WO1998055452A1 - PROCESS FOR REDUCING $G(a)-AMINO KETONES - Google Patents

PROCESS FOR REDUCING $G(a)-AMINO KETONES Download PDF

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WO1998055452A1
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benzyl
oxopropyl
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French (fr)
Inventor
Kazuhiko Matsuo
Shingo Matsumoto
Kenji Inoue
Original Assignee
Kaneka Corporation
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups

Definitions

  • the present invention relates to a method for stereoselective reduction of ⁇ -aminoketone derivatives, particularly ⁇ -aminohaloketone derivatives.
  • ⁇ -Amino alcohol derivatives and ⁇ -aminohalohydrin derivatives formed by reduction are useful compounds as intermediates for pharmaceuticals such as HIV protease inhibitors [Japanese Patent Application Laid-Open Nos. 8-9959-89, No. 5-1 7 0 7 2 2). Background art
  • Reduction of carbonyl compounds is an extremely important technique in various fields such as the production of pharmaceuticals and agricultural chemicals, and various methods are used depending on the purpose.
  • a technique for stereoselectively reducing an optically active monoaminoketone derivative to convert it to a monoaminoalcohol derivative is based on an ⁇ -amino alcohol derivative having an Ellis configuration, for example, an anti-HIV drug. Since it is extremely important as an intermediate, it requires highly operable and efficient industrial technology.
  • the mouth of Eris refers to an isomer in which an amino group and a hydroxyl group bonded to adjacent carbon atoms have a relative configuration represented by the following formula.
  • Your name, in the following formulas, ⁇ ,, ⁇ 2 represents the chemical structure of the remainder.
  • Examples of reduction techniques for aminoketone derivatives include, for example, diisobutyl aluminum hydride (DI), sodium borohydride, trisecane hydride. Method of reduction with 1- and 8-butyl-lithium (L-S electride) etc. (Tetrahedron Letters) 36, 545 3 (1995) ).
  • the reduction technique using DIBAH is excellent in reactivity, economical efficiency and the like, and is extremely useful industrially.
  • This method is used, for example, for the reduction of ⁇ -aminochloroketone derivatives derived from leucine, and when the above ⁇ -aminochloroketone derivative is reduced in a single step using DI
  • the erythro body can be preferentially obtained with a diastereomeric excess of around 75%.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 8-99959 discloses a technique using an aluminum trialkoxide as a reducing agent.
  • the present invention provides a method for reducing ⁇ -aminoketone derivatives and aminohaloketone derivatives to ⁇ -aminoalcohol derivatives and ⁇ -aminohalohydrin derivatives with high stereoselectivity under mild conditions. It is intended to do so.
  • the gist of the present invention is to reduce one amino ketone by using a compound represented by the general formula
  • R ′ is a substituted or unsubstituted alkyl group having 120 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aralkyl group having 720 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aryl group having 62 carbon atoms, Or, represents a hydrogen atom.
  • R 2 is a general formula (2)
  • Y represents an alkoxyl group, an aralkyloxyl group, a substituted or unsubstituted amino group, or an alkylthio group.
  • P′P 2 independently represents a hydrogen atom or an amino-protecting group. However, except for the case P 'P 2 is a hydrogen atom at the same time.
  • R 3 R 4 R 5 independently represents a substituted or unsubstituted alkyl group having 110 carbon atoms or a hydrogen atom. However, among R 3 IT R s , the hydrogen atom is , At most one.)
  • R s is a substituted or unsubstituted alkyl group of 0 1 1 carbon atoms, a substituted or unsubstituted Ararukiru group having a carbon number of 7-2 0, or, Wakashi substituted carbon atoms 6-2 0 Or an unsubstituted aryl.
  • R 7 represents a substituted or unsubstituted primary or secondary alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted primary or secondary aralkyl group having 1 to 20 carbon atoms.
  • FIG. 1 is a diagram showing an NMR spectrum of the reducing agent obtained in Reference Example 2. Detailed Disclosure of the Invention Hereinafter, the present invention will be described in detail.
  • the ⁇ -amino alcohol derivative represented by the general formula (7) is produced from the ⁇ -amino ketone derivative represented by the general formula (1) by the method for reducing an amino ketone of the present invention.
  • R ′ is a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aralkyl group having 1 to 20 carbon atoms, and a carbon atom having 6 to 20 carbon atoms. 2 0 substituted or unsubstituted Ariru group, or,.
  • P represents a hydrogen atom ', [rho 2 independently represents a hydrogen atom or a protecting group of an amino group. However, P', [rho 2 are simultaneously hydrogen
  • the amino acid derivative represented by the general formula (7) the amino acid derivative represented by the general formula (7)
  • the ⁇ -amino alcohol derivative represented by the general formula (7) and the ⁇ -aminohalohydrin derivative represented by the general formula (9) are useful compounds as intermediates of pharmaceuticals. You.
  • R 1 represents a general ⁇ -amino acid, for example, protein Or a side chain of an ⁇ -amino acid derivative obtained by processing these general ⁇ -amino acids, which is substituted or unsubstituted having 1 to 20 carbon atoms.
  • Alkyl group, carbon number? represents a substituted or unsubstituted aralkyl group having 20 to 20 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aralkyl group having 6 to 20 carbon atoms, or a hydrogen atom.
  • the substituent on the side chain is not particularly limited, and examples thereof include a halogen atom, an alkoxycarbonyl group, an alkoxyl group, a protected amino group, a cyano group, a nitro group, a sulfinyl group, a sulfonyl group, and an alkylthio group. And the like. Further, two or more of these substituents may be introduced.
  • the above-mentioned substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 20 carbon atoms is not particularly limited. Examples thereof include a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a butyl group, a t-butyl group, a hydroquinine methyl group, and a mercaptomethyl group. And a methylthiomethyl group, a phenylthiomethyl group and the like. Preferably, it has 1 to 10 carbon atoms.
  • the substituted or unsubstituted aralkyl group of 20 to 20 is not particularly limited, and includes, for example, a benzyl group, a p-hydroxyquinbenzyl group, a p-methoxybenzyl group, an ⁇ -fL-diethyl group and the like. it can. Preferably, it has 7 to 15 carbon atoms.
  • the above substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms is not particularly limited. Examples thereof include phenyl, naphthyl, ⁇ -hydroxyphenyl, ⁇ -nitrophenyl, and ⁇ -chlorophenyl And the like. Preferably, it has 6 to 15 carbon atoms.
  • R 2 represents a group represented by the general formula (2) or a group represented by the general formula (3).
  • X represents a halogen atom
  • ⁇ represents an integer of 0 to 2.
  • the halogen atom is not particularly limited, and examples thereof include a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a fluorine atom and the like. Preferably, it is a chlorine atom.
  • the group represented by the general formula (2) is not particularly limited, and includes, for example, chloromethyl group, dichloromethyl group, trichloromethyl group, bromomethyl group, dibromomethyl group, tribromomethyl group, fluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group.
  • Examples include a methyl group, a lodomethyl group, a jodomethyl group and a trimethylmethyl group.
  • Preferred are a chloromethyl group, a dichloromethyl group and a trichloromethyl group.
  • Y represents an alkoxyl group, an aralkyloxy group, a substituted or unsubstituted amino group, or an alkylthio group.
  • the above alkoxyl group is not particularly limited, and examples thereof include a methoxy group, an ethoxyquin group, and a t-butyne group. Preferably, it has 1 to 10 carbon atoms.
  • the aralkyloxyl group is not particularly restricted but includes, for example, benzyloxyl, p-nitrobenzyloxyl and the like. Preferably, carbon number? ⁇ 20.
  • the substituted or unsubstituted amino group is not particularly limited, and examples thereof include an amino group and a dimethylamino group.
  • the alkylthio group is not particularly limited, and examples thereof include a methylthio group and a phenylthio group.
  • the group represented by the general formula (3) is not particularly limited, and examples thereof include a methoxycarbonyl group, an ethoxyquincarbonyl group, a benzyloquincarbonyl group, a t-butoxy group, and a rubamoyl group. Can be mentioned. Preferred are a methoxycarbonyl group and an ethoxyquincarbonyl group.
  • Fei represented by the general formula (1) - amino Noketon derivatives, and, Oite the ⁇ - aminohalomethyl ketone derivative represented by the general formula (8), P ', [rho 2 are independently hydrogen atom or Represents an amino-protecting group. However, ⁇ !, Except in the case ⁇ 2 is a hydrogen atom at the same time.
  • the protecting group for the above amino group is not particularly limited as long as it has a protective effect on the reduction reaction.
  • Such ethoxyquin carbonyl group, methoxyquin carbonyl group, t-butoxy carbonyl group, benzyloxycarbonyl group, acetyl group, tosyl group, benzoyl group and the like can be mentioned.
  • the protecting group of the amino group forms an oxazolinone ring or an oxazolidinone ring in the molecule is also included.
  • (3S) -tetrahydrofuranyloxycarbonyl group, 3-hydroxy-2-methylbenzoyl group and the like are within the scope of selection of the protecting group.
  • X represents a halogen atom.
  • the halogen atom is not particularly limited, and examples thereof include a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, and a fluorine atom. Preferably, it is a chlorine atom.
  • the ⁇ -aminoketone derivative represented by the general formula (1) is not particularly limited, and is, for example, 1 (S) -benzyl-2- (3-chloro-1,3-dichloromethyl propyl-potassium t-butyl ester) , 1 (R)-Benziru 2-thixo 3,3-Dichloropropyl porphyrate t-butyl ester, 1 (S)-Benzyl 1-2-oxo-1,3,3,3-trichloro propyl T-Butyl ester of 1- (R) -benzyl 2-oxo-3,3,3-trichloropropyl butyl t-butyl ester, 3 (S)-[N-benzylo (Xycarbony
  • the ⁇ -aminohaloketone derivative represented by the general formula (8) is not particularly limited, and includes, for example, optically active (S) — (1-benzyl-3-chloro-2-oxopropyl) potassium t— Butyl ester, (R) -U-benzyl-1-3-chloro-2-oxoxy pill) T-butyl ester, (S) — (1-benzyl 3-chloro 2-oxopropyl) butyl Methyl ester, (R)-(1-benzinole-3-chloro-2-oxopropyl) methyl ester, (S) — (1 benzyl-3-chloro-2-oxopropyl) ethyl ester Nore, (R)-(1 -benzyl-3- 3-chloro-2-oxopropyl) Ethyl ester, (S) — (1-Benzyl-3-chloro-2-oxopropyl) benzy
  • R 3 , R 4 , and R 5 independently represent a substituted or unsubstituted alkyl group having 10 to 10 carbon atoms, or a hydrogen atom. . Provided that at most one hydrogen atom among R 3 , R 5 is o
  • the above-mentioned substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 10 carbon atoms is not particularly limited, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group and an isophthyl group. Preferred are an ethyl group and an isobutyl group.
  • the organoaluminum compound represented by the general formula (4) is not particularly limited. Examples thereof include diisobutylaluminum hydride, triisobutylaluminum, and triethylaluminum. Preferred are diisobutyl alcohol hydride and triisobutylaluminum.
  • R 6 is a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, carbon number? And represents a substituted or unsubstituted aralkyl group having up to 20 or a substituted or unsubstituted aralkyl group having 6 to 20 carbon atoms.
  • the substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 10 carbon atoms is not particularly limited, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, and a trichloromethyl group. Preferably, it is a methyl group.
  • the substituted or unsubstituted aralkyl group of 20 to 20 is not particularly limited, and examples thereof include a benzyl group and a 3-phenyl-1-propyl group. Preferably, carbon number? ⁇ 15 things.
  • the substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms is not particularly limited, and examples thereof include a phenyl group, a p-methylphenyl group, a p-nitrophenyl group, a m-chloroinyl group, and a naphthyl group. be able to. Preferably, it has 6 to 15 carbon atoms.
  • the sulfonic acid derivative represented by the general formula (5) is not particularly limited, and examples thereof include methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, and camphorsulfonic acid. Preferably, it is methanesulfonic acid.
  • R 7 is a substituted or unsubstituted primary or secondary alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, a substituted or unsubstituted 7 to 20 carbon atoms. Represents a primary or secondary aralkyl group.
  • the above-mentioned substituted or unsubstituted primary or secondary alkyl group having 1 to 20 carbon atoms is not particularly limited, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a secondary monobutyl group, and a cyclohexyl group. Group, 2,4-dimethyl-3-pentyl group and the like. Preferably, it has 1 to 10 carbon atoms, and more preferably, it is an isopropyl group or a secondary butyl group.
  • the substituted or unsubstituted primary or secondary aralkyl group of ⁇ 20 is not particularly limited, and examples thereof include a benzhydryl group, a benzyl group, and a phenylpropyl group. Groups, ⁇ -funyruethyl group, ⁇ -methoxybenzyl group and the like.
  • the alcohol compound represented by the general formula (6) is not particularly limited and includes, for example, isopropanol, benzhydrol, secondary butanol, cyclohexanol and the like. Preferably, they are isopropanol and benzhydrol.
  • the reducing agent used in the present invention includes an organoaluminum compound represented by the general formula (4), a sulfonic acid derivative represented by the general formula (5), and an alcohol compound represented by the general formula (6). It can be prepared by reacting.
  • the above-mentioned reducing agents have extremely high reducing ability and have extremely high stereoselectivity under mild conditions that do not require heating or cooling to very low temperatures of ⁇ -aminoketone derivatives and ⁇ -aminohaloketone derivatives. It can be converted to a hydroquine compound such as monoaminohalohydrin and ⁇ -aminohydric quinester.
  • the amount of the organoaluminum compound represented by the general formula (4), the amount of the sulfonic acid derivative represented by the general formula (5), and the amount of the alcohol compound represented by the general formula (6) are the types of carbonyl compounds represented by the general formula (1), the types of organoaluminum compounds represented by the general formula (4), the types of sulfonic acid derivatives represented by the general formula (5), ) Is appropriately selected depending on the type of the alcohol compound represented by the formula, the temperature at the time of preparing the reducing agent, the method, and the like. However, it is preferable that the amounts of these additions have the following equivalent relationships.
  • the amount of the organoaluminum compound represented by the general formula (4) is preferably 0.5 to 2 molar equivalents with respect to the carbonyl compound represented by the general formula (1).
  • the addition amount of the sulfonic acid derivative represented by the formula (1) is preferably from 1 to 1.5 molar equivalents, more preferably from 1 to 1.2 molar equivalents, based on the organoaluminum compound represented by the general formula (4). .
  • the addition amount of the alcohol compound represented by the general formula (6) is preferably 2 to 4 molar equivalents with respect to the organoaluminum compound represented by the general formula (4), and more preferably. Or 2 to 2.4 molar equivalents.
  • the reducing agent has a high possibility of having the following basic structure.
  • R 6 and R 7 are the same as above.
  • One of the factors that the reducing agent prepared by the method of the present invention exhibits a high reducing activity is considered to be the generation of active reducing active species having an association degree of the organic aluminum compound of 3 or less. You.
  • the ⁇ -aminoketone reduction method of the present invention can be carried out, for example, as follows. First, an organoaluminum compound represented by the general formula (4) and a sulfonic acid derivative represented by the general formula (5) are mixed in a solvent such as toluene, benzene, or xylene, preferably from 120 to 30. After mixing at 110 ° C., more preferably at 110 to 25 ° C., adding Benzhydrol as an alcohol compound represented by the general formula (6), followed by stirring to prepare a reducing agent. be able to.
  • a solvent such as toluene, benzene, or xylene
  • the ⁇ -aminoketone derivative represented by the general formula (1) is reduced by adding an ⁇ -aminoketone derivative represented by the general formula (1) to the reaction system and stirring the mixture.
  • the order of adding each of the above compounds is not necessarily limited to the above, and may be changed as long as the object of the present invention is not hindered.
  • the temperature is preferably from 120 to 30 ° C, more preferably from 110 to 25 ° C.
  • the ⁇ -aminoketone derivative represented by the general formula (1) as a raw material can be synthesized by various methods.
  • the ⁇ -aminohaloketone derivative represented by the general formula (8) is usually produced from an ⁇ -amino acid derivative such as an ⁇ -amino acid ester by reacting, for example, ⁇ -chloro magnesium acetate enolate.
  • the ⁇ -aminoketone derivative is mildly Can be reduced under suitable conditions and the protecting group for the amino group can be appropriately selected, or a combination of a sulfonic acid represented by the general formula (5) and an alcohol compound represented by the general formula (6) By selecting, extremely high stereoselectivity can be expressed.
  • the amino-protecting group may be selected in consideration of the stereoselectivity of the reduction reaction.
  • Examples of the amino-protecting group include a methoxycarbonyl group, a t-butoxycarbonyl group, and an ethoxy group.
  • an alkoxycarbonyl group such as a carbonyl group or an aralkyloxycarbonyl group such as a benzyloxycarbonyl group, the reduction reaction can proceed with high erythroselectivity.
  • the corresponding optically active ⁇ -hydrogen has a high erythrocyte selectivity.
  • a drokidiester is obtained.
  • the erythroisomer of the aminoamino derivative represented by the general formula (7) can be stereoselectively obtained from the aminoketone derivative represented by the general formula (1).
  • the ⁇ -aminoketone derivative represented by the general formula (1) is the ⁇ -aminohaloketone derivative represented by the general formula (8)
  • the ⁇ -amino alcohol derivative represented by the general formula (7) As a result, an erythroisomer of an aminohalohydrin derivative represented by the general formula (9) can be stereoselectively obtained.
  • the obtained crystals were quantitatively analyzed by HPLC and the yield and selectivity were determined.
  • the obtained crystals were quantitatively analyzed under the same HPLC analysis conditions as in Example 1 to determine the yield and selectivity.
  • the obtained crystals were quantitatively analyzed under the same HPLC analysis conditions as in Example 1 to determine the yield and selectivity.
  • the obtained crystals were quantitatively analyzed under the same HPLC analysis conditions as in Example 1 to determine the yield and selectivity.
  • the resulting solution was quantitatively analyzed under the same HPLC analysis conditions as in Example 1 to determine the yield and selectivity.
  • Hexane solution of triisobutylaluminum (0.95 M) 1.05 ml (1.0 mmol) was diluted with 6 ml of toluene, and p-toluenesulfonic acid monohydrate 20 After adding 2 mg (1.06 mmo 1) and stirring at room temperature for 30 minutes, 135 mg (2.25 mm 01) of isopropyl alcohol was added and the mixture was stirred for 30 minutes.
  • the obtained solution was quantitatively analyzed under the same HPLC analysis conditions as in Example 1 to determine the yield and selectivity.
  • the obtained solution was quantitatively analyzed under the same HPLC analysis conditions as in Example 1, and the yield and selectivity were determined.
  • an aminohalohydrin derivative which is a useful intermediate of a pharmaceutical can be produced from an aminohaloketone derivative under mild conditions in a highly stereoselective manner. be able to.

Description

明 細 書
α —アミノケトンの還元方法
Η
技術分野
本発明は、 α —アミノケトン誘導体、 特には、 α—アミノハロケトン誘導体の 立体選択的還元方法に関する。
還元によって生成する α —ァミノアルコール誘導体、 α—アミノハロヒ ドリ ン 誘導体は、 H I Vプロテアーゼ阻害剤等の医薬品の中間体として有用な化合物で ある 〔特開平 8— 9 9 9 5 9号公報、 特開平 5— 1 7 0 7 2 2号公報） 。 背景技術
カルボニル化合物の還元は、 医薬品、 農薬の製造等、 様々な分野において極め て重要な技術であり、 目的に応じて様々な方法が利用されている。 なかでも、 光 学活性ひ 一アミノケトン誘導体を立体選択的に還元して、 ひ一アミノアルコール 誘導体に変換する技術は、 エリス口立体配置を有する α—ァミノアルコール誘導 体が、 例えば、 抗 H I V薬中間体等として極めて重要なため、 操作性が高く、 効 率的な工業化技術が必要とされている。
ここで、 エリス口体とは、 隣接する炭素原子に結合しているアミノ基とヒ ドロ キシル基が、 以下の式で示される相対的立体配置になっている異性体を示す。 な お、 下記式中、 Ζ , 、 Ζ 2 は、 残余の化学構造を表す。
Figure imgf000003_0001
ひ —アミノケトン誘導体の還元技術としでは、 例えば、 ジイソブチルアルミ二 ゥムハイ ドライ ド （D I Β Α Η ) 、 水素化ホウ素ナ ト リウム、 水素化ト リセカン ダリ一ブチルホウ素リチウ厶 （L一 S e l e c t r i d e) 等による一 7 8てで の還元方法 （テトラへドロン - レターズ （T e t r a h e d r o n L e t t e r s ) 3 6卷、 5 4 5 3頁 （ 1 9 9 5年） ） がある。
D I B A Hを用いる還元技術は、 反応性、 経済性等に優れており、 工業的に極 めて有用な方法である。 この方法は、 例えば、 ロイシンから誘導された α—アミ ノクロロケトン誘導体の還元等に利用されており、 D I Β ΑΗを用いて上述の α —ァミノクロロケ卜ン誘導体を一 Ί 8てで還元した場合には、 7 5 %前後のジァ ステレオマ一過剰率でェリスロ体を優先的に得ることができる。
しかし、 この還元方法は、 高い選択性を達成するためには、 一 7 8°Cという極 低温を必要とする。
特開平 8 - 9 9 9 5 9号公報には、 アルミニゥムトリアルコキシドを還元剤と して用いた技術が開示されている。
しかしながら、 上記開示の技術は、 立体選択性は高いものの、 反応速度を上げ るために、 5 0°C以上の加温を必要としており、 熱に不安定な基質には適さない 等の解決すべき課題を有している。 従って、 カルボニル化合物、 特には、 光学活 性 α—アミノケトン誘導体を温和な条件下、 立体選択的に還元してエリス口型の ひ ーァミノアルコール誘導体に変換する実用的な技術が必要とされていた。 発明の開示
上記現状に鑑み、 本発明は、 温和な条件で、 α—アミノケトン誘導体、 ひ ーァ ミノハロケトン誘導体を、 高い立体選択性で α—ァミノアルコール誘導体、 α— アミノハロヒ ドリ ン誘導体に還元する方法を提供することを目的とするものであ る。
本発明の要旨は、 一アミノケトンを還元するにあたって、 一般式 （ 1 )
Figure imgf000004_0001
[式中、 R' は、 炭素数 1 2 0の置換若しくは無置換のアルキル基、 炭素数 7 2 0の置換若しくは無置換のァラルキル基、 炭素数 6 2 0の置換若しくは無 置換のァリール基、 又は、 水素原子を表す。 R2 は、 一般式 （2)
dn Λ3-η (2)
(式中、 Xは、 ハロゲン原子を表す。 nは、 0 2の整数を表す。 ） で表される 基、 又は、 一般式 （3)
Figure imgf000005_0001
(式中、 Yは、 アルコキシル基、 ァラルキルォキシル基、 置換若しくは無置換の アミノ基、 又は、 アルキルチオ基を表す。 ） で表される基を表す。 P ' P2 は 、 独立して、 水素原子又はアミノ基の保護基を表す。 ただし、 P ' P2 が同時 に水素原子である場合を除く。 ] で表される α—アミノケトン誘導体に、 一般式 （4 )
R
\ A1— R5 (4)
(式中、 R3 R4 R5 は、 独立して、 炭素数 1 1 0の置換若しくは無置換 のアルキル基、 又は、 水素原子を表す。 ただし、 R3 IT Rs のうち水素原 子は、 多くとも 1つである。 ） で表される有機アルミニウム化合物、
一般式 （5) R6S03H (5)
(式中、 Rs は、 炭素数 1〜 1 0の置換若しくは無置換のアルキル基、 炭素数 7 〜2 0の置換若しくは無置換のァラルキル基、 又は、 炭素数 6〜2 0の置換若し くは無置換のァリールを表す。 ） で表されるスルホン酸誘導体、 及び、 一般式 （6)
R7OH (6)
(式中、 R7 は、 炭素数 1〜 2 0の置換若しくは無置換の一級又は二級アルキル 基、 炭素数？〜 2 0の置換若しくは無置換の一級又は二級ァラルキル基を表す。 ) で表されるアルコール化合物
から調製された化合物を作用させて、 一般式 （7)
Figure imgf000006_0001
(式中、 R1 、 R2 、 P ' 、 P2 は、 前記と同じ。 ） で表される α—ァミノアル コール誘導体を製造するところにある。 図面の簡単な説明
図 1 は、 参考例 2で得られた還元剤の NMRスぺク トルを示す図である。 発明の詳細な開示 以下に本発明を詳述する。
本発明のな—アミノケトンの還元方法により、 一般式 （ 1 ) で表される α—ァ ミノケト ン誘導体から一般式 （7) で表される α—アミノアルコール誘導体が製 造される。
本発明においては、 特に、 一般式 （ 1 ) で表される α—アミノケトン誘導体が 、 一般式 （ 8 )
Figure imgf000007_0001
(式中、 Xは、 ハロゲン原子を表す。 R ' は、 炭素数 1〜 2 0の置換若しくは無 置換のアルキル基、 炭素数？〜 2 0の置換若しくは無置換のァラルキル基、 炭素 数 6〜2 0の置換若しくは無置換のァリール基、 又は、 水素原子を表す。 P ' 、 Ρ2 は、 独立して、 水素原子又はアミノ基の保護基を表す。 ただし、 P ' 、 Ρ2 が同時に水素原子である場合を除く。 ） で表される α—ァミノハロケトン誘導体 である場合には、 一般式 （7 ) 表されるひーァミノアルコール誘導体として、 一 般式 （ 9 )
Figure imgf000007_0002
(式中、 X、 R1 、 Ρ 1 、 Ρ 2 は、 上記と同じ。 ） で表される α—アミノハロヒ ドリ ン誘導体を得ることができる。
一般式 （7 ) で表される α—ア ミノアルコール誘導体及び一般式 （9 ) で表さ れる α—アミノハロヒ ドリ ン誘導体は、 医薬品の中間体として有用な化合物であ る。
一般式 （ 1 ) で表される α - アミノケ卜ン誘導体、 及び、 一般式 （ 8 ) で表さ れる α —アミノハロケトン誘導体において、 R 1 は、 一般的な α—アミノ酸、 例 えば、 タンパク質を構成するアミノ酸の側鎖、 又は、 これらの一般的な α —アミ ノ酸を加工して得られた α —アミノ酸誘導体の側鎖であり、 炭素数 1〜 2 0の置 換若しくは無置換のアルキル基、 炭素数？〜 2 0の置換若しくは無置換のァラル キル基、 炭素数 6〜 2 0の置換若しくは無置換のァリール基、 又は、 水素原子を 表す。
上記側鎖の置換基としては特に限定されず、 例えば、 ハロゲン原子、 アルコキ シカルボニル基、 アルコキ'ンル基、 保護されたァミ ノ基、 シァノ基、 ニトロ基、 スルフィニル基、 スルフォニル基、 アルキルチオ基等を挙げることができる。 ま た、 これら置換基が、 二つ以上導入されていてもよい。
上記炭素数 1 〜 2 0の置換又は無置換のアルキル基としては特に限定されず、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 t 一ブチル基、 ヒ ド 口キンメチル基、 メルカプトメチル基、 メチルチオメチル基、 フエ二ルチオメチ ル基等を挙げることができる。 好ましくは、 炭素数 1〜 1 0のものである。
上記炭素数？〜 2 0の置換又は無置換のァラルキル基としては特に限定されず 、 例えば、 ベンジル基、 p —ヒ ドロキンべンジル基、 p —メ トキシベンジル基、 α —フ L二ルェチル基等を挙げることができる。 好ましくは、 炭素数 7 ~ 1 5の ものである。
上記炭素数 6〜 2 0の置換又は無置換のァリール基としては特に限定されず、 例えば、 フヱニル甚、 ナフチル基、 ρ —ヒ ドロキシフ 二ル甚、 ρ—ニトロフヱ ニル基、 ρ —クロロフヱ二ル基等を挙げることができる。 好ましくは、 炭素数 6 〜 1 5のものである。
一般式 （ 1 ) で表される α —アミノケトン誘導体において、 R 2 は、 一般式 （ 2 ) で表される基、 又は、 一般式 （3 ) で表される基を表す。 一般式 （2 ) で 表される基において、 Xは、 ハロゲン原子を表し、 ηは、 0〜 2の整数を表す。 上記ハロゲン原子としては特に限定されず、 例えば、 塩素原子、 臭素原子、 ョ ゥ素原子、 ふつ素原子等を挙げることができる。 好ましくは、 塩素原子である。 一般式 （2) で表される基としては特に限定されず、 例えば、 クロロメチル基 、 ジクロロメチル甚、 トリクロロメチル甚、 ブロモメチル基、 ジブロモメチル基 、 ト リブロモメチル基、 フルォロメチル基、 ジフルォロメチル基、 ト リフルォロ メチル基、 ョードメチル基、 ジョ一ドメチル基、 卜リヨ一 ドメチル基等を挙げる ことができる。 好ましくは、 クロロメチル基、 ジクロロメチル基、 ト リクロロメ チル基である。
一般式 （3) で表される基において、 Yは、 アルコキシル基、 ァラルキル才キ シル基、 置換若しくは無置換のアミノ基、 又は、 アルキルチオ基を表す。
上記アルコキシル基としては特に限定されず、 例えば、 メ 卜キシ基、 エトキン 基、 t一ブトキン基等を挙げることができる。 好ましくは、 炭素数 1〜 1 0のも のである。
上記ァラルキルォキシル基としては特に限定されず、 例えば、 ベンジルォキシ ル甚、 p—ニトロベンジルォキシル基等を挙げることができる。 好ましくは、 炭 素数？〜 2 0のものである。
上記置換又は無置換のアミノ基としては特に限定されず、 例えば、 アミノ基、 ジメチルァミノ基等を挙げることができる。
上記アルキルチオ基としては特に限定されず、 例えば、 メチルチオ基、 フエ二 ルチオ基等を挙げることができる。
一般式 （3) で表される基としては特に限定されず、 例えば、 メ 卜キシカルボ ニル基、 エトキンカルポニル基、 ベンジルォキンカルボニル基、 t一ブトキン力 ルポ二ル基、 力ルバモイル基等を挙げることができる。 好ましくは、 メ トキシカ ルポ二ル基、 エトキンカルボニル基である。 一般式 （ 1 ) で表されるひ—アミ ノケトン誘導体、 及び、 一般式 （ 8 ) で表される α—アミノハロケトン誘導体に おいて、 P' 、 Ρ2 は、 独立して、 水素原子又はアミノ基の保護基を表す。 ただ し、 Ρ ! 、 Ρ2 が同時に水素原子である場合を除く。
上記ァミノ基の保護基としては還元反応に対して保護効果がある限り特に限定 されず、 例えば、 プロテクティブ ' グルーブス - イン 'オーガ二ック · シンセシ ス ¾¾2版 、 P r o t e c t i v e G r o u p s I n O r g a n i c S y n t h e s i s , 2 n d E d . ) 、 テオドラ · ダブリュ. グリーン （ T h e o d o r a W. G r e e n) 著、 ジョ ン · ウイ リー · アン ド ' サンズ （J OHN W I L EY & S ONS) 出版 （ 1 9 9 0年） の 3 0 9頁〜 3 8 4頁に記載 されているようなエトキンカルボニル基、 メ 卜キンカルボニル基、 t一ブトキシ カルボニル基、 ベンジル才キシカルボニル基、 ァセチル基、 トシル基、 ベンゾィ ル基等を挙げることかできる。 また、 ァミ ノ基の保護基が分子内でォキサゾリ ノ ン環や、 ォキサゾリジノン環を形成している場合も含まれる。 また、 （3 S) — テ トラヒ ドロフラニルォキシカルボニル基、 3—ヒ ドロキシー 2—メチルベンゾ ィル基等も保護基の選択の範囲である。
一般式 （8) で表される α—アミノハロケトン誘導体において、 Xは、 ハロゲ ン原子を表す。
ヒ記ハロゲン原子としては特に限定されず、 例えば、 塩素原子、 臭素原子、 よ う素原子、 ふつ素原子等を挙げることができる。 好ましくは、 塩素原子である。 一般式 （ 1 ) で表される α—アミノケトン誘導体としては特に限定されず、 例 えば、 1 (S) —べンジルー 2—才キソ一 3， 3—ジクロ口プロピル力ルバミ ン 酸 t一ブチルエステル、 1 (R) —べンジルー 2—才キソー 3 , 3—ジクロロプ 口ピル力ルバミ ン酸 t一ブチルエステル、 1 (S) —ベンジル一 2—ォキソ一 3 ， 3, 3— ト リ クロ口プロピル力ルバミ ン酸 t—ブチルエステル、 1 (R) —ベ ンジルー 2—ォキソ一 3, 3, 3— ト リ クロ口プロピル力ルバミ ン酸 t一ブチル エステル、 3 (S) ― 〔N—ベンジルォキシカルボニルァ ミ ノ） 一 2—ォキソ一 4—フエニル酪酸メチル、 3 (R) 一 （N—べンジルォキシカルボニルァミ ノ） - 2一ォキソ一 4ーフヱニル酪酸メチル等を挙げることができる。 一般式 （ 8 ) で表される α—アミノハロケトン誘導体としては特に限定されず、 例えば、 光 学活性な （S) — ( 1 —ベンジル— 3—クロロー 2—ォキソプロピル） 力ルバミ ン酸 t—ブチルエステル、 （R) ― U—ベンジル一 3—クロ口一 2—ォキソプ 口ピル） 力ルバミ ン酸 t一ブチルエステル、 （S) — ( 1 —べンジルー 3—クロ ロー 2—ォキソプロピル） 力ルバミ ン酸メチルエステル、 （R) - ( 1—ベンジ ノレ一 3—クロロー 2—ォキソプロピル） 力ルバミ ン酸メチルエステル、 （S) — ( 1 一べンジルー 3—クロロー 2—ォキソプロピル） 力ルバミ ン酸ェチルエステ ノレ、 (R) - ( 1 —ベンジルー 3—クロ口一 2—ォキソプロピル） 力ルバミ ン酸 ェチルエステル、 （S) — （ 1一ベンジル一 3—クロロー 2—ォキソプロピル） 力ルバミ ン酸べンジルエステル、 （R) ― ( 1—べンジルー 3—クロ口一 2—ォ キソプロ ピル） 力ルバミ ン酸べンジルエステル、 （S) - ( 1一べンジルー 3— クロ口一 2—ォキソプロピル） 力ルバミ ン酸テ トラヒ ドロフラン一 3 (S) —ィ ルエステル、 （R) — （ 1一ベンジル一 3—クロ口一 2—才キソプロピル） カル バミ ン酸テ トラ ヒ ドロフラ ン一 3 (S) —ィルエステル、 （S) ― ( 1—フエ二 ルチオメチルー 3—クロロー 2—ォキソプロピル） 力ルバミ ン酸ベンジルエステ ル、 （R) ― ( 1—フエ二ルチオメチルー 3—クロロー 2—ォキソプロピル） 力 ルバミ ン酸べンジルエステル、 （S) — （ 1 —フエ二ルチオメチルー 3—クロ口 — 2—ォキソプロピル） 力ルバミ ン酸 t一ブチルエステル、 （R) — ( 1 —フエ 二ルチオメチルー 3—クロロー 2—ォキソプロピル） 力ルバミ ン酸 tーブチルェ ステル、 （S) - ( 1一フエ二ルチオメチル一 3—クロ口一 2—ォキソプロピル ) 力ルバミ ン酸メチルエステル、 （R) — （ 1—フヱニルチオメチルー 3—クロ 口一 2—ォキソプロピル） 力ルバミ ン酸メチルエステル、 （S) — （ 1—フエ二 ノレチオメチル一 3—クロ口一 2—ォキソプロピル） カルバミ ン酸ェチルエステル 、 CR) 一 （ 1 —フエ二ルチオメチルー 3—クロロー 2—才キソプロピル） カル ノくミ ン酸ェチルエステル、 N— { ( 1 R) — 3—クロロー 2—ォキソ一 1— [ ( フエニルスルファニル） メチル] プロピル } — 3—ヒ ドロキシ一 2—メチルベン ズアミ ド、 N— { ( 1 S) — 3—クロ口一 2—ォキソ一 1 — [ (フエニルスルフ ァニル） メチル] プロピル } 一 3—ヒ ドロキン一 2—メチルベンズアミ ド等を挙 げることができる。
一般式 （4 ) で表される有機アルミニウム化合物において、 R3 、 R4 、 R5 は、 独立して、 炭素数 〜 1 0の置換若しく は無置換のアルキル基、 又は、 水素 原子を表す。 ただし、 R3 、 、 R5 のうち水素原子は、 多く とも 1つである o
上記炭素数 1〜 1 0の置換又は無置換のアルキル基としては特に限定されず、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 イソフチル基 等を挙げることができる。 好ま しく は、 ェチル基、 イソブチル基である。
一般式 （4) で表される有機アルミニウム化合物としては特に限定されず、 例 えば、 ジイソブチルアルミニウムハイ ドライ ド、 ト リイソブチルアルミニウム、 トリェチルアルミニウム等を挙げることができる。 好ましくは、 ジイソプチルァ ノレミニゥムハイ ドライ ド、 ト リイソブチルアルミニゥ厶である。
一般式 （5 ) で表されるスルホン酸誘導体において、 R 6 は、 炭素数 1 〜 1 0 の置換若しくは無置換のアルキル基、 炭素数？〜 2 0の置換若しくは無置換のァ ラルキル基、 又は、 炭素数 6〜 2 0の置換若しくは無置換のァリール基を表す。 上記炭素数 1〜 1 0の置換又は無置換のアルキル基としては特に限定されず、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 n —ブチル基、 トリクロロメチ ル基等を挙げることができる。 好ましくは、 メチル基である。
上記炭素数？〜 2 0の置換又は無置換のァラルキル基としては特に限定されず 、 例えば、 ベンジル基、 3—フヱニル— 1 —プロピル基等を挙けることができる 。 好ましくは、 炭素数？〜 1 5のものである。
上記炭素数 6〜 2 0の置換又は無置換のァリール基としては特に限定されず、 例えば、 フエニル基、 p—メチルフヱニル基、 p—ニトロフエニル基、 m—クロ ロフ Iニル基、 ナフチル基等を挙げることができる。 好ましくは、 炭素数 6〜 1 5のものである。
一般式 （5 ) で表されるスルホン酸誘導体としては特に限定されず、 例えば、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 トルエンスルホン酸、 カンファースル ホン酸等を挙げることができる。 好ましくは、 メタンスルホン酸である。
一般式 （6 ) で表されるアルコール化合物において、 R 7 は、 炭素数 1〜 2 0 の置換若しくは無置換の一級又は二級アルキル基、 炭素数 7〜 2 0の置換若しく は無置換の一級又は二級ァラルキル基を表す。
上記炭素数 1〜 2 0の置換又は無置換の一級アルキル基又は二級アルキル基と しては特に限定されず、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 セカン ダリ一ブチル基、 シクロへキシル基、 2， 4 —ジメチルー 3 —ペンチル基等を挙 げることができる。 好ましくは、 炭素数 1〜 1 0のものであり、 より好ましくは 、 イソプロピル基、 セカンダリーブチル基である。
上記炭素数？〜 2 0の置換若しくは無置換の一級又は二級ァラルキル基として は特に限定されず、 例えば、 ベンズヒ ドリル基、 ベンジル基、 フヱニルプロピル 基、 α—フユニルェチル基、 ρ—メ トキシベンジル基等を挙げることができる。 好ましくは、 炭素数？〜 1 5のものであり、 より好ましくは、 ベンズヒ ドリル基 である。
一般式 （6) で表されるアルコール化合物としては特に限定されず、 例えば、 イソプロパノール、 ベンズヒ ドロール、 セカンダリーブタノール、 シクロへキサ ノール等を挙げることができる。 好ましくは、 イソプロパノール、 ベンズヒ ドロ ールである。
本発明に用いられる還元剤は、 一般式 （4) で表される有機アルミニウム化合 物、 一般式 （5) で表されるスルホン酸誘導体、 及び、 一般式 （6) で表される アルコール化合物を反応させて調製することができる。
上記還元剤は、 極めて高い還元能を有し、 α—アミノケトン誘導体、 α—アミ ノハロケトン誘導体を加熱も極低温への冷却も必要としない温和な条件下で、 極 めて高い立体選択性でひ一ァミノハロヒ ドリ ン、 α—アミノヒ ド口キンエステル 等のヒ ドロキン化合物に変換することができる。
一般式 （4) で表される有機アルミニウム化合物の添加量、 一般式 （5) で表 されるスルホン酸誘導体の添加量、 及び、 一般式 （6 ) で表されるアルコール化 合物の添加量は、 一般式 （ 1 ) で表されるカルボニル化合物の種類、 一般式 （4 ) で表される有機アルミニウム化合物の種類、 一般式 （5) で表されるスルホン 酸誘導体の種類、 一般式 （6 ) で表されるアルコール化合物の種類、 還元剤を調 製する際の温度、 方法等によって適宜選択されるが、 これらの添加量は、 以下の 当量関係にあることが好ましい。
即ち、 一般式 （4) で表される有機アルミニウム化合物の添加量としては、 一 般式 （ 1 ) で表されるカルボニル化合物に対して 0. 5〜2モル当量が好ましい 一般式 （5) で表されるスルホン酸誘導体の添加量としては、 一般式 （4) で 表される有機アルミニウム化合物に対して 1 ~ 1. 5モル当量が好ましく、 より 好ましくは、 1〜 1. 2モル当量である。
一般式 （6) で表されるアルコール化合物の添加量としては、 一般式 （4) で 表される有機アルミニウム化合物に対して 2〜4モル当量が好ましく、 より好ま しくは、 2〜2 . 4モル当量である。
本発明の還元方法において、 上記還元剤は、 以下の様な基本構造を有している 可能性が高いと推定される。
R70ヽ
A1— OS02RG
式中、 R 6 、 R 7 は、 上記と同じである。
本発明の方法によって調製した還元剤が、 高い還元活性を示す要因の一つとし て、 有機アルミ二ゥム化合物の会合度が 3以下の活性な還元活性種が生成してい ることが推定される。
本発明の α —アミノケトンの還元方法は、 例えは、 以下のようにして行うこと ができる。 先ず、 一般式 （4 ) で表される有機アルミニウム化合物と、 一般式 （ 5 ) で表されるスルホン酸誘導体とをトルエン、 ベンゼン、 キシレン等の溶媒中 で、 好ましくは、 一 2 0〜3 0 °C、 より好ましくは、 一 1 0 ~ 2 5 °Cで混合した 後、 一般式 （ 6 ) で表されるアルコール化合物としてべンズヒ ドロールを添加し た後、 攪拌することにより還元剤を調製することができる。
次いで、 反応系に、 一般式 （ 1 ) で表される α—アミノケトン誘導体を添加し 、 攪拌することにより、 一般式 （ 1 ) で表される α —アミノケトン誘導体の還元 を行う。 上記各化合物の添加順序は、 必ずしも上記に限定されるものではなく、 本発明の目的を阻害しない限り変更してもよい。 好ましくは、 一 2 0〜3 0て、 より好ましくは、 一 1 0 ~ 2 5 °Cである。
原料となる一般式 （ 1 ) で表される α —アミノケトン誘導体は、 種々の方法で 合成できる。 例えば、 一般式 （8 ) で表される α —アミノハロケ卜ン誘導体は、 通常、 α —アミノ酸エステル等の α—アミノ酸誘導体から、 例えば、 α—クロ口 酢酸マグネシウムエノラート等を反応させることにより製造することができる （ W 0 9 6 2 3 7 5 6 ) 。
本発明においては、 α —アミノケトン誘導体を、 極低温でも高温でもない温和 な条件で還元でき、 なおかつ、 ァミノ基の保護基を適宜選択すること、 又は、 般式 （5 ) で表されるスルホン酸、 及び、 一般式 （6 ) で表されるアルコール化 合物の組み合わせを選択することにより極めて高い立体選択性を発現することが できる。
上記アミノ基の保護基の選択は、 還元反応の立体選択性を考慮して行うことが でき、 上記アミノ基の保護基としては、 例えば、 メ トキシカルボニル基、 tーブ トキシカルボニル基、 ェトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基 ； ベン ジルォキシカルボニル基等のァラルキルォキシカルボ二ル基等を用いることによ り、 高いエリスロ選択性で還元反応を進行させることができる。
例えば、 一般式 （5 ) で表されるスルホン酸としてメタンスルホン酸、 一般式 ( 6 ) で^されるアルコール化合物としてべンズヒ ドロ一ルを使用することによ り、 （S ) — （ 1 ベンジルー 3 クロ口一 2 ォキソプロピル） 力ルバミ ン酸 t—ブチルエステルを、 9 7 %以上の極めて高いジァステレオマー過剰率 （d . e . ) で還元することができる。
また、 ベンズヒ ドロール、 及び、 （S ) — （ t ブトキシカルボニルァミノ） 2 ォキソ 4—フエニル酪酸メチルのような α アミノケトエステル誘導体を 使用して、 高いエリス口選択性で対応する光学活性な α ヒ ドロキジエステルが 得られる。
かく して、 一般式 （ 1 ) で表されるひ—アミノケ卜ン誘導体から一般式 （7 ) で表されるひーァミノアルコール誘導体のエリス口異性体を立体選択的に得るこ とができ、 また、 一般式 （1 ) で表される α アミノケトン誘導体が一般式 （8 ) で表される α アミノハロケトン誘導体である場合には、 一般式 （7 ) で表さ れる α ァミノアルコール誘導体として、 一般式 （ 9 ) で表されるひ アミノハ ロヒ ドリ ン誘導体のエリス口異性体を立体選択的に得ることができる。
これらの化合物は、 いずれも H I Vプロテア一ゼ阻害剤中間体として有用な化 合物である （特開平 8— 9 9 9 5 9号公報、 特開平 5— 1 7 0 7 2 2号公報） 。 発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、 本発明はこれら実施例 のみに限定されるものではない。
実施例 i [ 1 (S) —ベンジルー 2 (S) - ヒ ドロキシ 3 -クロ口プロピル ] 力ルバミ ン酸 t—プチルエステル （ I ) の製造
Figure imgf000016_0001
ト リイソブチルアルミニウムのへキサン溶液 （0. 9 5 M) 1 2. 7 m 1 ( 1 2. 1 mmo 1 ) に、 メタンスルホン酸 1. 2 7 7 g ( 1 3. 2 9 mmo l ) を 加え、 2時間室温で攪拌した後、 イソプロピルアルコール 1. 5 6 6 g (2 6. 0 6 mmo 1 ) を加えて 1時間攪拌した。
この様にして調製した還元剤に、 [ 1 (S) —ベンジル— 2—ォキソ一 3—ク ロロプロピル] 力ルバミ ン酸 t一ブチルエステル 2. 9 9 g ( 1 0. 0 4 mmo 1 ) をトルエン 1 3. 9 m 1及びテトラヒ ドロフラン 5. 6 m lに溶解して添加 し、 2 5 °Cで 4時間攪拌した。 1 0 %硫酸で加水分解し、 酢酸ェチルで抽出、 乾 燥後、 濃縮して白色結晶 3. 1 3 gを得た。
得られた結晶を H P L Cにて定量分析し、 収率、 選択性を求めた。
HP L C分析条件
カラム ： YMC— ODS A- 3 0 3 4. 6 x 2 5 0 mm
移動相 ： CH3 C N/Hs 0= 4 5/5 5
流速： 1. 0 m 1 /m i n
温度： 3 0 °C
リテンショ ンタイム ： （ I S, 2 S) 体 1 7分、 （ 1 S， 2 R) 体 2 1分 上記分析条件にて結晶を分析した結果、 以下の通りであつた。
[ 1 (S) 一べンジルー 2 (S) —ヒ ドロキン一 3—クロ口プロピル] 力ルバ ミ ン酸 t一ブチルエステルを 2. 8 2 9 g ( 9. 4 4 mmo 1 ) 含有していた。 収率 9 4. 0 % [ 1 (S) —ベンジル一 2 (R) —ヒ ドロキン一 3 —クロ口プロピル] 力ルバ ミ ン酸 t —ブチルエステルを 0. 0 5 9 g ( 0. 2 0 mm o 1 ) 含有していた。 収率 2. 0 %
選択性
( 1 S, 2 S) 体 Z ( 1 S, 2 R) 体 = 9 8. 0 / 2. 0
実施例 2 [ 1 ( S ) —べンジルー 2 (S) ーヒ ドロキン一 3 —クロ口プロピノレ ] 力ルバミ ン酸 _ ^—プチルエステル （ I ) の製造
卜 リイソブチルアルミニウムのへキサン溶液 （ 0. 9 5 M) 1. 0 5 m l ( 1 . O mm o l ) に、 トルエン 6 m 1を加えて希釈し、 メタンスルホン酸 1 0 0 m g ( 1. 0 4 mmo l ) を加え、 3 0分間室温で攪拌した後、 ベンゾヒ ドロール 3 9 3 mg ( 2. 1 3 mmo 1 ) を加えて 3 0分間攪拌した。
この様にして調製した還元剤に、 [ 1 (S) —ベンジルー 2—ォキソ一 3—ク ロロプロピル] カルバミ ン酸 t一ブチルエステル 2 9 8 m g ( 1. 0 mmo 1 ) を添加し、 2 5 °Cで 1 6時間攪拌した。 1 N塩酸で加水分解し、 酢酸ェチルで抽 出、 乾燥後、 濃縮して白色結晶 3 0 O mgを得た。
得られた結晶を実施例 1 と同じ HP L C分析条件にて定量分析し、 収率、 選択 性を求めた。
結晶を分析した結果、 以下の通りであった。
[ 1 (S) 一ベンジル一 2 (S) —ヒ 卜口キシ一 3 —クロロブ口ピル] 力ルバ ミ ン酸 t —ブチルエステルを 2 7 8 m g ( 0. 9 2 7 mm o 1 ) 含有していた。 収率 9 2. 6 %
[ 1 (S) 一べンジルー 2 (R) —ヒ ドロキシー 3 —クロ口プロピル] 力ルバ ミ ン酸 t —ブチルエステルを 3 · 1 m g ( 0. 0 1 mmo 1 ) 含有していた。 収 率 1. 0 %
選択性
( 1 S, 2 S) 体 Z ( 1 S， 2 R) 体 = 9 8. 9/ 1. 1
実施例 3 [ 1 (S) —ベンジル一 2 (S) —ヒ ドロキン一 3 —クロ口プロピル ] 力ルバミ ン酸メチルエステル （ I I ) の製造
Figure imgf000018_0001
ト リイソブチルアルミニウムのへキサン溶液 （0. 9 5M) 2. 6m l (2.
4 7 mm 0 1 ) に、 トルエン 1 5 m 1を加えて希釈し、 メタンスルホン酸 2 5 0 mg (2. 6 0 mmo 】） を加え、 3 0分間室温で攪拌した後、 イソプロピルァ ルコール 3 1 7 m g ( 5. 2 7 mm o 1 ) を加えて 3 0分間攪拌した。
この様にして調製した還元剤に、 [1 (S) —ベンジル一 2—ォキソ一 3—ク ロロプロピル] カルバミ ン酸メチルエステル 6 2 0 mg ( 2. 4 3 mmo 1 ) を 添加し、 2 5°Cで 1 6時間攪拌した。 1 N塩酸で加水分解し、 酢酸ェチルで抽出 、 乾燥後、 濃縮して白色結晶 6 3 1 mgを得た。
得られた結晶を実施例 1と同じ H PLC分析条件にて定量分析し、 収率、 選択 性を求めた。
結晶を分析した結果、 以下の通りであった。
[ 1 (S) 一ベンジル一 2 (S) —ヒ ドロキシー 3—クロ口プロピル] 力ルバ ミ ン酸メチルエステルを 5 8 0 mg ( 2. 2 7 mm o 1 ) 含有していた。 収率 9 3. 6 %
[ 1 (S) —ベンジル一 2 (R) —ヒ ドロキン一 3—クロ口プロピル] 力ルバ ミ ン酸メチルエステルを 2 2 m g ( 0. 0 8 mm o 1 ) 含有していた。 収率 3.
5 %
選択性
(I S, 2 S) 体/ (I S, 2 R) 体 = 9 6. 4/3. 6
実施例 4 JJ_ (R) 一フヱニルチオメチルー 2 (S) —ヒ 卜口キシ一 3—クロ 口プロピル] 力ルバミ ン酸べンジルエステル （ I I I ) の製造 OH
CI
PhS
NH
I
C02CH2Ph (
ト リイソブチルアルミニウムのへキサン溶液 （ 0. 9 5 M) 2. 6 m l (2. 4 7 mmo 1 ) に、 トルエン 1 5 m lを加えて希釈し、 メタンスルホン酸 2 4 2 mg (2. 5 2 mmo 1 ) を加え、 3 0分間室温で攪拌した後、 イソプロピルァ ルコール 2 9 6 m g (4. 9 3 mmo 1 ) を加えて 3 0分間攪拌した。
この様にして調製した還元剤に、 [ 1 (R) —フユ二ルチオメチル _ 2 (S) ーヒ ドロキシ一 3—クロ口プロピル] 力ルバミ ン酸べンジルエステル 6 6 2 m g ( 2. 4 2 mmo 1 ) を添加し、 2 5 °Cで 1 6時間攪拌した。 1 N塩酸で加水分 解し、 酢酸ェチルで抽出、 乾燥後、 濃縮して淡黄色結晶 7 8 4 mgを得た。
得られた結晶を実施例 1 と同じ H P LC分析条件にて定量分析し、 収率、 選択 性を求めた。
結晶を分析した結果、 以下の通りであった。
[ 1 (R) —フエ二ルチオメチル一 2 (S) —ヒ ドロキシ一 3—クロ口プロピ ノレ] 力ルバミ ン酸べンジルエステルを 6 2 5 mg (2. 2 7 mmo 1 ) 含有して いた。 収率 9 3. 7 %
[ 1 (R) —フヱ二ルチオメチルー 2 (R) —ヒ ドロキシ一 3—クロ口プロピ ル] カルバミ ン酸べンジルエステルを 2 6 mg ( 0. 0 9 mmo 1 ) 含有してい た。 収率 3. 9 %
選択性
( 1 R, 2 S) 体 Z ( 1 R. 2 R) 体 = 9 6. 0/4. 0
実施例 5 [ 1 (S) —ベンジル一 2 (S) ーヒ ドロキン一 3—クロ口プロピル ； L力ルバミ ン酸 t—ブチルエステル （ I ) の製造
トリイソブチルアルミニウムのへキサン溶液 （ 0. 9 5 M) 1. 0 5 m l ( 1 . O mmo l ) に、 トルエン 6 m lを加えて希釈し、 メ タンスルホン酸 1 0 1 m g ( 1. 0 5 mmo 1 ) を加え、 3 0分間室温で攪拌した後、 イソプロピルアル コール 1 2 4 mg (2. 0 7 mmo 1 ) を加えて 3 0分間攪拌した。
この様にして調製した還元剤に、 [ 1 (S) —ベンジル— 2—ォキソ一 3—ク 口口プロピル] 力ルバミ ン酸 t一ブチルエステル 2 9 8 m g ( 1. 0 mmo 1 ) を添加し、 2 5°Cで 1 6時間攪拌した。 1 N塩酸で加水分解し、 酢酸ェチルで抽 出した。
得られた溶液を実施例 1 と同じ H P L C分析条件にて定量分析し、 収率、 選択 性を求めた。
溶液を分析した結果、 以下の通りであった。
[ 1 (S) —ベンジル一 2 (S) —ヒ ドロキシ一 3—クロ口プロピル] 力ルバ ミ ン酸 t—ブチルエステルを 2 9 0 mg ( 0. 9 6 7 mmo 1 ) 含有していた。 収率 9 6. 8 %
[ 1 (S) —ベンジルー 2 (R) —ヒ ドロキシ一 3—クロロプロピル] 力ルバ ミ ン酸 t—ブチルエステルを 5. 5 m g ( 0. 0 2 mmo 1 ) 含有していた。 収 率 1. 8 %
選択性
( I S, 2 S) 体 / ( I S, 2 R) 体 = 9 8. 1 / 1. 9
実施例 6 [ 1 (S) —ベンジル一 2 (S) —ヒ ドロキシー 3—クロ口プロピル ] 力ルバミ ン酸 t一ブチルエステル ( I ) の製造
ト リイソブチルアルミニウムのへキサン溶液 （0. 9 5 M) 1. 0 5m l ( 1 . O mmo l ) に、 トルエン 6 m 1を加えて希釈し、 p— トルエンスルホン酸一 水和物 2 0 2 mg ( 1. 0 6 mmo 1 ) を加え、 3 0分間室温で攪拌した後、 ィ ソプロピルアルコール 1 3 5mg (2. 2 5 mm 0 1 ) を加えて 3 0分間攪拌し た。
この様にして調製した還元剤に、 [ 1 (S) —ベンジル— 2—才キソ一 3—ク ロロプロピル] 力ルバミ ン酸 t一ブチルエステル 2 9 9 m g ( 1. 0 mm o 1 ) を添加し、 2 5てで 1 6時間攪拌した。 1 N塩酸で加水分解し、 酢酸ェチルで抽 出した。 得られた溶液を実施例 1と同じ H PLC分析条件にて定量分析し、 収率、 選択 性を求めた。
溶液を分析した結果、 以下の通りであった。
[ 1 (S) —ベンジル一 2 (S) —ヒ ドロキン一 3—クロ口プロピル] 力ルバ ミ ン酸 t—ブチルエステルを 2 0 8mg (0. 6 9 mm o 1 ) 含有していた。 収 率 6 8. 9 %
[ 1 (S) —ベンジル一 2 (R) ーヒ ドロキシ一 3—クロ口プロピル] 力ルバ ミ ン酸 t—ブチルエステルを 1 2. 1 mg ( 0. 0 4 mm o 1 ) 含有していた。 収率 4. 0 %
選択性
( 1 S, 2 S) 体 Z ( 1 S, 2 R) 体 = 9 4. 5 / 5. 5
実施例 7 [ 1 (S) 一べンジルー 2 ( S )——ヒ ドロキシ一 3—クロロプロピル ] 力ルバミ ン酸 t—ブチルエステル ( I ) の製造
ジイソブチルアルミニウムハイ ドライ ドのトルエン溶液 （ 1. 0 1 M) 1. 0 m l (1. O l mmo l ) に、 トルエン 6 m 1を加えて希釈し、 メ タンスルホン 酸 9 7. 2mg ( 1. O l mmo l ) を加え、 3 0分間室温で攪拌した後、 イソ プロピルアルコール 1 2 5mg (2. 0 8 mmo 1 ) を加えて 3 0分間攪拌した この様にして調製した還元剤に、 [ 1 (S) —ベンジル一 2—ォキソ一 3—ク ロロプロピル] 力ルバミ ン酸 t一ブチルエステル 3 0 1 mg ( 1. 0 1 mmo 1 ) を添加し、 2 5°Cで 1 6時間攪拌した。 1 N塩酸で加水分解し、 酢酸ェチルで 抽出した。
得られた溶液を実施例 1と同じ HPLC分析条件にて定量分析し、 収率、 選択 性を求めた。
溶液を分析した結果、 以下の通りであった。
[1 ( S ) —ベンジルー 2 ( S ) —ヒ ドロキン一 3—クロ口プロピル] 力ルバ ミ ン酸 t一ブチルエステルを 2 8 9mg (0. 9 6 mmo 1 ) 含有していた。 収 率 9 5. 4 %
[ 1 (S) 一ベンジル一 2 (R) —ヒ ドロキシー 3—クロ口プロピル] 力ルバ ミ ン酸 t—ブチルエステルを 5. 9 m g ( 0. 0 2 mm o 1 ) 含有していた。 収 率 1. 9 %
選択性
( 1 S, 2 S) 体 / ( I S, 2 R) 体 = 9 8. 0 / 2. 0
実施例 8 ( 2 S 3 S ) — 3— _ [ ( t—ブトキンカルボニル） 一ァミ ノ] — 2 ーヒ ドロキン一 4ーフェニル酪酸メチルエステル （ I V) の製造
Figure imgf000022_0001
ジイソブチルアルミニウムハイ ドライ ドの トルエン溶液 （し 0 1 M) 0. 5 m 1 ( 0. 5 mmo l ) に、 トルエン 1 m 1を加えて希釈して氷冷し、 メタンス ルホン酸 5 0. 8 mg ( 0. 5 2 mm o 1 ) を加え、 3 0分攪拌した後、 ベンゾ ヒ ドロール 2 9 5 mg ( 1. 5 6 mmo 1 ) を加えて室温に戻して 3 0分間攪拌 した。
この様にして調製した還元剤に、 （3 S) — [ ( t—ブトキシカルボニル） 一 ァミ ノ] — 2 —ォキソ一 4 —フエ二ル酩酸メチルエステル 8 1. 0 m g (0. 2 6 mmo 1 ) を添加し、 室温で 5時間攪拌した。 1 N塩酸で加水分解し、 酢酸ェ チルで抽出した。
得られた溶液を実施例 1 と同じ HP L C分析条件にて定量分析し、 収率、 選択 性を求めた。
溶液を分析した結果、 以下の通りであった。
( 2 S, 3 S) 一 3 — [ ( t一ブトキシカルボニル） ーァミ ノ] 一 2—ヒ ドロ キン— 4ーフェニル酪酸メチルエステルを 5 3. 3 m g ( 0. 1 7 mmo l ) 含 有していた。 収率 6 6. 3 %
( 2 R, 3 S ) — 3— [ ( t—ブトキシカルボニル） 一ァ ミ ノ] 一 2—ヒ ドロ キシ一 4 ーフヱニル酪酸メチルエステルを 3. 4 m g ( 0. O l mmo l ) 含有 していた。 収率 4. 2 %
選択性
( 2 S, 3 S) 体/ 3 S) 体 = 9 4. 0 / 6. 0
参考例 1 [ 1 (S) —ベンジル一 2 (S) ーヒ ドロキシ一 3—クロ口プロピル ] 力ルバミ ン酸 t一ブチルエステル ( I) の製造
ト リイソプロポキシアルミニウム 2 0 0 m g ( 0. 9 8 mm o 1 ) に、 トルェ ン 6m lを加えて希釈し、 ここに、 [ 1 (S) —べンジルー 2—ォキソ一 3—ク ロロプロピル] 力ルバミ ン酸 t ブチルエステル 2 8 5mg (0. 9 6 mm o 1 ) を添加し、 2 5てで 1 6時間攪拌した。 1 N塩酸で加水分解し、 酢酸ェチルで 抽出した。 得られた溶液を実施例 1 と同じ HP LC分析条件にて定量分析し、 収 率、 選択性を求めた。
溶液を分析した結果、 以下の通りであった。
[ 1 (S) —ベンジル一 2 (S) —ヒ ドロキシ一 3—クロ口プロピル] 力ルバ ミ ン酸 t—プチルエステルを 1 7 mg (0. 0 6 mmo 1 ) 含有していた。 収率 6. 0 %
[1 (S) 一べンジルー 2 (R) —ヒ ドロキシ一 3—クロ口プロピル] 力ルバ ミ ン酸 t—ブチルエステルを 1. 2 mg ( 0. 0 0 4 mm 0 1 ) 含有していた。 収率 0. 4 %
〔1 (S) —ベンジルー 2—ォキソ一 3—クロ口プロピル] 力ルバミ ン酸 t一 ブチルエステルを 24 6 m g ( 0. 8 3 mm o 1 ) 含有していた。 回収率 8 6. 3 %
選択性
( 1 S, 2 S) 体ノ （1 S， 2 R) 体 = 9 3. 4/6. 6
参考例 2
トリイソブチルアルミニウムハイ ドライ ド （ 1 Mへキサン溶液） 1 m l ( 1 m mo 1 ) を減圧濃縮し、 アルゴン置換後、 重トルエン 2 m 1で希釈し、 更に、 メ 夕ンスルホン酸 0. 0 6 4 m l ( 1 mmo 1 ) を添加した。 4 0分後、 イソプロ ピルアルコール 0. 2 3ml ( 3 mmo 1 ) を添加し、 還元剤を得た。 1時間後 、 'H— NMRを測定した結果、 図 1に示したチャートが得られた。 産業上の利用可能性
本発明の α —アミノケトンの還元方法は、 上述のとおりであるので、 温和な条 件下、 高立体選択的にアミノハロケトン誘導体から、 有用な医薬品の中間体であ るアミノハロヒ ドリン誘導体を製造することができる。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 一般式 （ 1 )
Figure imgf000025_0001
[式中、 R' は、 炭素数 1 ~2 0の置換若しくは無置換のアルキル基、 炭素数 7 〜2 0の置換若しくは無置換のァラルキル基、 炭素数 6〜2 0の置換若しくは無 置換のァリール基、 又は、 水素原子を表す。 は、 一般式 （2 )
Figure imgf000025_0002
(式中、 Xは、 ハロゲン原子を表す。 nは、 0〜2の整数を表す。 ) で表される 基、 又は、 一般式 （3 )
O
(3)
Ύ
(式中、 Yは、 アルコキシル基、 ァラルキルォキンル基、 置換若しく は無置換の アミノ基、 又は、 アルキルチオ基を表す。 ） で表される基を表す。 P 1 、 P2 は 、 独立して、 水素原子又はアミノ基の保護基を表す。 ただし、 P ' 、 P2 が同時 に水素原子である場合を除く。 ] で表されるひ一アミノケトン誘導体に、 一般式 （4) Al一 R5 (4)
Figure imgf000026_0001
(式中、 R3 、 R4 、 R5 は、 独立して、 炭素数 1〜1 0の置換若しくは無置換 のアルキル基、 又は、 水素原子を表す。 ただし、 R3 、 R4 、 R5 のうち水素原 子は、 多く とも 1つである。 ） で表される有機アルミニゥム化合物、
一般式 (5)
R6S03H (5)
(式中、 R5 は、 炭素数 1 ~ 1 0の置換若しくは無置換のアルキル基、 炭素数 7 〜2 0の置換若しくは無置換のァラルキル基、 又は、 炭素数 6〜 2 0の置換若し くは無置換のァリールを表す。 ） で表されるスルホン酸誘導体、 及び、 一般式 （6 )
R7OH (6)
(式中、 R7 は、 炭素数 1〜2 0の置換若しくは無置換の一級又は二級アルキル 基、 炭素数 7〜 2 0の置換若しくは無置換の一級又は二級ァラルキル基を表す。 ) で表されるアルコール化合物
から調製された化合物を作用させて、 一般式 （7)
Figure imgf000027_0001
(式中、 R1 、 R2 、 P ' 、 P 2 は、 前記と同じ。 ） で表される α—アミノアル コール誘導体を得ることを特徴とする α—ァミノケ卜ンの還元方法。
2. 一般式 （ 5 ) で表されるスルホン酸誘導体が、 メタンスルホン酸である請 求の範囲 1記載のひ 一アミノケトンの還元方法。
3. —般式 （6 ) で表されるアルコール化合物が、 ベンズヒ ドロール、 又は、 ィソプロパノールである請求の範囲 1又は 2記載のひ一アミノケ卜ンの還元方法 0
4. 一般式 （4) で表される有機アルミニウム化合物が、 ジイソブチルアルミ ニゥムハイ ドライ ト、 又は、 トリィソブチルアルミニウムである請求の範囲 1、 2又は 3記載のひ 一アミノケトンの還元方法。
5. 還元反応が、 反応温度— 2 0〜 3 0 °Cで行われるものである請求の範囲 1 、 2、 3又は 4記載の α—アミノケトンの還元方法。
6. 一般式 （4 ) で表される有機アルミニウム化合物を、 一般式 （ 1 ) で表さ れる α—アミノケトン誘導体に対して 0. 5〜 2モル当量、 一般式 （ 5 ) で表さ れるスルホン酸誘導体を、 一般式 （4 ) で表される有機アルミニウム化合物に対 して 1〜 1. 5モル当量、 一般式 （6 ) で表されるアルコール化合物を、 一般式 (4 ) で表される有機アルミニウム化合物に対して 2〜4モル当量用いる請求の 範囲 1、 2、 3、 4又は 5記載の α—アミノケトンの還元方法。 2 6
7. 一般式 （ 1 ) で表される α—アミノケトン誘導体の Ρ ' 、 Ρ2 のうちいず れか一方が、 水素原子であり、 他方が、 ァミノ基の保護基であるアルコキシカル ボニル基又はァラルキル才キシカルボニル基である請求の範囲 1、 2、 3、 4、 5又は 6記載の α—アミ ノケ トンの還元方法。
8. 一般式 （7 ) で表される α—ァミ ノアルコール誘導体のエリス口異性体が 立体選択的に得られる請求の範囲 1、 2、 3、 4、 5、 6又は 7記載の α—アミ ノケ トンの還元方法。
-般式 （ 1 ) で表される α—アミノケトン誘導体が、 一般式 （ 8 )
Figure imgf000028_0001
(式中、 Xは、 ハロゲン原子を表す。 R' は、 炭素数 1 ~ 2 0の置換若しくは無 置換のアルキル基、 炭素数？〜 2 0の置換若しくは無置換のァラルキル基、 炭素 数 6〜2 0の置換若しくは無置換のァリール基、 又は、 水素原子を表す。 Ρ 1 、 Ρ 2 は、 独立して、 水素原子又はアミノ基の保護基を表す。 ただし、 P ' 、 Ρ2 が同時に水素原子である場合を除く。 ） で表される α—アミノハロケトン誘導体 であり、
一般式 （7 ) で表される α -アミノアルコール誘導体が、 一般式 （9 )
(9) (式中、 X、 R' 、 P' 、 P2 は、 前記と同じ。 ） で表される α—アミノハロヒ ドリン誘導体である
請求の範囲 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7又は 8記載の α—ァミ ノアルコールの還 元方法。
1 0. 一般式 （8) で表される α—アミノハロケト ン誘導体が、 光学活性な （ S) — （ 1 _ベンジルー 3—クロ口一 2—ォキソプロピル） 力ルバミ ン酸 tーブ チルエステル、 （R) ― ( 1—ベンジルー 3—クロ口一 2—ォキソプロピル） 力 ノレバミ ン酸 t一フチルエステル、 （ S) — ( 1—ベンジルー 3—クロ口一 2—才 キソプロピル） 力ルバミ ン酸メチルエステル、 （R) ― ( 1 一ベンジル一 3—ク ロロ一 2—ォキソプロピル） 力ルバミ ン酸メチルエステル、 （S) ― ( 1 —ベン ジルー 3—クロロー 2—ォキソプロピル） 力ルバミ ン酸ェチルエステル、 （R) - (1 _ベンジル一 3—クロ口一 2—ォキソプロピル） 力ルバミ ン酸ェチルエス テル、 （S) — （ 1 一べンジルー 3—クロ口一 2—ォキソプロピル） 力ルバミ ン 酸べンジルエステル、 （R) — （ 1—ベンジルー 3—クロロー 2—ォキソプロピ ル） 力ルバミ ン酸ペンジルエステル、 （S) ― ( 1 —ベンジルー 3—クロ口一 2 一ォキソプロピル） 力ルバミ ン酸テ トラヒ ドロフラン一 3 (S) —ィルエステル 、 （R) — （ 1—ベンジル一 3—クロ口一 2—ォキソプロピル） 力ルバミ ン酸テ トラヒ ドロフラン一 3 (S) —ィルエステル、 （S) — ( 1—フエ二ルチオメチ ルー 3—クロ口一 2—ォキソプロピル） 力ルバミ ン酸べンジルエステル、 （R) - ( 1 _フエ二ルチオメチルー 3—クロロー 2—ォキソプロピル〕 力ルバミ ン酸 ベンジルエステル、 （S) ― ( 1 —フヱニルチオメチルー 3—クロロー 2—才キ ソプロピル） 力ルバミ ン酸 t—ブチルエステル、 （R) — （ 1 —フヱニルチオメ チル一 3—クロロー 2—ォキソプロピル） 力ルバミ ン酸 t一ブチルエステル、 （ S) - ( 1一フヱニルチオメチルー 3—クロ口一 2—ォキソプロピル） カルバミ ン酸メチルエステル、 （R) ― ( 1 —フエ二ルチオメチル一 3—クロ口一 2—才 キソプロピル） カルパミ ン酸メチルエステル、 （S) - ( 1 一フヱニルチオメチ ル一 3—クロ口— 2—ォキソプロピル） 力ルバミ ン酸ェチルエステル、 （R) — ( 1 —フェニルチオメチル一 3 —クロ口一 2 —ォキソプロピル） 力ルバミ ン酸ェ チルエステル、 N— { ( 1 R) — 3 —クロ口一 2 —ォキソ一 1 — [ (フエニルス ルファニル） メチル] プロピル） 一 3 —ヒ ドロキシ一 2—メチルベンズアミ ド、 N— [ ( 1 S) 一 3 —クロ口一 2 —ォキソ一 1 _ [ (フエニルスルファニル） メ チル] プロピル） 一 3 —ヒ ドロキシ一 2 _メチルベンズアミ ドである請求の範囲 9記載の α—アミノケ 卜ンの還元方法。
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