JPH09194444A - ３−アミノ−２−オキソ−１−ハロゲノプロパン誘導体の製造方法 - Google Patents
３−アミノ−２−オキソ−１−ハロゲノプロパン誘導体の製造方法Info
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- JPH09194444A JPH09194444A JP8306051A JP30605196A JPH09194444A JP H09194444 A JPH09194444 A JP H09194444A JP 8306051 A JP8306051 A JP 8306051A JP 30605196 A JP30605196 A JP 30605196A JP H09194444 A JPH09194444 A JP H09194444A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Furan Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 ３−アミノ−２−オキソ−１−ハロゲノプロ
パン誘導体の工業的な製造方法を提供する。 【解決手段】 保護アミノ酸に酢酸のアルキルエステル
のアルカリ金属エノラートを反応させて得られる化合物
に、ハロゲン化試剤を作用させ、2位をハロゲン化する
か、または保護アミノ酸にハロゲノ酢酸のルキルステル
のアルカリ金属エノラートを反応させて４−アミノ−３
−オキソ−２−ハロゲノブタン酸エステル誘導体を製造
し、さらに加水分解、脱炭酸を行って、３−アミノ−２
−オキソ−１−ハロゲノプロパン誘導体またはその塩の
製造する。 【効果】 ３−アミノ−１，２−エポキシプロパン類に
容易に変換可能な３−アミノ−２−オキソ−１−ハロゲ
ノプロパン誘導体の有用な製造方法を提供することが可
能となった。
パン誘導体の工業的な製造方法を提供する。 【解決手段】 保護アミノ酸に酢酸のアルキルエステル
のアルカリ金属エノラートを反応させて得られる化合物
に、ハロゲン化試剤を作用させ、2位をハロゲン化する
か、または保護アミノ酸にハロゲノ酢酸のルキルステル
のアルカリ金属エノラートを反応させて４−アミノ−３
−オキソ−２−ハロゲノブタン酸エステル誘導体を製造
し、さらに加水分解、脱炭酸を行って、３−アミノ−２
−オキソ−１−ハロゲノプロパン誘導体またはその塩の
製造する。 【効果】 ３−アミノ−１，２−エポキシプロパン類に
容易に変換可能な３−アミノ−２−オキソ−１−ハロゲ
ノプロパン誘導体の有用な製造方法を提供することが可
能となった。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤あ
るいはある種の酵素阻害剤の中間体として重要なα−ア
ミノアルコール誘導体の等価体であって光学活性３−置
換−３−アミノ−１，２−エポキシプロパン誘導体に容
易に変換可能な３−アミノ−２−オキソ−１−ハロゲノ
プロパン誘導体の製造方法に関する。
るいはある種の酵素阻害剤の中間体として重要なα−ア
ミノアルコール誘導体の等価体であって光学活性３−置
換−３−アミノ−１，２−エポキシプロパン誘導体に容
易に変換可能な３−アミノ−２−オキソ−１−ハロゲノ
プロパン誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】光学活性３−置換−３−アミノ−１，２
−エポキシプロパン誘導体から容易に変換できるα−ア
ミノアルコール誘導体はＲｏ３１−８９５９（Ｐａｒｋ
ｅｓ，Ｋ．ら（Ｒｏｃｈｅ），Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，１９９４，５９，３６５６．）、ＳＣ−５２１５
１（Ｇｅｔｍａｎ，Ｄ．Ｐ．ら（Ｍｏｎｓａｎｔｏ），
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３６，２８
８．）、ＶＸ４７８（（Ｖｅｒｔｅｘ）ＷＯ９４０５６
３９）、ＡＧ１３４３（（Ｌｉｌｌｙ）ＷＯ９５２１１
６４）等の多くのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤等の合成中
間体として用いられている。
−エポキシプロパン誘導体から容易に変換できるα−ア
ミノアルコール誘導体はＲｏ３１−８９５９（Ｐａｒｋ
ｅｓ，Ｋ．ら（Ｒｏｃｈｅ），Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，１９９４，５９，３６５６．）、ＳＣ−５２１５
１（Ｇｅｔｍａｎ，Ｄ．Ｐ．ら（Ｍｏｎｓａｎｔｏ），
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３６，２８
８．）、ＶＸ４７８（（Ｖｅｒｔｅｘ）ＷＯ９４０５６
３９）、ＡＧ１３４３（（Ｌｉｌｌｙ）ＷＯ９５２１１
６４）等の多くのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤等の合成中
間体として用いられている。
【０００３】３−アミノ−１，２−エポキシプロパン誘
導体の製造法はいくつか知られているが、例えば、Ｎ保
護された３−アミノ−２−オキソ−１−ハロゲノプロパ
ンの２位を立体選択的に還元しアルコールに導いた後に
脱ハロゲン化水素的にエポキシ化する方法（Ｇｅｔｍａ
ｎ，Ｄ．Ｐ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，
３６，２８８．等）、Ｎ保護された３−アミノ−１−プ
ロペンを酸化的に不斉エポキシ化する方法（Ｌｕｌｙ，
Ｊ．Ｒ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５
２，１４８７．等）、Ｎ保護された３−アミノ−１−プ
ロパナールにメチレンを挿入する方法（Ｓｅａｒｌｅ，
Ｇ．Ｄ．，ＷＯ９３／２３３８８．等）がある。
導体の製造法はいくつか知られているが、例えば、Ｎ保
護された３−アミノ−２−オキソ−１−ハロゲノプロパ
ンの２位を立体選択的に還元しアルコールに導いた後に
脱ハロゲン化水素的にエポキシ化する方法（Ｇｅｔｍａ
ｎ，Ｄ．Ｐ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，
３６，２８８．等）、Ｎ保護された３−アミノ−１−プ
ロペンを酸化的に不斉エポキシ化する方法（Ｌｕｌｙ，
Ｊ．Ｒ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５
２，１４８７．等）、Ｎ保護された３−アミノ−１−プ
ロパナールにメチレンを挿入する方法（Ｓｅａｒｌｅ，
Ｇ．Ｄ．，ＷＯ９３／２３３８８．等）がある。
【０００４】１番目の方法においては鍵中間体であるＮ
保護された３−アミノ−２−オキソ−１−ハロゲノプロ
パンまたはこの等価体をいかに工業的に安価に製造でき
るかが重要であるが、これまで知られている方法では副
原料にきわめて爆発性が高く毒性の強いジアゾメタンを
用いなければならないことから、これらの方法の工業化
においては限界がある（例えばＧｅｔｍａｎ，Ｄ．Ｐ．
ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３６，２８
８．， Ｏｋａｄａ，Ｙら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂ
ｕｌｌ．，１９８８，３６，４７９４．， ＥＰ３４６
８６７． Ｒａｄｄａｔｚ，Ｐら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．，１９９１，３４，３２６７．）。その他、Ｎ保護
されたアミノ酸のエステルにハロメチルアニオンを作用
させる方法があるが、非常に不安定なハロメチルアニオ
ンを用いることや、１−位に導入するハロゲンは化学に
関する一般的な知見からは塩素またはフッ素と限定でき
ると推測されるため、この方法の工業化には限界があっ
た（Ｂａｒｌｕｅｎｇａら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，
Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９４．）。さらに、本
件に関連した既存技術として、Ｎ保護されたアミノ酸の
Ｃ端を活性化した後にフルオロマロン酸ハーフエステル
を反応させ脱カルボキシル化する方法（ＥＰ４４２７５
４）を挙げることができるが、これはハロゲンがフッ素
という特殊な元素に限定されており、塩素、臭素といっ
た本目的を達成するための系には適用できない。２番目
の方法においては鍵中間体であるＮ保護された３−アミ
ノ−１−プロペンを製造するために高価なアルデヒド
（３−アミノ−１−プロパナール）のＷｉｔｔｉｇ反応
を利用しているため非常に高コストな製造方法になる。
さらに３番目の方法においては上記と同じ中間体である
Ｎ保護されたアルデヒドの製造方法が高コストであるば
かりでなく、メチレンを挿入反応において低温でカルベ
ンを発生させる必要があり、工業的に適した製造法とは
ならない。
保護された３−アミノ−２−オキソ−１−ハロゲノプロ
パンまたはこの等価体をいかに工業的に安価に製造でき
るかが重要であるが、これまで知られている方法では副
原料にきわめて爆発性が高く毒性の強いジアゾメタンを
用いなければならないことから、これらの方法の工業化
においては限界がある（例えばＧｅｔｍａｎ，Ｄ．Ｐ．
ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３６，２８
８．， Ｏｋａｄａ，Ｙら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂ
ｕｌｌ．，１９８８，３６，４７９４．， ＥＰ３４６
８６７． Ｒａｄｄａｔｚ，Ｐら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．，１９９１，３４，３２６７．）。その他、Ｎ保護
されたアミノ酸のエステルにハロメチルアニオンを作用
させる方法があるが、非常に不安定なハロメチルアニオ
ンを用いることや、１−位に導入するハロゲンは化学に
関する一般的な知見からは塩素またはフッ素と限定でき
ると推測されるため、この方法の工業化には限界があっ
た（Ｂａｒｌｕｅｎｇａら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，
Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９４．）。さらに、本
件に関連した既存技術として、Ｎ保護されたアミノ酸の
Ｃ端を活性化した後にフルオロマロン酸ハーフエステル
を反応させ脱カルボキシル化する方法（ＥＰ４４２７５
４）を挙げることができるが、これはハロゲンがフッ素
という特殊な元素に限定されており、塩素、臭素といっ
た本目的を達成するための系には適用できない。２番目
の方法においては鍵中間体であるＮ保護された３−アミ
ノ−１−プロペンを製造するために高価なアルデヒド
（３−アミノ−１−プロパナール）のＷｉｔｔｉｇ反応
を利用しているため非常に高コストな製造方法になる。
さらに３番目の方法においては上記と同じ中間体である
Ｎ保護されたアルデヒドの製造方法が高コストであるば
かりでなく、メチレンを挿入反応において低温でカルベ
ンを発生させる必要があり、工業的に適した製造法とは
ならない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、３−
アミノ−１，２−エポキシプロパン誘導体に容易に変換
可能な３−アミノ−２−オキソ−１−ハロゲノプロパン
誘導体の工業的な製造方法を提供することにある。
アミノ−１，２−エポキシプロパン誘導体に容易に変換
可能な３−アミノ−２−オキソ−１−ハロゲノプロパン
誘導体の工業的な製造方法を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記の課
題を解決すべく検討した結果、３−アミノ−１，２−エ
ポキシプロパン誘導体またはその等価体が対応する３−
アミノ−２−オキソ−１−ハロゲノプロパンから高収率
で製造できることに着目し、その前駆体である新規なα
−ハロゲノ−β−ケトエステル誘導体とそれらの製造方
法を見出し、本発明を完成するに至った。
題を解決すべく検討した結果、３−アミノ−１，２−エ
ポキシプロパン誘導体またはその等価体が対応する３−
アミノ−２−オキソ−１−ハロゲノプロパンから高収率
で製造できることに着目し、その前駆体である新規なα
−ハロゲノ−β−ケトエステル誘導体とそれらの製造方
法を見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】すなわち、本発明は下記一般式(I)で示さ
れる化合物に、
れる化合物に、
【０００８】
【化１０】
【０００９】（式中のＲｓは水素、それぞれ置換基を有
していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６
〜１５のアリール基もしくは炭素数７〜２０のアラルキ
ル基、又はこれらの炭素骨格中にヘテロ原子を含む置換
基を、Ｘはフッ素以外のハロゲン原子を、Ｐ1、Ｐ2は互
いに独立して水素もしくはアミノ保護基、又はＰ1及び
Ｐ2は一体となって二官能性のアミノ保護基を、Ｅ1は活
性化されたカルボキシ端として、炭素数１〜１０のアル
コキシのエステル残基、それぞれ環上に置換基を有して
いてもよいフェノキシ基もしくはベンジルオキシ基、Ｎ
−オキシコハク酸イミドもしくは１−オキシベンゾトリ
アゾールの活性エステル残基、活性チオエステル残基、
イミダゾリル基、酸ハロゲン化物、酸無水物、又は酸ア
ジドを形成しうる残基を表す。）
していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６
〜１５のアリール基もしくは炭素数７〜２０のアラルキ
ル基、又はこれらの炭素骨格中にヘテロ原子を含む置換
基を、Ｘはフッ素以外のハロゲン原子を、Ｐ1、Ｐ2は互
いに独立して水素もしくはアミノ保護基、又はＰ1及び
Ｐ2は一体となって二官能性のアミノ保護基を、Ｅ1は活
性化されたカルボキシ端として、炭素数１〜１０のアル
コキシのエステル残基、それぞれ環上に置換基を有して
いてもよいフェノキシ基もしくはベンジルオキシ基、Ｎ
−オキシコハク酸イミドもしくは１−オキシベンゾトリ
アゾールの活性エステル残基、活性チオエステル残基、
イミダゾリル基、酸ハロゲン化物、酸無水物、又は酸ア
ジドを形成しうる残基を表す。）
【００１０】酢酸のエステルのアルカリ金属エノラート
を反応させて下記一般式(II)で示される化合物を得、
を反応させて下記一般式(II)で示される化合物を得、
【００１１】
【化１１】
【００１２】（式中のＲS、Ｐ1、Ｐ2、は上記した意味
を有し、Ｒ1は置換基を有していてもよい炭素数１〜１
０のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基、炭素数
７〜２０のアラルキル基、炭素数４〜１０のトリアルキ
ルシリル基、炭素数８〜１０のフェニルジアルキルシリ
ル基または炭素数１３〜１５のジフェニルアルキルシリ
ル基を表す。）
を有し、Ｒ1は置換基を有していてもよい炭素数１〜１
０のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基、炭素数
７〜２０のアラルキル基、炭素数４〜１０のトリアルキ
ルシリル基、炭素数８〜１０のフェニルジアルキルシリ
ル基または炭素数１３〜１５のジフェニルアルキルシリ
ル基を表す。）
【００１３】これに、ハロゲン化試剤を作用させ、２位
をハロゲン化して下記一般式(III)で示される４−アミ
ノ−３−オキソ−２−ハロゲノブタン酸エステル誘導体
を製造するか、
をハロゲン化して下記一般式(III)で示される４−アミ
ノ−３−オキソ−２−ハロゲノブタン酸エステル誘導体
を製造するか、
【００１４】
【化１２】
【００１５】（式中のＲｓ、Ｐ1、Ｐ2、Ｒ1は上記した
意味を有する。）
意味を有する。）
【００１６】または一般式(I)に下記一般式(IV)で示さ
れる化合物のアルカリ金属エノラート又はジアニオンを
反応させて
れる化合物のアルカリ金属エノラート又はジアニオンを
反応させて
【００１７】
【化１３】
【００１８】（式中のＲ2は水素、置換基を有していて
もよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１５の
アリール基、炭素数７〜２０のアラルキル基、炭素数３
〜１０のトリアルキルシリル基、炭素数８〜１０のフェ
ニルジアルキルシリル基または炭素数１３〜１５のジフ
ェニルアルキルシリル基を表す。Ｘは上記した意味を有
する。）
もよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１５の
アリール基、炭素数７〜２０のアラルキル基、炭素数３
〜１０のトリアルキルシリル基、炭素数８〜１０のフェ
ニルジアルキルシリル基または炭素数１３〜１５のジフ
ェニルアルキルシリル基を表す。Ｘは上記した意味を有
する。）
【００１９】下記一般式(III')で示される４−アミノ−
３−オキソ−２−ハロゲノブタン酸エステルまたは塩の
誘導体を製造し、
３−オキソ−２−ハロゲノブタン酸エステルまたは塩の
誘導体を製造し、
【００２０】
【化１４】
【００２１】（式中のＲｓ、Ｐ1、Ｐ2は上記した意味を
有し、Ｒ3はアルカリ金属、置換基を有していてもよい
炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１５のアリー
ル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、炭素数３〜１０
のトリアルキルシリル基、炭素数８〜１０のフェニルジ
アルキルシリル基または炭素数１３〜１５のジフェニル
アルキルシリル基を表す。Ｘは上記した意味を有す
る。）
有し、Ｒ3はアルカリ金属、置換基を有していてもよい
炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１５のアリー
ル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、炭素数３〜１０
のトリアルキルシリル基、炭素数８〜１０のフェニルジ
アルキルシリル基または炭素数１３〜１５のジフェニル
アルキルシリル基を表す。Ｘは上記した意味を有す
る。）
【００２２】さらに得られた(III)または(III')の加水
分解を行い、脱炭酸を行うことを特徴とする下記一 般
式(V)で示される３−アミノ−２−オキソ−１−ハロゲ
ノプロパン誘導体またはその塩の製造方法、
分解を行い、脱炭酸を行うことを特徴とする下記一 般
式(V)で示される３−アミノ−２−オキソ−１−ハロゲ
ノプロパン誘導体またはその塩の製造方法、
【００２３】
【化１５】
【００２４】（式中のＲｓ、Ｐ1、Ｐ2、Ｘは上記した意
味を有する。）
味を有する。）
【００２５】及び、その製造中間体である上記一般式(I
II)または(III')で示される４−アミノ−３−オキ ソ−
２−ハロゲノブタン酸エステル誘導体またはその塩であ
る。
II)または(III')で示される４−アミノ−３−オキ ソ−
２−ハロゲノブタン酸エステル誘導体またはその塩であ
る。
【００２６】
【発明の実施の形態】本発明に用いる式(I)で示される
化合物は、天然または非天然のα−アミノ酸のアミノ基
が保護基により保護され、カルボキシル基が求核試剤と
反応しうる官能基に変換されたある種の保護アミノ酸で
ある。なお、式(I)で示される化合物はアミノ基の根元
の炭素原子の立体により光学活性を有し、例えば光学活
性アミノ酸を出発原料に選ぶことにより光学活性を有す
る目的の化合物の合成に容易に適用できる。
化合物は、天然または非天然のα−アミノ酸のアミノ基
が保護基により保護され、カルボキシル基が求核試剤と
反応しうる官能基に変換されたある種の保護アミノ酸で
ある。なお、式(I)で示される化合物はアミノ基の根元
の炭素原子の立体により光学活性を有し、例えば光学活
性アミノ酸を出発原料に選ぶことにより光学活性を有す
る目的の化合物の合成に容易に適用できる。
【００２７】式(I)におけＲｓは水素または通常のアル
キル、アリール、アラルキル等の置換基を表し、例えば
メチル基であればアラニン骨格、ベンジル基であればフ
ェニルアラニン骨格を持つ化合物となる。Ｐ1、Ｐ2は通
常用いられるアミノ保護基を表し、Ｐ1またはＰ2のどち
らかが水素原子でもよく、Ｐ1とＰ2は一体となった２官
能性のアミノ保護基でもよい。例としては、ベンジルオ
キシカルボニル、第３ブトキシカルボニル、アセチル、
ホルミル、ベンゾイル、ジベンジル、フタロイル等何で
もよく、後述するエステル基（Ｒ1）の加水分解、脱炭
酸における官能基選択性を考慮して決定すればよい。ま
た、Ｅ1は求核試剤と反応しうるカルボキシ末端の官能
基を示し、低級エステル、活性エステル、酸ハロゲン化
物、酸無水物等の残基がこれに含まれる。例としてはメ
トキシ、エトキシ、ベンゾキシ及び置換ベンゾキシ、フ
ェノキシ及び置換フェノキシ、Ｎ−オキシコハク酸イミ
ド、１−オキシベンゾトリアゾール、イミダゾリル、塩
素、臭素、メトキシカルボキシ、イソブトキシカルボキ
シ、第３ブチルカルボキシ等がある。式（Ｉ）で示され
る化合物を具体的に例示するならば、Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン
−Ｎ−オキシコハク酸イミドエステル、Ｎ，Ｎ−ジベン
ジル−Ｌ−フェニルアラニンｐ−ニトロフェニルエステ
ル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−フェニル−Ｌ
−システインメチルエステル、等があげられる。
キル、アリール、アラルキル等の置換基を表し、例えば
メチル基であればアラニン骨格、ベンジル基であればフ
ェニルアラニン骨格を持つ化合物となる。Ｐ1、Ｐ2は通
常用いられるアミノ保護基を表し、Ｐ1またはＰ2のどち
らかが水素原子でもよく、Ｐ1とＰ2は一体となった２官
能性のアミノ保護基でもよい。例としては、ベンジルオ
キシカルボニル、第３ブトキシカルボニル、アセチル、
ホルミル、ベンゾイル、ジベンジル、フタロイル等何で
もよく、後述するエステル基（Ｒ1）の加水分解、脱炭
酸における官能基選択性を考慮して決定すればよい。ま
た、Ｅ1は求核試剤と反応しうるカルボキシ末端の官能
基を示し、低級エステル、活性エステル、酸ハロゲン化
物、酸無水物等の残基がこれに含まれる。例としてはメ
トキシ、エトキシ、ベンゾキシ及び置換ベンゾキシ、フ
ェノキシ及び置換フェノキシ、Ｎ−オキシコハク酸イミ
ド、１−オキシベンゾトリアゾール、イミダゾリル、塩
素、臭素、メトキシカルボキシ、イソブトキシカルボキ
シ、第３ブチルカルボキシ等がある。式（Ｉ）で示され
る化合物を具体的に例示するならば、Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン
−Ｎ−オキシコハク酸イミドエステル、Ｎ，Ｎ−ジベン
ジル−Ｌ−フェニルアラニンｐ−ニトロフェニルエステ
ル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−フェニル−Ｌ
−システインメチルエステル、等があげられる。
【００２８】式(I)で示される化合物は、天然または非
天然のα−アミノ酸のアミノ基をペプチド合成で通常用
いられる方法で保護した後、カルボキシル基を同じくペ
プチド合成で通常用いられる方法でエステル化、もしく
はハロゲン化することにより得ることができる。
天然のα−アミノ酸のアミノ基をペプチド合成で通常用
いられる方法で保護した後、カルボキシル基を同じくペ
プチド合成で通常用いられる方法でエステル化、もしく
はハロゲン化することにより得ることができる。
【００２９】式(I)より式(II)への変換は、式(I)で示さ
れるエステル、酸ハロゲン化物または酸無水物に酢酸エ
ステルより誘導した酢酸エステルエノラートを反応させ
てβ−ケトエステルを生成させる反応である。酢酸エス
テルエノラートとしてはアルカリ金属塩をさし、リチウ
ム塩が最も好ましい。これらのエノラートは、塩基、例
えばリチウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、
リチウム第３ブトキシド等の溶液中に酢酸エステルを加
えることにより調製する。酢酸エステルのエステルは通
常用いられるカルボン酸のエステルを表すが、例えばア
ルキルエステル、アラルキルエステル、シリルエステル
等であり、具体的にはメチル、エチル、第３ブチル、ベ
ンジル、トリエチルシリル等の加水分解可能なエステル
基であれば何でもよい。酢酸エノラートは基質(I)に対
し１当量以上必要であるが、生成物のβ−ケトエステル
のエノラート形成に１当量分の塩基が供せられることか
ら通常２当量以上の酢酸エノラートを用いることにより
反応が好収率で進行する。この反応はマイナス１００度
より室温程度の温度で速やかに進行する。至適温度は化
合物により異なるが、典型的な例としてはマイナス７５
度からマイナス３０度程度で５分から６０分で反応は完
結する。反応溶媒は炭化水素、エーテル等が用いられ、
テトラヒドロフラン、ヘキサン、トルエン及びこれらの
混合溶媒が例として挙げられる。反応濃度は特に限定す
る必要はなく、反応物の溶解度に応じて決定すれば良
い。反応終了後、反応液を酸で処理することにより、生
成物のアルキル金属塩をプロトン化して、一般式(II)で
表されるβ−ケトエステルを与える。当化合物はシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより容易に精製可能である
が、未精製の状態で次反応の原料として供することもで
きる。
れるエステル、酸ハロゲン化物または酸無水物に酢酸エ
ステルより誘導した酢酸エステルエノラートを反応させ
てβ−ケトエステルを生成させる反応である。酢酸エス
テルエノラートとしてはアルカリ金属塩をさし、リチウ
ム塩が最も好ましい。これらのエノラートは、塩基、例
えばリチウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、
リチウム第３ブトキシド等の溶液中に酢酸エステルを加
えることにより調製する。酢酸エステルのエステルは通
常用いられるカルボン酸のエステルを表すが、例えばア
ルキルエステル、アラルキルエステル、シリルエステル
等であり、具体的にはメチル、エチル、第３ブチル、ベ
ンジル、トリエチルシリル等の加水分解可能なエステル
基であれば何でもよい。酢酸エノラートは基質(I)に対
し１当量以上必要であるが、生成物のβ−ケトエステル
のエノラート形成に１当量分の塩基が供せられることか
ら通常２当量以上の酢酸エノラートを用いることにより
反応が好収率で進行する。この反応はマイナス１００度
より室温程度の温度で速やかに進行する。至適温度は化
合物により異なるが、典型的な例としてはマイナス７５
度からマイナス３０度程度で５分から６０分で反応は完
結する。反応溶媒は炭化水素、エーテル等が用いられ、
テトラヒドロフラン、ヘキサン、トルエン及びこれらの
混合溶媒が例として挙げられる。反応濃度は特に限定す
る必要はなく、反応物の溶解度に応じて決定すれば良
い。反応終了後、反応液を酸で処理することにより、生
成物のアルキル金属塩をプロトン化して、一般式(II)で
表されるβ−ケトエステルを与える。当化合物はシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより容易に精製可能である
が、未精製の状態で次反応の原料として供することもで
きる。
【００３０】式(II)より式(III)への変換は、各種ハロ
ゲン化剤により式(II)で示されるβ−ケトエステルの活
性メチレンの水素を酸化的にハロゲン化させ、式(III)
で示される４−アミノ−３−オキソ−２−ハロゲノブタ
ン酸エステル誘導体を得る反応である。反応はβ−ケト
エステルとハロゲン化剤を溶媒中で混合するだけで容易
に好収率で進行する。ハロゲン化剤としては、臭素化の
場合は、例としては、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、臭化
銅（ＩＩ）、臭素等でよく、塩素化の場合は、例として
は、Ｎ−クロロコハク酸イミド、塩化銅（ＩＩ）、スル
フリルクロリド、塩素等でよい。ハロゲン化剤はβ−ケ
トエステル(II)に対し理論当量以上必要であるが、副反
応の進行を阻止する目的から理論当量ちょうどに設定す
ることで最も好収率が得られることが多い。ここでの理
論当量とは、化学方程式上必要とされる量をいい、例え
ばＮ−ブロモコハク酸イミドの場合はβ−ケトエステル
に対し１当量、臭化銅（ＩＩ）の場合は２当量を表す。
この反応の条件は反応物の構造や試剤に強く依存しそれ
ぞれの化合物に応じ決定しなければならない。典型的な
例としてＲｓがベンジル、Ｐ1がベンジルオキシカルボ
ニル、Ｐ2が水素、Ｒ1がｔ−ブチルで、反応試剤として
Ｎ−ブロモコハク酸イミドを用いた場合、マイナス２０
度から室温程度で１０分から６０分で反応は完結する。
反応溶媒は塩化メチレンやクロロホルム等のハロゲン溶
媒の他、酢酸エチルやエーテル、トルエンを用いること
もできる。反応濃度は特に限定する必要はなく、反応物
の溶解度に応じて決定すれば良い。必要に応じ再結晶等
の手段で精製可能であるが、反応生成物は未精製で次反
応の原料として用いることができる。また、ハロゲン化
の過程でその選択性によりジアステレオマーを生成し、
これらは薄層クロマトグラフィーまたはシリカゲルカラ
ム等により分離可能であるが、本製造プロセスの目的か
らはその分離は要求されない。
ゲン化剤により式(II)で示されるβ−ケトエステルの活
性メチレンの水素を酸化的にハロゲン化させ、式(III)
で示される４−アミノ−３−オキソ−２−ハロゲノブタ
ン酸エステル誘導体を得る反応である。反応はβ−ケト
エステルとハロゲン化剤を溶媒中で混合するだけで容易
に好収率で進行する。ハロゲン化剤としては、臭素化の
場合は、例としては、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、臭化
銅（ＩＩ）、臭素等でよく、塩素化の場合は、例として
は、Ｎ−クロロコハク酸イミド、塩化銅（ＩＩ）、スル
フリルクロリド、塩素等でよい。ハロゲン化剤はβ−ケ
トエステル(II)に対し理論当量以上必要であるが、副反
応の進行を阻止する目的から理論当量ちょうどに設定す
ることで最も好収率が得られることが多い。ここでの理
論当量とは、化学方程式上必要とされる量をいい、例え
ばＮ−ブロモコハク酸イミドの場合はβ−ケトエステル
に対し１当量、臭化銅（ＩＩ）の場合は２当量を表す。
この反応の条件は反応物の構造や試剤に強く依存しそれ
ぞれの化合物に応じ決定しなければならない。典型的な
例としてＲｓがベンジル、Ｐ1がベンジルオキシカルボ
ニル、Ｐ2が水素、Ｒ1がｔ−ブチルで、反応試剤として
Ｎ−ブロモコハク酸イミドを用いた場合、マイナス２０
度から室温程度で１０分から６０分で反応は完結する。
反応溶媒は塩化メチレンやクロロホルム等のハロゲン溶
媒の他、酢酸エチルやエーテル、トルエンを用いること
もできる。反応濃度は特に限定する必要はなく、反応物
の溶解度に応じて決定すれば良い。必要に応じ再結晶等
の手段で精製可能であるが、反応生成物は未精製で次反
応の原料として用いることができる。また、ハロゲン化
の過程でその選択性によりジアステレオマーを生成し、
これらは薄層クロマトグラフィーまたはシリカゲルカラ
ム等により分離可能であるが、本製造プロセスの目的か
らはその分離は要求されない。
【００３１】一方、式(III)で示される化合物、そのト
リメチルシリルエステル体、及びそのカルボン酸塩、す
なわち式(III')で示される化合物は式(I)で示される化
合物にハロゲノ酢酸エステルエノラートまたはハロゲノ
酢酸のジアニオンを反応させることによっても変換可能
である。すなわち、先に説明した様に式(III')で示され
る化合物を合成するに当たり、式(II)を経由する方法に
おいて用いた酢酸エステル類の代わりにクロロ酢酸エス
テル類またはブロモ酢酸エステル類(VI)を用いることに
より１段階で目的とする化合を得ることができる。ま
た、この反応においてハロゲノ酢酸トリメチルシリルか
ら調製されるエノラートまたはハロゲノ酢酸から調製さ
れるジアニオンを反応させた場合には、生成する式(II
I')で示される化合物（Ｒ3はトリメチルシリルまたはア
ルカリ金属）は酸で処理すると容易に脱炭酸まで進行
し、１段階で式(V)で示される化合物を得ることができ
る。ハロゲノ酢酸エステルエノラートは一般式(II)を経
由する方法においてエノラートを調整する方法に準じて
合成することができ、このエノラートを一般式(I)に反
応させる条件は先に説明した物と同様である。但し、ハ
ロゲノ酢酸エステルのエノラートの安定性は酢酸エステ
ルのそれに比べ劣るため、マイナス６０度以下の低温で
反応を行うことが必要である。
リメチルシリルエステル体、及びそのカルボン酸塩、す
なわち式(III')で示される化合物は式(I)で示される化
合物にハロゲノ酢酸エステルエノラートまたはハロゲノ
酢酸のジアニオンを反応させることによっても変換可能
である。すなわち、先に説明した様に式(III')で示され
る化合物を合成するに当たり、式(II)を経由する方法に
おいて用いた酢酸エステル類の代わりにクロロ酢酸エス
テル類またはブロモ酢酸エステル類(VI)を用いることに
より１段階で目的とする化合を得ることができる。ま
た、この反応においてハロゲノ酢酸トリメチルシリルか
ら調製されるエノラートまたはハロゲノ酢酸から調製さ
れるジアニオンを反応させた場合には、生成する式(II
I')で示される化合物（Ｒ3はトリメチルシリルまたはア
ルカリ金属）は酸で処理すると容易に脱炭酸まで進行
し、１段階で式(V)で示される化合物を得ることができ
る。ハロゲノ酢酸エステルエノラートは一般式(II)を経
由する方法においてエノラートを調整する方法に準じて
合成することができ、このエノラートを一般式(I)に反
応させる条件は先に説明した物と同様である。但し、ハ
ロゲノ酢酸エステルのエノラートの安定性は酢酸エステ
ルのそれに比べ劣るため、マイナス６０度以下の低温で
反応を行うことが必要である。
【００３２】式(III)または(III')で示される化合物を
合成するに当たり式(I)で示される化合物から直接変換
するか、式(II)を経由して変換するかは式(I)で示され
る化合物の置換基や 保護基により収率が異なるので適
宜選択して行えばよい。
合成するに当たり式(I)で示される化合物から直接変換
するか、式(II)を経由して変換するかは式(I)で示され
る化合物の置換基や 保護基により収率が異なるので適
宜選択して行えばよい。
【００３３】なお、式(III)または式(III')で示される
化合物は新規であり、本発明において重要な中間体 と
なる化合物である。また、この化合物の構造は対応する
エノール体を互変異性体として含むと解釈される。たと
えば、互変異性体としては、下記一般式(VIII)で表され
る４−アミノ−３−オキソ−２−ハロゲノブタン酸エス
テル誘導体があげられる。
化合物は新規であり、本発明において重要な中間体 と
なる化合物である。また、この化合物の構造は対応する
エノール体を互変異性体として含むと解釈される。たと
えば、互変異性体としては、下記一般式(VIII)で表され
る４−アミノ−３−オキソ−２−ハロゲノブタン酸エス
テル誘導体があげられる。
【００３４】
【化１６】
【００３５】（式中のＲｓ、Ｐ1、Ｐ2、Ｒ1、Ｒ3、Ｘは
上記した意味を有する。）
上記した意味を有する。）
【００３６】式(III)または式(III')で示される化合物
より式(V)への変換は、式(III)または式(III')で示され
る４−アミノ−３−オキソ− ２−ハロゲノブタン酸エ
ステル誘導体を加水分解し、同時に脱炭酸させることに
より行われる。加水分解の方法としては、通常有機化学
的に用いられる方法は何でも良く、低級アルキルエステ
ルのアルカリ加水分解、３級アルキルエステルの酸加水
分解、ベンジルエステルの接触水素添加、シリルエステ
ルの弱酸性〜中性での加水分解等が適用できる。但し、
これらの加水分解条件により導入したハロゲンが影響を
受けないことが必要であり、最適条件は化合物の構造に
より異なるが、３級アルキルエステルまたはシリルエス
テルの系で好結果を示す場合が多い。目的物は反応液中
から有機溶媒に抽出単離することができ、必要に応じシ
リカゲルクロマトグラフィー、再結晶等の手段により精
製可能である。この反応の条件の典型的な例としてＲ1
がｔ−ブチルの場合、ギ酸溶液中で室温で数時間から数
十時間で反応は完結するが、反応温度を上げることによ
り数分から１時間程度に反応時間を短縮することができ
る。反応濃度は特に限定する必要はなく、反応物の溶解
度に応じて決定すれば良い。
より式(V)への変換は、式(III)または式(III')で示され
る４−アミノ−３−オキソ− ２−ハロゲノブタン酸エ
ステル誘導体を加水分解し、同時に脱炭酸させることに
より行われる。加水分解の方法としては、通常有機化学
的に用いられる方法は何でも良く、低級アルキルエステ
ルのアルカリ加水分解、３級アルキルエステルの酸加水
分解、ベンジルエステルの接触水素添加、シリルエステ
ルの弱酸性〜中性での加水分解等が適用できる。但し、
これらの加水分解条件により導入したハロゲンが影響を
受けないことが必要であり、最適条件は化合物の構造に
より異なるが、３級アルキルエステルまたはシリルエス
テルの系で好結果を示す場合が多い。目的物は反応液中
から有機溶媒に抽出単離することができ、必要に応じシ
リカゲルクロマトグラフィー、再結晶等の手段により精
製可能である。この反応の条件の典型的な例としてＲ1
がｔ−ブチルの場合、ギ酸溶液中で室温で数時間から数
十時間で反応は完結するが、反応温度を上げることによ
り数分から１時間程度に反応時間を短縮することができ
る。反応濃度は特に限定する必要はなく、反応物の溶解
度に応じて決定すれば良い。
【００３７】これらの方法により得られた式（Ｖ）で示
される３−アミノ−２−オキソ−１−ハロゲノプロパン
誘導体は文献に示されるように（例えばＧｅｔｍａｎ，
Ｄ．Ｐ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３
６，２８８．， Ｏｋａｄａ，Ｙら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａ
ｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９８８，３６，４７９４．， Ｅ
Ｐ３４６８６７． Ｒａｄｄａｔｚ，Ｐら，Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，３４，３２６７．）ＨＩＶ
プロテアーゼ阻害剤の中間体として有用な公知の化合物
であり、例えば以下のような２段階の既存反応を経るこ
とにより、より進んだ形の中間体に誘導されることが知
られている。（Ｇｅｔｍａｎ，Ｄ．Ｐ．ら，Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３６，２８８．等） すなわち、式(V)で示される３−アミノ−２−オキソ−
１−ハロゲノプロパン誘導体はハロゲノメチルケトン骨
格を持ちカルボニル基の還元反応により下記一般式(VI)
で示されるハロヒドリンに導かれ、
される３−アミノ−２−オキソ−１−ハロゲノプロパン
誘導体は文献に示されるように（例えばＧｅｔｍａｎ，
Ｄ．Ｐ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３
６，２８８．， Ｏｋａｄａ，Ｙら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａ
ｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９８８，３６，４７９４．， Ｅ
Ｐ３４６８６７． Ｒａｄｄａｔｚ，Ｐら，Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，３４，３２６７．）ＨＩＶ
プロテアーゼ阻害剤の中間体として有用な公知の化合物
であり、例えば以下のような２段階の既存反応を経るこ
とにより、より進んだ形の中間体に誘導されることが知
られている。（Ｇｅｔｍａｎ，Ｄ．Ｐ．ら，Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３６，２８８．等） すなわち、式(V)で示される３−アミノ−２−オキソ−
１−ハロゲノプロパン誘導体はハロゲノメチルケトン骨
格を持ちカルボニル基の還元反応により下記一般式(VI)
で示されるハロヒドリンに導かれ、
【００３８】
【化１７】
【００３９】（式中のＲｓ、Ｐ1、Ｐ2、Ｘは上記した意
味を有する。） さらにアルカリ条件下で容易にエポキシ化され下記一般
式(VII)で示される化合物に誘導することができる。
味を有する。） さらにアルカリ条件下で容易にエポキシ化され下記一般
式(VII)で示される化合物に誘導することができる。
【００４０】
【化１８】
【００４１】（式中のＲｓ、Ｐ1、Ｐ2は上記した意味を
有する。）
有する。）
【００４２】上記カルボニル基の還元反応においては、
３位のＲｓで表される置換基の結合の立体に対して立体
選択的な還元を行うことが可能であり、例えば水素化ホ
ウ素ナトリウムで代表されるような通常の還元剤を用い
ることでもそれは達成できる。例えばＲｓはベンジル基
であり、３位の立体はＳ体であり、アミノ保護基として
ウレタン型保護基を選んだ化合物を水素化ホウ素ナトリ
ウムで還元することにより水酸基の立体は２：１から２
０：１程度の比率でＳ体を優位に与え、さらに再結晶に
よる精製も可能である。また得られるアルコールからは
（２Ｓ，３Ｓ）のエポキシ体に導かれるが、この化合物
はＨＩＶプロテアーゼ阻害剤中間体として重要な化合物
である。
３位のＲｓで表される置換基の結合の立体に対して立体
選択的な還元を行うことが可能であり、例えば水素化ホ
ウ素ナトリウムで代表されるような通常の還元剤を用い
ることでもそれは達成できる。例えばＲｓはベンジル基
であり、３位の立体はＳ体であり、アミノ保護基として
ウレタン型保護基を選んだ化合物を水素化ホウ素ナトリ
ウムで還元することにより水酸基の立体は２：１から２
０：１程度の比率でＳ体を優位に与え、さらに再結晶に
よる精製も可能である。また得られるアルコールからは
（２Ｓ，３Ｓ）のエポキシ体に導かれるが、この化合物
はＨＩＶプロテアーゼ阻害剤中間体として重要な化合物
である。
【００４３】下記に、本発明の原料化合物(I)から目的
化合物である(V)並びに上記エポキシ化合部(VII)までの
流れを示した。
化合物である(V)並びに上記エポキシ化合部(VII)までの
流れを示した。
【００４４】
【化１９】
【００４５】（式中のＲｓ、Ｒ1、Ｅ1、Ｘ、Ｐ1、Ｐ2は
上記した意味を有する。）
上記した意味を有する。）
【００４６】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳しく説
明するが、もとより本発明はこれらに限定されるもので
はない。特に断らない限り温度は摂氏で示される。プロ
トン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルはバリアン３００
ＭＨｚスペクトロメーター上に記録した；化学シフト
（δ）はｐｐｍで示される。実施例中において使用され
た略語は、Ｂｏｃ：第３ブトキシカルボニル；Ｚ：ベン
ジルオキシカルボニル；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド；ＮＣＳ：Ｎ−
クロロコハク酸イミド；ＮＢＳ：Ｎ−ブロモコハク酸イ
ミドを包含する。
明するが、もとより本発明はこれらに限定されるもので
はない。特に断らない限り温度は摂氏で示される。プロ
トン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルはバリアン３００
ＭＨｚスペクトロメーター上に記録した；化学シフト
（δ）はｐｐｍで示される。実施例中において使用され
た略語は、Ｂｏｃ：第３ブトキシカルボニル；Ｚ：ベン
ジルオキシカルボニル；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド；ＮＣＳ：Ｎ−
クロロコハク酸イミド；ＮＢＳ：Ｎ−ブロモコハク酸イ
ミドを包含する。
【００４７】製造例１ Ｎ，Ｎ−ジベンジル−Ｌ−フェ
ニルアラニンベンジルエステル(Ia)の製造 ２５．０ｇ（１５１．３ｍｍｏｌ）の（Ｌ）−フェニル
アラニンおよび６６．６７ｇ（４８２．４ｍｍｏｌ）の
炭酸カリウムを水１００ｍｌに溶解した後、塩化ベンジ
ル５７．５１ｇ（４５４．３ｍｍｏｌ）を加え、９５℃
で１９時間加熱攪拌した。室温まで冷却した後、ｎ−ヘ
プタン６７ｍｌおよび水５０ｍｌを加え分層した。有機
層を５０ｍｌのメタノール／水＝１／２の溶液で２回洗
浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾
過、濃縮し、表題化合物(Ia)を６１．６４ｇ（９０％，
１２１．８ｍｍｏｌ）を得た（収率８４．７％）。 1H-NMR(300MHz、CDCl3) δ:3.00(dd,1H),3.14(dd,1H),
3.53(d,2H),3.71(t,1H),3.92(d,2H),5.12(d,1H),5.23
(d,1H),6.99-7.40(m,20H). マススペクトル(FAB) 436(MH+)
ニルアラニンベンジルエステル(Ia)の製造 ２５．０ｇ（１５１．３ｍｍｏｌ）の（Ｌ）−フェニル
アラニンおよび６６．６７ｇ（４８２．４ｍｍｏｌ）の
炭酸カリウムを水１００ｍｌに溶解した後、塩化ベンジ
ル５７．５１ｇ（４５４．３ｍｍｏｌ）を加え、９５℃
で１９時間加熱攪拌した。室温まで冷却した後、ｎ−ヘ
プタン６７ｍｌおよび水５０ｍｌを加え分層した。有機
層を５０ｍｌのメタノール／水＝１／２の溶液で２回洗
浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾
過、濃縮し、表題化合物(Ia)を６１．６４ｇ（９０％，
１２１．８ｍｍｏｌ）を得た（収率８４．７％）。 1H-NMR(300MHz、CDCl3) δ:3.00(dd,1H),3.14(dd,1H),
3.53(d,2H),3.71(t,1H),3.92(d,2H),5.12(d,1H),5.23
(d,1H),6.99-7.40(m,20H). マススペクトル(FAB) 436(MH+)
【００４８】製造例２ Ｎ，Ｎ−ジベンジル−Ｌ−フェ
ニルアラニンパラニトロフェニルエステル(Ib)の製造 クロロホルム（５０ｍｌ）にＮ，Ｎ−ジベンジル−Ｌ−
フェニルアラニン塩酸塩（７．６４ｇ，２０．０ｍｍｏ
ｌ）を加え、その懸濁液に１０％アンモニア水（２０．
０ｍｌ）を滴下して中和した。有機層を分離し、水（２
０ｍｌ）で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。
濾液を濃縮して得られた残渣をクロロホルム（５０ｍ
ｌ）に溶解し、氷冷下、パラニトロフェノール（２．８
９ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）及び、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（４．１３ｇ，２０．０ｍｍｏ
ｌ）を順次加え、一晩反応させた。反応液に酢酸エチル
（３０ｍｌ）を加え、析出したＮ，Ｎ’−ジシクロヘキ
シル尿素をろ過し、濾液を１０％炭酸カリウム水溶液で
洗浄した。有機層を分離し、濃縮して得られた残渣を再
度酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶かし、析出した不溶物を
ろ過した。濾液を濃縮して得られた粗製物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物
(Ib)（７．７７ｇ，１６．６５ｍｍｏｌ）を得た。 1HNMR(300MHz,CDCl3) δ :3.13(dd,J=7.4,13.7Hz,1H),
3.26(dd,J=8.2,13.9Hz,1H),3.72(d,J=14.0Hz,2H),3.96
(dd,J=7.4,8.2Hz,1H),4.06(d,J=14.0Hz,2H),7.14(d,J=
9.2Hz,2H),7.06-7.37(m,15H),8.26(d,J=9.3Hz,2H)マス
スペクトル(FAB) 467(MH+)
ニルアラニンパラニトロフェニルエステル(Ib)の製造 クロロホルム（５０ｍｌ）にＮ，Ｎ−ジベンジル−Ｌ−
フェニルアラニン塩酸塩（７．６４ｇ，２０．０ｍｍｏ
ｌ）を加え、その懸濁液に１０％アンモニア水（２０．
０ｍｌ）を滴下して中和した。有機層を分離し、水（２
０ｍｌ）で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。
濾液を濃縮して得られた残渣をクロロホルム（５０ｍ
ｌ）に溶解し、氷冷下、パラニトロフェノール（２．８
９ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）及び、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（４．１３ｇ，２０．０ｍｍｏ
ｌ）を順次加え、一晩反応させた。反応液に酢酸エチル
（３０ｍｌ）を加え、析出したＮ，Ｎ’−ジシクロヘキ
シル尿素をろ過し、濾液を１０％炭酸カリウム水溶液で
洗浄した。有機層を分離し、濃縮して得られた残渣を再
度酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶かし、析出した不溶物を
ろ過した。濾液を濃縮して得られた粗製物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物
(Ib)（７．７７ｇ，１６．６５ｍｍｏｌ）を得た。 1HNMR(300MHz,CDCl3) δ :3.13(dd,J=7.4,13.7Hz,1H),
3.26(dd,J=8.2,13.9Hz,1H),3.72(d,J=14.0Hz,2H),3.96
(dd,J=7.4,8.2Hz,1H),4.06(d,J=14.0Hz,2H),7.14(d,J=
9.2Hz,2H),7.06-7.37(m,15H),8.26(d,J=9.3Hz,2H)マス
スペクトル(FAB) 467(MH+)
【００４９】実施例１ （４Ｓ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジベ
ンジルアミノ）−４−ベンジル−３−オキソブタン酸ｔ
−ブチルエステル（IIa）の製造 アルゴン雰囲気下、ＬＤＡのヘプタン、ＴＨＦ、エチル
ベンゼン溶液（２．０Ｍ）（２４ｍｌ，４８ｍｍｏｌ）
を無水ＴＨＦ（６４ｍｌ）に溶解し−５３℃に冷却し
た。この溶液に対し、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．８
ｇ，５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍｌ）溶液を約１５
分間で温度−４５〜−５０℃に維持しつつ滴下した。滴
下後、−５３℃で１時間攪拌した後、さらにこの溶液に
対し、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−Ｌ−フェニルアラニンベン
ジルエステル(Ia)（純度９０％，７．２ｇ，１５ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液を約１５分間で温度−４８
〜−５２℃に維持しつつ滴下した。滴下後、反応液を−
５℃まで加温し、３時間後、クエン酸（１６．５ｇ）の
水（５０ｍｌ）溶液を反応液に加え、反応を停止した。
酢酸エチルで２回（１００ｍｌ，５０ｍｌ）抽出し、有
機層を１０％クエン酸（２０ｍｌ）、飽和食塩水（１０
ｍｌ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ×
４）、飽和食塩水（１０ｍｌ）の順で洗浄した。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ液を濃縮した。濃
縮液をシリカゲルカラムクロマト（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝４／１）で精製し、表題化合物(IIa）（６．０
９ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）を得た。 1HNMR(300MHz, CDCl3) δ: 1.25(s,9H),2.93(dd,J=3.
9,13.5Hz,1H),3.20(dd,J=9.0,13.5,Hz,1H),3.40(d,J=1
5.6Hz,2H),3.55(m,2H),3.62(dd,J=3.9,9.0Hz,1H),3.82
(d,J=13.5Hz,2H),7.107.38(m,15H) マススペクトル(FAB) 444(MH+)
ンジルアミノ）−４−ベンジル−３−オキソブタン酸ｔ
−ブチルエステル（IIa）の製造 アルゴン雰囲気下、ＬＤＡのヘプタン、ＴＨＦ、エチル
ベンゼン溶液（２．０Ｍ）（２４ｍｌ，４８ｍｍｏｌ）
を無水ＴＨＦ（６４ｍｌ）に溶解し−５３℃に冷却し
た。この溶液に対し、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．８
ｇ，５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍｌ）溶液を約１５
分間で温度−４５〜−５０℃に維持しつつ滴下した。滴
下後、−５３℃で１時間攪拌した後、さらにこの溶液に
対し、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−Ｌ−フェニルアラニンベン
ジルエステル(Ia)（純度９０％，７．２ｇ，１５ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液を約１５分間で温度−４８
〜−５２℃に維持しつつ滴下した。滴下後、反応液を−
５℃まで加温し、３時間後、クエン酸（１６．５ｇ）の
水（５０ｍｌ）溶液を反応液に加え、反応を停止した。
酢酸エチルで２回（１００ｍｌ，５０ｍｌ）抽出し、有
機層を１０％クエン酸（２０ｍｌ）、飽和食塩水（１０
ｍｌ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ×
４）、飽和食塩水（１０ｍｌ）の順で洗浄した。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ液を濃縮した。濃
縮液をシリカゲルカラムクロマト（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝４／１）で精製し、表題化合物(IIa）（６．０
９ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）を得た。 1HNMR(300MHz, CDCl3) δ: 1.25(s,9H),2.93(dd,J=3.
9,13.5Hz,1H),3.20(dd,J=9.0,13.5,Hz,1H),3.40(d,J=1
5.6Hz,2H),3.55(m,2H),3.62(dd,J=3.9,9.0Hz,1H),3.82
(d,J=13.5Hz,2H),7.107.38(m,15H) マススペクトル(FAB) 444(MH+)
【００５０】実施例２ （４Ｓ）−４−（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニルアミノ）−４−ベンジル−３−オキソ
ブタン酸ｔ−ブチルエステル(IIb)の製造 アルゴン雰囲気下、ＬＤＡのヘプタン、ＴＨＦ、エチル
ベンゼン溶液（２．０Ｍ）（１４ｍｌ，２８ｍｍｏｌ）
を無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解し−４５℃に冷却し
た。この溶液に対し、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．７
ｇ，３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液を約１５分
間で温度−４０〜−４５℃に維持しつつ滴下した。滴下
後、−５０℃で３０分間攪拌した後、さらにこの溶液に
対し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステル(Ic)（２．５ｇ，８ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（４ｍｌ）溶液を約１０分間で温度−４０〜−４
５℃に維持しつつ滴下した。滴下後、反応液を−４０℃
で３０分攪拌した後、０℃まで加温し２０分攪拌した。
２０％クエン酸水溶液（４０ｍｌ）を反応液に加え反応
を停止した。酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出し、有
機層を水（５ｍｌ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液
（２０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）の順で洗浄した。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ液を濃縮した。濃
縮液をシリカゲルカラムクロマト（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝４／１）で精製し、表題化合物(IIb)（３．０
８ｇ，７．７７ｍｍｏｌ）を得た。 1HNMR(300MHz, CDCl3) δ: 1.44(s,9H),2.99(dd,J=7.
1,14.1Hz,1H),3.17(dd,J=6.1,14.1Hz,1H),3.38(m,2H),
4.68(bq,J=approx.7,1H),5.07(s,2H),5.38(bd,J=7.9Hz,
1H),7.12-7.35(m,10H) 13CNMR(75MHz, CDCl3) δ: 28.0,37.1,48.2,60.7,67.
0,82.4,127.1,128.1,128.2,128.5,128.7,129.2,135.8,1
37.9,165.8,182.0,201.7 マススペクトル(FAB) 398(MH+)
オキシカルボニルアミノ）−４−ベンジル−３−オキソ
ブタン酸ｔ−ブチルエステル(IIb)の製造 アルゴン雰囲気下、ＬＤＡのヘプタン、ＴＨＦ、エチル
ベンゼン溶液（２．０Ｍ）（１４ｍｌ，２８ｍｍｏｌ）
を無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解し−４５℃に冷却し
た。この溶液に対し、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．７
ｇ，３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液を約１５分
間で温度−４０〜−４５℃に維持しつつ滴下した。滴下
後、−５０℃で３０分間攪拌した後、さらにこの溶液に
対し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステル(Ic)（２．５ｇ，８ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（４ｍｌ）溶液を約１０分間で温度−４０〜−４
５℃に維持しつつ滴下した。滴下後、反応液を−４０℃
で３０分攪拌した後、０℃まで加温し２０分攪拌した。
２０％クエン酸水溶液（４０ｍｌ）を反応液に加え反応
を停止した。酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出し、有
機層を水（５ｍｌ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液
（２０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）の順で洗浄した。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ液を濃縮した。濃
縮液をシリカゲルカラムクロマト（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝４／１）で精製し、表題化合物(IIb)（３．０
８ｇ，７．７７ｍｍｏｌ）を得た。 1HNMR(300MHz, CDCl3) δ: 1.44(s,9H),2.99(dd,J=7.
1,14.1Hz,1H),3.17(dd,J=6.1,14.1Hz,1H),3.38(m,2H),
4.68(bq,J=approx.7,1H),5.07(s,2H),5.38(bd,J=7.9Hz,
1H),7.12-7.35(m,10H) 13CNMR(75MHz, CDCl3) δ: 28.0,37.1,48.2,60.7,67.
0,82.4,127.1,128.1,128.2,128.5,128.7,129.2,135.8,1
37.9,165.8,182.0,201.7 マススペクトル(FAB) 398(MH+)
【００５１】実施例３ （４Ｓ）−４−（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニルアミノ）−４−ベンジル−３−オキソ
ブタン酸エチルエステル(IIc)の製造 アルゴン雰囲気下、ＬＤＡのヘプタン、ＴＨＦ、エチル
ベンゼン溶液（２．０Ｍ）（４ｍｌ，８ｍｍｏｌ）を無
水ＴＨＦ（８ｍｌ）に溶解し−５０℃に冷却した。この
溶液に対し、酢酸エチル（７４０ｍｇ，８ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を約５分間で温度−５０〜−４５
℃に維持しつつ滴下した。滴下後、−５０℃で３０分間
攪拌した後、さらにこの溶液に対し、Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル(I
c)（６２６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液
を約５分間で温度−５０〜−４５℃に維持しつつ滴下し
た。滴下後、反応液を−５０℃で３０分攪拌した後、室
温まで加温し５分攪拌した。１０％クエン酸水溶液（１
０ｍｌ）を反応液に加え反応を停止した。酢酸エチルで
抽出し、有機層をシリカゲルカラムに通した後、濃縮し
粗製の表題化合物(IIc)（８２６ｍｇ）を油状物として
得た。 1HNMR(300MHz, CDCl3) δ: 1.22-1.30(m,3H),2.92-3.0
5(m,1H),3.05-3.22(m,1H),3.40-3.54(m,2H),4.10-4.19
(m,2H),4.66(m,1H),5.07(bs,2H),5.55(bd,J=7.8Hz,1H),
7.11-7.38(m,10H)
オキシカルボニルアミノ）−４−ベンジル−３−オキソ
ブタン酸エチルエステル(IIc)の製造 アルゴン雰囲気下、ＬＤＡのヘプタン、ＴＨＦ、エチル
ベンゼン溶液（２．０Ｍ）（４ｍｌ，８ｍｍｏｌ）を無
水ＴＨＦ（８ｍｌ）に溶解し−５０℃に冷却した。この
溶液に対し、酢酸エチル（７４０ｍｇ，８ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を約５分間で温度−５０〜−４５
℃に維持しつつ滴下した。滴下後、−５０℃で３０分間
攪拌した後、さらにこの溶液に対し、Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル(I
c)（６２６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液
を約５分間で温度−５０〜−４５℃に維持しつつ滴下し
た。滴下後、反応液を−５０℃で３０分攪拌した後、室
温まで加温し５分攪拌した。１０％クエン酸水溶液（１
０ｍｌ）を反応液に加え反応を停止した。酢酸エチルで
抽出し、有機層をシリカゲルカラムに通した後、濃縮し
粗製の表題化合物(IIc)（８２６ｍｇ）を油状物として
得た。 1HNMR(300MHz, CDCl3) δ: 1.22-1.30(m,3H),2.92-3.0
5(m,1H),3.05-3.22(m,1H),3.40-3.54(m,2H),4.10-4.19
(m,2H),4.66(m,1H),5.07(bs,2H),5.55(bd,J=7.8Hz,1H),
7.11-7.38(m,10H)
【００５２】実施例４ （４Ｓ）−４−（Ｎ−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）−４−ベンジル−３−オキソブ
タン酸ｔ−ブチルエステル(IId)の製造 アルゴン雰囲気下、ＬＤＡのヘプタン、ＴＨＦ、エチル
ベンゼン溶液（２．０Ｍ）（２７ｍｌ，５４ｍｍｏｌ）
を無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し−４５℃に冷却し
た。 この溶液に対し、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．０
ｇ，６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を約２０分
間で温度−４０〜−４５℃に維持しつつ滴下した。滴下
後、−５０℃で３０分間攪拌した後、さらにこの溶液に
対し、Ｎ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン
メチルエステル(Id)（４．１８ｇ，１５ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ（５ｍｌ）溶液を約２０分間で温度−４０〜−４５
℃に維持しつつ滴下した。滴下後、反応液を−５０℃で
３０分攪拌した後、２５％クエン酸水溶液（４０ｍｌ）
を反応液に加え反応を停止した。反応液中の有機溶媒を
減圧留去した後、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、
有機層を水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を濃縮し、
シリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４／
１）を通し、結晶（５．９２ｇ）を得た。ＮＭＲ分析の
結果、１５％の未反応原料(Id)を含む表題化合物(IId)
であった。 1HNMR(300MHz, CDCl3) δ: 1.39(s,9H),1.46(s,9H),2.
96(dd,J=7.4,14.0Hz,1H),3.16(dd,J=5.7,14.0Hz,1H),3.
34-3.45(m,2H),4.57(bq,J=approx.6.Hz,1H),5.09(bd,J=
7.7Hz,1H),7.11-7.30(m,5H) 13CNMR(75MHz, CDCl3) δ: 27.8,28.2,36.9,48.0,60.
4,80.0,82.0,126.9,128.4,129.2,136.2,155.1,166.0,20
2.2
キシカルボニルアミノ）−４−ベンジル−３−オキソブ
タン酸ｔ−ブチルエステル(IId)の製造 アルゴン雰囲気下、ＬＤＡのヘプタン、ＴＨＦ、エチル
ベンゼン溶液（２．０Ｍ）（２７ｍｌ，５４ｍｍｏｌ）
を無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し−４５℃に冷却し
た。 この溶液に対し、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．０
ｇ，６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を約２０分
間で温度−４０〜−４５℃に維持しつつ滴下した。滴下
後、−５０℃で３０分間攪拌した後、さらにこの溶液に
対し、Ｎ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン
メチルエステル(Id)（４．１８ｇ，１５ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ（５ｍｌ）溶液を約２０分間で温度−４０〜−４５
℃に維持しつつ滴下した。滴下後、反応液を−５０℃で
３０分攪拌した後、２５％クエン酸水溶液（４０ｍｌ）
を反応液に加え反応を停止した。反応液中の有機溶媒を
減圧留去した後、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、
有機層を水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を濃縮し、
シリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４／
１）を通し、結晶（５．９２ｇ）を得た。ＮＭＲ分析の
結果、１５％の未反応原料(Id)を含む表題化合物(IId)
であった。 1HNMR(300MHz, CDCl3) δ: 1.39(s,9H),1.46(s,9H),2.
96(dd,J=7.4,14.0Hz,1H),3.16(dd,J=5.7,14.0Hz,1H),3.
34-3.45(m,2H),4.57(bq,J=approx.6.Hz,1H),5.09(bd,J=
7.7Hz,1H),7.11-7.30(m,5H) 13CNMR(75MHz, CDCl3) δ: 27.8,28.2,36.9,48.0,60.
4,80.0,82.0,126.9,128.4,129.2,136.2,155.1,166.0,20
2.2
【００５３】実施例５ （４Ｓ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジベ
ンジルアミノ）−４−ベンジル−３−オキソ−２−ブロ
モブタン酸ｔ−ブチルエステル(IIIa)の製造 （１） 細かくすりつぶした臭化銅（ＩＩ）（０．４５
ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２ｍｌ）に溶解し
た。２５℃で攪拌下、酢酸エチル（２ｍｌ）に実施例１
で得た(IIa)（０．４４ｇ，１．０ｍｍｏｌ）とトリエ
チルアミン（０．１４ｍｌ，１．０ｍｍｏｌ）を溶解し
た液を一気に加えた。アルゴン雰囲気下、２５℃で３６
時間反応させた後に、５％クエン酸水溶液（５ｍｌ）を
加え、有機層を分離した。有機層を濃縮し表題化合物(I
IIa)を異性体混合物（０．４５ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）
として褐色結晶を得た。 1HNMR(300MHz, CDCl3)（異性体混合物） δ: 0.90(s,9
/2H),1.44(s,9/2H),2.99(dd,J=3.7,13.5Hz,1H),3.14-3.
29(m,1H),3.50(dd,J=5.6,13.3,2H),3.83(dd,10.3,13.3,
2H),3.82(dd,1/2H),4.03(dd,3.7,9.5,1/2H),5.42(s,1/2
H),5.51(s,1/2H),7.14-7.34(m,15H) マススペクトル(ESI) 522.3,524.3(MH+) （２） 実施例１で得た(IIa)（０．８９ｇ，２．０ｍ
ｍｏｌ）をジエチルエーテル（１０ｍｌ）に溶解した。
氷冷下で攪拌しつつＮＢＳ（０．３９ｇ，２．０ｍｍｏ
ｌ）を加え、そのままさらに２時間攪拌した。室温でさ
らに１３時間反応させた後に、水（５ｍｌ）を加え、有
機層を分離した。有機層を濃縮し褐色結晶（１．２３
ｇ）を得た。ＮＭＲで分析したところ、原料の(IIa)が
約３５％残存しており、主生成物は表題化合物(IIIa)の
異性体混合物であった。
ンジルアミノ）−４−ベンジル−３−オキソ−２−ブロ
モブタン酸ｔ−ブチルエステル(IIIa)の製造 （１） 細かくすりつぶした臭化銅（ＩＩ）（０．４５
ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２ｍｌ）に溶解し
た。２５℃で攪拌下、酢酸エチル（２ｍｌ）に実施例１
で得た(IIa)（０．４４ｇ，１．０ｍｍｏｌ）とトリエ
チルアミン（０．１４ｍｌ，１．０ｍｍｏｌ）を溶解し
た液を一気に加えた。アルゴン雰囲気下、２５℃で３６
時間反応させた後に、５％クエン酸水溶液（５ｍｌ）を
加え、有機層を分離した。有機層を濃縮し表題化合物(I
IIa)を異性体混合物（０．４５ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）
として褐色結晶を得た。 1HNMR(300MHz, CDCl3)（異性体混合物） δ: 0.90(s,9
/2H),1.44(s,9/2H),2.99(dd,J=3.7,13.5Hz,1H),3.14-3.
29(m,1H),3.50(dd,J=5.6,13.3,2H),3.83(dd,10.3,13.3,
2H),3.82(dd,1/2H),4.03(dd,3.7,9.5,1/2H),5.42(s,1/2
H),5.51(s,1/2H),7.14-7.34(m,15H) マススペクトル(ESI) 522.3,524.3(MH+) （２） 実施例１で得た(IIa)（０．８９ｇ，２．０ｍ
ｍｏｌ）をジエチルエーテル（１０ｍｌ）に溶解した。
氷冷下で攪拌しつつＮＢＳ（０．３９ｇ，２．０ｍｍｏ
ｌ）を加え、そのままさらに２時間攪拌した。室温でさ
らに１３時間反応させた後に、水（５ｍｌ）を加え、有
機層を分離した。有機層を濃縮し褐色結晶（１．２３
ｇ）を得た。ＮＭＲで分析したところ、原料の(IIa)が
約３５％残存しており、主生成物は表題化合物(IIIa)の
異性体混合物であった。
【００５４】実施例６ （４Ｓ）−４−（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニルアミノ）−４−ベンジル−３−オキソ
−２−クロロブタン酸ｔ−ブチルエステル(IIIb)の製造 実施例２で得た(IIb)（０．８ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を
クロロホルム（５ｍｌ）に溶解した。氷冷下で攪拌しつ
つＮＣＳ（２６４ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）を加え、氷
冷下で３時間攪拌した。反応液に水（２ｍｌ）を加え、
有機層を分離した。この有機層を濃縮し結晶（９１２ｍ
ｇ）を得た。この結晶の一部（１００ｍｇ）をシリカゲ
ル薄層クロマト（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４／１）
で展開し分取して表題化合物(IIIb)を異性体混合物（４
０ｍｇ）として得た。 1HNMR(300MHz, CDCl3)（異性体混合物）δ: 1.45-1.48
(m,9H),2.95-3.05(m,1H),3.18-3.38(m,1H),4.85-5.10
(m,4H),5.20-5.35(m,1H),7.14-7.35(m,10H)
オキシカルボニルアミノ）−４−ベンジル−３−オキソ
−２−クロロブタン酸ｔ−ブチルエステル(IIIb)の製造 実施例２で得た(IIb)（０．８ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を
クロロホルム（５ｍｌ）に溶解した。氷冷下で攪拌しつ
つＮＣＳ（２６４ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）を加え、氷
冷下で３時間攪拌した。反応液に水（２ｍｌ）を加え、
有機層を分離した。この有機層を濃縮し結晶（９１２ｍ
ｇ）を得た。この結晶の一部（１００ｍｇ）をシリカゲ
ル薄層クロマト（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４／１）
で展開し分取して表題化合物(IIIb)を異性体混合物（４
０ｍｇ）として得た。 1HNMR(300MHz, CDCl3)（異性体混合物）δ: 1.45-1.48
(m,9H),2.95-3.05(m,1H),3.18-3.38(m,1H),4.85-5.10
(m,4H),5.20-5.35(m,1H),7.14-7.35(m,10H)
【００５５】実施例７ （４Ｓ）−４−（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニルアミノ）−４−ベンジル−３−オキソ
−２−ブロモブタン酸ｔ−ブチルエステル(IIIc)の製造 実施例２で得た(IIb)（０．８ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を
クロロホルム（５ｍｌ）に溶解した。氷冷下で攪拌しつ
つＮＢＳ（３３８ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を加え、氷冷
下で３０分間攪拌した。反応液に水（３ｍｌ）を加え、
有機層を分離した。この有機層を濃縮し粗製の表題化合
物(IIIc)の異性体混合物（９２１ｍｇ）として淡茶結晶
を得た。 1HNMR(300MHz, CDCl3)（異性体混合物）δ: 1.43-1.50
(m,9H),3.00(dd,J=7.4,14.1Hz,1H),3.21(dd,J=5.7,14.1
Hz,1H),4.82-5.03(m,1H),4.89(bs,1H),5.07(bs,2H),5.2
0(bd,J=6.0Hz,1H),7.17-7.35(m,10H) マススペクトル(FAB) 476,478(MH+)
オキシカルボニルアミノ）−４−ベンジル−３−オキソ
−２−ブロモブタン酸ｔ−ブチルエステル(IIIc)の製造 実施例２で得た(IIb)（０．８ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を
クロロホルム（５ｍｌ）に溶解した。氷冷下で攪拌しつ
つＮＢＳ（３３８ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を加え、氷冷
下で３０分間攪拌した。反応液に水（３ｍｌ）を加え、
有機層を分離した。この有機層を濃縮し粗製の表題化合
物(IIIc)の異性体混合物（９２１ｍｇ）として淡茶結晶
を得た。 1HNMR(300MHz, CDCl3)（異性体混合物）δ: 1.43-1.50
(m,9H),3.00(dd,J=7.4,14.1Hz,1H),3.21(dd,J=5.7,14.1
Hz,1H),4.82-5.03(m,1H),4.89(bs,1H),5.07(bs,2H),5.2
0(bd,J=6.0Hz,1H),7.17-7.35(m,10H) マススペクトル(FAB) 476,478(MH+)
【００５６】実施例８ （３Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジベ
ンジルアミノ）−３−ベンジル−２−オキソ−１−ブロ
モプロパン(Va)の製造 実施例５で得た(IIIa)（４１ｍｇ，０．０７８ｍｍｏ
ｌ）を４Ｎ−塩化水素（酢酸エチル溶液，１ｍｌ）に溶
解した。室温で１３時間攪拌し反応させた。反応液に酢
酸エチル（３ｍｌ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で中和した。この有機層を濃縮し粗製の(Va)（３０
ｍｇ）を得た。 1HNMR(300MHz, CDCl3) δ: 3.00(dd,J=3.9,13.5Hz,1
H),3.25(dd,J=9.0,13.5,Hz,1H),3.55(d,J=15.6Hz,2H),
3.67(dd,J=3.9,9.0Hz,1H),3.84(d,J=15.6Hz,2H),4.42
(s,1H),4.48(s,1H),7.10-7.38(m,15H)
ンジルアミノ）−３−ベンジル−２−オキソ−１−ブロ
モプロパン(Va)の製造 実施例５で得た(IIIa)（４１ｍｇ，０．０７８ｍｍｏ
ｌ）を４Ｎ−塩化水素（酢酸エチル溶液，１ｍｌ）に溶
解した。室温で１３時間攪拌し反応させた。反応液に酢
酸エチル（３ｍｌ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で中和した。この有機層を濃縮し粗製の(Va)（３０
ｍｇ）を得た。 1HNMR(300MHz, CDCl3) δ: 3.00(dd,J=3.9,13.5Hz,1
H),3.25(dd,J=9.0,13.5,Hz,1H),3.55(d,J=15.6Hz,2H),
3.67(dd,J=3.9,9.0Hz,1H),3.84(d,J=15.6Hz,2H),4.42
(s,1H),4.48(s,1H),7.10-7.38(m,15H)
【００５７】実施例９ （３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニルアミノ）−３−ベンジル−２−オキソ
−１−クロロプロパン(Vb)の製造 実施例２で得られた(IIb)（３５ｇ，８８ｍｍｏｌ）を
塩化メチレン（８８ｍｌ）に溶解した。氷冷下で攪拌し
つつ塩化スルフリル（７．２３ｍｌ，９０ｍｍｏｌ）を
加え、氷冷下で１時間攪拌した後、室温でさらに３０分
間攪拌した。反応液を濃縮したところ粗製の(IIIb)（３
７ｇ）を結晶として得た。この結晶３５ｇをギ酸（純度
９０％、８０ｍｌ）に懸濁し、攪拌しつつ８０度に加熱
し３０分間反応させた。反応液を冷却しギ酸を減圧留去
し(Vb)の結晶を得た。さらにこの結晶をイソプロパノー
ル（２００ｍｌ）より再結晶し、結晶を乾燥し表題化合
物(Vb)（１９．５５ｇ）を得た。 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ: 3.05(dd,J=7.2,14.0Hz,1
H),3.25(dd,J=7.1,14.0,Hz,1H),3.97(d,J=16.2Hz,1H),
4.14(d,J=16.2Hz,1H),4.77(q,J=4.77Hz,2H),5.08(s,2
H),5.29(d,J=7.2Hz,1H),7.12-7.35(m,10H) 13C-NMR(75MHz, CDCl3) δ: 37.8, 47.4, 58.7, 67.3,
127.5, 128.1, 128.3, 128.6, 129.0, 129.1, 135.2,
135.9, 155.7, 201.0
オキシカルボニルアミノ）−３−ベンジル−２−オキソ
−１−クロロプロパン(Vb)の製造 実施例２で得られた(IIb)（３５ｇ，８８ｍｍｏｌ）を
塩化メチレン（８８ｍｌ）に溶解した。氷冷下で攪拌し
つつ塩化スルフリル（７．２３ｍｌ，９０ｍｍｏｌ）を
加え、氷冷下で１時間攪拌した後、室温でさらに３０分
間攪拌した。反応液を濃縮したところ粗製の(IIIb)（３
７ｇ）を結晶として得た。この結晶３５ｇをギ酸（純度
９０％、８０ｍｌ）に懸濁し、攪拌しつつ８０度に加熱
し３０分間反応させた。反応液を冷却しギ酸を減圧留去
し(Vb)の結晶を得た。さらにこの結晶をイソプロパノー
ル（２００ｍｌ）より再結晶し、結晶を乾燥し表題化合
物(Vb)（１９．５５ｇ）を得た。 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ: 3.05(dd,J=7.2,14.0Hz,1
H),3.25(dd,J=7.1,14.0,Hz,1H),3.97(d,J=16.2Hz,1H),
4.14(d,J=16.2Hz,1H),4.77(q,J=4.77Hz,2H),5.08(s,2
H),5.29(d,J=7.2Hz,1H),7.12-7.35(m,10H) 13C-NMR(75MHz, CDCl3) δ: 37.8, 47.4, 58.7, 67.3,
127.5, 128.1, 128.3, 128.6, 129.0, 129.1, 135.2,
135.9, 155.7, 201.0
【００５８】実施例１０ （３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ）−３−ベンジル−２−オキ
ソ−１−ブロモプロパン(Vc)の製造 （１） 実施例７で得た(IIIc)（５６ｍｇ，０．１２ｍ
ｍｏｌ）を塩化メチレン（１ｍｌ）に溶解し、トリフル
オロ酢酸（０．３ｍｌ）を加え６０℃で１７時間攪拌し
反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
中和し、酢酸エチルを加え抽出した。有機層を濃縮した
後、シリカゲル薄層クロマト（ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝４／１）で展開し分取して表題化合物(Vc)（２０ｍ
ｇ）を得た。 1HNMR(300MHz, CDCl3) δ: 3.06(dd,J=7.2,13.9Hz,1
H),3.09(dd,J=6.9,13.9Hz,1H),3.81(d,J=13.7Hz,1H),3.
93(d,J=13.7Hz,1H),4.82(bq,J=7.3Hz,1H),4.89(bs,1H),
5.08(bs,2H),5.34(bd,J=7.2Hz,1H),7.13-7.39(m,10H) 13CNMR(75MHz, CDCl3) δ: 33.1,37.7,58.8,67.2,127.
3,128.0,128.3,128.5,128.9,129.1,135.5,136.0,155.8,
200.4 マススペクトル(ESI) 376(MH+) （２） (IIIc)（３６０ｍｇ，０．７５６ｍｍｏｌ）を
ギ酸（２ｍｌ）に溶解し、２５℃で１５時間攪拌し反応
させた。議酸を減圧留去した後、濃縮液を５％炭酸水素
ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルを加え抽出し
た。有機層を濃縮し粗製のVc（２９６ｍｇ）を結晶とし
て得た。さらに、この結晶をシリカゲル薄層クロマト
（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４／１）で展開し分取し
て精製表題化合物(Vc)結晶（１４９ｍｇ）を得た。
ルオキシカルボニルアミノ）−３−ベンジル−２−オキ
ソ−１−ブロモプロパン(Vc)の製造 （１） 実施例７で得た(IIIc)（５６ｍｇ，０．１２ｍ
ｍｏｌ）を塩化メチレン（１ｍｌ）に溶解し、トリフル
オロ酢酸（０．３ｍｌ）を加え６０℃で１７時間攪拌し
反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
中和し、酢酸エチルを加え抽出した。有機層を濃縮した
後、シリカゲル薄層クロマト（ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝４／１）で展開し分取して表題化合物(Vc)（２０ｍ
ｇ）を得た。 1HNMR(300MHz, CDCl3) δ: 3.06(dd,J=7.2,13.9Hz,1
H),3.09(dd,J=6.9,13.9Hz,1H),3.81(d,J=13.7Hz,1H),3.
93(d,J=13.7Hz,1H),4.82(bq,J=7.3Hz,1H),4.89(bs,1H),
5.08(bs,2H),5.34(bd,J=7.2Hz,1H),7.13-7.39(m,10H) 13CNMR(75MHz, CDCl3) δ: 33.1,37.7,58.8,67.2,127.
3,128.0,128.3,128.5,128.9,129.1,135.5,136.0,155.8,
200.4 マススペクトル(ESI) 376(MH+) （２） (IIIc)（３６０ｍｇ，０．７５６ｍｍｏｌ）を
ギ酸（２ｍｌ）に溶解し、２５℃で１５時間攪拌し反応
させた。議酸を減圧留去した後、濃縮液を５％炭酸水素
ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルを加え抽出し
た。有機層を濃縮し粗製のVc（２９６ｍｇ）を結晶とし
て得た。さらに、この結晶をシリカゲル薄層クロマト
（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４／１）で展開し分取し
て精製表題化合物(Vc)結晶（１４９ｍｇ）を得た。
【００５９】実施例１１ （３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ）−３−ベンジル−２−ヒド
ロキシ−１−クロロプロパン(VIb)の製造 実施例９で得た(Vｂ)（１３６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）
をメタノール（１．５ｍｌ）に溶解した。この溶液に対
し、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１７ｍｇ，０．４
４ｍｍｏｌ）を加え、さらに０℃で２時間攪拌し反応さ
せた。反応液に１Ｎ塩酸を加え反応を停止させた後、メ
タノールを減圧留去した。この液に酢酸エチルを加え抽
出し、有機層を濃縮して表題化合物（２Ｓ，３Ｓ）−(V
Ib)と（２Ｒ，３Ｓ）−(VIｂ)の混合物（７４：２６，
１３８ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。 1HNMR(300MHz, CDCl3)（ジアステレオマー混合物）δ：
２．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１４．０Ｈｚ，１
Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１４．０Ｈｚ，１
Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄ
ｄ，Ｊ＝４．２，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−
３．８９（ｍ，１Ｈ），３．９２−４．０３（ｍ，１
Ｈ），４．８７（ｂｄ，Ｊ＝ａｐｐｒｏｘ．８Ｈｚ，１
Ｈ），５．０３（ｂｓ，２Ｈ），７．１７−７．３７
（ｍ，１０Ｈ）
ルオキシカルボニルアミノ）−３−ベンジル−２−ヒド
ロキシ−１−クロロプロパン(VIb)の製造 実施例９で得た(Vｂ)（１３６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）
をメタノール（１．５ｍｌ）に溶解した。この溶液に対
し、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１７ｍｇ，０．４
４ｍｍｏｌ）を加え、さらに０℃で２時間攪拌し反応さ
せた。反応液に１Ｎ塩酸を加え反応を停止させた後、メ
タノールを減圧留去した。この液に酢酸エチルを加え抽
出し、有機層を濃縮して表題化合物（２Ｓ，３Ｓ）−(V
Ib)と（２Ｒ，３Ｓ）−(VIｂ)の混合物（７４：２６，
１３８ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。 1HNMR(300MHz, CDCl3)（ジアステレオマー混合物）δ：
２．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１４．０Ｈｚ，１
Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１４．０Ｈｚ，１
Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄ
ｄ，Ｊ＝４．２，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−
３．８９（ｍ，１Ｈ），３．９２−４．０３（ｍ，１
Ｈ），４．８７（ｂｄ，Ｊ＝ａｐｐｒｏｘ．８Ｈｚ，１
Ｈ），５．０３（ｂｓ，２Ｈ），７．１７−７．３７
（ｍ，１０Ｈ）
【００６０】実施例１２ （３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ）−３−ベンジル−２−ヒド
ロキシ−１−ブロモプロパン（ＶＩｃ）の製造 実施例１０で得た(Vc)（１４２ｍｇ，０．３７ｍｍｏ
ｌ）をメタノール（３ｍｌ）、ＴＨＦ（１ｍｌ）の混合
溶媒に溶解した。この溶液に対し、０℃で水素化ホウ素
ナトリウム（１６ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を加え、さ
らに０〜５℃で２時間攪拌し反応させた。反応液に１Ｎ
塩酸（２ｍｌ）を加え反応を停止させた後、メタノー
ル、ＴＨＦを減圧留去した。得られたスラリーに酢酸エ
チルを加え抽出し、有機層を濃縮して表題化合物の（２
Ｓ，３Ｓ）−(VIc)と（２Ｒ，３Ｓ）−(VIc)の混合物
（８４：１６，１６４ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。 1HNMR(300MHz, CDCl3)（ジアステレオマー混合物）δ:
2.90(dd,J=9.7,14.0Hz,1H),2.99(dd,J=4.7,14.0Hz,1H),
3.38-3.47(m,1H),3.53(dd,J=3.6,10.6Hz,1H),3.81-3.90
(m,1H),3.93-4.03(m,1H),4.86(bd,J=approx.8Hz,1H),5.
03(s,2H),7.16-7.35(m,10H)
ルオキシカルボニルアミノ）−３−ベンジル−２−ヒド
ロキシ−１−ブロモプロパン（ＶＩｃ）の製造 実施例１０で得た(Vc)（１４２ｍｇ，０．３７ｍｍｏ
ｌ）をメタノール（３ｍｌ）、ＴＨＦ（１ｍｌ）の混合
溶媒に溶解した。この溶液に対し、０℃で水素化ホウ素
ナトリウム（１６ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を加え、さ
らに０〜５℃で２時間攪拌し反応させた。反応液に１Ｎ
塩酸（２ｍｌ）を加え反応を停止させた後、メタノー
ル、ＴＨＦを減圧留去した。得られたスラリーに酢酸エ
チルを加え抽出し、有機層を濃縮して表題化合物の（２
Ｓ，３Ｓ）−(VIc)と（２Ｒ，３Ｓ）−(VIc)の混合物
（８４：１６，１６４ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。 1HNMR(300MHz, CDCl3)（ジアステレオマー混合物）δ:
2.90(dd,J=9.7,14.0Hz,1H),2.99(dd,J=4.7,14.0Hz,1H),
3.38-3.47(m,1H),3.53(dd,J=3.6,10.6Hz,1H),3.81-3.90
(m,1H),3.93-4.03(m,1H),4.86(bd,J=approx.8Hz,1H),5.
03(s,2H),7.16-7.35(m,10H)
【００６１】実施例１３ （３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ）−３−ベンジル−１，２−
エポキシプロパン(VIIb)の製造 （１） 実施例１１で得た（２Ｓ，３Ｓ）−(VIb)と
（２Ｒ，３Ｓ）−(VIc)の混合物（約３：１ ，１００ｍ
ｇ，０．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解した。
この溶液に対し、−１０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキ
シド（４０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を加え、さらに−
１０℃で１５分間攪拌し反応させた。反応液に水（３ｍ
ｌ）と塩化メチレン（１０ｍｌ）を加え抽出し有機層を
分離し濃縮した。得られた結晶をシリカゲル薄層クロマ
ト（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２／１）で展開し分取
して表題化合物の（２Ｓ，３Ｓ）−(VIIb)と（２Ｒ，３
Ｓ）−(VIIb)の混合物（約３：１）（２０ｍｇ）を白色
結晶として得た。 1HNMR(300MHz, CDCl3)（ジアステレオマー混合物）δ：
２．５２−２．５８（ｍ，２／４Ｈ，（２Ｒ，３
Ｓ）），２．７１−２．８０（ｍ，６／４Ｈ，（２Ｓ，
３Ｓ））２．８３−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９９
（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９
−３．７２（ｍ，１Ｈ，３／４Ｈ，（２Ｓ，３Ｓ）），
４．１２−４．２５（ｍ，１Ｈ，１／４Ｈ，（２Ｒ，３
Ｓ）），４．６７−４．８０（ｍ，１Ｈ），５．０３
（ｓ，６／４Ｈ，（２Ｓ，３Ｓ）），５．０５（ｓ，２
／４Ｈ，（２Ｒ，３Ｓ）），７．１８−７．３５（ｍ，
１０Ｈ） （２） 実施例１２で得た（２Ｓ，３Ｓ）−（ＶＩｃ）
と（２Ｒ，３Ｓ）−(VIc)の混合物（約５：１，１６４
ｍｇ）をメタノール（４．５ｍｌ）に溶解した。この溶
液に対し、室温で炭酸カリウム（５８ｍｇ，０．４１ｍ
ｍｏｌ）を加え、さらに室温で１時間攪拌し反応させ
た。反応液に１Ｎ塩酸（３ｍｌ）と酢酸エチル（１０ｍ
ｌ）を加え抽出し有機層を分離し濃縮した。得られた結
晶をシリカゲル薄層クロマト（ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝２／１）で展開し分取して表題化合物の（２Ｓ，３
Ｓ）−(VIIb)と（２Ｒ，３Ｓ）−(VIIb)の混合物（約
５：１）（７９ｍｇ）を白色結晶として得た。
ルオキシカルボニルアミノ）−３−ベンジル−１，２−
エポキシプロパン(VIIb)の製造 （１） 実施例１１で得た（２Ｓ，３Ｓ）−(VIb)と
（２Ｒ，３Ｓ）−(VIc)の混合物（約３：１ ，１００ｍ
ｇ，０．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解した。
この溶液に対し、−１０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキ
シド（４０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を加え、さらに−
１０℃で１５分間攪拌し反応させた。反応液に水（３ｍ
ｌ）と塩化メチレン（１０ｍｌ）を加え抽出し有機層を
分離し濃縮した。得られた結晶をシリカゲル薄層クロマ
ト（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２／１）で展開し分取
して表題化合物の（２Ｓ，３Ｓ）−(VIIb)と（２Ｒ，３
Ｓ）−(VIIb)の混合物（約３：１）（２０ｍｇ）を白色
結晶として得た。 1HNMR(300MHz, CDCl3)（ジアステレオマー混合物）δ：
２．５２−２．５８（ｍ，２／４Ｈ，（２Ｒ，３
Ｓ）），２．７１−２．８０（ｍ，６／４Ｈ，（２Ｓ，
３Ｓ））２．８３−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９９
（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９
−３．７２（ｍ，１Ｈ，３／４Ｈ，（２Ｓ，３Ｓ）），
４．１２−４．２５（ｍ，１Ｈ，１／４Ｈ，（２Ｒ，３
Ｓ）），４．６７−４．８０（ｍ，１Ｈ），５．０３
（ｓ，６／４Ｈ，（２Ｓ，３Ｓ）），５．０５（ｓ，２
／４Ｈ，（２Ｒ，３Ｓ）），７．１８−７．３５（ｍ，
１０Ｈ） （２） 実施例１２で得た（２Ｓ，３Ｓ）−（ＶＩｃ）
と（２Ｒ，３Ｓ）−(VIc)の混合物（約５：１，１６４
ｍｇ）をメタノール（４．５ｍｌ）に溶解した。この溶
液に対し、室温で炭酸カリウム（５８ｍｇ，０．４１ｍ
ｍｏｌ）を加え、さらに室温で１時間攪拌し反応させ
た。反応液に１Ｎ塩酸（３ｍｌ）と酢酸エチル（１０ｍ
ｌ）を加え抽出し有機層を分離し濃縮した。得られた結
晶をシリカゲル薄層クロマト（ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝２／１）で展開し分取して表題化合物の（２Ｓ，３
Ｓ）−(VIIb)と（２Ｒ，３Ｓ）−(VIIb)の混合物（約
５：１）（７９ｍｇ）を白色結晶として得た。
【００６２】実施例１４ （４Ｓ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジ
ベンジルアミノ）−４−ベンジル−３−オキソ−２−ク
ロロブタン酸ｔ−ブチルエステル(IIId)の製造 アルゴン雰囲気下、無水ＴＨＦ（３．２ｍｌ）とＬＤＡ
のヘプタン、ＴＨＦ、エチルベンゼン溶液（２．０Ｍ）
（０．３９ｍｌ，０．７８ｍｍｏｌ）を混合し、−７０
℃に冷却した。この溶液に、クロロ酢酸ｔｅｒｔ−ブチ
ル(IVa)（０．１３ｍｌ，０．８５ｍｍｏｌ）を滴下し
３０分間攪拌した後、(Ib)（１５４ｍｇ，０．３４ｍｍ
ｏｌ）を無水ＴＨＦ（１．０ｍｌ）に溶かした溶液を滴
下し、徐々に昇温しながら３時間攪拌した。この反応液
を室温まで昇温した後、１０％クエン酸水溶液（３．０
ｍｌ）を加え、次いで酢酸エチル（１０ｍｌ）を加えて
抽出した。有機層を水（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥、ろ過した。濾液を濃縮して得られた粗
製物をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーにて精製
し、表題化合物の（２Ｓ，４Ｓ）−(IIId)および（２
Ｒ，４Ｓ）−(IIId）の混合物（２００．２ｍｇ）を得
た。ジアステレオ比は１Ｈ−ＮＭＲ積分比より約２：１
であった。 1HNMR(300MHz,CDCl3)（ジアステレオマー混合物）δ:0.
86(s,6H),1.44(s,3H),2.943.04(m,1H),3.17(dd,J=9.8,1
3.4Hz,1/3H),3.26(dd,J=9.8,13.3Hz,2/3H),3.50(d,J=1
3.2Hz,4/3H),3.51(d,J=13.2Hz,2/3H),3.81(d,J=13.2Hz,
4/3H),3.85(d,J=13.1Hz,2/3H),3.87(dd,J=3.0,9.7Hz,2/
3H),4.00(dd,J=3.0,9.7Hz,1/3H),5.37(s,1/3H),5.48(s,
2/3H),7.08-7.39(m,15H) マススペクトル（ＦＡＢ） ４７８（ＭＨ＋）
ベンジルアミノ）−４−ベンジル−３−オキソ−２−ク
ロロブタン酸ｔ−ブチルエステル(IIId)の製造 アルゴン雰囲気下、無水ＴＨＦ（３．２ｍｌ）とＬＤＡ
のヘプタン、ＴＨＦ、エチルベンゼン溶液（２．０Ｍ）
（０．３９ｍｌ，０．７８ｍｍｏｌ）を混合し、−７０
℃に冷却した。この溶液に、クロロ酢酸ｔｅｒｔ−ブチ
ル(IVa)（０．１３ｍｌ，０．８５ｍｍｏｌ）を滴下し
３０分間攪拌した後、(Ib)（１５４ｍｇ，０．３４ｍｍ
ｏｌ）を無水ＴＨＦ（１．０ｍｌ）に溶かした溶液を滴
下し、徐々に昇温しながら３時間攪拌した。この反応液
を室温まで昇温した後、１０％クエン酸水溶液（３．０
ｍｌ）を加え、次いで酢酸エチル（１０ｍｌ）を加えて
抽出した。有機層を水（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥、ろ過した。濾液を濃縮して得られた粗
製物をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーにて精製
し、表題化合物の（２Ｓ，４Ｓ）−(IIId)および（２
Ｒ，４Ｓ）−(IIId）の混合物（２００．２ｍｇ）を得
た。ジアステレオ比は１Ｈ−ＮＭＲ積分比より約２：１
であった。 1HNMR(300MHz,CDCl3)（ジアステレオマー混合物）δ:0.
86(s,6H),1.44(s,3H),2.943.04(m,1H),3.17(dd,J=9.8,1
3.4Hz,1/3H),3.26(dd,J=9.8,13.3Hz,2/3H),3.50(d,J=1
3.2Hz,4/3H),3.51(d,J=13.2Hz,2/3H),3.81(d,J=13.2Hz,
4/3H),3.85(d,J=13.1Hz,2/3H),3.87(dd,J=3.0,9.7Hz,2/
3H),4.00(dd,J=3.0,9.7Hz,1/3H),5.37(s,1/3H),5.48(s,
2/3H),7.08-7.39(m,15H) マススペクトル（ＦＡＢ） ４７８（ＭＨ＋）
【００６３】実施例１５ （４Ｓ）−４−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル）アミノ−４−ベンジル−３−オキ
ソブタン酸ｔ−ブチルエステル（ＩＩｂ）の製造 アルゴン雰囲気下、ＬＤＡのヘプタン、ＴＨＦ、エチル
ベンゼン溶液（２．０Ｍ）（２３１ｍｌ,４６２ｍｍｏ
ｌ）を無水ＴＨＦ（４００ｍｌ）に溶解し−５０℃に冷
却した。この溶液に対し、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５
８．１ｇ，５００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液
を約４０分間で温度−４５〜−５０℃に維持しつつ滴下
した。滴下後、−４５℃で３０分間攪拌した後、さらに
この溶液に対し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
フェニルアラニンメチルエステル(Ic)（３９．４ｇ，１
２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液を約３０分間
で温度−４５〜−５０℃に維持しつつ滴下した。滴下
後、反応液を−４５℃で６０分攪拌した後、反応液を２
Ｎ塩酸（５００ｍｌ）と氷（１５０ｇ）の混合物にあけ
て反応を停止した。 混合液を室温に戻し、有機層を分
離した。水層をさらにトルエン（３５０ｍｌ）で抽出し
２つの有機層をあわせ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液
（５０ｍｌ）、２５％食塩水（５０ｍｌ）の順で洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ液を濃
縮して粗製の表題化合物(IIb)（５８．１ｇ，純度８
６．４％，１２６ｍｍｏｌ）を得た。
ルオキシカルボニル）アミノ−４−ベンジル−３−オキ
ソブタン酸ｔ−ブチルエステル（ＩＩｂ）の製造 アルゴン雰囲気下、ＬＤＡのヘプタン、ＴＨＦ、エチル
ベンゼン溶液（２．０Ｍ）（２３１ｍｌ,４６２ｍｍｏ
ｌ）を無水ＴＨＦ（４００ｍｌ）に溶解し−５０℃に冷
却した。この溶液に対し、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５
８．１ｇ，５００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液
を約４０分間で温度−４５〜−５０℃に維持しつつ滴下
した。滴下後、−４５℃で３０分間攪拌した後、さらに
この溶液に対し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
フェニルアラニンメチルエステル(Ic)（３９．４ｇ，１
２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液を約３０分間
で温度−４５〜−５０℃に維持しつつ滴下した。滴下
後、反応液を−４５℃で６０分攪拌した後、反応液を２
Ｎ塩酸（５００ｍｌ）と氷（１５０ｇ）の混合物にあけ
て反応を停止した。 混合液を室温に戻し、有機層を分
離した。水層をさらにトルエン（３５０ｍｌ）で抽出し
２つの有機層をあわせ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液
（５０ｍｌ）、２５％食塩水（５０ｍｌ）の順で洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ液を濃
縮して粗製の表題化合物(IIb)（５８．１ｇ，純度８
６．４％，１２６ｍｍｏｌ）を得た。
【００６４】実施例１６ （４Ｓ）−４−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル）アミノ−４−ベンジル−３−オキ
ソ−２−クロロブタン酸ｔ−ブチルエステル(IIIb)の製
造 （４Ｓ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）−４−ベンジル−３−オキソブタン酸ｔ−ブチルエ
ステル(IIb)（４０．５ｇ，純度８６．４％，８８ｍｍ
ｏｌ）を塩化メチレン（８８ｍｌ）に溶解した。氷冷下
で攪拌しつつ塩化スルフリル（７．２３ｍｌ，９０ｍｍ
ｏｌ）を加え、氷冷下で１時間攪拌した後、室温でさら
に３０分間攪拌した。反応液を３０℃以下で濃縮したと
ころ粗製の表記化合物（４８．６ｇ）を結晶として得
た。この結晶（２ｇ）をトルエン（１０ｍｌ）から再結
晶し精製結晶を得た。 1H-NMR(300MHz,CDCl3) (異性体混合物)δ:1.45-1.48(m,9H), 2.95-3.05(m,1H),
3.18-3.38(m,1H), 4.85-5.10(m,4H), 5.20-5.35(m,1H)
7.14-7.35(m,10H) (主異性体)δ:1.44(s,9H), 2.99(dd,J=7.5,14.1Hz,1H),
3.20(dd,J=6.1,14.1Hz,1H), 4.85(s,1H), 4.97(bq,J=
8.4Hz,1H), 5.60(s,2H), 5.25(bd,J=8.4Hz,1H)7.14-7.3
5(m,10H) 13C-NMR(75MHz,CDCl3) (主異性体)δ:27.5, 37.7, 59.5, 60.0, 67.2, 85.0, 1
27.3, 128.1, 128.3, 128.5, 128.9, 129.2, 135.3, 13
6.0, 155.6, 163.1, 197.4 マススペクトル(FAB) 432(MH+), 454(MNa+)
ルオキシカルボニル）アミノ−４−ベンジル−３−オキ
ソ−２−クロロブタン酸ｔ−ブチルエステル(IIIb)の製
造 （４Ｓ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）−４−ベンジル−３−オキソブタン酸ｔ−ブチルエ
ステル(IIb)（４０．５ｇ，純度８６．４％，８８ｍｍ
ｏｌ）を塩化メチレン（８８ｍｌ）に溶解した。氷冷下
で攪拌しつつ塩化スルフリル（７．２３ｍｌ，９０ｍｍ
ｏｌ）を加え、氷冷下で１時間攪拌した後、室温でさら
に３０分間攪拌した。反応液を３０℃以下で濃縮したと
ころ粗製の表記化合物（４８．６ｇ）を結晶として得
た。この結晶（２ｇ）をトルエン（１０ｍｌ）から再結
晶し精製結晶を得た。 1H-NMR(300MHz,CDCl3) (異性体混合物)δ:1.45-1.48(m,9H), 2.95-3.05(m,1H),
3.18-3.38(m,1H), 4.85-5.10(m,4H), 5.20-5.35(m,1H)
7.14-7.35(m,10H) (主異性体)δ:1.44(s,9H), 2.99(dd,J=7.5,14.1Hz,1H),
3.20(dd,J=6.1,14.1Hz,1H), 4.85(s,1H), 4.97(bq,J=
8.4Hz,1H), 5.60(s,2H), 5.25(bd,J=8.4Hz,1H)7.14-7.3
5(m,10H) 13C-NMR(75MHz,CDCl3) (主異性体)δ:27.5, 37.7, 59.5, 60.0, 67.2, 85.0, 1
27.3, 128.1, 128.3, 128.5, 128.9, 129.2, 135.3, 13
6.0, 155.6, 163.1, 197.4 マススペクトル(FAB) 432(MH+), 454(MNa+)
【００６５】実施例１７ （３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル）アミノ−３−ベンジル−２−オキ
ソ−１−クロロプロパン(Vb)の製造 実施例１６で得られた（４Ｓ）−４−（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ）−４−ベンジル−３−オキソ−
２−クロロブタン酸ｔ−ブチルエステル(IIIb)の粗結晶
（４６．６ｇ）をギ酸(純度９０％，８０ｍｌ）に懸濁
し、攪拌しつつ８０℃に加熱し２０分間反応させた。反
応液を冷却しギ酸を減圧留去し表題化合物の粗結晶を得
た。さらにこの結晶をイソプロパノール（２００ｍｌ）
に６０℃で溶解し５℃に冷却再結晶し、結晶をイソプロ
パノール（５０ｍｌ）で洗浄後、乾燥し表題化合物の結
晶（２０．１ｇ，６０ｍｍｏｌ）を得た。
ルオキシカルボニル）アミノ−３−ベンジル−２−オキ
ソ−１−クロロプロパン(Vb)の製造 実施例１６で得られた（４Ｓ）−４−（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ）−４−ベンジル−３−オキソ−
２−クロロブタン酸ｔ−ブチルエステル(IIIb)の粗結晶
（４６．６ｇ）をギ酸(純度９０％，８０ｍｌ）に懸濁
し、攪拌しつつ８０℃に加熱し２０分間反応させた。反
応液を冷却しギ酸を減圧留去し表題化合物の粗結晶を得
た。さらにこの結晶をイソプロパノール（２００ｍｌ）
に６０℃で溶解し５℃に冷却再結晶し、結晶をイソプロ
パノール（５０ｍｌ）で洗浄後、乾燥し表題化合物の結
晶（２０．１ｇ，６０ｍｍｏｌ）を得た。
【００６６】実施例１８ （２Ｓ，３Ｓ）−３−（Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−ベンジル−２
−ヒドロキシ−Ｉ−クロロプロパン(VIb)の製造 （３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）−３−ベンジル−２−オキソ−１−クロロプロパン
(Vb)（１７．０ｇ，５１．２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン
（１８０ｍｌ）に溶解し、さらにメタノール（１８０ｍ
ｌ）を加えた。この溶液に対し、０℃で水素化ホウ素ナ
トリウム（２．０３ｇ，５３．８ｍｍｏｌ）を約１０分
かけて加え、さらに０℃で３０分間攪拌し反応させた。
反応液に酢酸（１２．９ｍｌ，２２６ｍｍｏｌ）を加え
反応を停止させた後、メタノールを減圧留去した。この
液に水（５０ｍｌ）を加え、塩化メチレンで２回（１５
０ｍｌ＋５０ｍｌ）抽出した。有機層を濃縮して表題化
合物とそのジアステレオマーである（２Ｒ，３Ｓ）体の
混合物（８４：１６）を白色結晶として得た。この結晶
（１ｇ）を酢酸エチル/ｎ−ヘキサン（５／１，１５ｍ
ｌ）から再結晶し表題化合物の結晶（９７％ｄｅ，０．
６ｇ）を得た。 1H-NMR(300MHz,CDCl3) ((2S, 3S)体)δ:2.87(dd,J=9.0,14.1Hz, 1H), 3.00(dd,
J=4.6,14.1Hz,1H), 3.55(dd,J=7.3,11.3Hz,1H), 3.60(b
s,1H), 3.62(dd,J=4.3,11.3Hz,1H), 3.86(bq,J=approx5
Hz,1H), 3.96-4.06(m,1H), 5.01(s,2H), 5.31(bd,J=app
rox.8.5Hz,1H), 7.18-7.33(m,10H) 13C-NMR(75MHz,CDCl3) ((2S, 3S)体)δ:35.3, 47.1, 54.6, 66.5, 73.2, 126.
4, 127.8, 127.9, 128.3,128.3, 129.3, 136.3, 137.5,
156.0 マススペクトル(ESI) 334.2(MH+), 356.2(MNa+), 689.
3(2MNa+)
ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−ベンジル−２
−ヒドロキシ−Ｉ−クロロプロパン(VIb)の製造 （３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）−３−ベンジル−２−オキソ−１−クロロプロパン
(Vb)（１７．０ｇ，５１．２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン
（１８０ｍｌ）に溶解し、さらにメタノール（１８０ｍ
ｌ）を加えた。この溶液に対し、０℃で水素化ホウ素ナ
トリウム（２．０３ｇ，５３．８ｍｍｏｌ）を約１０分
かけて加え、さらに０℃で３０分間攪拌し反応させた。
反応液に酢酸（１２．９ｍｌ，２２６ｍｍｏｌ）を加え
反応を停止させた後、メタノールを減圧留去した。この
液に水（５０ｍｌ）を加え、塩化メチレンで２回（１５
０ｍｌ＋５０ｍｌ）抽出した。有機層を濃縮して表題化
合物とそのジアステレオマーである（２Ｒ，３Ｓ）体の
混合物（８４：１６）を白色結晶として得た。この結晶
（１ｇ）を酢酸エチル/ｎ−ヘキサン（５／１，１５ｍ
ｌ）から再結晶し表題化合物の結晶（９７％ｄｅ，０．
６ｇ）を得た。 1H-NMR(300MHz,CDCl3) ((2S, 3S)体)δ:2.87(dd,J=9.0,14.1Hz, 1H), 3.00(dd,
J=4.6,14.1Hz,1H), 3.55(dd,J=7.3,11.3Hz,1H), 3.60(b
s,1H), 3.62(dd,J=4.3,11.3Hz,1H), 3.86(bq,J=approx5
Hz,1H), 3.96-4.06(m,1H), 5.01(s,2H), 5.31(bd,J=app
rox.8.5Hz,1H), 7.18-7.33(m,10H) 13C-NMR(75MHz,CDCl3) ((2S, 3S)体)δ:35.3, 47.1, 54.6, 66.5, 73.2, 126.
4, 127.8, 127.9, 128.3,128.3, 129.3, 136.3, 137.5,
156.0 マススペクトル(ESI) 334.2(MH+), 356.2(MNa+), 689.
3(2MNa+)
【００６７】実施例１９ （２Ｓ，３Ｓ）−３−（Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−ベンジル−
１，２−エポキシプロパン(VIIb)の製造 実施例１８で得られた（２Ｓ，３Ｓ）−３−（Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ）−３−ベンジル−２−ヒ
ドロキシ−Ｉ−クロロプロパン(VIb)とそのジアステレ
オマー（（２Ｒ，３Ｓ）体）の混合物（８４：１６）の
粗結晶をメタノール（６００ｍｌ）に溶解した。この溶
液に対し、室温で炭酸カリウム（１４．１ｇ，１０２ｍ
ｍｏｌ）を加え、さらに室温で３時間攪拌し反応させ
た。反応液をろ過し塩を取り除きさらにメタノール（２
０ｍｌ）で洗浄し、ろ液を３５℃以下で約１００ｍｌま
で濃縮した。濃縮液に０．５Ｎ塩酸（１００ｍｌ）を加
え酸性にした後、塩化メチレンで２回（１５０ｍｌ＋１
５０ｍｌ）抽出した。有機層を４０℃以下で濃縮し、表
題化合物とそのジアステレオマー（（２Ｒ，３Ｓ）体）
の混合物（８４：１６）を白色結晶（１４．０ｇ，４
７．１ｍｍｏｌ）として得た。この結晶(1g)を酢酸エチ
ル／ｎ−ヘキサン（１／１，６ｍｌ）から再結晶し表題
化合物の結晶（９７％ｄｅ，０．５８ｇ）を得た。 1H-NMR(300MHz,CDCl3) ((2S,3S)体)δ:2.71-2.80(m,2H), 2.85(dd,J=8.1, 14.1
Hz,1H), 2.91(dd,J=2.7,6.4Hz,1H), 2.98(dd,J=5.1,14.
1Hz,1H), 3.68-3.82(m,1H), 4.77(bd,J=5.9Hz,1H),5.03
(s,2H), 7.17-7.33(m,10H) 13C-NMR(75MHz,CDCl3) ((2S,3S)体)δ:37.5, 46.7, 53.0, 53.2, 66.8, 126.8,
128.0, 128.1, 128.5,128.6, 129.3, 136.2, 136.4, 1
55.7 マススペクトル(ESI) 298.2(MH+), 320.2(MNa+), 336.
3(MK+), 617.5(2MNa+)
ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−ベンジル−
１，２−エポキシプロパン(VIIb)の製造 実施例１８で得られた（２Ｓ，３Ｓ）−３−（Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ）−３−ベンジル−２−ヒ
ドロキシ−Ｉ−クロロプロパン(VIb)とそのジアステレ
オマー（（２Ｒ，３Ｓ）体）の混合物（８４：１６）の
粗結晶をメタノール（６００ｍｌ）に溶解した。この溶
液に対し、室温で炭酸カリウム（１４．１ｇ，１０２ｍ
ｍｏｌ）を加え、さらに室温で３時間攪拌し反応させ
た。反応液をろ過し塩を取り除きさらにメタノール（２
０ｍｌ）で洗浄し、ろ液を３５℃以下で約１００ｍｌま
で濃縮した。濃縮液に０．５Ｎ塩酸（１００ｍｌ）を加
え酸性にした後、塩化メチレンで２回（１５０ｍｌ＋１
５０ｍｌ）抽出した。有機層を４０℃以下で濃縮し、表
題化合物とそのジアステレオマー（（２Ｒ，３Ｓ）体）
の混合物（８４：１６）を白色結晶（１４．０ｇ，４
７．１ｍｍｏｌ）として得た。この結晶(1g)を酢酸エチ
ル／ｎ−ヘキサン（１／１，６ｍｌ）から再結晶し表題
化合物の結晶（９７％ｄｅ，０．５８ｇ）を得た。 1H-NMR(300MHz,CDCl3) ((2S,3S)体)δ:2.71-2.80(m,2H), 2.85(dd,J=8.1, 14.1
Hz,1H), 2.91(dd,J=2.7,6.4Hz,1H), 2.98(dd,J=5.1,14.
1Hz,1H), 3.68-3.82(m,1H), 4.77(bd,J=5.9Hz,1H),5.03
(s,2H), 7.17-7.33(m,10H) 13C-NMR(75MHz,CDCl3) ((2S,3S)体)δ:37.5, 46.7, 53.0, 53.2, 66.8, 126.8,
128.0, 128.1, 128.5,128.6, 129.3, 136.2, 136.4, 1
55.7 マススペクトル(ESI) 298.2(MH+), 320.2(MNa+), 336.
3(MK+), 617.5(2MNa+)
【００６８】実施例２０ （２Ｒ，３Ｓ）−３−（Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−
１−（Ｎ−イソブチルアミノ）−４−フェニルブタン(I
Xa)の製造 ３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−ベ
ンジル−１，２−エポキシプロパン(VIIb)（（２Ｓ，３
Ｓ）／（２Ｒ，３Ｓ）＝８４／１６，４．４７ｇ，１
５．０ｍｍｏｌ）をエタノール（２９ｍｌ）に懸濁さ
せ、イソブチルアミン（２２．４ｍｌ，２２５ｍｍｏ
ｌ）に加えた。この溶液を７０℃に加熱し６０分間反応
させた。反応液を濃縮して表題化合物とそのジアステレ
オマー（（２Ｓ，３Ｓ）体）の混合物（８４／１６）を
白色結晶として得た。また、（２Ｓ，３Ｓ）体の結晶を
用いて同様に反応させ、表題化合物を得た。 1H-NMR(300MHz,CDCl3) ((2R,3S)体)δ:0.90(d,J=6.6Hz,6H), 1.60-1.80(m,1H),
2.38(d,J=6.8Hz,2H), 2.65(dd,J=6.8,12.4Hz,1H), 2.7
0(dd,J=4.0,12.4Hz,1H), 2.70(bs,1H), 2.86(ddJ=8.1,1
4.1Hz,1H), 2.99(dd,J=4.8,14.1Hz,1H), 3.49(bq,J=app
rox4.5Hz,1H), 3.80-3.95(m,1H), 5.02(s,2H), 5.11(b
d,J=9.0Hz,1H), 7.19-7.32(m,10H) 13C-NMR(75MHz,CDCl3) ((2R,3S)体)δ: 20.5, 28.3, 36.6, 51.4, 55.0, 57.9,
66.5, 70.4, 126.4, 127.8, 128.0, 128.4, 128.4, 12
9.5, 136.6, 137.7, 156.3 マススペクトル(ESI) ３７１．２（ＭＨ＋）
ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−
１−（Ｎ−イソブチルアミノ）−４−フェニルブタン(I
Xa)の製造 ３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−ベ
ンジル−１，２−エポキシプロパン(VIIb)（（２Ｓ，３
Ｓ）／（２Ｒ，３Ｓ）＝８４／１６，４．４７ｇ，１
５．０ｍｍｏｌ）をエタノール（２９ｍｌ）に懸濁さ
せ、イソブチルアミン（２２．４ｍｌ，２２５ｍｍｏ
ｌ）に加えた。この溶液を７０℃に加熱し６０分間反応
させた。反応液を濃縮して表題化合物とそのジアステレ
オマー（（２Ｓ，３Ｓ）体）の混合物（８４／１６）を
白色結晶として得た。また、（２Ｓ，３Ｓ）体の結晶を
用いて同様に反応させ、表題化合物を得た。 1H-NMR(300MHz,CDCl3) ((2R,3S)体)δ:0.90(d,J=6.6Hz,6H), 1.60-1.80(m,1H),
2.38(d,J=6.8Hz,2H), 2.65(dd,J=6.8,12.4Hz,1H), 2.7
0(dd,J=4.0,12.4Hz,1H), 2.70(bs,1H), 2.86(ddJ=8.1,1
4.1Hz,1H), 2.99(dd,J=4.8,14.1Hz,1H), 3.49(bq,J=app
rox4.5Hz,1H), 3.80-3.95(m,1H), 5.02(s,2H), 5.11(b
d,J=9.0Hz,1H), 7.19-7.32(m,10H) 13C-NMR(75MHz,CDCl3) ((2R,3S)体)δ: 20.5, 28.3, 36.6, 51.4, 55.0, 57.9,
66.5, 70.4, 126.4, 127.8, 128.0, 128.4, 128.4, 12
9.5, 136.6, 137.7, 156.3 マススペクトル(ESI) ３７１．２（ＭＨ＋）
【００６９】実施例２１ ４−ニトロ−Ｎ−（（２’Ｒ
（ｓｙｎ），３’Ｓ）−３’−（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル）アミノ−２’−ヒドロキシ−４’−フェニル
ブチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド
（ＩＸｂ）の製造 （２Ｒ，３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（Ｎ−イソブチルアミ
ノ）−４−フェニルブタン(IXa)（（２Ｒ，３Ｓ）／
（２Ｓ，３Ｓ）＝８４／１６，６．０８ｇ，１５．０ｍ
ｍｏｌ）を塩化メチレン（４０ｍｌ）に溶解した。炭酸
ソーダ（２．５５ｇ，２４．１ｍｍｏｌ）を水（２０ｍ
ｌ）溶液を上記の溶液に加え２層系の液を調製した。こ
の溶液に対し、氷冷下、4-ニトロベンゼンスルホニルク
ロライド（４．０ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレ
ン（５ｍｌ）溶液を約１０分間で加え、反応液を室温に
戻しさらに３時間反応させた。有機層を分離、濃縮し表
題化合物とそのジアステレオマー（２’Ｓ，３’Ｓ）の
混合物（８４：１６）を白色結晶として得た。この結晶
をエタノール（１００ｍｌ）より再結晶した。再結晶は
７０℃で溶解し、約５５℃で起晶後、その温度で１時間
熟成し、最終的には２０℃まで冷却した。分離結晶をエ
タノール（３０ｍｌ）で洗浄し乾燥し表題化合物（６．
０７ｇ，１０．９ｍｍｏｌ，９６．４％ｄｅ）を白色結
晶として得た。 1H-NMR(300MHz,CDCl3) ((2'R(syn),3'S)体)δ:0.84(d,J=6.1Hz,3H), 0.86(d,J=
6.3Hz,3H), 1.75-1.95(m,1H), 2.88(dd,J=7.5,14.1Hz,2
H), 2.96(d,J=6.8Hz,2H), 3.00(dd,J=4.7,14.1Hz,1H),
2.90(bs,1H), 3.12-3.26(m,2H), 3.80-3.91(m,2H), 4.9
9(bd,J=8.7Hz,1H),5.01(s,2H), 7.21-7.32(m,10H), 7.9
2(d,J=8.7Hz,2H), 8.29(d,J=8.7Hz,2H)13C-NMR(75MHz,C
DCl3) ((2'R(syn),3S)体)δ:19.8, 19.9, 35.5, 52.4, 57.7,
66.9, 72.1, 124.3, 126.7, 127.8, 128.2, 128.5, 12
8.5, 128.6, 129.3, 136.1, 137.2, 144.6, 150.0, 15
6.5
（ｓｙｎ），３’Ｓ）−３’−（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル）アミノ−２’−ヒドロキシ−４’−フェニル
ブチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド
（ＩＸｂ）の製造 （２Ｒ，３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（Ｎ−イソブチルアミ
ノ）−４−フェニルブタン(IXa)（（２Ｒ，３Ｓ）／
（２Ｓ，３Ｓ）＝８４／１６，６．０８ｇ，１５．０ｍ
ｍｏｌ）を塩化メチレン（４０ｍｌ）に溶解した。炭酸
ソーダ（２．５５ｇ，２４．１ｍｍｏｌ）を水（２０ｍ
ｌ）溶液を上記の溶液に加え２層系の液を調製した。こ
の溶液に対し、氷冷下、4-ニトロベンゼンスルホニルク
ロライド（４．０ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレ
ン（５ｍｌ）溶液を約１０分間で加え、反応液を室温に
戻しさらに３時間反応させた。有機層を分離、濃縮し表
題化合物とそのジアステレオマー（２’Ｓ，３’Ｓ）の
混合物（８４：１６）を白色結晶として得た。この結晶
をエタノール（１００ｍｌ）より再結晶した。再結晶は
７０℃で溶解し、約５５℃で起晶後、その温度で１時間
熟成し、最終的には２０℃まで冷却した。分離結晶をエ
タノール（３０ｍｌ）で洗浄し乾燥し表題化合物（６．
０７ｇ，１０．９ｍｍｏｌ，９６．４％ｄｅ）を白色結
晶として得た。 1H-NMR(300MHz,CDCl3) ((2'R(syn),3'S)体)δ:0.84(d,J=6.1Hz,3H), 0.86(d,J=
6.3Hz,3H), 1.75-1.95(m,1H), 2.88(dd,J=7.5,14.1Hz,2
H), 2.96(d,J=6.8Hz,2H), 3.00(dd,J=4.7,14.1Hz,1H),
2.90(bs,1H), 3.12-3.26(m,2H), 3.80-3.91(m,2H), 4.9
9(bd,J=8.7Hz,1H),5.01(s,2H), 7.21-7.32(m,10H), 7.9
2(d,J=8.7Hz,2H), 8.29(d,J=8.7Hz,2H)13C-NMR(75MHz,C
DCl3) ((2'R(syn),3S)体)δ:19.8, 19.9, 35.5, 52.4, 57.7,
66.9, 72.1, 124.3, 126.7, 127.8, 128.2, 128.5, 12
8.5, 128.6, 129.3, 136.1, 137.2, 144.6, 150.0, 15
6.5
【００７０】実施例２２ ４−ニトロ−Ｎ−（（２’Ｒ
（ｓｙｎ），３’Ｓ）−３’−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシ
カルボニル）アミノ−２’−ヒドロキシ−４’−フェニ
ルブチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド
(IXc)の製造 ４−ニトロ−Ｎ−（（２’Ｒ（ｓｙｎ），３’Ｓ）−
３’−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２’
−ヒドロキシ−４’−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチ
ル−ベンゼンスルホンアミド(IXb)（１３．０ｇ，２
３．４ｍｍｏｌ，９６％ｄｅ）を塩化メチレン（７７ｍ
ｌ）に溶解しメタノール（２ｍｌ，４６．８ｍｍｏｌ）
を加えた。氷冷下、この溶液３０％臭化水素酸/酢酸溶
液（１９．３ｍｌ，ＨＢｒ ９３．６ｍｍｏｌ）を加え
た後、室温に戻し３時間攪拌した。反応液に１０％炭酸
ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）を加えアルカリ性に
し、さらに塩化メチレン（１００ｍｌ）を加えた。有機
層を分離し、ここにジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．
６２ｇ，２５．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍ
ｌ）を加え室温で２時間反応させた。反応液を約１００
ｍｌになるまで濃縮しここにメタノール（１００ｍｌ）
と炭酸カリウム（３．２３ｇ，２３．４ｍｍｏｌ）を加
え、室温で攪拌した。途中ＨＰＬＣで反応を追い３時間
後、２位のAc化体が消失したところで、酢酸（１．３４
ｍｌ，２３．４ｍｍｏｌ）を加え反応を停止させた。反
応液を濃縮し、水（５０ｍｌ）を加え、塩化メチレン
（２００ｍｌ）で抽出した。有機層を濃縮して表題化合
物の粗結晶を得た。この結晶をエタノール（５５０ｍ
ｌ）から再結晶した。再結晶は５５℃で溶解し、約４０
℃で起晶後、最終的には５℃まで冷却した。分離結晶を
エタノール（１００ｍｌ）で洗浄し乾燥し表題化合物
（８．７１ｇ，１６．７ｍｍｏｌ，１００％ｄｅ）を白
色結晶として得た。 1H-NMR(300MHz,CDCl3) ((2R'(syn),3'S)体)δ:0.87(d,J=6.6Hz,3H), 0.88(d,J=
6.6Hz,3H), 1.36(s,9H),1.81-1.96(m,1H), 2.83-2.2.96
(m,2H), 2.99(d,J=7.5Hz,2H), 3.20(d,J=5.3Hz,2H), 3.
70-3.85(m,2H), 3.82(bs,1H), 4.64(bd,J=7.6Hz,1H),
7.21-7.33(m,10H),7.96(d,J=8.8Hz,2H), 8.33(d,J=8.8H
z,2H) 13C-NMR(75MHz,CDCl3) ((2R'(syn),3S)体)δ:19.8, 20.0, 26.9, 28.2, 35.6,
52.5, 55.2, 57.5, 72.2, 80.1, 124.3, 126.6, 128.5,
128.6, 129.4, 137.5, 144.8, 150.0, 156.3 マススペクトル(ESI) ５２２．３（ＭＨ＋）， ５４
４．５（ＭＮａ＋）， ５６０．４（ＭＫ＋）
（ｓｙｎ），３’Ｓ）−３’−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシ
カルボニル）アミノ−２’−ヒドロキシ−４’−フェニ
ルブチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド
(IXc)の製造 ４−ニトロ−Ｎ−（（２’Ｒ（ｓｙｎ），３’Ｓ）−
３’−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２’
−ヒドロキシ−４’−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチ
ル−ベンゼンスルホンアミド(IXb)（１３．０ｇ，２
３．４ｍｍｏｌ，９６％ｄｅ）を塩化メチレン（７７ｍ
ｌ）に溶解しメタノール（２ｍｌ，４６．８ｍｍｏｌ）
を加えた。氷冷下、この溶液３０％臭化水素酸/酢酸溶
液（１９．３ｍｌ，ＨＢｒ ９３．６ｍｍｏｌ）を加え
た後、室温に戻し３時間攪拌した。反応液に１０％炭酸
ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）を加えアルカリ性に
し、さらに塩化メチレン（１００ｍｌ）を加えた。有機
層を分離し、ここにジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．
６２ｇ，２５．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍ
ｌ）を加え室温で２時間反応させた。反応液を約１００
ｍｌになるまで濃縮しここにメタノール（１００ｍｌ）
と炭酸カリウム（３．２３ｇ，２３．４ｍｍｏｌ）を加
え、室温で攪拌した。途中ＨＰＬＣで反応を追い３時間
後、２位のAc化体が消失したところで、酢酸（１．３４
ｍｌ，２３．４ｍｍｏｌ）を加え反応を停止させた。反
応液を濃縮し、水（５０ｍｌ）を加え、塩化メチレン
（２００ｍｌ）で抽出した。有機層を濃縮して表題化合
物の粗結晶を得た。この結晶をエタノール（５５０ｍ
ｌ）から再結晶した。再結晶は５５℃で溶解し、約４０
℃で起晶後、最終的には５℃まで冷却した。分離結晶を
エタノール（１００ｍｌ）で洗浄し乾燥し表題化合物
（８．７１ｇ，１６．７ｍｍｏｌ，１００％ｄｅ）を白
色結晶として得た。 1H-NMR(300MHz,CDCl3) ((2R'(syn),3'S)体)δ:0.87(d,J=6.6Hz,3H), 0.88(d,J=
6.6Hz,3H), 1.36(s,9H),1.81-1.96(m,1H), 2.83-2.2.96
(m,2H), 2.99(d,J=7.5Hz,2H), 3.20(d,J=5.3Hz,2H), 3.
70-3.85(m,2H), 3.82(bs,1H), 4.64(bd,J=7.6Hz,1H),
7.21-7.33(m,10H),7.96(d,J=8.8Hz,2H), 8.33(d,J=8.8H
z,2H) 13C-NMR(75MHz,CDCl3) ((2R'(syn),3S)体)δ:19.8, 20.0, 26.9, 28.2, 35.6,
52.5, 55.2, 57.5, 72.2, 80.1, 124.3, 126.6, 128.5,
128.6, 129.4, 137.5, 144.8, 150.0, 156.3 マススペクトル(ESI) ５２２．３（ＭＨ＋）， ５４
４．５（ＭＮａ＋）， ５６０．４（ＭＫ＋）
【００７１】実施例２３ Ｎ−（Ｓ）−テトラヒドロフ
ラン−３−イルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステル（Ｉｅ）の製造 （Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（０．８８
１ｇ，１０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶
解し、トリホスゲン（１．３４ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を
加え溶解した。この液を−４０℃に冷却し、ピリジン
（１．０４ｍｌ，１３．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン
（５ｍｌ）溶液を約１５分かけて滴下した。滴下後、室
温で３．５時間反応させクロロギ酸エステルを調製し
た。上記に得られた反応液を氷冷し、Ｌ−フェニルアラ
ニンメチルエステル塩酸塩（１．９４ｇ，９ｍｍｏｌ）
を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解した液を添加した。さ
らに氷冷下で、炭酸ソーダ（２．１２ｇ，２０ｍｍｏ
ｌ）を溶かした水溶液（２０ｍｌ）を約１５分かけて滴
下した。滴下後、室温で２．５時間反応させた。反応後
の反応液の水層のｐＨを測定したところアルカリ性であ
った。この水層を分離し、有機層を１Ｎ塩酸（１０ｍ
ｌ）で２回洗浄し、さらに水（１０ｍｌ）で洗浄した。
溶媒を留去し、表題化合物（２．１０ｇ，７．２ｍｍｏ
ｌ）を黄色オイルとして得た。 1H-NMR(300MHz,CDCl3) δ:1.96-2.15(m,2H), 3.05(dd,J=5.6,13.9Hz,1H), 3.13
(dd,J=6.4,13.9Hz,1H),3.72(s,3H), 3.75-3.91(m,4H),
4.62(bq,J=approx.6Hz,1H), 5.19-5.23(m,1H),5.26(bq,
J=8.7Hz,1H), 7.10-7.29(m,5H) 13C-NMR(75MHz,CDCl3) δ:32.7, 38.2, 52.3, 54.7, 66.9, 73.2, 75.5, 127.
1, 128.6, 129.2, 135.7,155.3, 172.0 マススペクトル(FAB) 294(MH+)
ラン−３−イルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステル（Ｉｅ）の製造 （Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（０．８８
１ｇ，１０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶
解し、トリホスゲン（１．３４ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を
加え溶解した。この液を−４０℃に冷却し、ピリジン
（１．０４ｍｌ，１３．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン
（５ｍｌ）溶液を約１５分かけて滴下した。滴下後、室
温で３．５時間反応させクロロギ酸エステルを調製し
た。上記に得られた反応液を氷冷し、Ｌ−フェニルアラ
ニンメチルエステル塩酸塩（１．９４ｇ，９ｍｍｏｌ）
を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解した液を添加した。さ
らに氷冷下で、炭酸ソーダ（２．１２ｇ，２０ｍｍｏ
ｌ）を溶かした水溶液（２０ｍｌ）を約１５分かけて滴
下した。滴下後、室温で２．５時間反応させた。反応後
の反応液の水層のｐＨを測定したところアルカリ性であ
った。この水層を分離し、有機層を１Ｎ塩酸（１０ｍ
ｌ）で２回洗浄し、さらに水（１０ｍｌ）で洗浄した。
溶媒を留去し、表題化合物（２．１０ｇ，７．２ｍｍｏ
ｌ）を黄色オイルとして得た。 1H-NMR(300MHz,CDCl3) δ:1.96-2.15(m,2H), 3.05(dd,J=5.6,13.9Hz,1H), 3.13
(dd,J=6.4,13.9Hz,1H),3.72(s,3H), 3.75-3.91(m,4H),
4.62(bq,J=approx.6Hz,1H), 5.19-5.23(m,1H),5.26(bq,
J=8.7Hz,1H), 7.10-7.29(m,5H) 13C-NMR(75MHz,CDCl3) δ:32.7, 38.2, 52.3, 54.7, 66.9, 73.2, 75.5, 127.
1, 128.6, 129.2, 135.7,155.3, 172.0 マススペクトル(FAB) 294(MH+)
【００７２】実施例２４ （４Ｓ）−４−（Ｎ−（Ｓ）
−テトラヒドロフラン−３’−イルオキシカルボニル）
アミノ−５−フェニル−３−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル(IIe)の製造 アルゴン雰囲気下、ＬＤＡのヘプタン、ＴＨＦ、エチル
ベンゼン溶液（２．０Ｍ）（９ｍｌ，１８ｍｍｏｌ）を
無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し−５０℃に冷却した。
この溶液に対し、酢酸tert-ブチル（２．３ｇ，２０ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を約１０分間で温度−
４５〜−５０℃に維持しつつ滴下した。滴下後、−４５
℃で３０分間攪拌した後、さらにこの溶液に対し、Ｎ−
（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３’−イルオキシカルボ
ニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル(Ie)（１．
７５ｇ，５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を約
１０分間で温度−４０〜−４５℃に維持しつつ滴下し
た。滴下後、反応液を−４５℃で６０分攪拌した後、酢
酸（２．３ｍｌ，４０ｍｍｏｌ）を反応液に加え反応を
停止した。 反応液に水（２０ｍｌ）とトルエン（５０
ｍｌ）を加え抽出し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液
（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）の順で洗浄した。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ液を濃縮して粗製
の表題化合物（１．９５ｇ，５．２ｍｍｏｌ）を得た。 1H-NMR(300MHz,CDCl3) δ:1.46(s,9H), 1.96-2.17(m,2H), 2.97(dd,J=7.3,14.2
Hz,1H), 3.17(dd,J=6.2,14.2Hz,1H), 3.39(bs,2H), 3.7
0-3.90(m,4H), 4.66(bq,J=approx.6.5Hz,1H), 5.15-5.2
3(m,1H), 5.34(bd,J=7.8Hz,1H), 7.15-7.31(m,5H) 13C-NMR(75MHz,CDCl3) δ:27.9, 32.7, 37.1, 48.2, 60.6, 66.9, 73.2, 75.6,
82.3, 127.1, 128.7, 129.2, 135.7, 155.4, 165.8, 2
01.6
−テトラヒドロフラン−３’−イルオキシカルボニル）
アミノ−５−フェニル−３−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル(IIe)の製造 アルゴン雰囲気下、ＬＤＡのヘプタン、ＴＨＦ、エチル
ベンゼン溶液（２．０Ｍ）（９ｍｌ，１８ｍｍｏｌ）を
無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し−５０℃に冷却した。
この溶液に対し、酢酸tert-ブチル（２．３ｇ，２０ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を約１０分間で温度−
４５〜−５０℃に維持しつつ滴下した。滴下後、−４５
℃で３０分間攪拌した後、さらにこの溶液に対し、Ｎ−
（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３’−イルオキシカルボ
ニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル(Ie)（１．
７５ｇ，５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を約
１０分間で温度−４０〜−４５℃に維持しつつ滴下し
た。滴下後、反応液を−４５℃で６０分攪拌した後、酢
酸（２．３ｍｌ，４０ｍｍｏｌ）を反応液に加え反応を
停止した。 反応液に水（２０ｍｌ）とトルエン（５０
ｍｌ）を加え抽出し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液
（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）の順で洗浄した。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ液を濃縮して粗製
の表題化合物（１．９５ｇ，５．２ｍｍｏｌ）を得た。 1H-NMR(300MHz,CDCl3) δ:1.46(s,9H), 1.96-2.17(m,2H), 2.97(dd,J=7.3,14.2
Hz,1H), 3.17(dd,J=6.2,14.2Hz,1H), 3.39(bs,2H), 3.7
0-3.90(m,4H), 4.66(bq,J=approx.6.5Hz,1H), 5.15-5.2
3(m,1H), 5.34(bd,J=7.8Hz,1H), 7.15-7.31(m,5H) 13C-NMR(75MHz,CDCl3) δ:27.9, 32.7, 37.1, 48.2, 60.6, 66.9, 73.2, 75.6,
82.3, 127.1, 128.7, 129.2, 135.7, 155.4, 165.8, 2
01.6
【００７３】実施例２５ （４Ｓ）−４−（Ｎ−（Ｓ）
−テトラヒドロフラン−３’−イルオキシカルボニル）
アミノ−２−クロロ−５−フェニル−３−オキソ−ペン
タン酸ｔｅｒｔ−ブチル(IIIe)の製造 （４Ｓ）−４−（Ｎ−（Ｓ）−テトラヒドロフラン−
３’−イルオキシカルボニル）アミノ−５−フェニル−
３−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル(IIe)（１．
８ｇ，４．７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶
解した。氷冷下で攪拌しつつ塩化スルフリル（０．３９
ｍｍｏｌ，４．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で６０分間攪
拌した。反応液を３０℃以下で濃縮したところ粗製の表
題化合物を得た。 1H-NMR(300MHz,CDCl3) δ:1.40(s,9H), 1.95-2.17(m,2H), 2.92-3.02(m,1H),
3.17-3.25(m,1H), 3.67-3.90(m,4H), 4.90(d,J=13.5Hz,
1H), 4.98(bq,J=approx.6.0Hz,1H), 5.15-5.19(m,1H),
5.27(bd,J=8.3Hz,1H), 7.18-7.30(m,5H) 13C-NMR(75MHz,CDCl3) δ:27.7, 32.7, 37.6, 59.1, 60.9, 66.9, 73.0, 75.9,
84.8, 127.3, 128.8, 129.3, 135.3, 155.3, 163.3, 1
97.4
−テトラヒドロフラン−３’−イルオキシカルボニル）
アミノ−２−クロロ−５−フェニル−３−オキソ−ペン
タン酸ｔｅｒｔ−ブチル(IIIe)の製造 （４Ｓ）−４−（Ｎ−（Ｓ）−テトラヒドロフラン−
３’−イルオキシカルボニル）アミノ−５−フェニル−
３−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル(IIe)（１．
８ｇ，４．７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶
解した。氷冷下で攪拌しつつ塩化スルフリル（０．３９
ｍｍｏｌ，４．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で６０分間攪
拌した。反応液を３０℃以下で濃縮したところ粗製の表
題化合物を得た。 1H-NMR(300MHz,CDCl3) δ:1.40(s,9H), 1.95-2.17(m,2H), 2.92-3.02(m,1H),
3.17-3.25(m,1H), 3.67-3.90(m,4H), 4.90(d,J=13.5Hz,
1H), 4.98(bq,J=approx.6.0Hz,1H), 5.15-5.19(m,1H),
5.27(bd,J=8.3Hz,1H), 7.18-7.30(m,5H) 13C-NMR(75MHz,CDCl3) δ:27.7, 32.7, 37.6, 59.1, 60.9, 66.9, 73.0, 75.9,
84.8, 127.3, 128.8, 129.3, 135.3, 155.3, 163.3, 1
97.4
【００７４】実施例２６ （３Ｓ）−１−クロロ−２−
オキソ−３−（Ｎ−（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３’
−イルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニルブタン
(Vd)の製造 実施例２５で得られた固体(IIIe)にギ酸（５ｍｌ）を加
え、８０℃で１５分攪拌した。ギ酸を留去し得られた残
渣にイソプロパノール（１０ｍｌ）を加えたところ結晶
化した。６０℃で溶解し室温で２時間、５℃で３０分晶
析し、結晶を分離した。イソプロパノール（２ｍｌ）で
結晶を洗浄、乾燥して表題化合物（０．８５４ｇ，２．
７ｍｍｏｌ）を白色結晶として得た。 1H-NMR(300MHz,CDCl3) δ:1.93-2.03(m,1H), 2.08-2.20(m,1H), 3.00(dd,J=7.
1,13.8Hz,1H), 3.10(dd,J=6.8,13.8Hz,1H), 3.75-3.92
(m,4H), 3.98(d,J=16.2Hz,1H), 4.16(d,J=16.2Hz,1H),
4.75(bq,J=approx.7.5Hz,1H), 5.17-5.22(m,1H), 5.36
(bd,J=7.14Hz,1H), 5.15-5.21(m,1H), 7.20-7.34(m,5H) 13C-NMR(75MHz,CDCl3) δ:32.7, 37.7, 47.3, 58.5, 66.9, 73.1, 75.9, 127.
5, 129.0, 129.0, 135.2,155.4, 201.0
オキソ−３−（Ｎ−（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３’
−イルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニルブタン
(Vd)の製造 実施例２５で得られた固体(IIIe)にギ酸（５ｍｌ）を加
え、８０℃で１５分攪拌した。ギ酸を留去し得られた残
渣にイソプロパノール（１０ｍｌ）を加えたところ結晶
化した。６０℃で溶解し室温で２時間、５℃で３０分晶
析し、結晶を分離した。イソプロパノール（２ｍｌ）で
結晶を洗浄、乾燥して表題化合物（０．８５４ｇ，２．
７ｍｍｏｌ）を白色結晶として得た。 1H-NMR(300MHz,CDCl3) δ:1.93-2.03(m,1H), 2.08-2.20(m,1H), 3.00(dd,J=7.
1,13.8Hz,1H), 3.10(dd,J=6.8,13.8Hz,1H), 3.75-3.92
(m,4H), 3.98(d,J=16.2Hz,1H), 4.16(d,J=16.2Hz,1H),
4.75(bq,J=approx.7.5Hz,1H), 5.17-5.22(m,1H), 5.36
(bd,J=7.14Hz,1H), 5.15-5.21(m,1H), 7.20-7.34(m,5H) 13C-NMR(75MHz,CDCl3) δ:32.7, 37.7, 47.3, 58.5, 66.9, 73.1, 75.9, 127.
5, 129.0, 129.0, 135.2,155.4, 201.0
【００７５】実施例２７ （２Ｓ，３Ｓ）−１−クロロ
−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−（Ｓ）−テトラヒドロフ
ラン−３’−イルオキシカルボニルアミノ）−４−フェ
ニルブタン(VId)の製造 （３Ｓ）−１−クロロ−２−オキソ−３−（Ｎ−（Ｓ）
−テトラヒドロフラン−３’−イルオキシカルボニルア
ミノ）−４−フェニルブタン(Vd)（０．７０６ｇ，２．
２６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（８ｍｌ）に溶解し、さ
らにメタノール（８０ｍｌ）を加えた。この溶液に対
し、−３℃で水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ，１．
６ｍｍｏｌ）を約５分かけて加え、さらに−３℃で６０
分間攪拌し反応させた。反応液に酢酸（０．３８５ｍ
ｌ，６．７２ｍｍｏｌ）を加え反応を停止させた後、メ
タノールを減圧留去した。この液に水（５ｍｌ）を加
え、塩化メチレンで２回（２０ｍｌ＋１０ｍｌ）抽出し
た。有機層を濃縮して表題化合物とそのジアステレオマ
ー（（２Ｒ，３Ｓ）体）の混合物（８３：１７）を白色
結晶として得た。 1H-NMR(300MHz,CDCl3) δ:(2S,3S): 1.90-2.00(m,1H), 2.05-2.18(m,1H), 2.80
(dd,J=9.3,14.0Hz,1H),3.01(dd,J=4.3,14.0Hz,1H), 3.5
4(bs,1H), 3.52-3.66(m,2H), 3.67-3.90(m,5H),3.94-4.
03(m,1H), 5.08-5.16(m,1H), 5.64(bd,J=9.4Hz,1H), 7.
20-7.30(m,5H)13C-NMR(75MHz,CDCl3) δ:(2S,3S): 32.4, 35.1, 46.8, 54.2, 66.5, 72.9, 7
3.0, 74.7, 126.0, 128.0, 129.1, 137.6, 155.5 マススペクトル(ESI) 314.3(MH+)
−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−（Ｓ）−テトラヒドロフ
ラン−３’−イルオキシカルボニルアミノ）−４−フェ
ニルブタン(VId)の製造 （３Ｓ）−１−クロロ−２−オキソ−３−（Ｎ−（Ｓ）
−テトラヒドロフラン−３’−イルオキシカルボニルア
ミノ）−４−フェニルブタン(Vd)（０．７０６ｇ，２．
２６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（８ｍｌ）に溶解し、さ
らにメタノール（８０ｍｌ）を加えた。この溶液に対
し、−３℃で水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ，１．
６ｍｍｏｌ）を約５分かけて加え、さらに−３℃で６０
分間攪拌し反応させた。反応液に酢酸（０．３８５ｍ
ｌ，６．７２ｍｍｏｌ）を加え反応を停止させた後、メ
タノールを減圧留去した。この液に水（５ｍｌ）を加
え、塩化メチレンで２回（２０ｍｌ＋１０ｍｌ）抽出し
た。有機層を濃縮して表題化合物とそのジアステレオマ
ー（（２Ｒ，３Ｓ）体）の混合物（８３：１７）を白色
結晶として得た。 1H-NMR(300MHz,CDCl3) δ:(2S,3S): 1.90-2.00(m,1H), 2.05-2.18(m,1H), 2.80
(dd,J=9.3,14.0Hz,1H),3.01(dd,J=4.3,14.0Hz,1H), 3.5
4(bs,1H), 3.52-3.66(m,2H), 3.67-3.90(m,5H),3.94-4.
03(m,1H), 5.08-5.16(m,1H), 5.64(bd,J=9.4Hz,1H), 7.
20-7.30(m,5H)13C-NMR(75MHz,CDCl3) δ:(2S,3S): 32.4, 35.1, 46.8, 54.2, 66.5, 72.9, 7
3.0, 74.7, 126.0, 128.0, 129.1, 137.6, 155.5 マススペクトル(ESI) 314.3(MH+)
【００７６】実施例２８ （２Ｓ，３Ｓ）−３−（Ｎ−
（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３’−イルオキシカルボ
ニルアミノ）−４−フェニルブタン−１，２−エポキシ
ド(VIIc)の製造 実施例２７で得られた結晶(VId)をメタノール（２０ｍ
ｌ）に懸濁し、室温で炭酸カリウム（６２４ｍｇ，４．
５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌し反応させ
た。反応液をろ過し塩を取り除いた後、ろ液を３５℃以
下で濃縮した。濃縮液に０．５Ｎ塩酸（１０ｍｌ）を加
え酸性にした後、塩化メチレンで２回（１０ｍｌ＋１０
ｍｌ）で抽出した。有機層を４０℃以下で濃縮し、表題
化合物とそのジアステレオマー（（２Ｒ，３Ｓ）体）の
混合物（８３：１７）を白色結晶（０．５８ｇ，２．１
ｍｍｏｌ）として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：（１Ｓ，１’Ｓ）： ２．７２−２．７８（ｍ，
２Ｈ）， ２．７８−２．８３（ｍ， １Ｈ）， ２．
８６−３．０２（ｍ， ２Ｈ）， ３．７０−３．９０
（ｍ， ５Ｈ）， ４．６５−４．６８（ｂ， １
Ｈ）， ５．１５−５．２１（ｍ， １Ｈ）， ７．２
０−７．３４（ｍ， ５Ｈ）１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨ
ｚ， ＣＤＣｌ３） δ:(1S,1'S): 32.7, 37.5, 46.7, 53.0, 53.0, 66.9, 7
3.2, 75.4, 126.9, 128.7, 129.4, 136.3, 155.5 マススペクトル(ESI) 278.2(MH+)
（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３’−イルオキシカルボ
ニルアミノ）−４−フェニルブタン−１，２−エポキシ
ド(VIIc)の製造 実施例２７で得られた結晶(VId)をメタノール（２０ｍ
ｌ）に懸濁し、室温で炭酸カリウム（６２４ｍｇ，４．
５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌し反応させ
た。反応液をろ過し塩を取り除いた後、ろ液を３５℃以
下で濃縮した。濃縮液に０．５Ｎ塩酸（１０ｍｌ）を加
え酸性にした後、塩化メチレンで２回（１０ｍｌ＋１０
ｍｌ）で抽出した。有機層を４０℃以下で濃縮し、表題
化合物とそのジアステレオマー（（２Ｒ，３Ｓ）体）の
混合物（８３：１７）を白色結晶（０．５８ｇ，２．１
ｍｍｏｌ）として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：（１Ｓ，１’Ｓ）： ２．７２−２．７８（ｍ，
２Ｈ）， ２．７８−２．８３（ｍ， １Ｈ）， ２．
８６−３．０２（ｍ， ２Ｈ）， ３．７０−３．９０
（ｍ， ５Ｈ）， ４．６５−４．６８（ｂ， １
Ｈ）， ５．１５−５．２１（ｍ， １Ｈ）， ７．２
０−７．３４（ｍ， ５Ｈ）１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨ
ｚ， ＣＤＣｌ３） δ:(1S,1'S): 32.7, 37.5, 46.7, 53.0, 53.0, 66.9, 7
3.2, 75.4, 126.9, 128.7, 129.4, 136.3, 155.5 マススペクトル(ESI) 278.2(MH+)
【００７７】実施例２９ （２Ｒ，３Ｓ）−３−（Ｎ−
（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３’−イルオキシカルボ
ニルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−Ｎ−イソブチルア
ミノ−４−フェニルブタン(IXd)の製造 （２Ｓ，３Ｓ）−３−（Ｎ−（Ｓ）−テトラヒドロフラ
ン−３’−イルオキシカルボニルアミノ）−４−フェニ
ルブタン−１，２−エポキシド(VIIc)（（２Ｓ，３
Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）＝８３：１７，０．５８ｇ，２．
１ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍｌ）に懸濁させ、イソ
ブチルアミン（３．４ｍｌ，３３．９ｍｍｏｌ）に加え
た。この溶液を７０℃に加熱し６０分間反応させた。反
応液を濃縮し表題化合物とそのジアステレオマー（（２
Ｓ，３Ｓ）体）の混合物（８３：１７）を白色結晶とし
て得た。 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ:(2R,3S): 0.91(d, J=6.6Hz, 6H), 1.72(hep, J=6.6H
z, 1H), 1.80-1.95(m, 1H), 2.02-2.14(m, 1H), 2.37-
2.44(m, 2H), 2.64-2.99(m, 5H), 3.55-3.86(m, 5H),
5.11(b, 1H), 5.43(bd, J=8.7Hz, 1H), 7.19-7.28(m, 5
H) 13C-NMR(75MHz, CDCl3) δ:(2R,3S): 20.4, 28.2, 32.7, 36.6, 51.4, 55.2, 5
7.7, 66.8, 70.3, 73.2,75.0, 126.3, 128.3, 129.3, 1
37.7, 155.9 マススペクトル(ESI) 351.3(MH+)
（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３’−イルオキシカルボ
ニルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−Ｎ−イソブチルア
ミノ−４−フェニルブタン(IXd)の製造 （２Ｓ，３Ｓ）−３−（Ｎ−（Ｓ）−テトラヒドロフラ
ン−３’−イルオキシカルボニルアミノ）−４−フェニ
ルブタン−１，２−エポキシド(VIIc)（（２Ｓ，３
Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）＝８３：１７，０．５８ｇ，２．
１ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍｌ）に懸濁させ、イソ
ブチルアミン（３．４ｍｌ，３３．９ｍｍｏｌ）に加え
た。この溶液を７０℃に加熱し６０分間反応させた。反
応液を濃縮し表題化合物とそのジアステレオマー（（２
Ｓ，３Ｓ）体）の混合物（８３：１７）を白色結晶とし
て得た。 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ:(2R,3S): 0.91(d, J=6.6Hz, 6H), 1.72(hep, J=6.6H
z, 1H), 1.80-1.95(m, 1H), 2.02-2.14(m, 1H), 2.37-
2.44(m, 2H), 2.64-2.99(m, 5H), 3.55-3.86(m, 5H),
5.11(b, 1H), 5.43(bd, J=8.7Hz, 1H), 7.19-7.28(m, 5
H) 13C-NMR(75MHz, CDCl3) δ:(2R,3S): 20.4, 28.2, 32.7, 36.6, 51.4, 55.2, 5
7.7, 66.8, 70.3, 73.2,75.0, 126.3, 128.3, 129.3, 1
37.7, 155.9 マススペクトル(ESI) 351.3(MH+)
【００７８】実施例３０ ４−ニトロ−Ｎ−（（２’Ｒ
（ｓｙｎ），３’Ｓ）−２’−ヒドロキシ−４’−フェ
ニル−３’−（Ｎ−（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３”
−イルオキシカルボニル）アミノ−ブチル）−Ｎ−イソ
ブチル−ベンゼンスルホンアミド(IXe)の製造 実施例２９で得られた結晶(IXd)を塩化メチレン（２ｍ
ｌ）に溶解した。炭酸ソーダ（０．２３３ｇ，２．２ｍ
ｍｏｌ）を水（２ｍｌ）溶液を上記の溶液に加え２層系
の液を調製した。この溶液に対し、氷冷下、４−ニトロ
ベンゼンスルホニルクロライド（０．４８８ｇ，２．２
ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液を約２分間で
加え、反応液を室温に戻しさらに３時間反応させた。反
応途中、結晶が析出し攪拌が困難になったので塩化メチ
レン（６ｍｌ）と水（２ｍｌ）を足した。有機層を分
離、濃縮し表題化合物とそのジアステレオマー（（２Ｓ
（ａｎｔｉ），３Ｓ）体）の混合物（８３：１７，０．
９７４ｇ）を白色結晶として得た。この結晶をエタノー
ル（６０ｍｌ）より再結晶した。再結晶は７０℃で溶解
し、約５５℃で起晶後、５℃まで冷却し晶析した。分離
結晶をエタノール（５ｍｌ）で洗浄、乾燥し表題化合物
（０．６４２ｇ，９６．４％ｄｅ）を白色結晶として得
た。この結晶をさらにエタノール（５０ｍｌ）より再結
晶、乾燥し、表題化合物（０．５８３ｇ，１００ｄｅ）
を得た。 1H-NMR(300MHz, CDCl3) (2R'(syn),3S体)δ: 0.87(d, J=7.0Hz, 3H), 0.89(d, J
=7.0Hz, 3H), 1.89(hep,J=6.8Hz, 1H), 1.90-1.94(m, 1
H), 2.08-2.15(m, 1H), 2.86-3.04(m, 4H), 3.11-3.24
(m, 2H), 3.58(bs, 6H), 3.65-3.87(m, 6H), 4.85(bd,
J=5.2Hz, 1H), 5.10-5.18(m, 1H), 7.20-7.37(m, 5H),
7.95(d, J=8.9Hz, 2H), 8.34(d, J=8.9Hz,2H) 13C-NMR(75MHz, CDCl3) (2R'(syn),3S体)δ: 19.8, 19.9, 27.0, 32.7, 35.4, 5
2.7, 55.3, 57.8, 66.8,72.1, 73.1, 75.6, 124.3,126.
7, 128.5, 128.6, 129.3, 137.2, 144.7, 150.0, 156.2 マススペクトル(FAB) 536(MH+)
（ｓｙｎ），３’Ｓ）−２’−ヒドロキシ−４’−フェ
ニル−３’−（Ｎ−（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３”
−イルオキシカルボニル）アミノ−ブチル）−Ｎ−イソ
ブチル−ベンゼンスルホンアミド(IXe)の製造 実施例２９で得られた結晶(IXd)を塩化メチレン（２ｍ
ｌ）に溶解した。炭酸ソーダ（０．２３３ｇ，２．２ｍ
ｍｏｌ）を水（２ｍｌ）溶液を上記の溶液に加え２層系
の液を調製した。この溶液に対し、氷冷下、４−ニトロ
ベンゼンスルホニルクロライド（０．４８８ｇ，２．２
ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液を約２分間で
加え、反応液を室温に戻しさらに３時間反応させた。反
応途中、結晶が析出し攪拌が困難になったので塩化メチ
レン（６ｍｌ）と水（２ｍｌ）を足した。有機層を分
離、濃縮し表題化合物とそのジアステレオマー（（２Ｓ
（ａｎｔｉ），３Ｓ）体）の混合物（８３：１７，０．
９７４ｇ）を白色結晶として得た。この結晶をエタノー
ル（６０ｍｌ）より再結晶した。再結晶は７０℃で溶解
し、約５５℃で起晶後、５℃まで冷却し晶析した。分離
結晶をエタノール（５ｍｌ）で洗浄、乾燥し表題化合物
（０．６４２ｇ，９６．４％ｄｅ）を白色結晶として得
た。この結晶をさらにエタノール（５０ｍｌ）より再結
晶、乾燥し、表題化合物（０．５８３ｇ，１００ｄｅ）
を得た。 1H-NMR(300MHz, CDCl3) (2R'(syn),3S体)δ: 0.87(d, J=7.0Hz, 3H), 0.89(d, J
=7.0Hz, 3H), 1.89(hep,J=6.8Hz, 1H), 1.90-1.94(m, 1
H), 2.08-2.15(m, 1H), 2.86-3.04(m, 4H), 3.11-3.24
(m, 2H), 3.58(bs, 6H), 3.65-3.87(m, 6H), 4.85(bd,
J=5.2Hz, 1H), 5.10-5.18(m, 1H), 7.20-7.37(m, 5H),
7.95(d, J=8.9Hz, 2H), 8.34(d, J=8.9Hz,2H) 13C-NMR(75MHz, CDCl3) (2R'(syn),3S体)δ: 19.8, 19.9, 27.0, 32.7, 35.4, 5
2.7, 55.3, 57.8, 66.8,72.1, 73.1, 75.6, 124.3,126.
7, 128.5, 128.6, 129.3, 137.2, 144.7, 150.0, 156.2 マススペクトル(FAB) 536(MH+)
【００７９】実施例３１ （４Ｒ）−４−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル）アミノ−３−オキソ−５−フェニ
ルチオペンタン酸ｔ−ブチル(IIf)の製造 アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン８００ｍｌにリ
チウムジイソプロピルアミドの２．０Ｍヘプタン、テト
ラヒドロフラン、エチルベンゼン溶液４２０ｍｌ（８４
０ｍｍｏｌ）を加え−６６℃に冷却した。この溶液中に
酢酸ｔ−ブチル９９．５４ｇ（８５６．９ｍｍｏｌ）の
テトラヒドロフラン５３ｍｌ溶液を−６６℃から−７１
℃に保ちながら４５分かけて滴下した後、−６９℃〜−
７４℃で１時間攪拌した。この溶液にＮ−ベンジルオキ
シカルボニル−（Ｓ−フェニル）−Ｌ−システインメチ
ルエステル(If)８０．００ｇ（２３１．６ｍｍｏｌ）の
テトラヒドロフラン１３５ｍｌ溶液を−６９℃〜−７４
℃に保ちながら４５分かけて滴下した。−６９℃〜−７
３℃で２時間３０分攪拌した後、この反応液を３６％塩
酸１５０ｍｌの水７５０ｍｌ溶液中に注いだ。酢酸エチ
ル８０ｍｌを加えて分層した後、水層より酢酸エチル５
５０ｍｌで抽出した。有機層を合わせて１Ｎ塩酸３００
ｍｌで洗浄後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に続けて
飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、ろ過、濃縮し、上記表題化合物１０８．０４ｇ（純
度７９．９％、８６．３３ｇ）を得た（収率８６．８
％）。 １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ：３．２８（ｄｄ，１Ｈ），３．３６−３．５２
（ｍ，３Ｈ），４．６０（ｄｄ，１Ｈ），５．０７
（ｄ，１Ｈ），５．１０（ｄ，１Ｈ），５．５８（ｂ
ｄ．ｄ，１Ｈ），７．１９−７．４０（ｍ，１０Ｈ）． マススペクトル（ＥＳＩ） ４５２（Ｍ＋Ｎａ+）
ルオキシカルボニル）アミノ−３−オキソ−５−フェニ
ルチオペンタン酸ｔ−ブチル(IIf)の製造 アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン８００ｍｌにリ
チウムジイソプロピルアミドの２．０Ｍヘプタン、テト
ラヒドロフラン、エチルベンゼン溶液４２０ｍｌ（８４
０ｍｍｏｌ）を加え−６６℃に冷却した。この溶液中に
酢酸ｔ−ブチル９９．５４ｇ（８５６．９ｍｍｏｌ）の
テトラヒドロフラン５３ｍｌ溶液を−６６℃から−７１
℃に保ちながら４５分かけて滴下した後、−６９℃〜−
７４℃で１時間攪拌した。この溶液にＮ−ベンジルオキ
シカルボニル−（Ｓ−フェニル）−Ｌ−システインメチ
ルエステル(If)８０．００ｇ（２３１．６ｍｍｏｌ）の
テトラヒドロフラン１３５ｍｌ溶液を−６９℃〜−７４
℃に保ちながら４５分かけて滴下した。−６９℃〜−７
３℃で２時間３０分攪拌した後、この反応液を３６％塩
酸１５０ｍｌの水７５０ｍｌ溶液中に注いだ。酢酸エチ
ル８０ｍｌを加えて分層した後、水層より酢酸エチル５
５０ｍｌで抽出した。有機層を合わせて１Ｎ塩酸３００
ｍｌで洗浄後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に続けて
飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、ろ過、濃縮し、上記表題化合物１０８．０４ｇ（純
度７９．９％、８６．３３ｇ）を得た（収率８６．８
％）。 １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ：３．２８（ｄｄ，１Ｈ），３．３６−３．５２
（ｍ，３Ｈ），４．６０（ｄｄ，１Ｈ），５．０７
（ｄ，１Ｈ），５．１０（ｄ，１Ｈ），５．５８（ｂ
ｄ．ｄ，１Ｈ），７．１９−７．４０（ｍ，１０Ｈ）． マススペクトル（ＥＳＩ） ４５２（Ｍ＋Ｎａ+）
【００８０】実施例３２ （３Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル）アミノ−１−クロロ−２−オキソ
−４−フェニルチオブタン(Ve)の製造 実施例３１により得られた（４Ｒ）−４−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル）アミノ−３−オキソ−５−フェニ
ルチオペンタン酸ｔ−ブチル(IIf)１０８．０４ｇ（純
度７９．９％，８６．３３ｇ，２０１．０ｍｍｏｌ）を
ジクロロメタン３２０ｍｌに溶解し、−３２℃に冷却し
た。この溶液に塩化スルフリル３４．３８ｇ（２５４．
７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２２ｍｌ溶液を−３２℃
〜−３１℃に保ちながら１時間２０分かけて滴下した。
−３２℃〜−３１℃で１時間２０分攪拌した後、水３０
０ｍｌを加えて分層した。有機層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、さらに飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、
濃縮し、得られた残渣にギ酸１９２ｍｌを加え５０℃〜
５２℃で４時間攪拌した。得られた反応液を濃縮し、イ
ソプロピルアルコール２００ｍｌを加えさらに濃縮し
た。イソプロピルアルコール４００ｍｌを加え５２℃に
加熱して、固体を溶解させた後、５℃まで冷却して、生
じた結晶を濾取し、これをイソプロピルアルコール１５
０ｍｌで洗浄した。結晶を真空乾燥し、上記表題化合物
５１．５ｇ（純度９８．０％，５０．４７ｇ）を得た
（収率５９．９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ3） δ：３．３２（ｄｄ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，１
Ｈ），４．１３（ｄ，１Ｈ），４．７２（ｄ，１Ｈ），
４．７３（ｄｄ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），５．
５７（ｂｒ．ｄ，１Ｈ），７．２２−７．４０（ｍ，１
０Ｈ）． マススペクトル（ＥＳＩ） ３６４（ＭＨ+）
ルオキシカルボニル）アミノ−１−クロロ−２−オキソ
−４−フェニルチオブタン(Ve)の製造 実施例３１により得られた（４Ｒ）−４−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル）アミノ−３−オキソ−５−フェニ
ルチオペンタン酸ｔ−ブチル(IIf)１０８．０４ｇ（純
度７９．９％，８６．３３ｇ，２０１．０ｍｍｏｌ）を
ジクロロメタン３２０ｍｌに溶解し、−３２℃に冷却し
た。この溶液に塩化スルフリル３４．３８ｇ（２５４．
７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２２ｍｌ溶液を−３２℃
〜−３１℃に保ちながら１時間２０分かけて滴下した。
−３２℃〜−３１℃で１時間２０分攪拌した後、水３０
０ｍｌを加えて分層した。有機層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、さらに飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、
濃縮し、得られた残渣にギ酸１９２ｍｌを加え５０℃〜
５２℃で４時間攪拌した。得られた反応液を濃縮し、イ
ソプロピルアルコール２００ｍｌを加えさらに濃縮し
た。イソプロピルアルコール４００ｍｌを加え５２℃に
加熱して、固体を溶解させた後、５℃まで冷却して、生
じた結晶を濾取し、これをイソプロピルアルコール１５
０ｍｌで洗浄した。結晶を真空乾燥し、上記表題化合物
５１．５ｇ（純度９８．０％，５０．４７ｇ）を得た
（収率５９．９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ3） δ：３．３２（ｄｄ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，１
Ｈ），４．１３（ｄ，１Ｈ），４．７２（ｄ，１Ｈ），
４．７３（ｄｄ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），５．
５７（ｂｒ．ｄ，１Ｈ），７．２２−７．４０（ｍ，１
０Ｈ）． マススペクトル（ＥＳＩ） ３６４（ＭＨ+）
【００８１】実施例３３ （２Ｓ，３Ｒ）−３−（Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−クロロ−２−
ヒドロキシ−４−フェニルチオブタン(VIe)の製造 （３Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ−１−クロロ−２−オキソ−４−フェニルチオブタン
(Ve)５１．５ｇ（純度９８．０％，５０．４７ｇ，１３
８．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３００ｍｌおよびメ
タノール１８７ｍｌに溶解し、−１０℃に冷却した。こ
れに水素化ほう素ナトリウム３．６４ｇ（９６．２ｍｍ
ｏｌ）を−１１℃〜−９℃に保ちながら１時間かけて添
加した。−１２℃〜−９℃で４０分攪拌した後、２Ｎ塩
酸４８ｍｌを加え、反応液を濃縮した。濃縮残渣にジク
ロロメタン５００ｍｌおよび水３００ｍｌを加え分層し
た後、有機層を飽和食塩水３００ｍｌで洗浄した。無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後、これをろ過濃縮した。得
られた化合物はＨＰＬＣ分析の結果、（２Ｓ，３Ｒ）：
（２Ｒ：３Ｒ）＝８３：１７のジアステレオ混合物であ
った。この混合物に酢酸エチル２００ｍｌおよびヘキサ
ン３００ｍｌを加え、６０℃に加熱して溶解し、５℃ま
で徐冷した。得られた結晶をろ取し、酢酸エチル／ヘキ
サン＝１／２の溶液１７０ｍｌで洗浄した。この結晶を
真空乾燥し、上記表題化合物３８．７７ｇ（（２Ｓ，３
Ｒ）：（２Ｒ，３Ｒ）＝９９．３：０．７）を得た（収
率７６．４％）。 １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ：３．２９（ｄ，２Ｈ），３．６０（ｄｄ，１Ｈ），
３．６８（ｄｄ，１Ｈ），３．８８−３．９６（ｍ，２
Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｂｒ．，２
Ｈ），７．１８−７．３９（ｍ，１０Ｈ）．
ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−クロロ−２−
ヒドロキシ−４−フェニルチオブタン(VIe)の製造 （３Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ−１−クロロ−２−オキソ−４−フェニルチオブタン
(Ve)５１．５ｇ（純度９８．０％，５０．４７ｇ，１３
８．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３００ｍｌおよびメ
タノール１８７ｍｌに溶解し、−１０℃に冷却した。こ
れに水素化ほう素ナトリウム３．６４ｇ（９６．２ｍｍ
ｏｌ）を−１１℃〜−９℃に保ちながら１時間かけて添
加した。−１２℃〜−９℃で４０分攪拌した後、２Ｎ塩
酸４８ｍｌを加え、反応液を濃縮した。濃縮残渣にジク
ロロメタン５００ｍｌおよび水３００ｍｌを加え分層し
た後、有機層を飽和食塩水３００ｍｌで洗浄した。無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後、これをろ過濃縮した。得
られた化合物はＨＰＬＣ分析の結果、（２Ｓ，３Ｒ）：
（２Ｒ：３Ｒ）＝８３：１７のジアステレオ混合物であ
った。この混合物に酢酸エチル２００ｍｌおよびヘキサ
ン３００ｍｌを加え、６０℃に加熱して溶解し、５℃ま
で徐冷した。得られた結晶をろ取し、酢酸エチル／ヘキ
サン＝１／２の溶液１７０ｍｌで洗浄した。この結晶を
真空乾燥し、上記表題化合物３８．７７ｇ（（２Ｓ，３
Ｒ）：（２Ｒ，３Ｒ）＝９９．３：０．７）を得た（収
率７６．４％）。 １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ：３．２９（ｄ，２Ｈ），３．６０（ｄｄ，１Ｈ），
３．６８（ｄｄ，１Ｈ），３．８８−３．９６（ｍ，２
Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｂｒ．，２
Ｈ），７．１８−７．３９（ｍ，１０Ｈ）．
【００８２】実施例３４ （３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル）アミノ−３−ベンジル−２−オキ
ソ−１−クロロプロパン(Vb)の製造 アルゴン雰囲気下、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−フェニルアラニンｐ−ニトロフェニルエステルエステ
ル(Ig)（１．００ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）およびクロロ
酢酸トリメチルシリル(IVb)（１．４５ｍｌ，９．３８
ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、−７０
℃に冷却した。この溶液に対し、ＬＤＡのヘプタン、Ｔ
ＨＦ、エチルベンゼン溶液（２．０Ｍ）（４．５２ｍ
ｌ,９．０４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解
したものを約１時間１５分間で温度−７２〜−６５℃に
維持しつつ滴下した。滴下後、−７２℃で３時間攪拌し
た後、１０％クエン酸水溶液（３５ｍｌ）を加えて反応
を停止した。混合液を室温に戻し、酢酸エチル（２０ｍ
ｌ）を加えた後、有機層を分離し、水（１０ｍｌ）で２
回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
ろ液を濃縮して粗製の表題化合物(Vb)を得た。ＨＰＬＣ
分析の結果、この粗製物は表題化合物(Vb)３１６．６ｍ
ｇ（０．９５４ｍｍｏｌ，収率４０．１％）および出発
物質であるＮ−ベンジルルオキシカルボニル−Ｌ−フェ
ニルアラニンｐ−ニトロフェニルエステルエステル(Ig)
３９８．８ｍｇ（０．９４９ｍｍｏｌ，３９．９％）含
有していた。
ルオキシカルボニル）アミノ−３−ベンジル−２−オキ
ソ−１−クロロプロパン(Vb)の製造 アルゴン雰囲気下、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−フェニルアラニンｐ−ニトロフェニルエステルエステ
ル(Ig)（１．００ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）およびクロロ
酢酸トリメチルシリル(IVb)（１．４５ｍｌ，９．３８
ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、−７０
℃に冷却した。この溶液に対し、ＬＤＡのヘプタン、Ｔ
ＨＦ、エチルベンゼン溶液（２．０Ｍ）（４．５２ｍ
ｌ,９．０４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解
したものを約１時間１５分間で温度−７２〜−６５℃に
維持しつつ滴下した。滴下後、−７２℃で３時間攪拌し
た後、１０％クエン酸水溶液（３５ｍｌ）を加えて反応
を停止した。混合液を室温に戻し、酢酸エチル（２０ｍ
ｌ）を加えた後、有機層を分離し、水（１０ｍｌ）で２
回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
ろ液を濃縮して粗製の表題化合物(Vb)を得た。ＨＰＬＣ
分析の結果、この粗製物は表題化合物(Vb)３１６．６ｍ
ｇ（０．９５４ｍｍｏｌ，収率４０．１％）および出発
物質であるＮ−ベンジルルオキシカルボニル−Ｌ−フェ
ニルアラニンｐ−ニトロフェニルエステルエステル(Ig)
３９８．８ｍｇ（０．９４９ｍｍｏｌ，３９．９％）含
有していた。
【００８３】実施例３５ （３Ｓ）−３−（Ｎ−ｔｅｒ
ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−３−ベンジル−
２−オキソ−１−クロロプロパン(Vf)の製造 アルゴン雰囲気下、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−Ｌ−フェニルアラニンｐ−ニトロフェニルエステ
ルエステル(Ih)（１．００２ｇ，２．５９４ｍｍｏｌ）
およびクロロ酢酸トリメチルシリル(IVb)（２．０４ｍ
ｌ，１２．９６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に
溶解し、−７０℃に冷却した。この溶液に対し、ＬＤＡ
のヘプタン、ＴＨＦ、エチルベンゼン溶液（２．０Ｍ）
（６．４７ｍｌ,１２．９５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ
（９ｍｌ）に溶解したものを約１時間１０分間で温度−
７０〜−６８℃に維持しつつ滴下した。滴下後、−７０
℃で３時間攪拌した後、１０％クエン酸水溶液（５４ｍ
ｌ）を加えて反応を停止した。混合液を室温に戻し、酢
酸エチル（２０ｍｌ）を加え、有機層を分離し、水（１
０ｍｌ）で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、ろ液を濃縮して粗製の表題化合物(Vf)を得
た。ＨＰＬＣ分析の結果、この粗製物は表題化合物(Vf)
４１３．５ｍｇ（１．３８９ｍｍｏｌ，収率５３．５
％）および出発物質であるＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ
カルボニル−Ｌ−フェニルアラニンｐ−ニトロフェニル
エステルエステル(Ih)１６４ｍｇ（０．４２５ｍｍｏ
ｌ，１６．４％）含有していた。
ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−３−ベンジル−
２−オキソ−１−クロロプロパン(Vf)の製造 アルゴン雰囲気下、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−Ｌ−フェニルアラニンｐ−ニトロフェニルエステ
ルエステル(Ih)（１．００２ｇ，２．５９４ｍｍｏｌ）
およびクロロ酢酸トリメチルシリル(IVb)（２．０４ｍ
ｌ，１２．９６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に
溶解し、−７０℃に冷却した。この溶液に対し、ＬＤＡ
のヘプタン、ＴＨＦ、エチルベンゼン溶液（２．０Ｍ）
（６．４７ｍｌ,１２．９５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ
（９ｍｌ）に溶解したものを約１時間１０分間で温度−
７０〜−６８℃に維持しつつ滴下した。滴下後、−７０
℃で３時間攪拌した後、１０％クエン酸水溶液（５４ｍ
ｌ）を加えて反応を停止した。混合液を室温に戻し、酢
酸エチル（２０ｍｌ）を加え、有機層を分離し、水（１
０ｍｌ）で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、ろ液を濃縮して粗製の表題化合物(Vf)を得
た。ＨＰＬＣ分析の結果、この粗製物は表題化合物(Vf)
４１３．５ｍｇ（１．３８９ｍｍｏｌ，収率５３．５
％）および出発物質であるＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ
カルボニル−Ｌ−フェニルアラニンｐ−ニトロフェニル
エステルエステル(Ih)１６４ｍｇ（０．４２５ｍｍｏ
ｌ，１６．４％）含有していた。
【００８４】実施例３６ （３Ｓ）−３−（Ｎ−ｔｅｒ
ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−３−ベンジル−
２−オキソ−１−クロロプロパン(Vf)の製造 アルゴン雰囲気下、ＬＤＡのヘプタン、ＴＨＦ、エチル
ベンゼン溶液（２．０Ｍ）（４．９ｍｌ,９．８ｍｍｏ
ｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し−７５℃に冷却
した。この溶液に対し、クロロ酢酸(IVc)（４６３ｍ
ｇ，４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．５ｍｌ）溶液を約
２０分間で温度−７５〜−７０℃に維持しつつ滴下し
た。滴下後、−７５〜−７０℃で３０分間攪拌した後、
さらにこの溶液に対し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−Ｌ−フェニルアラニンｐ−ニトロフェニルエ
ステルエステル(Ih)（５００ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液を約１５分間で温度−７５〜−
７０℃に維持しつつ滴下した。滴下後、反応液を−７５
〜−７０℃で３時間攪拌した後、１０％クエン酸水溶液
（２０ｍｌ）を加えて反応を停止した。混合液を室温に
戻し、酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え、有機層を分離
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ、１０ｍ
ｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）の順で洗浄した。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を濃縮して粗製の
表題化合物(Vf)を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、この粗製
物は表題化合物(Vf)を１８６ｍｇ（０．６２５ｍｍｏ
ｌ）含有していた（収率４８．４％）。
ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−３−ベンジル−
２−オキソ−１−クロロプロパン(Vf)の製造 アルゴン雰囲気下、ＬＤＡのヘプタン、ＴＨＦ、エチル
ベンゼン溶液（２．０Ｍ）（４．９ｍｌ,９．８ｍｍｏ
ｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し−７５℃に冷却
した。この溶液に対し、クロロ酢酸(IVc)（４６３ｍ
ｇ，４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．５ｍｌ）溶液を約
２０分間で温度−７５〜−７０℃に維持しつつ滴下し
た。滴下後、−７５〜−７０℃で３０分間攪拌した後、
さらにこの溶液に対し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−Ｌ−フェニルアラニンｐ−ニトロフェニルエ
ステルエステル(Ih)（５００ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液を約１５分間で温度−７５〜−
７０℃に維持しつつ滴下した。滴下後、反応液を−７５
〜−７０℃で３時間攪拌した後、１０％クエン酸水溶液
（２０ｍｌ）を加えて反応を停止した。混合液を室温に
戻し、酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え、有機層を分離
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ、１０ｍ
ｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）の順で洗浄した。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を濃縮して粗製の
表題化合物(Vf)を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、この粗製
物は表題化合物(Vf)を１８６ｍｇ（０．６２５ｍｍｏ
ｌ）含有していた（収率４８．４％）。
【００８５】上記製造例および実施例で用いたか、合成
した化合物を下記に示す。
した化合物を下記に示す。
【００８６】
【化２０】
【００８７】
【発明の効果】本発明により、各種ＨＩＶプロテアーゼ
阻害剤あるいはある種の酵素阻害剤を始めとする医薬品
の中間体として重要なユニットである３−アミノ−１，
２−エポキシプロパン類に容易に変換可能な３−アミノ
−２−オキソ−１−ハロゲノプロパン誘導体を工業的に
短工程で高収率、しかも安全なプロセスで製造すること
が可能となった。
阻害剤あるいはある種の酵素阻害剤を始めとする医薬品
の中間体として重要なユニットである３−アミノ−１，
２−エポキシプロパン類に容易に変換可能な３−アミノ
−２−オキソ−１−ハロゲノプロパン誘導体を工業的に
短工程で高収率、しかも安全なプロセスで製造すること
が可能となった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 271/22 9451−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 271/22 311/16 7419−4Ｈ 311/16 323/25 7419−4Ｈ 323/25 323/58 7419−4Ｈ 323/58 Ｃ０７Ｄ 303/36 Ｃ０７Ｄ 303/36 307/33 9450−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 229/34 // Ｃ０７Ｃ 229/34 Ｃ０７Ｄ 307/32 Ｚ Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 中沢 正和 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社中央研究所内 (72)発明者 鈴木 孝之 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社中央研究所内 (72)発明者 菅野 直子 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社中央研究所内
Claims (7)
- 【請求項１】 下記一般式(I)で示される化合物に、 【化１】 （式中のＲｓは水素、それぞれ置換基を有していてもよ
い炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１５のアリ
ール基もしくは炭素数７〜２０のアラルキル基、又はこ
れらの炭素骨格中にヘテロ原子を含む置換基を、Ｘはフ
ッ素以外のハロゲン原子を、Ｐ1、Ｐ2は互いに独立して
水素もしくはアミノ保護基、又はＰ1及びＰ2は一体とな
って二官能性のアミノ保護基を、Ｅ1は活性化されたカ
ルボキシ端として、炭素数１〜１０のアルコキシのエス
テル残基、それぞれ環上に置換基を有していてもよいフ
ェノキシ基もしくはベンジルオキシ基、Ｎ−オキシコハ
ク酸イミドもしくは１−オキシベンゾトリアゾールの活
性エステル残基、活性チオエステル残基、イミダゾリル
基、酸ハロゲン化物、酸無水物、又は酸アジドを形成し
うる残基を表す。） 酢酸のエステルのアルカリ金属エノラートを反応させて
下記一般式(II)で示される化合物を得、 【化２】 （式中のＲS、Ｐ1、Ｐ2、は上記した意味を有し、Ｒ1は
置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル
基、炭素数６〜１５のアリール基、炭素数７〜２０のア
ラルキル基、炭素数４〜１０のトリアルキルシリル基、
炭素数８〜１０のフェニルジアルキルシリル基または炭
素数１３〜１５のジフェニルアルキルシリル基を表
す。） これに、ハロゲン化試剤を作用させ、２位をハロゲン化
して下記一般式(III)で示される４−アミノ−３−オキ
ソ−２−ハロゲノブタン酸エステル誘導体を製造し、 【化３】 （式中のＲｓ、Ｐ1、Ｐ2、Ｒ1は上記した意味を有す
る。） さらに得られた(III)の加水分解を行い、脱炭酸を行う
ことを特徴とする下記一般式(V)で示される３−アミノ
−２−オキソ−１−ハロゲノプロパン誘導体またはその
塩の製造方法、 【化４】 （式中のＲｓ、Ｐ1、Ｐ2、Ｘは上記した意味を有す
る。） - 【請求項２】 下記一般式(I)で示される化合物に、 【化５】 （式中のＲｓは水素、それぞれ置換基を有していてもよ
い炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１５のアリ
ール基もしくは炭素数７〜２０のアラルキル基、又はこ
れらの炭素骨格中にヘテロ原子を含む置換基を、Ｘはフ
ッ素以外のハロゲン原子を、Ｐ1、Ｐ2は互いに独立して
水素もしくはアミノ保護基、又はＰ1及びＰ2は一体とな
って二官能性のアミノ保護基を、Ｅ1は活性化されたカ
ルボキシ端として、炭素数１〜１０のアルコキシのエス
テル残基、それぞれ環上に置換基を有していてもよいフ
ェノキシ基もしくはベンジルオキシ基、Ｎ−オキシコハ
ク酸イミドもしくは１−オキシベンゾトリアゾールの活
性エステル残基、活性チオエステル残基、イミダゾリル
基、酸ハロゲン化物、酸無水物、又は酸アジドを形成し
うる残基を表す。） 下記一般式(IV)で示される化合物のアルカリ金属エノラ
ート又はジアニオンを反応させて、 【化６】 （式中のＲ2は水素、置換基を有していてもよい炭素数
１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基、
炭素数７〜２０のアラルキル基、炭素数３〜１０のトリ
アルキルシリル基、炭素数８〜１０のフェニルジアルキ
ルシリル基または炭素数１３〜１５のジフェニルアルキ
ルシリル基を表す。Ｘは上記した意味を有する。） 下記一般式(III')で示される４−アミノ−３−オキソ−
２−ハロゲノブタン酸エステルまたは塩の誘導体を製造
し、 【化７】 （式中のＲｓ、Ｐ1、Ｐ2は上記した意味を有し、Ｒ3は
アルカリ金属、置換基を有していてもよい炭素数１〜１
０のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基、炭素数
７〜２０のアラルキル基、炭素数３〜１０のトリアルキ
ルシリル基、炭素数８〜１０のフェニルジアルキルシリ
ル基または炭素数１３〜１５のジフェニルアルキルシリ
ル基を表す。Ｘは上記した意味を有する。） さらに得られた(III')の加水分解を行い、脱炭酸を行う
ことを特徴とする下記一般式(V)で示される３−アミノ
−２−オキソ−１−ハロゲノプロパン誘導体またはその
塩の製造方法、 【化８】 （式中のＲｓ、Ｐ1、Ｐ2、Ｘは上記した意味を有す
る。） - 【請求項３】 一般式(I)で示される化合物のアミノ基
の根元の炭素原子がＳ配置である請求項１または２に記
載の方法、但し、(I)式中のＲｓが水素である場合を除
く。 - 【請求項４】 一般式(I)で示される化合物のアミノ基
の根元の炭素原子がＲ配置である請求項１または２に記
載の方法、但し、(I)式中のＲｓが水素である場合を除
く。 - 【請求項５】 下記一般式(III')で示される４−アミノ
−３−オキソ−２−ハロゲノブタン酸エステル誘導体ま
たはその塩。 【化９】 （式中のＲｓは水素、それぞれ置換基を有していてもよ
い炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１５のアリ
ール基もしくは炭素数７〜２０のアラルキル基、又はこ
れらの炭素骨格中にヘテロ原子を含む置換基を、Ｘはフ
ッ素以外のハロゲン原子を、Ｐ1、Ｐ2は互いに独立して
水素もしくはアミノ保護基、又はＰ1及びＰ2は一体とな
って二官能性のアミノ保護基を、Ｒ3はアルカリ金属、
置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル
基、炭素数６〜１５のアリール基、炭素数７〜２０のア
ラルキル基、炭素数３〜１０のトリアルキルシリル基、
炭素数８〜１０のフェニルジアルキルシリル基または炭
素数１３〜１５のジフェニルアルキルシリル基を表
す。） - 【請求項６】 一般式(III')で示される化合物のアミノ
基の根元の炭素原子がＳ配置である請求項５記載の化合
物またはその塩、但し、Ｒｓが水素である場合を除く。 - 【請求項７】 一般式(III')で示される化合物のアミノ
基の根元の炭素原子がＲ配置である請求項５記載の化合
物またはその塩、但し、Ｒｓが水素である場合を除く。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30605196A JP3855323B2 (ja) | 1995-11-17 | 1996-11-18 | ３−アミノ−２−オキソ−１−ハロゲノプロパン誘導体の製造方法 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7-299827 | 1995-11-17 | ||
| JP29982795 | 1995-11-17 | ||
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09194444A true JPH09194444A (ja) | 1997-07-29 |
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ID=26562090
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP30605196A Expired - Fee Related JP3855323B2 (ja) | 1995-11-17 | 1996-11-18 | ３−アミノ−２−オキソ−１−ハロゲノプロパン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3855323B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998055452A1 (en) * | 1997-06-03 | 1998-12-10 | Kaneka Corporation | PROCESS FOR REDUCING $G(a)-AMINO KETONES |
-
1996
- 1996-11-18 JP JP30605196A patent/JP3855323B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998055452A1 (en) * | 1997-06-03 | 1998-12-10 | Kaneka Corporation | PROCESS FOR REDUCING $G(a)-AMINO KETONES |
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| Publication number | Publication date |
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