KR100517772B1 - α-아미노케톤의 환원 방법 - Google Patents

α-아미노케톤의 환원 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100517772B1
KR100517772B1 KR10-1999-7000582A KR19997000582A KR100517772B1 KR 100517772 B1 KR100517772 B1 KR 100517772B1 KR 19997000582 A KR19997000582 A KR 19997000582A KR 100517772 B1 KR100517772 B1 KR 100517772B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
group
chloro
carbamic acid
benzyl
Prior art date
Application number
KR10-1999-7000582A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20000068016A (ko
Inventor
마쓰오가즈히꼬
마쓰모또신고
이노우에겐지
Original Assignee
가부시키가이샤 가네가
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 가부시키가이샤 가네가 filed Critical 가부시키가이샤 가네가
Publication of KR20000068016A publication Critical patent/KR20000068016A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100517772B1 publication Critical patent/KR100517772B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명의 목적은 완화된 조건 하에서 높은 입체선택도로 α-아미노케톤 유도체를 환원시키는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 화학식 (1) 의 α-아미노케톤 유도체를, 화학식 (4) 의 유기알루미늄 화합물, 화학식 (5) 의 술폰산 유도체 및 화학식 (6) 의 알코올 화합물로부터 제조된 화합물과 반응시켜 화학식 (7) 의 α-아미노알코올 유도체를 얻는 것을 포함하는 α-아미노케톤의 환원 방법에 관한 것이다:
;
R6SO3H (5);
R7OH (6); 및

Description

α-아미노케톤의 환원 방법 {METHOD FOR REDUCING ALPHA-AMINOKETONE}
본 발명은 α-아미노케톤 유도체, 특히 α-아미노할로케톤 유도체를 입체선택적으로 환원시키는 방법에 관한 것이다.
환원 생성물, 즉 α-아미노알코올 유도체, 특히 α-아미노할로히드린 유도체는 약물 (예를 들어, HIV 프로테아제 저해제) 제조의 중간 물질로서 유용한 화합물이다 (일본 공개 특허 공보 Hei-8-99959; 일본 공개 특허 공보 Hei-5-170722).
카르보닐 화합물의 환원은 각종 분야 (약물 및 농약의 제조도 포함) 에서 아주 중요한 기술이고, 다양한 방법이 각각의 구체적인 목적을 위해 이용되었다. 이들 중에서, 입체선택성 환원으로 광학 활성 α-아미노케톤 유도체를 α-아미노알코올 유도체로 전환시키는 기술은 조작성이 높고 산업에서 효율적이어야 하는데, 이는 에리트로 배열을 갖는 α-아미노알코올 유도체가 특히 항HIV 의약의 중간 물질로서 중요하기 때문이다.
"에리트로" 형태는, 인접 탄소 원자에 결합된 아미노기 및 히드록시기가 하기의 상대 배열을 갖는 이성질체를 의미한다. 하기 식에서, Z1 및 Z2 는 잔류 화학 구조 부분을 나타낸다.
α-아미노케톤 유도체를 환원시키는 선행 기술은 예를 들어, 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (DIBAH), 소듐 보로히드라이드, 리튬 트리-2차-부틸보로히드라이드 (L-셀렉트라이드) 등으로 -78 ℃ 에서 상기 유도체를 환원시키는 것을 포함한다 [Tetrahedron Letters, 36, 5453 (1995)].
DIBAH 를 사용하는 환원 기술은 반응성 및 경제적인 측면에서 탁월하고 산업적인 견해에서 아주 유용한 방법이다. 이러한 방법은 예를 들어 류신으로부터 유도된 α-아미노클로로케톤 유도체를 환원시키는 경우에 사용된다. 상기 α-아미노클로로케톤 유도체를 -78 ℃ 에서 DIBAH 로 환원시키는 경우, 에리트로 형태를 약 75 % 의 디아스테레오머 과량으로 우선적으로 수득할 수 있다.
그러나, 이러한 방법은 높은 선택도를 얻기 위해 -78 ℃ 의 아주 낮은 온도를 필요로 한다.
일본 공개 특허 공보 Hei-8-99959 에서, 환원제로서 알루미늄 트리알콕시드를 사용하는 기술이 기재되어 있다.
그러나, 상기 공보의 기술은, 입체선택도는 높지만, 반응 속도를 상승시키기 위해 50 ℃ 이상의 온도에서 가열하는 것이 필요하다. 따라서, 상기 기술은 여전히 해결해야할 문제가 있다; 예를 들어, 열적으로 불안정한 물질의 환원에는 적합하지 않다. 따라서, 카르보닐 화합물, 특히 광학 활성 α-아미노케톤 유도체가 완화된 조건 하에서 입체선택성 환원에 의해 에리트로 형태의 α-아미노알코올 유도체로 전환될 수 있는 실용적인 기술에 대한 요구가 있었다.
발명의 개시
상기의 언급에 비추어 볼 때, 본 발명의 목적은 완화된 조건 하에서 α-아미노케톤 유도체, 특히 α-아미노할로케톤 유도체를 환원시켜 고입체선택도로 α-아미노알코올 유도체, 특히 α-아미노할로히드린 유도체를 얻는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 화학식 (1) 의 α-아미노케톤 유도체를, 화학식 (4) 의 유기알루미늄 화합물, 화학식 (5) 의 술폰산 유도체 및 화학식 (6) 의 알코올 화합물로부터 제조된 화합물과 반응시켜 화학식 (7) 의 α-아미노알코올 유도체를 얻는 것을 포함하는 α-아미노케톤의 환원 방법에 관한 것이다:
[식 중,
R1 은 C1∼20 의 치환 또는 비치환 알킬기, C7∼20 의 치환 또는 비치환 아르알킬기, C6∼20 의 치환 또는 비치환 아릴기 및 수소 원자로 구성된 군에서 선택되고,
R2 는 하기 화학식 (2) 의 기 또는 화학식 (3) 의 기:
CHnX3-n(2)
(식 중, X 는 할로겐 원자이고, n 은 0 내지 2 의 정수이다);
(식 중, Y 는 알콕실기, 아르알킬옥실기, 치환 또는 비치환 아미노기, 및 알킬티오기로 구성된 군에서 선택된다) 이고,
P1 및 P2 각각은 독립적으로 수소 원자 또는 아미노 보호기를 나타내지만, 단, P1 및 P2 가 동일하고, 각각이 수소 원자를 나타내는 경우는 제외한다];
(식 중, R3, R4 및 R5 각각은 독립적으로 C1∼10 의 치환 또는 비치환 알킬기, 또는 수소 원자를 나타내는데, 단, R3, R4 및 R5 중의 최대 하나는 수소 원자이어야 한다);
R6SO3H (5)
(식 중, R6 은 C1∼10 의 치환 또는 비치환 알킬기, C7∼20 의 치환 또는 비치환 아르알킬기 및 C6∼20 의 치환 또는 비치환 아릴기로 구성된 군에서 선택된다);
R7OH (6)
(식 중, R7 은 C1∼20 의 치환 또는 비치환, 1차 또는 2차 알킬기, 또는 C7∼20 탄소 원자의 치환 또는 비치환, 1차 또는 2차 아르알킬기를 나타낸다);
(식 중, R1, R2, P1 및 P2 는 상기와 동일하다).
도 1 은 참조예 2에서 얻은 환원제의 NMR 스펙트럼을 나타내는 차트이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 α-아미노케톤를 환원시키는 방법으로, 화학식 (7) 의 α-아미노알코올 유도체는 화학식 (1) 의 α-아미노케톤 유도체로부터 제조된다.
본 발명의 실행에서 화학식 (1) 의 α-아미노케톤 유도체가 화학식 (8) 의 α-아미노할로케톤 유도체인 경우, 화학식 (9) 의 α-아미노할로히드린 유도체는 화학식 (7) 의 α-아미노알코올 유도체로서 얻을 수 있다:
(식 중, X 는 할로겐 원자이고, R1 는 C1∼20 의 치환 또는 비치환 알킬기, C7∼20 의 치환 또는 비치환 아르알킬기, C6∼20 의 치환 또는 비치환 아릴기, 또는 수소 원자를 나타내고, P1 및 P2 각각은 독립적으로 수소 원자 또는 아미노 보호기를 나타내는데, 단, P1 및 P2 가 동일하고 각각이 수소 원자를 나타내는 경우는 제외한다);
(식 중, X, R1, P1 및 P2 는 상기와 동일하다).
화학식 (7) 의 α-아미노알코올 유도체 및 화학식 (9) 의 α-아미노할로히드린 유도체는 약물의 중간물질로서 유용한 화합물이다.
화학식 (1) 의 α-아미노케톤 유도체 및 화학식 (8) 의 α-아미노할로케톤 유도체에 대해, R1 은 통상의 α-아미노산, 예컨대 단백질을 구성하는 아미노산의 의 측쇄 또는 통상의 α-아미노산을 가공해서 얻은 α-아미노산 유도체의 측쇄를 나타내고, 따라서, C1∼20 의 치환 또는 비치환 알킬기, C7∼20 의 치환 또는 비치환 아르알킬기, C6∼20 의 치환 또는 비치환 아릴기, 또는 수소 원자를 나타낸다.
상기 측쇄 상의 치환체는 특정한 종류로 제한되지는 않지만, 예를 들어 할로겐 원자, 알콕시카르보닐기, 알콕실기, 보호 아미노기, 시아노기, 니트로기, 술피닐기, 술포닐기 및 알킬티오기를 포함한다. 둘 이상의 이같은 치환체가 측쇄에 도입될 수 있다.
C1∼20 의 상기 치환 또는 비치환 알킬기는 특정한 종류로 제한되지는 않지만, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 히드록시메틸, 메르캅토메틸, 메틸티오메틸, 및 페닐티오메틸을 포함한다. 상기 기는 바람직하게는 C1∼10 을 포함한다.
C7∼20 를 포함하는 상기 치환 또는 비치환 아르알킬기는 특정한 종류로 제한되지는 않지만, 예를 들어 벤질, p-히드록시벤질, p-메톡시벤질, 및 α-페닐에틸을 포함한다. 상기 기는 바람직하게는 C1∼20 를 포함한다.
C6∼20 상기 치환 또는 비치환 아릴기는 특정한 종류로 제한되지는 않지만, 예를 들어, 페닐, 나프틸, p-히드록시페닐, p-니트로페닐, p-메톡시페닐 및 p-클로로페닐을 포함한다. 상기 기는 바람직하게는 C6∼15 를 포함한다.
화학식 (1) 의 α-아미노케톤 유도체에 대해, R2 는 상기 화학식 (2) 의 기 또는 상기의 화학식 (3) 의 기를 나타낸다.
화학식 (2) 의 기에 대해, X 는 할로겐 원자를 나타내고 n 은 0 내지 2 의 정수를 나타낸다.
상기 할로겐 원자는 특정한 종류로 제한되지는 않지만, 예를 들어 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 및 플루오르 원자를 포함한다. 염소 원자가 바람직하다.
화학식 (2) 의 기는 특정한 종류로 제한되지는 않지만, 예를 들어, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 브로모메틸, 디브로모메틸, 트리브로모메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 요오도메틸, 디요오도메틸 및 트리요오도메틸을 포함한다. 이들 중에서, 클로로메틸, 디클로로메틸 및 트리클로로메틸이 바람직하다.
화학식 (3) 의 기에 대해, Y 는 알콕실기, 아르알킬옥실기, 치환 또는 비치환 아미노기, 또는 알킬티오기를 나타낸다.
상기 알콕실기는 특정한 종류로 제한되는 것은 아니지만, 예를 들어, 메톡시, 에톡시 및 t-부톡시를 포함한다. 상기 기는 바람직하게는 C1∼10 를 포함한다.
상기 아르알킬옥실기는 특정한 종류로 제한되지는 않지만, 예를 들어 벤질옥실 및 p-니트로벤질옥실을 포함한다. 상기 기는 바람직하게는 C7∼20 를 포함한다.
상기 치환 또는 비치환 아미노기는 특정한 종류로 제한되지는 않지만, 예컨대, 아미노 및 디메틸아미노를 포함한다.
상기 알킬티오기는 특정한 종류로 제한되지는 않지만, 예컨대, 메틸티오 및 페닐티오를 포함한다.
화학식 (3) 의 기는 특정한 종류로 제한되지는 않지만, 예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐 및 카르바모일을 포함한다. 이들 중에서, 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐이 바람직하다. 화학식 (1) 의 α-아미노케톤 유도체 및 화학식 (8) 의 α-아미노할로케톤 유도체에 대해, P1 및 P2 각각은 독립적으로 수소 원자 또는 아미노 보호기를 나타내지만, P1 및 P2 이 동일하고, 각각이 수소 원자를 나타내는 경우는 제외한다.
상기 아미노 보호기는 특정한 종류로 제한되지 않지만, 단, 환원 반응 중 보호 효과를 나타내어야 한다. 예로서, "Protective Groups in Organic Synthesis" (2판, John Wiley & Sons, 1990, pp. 309 - 384) 에서 Theodora W. Green 에 의해 기재된 보호기를 언급할 수 있는데, 예를 들어 하기와 같다: 에톡시카르보닐, 메톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 아세틸, 토실 및 벤질. 보호기는 아미노 보호기가 분자내에서 옥사졸리논 또는 옥사졸리디논 고리를 형성하는 경우를 더 포함한다. 또한, (3S)-테트라히드로푸라닐옥시카르보닐, 3-히드록시-2-메틸벤조일 등도 보호기의 선택 범위 내이다.
화학식 (8) 의 α-아미노할로케톤 유도체에 대해, X 는 할로겐 원자를 나타낸다.
상기 할로겐 원자는 특정한 종류로 제한되지는 않지만, 예를 들어 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 및 플루오르 원자를 포함한다. 이들 중에서, 염소 원자가 바람직하다.
화학식 (1) 의 α-아미노케톤 유도체는 특정한 종류로 제한되지는 않지만, 예를 들어 하기를 포함한다: 1(S)-벤질-2-옥소-3,3-디클로로프로필카르밤산 t-부틸 에스테르, 1(R)-벤질-2-옥소-3,3-디클로로프로필카르밤산 t-부틸 에스테르, 1(S)-벤질-2-옥소-3,3,3-트리클로로프로필카르밤산 t-부틸 에스테르, 1(R)-벤질-2-옥소-3,3,3-트리클로로프로필카르밤산 t-부틸 에스테르, 3(S)-(N-벤질옥시카르보닐아미노)-2-옥소-4-페닐부티르산 메틸 에스테르 및 3(R)-(N-벤질옥시-카르보닐아미노)-2-옥소-4-페닐부티르산 메틸 에스테르.
화학식 (8) 의 α-아미노할로케톤 유도체는 특정한 종류로 제한되지는 않지만, 예를 들어 하기를 포함한다: 광학 활성 (S)-(1-벤질-3-클로로-2-옥소프로필)카르밤산 t-부틸 에스테르, (R)-(1-벤질-3-클로로-2-옥소프로필)카르밤산 t-부틸 에스테르, (S)-(1-벤질-3-클로로-2-옥소프로필)카르밤산 메틸 에스테르, (R)-(1-벤질-3-클로로-2-옥소프로필)카르밤산 메틸 에스테르, (S)-(1-벤질-3-클로로-2-옥소프로필)카르밤산 에틸 에스테르, (R)-(1-벤질-3-클로로-2-옥소프로필)카르밤산 에틸 에스테르, (S)-(1-벤질-3-클로로-2-옥소프로필)카르밤산 벤질 에스테르, (R)-(1-벤질-3-클로로-2-옥소프로필)카르밤산 벤질 에스테르, (S)-(1-벤질-3-클로로-2-옥소프로필)카르밤산 테트라히드로푸란-3(S)-일 에스테르, (R)-(1-벤질-3-클로로-2-옥소프로필)카르밤산 테트라히드로푸란-3(S)-일 에스테르, (S)-(1-페닐티오메틸-3-클로로-2-옥소프로필)카르밤산 벤질 에스테르, (R)-(1-페닐티오메틸-3-클로로-2-옥소프로필)카르밤산 벤질 에스테르, (S)-(1-페닐티오메틸-3-클로로-2-옥소프로필)카르밤산 t-부틸 에스테르, (R)-(1-페닐티오메틸-3-클로로-2-옥소프로필)카르밤산 t-부틸 에스테르, (S)-(1-페닐티오메틸-3-클로로-2-옥소프로필)카르밤산 메틸 에스테르, (R)-(1-페닐티오메틸-3-클로로-2-옥소프로필)카르밤산 메틸 에스테르, (S)-(1-페닐티오메틸-3-클로로-2-옥소프로필)카르밤산 에틸 에스테르, (R)-(1-페닐티오메틸-3-클로로-2-옥소프로필)카르밤산 에틸 에스테르, N-{(1R)-3-클로로-2-옥소-1-[(페닐술파닐)메틸]프로필}-3-히드록시-2-메틸벤즈아미드, 및 N-{(1S)-3-클로로-2-옥소-1-[(페닐술파닐)메틸]프로필)-3-히드록시-2-메틸벤즈아미드.
화학식 (4) 의 유기알루미늄 화합물에 대해, R3, R4 및 R5 각각은 독립적으로 C1∼10 의 치환 또는 비치환 알킬기 또는 수소 원자를 나타내지만, 단, R3, R4 및 R5 의 최대 하나는 수소 원자를 나타내어야 한다.
C1∼10 의 상기 치환 또는 비치환 알킬기는 특정한 종류로 제한되지는 않지만, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 이소부틸을 포함한다. 이들 중에서, 에틸 및 이소부틸이 바람직하다.
화학식 (4) 의 유기알루미늄 화합물은 특정한 종류로 제한되지는 않지만, 예를 들어 디이소부틸알루미늄 히드라이드, 트리이소부틸 알루미늄 및 트리에틸알루미늄을 포함한다. 이들 중에서, 디이소부틸알루미늄 히드라이드 및 트리이소부틸알루미늄이 바람직하다.
화학식 (5) 의 술폰산 유도체에 대해, R6 는 C1∼10 의 치환 또는 비치환 알킬기, C7∼20 의 치환 또는 비치환 아르알킬기, 또는 C6∼20 의 치환 또는 비치환 아릴기를 나타낸다.
C1∼10 의 상기 치환 또는 비치환 알킬기는 특정한 종류로 제한되지는 않지만, 예컨대, 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸 및 트리클로로메틸을 포함한다. 이들 중에서, 메틸이 바람직하다.
C7∼20 의 상기 치환 또는 비치환 아르알킬기는 특정한 종류로 제한되지는 않지만, 예컨대, 벤질 및 3-페닐-1-프로필을 포함한다. 상기 기는 C7∼15 를 포함하는 것이 바람직하다.
C6∼20 의 상기 치환 또는 비치환 아릴기는 특정한 종류로 제한되지는 않지만, 예컨대, 페닐, p-메틸페닐, p-니트로페닐, m-클로로페닐 및 나프틸을 포함한다. 상기 기는 C6∼15 를 포함하는 것이 바람직하다.
화학식 (5) 의 술폰산 유도체는 특정한 종류로 제한되지는 않지만, 예를 들어 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산 및 캄파술폰산을 포함한다. 이들 중에서, 메탄술폰산이 바람직하다.
화학식 (6) 의 알코올 화합물에 대해, R7 은 C1∼20 의 치환 또는 비치환, 1차 또는 2차 알킬기 또는 C1∼20 의 치환 또는 비치환, 1차 또는 2차 아르알킬기를 나타낸다.
C1∼20 의 상기 치환 또는 비치환, 1차 또는 2차 알킬기는 특정한 종류로 제한되지는 않지만, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필, 2차 부틸, 시클로헥실 및 2,4-디메틸-3-펜틸을 포함한다. 상기 기는 C1∼10 를 포함하는 것이 바람직하고, 이소프로필 및 2차 부틸이 더욱 바람직하다.
C7∼20 의 상기 치환 또는 비치환, 1차 또는 2차 아르알킬기는 특정한 종류로 제한되지는 않지만, 예를 들어 벤즈히드릴, 벤질, 페닐프로필, α-페닐에틸 및 p-메톡시벤질을 포함한다. 상기 기는 C7∼15 를 포함하는 것이 바람직하고, 벤즈히드릴이 더욱 바람직하다.
화학식 (6) 의 알코올 화합물은 특정한 종류로 제한되지는 않지만, 예를 들어 이소프로판올, 벤즈히드롤, 2차 부탄올 및 시클로헥산올을 포함한다. 이들 중에서, 이소프로판올 및 벤즈히드롤이 바람직하다.
본 발명에 따라 사용된 환원제는 화학식 (4) 의 유기알루미늄 화합물을 화학식 (5)의 술폰산 유도체 및 화학식 (6) 의 알코올 화합물과 반응시켜서 만들 수 있다.
상기 환원제는, 아주 높은 환원 활성을 갖고 가열 또는 극저온으로 냉각할 필요없이 완화된 조건 하에서 높은 입체선택도로 α-아미노케톤 유도체 또는 α-아미노할로케톤 유도체를 히드록시 화합물, 예컨대 α-아미노할로히드린 또는 α-아미노히드록시 에스테르로 전환할 수 있다.
화학식 (4) 의 유기알루미늄 화합물의 첨가양, 화학식 (5) 의 술폰산 유도체의 첨가양 및 화학식 (6) 의 알코올 화합물의 첨가양은 특히 환원되는 화학식 (1) 의 카르보닐 화합물, 선택되는 화학식 (4) 의 유기알루미늄 화합물, 선택되는 화학식 (5) 의 술폰산 유도체, 선택되는 화학식 (6) 의 알코올 화합물, 환원제가 제조되는 온도, 및 환원제의 제조 절차에 따라 적당하게 선택될 수 있다. 그러나, 이들 첨가양이 하기와 같은 당량을 기준으로 하는 것이 바람직하다.
따라서, 화학식 (4) 의 유기알루미늄 화합물이 화학식 (1) 의 카르보닐 화합물에 대해 0.5 내지 2 몰 당량으로 사용되는 것이 바람직하다.
화학식 (5) 의 술폰산 유도체는 화학식 (4) 의 유기알루미늄 화합물에 대해 바람직하게는 1 내지 1.5 몰, 더욱 바람직하게는 1 내지 1.2 몰 당량으로 사용된다.
화학식 (6) 의 알코올 화합물은 화학식 (4) 의 유기알루미늄 화합물에 대해 바람직하게는 2 내지 4 몰 당량, 더욱 바람직하게는 2 내지 2.4 몰의 당량으로 사용된다.
본 발명에 따른 환원 방법에서, 상기 환원제가 하기와 같은 기본적인 구조를 갖는 가능성은 높은 것으로 추정된다.
상기 식에서, R6 및 R7 은 상기와 같다.
유기알루미늄 화합물의 회합도가 3 이하인 활성 환원 종류의 형성은 본 발명에 따라 제조된 환원제가 높은 환원 활성을 나타낼 수 있게 하는 인자 중의 하나인 것으로 추정할 수 있다.
본 발명에 따라 α-아미노케톤을 환원시키는 방법을 예를 들어 하기 방법으로 수행할 수 있다. 환원제는 용매, 예컨대 톨루엔, 벤젠 또는 자일렌에서, 바람직하게는 -20 내지 30 ℃, 더욱 바람직하게는 -10 내지 25 ℃ 에서 화학식 (4) 의 유기알루미늄 화합물을 화학식 (5) 의 술폰산 유도체와 혼합한 다음 화학식 (6) 의 알코올 화합물로서 벤즈히드롤을 첨가한 후 교반해서 제조될 수 있다.
그 다음, 화학식 (1) 의 α-아미노케톤 유도체를 반응 시스템에 첨가하고, 화학식 (1) 의 α-아미노케톤 유도체의 환원을 일으키기 위해 혼합물을 교반한다.상기 화합물의 첨가 순서는 상기의 순서에 제한될 필요는 없고, 본 발명의 목적이 어긋나지 않는 한 변할 수 있다. 반응 온도는 바람직하게는 -20 내지 30 ℃, 더욱 바람직하게는 -10 내지 25 ℃ 이다.
개시 물질로서 화학식 (1) 의 α-아미노케톤 유도체는 다양한 방법으로 합성될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (8) 의 α-아미노할로케톤 유도체는 통상 α-아미노산 유도체, 예컨대 α-아미노산 에스테르를 α-클로로아세트산 마그네슘 에놀레이트와 반응시킴으로써 제조될 수 있다 (WO 96/23756).
본 발명에 따라, α-아미노케톤 유도체는 극저온 또는 고온을 필요로 하지 않고 완화된 조건 하에서 환원될 수 있고, 아주 높은 입체선택도를 아미노 보호기를 적당하게 선택하거나 화학식 (5) 의 술폰산과 화학식 (6) 의 알코올 화합물의 배합물을 선택해서 얻을 수 있다.
환원 반응의 입체선택도를 고려해서 아미노 보호기의 상기와 같은 선택을 할 수 있다. 아미노 보호기로서, 예를 들어 알콕시카르보닐기, 예컨대 메톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐, 또는 아르알킬옥시카르보닐기, 예컨대 벤질옥시카르보닐를 사용해서, 높은 선택도로 에리트로 형태로 환원 반응을 진행시킬 수 있다.
따라서, 예를 들어, 화학식 (5) 의 술폰산으로서 메탄술폰산 및 화학식 (6) 의 알코올 화합물로서 벤즈히드롤을 사용해서, (S)-(1-벤질-3-클로로-2-옥소프로필)카르밤산 t-부틸 에스테르는 97 % 이상의 높은 디아스테레오머 과량으로 환원될 수 있다.
또한, 벤즈히드롤 및 (S)-(t-부톡시카르보닐-아미노)-2-옥소-4-페닐부티르산 메틸 에스테르와 같은 α-아미노케토에스테르 유도체를 사용해서, 상응하는 광학 활성 α-히드록시 에스테르를 높은 에리트로 선택도로 얻을 수 있다.
이렇게 하여, 화학식 (7) 의 α-아미노알코올 유도체는 화학식 (1) 의 α-아미노케톤 유도체로부터 에리트로 이성질체 형태로 입체선택적으로 얻을 수 있다. 화학식 (1) 의 α-아미노케톤 유도체가 화학식 (8) 의 α-아미노할로케톤 유도체인 경우, 화학식 (9) 의 α-아미노할로히드린 유도체의 에리트로 이성질체는 화학식 (7) 의 α-아미노알코올 유도체로서 입체선택적으로 얻을 수 있다.
이들 화합물 모두는 HIV 프로테아제 저해제의 중간 물질로서 유용하다 (일본 공개 특허 공보 Hei-8-99959; 일본 공개 특허 공보 Hei-5-170722).
하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 그러나, 실시예가 본 발명의 범위를 한정하지는 않는다.
실시예 1
[1(S)-벤질-2(S)-히드록시-3-클로로-프로필]카르밤산 t-부틸 에스테르 (I) 의 제조
트리이소부틸알루미늄 (12.7 ml; 12.1 mmol) 의 0.95 M 헥산 용액에 1.277 g (13.29 mmol) 의 메탄술폰산을 첨가하고, 혼합물을 실온에서, 2 시간 동안 교반한다. 그 다음, 1.566 g (26.06 mmol) 의 이소프로필 알코올을 첨가하고 수득한 혼합물을 1 시간 동안 교반한다.
이렇게 만든 환원제에, 13.9 ml 의 톨루엔과 5.6 ml 의 테트라히드로푸란 중 2.99 g (10.04 mmol) 의 [1(S)-벤질-2-옥소-3-클로로프로필]카르밤산 t-부틸 에스테르의 용액을 첨가하고, 혼합물을 25 ℃ 에서, 4 시간 동안 교반한다. 10 % 술폰산으로 가수분해, 에틸 아세테이트로 추출, 건조 그리고 농축시켜 3.13 g 의 백색 결정물을 얻는다.
수득한 결정물의 수율과 선택도를 HPLC 로 정량분석해서 계산한다.
HPLC 분석 조건:
칼럼: YMC-ODS A-303, 4.6 x 250 mm
이동상: CH3CN/H20 = 45/55
유속: 1.0 ml/min.
온도: 30 ℃
체류 시간: (1S, 2S) 형태 - 17 min.; (1S, 2R) 형태 - 21 min.
상기 조건하의 결정물의 분석 결과는 하기와 같다.
[1(S)-벤질-2(S)-히드록시-3-클로로프로필]카르밤산 t-부틸 에스테르: 2.829 g (9.44 mmol) ; 수율 94.0 %.
[1(S)-벤질-2(R)-히드록시-3-클로로프로필]카르밤산 t-부틸 에스테르: 0.059 g (0.20 mmol) ; 수율 2.0 %.
선택도: (1S,2S) 형태/(1S,2R) 형태 = 98.0/2.0
실시예 2
[1(S)-벤질-2(S)-히드록시-3-클로로프로필]카르밤산 t-부틸 에스테르 (I) 의 제조
트리이소부틸알루미늄 (1.05 ml; 1.0 mmol) 의 0.95 M 헥산 용액을 6 ml 의 톨루엔으로 희석한 다음, 100 mg (1.04 mmol) 의 메탄술폰산을 첨가하고, 혼합물을 실온에서, 30 분 동안 교반한다. 그 다음, 393 mg (2.13 mmol) 의 벤즈히드롤을 첨가하고, 수득한 혼합물을 30 분 동안 교반한다.
이렇게 제조된 환원제에 298 mg (1.0 mmol) 의 [1(S)-벤질-2-옥소-3-클로로프로필]카르밤산 t-부틸 에스테르를 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안, 25 ℃ 에서 교반한다. 1 N 의 염산으로 가수분해, 에틸 아세테이트로 추출, 건조 그리고 농축시켜 300 mg 의 백색 결정물을 얻는다.
수득한 결정물의 수율과 선택도를 실시예 1 과 동일한 조건 하에서 HPLC 로 정량적으로 분석해서 계산한다.
결정의 분석 결과는 하기와 같다:
[1(S)-벤질-2(S)-히드록시-3-클로로프로필]카르밤산 t-부틸 에스테르: 278 mg (0.927 mmol) ; 수율 92.6 %.
[1(S)-벤질-2(R)-히드록시-3-클로로프로필]카르밤산 t-부틸 에스테르: 3.1 mg (0.01 mmol); 수율 1.0 %.
선택도: (1S,2S) 형태 / (1S,2R) 형태 = 98.9/1.1
실시예 3
[1(S)-벤질-2(S)-히드록시-3-클로로프로필]카르밤산 메틸 에스테르 (II) 의 제조
트리이소부틸알루미늄 (2.6 ml; 2.47 mmol) 의 0.95 M 헥산 용액을 15 ml 의 톨루엔으로 희석한 다음, 250 mg (2.60 mmol) 의 메탄술폰산을 첨가하고, 혼합물을 실온에서, 30 분 동안 교반한다. 그 다음, 317 mg (5.27 mmol) 의 이소프로필 알코올을 첨가하고, 수득한 혼합물을 30 분 동안 교반한다.
이렇게 제조된 환원제에 620 mg (2.43 mmol) 의 [1(S)-벤질-2-옥소-3-클로로프로필]카르밤산 메틸 에스테르를 첨가하고, 혼합물을 25 ℃ 에서, 16 시간 동안 교반한다. 1 N 염산으로 가수분해, 에틸 아세테이트로 추출, 건조 및 농축해서 631 mg 의 백색 결정물을 얻는다.
수득한 결정물의 수율과 선택도를 실시예 1 과 동일한 조건하에서 HPLC 로 정량적으로 분석해서 계산한다.
결정의 분석 결과는 하기와 같다:
[1(S)-벤질-2(S)-히드록시-3-클로로프로필]카르밤산 메틸 에스테르: 580 mg (2.27 mmol) ; 수율 93.6 %.
[1(S)-벤질-2(R)-히드록시-3-클로로프로필]카르밤산 메틸 에스테르: 22 mg (0.08 mmol) ; 수율 3.5 %.
선택도: (1S,2S) 형태/(1S,2R) 형태 = 96.4/3.6
실시예 4
[1(R)-페닐티오메틸-2(S)-히드록시-3-클로로프로필]카르밤산 벤질 에스테르 (III) 의 제조
트리이소부틸알루미늄 (2.6 ml; 2.47 mmol) 의 0.95 M 의 헥산 용액을 15 ml 의 톨루엔으로 희석한 다음, 242 mg (2.52 mmol) 의 메탄술폰산을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안, 실온에서 교반한다. 그 다음, 296 mg (4.93 mmol) 의 이소프로필 알코올을 첨가하고, 수득한 혼합물을 30 분 동안 교반한다.
이렇게 제조된 환원제에 662 mg (2.42 mmol) 의 [1(R)-페닐티오메틸-2(S)-히드록시-3-클로로프로필]카르밤산 벤질 에스테르를 첨가하고, 혼합물을 25 ℃ 에서, 16 시간 동안 교반한다. 1 N 의 염산으로 가수분해, 에틸 아세테이트로 추출, 건조 및 농축시켜 784 mg 의 엷은 황색 결정물을 얻는다.
수득한 결정물의 수율과 선택도를 실시예 1 과 동일한 조건으로 HPLC 로 정량적으로 분석해서 계산한다.
결정의 분석 결과는 하기와 같다:
[1(R)-페닐티오메틸-2(S)-히드록시-3-클로로프로필]-카르밤산 벤질 에스테르: 625 mg (2.27 mmol) ; 수율 93.7 %.
[1(R)-페닐티오메틸-2(R)-히드록시-3-클로로프로필]-카르밤산 벤질 에스테르: 26 mg (0.09 mmol) ; 수율 3.9 %.
선택도: (1R,2S) 형태/(1R,2R) 형태 = 96.0/4.0
실시예 5
[1(S)-벤질-2(S)-히드록시-3-클로로프로필]카르밤산 t-부틸 에스테르 (I) 의 제조
트리이소부틸알루미늄 (1.05 ml; 1.0 mmol) 의 0.95 M 헥산 용액을 6 ml 의 톨루엔으로 희석한 다음, 101 mg (1.05 mmol) 의 메탄술폰산을 첨가하고, 혼합물을 실온에서, 30 분 동안 교반한다. 그 다음, 124 mg (2.07 mmol) 의 이소프로필 알코올을 첨가하고, 수득한 혼합물을 30 분 동안 교반한다.
이렇게 제조된 환원제에 298 mg (1.0 mmol) of [1(S)-벤질-2-옥소-3-클로로프로필]카르밤산 t-부틸 에스테르를 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안, 25 ℃ 에서 교반한다. 1 N 염산으로 가수분해한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다.
수득한 용액의 수율과 선택도를 실시예과 동일한 조건 하에서 HPLC 로 정량적으로 분석해서 계산한다.
용액의 분석 결과는 하기와 같다:
[1(S)-벤질-2(S)-히드록시-3-클로로프로필]-카르밤산 t-부틸 에스테르: 290 mg (0.967 mmol) ; 수율 96.8 %.
[1(S)-벤질-2(R)-히드록시-3-클로로프로필]카르밤산 t-부틸 에스테르: 5.5 mg (0.02 mmol); 수율 1.8 %.
선택도: (1S,2S) 형태/(1S,2R) 형태 = 98.1/1.9
실시예 6
[1(S)-벤질-2(S)-히드록시-3-클로로프로필]카르밤산 t-부틸 에스테르 (I) 의 제조
트리이소부틸알루미늄 (1.05 ml; 1.0 mmol) 의 0.95 M 헥산 용액을 6 ml 의 톨루엔으로 희석한 다음, 202 mg (1.06 mmol) 의 p-톨루엔술폰산 히드레이트를 첨가하고, 혼합물을 실온에서, 30 분 동안 교반한다. 그 다음, 135 mg (2.25 mmol) 의 이소프로필 알코올을 첨가하고, 수득한 혼합물을 30 분 동안 교반한다.
이렇게 제조된 환원제에 299 mg (1.0 mmol) 의 [1(S)-벤질-2-옥소-3-클로로프로필]카르밤산 t-부틸 에스테르를 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안, 25 ℃ 에서 교반한다. 1 N 의 염산으로 가수분해한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다.
수득한 용액의 수율과 선택도를 실시예 1 과 동일한 조건하에서 HPLC 로 정량적으로 분석해서 계산한다.
용액의 분석 결과는 하기와 같다:
[1(S)-벤질-2(S)-히드록시-3-클로로프로필]카르밤산 t-부틸 에스테르: 208 mg (0.69 mmol); 수율 68.9 %.
[1(S)-벤질-2(R)-히드록시-3-클로로프로필]카르밤산 t-부틸 에스테르: 12.1 mg (0.04 mmol); 수율 4.0 %.
선택도: (1S,2S) 형태/(1S,2R) 형태 = 94.5/5.5
실시예 7
[1(S)-벤질-2(S)-히드록시-3-클로로프로필]카르밤산 t-부틸 에스테르 (I) 의 제조
디이소부틸알루미늄 히드라이드 (1.0 ml; 1.01 mmol) 의 1.01 M 톨루엔 용액을 6 ml 의 톨루엔으로 희석한 다음, 97.2 mg (1.01 mmol) 의 메탄술폰산을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안, 실온에서 교반한다. 그 다음, 125 mg (2.08 mmol) 의 이소프로필 알코올을 첨가하고, 수득한 혼합물을 30 분 동안 교반한다.
이렇게 제조된 환원제에 301 mg (1.01 mmol) 의 [1(S)-벤질-2-옥소-3-클로로프로필]카르밤산 t-부틸 에스테르를 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안, 25 ℃ 에서 교반한다. 1 N 의 염산으로 가수분해한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다.
수득한 용액의 수율과 선택도를 실시예 1 과 동일한 조건으로 HPLC 로 정량적으로 분석해서 계산한다.
용액의 분석 결과는 하기와 같다:
[1(S)-벤질-2(S)-히드록시-3-클로로프로필]카르밤산 t-부틸 에스테르: 289 mg (0.96 mmol); 수율 95.4 %.
[1(S)-벤질-2(R)-히드록시-3-클로로프로필]카르밤산 t-부틸 에스테르: 5.9 mg (0.02 mmol); 수율 1.9 %.
선택도: (1S,2S) 형태/(1S,2R) 형태 = 98.0/2.0
실시예 8
(2S,3S)-3-[(t-부톡시카르보닐)아미노]-2-히드록시-4-페닐부티르산 메틸 에스테르 (IV) 의 제조
디이소부틸알루미늄 히드라이드 (0.5 ml; 0.5 mmol) 의 1.01 M 의 톨루엔 용액을 1 ml 의 톨루엔으로 희석하고, 희석액을 아이스 상에서 냉각한 다음, 50.8 mg (0.52 mmol) 의 메탄술폰산을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반한다. 그 다음, 295 mg (1.56 mmol) 의 벤즈히드롤을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 되돌린 후, 혼합물을 30 분 동안 교반한다.
이렇게 제조된 환원제에 81.0 mg (0.26 mmol) 의 (3S)-[(t-부톡시카르보닐)아미노]-2-옥소-4-페닐부티르산 메틸 에스테르를 첨가하고, 혼합물을 5 시간 동안, 실온에서 교반한다. 1 N 의 염산으로 가수분해한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다.
수득한 용액의 수율과 선택도를 실시예 1 과 동일한 조건으로 HPLC 로 정량적으로 분석해서 계산한다.
용액의 분석 결과는 하기와 같다:
(2S,3S)-3-[(t-부톡시카르보닐)아미노]-2-히드록시-4-페닐부티르산 메틸 에스테르: 53.3 mg (0.17 mmol) ; 수율 66.3 %.
(2R,3S)--3-[(t-부톡시카르보닐)아미노]-2-히드록시-4-페닐부티르산 메틸 에스테르: 3.4 mg (0.01 mmol) ; 수율 4.2 %.
선택도: (2S,3S) 형태/(2R,3S) 형태 = 94.0/6.0
참조예 1
[1(S)-벤질-2(S)-히드록시-3-클로로프로필]카르밤산 t-부틸 에스테르 (I) 의 제조
트리이소프로폭시알루미늄 (200 mg, 0.98 mmol) 을 6 ml 의 톨루엔으로 희석한다. 여기에 285 mg (0.96 mmol) 의 [1(S)-벤질-2-옥소-3-클로로프로필]카르밤산 t-부틸 에스테르를 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안, 25 ℃ 에서 교반한다. 1 N 의 염산으로 가수분해한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 수득한 용액의 수율과 선택도를 실시예 1 과 동일한 조건에서 HPLC 로 정량적으로 분석해서 계산한다.
용액의 분석 결과는 하기와 같다:
[1(S)-벤질-2(S)-히드록시-3-클로로프로필]카르밤산 t-부틸 에스테르: 17 mg (0.06 mmol); 수율 6.0 %.
[1(S)-벤질-2(R)-히드록시-3-클로로프로필]카르밤산 t-부틸 에스테르: 1.2 mg (0.004 mmol); 수율 0.4 %.
[1(S)-벤질-2-옥소-3-클로로프로필]카르밤산 t-부틸 에스테르: 246 mg (0.83 mmol); 회수율 86.3 %. 선택도: (1S,2S) 형태/(1S,2R) 형태 = 93.4/6.6
참조예 2
트리이소부틸알루미늄 히드라이드 (1 M 헥산 용액; 1 ml, 1 mmol) 를 감압하에서 농축한다. 아르곤으로 치환한 후, 농축물을 2 ml 의 중수소치환된 톨루엔으로 희석하고, 0.064 ml (1 mmol) 의 메탄 술폰산을 더 첨가한다. 40 분 후, 0.23 ml (3 mmol) 의 이소프로필 알코올을 첨가해서 환원제를 얻는다. 1 시간 경과 후, 환원제를 1H-NMR 분광측정을 수행해서 도 1 의 차트를 얻는다.
발명의 효과
본 발명은 상기 구성을 가지며, 완화된 조건 하에서 높은 입체 선택도로 아미노할로케톤으로부터, 유용한 약물의 중간물질인 아미노할로히드린 유도체를 제조할 수 있다.

Claims (10)

  1. 화학식 (1) 의 α-아미노케톤 유도체를, 화학식 (4) 의 유기알루미늄 화합물, 화학식 (5) 의 술폰산 유도체 및 화학식 (6) 의 알코올 화합물로부터 제조된 화합물과 반응시켜 화학식 (7) 의 α-아미노알코올 유도체를 얻는 것을 특징으로 하는 α-아미노케톤의 환원 방법:
    [화학식 1]
    [식 중,
    R1 은 C1∼20 의 치환 또는 비치환 알킬기, C7∼20 의 치환 또는 비치환 아르알킬기, C6∼20 의 치환 또는 비치환 아릴기 및 수소 원자로 구성된 군에서 선택되는 하나이고,
    R2 는 하기 화학식 (2) 의 기 또는 화학식 (3) 의 기:
    [화학식 2]
    CHnX3-n(2)
    (식 중, X 는 할로겐 원자이고, n 은 0 내지 2 의 정수이다);
    [화학식 3]
    (식 중, Y 는 알콕실기, 아르알킬옥실기, 치환 또는 비치환 아미노기, 및 알킬티오기로 구성된 군에서 선택된다) 이고,
    P1 및 P2 각각은 독립적으로 수소 원자 또는 아미노 보호기를 나타내지만, 단, P1 및 P2 가 동일하고, 각각이 수소 원자를 나타내는 경우는 제외한다];
    [화학식 4]
    (식 중, R3, R4 및 R5 각각은 독립적으로 C1∼10 의 치환 또는 비치환 알킬기, 또는 수소 원자를 나타내는데, 단, R3, R4 및 R5 중의 최대 하나는 수소 원자이어야 한다);
    [화학식 5]
    R6SO3H (5)
    (식 중, R6 은 C1∼10 의 치환 또는 비치환 알킬기, C7∼20 의 치환 또는 비치환 아르알킬기 및 C6∼20 의 치환 또는 비치환 아릴기로 구성된 군에서 선택된다);
    [화학식 6]
    R7OH (6)
    (식 중, R7 은 C1∼20 의 치환 또는 비치환, 1차 또는 2차 알킬기, 또는 C7∼20 의 치환 또는 비치환, 1차 또는 2차 아르알킬기를 나타낸다);
    [화학식 7]
    (식 중, R1, R2, P1 및 P2 는 상기와 동일하다).
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 (5) 의 술폰산 유도체가 메탄술폰산인 α-아미노케톤의 환원 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 화학식 (6) 의 알코올 화합물이 벤즈히드롤 또는 이소프로판올인 α-아미노케톤의 환원 방법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 화학식 (4) 의 유기알루미늄 화합물이 디이소부틸알루미늄 히드라이드 또는 트리이소부틸알루미늄인 α-아미노케톤의 환원 방법.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 환원 반응이 - 20 ℃ 내지 30 ℃ 의 온도에서 수행되는 α-아미노케톤의 환원 방법.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 화학식 (4) 의 유기알루미늄 화합물이 화학식 (1) 의 α-아미노케톤 유도체 1 몰에 대해 0.5 내지 2 몰의 양으로 사용되고, 화학식 (5) 의 술폰산 유도체가 화학식 (4) 의 유기알루미늄 화합물 1 몰에 대해 1 내지 1.5 몰의 양으로 사용되고, 화학식 (6) 의 알코올 화합물이 화학식 (4) 의 유기알루미늄 화합물 1 몰에 대해 2 내지 4 몰의 양으로 사용되는 α-아미노케톤의 환원 방법.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 화학식 (1) 의 α-아미노케톤 유도체에서, P1 및 P2 중의 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 알콕시카르보닐기 및 아르알킬옥시카르보닐기로부터 선택되는 아미노 보호기인 α-아미노케톤의 환원 방법.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 화학식 (7) 의 α-아미노알코올 유도체를 에리트로 이성질체 형태로 입체선택적으로 얻는 α-아미노케톤의 환원 방법.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 화학식 (1) 의 α-아미노케톤 유도체가 화학식 (8) 의 α-아미노할로케톤 유도체이고, 화학식 (7) 의 α-아미노알코올 유도체가 화학식 (9) 의 α-아미노할로히드린 유도체인 α-아미노케톤의 환원 방법:
    [화학식 8]
    (식 중, X 는 할로겐 원자이고, R1 는 C1∼20 의 치환 또는 비치환 알킬기, C7∼20 의 치환 또는 비치환 아르알킬기, C6∼20 의 치환 또는 비치환 아릴기, 및 수소 원자로 구성된 군에서 선택되고, P1 및 P2 각각은 독립적으로 수소 원자 또는 아미노 보호기를 나타내는데, 단, P1 및 P2 가 동일하고 각각이 수소 원자를 나타내는 경우는 제외한다);
    [화학식 9]
    (식 중, X, R1, P1 및 P2 는 상기와 동일하다).
  10. 제 9 항에 있어서, 화학식 (8) 의 α-아미노할로케톤 유도체가 하기로 구성된 군에서 선택되는 것인 α-아미노케톤의 환원 방법:
    광학 활성 (S)-(1-벤질-3-클로로-2-옥소프로필)카르밤산 t-부틸 에스테르, (R)-(1-벤질-3-클로로-2-옥소프로필)카르밤산 t-부틸 에스테르, (S)-(1-벤질-3-클로로-2-옥소프로필)카르밤산 메틸 에스테르, (R)-(1-벤질-3-클로로-2-옥소프로필)카르밤산 메틸 에스테르, (S)-(1-벤질-3-클로로-2-옥소프로필)카르밤산 에틸 에스테르, (R)-(1-벤질-3-클로로-2-옥소프로필)카르밤산 에틸 에스테르, (S)-(1-벤질-3-클로로-2-옥소프로필)카르밤산 벤질 에스테르, (R)-(1-벤질-3-클로로-2-옥소프로필)카르밤산 벤질 에스테르, (S)-(1-벤질-3-클로로-2-옥소프로필)카르밤산 테트라히드로푸란-3(S)-일 에스테르, (R)-(1-벤질-3-클로로-2-옥소프로필)카르밤산 테트라히드로푸란-3(S)-일 에스테르, (S)-(1-페닐티오메틸-3-클로로-2-옥소프로필)카르밤산 벤질 에스테르, (R)-(1-페닐티오메틸-3-클로로-2-옥소프로필)카르밤산 벤질 에스테르, (S)-(1-페닐티오메틸-3-클로로-2-옥소프로필)카르밤산 t-부틸 에스테르, (R)-(1-페닐티오메틸-3-클로로-2-옥소프로필)카르밤산 t-부틸 에스테르, (S)-(1-페닐티오메틸-3-클로로-2-옥소프로필)카르밤산 메틸 에스테르, (R)-(1-페닐티오메틸-3-클로로-2-옥소프로필)카르밤산 메틸 에스테르, (S)-(1-페닐티오메틸-3-클로로-2-옥소프로필)카르밤산 에틸 에스테르, (R)-(1-페닐티오메틸-3-클로로-2-옥소프로필)카르밤산 에틸 에스테르, N-{(1R)-3-클로로-2-옥소-1-[(페닐술파닐)메틸]프로필}-3-히드록시-2-메틸벤즈아미드, 및 N-{(1S)-3-클로로-2-옥소-1-[(페닐술파닐)메틸]프로필)-3-히드록시-2-메틸벤즈아미드.
KR10-1999-7000582A 1997-06-03 1998-06-03 α-아미노케톤의 환원 방법 KR100517772B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP16200597 1997-06-03
JP97-162005 1997-06-03
JP97-219287 1997-07-29
JP21928797 1997-07-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20000068016A KR20000068016A (ko) 2000-11-25
KR100517772B1 true KR100517772B1 (ko) 2005-09-29

Family

ID=26487946

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-1999-7000582A KR100517772B1 (ko) 1997-06-03 1998-06-03 α-아미노케톤의 환원 방법

Country Status (10)

Country Link
US (1) US6255522B1 (ko)
EP (1) EP0969000B1 (ko)
KR (1) KR100517772B1 (ko)
CN (1) CN1128135C (ko)
AT (1) ATE229000T1 (ko)
CA (1) CA2262966C (ko)
DE (1) DE69809888T2 (ko)
ES (1) ES2189169T3 (ko)
IN (1) IN184319B (ko)
WO (1) WO1998055452A1 (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN184319B (ko) 1997-06-03 2000-08-05 Kaneka Corp
JP4143787B2 (ja) * 1999-07-28 2008-09-03 味の素株式会社 α−アミノハロメチルケトン誘導体の製造方法
EP1346979A4 (en) * 2000-11-30 2005-11-09 Ajinomoto Kk PROCESS FOR THE PREPARATION OF N-PROTECTED AMINO ALCOHOLS AND N-PROTECTED AMINOEPOXIDES
JP4136663B2 (ja) * 2001-03-02 2008-08-20 第一ファインケミカル株式会社 アミノケトン不斉還元酵素及びその核酸
JP4761769B2 (ja) * 2002-06-11 2011-08-31 株式会社カネカ 光学活性β―アミノアルコールの製造法
CN100436412C (zh) * 2004-07-06 2008-11-26 厦门大学 硼氢化物-酸还原体系还原氨基酮衍生物制备相应氨基醇的方法
CN102766074B (zh) * 2012-08-07 2014-05-07 江西东邦药业有限公司 抗艾滋病药物中间体的制备方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5523266B2 (ko) * 1974-04-23 1980-06-21
JPS54154739A (en) * 1978-05-26 1979-12-06 Ono Pharmaceut Co Ltd Reducing agents
US4745204A (en) * 1986-06-05 1988-05-17 International Business Machines Corporation Process for producing aluminum alkoxide or aluminum aryloxide
JPS632935A (ja) * 1986-06-20 1988-01-07 Sumitomo Chem Co Ltd 光学活性アルコ−ル類の製造方法
JPH0723332B2 (ja) * 1987-05-29 1995-03-15 旭化成工業株式会社 １，３−ジクロル−２−プロパノ−ルの製造法
JP2804284B2 (ja) * 1988-03-23 1998-09-24 三共株式会社 ４―アミノ―３―ヒドロキシカルボン酸類の立体選択的合成法
JP2847584B2 (ja) * 1991-06-21 1999-01-20 高砂香料工業株式会社 シクロヘキシル酪酸誘導体及びその製造法
JPH0525107A (ja) * 1991-07-19 1993-02-02 Nippon Kayaku Co Ltd 光学活性α−ヒドロキシ−βーアミノ酸エステルのラセミ化法
JPH07165678A (ja) * 1993-12-08 1995-06-27 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd ニトロオレフィン化合物
JPH0812629A (ja) * 1994-06-28 1996-01-16 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 光学活性ジヒドロキシアミン誘導体の製造法及びその中間体
US5475138A (en) * 1994-07-07 1995-12-12 Pharm-Eco Laboratories Incorporated Method preparing amino acid-derived diaminopropanols
US5523463A (en) * 1994-09-23 1996-06-04 Hoffmann-La Roche Inc. Method of producing halogenated and alpha-aminoalchohols
JPH08143517A (ja) * 1994-11-18 1996-06-04 Nippon Kayaku Co Ltd 光学活性３−アミノ−１，２−ブタンジオール誘導体の製造法
JPH08198837A (ja) * 1995-01-25 1996-08-06 Mitsubishi Chem Corp ２−アミノ−１−アルカノール誘導体の製造方法
JP3855323B2 (ja) * 1995-11-17 2006-12-06 味の素株式会社 ３−アミノ−２−オキソ−１−ハロゲノプロパン誘導体の製造方法
KR19980703369A (ko) * 1996-01-29 1998-10-15 후루따 다께시 카르보닐 화합물의 환원 방법
RU2169138C2 (ru) * 1996-09-13 2001-06-20 Ниппон Каяку Кабусики Кайся Способ получения оптически активных эфиров эритро-3-амино-2-оксимасляных кислот и соответствующих исходных кислот
IN184319B (ko) 1997-06-03 2000-08-05 Kaneka Corp

Also Published As

Publication number Publication date
DE69809888D1 (de) 2003-01-16
CA2262966A1 (en) 1998-12-10
CN1128135C (zh) 2003-11-19
DE69809888T2 (de) 2003-08-28
EP0969000B1 (en) 2002-12-04
EP0969000A1 (en) 2000-01-05
WO1998055452A1 (en) 1998-12-10
IN184319B (ko) 2000-08-05
CA2262966C (en) 2007-09-18
US6255522B1 (en) 2001-07-03
CN1228081A (zh) 1999-09-08
ATE229000T1 (de) 2002-12-15
KR20000068016A (ko) 2000-11-25
ES2189169T3 (es) 2003-07-01
EP0969000A4 (en) 2000-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8440862B2 (en) Process for preparing β-amino-α-hydroxycarboxamides
KR100517772B1 (ko) α-아미노케톤의 환원 방법
JP4545830B2 (ja) カルボニル化合物の還元方法
US20040077631A1 (en) Process for the preparation of mesylates of peperazine derivatives
US6020518A (en) Process for preparing β-amino-α-hydroxy acid derivatives
US8183408B2 (en) Process for production of N-carbamoyl-tert-leucine
US6639094B2 (en) Process for producing α-aminoketone derivatives
US6500985B2 (en) Process for producing alpha-aminoketones
US6538160B2 (en) Process for producing α-aminohalomethyl ketone derivatives
EP1918275A1 (en) Production method of diphenylalanine - NI(II) complex
EP1138671B1 (en) Production method of aromatic acylthiocarboxylic acid derivative
CA2217880C (en) Synthesis of optically active aminoindanol
ZA200006713B (en) Improved process for the manufacture of N-(1-cyanoalkyl)-2-phenoxypropionamide derivatives.
JPH09323948A (ja) 光学活性アルコール化合物の製造方法
JP4242937B2 (ja) １ｈ−１，２，４−トリアゾール誘導体の製造方法
JPH05501883A (ja) アルコール―エステル分離のための保護ヒドロキシ方法
KR100445781B1 (ko) (ｓ)-1-아세틸-2-피롤리딘카복스아미드의 제조방법
JP2882057B2 (ja) ベンゾイル酢酸エステル類の製造方法
JP2001342173A (ja) 芳香族カルボン酸誘導体の製造方法
JPH069518A (ja) Ｎ−トリフェニルメチル−デヒドロアラニン誘導体及びその製造方法
JP2004339205A (ja) 光学活性Ｎ−アリール−β−アミノ酸化合物の製造方法
JP2003342267A (ja) エポキシブタン酸エステル類の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120907

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130903

Year of fee payment: 9

LAPS Lapse due to unpaid annual fee