WO1998052612A1 - Composition antiseptique - Google Patents

Description

明細書

防腐組成物 技術分野

本発明は、 ヒアルロン酸、 クロモグリク酸、 フラビンアデニンジヌクレオチド またはそれらの塩の群から選ばれる 1以上の成分を含有する薬剤を含む水溶性液 剤または水性組成物に、 ダルコン酸クロルへキシジンを配合することにより防腐 された組成物、 その製造法および防腐方法に関する。

背景技術

ヒアルロン酸、 クロモグリク酸、 フラビンアデニンジヌクレオチドまたはそれ らの塩の群から選ばれる 1以上の成分は医薬として有用であり、 たとえば、 ヒア ルロン酸および Zまたはその塩、 とくにヒアルロン酸ナトリウムの点眼剤等の水 性製剤は、 たとえば、 眼科領域において眼組織表面の損傷の治癒とその予防、 角 膜乾燥症候群の治療や、 白内障の眼内レンズ注入手術時の眼内灌流液として用い られている。 また、 外科領域においてもヒアルロン酸ナトリウムの水性製剤は、 変形性膝関節炎、 肩関節周囲炎の治療に有効であることが知られ、 これらの製剤 もまた市販されている。 これらの用途については、 米国特許第 4141 973号 、 同第 4328803号、 特開昭 60— 84225号、 同一 3 1 390号、 特開 昭 6 1— 28503号、 特開平 1一 800044号、 同— 246227号公報等 にも記載されている。

また、 クロモグリク酸ナトリウムはァレルギ一性喘息や鼻炎の治療薬として用 いられ、 フラビンアデニンジヌクレオチドはビタミン B₂ 欠乏時の角膜炎や眼瞼 炎の治療に点眼剤として用いられる。

これらの薬剤は水性製剤中で腐敗、 変質をおこしゃすい。

一方、 ダルコン酸クロルへキシジンは水性製剤の保存剤として、 特に局所用水 性製剤の防腐剤として使用されているが、 上記の薬剤の水溶液に添加すると不溶 性の複合体が生成し、 白濁等を生じるので配合禁忌であるとされて来た。 そのた めこれらの薬剤にダルコン酸クロルへキシジンは配合されず、 また配合すればグ ルコン酸クロルへキシジンの防腐効力は阻害されると考えられる。 発明の開示

本発明は、 ヒアルロン酸、 クロモグリク酸、 フラビンアデニンジヌクレオチド またはそれらの塩の群から選ばれる 1以上の成分を含有し、 配合禁忌を防止しつ つ安定で十分な防腐効力を有する安全かつ有用な水性製剤を提供しょうとするも のである。

本発明者らは前記の課題を解決するため鋭意研究を行った結果、 通常配合禁忌 であると考えられていたダルコン酸クロルへキシジンを不溶性複合体の生成しな い量を配合し、 安定で安全でかつ十分な防腐効力を有する水性製剤ができること を見出し、 さらに研究をすすめて本発明を完成した。

本発明は、 ヒアルロン酸、 クロモグリク酸、 フラビンアデニンジヌクレオチド またはそれらの塩の群から選ばれる 1以上の成分とダルコン酸クロルへキシジン とを含有する水溶性防腐組成物、 および上記の成分とダルコン酸クロルへキシジ ンを含有する水溶液よりなり、 水溶液中のダルコン酸クロルへキシジンは同成分 と不溶性複合体を生成せずかつ防腐効力を維持する濃度である水性防腐組成物、 ならびに上記の成分を含有する水性組成物に、 ダルコン酸クロルへキシジンを配 合することを特徴とする水性組成物の防腐方法である。

本発明の組成物中におけるダルコン酸クロルへキシジンの濃度は、 主薬の種類 、 剤形および投与部位によりことなるが、 点眼剤、 点耳または点鼻液の形で粘膜 に投与するときは 0 . 0 0 1〜 0 . 0 5重量％、 好ましくは 0 . 0 0 1〜 0 . 0 1重量％、 さらに好ましくは 0 . 0 0 5重量％前後でぁる。

ヒアルロン酸、 クロモグリク酸、 フラビンアデニンジヌクレオチドまたはそれ らの塩の群から選ばれる 1以上の成分の本発明組成物中における濃度は組成物の 使用目的に応じて決定されるが、 一般にその濃度は 0 . 0 0 1〜 5重量％、 好ま しくは 0 . 0 0 5〜 3重量％、 さらに好ましくは 0 . 0 0 5〜 1重量％である。 本発明の組成物は経口的または非経口的な各種液剤の形態で投与することがで き、 好ましいのは局所外用液剤で、 さらに好ましくは、 点眼剤、 点耳剤または点 鼻剤である。

本発明の組成物には、 本発明の目的を損なわないかぎり、 その他の主薬および Zまたは別種の薬効を奏する成分を含有させてもよい。 これら製剤には通常用いられる pH調整剤、 ゲル化剤、 安定化剤、 可溶化剤、 界面活性剤、 甘味剤、 緩衝剤、 矯味剤、 懸濁化剤、 再吸収促進剤、 着色剤、 等張 化剤、 乳化剤、 粘稠化剤、 賦形剤、 分散剤、 保存剤、 芳香剤、 溶解剤、 溶解補助 剤や溶剤などの各種添加剤も本発明の目的を達しうる限り適宜使用してもよい。 本発明の組成物は米国薬局方 （US P) 23に規定される微生物試験の < 5 1 〉抗微生物性防腐剤有効性 （ANT I M I CROB I AL PRE S ERVAT I VE S— EFFECT I VENES S) の規格に適合する十分な防腐効力を維 持する。

防腐試験の例を示せば下記のとおりである。

処方 R p. 1 R p. 2

ヒアルロン酸ナトリウム 0. 1 5 0. 1 5

塩化ナトリウム 0. 7 5 0. 75

塩化力リウム 0. 1 6 0. 1 6

りん酸水素ニナトリウム 0. 08 0. 08

りん酸二水素ナトリウム 適量

塩化ベンザルコニゥム 0. 005

ダルコン酸クロルへキシジン 0. 005

滅菌精製水 適量

1 00m l p H 7. 0

R p. 1は保存剤として塩化ベンザルコニゥムを用いた対照である。 Rp. 2 は本発明の処方である。

上記の両処方を 0. 45 mフィルターでろ過後、 米国薬局方の規定により防 腐効力試験を行った。

ヒアルロン酸ナトリウムは、 株式会社資生堂製の分子量 200万のものを用い た。 4週間にわたる試験により次の成績が得られた。 (R p. 1 )

単位： logCFU/ml 以上から明かなように、 塩化ベンザルコニゥムを用いた処方 （Rp. 1) は U S P規格に不適合であり、 ダルコン酸クロルへキシジンを用いた処方 （Rp. 2 ) は U S P規格に適合であった。

実施例

次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、 本発明はこれらに限定される ものではない。 実施例 1 点眼剤

ヒアルロン酸ナトリウム 0 1

ァラン卜イン 0 1

ホウ酸 1 8 g

クェン酸ナ卜リゥム 0 2 g

ダルコン酸クロルへキシジン 0 0 0 1 5 g

ホウ砂

滅菌精製水

P H 7 . 0 上記成分を常法により溶解し水性製剤を調製する。 実施例 2 点眼剤

ヒアルロン酸ナトリゥム 0 0 5 g

アミノエチルスルホン酸 0 5 g

ホウ酸 1 5 g

ダルコン酸クロルへキシジン 0 0 0 2 5 g

ホウ砂

滅菌精製水

P H 6 . 5 上記成分を常法により溶解し水性製剤を調製する , 実施例 3 点眼剤 ヒアルロン酸ナトリゥム 0 35 g ホウ酸 1 25 g 塩化ナトリゥム 0 3 g ダルコン酸クロルへキシジン 0 0025 g 水酸化ナトリウム

滅菌精製水

全量 1 00m l ( H 6. 0) 上記成分を常法により溶解し水性製剤を調製する, 実施例 4 点眼剤

ヒアルロン酸ナトリゥム 0 005 g 塩酸ナファゾリン 0 003 g 塩酸ジフェンヒドラミン 0 1 g 塩酸ピリ ドキシン 0 0 5 g ホウ酸 1 8 g ェデト酸ナトリウム 0 02 g ダルコン酸クロルへキシ 0 002 g 水酸化ナトリウム

塩酸

滅菌精製水

PH 6. 1 上記成分を常法により溶解し水性製剤を調製する, 実施例 5 点鼻液

ヒアルロン酸ナトリゥム 0. 0 1 g 塩酸ナファゾリン 0. 05 g マレイン酸クロルフエ二ラミン 0 0 5 g ダルコン酸クロルへキシジン 0 0 0 5 g クェン酸ナトリゥム 0 2 g 濃グリセリン 2 1 g 水酸化ナトリウム 滅菌精製水

p H 6 . 0 上記成分を常法により溶解し点鼻液を調製する。 実施例 6 点眼剤

ヒアルロン酸ナトリゥム 0 0 1 g フラビンアデニンジヌクレオチド 0 0 1 g ε —アミノカプロン酸 0 1 ホウ酸 1 8 g ダルコン酸クロルへキシジン 0 0 0 5 g 水酸化ナトリウム

滅菌精製水

全量 1 0 0 ?ηβ ( ρ Η 7 . 5 ) 上記成分を常法により溶解し点眼剤を調製する。 実施例 7 点鼻液

ヒアルロン酸ナトリリゥム 0 . 0 1 g クロモグリク酸ナトリゥム 1 . 0 g ダルコン酸クロルへキシジン 0 . 0 0 2 g 塩酸

滅菌精製水 ( p H 5 . 0 )

上記成分を常法により溶解し点鼻液を調製する。

上記各実施例で得られた製剤は調製時及び室温 3ヶ月保存後においても無色澄 明な液であった。

本発明によれば、 ヒアルロン酸、 クロモグリク酸もしくはフラビンアデニンジ ヌクレオチドまたはそれらの塩を含有する水溶性もしくは水性組成物に、 グルコ ン酸クロルへキシジンを配合することにより配合禁忌を克服して米国薬局方の規 格に適合する防腐組成物が提供される。

Claims

【特許請求の範囲】

1 . ヒアルロン酸、 クロモグリク酸、 もしくはフラビンアデニンジヌクレ ォチドまたはそれらの塩の群から選ばれる 1以上の成分と水溶液中でその成分と 不溶性複合体を生成しない量のダルコン酸クロルへキシジンとを含有してなる水 溶性防腐組成物。

2 . 1以上の成分がヒアルロン酸および Zまたはそれらの塩とダルコン酸 クロルへキシジンである請求項 1記載の防腐組成物。

3 . ヒアルロン酸、 クロモグリク酸もしくはフラビンアデニンジヌクレオ チド、 またはそれらの塩の群から選ばれる 1以上の成分およびダルコン酸クロル へキシジンを含有する水溶液よりなり、 水溶液中のダルコン酸クロルへキシジン は上記成分と不溶性複合体を生成せずかつ防腐効力を維持する濃度である水性防 腐組成物。

4 . 1以上の成分がヒアルロン酸および/またはその塩である請求項 3記 載の組成物。

5 . ダルコン酸クロルへキシジンの濃度が 0 . 0 5〜 0 . 0 0 0 1重量％ である請求項 3または 4記載の組成物。

6 . ヒアルロン酸、 クロモグリク酸もしくはフラビンアデニンジヌクレオ チド、 またはそれらの塩の群から選ばれる 1以上の成分に、 水溶液中でその成分 と不溶性複合体を生成せずかつ防腐効力を維持する濃度となる量のダルコン酸ク ジンを水に溶解配合することを特徴とする水性防腐組成物の製造法。

7 . 1以上の成分がヒアルロン酸および Zまたはその塩である請求項 6記 載の製造法。

8 . ヒアルロン酸、 クロモグリク酸、 フラビンアデニンジヌクレオチドま たはそれらの塩の群から選ばれる 1以上の成分を含有する水性組成物に、 ダルコ ン酸クロルへキシジンを配合することを特徴とする水性組成物の防腐方法。

9 . 1以上の成分がヒアルロン酸およびノまたはその塩である請求項 8記載 の方法。