 'ΡΡ) 9ん ·ε '(ΗΙ ） θ£·ρ-ςνρ '(HI Η8'9 = r
'Ρ)ん 9·ャ '(Ηΐ 'ΖΗ8'9 = Γ 'Ρ) IL' '(Η3 '^) - '(HI '叫 £8'S '(HI 0'6 = r 'ρ)てし' 9 m 'zHん ·8 = r 'ρ) £ςτ 8 = r 'ρ) ε9·ん 8 ： (¾XD) Ν
Figure imgf000253_0001
Figure imgf000253_0002
L 士 α ー ） -Ν] (S) -^^i 4 T- S - ( (ι J.- (S) Z 01
°( 'mvL = r ' 8Π '(HI
Figure imgf000253_0003
'8·6 n = r 'ΡΡΡ) ςνζ '(HI '叫 6 Z '(Η9 '冚） 0 ·ε-08·ε '(HI '叫 εε '(Η3 'S) ts '(HI 'ΖΗΟ·ん = r 'ρ) i9 '(HI ^WL = r 'p) O P '(HI 8·8 = r ΐ8·9 '(HS
l£-L '(HZ H8'8 = Γ 'Ρ) ΐ ん '(Η ¾8'8 = f 'Ρ) 19' L § ： (¾XD) H N
Figure imgf000253_0004
6ZSIO/86dr/lDd 96Γ61/66 O ζςζ
Figure imgf000254_0001
邈 ^く [r i . ( ( ci.M- -r ^a - ) -N] 一 (S) -^^A (-^ (^^i~r^^i r^-Z) — (H) Z
°(H£ 'ΖΗ6·9 = f 'D ΟΓΐ '(HI S TH = f 'PJ) 18 ·Ι '(Ηΐ I") 00 - 81 '(Η3 ） - OS '(Ηΐ ） 0 29 '(Η£ tu) 0£'£-0L'£ '(HI ' 01 = £ 'ΡΡ) 9f£ '(ΗΤ Οί'Ρ-ς ' '(ΗΤ Η8·9 = ί
'Ρ) L9't '(Ηΐ 'ΖΗ8·9 = Γ 'Ρ) I '(Η3 ' ) Ζ0·ς-^γς '(Ηΐ '^) S9'S_ 8'S '(Ηΐ 'ΖΗ0·6 = Οΐ ί 'Ρ) ε/9 '(ΗΖ 'ζΗΖ/8 = f 'Ρ) WL UZ '2HZ/8 = f 'Ρ) OLL 9： (¾XD) H
： ( i ： 6 = (- " ^ 7 ψαΕΐ 4) ςνο J Η： 011 Η
Figure imgf000254_0002
nn^-f) -Ν] 一 (S) -^^Λ ^ ~τ- ζ - ( - (S) Ζ
-wzyr m
6iSfO/86df/lDd 96Ζ61/66 OAV ^ベ ^ベ [ ( (~^ (^^\(~τ ^αη^- ) -Ν] ― (S) 一 τ- 9 -Λ(-^·^ (^^i~r^^i i^-Z) - (Η) Ζ
°(Ηΐ ^Ηί'ξ η
= f ) 581 '(HI 'ΖΗΓん 'ΓΟΙ Wl = f 'ΡΡΡ) 81 '(HI ） ZLT-Z^Z '(Η£ 's) Ζί'ί '(Η£ 's) 9 £ '(Hf ） ΟΓ£·ん S'£ '(Ηん '叫09'£_8ん ·ε '(HI ¾H6 Οΐ = f 'ΡΡ) PS'i '(HI '叫 l£-p-Zfp '(HI 'ΖΗ6·9 = Γ 'Ρ) ΟίΎ '(HI ¾6'9 = f 'Ρ) SL' '(HI ん ·8 =
Γ 'Ρ) Q L '(Η 'zHf8 = Γ 'Ρ) ILL '(Η3 8 = Γ 'Ρ) \6'L 9 ： (¾XD) H MN
ί ( ΐ ： 6 I 4 ： マ Ψπιαθ 9ΤΌ J Η ： 31 X
Figure imgf000255_0001
01 魏,
,、 [ί (Λί-^ ί^Λ(- -^ L r ) -N] ― (s ) -^^i ^
°(m ' vL = r ' 8n '(HI ' vv '9's 'o'w = ι 'ΡΡΡ) ι ·\ '(HI
'ΖΗΟ·ん '8·6 '0·ャ ΐ = Γ 'ΡΡΡ) 8ΐて '(Ηΐ ¾ 0ん - £8て '(Η£ 's) '(HOI '^) 0 £_8乙 ·£ '(HI '叫 Li -ZV '(Ηΐ 'ZHO'ん = Γ 'Ρ) 99 'ャ '(HI 'ΖΗΟ·ん = Γ 'Ρ) Of '(HI 'ΖΗ8·8 =
Γ 'Ρ) S8'9 '(Η3 'ΖΗ8"8 = f 'Ρ) ζ'ί '(Η2 'ΖΗ8"8 = f 'Ρ) ζψί 9： DQD) ΗΡίΝ
6Γδ*Ό/86ΛΓ/13<Ι 96Ζ6Ι/66 OAV
Figure imgf000256_0001
TLC : R f 0.31 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 : 1 ) ；
NMR (CDCI3) ： δ 7.72 (d， J = 8.8Hz， 2H)， 7.39 (d, J = 8.8Hz， 2H), 6.84 (d， J
= 9.0Hz, 1H)， 4.70 (d， J = 7.0Hz, 1H)， 4.66 (d， J = 7.0Hz, IH), 4.43-4.27 (m, 1H)， 3.78-3.50 (m, 10H)， 3.35 (s, 3H), 2.82-2.69 (m， 1H)， 2.19 (ddd, J = 14.4, 10.6， 7.4Hz, 1H)， 1.82 (ddd, J = 14.4, 5.6， 4.4Hz， IH), 1.19 (t， J = 7.2Hz, 3H)。
実施例 44 (27)
2 (S) - (2—プロピニル） 一5— (2—メ トキシエトキシ） メ トキシ一 4 (S) - [N— (4—シァノフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸
Figure imgf000256_0002
TLC ： R f 0.37 (クロ口ホルム ： メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CDCI3) ： δ 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.17 (d,
J = 9.0 Hz, 1H)， 4.77 (d， J = 7.1 Hz, 1H)， 4.71 (d, J = 7.1 Hz, 1H)， 4.48-4.32 (m, 1H)， 3.89 (dd, J = 10.5， 3.6 Hz, 1H)， 3.82-3.60 (m, 3H)， 3.55 (t, J = 4.5 Hz, 2H)， 3.31 (s， 3H), 2.78-2.50(m, 3H), 2.25-2.10 (m, IH), 2.10-1.95 (m, 2H)。 寒體 44 (28) 〜44 (29) 参考例 4で製造した化合物の代わりに相当する化合物を用いて実施例 3 7— 実施例 39—実施例 4 1 (メ トキシメチルクロライ ドの代わりに相当する化合 物を用いる。 ） →実施例 43 (臭化ベンジルの代わりに相当する化合物を用い る。 ） —実施例 5→実施例 44で示される方法と同様に操作し、 以下に示した 化合物を得た。 実施例 44 (28)
2 (S) —メチル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) [N—メチル一 N— (4一ブロモフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸
Figure imgf000257_0001
T L C ： R f 0.23 (クロ口ホルム ： メタノール =9 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 12.15 (1H, brs), 7.63-7.56 (2H, m), 7.34-7.25 (2H, m), 4.82-4.72 & 3.79-3.69 (1H， m)， 4.59 & 4.55 (2H, s)， 3.61-3.37 (4H, m), 2.76 & 2.64 (3H, s)， 2.08 (1H， sxt, J = 6.9Hz)， 2.01-1.91&1.51-1.41&1.37-1.27 (2H， m)， 1.14-1.04 (3H， m)， 0.82 (3H， d, J = 6.9Hz)。 掄例 44 (29)
2 (S) 一メチル一 5—エトキシメ トキシー 4 (S) - [N—メチルー N— (4一二トロフエニルカルボニル） ァミノ 1 ペンタン酸
Figure imgf000258_0001
T L C ： R f 0.42 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 : 1 ) ；
NM R (CDCI3) ： S 8.27 and 8.25 (d and d, J = 8.7Hz and J = 8.7Hz, 2H), 7.68 and 7.58 (d and d, J = 8.7Hz and J = 8.7Hz, 2H)， 5.10-4.98 and 3.92-3.80 (m and m, IH), 4.76-4.63 (m, 2H), 3.72-3.42 (m, 4H)， 2.96 and 2.80 (s and s， 3H), 2.62-2.50 and 2.27-2.21 (m and m, 1H)， 2.12 and 1.59 (ddd and ddd, J = 14.4， 10.5， 6.3Hz and 14.4， 7.5, 4.2Hz, IH), 2.02 and 1.41 (dt and dt, J = 14.4, 9.0Hz and 14.4， 5.4Hz, IH), 1.32 and 1.08 (d and d, J = 7.2Hz and 6.9Hz, 3H)， 1.23 and 1.22 (t and t, J = 7.2 and
Figure imgf000258_0002
荬施例 4 5
4 ( S ) — t ブチルジメチルシリルォキシメチル一4— ( N— （4— (ベ ンゾフラン一 2 -ィル） フエニルカルボニル） ァミノ） ブタン酸メチルエステ ル
Figure imgf000258_0003
実施例 3 9で製造した化合物 （0.294 g ) のジメチルホルムアミ ド （5 m l ) 溶液にィミダゾ一ル （0.107 g ) と t—プチルジメチルシリルクロライ ド （0.241 g ) を加えた。 反応混合物を室温で 2時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチル で希釈し、 水、 飽和塩化ナトリ ウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、 濃縮した。残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ （n—へキサン ： 酢酸ェチル = 3 ： 1 ) によって精製し、 次の物性値を有する標題化合物 （0.361 g ) を得た。
T L C ： R f 0.83 ( n—へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) ；
NM R (CDC13) ： δ 7.94 (2Η, d, J=8.8Hz), 7.84 (2H， d, J=8.8Hz), 7.63-7.52
(2H， m)， 7.37-7.20 (3H， m), 7.13 (1H， d, J=0.8Hz), 6.62 (1H， d， J=8.8Hz), 4.30-4.16 (1H, m), 3.74 (2H, d， J=3.6Hz), 3.64 (3H, s), 2.59-2.38 (2H， m)， 2.10-1.92 (2H， m)， 0.92 (9H, s)， 0.086 (3H， s)， 0.066 (3H, s)。 m 4 a
2 ( S ) —ベンジル一 4 ( S ) — t—ブチルジメチルシリルォキシメチル一 4— (N - ( 4— (ベンゾフラン一 2—ィル） フエニルカルボニル） ァミノ） ブタン酸メチルエステル
Figure imgf000259_0001
実施例 4 1で製造した化合物の代わりに実施例 4 5で製造した化合物を用い て実施例 4 2で示される方法と同様に操作し、 次の物性値を有する標題化合物 を得た。 T L C ： R f 0.43 ( n—へキサン ：酢酸ェチル = 7 : 3 ) ；
NM R (CDC13) ： S 7.93 (2H， d， J=8.4Hz), 7.83 (2H, d, J=8.4Hz), 7.63-7.50
(2H， m), 7.38-7.10 (8H， m), 6.35 (1H， d, J=8.8Hz), 4.36-4.17 (1H， m), 3.74-3.60 (2H， m), 3.43 (3H， s), 3.02-2.68 (3H, m)， 2.20-2.00 (1H， m), 1.90-1.74 (1H, m)， 0.88 (9H， s)， 0.038 (3H, s)， 0.026 (3H， s)。 脑 4 7
2 ( S ) —ベンジルー 4 ( S ) — t —ブチルジメチルシリルォキシメチルー 4— (N— ( 4— (ベンゾフラン一 2 —ィル） フエニルカルボニル） ァミノ） ブタン酸
Figure imgf000260_0001
実施例 1で製造した化合物の代わりに実施例 4 6で製造したィ匕合物を用いて 実施例 2で示される方法と同様に操作し、 次の物性値を有する標題化合物を得 た。
T L C ： R f 0.44 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 9 ： 1 ) ；
NM R (CD3CD) ： δ 7.97 (2Η, d, J=8.4Hz), 7.90 (2H, d, J=8.4Hz), 7.63-7.49
(2H， m), 7.37-7. 10 (8H, m), 4.35-4.18 (1H， m)， 3.74-3.60 (2H, m)， 3.05-2.82 (2H, m), 2.80-2.64 (1H, m), 1.93 (2H, m), 0.87 (9H, s), 0.048 (6H, s)。 実施例 4 8 2 (R) 一ベンジル一 4 (S ) ーヒドロキシメチル一 4一 （N (4 (ベ ンゾフラン一 2—ィル） フエニルカルボニル） ァミノ） ブタン酸
Figure imgf000261_0001
実施例 47で製造した化合物 （0.162 g) のテトラヒ ドロフラン （5m 1) 溶 液に室温で 1Mテトラブチルアンモニゥムフルオラィ ドのテトラヒ ドロフラン 溶液 （0.4m l) を加えた。 反応混合物を室温で 2時間攬拌した。 反応混合物に 水 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄 し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ （n—へキサン ：酢酸ェチル =9 ： 1〜1 ： 9) によって精製し、 次の物性値を有する標題化合物 （0.088 g) を得た。
T L C ： R f 0.22 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 9 ： 1 ) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.92 (4Η, s), 7.60-7.42 (2H, m), 7.38-7.06 (8H， m), 4.40-4.20 (1H, m), 3.64 (2H, d, J=5.4Hz), 3.02-2.82 (2H, m), 2.80-2.62 (1H， m), 2.10-1.75 (2H, m)。 施例 48 (1)
2 (S) —ベンジル一 4 (S) —ヒドロキシメチル一 4一 (N- (4一 （3 ーメ トキシ一 1—プロピニル） フエニルカルボニル） ァミノ） ブタン酸
Figure imgf000262_0001
参考例 4で製造した化合物の代わりに相当する酸ハライ ドを用いて実施例 3 7→実施例 3 9—実施例 45—実施例 46—実施例 47—実施例 48で示され る方法と同様に操作し、 次の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC ： R f 0.21 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 9 : 1) 。 翻 I 49
N—ヒ ドロキシ一 4 (S) - (モルホリン一 1一ィル） カルボ二ルー 4一 (N — (4一 （ベンゾフラン一 2 ィル） フヱニルカルボニル） ァミノ） ブチラミ K
Figure imgf000262_0002
実施例 2で製造した化合物の代わりに実施例 38で製造した化合物を用いて 実施例 3—実施例 4で示される方法と同様に操作し、 次の物性値を有する標題 化合物を得た。
T L C ： R f 0.39 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1 ) ；
NMR (d6-DMSO) ： 8 10.42 (1H, s), 8.75 (1H, d, J=7.6Hz), 8.04 (4H， s)， 7.74-7.57 (3H, m)， 7.42-7.25 (2H, m), 5.00-4.82 (1H， m), 3.71-3.40 (8H, m), 2.19- 1.82 (4H， m)。 掄例 49 ( 1 ) 〜 49 (8)
実施例 38で製造した化合物の代わりに実施例 40、 実施例 42、 実施例 4 4、 実施例 44 (1) 〜44 (3) 、 実施例 4 8、 実施例 48 (1) で製造し た化合物を用いて実施例 49で示される方法と同様に操作し、 以下に示した化 合物を得た。 輸例 4 9 ）
N—ヒドロキシ一 4 (S) ーヒドロキシメチルー 4— (N— (4— （ベンゾ フラン一 2—ィル） フヱニルカルボニル） ァミノ） ブチラミ ド
Figure imgf000263_0001
TLC ： R f 0.22 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1 ) ；
NMR(d6-DMSO)： δ 10.36 (1H, d, J=1.5Hz), 8.67 (1H, d， J=1.5Hz), 8.19 (1H， d, J=8.4Hz), 8.00 (4H, s)， 7.73-7.61 (2H， m), 7.57 (1H, d， J=0.8Hz), 7.42-7.23 (2H, m), 4.73 (1H， t, J=5.8Hz), 4.08-3.85 (1H, m), 3.58-3.38 (2H， m), 2.12-1.60 (4H， m)。 荬旆例 49 (2)
N—ヒ ドロキシー 4 (S) —メ トキシメチルォキシメチルー 4— (N- (4 ― (ベンゾフラン一 2—ィル） フエニルカルボニル） ァミノ） ブチラミ ド
Figure imgf000264_0001
TLC： R f 0.47 (クロ口ホルム ： メタノール =9 : 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.37 (IH, s), 8.34 (1H， d, J=8.4Hz), 8.00 (4H， s)，
7.73-7.61 (2H, m), 7.56 (1H， s)， 7.41-7.24 (2H, m)， 4.58 (2H, s)， 4.23-4.04 (IH, m), 3.62-3.44 (2H, m)， 3.26 (3H， s)， 2.12-1.62 (4H， m)。 実施例 49 (3)
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) 一ベンジル一 4 ( S) —メ
チルー 4一 (N - (4一 （ベンゾフラン一 2—ィル) フエニルカルボニル） ァ ミノ） ブチラミ ド
Figure imgf000264_0002
TLC ： R f 0.35 (クロ口ホルム ： メタノール = 19 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.37 (IH, s)， 8.69 (1H， s)， 8.25 (1H， d， J=8.6Hz), 8.01
(4H， s)， 7.72-7.61 (2H， m), 7.57 (1H， s)， 7.41-7.09 (7H, m), 4.55 (2H, s)， 4.40-4.20 (1H， m), 3.53 (2H, d, J=5.6Hz), 3.22 (3H， s)， 2.79 (2H， d， J=7.4Hz), 2.50-2.34 (IH, m), 1.90-1.60 (2H, m)。 室龍 49 (4)
N—ヒドロキシ一 2 (S) —メチルー 4 (S ) ーメ トキシメチルォキシメチ ル一4— (N— （4一 （ベンゾフラン一 2—ィル） フエニルカルボニル） アミ ノ） ブチラミ ド
Figure imgf000265_0001
TLC ： R f 0.23 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 9 ： 1 ) ；
NMR (d6-D SO)： δ 10.41 (1H， d, J=1.6Hz), 8.68 (1H， d, J=1.6Hz), 8.20 (1H， d, J=8.4Hz), 8.00 (4H， s), 7.74-7.60 (2H, m), 7.56 (IH, d, J=0.8Hz), 7.41-7.22 (2H, m)， 4.58 (2H, s), 4.32-4.10 (1H， m), 3.62-3.41 (2H, m), 3.25 (3H, s)， 2.30-2.14 (IH, m), 1.82-1.58 (2H, m), 1.05 (3H， d， J=6.6Hz)0 拿掄例 49 (5)
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) 一 （3—フエニル一 2—プロぺニル） 一 4 (S ) —メ トキシメチルォキシメチル一 4— (N— (4— (ベンゾフラン一 2—ィル） フエニルカルボニル） ァミノ） ブチラミ ド
Figure imgf000266_0001
TLC ： R f 0.36 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 9 : 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： S 10.50 (1H， s), 8.78 (1H， s)， 8.25 (1H， d, J=8.4Hz), 8.00 (4H， s)， 7.67 (2H, t, J=8.6Hz), 7.56 (1H， s), 7.40-7.14 (7H， m), 6.41 (IH, d, J=16.0Hz), 6.15 (IH, dt, J=16.0, 5.8Hz)， 4.57 (2H, s)， 4.32-4.14 (1H， m), 3.62-3.45 (2H， m), 3.24 (3H， s)， 2.46-2.22 (3H， m), 1.96-1.78 (2H， m)。 実施例 49 (6)
N—ヒドロキシ一 2 (S) 一 （3—フ ニルプロピル） 一 4 (S) —メ トキ シメチルォキシメチルー 4— (N— (4 (ベンゾフラン一 2—ィル） フエ二 ルカルボニル） ァミノ） ブチラミ ド
Figure imgf000266_0002
T L C ： R f 0.35 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 9 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO)： δ 10.47 (IH, s)， 8.82-8.66 (1H， brs), 8.20 (1H， d， J=8.4Hz), o
Figure imgf000267_0001
O
Γ
Figure imgf000268_0001
T L C ： R f 0.23 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 : 1 ) ；
NM R (d6-DMSO) ： δ 10.28 (IH, brs), 8.62 (1H， brs), 8.04 (1H， d， J=8.4Hz), 7.87 (2H， d, J=8.2Hz), 7.53 (2H, d, J=8.2Hz), 7.24-7.05 (5H, m)， 4.69 (1H， t, J=5.7Hz), 4.33 (2H, s), 4.18-4.02 (1H， m), 3.46-3.34 (2H， m), 3.31 (3H， s)， 2.75 (2H, d, J=7.0Hz), 2.42-2.26 (1H， m), 1.89-1.52 (2H, m)。 実施例 4 9 ( 9 )
N—ヒドロキシ一 5—ヒドロキシ一 4 ( S ) ― [N— [ 4— ( 3—メ トキシ 一 1一プロピニル） フエニルカルボニル] ァミノ 1 ペンタンアミ ド
Figure imgf000268_0002
参考例 4で製造した化合物の代わりに相当する化合物を用いて実施例 3 7→ 実施例 3 9→実施例 4 0—実施例 4 9で示される方法と同様に操作し、 次の物 性値を有する標題化合物を得た。
T L C ： R f 0.36 (クロ口ホルム ： メタノール = 4 ： 1 ) ；
NM R (d6-DMSO)： 8 10.35 (IH, s), 10.18 (IH, s)， 8.18 (1H， d， J= 8.4Hz), 7.88 (2H, d， J=8.4Hz), 7.55 (2H, d， J=8.4Hz), 4.53 (2H, s)， 4.02-3.84 (1H， m)， 3.73-3.34 (2H, m)， 3.35 (3H， s)， 2.07-1.59 (4H， m)。 C冒 98
奪施例 49 (1 0)
N—ヒドロキシー 5—ヒドロキシ一 4 (R) 一 [N- [4一 （3—メ トキシ — 1一プロピニル） フエニルカルボニル] ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000269_0001
4 (S) —カルボキシー 4一アミノブタン酸メチルエステルの代わりに、 4 (R) —カルボキシ一 4—アミ ノブタン酸メチルエステル、 および参考例4で 製造した化合物の代わりに相当する化合物を用いて、 実施例 3 7→実施例 3 9 —実施例 40→実施例 49で示される方法と同様に操作し、 次の物性値を有す る標題化合物を得た。
TLC： R f 0.28 (クロ口ホルム：メタノ一ル：酢酸：水 =85 : 1 5 : 1 :
1) ；
NMR (CD ) ： S 7.83(2H, d, J=8.4Hz), 7.51(2H, d, J=8.4Hz), 4.34(2H, s), 4.03-4.15(1H, m), 3.62(2H, d, J=5.6Hz), 3.43(3H, s), 2.19(2H, t, J=7.4Hz), 1.77- 2.10(2H, m)。 窭施例 49 (1 1) 〜49 (2 1)
参考例 4の代わりに相当する化合物を用いて実施例 3 7—実施例 3 S (相当 するアミン化合物を用いる） —実施例 49で示される方法と同様に操作し、 以 下に示した化合物を得た。
¾施例 49 (1 1)
N—ヒ ドロキシー 4 (S) — （4ーヒドロキシブチルカルバモイル） 一4— [N— [4— （3—メ トキシ一 1一プロピニル） フエニルカルボニル] ァミノ] ブチラミ ド
Figure imgf000270_0001
T L C ： R f 0.40 (クロ口ホルム ： メタノ一ル = 4 : 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.41 (IH, s)， 8.61 (IH, d, J=7.8Hz), 7.98-7.88 (3H, m),
7.55 (2H, d, J=8.4Hz), 4.44-4.27 (3H, m), 3.38 (2H， t, J=6.2Hz), 3.35 (3H， s)， 3.13-
3.00 (2H, m), 2.09-1.83 (4H， m), 1.48-1.34 (4H， m)。 実施例 49 ( 1 2)
N—ヒ ドロキシー 4 (S) - (3—フエニルプロピル力ルバモイル） — 4一 [N— [4一 （3—メ トキシー 1一プロピニル） フエニルカルボニル] ァミノ] ブチラミ ド
Figure imgf000270_0002
T L C ： R f 0.38 (クロ口ホルム ： メタノール =9 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.41 (IH, s), 8.72 (1H， s), 8.64 (1H， d, J=7.6 Hz), 8.04-7.94 (1H， m), 7.92 (2H, d, J=8.5Hz), 7.55 (2H, d, J=8.5Hz), 7.32-7.14 (5H， m)， 4.43-4.35 (3H, m), 3.33 (3H, s), 3.16-3.02 (2H， m), 2.62-2.49 (2H, m)， 2.14-1.84 (4H, m), 1.80-1.62 (2H, m)。 害施例 49 (1 3)
N—ヒドロキシ一 4 (S) —プロピル力ルバモイルー 4一 [N- [4一 (3 ーメ トキシー 1—プロピニル） フエニルカルボ二ル；！ ァミノ] ブチラミ ド
Figure imgf000271_0001
T L C ： R f 0.23 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1 ) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.40 (1H， s), 8.71 (1H， s)， 8.61 (1H， d, J=7.8Hz),
7.96-7.88 (3H, m), 7.55 (2H， d, J=8.3Hz), 4.43-4.26 (3H， m), 3.32 (3H， s)， 3.09- 2.95 (2H, m), 2.07-1.79 (4H， m)， 1.41 (2H, sextet, J=7.3Hz)， 0.83 (3H， t, J=7.3Hz)。 施例 49 (1 4)
N—ヒ ドロキシー 4 (S) ― (2—ヒドロキシェチルカルバモイル） 一4— [N— [4— （3—メ トキシ一 1—プロピニル） フエ二ルカルポニル〗 ァミノ] ブチラミ ド
Figure imgf000271_0002
T L C ： R f 0.09 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 : 1 ) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.39 (IH, s)， 8.71 (IH, s)， 8.63 (1H， d， J=7.6Hz),
7.97-7.87 (3H, m), 7.56 (2H, d， J=8.2Hz), 4.66 (IH, t, J=5.4Hz), 4.43-4.35 (3H， m), 3.40 (2H, m)， 3.33 (3H, s)， 3.19-3.08 (2H， m), 2.09-1.83 (4H， m)。 実施例 4 9 (1 5)
N—ヒドロキシ一 4 (S) 一 （6—ヒドロキシへキシルカルバモイル） —4 一 [N- [4— (3—メ トキシ一 1—プロピニル） フエニルカルボニル] アミ ノ] ブチラミ ド
H
Figure imgf000272_0001
T L C ： R f 0.42 (クロ口ホルム ： メタノール =4 ： 1 ) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.37 (IH, s)， 8.68 (1H， s)， 8.57 (1H， d, J=7.6Hz),
7.93-7.83 (3H， m), 7.53 (2H, d, J=8.4Hz)， 4.37-4.25 (4H, m), 3.38-3.29 (5H， m)， 3.09-2.93 (2H, m), 2.12-1.78 (4H， m), 1.43-1.15 (8H, m)。 実施例 49 (1 6)
N—ヒ ドロキシ一 4 (S) ― [2 - (4ーメ トキシフエニル） ェチルカルバ モイル] 一 4一 [N— [4— （3—メ トキシ一 1一プロピニル） フエニルカル ボニル] ァミノ] ブチラミ ド
Figure imgf000273_0001
T L C ： R f 0.25 (クロ口ホルム ： メタノール =9 : 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.40 (1H， s)， 8.72 (IH, s), 8.62 (IH, d, J=8.4Hz), 8.00-7.86 (3H， m), 7.60-7.52 (2H, m), 7.10-7.08 (2H， d, J=8.4Hz), 6.82-6.79 (2H, d， J=8.4Hz), 4.40-4.25 (3H， m)， 3.70-3.69 (3H， s), 3.35 (3H, s)， 3.36-3.15 (2H, m)， 2.63 (2H, t, J= 7.3Hz), 2.19-1.82 (4H, m)。 荬施例 49 (1 7)
N—ヒ ドロキシ一4 (S) - (2—モルホリノェチルカルバモイル） 一 4一 [N— [4一 （3—メ トキシー 1—プロピニル） フエニルカルボニル] ァミノ] ブチラミ ド
Figure imgf000273_0002
T L C ： R f 0.70 (クロ口ホルム ： メタノール =4 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.32 (1H， s)， 8.60 (1H， d, J=7.6Hz), 8.32 (1H， s)， 7.92
(2H, d, J=8.4Hz), 7.83 (1H， t, J=5.5Hz), 7.56 (2H, d， J=8.4Hz)， 4.42-4.30 (3H， m), 3.55-3.48 (4H， m), 3.35 (3H， s)， 3.23-3.20 (4H， m), 2.39-2.29 (4H, m), 2.21-1.83 (4H， m)0 掄例 49 (1 8)
N—ヒ ドロキシ一 4 (S) — [2— (インドール一 3—ィル） ェチルカルバ モイル） 一4— [N- [4一 （3—メ トキシ一 1—プロピニル） フエニルカル ボニル] ァミノ] ブチラミ ド
Figure imgf000274_0001
T L C ： R f 0.33 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1 ) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.79 (1H， s)， 10.41 (1H， s), 8.64 (IH, d, J=7.6Hz),
8.12-8.04 (IH, m), 7.92 (2H， d, J=8.5Hz)， 7.61-7.52 (3H, m), 7.32 (1H， d, J=7.6Hz)， 7.17-6.92 (3H, m)， 4.45-4.35 (3H， m), 3.42-3.33 (4H， m), 2.82 (2H, t, J=7.4Hz), 2.17-1.84 (4H， m)。 奪掄例 49 (ΐ 9)
N—ヒ ドロキシ一 4 (S) (4一フヱニルブチルカルバモイル） 一 4— [N - [4一 （3—メ トキシ一 1 プロピニル） フエニルカルボニル] ァミノ] ブ チラミ ド
Figure imgf000275_0001
T L C ： R f 0.16 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 : 1 ) ；
NM R (d6-DMSO) ： S 10.40 (1H， s), 8.70 (IH, brs), 8.62 (IH, d， J=7.8Hz),
7.98-7.87 (3H, m), 7.55 (2H, d, J=8.5Hz)， 7.30-7.14 (5H, m), 4.40-4.34 (3H， m), 3.35 (3H, s)， 3.09 (2H, q, J=6.0Hz), 2.56 (2H, t, J=7.0Hz), 2.12-1.83 (4H, m)， 1.64- 1.34 (4H， m)0 龍例 4 9 ( 2 0 )
N—ヒ ドロキシー 4 ( S ) ( 2 _フエ二 一 4一 [N 一 [ 4一 （3—メ トキシー 1 プロピニル） フ ニルカルボニル] ァミノ] ブ チラミ ド
Figure imgf000275_0002
T L C ： R f 0.36 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1 ) ；
NM R (d6-DMSO) ： o 10.39 (IH, s), 8.72 (IH, s), 8.63 (IH, d, J=8.0Hz), 8.01 (1H， t, J=5.7Hz), 7.92 (2H, d, J=8.4Hz), 7.57 (2H， d， J=8.4Hz), 7.29-7.14 (5H, m), 4.39-4.28 (3H， m), 3.35-3.23 (5H, m ), 2.71 (2H， t, J=7.5Hz), 2.09-1.82 (4H， m)。 例 49 (2 1)
N—ヒ ドロキシー 4 (S) — [3— (ピラゾールー 1一ィル） プロピルカル バモイル] 一 4— [N- [4— (3—メ トキシ一 1一プロビュル） フエ二ルカ ルポ二ル"！ ァミノ] ブチラミ ド
Figure imgf000276_0001
TLC ： R f 0.23 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 =9 ： 1 ： 0.5) ； NMR (d6-DMSO) ： δ 10.43 (1H， s), 8.69 (IH, d, J=7.5Hz), 8.06 (IH, t, J=5.6Hz), 7.93 (2H, d， J=8.4Hz), 7.71 (1H， d， J=2.0Hz), 7.56 (2H, d, J=8.4Hz), 7.42 (1H， d, J=2.0Hz), 6.21 (IH, t, J=2.0H z)， 4.37-4.27 (3H, m), 4.11 (2H， t, J=6.8Hz), 3.35 (3H， s)， 3.09-2.99 (2H, m), 2.12-1.86 (6H， m)。 卖施例 49 (22)
N—ヒ ドロキシ一 4 (R) 一 （3—フエニルプロピル力ルバモイル） 一 4— [N— [4— (3—メ トキシ一 1—プロピニル） フヱニルカルボニル] ァミノ] ブチラミ ド
Figure imgf000276_0002
T/JP98/04529
4 (S) 一カルボキシ一 4—アミノブタン酸メチルエステルの代わりに、 4 (R) —カルボキシー4—アミ ノブタン酸メチルエステル、 および参考例 4の 代わりに相当する化合物を用いて実施例 37—実施例 38 (相当するァミン化 合物を用いる） —実施例 49で示される方法と同様に操作し、 次の物性値を有 する標題化合物を得た。
TLC ： R f 0.44 (クロ口ホルム ： メタノール =9 ： 1 ) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.39(1H, brs), 8.70(1H, brs), 8.63(1H, d, J=7.8Hz), 7.98(1H, t, J=5.6Hz), 7.90(2H, d, J=8.4Hz), 7.54(2H， d, J=8.4Hz), 7.10-7.28(5H, m), 4.42-4.35(3H, m), 3.32(3H, s), 3.11-3.01(2H, m), 2.57-2.47(2H， m), 2.13- 1.82(4H， m)， 1.74-1.60(2H, m)。 例 49 (23)
N—ヒ ドロキシー 2 (ピリジン一 3—ィル） メチル一4一 （2—フエニル
4— [N— (4—フエノキシフエニルカルボニル） ァ ノ] ブチラミ ド
Figure imgf000277_0001
4 (S) —カルボキシー 4—アミノブタン酸メチルエステルの代わりに、 4 (S) — t—ブトキシカルボニル一 4— (N—ベンジルォキシカルボニルアミ ノ） ブタン酸メチルエステル、 および臭化ベンジルの代わりに相当する化合物 を用いて実施例 43→実施例 2 7→実施例 37 (参考例 4の代わりに相当する 化合物を用いる。 ） —実施例 1 4→実施例 38 (相当するアミン化合物を用い る） →実施例 4 9で示される方法と同様に操作し、 次の物性値を有する標題化 合物を得た。
TLC ： R f 0.30， 0.36 (クロ口ホルム ：メタノール：酢酸 = 9 ： 1 :0.5) ； NMR (d6-DMSO/MeOH) ： δ 8.33-8.26 (2Η, m), 7.89-7.82 (2H, m), 7.48 (IH, t, J=8.1Hz), 7.39-7.31 (2H， m), 7.24-7.06 (5H, m), 7.02-6.90 (6H， m), 4.48 (IH of 2 isomers, dd, J=5.0Hz, 10.1Hz)， 4.29 (IH of 2 isomers, dd, J=4.2Hz, 10.5Hz)， 3.20- 3.02 (2H， m)， 2.95-2.84 (IH of 2 isomers, m), 2.79-2.57 (IH of 2 isomers + 2H， m), 2.51-2.27 (2H， m), 2.04-1.92 (2H of 2 isomers, m), 1.88-1.77 (2H of 2 isomers, m)。 脑 149 (24) 〜49 (35)
参考例 4の代わりに相当する化合物を用いて実施例 3 7→実施例 39→実施 例 4 1 (メ トキシメチルクロライ ドの代わりに相当する化合物を用いる場合が ある。 ） —実施例 42→実施例 49で示される方法と同様に操作し、 以下に示 した化合物を得た。 赛施例 49 (24)
N—ヒドロキシー 5—メ トキシメ トキシ一 4 (S) - [N— [4— (3—メ トキシ一 1—プロピニル） フエニルカルボニル] ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000278_0001
TLC ： R f 0.22 (クロ口ホルム ： メタノール =9 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.35 (IH, s), 8.32 (1H， d, J=8.6Hz), 7.87 (2H, d,
J=8.4Hz), 7.55 (2H, d， J=8.4Hz), 4.57 (2H， s)， 4.36 (2H， s), 4.20-4.01 (1H， m), 3.55-3.44 (2H， m), 3.35 (3H， s)， 3.24 (3H， s)， 2.09-1.64 (4H, m)。 室淪例 4 9 (2 5)
N—ヒドロキシ一 5—ベンジルォキシメ トキシー 4 (S) ― [N— [4— (3 —メ トキシー 1—プロビュル） フエニルカルボニル] ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000279_0001
TLC ： R f 0.24 (クロ口ホルム ： メタノ一ル = 9 ： 1 ) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.37 (1H， s)， 8.36 (1H， d， J=8.8Hz), 7.88 (2H, d,
J=8.5Hz)， 7.55 (2H， d, J=8.5Hz), 7.37-7.26 (5H, m), 4.72 (2H, s), 4.53 (2H, s)， 4.35 (2H, s)， 4.22-4.07 (1H， m)， 3.63-3.55 (2H, m), 3.35 (3H, s)， 2.09-1.68 (4H， m)。 実施例 4 9 (2 6 )
N—ヒ ドロキシー 5— （2—メ トキシエトキシ） メ トキシ一 4 (S) 一 [N 一 [4一 （3—フエノキシ一 1 —プロピニル） フエニルカルボニル] ァミノ] ペンタンアミ ド
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6 frO/86df/JL3d 96Ζ6Ι/66 OW 害施例 49 (34)
N—ヒ ドロキシ一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) [N— （4—フヱノキ シフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000285_0001
T L C ： R f 0.34 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1 ) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.36 (s， 1H)， 8.68 (s， IH), 8.17 (d, J= 8.4Hz， 1H)， 7.89
(d, J= 8.9Hz, 2H), 7.43 (dd, J= 8.5， 7.5Hz, 2H)， 7.20 (t, J= 7.5Hz, 1H)， 7.07 (dd, J= 1.1， 8.5Hz, 2H)， 7.03 (d, J= 8.9Hz, 2H)， 4.61 (s， 2H)， 4.15-4.00 (m, 1H)， 3.60-3.40 (m, 4H)， 2.10-1.95 (m, 2H), 1.95-1.80 (m, IH), 1.80-1.60 (m, 1H)， 1.11 (t, J= 7.1Hz, 3H)。 施例 49 (3 5)
N—ヒドロキシ一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) [N— (4—メチルフ ェニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000285_0002
TLC ： R f 0.30 (クロ口ホルム ： メタノール =9 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.32 (s, 1H)， 8.65 (s, 1H)， 8.10 (d, J= 8.4Hz, 1H)， 7.73 (d， J= 8.3Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.3Hz， 2H), 4.57 (s， 2H), 4.10-3.98 (m, IH), 3.52-3.40 (m, 4H), 2.32 (s， 3H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.91-1.78 (m, 1H)， 1.73-1.61 (m, 1H)，
Figure imgf000286_0001
^^例 49 (36)
N—ヒ ドロキシ一 5—メ トキシメ トキシ一 4 (R) 一 [N- [4一 （3—メ トキシ一 1—プロピニル） フエニルカルボニル 1 ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000286_0002
4 (S) 一カルボキシー 4一アミノブタン酸メチルエステルの代わりに、 4 (R) —カルボキシー 4—アミ ノブタン酸メチルエステル、 および参考例 4の 代わりに相当する化合物を用いて実施例 3 7→実施例 39→実施例 4 1—実施 例 42→実施例 49で示される方法と同様に操作し、 次の物性値を有する標題 化合物を得た。
TLC ： R f 0.25 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸：水 = 1 00 ： 1 0 ： 1 ： 1) ；
NMR (CD3X)) ： δ 8.32 (IH, d， J=8.8Hz), 7.82 (2H， d, J=8.8Hz), 7.52 (2H， d,
J=8.8Hz), 4.62 (2H, s)， 4.34 (2H, s), 4.16-4.31 (1H， m)， 3.62 (2H, d， J=5.6Hz), 3.43 (3H， s)， 3.33 (3H, s)， 2.20 (2H, t， J=7.0Hz), 1.17-2.11 (2H, m)。
¾掄例 49 ( 3 7) 〜49 (67)
参考例 4で製造した化合物の代わりに相当する化合物を用いて実施例 3 7→ 実施例 3 9→実施例 4 1—実施例 43 (臭化べンジルの代わり にヨウ化メチル
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T L C ： R f 0.31 (クロ口ホルム ： メタノ一ル = 10 : 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.39 (IH, brs), 8.67 (IH, brs), 8.14 (IH, d, J=8.7Hz), 7.93 (2H， d, J=8.4Hz), 7.73 (2H, d, J=8.4Hz), 7.63 (2H， d, J=8.1Hz), 7.30 (2H, d, J=8.1Hz)， 4.56 (2H，s)， 4.24-4.12 (1H， m), 3.55-3.44 (2H, m), 3.23 (3H， s), 2.59 (2H, t, J=7.2Hz), 2.26-2.35 (IH, m), 1.73-1.65 (2H， m), 1.61 (2H， m), 1.03 (3H, d, J=6.9Hz), 0.91 (3H, t， J=7.2Hz)0 掄例 49 (42)
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) 一メチル一5—メ トキシメ トキシー 4 (S) — [N — [4— (ベンゾチオフヱン一 2—ィル） フヱニルカルボニル] ァミノ] ペン タンアミ ド
Figure imgf000290_0002
T L C ： R f 0.33 (クロ口ホルム ： メタノ一ル = 1 0 : 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.40 (1H， brs), 8.68 (IH, brs), 8.19 (IH, d, J=9.0Hz), 8.01-7.94 (4H， m)， 7.88-7.85 (3H， m), 7.44-7.35 (2H, m), 4.57 (2H， s)， 4.24-4.12 (1H， m), 3.55-3.45 (2H， m), 3.24 (3H, s)， 2.26-2.15 (1H， m), 1.77-1.62 (2H, m), 1.04 (3H， d， J=6.6Hz)0 荬施例 49 (43 )
N—ヒドロキシー 2 (S) —メチル一 5—メ トキシメ トキシ一 4 (S) — [N 一 [4— (3—メ トキシフエノキシ） フエニルカルボニル] ァミノ] ペンタ ン アミ ド
Figure imgf000291_0001
TLC ： R f 0.38 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸：水 = 100 ： 10 ： 1 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.36 (s， 1H)， 8.67 (s, 1H)， 7.87 (d， J= 8.8Hz, 2H)， 7.32
(m, 1H)， 7.05 (d, J=8.8Hz, 2H)， 6.77 (m, 1H)， 6.63 (m, 1H)， 6.60 (m, 1H)， 4.55 (s， 2H), 4.15 (m, IH), 3.74 (s, 3H)， 3.22 (s, 3H), 2.18 (m, IH), 1.66 (m, 2H), 1.02 (d,
Figure imgf000291_0002
実施例 49 (44)
N—ヒ ドロキシー 2 (S) ーメチルー 5—メ トキシメ トキシ一 4 (S) ― [N 一 [4 - (4ーメ トキシフエノキシ） フエニルカルボニル] ァミノ] ペンタン アミ ド
Figure imgf000292_0001
TLC : R f 0.45 (クロ口ホルム ： メタノール =9 ： 1) ；
NMR(d6-DMSO)： 8 10.50-10.20 (br, IH), 8.80-8.50 (br, 1H)， 8.01 (d, J=8.4Hz，
1H)， 7.85 (d， J=8.7Hz， 2H), 7.05 (d， J=9.2Hz, 2H), 6.99 (d, J=9.2Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.7Hz, 2H)， 4.56 (s， 2H), 4.25-4.05 (m, 1H)， 3.77 (s， 3H), 3.55-3.40 (m, 2H), 3.23 (s， 3H), 2.30-2.10 (m, IH), 1.80-1.60 (m, 2H)， 1.02 (d， J=6.9Hz, 3H)。 実施例 49 (45)
N—ヒドロキシ一 2 (S) 一メチル一5—メ トキシメ トキシ一 4 (S) — [N 一 （4—ベンゾィルフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000292_0002
TLC ： R f 0.36 (クロ口ホルム ： メタノール =9 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： S 10.38 (IH, s)， 8.66 (1H， s), 8.31 (1H， d, J=8.1Hz), 7.98
(2H， d， J=8.7Hz), 7.79-7.65 (5H, m)， 7.55 (2H, t, J=7.5Hz), 4.55 (2H, s)， 4.24-4.12 (IH , m), 3.52-3.42 (2H, m), 3.21 (3H， s)， 2.25-2.13 (1H， m), 1.71-1.63 (2H, m), 1.01 (3H， d， J=6.9Hz)o 室施例 9 (46)
N—ヒドロキシー 2 (S) —メチル一 5—メ トキシメ トキシ一 4 (S) ― [N - [4 - (ナフタレン一 2—ィル） フエニルカルボニル] ァミ ノ] ペンタンァ K
Figure imgf000293_0001
TLC ： R f 0.31 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸：水 = 1 00 ： 1 0 ： 1 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： S 10.41 (br, 1H)， 8.68 (br, 1H)， 8.30 (s, 1H)， 8.05-7.9 (m,
8H)， 7.6-7.5 (m, 2H)， 4.58 (s， 2H), 4.20 (m, 1H)， 3.51 (m, 2H)， 3.24 (s, 3H)， 2.01 (m, 1H), 1.72 (m, 2H)， 1.04 (d, J=6.6Hz, 3H)。 旆例 49 (47)
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —メチルー 5—メ トキシメ トキシ _4 (S) 一 [N 一 [4— [ (4ーメ トキシビフエニル一 4， 一ィル） ォキシ] フエニルカルボ ニル 1 ァミノ] ペンタンアミ ド
,OCH3
Figure imgf000293_0002
T L C ： R f 0.34 (クロ口ホルム ： メタノ一ル = 9 : 1) ； NMR (dg-DMSO) ： δ 10.60-10.35 (br, 1H)， 8.80-8.60 (br, 1H)， 8.11 (d, J = 8.4Hz, 1H)， 7.94 (d， J = 8.4Hz, 2H)， 7.66 (d， J = 8.8Hz, 2H)， 7.59 (d, J = 8.8Hz, 2H)， 7.20-6.95 (m, 6H)， 4.57 (s， 2H)， 4.30-4.10 (m, 1H)， 3.81 (s， 3H)， 3.60-3.40 (m， 2H)， 3.25 (s, 3H), 2.40-2.10 (m， IH), 1.90-1.60 (m, 2H)， 1.04 (d， J = 6.6Hz， 3H)。 実施例 49 (48)
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) 一メチル一5—メ トキシメ トキシ一 4 (S) - [N - [4 - (4—エトキシフ j .ニル） フエニルカルボニル] ァミ ノ] ペンタンァ ミ ト'
Figure imgf000294_0001
T L C ： R f 0.41 (クロ口ホルム ： メタノ一ル = 1 0 : 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.39 (1H， brs), 8.67 (1H， brs), 8.11 (1H， d， J=8.7Hz), 7.91 (2H, d, J=8.1Hz), 7.70 (2H, d, J=8.1Hz), 7.66 (2H， d, J=8.7Hz), 7.02 (2H， d， J=8.7Hz), 4.56 (2H， s), 4.24-4.12 (1H， m)， 4.07 (2H， q， J=6.9Hz), 3.54-3.44 (2H， m), 3.23 (3H， s)， 2.26-2.34 (IH, m), 1.73-1.65 (2H, m), 1.34 (3H， t, J=6.9Hz), 1.03 (3H， d， ^ 49 (4 Q
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —メチルー 5—メ トキシメ トキシ一 4 (S) 一 [N — [4一 （4—フエノキシフエニル） フエニルカルボニル] ァミノ] ペンタ ン アミ ド
Figure imgf000295_0001
T L C ： R f 0.43 (クロ口ホルム ： メ夕ノ一ル= 1 0 : 1) ；
NM R (d6-DMSO) ： δ 10.40 (IH, brs), 8.67 (IH, brs), 8.14 (IH, d, J=8.6Hz),
7.94 (2H， d, J=8.4Hz), 7.75 (2H， d, J=8.8Hz)， 7.74 (2H, d， J=8.4Hz), 7.46-7.38 (2H, m), 7.21-7.05 (3H， m), 7.10 (2H， d, J=8.8Hz), 4.57 (2H， s)， 4.27-4.10 (IH, m), 3.58- 3.42 (2H, m)， 3.23 (3H, s)， 2.29-2.12 (IH, m)， 1.73-1.66 (2H， m)， 1.03 (3H， d, J=6.6Hz)0 実施例 49 (50)
N—ヒ ドロキシー 2 (S) ーメチルー 5—メ トキシメ トキシー 4 (S) - [N 一 [4一 （3—シァノメチルフエニル） フエニルカルボニル] ァミノ] ペン夕 ンアミ ド
Figure imgf000295_0002
TLC ： R f 0.40 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 1 0 : 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.40 (IH, brs), 8.67 (IH, brs), 8.18 (1H， d, J=8.7Hz), 7.96 (2H, d, J=8.4Hz), 7.76 (2H, d, J=8.4Hz)， 7.70 (1H， s)， 7.69 (1H， d, J=7.8Hz), 7.52 (1H， t, J=7.8Hz), 7.39 (1H， d， J=7.8Hz), 4.57 (2H， s)， 4.24-4.13 (1H， m), 4.11 (2H, s)， 3.52 (IH, dd， J=5.3, 9.9Hz), 3.47 (IH, dd， J=6.0, 9.9Hz), 3.23 (3H， s), 2.27-2.34 (IH, m), 1.77-1.62 (2H， m), 1.03 (3H， d， J=6.6Hz)0 実施例 49 (5 1)
N—ヒ ドロキシー 2 (S) —メチルー 5—メ トキシメ トキシー 4 (S) 一 [N 一 [4一 （ビフエ二ルー 4一ィル） フエニルカルボニル] ァミ ノ] ペンタンァ ^ K
Figure imgf000296_0001
TLC ： R f 0.26 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸：水 = 1 00 ： 1 0 ： 1 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.40 (br, IH), 8.67 (br, IH), 8.18 (d, J = 8.8Hz, IH),
7.96 (d, J = 8.5Hz, 2H)， 7.85-7.75 (m, 6H)， 7.73 (m, 2H)， 7.49 (m, 2H), 7.39 (m, 1H)， 4.57 (s， 2H)， 4.19 (m, 1H)， 3.50 (m, 2H), 3.24 (s， 3H)， 2.21 (m, IH), 1.70 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.6Hz, 3H)。
Λ べ 4 ^ [
Figure imgf000297_0001
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Ν] - (S) -^-^^i ^^^i (S)
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's) ςς·ρ '(HI ' ) ο ·9 '(ΗΪ ' ) ς ·9 '(ΗΤ tu) 8 9 UZ 'ΖΗ8·8 = Γ 'Ρ) ZQ'L '(HI ¾2'8 = f Ί) 8Γん '(HZ ¾8'8 = ί 'Ρ) 'L '(HI 'ΖΗ8·8 = ί 'Ρ)Μ)·8 '(Ηΐ ' )ん 9·8 '(Ηΐ 'jq)Z£OI S ： (OSWa-9P) HPMN 01
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： 0 ΐ ： 0 0 I = ：翊 S： ^ マ/ ψαα^ LVQ J Η ： 311 H
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= べ [, [ ί-^Λ(^ ί-=^ L (^^ ί L^^ ^ - ] 一
N] - (S) 一く、^ — S— 一 (S) Ζ -^-^αΛ 7 -K ZSP0/86dT/lDd
96Γ6Ϊ/66 OM H
Figure imgf000298_0001
TLC ： R f 0.23 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 1 9 : 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.40 (IH, s), 8.21 (IH, d， J=8.4Hz), 7.90 (2H, d, J=8.4Hz), 7.61 (2H， d, J=8.4Hz), 7.47 (2H， d， J=8.0Hz), 7.25 (2H， d, J=8.0Hz)， 4.57 (2H, s)， 4.30- 4.10 (1H， m), 3.60-3.40 (2H, m), 3.24 (3H， s)， 2.35 (3H， s)， 2.28- 2.10 (1H， m), 1.78-1.60 (2H， m)， 1.04 (3H， d， J=7.0Hz)o 荬渝例 49 (54)
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —メチル一 5—メ トキシメ トキシー 4 (S) 一 [N 一 [4一 （4—ヒドロキシフエノキシ） フエニルカルボニル] ァミノ] ペンタ ンアミ ド
Figure imgf000298_0002
TLC ： R f 0.23 (クロ口ホルム ： メタノール： =9 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.38 (s, IH), 9.41 (s, 1H)， 8.67 (s, 1H)， 7.98 (d, J =
8.7Hz， IH), 7.84 (d, J = 8.9Hz， 2H)， 6.95-6.85 (m, 4H)， 6.81 (d, J = 8.9Hz， 2H), 4.56 (s, 2H)， 4.25-4.10 (m, IH), 3.55-3.40 (m, 2H), 3.24 (s， 3H)， 2.25-2.10 (m, IH), 1.70-1.60 (m, 2H)， 1.03 (d， J = 6.9Hz, 3H)。 室 iffe例 49 ( 55 )
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —メチル一 5—メ トキシメ トキシー 4 (S) — [N ― [4 - (4—クロ口フエニル） フエ二ルカルポニル] ァミノ ] ペンタンアミ K
Figure imgf000299_0001
T L C ： R f 0.39 (クロ口ホルム ： メタノ一ル = 1 0 : 1) ；
NMR (d6-DMSO)： δ 10.40 (1H, d, J=1.8Hz), 8.67 (1H, d， J=1.8Hz), 8.18 (1H， d, J=8.4Hz)， 7.95 (2H, d, J=8.4Hz), 7.76 (2H, d, J=8.4Hz)， 7.76 (2H, d， J=8.7Hz), 7.54 (2H， d， J=8.7Hz), 4.56 (2H, s), 4.24-4.12 (1H, m)， 3.55-3.44 (2H， m), 3.23 (3H, s)， 2.26-2.14 (1H， m)， 1.77-1.62 (2H, m), 1.03 (3H， d, J=6.9Hz)0 龍例 49 (56)
N—ヒドロキシー 2 (S) —メチルー 5—メ トキシメ トキシー 4 (S) 一 [N - [ [5— (4—メ トキシフエニル） 一2—チェニル] カルボニル] ァミノ] ペンタンアミ ド H
Figure imgf000300_0001
TLC : R f 0.29 (クロ口ホルム ：メタノ一ル =9 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.41 (s， 1H)， 8.69 (s, 1H)， 8.14 (d, J=8.7Hz, 1H)， 7.75
(d, J=3.9Hz， 1H)， 7.63 (d, J=8.7Hz, 2H)， 7.39 (d， J=3.9Hz, IH), 7.00 (d， J=8.7Hz, 2H)， 4.57 (s， 2H)， 4.20-4.00 (m, IH), 3.80 (s, 3H), 3.55-3.45 (m, 2H)， 3.25 (s， 3H), 2.30-2.15 (m, IH), 1.68 (t, J=7.2Hz, 2H), 1.04 (d, J=6.9Hz, 3H)0 例 49 (5 7)
N—ヒ ドロキシー 2 (S) 一メチル一5—メ トキシメ トキシー 4 (S) - [N - [4- [ (ビフヱ二ルー 3—ィル） ォキシ] フヱニルカルボニル] ァミノ ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000300_0002
TLC ： R f 0.42 (クロ口ホルム ：メタノール：酢酸 = 1 00 : 1 0 : 1) ； NMR(d6-DMSO)： δ 10.38(1H， s)， 8.66(1H, s)， 8.06(1H， d， J=8.4Hz), 7.90(2H, d, J=8.4Hz)， 7.68-7.63(2H, m), 7.52-7.33(6H, m), 7.12-7.00(3H, m), 4.55(2H, s)， 4.24-4.05(lH， m), 3.54-3.40(2H, m), 3.32(3H， s)， 2.15-2.25(1H, m), 1.67(2H， t, J=7.0Hz), 1.01(3H, d， J=7.0Hz)。 CT/JP98/04529
脑 14 9 (58)
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —メチルー 5—メ トキシメ トキシー 4 (S) — [N — [4一 （1一へプチニル） フヱニルカルボニル] ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000301_0001
T L C ： R f 0.49 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： 8 10.38 (1H， s)， 8.66 (1H， s)， 8.13 (IH, d, J=8.8Hz), 7.82 (2H, d, J=8.4Hz), 7.44 (2H, d， J=8.4Hz)， 4.56 (2H， s), 4.28-4.06 (1H， m), 3.60-3.40 (2H， m), 3.23 (3H, s)， 2.43 (2H, t, J=6.8Hz), 2.27-2.10 (1H， m)， 1.74-1.46 (4H， m), 1.45-1.20 (4H, m)， 1.03 (3H， t, J=6.6Hz), 0.90 (3H, t， J=7.0Hz)。 実施例 49 (59)
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) ーメチルー 5—メ トキシメ トキシー 4 (S) 一 [N 一 [4一 （3—フエノキシ一 1 _プロピニル） フエニルカルボニル] ァミノ] ペンタンアミ ド
,OCH3
Figure imgf000302_0001
TLC ： R f 0.49 (クロ口ホルム ： メタノール =9 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： 8 10.38 (IH, s), 8.66 (1H， s), 8.20 (1H， d, J=8.7Hz), 7.85 (2H, d， J=8.4Hz), 7.52 (2H, d, J=8.4Hz), 7.37- 7.29 (2H， m)， 7.08-6.96 (3H, m), 5.06 (2H， s)， 4.55 (2H， s)， 4.22-4.10 (IH, m), 3.55-3.40 (2H, m)， 3.22 (3H， s)， 2.24- 2.12 (IH, m)， 1.67-1.58 (2H, m), 1.02 (3H, d, J=6.9Hz)。 実施例 49 (60)
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) 一メチル一5—メ トキシメ トキシ一 4 (S) 一 [N 一 [4一 （4一シァノフエニル） フエニルカルボニル] ァミノ ] ペンタンアミ K
Figure imgf000302_0002
TLC ： R f 0.34 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO)： 8 10.40 (IH, d, J=1.5Hz), 8.67 (IH, d, J=1.5Hz), 8.22 (IH, d, J=8.7Hz), 7.98 (2H, d, J=8.4Hz), 7.95 (4H， s), 7.85 (2H, d, J=8.4Hz), 4.56 (2H, s), 4.24-4.32 (1H， m), 3.55-3.45 (2H, m)， 3.23 (3H， s)， 2.26-2.15 (1H， m), 1.77-1.62 (2H, m), 1.03 (3H， d, J=6.9Hz)。 例 49 (6 1)
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) 一メチル一 5—メ トキシメ トキシー 4 (S) — [N ― [4一 （3—シァノフエニル） フエニルカルボニル] ァミノ] ペンタンアミ K
Figure imgf000303_0001
TLC ： R f 0.35 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 : 1) ；
NMR (d6-DMSO)： S 10.40 (IH, d, J=1.5Hz), 8.67 (IH, d, J=1.5Hz), 8.24 (IH, t, J=1.5Hz)， 8.21 (1H， d, J=8.7Hz), 8.10-8.07 (1H， m), 7.97 (2H, d, J=8.4Hz), 7.88- 7.84 (1H， m), 7.85 (2H, d, J=8.4Hz), 7.69 (IH, t, J=7.8Hz), 4.57 (2H, s), 4.24-4.13 (IH, m), 3.55-3.45 (2H， m), 3.23 (3H, s)， 2.26-2.15 (IH, m), 1.77-1.62 (2H， m), 1.03 (3H， d， J=6.9Hz)0 種例 49 (62)
N—ヒ ドロキシー 2 (S) —メチル一 5—メ トキシメ トキシー 4 (S) 一 [N 一 （4—ベンジルフエニルカルボニル） ァミノ Ί ペンタンアミ ド Z0£
'P 'ΗθΖΟ '( 'Η )99·Ι- ·Ι '(^ Ήΐ)&Γ2-83'3 'Η£ Γ£ '(^u 'Η '(ui oz 'Ηΐ)80· -£ '(s 'Η
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Figure imgf000304_0004
6ZSfO/86df/I3d 96^61/66 Ο J-6.6Hz)。 害施例 4 9 (64)
N—ヒ ドロキシー 2 (S) ーメチルー 5—メ トキシメ トキシー 4 (S) 一 [N 一 [4一 （ベンゾォキサゾールー 2—ィル） フヱニルカルボニル] ァミノ] ぺ ンタンアミ ド
Figure imgf000305_0001
TLC ： R f 0.28 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 : 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.41 (1H， brs), 8.68 (IH, brs), 8.35 (IH, d, J=8.8Hz)，
8.28 (2H, d, J=8.4Hz), 8.07 (2H, d, J=8.4Hz), 7.86-7.80 (2H， m), 7.51-7.38 (2H， m), 4.57 (2H, s)， 4.28-4.11 (1H， m), 3.59-3.42 (2H， m)， 3.24 (3H， s), 2.30-2.13 (1H， m), 1.81-1.59 (2H, m), 1.04 (3H， d， J=6.6Hz)0 実施例 49 (65)
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) ーメチルー 5—メ トキシメ トキシ一 4 (S) — [N - [4— (3—エトキシフエニル） フエニルカルボニル] ァミ ノ] ペンタンァ S K P0£
'(Η9 'ω) n'L-96'L '(Ηΐ '，·8=ί 'Ρ) S0'8 '(HI 's-iq) 8£Όΐ §： (0SNa-9p)¾^N
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^ く [ , Ν] - (S) ^- ^4 ー S— 一 (S) Ζ -^^ηΛ ^l-N
(99) 6 r^i^ οτ
°(Η£ 'ΖΗ9·9 = ί 'Ρ) εθ'ΐ '(Η£ ' Γ = f 'ί) SE'l '(Η3 'ω) Z^VLL\ '(HI '^) Wて- 9ΓΖ '(Η£ 's) ίΖ HZ 'ω) '(ΗΖ 'ΖΗΓん = f 'b) ΟΓΡ '(Ηΐ '^) ει 寸 Γ17 ' κ 's) Lsy '(ΗΤ ' Γ T8 = r 'ΡΡ) 96 "9 '(HI 'S« てで'し '(HI 8 = r
'P'jq) 91' L '(HI 'ΖΗΓ8 = f ) 'L '(Η3 ¾Γ8 = f 'P) 'ん HZ ^HZl "8 = f 'Ρ) i6'L
'(HI = f 'Ρ) 9Γ8 '(HI 'sjq)ん 9·8 '(Ηΐ ' q) 6£Όΐ 8 ： (OSWd-9p) HIMN
： ( ΐ ： 0 ΐ = ^一, ^ ^ ： マ^ ψαα 4) ξ£·0 J Η : Ί丄
H
Figure imgf000306_0002
6ZSP0/S6dT/lDd
96261/66 OW 7.34 (d, J=8.1Hz, 2H)， 4.57 (s， 2H), 4.25-4.10 (m, 1H)， 3.60-3.40 (m, 2H), 3.25 (s, 3H)， 2.40 (s， 3H)， 2.30-2.15 (m, IH), 1.85-1.60 (m, 2H)， 1.04 (d, J=6.9Hz, 3H)。 旆例 49 (67)
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) 一メチル一 5—メ トキシメ トキシー 4 (S) 一 [N 一 [ [5— [2— （4一メチルフエニル） ェチニル] 一 2—チェニル] カルボ ニル] ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000307_0001
TLC ： R f 0.27 (クロ口ホルム ： メタノール =9 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.41 (s, 1H)， 8.69 (s， 1H)， 8.31 (d, J= 8.7Hz， IH), 7.77 (d, J= 4.1Hz, 1H)， 7.46 (d， J =7.8Hz， 2H), 7.39 (d, J=4.1Hz, 1H)， 7.26 (d, J=7.8Hz, 2H)， 4.57 (s, 2H), 4.20-4.00 (m, IH), 3.60-3.40 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.35 (s， 2H), 2.20 (m, IH), 1.68 (t， J=7.2Hz, 2H), 1.03 (d, J=6.9Hz, 3H)。 輸例 49 (68) 〜49 (92)
実施例 44 (4) 〜44 (6 ) 、 44 (1 0) で製造した化合物、 または参 考例 4で製造した化合物の代わりに相当する化合物を用いて実施例 3 7—実施 例 39—実施例 4 1 (メ トキシメチルクロライ ドの代わりに相当する化合物を 用いる。 ） —実施例 43 (臭化ベンジルの代わりにヨウ化メチルを用いる。 ） —実施例 44で示される方法と同様に操作して得られた化合物を、 実施例 4 9 で示される方法と同様に操作し、 以下に示した化合物を得た。 ま删 49 (68)
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —メチル一 5— (2—メ トキシェ トキシ） メ トキ シー 4 (S) 一 [N— (4—フエノキシフヱニルカルボニル） ァミノ] ペン夕 ンアミ ド
Figure imgf000308_0001
T L C ： R f 0.43 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 : 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.35 (IH, s), 8.64 (IH, s)， 8.01 (1H， d, J=8.7Hz), 7.85 (2H， d， J=8.7Hz), 7.41 (2H， t, J=7.7Hz)， 7.17 (IH, t, J=7.7Hz), 7.04 (2H, d， J=7.7Hz), 7.00 (2H， d, J=8.7Hz), 4.59 (2H， s)， 4.18-4.06 (IH， m), 3.55-3.37 (6H， m), 3.19 (3H, s), 2.15 (1H， m)， 1.68-1.60 (2H， m), 0.99 (3H， d, J=6.6Hz)。 実施例 49 (69)
N—ヒ ドロキシ一2 (S) —メチルー 5 - t —ブチルカルボニルォキシー 4 (S) 一 [Ν- (4一フエ ェニルカルボニル） ァミノ 1 ペンタンアミ Κ
Figure imgf000308_0002
T L C ： R f 0.52 (クロ口ホルム ： メタノ一ル = 9 : 1) ;
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.38 (1H， s), 8.07 (IH, d, J=9.0Hz), 7.82 (2H， d,
J=8.7Hz), 7.41 (2H, t, J=7.7Hz), 7.18 (1H， t, J=7.7Hz), 7.07-6.99 (4H， m), 4.30- 4.18 (1H， m), 4.07-3.94 (2H, m), 2.20-2.1 1 (1H， m)， 1.73-1.49 (2H， m), 1.06 (9H， s), 0.99(3H, d, J=6.6Hz)0 糊例 49 ( 70)
N—ヒ ドロキシ一2 (S) —メチル一 5—ベンジルォキシメ トキシ一 4 (S) - [N— （4—フエノキシフエニルカルボニル） ァミノ， ペンタンアミ ド
Figure imgf000309_0001
TLC： R f 0.40 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸：水 = 1 00 ： 10 ： 1 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.38 (s， IH), 8.64 (s， 1H)， 8.07 (d, J = 8.5Hz, IH), 7.88
(d, J = 8.8Hz， 2H), 7.45-7.4 (m, 2H)， 7.35-7.25 (m, 5H)， 7.19 (t, J = 7.4Hz， 1H)， 7.05 (d， J = 8.8Hz， 2H), 7.01 (d， J = 8.5Hz， 2H), 4.70 (s, 2H), 4.50 (s， 2H), 4.18 (m, 1H)， 3.58 (d, J = 11.3Hz, 1H)， 3.53 (d， J= 11.3Hz, IH), 2.19 (m, IH), 1.30 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.9Hz， 3H)。 実施例 49 (71)
N—ヒ ドロキシー 2 (S) —メチル一 5—エトキシメ トキシー 4 (S) - [N - (トランス一 4—メチルシクロへキシルカルボニル） ァミノ 1 ペンタンアミ 8οε
°(Η£ 'ΖΗΟ·ん =f 'Ρ) 66Ό '(Η£ 'ΖΗΓん =ί 1) 90'ΐ '(HZ ^UfL=i Ί) W\ '(Ηΐ '叫 SIT '(Η£ 's) '(Ht^ 03 6£ '(HI ) W) -8Γ1/ HZ ' 85 '(HZ
Figure imgf000310_0001
'Ρ) てし'し '(Ηΐ 'Ρ) ζβ'ί '(Ηΐ 'sjq) £9'8 '(HI 's) ςε'Οΐ 9： (OSW。-9p) W
： ( I ： 6 =1(- ^ ^： ΥΊίψππ 6Γ0 J H ： 31 X
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{Z D 6
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°(H£ 'zH9'9=f 'Ρ) '(Η3 ' ) 8ん '0-£6'0 '(Η£ 'ΖΗ6'9=Γ 'Ρ) 56Ό '(Η£ H=i
1) ΟΓΤ '(Η£ '叫 '(Η ¾ 9 -\- '\ Η 'ω) 6 'ΐ '(Η 'ω) 6·ΐ
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/ ·ε '(ΗΪ ' ) τ-βπ '(HI ) gg-p
'(Ηΐ 'zW8=r 'Ρ) 6ί'し '(Ηΐ 'sjq) 99 ·8 '(Ηΐ 'sjq)ん ε·0ΐ 3： (OS 9ρ) g應
： ( ΐ ： 0 ΐ =Λ(~^ ^ ： ^Ψαα 6£Ό J Η ： 011
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6Z£tO/86df/13d
96Ζ61/66 Ο
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寸 ΧΗΐΗ06さ 0 ί8) £98(Η)9 Ηΐ s =.. *. 0I£ H
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°( 'ΖΗ8·9 =f 'P)ん 6Ό '(Η£ 'ζΗΐ' , = Γ Ί) 901
'(Η ΐ9'ΐ '(ΗΙ ' ) νοτ-ητ '(Η '叫 8ε'ε-ις·ε '(ΗΪ 'ω) zo- - v '(ΗΖ
's) 9ς·ρ '(Ηΐ 'ΖΗΖ Ι '2ΗΡ'£ = ί 'ΡΡ) 8 9 '(HI ^Η = ί 'Ρ) 90·ん '(HI '^) 6ん ·Ζτ08· '(HI 'W8 = f 'Ρ) 96·ん '(HI ' £9'8 '(HI 's) Pi'Ol S ： (OSWa_9P) N
： ( ΐ ： 6 =Λ (- ： γ^ψαα^) ΖΌ } Η ： ΟΊΧ
οτ H
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、 [ ^ (-^ (^ ί (i - Z) - ] 一 (S) ーく、^ 4 ≠^^ ~r- S (S) Ζ -^^ Α ^l-N
(≤ L) 6 f«¾ S
°(Ηε 'ΖΗ9·9
= Γ 'Ρ) Ζ6Ό '(Η£ 'ΖΗΓん = f ¾ 60'ΐ '(HW ξ -9ί'\ '(Η£ 88·1_%'ΐ '(ΗΙ 'ui) ZQ-Z-PVZ '(Η3 ΖΎ-9£'£ '(Η H = f 'b) £V£ '(HI ） £8·ε-ャ 6 '(Η 's)
6ZS»O/86df/IDd
96Z61/66 OM T L C ： R f 0.34 (クロ口ホルム ： メタノ一ル = 9 : 1) ;
NMR (d6-DMSO)： δ 10.37 (s， 1H)， 9.50 (s， IH), 8.62 (d， J = 1.5 Hz, IH), 8.23
(d， J = 8.4Hz, 1H)， 8.12 (d, J = 8.7Hz, 1H)， 7.97 (dd, J = 8.7Hz， 1.9Hz, IH), 4.59 (s， 2H), 4.21-4.11 (m, 1H)， 3.53- 3.42 (m, 4H)， 2.25-2.14 (m, IH), 1.72-1.61 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.2Hz， 3H)， 1.00 (d, J = 6.6Hz, 3H)。 卖施例 49 (77)
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) 一メチル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) 一 [N - (4—フルオロフェニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000313_0001
T L C ： R f 0.34 (クロ口ホルム ： メタノ一ル = 9 : 1) ;
NMR (d6-DMSO)： δ 10.36 (s, 1H)， 8.09 (d， J = 8.7Hz, 1H)， 7.88 (dd, J =5.7Hz,
9.0Hz, 2H), 7.26 (t, J = 9.0 Hz, 2H)， 4.57 (s， 2H), 4.16-4.05 (m， IH), 3.50-3.41 (m, 4H)， 2.15 (m, 1H)， 1.68-1.61 (m, 2H), 1.06 (t, J =7.0Hz, 3H)， 0.98 (d， J = 6.8Hz， 3H)。 窭旆例 49 (78)
N—ヒ ドロキシ _2 (S) 一メチル一 5 _エトキシメ トキシ一 4 (S) — [N - [ (2—ブロモフリル一 5—ィル） カルボニル] ァミノ 1 ペンタンアミ ド
Figure imgf000314_0001
TLC : R f 0.28 (クロ口ホルム ： メタノ一ル: =9 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.35 (s, IH), 9.64 (s, 1H)， 8.07 (d, J = 8.7Hz.1H)， 7.10
(d， J = 3.6Hz， 1H)， 6.72 (d， J = 3.6Hz, IH), 4.56 (s， 2H), 4.11-4.00 (m， 1H)， 3.49- 3.40 (m, 4H)， 2.16-2.05 (m, IH), 1.67-1.53 (m, 2H), 1.06 (t, J =7.2Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.3Hz, 3H)。
例 49 (79)
N—ヒ ドロキシー 2 (S) —メチル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) — [N ― (4—ニトロフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000314_0002
TLC ： R f 0.35 (クロ口ホルム ： メタノール =9 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO)： δ 10.39 (brs, 1H)， 8.66 (brs, IH), 8.46 (brd, J = 8.8Hz, 1H)，
8.30 (d， J = 8.8Hz， IH), 8.06 (d， J = 8.8Hz, 2H)， 4.59 (s, 2H), 4.15 (m, IH), 3.50 (d， J = 5.8Hz, IH), 3.47 (q, J = 6.8Hz, 2H)， 2.17 (m, 1H)， 1.67 (m, 2H), 1.07 (t, J = 6.8Hz, 3H)， 1.02 (d, J = 6.8Hz， 3H)。 実施例 49 (80) 'Ρ) εθ·ΐ '(Η£ 'ΖΗ6'9 = f ) 601 '(Η3 8 8乙 ·ΐ'(Ηΐ '叫 Π - £ '(Ht ） OV£
-8 £ '(Ηΐ ^Q- -ZZ '(Η3 's) 09 '(Η3 8 = f 'Ρ) S6'ん '(Η3 8 = f 'Ρ) οζ 00·8 '(HI 'ZHZ/8 = Γ 'Ρ) 9£·8 '(HI 's) 9·8 '(HI 's) 6£ΌΙ 8： (OSWa'9P) HIMN
： ( ΐ ： 6 ΐ = (~ ί ^ ^ ： マ 4iaci ΡΖΌ J ： D11
Figure imgf000315_0001
t 4ペ [, ( (-^Λ( ^Λί-^ .^- v) -
Μ] (S) ^^^ei^r- (S) Ζ-^^αΛ -
°(H£ 'ΖΗ9·9 = f 'Ρ) ΐΟ·Ι '(Η£ 0'ん 01 = f 1) 0·Ι '(Η∑: ） 59"ΐ '(HI 'ω) 91 '(Η3 0'ん = Γ '¾) '(Η3 Η0·ん = f 'ρ) LVZ '(Ηΐ 'ω) εΐ 'Ρ '(Η 's) 8 ャ UZ '?Η8·8 = f 'Ρ) 99' L \ΕΖ 'ΖΗ8'8 = f 'Ρ) 6fL '(Ηΐ 'ΖΗ 8 = f ん Γ8 '(Ηΐ ' q) S9'8 '(HI 'wq) Li'Ol §： (OS a-9p) HHN
： ( ΐ ： 6 =Λ(- ^ ^ ： -^^m) J H ： DTI H
Figure imgf000315_0002
^ 4 [ t （ ニ^^ ^ 丁厶士 dムー ） 一 ]― (S) ーく、^ 4 ^^-\-τ- ^ - (^ ^~ (S) Ζ-^^ηΑ -Κ
6ZSfr0/86df/X3d
96Z61/66 OW = 6.9Hz, 3H)C 奪掄例 49 (82)
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) 一メチル一5—エトキシメ トキシ一 4 (S) - [N 一 [4一 （4一ピリジルォキシ） フエニルカルボニル〕 ァミノ] ペンタンアミ K
Figure imgf000316_0001
TLC ： R f 0.30 (クロ口ホルム ： メタノ一ル =9 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO)： δ 10.40 (s, IH), 8.69 (s， IH), 8.50 (dd, J = 4.7， 1.5Hz, 2H),
8.15 (d, J = 8.4Hz, 1H)， 7.98 (d， J = 8.7Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.7Hz, 2H)， 6.97 (dd, J = 4.7， 1.5Hz， 2H), 4.62 (s, 2H)， 4.30-4.10 (m, 1H)， 3.60-3.40 (m, 4H), 2.30-2.10 (m, 1H)， 1.80-1.60 (m, 2H), 1.11 (t, J = 7.1Hz, 3H)， 1.04 (d, J = 6.9Hz， 3H)。 実施例 49 (83 )
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) 一メチル一5— ( 2—メ トキシェトキシ） メ トキ シ一 4 (S) - [N— （4一シァノフエニルカルボニル） ァミ ノ] ペンタンァ
广0^ ^OCH3
Figure imgf000316_0002
T/JP98/05
T L C ： R f 0.26 (クロ口ホルム ： メタノ一ル = 9 : 1) ;
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.37 (s， IH), 8.65 (s， IH), 8.36 (d, J = 8.7Hz， 1H)， 8.00-7.93 (m, 4H), 4.61 (s， 2H), 4.20-4.06 (m, IH), 3.56-3.52 (m, 2H), 3.49 (d, J = 6.0Hz, 2H)， 3.42-3.39 (m, 2H)， 3.20 (s, 3H)， 2.20-2.12 ( m, 1H)， 1.75-1.58 (m， 2H)， 1.01 (t, J = 6.9Hz， 3H)o 旆例 49 (84)
N—ヒ ドロキシー 2 (S) —メチルー 5—メ トキシメ トキシー 4 (S) ― [N ― (4—クロロフヱニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000317_0001
TLC ： R f 0.50 (塩化メチレン ： メタノ一ル =9 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO)： 8 10.36 (d， J = 1.8Hz， IH), 8.64 (d， J = 1.8Hz, 1H)， 8.17 (d,
J = 8.4Hz， 1H)， 7.85 (d, J = 8.4Hz, 2H)， 7.51 (d, J = 8.4Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.11 (m, 1H)， 3.46 (m, 2H)， 3.20 (s, 3H)， 2.16(m, 1H)， 1.65 (m, 2H), 1.00 (d, J = 6.6Hz， 3H)。 施例 49 (85)
N—ヒドロキシ一 2 (S) ーメチルー 5—ベンジルォキシメ トキシー 4 (S) 一 [N— (4—クロ口フエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド 9ΐε
°(Η£ 'ΖΗ6·9 = Γ 'Ρ) 00 '(Η3 '叫 S9'l '(HI '叫 W '(Η£ 'S) 6V£ '(Η9
'ω) 8ε·ε- ·ε '(ΗΪ '叫 VP ΕΖ 'S) 09 Ρ '(Η '聊'6 = r 'ρ) κ·ん m 'ΖΗΟ·6 = r 'ρ) ς^ί '(Ηΐ 'ΖΗ 8 = Γ 'Ρ) 9Γ8 '(Ηΐ ' W8 '(HI 's) 9£Όΐ §： (OS I-9p) N
Figure imgf000318_0001
εΗ。Ο ο
/: ^ペ [, c i- ^ aa ^- ) -M] 一 (S) -^
01
Figure imgf000318_0002
= f 'Ρ) 00Ί '(H 89'ΐ '(Ηΐ ' ) LIT UZ 'ZHO'9 = f 'P) W '(HI '叫 ξΙ'Ρ '(H 's) 6V ΗΖ 's) 69卞 '(HS ） %1'し RZ Η0·6 = ί'Ρ) I ん '(Η3 0·6 = I 'Ρ) 98·ん '(HI = Γ 'Ρ) 6Γ8 '(HI 's) '(HI 's) 9£Ό1 8： (OSPMa-9P) M
： ( ΐ ： 6 =^—, ： ^ -^^ ) 0 0 J Η ： 01X Η
Figure imgf000318_0003
6ZStO/86dT/13d 96Ζ6Ϊ/66 O/W 室淪例 49 (87)
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —メチル一5—エトキシメ トキシ一 4 (S 一 [N 一 （2—ニトロフエニルカルボニル） ァミノ〗 ペンタンアミ ド
H
Figure imgf000319_0001
T L C ： R f 0.22 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 : 1) ;
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.39 (d， J=1.2Hz, 1H)， 8.70 (d, J=1.2Hz, IH), 8.45 (d, J=8.4Hz, 1H)， 8.01 (dd， J=7.8Hz, 1.2Hz, 1H)， 7.80-7.60 (m, 3H), 4.62 (s, 2H)， 4.08- 3.95 (m, IH), 3.55-3.36 (m, 4H)， 2.31-2.19 (m, IH), 1.65 (t, J=7.2Hz, 2H)， 1.12 (t, J=7.2Hz, 3H)， 1.03 (d, J=7.2Hz, 3H)。 荬施例 49 (88)
N—ヒ ドロキシー 2 (S) —メチル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) 一 [N ― (3—二トロフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000319_0002
T L C ： R f 0.31 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1 ) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.38 (s， IH), 8.69-8.68 (m, IH), 8.64 (brs, IH), 8.52 (d, J = 8.7Hz, IH), 8.39-8.35 (m, IH), 8.30-8.27 (m, 1H)， 7.77 (t, J = 8.1Hz, 1H)， 4.60 (s, 2H), 4.24-4.11 (m, 1H)， 3.52-3.44 (m, 4H)， 2.22-2.11 (m， 1H)， 1.78-1.60 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.2Hz, 3H)， 1.02 (d, J = 6.9Hz， 3H)。 fife例 49 (89)
N—ヒドロキシー 2 (S) —メチルー 5—エトキシメ トキシー 4 (S) - [N 一 （2—メ トキシー 4—二トロフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000320_0001
TLC ： R f 0.26 (クロ口ホルム ： メタノ一ル =9 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.38 (s， 1H)， 8.66 (brs, 1H)， 8.09 (d, J = 8.4Hz， IH),
7.87-7.77 (m, 3H)， 4.61，（s， 2H), 4.14-4.02 (m, IH), 3.95 (s, 3H), 3.53-3.43 (m, 4H), 2.25-2.13 (m, 1H)， 1.75-1.55 (m, 2H), 1.09 (t, J = 6.9Hz， 3H)， 1.02 (d, J = 6.9Hz, 3H)。 荬施例 49 ( 90)
N—ヒドロキシ一 2 (S) —メチルー 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) 一 [N 一 （3—メ トキシ一 4—二トロフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000321_0001
T L C ： R f 0.26 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1) ;
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.39 (s, IH), 8.67 (s, IH), 8.34 (d， J = 8.4Hz, 1H)， 7.94
(d, J = 8.7Hz, IH), 7.70 (d, J = 1.2Hz, 1H)， 7.53 (dd, J = 8.7Hz, 1.2Hz, 1H)， 4.60 (s， 2H), 4.21-4.09 (m, IH), 3.99 (s, 3H)， 3.54-3.45 (m, 4H), 2.22-2.10 (m， IH), 1.78- 1.62 (m, 2H)， 1.08 (t, J = 6.9Hz， 3H), 1.02 (d, J = 6.9Hz， 3H)。
旆例 49 (9 1)
N—ヒドロキシー 2 (S) ーメチルー 5—エトキシメ トキシー 4 (S) 一 [N - (3—ヒ ドロキシー4一- トロフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ
Figure imgf000321_0002
T L C ： R f 0.22 (クロ口ホルム ： メタノ一ル =9 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 11.08 (s， 1H)， 10.28 (s， 1H)， 8.56 (s， IH), 8.21 (d, J = 8.7Hz, 1H)， 7.84 (d， J = 8.4Hz, IH), 7.43 (d, J = 1.8Hz, IH), 7.28 (dd, J = 8.4Hz, 1.8Hz, IH), 4.49 (s, 2H)， 4.08-3.95 (m， 1H)， 3.41-3.34 (m, 4H)， 2.12-2.01 (m, 1H)， 1.58-1.53 (m, 2H), 0.99 (t, J = 6.9Hz, 3H)， 0.91 (d, J = 6.9Hz， 3H)。 ま施例 4 9 (92)
N—ヒドロキシ一 2 (S) —メチル _ 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) — [N ― (4—ジヒドロキシボロニルフエ二ルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000322_0001
TLC ： R f 0.19 (塩化メチレン ： メタノール：酢酸 = 1 8 : 1 : 1) ； NMR (dg-DMSO) ： δ 10.37 (s， IH), 8.65 (s, 1H)， 8.16 (s， 2H)， 8.05 (d, J = 8.4Hz， 1H)， 7.83 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.4Hz， 2H)， 4.58 (s, 2H), 4.14 (m, IH), 3.47 (m, 4H)， 2.16 (m, 1H)， 1.66 (m, 2H)， 1.07 (t, J = 6.9Hz, 3H)， 1.01 (d, J =
Figure imgf000322_0002
実施例 49 (93 ) 〜49 (1 1 1)
実施例 44 ( 7) 、 44 (1 2) 、 44 (1 3) 、 44 (1 5) 、 44 ( 1
6) 、 44 (2 2) 、 44 (2 3) 、 44 (2 7) または参考例 4で製造した 化合物の代わりに相当する化合物を用いて参考例 3 7→参考例 3 9—参考例 4 1 (メ トキシメチルクロライ ドの代わりに相当する化合物を用いる場合もあ る。 ） —参考例 43 (臭化ベンジルの代わりに相当する化合物を用いる。 ） ― 実施例 44で示される方法と同様に操作して得られた化合物を、 実施例 4 9で 示される方法と同様に操作し、 以下に示した化合物を得た。 実施例 49 ( 93 ) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —イソブチル一5—メ トキシメ トキシ一 4 (S ) 一 [N— (4—フエノキシフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000323_0001
TLC ： R f 0.36 (クロ口ホルム ： メタノール = 19 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.46 (1H， s), 8.72 (IH, s)， 8.00 (IH, d, J=8.4Hz), 7.88 (2H， d， J=8.8Hz), 7.48-7.38 (2H, m), 7.23-7.16 (IH, m), 7.10-7.03 (2H， m), 7.01 (2H, d， J= 8.8Hz)， 4.56 (2H， s)， 4.22-4.01 (IH, m), 3.60-3.40 (2H, m)， 3.24 (3H, s)， 2.25-2.08 (IH, m)， 1.78-1.60 (2H, m)， 1.58-1.32 (2H, m), 1.28-1.07 (1H， m)， 0.82 (3H, d, J=6.0Hz), 0.80 (3H, d, J=6.0Hz)o 実施例 49 (94)
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —ェチルー 5—メ トキシメ トキシ一 4 (S) 一 [N - (4一フエノキシフエニルカルボニル） ァミノ 1 ペンタンアミ ド
Figure imgf000323_0002
T L C ： R f 0.60 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸：水 = 1 00 ： 10 ： 1 : 1) ;
NMR (d6-DMSO)： δ 10.40(1H, s)， 8.71(1H, s), 8.04(1H, d, J=8.1Hz), 7.87(2H, d， J=9.0Hz), 7.45-7.40(2H, m), 7.22-7.17(1H, m), 7.08-7.00(4H, m), 4.55(2H, s)， 4.04-4.18(1H， m), 3.52-3.23(2H, m), 3.22(3H, s)， 2.04-1.92(1H， m), 1.78-1.57(2H， m)， 1.52-1.34(2H, m), 0.77(3H, t, J=7.2Hz)。 旆例 49 (95)
N—ヒドロキシ一 2 (S) —プロピル一 5—メ トキシメ トキシ一 4 (S) 一 [N- (4一フエノキシフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000324_0001
TLC： R f 0.60 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸：水 = 1 00 ： 1 0 ： 1 ： 1) ；
NMR(d6-DMSO)： δ 10.40(1H, s), 8.69(1H， s)， 8.02(1H, d, J=8.4Hz), 7.86(2H， d， J=8.8Hz), 7.46-7.37(2H, m), 7.23-7.15(1H, m), 7.08-6.98(4H, m)， 4.54(2H, s)， 4.16-4.00(1H, m), 3.48-3.44(2H, m), 3.21(3H, s)， 2.14-1.99(1H， m)， 1.78-1.58(2H, m), 1.45-1.28(2H, m), 1.27-1.07(2H, m)， 0.80(3H, t, J=7.2Hz)。 実施例 49 (96)
N—ヒ ドロキシ一 2 (R) — t—ブトキシカルボ二ルメチルー 5—メ トキシ メ トキシ一 4 ( S) ― [N- ( 4—フヱノキシフヱ二ルカルポニル） ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000325_0001
TLC ： R f 0.54 (クロ口ホルム： メタノ一ル =9 ： 1) ；
匪 R (d6-DMSO) ： δ 10.47 (IH, s), 8.75 (1H， s)， 8.05 (1H， d, J=8.4Hz), 7.88 (2H， d， J=8.7Hz)， 7.47-7.40 (2H, m)， 7.23-7.17 (IH, m), 7.10-7.04 (2H， m)， 7.03
(2H， d, J=8.7Hz), 4.55 (2H, s)， 4.20-4.03 (1H， m), 3.57-3.43 (2H, m), 3.23 (3H， s),
2.55-2.34 (3H， m), 1.74-1.66 (2H, m)， 1.36 (9H， s)。 実施例 49 (97)
N—ヒ ドロキシー 2 (S) ーァリル一 5—メ トキシメ トキシ一 4 (S) - [N ― (4—フエノキシフエニルカルボニル） ァミノ 1 ペンタンアミ ド
Figure imgf000325_0002
TLC ： R f 0.62 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 00 : 5 : 1) ； NMR (d6-DMSO) ： δ 10.43(1H, s)， 8.66(1H, brs), 8.06(1H, d， J=8.4Hz), 7.89-7.85(2H， m), 7.47-7.38(2H, m), 7.23-7.15(lH, m), 7.09-6.99(4H, m), 5.73- 5.60(1H, m)， 5.05-4.92(2H, m)， 4.54(2H, s), 4.19-4.05(1H, m)， 3.52(1H, dd, J=10.1Hz， 5.2Hz)， 3.44(1H, dd, J=10.1Hz, 5.2Hz), 3.22(3H, s), 2.20-2.17(3H, m), 1.82-1.59(2H, m)。 実施例 49 (93)
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —ェチル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) 一 [N - (4—フエノキシフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000326_0001
TLC ： R f 0.33 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 1 00 : 5 : 1) ； NMR(d6-DMSO)： δ 10.40(1H， s), 8.70(1H， s), 8.02(1H, d， J=8.4Hz), 7.86(2H, d, J=8.8Hz), 7.46-7.38(2H, m), 7.23-7.15(1H, m), 7.08-6.99(4H, m), 4.59(2H， s), 4.19-4.01(1H, m), 3.52-3.42(2H, m), 3.47(2H， q, J=7.0Hz), 2.05-1.92(1H, m), 1.79- 1.32(4H, m), 1.07(3H， t, J=7.2Hz), 0.76(3H, t, J=7.0Hz)。 実施例 49 (99)
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —ェチル _5— （2—メ トキシエトキシ） メ トキ シ一 4 (S) - [N— (4 _フヱノキシフヱニルカルボニル） ァミノ] ペンタ ンアミ ド 广。 OCH3
Figure imgf000326_0002
T L C ： R f 0.31 (クロ口ホルム ： メタノ一ル = 9 : 1) NMR (d6-DMSO) ： δ 10.40 (IH, s), 8.71 (1H， s)， 8.02 (IH, d, J=8.4Hz), 7.88
(2H， d, J=8.8Hz), 7.48-7.38 (2H， m), 7.23-7.15 (1H， m), 7.10-7.05 (2H, m), 7.02 (2H, d, J=8.8Hz), 4.62 (2H, m), 4.22-4.00 (IH, m), 3.61-3.38 (6H， m), 3.22 (3H， s)， 2.09-1.91 (1H， m), 1.82-1.60 (2H， m)， 1.58-1.35 (2H， m), 0.78 (3H, t, J=7.0Hz)o 実施例 49 ( 1 00)
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —ェチル一 5— t —ブチルカルボニルォキシ一 4 (S) ― [N- (4—フエノキシフヱニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ K
Figure imgf000327_0001
T L C ： R f 0.69 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 : 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.41 (1H， s)， 8.71 (IH, s), 8.07 (1H， d, J=8.7Hz), 7.81 (2H， d， J=8.6Hz), 7.41 (2H, t, J=7.6Hz), 7.17 (1H， t, J=7.6Hz), 7.04 (2H, d, J=7.6Hz), 7.00 (2H, d, J=8.6Hz)， 4.25-4.13 (IH, m), 4.08-3.94 (2H, m), 2.03-1.91 (1H， m), 1.63 (2H， t， J=6.9Hz), 1.48-1.36 (2H， m), 1.06 (9H, s)， 0.75 (3H， t, J=7.5Hz)0 実施例 49 (1 0 1)
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —ァリル一 5—エトキシメ トキシー 4 (S) — [N ― (4一メチルフヱニルカルポニル） ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000328_0001
TLC ： R f 0.49 (クロ口ホルム ： メタノ一ル =9 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.42 (s， 1H)， 8.71 (s, 1H)， 7.99 (d， J = 8.8Hz, 1H)， 7.73 (d, J = 8.0Hz, 2H)， 7.24 (d, J = 8.0Hz, 2H)， 5.72-5.55 (m, 1H)， 5.02-4.91 (m， 2H)， 4.58 (s， 2H)， 4.19-4.01 (m, IH), 3.52-3.41 (m, 4H)， 2.33 (s， 3H), 2.12 (m, 3H), 1.79- 1.58 (m, 2H)， 1.07 (t, J = 7.0Hz, 3H)。 実施例 49 ( 1 02)
N—ヒ ドロキシー 2 (S) —ァリル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) ― [N - (4—ニトロフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000328_0002
TLC ： R f 0.32 (クロ口ホルム ： メタノ一ル =9 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO)： δ 10.43 (d， J = 1.5Hz， 1H)， 8.71 (d, J = 1.5Hz， 1H)， 8.47 (d, J = 8.4Hz, 1H)， 8.30-8.27 (m, 2H), 8.07-8.03 (m, 2H)， 5.75-5.59 (m, 1H)， 5.03-4.93 (m， 2H), 4.59 (s， 2H)， 4.19-4.08 (m, 1H)， 3.50 (d, J = 5.1Hz, 2H)， 3.47 (q, J = 7.2Hz， 2H)， 2.23-2.12 (m， 3H), 1.80-1.60 (m， 2H), 1.07 (t， J = 7.2Hz, 3H)。
tkMA 9 (1 03) N—ヒ ドロキシー 2—メチリデン一 5—エトキシメ トキシー 4 (S) ― [N (4一二トロフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000329_0001
T L C ： R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.77 (s, 1H)， 8.84 (s， IH), 8.61 (d, J = 8.4Hz, 1H)，
8.32-8.27 (m， 2H)， 8.05-8.02 (m, 2H)， 5.57 (s, IH), 5.36 (s， IH), 4.60 (s， 2H), 4.30- 4.18 (m, 1H)， 3.53-3.45 (m, 4H)， 2.61 (dd, J = 14.1Hz， 4.5Hz， 1H)， 2.47-2.40 (m, IH), 1.07 (t, J = 6.9Hz, 3H)。 実施例 49 ( 1 04)
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) ― (2—プロピニル） 一5—エトキシメ トキシ— 4 (S) 一 [N— (4—ニトロフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000329_0002
T L C ： R f 0.39 (クロ口ホルム ： メタノ一ル =9 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： 8 10.54 (s, 1H), 8.81 (s, IH), 8.49 (d, J = 8.4Hz, IH), 8.29 (d， J = 8.7Hz, 2H), 8.07 (d， J = 8.7Hz, 2H), 4.59 (s, 2H)， 4.20-4.03 (m, 1H)， 3.60- 3.40 (m, 4H)， 2.78 (s， 1H)， 2.40-2.20 (m, 3H), 1.95-1.80 (m, IH), 1.80-1.60 (m， 1H)， 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 害施例 49 (1 05)
N—ヒドロキシ一 2 (S) —ァリル一 5— (2—メ トキシエトキシ） メ トキ シ一 4 (S) - [N— （4一シァノフエニルカルボニル） ァミ ノ] ペンタンァ ミ F
Figure imgf000330_0001
TLC ： R f 0.22 (クロ口ホルム ： メタノ一ル =9 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.42 (s， 1H)， 8.71 (s, IH), 8.36 (d, J =8.7Hz, 1H)， 7.98 (d， J = 8.4Hz， 2H), 7.94 (d, J = 8.4Hz， 2H)， 5.74-5.58 (m, 1H)， 5.05-4.92 (m, 2H), 4.61 (s， 2H)， 4.20-4.04 (m, 1H)， 3.58-3.43 (m, 4H)， 3.44- 3.37 (m, 2H)， 3.19 (s， 3H), 2.22-2.10 (m， 3H), 1.81-1.58 (m, 2H)。
実施例 49 ( 1 06)
N—ヒドロキシ一 2 (S) - (2—プロピニル） 一5—エトキシメ トキシ一 4 (S) ― [N- (4—ブロモフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド
OCH2CH3 TLC : R f 0.36 (クロ口ホルム ： メ夕ノール =9 : 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.52 (s， 1H)， 8.80 (s, 1H)， 8.20 (d， J=8.7Hz， 1H)， 7.79
(d， J=8.4Hz, 2H)， 7.64 (d, J=8.4Hz， 2H), 4.58 (s， 2H), 4.18-4.02 (m, 1H)， 3.58-3.42 (m, 4H)， 2.78-2.73 (brs, 1H)， 2.38-2.20 (m， 3H), 1.95-1.75 (m, 1H)， 1.75-1.60 (m, IH), 1.08 (t， J=6.9Hz, 3H)。
実施例 49 ( 107)
N—ヒドロキシ一 2 (S) - (2—プロピニル） 一5—エトキシメ トキシー 4 (S) - 「N— (4—クロ口フエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000331_0001
TLC ： R f 0.35 (クロ口ホルム ： メタノ一ル =9 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.52 (s, IH), 8.80 (s， IH), 8.20 (d, J=8.7Hz, 1H)， 7.86 (d， J=8.6Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.6Hz, 2H)， 4.58 (s， 2H)， 4.20-4.02 (m, 1H)， 3.60-3.40 (m, 4H), 2.80-2.75 (brs, 1H)， 2.40-2.20 (m, 3H)， 1.95-1.78 (m, IH), 1.78-1.60 (m, 1H)， 1.08 (t， J=6.9Hz, 3H)。
輸例 49 ( 108)
N—ヒドロキシー 2 (S) —ァリル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) 一 [N - (4—ブロモフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000332_0001
TLC ： R f 0.35 (クロ口ホルム ： メタノ一ル =9 ： 1) ；
画 R (d6-DMSO) ： δ 10.42 (s, IH), 8.71 (s, 1H)， 8.19 (d, J=8.7Hz, 1H)， 7.78 (d， J=8.6Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.6Hz, 2H), 5.75-5.58 (m, 1H)， 5.05-4.90 (m, 2H), 4.58
(s， 2H), 4.20-4.05 (m, IH), 3.58-3.40 (m, 4H)， 2.25-2.08 (m, 3H), 1.80-1.60 (m， 2H),
1.07 (t， J=7.1Hz, 3H)o
実施例 49 ( 1 09)
N—ヒ ドロキシー 2 (S) ーァリル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) - [N 一 （4—クロ口フエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000332_0002
TLC ： R f 0.36 (クロ口ホルム ： メタノール =9 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.42 (s， 1H)， 8.70 (s， 1H)， 8.18 (d， J=8.7Hz, IH), 7.85 (d， J=8.6Hz， 2H), 7.52 (d， J=8.6Hz, 2H)， 5.75-5.58 (m， IH), 5.05-4.90 (m, 2H), 4.58 (s, 2H)， 4.20-4.05 (m, IH), 3.58-3.40 (m, 4H), 2.25-2.08 (m， 3H)， 1.80-1.60 (m, 2H), 1.07 (t， J=7.1Hz, 3H)o
例 49 (1 1 0)
N—ヒ ドロキシ一 2 (R) ージメチルァミノメチル一 5—エ トキシメ トキシ —4 (S) 一 [N- (4一二トロフエニルカルボニル） ァミノ ] ペンタンアミ K
Figure imgf000333_0001
TLC： R f 0.30 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 10 : 2 : 1) ； NMR (d6-D SO) ： δ 10.44 (brs, IH), 8.73 (brs, IH), 8.48 (d, J=8.4Hz, 1H)，
8.29 (d, J=8.9Hz, 2H), 8.05 (d, J=8.9Hz, 2H)， 4.59 (s, 2H), 4.20-4.05 (m, IH), 3.60- 3.40 (m, 4H)， 2.55-2.38 (m, IH), 2.38-2.20 (m, IH), 2.20-2.00 (m, 7H), 1.85-1.70 (m, 1H)， 1.70-1.58 (m, IH), 1.08 (t, J=6.9Hz, 3H)。
実施例 49 (1 1 1)
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) 一 （2—プロピニル） 一5— （2—メ トキシエト キシ） メ トキシ一 4 (S) 一 [N— (4—シァノフヱニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000333_0002
TLC： R f 0.35 (クロ口ホルム ： メタノール =9 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.53 (s， 1H)， 8.81 (s, 1H)， 8.41 (d, J=8.7Hz, IH), 7.99
(d, J=8.7Hz, 2H), 7.94 (d， J=8.7Hz, 2H)， 4.61 (s, 2H), 4.20-4.05 (m, IH), 3.60-3.45 (m, 4H), 3.45-3.35 (m, 2H), 3.20 (s， 3H), 2.79 (s, 1H)， 2.35-2.00 (m, 3H)， 1.92-1.75 Kさ - /8666df ,3 OAVd、 (ヨ HI)一
寸 ol
寸
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Figure imgf000334_0001
( SSO H)6：S99 ¾ΐ80 ¾ΐ) Ίκ) ( ss
ΙOζ2 ΧΗ8H Ή)ζ-ί寸0)9寸HZ)£S寸 ¾ΐド77 NΖ sョ=.. -. ¾)寸 8.
Figure imgf000335_0001
Figure imgf000336_0001
TLC ： R f 0.35 (クロ口ホルム ： メ夕ノール =9 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.37 (s， 1H)， 8.65 (s, 1H)， 8.18 (d, J=8.4Hz, 1H)， 7.95 (d, J=8.6Hz， 2H), 7.83 (d， J=8.6Hz, 2H), 4.59 (s， 2H), 4.16 (m, 1H)， 3.60-3.40 (m, 4H), 2.17 (m, 1H)， 1.67 (t, J=6.9Hz, 2H)， 1.07 (t, J=7.1Hz, 3H)， 1.01 (d, J=6.9Hz, 3H)0 実施例 49 (1 1 5)
N—ヒ ドロキシ一 2 (R) —ァリル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (R) 一 [N 一 （4—フエノキシフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000336_0002
TLC : R f 0.34 (クロ口ホルム ： メタノール =9 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.41 (s, 1H)， 8.70 (s， IH), 8.02 (d， J=8.4Hz, 1H)， 7.85
(d, J=9.0Hz, 2H), 7.41 (t, J=7.9Hz, 2H)， 7.17 (t, J=7.9Hz, 1H)， 7.04 (d, J=7.9Hz, 2H), 6.99 (d， J=9.0Hz, 2H), 5.74- 5.55 (m， 1H)， 5.03-4.88 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.17-4.03 (m, IH), 3.53-3.40 (m, 4H)， 2.24-2.10 (m, 3H), 1.79-1.58 (m, 2H)， 1.06 (t,
Figure imgf000336_0003
ま漏 4 9 (1 1 6)
N—ヒ ドロキシ一 2 (R) —メチル一 5—エトキシメ トキシー 4 (R) 一 [N 一 （4—フエノキシフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000337_0001
T L C ： R f 0.38 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1 ) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.36 (s， 1H)， 8.64 (s, IH), 8.01 (d, J=8.7Hz， IH), 7.85
(d, J=8.7Hz, 2H), 7.41 (t, J=7.6Hz, 2H)， 7.17 (t, J=7.6Hz, 1H)， 7.04 (d, J=7.6Hz, 2H)， 7.00 (d， J=8.7Hz, 2H)， 4.57 (s, 2H)， 4.18-4.06 (m, 1H)， 3.51-3.42 (m, 4H), 2.15 (m, 1H)， 1.64 (t， J=7.1Hz, 2H), 1.06 (t, J=7.2Hz, 3H)， 0.99 (d, J=7.1Hz, 3H)0 赛旆例 49 ( 1 1 7) 〜49 ( 1 24)
参考例 4で製造した化合物の代わりに相当する化合物を用いて参考例 3 7— 参考例 3 9→参考例 4 1—参考例 43 (臭化ベンジルの代わりに相当する化合 物を用いる。 ） —実施例 44→実施例 49で示される方法と同様に操作し、 以 下に示した化合物を得た。 実施例 49 (1 1 7)
N—ヒ ドロキシー 2 (S) 一ベンジル一 5—メ トキシメ トキシー 4 (S) 一 [N- [4— [2 E- (4一クロ口フエニル） ェテニル] フエニルカルボニル] ァミノ] ペンタンアミ ド H
Figure imgf000338_0001
TLC : R f 0.21 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 1 9 : 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.37 (1H， s)， 8.15 (IH, d, J=8.4Hz), 7.89 (2H, d，
J=8.4Hz), 7.68 (2H， d, J=8.4Hz), 7.66 (2H, d, J= 8.8Hz), 7.45 (2H, d, J=8.8Hz), 7.40-7.30 (2H, m), 7.29-7.08 (5H， m), 4.54 (2H， s)， 4.38-4.18 (IH, m), 3.60-3.40 (2H, m), 3.21 (3H, s)， 2.78 (2H, d, J= 6.6Hz)， 2.55-2.30 (1H， m), 1.92-1.60 (2H， m)。 実施例 49 (1 1 8)
N—ヒ ドロキシー 2 (S) (インドール一 3—ィル） 一 5—メ トキシメ ト キシー 4 (S) 一 [N— [4 (ベンゾフラン一 2—ィル） フエニルカルボ二 ル] ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000338_0002
TLC ： R f 0.28 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 9 : 1) ；
NMR (d6-DMSO)： δ 10.73 (1H， s)， 10.37 (IH, s)， 8.67 (1H， d, J= 8.6Hz), 8.01 (4H， s)， 7.78-7.48 (4H， m), 7.44-7.20 (3H, m), 7.10-6.80 (3H, m), 4.53 (2H, s), 4.42-4.22 (1H， m), 3.62-3.40 (2H， m), 3.18 (3H， s), 3.00-2.78 (2H, m), 2.62-2.38 (IH, m), 2.00-1.65 (2H， m)。 奪施例 49 (1 1 9)
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —ベンジル _5—メ トキシメ トキシ一 4 (S) ― [N— [4— [3— （4—クロ口フエノキシ一 1一プロピニル） フエニルカル ボニル] ァミノ， ペンタンアミ ド
Figure imgf000339_0001
TLC ： R f 0.26 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 1 9 : 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.35 (1H， s)， 8.67 (1H， s)， 8.24 (1H， d, J=8.4Hz), 7.87
(2H, d, J=8.4Hz), 7.53 (2H, d, J=8.4Hz), 7.38 (2H， d, J=9.2Hz)， 7.30-7.00 (7H， m), 5.08 (2H, s), 4.53 (2H， s)， 4.25 (IH, m), 3.49 (2H， d， J=5.4Hz), 3.20 (3H， s), 2.77 (2H, d， J=7.0Hz)， 2.38 (1H， m), 1.90-1.60 (2H, m)。 荬施例 49 ( 1 20)
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) 一ベンジル一 5—メ トキシメ トキシ一 4 (S) [N— （4—フエノキシフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000340_0001
T L C ： R f 0.39 (クロ口ホルム ： メタノ一ル = 1 9 : 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.36 (IH, s)， 8.09 (IH, d, J=8.6Hz), 7.91 (2H， d,
J=8.8Hz), 7.50-7.38(2H， m), 7.30-7.08 (8H, m), 7.03 (2H, d, J=8.8Hz), 4.54 (2H， s), 4.36-4.18 (IH, m), 3.58-3.40 (2H， m), 3.20 (3H， s)， 2.84-2.65 (2H, m), 2.45-2.30 (1H， m), 1.88-1.58 (2H, m)。 荬旆例 49 (1 2 1)
N—ヒドロキシー 2 (S) —ベンジル一 5 メ トキシメ トキシー 4 (S) 一 [N- [4— ( 4一フエ二ルビペリジン一 1 ィル） フヱニルカルボニル] ァ ミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000340_0002
T L C ： R f 0.26 (クロ口ホルム ： メ夕ノール 1 9 : 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.33 (IH, s)， 8.66 (IH, s), 7.82 (1H， d, J=8.8Hz), 7.77
(2H， d， J=8.8Hz), 7.38-7.06 (10H, m), 6.99 (2H, d， J=8.8Hz), 4.54 (2H， s), 4.38- 4.16 (1H， m), 4.04-3.90 (2H, m), 3.58-3.40 (2H, m)， 3.21 (3H, s), 2.96-2.60 (5H， m), 2.44-2.28 (1H， m), 1.95-1.60 (6H， m)。 室倫例 49 (1 22)
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) 一ベンジル一 5—メ トキシメ トキシ一 4 (S) 一 [N— [4— ( 6—イミダゾリル一 1一へキシニル） フエニルカルボニル] ァ ミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000341_0001
T L C ： R f 0.46 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1 ) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.35 (IH, s)， 8.67 (1H， s), 8.18 (1H， d， J=8.4Hz), 7.83
(2H, d， J=8.4Hz), 7.63 (1H， t, J= 1.2Hz), 7.44 (2H, d, J=8.4Hz), 7.28-7.07 (6H， m), 6.89 (IH, t, J=1.2Hz), 4.53 (2H， s), 4.36-4.17 (1H， m), 4.01 (2H， t, J=7.0Hz), 3,60- 3.40 (2H， m)， 3.20 (3H, s)， 2.84-2.70 (2H, m), 2.47 (2H, t, J=7.0Hz), 2.46-2.30 (1H， m)， 1.96-1.62 (4H， m), 1.58-1.40 (2H, m)。 奪ife例 49 ( 1 23)
N—ヒ ドロキシー 2 (S) (ナフタレン一 1一ィル） 一 5—メ トキシメ ト キシー 4 (S) 一 [N— （4 フエノキシフエニルカルボニル） ァミノ] ペン タンアミ ド OPZ
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6ZStO/86df/13d
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6ZStO/86dT/XDd 96261/66 OM NMR (d6-DMSO) ： $ 10.73 (brs, 1H)， 10.32 (brs, 1H)， 8.66 (d， J = 1.5Hz, IH), 7.49 (d, J =7.8Hz, IH), 7.41 (d, J =8.7Hz, IH), 7.28 (d, J = 8.1Hz, 1H)， 7.05-6.99 (m, 2H), 6.94-6.88 (m， IH), 4.50 (d， J = 6.9Hz， IH), 4.47 (d, J = 6.9Hz, 1H)， 4.02- 3.902 (m, 1H)， 3.40 (q， J = 7.2Hz, 2H), 3.37-3.28 (m, 2H)， 2.89-2.71 (m, 2H)， 2.48- 2.34 (m, IH), 2.05-1.93 (m, IH), 1.77-1.50 (m, 6H)， 1.45-1.20 (m, 3H), 1.06 (t, J = 7.2Hz, 3H)， 0.95-0.80 (m, 2H), 0.84 (d， J = 6.6Hz, 3H)。 卖掄例 49 ( 1 28)
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —ベンジル _ 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) - [N— [ (ピリジン一 4—ィル） カルボニル， ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000345_0001
T L C ： R f 0.30 (クロ口ホルム ： メタノール =9 : 1) ；
NMR (d6-DMSO)： δ 10.37 (s， IH), 8.76-8.63 (m, 3H)， 8.43 (d， J = 8.6Hz, IH),
7.80-7.72 (m, 2H)， 7.29-7.08 (m， 5H)， 4.58 (s, 2H)， 4.34-4.14 (m， IH), 3.60-3.39 (m， 4H)， 2.83-2.65 (m， 2H)， 2.42-2.28 (m, 1H)， 1.88-1.59 (m, 2H)， 1.09 (t, J = 7.0Hz, 3H)。 施例 49 ( 1 2 9)
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —ベンジル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) ― [N- (4—ヒ ドロキシフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド m
°(HS 'ω) ς/.Ό-00'I '(Η£ = Γ ' ΟΓΐ '(Η£ '叫 ΟΓΙ_0 I
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Figure imgf000346_0002
6ZSP0/S6dT/ Dd
96 W 1/66 OAV 室施例 49 (1 3 1 )
N—ヒ ドロキシー2 (S) ― (3—ニトロベンジル） 一 5—エトキシメ トキ シー 4 (S) - [N- (トランス一 4—メチルシクロへキシルカルボニル） ァ ミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000347_0001
TLC ： R f 0.38 (クロ口ホルム ： メタノ一ル =9 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.30 (s, 1H)， 8.67 (s, 1H)， 8.10-8.00 (m, IH), 7.98 (s, IH), 7.60-7.46 (m, 3H), 4.56 (s, 2H), 4.10-3.95 (m, 1H)， 3.55-3.30 (m, 4H, overlap with H20in DMSO), 2.94 (dd, J = 13.0, 4.7Hz, IH), 2.80 (dd, J = 13.0, 9.9Hz, IH), 2.30-2.20 (m, 1H)， 2.10-1.95 (m, IH), 1.85-1.60 (m, 5H)， 1.60-1.20 (m, 4H)， 1.11 (t, J = 7.1Hz, 3H), 1.00-0.80 (m, 5H)。 施例 49 ( 1 32)
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —ベンジル _5—エトキシメ トキシ一 4 (S) - [N- [ ( 1一メチルピロ一ル一2—ィル） カルボニル] ァミ ノ] ペンタンァ ミ ド、 9P£
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's) ίς· Ηξ '" 60· -9Γ '(HE '^) Ο 'ί-Ζξ '(HZ 'ΖΗ8'Ι Η0'8 = £ 'ΡΡ) 98' ί '(Ηΐ 'ΖΗ8·8 = ί 'Ρ) ΖΥ% '(Ηΐ 'ZH91 = Γ 'Ρ) 09·8 '(Ηΐ 's) ΐ 9： (0S a-9p) ¾ ^j^
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'ΖΗΓ£ = f 1) 86 ·ί '(HI 'ω) 9ん' 9·8ん ·9 '(Ηΐ 06·9- 8'9 '(Ηί '叫 OI'Wん '(HI ξ
'ΖΗ8'8 = Γ 'Ρ) 6i'L '(Ηΐ 'ΖΗΓΙ = f 'Ρ) '(Ηΐ 's) ΐ£Όΐ 9： (0SWd-9p) ^ ΜΜ
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∑StO/86df/X3d
96261/66 Ο N—ヒ ドロキシ _ 2 (S) —ベンジル _ 5—エトキシメ トキシー 4 (S) ― [N— (4—ェチルフヱニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000349_0001
TLC ： R f 0.50 (クロ口ホルム ： メタノ一ル =9 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO)： δ 10.33 (d, J = 1·2Ηζ, 1Η)， 8.65 (s， 1Η)， 8.02 (d, J = 8.4Hz, IH), 7.78 (d, J = 8.2Hz, 2H)， 7.30-7.09 (m, 7H), 4.57 (s, 2H)， 4.15-4.32 (m， 1H)， 3.50-3.39 (m, 4H)， 2.76 (d， J = 7.4Hz， 2H), 2.64 (q, J = 7.4Hz, 2H), 2.42-2.25 (m, 1H)， 1.58-1.82 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.4Hz， 3H)。 実施例 49 ( 1 35)
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —ベンジル一 5—エトキシメ トキシー 4 (S) [N— (4—メチルフヱニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000349_0002
TLC ： R f 0.56 (クロ口ホルム ： メタノール =9 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.32 (s, 1H)， 8.64 (s， IH), 8.00 (d, J = 8.7Hz, 1H)， 7.73 (d， J = 8.1Hz, 2H), 7.26-7.05 (m， 7H)， 4.54 (s， 2H)， 4.26-4.15 (m， 1H)， 3.51-3.37 (m, 4H)， 2.73 (d， J = 7.2Hz, 2H), 2.32 (s， 3H)， 2.39-2.25 (m, 1H)， 1.80-1.58 (m, 2H)，
Figure imgf000350_0001
室旆例 49 ( 1 3 6)
N—ヒ ドロキシー 2 (S) —ベンジル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) [N- (4—ニトロフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000350_0002
TLC ： R f 0.25 (塩化メチレン ： メタノール = 1 9 : 1) ；
NM R (d6-DMSO)： δ 10.36 (d, J = 1.5Hz, IH), 8.67 (d， J = 1.5Hz， IH), 8.50 (d,
J = 8.4Hz, 1H)， 8.30 (d, J = 9.0Hz, 2H), 8.08 (d, J = 9.0Hz, 2H)， 7.25-7.11 (m, 5H), 4.56 (s, 2H), 4.23 (m, IH), 3.50 (d, J = 5.7Hz， 2H), 3.43 (q, J = 7.2Hz， 2H), 2.75 (m, 2H), 2.36 (m, 1H)， 1.72 (m, 2H)， 1.07 (t, J = 7.2Hz, 3H)。 実施例 49 (1 3 7)
N—ヒ ドロキシー 2 (S) —ベンジル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) ― [N— (2， 2， 3， 3—テトラメチルシクロプロピルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000350_0003
T L C： R f 0.53 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 : 1) ；
NMR (d6-DMSO)： δ 10.32 (d, J = 1.2Hz, IH), 8.69 (d, J = 1.2Hz, IH), 7.49 (d,
J = 8.4Hz, 1H)， 7.24-7.09 (m, 5H)， 4.53 (s， 2H), 3.98-3.88 (m, 1H)， 3.45 (q, J = 7.2Hz， 2H)， 3.37-3.35 (m, 2H), 2.73-2.66 (m, 3H), 2.35-2.25 (m, IH), 1.70-1.43 (m, 2H), 1.18-1.04 (m, 15H)0 ife例 49 ( 138)
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) 一 （3—メ トキシベンジル） 一 5—エトキシメ ト キシー 4 (S) 一 [N— （4一メチルフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン アミ ド
Figure imgf000351_0001
TLC ： R f 0.53 (クロ口ホルム ： メタノール =9 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO)： δ 10.33 (d， J = 1.8Hz, IH), 8.67 (d， J = 1.8Hz， 1H)， 8.06 (d, J = 9.0Hz, 1H)， 7.76 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.13-7.08 (m, 1H)， 6.71-6.66 (m, 3H), 4.56 (s， 2H), 4.17-4.30 (m, IH), 3.65 (s， 3H), 3.53-3.41 (m， 4H)， 2.72 (d， J = 7.2Hz, 2H)， 2.40-2.30 (m, IH), 2.34 (s， 3H)， 1.81-1.59 (m， 2H)， 1.07 (t,
Figure imgf000351_0002
^旆例 49 ( 139)
N—ヒ ドロキシー 2 (S) 一べンジルー 5—エトキシメ トキシー 4 (S) - οςϊ
°(H£ ΗΓΖ· = f Ί) 60" ΐ '(廳 '山） Vl-ίΖτ '(HZ ）
Figure imgf000352_0001
'(HZ ' ) Wi-LVi
'(HZ 'ZHZ Z. = f 'b) iY£ '(HI '叫 S6 '(HZ ' £S '叫 9 i '(HS '叫 80· Γ oz '(HI '，·8 = f 'Ρ) ξ-L '(HI 'sjq)ん 9·8 '(HI 'sjq) ΐ£Όί 9 ： (OSWa-9p) g應
： ( ΐ ： 6 I ： ζΓΟ J Η ： O i l
Figure imgf000352_0002
一 (S) -^^i ^ ^-Λί ^^- (S)
(ο ι) 6
Οΐ
°(Η£ ΗΓん = f V 60' ΐ '(Η9 '^) 9Y\-VL\ '(Hfr ' ) ΜΠ'ΟΓ '(Ηΐ '叫 ΖΖ '(Η ' ) 69て '(Η3 'ω) ςί'ί-LVi '(Η '?ΗΓ = f 'b) £ '£ '(HI ' ) S0 HZ '(HI
6ャ ·9 '(H9 ' ) 80·ん '(HI 'wq) S9'8 '(HI ' q) I£OI e : (0SWa-9p) g雇
： ( 1 : 6 1
Figure imgf000352_0003
WO J Η ： 3 Ί Χ
Figure imgf000352_0004
く I ) -N]
6 0/86JI7丄:) d
96161/66 O i
Figure imgf000353_0001
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.37 (s， 1H)， 8.68 (s, 1H)， 8.24 (d， J = 8.7Hz， 1H)， 8.08
(s, 1H)， 7.98-7.87 (m, 4H), 7.48 (s, 1H)， 7.28-7.10 (m, 5H)， 4.58 (s， 2H), 4.32-4.19 (m, 1H)， 3.58-3.40 (m, 4H)， 2.77 (d, J = 6.9Hz, 2H)， 2.42-2.32 (m, 1H)， 1.83-1.61 (m, 2H)， 1.09 (t， J = 7.2Hz, 3H)。 窭薩 49 ( 1 43)
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —ベンジル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) - [N— (4—メ トキシカルボニルフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
Figure imgf000354_0001
TLC ： R f 0.31 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 9 : 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.38 (s, 1H)， 8.69 (s, IH), 8.35 (d， J = 8.4Hz, 1H)， 8.04 (d, J = 8.8Hz, 2H)， 7.98 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.28-7.06 (m, 5H), 4.58 (s, 2H)， 4.35- 4.18 (m, 1H)， 3.89 (s， 3H)， 3.60-3.39 (m, 4H)， 2.77 (d, J = 7.0Hz, 2H), 2.42-2.28 (m, 1H)， 1.88-1.59 (m, 2H)， 1.09 (t, J = 7.0Hz, 3H)。 実施例 49 ( 1 44)
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) 一べンジルー 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) - [N— (シクロペンチルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド °(UP 'ω) ζ/,Ό-ΟΟ '(Η£ 'ζΗΟ·ん = ί Ί) 60· I '(ΗΟΐ οζ ¾ι) 8ΙΊ-88 '(Ηΐ 'ω) 176-ΐ-Ζ.ΐ'Σ: '(Ηΐ 'ω) '(Η3 '?Η9·9 = Γ 'Ρ) 8て '(HP iu) ^Γε- ·ε '(HI 06·ε-π卞 '(ΗΖ ） 917 -09 '(HI ¾I) ζζ -ρε '(He
Li' L '(HI 's) 09·ん '(Η£ '叫 ん -06·ん '(Ηΐ ' ££O1 8： (OS I-9p) H
： ( ΐ ： 6 ΐ =Λ(~ ί ： ^ψαπ^) ΐε'Ο J Η： 311
Figure imgf000355_0001
^ 4 ^
c ^^^α^^Λί-^^· - f -γ ^ i ) — Ν] ― (S) -^^
Figure imgf000355_0002
{ f i) 6 mm ,
°(H£ 'ΖΗΓん =i ' 60 '(HOI '叫 0 08'1 '(Ηΐ ' ) 6ΖΤ '(Ηΐ 'ω) 6 Ί '(Ηΐ ¾Η9 ? ' £ΐ = Γ 'ΡΡ) & 9 '(Ηΐ ん ·8 ' £ΐ = Γ 'ΡΡ) ZLT \ΗΖ
'UI) ς£·£-θνί '(ΗΖ 'ΖΗΓん = f 'b) £Vi '(HI '叫 Z6'£ '(HZ 's) £S '(HS ） 80·ん - 'ん
'(HI 'ZHZ/8 = f 'Ρ) 6VL '(Ηΐ 'sjq) 89·8 '(HI 'sjq) ΌΙ 8： (OSWd-9p) H MN
Figure imgf000355_0003
6ZStO/86df/X3d 96Γ61/66 OW '(Ηΐ ' ·8 = f 'Ρ) 6Γ8 '(Ηΐ 'sjq) ^9'8 '(HI 's) £Όΐ S ： (0SW。-9p) H匪
： ( ΐ ： 6 =M~ ： マ ψηα 4) 9V0 J Η ： 31 X 03
Figure imgf000356_0001
t 4く [, （ r^^v ^ 厶^!—ョ一 ί -Ν] (S) 一 τ— S— :、ペ — (S) 2 - ^π^ ST
。(H£ 'ΖΗΓん = Γ 'J)ん 0·ΐ '(Η3 ) Ζ9
-18 '(HI 'ω) οζτ-ητ m LT-9LZ ι( ) 9ίτ-οςτ '(HI '^) 8ΐ -οε^
'(Η 's)9S '(HS 'ω) 0ΐ·ん- '乙 '(HZ 'W8 = f 'Ρ)£8'Ζ. '(HZ 'W8 = f 'P) W8 '(HI 01 'ZHZ/8 = f 'P) 8£'8 '(Ηΐ 'ζΗΐ = f 'Ρ)乙 9·8 '(HI ΚΌΐ 8： (O PMa-9p) H MN
： ( I ： 6 = 一 , ^ ： マ^^ aa ） 8SO J H ： Ίェ
Figure imgf000356_0002
、
Figure imgf000356_0003
L (ι Ί - ~N] 一 (S) ^- ^4 ^ ^ T - S - (S) 2 - ^^a^ -Ν
6ZSfO/86df/X3d
96161/66 OM 7.83 (d， J = 8.4Hz， 2H), 7.63 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.24-7.09 (m, 5H)， 4.55 (s， 2H)， 4.28-4.15 (m, 1H), 3.48-3.39 (m, 4H), 2.74 (d, J = 7.2Hz, 2H), 2.38-2.29 (m, 1H)， 1.79-1.59 (m, 2H)， 1.06 (t， J = 7.2Hz, 3H)0 ま翻 4 9 ( 1 4 8)
N—ヒ ドロキシー 2 (S) —ベンジル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) ― [N- [4— ( 2—ョ一ドエチニル） フヱニルカルボニル] ァミノ] ペンタ ン アミ ド
Figure imgf000357_0001
T L C ： R f 0.37 (クロ口ホルム ： メタノ一ル = 9 : 1 ) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.35 (s， 1H), 8.66 (d, J = 1.5Hz, 1H)， 8.28 (d， J = 8.4Hz，
1H)， 7.90 (d, J = 8.4Hz， 2H), 7.71 (d, J = 8.4Hz， 2H)， 7.24-7.10 (m， 5H), 4.56 (s, 2H), 4.29-4.18 (m, 1H)， 3.50-3.35 (m, 4H)， 2.75 (d, J = 6.9Hz， 2H)， 2.40-2.31 (m, 1H)， 1.81-1.61 (m, 2H), 1.07 (t, J = 6.9Hz, 3H)。 龍例 4 9 ( 1 4 9)
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) 一べンジルー 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) 一 [N- (シクロへプチルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド ^ ^ー s ' Ζ- (-^^ d i - ' 'ε
( 1 9 1 ) 6 ΗΜ% OZ
°(Ηε
^UZ L = f ) ςθ'Ι '(Η ίς-\-6ίΊ '(HI ¾i) 0£ -0 '(Η3 'ω)し9'て-9じて '(Ηャ 'ui) 8£'£-0 £ '(Ηΐ ' ) 80 -6Ι '(Η3 's) '(Η9 ） 90·ん -£Γん '(Ηΐ '^) 'L-ZL'L
'(Ηΐ 'tu) 9じし- し' L '(HI ¾Η0·6 = f 'P)ん ΐ·8 '(Ηΐ 's) S£O1 ： (OSWd-9p) N
： (ΐ ： 6 = (- ά ^： マ^ ψαα ） 8 0 J H ： 3 Τ
Figure imgf000358_0001
く 4ペ [, ^ ( (-^ ( C ^--r^- Ζ) -Μ] 01 ― (S) -^^i ^^-^i - - (S) Ζ-^^αΛ ^-Κ
(ο s ΐ) 6
°(H£ 'ΖΗΓん = f ' 60 '(HW 'ω) θε·ΐ-08·ΐ '(Η3 '^) ΟΖτ-ίίΤ '(Η ） 89· '(Η3
'ui) οε'ε-ο ε '(Η Ί·ん = r ） ε^ε '(HI ' ） 06 m ' ζς·ρ '(Η& '^) 80·ん -srん s
'(HI 'ΖΗん ·8 = f 'Ρ) IVL '(Ηΐ 's-tq) 89·8 '(HI 'sjq) ·0ΐ § ： (OSMa-9P) H
ί ( ΐ ： 6 I =^— / 4； ： ペ 4 q i) 9Γ0 J H ： 011
Figure imgf000358_0002
6KtO/86df/lDd 96^61/66 OAV イミダゾリジン一 1—ィル） メチルー 5—エトキシメ トキシー 4 (S) — [N 一 （4一メチルフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000359_0001
T L C ： R f 0.41 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1) ;
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.63 (s， 1H)， 8.78 (s， 1H)， 7.99 (d, J = 7.8Hz， 1H)， 7.73
(d， J = 8.1Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.1Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.10-3.95 (m, 1H)， 3.60- 3.30 (m, 6H, overlap with H20in DMSO), 2.78 (s, 3H), 2.70-2.50 (m, IH), 2.35 (s, 3H)， 1.72 (t, J = 6.9Hz， 2H)， 1.30 (s， 3H)， 1.28 (s, 3H)， 1.08 (t, J = 6.9Hz， 3H)。
例 49 ( 1 52)
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —ベンジルー 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) - [N— [ (2—ブロモー 5—チェニル） カルボニル] ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000359_0002
TLC ： R f 0.38 (クロ口ホルム ： メタノール =9 ： 1) ；
NMR (dg-DMSO)： δ 10.35 (s, IH), 8.27 (d, J = 8.7Hz, 1H)， 7.60 (d, J = 3.9Hz, IH), 7.27-7.17 (m, 3H)， 7.17-7.06 (m, 3H), 4.53 (s， 2H)， 4.14-4.03 (m, IH), 3.49- 3.36 (m, 4H)， 2.78-2.63 (m, 2H)， 2.38-2.27 (m, 1H)， 1.77-1.56 (m， 2H), 1.05 (t, J
Figure imgf000360_0001
室旆例 49 ( 1 53)
N—ヒ ドロキシー 2 (S) —ベンジル一 5 _エトキシメ トキシ一 4 (S) - [N— （4—ブロモフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000360_0002
T L C ： R f 0.46 (クロ口ホルム ： メタノ一ル = 9 : 1) ；
NMR (d6-DMSO)： δ 10.32 (s， 1H)， 8.19 (d, J = 8.4Hz， IH), 7.78 (d， J = 8.5Hz,
2H)， 7.64 (d, J = 8.5Hz, 2H)， 7.23-7.06 (m, 5H)， 4.54 (s, 2H), 4.24-4.13 (m, 1H)， 3.50-3.36 (m, 4H)， 2.76-2.69 (m, 2H), 2.38- 2.27 (m， IH), 1.79-1.58 (m, 2H), 1.05 (t,
Figure imgf000360_0003
Figure imgf000360_0004
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —ベンジル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) - [N— （4—ヒ ドロキシメチルフエニルカルボニル） ァミノ 1 ペンタンアミ ド
Figure imgf000360_0005
Figure imgf000361_0001
o
09£
'ΖΗ6'9 = f Ί) 60 '(Η9 ¾ι) 0£'I_SZ I '(Η£ ' 86'ΐ '(Η3 '^ι) 0Γ Ο Ζ '(Ηΐ 'ω) 6ΡΤ 0Z \UZ 'ui) 89 '(Ηΐ 'ΖΗΟ' = f 86 ΗΖ '^) ς£'ί '(Η Η6·9 = Γ ΖΡΎ '(Ηΐ 'ZH9 I = f ) 6Li '(HI 'ω) £6"£ '(Ηΐ 9·6 = f Zi'P '(HZ '«) £S '(HS
80'ん -Srん '(HI H0'6 = Γ '(HI 'sjq) Zi'Ol 8： (0SWd-9p) ΗΙΛΙΝ
： (ΐ ： 9 = ^一" ： マ^、 179*0 J Η ： 31 X
Figure imgf000362_0001
^ 、 ί (
Figure imgf000362_0002
( ( y- ίι - ΐ ) ] -Ν] 一 (S) ーく、^ τ— S— ぺ — (S) Ζ-^^α ^ -Κ Οΐ
( ¾ τ) 6
°(Η£ ^Η ί= f ' 60' ΐ '(ΗΖ '« Ι9'ϊ-£8'ΐ '(HI 'ui) ο£Τ -ZVZ ΕΖ 89 £8 ' ΗΡ ' ) 6£·ε'乙 £ '(HI ） L6T -\£- XHZ 's) ^ς-ρ '(HS ) eQ'L-Οί ΚΖ t7'8 = f 'Ρ) WL RZ 'ZH 8 = ί 'Ρ) 30·8 '(Ηΐ 'ZHZ/8 = f 'Ρ)ひ ·8 '(Ηΐ 69·8 '(Ηΐ 's) 8£Ό1 §： (0SWa-9p) ][
'· ( I ： 6 I = (- ^ ^≠ ： マ^ ψαα 4) ZZ'O J H ： 311
Figure imgf000362_0003
6ZSW86<If/lDd 室施例 49 ( 1 58)
N—ヒドロキシー 2 (S) 一ベンジル一 5—エトキシメ トキシー 4 (S) 一 [N— [ ( 1—メチルビペリジン一 4一ィル） カルボニル] ァミノ] ペンタン アミ ド
Figure imgf000363_0001
TLC ： R f 0.39 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 7 : 2 : 1) ； NMR (d6-DMSO)： δ 10.30 (brs, 1H)， 8.67 (brs, 1H)， 7.48 (brd, J = 9.0Hz, 1H)， 7.24-7.07 (m, 5H)， 4.52 (s， 2H), 3.93 (m, 1H)， 3.42 (q， J = 7.2Hz, 2H).3.34 (m， 2H)， 2.70 (m, 4H)， 2.26 (m, 1H), 2.00 (m, 1H)， 2.10 (s, 3H), 1.81-1.45 (m, 8H),1.08 (t, J
Figure imgf000363_0002
輪例 49 ( 1 59)
N—ヒ ドロキシー 2 (S) 一べンジルー 5—エトキシメ トキシー 4 (S) 一 [N- (4—ホルミルフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000363_0003
Z9£
K ^ [ ^ J. ( Ι·=:^Λ( ^ i r-r Lnn^ - -N] - (S) -^^f
Figure imgf000364_0001
( I 9 ΐ ) 6 隱
QZ
°(H£ 'ζΗΐ' = f '1) 60 '(ΗΖ '^) 09Ί-ξ8Ί '(HI '叫 0£T-£VZ '(HZ '叫 S9 - 08 '(Η '叫 0 ·ε-09'ε '(Η£ 's) 69'£ '(HI 'ω) Z -0£-p ϋΖ 's) 85 '(Η£ 'ω) S9'9-SZ 9 '(HI 'ω) Οΐ '乙- 8ΐ 'し '(Η 'ΖΗ6·8 = f 'Ρ) 60·8 ΗΖ 6'8 = Γ 'Ρ) ΐε·8 '(HI 'W8 = f 'ρ) ΐ 8 '(Ηΐ 'ζΗ8'ΐ = Γ 'Ρ) ΟΖ/8 '(Ηΐ 'ζΗ8·ΐ = f 'Ρ) 8£Όΐ 9： (0SWa-9p)
： ( ΐ ： 6 =Μ- ί ^ ^ ： マ ψαα ） 0 0 ： 0 Ί丄 SI
Figure imgf000364_0002
^
[, c (- ^ ai - ί -Μ] ― (S) Ρ- ^ 01 -r- g - (^a^^^-^i ^ - S) (S) Ζ-^^αΛ ^-
(0 9 1 ) 6 f m
°(Η£ 'ΖΗ6·9 = f Ί) 601 '(Η3 'ω) Z9'I-S8'I '(HI 'ω) ·Ζ·^·Ζ '(Η3
'ui) ο -εδτ '(w 'ω) ο ε-09'ε '(ΗΪ ' ) οτ -ΐί' '(ΗΖ '(Ηε ） orん -orん
'(HZ 'ui) 0Γ θε· UZ = r 'Ρ) 66·ん '(Η3 ^Ht^ = f 'Ρ) ?0'8 '(HI 'W8
= f 'Ρ) 8 8 '(Ηΐ 's) 69 '8 '(HI 's) 60 Όΐ '(Ηΐ 's) 8£O1 S ： (0SWa-9p) 翻
： ( ΐ ： 6 = (- ί " マ^^ α 4) 9£Ό J Η ： 011
6ZSfO/86df/13d 96Ζ61/66 OM アミ ド
Figure imgf000365_0001
T L C ： R f 0.47 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 : 1) ;
NMR (d6-DMSO)： δ 10.36 (s， IH), 8.23 (d, J = 8.4Hz， 1H)， 7.89 (d, J = 8.6Hz，
2H), 7.53 (d， J = 8.6Hz, 2H), 7.17-7.08 (m, 1H)， 6.80-6.65 (m， 3H), 4.58 (s, 2H)， 4.30-4.18 (m, 1H)， 3.68 (s, 3H), 3.60-3.35 (m, 4H， overlap with H20 in DMSO), 2.80-2.65 (m， 2H), 2.42-2.30 (m， IH), 1.85-1.60 (m, 2H), 1.09 (t, J = 6.9Hz， 3H)。
Figure imgf000365_0002
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) (4—メ トキシベンジル） 一 5—エトキシメ ト キシー 4 (S) 一 [N— (4 メチルフエニルカルボニル） ァミノ 1 ペンタン アミ ド
Figure imgf000365_0003
T L C ： R f 0.49 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 : 1 ) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.30 (s, IH), 8.64 (s, 1H)， 8.02 (d, J = 8.8Hz, IH), 7.75
(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.24 (d， J = 8.4Hz， 2H)， 7.02 (d， J = 8.4Hz， 2H)， 6.76 (d, J = 8.4Hz, 2H), 4.56 (s， 2H), 4.12-4.30 (m, 1H)， 3.68 (s, 3H)， 3.49-3.38 (m, 4H), 2.68 (d， J = 7.4Hz' 2H)， 2.39-2.22 (m, 1H)， 2.34 (s, 3H), 1.82-1.58 (m， 2H)， 1.07 (t， J =
Figure imgf000366_0001
掄例 49 ( 1 63 )
N—ヒ ドロキシー 2 (S) 一 （2—メ トキシベンジル） 一 5—エトキシメ ト キシー4 (S) 一 [N- (4—メチルフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタ ン アミ ド
Figure imgf000366_0002
TLC ： R f 0.51 (クロ口ホルム ： メタノ一ル =9 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO)： δ 10.30 (s, 1H), 8.63 (d, J = 1.5Hz, 1H)， 7.93 (d. J = 8.4Hz, 1H), 7.74 (d， J = 8.4Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4Hz， 2H)， 7.16-6.76 (m, 4H), 4.55 (s， 2H)， 4.19-4.08 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.48-3.38 (m, 4H)， 2.71-2.62 (m, 2H)， 2.51- 2.40 (m, 1H)， 2.33 (s, 3H)， 1.75-1.70 (m, 2H)， 1.06 (t, J = 7.2Hz, 3H)。 荬旆例 4 9 ( 1 64)
N—ヒ ドロキシー 2 (S) 一 （ナフタレン一 1一ィル） 一 5—エトキシメ ト キシ一 4 (S) 一 [N- (4一メチルフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン アミ ド OCH2CH3
CH3
T L C ： R f 0.44 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1 ) ；
NM R (d6-DMSO) ： S 10.24 (s， 1H), 8.61 (s， IH), 8.11 (d, J = 8.4Hz， 1H)， 7.98
(d, J = 8.4Hz， 1H)， 7.86-7.79 (m, 4H)， 7.74-7.71 (d， J = 8.4Hz， 1H)， 7.44-7.23 (m, 5H)， 4.54 (s， 2H), 4.30-4.20 (m, 1H)， 3.50-3.47 (m, 2H)， 3.95 (q， J = 7.2Hz, 2H)， 3.29-3.10 (m, 2H), 2.62-2.51 (m, 1H)， 1.95-1.75 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.2Hz， 3H)。 実施例 4 9 ( 1 6 5 )
N—ヒ ドロキシー 2 ( S ) - ( 3—メ トキシベンジル） 一 5—エトキシメ ト キシー 4 ( S ) 一 [N - (トランス一 4—メチルシクロへキシルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000367_0001
T L C ： R f 0.56 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1 ) ；
NM R (d6-DMSO)： δ 10.31 (s， IH), 9.00-8.30 (brs, 1H)， 7.44 (d, J = 8.7Hz, IH),
7. 13 (t， J = 8.0Hz, 1H)， 6.80-6.65 (m, 3H), 4.55 (d, J = 6.6Hz， 1H)， 4.51 (d, J = 6.6Hz， 1H)， 4.00-3.85 (m, 1H)， 3.70 (s, 3H)， 3.44 (q， J = 7.1Hz, 2H)， 3.50-3.20 (m, 2H)， 2.75-2.50 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 1H)， 2.10-1.90 (m, 1H)， 1.80-1.20 (m.9H), 1.09 (t, J = 7.1Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.00-0.80 (m, 2H)。 室掄例 49 ( 1 66 )
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —ベンジルー 5 _エトキシメ トキシー 4 (S) - [N- (4—メ トキシシクロへキシルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000368_0001
TLC ： R f 0.40 (塩化メチレン ： メタノール =9 : 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.30 (brs, IH), 8.67 (brs, IH), 7.48 (brd, J = 8.4Hz,
0.4H), 7.41 (brd, J = 8.4Hz, 0.6H), 7.24-7.08 (m， 5H)， 4.53 (s, 2H)， 3.93 (m, 1H)， 3.43 (q， J = 7.2Hz, 2H), 3.34 (m, 3H), 3.21 (s, 1.2H), 3.18 (s, 1.8H), 2.67 (m, 2H), 2.30-1.30 (m, 12H), 1.09 (t， J = 7.2Hz， 3H)。 施例 49 ( 1 67)
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) 一 （ベンゾチォフェン一 3—ィル） 一 5—ェトキ シメ トキシー 4 (S) 一 [N- (4ーブロモフヱニルカルボニル） ァミノ] ぺ ンタンアミ ド OCH2CH3
TLC： R f 0.43 (クロ口ホルム ： メタノ一ル =9 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO)： δ 10.38 (d， J = 1·2Ηζ， 1Η)， 8.68 (d, J = 1·2Ηζ， 1Η)， 8.27 (d,
J = 8.4Hz, 1H)， 7.91 (d， J = 7.5Hz， IH), 7.83-7.76 (m, 3H)， 7.69-7.66 (m, 2H)， 7.34- 7.22 (m, 3H)， 4.55 (s， 2H), 4.38-4.25 (m, 1H)， 3.49 (d, J = 5.1Hz, 2H), 3.41 (q， J = 7.2Hz, 2H)， 3.02-2.98 (m, 2H)， 2.56-2.48 (m, 1H)， 1.91-1.70 (m, 2H), 1.04 (t， J =
Figure imgf000369_0001
室旆例 49 ( 1 68)
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) ■ (ベンゾチォフェン一 3—ィル） 一5—ェトキ シメ トキシー 4 (S) 一 [Ν' (4—クロロフヱニルカルボニル） ァミノ] ぺ ンタンアミ ド
Figure imgf000369_0002
TLC ： R f 0.44 (クロ口ホルム ： メタノ一ル =9 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO)： δ 10.38 (d， J = 1.5Hz， 1H)， 8.68 (d， J = 1.5Hz， IH), 8.27 (d,
J = 8.4Hz, IH), 7.93-7.87 (m, 3H)， 7.78 (d,J = 7.5Hz, 1H)， 7.55-7.52 (m， 2H), 7.34- 7.22 (m, 3H), 4.55 (s， 2H), 4.38-4.24 (m, 1H)， 3.49 (d, J = 5.4Hz, 2H), 3.41 (q， J = 7.2Hz, 2H), 3.04-2.92 (m, 2H), 2.58-2.42 (m, IH), 1.90-1.70 (m, 2H), 1.05 (t, J =
Figure imgf000370_0001
掄例 49 ( 1 69)
N—ヒ ドロキシー 2 (S) —ベンジル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) 一 [N— [ (2—クロ口ピリジン一 5 _ィル） カルボニル] ァミ ノ] ペンタンァ ミ ト'
Figure imgf000370_0002
TLC ： R f 0.36 (クロ口ホルム ： メタノール =9 ： 1) ；
NMR (d6- DMSO) ： δ 10.35 (s, 1H)， 8.81 (d， J = 2.4Hz， IH), 8.65 (s, 1H)， 8.43
(d， J = 9.0Hz, IH), 8.21 (dd, J = 2.4Hz, 8.5Hz, 1H)， 7.61 (d, J = 8.5Hz, IH), 7.24- 7.07 (m， 5H)， 4.54 (s, 2H), 4.24-4.14 (m， IH), 3.50-3.37 (m, 4H)， 2.79-2.66 (m, 2H)， 2.39-2.28 (m, IH), 1.79-1.60 (m， 2H)， 1.05 (t， J = 7.1Hz, 3H)。 翻 49 ( 1 70)
N—ヒドロキシー 2 (S) (3， 5—ジメ トキシベンジル） 一5—ェトキ シメ トキシー 4 (S) 一 [N (4—メチルフヱニルカルボニル） ァミノ] ぺ ンタンアミ ド 69ε
°(Η Ο 9·9 = f 'Ρ) ΟΖ £8Ό '(Η?Τ 'ΖΗ9'9 = Γ 'Ρ) 88 '(Η£ ΗΓん = f ) 80·ΐ '(ΗΐΙ θεΊ-08'ϊ '(ΗΖ
οιτ-οίτ '(ΗΖ 89 m ςε·ε '(ΗΣ: ΗΓん = r ί τ '(HI ' ) ςβ 'θκ
's) Ζξ' '(HS 'ω) m'L-iZ'L '(H178O 'ΖΗ ·8 = f 'pjq) VVL '(Η9ΐ Ό '2Η 8 = Γ 'Ρ·«
IV L '(HI 'ΖΗ I = f 'Ρ) 59'8 '(HI 'ζΗ ΐ = f 'Ρ) 6Γ0ΐ 8 ： (OSWa_9P) H難
： ( I ： 6 = ί-ί 孓 ： マ^ ψαα 4；) 8£·0 J Η ： 011 "
Figure imgf000371_0001
^ . (-^Λ(^ ί ^α ^^ .(-^ ^ - ) -N] 一 (S) ーく、 ^ 4 丁一 S— ー (S) 01
( i L i ) 6 m
°(H£ ^ΗΖ'ί = f V Wl '(HZ '叫 651-081 '(HI '叫 P£'Z '(Η£ ) Ρ£'Ζ
'(HZ: 'ΖΗΓん = r 'pjq) 89 τ HZ 'ΖΗΓん = r ςρτ '(ΗΖ 6Ρ £ '(Η9 ' ε9·ε '(ΗΙ
¾Ι) ΡΖ'Ρ '(Η3 's) ίξ-ρ '(Η£ ) 9Γ9 ΗΖ ^ΗΙ ·8 = f 'Ρ) ξΖ ΗΖ Ι ·8 = f 'Ρ) 9 ん ξ '(ΗΙ 'ζΗ//8 = f 'P-iq) 30" 8 '(HI ^q)ん 9·8 '(HI 'sjq) ££'0\ 9： (0S CI-9p) ^YiK
( i ： 6 =^- 4^ ^ ： ΥΊΓΨΠΠ ^) εε·ο j : Dix
Figure imgf000371_0002
0/86df/丄 3d
96Ζ6Ϊ/66 OW QL£
Z
Λ
く [ ^ t X C ^^^^ - ^ζ, Α ) 一
Ν] 一 (S) -^^i ^ ( ( y- l - < ^ ^ V
^ 一 S ' Ζ- (-^ ^ - ' '£) - (H) S- ^a.H -Ν
(t n) 6 p w ςι
°(H£ 'ΖΗΓ乙 = f 'D 60' 1 '(Ηζ '叫 85'1"88'1 '(HI 'ω) ^rz-£VZ
'(Η3 '叫 9 乙- 08 Η 'ω) βί'ζ-ςςτ '(Ηε ' 8 τ '(ΗΪ '^) ςι-ρ-zz '(uz ' 8S
'(Η£ 'tu) S9'9-9Z 9 '(Ηΐ ） 80·ん _0Γん UZ 'ΖΗ 8 = f 'Ρ) S6"Z. '(HZ: Hャ ·8 = ί 'Ρ) 0' 8 '(ΗΤ 'ΖΗ 8 = f 'Ρ)ひ' 8 '(ΗΤ ' 89'8 '(HI 's) Li'Ol $： (OSWd-9p) H濯 01 ： (1 : 6 1 = (~ ί ^ ： ν^ψαπ Ζί'Ο J : Ί丄
Figure imgf000372_0001
) -M] 一 (S) ー 4^
(S) ^ι-Ν
L i ) 6 rSfO/86df/X3d
96Z6I/66 OAV in) ζη-ςβτ '(HI ^m = f 'Ρ) τς '(HI 9·9 =r 'ρ) ς-ρ '(HI 'S) ε 9 ΗΖ
£Γί-£ ί '(Η£ '叫 ZVL-Ζς '(HI 's) 8乙 ·8 '(HI 's) ZSVl §： (0SWCI-9p) H N
： ( ΐ ： 6 ΐ (- ί ^≠ ： マ ψπΐΕΐ< ZVO J Η ： Oil
Figure imgf000373_0001
( -^ 4^ α 4 ー ー ベ^ 4 ) - ] 一 (S) ーく、^ 4
Ί ΤΓ 01
°(H£ 'ΖΗΓ9 = Γ
'Ρ) £8Ό '(Η 'ω) 8/-Ό-68Ό '(Η£ 'ΖΗΓ = f D 80 '(Η£ 's) 9Γΐ '(Η£ 's) ΙΖ·\ '(Ηΐ 'ui) 0Γΐ - £·Ι '(Η9 ' ) Iん '(Ηΐ '山） Ζ6Ί-£ 0 '(Ηΐ '^) '(Η£ 's) 9し'て
' ) ii'i-%vi '(HI 'ω) ςη-ίίτ '(HI 6·9 = r 'ρ) ο ャ '(HI 'ΖΗ6·9 =Γ 'Ρ)
Ζς-ρ '(Ηΐ 'ΖΗ 8 = [ 'Ρ) ZYL '(Ηΐ ) 8ん ·8 '(Ηΐ 65VI &： (OSWa-9P) Ν
： (1 : 61 =Λ(~^ ^ ： マ^ ψαα 4) LVO J H ： 3 T 1
Figure imgf000373_0002
6ZS*O/86df/X3d
96261/66 OW IH), 3.46-3.33 (m, 4H)， 2.97-2.81 (m， 2H), 2.55-2.42 (m, IH), 2.04-1.95 (m, 1H)， 1.74-1.56 (m, 7H), 1.39-1.26 (m， 4H)， 1.07 (t, J = 7.2Hz， 3H), 0.84 (d, J = 6.6Hz， 3H)。 卖掄例 49 ( 1 75)
N—ヒ ドロキシー 2 (S) · (ベンゾチォフェン一 3—ィル） 一5—ェトキ シメ トキシ一 4 (S) - [N- (4 _ニトロフヱニルカルボニル) ァミノ] ぺ ンタンアミ ド
Figure imgf000374_0001
TLC ： R f 0.36 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 1 9 : 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.42 (s, IH), 8.70 (brs, IH), 8.55 (d, J = 8.4Hz, IH),
8.32-8.29 (m, 2H)， 8.11-8.08 (m, 2H), 7.93-7.90 (m, IH), 7.81-7.78 (m, IH), 7.34- 7.25 (m, 3H)， 4.55 (s, 2H)， 4.38-4.25 (m, IH), 3.51 (d， J = 5.7Hz, 2H), 3.41 (q， J = 7.2Hz, 2H)， 3.05-2.94 (m, 2H), 2.57-2.53 (m, 1H)， 1.91-1.72 (m, 2H), 1.04 (t， J =
Figure imgf000374_0002
実施例 49 ( 1 76)
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —ベンジルー 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) - [N— (4—シァノフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド (2 L I ) 6 OZ
°(H£ 'zH6"9=f Ό 60"ΐ '(Η8 '叫 Oi' iOT '(Η '叫 ςΖ'Ζ '(Η3 '^) 89 UZ ξί'Ζ '(Η3 'ζΗ6·9=ί 'b) ί '(Ηΐ 'ω) £6'£ UZ 's) £g '(HZ 's) 19 '(HS ' ) 80·ん- 'ん
'(HI 'ZHん ·8=ί 'Ρ·κΐ) 0 ん '(Ηΐ 's)ん 9·8 '(HI 's) 1£Όΐ 9 ： (OS I-9P) H N
： ( ΐ : 6 = (- ： 0 0 J Η ： 31X
Figure imgf000375_0001
- (S) 一 く、^ — (S) 2 - ^π^ 0ΐ
(L L ι) 6 m
■(H£ 'ΖΗ6'9=Γ V 10Ί '(HZ ） Ϊ9Ί-Ϊ8Ί '(Ηΐ 'ω) 6 - 0 '(ΗΖ '^ΉΓん =ί 'Ρ) 9LT '(Η3 'ζΗ6·9=ί ' £f£ '(UZ 'ΖΗ0·9=Γ 'Ρ) 8 ·£ '(HI '" 91卞 _8乙 '(HI 's) ς£-ρ m 's) 9 '(Η5 'ω) 60· 寸 Γん '(Η3 ·8=ί 'Ρ) S ん '(Η2 ¾^ 8=1 'Ρ) S ς8Ί '(ΗΙ 'ΖΗ 8=ί 'Ρ) Ζ 8 '(HI 's) 99·8 '(Ηΐ 's) P£Vl 9 ： (OSWd-9p) ^IMN
： ( ΐ ： 6 = 一 ^ '· マ^ ψϋϋ 4 LVO J H ： 3 Ί X
Figure imgf000375_0002
6ZSfO/86df/13d 96Ζ6Ι/66 Ο N—ヒ ドロキシー 2 (S) 一べンジルー 5—エトキシメ トキシー 4 (S) ― [N— [ ( 1一ホルミルピぺリジン一 4—ィル） カルボニル] ァミノ] ペンタ ンアミ ド
Figure imgf000376_0001
T L C ： R f 0.38 (塩化メチレン ： メタノール =9 : 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.32 (s, IH), 8.68 (s， 1H)， 7.96 (s， 1H)， 7.58 (brd,
J=8.7Hz, 1H)， 7.25-7.08 (m， 5H), 4.53 (s， 2H), 4.13 (brd, J=12.3Hz, IH), 3.93 (m, IH), 3.67 (brd, J=10.5Hz, 1H)， 3.43 (q, J=6.9Hz, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.00 (brt, J=12.3Hz, 1H)， 2.75-2.20 (m, 5H), 1.80-1.30 (m, 6H)， 1.09 (t， J=6.9Hz, 3H)0 室淪例 49 ( 1 79)
N—ヒ ドロキシー 2 (S) 一べンジルー 5—エトキシメ トキシー 4 (S) ― [N— [ ( 1一メチル一 1ーシクロへキセン一 4一ィル） カルボニル] ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000376_0002
TLC ： R f 0.30 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO)： δ 10.33 (brs, 1H)， 7.53 (d, J=8.4Hz, IH), 7.30-7.05 (m, 5H), ςん ε
Figure imgf000377_0001
, ϊ く ペ [, ϊ { ί^^ ( t(-^(-=^ n^^i L - Ρ) -Μ] (S) -^^ ^ ^^ ~τ- ^ - ( ^- (S) Ζ -^^αΑ ^ϊ-Κ
(τ 8 1) 6 vwm
Figure imgf000377_0002
'Ρ) £6Ό '(Η£ 'ΖΗΓ乙 =ί D 60'Τ '(Ηΐ ¾ι)00·ΐ-。Γΐ '(Η5 ' ) Ο Ι-08'ΐ '(Η ΟΖ'Ζ
-ορτ 'ω) 09 - 08 '(Η '^) οζ·ε-θ ·ε '(ΗΙ 'ω) θ6'ε-οζ '(Η3 'S) ^ '(HI
'sjq) 917-9 '(Η9 '叫00' 'ん '(HI 's) S9'8 '(HI ' Ζί'01 9： (OSWd-9p) H1AIN
： ( I ： 0 ΐ = (~ ： マ ^ΐίψαα 4) S£O J H ： 3 Ί 1
οι
Figure imgf000377_0003
Α 丄,、
^ <w [r ^l. ( ー I— ー ） ] -N] 一 (S) I7 - ^ r^^-^i -r- ζ -Λ( (S) 2- ^π^ ^l-
Figure imgf000377_0004
°(Ηί 'ΖΗΓし =ί Ί) ΟΓΙ '(Η£ 's) 09 '(蘭 '叫 Of! "0^ '(Η 'ui) 09T-08T '(H 'ω) ΟΓε-09'ε '(Ηΐ '叫 S8'£-00'f RZ 's) '(HI S£'£ rStO/86dT/lDd
96Γ6Ι/66 O 9 Li
OZ
°(H£ 'ΖΗΓん =1" '1) 60' I \HZ '叫 09·ΐ-Ζ8·ΐ '(Ηΐ '叫 0£-Z-ZVZ '(HZ 'ω) 0ん - '(Η ¾ 0 £—09'£ '(HI 'ω)
-0£' '(Η3 's) Li't '(HS '^) 0Γん -θε·ん '(Η3 'ΖΗΓ8=ί 'Ρ) £i'L '(Η Ί·8=Γ 'Ρ) 68·ん
'(Ηΐ 'Ρ) τΐ '(Ηΐ '-ΐς) '8-08·8 '(Ηΐ 's) 9£Όΐ §： (OS I-9P) 觀
： (I ： 6=^— ,4 ： マ^ Ψαα ） 8£Ό J Η ： 31 X
Figure imgf000378_0001
^ く 4 ^ {Λί-^Λ( t ^--^ aa^- ) - ] 一 (S) V -^^i ^ ^ i - ζ - ( ^ ^ - (S) 01
(s δ i) 6
°(Ηί 'ZH6'9=f 'ϊ) 60' ί '(Η3 '山) 09·ΐ -38' I '(m ·ω) οεて- '(ΗΖ 'ω) ο/.τ-38'ζ: '(Η ¾ι) (^·ε-09·ε '(Ηΐ ' 81 0£ '(HZ 's) 85 '(Η£ '叫 80·乙- Ο ん XUP '^) ΟΓん 乙 '(Η3 '0·6=ί 'ΡΡ) Wん
'(HI 'ζΗΓ8=ί 'Ρ) 9Γ8 '(Ηΐ ·8-09·8 '(HI 's) 9£Όΐ $： (OSWd_9P) Ν
： (ΐ ： 6 = (~ ^ ： マ ςνθ J Η ： 311
Figure imgf000378_0002
ZS蘭 6Jf/i:)d
96Ϊ61/66 OAV 宰掄例 49 ( 1 83 )
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —ベンジル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) 一 [N- (4—ヒドロキシシクロへキシルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000379_0001
T L C ： R f 0.38 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸二 9 : 1 : 0. 5) ； NMR (d6-DMSO)： o 10.29 (s, 1Η)' 7.44 (d, J=8.8Hz, 0.4H), 7.35 (d， J=8.8Hz, 0.6H), 7.26-7.03 (m, 5H)， 4.51 (s， 2H), 4.02-3.82 (m, IH), 3.76-3.67 (m, 1H)， 3.41 (q, J=7.1Hz, 2H), 3.39-3.26 (m, 2H), 2.72-2.62 (m， 2H)， 2.33-2.19 (m, IH), 2.15- 1.90 (m, 1H)， 1.87-1.24 (m,顧)， 1.07 (t, J=7.1Hz, 3H)0 奪旆例 49 ( 1 84)
N—ヒ ドロキシー 2 (S) - (ベンゾフラン一 3—ィル） 一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) - [N- (トランス一 4—メチルシクロへキシルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000379_0002
T L C ： R f 0.33 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 9 ： 1 ) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.41 (s, 1H)， 8.74 (s, 1H)， 7.76-7.56 (m, 2H)， 7.55-7.38 (m, 2H), 7.37-7.15 (m, 2H)， 4.58-4.46 (m, 2H), 4.13-3.90 (m, 1H)， 3.58-3.30 (m, 4H)， 2.92-2.62 (m, 2H), 2.50-2.34 (m, IH), 2.12-1.92 (m, 1H)， 1.82-1.50 (m, 6H)， 1.48-1.18 (m, 3H), 1.09 (t， J=7.0Hz, 3H), 1.00-0.70 (m, 5H)。 旆例 49 ( 1 85)
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) ( 3—メ トキシベンジル） 一 5—ェトキシメ ト キシー 4 (S) 一 [N- (4 トリフルォロメチルフエニルカルボニル） アミ ノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000380_0001
T L C ： R f 0.41 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1 ) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.34 (s， IH), 8.67 (s， 1H)， 8.39 (d， J=8.7Hz, IH), 8.05
(d， J=8.0Hz， 2H)， 7.83 (d, J=8.0Hz, 2H)， 7.12 (t, J=8.4Hz, IH), 6.72-6.68 (m, 3H)， 4.57 (s， 2H)， 4.32-4.15 (m, 1H)， 3.66 (s, 3H), 3.51-3.39 (m, 4H)， 2.73 (d, J=7.0Hz, 2H), 2.41-2.27 (m, 1H)， 1.82-1.59 (m, 2H), 1.07 (t, J=7.0Hz, 3H)。 実施例 4 9 ( 1 86)
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) _ ( 1一メチルインド一ル一 3—ィル） 一5— (2 —メ トキシエトキシ） メ トキシー 4 (S) - [N- (トランス一 4—メチルシ クロへキシルカルボニル） ァミノ， ペンタンアミ ド 6L£
°(H£ ん =ί Ί) 80" ΐ '(Η3 ' ) dV L^l '(ΗΖ ' ) 1 ·\-%β'\ ' (Ηΐ ' ) Ll'l-^i'l oz m '叫 95'Z-WZ '(Η9 '叫 LVi-LYi '(HI 's) 1 '(Η3 ) IS '(HS ） 80·乙- 'ん '(Ηΐ
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8 '(Ηί 's) ££Όΐ 9 ： (OSWd-9P) 議
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Λ
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Ί) 96'9 '(Ηΐ 's) 86'9 '(Ηΐ 'ΖΗ8 Ζ.=Γ '】) IVL '(HI 'ζΗ8·Ζ·=ί 'Ρ) Vi'し '(HI 'zW8=f 'Ρ) ひ 'ん '(HI 'Ρ) ZS'L '(Ηΐ 's) '(HI 's) 0£Όΐ S： (OSWa-9p) ΗΗΝ
ί ( ΐ ： 6 ΐ二 ί— , ： マ ψαα^ ίί'Ο J Η ： 311
Figure imgf000381_0004
rStO/86Jf/13d
96Ζ6Ι/66 OW 室淪例 49 ( 1 88)
N—ヒ ドロキシ一2 (S) - (3—メ トキシベンジル） 一 5—ェトキシメ ト キシー 4 (S) - [N- (4 _ブロモフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン アミ ド
Figure imgf000382_0001
T L C ： R f 0.47 (クロ口ホルム ： メタノール =9 : 1 ) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.34 (s， 1H)， 8.68 (brs, IH), 8.22 (d， J=8.7Hz, 1H)，
7.81-7.68 (m， 2H), 7.68-7.64 (m, 2H)， 7.12 (t, J=8.1Hz, 1H)， 6.71-6.66 (m, 3H)， 4.56 (s， 2H), 4.16-4.27 (m， IH), 3.66 (s, 3H), 3.48 (d, J=5.7Hz, 2H), 3.43 (q， J=6.9Hz, 2H), 2.71 (d， J=6.0Hz， 2H)， 2.39-2.28 (m, 1H)， 1.79-1.59 (m， 2H), 1.07 (t,
Figure imgf000382_0002
卖淪例 49 ( 1 89)
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) 一 （3—メ トキシベンジル） ― 5—エトキシメ ト キシ一 4 (S) 一 [N- [ (2—ブロモチォフェン一 5—ィル） カルボニル] ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000383_0001
T L C ： R f 0.46 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 : 1 ) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.35 (s， 1H)， 8.68 (s， IH), 8.28 (d, J=8.7Hz, IH), 7.62
(d, J=4.2Hz, 1H)， 7.26 (d, J=4.2Hz, 1H)， 7.12 (t， J=7.8Hz, IH), 6.72-6.66 (m, 3H)， 4.55 (s， 2H)， 4.18-4.05 (m， IH), 3.68 (s， 3H)， 3.49-3.38 (m, 4H)， 2.75-2.62 (m, 2H), 2.38-2.26 (m, 1H)， 1.78-1.58 (m， 2H)， 1.07 (t, J=7.2Hz, 1H)。 実施例 49 ( 1 90)
N—ヒドロキシ一 2 (S) — (2—メ トキシベンジル） - 5—ェトキシメ ト キシー4 (S) 一 [N- (トランス一 4—メチルシクロへキシルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000383_0002
TLC ： R f 0.30 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 1 9 : 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.31 (s, IH), 8.67 (s, IH), 7.36 (d, J=8.0Hz, 1H)，
7.21-7.09 (m, IH), 7.08-7.00 (m, IH), 6.89 (d, J=7.4Hz, 1H)， 6.81 (t, J=7.4Hz, 1H)， 4.56-4.48 (m, 2H), 3.90-3.75 (m, IH), 3.74 (s, 3H)， 3.43 (q, J=7.0Hz, 2H), 3.40- 3.24 (m, 2H)， 2.80- 2.56 (m, 2H)， 2.44-2.28 (m, IH), 2.09-1.89 (m, IH), 1.78-1.48
^
6 [ , (^"^ ^^-ττ^π 4 -- V) -Ν] 一 ( S) 一4^4 く、^ 4 T一 S— ( ( y- S- ^ . . ) ― (S) S— 4^α、 ^— N
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6rStO/86df/lDd
96Ζ6Ι/66 OM OCH2CH3
N02
T L C ： R f 0.45 (クロ口ホルム ： メタノ一ル = 9 : 1 ) ；
NM R (d6-DMSO)： δ 10.43 (s, 1H)， 8.71 (brs, 1H)， 8.54 (d, J=8.4Hz, IH), 8.31 (d， J=8.8Hz, 2H), 8.09 (d， J=8.8Hz, 2H)， 7.63-7.60 (m, 1H)， 7.49 (d， J=7.6Hz, IH), 7.29-7. 13 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.38-4.21 (m， 1H)， 3.51 (d, J=5.6Hz, 2H), 3.42 (q， J=7.0Hz, 2H), 2.84 (d, J=7.4Hz, 2H)， 2.40-2.20 (m， 1H)， 1.91-1.63 (m， 2H), 1.05 (t,
Figure imgf000385_0001
実施例 4 9 ( 1 9 3 )
N—ヒ ドロキシー 2 ( S ) —ベンジル一 5—エトキシメ トキシ一 4 ( S ) 一 [N— (トランス一 4ーヒ ドロキシシクロへキシルカルボニル） ァミノ] ペン タンアミ ド
Figure imgf000385_0002
T L C ： R f 0.41 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 9 ： 1 ： 0.5) ； NM R (d6-DMSO) ： δ 10.29 (s， 1H)， 8.62 (brs, IH), 7.42 (d, J=8.7Hz, 1H)，
7.24-7.05 (m， 5H)， 4.51 (s， 2H), 3.96- 3.85 (m, 1H)， 3.51-3.25 (m, 5H)， 2.73-2.50 (m, 2H), 2.30-2.19 (m, IH), 2.03-1.91 (m， 1H)， 1.85-1.56 (m， 5H), 1.53-1.24 (m， 3H)， 1.13-1.03 (m, 5H)。 実施例 49 ( 1 94)
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) 一 （3—クロ口ベンジル） 一 5—エトキシメ トキ シ一 4 (S) - [N- (4—メチルフヱニルカルボニル） ァミ ノ] ペンタンァ K
Figure imgf000386_0001
TLC ： R f 0.50 (塩化メチレン ： メタノール =9 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO)： δ 10.34 (s， 1H)， 8.06 (brd, J=8.8Hz, IH), 7.77 (d, J=8.4Hz,
2H), 7.27-7.03 (m, 6H)， 4.57 (s, 2H), 4.23 (m, IH), 3.50 (m, 2H), 3.44 (q, J=7.0Hz, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.34 (m, IH), 1.80-1.60 (m, 2H), 1.08 (t， J=7.0Hz, 3H)。 旆例 49 ( 1 95 )
N—ヒ ドロキシー 2 (S) —ベンジルー 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) 一 [N- [ (2—ヒドロキシピリジン一 5—ィル） カルボニル] ァミノ] ペン夕 ンアミ ド
Figure imgf000387_0001
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'(H£ 'ω) ?9 '9-08 '9 '(HI 'ζΗ0·8=ί ') iYL UZ 'ΖΗΓ8=ί 'Ρ) 9VL ΗΖ 'ΖΗΓ8=Γ 'Ρ)
68·ん ' (HI 'ζΗ 8=ΓΡ) 9ΐ·8 '(Ηΐ 's) 89·8 '(Ηΐ 's) 9Γ0Ι 9 ： (OSWa-9P) H iN οι ί ( ΐ ： 6 = (- ί ^ '. マ ψαα ） OSO J Η ： 01
Figure imgf000388_0002
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4 ^ ^4 x- S - ぺ 、^4 一 ε) — (S) Ζ-^^ Λ ^-
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∑S*O/86dr/13d
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： ( I ： 6 =Λ(- ί ^ ： γ^ψππ 8£Ό J H ： 311
Figure imgf000389_0002
6ZStO/86df/X3d 9661/66 OAV 輪例 4 9 (200)
N—ヒ ドロキシ一 2 (R) 一 （ベンゾトリァゾ一ルー 1—ィル） メチル一 5 —エトキシメ トキシー 4 (S) - [N- (4—ニトロフエニルカルボニル） ァ ミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000390_0001
T L C ： R f 0.29 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1 ) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.52 (s， 1H)， 8.62 (d, J=8.4Hz, 1H)， 8.32 (d， J=9.0Hz,
2H), 8.08 (d, J=9.0Hz, 2H)， 8.00 (d， J=8.1Hz, 1H)， 7.80 (d， J=8.1Hz, IH), 7.51 (t, J=8.1Hz, IH), 7.34 (t, J=8.1Hz, 1H)， 4.88 (dd, J=14.1Hz, 9.0Hz, 1H)， 4.75 (dd, J=14.1Hz, 5.7Hz， 1H)， 4.54 (s, 2H)， 4.35-4.24 (m, IH), 3.51 (d, J=5.1Hz, 2H), 3.41 (q， J=7.2Hz, 2H)， 2.95-2.86 (m, IH), 1.86-1.81 (m， 2H)， 1.05 (t， J=7.2Hz, 3H)。 実施例 49 (20 1 )
N—ヒ ドロキシ一 2 (R) - (3， 4， 4—トリメチル一2， 5—ジォキソ イミダゾリジン一 1一ィル） メチル _ 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) ― [N 一 （4—ニトロフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド 68ε
Figure imgf000391_0001
's) 9Ζ '(Η£ 's) 83Ί '(Η ' ) 39 -08Ί '(Ηΐ '^) ς τ-ξ9'Ζ '(HE 's) 9ム '(Η9 ςε'ε-09'e '(ΗΪ
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) ― Ν] 一 (S) -^^i (n( y- l U ^ V
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°(Η£ 'ΖΗΓ乙 =ί Ί) 90· ΐ '(Η£ 's) ίΖ Η£ 's) 83Ί '(Η 'ω) ς9·Ι-08·ΐ '(Ηΐ (^ - '(H 's) 9ん '(Η9
Z£'£-09 '(HI ） 86·ε-0Γΐ7 '(HI ' 9S UZ 'ΖΗ6·8=1" 'Ρ) εθ'8 '(Η 'ΖΗ6·8=Γ 'Ρ) 8Γ8 '(Ηΐ 'ΖΗΓ8=Γ 'Ρ)んャ ·8 '(Ηΐ ' 9ん ·8 '(Ηΐ 's) Ε9ΌΤ 9： (OSWd-9P) 圆
.' ( ΐ ： 6 ^ ^ ： γ^ψππ 0^0 J Η ： 011
Figure imgf000391_0005
ZStO/86df/XDd
96Z61/66 OAV 実施例 49 (2 03 )
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) (3—フエニルプロピル） 一 5—メ トキシメ ト キシー 4 (S) 一 [N— （4 フエノキシフエニルカルボニル） ァミノ] ペン タンアミ ド
Figure imgf000392_0001
T L C ： R f 0.57 (クロ口ホルム ： メタノ一ル = 1 0 : 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.44 (IH, brs), 8.72 (IH, brs), 8.04 (IH, d, J=8.1Hz),
7.87 (2H， d, J=8.8Hz), 7.45-7.40 (2H, m)， 7.27-7.12 (6H， m)， 7.08-7.04 (2H, m), 7.01 (2H, d, J=8.8Hz), 4.54 (2H, s)， 4.14-4.03 (1H， m), 3.53-3.42 (2H, m), 3.21 (3H, s), 2.60-2.40 (2H, m), 2.16-2.06 (1H， m), 1.78-1.60 (2H, m), 1.52-1.38 (4H. m)。 実施例 49 (204)
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) - (3—フエニルプロピル） 一5—メ トキシメ ト キシー 4 (S) 一 [N- [4 - [2 E- (4一クロロフヱニル） ェテニル] フ ェニルカルボニル] ァミノ] ペンタンアミ ド \6ί
Figure imgf000393_0001
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-91'/. '( Ή ） ZZ'L-IZ'し '(zHS'91=f 'P 'Ηΐ) 'ん '(zHS"91=f 'Ρ 'Ηΐ) WL '(zH8'8=f 'P Ή2) WL '(ζΗ8·8=ί 'P 'ΗΖ) ζ ί
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'Ρ 'ΗΖ)98·ん
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： ( ΐ ： 0 Τ = (~ί ^ ^ ： マ ^ 8?Ό J Η : 丄
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6iS»O/86df/X3<I
96Ζ61/66 OW TLC : R f 0.31 (クロ口ホルム ： メタノ一ル =20 : 1) ;
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.45 (IH, brs), 8.73 (IH, brs), 7.80 (1H， d， J=8.3Hz), 7.77 (2H, d, J=9.0Hz), 7.48 (2H， d， J=7.2Hz), 7.36 (2H， t, J=7.2Hz), 7.28-7.22 (3H, m)， 7.16-7.12 (3H, m), 6.98 (2H, d, J=9.0Hz), 6.29 (1H， brs), 4.54 (2H， s)， 4.13- 4.02 (IH, m), 3.94 (2H, s)， 3.58 (2H， t, J=5.7Hz), 3.53-3.42 (2H， m), 3.21 (3H， s)， 2.66-2.58 (2H， m), 2.58-2.43 (2H, m), 2.18-2.07 (1H， m)， 1.78-1.60 (2H， m), 1.52- 1.40 (4H， m)。 実施例 49 (206)
N—ヒ ドロキシー 2 (S) ― (3 _フエ二ルー 2—プロぺニル） 一5—エト キシメ トキシー 4 (S) 一 [N— (トランス一 4ーメチルシクロへキシルカル ボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000394_0001
TLC ： R f 0.41 (クロ口ホルム ： メタノール =9 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.43 (s， IH), 8.73 (brs, 1H)， 7.43 (d， J=8.4Hz, IH),
7.33-7.24 (m, 4H)， 7.20-7.14 (m, 1H)， 6.33 (d, J=15.9Hz, 1H)， 6.08 (dt, J=15.9, 6.9Hz, IH), 4.53 (s, 2H), 3.90-3.78 (m, IH), 3.44 (q, J=7.1Hz, 2H), 3.40-3.31 (m, 2H), 2.31-2.22 (m, 2H)， 2.19-2.08 (m, 1H)， 2.03-1.92 (m, 1H)， 1.74-1.58 (m, 5H)， 1.56-1.43 (m, 1H)， 1.40-1.18 (m, 3H)， 1.06 (t， J=7.1Hz, 3H) , 0.91-0.81 (m， 5H)。 実施例 49 (207) N—ヒ ドロキシー 2 (S) ― (3—フヱニル 一 5ーェトキシメ ト キシ一 4 (S) - [N- (トランス一 4- 口へキシルカルボニル) ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000395_0001
T L C ： R f 0.51 (クロ口ホルム ： メタノール二 9 : 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.40 (s, 1H)， 8.65 (brs, 1H)， 7.38 (d, J=8.4Hz, IH), 7.26-7.20 (m, 2H)， 7.16-7.08 (m, 3H), 4.53 (s, 2H)， 3.83-3.72 (m, 1H)， 3.49-3.27 (m, 4H), 2.58-2.38 (m, 2H), 2.04-1.89 (m , 2H), 1.77-1.52 (m, 5H)， 1.50-1.21 (m, 8H)， 1.07 (t, J=6.9Hz, 3H)， 0.91-0.77 (m, 5H)。 実施例 49 (208)
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) — （2—フエニルェチル） 一 5一 （ 2—メ トキシ エトキシ） メ トキシ一 4 (S) - [N- (トランス一4—メチルシク口へキシ ルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000395_0002
Figure imgf000396_0001
o
OCH2CH3
T L C ： R f 0.33 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 9 : 1 ) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.44 (s， 1H)， 8.72 (s, IH), 8.16 (d, J=8.2Hz， 1H)， 7.79
(d, J=8.4Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.32-7.08 (m, 5H)， 4.59 (s， 2H)， 4.20-3.98 (m, 1H)， 3.63-3.40 (m, 4H)， 2.68-2.38 (m， 2H)， 2.20- 2.01 (m, IH), 1.82-1.61 (m, 2H), 1.60-1.30 (m, 4H)， 1.08 (t, J=7.0Hz, 3H)。 輸例 4 9 (2 1 1 )
N—ヒ ドロキシ _ 2 (S) (3—フエニルプロピル） 一 5—エトキシメ ト キシー 4 (S) 一 [N— （4 ニトロフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン アミ ド
Figure imgf000397_0001
TLC ： R f 0.29 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 1 9 : 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.45 (s， 1H)， 8.72 (s, IH), 8.45 (d, J =8.4Hz, 1H)， 8.29 (d， J = 9.0Hz, 2H), 8.06 (d, J = 9.0Hz, 2H), 7.29-7.20 (m, 2H)， 7.19-7.09 (m, 3H), 4.59 (s, 2H), 4.17-4.01 (m, 1H)， 3.56-3.40 (m, 4H)， 2.61-2.40 (m, 2H), 2.16-2.03 (m, 1H)， 1.80-1.60 (m, 2H)， 1.58-1.32 (m， 4H)， 1.07 (t, J = 7.2Hz, 3H)C 室倫例 49 (2 1 2)
N—ヒ ドロキシー 2 (R) (2—フエノキシェチル） 一 5—エトキシメ ト キシー 4 (S) 一 [N- (4 ニトロフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン アミ ド
Figure imgf000398_0001
T L C ： R f 0.35 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1) ;
NMR (d6-DMSO) ： 8 10.51 (s， 1H)， 8.76 (s, 1H)， 8.47 (d， J=8.4Hz, 1H)， 8.29 (d, J=8.9Hz, 2H), 8.07 (d, J=8.9Hz, 2H), 7.30-7.20 (m, 2H)， 6.95-6.80 (m， 3H), 4.59 (s, 2H)， 4.25-4.12 (m, 1H)， 3.95-3.78 (m， 2H), 3.60-3.40 (m, 4H)， 2.40-2.25 (m, 1H), 2.00-1.65 (m, 4H)， 1.07 (t， J=7.1Hz, 3H)。 実施例 49 (2 1 3)
N—ヒ ドロキシ一 2 (R) 一 （2—ピリジル） メチルー 5—メ トキシメ トキ シ一 4 (S) ― [N- (4ーフエノキシフヱニルカルボニル） ァミノ] ペンタ ンアミ ド L6£
'Ηΐ) 01'17-I£ '(s Ή3) Ζζ'Ρ ' 'Ht 90·/τΐ 'Ο" Ή^) ん- 08·/· Xs 'Η） 66 'Ζ. '(^ 'Η3) ' '(sjq Ήΐ) 09·8-00·6 '(sjq ¾ΐ) {^'ΟΙ-ΟΖ/Οΐ 8： (OSWa-9P) Η題
： ( ΐ ： 6 = (- ί ^ ', ν^ψαα ςνθ J Η ： 011
Figure imgf000399_0001
A [ ,
Figure imgf000399_0002
- ] -Μ] - (S) ー 4
Figure imgf000399_0003
°(ΖΗ0·ん =ί 'J 'ΗΖ)しし'\ '(^ Ήΐ) 09 - '(ΖΗ9·9 '8'£ΐ=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) '( ·8
Figure imgf000399_0004
'Ρ 'ΗΖ) βΥί , Ήΐ) ΖΟ'Ρ -£ '(s 'Η3) Ζζ' '(ΖΗ8·8=Γ 'Ρ 'ΗΖ) ZO'L 'ΕΖ) WL-WL '( 'Η£) ZVL -PZ'L '(ui Ή3) 8£·ん -0 ん '(ζΗ8·ΐ '8·乙
Figure imgf000399_0005
'Ρ 'Ηΐ) 90·8 '(tu ¾ΐ) 0 8-8 8 '(s ¾ΐ) 69·8 '(s Ήΐ) WQI 8： (OS a-9P) N ： ( I ： Q l = ( ~ ^ ： Ύ ( Ψ n a ) 0ΖΌ J H ： 31 i
Figure imgf000399_0006
6rSfO/86df/lDd 96Z61/66 O m)， 3.64-3.46 (2H, m), 3.19 (3H, s), 3.06-2.82 (2H, m), 2.80-2.63 (IH, m), 2.00- 1.70 (2H, m)0 窭旆例 4 9 (2 1 5)
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) - (3 _ピリジル） メチル一 5—メ トキシメ トキ シ一 4 (S) ― [N- (4—フヱノキシフヱ二ルカルポニル） ァミノ] ペンタ ンアミ ド
Figure imgf000400_0001
TLC ： R f 0.43 (クロ口ホルム ： メタノ一ル =9 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.36 (1H， s), 8.69 (1H， s)， 8.40-8.32 (2H， m), 8.12 (1H， d, J=9.4Hz), 7.91 (2H， d, J=8.8Hz), 7.54-7.38 (3H, m)， 7.29-7.17 (2H， m), 7.12-7.06 (2H, m)， 7.03 (2H， d, J=8.8Hz), 4.56 (2H, s), 4.40-4.20 (1H， m)， 3.60-3.42 (2H， m)， 3.22 (3H, s)， 2.87 (1H， dd, J=13.6, 4.8Hz)， 2.75 (1H， dd, J=13.6, 9.6Hz), 2.43-2.28 (1H， m)， 1.90-1.59 (2H， m)。 実施例 49 (2 1 6)
N—ヒ ドロキシ _ 2 (S) ― (3 _ピリジル） メチル一 5—メ トキシメ トキ シ一 4 (S) 一 [N— [4— [2 - (4—メチルフヱニル） ェチニル] フヱニ ルカルボニル] ァミノ"！ ペンタンアミ ド
Figure imgf000401_0001
T L C ： R f 0.40 (クロ口ホルム：メタノ一ル =9 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.37 (1H， s)， 8.70 (1H， s)， 8.40-8.33 (2H, m)， 8.29 (IH, d, J=8.0Hz), 7.92 (2H, d, J=8.4Hz), 7.63 (2H, d, J=8.4Hz), 7.57-7.42 (3H， m), 7.31- 7.20 (3H， m), 4.56 (2H， s)， 4.40-4.20 (1H， m), 3.62-3.44 (2H, m), 3.22 (3H, s), 2.87 (1H， dd, J=13.6, 4.8Hz)， 2.76 (1H， dd, J=13.6, 9.2Hz), 2.42-2.26 (4H, m), 1.91-1.59 (2H, m)。 旆例 49 (2 1 7)
N—ヒ ドロキシ一2 (S) ― (3—ピリジル） メチルー 5—メ トキシメ トキ シ一 4 (S) - [N— [4— （1—へプチニル） フヱニルカルボニル] ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000401_0002
T L C ： R f 0.34 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸：水 = 100 ： 10 1 ： 1) ； 00 ^ ί^^^η^^ (-^≠- -Υ ^ ) -Ν] ― (S) ー 4
^^^ - {Λ( ίι ~ S) 一 (S) δ- α^ -Ν
(6 ΐ 2) 6 \
0Ζ
°(m 'Η 09·ΐ-ΐ6·Ι '(ui 'ΗΌΐίτ-ξνΖ 1" 'Η )69· Ϊ6
'(s 'π ιζτ '(^ 'ΗΖ)3ャ ·ε-ΐ9·ε ' 'ΗΏΙΓャ -6ε 'Η ) ι)εζ·ん- rん
'(ΖΗ8' 1=Γ 'Ρ 'ΗΌΖί'ί '(zH8'9T=r 'Ρ 'Ηΐ )6£·ん ' Ηん ·8=ί 'Ρ 'm)WL ' ΗΓん =1： 'Ρ 'Ηΐ)ΐ
Figure imgf000402_0001
'Ρ 'ΗΙ)ΐΓ8 'Η ) ·8 '(sjq 'ΗΙ) ·8 '(sjq 'ΗΙ)0 Οΐ 9 ： (OS a-9P) Η蘭
： ( I ： τ
： 0 I ： 0 0 I =^： ： マ^ ψαα ） 9Γ0 3 ： 丄
Figure imgf000402_0002
01
Λ ^ [ , [Λ(-=^ ( ^ ί- ェ [^i -^-r Lnn ^- ) -Ά Ζ - ] - ] 一 (S) 一4
^4 ^^^ ^ ~ -Λί-^^ - 2) - (S)
(8 i 2) 6 mm^
°(ΖΗΟ·ん =ί Ί 'Η£)88Ό '( '腿) 0Π-ΐ6·Ι , 'Ηΐ)6£ — 6 ∑； , 'H3)89"M6'3 '(s Ήε)03 '£ '(We=f 'Ρ 'ΗΖ)0 £ '(ω Ήΐ)5ΐ -8 'Η
'(ΖΗ8· 'ΖΗ8·ん
Figure imgf000402_0003
'Ρ 'Ηΐ)£Γ8 'Η εε·8_/_ε·8 '(sjq Ήΐ)69·8 '(sjq Ήΐ)5£Ό1 9： (0SWQ-9p) Η Ι^ίΜ
6ZSfO/86df/X3d 96Ζ61/66 Ο ノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000403_0001
T L C ： R f 0.34 (クロ口ホルム ： メタノ一ル = 9 : 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.34 (1H， brs), 8.72 (IH, brs), 8.36 (IH, dd, J=4.8,
1.5Hz)， 8.32-8.30 (1H， m), 7.52-7.45 (2H, m), 7.29-7.22 (IH, m), 4.51 (2H, s)， 4.05- 3.93 (IH, m)， 3.44-3.35 (2H, m), 3.22 (3H, s)， 2.77 (1H， dd, J=13.2, 4.8Hz)， 2.69 (1H， dd, J=13.2, 9.6Hz)， 2.35-2.22 (IH, m), 2.10-1.97 (1H， m), 1.82-1.61 (5H, m), 1.60-1.44 (1H， m), 1.43-1.20 (3H， m), 0.97-0.79 (5H， m)0 施例 4 9 (220)
N—ヒドロキシ一2 (S) 一 （4一ピリジル） メチル一5—メ トキシメ トキ シー 4 (S) 一 [N— （4—フエノキシフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタ ンアミ ド
Figure imgf000403_0002
T L C ： R f 0.27 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1) ;
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.44-10.30 (IH, brs), 8.75-8.62 (IH, brs), 8.40 (2H, d,
J=6.0Hz), 8.13 (1H， d， J=8.4Hz), 7.91 (2H, d， J=8.7Hz), 7.48-7.38 (2H, m)， 7.22- 7.18 (1H, m), 7.13 (2H, d, J=6.0Hz)， 7.06 (2H， d, J=7.8Hz), 7.02 (2H, d， J=8.7Hz), 4.55 (2H, s), 4.34-4.21 (1H， m)， 3.58-3.42 (2H, m)， 3.22 (3H， s)， 2.91-2.71 (2H, m), 2.46-2.32 (1H， m), 1.85-1.61 (2H, m)。 審掄例 49 (22 1 )
N—ヒ ドロキシ一 2 (R) 一 (2—ピリジル） メチル一5— (2—メ トキシ エトキシ） メ トキシー 4 (S) 一 [N- (4—フヱノキシフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000404_0001
TLC ： R f 0.38 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸：水 = 1 00 ： 1 0 ： 1 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO)： δ 10.43(1H, s), 8.69(1H, s), 8.45(1H, d, J=4.5Hz), 8.60(1H, d， J=8.4Hz), 7.87(2H, d, J=8.4Hz), 7.65(1H， t, J=7.5Hz), 7.42(2H, t, J=8.1Hz), 7.21-7.15(3H， m), 7.08-7.00(4H, m), 4.58(2H, s)， 4.06-4.22(1H , m)， 3.43-3.60(4H, m), 3.42-3.38(2H, m), 3.20(3H, s)， 2.98-2.81(2H, m)， 2.61-2.78(1H, m), 1.75(2H, t, J=7.2Hz)0 施例 49 ( 222 )
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) 一 （3—ピリジル） メチルー 5—エトキシメ トキ シ一 4 (S) 一 [N- (2—メチルフエニルカルボニル） ァミ ノ] ペンタンァ ミ ド、
Figure imgf000405_0001
TLC : R f 0.38 (クロ口ホルム ： メタノール =9 ： 1) ；
NMR (d6-DMSOCD30D(5 drops)) ： 8 8.36-8.32 (m, 2H), 7.50 (d, J=7.5Hz,
IH), 7.34 (d, J=7.5Hz, 1H)， 7.31-7.14 (m, 4H)， 4.59 (2H, s)， 4.26-4.16 (m, 1H)， 3.52-3.43 (m, 4H)， 2.87- 2.69 (m, 2H) , 2.43-2.34 (m, IH), 2.31 (s, 3H), 1.77-1.57 (m, 2H), 1.09 (t， J=6.9Hz, 3H).。 偷例 49 (223 )
N—ヒ ドロキシー 2 (S) - (3—ピリジル） メチルー 5—エトキシメ トキ シ一 4 (S) 一 [N— （3—メチルフエニルカルボニル） ァミ ノ] ペンタンァ ミ ト'
Figure imgf000405_0002
TLC ： R f 0.38 (クロ口ホルム ： メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CD30D) ： δ 8.44-8.37 (m, 2H), 7.75-7.66 (m, 3H)， 7.42-7.34 (m, 3H)，
4.73 (s， 2H)， 4.52-4.41 (m, 1H)， 3.71- 3.57 (m, 4H)， 3.13-2.88 (m, 2H), 2.55-2.42 (m, 4H), 2.06-1.90 (m, 2H)， 1.21 (t, J=7.2Hz, 3H)。 4 9 (224 )
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) 一 （3—ピリジル） メチル一 5—エトキシメ トキ シ一 4 (S) - [N— (4—メチルフエニルカルボニル） ァミ ノ] ペンタンァ
Figure imgf000406_0001
TLC ： R f 0.38 (クロ口ホルム ： メ夕ノール =9 ： 1) ；
NMR (CD3OD d6-DMSO(5 drops)) ： δ 8.46-8.42 (m, 2H), 7.84 (d, J=8.4Hz, 2H)， 7.72 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 3H)， 4.75 (s， 2H), 4.53-4.44 (m, 1H)， 3.71-3.59 (m， 4H)， 3.13- 2.88 (m， 2H), 2.57-2.45 (m, 4H)， 2.09-1.88 (m， 2H)， 1.23 (t，
Figure imgf000406_0002
宰旆例 4 9 (225 )
N—ヒ ドロキシー 2 (S) 一 （3—ピリジル） メチル _ 5—エトキシメ トキ シ一 4 (S) - [N— (4—メ トキシフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン アミ ド
Figure imgf000406_0003
T L C : R f 0.30 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1 ) ；
NM R (d6-DMSO) ： δ 10.35 (s， IH), 8.68 (s， 1H)， 8.40-8.30 (m, 2H)， 8.00 (d,
J=8.8Hz, IH), 7.86 (d， J=8.8Hz, 2H)， 7.53-7.44 (m, IH), 7.28-7.20 (m, IH), 6.99 (d, J=8.8Hz, 2H)， 4.59 (s, 2H)， 4.38-4. 17 (m, IH), 3.81 (s， 3H)， 3.60-3.40 (m, 4H)， 2.86 (dd, J=13.2, 5.2Hz, 1H)， 2.74 (dd, J=13.2, 9.2Hz, IH), 2.44-2.28 (m, IH), 1.90-1.58 (m, 2H), 1.09 (t， J=6.8Hz, 3H)0 掄例 4 9 ( 2 2 6 )
N—ヒ ドロキシ一 2 ( S ) 一 （3—ピリジル） メチルー 5—エトキシメ トキ シー4 ( S ) 一 （N—シクロへキシルカルボニルァミノ） ペンタンアミ ド
Figure imgf000407_0001
T L C ： R f 0.21 (クロ口ホルム ： メタノ一ル = 1 0 : 1 ) ；
NM R (d6-DMSO) ： δ 10.33 (brs, 1H)， 8.70 (brs, 1H)， 8.36 (dd, J=1.8, 4.5Hz,
IH), 8.30 (d, J= 1.8Hz, IH), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.26 (dd, J=4.5, 7.6Hz, IH), 4.55 (s， 2H)， 4.40-3.51 (m, 1H)， 3.45 (q， J=7.2Hz, 2H), 3.83-3.32 (m, 2H), 2.80-2.63 (m, 2H)， 2.32-2.21 (m, IH), 2. 14-2.03 (m, IH), 1.78-1.45 (m, 7H), 1.40-1.06 (m, 5H)， 1.10 (t， J=6.9Hz， 3H)o 実施例 4 9 ( 2 2 7 )
N—ヒ ドロキシー 2 ( S ) ■ ( 3—ピリジル） メチルー 5—エトキシメ トキ シー 4 ( S ) 一 [N— （4一. トロフエニルカルボニル） ァミ ノ， ペンタンァ °(H£ 'ΖΗ ん =Γ ) Z-0'ΐ '(Η 'ω) 6 ΐ_Ζ8·ΐ '(Ηΐ - 0
'(Η3 'ui) 89 -ム 8 '(HI 'ん =ί ） ζ '(UZ ¾Η0'9=Γ 'Ρ)0 £ '(Ηΐ ' ） 81 -1£ XUZ 's) ίς- '(Ηΐ 'ζΗ8·ΐ 'ΖΗΓ8=Τ IP) 6VL '(ΗΖ ん ·8=ί 'Ρ) L9'L '(Η3 'ΖΗΖ-'8=ί 'Ρ) 08·乙 '(Η£ 'ω) 173·8-/Χ·8 '(ΗΙ ' 89'8 '(Ηΐ 's) ·0ΐ 9 ： (OSWa-9p)
ί ( ΐ ： 0 ΐ ： 06 =^4S ί~ ί ^ r^ ： Υ^ψπα ^) ·0 J Η ： Oil
Figure imgf000408_0001
4 [, {Λ(-^ ( ^Λί-^ L^n - ) -Ν] - (S) ー 4 4 丁一 S— ίι - £) ― (S) Ζ-^^ηΛ ^-
(8 Z Z) 6 0ΐ
°(H£ 'ΖΗΓん =f 'l) 80 '(HZ ui) 9·ΐ-ς '(HI '叫 -ひて '(Η3 ） 69 - 98 '(H2 'zH3"Z.=r 'b ) ^Vl \m ^UfS=£ 'Ρ) ZS'£ '(Ηΐ ） ' - 卞 '(His) 8S '(HI 'ω) WL-WL '(HI '叫 8 ん - '乙 '(ΗΖ 'ω) 90·8-0Γ8 '(Η£ '叫 6Γ8-Ζ·ε·8
'(ΗΤ ん ·8=1" 'Ρ) ε 8 '(Ηΐ 's) 69 "8 '(Ηΐ 's) 9£Όΐ 8 ： (OS a_9p) ^ΗΝ
： ( ΐ ： 6
Figure imgf000408_0002
a ） ·0 J Η ： 311
Figure imgf000408_0003
6ZStO/86df/XDd 96261/66 OAV 旆例 49 (22 9 )
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) 一 （3—キノリル） _ 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) ― [N- (トランス一 4—メチルシクロへキシルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000409_0001
T L C ： R f 0.37 (クロ口ホルム ： メタノール =9 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.31 (s， 1H)， 8.67-8.65 (m， 2H), 7.98-7.83 (m, 3H),
7.73-7.49 (m, 3H), 4.55 (s， 2H)， 4.13-3.97 (m, 1H)， 3.43 (q, J=7.0Hz, 2H)， 3.42- 3.36 (m, 2H)， 3.06-2.80 (m， 2H)， 2.48-2.30 (m， 1H), 2.15-1.98 (m, 1H)， 1.81-1.26 (m 9H), 1.08 (t， J=7.0Hz， 3H), 0.99-0.79 (m, 2H), 0.85(d, J=7.0Hz, 3H)。 糧例 49 (23 0)
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —フエ二ルチオ一 5—メ トキシメ トキシー 4 (S) 一 [N— (4—フエノキシフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000409_0002
Λ ム,、 , [, ί { (-^Λ(^ ( ^-^^η ^Λ(^^- - ^ 4 ) -Ν] 一
Figure imgf000410_0001
(Ζ ζ) 6 ρ
¾ι) ς/.Ό-16Ό '(Ηε 'ΖΗ0 =Γ ')ん 0·ΐ '(Ηε '叫 6ΐ·ΐ-9£·ΐ '(Η ' ) ςς·\-69 \ '(Η£ 'ui) 8ん Ί -10 '(Η5 ） ΡΖ'ί-Ζξ'ί '(ΗΙ £6'£-Ρ0' '(Η ' Ζ^ '(Η5 '^ι) Zl'L^i'L
'(Ηΐ 'ΖΗΓ8=Γ 'Ρ) Ζξ-L '(Ηΐ 8 '(HI 's)ん 9ΌΙ 8 (OSPMa-9P) H觀
( ΐ 6 = (- ^ ^ ： マ^ Ψαα ） 乙 £Ό J Η 31 X
Figure imgf000410_0002
0ΐ ί 、 [ ^ J. { ί-^ ί^- ί ^^η^ (-^ ■i i ) -Μ] ―
Figure imgf000410_0003
{i 2 z) 6 mm
Figure imgf000410_0004
'H£)W£- '(ω 'UDiZ' Si'P '(s ¾Z)e5't7
Figure imgf000410_0005
'Ρ 'Η ) 98·ん '(zH08=r 'P 'Ηΐ)乙 Γ8 '(s 'HI)ん 6·8 '(s 'Ηΐ)69Όΐ 8 (OSWa-9p) Η ΙΜΜ ： ( ΐ 9 0 0 ΐ =W^： (~ ί ： マ^ 4) LZ'O J H 0 Ί 1
6iSfO/86<ir/lD<I 96^61/66 OAV
Figure imgf000411_0001
T L C : R f 0.38 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 : 1 ) ；
NM R (d6-DMSO) ： δ 10.56 (s， 1H)， 8.88 (s, 1H)， 7.48 (d, J=8.4Hz, 1H)， 4.55
(s, 2H), 4.04-3.90 (m, IH), 3.46 (q， J=7.1Hz, 2H)， 3.39-3.25 (m, 2H), 2.96-2.87 (m, IH), 2.04-1.91 (m, 4H)， 1.90-1.77 (m, 1H)， 1.76-1.55 (m, 5H), 1.40-1.18 (m， 3H)， 1.08 (t, J=7.1Hz, 3H)， 0.92-0.74 (m, 5H)0 奪偷例 4 9 ( 2 3 3
N—ヒ ドロキシ一2 ( S ) — （4一ピリジル） チォ一 5—エトキシメ トキシ —4 ( S ) 一 [ N— (トランス一 4ーメチルシクロへキシルカルボニル） アミ ノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000411_0002
T L C ： R f 0.29 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1 ) ；
NM R (d6-DMSO) ： δ 10.87 (s, IH), 9.08 (s, IH), 8.35 (d, J=6.0Hz, 2H), 7.58
(d, J=8. 1Hz, IH), 7.27 (d， J=6.0Hz, 2H), 4.56 (s， 2H), 3.99-3.88 (m, 1H)， 3.78 (t, J=7.4Hz, 1H)， 3.45 (q， J=7.2Hz, 2H), 3.42-3.31 (m, 2H), 2.02-1.87 (m， 3H), 1.71- 1.56 (m, 4H)， 1.35-1.17 (m, 3H), 1.07 (t, J=7.2Hz, 3H)， 0.91-0.76 (m, 5H)。 施例 49 (234 ) 〜49 (2 53 )
実施例 44 (8) 、 44 (9) 、 44 (1 1) 、 44 (1 4) 、 44 ( 1 7) 〜44 (2 1) 、 44 (24) 〜44 (26) で製造した化合物、 または参考 例 4で製造した化合物の代わりに相当する化合物を用いて、 実施例 3 7→実施 例 3 9—実施例 4 1—実施例 4 3 (臭化ベンジルの代わりに、 相当する化合物 を用いる。 ） —実施例 44で示される方法と同様に操作して得られた化合物を、 実施例 49で示される方法と同様に操作して、 以下に示した化合物を得た。 掄例 49 ( 234 )
N—ヒドロキシー 2 (S) —ヒ ドロキシー 5—メ トキシメ トキシー 4 (S ) 一 「N— (4 _フエノキシフエニルカルボニル） ァミノ Ί ペンタンアミ ド
Figure imgf000412_0001
TLC ： R f 0.57 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 =85 : 1 5 : 1) ； NMR (d6-DMSO) ： δ 10.44(1H， s)， 8.69(1H， brs), 8.19(1H, d, J=8.4Hz),
8.89(2H, d, J=8.8Hz), 7.48-7.38(2H, m)， 7.22-7.16(1H, m)， 7.09-7.01(4H, m), 5.36ひ H， brs), 4.55(2H, s), 4.41-4.24(1H, m), 3.87(1H, dd, J=9.8Hz, 2.6Hz), 3.56- 3.42(2H, m), 3.22(3H, s)， 1.96-1.66(2H， m)。 実施例 49 (235)
N—ヒ ドロキシ一2 (R) ーヒ ドロキシメチルー 5—エトキシメ トキシー 4 (S) ― [N— (4—クロ口フエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000413_0001
4 (S) - [N— (4—ニトロフヱニルカルボニル） ァミノ ] ペンタンアミ
10
Figure imgf000414_0001
奪旆例 49 (238)
N—ヒ ドロキシー 2 (R) (2—メ トキシェトキシ） メチル一5—ェトキ シメ トキシ一 4 (S) 一 [N (4—ニトロフエニルカルボニル） ァミノ] ぺ
15 ンタンアミ ド
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Figure imgf000415_0001
i ) -M] 一 (S)
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6IStO/86«If/lDd 96Ζ6Ϊ/66 Ο
Figure imgf000416_0001
T L C ： R f 0.27 (クロ口ホルム ： メタノ一ル = 1 9 ： 1 ) ；
NMR (d6-DMSO) ： 3 10.41 (s, 1H)， 8.75 (s, 1H)， 7.43 (d， J = 8.7Hz, 1H)， 4.56 (s, 2H)， 3.86-3.72 (m, 1H)， 3.47 (q, J = 7.2Hz, 2H),3.41-3.20 (m, 4H)， 3.15 (s, 3H), 2.36- 2.24 (m, 1H),2.05-1.93 (m, 1H)， 1.77-1.56 (m, 5H), 1.49-1.18 (m, 4H), 1.10 (t, J = 7.2Hz, 3H), 0.95- 0.77 (m, 5H)。
旆例 49 (24 1)
N—ヒ ドロキシ一 2 (R) —メ トキシメチルー 5—エトキシメ トキシー 4 (S) — [N- (4—ブロモフヱニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000416_0002
TLC ： R f 0.31 (クロ口ホルム ： メタノール =9 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO)： δ 10.43 (s, 1H)， 8.74 (brs, 1H)， 8.21 (d, J=8.4Hz, 1H)， 7.78
(d， J=8.7Hz, 2H), 7.66 (d, J=8.7Hz, 2H)， 4.58 (s, 2H)， 4.13-4.01 (m, IH), 3.50-3.31 (m, 6H)， 3.16 (s, 3H)， 2.42-2.12 (m, IH), 1.79-1.53 (m, 2H)， 1.07 (t, J=7.2Hz, 3H)。
旆例 49 (242 )
N—ヒ ドロキシー 2 (R) —メ トキシメチルー 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) 一 [N— （4一クロ口フエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000417_0001
TLC ： R f 0.31 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 : 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.44 (s, 1H)， 8.74 (s， IH), 8.21 (d, J=8.4Hz, IH), 7.76 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.52 (d， J=8.7Hz, 2H), 4.58 (s， 2H)， 4.16-4.02 (m, IH), 3.50-3.33 (m, 6H), 3.16 (s， 3H)， 2.42-2.32 (m, IH), 1.79-1.55 (m， 2H)， 1.07 (t， J=7.2Hz, 3H)。 荬旆例 49 (243 )
N—ヒドロキシー 2 (R) ベンジルォキシメチル一 5— （2—メ トキシェ トキシ） メ トキシー 4 (S) [N- (4—シァノフエニルカルボニル） アミ ノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000417_0002
TLC ： R f 0.30 (塩化メチレン ： メタノール = 1 9 ： 1 ) ；
NMR (d6-DMSO)： δ 10.49 (d, J = 1.5Hz， IH), 8.77 (d， J = 1.5Hz， 1H)， 8.41 (d,
J = 8.4Hz, IH), 7.98 (d， J = 8.7Hz, 2H)， 7.94 (d, J = 8.7Hz， 2H)， 7.29 (m.5H), 4.60 (s， 2H), 4.45 (d， J = 12.0Hz, 1H)， 4.39 (d， J = 12.0Hz, 1H)， 4.10 (m, IH), 3.60-3.36 (m, 8H)， 3.18 (s, 3H), 2.45 (m, IH), 1.78 (m, IH), 1.63 (m, 1H)。 室偷例 49 (244)
N—ヒ ドロキシ一 2 (R) 一べンジルォキシメチルー 5—エトキシメ トキシ 一 4 (S) 一 [N— (4—クロ口フエニルカルボニル） ァミノ ] ペンタンアミ K
Figure imgf000418_0001
TLC ： R f 0.32 (塩化メチレン ： メタノール = 1 9 ： 1 ) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.48 (s, IH), 8.76 (s, IH), 8.22 (d, J = 8.4Hz， 1H)， 7.85
(d, J = 8.7Hz， 2H)， 7.52 (d, J = 8.7Hz, 2H)， 7.29 (m, 5H)， 4.57 (s, 2H), 4.44 (d， J = 12.0Hz, 1H)， 4.39 (d， J = 12.0Hz, IH), 4.08 (m, 1H)， 3.55-3.40 (m, 6H)， 2.45 (m, 1H)， 1.78 (m, 1H)， 1.62 (m, 1H)， 1.05 (t, J = 7.2Hz， 3H)。 実施例 49 (245)
N—ヒ ドロキシ一 2 (R) —ベンジルォキシメチルー 5—エトキシメ トキシ 一 4 (S) ― [N— (4—ブロモフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ OCH2CH3
TLC ： R f 0.32 (塩化メチレン ： メタノール = 1 9 : 1) ；
NMR (d6-DMSO)： δ 10.49 (d， J = 1.8Hz， 1H)， 8.77 (d, J = 1.8Hz, 1H)， 8.22 (d, J = 8.4Hz, 1H)， 7.78 (d, J = 8.7Hz， 2H), 7.66 (d, J = 8.7Hz, 2H)， 7.29 (m, 5H), 4.57 (s， 2H), 4.44 (d, J = 12.0Hz, 1H)， 4.39 (d, J = 12.0Hz, 1H)， 4.08 (m, 1H)， 3.55-3.40 (m, 6H)， 2.45 (m, 1H), 1.78 (m, 1H)， 1.62 (m, 1H)， 1.05 (t, J = 7.2Hz, 3H)。 実施例 49 (24 ^)
N—ヒ ドロキシ一 2 (R) 一 [2 - (3—メ トキシフエノキシ） ェチル] 一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) - [N- (4一二トロフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000419_0001
T L C ： R f 0.40 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1 ) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.50 (s， 1H)， 8.76 (s， 1H)， 8.48 (d, J=8.4Hz, 1H)， 8.30 (d, J=8.6Hz, 2H), 8.06 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.13 (t, J=8.3Hz, 1H)， 6.52-6.35 (m, 3H)， 4.59 (s, 2H), 4.25-4.12 (m, IH), 3.95-3.75 (m, 2H)， 3.68 (s, 3H), 3.60-3.40 (m, 4H)， 2.40-2.25 (m, 1H)， 2.00-1.65 (m, 4H), 1.07 (t， J=7.1Hz, 3H)。 実施例 49 (24 7)
N—ヒ ドロキシー 2 (R) —メ トキシメチル一 5 _エトキシメ トキシー 4 (S) 一 [N- [ (2—二トロチォフェン一 5—ィル） カルボニル] ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000420_0001
TLC : R f 0.37 (クロ口ホルム ： メタノ一ル =9 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO)： δ 10.46 (s, IH), 8.75 (brs, IH), 8.71 (d, J=8.4Hz, IH), 8.13
(d, J=4.2Hz, IH), 7.82 (d， J=4.2Hz, 1H)， 4.58 (s， 2H), 3.97-4.09 (m, IH), 3.50-3.38 (m, 6H), 3.17 (s， 3H), 2.41-2.32 (m, 1H)， 1.79-1.55 (m, 2H)， 1.07 (t， J=7.2Hz, 3H)0
実施例 49 (248)
N—ヒ ドロキシ _2 (R) —メ トキシメチルー 5—エトキシメ トキシー 4 (S) 一 [N- [ (2—プロモチオフヱン一 5—ィル） カルボニル] ァミノ] ペンタンアミ ド
OCH2CH3 61P
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6ZStO/86df/XDd 96261/66 OAV
6S 9UV66 OAS /8Z6od -/I
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〔 ,^ Λ^卜 w , A>ヽ，，へ、ヽ, Η Η、
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T L C ： R f 0.14 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： 8 10.33 (IH, s)， 8.62 (IH, s)， 7.89-7.83 (3H， m), 7.41 (2H, t, J=7.6Hz), 7.17 (IH , t, J=7.6Hz), 7.04 (2H, d, J=7.6Hz), 7.00 (2H, d, J=8.7Hz), 4.68 (1H， t, J=5.7Hz), 4.02-3.91 (IH, m), 3.45-3.28 (2H， m)， 2.21-2.08 (1H， m)， 1.72- 1.55 (2H, m)， 0.98 (3H， d, J=6.6Hz)。 実施例 49 ( 2 56 )
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —メチルー 5—ヒドロキシ一 4 (S) - [N- (4 —ブロモフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000425_0002
T L C ： R f 0.25 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1 ) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.37 (s， 1H)， 8.64 (s， 1H)， 8.02 (d, J=8.6Hz, IH), 7.81
(d, J=8.4Hz, 2H), 7.65 (d， J=8.4Hz, 2H), 4.80-4.64 (m, 1H)， 4.10-3.88 (m, IH), 3.60- 3.10 (m, 2H), 2.26-2.06 (m， IH), 1.80-1.56 (m, 2H), 1.02 (d, J=6.8Hz, 3H)。 施例 49 (25 7)
N—ヒ ドロキシ _2 (S) 一 （3—メ トキシベンジル） _5—ヒ ドロキシ一 4 (S) - [N- (4—ブロモフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド 17
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Figure imgf000426_0004
ZS*O/86df/XDd[
96Ζ6Ι/66 OAV 2H), 2.35 (m, IH), 1.85-1.55 (m, 2H)。
¾淪例 49 (259)
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) 一 （3—メ トキシベンジル） 一 5—ヒ ドロキシ一 4 (S) — [N— (4—クロロフヱニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000427_0001
TLC ： R f 0.52 (塩化メチレン ： メタノール = 9 ： 1 ) ；
NMR (d6-DMSO)： δ 10.28 (s, 1H)， 8.63 (s, IH), 8.06 (brd, J=8.4Hz, IH), 7.89
(d, J=8.7Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.11 ( J=8.4Hz, IH), 6.67 (m, 3H), 4.70 (brt, J=5.7Hz, 1H)， 4.10 (m, IH), 3.65 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 2.72 (brd, J=7.2Hz, 2H)， 2.33 (m, IH), 1.82-1.55 (m, 2H)。 実施例 49 (260)
N—ヒ ドロキシー 2 (S) ― (3—メ トキシベンジル） 一 5—ヒドロキシー 4 (S) 一 [N- [ (2—プロモチォフェン一 5—ィル） カルボニル] ァミノ] ペンタンアミ ド 9ΖΫ
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Figure imgf000428_0003
rStO/86<If/13d
96Γ6Ϊ/66 O 室施例 9 ( 2 6 2 )
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) 一 （3—メ トキシベンジル） 一 5 —ヒ ドロキシ一 4 (S) - [N- (4一シァノフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000429_0001
TLC ： R f 0.39 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1 ) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.31 (s, 1H)， 8.64 (s, IH), 8.23 (d, J=8.8Hz, IH), 8.03 (d, J=8.4Hz， 2H), 7.93 (d, J=8.4Hz, 2H)， 7.18-7.06 (m, IH), 6.75-6.64 (m, 3H), 4.71
(t, J=5.8Hz, 1H)， 4.21-4.00 (m, IH), 3.67 (s， 3H), 3.57-3.37 (m, 2H)， 2.74 (d，
J=7.0Hz, 2H), 2.42- 2.25 (m, 1H)， 1.90-1.52 (m， 2H)。 旆例 4 9 (2 6 3 )
N—ヒ ドロキシー 2 (R) —ベンジルォキシメチル一 5 —ヒ ドロキシー 4 (S) 一 [N— （4 _ニトロフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000429_0002
T L C : R f 0.62 (塩化メチレン ： メ夕ノール = 9 ： 1 ) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.47 (s, 1H), 8.74 (s， 1H)， 8.33 (d, J = 8.8Hz. 1H), 8.29
(d, J = 8.6Hz, 2H)， 8.06 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.29 (m， 5H), 4.72 (t, J = 5.6Hz， 1H)， 4.45 (d, J = 12.4Hz, 1H), 4.38 (d, J = 12.0Hz, 1H)， 3.95 (m, 1H)， 3.60-3.35 (m, 4H), 2.45 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.62 (m, 1H)。 実施例 4 9 (2 6 4) 〜4 9 (2 6 9)
相当する化合物を用いて、 実施例 3 7—実施例 3 9→実施例 4 1 (メ トキシ メチルクロライ ドの代わりに相当する化合物を用いる場合もある。 ） —実施例 4 3 (臭化ベンジルの代わりに相当する化合物を用いる。 ） —実施例 5→実施 例 4 4→実施例 4 9で示される方法と同様に操作して、 以下に示した化合物を 得た。 実施例 4 9 (2 6 4)
N—ヒ ドロキシ一 5—メ トキシメ トキシ一 4 (S) — [N—メチルー N— [4 一 （4一クロ口フエニル） フエニルカルボニル] ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000430_0001
T L C ： R f 0.22 (クロ口ホルム ： メタノ一ル = 9 ： 1 ) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.36 (1H， s)， 7.75-7.65 (4H， m), 7.54-7.37 (4H, m),
4.66-3.68 (3H, m), 3.64-3.35 (2H， m), 3.25, 3.21 (3H, s), 2.81.2.74 (3H. s), 2.07- 1.55 (4H, m)0 室 life例 49 (265 )
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) 一 （3—ピリジル） メチルー 5—メ トキシメ トキ シー 4 (S) ― [N—メチルー N— [4— （4一クロ口フエニル） フエ二ルカ ルボニル] ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000431_0001
T L C ： R f 0.42 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 9 : 1 : 0. 5) ； NMR (d6-DMSO) ： δ 10.43 (1H， s), 8.72 (IH, s)， 8.45-8.29 (2H, m), 7.78-7.60 (5H， m), 7.58-7.40 (4H， m), 7.33- 7.22 (1H， m), 4.97-4.84 (0.6H, m), 4.56-4.44 (2H, m), 3.94-3.84 (0.4H, m), 3.64-3.30 (2H, m)， 3.25， 3.20 (3H, s)， 2.82, 2.73 (3H， s), 2.85-2.21 (3H, m), 1.88-1.49 (2H， m)。 施例 49 (266)
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —メチルー 5—エトキシメ トキシー 4 (S) 一 [N —メチルー N— (4—ブロモフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000431_0002
TLC : R f 0.36 (クロ口ホルム ： メ夕ノール: =9 ： 1) ；
画 R (d6-DMSO) ： δ 10.47&10.45 (s， 1H)， 8.72 & 8.69 (s, 1H)， 7.63 & 7.60 (d,
J=8.4Hz, 2H)， 7.32 & 7.30 (d, J=8.4Hz, 2H)， 4.79-4.67 & 3.77-3.64 (m, 1H)， 4.61& 4.56 (s， 2H)， 3.60-3.36 (m, 4H), 2.78 & 2.65 (s, 3H)， 2.18-2.06 & 2.03-1.92 (m, IH), 1.85-1.67 (m， IH), 1.54-1.43&1.38-1.27 (m， IH), 1.10(q， J=6.6Hz, 3H), 1.03&0.73 (d， J=6.9Hz, 3H)。 室 ϋ例 49 (267)
N—ヒ ドロキシー 2 (S) - (3—メ トキシベンジル） 一 5—エトキシメ ト キシー4 (S) 一 [N—メチルー N— (4—ブロモフヱニルカルボニル） アミ ノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000432_0001
TLC ： R f 0.47 (クロ口ホルム ： メタノール =9 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO)： S 10.44&10.42 (s， 1H)， 8.71 (s， 1H)， 7.66 & 7.53 (d， J=8.1Hz,
2H), 7.36 & 7.29 (d， J=8.1Hz, 2H)， 7.14 (t, J=8.0Hz, 1H)， 6.80-6.58 (m, 3H)， 4.89- 4.79 & 3.75-3.63 (m, IH), 4.60&4.52 (s, 2H), 3.71&3.67 (s， 3H)， 3.58-3.36 (m, 4H)， 2.78 & 2.68 (s, 3H), 2.77-2.56 (m, 2H)， 2.33-2.15 (m, IH), 1.85-1.72 (m, 1H)， 1.66- 1.57& 1.54- 1.43 (m, 1H)， 1.15-1.04 (m, 3H)。 例 4 9 (268)
N—ヒ ドロキシー 2 (S) ーメチルー 5—エトキシメ トキシー 4 (S) 一 [N -£8卞 '(Η? 'ui) L-Li'し '(ΗΖ 6·8=ί 'Ρ) 09Ί9·ん '(ΗΖ ¾6'8=1 'Ρ) £Γ8 ん Γ8 ΟΖ '(Ηΐ
Figure imgf000433_0001
'(Ηΐ 's) £fOT¾OSOl § ： (0SIAta-9p) ΗΗΝ
： (ΐ ： 6 = ί~ί ^ ： 'Τ ί^αα^) £V0 J Η : Ί丄 Η
Figure imgf000433_0002
SI 4ペ { (~^ ( ^-=-r ni - '一 ） - -^-^ -N] 一 (S) -^-^i v- 5 -^ΐί·^ ^- - (S) Ζ -^^ ^ι-Ν
{6 9 ζ) 61 mm^
Οΐ
°(H£ ^WL=[ 'P) 6//0PUE Z-0'ΐ H£ 'ΖΗΟ·ム =i '
ZV\ PUB ςγ\ '(HI 'ui) ΟΓΐ-09'ΐ '(H 'ω) ς^ ΐΐτ '(Η 's) 99 T ^Z '(Η
9£'£-0f£ '(Η£ ig -98 '(H3 'zH8"8=r 'Ρ) 09 Ρ^ W , '(HZ 8·8=ί 'Ρ) 9Γ8 pus 6Γ8 '(Ηΐ 's) OZ/8 pus 9/,-g '(HI 's) ςνθΐ PUB igOT 9： (OSWa-9p)
： ( ΐ ： 6 T = (- 4≠ ： γ^^ππ ?) ん Γ0 J ¾ : 丄
Figure imgf000433_0003
6ZSP0/86dT/lDd
96Ζ6Ι/66 OAV 4.67 (m, 2.5H), 4.58-4.46 (m, 2H), 3.69-3.56 & 3.48- 3.37 (m， 2.5H), 2.83 & 2.63 (s, 3H)， 2.20-2.10& 2.06-1.95 (m, IH), 1.90-1.72 (m, 1H)， 1.55-1.44 &1.39-1.29 (m, 1H)， 1.05&0.76 (d， J=6.8Hz, 3H)。 荬旆例 49 (270) 〜49 (277)
参考例 4の代わりに相当する化合物を用いて、 実施例 3 7—実施例 3 9→実 施例 45→実施例 46 (臭化ベンジルの代わり に相当する化合物を用いる。 ） —実施例 5—実施例 4 7→実施例 48→実施例 49で示される方法と同様に操 作し、 以下に示した化合物を得た。 審議 49 (2 70)
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) 一 (3—メ トキシベンジル） 一 5—ヒ ドロキシ一 4 (S) ― [N—メチル一 N— (4—クロ口フエニルカルボニル） ァミノ] ぺ ンタンアミ ド
Figure imgf000434_0001
TLC ： R f 0.51 (塩化メチレン ： メタノール =9 : 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.40 (s, 0.45H), 10.38 (s, 0.55H), 8.67 (s, IH), 7.53- 7.35 (m， 3.45H), 7.24-7.10 (m, 1.55H), 6.73-6.56 (m, 3H)， 4.94 (brt, J=5.2Hz, 0.45H), 4.79 (brt, J=5.2Hz, 0.55H), 4.72 (m, 0.55H), 3.70 (s, 1.65H), 3.67 (s, 1.35H), 3.70-3.30 (m, 2.45H), 2.78 (s, 1.35H), 2.66 (s, 1.65H), 2.80-2.10 (m, 4H)， 1.80-1.35 (m, 2H)。 oz
Λ ^ /:
^ [, t （ ニ^ ί二て厶士 α ー ） 一 Ν— 一 ― (S) t -^^π 7{ - q- ^ - ε) - (S) Ζ-^^ Λ ^-
{z ι ζ) 6 p
°(HZ 'ui) ςε'ΐ—08'Ι '(UP Οΐ - 08 '(H ΐ 's) £9T '(H ΐ 's) 08 '(HZ 'ω) ξ £
-ςςτ '(Η οε·ε-θ9·ε '(Ηε ' 89·ε '(Η&Ό 69 '(HSO rs=i 8
'(HSO 'ΖΗΓ =ί q) S6 '(Ηΐ ·9 '(Η3 ¾ zfg '(HI Hi) \VL '(Ηΐ 'ζΗ8·8=ί 'Ρ) βξ-L '(Ηΐ
Figure imgf000435_0001
'Ρ) 89·ん '(HI 'ZH8'8=f 'Ρ) Ζ.Γ8 '(Ηΐ 'ζΗ8·8=ί 'Ρ) 8Γ8 '(HSO 's) W% '(Η5Ό 's) 69'8 '(Η?Ό 's) Όΐ '(HS 's) 6£Όΐ §： (0SWd-9p) 觀 01 ： ( I ： 6 =^— , 4 ： /C ^ 9 0 H ： つ Ί丄
Figure imgf000435_0002
^ ^ 4
-M-^^ -N] - (S)
- (S) Z-^^nA ^-
{ \ L Z ) 6 ρ m
6^StO/86df/X3d 96161/66 OM '(HI 'ω) ΙΖ-\-ίϊ'\^ΐννΐ^Ι '(HI £9'I-08'I '(HI ' ) Ιό -εθΤ^όΟΤ
-LVZ '(Ηε 's) Z9'V8Wl '(HZ ¾i)して' '(HI 0 £·ΐΓε ^' 9 '(HI οζ
Figure imgf000436_0001
'ζΗ8·8=ί 'Ρ) £Γ8 ·8
'(HI
Figure imgf000436_0002
： ( ΐ ： 6=^(- ： マ ψαα ） 9ΐΌ J Η ： D Ί Η
Figure imgf000436_0003
^ -Ν] 一 (S ) ー/:、^ α 一 S— ^ ー (S) Ζ~^^ηΛ ^-
Οΐ
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'(HS9'i 's) 99 '(Hse 's) wz '(Hz; '山） ξζτ-ςς '(HWO ' ) ο9·ε-ο ε '(Heei
's)ん 9·£ '(Η 9·ΐ 's) 0ん ·ε '(Η Ό '^) O '(HWO 'zH =f ¾q) 6ん '(H O 'ΖΗΐ ·ς=ί 'wq) Ρ6'Ρ '(Η6Ό '" I '9 '(Ηΐ ' OL'9 '(Ηΐ 8·ん =ί 'ϊ) il'L '(Η6Ό
'ΖΗャ ·8=ί 'Ρ) ζί·し '(Ηΐ·ΐ 'Ρ) 6Γん '(Η6Ό 8=ί 'Ρ) iS'L '(Ηΐ·Ι 8=ί
'Ρ) WL '(Ηΐ 's)ん 9·8 '(H&SO 's) 8£O1 '(HWO 's) ΐ^ΟΙ S： (OSWa_9p) ^ Ν
Figure imgf000436_0004
6 麵 6JfAI d 96261/66 OM 1.05&0.72 (d, J=6.9Hz, 3H)。
害施例 49 (2 74)
N—ヒ ドロキシー 2 (S) 一べンジルー 5—ヒ ドロキシ一 4 (S) 一 [N メチル一 N— (4—ニトロフエニルカルボニル） ァミノ 1 ペンタンアミ ド
Figure imgf000437_0001
TLC ： R f 0.25 (クロ口ホルム ： メタノール：水 =9 ： 1 ： 0.1) ； NMR (d6-DMSO)： δ 10.40 and 10.37 (s， IH), 8.70 and 8.65 (brs, IH), 8.29 and 8.19 (d, J=8.7Hz, 2H)， 7.69 and 7.60 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.30-7.01 (m, 5H)， 4.91 and 4.84 ( J=5.4Hz, 1H)， 4.75-4.64 and 3.54-3.44 (m, 1H)， 3.49-3.25 (m, 2H), 2.81 and 2.65 (s, 3H)， 2.84-2.51 (m, 2H), 2.35-2.12 (m, 1H)， 1.84-1.56 and 1.47-1.36 (m, 2H)。
纏例 4 9 (2 75)
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) ーメチルー 5—ヒ ドロキシー 4 ( S) 一 [N—メ チルー N— （4—ブロモフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000437_0002
TL C ： R f 0.17 (クロ口ホルム ： メタノール：水 =9 ： 1 ： 0.1) ； NMR (d6-DMSO) ： S 10.43 (s, 1H)， 8.66 (s， 1H)， 7.62 and 7.59 (d, J=8.1Hz,
2H), 7.35 (d, J=8.1Hz, 2H), 4.98-4.92 and 4.81-4.73 (m, 1H)， 4.63-4.52 and 3.64- oさ
Figure imgf000438_0001
o
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.45 and 10.43 (s， 1H)， 8.69 and 8.66 (s， 1H)， 7.53-7.38 (m, 4H), 4.96 and 4.77 (t, J=5.3Hz, IH), 4.63-4.52 and 3.65-3.51 (m, IH), 3.51-3.40 (m, 2H), 2.78 and 2.64 (s, 3H)， 2.15-2.05 and 1.98-1.88 (m, 1H)， 1.77-1.54 (m, 1H)， 1.54-1.43 and 1.32-1.21 (m, IH), 1.03 and 0.67 (d, J=6.8Hz， 3H)。 卖旆例 50
2 (S) —ベンジルォキシ一 3 (S) —ヒ ドロキシ一 4 (N— （4一 （ 3 —メ トキシ一 1—プロピニル) フエニルカルボニル） アミ ブタン酸ェチル エステル
Figure imgf000439_0001
4—アミノブタン酸ェチルエステルの代わり に 2 (S) —ベンジルォキシ一 3 ( S )—ヒ ドロキシ一 4—アミノブタン酸ェチルエステル（Bioorg. Med. Chem. LetL, 2,515 (1992)に記載の方法と同様にして製造した。） を用いて、参考例 4で 製造した化合物の代わりに相当する酸ハライ ドを用いて実施例 1で示される方 法と同様に操作し、 次の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC ： R f 0.20 (n—へキサン ：酢酸ェチル =3 ： 2) 。 実施例 5 1
2 (S) —ベンジルォキシ一 3 (S) —ヒ ドロキシ一 4 (N - （4一 (3 —メ トキシ一 1—プロピニル） フエニルカルボニル） アミ . ブタン酸
Figure imgf000440_0001
実施例 1で製造した化合物の代わりに実施例 50で製造した化合物を用いて、 実施例 2で示される方法と同様に操作し、 次の物性値を有する標題化合物を得 た。
TLC ： R f 0.22 (クロ口ホルム ： メ夕ノール =9 ： 1) 。 糧例 52
2 (S) —ベンジルォキシ一 3 (S) — t—ブチルカルボニルォキシー4— (N- (4— (3—メ トキシ一 1—プロピニル） フエニルカルボニル） ァミノ） ブタン酸ェチルエステル
Figure imgf000440_0002
4—アミノブタン酸ェチルエステルの代わりに実施例 50で製造した化合物 を用いて、 実施例 1 (参考例 4で製造した化合物の代わりにピバロイルクロラ イドを用いて） で示される方法と同様に操作し、 次の物性値を有する標題化合 物を得た。 T L C ： R f 0.44 (n—へキサン ：酢酸ェチル = 7 : 3) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.49 (2Η, d, J=8.8Hz), 7.43-7.30 (7H, m)， 6.80-6.68 (1H， m), 5.36 (1H, td, J=5.6, 3.8Hz)， 4.87 (1H， d, J=11.4Hz), 4.43 (1H, d, J=11.4Hz), 4.34 (2H， s)， 4.25 (1H， d， J=3.8Hz), 4.22 (2H, q, J=7.0Hz), 3.90 (1H, dt, J=14.2, 5.6Hz)， 3.66 (1H， dt, J=14.2, 5.6Hz), 3.46 (3H, s), 1.29 (3H， t, J=7.0Hz), 1.14 (9H， s)。 実施例 53
2—ベンジルォキシー 4一 (N- (4一 （3—メ トキシー 1一プロピニル） フヱニルカルボニル） ァミノ） 一2—ブテン酸
Figure imgf000441_0001
実施例 1で製造した化合物の代わりに実施例 52で製造した化合物を用いて、 実施例 2で示される方法と同様に操作し、 次の物性値を有する標題化合物を得 た。
TLC ： R f 0.36 (クロ口ホルム ： メタノール =9 ： 1) 。 実施例 54
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —ベンジルォキシ一 3 (S) —ヒ ドロキシー 4— (N— (4— （3—メ トキシ一 1—プロピニル） フエニルカルボニル） ァミノ） ブチラミ ド
Figure imgf000442_0001
Figure imgf000442_0002
^ t ^ -^ - Z- (ΊΓ-^ ^^-τ^ ( 二 £。 一 I
^ - ε ) -^) -Ν) - V ^ ^- Ζ-^^αΛ ^l-N
( ΐ ) ^ s
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'Ρ Ήΐ) £L'P '(ω Ή5)
ΟΓ τ^ '(W8=f 'Ρ 'Η^) '(ΖΗ 8=f 'Ρ 'ΗΖ) Wん 8 ： (OOeCD) Η ΡΜΝ
ί ( ΐ : 6 =^— , ： マ ΨΓΙΕΚ) J Η ： 3 Ί Χ 齄靆 τ ·单 ¾尠¾呦
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ε
Figure imgf000442_0005
6 /86dfAL d
96Ζ6Ϊ/66 O て、 実施例 54で示される方法と同様に操作し、 次の物性値を有する標題化合 物を得た。
TLC ： R f 0.37 (クロ口ホルム ： メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 8.52-8.40 (1H， m)， 7.74 (2H， d， J=8.4Hz), 7.49 (2H, d,
J=8.4Hz), 7.45-7.20 (5H, m)， 5.89 (1H， t, J=6.6Hz), 4.88 (2H， s)， 4.33 (2H， s)， 4.02- 3.90 (2H, m), 3.43 (3H， s)。 実施例 55
シス一 1—カルボキシメチル一 2— (N— (4— (3—メ トキシ一 1—プロ ピニル） フエニルカルボニル） ァミノ） シクロペンタン
Figure imgf000443_0001
4—アミノブタン酸ェチルエステルの代わりにシス一 1—カルボキシメチル — 2—アミノシクロペンタン （J. Chem. Soc, PerkinTrans.1， U, 2553 (1982)に記 載された化合物） を用いて、 参考例 4で製造した化合物の代わりに相当する酸 ハライ ドを用いて実施例 1で示される方法と同様に操作し、 次の物性値を有す る標題化合物を得た。
TLC ： R f 0.80 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 18 : 2 : 1) 。 実施例 55 ( 1 ) 〜 55 (4)
シス一 1—力ルボキシメチル一 2—アミノシクロペンタンの代わりにトラン ス一 1—カルボキシメチル一 2—アミノシクロペンタン、 シス一 3—ァミノシ クロペンタン酸、 トランス一 3—アミノシクロペンタン酸（Chem. Ber.,皿， 1525 (1968)に記載された化合物）および 2—アミノメチルシクロペンタン酸を用いて、 実施例 55で示される方法と同様に操作し、 以下に示した化合物を得た。 施例 55 (1)
トランス一 1—カルボキシメチル一 2— (N— (4— (3—メ トキシ一 1 プロピニル） フエニルカルボニル） ァミノ） シクロペンタン
Figure imgf000444_0001
T L C ： R f 0.36 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 ： 1 ) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.72 (2Η, d, J=8.4Hz), 7.49 (2H, d， J=8.4Hz), 6.49 (1H， d，
J=7.4Hz), 4.34 (2H, s)， 4.04 (1H， m), 3.46 (3H, s)， 2.56 (2H, m), 2.25 (2H, m), 1.99 (1H, m), 1.75 (2H， m), 1.50 (2H, m)。 実施例 55 (2)
トランス一 3— （N— （4— (3—メ トキシー 1—プロピニル） フエ二ルカ ルボニル） ァミノ） シクロペンタン酸
Figure imgf000444_0002
TLC : R f 0.21 (クロ口ホルム ： メタノール =9 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 12.09 (1H, s)， 8.40 (1H， d， J=6.8Hz), 7.85 (2H, d,
J=8.4Hz), 7.53 (2H, d, J=8.4Hz), 4.42-4.22 (3H， m), 3.34 (3H， s), 3.30-2.82 (1H， m), 2.20-1.48 (6H， m)。 ま議 55 (3)
シス一 3— (N— (4— （3—メ トキシ一 1 —プロピニル） フエニルカルボ ニル） ァミノ） シクロペンタン酸
Figure imgf000445_0001
TLC ： R f 0.32 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1 ) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 12.11 (1H， s)， 8.45 (1H， d, J=7.4Hz), 7.85 (2H, d，
J=8.8Hz), 7.52 (2H, d, J=8.8Hz), 4.34 (2H， s)， 4.33-4.18 (1H， m), 3.34 (3H， s), 2.84-2.66 (1H， m), 2.18 (1H， m), 2.00-1.50 (5H, m)0 実施例 55 (4)
トランス一 2— (N— (4 - (3—メ トキシ一 1—プロピニル） フエ二ルカ ルボニル） アミノメチル） シクロペンタン酸
Figure imgf000445_0002
TLC : R f 0.26 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 9 ： 1 ) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.72 (2Η, d, J=8.2Hz), 7.46 (2H, d, J=8.2Hz), 7.08-6.98
(IH, m), 4.33 (2H, s)， 3.69 (1H， dt, J=13.8, 5.4Hz), 3.45 (3H, s)， 3.34 (1H， ddd, J=13.8, 8.8, 5.4Hz), 2.62-2.30 (2H, m), 2.06-1.84 (3H, m), 1.80-1.62 (2H, m)， 1.52- 1.32 (1H, m)o ¾施例 56
シス一 1— (N—ヒ ドロキシァミノカルボニルメチル） 一2 _ (N- (4— (3—メ トキシ一 1—プロピニル） フエニルカルボニル） ァミ ノ） シクロペン タン
HO、
Figure imgf000446_0001
実施例 2で製造した化合物の代わりに実施例 55で製造した化合物を用いて、 実施例 3—実施例 4で示される方法と同様に操作し、 次の物性値を有する標題 化合物を得た。
TLC ： R f 0.33 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 ： 1 ) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.40 (1H, s)， 8.37 (1H, d， J=7.8Hz), 7.86 (2H， d, J=8.4Hz), 7.54 (2H， d, J=8.4Hz), 4.38 (1H， m), 4.35 (2H, s)， 3.35 (3H, s)， 2.35 (1H， m), 2.09 (1H， dd， J=14.6, 4.6Hz), 1.91 (1H， m), 1.83 (1H， m)， 1.80-1.50 (4H， m),
Figure imgf000446_0002
実施例 56 ( 1 ) 〜 56 (4)
実施例 55で製造した化合物の代わりに実施例 55 (1) 〜 （4) で製造し た化合物を用いて、 実施例 56で示される方法と同様に操作し、 以下に示した 化合物を得た。 荬施例 5 6 (1)
トランス一 1― (N—ヒ ドロキシアミノカルボニルメチル） 一 2— (N- (4 ― (3—メ トキシー 1—プロピニル） フエニルカルボニル） ァミノ） シクロべ ンタン
HO、
Figure imgf000447_0001
T L C ： R f 0.43 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 ： 1 ) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.37 (1H, s)， 8.41 (1H， d, J=8.0Hz), 7.87 (2H, d，
J=8.4Hz), 7.53 (2H, d， J=8.4Hz), 4.35 (2H, s)， 3.90 (1H, m), 3.35 (3H， s)， 2.19 (2H， m)， 1.87 (3H， m), 1.58 (3H， m, ), 1.24 (1H， m)。 実施例 56 (2)
トランス一 1一 （N—ヒドロキシアミノカルボニル） 一 3— （N— (4 - (3 —メ トキシ一 1一プロピニル） フエニルカルボニル） ァミノ） シクロペンタン
Figure imgf000447_0002
TLC : R f 0.26 (クロ口ホルム ： メタノール =9 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO)： δ 10.42 (1H， s)， 8.80-8.60 (1H, br)， 8.37 (1H， d, J=7.0Hz),
7.85 (2H, d, J=8.4Hz), 7.53 (2H， d, J=8.4Hz), 4.44-4.24 (3H， m), 3.35 (3H， s)， 2.78- 2.68 (1H, m), 2.10-1.50 (6H， m)。 実施例 56 (3
44f シス _ 1一 （N—ヒ ドロキシァミノカルボニル） 一 3— (N - (4一 (3 メ トキシ一 1—プロピニル） フエニルカルボニル） ァミノ） シクロペンタン
Figure imgf000448_0001
TLC : R f 0.38 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1 ) ；
NMR (d6-DMSO)： δ 10.62 (IH, s)， 8.94-8.76 (IH, br), 8.82 (1H， d. J=7.8Hz),
7.87 (2H, d, J=8.4Hz), 7.53 (2H， d， J=8.4Hz), 4.34 (2H， s)， 4.42-4.22 (1H， m)， 3.35 (3H， s)， 2.70-2.55 (IH, m)， 2.14-1.95 (1H， m), 1.92-1.62 (5H, m)。 卖旆例 5 6 (4)
トランス一 1— (N—ヒ ドロキシアミノカルボニル） — 2— (N— （4— (3 —メ トキシ一 1一プロピニル） フエニルカルボニル） アミノメチル） シクロべ ン夕ン
Figure imgf000448_0002
TLC : R f 0.31 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1 ) ；
NMR (d6-DMSO) ： 8 10.39 (IH, s)， 8.50 (IH, t, J=5.6Hz), 7.83 (2H， d,
J=8.2Hz), 7.52 (2H, d， J=8.2Hz), 4.34 (2H, s), 3.35 (3H， s)， 3.32-3.14 (2H， m), 2.40-2.22 (1H， m), 2.20-2.04 (IH, m), 1.90-1.50 (5H， m), 1.48-1.24 (1H， m)。 5 7
2 (R) ーァリル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) [N— （4_フヱノ キシフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸
Figure imgf000449_0001
リチウム ジイソプロピルアミ ド （3.6 m 1 ) のテトラヒ ドロフラン （2 0 m 1 ) 溶液に、 一 20°Cで、 参考例 4で製造した化合物の代わりに相当する化合 物を用いて、 実施例 3 7—実施例 39—実施例 4 1 (メ トキシメチルクロライ ドの代わりにエトキシメチルクロライ ドを用いる。 ） →実施例 43 (臭化ベン ジルの代わりに臭化ァリルを用いる。 ） で示される方法と同様に操作して得ら れた、 2 (S) —2—プロベニルー 4 (S) —エトキシメ トキシメチル一 4一 (N— (4—フエノキシフエニルカルボニル） アミノブタン酸メチルエステル (1.06 g) のテトラヒ ドロフラン （4m l )溶液を滴下した。混合物を一 1 5 °C で、 30分間推拌した。 反応混合物に、 飽和塩化アンモニゥム溶液および水を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 濃縮した。 残査をシリカゲルク口マトグラフィ (トルエン：酢酸ェチル =87 : 1 3) で精製した。 精製した化合物 （2 0 0 mg) を用いて、 実施例 2で示される方法と同様の操作を行ない、 次の物性値 を有する標題化合物 （1 93mg) を得た。
TLC ： 0.19 (クロ口ホルム ： メタノ一ル =9 ： 1) 。 室掄例 58
N—ヒ ドロキシ一 2 (R) —ァリル一 5—エトキシメ トキシー 4 (S) - [N ― (4—フエノキシフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド OCH2CH3
実施例 5 7で製造した化合物を用いて、 実施例 3—実施例 4で示される方法 と同様に操作して、 次の物性値を有する標題化合物を得た。
T L C ： R f 0.23 (クロ口ホルム ： メタノ一ル = 1 0 : 1) ；
NMR (d6-D SO) ： δ 10.37 (s， 1H)， 8.74 (brs, 1H)， 8.13 (d, J=8.1Hz, 1H)，
7.90-7.85 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H)， 7.19 (t, J=7.2Hz, 1H)， 7.07-6.99 (m, 4H)， 5.69-5.60 (m, 1H)， 5.02-4.93 (m， 2H), 4.56 (s, 2H), 3.99-3.89 (m, 1H)， 3.80-3.39 (m, 4H)， 2.26-2.01 (m, 3H)， 1.85-1.79 (m, 1H)， 1.61-1.54 (m, 1H)， 1.07 (t， J=7.2Hz, 3H)0
58 ） 〜 58 (3)
相当する化合物を用いて、 実施例 5 7→実施例 58に示される方法と同様に 操作して、 以下に示した化合物を得た。 実施例 58 (1)
N—ヒ ドロキシ一 2 (R) 一ベンジル一 5—メ トキシメ トキシ一 4 (S) - [N- [4 - (ベンゾフラン一 2—ィル） フエニルカルボニル] ァミノ] ペン タンアミ ド
Figure imgf000451_0001
T L C ： R f 0.35 (クロ口ホルム ： メタノ一ル = 1 9 : 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： 8 10.37 (IH, s)， 8.72 (1H， s)， 8.28 (1H， d， J=7.2Hz), 8.02 (2H, d, J=8.8Hz), 7.97 (2H, d, J=8.8Hz), 7.74- 7.62 (2H, m)， 7.57 (1H， d, J=0.6Hz)， 7.41-7.10 (7H, m)， 4.56 (2H， s)， 4.18-3.98 (IH, m), 3.57-3.39 (2H， m), 3.23 (3H, s), 2.85 (1H， dd， J=13.6, 8.4Hz), 2.64 (IH, dd， J=13.6, 6.0Hz), 2.54-2.40 (1H， m)， 2.03-1.80 (1H， m), 1.72-1.52 (1H， m)。
ま翻 58 (2)
N—ヒ ドロキシー 2 (R) ーメチルー 5 _エトキシメ トキシ一 4 (S) - [N - (4一フエノキシフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000451_0002
TLC ： R f 0.29 (クロ口ホルム ：メタノール：酡酸 = 1 00 : 1 0 : 1) ； NMR (dg-DMSO) ： δ 10.35 (s, IH), 8.70 (s, 1H)， 8.13 (d, J=8.1Hz, 1H)， 7.88
(d, J=8.4Hz, 2H)， 7.45-7.39 (m, 2H), 7.19 (t, J=7.2Hz, IH), 7.07-7.01 (m, 4H)， 4.57 (s， 2H)， 4.01-3.88 (m， 1H)， 3.47 (q, J=7.2Hz, 2H)， 3.44-3.38 (m, 2H), 2.30-2.18 (m, 1H)， 1.91-1.82 (m, IH), 1.55-1.46 (m, 1H)， 1.07 (t, J=7.2Hz, 3H)， 0.99 (d, J=6.9Hz, 3H)C 薩 58 (3)
N—ヒ ドロキシー 2 (R) —メチルー 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) — [N ― [4一 （4ーシァノフヱニル） フエニルカルボニル] ァミノ] ペンタンアミ K
Figure imgf000452_0001
TLC ： R f 0.49 (クロ口ホルム ： メタノ一ル =9 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.36 (s， 1H)， 8.69 (s, 1H), 8.28 (d， J=8.2Hz, 1H),
8.00-7.94 (m, 6H)， 7.84 (d, J=8.4Hz, 2H), 4.57 (s， 2H), 4.06-3.88 (m, 1H), 3.52- 3.42 (m, 4H)， 2.34-2.18 (m, 1H)， 1.95-1 .81 (m, 1H)， 1.60-1.45 (m, 1H)， 1.07 (t, J=7.2Hz， 3H)， 1.00 (d, J=6.6Hz)。 実施例 59 ( 1 ) 〜 59 (2)
4 (S ) —カルボキシ一 4—アミ ノブタン酸メチルエステルの代わり に 4 (R) —カルボキシ _ 4一アミ ノブタン酸メチルエステル、 および参考例 4で 製造した化合物の代わりに相当する化合物を用いて参考例 3 7→参考例 3 9→ 参考例 4 1 (メ トキシメチルクロライ ドの代わりに相当する化合物を用いる場 合もある。）—参考例 43 (臭化ベンジルの代わりに相当する化合物を用いる。） で示される方法と同様に操作して得た化合物を用いて、 実施例 5 7—実施例 2 —実施例 3—実施例 4で示される方法と同様に操作して、 以下に示した化合物 ιςρ
03
Λ ,、 ^ [r t [ ( ~^ ( { ( - \ n - i - ^ - 2) -f] -N]
( z) 6
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'ΡΡ 'Ηΐ)6 '(?ΗΓ9 'ΖΗΓ£ΐ=ί 'ΡΡ Ήΐ)ΐ8 'H£)OZ'£ 'H t^'£-8£'£ '(ω 'Ηΐ)£Γ )6·ε '(s 'Η ) '(ω 'ΗΟΙ)乙 Γん- 66·9 'Η 'ん-ん £'ん
Figure imgf000453_0001
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Ή3)58'Ζ. '(ζΗΟ·8=ί 'Ρ 'ΗΙ)Π·8 '(s Ι)69·8 '(s 'Hl)££OI 9： (OSWa-9P) Η Ν
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： 0 Τ ： 0 0 ΐ =氺：翊 §： Λί~ ^ ^ ： ^Τ^ΦΠΠ 4^) Ό J ： つ Ίェ
Figure imgf000453_0002
4ペ { ί-=^Λ(^Λί-^ L^^g L- ^) -N] ― (H) -^ ^ i ^ ^4 ^-S-lf ^ - (S) 4^ロ 一 M
( I ) 6 ¾ 會
6ZStO/86df/lDd 96Z61/66 O/W
Figure imgf000454_0001
T L C ： R f 0.41 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸：水 = 1 00 : 1 0 : 1 ： 1) ；
NMR(d6-DMSO)： δ 10.31(1H, s), 8.68(1H, s)， 8.24(1H, d， J=8.1Hz), 7.81(2H, d, J=7.8Hz), 7.51(2H, d, J=7.8Hz), 7.32(2H, t, J=7.8Hz), 6.95-7.24(8H, m), 5.05(2H, s)， 4.50(2H， s), 3.90-4.07(lH, m), 3.37-3.42(2H, m), 3.18(3H, s)， 2.79(1H, dd, J=13.5Hz, 6.2Hz), 2.58(1H, dd， J=13.5Hz, 6.2Hz), 2.43-2.52(lH, m)， 1.82- 1.89(1H, m)， 1.54-1.62(1H, m)。 実施例 60 (1) 〜 60 (5)
参考例 4で製造した化合物の代わりに相当する化合物用いて、 実施例 3 7→ 実施例 3 9—実施例 4 1 (メ トキシメチルクロライ ドの代わりに相当する化合 物を用いる。 ） —実施例 43 (臭化ベンジルの代わりに相当する化合物を用い る。 ） →実施例 2—実施例 3→実施例 4→実施例 2 7で示される方法と同様に 操作し、 次の物性値を有する標題化合物を得た。 実施例 60 (1)
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) 一 （3—ァミノベンジル） 一5—エトキシメ トキ シ一 4 (S) - [N- (トランス一 4ーメチルシクロへキシルカルボニル） ァ ミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000455_0001
T L C ： R f 0.27 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 : 1) ;
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.45-10.10 (brs, 1H)， 8.80-8.45 (brs, 1H)， 7.40 (d，
J=8.1Hz, 1H)， 6.86 (t, J=7.7Hz, IH), 6.35 (d， J=7.7Hz, 1H)， 6.32 (s， IH), 6.28 (d, J=7.7Hz, 1H)， 4.85 (s， 2H), 4.54 (s, 2H), 3.95-3.80 (m, IH), 3.55-3.20 (m, 4H， overlap with H20 in DMSO), 2.59 (dd, J=13.2, 8.4Hz, 1H)， 2.45 (dd, J=13.2, 5.7Hz， IH), 2.32-2.20 (m, IH), 2.08-1.92 (m, 1H)， 1.80-1.57 (m, 5H)， 1.57-1.44 (m， IH), 1.44-1.20 (m, 3H)， 1.11 (t, J=7.1Hz, 3H), 0.96-0.76 (m, 5H)0 実施例 60 (2)
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) 一べンジルー 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) ― [N— （4一カルボキシフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000455_0002
TLC ： R f 0.22 (クロ口ホルム ：メタノール：酢酸 =90 : 1 0 : 1) ； NMR (d6-DMSO) ： δ 13.50-12.70 (br, 1H)， 10.37 (s， IH), 8.82-8.58 (br, 1H)， 8.31 (d, J=8.7Hz, IH), 8.01 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.95 (d, J=8.7Hz, 2H)， 7.27-7.08 (m, 5H)， 4.58 (s， 2H)， 4.34-4.19 (m, IH), 3.60-3.40 (m, 4H), 2.77 (d， J=7.2, 2H), 2.42- 2.32 (m, 1H)， 1.85-1.62 (m, 2H), 1.09 (t， J=6.9Hz, 3H)。
^me 0 (3)
N—ヒ ドロキシー 2 (S) 一べンジルー 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) - [N- (4ーァミノフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000456_0001
TLC ： R f 0.36 (塩化メチレン ： メタノール = 1 9 : 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： 8 10.34 (brs, 1H), 8.65 (brs, IH), 7.61 (brd, J=9.0Hz, 1H)，
7.58 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.22-7.08 (m, 5H)， 6.52 (d， J=8.4Hz, 2H)， 5.57 (brs, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.20 (m, IH), 3.50-3.40 (m, 4H)， 2.74 (d, J=7.2Hz, 2H), 2.35 (m, 1H)， 1.80-1.59 (m, 2H), 1.07 (t, J=7.2Hz, 3H)。 荬施例 60 (4)
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —ベンジル一 5—エトキシメ トキシー 4 (S) ― [N— （4—ピペリジルカルボニル） ァミノ 1 ペンタンアミ ド
OCH2CH3 T L C ： R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 7 : 2 : 1) ； NMR (dg-DMSO) ： δ 10.30 (brs, IH), 7.47 (brd, J=9.0Hz, 1H)， 7.25-7.08 (m,
5H)， 4.53 (s， 2H), 3.93 (m, IH), 3.43 (q, J=6.9Hz, 2H)， 3.35 (m, 2H), 2.94 (brd, J= 12.0Hz, 2H), 2.68 (m， 2H)， 2.49 (m, 2H)， 2.35-2.10 (m, 2H)， 1.70-1.40 (m, 6H), 1.09 (t， J=6.9Hz, 3H)o 荬施例 60 (5)
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) ― (3—ヒドロキシベンジル） 一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S ) - [N— (4—メチルフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタ ンアミ ド
Figure imgf000457_0001
TLC ： R f 0.45 (塩化メチレン ： メタノール =9 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.33 (s， IH), 9.16 (s， 1H)， 8.64 (s, IH), 7.99 (brd,
J=8.4Hz, IH), 7.75 (d， J=8.4Hz, 2H)， 7.23 (d， J=8.4Hz, 2H), 6.97 (t, J=7.2Hz, 1H)， 6.51 (m, 3H), 4.55 (s， 2H), 4.17 (m, 1H)， 3.50 (m, 2H)， 3.44 (q, J=7.2Hz, 2H), 2.62 (m， 2H)， 2.33 (s, 3H), 2.33 (m, 1H)， 1.80-1.60 (m, 2H)， 1.06 (t， J=7.2Hz, 3H)。 実施例 6 1 (1) 〜6 1 (1 3)
実施例 1で製造した化合物、 または相当する化合物を用いて実施例 1で示さ れる方法と同様に操作して得られた化合物および臭化べンジルあるいは相当す る化合物を用いて、 実施例 43→実施例 2→実施例 3→実施例 4で示される方 法と同様に操作し、 次の物性値を有する標題化合物を得た。 実施例 6 1 (1)
N—ヒ ドロキシ一 2—ベンジルー 4— [N- [4一 （ベンゾフラン一 2—ィ ル） フエニルカルボニル] ァミノ] ブチラミ ド
Figure imgf000458_0001
TLC ： R f 0.39 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 : 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.43 (1H, s)， 8.52 (1H, t, J=5.6Hz), 8.00 (2H, d,
J=8.8Hz), 7.94 (2H, d, J=8.8Hz), 7.71-7.63 (2H， m), 7.57 (1H， s)， 7.39-7.16 (7H， m), 3.30-3.15 (2H, m)， 2.83 (1H， dd, J=8.6, 13.6Hz)， 2.66 (1H， dd, J=6.2, 13.6Hz), 2.44-2.31 (1H， m), 1.88-1.53 (2H， m)。 施例 6 1 (2)
N—ヒ ドロキシー 2— (3—フエニルプロピル） 一4一 [N - [4 - (ベン ゾフラン一 2—ィル） フエニルカルボニル] ァミノ] ブチラミ ド
Figure imgf000459_0001
T L C ： R f 0.41 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 : 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.48 (IH, s), 8.50 (IH, t, J=5.6Hz)， 8.01 (2H, d，
J=8.8Hz), 7.95 (2H, d， J=8.8Hz), 7.71-7.63 (2H, m), 7.57 (1H， s)， 7.39-7.11 (7H, m), 3.25-3.15 (2H, m), 2.59-2.47 (2H, m)， 2.18-2.02 (1H， m), 1.82-1.36 (6H, m)。 実施例 6 1 (3)
N—ヒドロキシー 2— （2—フエニルェチル） 一4一 [N- [4— (ベンゾ フラン一 2—ィル） フエニルカルボニル] ァミノ] ブチラミ ド
Figure imgf000459_0002
T L C ： R f 0.47 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 1 0 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.98 (2Η, d, J=8.4Hz), 7.89 (2H, d, J=8.4Hz), 7.64-7.60
(1H， m), 7.56-7.52 (IH, m), 7.36-7.09 (7H， m), 7.32 (IH, brs), 3.51-3.24 (2H， m),
2.68-2.50 (2H, m), 2.28-2.14 (IH, m), 2.04-1.69 (4H， m)。 ま讀 6 1 (4)
N—ヒ ドロキシ一 2—ベンジル一 4— [N- [4 - [2 E - (4—クロロフ ェニル） ェテニル 1 フエニルカルボニル 1 ァミノ] ブチラミ ド
Figure imgf000460_0001
TLC ： R f 0.46 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 : 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： 8 10.41 (IH, brs), 8.76 (IH, brs), 8.41 (1H， t, J=5.4Hz), 7.83 (2H, d, J=8.4Hz), 7.66 (2H, d， J=8.4Hz), 7.65 (2H, d， J=8.8Hz), 7.44 (2H, d, J=8.8Hz), 7.35-7.12 (7H, m), 3.28-3.15 (2H， m), 2.83 (1H， dd, J=8.4, 13.2Hz), 2.65 (1H， dd. J=5.8， 13.2Hz), 2.46-2.30 (1H， m)， 1.86-1.51 (2H, m)。
6 1 (5)
N—ヒ ドロキシ一 2—ベンジル一 4 [N- (4一フエノキシフエニルカル ボニル） ァミノ] ブチラミ ド
Figure imgf000460_0002
T L C ： R f 0.45 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 : 1) NMR (d6-DMSO) ： δ 10.40 (1H， s)， 8.75 (1H， brs), 8.35 (1H， t, J=5.6Hz), 7.84
(2H, d， J=8.8Hz)， 7. 47-7.38 (2H， m), 7.30-6.99 (10H, m)， 3.26-3.14 (2H. m)， 2.82 (1H， dd, J=8.4, 13.6Hz)， 2.64 (IH, dd, J=6.2, 13.6Hz), 2.43-2.28 (IH, m), 1.84-1.49
実施例 6 1 (6)
N—ヒ ドロキシ一 2— (ナフタレン一 1—ィル） メチル一4 — [N- (4 一 フエノキシフエニルカルボニル） ァミノ] ブチラミ ド
Figure imgf000461_0001
T L C ： R f 0.45 (クロ口ホルム ： メタノ一ル = 1 0 : 1 ) ；
NMR (dg-DMSO) ： δ 10.39 (IH, brs), 8.74 (IH, brs), 8.33 (IH, t, J=5.4Hz),
8.08-8.03 (IH, m), 7.92-7.75 (2H, m)， 7.81 (2H, d, J=8.8Hz), 7.54-7.40 (9H， m)， 7.00 (2H, d, J=8.8Hz), 3.33-3.07 (4H, m)， 2.63-2.45 (1H， m), 1.96-1.56 (2H， m)0 删 6 1 (7)
N—ヒ ドロキシ一 2—イソプロピル一 4 _ [N— (4—フエノキシフエニル 力ルボニル） ァミノ] ブチラミ ド
Figure imgf000461_0002
T L C ： R f 0.35 (クロ口ホルム ： メ夕ノール = 1 0 : 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.39 (IH, brs), 8.34 (1H， t, J=5.6Hz), 7.90 (2H， d，
J=8.8Hz), 7.43 (2H， t, J=7.4Hz), 7.19 (IH, t, J=7.4Hz), 7.09-7.04 (2H, m), 7.01 (2H, d, J=8.8Hz), 3.22-3.06 (2H， m), 1.78-1.61 (4H， m)， 0.87 (3H， d， J=6.8Hz), 0.83 (3H， d， J=6.0Hz)。 糧例 6 1 (8)
N—ヒ ドロキシ一 2— (キノ リン一4 _ィル） メチルー 4— [N— (4—フ エノキシフエニルカルボニル） ァミノ] ブチラミ ド
Figure imgf000462_0001
T L C ： R f 0.38 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 ： 1 ) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.41 (1H， brs), 8.76 (1H， brs), 8.76 (1H， d， J=4.4Hz),
8.37 (1H， t, J=5.6Hz), 8.15 (1H， br.d, 7.6Hz)， 8.00 (1H， d， J=7.4Hz), 7.83 (2H, d， J=8.8Hz), 7.77-7.69 (IH, m), 7.62-7.54 (IH, m), 7.47-7.38 (2H, m), 7.30 (1H， d, J=4.4Hz), 7.23-7.16 (1H， m)， 7.08-7.05 (2H， m), 7.01 (2H， d， J=8.8Hz), 3.33-3.14 (4H， m)， 2.64-2.50 (1H， m), 1.98-1.58 (2H, m)。 旆例 6 1 (9)
N—ヒ ドロキシ一 2— (2—ピリジル） メチル一4— [N— （4—フエノキ シフエニルカルボニル） ァミノ， ブチラミ ド 。 ¾3) -98'ΐ ' Ήΐ) οζτ-ητ
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相当する化合物を用いて実施例 1で示される方法と同様に操作して得られた 化合物と 3—ブロモ一2—メチルプロペンを用いて、 実施例 4 3→実施例 2 7 →実施例 2→実施例 3→実施例 4で示される方法と同様に操作し、 次の物性値 を有する標題化合物を得た。
T L C ： R f 0.33 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 : 1) ；
NMR (dg-DMSO) ： δ 10.47 (IH, s)， 9.10-8.41 (1H， brs), 8.33 (1H， t, J=5.2Hz), 7.85 (2H, d, J=8.8Hz), 7.23 (2H， t, J=7.4Hz), 7.19 (1H， t, J=7.4Hz), 7.09-7.04 (2H, m)， 7.01 (2H, d， J=8.8Hz), 3.21-3.11 (2H, m), 2.22-2.04 (IH, m), 1.76-1.34 (4H, m), 1.16-1.02 (1H， m), 0.84 (3H, d， J=5.4Hz), 0.81 (3H， d， J=5.8Hz)。 実施例 63
5—メ トキシ一4 (S) 一 [N- [4 - (4一クロ口フエニル） フエ二ルカ ルボニル] ァミノ] ペンタン酸
Figure imgf000466_0002
相当する化合物を用いて、 実施例 3 7→実施例 38に示される方法と同様に 操作して得た、 5—ヒ ドロキシー 4 (S) - [N— (4， 一クロロビフエニル —4—ィル） カルボニル] ァミノペンタン酸メチルエステル （1.7 g) のテトラ ξ9Ρ
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6∑:S»'0/86<If/13d 96Ζ61/66 Ο 参考例 7
2 (S) —メチル一 5—ヒ ドロキシー 4 (S) — （N—べンジルォキシカル ボニル） ァミノペンタン酸 t一ブチルエステル
Figure imgf000468_0001
4 (S) —カルボキシ _ 4一 （N—べンジルォキシカルボニルァミノ） ブタ ン酸 t—プチルエステルを用いて実施例 39→実施例 45→実施例 46 (臭化 ベンジルの代わりに、 ヨウ化メチルを用いる。 ） —実施例 48で示される方法 と同様に操作して、 次の物性値を有する標題化合物を得た。
T L C： R f 0.36 (へキサン ：酢酸ェチル = 3 ： 1 ) 。 実施例 65
2 (S) —メチルー 5—スクシンイミ ドー 4 (S) - [N- (4ークロロフ ェニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸
Figure imgf000468_0002
参考例 7で製造した化合物 （1.42 g) 、 スクシンイミ ド （52 I mg) およ びトリフエニルホスフィ ン （1.38 g) を無水テトラヒ ドロフラン （20m l ) に溶解し、 0°Cに冷却した。 混合物に、 ァゾジカルボン酸ジェチル （2.3m l ； 40%トルエン溶液） を滴下し、 0°Cで 2時間撹拌した。 反応混合物を濃縮し た。 残査をシリ 力ゲルかラムク口マトグラフィ ー （へキサン ： アセトン: =9 ： 1、 へキサン：酢酸ェチル =3 : 1—2 : 1) で 2回精製し、 目的物と トリフ ェニルホスヒインォキシドの混合物 （2.09 g) を得た。 この混合物のメタノー ル （20m l ) 溶液に、 1 0%パラジウム炭素 （400mg) を加え、 水素雰 囲気下、 室温にて 1時間撹拌した。 反応混合物をセライ ト （商品名） でろ過し、 炉駅を濃縮した。 残査をジクロロメタン （20 m l ) に溶解し、 0°Cに冷却し た。 この溶液にトリェチルァミ ン （2m l ) および p—クロ口べンゾイルク口 リ ド （1.10 g) を加え、 0°Cで 2時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希 釈し、 1 N塩酸、 水、 飽和炭酸ナトリウム水溶液、 水および飽和食塩水で順次 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残査をシリ力ゲルかラムク 口マトグラフィ一 （へキサン ：酢酸ェチル =3 ： 1→2 ： 1→3 ： 2) で精製 して、 標題化合物の t _ブチルエステル体 （1.29 g) を得た。 t—ブチルエス テル体 （1.07 g) を用いて実施例 29で示される方法と同様の操作を行ない、 次に示す物性値を有する標題化合物 （845 mg) を得た。
TL C ： R f 0.40 (塩化メチレン ： メタノール = 9 ： 1 ) ；
NM R (CDC13) ： δ 7.64 (d, J = 9.0Hz, 2H), 7.35 (d, J = 9.0Hz, 2H), 6.55 (d， J
= 8.7Hz, 1H)， 4.51 (m, 1H)， 3.69 (dd, J = 13.8， 9.3Hz, 1H)， 3.62 (dd, J = 13.8, 4.2Hz, 1H)， 2.75-2.51 (m, 5H)， 1.97 (ddd, J = 14.4, 10.8, 7.2Hz， 1H)， 1.65 (ddd, J = 14.4, 6.3， 4.2Hz, 1H), 1.26 (d, J = 7.2Hz, 3H)。 実施例 66
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —メチル一 5—スクシンイミ ドー 4 (S) - [N 一 （4—クロ口フエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000470_0001
実施例 65で製造した化合物を用いて、 実施例 3→実施例 4で示される方法 と同様に操作して、 次の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC ： R f 0.42 (塩化メチレン ： メタノ一ル= 9 : 1) ;
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.35 (d， J=1.5Hz, 1H)， 8.65 (d, J=1.5Hz, IH), 8.12 (d， J=9.0Hz, IH), 7.75 (d, J=8.4Hz, 2H)， 7.51 (d， J=8.4Hz, 2H)， 4.22 (m, 1H)， 3.49 (m, 2H)， 2.53 (m， 4H), 2.17 (m， IH), 1.70 (ddd, J=13.8, 10.5， 5.4Hz, 1H)， 1.50 (ddd, J=13.8, 9.0， 4.5Hz, 1H)， 0.96 (d， J=6.9Hz, 3H)。 実施例 66 (1)
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —メチル一 5—スクシンイミ ドォキシ一 4 (S ) ― [N—メチルー N— （4—ニ トロフエニルカルボニル） ァミ ノ] ペンタンァ ミ K
Figure imgf000470_0002
参考例 7で製造した化合物を用いて、 実施例 65 (スクシンイミ ドの代わり に、 N—ヒ ドロキシスクシンイ ミ ドを用い、 p—クロ口べンゾイルク口リ ドの 代わりに、 p—二トロべンゾイルク口リ ドを用いて行なレ 、 t—ブチルエステ ル体を次の反応に用いる。 ） —実施例 5—実施例 29→実施例 66に示される 方法と同様に操作し、 次の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC ： R f 0.45 (塩化メチレン ： メタノール =9 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO)： δ 10.50 (s, 0.7H), 10.45 (s, 0.3H), 8.28 (d， J=9.0Hz, 1.4H), 8.24 (d， J=9.0Hz, 0.6H), 7.69 (d, J=9.0Hz, 1.4H), 7.61 (d, J=9.0Hz, 0.6H), 4.86 (m, 0.7H), 4.20-4.00 (m, 2H), 3.72 (m, 0.3H), 2.89 (s, 0.9H), 2.71 (s， 2.1H), 2.60 (m, 4H)， 2.20-1.70 (m, 2H)， 1.60-1.30 (m， 1H)， 1.05 (d， J=6.9Hz, 2.1H), 0.74 (d， J=6.9Hz， 0.9H)o 参考例 8
5—エトキシメ トキシー 4 ( S) 一 [N- ( 4—フエノキシフエ二ルカルポ ニル） ァミノ] ペンタノ一ル
Figure imgf000471_0001
参考例 4の代わりに相当する化合物を用いて実施例 3 7→実施例 3 9→実施 例 4 1—実施例 42で示される方法と同様に操作して得られた、 5—エトキシ メ トキシ一 4 ( S) 一 (N- ( 4—フエノキシフエニルカルボニル） アミノぺ ンタン酸 （3.62 g) のテトラヒ ドロフラン （1 00m l ) 溶液を 0 °Cに冷却後、 トリェチルァミン （i.69m l ) およびェチルクロ口ホルメート （1.2m l ) を滴 下した。 混合物を 0°Cで、 1.5時間撹拌した。 反応混合物に水素化ホウ素ナトリ ゥム （0.5当量） を加え、 30分間撹拌後、 酢酸 （5m l ) を滴下し、 3 0分間 攪拌した。 反応溶液を濃縮した。 残査に酢酸ェチルおよび水を加え、 有機層を 分取した。 有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチル： へキサン == 2 ： 1 ( 1 %トリエチルアミ ン含有） 4 : 1) で精製 し、 次の物性値を有する標題化合物 （1.84 g) を得た。
TL C ： R f 0.52 (酢酸ェチル：へキサン = 4 ： 1 ) 。 参考例 9
1—ブロモ一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S ) [N— (4—フヱノキシフ ェニルカルボニル） ァミノ] ペンタン
Figure imgf000472_0001
参考例 8で製造した化合物 （49 Omg) の塩化メチレン （ 1 0m l ) 溶液 に、 トリフエニルホスフィン （ 409 m g ) および炭酸水素ナトリウム （3 2 8 mg) を加え、 0°Cに冷却した。 混合物に、 四臭化炭素 （6 47mg) の塩 化メチレン （5 m l ) 溶液を滴下し、 0°Cで 1 5分間撹拌した。 反応混合物を 水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水および飽和塩化ナトリウムで 洗诤し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残査をシリ カゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン ：醉酸ェチル =3 ： 1) で精製し、 次の物性値を 有する標題化合物 （293 g) を得た。
TLC ： R f 0.41 (へキサン ：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) 。 実施例 67
1—ァセチルチオ一 5—エトキシメ トキシ 4 (S) - [N— （4一フヱノ キシフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン
Figure imgf000473_0001
参考例 9で製造した化合物 （2 90mg) のアセトン （8m l ) 溶液に、 千 ォ酢酸カリウム （1 1 3mg) を加え、 2時間環流した。 冷却後、 反応溶液を 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水および飽和塩化ナトリウム水溶 液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残査をシリカゲルかラ ムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル =3 ： 1) で精製し、 次の物性 値を有する標題化合物 （268 mg) を得た。
TLC ： R f 0.28 (へキサン ：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) 。
NMR (CDCI3) ： δ 7.77 (d, J=8.7Hz, 2H)， 7.38 (t, J=7.5Hz， 2H), 7.17 (t,
J=7.5Hz, 1H)， 7.05 (d， J=7.5Hz) and 7.01 (d， J=8.7Hz) total 4H， 6.54 (d, J=8.7Hz， 1H), 4.72 (d, J=6.9Hz, 1H), 4.68 (d, J=6.9Hz, 1H)， 4.35-4.25 (m， 1H)， 3.74 (dd, J=10, 3Hz, 1H), 3.63-3.58 (m, 3H), 2.92 (t， J=6.9Hz, 2H)， 2.32(s, 3H), 1.80-1.65 (m, 4H)， 1.21 (t, J=7.2Hz, 3H)。 実施例 68
5—エトキシメ トキシー 4 ( S) [N— ( 4—フエノキシフエニルカルボ ニル） ァミノ] ペンタンチオール
Figure imgf000473_0002
実施例 6 7で製造した化合物 （23 Omg) のメタノール （5m l ) 溶液に、 室温で炭酸カリ ウム （1 46mg) を加え、 2時間撹拌した。 反応溶液を氷ノ 1 N塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水および飽和塩化ナトリウ ム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 濃縮した。 残査をシリカゲ ルカラムクロマ トグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル =3 ： 1 ) で精製し、 次 の物性値を有する標題化合物 (1 7 Omg) を得た。
T L C ： R f 0.27 (へキサン ：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) 、
NMR (CDC13) ： δ 7.77 (d, J=9Hz, 2H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.17 (t, J=7.5Hz, 1H)， 7.08-6.96 (m, 4H), 6.54 (d, J=9Hz, 1H), 4.73 (d， J=6.9Hz, 1H)， 4.69 (d, J=6.9Hz, 1H), 4.34-4.24 (m, 1H)， 3.77 (dd, J=10.2, 3Hz， 1H)， 3.66-3.56 (m， 3H), 2.63- 2.53 (m, 2H), 1.83-1.65 (m, 4H), 1.37 (t, J=7.5Hz, 1H)， 1.22 (t， J=7.2Hz, 3H). 実施例 69
5—エトキシメ トキシ一 4 ( S) - [N- ( 4—フエノキシフヱニルカルボ ニル） ァミノ] ペンタン酸メチルエステル
Figure imgf000474_0001
4 (S) —カルボキシ一 4— (N—ベンジルォキシカルボニルァミノ） ブタ ン酸メチルエステルを用いて実施例 39→実施例 4 1 (メ トキシメチルクロリ ドの代わりにエトキシメチルクロリ ドを用いる。 ） で示される方法と同様に操 作して得られた、 5 (S) —エトキシメ トキシー 4 (S) - (ベンジルォキシ カルボニル） ァミノペンタン酸メチルエステル （1 0 g) のメ タノ一ル （1 5 Om l ) 溶液に、 1 0%パラジウム炭素 （l g) を加え、 水素雰囲気下、 2時 間加熱環流した。 反応混合物を冷却し、 不溶物をセライ トろ過し、 ろ液を濃縮 した。 残留物のジメチルホルムアミ ド （DMF) (1 50m l ) 溶液に、 1 — ヒ ドロキシベンゾトリァゾ一ル . 1水和物 （4.8 g) および 4—フエノキシ安息 香酸 （6 g) を加え、 混合物を氷冷し、 1ーェチルー 3— (3—ジメチルアミ ノプロピル） カルボジイミ ド '塩酸塩 (6.5 g) を加え、 次にトリェチルァミン (4.7m l ) を滴下後、 室温で一夜攪拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 抽出液を 1 N塩酸、 飽和炭酸ナトリウム水溶液、 および飽和塩 化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 濃縮した。 残留 物を n—へキサンで洗浄し、 次の物性値を有する標題化合物 （8.1 g) を得た。
TLC ： R f 0.22 (n—へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) 。 龍例 70
2 (S) —メチルー 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) [N— （4ーフヱノ キシフヱニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸
Figure imgf000475_0001
実施例 68で製造した化合物を用いて、 実施例 43 (臭化ベンジルの代わり にヨウ化メチルを用いる。 ） —実施例 2で示される方法と同様に操作して、 次 の物性値を有する標題化合物を得た。
T L C ： R f 0.45 (クロ口ホルム ：メタノール：酢酸：水 = 1 00 ： 1 0 ： 1 : 1) 、
NMR (DMSO-d6) ： δ 7.75(2H, d, J=8.8Hz), 7.37(2H, m), 7.17(1H， t, J=7.4Hz),
7.03(2H, m)， 6.97(2H, d， J=8.8Hz), 6.58(1H， d, J=9.1Hz), 4.71(1H, d， J=6.9Hz), 4.68(1H， d, J=6.9Hz), 4.43(1H, m), 3.74(1H, dd, J=3.0, 10.2Hz), 3.65-3.55(3H, m)， 2.56(1H， m), 2.16(1H， m)， 1.68(1H, m), 1.27(3H, d， J=6.9Hz), 1.18(3H, t， J=7.1Hz)。 実施例 70 ( 1 ) 〜 7 Q (2)
相当する化合物を用いて、 実施例 69—実施例 70で示される方法と同様に 操作して、 以下に示した化合物を得た。
実施例 7 Q (1)
2 (S) ーァリル _5—エトキシメ トキシ一 4 (S) 一 [N— （4一フヱノ キシフヱニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸
Figure imgf000476_0001
TLC ： R f 0.49 (クロ口ホルム ：メタノール ：酢酸 = 1 00 ： 1 0 ： 1 ) < 例 70 (2)
2 (S) —メチルー 5—エトキシメ トキシー 4 (S) 一 [N— [4一 （4一 シァノフエニル） フヱニルカルボニル] ァミノ] ペンタン酸
Figure imgf000476_0002
NMR (DMSOd6)： δ 12.7(1H, s)， 8.29-8.25(2Η, m), 7.97-7.92(6Η, m), 7.83(2Η, d, J=8.4Hz), 4.59(2H, s), 4.28-4.16(1H, m), 3.53-3.42(4H, m), 2.39-2.30(lH, m), 1.95-1.84(1H, m).1.64-1.54(1H, m), 1.12-1.04(6H, m)。 種例 11
N—ヒ ドロキシー 2 (S) ーメチルー 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) — [N ― (4—フエノキシフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000477_0001
実施例 70で製造した化合物を用いて、 実施例 3→実施例 4で示される方法 と同じ操作をして、 次の物性値を有する標題化合物を得た。
T L C ： R f 0.40 (クロ口ホルム ：メタノール：酢酸：水 = 1 00 : 1 0 : 1 ： 1) ；
NMR (DMSOd6) ： δ 10.37(1H， brs), 8.66(1H， brs), 8.03(1H, d, J=8.8Hz), 7.87(2H， d， J=8.8Hz), 7.43(2H, dd， J=7.4, 8.5Hz), 7.20(1H, t， J=7.4Hz), 7.06(2H, d， J=8.5Hz), 7.02(2H, d, J=8.8Hz), 4.59(2H, s)， 4.14(1H, m), 3.50-3.45(4H， m)， 2.17(1H, m), 1.66(2H, m), 1.09(3H, t， J=7.1Hz)， 1.01(3H, d, J=6.9Hz)。 実施例 7 1 ( 1 ) 〜 7 1 (2)
実施例 70 ( 1) または 70 (2) で製造した化合物を用いて、 実施例 7 1 で示される方法と同様に操作して、 以下に示した化合物を得た。 実施例 7 1 (1)
N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —ァリル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) - [N さ/: 96SI o
υ
.
Figure imgf000478_0001
o
2.10 (1H, m), 1.74-1.62 (2H, m), 1.12-0.97 (6H， m)0
[製剤例]
製剤例 1
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、 一錠中に 5 Omgの活性成 分を含有する錠剤 1 00錠を得た。
• N—ヒ ドロキシ一 2 (S) 一メチル一5—エトキシメ トキシ一 4 (S) - [N - (4一フエノキシフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド …… 5.0 g • カルボキシメチルセルロースカルシウム （崩壊剤） …… 0.2 g ' ステアリン酸マグネシウム （潤滑剤） …… 0.1
•微結晶セルロース …… 4.7 g 撫 I 2
以下の各成分を常法により混合した後、 溶液を常法により滅菌し、 5m lず つアンプルに充填し、 常法によ り凍結乾燥し、 1アンプル中 2 Omgの活性成 分を含有するアンプル 1 00本を得た。
• N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —メチルー 5—エトキシメ トキシー 4 (S) ― [N - ( 一フエノキシフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド …… 2.0 g
'マンニトール 20 g ·蒸留水 …… 500 m l

Claims

請求の範囲
1. 一般式 （ I
Figure imgf000480_0001
[式中、 R 1は一 CO OR 10、 一 CONHOR 10、 一 CONHNHRlO、 一 (CH2) n S R 50または一 γ一 p0 (0R5 l) 2を表わし、
R I Oは （i) 水素原子、 （ii) C l〜8アルキル基、 （iii) フヱニル基、 （iv) フ ェニル基または C 1〜8アルコキシ基が置換した C 1〜8アルキル基、 または (V) フヱニル基、 ベンジル基または C 1〜8アルキル基が置換したォキシカル ボニル基を表わし、
nは 0〜 3の整数を表わし、
R50は （i)水素原子、 （ii) C l〜8アルキル基、 （ ) — COR 52 (基中、 R 52は c 1〜8アルキル基またはフエ二ル基を表わす。 ） 、 （iv) -SR53 (基中、 R53は水素原子、 C 1〜8アルキル基またはフヱニル基を表わす。 ） を表わし、
R51は水素原子、 C 1〜8アルキル基またはフエ二ル基を表わし、
Yは単結合、 一 CH2—または一 0—を表わし、
R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R 7はそれぞれ独立して
1) 水素原子、
2) C 1〜8アルキル基、
3) C 2〜8アルケニル基、
4) —OR 1
5) -S R 11、 6) — NR12R 1 3、
7) —C O R l 4、
8 ) Cyc l,
9 ) —O R 1 1 , — S R 1 1 — NR 12 R 1 3、 -C O R 1 4, グァニジノ基 または C y c 1から選ばれる基が置換した C 1〜8アルキル基、 または
1 0) —O R 1 1, - S R 1 _NR 1 2 R 1 3、 一 C 0 R 1 4、 グァニジノ 基または C y c 1から選ばれる基が置換した C 2〜8アルケニル基を表わすか、 あるいは
R 3基と R 4基が一緒になつて C 1〜8アルキレン基、 R 5基と R 6基が一緒に なって C 1〜 8アルキレン基、 R 3基と R 6基が一緒になつて c 1〜 8アルキレ ン基、 R2基と R3基が一緒になつて C 2〜8アルキレン基、 R4基と R5基が 一緒になつて C 2〜8アルキレン基、 または R 6基と R 7基が一緒になつて C 2 〜 8アルキレン基を表わし、
基中、 Cy c lは炭素環、 またはへテロ環を表わし、 これらの炭素環またはへ テロ環は 1個またはそれ以上の （i) C l〜8アルキル基、 （ii) C l〜8アルコ キシ基、 （iii) ニトロ基、 (iv) グァニジノ基、 （V) アミジノ基、 （vi) ハロゲ ン原子、 （vii) 二ト リル基、 （viii) 水酸基、 （ix) ベンジルォキシ基、 （X) -NR 1 01 R 1 02 (R 10 1および R 102は、 それぞれ独立して水素原子ま たは C 1〜8アルキル基を表わす。 ） 、 （xi) — C〇0R 103 (R 103は、 水 素原子または C 1〜8アルキル基を表わす。 ） 、 （xii) トリフルォロメチル基、 (xiii) トリフルォロメチルォキシ基、 （χΐν) フエニル基、 （XV) C l〜8アル キル基または C 1〜8アルコキシ基によって置換されているフエニル基、 （xvi) フエニルォキシ基、 （xvii)フエニルスルホニル基、 （xviii) フエニル基またはニト リル基により置換された C 1〜8アルキル基、 （xk) ヘテロ環または （XX) ケ ト基、 （xxi) — C0NR 104 R 105基で置換された c 1〜8アルコキシ基（基 中、 R 104および R 105は、 それぞれ独立して水素原子、 C l〜8アルキル 基またはフエ二ル基を表わす。 ） で置換されていてもよい。
R 11は
( 水素原子、
(ii) C 1〜 8アルキル基、
(iii) C y c 1基、
(iv) —COR 18基、
(v) -OR 1 5, — SR 1 5、 一 NR 16R 17、 一 C〇R 18、 グァニジノ基 または C y c 1から選ばれる基が置換した C 1〜8アルキル基を表わし、
R 15は水素原子、 C 1〜 8アルキル基、 C y c 1、 または C y c 1あるいは C 1〜8アルコキシ基が置換した C 1〜8アルキル基を表わし、
R 16は水素原子または C 1〜8アルキル基を表わし、
R 1 7は水素原子、 C 1〜8アルキル基または— COR 1 9 (基中、 R 1 9は C 1〜 8アルキル基、 C y c 1 または。 y c 1が置換した C 1〜 8アルキル基 を表わす。 ） を表わし、
R 1 8は水酸基、 C l〜 8アルキル基、 C 1〜 8 アルコキシ基または -NR20R21 (基中、 R 20および R 21は、 それぞれ独立して水素原子、 C
1〜 8アルキル基、 C y c 1または C y c 1が置換した C 1〜 8アルキル基を 表わす。 ） を表わし、
R 12は水素原子、 C 1〜8アルキル基、 C y c 1または C y c 1が置換した C 1〜8アルキル基を表わし、
R 13は水素原子、 C 1〜8アルキル基、 C y c 1、 C y c 1が置換した C 1〜 8アルキル基または一 COR 22 (基中、 R22は c 1〜8アルキル基、 C y c 1または C y c 1が置換した C 1〜8アルキル基を表わす。 ） を表わし、
R 1 4は水酸基、 C 1〜 8アルキル基、 C 1〜 8アルコキシ基、 C y c 1、 C y c 1が置換した C 1〜8アルキル基または一 NR23 R24 (基中、 R 2 3 および R2 4は、 それぞれ独立して （i) 水素原子、 （ii) C l〜8アルキル基、 (iii) C y c lまたは （iv) C y c 1または水酸基が置換した C 1〜 8アルキル 基を表わす。 ） を表わし、
( 1 ) R 8が
1 ) 水素原子、
2) C 1〜 8アルキル基、
3) C 1〜8アルコキシカルボニル基、
4) —OR26、 一 S R26、 一 NR 27 R 28または— COR29から選ばれ る基が置換した C 1〜8アルキル基、 または
5) C y c 2が置換した C 1〜8アルコキシカルボ二ル基を表わすとき、
!0 R 9は 25、
(R 基を表わし、
Figure imgf000483_0001
(2) R 8が、
( 25)P
Figure imgf000483_0002
を表わすとき、
R 9は
15 1 ) C 1〜 8アルキル基、
2) C 1〜 8アルコキシ基、
3) C y c 2が置換した C 1 8アルコキシ基、
4) — OR26、 — S R 26、 -NR27R 2 S、 一 COR 29または C y c 2 から選ばれる基が置換した C 1 8アルキル基、 または 0 (R25)P 基を表わし、
Figure imgf000483_0003
基中、 C y c 2は炭素環、 またはへテロ環を表わし、 これらの炭素環またはへ テロ環は 1個またはそれ以上の （i) C l〜8アルキル基、 （ii) C l〜8アルコ キシ基、 （iii) ニトロ基、 (iv) グァニジノ基、 （V) アミジノ基、 （vi) ハロゲ ン原子、 （vii) 二トリル基、 （viii) 水酸基、 （ix) ベンジルォキシ基、 (X) -NR201 R 2 02 (R201および R 202は、 それぞれ独立して水素原子ま たは C 1〜8アルキル基を表わす。 ） 、 （xi) — COOR 203 (R 203は、 水 素原子または C 1〜8アルキル基を表わす。 ） 、 （xii) トリフルォロメチル基、 (xiii) トリフルォロメチルォキシ基、 (xiv) フエニル基、 （XV) C l〜8アル キル基または C 1〜 8アルコキシ基によって置換されているフエニル基、 （xvi) フエニルォキシ基、 （xvii)フエニルスルホニル基、 （xviii) フエニル基またはニト リル基により置換された C 1〜8アルキル基、 （xix) ヘテロ環または （XX) ケ ト基、 （xxi) -C ONR 204 R 205基で置換された c ;1〜8アルコキシ基（基 中、 R 204および R 205は、 それぞれ独立して水素原子、 C l〜8アルキル 基またはフエ二ル基を表わす。 ） で置換されていてもよい。
R 2 6は水素原子、 C 1〜8アルキル基、 C y c 2または C y c 2が置換した C 1〜8アルキル基を表わし、
R 2 7は水素原子、 C 1〜8アルキル基、 C y c 2または C y c 2が置換した C 1〜8アルキル基を表わし、
R 2 Sは水素原子、 c 1〜 8アルキル基、 C y c 2、 C y c 2が置換した C 1〜 8アルキル基または一 COR 30 (R30は c 1〜8アルキル基、 C y c 2また は C y c 2が置換した C 1〜8アルキル基を表わす。 ） を表わし、
R 29は水酸基、 C 1〜8アルキル基、 C y c 2、 C y c 2が置換した C 1〜8 アルキル基または一 NR 3 1 R32 (R 3 1および R 3 2はそれぞれ独立して水素 原子、 C l〜8アルキル基、 C y c 2または C y c 2が置換した C 1〜8アル キル基を表わす。 ） を表わし、 は炭素環、 またはへテロ環を表わし,
Figure imgf000485_0001
R25は— E— Gを表わし、
Eは
I) 単結合、
2) -C0NR33—、
3) —NR33CO -、
4) — CO— 0 -、
5) — 0— C0 -、
6) -NR33-CO-NR34
7) — CO— CH2—、
8) —CO—、
9) — 0— CO - NR33—、
1 0) — NR33— CO— 0—、
I I ) — 0 - CO - 0 -、
1 2) — C S— NR33_、
1 3) -NR 33一 c S -、
1 4) 一 C S—0—、
1 5) — O— C S -、
1 6) -NR33-CS-R34
1 7) - C S - CH2_、
1 8) — C S―、
1 9) — 0— C S - NR33一、 0) 一 NR33一 CS - 0 -、
1) — 0— C S—〇一、 22) — CH2_CH2_、
23) 一 HC = CH -、
24) — C=C——、
25) — S02— NR33一、 26 ) — NR33— S02—、
2 7) — S02— CH2—、 または
28) — CH2_S02—を表わし、 基中、 R 3 3および R 3 4はそれぞれ独立して水素原子、 C l〜8アルキル基、 C y c 3または C y c 3が置換した C 1〜 8アルキル基を表わし、
C y c 3は炭素環、 またはへテロ環を表わし、 これらの炭素環またはへテロ環 は 1個またはそれ以上の （i) C l〜8アルキル基、 （ii) C l〜8アルコキシ基、
(iii) ニトロ基、 (iv) グァニジノ基、 （V) アミジノ基、 （vi) ハロゲン原子、
(vii) 二トリル基、 （viii) 水酸基、 （ix) ベンジルォキシ基、
(x) -NR301 R 302 (R 301および R 302は、 それぞれ独立して水素原 子または C 1〜8アルキル基を表わす。 ) 、 （xi) -COOR 303 (R 303は、 水素原子または C 1〜8アルキル基を表わす。 ） 、 （xii) トリフルォロメチル 基、 （xiii) トリフルォロメチルォキシ基、 （xiv) フエニル基、 （XV) C l〜8 アルキル基または C 1〜8アルコキシ基によって置換されているフエニル基、 (xvi) フヱニルォキシ基、 （xvii)フエニルスルホニル基、 （xviii) フエ二ル基ま たは二トリル基により置換された C 1〜8アルキル基、 （xix) ヘテロ環または (XX) ケト基、 （xxi) — CONR 304 R 305基で置換された c 1〜8アルコ キシ基 （基中、 R 304および R 305は、 それぞれ独立して水素原子、 C l〜 8アルキル基またはフエ二ル基を表わす。 ） で置換されていてもよい。
Gは
1) 水素原子、 2) C 1〜 8アルキル基、
3) C y c 4、
4) _0R35、
5) — S R 35、
6) ハロゲン原子、
7) ニトロ基、
8) 二トリル基、
9) 一 NR 36 R 37、
1 0) — COR38、
l l) C y c 4、 一 OR35、 — S R35、 ハロゲン原子、 一 NR36 R37また は一 COR 3 8から選ばれる基が置換した C 1〜8アルキル基を表わし、 基中、 C y c 4は炭素環、 またはへテロ環を表わし、 これらの炭素環またはへ テロ環は 1個またはそれ以上の （i) C l〜8アルキル基、 （ii) C l〜8アルコ キシ基、 （iii) ニトロ基、 （iv) グァニジノ基、 （V) アミジノ基、 （vi) ハロゲ ン原子、 （vii) 二トリル基、 （viii) 水酸基、 （ix) ベンジルォキシ基、
(X) -NR401 R 02 (R401および R 402は、 それぞれ独立して水素原 子または C 1〜8アルキル基を表わす。 ） 、 （xi) — COOR 403 (R 403は、 水素原子または C 1〜8アルキル基を表わす。 ） 、 （χϋ) トリフルォロメチル 基、 （xiii) トリフルォロメチルォキシ基、 （χίν) フヱニル基、 （XV) C 1〜8 アルキル基または C 1〜 8アルコキシ基によって置換されているフエニル基、 (xvi) フエニルォキシ基、 （xvii)フエニルスルホニル基、 （xviii) フエ二ル基ま たは二トリル基により置換された C 1〜8アルキル基、 （xix) ヘテロ環、 （XX) ケト基、 または （xxi) — CONR 404 R 405基で置換された c 1〜8アルコ キシ基 （基中、 R 404および R 405は、 それぞれ独立して水素原子、 C l〜 8アルキル基またはフエ二ル基を表わす。 ） で置換されていてもよい。
R 35は水素原子、 〇 1〜8アルキル基、 C l〜8アルコキシ基、 C y c 4また はじ y c 4が置換した C 1〜 8アルキル基を表わし、
R 36は水素原子、 c 1〜8アルキル基、 C y c 4または C y c 4が置換した C 1〜 8アルキル基を表わし、
R 37は水素原子、 c 1〜8アルキル基、 C y c 4、 C y c 4が置換した C 1〜 8アルキル基または一 COR 39 (R39は c 1〜8アルキル基、 C y c 4また は C y c 4が置換した C 1〜8アルキル基を表わす。 ） を表わし、
R 38は水酸基、 c 1〜8アルキル基、 C y c 4、 C y c 4が置換した C 1〜8 アルキル基、 —NR40 R4 1 (R 40および R 41はそれぞれ独立して水素原子、 C 1〜8アルキル基、 C y c 4または Cy c 4が置換した C 1〜 8アルキル基 を表わす。 ） を表わすか、 あるいは一E— Gと一緒になつて C 1〜4アルキリ デン基を表わし、
pは 1〜5の整数を表わし、 '
Mは C 1〜8アルキレン基を表わし、
Jは単結合、 酸素原子、 硫黄原子または— NR4 2— (R 4 2は水素原子または C 1〜8アルキル基を表わす。 ） を表わし、
は単結合、 または R2、 R3、 R4、 R 5、 R 6、 R 7のうち同一炭素に結 合していない隣り合う 2つの基が水素である場合、 脱離して二重結合を表わす。
(ただし、 R3基と R 4基が一緒になつて c 1〜8アルキレン基、 R 5基と R 6 基が一緒になつて C 1〜8アルキレン基、 R3基と R6基が一緒になつて C 1〜 8アルキレン基を表わす場合、 二重結合を表わさない。 ） ] で示されるァミノ ブタン酸誘導体、 またはそれらの非毒性塩。
2. R 1が— C00R 1 0基である請求の範囲 1記載の化合物。 3. R 1がー C0NH0R 10基である請求の範囲 1記載の化合物。
4. R 1が— C 0 N H N H R 10基である請求の範囲 1記載の化合物。
5. R 1が— （CH2) n S R 50基である請求の範囲 1記載の化合物。
6. 1^ 1が—¥— ?0 (OR 51) 2基である請求の範囲 1記載の化合物。
7. 化合物が、
(I) 4 - (N- (4— (ベンゾフラン一 2—ィル） フエニルカルボニル） アミ ノ） ブタン酸、
(2) 4— (N- (4ーメチルフヱニルカルボニル） ァミノ） ブタン酸、
(3) 4 - (N- (4—ブチルォキシフエニルカルボニル） ァミノ） ブタン酸、
(4) 4— (N— (3—ブチルォキシフエニルカルボニル） ァミノ） ブタン酸、
(5) 4一 [N- [4 - (2 - (4—メチルフエニル） ェチニル） フラン一 2— ィルカルボニル] ァミノ] ブタン酸、
(6) 4— (N- (4— (ピロール一 1—ィル） フエニルカルボニル） ァミノ） ブタン酸、
(7) 4— (N— (トランス一 4—メチルシクロへキシルカルボニル） ァミノ） ブタン酸、
(8) 4― (N- (4一 （3—メ トキシ一 1—プロピニル） フエニルカルボニル） ァミノ） ブタン酸、
(9) 4 - (N— (4—ブチルフエニルカルボニル） ァミノ） ブタン酸、
(10) 4— (N— (ベンゾフラン一 2—ィルカルボニル） ァミノ） ブタン酸、
(II) 4 - [N— [4 - ( 2— (4—クロ口フエニル） ェテニル） フエ二ルカ ルポニル] ァミノ] ブタン酸、
(12) 4一 [N— [4— ( 2— （4— (イミダゾ一ルー 1—ィル） フヱニル） ェチニル） フエニルカルボニル] ァミノ] ブタン酸、
(13) 4 - (N- (トランス一 4—プロビルシクロへキシルカルボニル） アミ ノ） ブタン酸、
(14) 4— [N— [4— （ 2— （4—メチルフエニル） ェチニル） フヱニルカ ルボニル] ァミノ] ブタン酸、
(15) 4一 [N- [4 - ( (4—ブロモフエニル） アミノスルホニル） フヱニ ルカルボニル] ァミノ] ブタン酸、
(16) 4一 [N- (4ーシクロへキシルフェニルカルボニル） ァミノ] ブタン 酸、
(17) 4 - [N- [4— (4—プロピルフエニル） フヱニルカルボニル] アミ ノ] ブタン酸、
(18) 4— [N- [4一 （ 4—ヒ ドロキシフエニル） フエニルカルボニル] ァ ミノ] ブタン酸、
(19) 4— [N— [4一 （4—クロロフヱニル） フラン一 2—ィルカルボニル] ァミノ] ブタン酸、
(20) 4一 [N- [4— (4一へプチルフヱニル） フエニルカルボニル] アミ ノ] ブタン酸、
(21) 4一 [N— [4— (4—メ トキシフエニル） フエニルカルボニル] アミ ノ] ブタン酸、
(22) 4— [N— [4— (4—クロロフヱニル） フヱニルカルボニル] ァミノ] ブタン酸、
(23) 4— [N- (5—ベンジルォキシインド一ルー 2—ィルカルボニル） ァ ミノ] ブタン酸、
(24) 4一 [N— [5— ( 2— （4一クロ口フエニル） ェテニル） フラン一 2 —ィルカルボニル] ァミノ] ブタン酸、
(25) 4— [N- [4— ( 4—フエ二ルォキシフヱニル） フエニルカルボニル] ァミノ] ブタン酸、
(26) 4 - (N—メチル一 N— (4 - (ベンゾフラン一 2—ィル） フエ二ルカ ルボニル） ァミノ） ブタン酸、
(27) 4— (N- (4— (ベンゾフラン一 2—ィル） フエニルカルボニル） ァ ミノ） 一 2 (S) —ヒ ドロキシブタン酸、
(28) 4 - (N- (4— (ベンゾフラン一 2—ィル） フエニルカルボニル） ァ ミノ） ー2 (R) —ヒドロキシブタン酸、
(29) 4— （N— (4— (ベンゾフラン一 2 _ィル） フエニルカルボニル） ァ ミノ） 一2 (S) 一ベンジルォキシメ トキシブタン酸、
(30) 4— (N- (4— (ベンゾフラン一 2—ィル） フエニルカルボニル） ァ ミノ） 一2 (R) —ベンジルォキシメ トキシブタン酸、
(31) 4— (N- (4— ( 2 - (4—クロ口フエニル） ェテニル） フヱニルカ ルボニル） ァミノ） —2 (S) —ベンジルォキシメ トキシブタン酸、
(32) 4— (N— (4—クロロフヱニルカルボニル） ァミノ） 一 2—ベンジル ォキシメ トキシブタン酸、
(33) 4 - (N— （4—クロロフヱニルカルボニル） ァミノ） 一2— ( (N- ベンジル一 N—メチルァミノ） カルボニルメ トキシ） ブタン酸、
(34) 4— (N— (4—クロロフヱニルカルボニル） ァミノ） 一2— ( (N— フエニル一 N—メチルァミノ） カルボニルメ トキシ） ブタン酸、
(35) 4 - (N— (4—クロ口フエニルカルボニル） ァミノ） 一2— ( (N— フエニルェチル一 N—メチルァミノ） カルボニルメ トキシ） ブタン酸、
(36) 3 (S) —ヒ ドロキシ一 4一 (N- (4— (ベンゾフラン一 2 _ィル） フヱニルカルボニル） ァミノ） ブタン酸、
(37) 3 (R) —ヒ ドロキシ一 4— (N— (4— (ベンゾフラン一 2—ィル） フエニルカルボニル） ァミノ） ブタン酸、
(38) 3 (S) —メ トキシメチルォキシー4一 (N- (4一 （ベンゾフラン一 2—ィル） フエニルカルボニル） ァミノ） ブタン酸、
(39) 4— (N- (4— (ベンゾフラン一 2—ィル） フヱニルカルボニル） ァ ミノ） 一 2—ブテン酸、
(40) 3 (R) —メ トキシメチルォキシ一 4— (N - (4 - (ベンゾフラン一 2—ィル） フエニルカルボニル） ァミノ） ブタン酸、
(41) 4一 （N— (4— （ベンゾフラン一 2—ィル） フエニルカルボニル） ァ ミノ） 一3—ブテン酸、
(42) 2 _ベンジルォキシメチルー 4一 （N— (4—メチルフエニルカルボ二 ル） ァミノ） ブタン酸、
(43) 4 (S) —メチルァミノカルボニル一 4— (N— (4—メチルフエニル カルボニル） ァミノ） ブタン酸、
(44) 4 (R) ーメチルァミノカルボニル一 4一 (N- (4—メチルフエニル カルボニル） ァミノ） ブタン酸、
(45) 4 (S) —ベンジルァミノカルボ二ルー 4— (N— (4—メチルフエ二 ルカルボニル） ァミノ） ブタン酸、
(46) 4 (S) _ (4—ヒ ドロキシブチル） ァミノカルボニル一 4一 （N— (4 —メチルフエニルカルボニル） ァミノ） ブタン酸、
(47) 4 (S) —メ トキシカルボニル一4 _ [N- [4— (4—ヒ ドロキシ一 1—ブチニル） フエニルカルボニル] ァミノ] ブタン酸、
(48) 4 (S) _ t—ブトキシカルボニル一 4— (N— （4一メチルフエニル 力ルボニル） ァミノ） ブタン酸、
(49) 4 (S) — （モルホリン一 1—ィル） カルボ二ルー 4一 （N— （4一 （ベ ンゾフラン一 2—ィル） フエニルカルボニル） ァミノ） ブタン酸、
(50) 4 (S) —ヒ ドロキシメチル一 4— (N- (4一 （ベンゾフラン一 2— ィル） フヱニルカルボニル） ァミノ） ブタン酸、
(51) 4 (S) ーメ トキシメチルォキシメチルー 4— (N- (4一 （ベンゾフ ラン一 2—ィル） フヱニルカルボニル） ァミノ） ブタン酸、
(52) 2 (S) —ベンジル一 4 (S) —メ トキシメチルォキシメチル一 4— (N — (4一 （ベンゾフラン一 2—ィル） フヱニルカルボニル） ァミノ） ブタン酸、
(53) 2 (S) —メチル _ 4 (S) —メ トキシメチルォキシメチルー 4— (N 一 （4— (ベンゾフラン一 2—ィル） フヱニルカルボニル） ァミノ） ブタン酸、
(54) 2 (S) - (3—フエ二ルー 2—プロべニル） 一 4 (S) —メ トキシメ チルォキシメチル _4— (N— (4— （ベンゾフラン一 2—ィル） フエ二ルカ ルボニル） ァミノ） ブタン酸、
(55) 2 (S) ― (3—フヱニルプロピル） _4 ( S) —メ トキシメチルォキ シメチルー 4一 （N— (4— (ベンゾフラン一 2—ィル） フエニルカルボニル） ァミノ） ブタン酸、
(56) 2 (S) —メチル一 5 _エトキシメ トキシ一 4 (S) ― [N- (4—ク ロロフェニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸、
(57) 2 (S) 一メチル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) 一 [N— (4—二 トロフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸、
(58) 2 (S) 一メチル一5—エトキシメ トキシ一 4 (S) 一 [N- (4—ブ ロモフヱニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸、
(59) 2 (S) —ァリル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) - [N— (4—二 トロフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸、
(60) 2 (R) ーメ トキシメチルー 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) 一 [N- (4—ニトロフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸、
(61) 2 (R) —ベンジルォキシメチル一 5 _エトキシメ トキシ一 4 (S) - [N- (4—ニトロフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸、
(62) 2 (S) —メチルー 5— (2—メ トキシェトキシ） メ トキシ一 4 (S) ― [N- (4一シァノフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸、
(63) 2 (R) 一 （2—メ トキシェトキシ） メチル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) 一 [N- (4一二トロフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸、
(64) 2 (S) - (2—プロピニル） 一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) — [N ― (4—ニトロフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸、
(65) 2 (S) —ァリル一 5— （2—メ トキシェトキシ） メ トキシ一 4 (S ) — [N— (4—シァノフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸、
(66) 2 (S) —メ トキシメチル一 5— (2—メ トキシェトキシ） メ トキシ一 4 (S) ― [N- (4ーシァノフヱニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸、
(67) 2 (S) ― (2—プロピニル） 一 5—エトキシメ トキシー 4 (S) - [N 一 （4一ブロモフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸、
(68) 2 (S) — (2—プロピニル） 一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) — [N 一 （4—クロ口フエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸、
(69) 2 (R) —メ トキシメチル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) ― [N— (4一ブロモフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸、
(70) 2 (R) —メ トキシメチル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) - [N— (4 _クロ口フエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸、
(71) 2 (R) —ベンジルォキシメチル一 5— (2—メ トキシエトキシ） メ ト キシ一 4 (S) ― [N— （4—シァノフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン 酸、
(72) 2 (R) —ベンジルォキシメチル一 5—エトキシメ トキシー 4 (S) ― [N— (4—クロ口フエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸、
(73) 2 (R) —ベンジルォキシメチル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) 一 [N— (4—ブロモフエ二ルカルポニル） ァミノ] ペンタン酸、
(74) 2 (S) —ァリル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) ― [N- (4—ブ ロモフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸、
(75) 2 (S) —ァリル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) - [N— (4—ク ロロフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸、
(76) 2 (R) ― (2—メ トキシエトキシ） メチル一 5—エトキシメ トキシー 4 (S) - [N- (4—ブロモフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸、
(77) 2 (R) 一 （2—メ トキシェトキシ） メチルー 5 _ (2—メ トキシエト キシ） メ トキシー4 (S) ― [N— (4—シァノフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸、
(78) 2 (R) - (2—メ トキシエトキシ） メチル一5—エトキシメ トキシー 4 (S) ― [N— (4—クロ口フエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸、
(79) 2 (S) - (2—プロピニル） 一5— （2—メ トキシェトキシ） メ トキ シ一 4 (S) 一 [N— （4—シァノフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸、
(80) 2 (S) —メチル一 5—エトキシメ トキシー 4 (S) - [N—メチルー N— (4—ブロモフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸、
(81) 2 (S) —メチル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) ― [N—メチル一 N- (4—ニトロフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸、
(82) 2 (S) —ベンジル一 4 (S) 一 t—ブチルジメチルシリルォキシメチ ル一4— (N- (4 - (ベンゾフラン一 2—ィル） フエニルカルボニル） アミ ノ） ブタン酸、
(83) 2 (R) —ベンジル一 4 (S) —ヒ ドロキシメチル一 4一 (N- (4— (ベンゾフラン一 2—ィル） フヱニルカルボニル） ァミノ） ブタン酸、
(84) 2 (S) 一ベンジル一 4 (S) —ヒ ドロキシメチルー 4一 (N- (4 - (3—メ トキシ一 1ーブロビニル） フエニルカルボニル） ァミノ） ブタン酸、
(85) 2 (S) 一ベンジルォキシー 3 (S) —ヒドロキシ一 4一 （N— （4一 (3—メ トキシ一 1—プロピニル） フエニルカルボニル） ァミノ） ブタン酸、
(86) 2—ベンジルォキシ _4— (N— (4— （3—メ トキシ一 1一プロピニ ル） フエニルカルボニル） ァミノ） 一2—ブテン酸、
(87) シス一 1 _カルボキシメチル一 2 _ (N— (4— (3—メ トキシ一 1 — プロピニル） フエニルカルボニル） ァミノ） シクロペンタン、
(88) トランス一 1—カルボキシメチル一 2— (N- (4— (3—メ トキシー 1—プロピニル） フエニルカルボニル) ァミノ） シクロペンタン、
(89) トランス一 3— (N - (4— (3—メ トキシ一 1—プロピニル） フエ二 ルカルボニル） ァミノ） シクロペンタン酸、
(90) シス一3 _ (N— (4— (3—メ トキシ一 1 —プロピニル） フエ二ルカ ルボニル） ァミノ） シクロペンタン酸、
(91) トランス一 2— (N - (4— (3—メ トキシ一 1—プロピニル） フエ二 ルカルボニル） アミノメチル） シクロペンタン酸、
(92) 2 (R) —ァリル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) 一 [N- (4—フ エノキシフエ二ルカルポニル） ァミノ] ペンタン酸、
(93) 5—メ トキシー 4 ( S) - [N- [4— (4—クロ口フエニル） フエ二 ルカルポニル] ァミノ] ペンタン酸、
(94) 2 (S) —メチルー 5—スクシンイミ ドー 4 (S) 一 [N— (4—クロ 口フエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸、
(95) 2 (S) —メチルー 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) - [N- (4—フ エノキシフヱニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸、
(96) 2 (S) ーァリル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) 一 [N- (4—フ エノキシフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸、
(97) 2 (S) —メチルー 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) ― [N- [4 - (4 —シァノフエニル） フエニルカルボニル] ァミノ] ペンタン酸、
それらのメチルエステル、 ェチルエステル、 t 一ブチルエステルまたはそれら の非毒性塩である請求の範囲 1記載の化合物。
8. 化合物が、
(1) N—ヒ ドロキシ一 4 _ (N— (4— (ベンゾフラン一 2—ィル） フヱニル カルボニル） ァミノ） ブチラミ ド、
(2) N—ヒドロキシ一 4— (N— (4—メチルフエニルカルボニル） ァミノ） ブチラミ ド、
(3) N—ヒ ドロキシ一 4一 （N— (4—ブチルォキシフエニルカルボニル） ァ ミノ） ブチラミ ド、
(4) N—ヒ ドロキシ一 4一 （N— (3—ブチルォキシフエニルカルボニル） ァ ミノ） ブチラミ ド、
(5) N—ヒ ドロキシ一 4— [N— [4— ( (4一メチルフエニル） ェチニル） フラン一 2—ィルカルボニル] ァミノ] ブチラミ ド、 (6) N—ヒ ドロキシ一 4— (N— (4— （ピロ一ル一 1 _ィル） フエニルカル ボニル） ァミノ） ブチラミ ド、
(7) N—ヒ ドロキシ一 4— (N— （トランス一 4—メチルシクロへキシルカル ボニル） ァミノ） ブチラミ ド、
(8) N—ヒドロキシ一 4— (N— (4— （3—メ トキシー： I—プロピニル） フ ェニルカルボニル） ァミノ） ブチラミ ド、
(9) N—ヒ ドロキシー 4— (N- (4—ブチルフエニルカルボニル） ァミノ） ブチラミ ド、
(10) N—ヒドロキシ一 4一 (N- (ベンゾフラン一 2—ィルカルボニル） ァ ミノ） ブチラミ ド、
(11) N—ヒ ドロキシ一 4一 [N— [4 - (2— (4—クロ口フエニル） ェテ ニル） フエニルカルボニル] ァミノ] ブチラミ ド、
(12) N—ヒ ドロキシ一 4一 [N- [4— ( (4— (イミダゾール一 1—ィル） フエニル） ェチニル） フエニルカルボニル] ァミノ] ブチラミ ド、
(13) N—ヒ ドロキシ一 4一 （N— (トランス一 4—プロビルシクロへキシル カルボニル） ァミノ） ブチラミ ド、
(14) N—ヒドロキシ一 4一 [N- [4— ( (4—メチルフヱニル） ェチニル） フエニルカルボニル] ァミノ] ブチラミ ド、
(15) N—ヒ ドロキシ一 4一 [N— [4 - ( (4—ブロモフヱニル） アミノス ルホニル） フエニルカルボニル] ァミノ] ブチラミ ド、
(16) N—ヒドロキシ一 4一 [N— (4—シクロへキシルフェニルカルボニル） ァミノ] ブチラミ ド、
(17) N—ヒドロキシ一 4一 [N- [4一 （4一プロピルフエニル） フエニル 力ルボニル] ァミノ] ブチラミ ド、
(18) N—ヒ ドロキシ一 4一 [N— [4— ( 4—ヒ ドロキシフエニル） フエ二 ルカルボニル] ァミノ] ブチラミ ド、
(19) N—ヒドロキシ一 4一 [N- [4一 （4一クロ口フエニル） フラン一 2 —ィルカルボニル] ァミノ] ブチラミ ド、
(20) N—ヒ ドロキシ一 4一 [N- [4一 （4一へプチルフエニル） フエニル カルボニル] ァミノ] ブチラミ ド、
(21) N—ヒドロキシー 4— [N— [4— (4ーメ トキシフヱニル） フヱニル カルボニル] ァミノ] ブチラミ ド、
(22) N—ヒ ドロキシ一 4— [N- [4— (4—クロ口フエニル） フヱニルカ ルボニル] ァミノ] ブチラミ ド、
(23) N—ヒ ドロキシ一 4— [N— （ 5—べンジルォキシインド一ルー 2—ィ ルカルボニル） ァミノ] ブチラミ ド、
(24) N—ヒ ドロキシー 4— [N- [5 - (2 - (4一クロ口フエニル） ェテ ニル） フラン一 2—ィルカルボニル] ァミノ] ブチラミ ド、
(25) N—ヒ ドロキシ一 4— [N— [4— (4—フエニルォキシフエニル） フ ェニルカルボニル] ァミノ] ブチラミ ド、
(26) N—ヒ ドロキシ一 5— [N— [4— (ベンゾフラン一 2—ィル） フエ二 ルカルボニル] ァミノ] ペンチルアミ ド、
(27) N—ヒドロキシ一 6 _ [N- [4— (ベンゾフラン一 2—ィル） フヱニ ルカルボニル] ァミノ] へキシルアミ ド、
(28) N—ヒ ドロキシ一 4— [N- [ [ (4， 一力ルバモイルメ トキシ） ビフ ヱニル一 4—ィル] カルボニル] ァミノ] ブチラミ ド、
(29) N—ヒ ドロキシー 4— [N- [4— ( 4—フエ二ルビペリジン一 1—ィ ル） フヱニルカルボニル] ァミノ] ブチラミ ド、
(30) N—ヒ ドロキシ一 4— [N— [4一 [3— (4—クロロフヱノキシ） 一 1一プロピニル] フエニルカルボニル] ァミノ] ブチラミ ド、
(31) N—ヒドロキシ一 4— [N- [4— (3—フエノキシ一 1—プロピニル） フエニルカルボニル] ァミノ] ブチラミ ド、
(32) N—ヒ ドロキシ一4 _ [N- [4 - (4ーメ トキシフエノキシ） フエ二 ルカルボニル] ァミノ] ブチラミ ド、 (33) N—ヒ ドロキシ一 4— [N— [4 - (4—ヒ ドロキシフエノキシ） フエ ニルカルボニル] ァミノ] ブチラミ ド、
(34) N—ヒ ドロキシ一 4一 [N— [4— （4—フエノキシピペラジン一 1 — ィル） フヱニルカルボニル] ァミノ] ブチラミ ド、
(35) N—ヒ ドロキシ一 4一 [N- [4 - (4一フエ二ルー 1， 2， 5， 6— テトラヒ ドロピリジン一 1一ィル） フエニルカルボニル] ァミノ] ブチラミ ド、
(36) N—ヒ ドロキシ一 4一 [N— [4一 （1一へプチニル） フエニルカルボ ニル] ァミノ] ブチラミ ド、
(37) N—ヒドロキシ一 4— [N— （4一べンジルォキシフエニルカルボニル） ァミノ] ブチラミ ド、
(38) N—ヒ ドロキシ一 4— (N—メチルー N— (4— (ベンゾフラン一2— ィル） フエ二ルカルポニル） ァミノ） ブチラミ ド、
(39) N—ヒ ドロキシ一 4— (N— (4— （ベンゾフラン一 2 _ィル） フエ二 ルカルボニル） ァミノ） 一2 (S) —ヒ ドロキシブチラミ ド、
(40) N—ヒ ドロキシ一 4一 （N— （4— (ベンゾフラン一 2—ィル） フエ二 ルカルボニル） ァミノ） 一2 (R) ーヒ ドロキシブチラミ ド、
(41) N—ヒ ドロキシ一 4一 (N- (4— (ベンゾフラン一 2—ィル） フエ二 ルカルボニル） ァミノ） 一 2 (S) —ベンジルォキシメ トキシブチラミ ド、
(42) N—ヒ ドロキシ _4— (N— (4— (ベンゾフラン一 2—ィル） フエ二 ルカルボニル） ァミノ） 一2 (R) —ベンジルォキシメ トキシブチラミ ド、
(43) N—ヒドロキシ一 4— (N- (4 - (2— （4—クロ口フエニル） ェテ ニル） フヱニルカルボニル） ァミノ） 一 2 (S ) —ベンジルォキシメ トキシブ チラミ ド、
(44) N—ヒ ドロキシ一 4— (N— （4—クロ口フエニルカルボニル） ァミノ） 一 2—ベンジルォキシメ トキシブチラミ ド、
(45) N—ヒ ドロキシ一 4_ (N- (4—クロ口フエニルカルボニル） ァミノ） - 2 - ( (N—ベンジル一 N—メチルァミノ） カルボニルメ トキシ） ブチラミ ト'、
(46) N—ヒ ドロキシ一 4一 (N- (4—クロ口フエニルカルボニル） ァミノ） —2— ( (N—フエ二ルー N—メチルァミノ） カルボニルメ トキシ） ブチラミ ト'、
(47) N—ヒ ドロキシ一 4一 （N— (4—クロ口フエニルカルボニル） ァミノ） —2— ( (N—フエニルェチル一 N—メチルァミノ） カルボニルメ トキシ） ブ チラミ ド、
(48) N—ヒ ドロキシ一 3 (S) —ヒドロキシー 4— (N— (4 - (ベンゾフ ランー2—ィル） フエニルカルボニル） ァミノ） ブチラミ ド、
(49) N—ヒ ドロキシ一 3 (R) ーヒ ドロキシー 4— (N- (4— (ベンゾフ ラン _2—ィル） フエニルカルボニル） ァミノ） ブチラミ ド、
(50) N—ヒ ドロキシ _3 (S) —メ トキシメチルォキシ一 4— (N— (4— (ベンゾフラン一 2 _ィル） フエニルカルボニル） ァミノ） ブチラミ ド、
(51) N—ヒ ドロキシ一 4一 （N— (4— (ベンゾフラン一 2—ィル） フエ二 ルカルボニル） ァミノ） 一2—ブテラミ ド、
(52) N—ヒ ドロキシ一 3 (R) —メ トキシメチルォキシ一 4— (N— (4— (ベンゾフラン一 2—ィル） フエニルカルボニル） ァミノ） ブチラミ ド、
(53) N—ヒ ドロキシ _4— (N- (4一 （ベンゾフラン一 2—ィル） フエ二 ルカルボニル） ァミノ） 一3—ブテラミ ド、 '
(54) N—ヒ ドロキシ一 4一 [N- [4— (ベンゾフラン一 2—ィル） フエ二 ルカルボニル] ァミノ] ー3 (S) —ベンジルォキシメ トキシブチラミ ド、
(55) N—ヒ ドロキシ一 2—ベンジルォキシメチル一 4— (N- (4—メチル フエニルカルボニル） ァミノ） ブチラミ ド、
(56) N—ヒ ドロキシ一 2—ヒ ドロキシメチルー 4— (N- (4—メチルフエ 二ルカルポニル） ァミノ） ブチラミ ド、
(57) N—ヒ ドロキシ一 2—ヒ ドロキシメチルー 4— (N- (4一メチルフエ ニルカルボニル） ァミノ） ブチラミ ド、 (58) N—ヒドロキシ一 2—ヒ ドロキシメチルー 4— (N- (4—メチルフエ ニルカルボニル） ァミノ） ブチラミ ド、
(59) N—ヒドロキシ一 4 (S) ーメチルァミノカルボニル一 4— (N— (4 一メチルフエニルカルボニル） ァミノ） ブチラミ ド、
(60) N—ヒ ドロキシ一 4 (R) —メチルァミノカルボニル一 4— (N— (4 —メチルフエニルカルボニル） ァミノ） ブチラミ ド、
(61) N—ヒ ドロキシ一 4 (S) —ベンジルァミノカルボ二ルー 4— (N— (4 一メチルフエニルカルボニル） ァミノ） ブチラミ ド、
(62) N—ヒ ドロキシ一 4 (S) 一 （4ーヒ ドロキシブチル） ァミノカルボ二 ル一4一 （N— （4—メチルフエニルカルボニル） ァミノ） ブチラミ ド、
(63) N—ヒ ドロキシ一 4 (S) —メ トキシカルボニル一 4— [N— [4— (4 —ヒドロキシ一 1—ブチニル） フエニルカルボニル] ァミノ] ブチラミ ド、
(64) N—ヒ ドロキシ一 4 (R) —カルボ二ルー 4— [N— [4— (3—メ ト キシ一 1—プロピニル） フエニルカルボニル] ァミノ] ブチラミ ド、
(65) N—ヒ ドロキシ一 4 (S) —カルボキシ一 4— (N— （4—メチルフエ ニルカルボニル） ァミノ） ブチラミ ド、
(66) N—ヒドロキシ一 4 (S) 一 （モルホリン一 1 _ィル） カルボニル一 4 ― (N- (4一 （ベンゾフラン一 2—ィル） フエニルカルボニル） ァミノ） ブ チラミ ド、
(67) N—ヒ ドロキシ一 4 (S) —ヒ ドロキシメチル一 4一 （N— (4 - (ベ ンゾフラン一 2—ィル） フエニルカルボニル） ァミノ） ブチラミ ド、
(68) N—ヒ ドロキシ一 4 (S) —メ トキシメチルォキシメチル一 4一 （N— (4— (ベンゾフラン一 2—ィル） フエニルカルボニル） ァミノ） ブチラミ ド、
(69) N—ヒドロキシ一 2 (S) —ベンジル一 4 ( S) —メ トキシメチルォキ シメチルー 4一 （N— (4— (ベンゾフラン一 2—ィル） フヱニルカルボニル） ァミノ） ブチラミ ド、
(70) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —メチル一 4 (S ) ーメ トキシメチルォキシ メチル一4一 （N— (4— （ベンゾフラン一2 _ィル） フエニルカルボニル） ァミノ） ブチラミ ド、
(71) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) - (3—フエ二ルー 2—プロぺニル） 一 4 (S) ーメ トキシメチルォキシメチルー 4— (N— （4一 （ベンゾフラン一 2—ィル） フエニルカルボニル） ァミノ） ブチラミ ド、
(72) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) - (3—フヱニルプロピル） 一 4 (S) —メ トキシメチルォキシメチルー 4 _ (N— （4— (ベンゾフラン一 2—ィル） フ ヱニルカルボニル） ァミノ） ブチラミ ド、
(73) N—ヒ ドロキシー 2 (R) —ベンジル一 4 ( S) —ヒ ドロキシメチルー 4— (N- (4— (ベンゾフラン一 2—ィル） フヱニルカルボニル） ァミノ） ブチラミ ド、
(74) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —ベンジル一 4 ( S) —ヒ ドロキシメチルー 4— (N- (4— (3—メ トキシー 1一プロピニル） フエニルカルボニル） ァ ミノ） ブチラミ ド、
(75) N—ヒ ドロキシ一 5—ヒ ドロキシ一 4 (S) 一 [N- [4 - (3—メ ト キシ一 1一プロピニル） フエニルカルボニル] ァミノ] ペンタンアミ ド、
(76) N—ヒ ドロキシ一 5—ヒ ドロキシ一 4 (R) 一 [N— [4一 （3—メ ト キシ一 1—プロピニル） フエニルカルボニル] ァミノ] ペンタンアミ ド、
(77) N—ヒ ドロキシ一 4 (S) 一 （4—ヒ ドロキシブチルカルバモイル） 一 4 - [N— [4— (3—メ トキシ一 1一プロピニル） フエニルカルボニル] ァ ミノ] ブチラミ ド、
(78) N—ヒ ドロキシ一 4 (S) ― (3—フエニルプロピル力ルバモイル） 一 4— [N— [4 - (3—メ トキシ一 1一プロピニル） フエニルカルボニル] ァ ミノ] ブチラミ ド、
(79) N—ヒドロキシ一 4 (S) —プロピル力ルバモイル一 4— [N— [4 - (3—メ トキシ一 1一プロピニル） フエニルカルボニル] ァミノ] ブチラミ ド、 (80) N—ヒ ドロキシ一 4 (S) 一 （2—ヒ 4 - [N— [4— （3—メ トキシ一 1一プロピニル） フエニルカルボニル] ァ ミノ] ブチラミ ド、
(81) N—ヒドロキシー 4 (S) - ( 6—ヒドロキシへキシルカルバモイル） —4— [N— [4— (3—メ トキシ一 1—プロピニル） フエニルカルボニル] ァミノ] ブチラミ ド、
(82) N—ヒ ドロキシ一 4 (S) ― [2 - (4—メ トキシフエニル） ェチルカ ルバモイル] —4— [N— [4 - (3—メ トキシ一 1一プロピニル） フエニル カルボニル] ァミノ] ブチラミ ド、
(83) N—ヒ ドロキシー 4 (S) ― (2—モルホリノェチルカルバモイル） ― 4— [N— [4— （3—メ トキシ一 1一プロピニル） フエニルカルボニル] ァ ミノ] ブチラミ ド、
(84) N—ヒ ドロキシー 4 (S) ― [2— (インド一ルー 3—ィル） ェチルカ ルバモイル） 一4— [N- [4 - (3—メ トキシー 1—プロピニル） フヱニル カルボニル] ァミノ] ブチラミ ド、
(85) N—ヒドロキシー 4 (S) - (4—フヱニルブチルカルバモイル） 一4 - [N— [4— (3—メ トキシ一 1—プロピニル） フエニルカルボニル] アミ ノ] プチラミ ド、
(86) N—ヒ ドロキシー 4 (S) 一 （2—フエ二ルェチルカルバモイル） 一4 ― [N— [4— (3—メ トキシ一 1—ブロビニル） フエニルカルボニル] アミ ノ] プチラミ ド、
(87) N—ヒ ドロキシ一 4 (S) 一 [3— (ピラゾールー 1 _ィル） プロピル 力ルバモイル] —4一 [N- [4— (3—メ トキシ一 1—プロピニル） フエ二 ルカルボニル] ァミノ] ブチラミ ド、
(88) N—ヒ ドロキシー 4 (R) ― (3—フエニルプロピル力ルバモイル） 一 4— [N— [4— （3—メ トキシ一 1一プロピニル） フエニルカルボニル] ァ ミノ] ブチラミ ド、
(89) N—ヒ ドロキシー 2— （ピリジン一 3—ィル） メチルー 4一 （2—フエ 二ルェチルカルバモイル） 一4— [N- (4—フエノキシフヱニルカルボニル） ァミノ] ブチラミ ド、
(90) N—ヒ ドロキシ一 5—メ トキシメ トキシ一 4 (S) - [N- [4 - (3 —メ トキシ一 1—プロピニル） フエニルカルボニル] ァミノ] ペンタンアミ ド、 (91) N—ヒ ドロキシ一 5 _ベンジルォキシメ トキシー 4 (S) - [N— [4 ― (3—メ トキシ一 1—プロピニル） フエニルカルボニル] ァミノ] ペンタン ァミ ド、
(92) N—ヒ ドロキシー 5— (2—メ トキシェトキシ） メ トキシ一 4 (S) 一 [N- [4— (3—フエノキシ一 1—プロピニル） フエニルカルボニル] アミ ノ] ペンタンアミ ド、
(93) N—ヒドロキシ一 5—メ トキシメ トキシ一 4 (S) ― [N- [4一 （3 —フエノキシ _ 1—プロピニル） フエニルカルボニル] ァミノ] ペンタンアミ K,
(94) N—ヒドロキシ一 5—ベンジルォキシメ トキシ一 4 (S) — [N— [4 - (3—フエノキシ一 1一プロピニル） フエニルカルボニル] ァミノ] ペンタ ンアミ ド、
(95) N—ヒドロキシ一 5—メ トキシメ トキシ一 4 (S) - [N— (4—フエ ノキシフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(96) N—ヒ ドロキシー 5—メ トキシメ トキシ一 4 (S) ― [N- [4— (4 —クロ口フエニル） フエニルカルボニル] ァミノ] ペンタンアミ ド、
(97) N—ヒドロキシ一 5—メ トキシメ トキシ一 4 (S) - [N- [4- [2 - (4—メチルフエニル） ェチニル] フエニルカルボニル] ァミノ] ペンタン アミ ド、
(98) N—ヒ ドロキシ一 5—メ トキシメ トキシ一 4 (S) - [N- [4 - [ 2 E- (4一クロ口フエニル） ェテニル] フエニルカルボニル] ァミノ] ペンタ ンアミ ド、
(99) N—ヒ ドロキシー 5—メ トキシメ トキシ一 4 (S) 一 [N- [4— ( 1 —へプチニル） フエニルカルボニル] ァミノ] ペンタンアミ ド、
(100) N—ヒ ドロキシー 5_エトキシメ トキシ一 4 (S) — [N— (4—フエ ノキシフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(101) N—ヒ ドロキシ一5—エトキシメ トキシ一 4 (S) — [N— (4—メチ ルフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(102) N—ヒ ドロキシ一 5—メ トキシメ トキシ一 4 (R) — [N— [4— (3 —メ トキシ一 1一プロピニル） フエニルカルボニル] ァミノ〗 ペンタンアミ ド、
(103) N—ヒドロキシ一 2 (S) —メチル一 5—メ トキシメ トキシ一 4 (S ) 一 [N— [4 - [2 - (4—イ ミダゾリルフヱニル） ェチニル] フヱニルカル ボニル] ァミノ] ペンタンアミ ド、
(104) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —メチル一 5—メ トキシメ トキシ一 4 (S ) - [N- [4一 （4—フエ二ルー 1, 2， 5， 6—テトラヒ ドロピリジン一 1 —ィル） フエニルカルボニル] ァミノ] ペンタンアミ ド、
(105) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —メチル一 5—メ トキシメ トキシ一 4 (S ) ― [N- (4—フエノキシフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(106) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —メチル一5—メ トキシメ トキシ一 4 (S ) - [N— [4— [2 - (4—クロ口フエニル） ェテニル] フヱニルカルボニル] ァミノ] ペンタンアミ ド、
(107) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —メチルー 5—メ トキシメ トキシ一 4 (S) - [N— [4— (4—プロピルフエニル） フエニルカルボニル] ァミノ] ペン タンアミ ド、
(108) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —メチルー 5—メ トキシメ トキシ一 4 (S ) - [N- [4 - (ベンゾチオフヱン一 2—ィル） フヱニルカルボニル] ァミノ] ペンタンアミ ド、
(109) N—ヒ ドロキシー 2 (S) —メチル一5—メ トキシメ トキシ一 4 (S ) 一 [N- [4— (3—メ トキシフエノキシ） フエニルカルボニル] ァミノ] ぺ ンタンアミ ド、
(110) N—ヒ ドロキシ _2 (S) ーメチルー 5—メ トキシメ トキシ一4 (S ) - [N- [4 - (4—メ トキシフヱノキシ） フヱニルカルボニル] ァミノ] ぺ ンタンアミ ド、
(111) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) _メチル一 5—メ トキシメ トキシ一 4 (S ) ― [N- (4—ベンゾィルフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(112) N—ヒドロキシ一 2 (S) —メチル一 5—メ トキシメ トキシ一 4 (S ) 一 [N— [4— （ナフタレン一 2—ィル） フエニルカルボニル] ァミノ] ペン タンアミ ド、
(113) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —メチル一5—メ トキシメ トキシー 4 (S ) ― [N— [4— [ (4—メ トキシビフヱ二ルー 4， 一ィル） ォキシ] フヱニル カルボニル] ァミノ] ペンタンアミ ド、
(114) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —メチル一5—メ トキシメ トキシ一 4 (S ) ― [N— [4 - (4—エトキシフエニル） フエニルカルボニル] ァミノ] ペン タンアミ ド、
(115) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —メチルー 5—メ トキシメ トキシ一 4 (S ) ― [N— [4 - (4—フヱノキシフヱニル） フヱニルカルボニル] ァミノ] ぺ ンタンアミ ド、
(116) N—ヒ ドロキシー2 (S) —メチル一 5—メ トキシメ トキシ一 4 (S ) - [N— [4一 （3—シァノメチルフヱニル） フヱニルカルボニル] ァミノ] ペンタンアミ ド、
(117) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —メチルー 5—メ トキシメ トキシ一 4 (S ) - [N— [4— （ビフエ二ルー 4 _ィル） フヱニルカルボニル] ァミノ] ペン タンアミ ド、
(118) N—ヒ ドロキシー 2 (S) —メチルー 5—メ トキシメ トキシ一 4 (S ) 一 [N- [4— (3—ヒドロキシフエノキシ） フエニルカルボニル] ァミノ] ペンタンアミ ド、
(119) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —メチル _5—メ トキシメ トキシ一 4 (S ) 一 [N- [4— [2 - (4—メチルフヱニル） ェチニル] フヱ二ルカルポニル] ァミノ] ペンタンアミ ド、
(120) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —メチル一 5—メ トキシメ トキシ一 4 (S ) - [N— [4 - (4—ヒドロキシフヱノキシ） フエニルカルボニル] ァミノ] ペンタンアミ ド、
(121) N—ヒドロキシ一 2 (S) —メチル一 5—メ トキシメ トキシー4 (S ) 一 [N— [4 - (4—クロ口フエニル） フヱニルカルボニル] ァミノ] ペンタ ンアミ ド、
(122) N—ヒドロキシ一 2 (S) ーメチルー 5—メ トキシメ トキシ一 4 (S) ― [N- [ [5— (4—メ トキシフヱニル） _ 2—チェニル] カルボニル] ァ ミノ] ペンタンアミ ド、
(123) N—ヒドロキシ一 2 (S) —メチル一 5—メ トキシメ トキシー 4 (S ) ― [N- [4 - [ (ビフヱニル一 3—ィル） ォキシ] フヱニルカルボニル] ァ ミノ] ペンタンアミ ド、
(124) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) 一メチル一5—メ トキシメ トキシ一 4 (S ) - [N— [4— (1—へプチニル） フヱニルカルボニル] ァミ ノ] ペンタンァ
(125) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —メチル一 5—メ トキシメ トキシ一 4 (S ) ― [N— [4— (3—フエノキシ _ 1—プロピニル） フエニルカルボニル] ァ ミノ] ペンタンアミ ド、
(126) N—ヒ ドロキシー 2 (S) —メチル一 5—メ トキシメ トキシ一 4 (S ) ― [N- [4 - (4—シァノフヱニル) フヱニルカルボニル] ァミノ] ペンタ ンアミ ド、
(127) N—ヒドロキシ一 2 (S) 一メチル一5—メ トキシメ トキシ一 4 (S ) ― [N— [4 - (3—シァノフヱニル） フエニルカルボニル] ァミノ] ペンタ ンアミ ド、
(128) N—ヒ ドロキシ _2 (S) 一メチル一5—メ トキシメ トキシ一 4 (S ) - [N- (4一べンジルフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(129) N—ヒ ドロキシ _ 2 (S) 一メチル _5—メ トキシメ トキシ一 4 (S ) ― [N- [4 - [2 E- (ピリジン一 4—ィル） ェテニル] フエニルカルボ二 ル] ァミノ】 ペンタンアミ ド、
(130) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —メチル一 5—メ トキシメ トキシ一 4 (S ) ― [N- [4一 （ベンゾォキサゾ一ルー 2—ィル） フエニルカルボニル] アミ ノ] ペンタンアミ ド、
(131) N—ヒ ドロキシ _ 2 (S) —メチル一5—メ トキシメ トキシー 4 (S ) ― [N— [4一 （3—エトキシフヱニル） フヱニルカルボニル] ァミノ] ペン タンアミ ド、
(132) N—ヒドロキシ _2 (S) —メチルー 5—メ トキシメ トキシー 4 (S ) ― [N- [4— (4—メチルフエニルカルボニルァミノ） フエニルカルボニル] ァミノ] ペンタンアミ ド、
(133) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —メチル一5—メ トキシメ トキシ一 4 (S ) - [N- [ [5 - [2 - (4—メチルフエニル） ェチニル] — 2—チェニル] カルボニル] ァミノ] ペンタンアミ ド、
(134) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —メチル一 5 _ (2—メ トキシェトキシ） メ トキシ一 4 (S ) 一 [N- (4ーフヱノキシフエニルカルボニル） ァミノ] ぺ ンタンアミ ド、
(135) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —メチル一 5— t—ブチルカルボニルォキシ 一 4 (S) - [N- (4 _フヱノキシフヱニルカルボニル） ァミノ] ペンタン アミ ド、
(136) N—ヒドロキシ一 2 (S) —メチル一 5—ベンジルォキシメ トキシー 4 (S) - [N— (4—フエノキシフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(137) N—ヒドロキシ一 2 (S) —メチル一5—エトキシメ トキシ一 4 (S ) - [N- (トランス一 4ーメチルシクロへキシルカルボニル） ァミノ] ペンタ ンアミ ド、
(138) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) 一メチル一5—エ トキシメ トキシ一 4 (S ) - [N— (4—メチルフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(139) N—ヒ ドロキシー 2 (S) —メチル一 5—エ トキシメ トキシー 4 (S ) - [N- (4—クロ口フエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(140) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —メチル一 5 _エトキシメ トキシ一 4 (S ) — [N— (ァダマンチルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(141) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —メチル一5—エトキシメ トキシ一 4 (S ) - [N- (2—フリルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(142) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —メチル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S ) - [N— [ (ベンゾチアゾールー 6—ィル） カルボニル] ァミ ノ] ペンタンァ ミ ト'、
(143) N—ヒ ドロキシー 2 (S) ーメチルー 5—エトキシメ トキシ一 4 (S ) - [N— (4—フルオロフヱニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(144) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —メチルー 5—エトキシメ トキシー 4 (S ) - [N— [ (2—ブロモフリル一 5—ィル） カルボニル] ァミ ノ] ペンタンァ ミ ト
(145) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —メチル一 5—エトキシメ トキシー 4 (S ) 一 [N- (4—ニトロフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(146) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —メチル一5—エトキシメ トキシ一 4 (S) — [N— (4—ブロモフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(147) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —メチルー 5—エトキシメ トキシ一 4 (S ) — [N— (4—シァノフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(148) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —メチルー 5—エトキシメ トキシ一 4 (S ) - [N- [4— (4一ピリジルォキシ） フエニルカルボニル] ァミノ] ペンタ ンアミ ド、
(149) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —メチル一 5— (2—メ トキシエトキシ） メ トキシ一 4 (S ) ― [N- (4—シァノフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタ ンアミ ド、
(150) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —メチル一 5—メ トキシメ トキシ一 4 (S ) ― [N- (4—クロロフヱニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(151) N—ヒ ドロキシー 2 (S) —メチル一 5—ベンジルォキシメ トキシ一 4 (S) ― [N— (4—クロ口フエ二ルカルポニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(152) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —メチル一 5 _ (2—メ トキシエトキシ） メ トキシ一 4 (S ) 一 [N— (4—クロ口フエニルカルボニル） ァミノ] ペンタ ンアミ ド、
(153) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —メチルー 5—エトキシメ トキシ一 4 (S ) — [N— （2—ニトロフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(154) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) _メチル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S ) - [N- (3—ニトロフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(155) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —メチルー 5—エトキシメ トキシ一 4 (S ) - [N— (2—メ トキシ一 4—二トロフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン アミ ド、
(156) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —メチル一5 _エトキシメ トキシー 4 (S ) ― [N- (3—メ トキシ一 4一二トロフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン アミ ド、
(157) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —メチル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S ) — [N— (3—ヒ ドロキシ一 4—ニトロフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタ ンアミ ド、
(158) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) _メチル一5—エトキシメ トキシー 4 (S ) - [N- (4—ジヒ ドロキシボロニルフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン アミ ド、
(159) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —イソプチルー 5—メ トキシメ トキシー 4 (S) ― [N— (4—フヱノキシフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ト'、
(160) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —ェチル一5—メ トキシメ トキシ一 4 (S ) - [N- (4—フエノキシフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(161) N—ヒ ドロキシ一 2 (S)—プロピル一 5—メ トキシメ トキシー 4 (S) — [N— （4—フヱノキシフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(162) N—ヒ ドロキシ一 2 (R) — t—ブトキシカルボ二ルメチルー 5—メ ト キシメ トキシ一 4 (S) - [N - (4一フヱノキシフヱニルカルボニル） アミ ノ] ペンタンアミ ド、
(163) N—ヒ ドロキシー2 (S) —ァリル一 5—メ トキシメ トキシ一 4 (S ) ― [N— (4—フエノキシフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(164) N—ヒドロキシ一 2 (S) —ェチル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S ) ― [N- (4一フエノキシフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(165) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —ェチルー 5— (2—メ トキシエトキシ） メ トキシー 4 (S ) 一 [N— (4—フエノキシフエニルカルボニル） ァミノ] ぺ ンタンアミ ド、
(166) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —ェチル一 5— t—ブチルカルボニルォキシ - 4 (S) - [N- (4一フヱノキシフヱニルカルボニル） ァミノ] ペンタン アミ ド、
(167) N—ヒ ドロキシー 2 (S) —ァリル一5 _エトキシメ トキシ一 4 (S ) - [N— (4 _メチルフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(168) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —ァリルー5—エトキシメ トキシ一 4 (S ) ― [N- (4—ニトロフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(169) N—ヒ ドロキシ一 2—メチリデンー 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) — [N- (4—ニトロフヱニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(170) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) — (2—プロピニル） 一5—エトキシメ トキ シ一 4 (S) 一 [N— （4—ニ トロフエニルカルボニル） ァミ ノ] ペンタンァ ミ ト'、
(171) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —ァリル一 5— （2—メ トキシェトキシ） メ トキシ一 4 (S ) - [N- (4一シァノフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタ ンアミ ド、
(172) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) — （2—プロピニル） 一5—エトキシメ トキ シ一 4 (S) - [N— (4—ブロモフエニルカルボニル） ァミ ノ] ペンタンァ ミ ト
(173) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) — (2—プロピニル） ー5—エトキシメ トキ シ一 4 (S) - [N- (4—クロロフヱニルカルボニル） ァミ ノ] ペンタンァ ミ ト'、
(174) N—ヒ ドロキシ _2 (S) —ァリル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S ) - [N- (4—ブロモフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(175) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —ァリル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S ) 一 [N— (4—クロ口フエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(176) N—ヒ ドロキシ一 2 (R) —ジメチルァミノメチル一5—エトキシメ ト キシ一 4 (S) - [N— (4—二トロフヱニルカルボニル） ァミノ] ペンタン アミ ド、
(177) N—ヒドロキシー 2 (S) ― (2—プロピニル） 一5— (2—メ トキシ エトキシ） メ トキシ一 4 (S) - [N- (4—シァノフヱニルカルボニル） ァ ミノ] ペンタンアミ ド、
(178) N—ヒ ドロキシ一 2 (R) —ベンジル一 5—メ トキシメ トキシ一 4 (R) - [N- (4—フエノキシフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(179) N—ヒ ドロキシ一 2 (R) —ベンジル一 5—メ トキシメ トキシ一 4 (R) - [N- [4一 （3—フエノキシ一 1—プロピニル） フヱニルカルボニル] ァ ミノ] ペンタンアミ ド、
(180) N—ヒ ドロキシ一 2 (R) —メチル一5—エトキシメ トキシ一 4 (R) ― [N— [4— (4—シァノフヱニル） フヱニルカルボニル] ァミノ] ペンタ ンアミ ド、
(181) N—ヒドロキシ一 2 (R) —ァリルー5—エトキシメ トキシ一 4 (R) — [N— (4—フエノキシフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(182) N—ヒ ドロキシ一 2 (R) —メチル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (R) - [N- (4 _フエノキシフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(183) N—ヒ ドロキシ一 2 (S)—ベンジル _ 5—メ トキシメ トキシ一 4 (S) ― [N- [4— [2 E- (4一クロロフヱニル） ェテニル] フエニルカルボ二 ル] ァミノ] ペンタンアミ ド、
(184) N—ヒドロキシー 2 (S) — （インドール一3—ィル） 一 5—メ トキシ メ トキシ一 4 ( S) ― [N- [4— (ベンゾフラン一 2—ィル） フヱニルカル ボニル] ァミノ] ペンタンアミ ド、
(185) N—ヒ ドロキシ一 2 (S)—ベンジル一 5—メ トキシメ トキシ一 4 (S) ― [N- [4— [3 - (4 _クロ口フエノキシ一 1 _プロピニル） フエ二ルカ ルボニル] ァミノ] ペンタンアミ ド、
(186) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —ベンジルー 5—メ トキシメ トキシ一 4 (S) - [N— (4 _フエノキシフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(187) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —ベンジル一 5—メ トキシメ トキシ一 4 (S) ― [N- [4 - (4—フエ二ルビペリジン一 1 —ィル） フエニルカルボニル] ァミノ] ペンタンアミ ド、
(188) N—ヒ ドロキシ一 2 (S)—ベンジル一 5—メ トキシメ トキシ一 4 (S) 一 [N- [4— ( 6—イミダゾリル一 1—へキシニル） フエニルカルボニル] ァミノ] ペンタンアミ ド、
(189) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) — (ナフタレン一 1一ィル） 一 5—メ トキシ メ トキシ一 4 ( S ) - [N- ( 4—フエノキシフエニルカルボニル) ァミノ] ペンタンアミ ド、
(190) N—ヒ ドロキシー 2 (S) — [4— (ベンゾフラン一 2—ィル） ベンジ ル] —5—メ トキシメ トキシ一 4 (S) 一 [N - (4—ョードフエ二ルカルボ ニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(191) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —ベンジル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) 一 [N- (トランス一 4ーメチルシクロへキシルカルボニル） ァミノ] ペンタ ンアミ ド、
(192) N—ヒドロキシ一 2 (S) — (4—ニトロベンジル） 一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) - [N— （トランス一 4—メチルシクロへキシルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(193) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) ― (インド一ル一3—ィル） 一 5—エトキシ メ トキシ一 4 ( S) - [N- (トランス一 4—メチルシクロへキシルカルボ二 ル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(194) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —ベンジルー 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) 一 [N— [ (ピリジン一 4—ィル） カルボニル] ァミノ] ペンタンアミ ド、
(195) N—ヒ ドロキシ一 2 (S)—ベンジル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) ― [N— （4ーヒ ドロキシフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(196) N—ヒドロキシ一 2 (S) — (2—二トロベンジル） 一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) 一 [N— (トランス一 4—メチルシクロへキシルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(197) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) — (3—ニトロベンジル） 一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) ― [N- (トランス一 4—メチルシクロへキシルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(198) N—ヒ ドロキシ一 2 (S)—ベンジルー 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) - [N- [ ( 1—メチルピロ一ル一 2—ィル） カルボニル] ァミノ] ペンタン アミ ド、
(199) N—ヒ ドロキシー 2 (S) —ベンジル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) 一 [N— （フヱニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(200) N—ヒ ドロキシ一 2 (S)—ベンジル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) ― [N- (4—ェチルフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(201) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —べンジル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) ― [N- (4—メチルフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(202) N—ヒ ドロキシー 2 (S) —ベンジル一5—エトキシメ トキシ一 4 (S) - [N- (4—ニトロフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(203) N—ヒ ドロキシー 2 (S) —ベンジルー 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) 一 [N— (2， 2， 3， 3—テトラメチルシクロプロピルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(204) N—ヒドロキシ一 2 (S) - (3—メ トキシベンジル） 一5—エトキシ メ トキシ一 4 ( S) 一 [N— （ 4—メチルフエニルカルボニル） ァミノ] ペン タンアミ ド、
(205) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —ベンジル一 5—エトキシメ トキシー 4 (S) ― [N- ( 1ーシクロへキセニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(206) N—ヒ ドロキシー 2 (S)—ベンジル一 5—ェトキシメ トキシー 4 (S) - [N [ (1—シクロへキセン一 4 _ィル） カルボニル] ァミ ノ] ペンタンァ ミ ド、、
(207) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —ベンジル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) 一 [N— (4—ジメチルァミノフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(208) N—ヒドロキシー 2 (S) —ベンジルー 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) 一 [N- (4—力ルバモイルフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(209) N—ヒ ドロキシー 2 (S) —ベンジル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) - [N— (4—メ トキシカルボニルフエニルカルボニル） ァミ ノ] ペンタンァ ミ ト'、
(210) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) 一ベンジル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) 一 [N— (シクロペンチルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(211) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) — (ナフタレン一 2—ィル） 一5—エトキシ メ トキシ一 4 ( S) - [N- (トランス一 4—メチルシクロへキシルカルボ二 ル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(212) N—ヒ ドロキシー 2 (S) —ベンジルー 5—ェトキシメ トキシー 4 (S) - [N— (4— トリフルォロメチルフヱニルカルボニル） ァミ ノ] ペン夕ンァ ミ ト'、
(213) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —ベンジル一5—エトキシメ トキシー 4 (S) ― [N- (4—ョードフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(214) N—ヒ ドロキシ _ 2 (S)—ベンジル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) ― [N- [4— (2—ョードエチニル） フヱニルカルボニル] ァミノ] ペンタ ンアミ ド、
(215) N—ヒドロキシ一 2 (S)—べンジル一5—エトキシメ トキシ一 4 (S) - [N- (シクロへプチルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(216) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —ベンジル一 5 _エトキシメ トキシ一 4 (S) — [N— (2—チェニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(217) N—ヒ ドロキシ一 2 (R) 一 （3， 4， 4—トリメチルー 2， 5—ジォ キソイミダゾリジン一 1—ィル） メチル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) 一 [N- (4—メチルフヱニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(218) N—ヒ ドロキシ一 2 (S)—ベンジル一5—エトキシメ トキシ一 4 (S) ― [N— [ (2—ブロモー 5—チェニル） カルボニル] ァミノ] ペンタンアミ ト'、
(219) N—ヒドロキシ一 2 (S)—ベンジル一5—エトキシメ トキシー 4 (S) ― [N— (4—ブロモフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(220) N—ヒ ドロキシ _2 (S) —ベンジル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) - [N— (4—ヒ ドロキシメチルフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ト'、
(221) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) ― (ベンゾチォフェンー3—ィル） 一5—ェ トキシメ トキシー 4 (S) 一 [N— （トランス一 4ーメチルシクロへキシルカ ルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(222) N—ヒ ドロキシー 2 (S) —べンジルー 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) 一 [N- (4—シァノフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(223) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —ベンジルー 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) — [N— [ ( 1—ァセチルビペリジン一 4—ィル） カルボニル] ァミノ] ペン タンアミ ド、
(224) N—ヒ ドロキシ一 2 (S)—ベンジルー 5—ェトキシメ トキシ一 4 (S) — [N— [ ( 1—メチルビペリジン一 4—ィル） カルボニル] ァミノ] ペンタ ンアミ ド、
(225) N—ヒ ドロキシ一 2 (S)—べンジル一5—エトキシメ トキシ一 4 (S) - [N— (4—ホルミルフヱニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(226) N—ヒ ドロキシー 2 (S) - (3—メ トキシベンジル） 一5—エトキシ メ トキシー 4 ( S) — [N— ( 4 _ニトロフエニルカルボニル） ァミノ] ペン タンアミ ド、
(227) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) — (3—メ トキシベンジル） 一 5—エトキシ メ トキシー4 ( S) - [N— ( 4—クロロフヱニルカルボニル） ァミノ] ペン タンアミ ド、
(228) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) 一 （4ーメ トキシベンジル） 一5—エトキシ メ トキシ一 4 ( S) 一 [N— ( 4—メチルフヱニルカルボニル） ァミノ] ペン タンアミ ド、
(229) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) — (2—メ トキシベンジル） 一 5 _エトキシ メ トキシ一 4 ( S) ― [N- ( 4—メチルフエニルカルボニル） ァミノ] ペン タンアミ ド、
(230) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) — (ナフタレン一 1—ィル） 一 5—エトキシ メ トキシ一 4 ( S) ― [N- ( 4ーメチルフヱニルカルボニル） ァミノ] ペン タンアミ ド、
(231) N—ヒ ドロキシー 2 (S) ― (3—メ トキシベンジル） 一5—エトキシ メ トキシ一 4 ( S) — [N— (トランス一 4—メチルシクロへキシルカルボ二 ル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(232) N—ヒ ドロキシー 2 (S) —ベンジル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) ― [N— (4—メ トキシシクロへキシルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(233) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) ― (ベンゾチォフェン一 3—ィル） 一5—ェ トキシメ トキシー 4 (S) 一 [N— (4—ブロモフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(234) N—ヒドロキシ一 2 (S) — (ベンゾチォフェン一 3—ィル） _ 5—ェ トキシメ トキシ一 4 (S) 一 [N- (4—クロ口フエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(235) N—ヒ ドロキシ一 2 (S)—ベンジル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) - [N— [ (2—クロ口ピリジン一 5—ィル） カルボニル] ァミノ] ペンタン アミ ド、
(236) N—ヒドロキシ一 2 (S) - (3， 5—ジメ トキシベンジル） 一 5—ェ トキシメ トキシ一 4 (S) ― [N— (4—メチルフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(237) N—ヒ ドロキシ一 2 (S)—ベンジルー 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) - [N— (4—メチルシクロへキシルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(238) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) ― (3—メ トキシベンジル） 一5—エトキシ メ トキシ一 4 ( S) ― [N- ( 4—シァノフヱニルカルボニル） ァミノ] ペン タンアミ ド、
(239) N—ヒドロキシ一 2 (R) — （3, 4， 4一トリメチル一2， 5—ジォ キソイミダゾリジン一 1—ィル） メチル一5—エトキシメ トキシ一 4 (S) -
[N- (トランス一 4—メチルシクロへキシルカルボニル） ァミノ] ペンタン アミ ド、
(240) N—ヒドロキシ一 2 (R) — (ベンゾフラン一 2—ィル） 一5—ェトキ シメ トキシ一 4 (S) ― [N- (トランス一 4ーメチルシクロへキシルカルボ ニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(241) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) — (ベンゾチオフヱン一 3—ィル） 一5—ェ トキシメ トキシ一 4 (S) 一 [N- (4一二トロフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(242) N—ヒ ドロキシ一 2 (S)—ベンジル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) - [N— (4 _シァノフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(243) N—ヒドロキシ一 2 (S) —ベンジル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) - [N- (4—メチリデンシクロへキシルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ト'、
(244) N—ヒドロキシ一 2 (S)—ベンジル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) — [N— [ ( 1—ホルミルピぺリジン一 4—ィル） カルボニル] ァミノ] ペン タンアミ ド、
(245) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —ベンジル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) - [N— [ ( 1—メチルー 1ーシクロへキセン一 4—ィル） カルボニル] アミ ノ] ペンタンアミ ド、
(246) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —ベンジル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) - [N— [ (4一メチル一 1—シクロへキセニル） カルボニル] ァミノ] ペン タンアミ ド、
(247) N—ヒドロキシ一 2 (S)—ベンジル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) ― [N- (4—フルオロフェニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(248) N—ヒ ドロキシ一 2 ( S ) —ベンジル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) 一 [N- (4—クロ口フエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(249) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —ベンジルー 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) ― [N- (4—ヒ ドロキシシクロへキシルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ h\
(250) N—ヒドロキシ一 2 (S) ― (ベンゾフラン一 3—ィル） 一5—ェトキ シメ トキシ一 4 (S) - [N— (トランス一 4—メチルシクロへキシルカルボ ニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(251) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) 一 (3—メ トキシベンジル） 一5—エトキシ メ トキシ一 4 ( S) 一 [N- ( 4—トリフルォロメチルフヱニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(252) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) - ( 1一メチルインドール一 3—ィル） 一5 一 （2—メ トキシェトキシ） メ トキシ一 4 (S ) ― [N- (トランス一 4—メ チルシクロへキシルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(253) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —べンジルー 5 _エトキシメ トキシ一 4 (S) - [N- [ (1 , 3—ジチアン一2—ィル） カルボニル] ァミ ノ] ペンタンァ ミ ド'、
(254) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) ― (3—メ トキシベンジル） 一5—エトキシ メ トキシ一 4 ( S) ― [N- ( 4—ブロモフヱニルカルボニル） ァミノ] ペン タンアミ ド、
(255) N—ヒ ドロキシー 2 (S) - (3—メ トキシベンジル） 一5—エトキシ メ トキシ一 4 ( S) - [N- [ (2—プロモチオフヱンー 5—ィル） カルボ二 ル] ァミノ] ペンタンアミ ド、
(256) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) - (2—メ トキシベンジル） 一5—エトキシ メ トキシ一 4 ( S) - [N— (トランス一 4—メチルシクロへキシルカルボ二 ル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(257) N—ヒドロキシー 2 (S) —ベンジル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) - [N- [ (2—メチルピリジン一 5—ィル） カルボニル] ァミノ] ペンタン アミ ド、
(258) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) — (ベンゾフラン一 3—ィル） 一 5—ェトキ シメ トキシ一 4 (S) - [N- (4—ニトロフエニルカルボニル） ァミノ] ぺ ンタンアミ ド、
(259) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —ベンジルー 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) - [N- (トランス一 4—ヒドロキシシクロへキシルカルボニル） ァミノ] ぺ ンタンアミ ド、
(260) N—ヒ ドロキシー 2 (S) 一 （3—クロ口ベンジル） 一5—エトキシメ トキシ一 4 (S ) 一 [N— (4—メチルフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタ ンアミ ド、
(261) N—ヒ ドロキシー 2 (S) —ベンジル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) 一 [N— [ (2—ヒ ドロキシピリジン一 5—ィル） カルボニル] ァミノ] ペン タンアミ ド、
(262) N—ヒ ドロキシ一 2 (R) - (3, 4， 4—トリメチルー 2， 5—ジォ キソイミダゾリジン一 1 _ィル） メチル一5—エトキシメ トキシ一 4 (S) - [N- (4ーブロモフヱニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(263) N—ヒドロキシ一 2 (S) — (3—メ トキシベンジル） 一 5—エトキシ メ トキシ一 4 ( S) 一 [N— （4—ジメ トキシメチルフエニルカルボニル） ァ ミノ] ペンタンアミ ド、
(264) N—ヒドロキシー 2 (S)— (3—トリフルォロメチルォキシベンジル） 一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) ― [N— (4—クロ口フエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(265) N—ヒ ドロキシ _ 2 (S) - (3—メ トキシベンジル） 一 5—エトキシ メ トキシ一 4 (S) 一 [N- [2—二トロチォフェン一 5—ィル） カルボニル] ァミノ] ペンタンアミ ド、
(266) N—ヒ ドロキシ一 2 (R) ― (ベンゾトリアゾール一 1—ィル） メチル — 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) - [N— (4—二トロフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(267) N—ヒ ドロキシ一 2 (R) ― (3， 4， 4—トリメチル一2, 5—ジォ キソイミダゾリジン一 1—ィル） メチル一5—エトキシメ トキシ一 4 (S) - [N— (4—ニトロフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(268) N—ヒ ドロキシ一 2 (R) ― (3， 4， 4—トリメチル一2， 5—ジォ キソイミダゾリジン一 1一ィル） メチル一5—エトキシメ トキシ一 4 (S) - [N- (4—クロ口フエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(269) N—ヒドロキシ一 2 (S) 一 （3—フエニルプロピル） 一5—メ トキシ メ トキシー 4 ( S) 一 [N— ( 4—フエノキシフヱニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(270) N—ヒ ドロキシー 2 (S) ― (3—フエニルプロピル） 一5—メ トキシ メ トキシー 4 (S) - [N— [4— [2 E- (4ークロロフヱニル） ェテニル] フエニルカルボニル] ァミノ] ペンタンアミ ド、
(271) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) — (3—フエニルプロピル） 一 5—メ トキシ メ トキシ一 4 ( S) 一 [N— [4— (4—フヱニルー 1， 2， 5， 6—テトラ ヒドロピリジン一 1—ィル） フエニルカルボニル] ァミノ] ペンタンアミ ド、
(272) N—ヒ ドロキシー 2 (S) 一 （3—フエ二ルー 2—プロぺニル） 一5— エトキシメ トキシ一 4 (S) ― [N- (トランス一 4—メチルシクロへキシル カルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(273) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) ― (3—フエニルプロピル） 一5—エトキシ メ トキシ一 4 ( S) ― [N- (トランス一 4—メチルシクロへキシルカルボ二 ル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(274) N—ヒ ドロキシー 2 (S) — (2—フエ二ルェチル） 一 5— （2—メ ト キシエトキシ） メ トキシ一 4 ( S) 一 [N- (トランス一 4—メチルシクロへ キシルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(275) N—ヒドロキシ一 2 (S) - (4—フエニルブチル） 一5— （2—メ ト キシエトキシ） メ トキシ— 4 ( S) 一 [N- (トランス一 4—メチルシクロへ キシルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(276) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) — （3—フエニルプロピル） 一 5—エトキシ メ トキシ一 4 ( S) ― [N— ( 4—ブロモフヱニルカルボニル） ァミノ] ペン タンアミ ド、
(277) N—ヒ ドロキシー2 (S) — （3—フエニルプロピル） 一 5—エトキシ メ トキシ一 4 ( S) ― [N- ( 4—ニトロフヱニルカルボニル） ァミノ] ペン タンアミ ド、
(278) N—ヒ ドロキシ一 2 (R) - (2—フエノキシェチル） 一 5—エトキシ メ トキシ一 4 ( S) ― [N— （ 4—ニトロフエニルカルボニル） ァミノ] ペン タンアミ ド、
(279) N—ヒ ドロキシー 2 (R) — (2—ピリジル） メチル一 5—メ トキシメ トキシ一 4 (S ) - [N— (4—フエノキシフヱニルカルボニル） ァミノ] ぺ ンタンアミ ド、
(280) N—ヒ ドロキシー 2 (R) — （2—ピリジル） メチルー 5—メ トキシメ トキシー 4 (S ) - [N— [4— (ベンゾフラン一 2—ィル） フヱニルカルボ ニル] ァミノ] ペンタンアミ ド、
(281) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) — (3—ピリジル） メチル一 5—メ トキシメ トキシー 4 (S ) ― [N- (4—フエノキシフヱニルカルボニル） ァミノ] ぺ ンタンアミ ド、
(282) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) _ (3 _ピリジル） メチルー 5—メ トキシメ トキシー 4 (S ) ― [N- [4 - [2 - (4—メチルフヱニル） ェチニル] フ ェニルカルボニル] ァミノ] ペンタンアミ ド、
(283) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) — (3—ピリジル） メチル一 5—メ トキシメ トキシ一 4 (S) — [N— [4— ( 1一^ ^プチニル） フヱニルカルボニル] ァ ミノ] ペンタンアミ ド、
(284) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) — (3—ピリジル） メチル一 5—メ トキシメ トキシ一 4 (S ) ― [N- [4一 [2 E- (4—クロロフヱニル） ェテニル] フエニルカルボニル] ァミノ] ペンタンアミ ド、
(285) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) — (3—ピリジル） メチル一 5—メ トキシメ トキシ一 4 (S) ― [N— (トランス一 4—メチルシクロへキシルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(286) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) — (4—ピリジル） メチルー 5—メ トキシメ トキシ一 4 (S ) ― [N— (4—フエノキシフヱニルカルボニル） ァミノ] ぺ ンタンアミ ド、
(287) N—ヒ ドロキシ一 2 (R) - (2—ピリジル） メチル一5— (2—メ ト キシエトキシ） メ トキシ— 4 ( S) - [N- ( 4一フエノキシフエニルカルボ ニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(288) N—ヒドロキシ一 2 (S) - (3—ピリジル） メチルー 5—エトキシメ トキシ一 4 (S ) - [N- (2—メチルフヱニルカルボニル） ァミノ] ペンタ ンアミ ド、
(289) N—ヒドロキシ一 2 (S) — （3—ピリジル） メチルー 5—エトキシメ トキシ一 4 (S ) ― [N— (3—メチルフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタ ンアミ ド、
(290) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) — (3—ピリジル） メチルー 5—エトキシメ トキシ一 4 (S ) - [N— (4—メチルフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタ ンアミ ド、
(291) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) — (3—ピリジル） メチルー 5—エトキシメ トキシー 4 (S ) 一 [N- (4—メ トキシフエニルカルボニル） ァミノ] ペン タンアミ ド、
(292) N—ヒ ドロキシー 2 (S) ― (3—ピリジル） メチルー 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) - (N—シクロへキシルカルボニルァミノ） ペンタンアミ ド、
(293) N—ヒドロキシ一 2 (S) - (3—ピリジル） メチルー 5—エトキシメ トキシ一 4 (S ) 一 [N- (4一二トロフヱニルカルボニル） ァミノ] ペンタ ンアミ ド、
(294) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) ― (3—ピリジル） メチルー 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) — [N— (4—ブロモフヱニルカルボニル） ァミノ] ペンタ ンアミ ド、
(295) N—ヒ ドロキシー 2 (S) — (3—キノリル） 一 5—エトキシメ トキシ —4 (S) - [N— (トランス一 4—メチルシクロへキシルカルボニル） アミ ノ] ペンタンアミ ド、
(296) N—ヒ ドロキシー 2 (S) —フエ二ルチオ一 5—メ トキシメ トキシ一 4 (S) - [N— (4—フエノキシフエニルカルボニル） ァミノ ] ペンタンアミ ド、、
(297) N—ヒ ドロキシー 2 (S) —フエ二ルチオ一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) - [N— (トランス一 4ーメチルシクロへキシルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(298) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —メチルチオ一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) ― [N- (トランス一 4—メチルシクロへキシルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(299) N—ヒ ドロキシー 2 (S) — (4—ピリジル） チォ一 5—ェトキシメ ト キシ一 4 (S) - [N- (トランス一 4—メチルシクロへキシルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(300) N—ヒ ドロキシー 2 (S) —ヒ ドロキシ一 5—メ トキシメ トキシ一 4 (S) 一 [N- (4—フエノキシフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ K,
(301) N—ヒ ドロキシー 2 (R) —ヒドロキシメチル一 5—エトキシメ トキシ - 4 (S) ― [N— (4—クロロフヱニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(302) N—ヒ ドロキシー 2 (R) —メ トキシメチル一 5—エトキシメ トキシー 4 (S) ― [N- (4一二トロフヱニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(303) N—ヒ ドロキシー 2 (R) —ベンジルォキシメチルー 5—エトキシメ ト キシ一 4 (S) 一 [N- (4一二トロフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン アミ ド、
(304) N—ヒドロキシー 2 (R) — (2—メ トキシエトキシ） メチル一 5—ェ トキシメ トキシー 4 (S) - [N- (4—ニトロフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(305) N—ヒドロキシー2 (R) —メ トキシメチル一 5— (2—メ トキシエト キシ） メ トキシ一 4 (S) 一 [N- (4—シァノフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(306) N—ヒ ドロキシー 2 (R) —メ トキシメチル一 5—エトキシメ トキシー W° 99/19296 PC謂画 29
4 (S) 一 [N— (トランス一 4ーメチルシクロへキシルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(307) N—ヒドロキシー 2 (R) —メ トキシメチルー 5—エトキシメ トキシー 4 (S) 一 [N- (4一ブロモフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(308) N—ヒ ドロキシー 2 (R) —メ トキシメチルー 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) 一 [N- (4ークロロフヱニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(309) N—ヒ ドロキシ一 2 (R) 一ベンジルォキシメチル一 5— （2—メ トキ シェトキシ） メ トキシ一 4 (S) 一 [N- (4一シァノフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(310) N—ヒ ドロキシー 2 (R) —ベンジルォキシメチルー 5—ェトキシメ ト キシー4 (S) 一 [N- (4—クロロフヱニルカルボニル） ァミノ] ペンタン アミ ド、
(311) N—ヒ ドロキシー 2 (R) —ベンジルォキシメチル一 5—ェトキシメ ト キシ一 4 (S) - [N- (4一ブロモフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタ ン アミ ド、
(312) N—ヒ ドロキシー 2 (R) — [2— （3—メ トキシフエノキシ） ェチル] ー5—エトキシメ トキシ一 4 (S) 一 [N- (4—ニトロフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(313) N—ヒ ドロキシー 2 (R) —メ トキシメチルー 5—エトキシメ トキシー 4 (S) 一 [N- [ (2—二トロチオフヱンー 5—ィル） カルボニル] ァミノ] ペンタンアミ ド、
(314) N—ヒ ドロキシー 2 (R) —メ トキシメチルー 5—エトキシメ トキシー 4 (S) 一 [N— [ (2—ブロモチオフヱン一 5—ィル） カルボニル] ァミノ] ペンタンアミ ド、
(315) N—ヒ ドロキシー 2 (R) — （2—メ トキシェトキシ） メチルー 5—ェ トキシメ トキシー 4 (S) ― [N— （4ーブロモフヱニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(316) N—ヒ ドロキシー 2 (R) — (2—メ トキシェトキシ） メチルー 5— (2 —メ トキシェトキシ） メ トキシ一 4 (S) - [N- (4—シァノフエニルカル ボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(317) N—ヒドロキシー2 (R) — (2—メ トキシェトキシ） メチルー 5—ェ トキシメ トキシ一 4 (S) — [N— （4一クロ口フエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(318) N—ヒドロキシ一 2 (R) —ベンジルォキシメチル一 5—ェトキシメ ト キシ一 4 (S) ― [N— （トランス一 4ーメチルシクロへキシルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(319) N—ヒ ドロキシ一 2 (R) — (3—チェニル） メ トキシメチルー 5—ェ トキシメ トキシ一 4 (S) 一 [N— （4一二トロフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(320) N—ヒ ドロキシー 2 (R) - (2—ピリジニル） メチルー 5—ヒ ドロキ シ一 4 (S) 一 [N- (4 _フエノキシフエニルカルボニル） ァミノ] ペン夕 ンアミ ド、
(321) N—ヒドロキシ一 2 (S) —メチル一 5—ヒ ドロキシー 4 (S) 一 [N ― (4一フエノキシフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(322) N—ヒドロキシー 2 (S) —メチルー 5—ヒ ドロキシ一 4 (S) 一 [N 一 （4一ブロモフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(323) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) _ (3—メ トキシベンジル） 一 5—ヒ ドロキ シ一 4 (S) 一 [N— (4—ブロモフヱニルカルボニル） ァミ ノ] ペンタンァ ミ
(324) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) 一 （3—メ トキシベンジル） 一 5—ヒ ドロキ シ一 4 (S) ― [N- (4一二トロフエニルカルボニル） ァミ ノ] ペンタンァ ミ ド、
(325) N—ヒドロキシ一 2 (S) 一 （3—メ トキシベンジル） 一 5—ヒ ドロキ シ一 4 (S) ― [N- (4—クロロフ 1二ルカルポニル） ァミ ノ] ペンタンァ ミ ド、
(326) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) 一 （3—メ トキシベンジル） 一5—ヒ ドロキ シー 4 (S) - [N— [ (2—プロモチオフ ！：ンー 5—ィル） カルボニル] ァ ミノ] ペンタンアミ ド、
(327) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) _ (3—メ トキシベンジル） 一 5—ヒ ドロキ シ一 4 (S) - [N- [ (2—二トロチオフユン一 5 _ィル） カルボニル] ァ ミノ] ペンタンアミ ド、
(328) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) — (3—メ トキシベンジル） 一 5—ヒ ドロキ シー4 (S) 一 [N— （4—シァノフエニルカルボニル） ァミ ノ] ペンタンァ ミ ト'、
(329) N—ヒ ドロキシ一 2 (R) —ベンジルォキシメチル一 5—ヒ ドロキシ一 4 (S) 一 [N— (4—二トロフヱニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(330) N—ヒ ドロキシー 5—メ トキシメ トキシ一 4 (S) — [N—メチルー N ― [4一 （4ークロロフヱニル） フエニルカルボニル] ァミノ] ペンタンアミ ド、
(331) N—ヒ ドロキシー 2 (S) _ (3—ピリジル） メチル一 5—メ トキシメ トキシー 4 (S ) 一 [N—メチル一 N— [4 - (4一クロ口フエニル） フエ二 ルカルボニル] ァミノ] ペンタンアミ ド、
(332) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —メチルー 5—エトキシメ トキシ一 4 (S ) - [N—メチル一 N— (4—ブロモフエニルカルボニル） ァミ ノ] ペンタンァ ミ ド、、
(333) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) — (3—メ トキシベンジル） 一 5—エトキシ メ トキシ一 4 ( S) ― [N—メチル一 N— (4—ブロモフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(334) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —メチルー 5—エ トキシメ トキシ一 4 (S ) - [N—メチル一 N— (4—ニ トロフエ二ルカルポニル） ァミ ノ] ペンタンァ ミ ド、、
(335) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —メチルー 5—ベンジルォキシメ トキシ一 4 (S) ― [N—メチルー N— (4—ニトロフエニルカルボニル） ァミノ] ペン タンアミ ド、
(336) N—ヒ ドロキシー2 (S) — (3—メ トキシベンジル） 一 5—ヒ ドロキ シ一 4 (S) 一 [N—メチルー N— （4一クロ口フエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(337) N—ヒ ドロキシー 2 (S) - (3—メ トキシベンジル） 一5—ヒ ドロキ シ一 4 (S) ― [N—メチルー N— (4—ニトロフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(338) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) - (3—メ トキシベンジル） 一 5—ヒ ドロキ シ一 4 (S) - [N—メチルー N— （4—ブロモフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(339) N—ヒ ドロキシー 2 (S) —メチル一 5—ヒ ドロキシー 4 (S) - [N 一メチル一 N— (4—ニトロフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(340) N—ヒ ドロキシー 2 (S)—ベンジルー 5—ヒ ドロキシー 4 (S) — [N ーメチルー N— (4—ニトロフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(341) N—ヒ ドロキシー 2 (S) —メチル一 5—ヒ ドロキシ一 4 (S) - [N ーメチルー N— (4—ブロモフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(342) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —ベンジル一 5—ヒ ドロキシ一 4 (S) — [N —メチル一 N— (4 _ブロモフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(343) N—ヒ ドロキシー 2 (S) —メチルー 5—ヒ ドロキシー 4 (S) - [N 一メチル一 N— (4 _クロ口フエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(344) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —ベンジルォキシ一 3 (S) —ヒ ドロキシ一 4— (N- (4一 （3—メ トキシ一 1—プロピニル） フエニルカルボニル） ァ ミノ） ブチラミ ド、
(345) N—ヒ ドロキシー 2—ベンジルォキシ一 4— (N— (4— （3—メ トキ シ一 1—プロピニル） フエニルカルボニル） ァミノ） 一2—ブテラミ ド、
(346) シス一 1一 （N—ヒ ドロキシアミノカルボニルメチル）一 2—（N— (4 - (3—メ トキシ一 1 _プロピニル） フエニルカルボニル） ァミノ） シクロべ ンタン、
(347) トランス一 1— (N—ヒ ドロキシァミノカルボニルメチル） _2— (N _ (4— (3—メ トキシ一 1 _プロピニル） フヱニルカルボニル） ァミノ） シ クロペンタン、
(348) トランス一 1一 （N—ヒ ドロキシァミノカルボニル） 一3— (N- (4 ― (3—メ トキシー 1—プロピニル） フエニルカルボニル） ァミノ） シクロべ ンタン、
(349) シス一 1一 （N—ヒ ドロキシァミノカルボ二ル） 一 3— (N— (4— (3 ーメ トキシ一 1—プロピニル） フエニルカルボニル） ァミノ） シクロペンタン、
(350) トランス一 1— (N—ヒ ドロキシァミノカルボニル） 一 2— （N— (4 - (3—メ トキシ一 1—プロピニル） フエニルカルボニル） アミノメチル） シ クロペンタン、
(351) N—ヒドロキシ一 2 (R) —ァリル一 5—エトキシメ トキシー 4 (S ) ― [N— (4—フエノキシフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(352) N—ヒ ドロキシ一 2 (R) —ベンジル一 5—メ トキシメ トキシー 4 (S) 一 [N— [4 - (ベンゾフラン一 2—ィル） フエニルカルボニル] ァミノ] ぺ ンタンアミ ド、
(353) N—ヒ ドロキシ一 2 (R) —メチル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S ) 一 [N— (4—フエノキシフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(354) N—ヒ ドロキシ一 2 (R) —メチルー 5—エ トキシメ トキシ一 4 (S ) 一 [N- [4一 （4—シァノフエニル） フエニルカルボニル] ァミノ] ペンタ ンアミ ド、
(355) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —ベンジル一 5—メ トキシメ トキシ一 4 (R) - [N- (4—フエノキシフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(356) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —ベンジル一 5—メ トキシメ トキシー 4 (R) - [N- [4一 （3—フエノキシ一 1一プロピニル） フエニルカルボニル] ァ ミノ] ペンタンアミ ド、
(357) N—ヒドロキシー 2 (S) — （3—ァミノベンジル） 一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) 一 [N— (トランス一 4ーメチルシクロへキシルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(358) N—ヒ ドロキシー 2 (S) —ベンジル一 5—エトキシメ トキシー 4 (S) 一 [N- (4一カルボキシフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(359) N—ヒドロキシ一 2 (S) —ベンジルー 5—エトキシメ トキシー 4 (S) ― [N- (4ーァミノフエニルカルボニル） ァミノ】 ペンタンアミ ド、
(360) N—ヒ ドロキシー 2 (S) —ベンジル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) 一 [N— （4ーピペリジルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(361) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) 一 （3—ヒ ドロキシベンジル） 一 5—ェトキ シメ トキシ一 4 (S) ― [N— （4一メチルフエニルカルボニル） ァミノ] ぺ ンタンアミ ド、
(362) N—ヒ ドロキシ一 2—ベンジル一 4一 [N— [4— （ベンゾフラン一 2 —ィル） フエニルカルボニル] ァミノ] ブチラミ ド、
(363) N—ヒ ドロキシ一 2 - (3—フエニルプロピル） 一 4一 [N- [4 - (ベ ンゾフラン一 2—ィル） フエニルカルボニル] ァミノ] ブチラミ ド、
(364) N—ヒ ドロキシ一 2— （2—フエニルェチル） 一 4一 [N— [4— （ベ ンゾフラン一 2—ィル） フエニルカルボニル] ァミノ] ブチラミ ド、
(365) N—ヒ ドロキシ一 2—ベンジル一 4— [N- [4一 [2 E— (4—クロ 口フエニル） ェテュル] フエニルカルボニル] ァミノ] ブチラミ ド、
(366) N—ヒ ドロキシ一 2—ベンジルー 4一 [N- (4—フエノキシフエニル 力ルポニル） ァミノ] ブチラミ ド、
(367) N—ヒドロキシー 2— （ナフタレン一 1一ィル） メチルー 4— [N—（4 一フエノキシフエニルカルボニル） ァミノ] ブチラミ ド、
(368) N—ヒ ドロキシー 2—イソプロピル一 4一 [N- (4一フエノキシフエ ニルカルボニル） ァミノ] ブチラミ ド、
(369) N—ヒ ドロキシ一 2— （キノリン一 4—ィル） メチル一4一 [N— (4 一フエノキシフエニルカルボニル） ァミノ] ブチラミ ド、
(370) N—ヒ ドロキシ一2— (2—ピリジル） メチル一4— [N- (4一フエ ノキシフエニルカルボニル） ァミノ] ブチラミ ド、
(371) N—ヒ ドロキシ一 2— （3—ピリジル） メチル一4一 [N— （4一フエ ノキシフエ二ルカルポニル） ァミノ] ブチラミ ド、
(372) N—ヒ ドロキシ一 2— (ナフタレン一 2—ィル）メチル一 4— [N—（4 —フエノキシフエニルカルボニル） ァミノ] ブチラミ ド、
(373) N—ヒ ドロキシー 2— (4—ピリジル） メチルー 4— [N— (4—フエ ノキシフエニルカルボニル） ァミノ] ブチラミ ド、
(374) N—ヒドロキシー 2— (3—メ トキシベンジル） 一4— [N- (4—フ エノキシフエニルカルボニル） ァミノ] ブチラミ ド、
(375) N—ヒドロキシ _ 2—イソブチル一 4一 [N— (4—フエノキシフエ二 ルカルボニル） ァミノ] ブチラミ ド、
(376) N—ヒ ドロキシ一 5—メ トキシ一 4 (S) 一 [N- [4— (4—クロ口 フエニル) フエニルカルボニル] ァミノ] ペンタンアミ ド、
(377) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —メチルー 5—スクシンイミ ドー 4 (S) - [N- (4—クロ口フエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(378) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —メチルー 5—スクシンイミ ドォキシ一 4 (S) 一 [N—メチル一 N— (4—ニトロフエニルカルボニル） ァミノ] ペン タンアミ ド、
(379) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —メチルー 5—エトキシメ トキシ一 4 (S ) 一 [N— （4—フエノキシフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、 (380) N—ヒ ドロキシー 2 (S) —ァリル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S ) 一 [N— (4—フエノキシフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、 (381) N—ヒ ドロキシー2 (S) —メチルー 5—エトキシメ トキシ一 4 (S ) - [N- [4— (4一シァノフエニル） フエニルカルボニル] ァミノ] ペン夕 ンアミ ド、
またはそれらの非毒性塩である請求の範囲 1記載の化合物。 9. 化合物が、
(1) 1一ァセチルチオ一 5—エトキシメ トキシー 4一 [N— (4—フエノキシフ ェニルカルボニル） ァミノ] ペンタン、
(2) 5—エトキシメ トキシー 4一 [N- (4一フエノキシフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンチオール、
またはそれらの非毒性塩である請求の範囲 1記載の化合物。
補正書の請求の範囲
[1 999年 2月 1 2日 （1 2. 02. 99 ) 国際事務局受理：出願当初の請求の範囲 1 ' 及び 9一 1 1は補正された；新しい請求の範囲 2， 3及び 1 2— 1 5が加えられた；他の請 求の範囲は変更なし。 （1 5頁） ]
1. (補正後） 一般式 （ I )
Figure imgf000534_0001
[式中、 R 1は一 COOR 10、 一 CONHOR 10、 一 CONHNHR 10、 一 (CH2) n S R 50または—γ一 po (0R 5 1) 2を表わし、
R 1 0は （i) 水素原子、 （ii) C l〜 8アルキル基、 （iii) フヱニル基、 （iv) フ ェニル基または C 1〜 8アルコキシ基が置換した C 1〜 8アルキル基、 または (V) フエニル基、 ベンジル基または C 1〜 8アルキル基が置換したォキシカル ボニル基を表わし、
nは 0〜3の整数を表わし、
R5 0は （i) 水素原子、 （ii) C 1〜 8アルキル基、 （iii) — COR 52 (基中、
R 52は c 1〜 8アルキル基またはフエ二ル基を表わす。 ） 、 （iv) — S R 5 3 (基中、 R 5 3は水素原子、 C 1〜 8アルキル基またはフヱニル基を表わす。 ） を表わし、
R 5 1は水素原子、 C 1〜 8アルキル基またはフエ二ル基を表わし、
Yは単結合、 一 CH2—または一 0—を表わし、 R2、 R 3、 R 4、 R 5、 R 6、 R 7はそれぞれ独立して
1 ) 水素原子、
2 ) C 1〜 8アルキル基、
3 ) C 2〜 8アルケニル基、
4) —OR 1 1、
5) - S R H、
補正された用紙 （条約第 19条） 6) — NR i 2R I 3、
7) 一 COR 14、
8) C y c 1、
9) —OR 1 1, — SR l l、 一 NR1 2 R 13、 一 C0R l 4、 グァニジノ基 または C y c 1から選ばれる基が置換した C 1〜8アルキル基、 または
1 0) -OR 1 一 SR 1 1 -NR 12 R 13Λ 一 COR 1 4、 グァニジノ 基または C y c 1から選ばれる基が置換した C 2〜8アルケニル基を表わすか、 あるいは R 3基と R 4基が一緒になつて C 1〜 8アルキレン基、 R 5基とR6基 がー锗になって C 1〜8アルキレン基、 R 3基と R 6基が一緒になつて c 1〜8 アルキレン基、 R2基と R3基が一緒になつて C 2〜8アルキレン基、 R4基と R 5基が一緒になつて C 2〜8アルキレン基、 または R 6基と R 7基が一緒にな つて C 2〜8アルキレン基を表わすか、
または
R2は 2—プロピニル基を表わし、 R3、 R4、 R 5、 R6、 R7はそれぞれ独 立して
1 ) 水素原子、
2) C 1〜 8アルキル基、
3) C 2〜8アルケニル基、
4) -OR 1
5 ) — S R 11、
6) — NR 12R 13、
7) 一 COR 1 4、
8) C y c 1、
9) -OR l 一 SR i i、 一 NR 12 R 13、 一 C0R 14、 グァニジノ基 または C y c 1から選ばれる基が置換した C 1〜8アルキル基、 または
1 0) -OR 11, — SR 1 1 — NR 12 R 13、 一 C0R 14、 グァニジノ
533
補正された用紙 （条約第 19条） 基または C y c 1から選ばれる基が置換した C 2〜8アルケニル基を表わすか、 あるいは R3基と R4基が一緒になつて c 1 ~8アルキレン基、 R5基と R6基 が一緒になつて C 1〜8アルキレン基、 R 3基と R 6基が一緒になつて c 1〜8 アルキレン基、 R4基と R5基が一緒になつて C 2〜8アルキレン基、 または R
6基と R 7基が一緒になつて C 2〜8アルキレン基を表わし、
基中、 C y c lは炭素環、 またはへテロ環を表わし、 これらの炭素環またはへ テロ環は 1個またはそれ以上の （i) C l〜8アルキル基、 （ii) C l〜8アルコ キシ基、 （iii) ニトロ基、 (iv) グァニジノ基、 （V) アミジノ基、 （vi) ハロゲ ン原子、 （vii) 二ト リル基、 （viii) 水酸基、 （ix) ベンジルォキシ基、 （X) -NR ί 01 R 1 02 (R 101および R 102は、 それぞれ独立して水素原子ま たは C 1〜8アルキル基を表わす。 ） 、 （xi) — COOR 1 0 3 (R 1 03は、 水 素原子または C 1〜8アルキル基を表わす。 ） 、 （xii) トリフルォロメチル基、 (xiii) トリフルォロメチルォキシ基、 （xiv) フエニル基、 （XV) C l〜8アル キル基または C 1〜8アルコキシ基によって置換されているフエニル基、 （xvi) フエニルォキシ基、 （xvii)フエニルスルホニル基、 （χνϋΐ) フエニル基またはニト リル基により置換された C 1〜8アルキル基、 （xix) ヘテロ環または （XX) ケ ト基、 （xxi) -CONR 104R 105基で置換された c 〜8アルコキシ基（基 中、 R 1 04および R 105は、 それぞれ独立して水素原子、 C l〜8アルキル
534
補正された用紙 （条約第 19条） はじ y c 4が置換した C 1〜 8アルキル基を表わし、
R 3 6は水素原子、 C 1〜8アルキル基、 C y c 4または C y c 4が置換した C 1〜 8アルキル基を表わし、
R 37は水素原子、 C l〜8アルキル基、 C y c 4、 C y c 4力置換した C 1〜 8アルキル基または一 C OR 39 (R39は c 1〜8アルキル基、 C y c 4また は C y c 4が置換した C 1〜 8アルキル基を表わす。 ） を表わし、
R3 Sは水酸基、 c 1〜 8アルキル基、 C y c 4、 C y c 4が置換した C 1〜8 アルキル基、 — NR40R41 (R 40および R 41はそれぞれ独立して水素原子、
C 1〜 8アルキル基、 C y c 4または C y c 4が置換した C 1〜 8アルキル基 を表わす。 ） を表わすか、 あるいは一 E— Gと一緒になつて C 1〜 4アルキリ デン基を表わし、
pは 1〜 5の整数を表わし、
Mは C 1〜 8アルキレン基を表わし、
Jは単結合、 酸素原子、 硫黄原子または— NR42— （R42は水素原子または C 1〜8アルキル基を表わす。 ） を表わし、
rr は単結合、 または R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7のうち同一炭素に結 合していない隣り合う 2つの基力水素である場合、 脱離して二重結合を表わす。
(ただし、 R3基と R 4基が一緒になつて c 1〜8アルキレン基、 R 5基と R 6 基が一緒になつて C 1〜 8アルキレン基、 R 3基と R 6基が一緒になつて C 1〜 8アルキレン基を表わす場合、 二重結合を表わさない。 ） ] で示されるァミノ ブタン酸誘導体、 またはそれらの非毒性塩。
2. (追加） R2、 R3、 R 4、 R5、 R6、 R7がそれぞれ独立して
1 ) 水素原子、
2 ) C 1〜 8アルキル基、
3) C 2〜 8アルケニル基、
535
補正された用紙 （条約第 19条) 4) — OR 1 ェ、
5) -SR I
6) — NR 12R 13、
7) —COR 1 4、
8) C y c 1、
9) — OR i i、 -S R 1 — NR 12 R 13、 一 COR 1 4、 グァニジノ基 または C y c 1から選ばれる基が置換した C 1〜8アルキル基、 または
1 0) —OR 1 1, -S R 1 -NR 12 R 13 -COR 1 4, グァニジノ 基または C y c 1から選ばれる基が置換した C 2〜 8アルケニル基を表わすか、 あるいは
R 3基と R 4基が一緒になつて C 1〜8アルキレン基、 R 5基と R 6基が一緒に なって C 1〜 8アルキレン基、 R 3基と R 6基が一緒になつて c 1〜 8アルキレ ン基、 R2基と R3基が一緒になつて C2〜8アルキレン基、 R4基と R5基が 一緒になつて C 2〜 8アルキレン基、 または R 6基と R 7基が一緒になつて C 2 〜 8アルキレン基を表わす請求の範囲 1記載の化合物。
3. (追加） R 2が 2—プロピニル基を表わし、 R 3、 R4、 R5、 R6、 R 7はそれぞれ独立して
1) 水素原子、
2 ) C 1〜 8アルキル基、
3) C 2〜 8アルケニル基、
4) —OR 11、
5) -SR I 1、
6) 一 NR 12 R 13
7 ) — C 0 R 14、
536
補正された用紙 （条約第 19条） 8) C y c 1、
9 ) 一 O R 1 1 , - S R 1 1 , — NR 12 R 13、 _C 0 R 1 4、 グァニジノ基 または C y c 1から選ばれる基が置換した C 1〜 8アルキル基、 または
1 0) -O R 1 - S R 1 1, _NR 12 R 13、 一 C〇R 14、 グァニジノ 基または C y c 1から選ばれる基が置換した C 2〜8アルケニル基を表わすか、 あるいは、 R 3基と R 4基が一緒になつて c 1〜 8アルキレン基、 R 5基と R 6 基が一緒になつて C 1〜 8アルキレン基、 R 3基と R 6基が一緒になつて C 1〜 8アルキレン基、 R 4基と R 5基がー锗になって C 2〜 8アルキレン基、 または R 6基と R 7基が一緒になつて C 2〜 8アルキレン基を表わす請求の範囲 1記 載の化合物。
4. R 1が— C 00 R 1 0基である請求の範囲 1記載の化合物。
5. R 1がー C 0NH0 R 10基である請求の範囲 1記載の化合物。
537
補正された用紙 （条約第 19条）
6. R lが— CONHNHR 10基である請求の範囲 1記載の化合物。
7. 1が— （(：112) n S R 50基である請求の範囲丄記載の化合物。
8. R 1が— Y— PO (0R51) 2基である請求の範囲 1記載の化合物。
9. (補正後） 化合物が、
(I) 4— (N- (4— (ベンゾフラン一 2—ィル） フエニルカルボニル） アミ ノ） ブタン酸、
(2) 4— (N- ( 4—メチルフエニルカルボニル） ァミノ） ブタン酸、
(3) 4 - (N- (4—ブチルォキシフヱニルカルボニル） ァミノ） ブタン酸、
(4) 4 - (N- (3—プチルォキシフヱ二ルカルポニル） ァミノ） ブタン酸、
(5) 4 - [N— [4— (2— （4—メチルフヱニル） ェチニル） フラン一 2— ィルカルボニル] ァミノ] ブタン酸、
(6) 4 - (N— (4 - (ピロ一ルー 1一ィル） フヱニルカルボニル） ァミノ） ブタン酸、
(7) 4 - (N— （トランス一 4ーメチルシクロへキシルカルボニル） ァミノ） ブタン酸、
(8) 4— (N— （4 _ (3—メ トキシー 1—プロピニル） フエニルカルボニル） ァミノ） ブタン酸、
(9) 4 - (N— (4—ブチルフエニルカルボニル） ァミノ） ブタン酸、
(10) 4— (N— (ベンゾフラン一 2—ィルカルボニル） ァミノ） ブタン酸、
(II) 4— [N- [4— (2— （4—クロロフヱニル） ェテニル） フエ二ルカ ルポニル] ァミノ] ブタン酸、
(12) 4 - [N- [4 - (2— （4— (イミダゾ一ルー 1—ィル） フエニル） ェチュル） フエニルカルボニル] ァミノ] ブタン酸、
538
補正された用紙 （条約第 19条） — (4一 （ベンゾフラン一 2 _ィル） フエニルカルボニル） ァミノ） ブタン酸、 (54) 2 (S) 一 （3—フヱニル一 2—プロべニル） 一4 (S) —メ トキシメ チルォキシメチルー 4— (N— （4一 （ベンゾフラン一 2—ィル） フエ二ルカ ルボニル） ァミノ） ブタン酸、
(55) 2 (S) 一 （3—フヱニルプロピル） 一4 ( S) ーメ トキシメチルォキ シメチルー 4— (N— (4— (ベンゾフラン一 2—ィル） フエニルカルボニル） ァミノ） ブタン酸、
(56) 2 (S) —メチル _ 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) - [N— （4—ク ロロフェニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸、
(57) 2 (S) —メチル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) - [N- (4—二 トロフヱニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸、
(58) 2 (S) —メチルー 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) 一 [N— （4—ブ ロモフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸、
(59) 2 (S) —ァリル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) 一 [N- (4一二 トロフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸、
(60) 2 (R) —メ トキシメチル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) 一 [N— (4—ニトロフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸、
(61) 2 (R) —ベンジルォキシメチル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) ― [N- (4—ニトロフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸、
(62) 2 (S) —メチル一 5— （2—メ トキシェトキシ） メ トキシー4 (S) — [N— (4—シァノフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸、
(63) 2 (R) ― (2—メ トキシエトキシ） メチル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) - [N— （4 _ニトロフヱニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸、 (65) 2 (S) —ァリル一 5— （2—メ トキシェトキシ） メ トキシ一 4 (S ) - [N- (4一シァノフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸、
539
補正された用紙 （条約第 19条) (66) 2 (S) —メ トキシメチル一 5— (2—メ トキシェトキシ） メ トキシ一 4 (S). 一 [N— (4—シァノフヱニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸、 (69) 2 (R) —メ トキシメチル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) ― [N -
(4 _ブロモフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸、
(70) 2 (R) —メ トキシメチル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) - [N—
(4—クロ口フエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸、
(71) 2 (R) —ベンジルォキシメチルー 5— (2—メ トキシェトキシ） メ ト キシ一 4 (S) - [N— (4—シァノフヱニルカルボニル） ァミノ] ペンタ ン 酸、
(72) 2 (R) —ベンジルォキシメチルー 5 _エトキシメ トキシ一 4 (S) 一 [N- (4—クロ口フエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸、
(73) 2 (R) —ベンジルォキシメチル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) 一 [N— (4—ブロモフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸、
(74) 2 (S) —ァリル _ 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) - [N— (4—ブ ロモフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸、
(75) 2 (S) —ァリル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) ― [N— (4—ク ロロフェニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸、
(76) 2 (R) ― (2—メ トキシエトキシ） メチル一 5—エトキシメ トキシー 4 (S) 一 [N— （4—プロモフヱニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸、 (77) 2 (R) ― (2—メ トキシェトキシ） メチル一5— (2—メ トキシエト キシ） メ トキシ一 4 (S) - [N- (4一シァノフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸、
(78) 2 (R) - (2—メ トキシェトキシ） メチル一 5—エトキシメ トキシー
540
補正された用紙 （条約第 19条） 4 (S) - [N- (4ークロロフヱニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸、
(80) 2 (S) —メチルー 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) - [N—メチルー N- (4—ブロモフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸、
(81) 2 (S) —メチル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) - [N—メチル一 N- (4一二トロフエ二ルカルポニル） ァミノ] ペンタン酸、
(82) 2 (S) —ベンジル一 4 (S) — t—ブチルジメチルシリルォキシメチ ルー 4一 （N— (4— (ベンゾフラン一 2—ィル） フヱニルカルボニル） アミ ノ） ブタン酸、
(83) .2 (R) —ベンジルー 4 (S) —ヒ ドロキシメチル一 4一 (N- (4— (ベンゾフラン一 2—ィル） フヱニルカルボニル） ァミノ） ブタン酸、
(84) 2 (S) —ベンジルー 4 (S) —ヒ ドロキシメチル一 4一 （N— (4— (3—メ トキシー 1一プロピニル） フエニルカルボニル） ァミノ） ブタン酸、
(85) 2 (S) 一ベンジルォキシー 3 (S) ーヒ ドロキシ一 4— (N— （4— (3—メ トキシ一 1一プロピニル） フエニルカルボニル） ァミノ） ブタン酸、 (86) 2—ベンジルォキシ一 4— (N— (4— （3—メ トキシ一 1 _プロピニ ル） フヱニルカルボニル） ァミノ） 一2—ブテン酸、
(87) シス一 1—カルボキシメチル一 2— (N— (4— (3—メ トキシー 1 — プロピニル） フヱニルカルボニル） ァミノ） シクロペンタン、
(88) トランス一 1—カルボキシメチル一 2— (N - (4— (3—メ トキシー 1—プロビュル） フエニルカルボニル） ァミノ） シクロペンタン、
(89) トランス一 3— (N - (4— (3—メ トキシー 1—プロピニル） フエ二 ルカルボニル） ァミノ） シクロペンタン酸、
(90) シス一 3— （N— (4— （3—メ トキシー 1 —ブロビニル） フエ二ルカ ルボニル） ァミノ） シクロペンタン酸、
(91) トランス一 2— (N- (4一 （3—メ トキシ一 1—プロピニル） フエ二
541
補正された用紙 （条約第 19条） ルカルボニル） アミノメチル） シクロペンタン酸、
(92) 2 (R) —ァリル _ 5—エトキシメ トキシー 4 (S) 一 [N- (4ーフ エノキシフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸、
(93) 5—メ トキシ一 4 ( S) 一 [N- [4一 （4一クロ口フエニル） フエ二 ルカルボニル] ァミノ] ペンタン酸、
(94) 2 (S) —メチル一 5—スクシンイミ ドー 4 (S) 一 [N- (4—クロ 口フエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸、
(95) 2 (S) —メチル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) - [N- (4—フ エノキシフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸、
(96) 2 (S) —ァリル _ 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) 一 [N- (4—フ エノキシフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸、
(97) 2 (S) ーメチル一 5 _エトキシメ トキシー 4 (S) 一 [N— [4— (4 —シァノフエニル） フエニルカルボニル] ァミノ] ペンタン酸、
それらのメチルエステル、 ェチルエステル、 t —ブチルエステルまたはそれら の非毒性塩である請求の範囲 2記載の化合物。
1 0. (補正後） 化合物が、
(1) N—ヒ ドロキシ一 4— (N— (4 - (ベンゾフラン一 2—ィル） フエニル カルボニル） ァミノ） ブチラミ ド、
(2) N—ヒ ドロキシ一 4— (N— (4—メチルフヱニルカルポニル） ァミノ） ブチラミ ド、
(3) N—ヒ ドロキシ一 4— (N- (4—ブチルォキシフエニルカルボニル） ァ ミノ） ブチラミ ド、
(4) N—ヒ ドロキシ一 4— (N- (3—ブチルォキシフエニルカルボニル） ァ ミノ） ブチラミ ド、
(5) N—ヒ ドロキシ一4_ [N— [4— ( (4—メチルフエニル） ェチニル） フランー2—ィルカルボニル] ァミノ] ブチラミ ド、
542
補正された用紙 （条約第 19条） ト'、
(160) N—ヒ ドロキシー 2 (S) —ェチルー 5—メ トキシメ トキシー 4 (S ) ― [N— （4一フヱノキシフヱニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(161) N—ヒ ドロキシー 2 (S) —プロピル一5—メ トキシメ トキシ一 4 (S) ― [N— (4—フエノキシフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(162) N—ヒ ドロキシー 2 (R) — t—ブトキシカルボニルメチル _ 5—メ ト キシメ トキシー 4 (S) 一 [N— （4—フヱノキシフヱニルカルボニル） アミ ノ] ペンタンアミ ド、
(163) N—ヒ ドロキシー 2 (S) —ァリル一 5—メ トキシメ トキシ一 4 (S ) - [N- (4—フヱノキシフヱニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(164) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) 一ェチル一5—エ トキシメ トキシ一 4 (S ) ― [N- (4—フエノキシフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(165) N—ヒ ドロキシー 2 (S) —ェチル一 5— (2—メ トキシェトキシ） メ トキシ一 4 (S ) 一 [N— （4ーフエノキシフヱニルカルボニル） ァミノ] ぺ ンタンアミ ド、
(166) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) —ェチル一 5— t—ブチルカルボニルォキシ —4 (S) 一 [N— (4—フエノキシフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン アミ ド、
(167) N—ヒ ドロキシー 2 (S) —ァリル一5—エトキシメ トキシ一 4 (S ) - [N— (4—メチルフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(168) N—ヒ ドロキシー 2 (S) —ァリル一5—エトキシメ トキシ一 4 (S ) - [N- (4一二トロフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(169) N—ヒ ドロキシー 2—メチリデン一 5—エトキシメ トキシー 4 (S) — 「N_ (4—二トロフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
543
補正された用紙 （条約第 19条） (171) N—ヒドロキシ一 2 (S) —ァリル一 5— （2—メ トキシェトキシ） メ トキシ一 4 (S ) ― [N- (4ーシァノフヱニルカルボニル） ァミノ] ペンタ ンアミ ド、
(174) N—ヒドロキシ一 2 (S) —ァリル一 5—エ トキシメ トキシ一 4 (S ) - [N- (4—ブロモフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(175) N—ヒ ドロキシー 2 (S) —ァリル一 5—エ トキシメ トキシ一 4 (S ) — [N— (4—クロ口フエ二ルカルポニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(176) N—ヒ ドロキシ一 2 (R) —ジメチルアミノメチルー 5—エトキシメ ト キシ一 4 (S) 一 [N— （4—ニトロフヱニルカルボニル） ァミノ] ペンタン アミ ド、
(178) N—ヒ ドロキシー 2 (R) —ベンジルー 5—メ トキシメ トキシ一 4 (R) 一 [N— (4—フエノキシフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド、
(179) N—ヒ ドロキシー 2 (R) —ベンジル一 5—メ トキシメ トキシ一 4 (R) ― [N- [4— (3—フエノキシ一 1一プロピニル） フエニルカルボニル] ァ ミノ] ペンタンアミ ド、
(180) N—ヒ ドロキシー 2 (R) —メチル一 5 _エ トキシメ トキシ一 4 (R) ― [N- [4— (4—シァノフエニル） フエニルカルボニル] ァミノ] ペン夕 ンアミ ド、
544
補正された用紙 （条約第 19条） 一 [N— [4— (4—シァノフエニル） フヱニルカルボニル] ァミノ] ペンタ ンアミ ド、
またはそれらの非毒性塩である請求の範囲 2記載の化合物。
1 1. (補正後） 化合物が、
(1) 1—ァセチルチオ一 5—エトキシメ トキシ一 4_ [N- (4ーフエノキシフ ェニルカルボニル） ァミノ] ペンタン、
(2) 5—エトキシメ トキシ一 4— [N- (4—フエノキシフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンチオール、
またはそれらの非毒性塩である請求の範囲 2記載の化合物。
1 2. (追加） 化合物が、
(64) 2 (S) 一 （2—プロピニル） 一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) ― [N 一 （4—ニトロフヱニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸、
(67) .2 (S) 一 （2—プロピニル） 一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) ― [N - (4—ブロモフヱニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸、
(68) 2 (S) - (2—プロピニル） 一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) - [N ― (4—クロ口フエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸、
(79) 2 (S) 一 （2—プロピニル） 一 5— (2—メ トキシェトキシ） メ トキ シ一 4 (S) - [N- (4一シァノフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタン酸、 またはそれらの非毒性塩である請求の範囲 3記載の化合物。
1 3. (追加） 化合物が、
(170) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) — (2—プロピニル） 一 5—エトキシメ トキ シ一 4 (S) — [N— (4—二 トロフヱニルカルボニル） ァミ ノ] ペンタンァ ミ
(172) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) — (2—プロピニル） 一 5—エトキシメ トキ
545
補正された用紙 （条約第 19条） シ一 4 (S) 一 [N— (4—ブロモフヱニルカルボニル） ァミ ノ] ペンタンァ ミ ト'、
(173) N—ヒドロキシ一 2 (S) _ (2—プロピニル） 一 5—エトキシメ トキ シ一 4 (S) 一 [N- (4—クロ口フエニルカルボニル） ァミ ノ] ペンタンァ ミ ト、
(177) N—ヒ ドロキシ一 2 (S) _ (2—プロピニル） 一5— (2—メ トキシ エトキシ） メ トキシ一 4 (S) - [N— (4—シァノフヱニルカルボニル） ァ ミノ] ペンタンアミ ド、
またはそれらの非毒性塩である請求の範囲 3記載の化合物。
14. (追加） 請求の範囲 1に記載の一般式 （I) で示されるアミノブタン 酸誘導体、 またはそれらの非毒性塩を有効成分として含有するメタ口プロティ ナ―ゼ阻害剤。
15. (追加） 請求の範囲 1に記載の一般式 （I) で示されるアミノブタン 酸誘導体、 またはそれらの非毒性塩を有効成分として含有する、 リュウマチ、 骨関節炎、 病的骨吸収、 骨粗鬆症、 歯周病、 間質性腎炎、 動脈硬化、 肺気腫、 肝硬変、 角膜損傷、 ガン細胞の転移浸潤や増殖の疾患、 自己免疫疾患 （クロー ン病、 シュグレン病等） 、 白血球系の細胞の血管遊出や浸潤による疾患、 血管 新生、 多発性硬化症、 大動脈瘤、 子宮内膜症等の予防および Zまたは治療剤。
546
補正された用紙 （条約第 19条） 条約第 19条 （1) に基づく説明書
(Brief Statement) 請求の範囲第 1項の補正は、 R2が 2—プロピニル基である化合物を追加した ものである。 R2が 2 _プロピニル基である化合物は、 明細書の表 71〜105 に記載され、 また実施例 44 (12)、 実施例 44 (15)、 実施例 44 (16)、 実施例 44 (27)、 実施例 49 (104)、 実施例 49 (106)、 実施例 49
(107)、 実施例 49 (1 11) の記載に裏付けられている。
請求の範囲第 2項および第 3項を新たに追加した。
請求の範囲第 2項は、 請求の範囲第 1項中の R 2が 2—プロピニル基以外の基 の化合物を記載したものであり、 請求の範囲第 3項は、 請求の範囲第 1項中の R 2が 2 _プロピニル基の化合物を記載したものである。
請求の範囲第 4項〜第 1 1項は、 それぞれ出願時の請求の範囲第 2項〜第 9項 に相当する。
請求の範囲第 9項〜第 1 1項 （出願時の請求の範囲第 7項〜第 9項） の補正は、 R2が 2—プロピニル基である化合物を削除して、 請求の範囲第 2項に従属させ たものである。
請求の範囲第 12項〜第 15項を新たに追加した。
請求の範囲第 12項および第 13項は、 請求の範囲第 9項および第 10項で削 除した、 R2が 2—プロピニル基である化合物を請求の範囲第 3項に従属させた ものである。
請求の範囲第 14項および第 15項は、 明細書第 149頁〜第 153頁に記載 されている用途を記載したものである。
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