JPH08198837A - ２−アミノ−１−アルカノール誘導体の製造方法 - Google Patents
２−アミノ−１−アルカノール誘導体の製造方法Info
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- JPH08198837A JPH08198837A JP7010106A JP1010695A JPH08198837A JP H08198837 A JPH08198837 A JP H08198837A JP 7010106 A JP7010106 A JP 7010106A JP 1010695 A JP1010695 A JP 1010695A JP H08198837 A JPH08198837 A JP H08198837A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 プロテアーゼ阻害剤の合成中間体として有用
な２−アミノ−１−アルカノール誘導体の効率的で、高
収率の製造方法を提供する。 【構成】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 （上記式中、Ｒ1はアミノ基の保護基を、Ｒ2は置換基を
有してもよいアルキル基を表す）で表されるアミノアル
デヒド誘導体及びジアルキル亜鉛の混合物と、求核試薬
を反応させ下記一般式（IV） 【化２】 （上記式中、Ｒ1、Ｒ2は既に定義してとおり、Ｒ5は有
機分子から水素原子を除いた基を表す）で表される２−
アミノ−１−アルカノール誘導体を製造する。
な２−アミノ−１−アルカノール誘導体の効率的で、高
収率の製造方法を提供する。 【構成】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 （上記式中、Ｒ1はアミノ基の保護基を、Ｒ2は置換基を
有してもよいアルキル基を表す）で表されるアミノアル
デヒド誘導体及びジアルキル亜鉛の混合物と、求核試薬
を反応させ下記一般式（IV） 【化２】 （上記式中、Ｒ1、Ｒ2は既に定義してとおり、Ｒ5は有
機分子から水素原子を除いた基を表す）で表される２−
アミノ−１−アルカノール誘導体を製造する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、２−アミノ−１−アル
カノール誘導体の新しい製造方法に関し、詳細にはプロ
テアーゼ阻害剤であるシクロプロペノン誘導体の合成中
間体として有用な２−アミノ−１−アルカノール誘導体
の新しい製造方法に関する。
カノール誘導体の新しい製造方法に関し、詳細にはプロ
テアーゼ阻害剤であるシクロプロペノン誘導体の合成中
間体として有用な２−アミノ−１−アルカノール誘導体
の新しい製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】プロ
テアーゼの阻害剤には、下記一般式（IV）の２−アミノ
−１−アルカノール骨格を有する化合物が多く知られて
おり、これらは遷移状態アナログと呼ばれている（Ａｎ
ｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｌ
Ｅｄｉｔｉｏｎ ｉｎ Ｅｎｇｌｉｓｈ，３３，１６９
９（１９９４））。この２−アミノ−１−アルカノール
骨格は、一般に下記一般式（Ｉ）のアミノアルデヒド誘
導体に下記一般式（III）の求核試薬を反応させて製造
されている（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８
９，１４９（１９８９））。
テアーゼの阻害剤には、下記一般式（IV）の２−アミノ
−１−アルカノール骨格を有する化合物が多く知られて
おり、これらは遷移状態アナログと呼ばれている（Ａｎ
ｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｌ
Ｅｄｉｔｉｏｎ ｉｎ Ｅｎｇｌｉｓｈ，３３，１６９
９（１９９４））。この２−アミノ−１−アルカノール
骨格は、一般に下記一般式（Ｉ）のアミノアルデヒド誘
導体に下記一般式（III）の求核試薬を反応させて製造
されている（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８
９，１４９（１９８９））。
【０００３】
【化５】
【０００４】（上記式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ5は既に定
義したとおりである） しかしながら、この方法ではアミノアルデヒド誘導体の
保護されたアミノ基に結合した水素原子が、求核試薬と
反応してしまうため、アミノアルデヒド誘導体に対して
求核試薬が２倍当量以上必要となり、製造上有利な方法
とはいえない。
義したとおりである） しかしながら、この方法ではアミノアルデヒド誘導体の
保護されたアミノ基に結合した水素原子が、求核試薬と
反応してしまうため、アミノアルデヒド誘導体に対して
求核試薬が２倍当量以上必要となり、製造上有利な方法
とはいえない。
【０００５】
【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、２
−アミノ−１−アルカノール誘導体の効率のよい製造方
法について研究を進めた結果、反応液にジアルキル亜鉛
を添加することにより、従来法に比べ高い収率で２−ア
ミノ−１−アルカノール誘導体が得られることを見いだ
し本発明に到達した。
−アミノ−１−アルカノール誘導体の効率のよい製造方
法について研究を進めた結果、反応液にジアルキル亜鉛
を添加することにより、従来法に比べ高い収率で２−ア
ミノ−１−アルカノール誘導体が得られることを見いだ
し本発明に到達した。
【０００６】即ち、本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）
【０００７】
【化６】
【０００８】（上記式中、Ｒ1はアミノ基の保護基を表
し、Ｒ2は置換基を有していてもよいＣ 1〜Ｃ10のアルキ
ル基を表す。）で表されるアミノアルデヒド誘導体およ
び下記一般式（II）
し、Ｒ2は置換基を有していてもよいＣ 1〜Ｃ10のアルキ
ル基を表す。）で表されるアミノアルデヒド誘導体およ
び下記一般式（II）
【０００９】
【化７】
【００１０】（上記式中、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立
してＣ1〜Ｃ5のアルキル基を表す。）で表されるジアル
キル亜鉛の混合物に、下記一般式（III）
してＣ1〜Ｃ5のアルキル基を表す。）で表されるジアル
キル亜鉛の混合物に、下記一般式（III）
【００１１】
【化８】 Ｒ5Ｍｅｔ （III） （上記式中、Ｒ5は有機分子から水素原子を一つ除いた
基を表し、Ｍｅｔは求核試薬として用いることができる
金属原子または金属原子誘導体を表す。）で表される求
核試薬を反応させることを特徴とする、下記一般式（I
V）
基を表し、Ｍｅｔは求核試薬として用いることができる
金属原子または金属原子誘導体を表す。）で表される求
核試薬を反応させることを特徴とする、下記一般式（I
V）
【００１２】
【化９】
【００１３】（上記式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ5は既に定
義したとおりである。）で表される２−アミノ−１−ア
ルカノール誘導体の製造方法に存する。
義したとおりである。）で表される２−アミノ−１−ア
ルカノール誘導体の製造方法に存する。
【００１４】以下、本発明について詳細に説明する。上
記一般式（Ｉ）においてＲ1で定義されるアミノ基の保
護基としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏ
ｃ）基、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基、４−
メトキシベンジルオキシカルボニル基、４−クロロベン
ジルオキシカルボニル基、９−フレオニルメトキシカル
ボニル基等のウレタン型保護基；トシル基、ホルミル
基、ベンゾイル基等のアシル型保護基；トリチル基等の
アルキル型保護基等が挙げられる。
記一般式（Ｉ）においてＲ1で定義されるアミノ基の保
護基としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏ
ｃ）基、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基、４−
メトキシベンジルオキシカルボニル基、４−クロロベン
ジルオキシカルボニル基、９−フレオニルメトキシカル
ボニル基等のウレタン型保護基；トシル基、ホルミル
基、ベンゾイル基等のアシル型保護基；トリチル基等の
アルキル型保護基等が挙げられる。
【００１５】Ｒ2で定義されるＣ1〜Ｃ10のアルキル基と
しては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピ
ル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ
ｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオ
ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基、イソ
ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシ
ル基等が挙げられ、かかるアルキル基はフェニル基、ナ
フチル基等のＣ6〜Ｃ1 2のアリール基；シクロプロピル
基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシ
ル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等のＣ3〜
Ｃ10のシクロアルキル基；ヒドロキシ基；メトキシ基、
エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキ
シ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチ
ルオキシ基、イソペンチルオキシ基等のＣ1〜Ｃ5のアル
コキシ基；メルカプト基；メチルチオ基、エチルチオ
基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ
基、イソブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペン
チルチオ基、イソペンチルチオ基等のＣ1〜Ｃ5のアルキ
ルチオ基；フェニルチオ基、ナフチルチオ基等のＣ6〜
Ｃ12のアリールチオ基；フラン環、チオフェン環、イミ
ダゾール環、ピリジン環、インドール環等の複素環残基
から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい。
しては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピ
ル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ
ｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオ
ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基、イソ
ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシ
ル基等が挙げられ、かかるアルキル基はフェニル基、ナ
フチル基等のＣ6〜Ｃ1 2のアリール基；シクロプロピル
基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシ
ル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等のＣ3〜
Ｃ10のシクロアルキル基；ヒドロキシ基；メトキシ基、
エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキ
シ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチ
ルオキシ基、イソペンチルオキシ基等のＣ1〜Ｃ5のアル
コキシ基；メルカプト基；メチルチオ基、エチルチオ
基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ
基、イソブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペン
チルチオ基、イソペンチルチオ基等のＣ1〜Ｃ5のアルキ
ルチオ基；フェニルチオ基、ナフチルチオ基等のＣ6〜
Ｃ12のアリールチオ基；フラン環、チオフェン環、イミ
ダゾール環、ピリジン環、インドール環等の複素環残基
から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい。
【００１６】また、上記のアリール基および複素環残基
はさらにメチル基、エチル基、プロピル基，イソプロピ
ル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ
ｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオ
ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基等のＣ1〜Ｃ5のアル
キル基；ヒドロキシ基；メトキシ基、エトキシ基、プロ
ポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキ
シ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソ
ペンチルオキシ基等のＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基から選ば
れる１以上の置換基で置換されていてもよい。
はさらにメチル基、エチル基、プロピル基，イソプロピ
ル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ
ｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオ
ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基等のＣ1〜Ｃ5のアル
キル基；ヒドロキシ基；メトキシ基、エトキシ基、プロ
ポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキ
シ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソ
ペンチルオキシ基等のＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基から選ば
れる１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００１７】上記一般式（II）においてＲ3およびＲ4で
定義されるＣ1〜Ｃ5のアルキル基としては、それぞれ独
立してメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅ
ｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペ
ンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基等が挙げられる。上記
一般式（III）においてＲ5で定義される有機分子から水
素原子を一つ除いた基は、特にその構造を限定されるこ
とはなく、本発明の製造法に大きな影響を与えるような
官能基が結合していない限り、任意の構造をとることが
できる。具体的な例としては、メチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、
ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基等
のＣ 1〜Ｃ5のアルキル基；エテニル基、２−プロペニル
基、３−ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基等
の置換基を有していてもよいアルケニル基；フェニル
基、４−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、
１−ナフチル基、２−ナフチル基等のＣ6〜Ｃ12の置換
基を有していてもよいアリール基；メトキシカルボニル
メチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル基等の
アルコキシカルボニルアルキル基；メチルカルボニルメ
チル等のアルキルカルボニルアルキル基；下記一般式
（Ｖ）
定義されるＣ1〜Ｃ5のアルキル基としては、それぞれ独
立してメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅ
ｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペ
ンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基等が挙げられる。上記
一般式（III）においてＲ5で定義される有機分子から水
素原子を一つ除いた基は、特にその構造を限定されるこ
とはなく、本発明の製造法に大きな影響を与えるような
官能基が結合していない限り、任意の構造をとることが
できる。具体的な例としては、メチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、
ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基等
のＣ 1〜Ｃ5のアルキル基；エテニル基、２−プロペニル
基、３−ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基等
の置換基を有していてもよいアルケニル基；フェニル
基、４−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、
１−ナフチル基、２−ナフチル基等のＣ6〜Ｃ12の置換
基を有していてもよいアリール基；メトキシカルボニル
メチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル基等の
アルコキシカルボニルアルキル基；メチルカルボニルメ
チル等のアルキルカルボニルアルキル基；下記一般式
（Ｖ）
【００１８】
【化１０】
【００１９】（上記式中、ＡはＣ1〜Ｃ3のアルキル基を
置換基として有していてもよいＣ2〜Ｃ4のアルキレン基
を表し、Ｒ6は水素原子、Ｃ1〜Ｃ10のアルキル基または
置換基を有していてもよいＣ6〜Ｃ12アリール基を表
す）で表される基が挙げられる。上記一般式（Ｖ）の具
体例を表１に示す。
置換基として有していてもよいＣ2〜Ｃ4のアルキレン基
を表し、Ｒ6は水素原子、Ｃ1〜Ｃ10のアルキル基または
置換基を有していてもよいＣ6〜Ｃ12アリール基を表
す）で表される基が挙げられる。上記一般式（Ｖ）の具
体例を表１に示す。
【００２０】
【表１】
【００２１】Ｍｅｔは、求核試薬として用いることがで
きる金属原子または金属原子誘導体を表しており、その
例としてはリチウム原子、ジクロロセリウム基、クロロ
マグネシウム基、ブロモマグネシウム基、ヨードマグネ
シム基等が挙げられる。本発明で用いられる原料および
製造された化合物中に存在する不斉炭素の立体化学につ
いては、それぞれ独立して（Ｒ）体、（Ｓ）体あるいは
（ＲＳ）体をとることができる。
きる金属原子または金属原子誘導体を表しており、その
例としてはリチウム原子、ジクロロセリウム基、クロロ
マグネシウム基、ブロモマグネシウム基、ヨードマグネ
シム基等が挙げられる。本発明で用いられる原料および
製造された化合物中に存在する不斉炭素の立体化学につ
いては、それぞれ独立して（Ｒ）体、（Ｓ）体あるいは
（ＲＳ）体をとることができる。
【００２２】本発明の製造方法の原料である上記一般式
（Ｉ）で示されるアミノアルデヒド誘導体の具体的な例
としては、Ｂｏｃ−アラニナール、Ｂｏｃ−バリナー
ル、Ｂｏｃ−ノルバリナール、Ｂｏｃ−ロイシナール、
Ｂｏｃ−イソロイシナール、Ｂｏｃ−ノルロイシナー
ル、Ｂｏｃ−ｔｅｒｔ−ロイシナール、Ｂｏｃ−セリナ
ール、Ｂｏｃ−ホモセリナール、Ｂｏｃ−トレオニナー
ル、 Ｂｏｃ−Ｓ−ベンジルシステイナール、Ｂｏｃ−
メチオニナール、Ｂｏｃ−フェニルアラニナール、Ｂｏ
ｃ−ホモフェニルアラニナール、Ｂｏｃ−チロシナー
ル、Ｂｏｃ−シクロヘキシルアラニナール、Ｂｏｃ−ト
リプトファナール、Ｃｂｚ−アラニナール、Ｃｂｚ−バ
リナール、Ｃｂｚ−ノルバリナール、Ｃｂｚ−ロイシナ
ール、Ｃｂｚ−イソロイシナール、Ｃｂｚ−ノルロイシ
ナール、Ｃｂｚ−ｔｅｒｔ−ロイシナール、Ｃｂｚ−セ
リナール、Ｃｂｚ−ホモセリナール、Ｃｂｚ−トレオニ
ナール、Ｃｂｚ−Ｓ−ベンジルシステイナール、Ｃｂｚ
−メチオニナール、Ｃｂｚ−フェニルアラニナール、Ｃ
ｂｚ−ホモフェニルアラニナール、Ｃｂｚ−チロシナー
ル、Ｃｂｚ−シクロヘキシルアラニナール、Ｃｂｚ−ト
リプトファナール、ベンゾイルバリナール、トシルバリ
ナール、トリチルバリナール等が挙げられる。
（Ｉ）で示されるアミノアルデヒド誘導体の具体的な例
としては、Ｂｏｃ−アラニナール、Ｂｏｃ−バリナー
ル、Ｂｏｃ−ノルバリナール、Ｂｏｃ−ロイシナール、
Ｂｏｃ−イソロイシナール、Ｂｏｃ−ノルロイシナー
ル、Ｂｏｃ−ｔｅｒｔ−ロイシナール、Ｂｏｃ−セリナ
ール、Ｂｏｃ−ホモセリナール、Ｂｏｃ−トレオニナー
ル、 Ｂｏｃ−Ｓ−ベンジルシステイナール、Ｂｏｃ−
メチオニナール、Ｂｏｃ−フェニルアラニナール、Ｂｏ
ｃ−ホモフェニルアラニナール、Ｂｏｃ−チロシナー
ル、Ｂｏｃ−シクロヘキシルアラニナール、Ｂｏｃ−ト
リプトファナール、Ｃｂｚ−アラニナール、Ｃｂｚ−バ
リナール、Ｃｂｚ−ノルバリナール、Ｃｂｚ−ロイシナ
ール、Ｃｂｚ−イソロイシナール、Ｃｂｚ−ノルロイシ
ナール、Ｃｂｚ−ｔｅｒｔ−ロイシナール、Ｃｂｚ−セ
リナール、Ｃｂｚ−ホモセリナール、Ｃｂｚ−トレオニ
ナール、Ｃｂｚ−Ｓ−ベンジルシステイナール、Ｃｂｚ
−メチオニナール、Ｃｂｚ−フェニルアラニナール、Ｃ
ｂｚ−ホモフェニルアラニナール、Ｃｂｚ−チロシナー
ル、Ｃｂｚ−シクロヘキシルアラニナール、Ｃｂｚ−ト
リプトファナール、ベンゾイルバリナール、トシルバリ
ナール、トリチルバリナール等が挙げられる。
【００２３】上記一般式（II）のジアルキル亜鉛の具体
例としては、ジメチル亜鉛、ジエチル亜鉛、ジプロピル
亜鉛、ジブチル亜鉛、ジペンチル亜鉛等が挙げられる。
次に、本発明の製造方法について説明する。
例としては、ジメチル亜鉛、ジエチル亜鉛、ジプロピル
亜鉛、ジブチル亜鉛、ジペンチル亜鉛等が挙げられる。
次に、本発明の製造方法について説明する。
【００２４】上記一般式（Ｉ）のアミノアルデヒド誘導
体をジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ヘキサ
ン、トルエン等の非プロトン性溶媒に溶かし、−８０〜
５０℃とし、上記一般式（II）のジアルキル亜鉛を添加
し、１０分〜１０時間撹拌した後、上記一般式（III）
の求核試薬を添加し、さらに１０分〜１０時間撹拌する
と、上記一般式（IV）の２−アミノ−１−アルカノール
誘導体が収率よく得られる。
体をジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ヘキサ
ン、トルエン等の非プロトン性溶媒に溶かし、−８０〜
５０℃とし、上記一般式（II）のジアルキル亜鉛を添加
し、１０分〜１０時間撹拌した後、上記一般式（III）
の求核試薬を添加し、さらに１０分〜１０時間撹拌する
と、上記一般式（IV）の２−アミノ−１−アルカノール
誘導体が収率よく得られる。
【００２５】この時、添加されるジアルキル亜鉛は、精
製されたものを溶媒で薄めずに、あるいはヘキサン、ト
ルエン等に溶かして溶液として添加してもよいが、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ヘキサン、トルエ
ン等の非プロトン性溶媒中で塩化亜鉛とアルキルリチウ
ムを反応させて調製したものをそのまま用いることもで
きる。この製造方法において、上記一般式（Ｉ）のアミ
ノアルデヒド誘導体と上記一般式（III)の求核試薬のモ
ル比は１：１でよい。一方、ジアルキル亜鉛を用いない
従来法では、アミノアルデヒド誘導体に対して求核試薬
が２当量以上必要である。したがって、本発明の製造法
は、求核試薬に対する収率が、従来法と比べて２倍近く
向上することになり、求核試薬が高価な場合に特に有用
な製造方法である。
製されたものを溶媒で薄めずに、あるいはヘキサン、ト
ルエン等に溶かして溶液として添加してもよいが、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ヘキサン、トルエ
ン等の非プロトン性溶媒中で塩化亜鉛とアルキルリチウ
ムを反応させて調製したものをそのまま用いることもで
きる。この製造方法において、上記一般式（Ｉ）のアミ
ノアルデヒド誘導体と上記一般式（III)の求核試薬のモ
ル比は１：１でよい。一方、ジアルキル亜鉛を用いない
従来法では、アミノアルデヒド誘導体に対して求核試薬
が２当量以上必要である。したがって、本発明の製造法
は、求核試薬に対する収率が、従来法と比べて２倍近く
向上することになり、求核試薬が高価な場合に特に有用
な製造方法である。
【００２６】
【実施例】以下、本発明を実施例により更に詳細に説明
するが、本発明はその要旨を超えない限り、以下の実施
例により限定されるものではない。 実施例１ ２−（（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）
−３−フェニルシクロプロペノン ２，２−ジメチル−
１．３−プロパンジイルアセタール（IV'）の製造（ジ
エチル亜鉛を用いた場合）
するが、本発明はその要旨を超えない限り、以下の実施
例により限定されるものではない。 実施例１ ２−（（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）
−３−フェニルシクロプロペノン ２，２−ジメチル−
１．３−プロパンジイルアセタール（IV'）の製造（ジ
エチル亜鉛を用いた場合）
【００２７】
【化１１】
【００２８】２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−フェニルシ
クロプロパノン ２，２−ジメチル−１，３−プロパン
ジイルアセタール（VI）４．９６ｇをテトラヒドロフラ
ン５０ｍｌに溶かし、Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチル
エチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）５．１ｍｌを加えた。
反応液を−７８℃に冷却し、１．６１ｍｏｌ／ｌのｎ−
ブチルリチウムのヘキサン溶液２１．２ｍｌを加え、
１．５時間攪拌した。次に、塩化セリウム７水和物１
２．７ｇを１ｍｍＨｇの減圧下１４０℃で６時間乾燥す
ることにより調製した無水塩化セリウムをトルエン１０
０ｍｌに懸濁させて加えた。さらに４５分間攪拌した後
この反応液に、別途Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−Ｌ−バリナール（Ｉ'）２．８６ｇをテトラヒドロフ
ラン２８ｍｌに溶かし、１．０ｍｏｌ／ｌのジエチル亜
鉛（II'）のｎ−ヘキサン溶液１４．３ｍｌを加えて３
０分間攪拌し調製した反応液を加えた。−７８℃で２時
間攪拌後、水２ｍｌをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶
かして反応液に加え、室温まで温度をあげてからセライ
トで濾過し、セライトを酢酸エチルでよく洗浄した。濾
液を硫酸ナトリウムで乾燥してこれを濾過、濃縮し、下
記物性の標記化合物（IV'）を得た。
クロプロパノン ２，２−ジメチル−１，３−プロパン
ジイルアセタール（VI）４．９６ｇをテトラヒドロフラ
ン５０ｍｌに溶かし、Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチル
エチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）５．１ｍｌを加えた。
反応液を−７８℃に冷却し、１．６１ｍｏｌ／ｌのｎ−
ブチルリチウムのヘキサン溶液２１．２ｍｌを加え、
１．５時間攪拌した。次に、塩化セリウム７水和物１
２．７ｇを１ｍｍＨｇの減圧下１４０℃で６時間乾燥す
ることにより調製した無水塩化セリウムをトルエン１０
０ｍｌに懸濁させて加えた。さらに４５分間攪拌した後
この反応液に、別途Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−Ｌ−バリナール（Ｉ'）２．８６ｇをテトラヒドロフ
ラン２８ｍｌに溶かし、１．０ｍｏｌ／ｌのジエチル亜
鉛（II'）のｎ−ヘキサン溶液１４．３ｍｌを加えて３
０分間攪拌し調製した反応液を加えた。−７８℃で２時
間攪拌後、水２ｍｌをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶
かして反応液に加え、室温まで温度をあげてからセライ
トで濾過し、セライトを酢酸エチルでよく洗浄した。濾
液を硫酸ナトリウムで乾燥してこれを濾過、濃縮し、下
記物性の標記化合物（IV'）を得た。
【００２９】ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３４３０，２９
６０，１８５５，１８００，１７１０，１６９０ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，δ）：０．９５−１．６０（ｍ，
１２Ｈ）１．３８（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，６
Ｈ），１．９５−２．１５（ｍ，１Ｈ），３．６０−
３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．９５（ｍ，４
Ｈ），５．０−５．１０（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｄ，
Ｊ＝１０Ｈｚ，０．３３Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１０
Ｈｚ，０．６７Ｈ），７．４０−７．６５（ｍ，３
Ｈ），７．７０−７．９０（ｍ，２Ｈ）
６０，１８５５，１８００，１７１０，１６９０ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，δ）：０．９５−１．６０（ｍ，
１２Ｈ）１．３８（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，６
Ｈ），１．９５−２．１５（ｍ，１Ｈ），３．６０−
３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．９５（ｍ，４
Ｈ），５．０−５．１０（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｄ，
Ｊ＝１０Ｈｚ，０．３３Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１０
Ｈｚ，０．６７Ｈ），７．４０−７．６５（ｍ，３
Ｈ），７．７０−７．９０（ｍ，２Ｈ）
【００３０】上記で得られた化合物は不安定なので、さ
らにこれを酢酸エチル１３５ｍｌに溶かし、０．５規定
塩酸水溶液で２回、飽和食塩水で順次洗浄した。得られ
た有機層を硫酸ナトリウムで乾燥してからこれを濾過
し、濾液を濃縮して油状物を得た。つぎにこの油状物に
４規定塩化水素含有酢酸エチル溶液３０ｍｌを加えて３
０分間攪拌した。生成した結晶を濾取し、酢酸エチルで
洗浄し、安定な２−（（２Ｓ）−２−アミノ−１−ヒド
ロキシ−３−メチルブチル）−３−フェニルシクロプロ
ペノン塩酸塩を２．６９ｇ得た。収率：５９％
らにこれを酢酸エチル１３５ｍｌに溶かし、０．５規定
塩酸水溶液で２回、飽和食塩水で順次洗浄した。得られ
た有機層を硫酸ナトリウムで乾燥してからこれを濾過
し、濾液を濃縮して油状物を得た。つぎにこの油状物に
４規定塩化水素含有酢酸エチル溶液３０ｍｌを加えて３
０分間攪拌した。生成した結晶を濾取し、酢酸エチルで
洗浄し、安定な２−（（２Ｓ）−２−アミノ−１−ヒド
ロキシ−３−メチルブチル）−３−フェニルシクロプロ
ペノン塩酸塩を２．６９ｇ得た。収率：５９％
【００３１】ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３２００，１８
５５，１６１８ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，δ）：１．１５（ｄ，Ｊ＝７，１
Ｈｚ，２．１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，
２．１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．９
Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．９Ｈ），
２．０３（ｍ，０．３Ｈ），２．２４（ｍ，０．７
Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４．８Ｈｚ，
０．３Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，５．８
Ｈｚ，０．７Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，
０．７Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，０．３
Ｈ），７．５６−７．７５（ｍ，３Ｈ），８．０２−
８．１５（ｍ，２Ｈ）
５５，１６１８ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，δ）：１．１５（ｄ，Ｊ＝７，１
Ｈｚ，２．１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，
２．１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．９
Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．９Ｈ），
２．０３（ｍ，０．３Ｈ），２．２４（ｍ，０．７
Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４．８Ｈｚ，
０．３Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，５．８
Ｈｚ，０．７Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，
０．７Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，０．３
Ｈ），７．５６−７．７５（ｍ，３Ｈ），８．０２−
８．１５（ｍ，２Ｈ）
【００３２】実施例２ ２−（（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシ−３−メ
チルブチル）−３−フェニルシクロプロペノン ２，２
−ジメチル−１．３−プロパンジイルアセタールの製造
（用事調製したジブチル亜鉛を用いた場合） ２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−フェニルシクロプロパノ
ン ２，２−ジメチル−１，３−プロパンジイルアセタ
ール１．００ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶か
し、Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン
１．４６ｍｌを加えた。反応液を−７８℃に冷却し、
１．６１ｍｏｌ／ｌのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶
液４．１ｍｌを加え、２．５時間攪拌した。次に塩化セ
リウム７水和物４．３ｇを１ｍｍＨｇの減圧下１４０℃
で６時間乾燥することにより調製した無水塩化セリウム
をテトラヒドロフラン１０ｍｌに懸濁させて加え、さら
に４５分間攪拌した。一方、１．６１ｍｏｌ／ｌのｎ−
ブチルリチウムのヘキサン溶液３．６ｍｌをテトラヒド
ロフラン３ｍｌに溶かして０℃に冷却し、１ｍｏｌ／ｌ
の塩化亜鉛のジエチルエーテル溶液１ｍｌを加えた。室
温で２時間攪拌した後、−７８℃に冷却し、Ｎ−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリナール０．５９ｇを
テトラヒドロフラン３ｍｌに溶かして加えた。３０分間
撹拌してから上記で調製したアニオンの溶液に加え、さ
らに−７８℃で２時間攪拌した後、水０．５ｍｌをテト
ラヒドロフラン２ｍｌに溶かして反応液に加え、室温ま
で温度をあげてからセライトで濾過し、セライトを酢酸
エチルでよく洗浄した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し
てからこれを濾過、濾液を濃縮し、標記化合物を得た。
−ブトキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシ−３−メ
チルブチル）−３−フェニルシクロプロペノン ２，２
−ジメチル−１．３−プロパンジイルアセタールの製造
（用事調製したジブチル亜鉛を用いた場合） ２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−フェニルシクロプロパノ
ン ２，２−ジメチル−１，３−プロパンジイルアセタ
ール１．００ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶か
し、Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン
１．４６ｍｌを加えた。反応液を−７８℃に冷却し、
１．６１ｍｏｌ／ｌのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶
液４．１ｍｌを加え、２．５時間攪拌した。次に塩化セ
リウム７水和物４．３ｇを１ｍｍＨｇの減圧下１４０℃
で６時間乾燥することにより調製した無水塩化セリウム
をテトラヒドロフラン１０ｍｌに懸濁させて加え、さら
に４５分間攪拌した。一方、１．６１ｍｏｌ／ｌのｎ−
ブチルリチウムのヘキサン溶液３．６ｍｌをテトラヒド
ロフラン３ｍｌに溶かして０℃に冷却し、１ｍｏｌ／ｌ
の塩化亜鉛のジエチルエーテル溶液１ｍｌを加えた。室
温で２時間攪拌した後、−７８℃に冷却し、Ｎ−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリナール０．５９ｇを
テトラヒドロフラン３ｍｌに溶かして加えた。３０分間
撹拌してから上記で調製したアニオンの溶液に加え、さ
らに−７８℃で２時間攪拌した後、水０．５ｍｌをテト
ラヒドロフラン２ｍｌに溶かして反応液に加え、室温ま
で温度をあげてからセライトで濾過し、セライトを酢酸
エチルでよく洗浄した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し
てからこれを濾過、濾液を濃縮し、標記化合物を得た。
【００３３】得られた化合物は不安定なので、さらにこ
れを酢酸エチル３０ｍｌに溶かし、０．５規定塩酸水溶
液で２回、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥してからこれを濾過、濾液を濃
縮して油状物を得た。つぎにこの油状物に４規定塩化水
素含有酢酸エチル溶液１０ｍｌを加えて３０分間攪拌し
た。生成した結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、安定
な２−（（２Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシ−３−
メチルブチル）−３−フェニルシクロプロペノン塩酸塩
を４３５ｍｇ得た。 収率：４６％
れを酢酸エチル３０ｍｌに溶かし、０．５規定塩酸水溶
液で２回、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥してからこれを濾過、濾液を濃
縮して油状物を得た。つぎにこの油状物に４規定塩化水
素含有酢酸エチル溶液１０ｍｌを加えて３０分間攪拌し
た。生成した結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、安定
な２−（（２Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシ−３−
メチルブチル）−３−フェニルシクロプロペノン塩酸塩
を４３５ｍｇ得た。 収率：４６％
【００３４】参考例 ２−（（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシ−３−メチ
ルブチル）−３−フェニルシクロプロペノン ２，２−
ジメチル−１．３−プロパンジイルアセタールの製造
（ジアルキル亜鉛を用いない場合） ２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−フェニルシクロプロパノ
ン ２，２−ジメチル−１，３−プロパンジイルアセタ
ール３４，１ｇをテトラヒドロフラン３５０ｍｌに溶か
し、Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン
３３．１ｍｌを加えた。反応液を−７８℃に冷却し、
１．６１ｍｏｌ／ｌのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶
液１３８ｍｌを加え、１．５時間攪拌した。次に塩化セ
リウム７水和物８７．６ｇを１ｍｍＨｇの減圧下１４０
℃で６時間乾燥することにより調製した無水塩化セリウ
ムをテトラヒドロフラン７００ｍｌに懸濁させて加え、
さらに４５分間攪拌した後、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−Ｌ−バリナール１０．１ｇをテトラヒドロフ
ラン１００ｍｌに溶かして加えた。−７８℃で２時間攪
拌後、水１６ｍｌをテトラヒドロフラン５５ｍｌに溶か
して反応液に加え、室温まで温度をあげてからセライト
で濾過し、セライトを酢酸エチルでよく洗浄した。濾液
を硫酸ナトリウムで乾燥してこれを濾過、濾液を濃縮
し、標記化合物を得た。
ブトキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシ−３−メチ
ルブチル）−３−フェニルシクロプロペノン ２，２−
ジメチル−１．３−プロパンジイルアセタールの製造
（ジアルキル亜鉛を用いない場合） ２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−フェニルシクロプロパノ
ン ２，２−ジメチル−１，３−プロパンジイルアセタ
ール３４，１ｇをテトラヒドロフラン３５０ｍｌに溶か
し、Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン
３３．１ｍｌを加えた。反応液を−７８℃に冷却し、
１．６１ｍｏｌ／ｌのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶
液１３８ｍｌを加え、１．５時間攪拌した。次に塩化セ
リウム７水和物８７．６ｇを１ｍｍＨｇの減圧下１４０
℃で６時間乾燥することにより調製した無水塩化セリウ
ムをテトラヒドロフラン７００ｍｌに懸濁させて加え、
さらに４５分間攪拌した後、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−Ｌ−バリナール１０．１ｇをテトラヒドロフ
ラン１００ｍｌに溶かして加えた。−７８℃で２時間攪
拌後、水１６ｍｌをテトラヒドロフラン５５ｍｌに溶か
して反応液に加え、室温まで温度をあげてからセライト
で濾過し、セライトを酢酸エチルでよく洗浄した。濾液
を硫酸ナトリウムで乾燥してこれを濾過、濾液を濃縮
し、標記化合物を得た。
【００３５】得られた化合物は不安定なので、さらにこ
れを酢酸エチル７００ｍｌに溶かし、０．５規定塩酸水
溶液で２回、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥してからこれを濾過、濾液を
濃縮して油状物を得た。つぎにこの油状物に４規定塩化
水素含有酢酸エチル溶液１６０ｍｌを加えて３０分間攪
拌した。生成した結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、
安定な２−（（２Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシ−
３−メチルブチル）−３−フェニルシクロプロペノン塩
酸塩を９．５５ｇ得た。 収率：３０％
れを酢酸エチル７００ｍｌに溶かし、０．５規定塩酸水
溶液で２回、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥してからこれを濾過、濾液を
濃縮して油状物を得た。つぎにこの油状物に４規定塩化
水素含有酢酸エチル溶液１６０ｍｌを加えて３０分間攪
拌した。生成した結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、
安定な２−（（２Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシ−
３−メチルブチル）−３−フェニルシクロプロペノン塩
酸塩を９．５５ｇ得た。 収率：３０％
【００３６】
【発明の効果】本発明によれば、２−アミノ−１−アル
カノール誘導体の製造方法において、反応液にジアルキ
ル亜鉛を添加することにより、従来の製造方法に比べ、
求核試薬の添加量が減少でき、さらに２−アミノ−１−
アルカノール誘導体が高収率で得られる。
カノール誘導体の製造方法において、反応液にジアルキ
ル亜鉛を添加することにより、従来の製造方法に比べ、
求核試薬の添加量が減少でき、さらに２−アミノ−１−
アルカノール誘導体が高収率で得られる。
Claims (1)
- 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 （上記式中、Ｒ1はアミノ基の保護基を表し、Ｒ2は置換
基を有していてもよいＣ 1〜Ｃ10のアルキル基を表
す。）で表されるアミノアルデヒド誘導体および下記一
般式（II） 【化２】 （上記式中、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立してＣ1〜Ｃ5
のアルキル基を表す。）で表されるジアルキル亜鉛の混
合物に、下記一般式（III） 【化３】 Ｒ5Ｍｅｔ （III） （上記式中、Ｒ5は有機分子から水素原子を一つ除いた
基を表し、Ｍｅｔは求核試薬として用いることができる
金属原子または金属原子誘導体を表す。）で表される求
核試薬を反応させることを特徴とする、下記一般式（I
V） 【化４】 （上記式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ5は既に定義したとおり
である。）で表される２−アミノ−１−アルカノール誘
導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7010106A JPH08198837A (ja) | 1995-01-25 | 1995-01-25 | ２−アミノ−１−アルカノール誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7010106A JPH08198837A (ja) | 1995-01-25 | 1995-01-25 | ２−アミノ−１−アルカノール誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08198837A true JPH08198837A (ja) | 1996-08-06 |
Family
ID=11741071
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7010106A Pending JPH08198837A (ja) | 1995-01-25 | 1995-01-25 | ２−アミノ−１−アルカノール誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08198837A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998055452A1 (en) * | 1997-06-03 | 1998-12-10 | Kaneka Corporation | PROCESS FOR REDUCING $G(a)-AMINO KETONES |
-
1995
- 1995-01-25 JP JP7010106A patent/JPH08198837A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998055452A1 (en) * | 1997-06-03 | 1998-12-10 | Kaneka Corporation | PROCESS FOR REDUCING $G(a)-AMINO KETONES |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A977 | Report on retrieval |
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|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20041015 |
|
| A02 | Decision of refusal |
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