WO1998039325A1 - Derives 4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1-benzazepines et compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents

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WO1998039325A1
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tetrahydro
ylidene
carbonyl
lower alkyl
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PCT/JP1998/000916
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Akira Matsuhisa
Takeshi Murakami
Shuichi Sakuda
Noriyuki Kawano
Kumiko Shibasaki
Akihiro Tanaka
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Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a medicament, in particular, a medicament containing a 4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1 monobenzozepine derivative or a salt thereof, and the derivative and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a medicament in particular, a medicament containing a 4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1 monobenzozepine derivative or a salt thereof, and the derivative and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Tachyxitocin is a peptide hormone that is mainly synthesized in the hypothalamus and secreted by axonal transport through nerve cells to the posterior pituitary gland. It has long been known that the extract from the posterior pituitary gland has uterine contractile activity and lactation activity.After the amino acid structure was determined in 1953, synthetic xytocin was used two years later. Began to be applied. Although it was first used in clinical applications and used as a drug to control labor, the analysis of the physiological mechanisms in vivo by human xytocin did not progress slowly.
  • Atosiban has an antagonistic effect not only on the xytocin receptor but also on the vasopressin V, receptor.
  • examples of the talented xitosine antagonist include European Patent Publication No. 450761 and Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-213865.
  • W095Z34540 describes a benzoheterocyclic derivative represented by the following general formula, and describes a specific pharmacological test method and test results for vasopressin-mediated Z-antagonism.
  • the citrate antagonism is described in one line, no specific pharmacological test method or test results are described.
  • R 2 is a hydrogen atom, (omitted)
  • R 3 is a hydrogen atom, (omitted) or R 2 and R 3 are bonded together to form a oxo group, a lower alkylidene group, a lower alkoxy-substituted lower alkylidene group, a lower alkoxy group may form a carbonyl group substituted lower alkylidene group or phenylene Le-substituted lower alkylidene group
  • the present inventors have intensively searched for a compound having a potent xytocin antagonism, and found that a novel 4,4 difluro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzo- benzozepine derivative is a strong benzoxazepine derivative.
  • the present inventors have found that the present invention has an activity of antagonism, and completed the present invention. That is, the present invention relates to a 4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzoazepine derivative represented by the following general formula (I) and a salt thereof, which has a potent xitosine antagonism.
  • a pharmaceutical composition containing the 4,4-difluro-2,3,4,5-tetrahydro 1H-1-benzazepine derivative or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier, particularly Related to xylosine antagonists.
  • Ring A 5-membered heteroarylene group
  • Ring B a substitutable aryl group or a 5- or 6-membered heteroaryl group
  • R 1 a group represented by the formula NR 3 R 4 , one O-lower alkyl group or OH,
  • R 2 lower alkyl group which can be substituted with a halogen atom, 10-lower alkyl group,
  • R 3 , R 4 same or different
  • Lower alkyl group (The lower alkyl group is 0H, a protected amino group, a protected mono-lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a 5- to 7-membered saturated hetero ring which can be substituted with a lower alkyl group.
  • a 5- or 6-membered heteroaryl group or an aryl group
  • the heterocyclic group may be condensed with a benzene ring or a 5- or 6-membered heteroaryl group),
  • the compound of the present invention is characterized in that it has a disubstituted group at a ring carbon atom adjacent to a (substituted) methylidene group-substituted azepine ring carbon atom.
  • the compound of the present invention has sufficient stability even in a living body without isomerization due to having a difluoro group.
  • R ′ is a group represented by the formula NR 3 R 4 , for example, R 3 or R 4 is a 5- to 7-membered saturated heterocyclic group or 5 to 6 which can be substituted with a lower alkyl group. And a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group which can be substituted in the form of the formula NR 3 R 4 , and the like. More preferred compounds include a lower alkyl group in which R 2 can be substituted with a halogen atom.
  • the compound (I) of the present invention will be described in more detail.
  • lower means a straight or branched carbon chain having 1 to 6 carbon atoms.
  • the “lower alkylene group” is an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, and preferable groups are a methylene group, an ethylene group, a propylene group, a butylene group and the like.
  • the ⁇ 5-membered heteroarylene group '' is a ring group in which two bonds are present from a 5-membered monocyclic heteroaryl.
  • frangyl chifenzijil, pyrrolidyl, imidazolezil, thiazolyl, and jimin.
  • frangyl chifenzijil
  • pyrrolidyl imidazolezil
  • thiazolyl imidazolezil
  • jimin examples thereof include xazolezil, pyrazolezyl, isothiazolzyl, isosixazilzyl, xixazylzil, thizazylzil, triazylzil, triazolzil, and tetrazolzil.
  • frangyl chifenzidyl, imidazolediyl, thiazoldyl, taikisazoldil, pyrazoldyl, isoxindixazyl, and triazolzyl.
  • thiazolyl imidazo-l-gil, pyrazo-l-yl It is.
  • cycloalkyl group is preferably a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, and the like.
  • aryl group an aryl group having 6 to 14 carbon atoms is preferable, and specific examples include phenyl, tolyl, xylyl, biphenyl, naphthyl, indenyl, anthryl, phenanthryl and the like. Preferably it is phenyl or naphthyl, particularly preferably phenyl.
  • substituent of the “substituted aryl group” examples include lower alkyl, OH, lower alkoxy, lower alkanoyl, lower alkanol, cyano, and amino, which can be substituted with an halogen atom and a halogen atom.
  • “5- to 6-membered heteroaryl group” include furyl, chenyl, pyrrolyl, imidazolyl, thiazolyl, thioxazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, iso-isoxazolyl, cisoxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, and tetrazolyl.
  • other six-membered heteroaryls such as pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazyl, and triazyl.
  • lower alkyl group specifically, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neshipentyl, tert-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl —Methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethyl Butyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylethyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2,2-tributyl Methylpropyl, 1-ethyl-1
  • Halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • the “lower alkyl group which can be substituted with a halogen atom” includes unsubstituted lower alkyl, Represents a group in which one or more hydrogen atoms of a lower alkyl are substituted with a halogen atom.
  • Specific examples of the lower alkyl group substituted with a halogen atom include fluormethyl, chloromethyl, bromomethyl, bromomethyl, 1-methyl.
  • “5- to 7-membered saturated heterocyclic group” include pyrrolidinyl, imidazolidinyl, virazolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morpholyl, thi-morpholyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroviranyl, tetrahydrochenil, and xathiolanil. , Azepanyl, diazepanyl and the like. Preferred are pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morpholyl and diazepanyl.
  • a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group may be condensed with a benzene ring or a 5- to 6-membered heteroaryl group” means "a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group” and "a benzene ring”.
  • a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group J condensed with a 5- or 6-membered heteroaryl group; specifically, as the "5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group", pyrrolidinyl , Imidazolidinyl, virazolidinyl, piperidyl, piperazinyl, azepanil, morpholyl, thiocyanate morpholyl, diazepanil and the like.
  • the "5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group fused to a benzene ring or a 5- to 6-membered heteroaryl group” include indolinyl, benzimidazolidinyl, benzovirazolidinyl, benzopiperidyl, benzopiperazinyl Benzene ring condensed nitrogen-containing saturated ring such as benzoazepinyl, etc., 5 to 6 such as tetrahydronaphthyridinyl, tetrahydropyridazepinyl, tetrahydroimidazopyridyl, tetrahydroimidazopyrimidyl, etc.
  • a heterocyclic group condensed with a nitrogen atom and preferred are tetrahydronaphthalidinyl, tetrahydropyridazepinyl and tetrahydroimidazopyridyl.
  • the substituents of the “5-7 membered nitrogen-containing heterocyclic group which can be substituted in the form of R 3 R 4 ” include (1) oxo, (2) OH, (3) lower alkylidene (the The lower alkylidene may be substituted with rubamoyl, carboxyl or lower alkoxycarbonyl), (4) lower alkoxy (the lower alkoxy may be substituted with lower alkoxycarbonyl or carboxyl), (5) carboxyl, (6) lower alkoxycarbonyl, (7) Carbamoyl (the carbamoyl may be substituted with a lower alkylcarbonyl or a lower alkyl which may be substituted with a carboxyl) or (8) a lower alkanoyl (where the lower alkanoyl is a lower alkoxycarbonyl or Or (9) amino (the amino is substituted with lower alkoxycarbonyl, lower alkyl or lower alkyl optionally substituted with carboxyl, or lower alkoxycarbonyl or carb
  • Lower-substituted rubamoyl which may be substituted, saturated heterocyclic ring, or optionally protected heteroaryl, etc.
  • Lower alkenyl, (18) lower alkyl (the lower alkyl is OH, lower alkoxy substitutable with OH ( Lower alkoxy may be substituted by lower alkoxycarbonyl or carboxyl), carboxyl, lower alkoxycarbonyl, carbamoyl (the carbamoyl may be substituted by lower alkyl which may be substituted.
  • lower alkyl examples include lower alkoxycarbonyl, carboxyl, and amino which may be substituted with lower alkyl, etc., cyan, and amino (the amino is substituted with lower alkyl, or May be protected), morpholyl, lower alkanoyloxy, imino optionally substituted by OH, optionally substituted by substituted or optionally protected heteroaryl) and the like.
  • protecting group of "protectable amino group”, “protectable mono-lower alkylamino group”, and as a protecting group of "a group having a cyclic secondary amine may be protected with the amamine”.
  • the compound of the present invention may form a salt.
  • the acid addition salt include acid addition salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, formic acid, and acetic acid.
  • Salts with base addition salts include inorganic bases such as sodium, potassium, magnesium, calcium, and aluminum; organic bases such as methylamine, ethylamine, ethanolamine, and ammonia; and bases with basic amino acids such as lysine and orditin. And the like.
  • the compound of the present invention has a tautomer based on a conjugated double bond, and the substituted methylidene group bonded to the benzozepine ring is preferably an (Z) -form.
  • an optical isomer based on the presence of an asymmetric carbon, a hydroxyimino group, a lower alkoxy group, etc.
  • the present invention includes all of these isomers separated or mixtures thereof.
  • the compound of the present invention may be isolated as a hydrate, a solvate with ethanol, or a substance having various crystal forms forming polymorphs, depending on its physicochemical properties or production conditions. Conceivable.
  • the present invention includes all of these hydrates, solvates with ethanol and the like, and substances in various crystal forms.
  • the compound (I) of the present invention can be produced by applying various synthetic methods utilizing characteristics based on the basic skeleton or the type of the substituent. The typical manufacturing method will be described below.
  • the functional group of the starting compound or the compound of the present invention may be protected with a suitable protecting group before the reaction.
  • a suitable protecting group include those described in Green Edition and Wutts, 2nd edition of "Protective Groupup 0 rganic Synthesis," and the like. Can be used as appropriate.
  • Aldehydes can be converted back to aldehyde groups after reaction as acetal.
  • the present production method is based on a benzozepine compound represented by the general formula (IIa)
  • the compound of the present invention (Ib) is synthesized by synthesizing the compound (Ia) of the present invention by performing an amidation reaction of reacting with the carboxylic acid represented by II or a reactive derivative thereof and further hydrolyzing the compound. It is a method of manufacturing.
  • Examples of the reactive derivative represented by the compound (II) include ordinary esters such as methyl ester, ethyl ester, isobutyl ester and tert-butyl ester of carboxylic acid, acid halides such as acid chloride and acid bromide, acid azides, 2,4 -Active esters, symmetrical acid anhydrides, alkyls obtained by reacting with phenolic compounds such as dinitrophenol, 1-hydroxysuccinimide, N-hydroxylamines such as 1-hydroxybenzotriazole, etc.
  • Organic acid-based mixed acid anhydrides obtained by reacting with halocarboxylic acid alkyl esters such as carbonate halides, and bivaloyl halides, and phosphoric acid-based mixed acids obtained by reacting with diphenylphosphoryl chloride and N-methylmorpholine examples thereof include mixed acid anhydrides such as anhydrides.
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • CDI 1,1′-carbonyldiimidazole
  • DPPA getylphosphoryl cyanide
  • WSC ⁇ HCI 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
  • an acid chloride method a method of reacting in the presence of an active esterifying agent and a condensing agent, and a method of treating an ordinary ester with an amine are convenient because they can be easily and easily used as the compound of the present invention.
  • the reaction varies depending on the reactive derivative used, the condensing agent, etc., but is usually halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, ether, and tetrahydrofuran.
  • Ethers such as lahydrofuran, esters such as ethyl acetate, and organic solvents inert to the reaction such as N, N-dimethylformamide / dimethylsulfoxide; depending on the reactive derivative, under cooling, under cooling to room temperature, or at room temperature It is performed from under to heating.
  • the benzazepine compound (IIa) was used in excess, N-methylmorpholine, trimethylamine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, picoline In some cases, it is advantageous to carry out the reaction in the presence of a base such as lutidine in order to make the reaction proceed smoothly. Pyridine can also be used as a solvent.
  • a mixture of an inert solvent or an alcoholic solvent such as methanol or ethanol with water and a suitable acid or base are used.
  • the hydrolysis is carried out in the presence of a suitable catalyst, under cooling, under cooling to room temperature, or under room temperature to heating.
  • the protecting group for the hydroxyl group of R 5 means a protecting group for a hydroxyl group commonly used by those skilled in the art, and typical examples include a lower alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group and a tert-butyl group.
  • This production method is a method for producing the compound (Ic) of the present invention by reacting the compound (Ib) with an amine represented by the general formula (IV).
  • the reaction conditions in this step are the same as those in the amidation reaction shown in the first step of the first production method.
  • R 6 hydrogen atom or protecting group If R 6 is a protecting group, deprotection continues
  • a method of reacting in the presence of an active esterifying agent and a condensing agent and a method of treating an ordinary ester with an amine are simple and easy.
  • R 6 is a protecting group, it can be deprotected by a conventional method, if necessary, to produce (lid). dance
  • a ring, B ring, R 2 , R 3 , R 4 and n have the above-mentioned meanings.
  • This production method is a method for producing the compound (Ic) of the present invention by reacting the compound (lid) with a carboxylic acid represented by the general formula (II) or a reaction derivative thereof. It is the same as the amidation reaction shown in the first step of the first production method.
  • the acid chloride method is simple and easy.
  • This production method is a method for producing the compound (Id) of the present invention by subjecting the compound (Ib) to esterification followed by reduction.
  • the esterification reaction uses an N-hydroxyamine-based compound such as 1-hydroxysuccinimide and the like, in the presence of the condensing agent shown in the first step of the first production method, in the inert solvent, under cooling, and cooling.
  • the reaction is carried out with stirring from below to room temperature, or from room temperature to heating (under reflux).
  • the reduction reaction is carried out using a reducing agent (eg, sodium borohydride, cyanoborohydride, etc.). Stirring using sodium, triacetoxy sodium borohydride, diisobutylaluminum hydride, etc.) in an alcohol or the above inert solvent under cooling, under cooling to room temperature, or at room temperature to heating under reflux. It is performed while doing.
  • Second step 1 e.g, sodium borohydride, cyanoborohydride, etc.
  • a ring, B ring, R 2 , R 3 , R 4 and n have the above-mentioned meanings.
  • This production method is a method for producing the compound (Ie) of the present invention by subjecting the compound (Id) to sulfonic acid esterification and then reacting the compound with the amine represented by the general formula (IV).
  • the sulfonic acid esterification reaction uses a reagent of a sulfonylating agent such as tosylic acid halide and methanesulfonic acid halide in the above-mentioned inert solvent, under cooling, under cooling to room temperature, or at room temperature to heating under reflux. This is done with stirring.
  • a base for example, an inorganic base such as potassium carbonate or sodium carbonate, or an organic base such as triethylamine
  • the amination reaction is carried out in the inert solvent with stirring under cooling, under cooling to room temperature, or under room temperature to heating (reflux). It is also possible to add sodium iodide, potassium iodide and the like to promote the reaction.
  • the compound of the present invention can also be produced by conversion of various substituents in addition to the above production methods.
  • a compound of the formula NR 3 R 4 a compound in which R 3 , R 4 is an alkyl group-based substituent, or a compound of the formula R 3 , R 4 which can be substituted to form a 5- to 7-membered nitrogen-containing nitrogen-containing compound.
  • the compound having a substituent at the nitrogen atom of the heterocyclic group, which is a telocyclic group can be obtained by a conventional N-alkylation reaction of reacting the corresponding alkyl halide or alkyl sulfone compound with the corresponding amine. .
  • alkyl halide or alkyl sulfonate compounds And an amount of the amine corresponding to the reaction in the above inert solvent with stirring, under cooling, under cooling to room temperature, or under room temperature to heating (under reflux). It is also possible to add a base (for example, an inorganic base such as potassium carbonate or sodium carbonate, or an organic base such as triethylamine) to promote the reaction.
  • a base for example, an inorganic base such as potassium carbonate or sodium carbonate, or an organic base such as triethylamine
  • the aromatic amino compound can be produced by reducing the corresponding double-mouthed compound in a conventional manner. Further, a compound substituted with a lower alkyl group can be produced by applying the above-mentioned conventional method of N-alkylation. In addition, a compound having a saturated ring can be prepared by using the corresponding dihalide as described above. It can also be manufactured by applying chemical conversion.
  • the compound having an amine structure at the terminal can also be produced from a compound having a corresponding hydroxyl group by an amination reaction shown in the second step of the third production method.
  • the compound having hydroxyl or alkoxyl can be produced by a conventional method by a condensation reaction of a compound having a carbonyl group with hydroxylamine or alkoxylamine.
  • an acyl-substituted xyimino compound can be produced by acylating a corresponding hydroxyl compound by a conventional method.
  • the conjugate having an acetylcycloperidino group in NR 3 R 4 can be prepared by a conventional method from a compound having a piperidino group substituted by a corresponding N-methoxy-N-methylcarbamoyl group. Can be manufactured.
  • protecting group may be protected with the amine.
  • the removal of the protecting group may be carried out according to a conventional method as described by Green et al.
  • the compound having a hydrazone structure or an ether structure at the terminal can be produced by a conventional hydrazonation reaction or 0-alkylation reaction, respectively.
  • the compound of the present invention thus produced can be isolated or purified as it is or by subjecting it to a salt-forming treatment by a conventional method. Isolation and purification are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, evaporation, crystallization, filtration, recrystallization, and various types of chromatography. Various isomers can be isolated by a conventional method using the difference in physicochemical properties between the isomers. For example, a racemic compound can be converted to a stereoisomer by a general racemic resolution method [for example, a diastereomer salt with a general optically active acid (tartaric acid, etc.) and an optical resolution method]. Can be. The mixture of diastereomers can be separated by, for example, fractional crystallization or chromatography. Further, the optically active compound can also be produced by using an appropriate optically active raw material. Industrial applicability
  • the 4,4-difluro-2,3,4,5-tetrahydro 1H-1-benzoazepine derivative represented by the general formula (I) of the present invention or a salt thereof has a potent xytocin antagonism. Therefore, it is useful as a therapeutic drug for premature urgency, miscarriage, prevention of delivery before cesarean section, dysmenorrhea, suppression of uterine smooth muscle contraction, and suppression of milk release.
  • a xylotsin antagonist impaired endometriosis (Ad v. Exp. Med. Biol., 395: 491 — 493, 19995), feeding regulation (N eurosc to Biobeha v. Rev., 15: 2 17-231, 19991), memory impairment (Eur. J. Pharmaco, 94: 125—131, 1983, JP). ha rma col .E x p. T he r., 241: 26
  • Inhibition rate (%) 100-( ⁇ , — ⁇ , ⁇ — ⁇ ,) X 100
  • the IC 5 was determined from the concentration of the test substance at which the inhibition rate calculated above was 50%. The value was determined, and the binding affinity of the non-radioactive ligand, that is, the dissociation constant (K i) was calculated from the following equation.
  • Ki IC 50 / (1 + [L] / Kd)
  • the negative logarithmic value of the K i value calculated above was defined as the p K i value. Therefore, the larger the pK i value, the stronger the binding to the human xytocin receptor. From the above test, it was confirmed that the compound of the present invention strongly binds to the human xylosine receptor.
  • the compound of Example 4-2 was found to have a pK i value of 8.90 in the binding test for the xylosine receptor, and the compound of Example 4-1 was found to have a pK i value of 8.87, Example 10-1. Is the pK i value 8. Showed 68 strong binding activity.
  • the pK i value of Atosiban was 7.93.
  • compositions containing one or more of the compounds of the present invention or salts thereof as an active ingredient are prepared using ordinary pharmaceutically acceptable carriers.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered orally or parenterally by injection, suppository, transdermal, inhalant, or bladder injection.
  • the dose is determined as appropriate depending on the individual case, taking into account symptoms, age of the subject of administration, gender, etc., but in the case of oral administration, it is usually about 0.1 to 0.1 mg / day for adults. It is administered once or in 2-4 divided doses. When given intravenously depending on the condition, it is usually administered once to several times daily in the range of 0.001 mgZkg to 100 mgkg per adult.
  • Pharmaceutical carriers include solid or liquid non-toxic pharmaceutical substances.
  • the one or more active substances comprise at least one inert diluent, such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone, agar. Mixed with pectin, magnesium metasilicate, magnesium aluminate and magnesium aluminate.
  • the composition may be formulated in accordance with the usual practice with additives other than inert diluents, for example, lubricants such as magnesium stearate and disintegrants such as calcium cellulose glycolate.
  • the tablets or pills may be coated with sugar coating such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose or a gastric or enteric film, if necessary.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs, etc., and commonly used inert diluents such as purified Contains water and ethanol.
  • the composition may contain, in addition to the inert diluent, adjuvants such as wetting agents and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, and preservatives.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and milk.
  • Turbidity agents include, for example, distilled water for injections and physiological saline.
  • Non-aqueous solutions and suspensions include, for example, propylene glycol, polyethylene glycol, cocoa butter, vegetable oils such as sesame oil, sesame oil, alcohols such as ethanol, gum arabic, polysorbate 80 (products) Name).
  • Such compositions may further include isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifying agents, dispersing agents, stabilizing agents (eg, lactose), solubilizing agents (eg, glutamic acid, aspartic acid).
  • Adjuvants may be included. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria storage filter, blending of a bactericide or irradiation. They can also be used to produce a sterile solid composition which is dissolved in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION are sterilized by, for example, filtration through a bacteria storage filter, blending of a bactericide or irradiation. They can also be used to produce a sterile solid composition which is dissolved in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform.
  • the solvent was distilled off.
  • the residue was dissolved in 300 ml of 0.1N hydrochloric acid, washed with ethyl acetate, made alkaline with a 1N aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with chloroform.
  • the organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • the residue was crystallized from ethyl acetate, collected by filtration and washed with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with chloroform-methanol). 190 mg of the obtained residue was dissolved in 5 ml of black-mouthed form, 4N HCl / ethyl acetate solution (0.5 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature.
  • Example 4-6 (Z) -4,4-difluoro-1- (5-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-ylproponyl) -5- [2- (4-methylpiperazine-1-yl) 2-oxoethylidene]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzoazepine monohydrochloride
  • Example 5 (Table 5)
  • the oily residue (500 mg) was dissolved in methanol (10 ml), 1N aqueous sodium hydroxide solution (3 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. After the reaction solution was distilled off, water was added, and the mixture was washed with ethyl acetate. The aqueous layer was acidified with 10 ml of IN hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • N-dimethylformamide was added to 10 ml of a solution of 180 mg of 5-ethylethyl phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid in dichloromethane, and 150 l of oxalyl chloride was added dropwise under ice-cooling. After stirring for 30 minutes while raising the temperature to room temperature, the solvent was distilled off.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with chloroform-methanol). 200 mg of the obtained residue was dissolved in 2 ml of ethyl acetate, 0.3 ml of a 4N HCl / ethyl acetate solution was added, and the mixture was stirred at room temperature.
  • Example 19 (Table 11) (Z)-[4,4-Difluoro mouth-1- (4-methyl-2-phenylthiazole-5-carbonyl) -2,3,4,5-tetrahydromouth-1H-1-benzozepine-5- To a solution of 260 mg of ylidene] acetic acid in 20 ml of tetrahydrofuran, 118 mg of 1-hydroxybenzotriazole, 167 mg of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide-hydrochloride, (dibenzyl) [2- (4-piperidyl) ethyl] amine 600 mg of tritylamine 310 was added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. 385 mg of the obtained residue was dissolved in 10 ml of dichloromethane, and 1-chloroethyl chloroformate 641 was added, followed by stirring under reflux with heating for 4.5 hours.
  • the solvent was distilled off, 10 ml of methanol was added, and the mixture was stirred under reflux for 4.5 hours. After cooling to room temperature, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 21 (Table 11) Extraction was performed from the washing solution A of Example 20 with 0.5 iV hydrochloric acid. The obtained aqueous layer was converted to an aqueous solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The obtained residue was collected by filtration, and a colorless amorphous solid (Z)-[(1- ⁇ [4,4-difluoro-open-1- (4-methyl-2-phenylthiazolyl-5-caprolene) was obtained.
  • Example 26 The washing solution B of Example 26 was washed with a saturated saline solution, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with formaldehyde methanol). The obtained solid was collected by filtration, and a colorless amorphous solid (Z)-(4- ⁇ [4,4-difluoro-mouth -1- (4-methyl-2-phenylthiazolyl-5-hexylcarbonyl)) was obtained. 80 mg of -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine-5-ylidene] acetilt 2-oxopiperazine small ethyl) acetate were obtained.
  • Example 28 Table 11

Description

明 細 書
4， 4—ジフルオロー 2， 3， 4， 5—テ卜ラヒドロ一 1 H— 1 —ベ ンゾァゼピン誘導体及びその医薬組成物 技術分野
本発明は、 医薬、 特に 4， 4—ジフルオロー 2, 3, 4， 5—テ卜ラヒドロ— 1 H - 1 一ベンゾァゼピン誘導体又はその塩及び該誘導体と製薬学的に許容される担体 を含有する医薬組成物に関する。 背景技術
才キシ卜シンは視床下部で主に合成され、 脳下垂体後葉まで神経細胞内を軸索輸送 されて分泌されるべプチドホルモンである。 脳下垂体後葉からの抽出物が子宮収縮活 性、 乳汁分泌活性を持つことは古くから知られており、 1 953年にアミノ酸構造が 決定された後、 2年後に合成才キシ卜シンが臨床応用され始めた。 才キシ卜シンはま ず、 臨床応用が先行し、 陣痛をコントロールする薬剤として使用されていたが、 才キ シ卜シンによる生体内の生理学的なメカニズムの解析は遅々として進まなかった。 そ の理由としては才キシトシンが小さなアミノ酸ペプチドであるため血中濃度の測定 が難しかったこと、 血中や組織中に才キシ卜シン分解酵素が豊富に含まれること、 及 び才キシ卜シン受容体の解析が困難であったこと等が考えられる （産科と婦人科， 1 0 ： 59 - 65, 1 995) 。
近年、 上記 2つの古典的生理作用の他に、 母性行動、 記憶に対する中枢作用、 性腺 の機能調節に対する作用、 脳内の神経伝達物質としての作用、 免疫系での作用など、 分娩以外でも様々な生理作用を有することが明らかにされた （くすりの解説 V o I . 30， N o. 1 0 : 1 1 64- 1 1 67, 1 994) 。 才キシ卜シン受容体もクロ一 ニングされ （K i mu r a T e t a に ， N a t u r e, 356 : 526— 5 29, 1 992) 、 受容体の発現を分子生物学的に研究することが可能となった。 才 キシ卜シン受容体は主に満期産の陣痛発来例の子宮筋や子宮内膜に多く発現してい ることが知られている。
上記子宮筋や子宮内膜の才キシ卜シン受容体の発現が早産症例において増加して いることから、 早産時の子宮収縮抑制薬としての効果が期待できることよリオキシ卜 シン拮抗薬の研究が始められた。 現在臨床応用で最も先行している薬剤としてべプチ ド性ォキシ卜シン拮抗薬であるァ卜シバン （A t 0 s i b a n) があり、 有意に子宮 収縮頻度の低下を認め、 その間脈拍や血圧の変化を認めない症例が報告されている (G o o dw i n T M e t a l . , AM. J . Ob s t e t. G y n e c o I . , 1 70 : 474— 478， 1 994) 。 ァトシバンは才キシトシン受容体のみならず、 バソプレシン V，受容体においても拮抗作用を有していることが確認されている。 ここで、 才キシ卜シン拮抗薬としては欧州公開公報 450761号、 特開平 5— 2 1 3865号公報が挙げられる。 また、 W095Z34540公報には、 下記一般式 で示されるベンゾヘテロサイクリック誘導体が記載され、 バソプレシン作働 Z拮抗作 用について具体的な薬理試験方法並びにその試験結果が記載されている。 しかし、 才 キシ卜シン拮抗作用については一行記載されているものの、 具体的な薬理試験方法や、 その試験結果は全く記載されていない。
Figure imgf000004_0001
(式中の記号で、 Gは
Figure imgf000004_0002
を示し、 R 2は水素原子、 (中略） R 3は水素原子、 (中略) 又は R2、 R 3が共に結合して才キソ基、 低級アルキリデン基、 低級アルコキシ置換低 級アルキリデン基、 低級アルコキシカルボニル基置換低級アルキリデン基又はフエ二 ル基置換低級アルキリデン基を形成してもよい、 Xはメチレン基、 単結合、 式 =CH —基又は N R 14で示される基であり、 他は上記公報参照。 ） 発明の開示
本発明者等は、 才キシ卜シン拮抗作用を有する化合物を銳意探索したところ、 新規 な 4, 4ージフル才ロ— 2, 3， 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 1 —ベンゾァゼピン 誘導体が強い才キシ卜シン拮抗作用を有することを見いだし本発明を完成した。 すなわち本発明は、 才キシ卜シン拮抗作用を有する下記一般式 （ I ) で示される 4, 4ージフルオロー 2, 3， 4， 5—テ卜ラヒドロー 1 H— 1 —ベンゾァゼピン誘導体 又はその塩に関する。 また、 当該 4， 4ージフル才ロ— 2， 3， 4， 5—テ卜ラヒド ロー 1 H— 1 一ベンゾァゼピン誘導体又はその塩と製薬学的に許容される担体を含 有する医薬組成物、 特に才キシ卜シン拮抗薬に関する。
Figure imgf000005_0001
(上記式中の記号は、 それぞれ以下の意味を有する。
A環： 5員へテロァリーレン基、
B環：置換可のァリール基又は 5〜 6員へテロアリール基、
D ：カルボニル基又は低級アルキレン基、
R 1 ：式 N R3 R4で示される基、 一 O -低級アルキル基又は OH、
R2：ハロゲン原子で置換可の低級アルキル基、 一 0—低級アルキル基、
― S一低級アルキル基又は一 CO—低級アルキル基、
R3、 R4 ：同一又は異なって、
1 ) 水素原子、
2) 低級アルキル基 （該低級アルキル基は 0H、 保護可のアミノ基、 保護可のモノー 低級アルキルアミノ基、 ジ—低級アルキルアミノ基、 低級アルキル基で置換可の 5〜 7員飽和へテロ環基、 5 ~ 6員へテロァリール基又はァリール基で置換され ていてもよい） 、
3) シクロアルキル基、
4) 低級アルキル基で置換可の 5~ 7員飽和へテロ環基、
5) 5〜 6員へテロァリール基、
6) ァリール基又は
7) 式 N R 3 R4がー体となって置換可の 5〜 7員含窒素へテロ環基 （該 5 ~ 7員含窒 素へテロ環基はベンゼン環若しくは 5 ~ 6員のへテロアリール基と縮合してい てもよい） 、
(上記 2 ) 、 4 ) 、 5 ) 、 7 ) に記載の該 5〜 7員飽和へテロ環基、 5〜7員含窒 素へテロ環基、 及び 5 ~ 6員へテロアリール基中、 環状第 2アミンを有する基は該ァ ミンが保護されていてもよい） 、
n ： 0、 1又は 2 ) 本発明化合物は （置換） メチリデン基が置換したァゼピン環炭素原子に隣接する環 炭素原子にジフル才ロ基を有する点に化学構造上の特徴を有する。 本発明化合物は、 ジフル才ロ基を有することにより異性化することなく生体内においても十分な安定 性を有する。
本発明の好ましい化合物としては、 R 'が式 N R 3 R 4で示される基であり、 例えば R 3又は R 4が低級アルキル基で置換可の 5〜 7員飽和へテロ環基若しくは 5〜 6員 ヘテロァリール基、式 N R 3 R 4がー体となって置換可の 5 ~ 7員含窒素へテロ環基等 が挙げられる。 更に好ましい化合物として R 2がハロゲン原子で置換可の低級アルキ ル基等が挙げられる。 以下に本発明化合物 （ I ) を更に詳細に説明する。 本明細書の一般式の定義におい て特に断らない限り、 「低級」 なる用語は、 炭素数 1 〜 6個の直鎖状又は分枝状の炭 素鎖を意味する。 「低級アルキレン基」 としては、 炭素数 1 ~ 6個のアルキレン基で あり、 好ましい基としては、 メチレン基、 エチレン基、 プロピレン基、 ブチレン基等 である。
Γ 5員へテロァリーレン基」 としては、 5員単環へテロァリールから結合手が 2つ 存在する環基であり、 具体的にはフランジィル、 チ才フェンジィル、 ピロ一ルジィル、 イミダゾールジィル、 チアゾールジィル、 才キサゾールジィル、 ピラゾールジィル、 イソチアゾールジィル、 イソ才キサゾールジィル、 才キサジァゾ一ルジィル、 チアジ ァゾ一ルジィル、 卜リアゾ一ルジィル、 テ卜ラゾールジィル等が挙げられる。 好まし くは、 フランジィル、 チ才フェンジィル、 イミダゾールジィル、 チアゾールジィル、 才キサゾールジィル、 ピラゾールジィル、 イソ才キサゾールジィル、 卜リアゾールジ ィルである。 特に好ましくはチアゾールジィル、 イミダゾ一ルジィル、 ピラゾ一ルジ ィルである。
「シクロアルキル基」 としては、 好ましくは炭素数 3 ~ 8のシクロアルキル基であ リ、 具体的にはシクロプロピル、 シクロプチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シク口才クチル等が挙げられる。
「ァリール基」 としては、 炭素数 6 ~ 1 4のァリール基が好ましく、 具体的には、 フエニル、 卜リル、 キシリル、 ビフエニル、 ナフチル、 インデニル、 アン卜リル、 フ ェナン卜リル等が挙げられる。 好ましくはフエニル又はナフチルであり、 特に好まし くはフエニルである。
「置換可のァリール基」 の置換基としては、 八ロゲン原子、 ハロゲン原子で置換可 の低級アルキル、 O H、 低級アルコキシ、 低級アルカノィル、 二卜口、 シァノ、 アミ ノ等が挙げられる。
「5〜 6員へテロアリール基」 としては、 具体的には、 フリル、 チェニル、 ピロリ ル、 イミダゾリル、 チアゾリル、 才キサゾリル、 ピラゾリル、 イソチアゾリル、 イソ 才キサゾリル、 才キサジァゾリル、 チアジアゾリル、 卜リアゾリル、 テ卜ラゾリル等 の 5員へテロァリール、 ピリジル、 ピリミジル、 ピリダジニル、 ピラジル、 トリアジ ル等の 6員へテロァリール等が挙げられる。
「低級アルキル基」 としては、 具体的には例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソ プロピル、 プチル、 イソプチル、 s e cーブチル、 t e r t —プチル、 ペンチル、 ィ ソペンチル、 ネ才ペンチル、 t e r t —ペンチル、 1 ーメチルブチル、 2—メチルブ チル、 1， 2—ジメチルプロピル、 へキシル、 イソへキシル、 1 ーメチルペンチル、 2—メチルペンチル、 3—メチルペンチル、 1 , 1 —ジメチルブチル、 1， 2—ジメ チルブチル、 2， 2—ジメチルブチル、 1， 3—ジメチルブチル、 2 , 3—ジメチル プチル、 3， 3—ジメチルブチル、 1 —ェチルプチル、 2 —ェチルプチル、 1， 1， 2—卜リメチルプロピル、 1， 2， 2—卜リメチルプロピル、 1 —ェチルー 1 ーメチ ルプロピル、 1 ーェチルー 2—メチルプロピル等が挙げられる。 好ましくは、 炭素数 1〜4のアルキルであり、 特に好ましくは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピ ルである。
「ハロゲン原子」 としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 又はヨウ素原子を 意味する。
「ハロゲン原子で置換可の低級アルキル基」 としては、 未置換の低級アルキル、 又 は低級アルキルの 1乃至複数個の水素原子がハロゲン原子で置換された基を示し、 ハ ロゲン原子で置換された低級アルキル基として具体的にはフル才ロメチル、 クロロメ チル、 プロモメチル、 ョードメチル、 1 一クロロェチル、 2—クロロェチル、 ジクロ ロメチル、 トリフル才ロメチル、 ジクロロブロモメチル等が挙げられる。 好ましくは トリフル才ロメチルである。
「5〜 7員飽和へテロ環基」 としては、 具体的にはピロリジニル、 イミダゾリジニ ル、 ビラゾリジニル、 ピペリジル、 ピペラジニル、 モルホリル、 チ才モルホリル、 テ 卜ラヒドロフラニル、 テ卜ラヒドロビラニル、 テ卜ラヒドロチェニル、 才キサチオラ ニル、 ァゼパニル、 ジァゼパニル等が挙げられる。 好ましくはピロリジニル、 ピペリ ジル、 ピペラジニル、 モルホリル、 ジァゼパニルである。
「 5〜 7員含窒素へテロ環基はベンゼン環若しくは 5〜 6員のへテロアリール基 と縮合していてもよい」 とは、 「5〜 7員含窒素へテロ環基」 及び 「ベンゼン環若し くは 5〜 6員のへテロアリール基と縮合された 5〜 7員含窒素へテロ環基 J を示し、 「5〜 7員含窒素へテロ環基」 としては、 具体的にはピロリジニル、 イミダゾリジニ ル、 ビラゾリジニル、 ピペリジル、 ピペラジニル、 ァゼパニル、 モルホリル、 チ才モ ルホリル、 ジァゼパニル等が挙げられる。 好ましくはピペリジル、 ピペラジニル、 モ ルホリル、 チ才モルホリル、 ジァゼパニルである。
「ベンゼン環若しくは 5 ~ 6員のへテロァリール基と縮合された 5〜 7員含窒素 ヘテロ環基」 としては具体的には、 インドリニル、 ベンゾイミダゾリジニル、 ベンゾ ビラゾリジニル、 ベンゾピペリジル、 ベンゾピペラジニル、 ベンゾァゼピニル等のベ ンゼン環縮合含窒素飽和環、 テ卜ラヒドロナフチリジニル、 テ卜ラヒドロピリドアゼ ピニル、 テ卜ラヒドロイミダゾピリジル、 テ卜ラヒドロイミダゾピリミジル等の 5〜 6員のへテロアリール基縮合含窒素へテロ環基等が挙げられ、 好ましくはテ卜ラヒド 口ナフチリジニル、 テ卜ラヒドロピリドアゼピニル、 テ卜ラヒドロイミダゾピリジル である。
Γ Ν R 3 R 4がー体となって置換可の 5〜7員含窒素へテロ環基」の置換基としては、 (1 )才キソ、 （2) O H、 （3)低級アルキリデン （該低級アルキリデンは力ルバモイル、 カルボキシル若しくは低級アルコキシカルボニルで置換されていてもよい） 、 （4)低 級アルコキシ （該低級アルコキシは低級アルコキシカルボニル若しくはカルボキシル で置換されていてもよい） 、 （5)カルボキシル、 （6)低級アルコキシカルボニル、 （7) 力ルバモイル （該カルバモイルは、 低級アルコキシカルボニル若しくはカルボキシル で置換されていてもよい低級アルキル、 又は低級アルコキシで置換されていてもよ い） 、 （8)低級アルカノィル （該低級アルカノィルは低級アルコキシカルボニル若し くはカルボキシルで置換されていてもよい） 、 （9)ァミノ （該ァミノは、 低級アルコ キシカルボニル、 低級力ルバモイル若しくはカルボキシルで置換されていてもよい低 級アルキル、 又は低級アルコキシカルボニル若しくはカルボキシルで置換されていて もよい低級アルカノィルで置換、 又は保護されていてもよい） 、 （10)ィミノ （該イミ ノは O H、 置換されていてもよい低級アルコキシ、 低級アルカノィル才キシ、 又は低 級アルキルで置換されていてもよいァミノで置換されていてもよい低級アルカノィ ル才キシで置換されていてもよい。 置換されていてもよい低級アルコキシの置換とし ては、 低級アルコキシカルボニル、 カルボキシル、 低級アルキルで置換されていても よいアミノアルキルで置換されていてもよい低級力ルバモイル、 飽和へテロ環、 又は 保護されていても良いヘテロァリール等が挙げられる） 、 （1 1 )低級アルキルで置換可 のァリール、 （1 2)ヘテロァリール、 （1 3)モルホリル、 （14)シクロアルキル、 （1 5)低級 アルカノィルで置換されていてもよいヒドラゾン、 （16)置換されていてもよいヒドラ ジノ、 （1 7)低級アルコキシカルボニル若しくはカルボキシルで置換されていてもよい 低級アルケニル、 （18)低級アルキル （該低級アルキルは、 O H、 O Hで置換可の低級 アルコキシ （該低級アルコキシは低級アルコキシカルボニル若しくはカルボキシルで 置換されていてもよい） 、 カルボキシル、 低級アルコキシカルボニル、 力ルバモイル (該カルバモイルは置換されていてもよい低級アルキルで置換されていてもよい。 こ こで、 置換されていてもよい低級アルキルの置換としては、 低級アルコキシカルボ二 ル、 カルボキシル若しくは低級アルキルで置換されていてもよいアミノ等が挙げられ る）、 シアン、 ァミノ （該ァミノは低級アルキルで置換、又は保護されていてもよい）、 モルホリル、 低級アルカノィル才キシ、 O Hで置換されていてもよいィミノ、 置換、 または保護されていてもよいへテロアリールで置換されていてもよい） 等が挙げられ る。 好ましくは、 （1 ) 0 H、 （2)力ルバモイル、 （3)カルボキシル、 （4)ァミノ （該アミ ノは低級アルキル若しくは低級アルカノィルで置換されていてもよい） 、 （5)才キソ、 (6)ィミノ （該ィミノは O H、 低級アルコキシ、 低級アルカノィル才キシ、 カルボキ シルで置換されてもよい低級アルコキシで置換されていてもよい） 、 （7)低級アルコ キシカルポニルで置換されてもよ 、低級アル力ノィル、 （8)カルボキシルで置換され てもよい低級アルコキシ、 （9)カルボキシルで置換されてもよい低級アルケニル、 （10) 低級アルカノィルで置換されてもよいヒドラゾン、 又は（1 1 )低級アルキル （該低級ァ ルキルは、 O H、 低級アルコキシ、 低級アルコキシカルボニル、 ァミノ （該ァミノは 低級アルキルで置換されていてもよい） 、 カルボキシル、 力ルバモイルで置換されて いてもよい） である。
「保護可のアミノ基」 、 「保護可のモノ—低級アルキルアミノ基」 の保護基、 さら には 「環状第 2アミンを有する基は該ァミンが保護されていてもよい」 の保護基とし ては、 当業者が通常使用するァミノ基の保護基を意味し、 代表的なものとしてはホル ミル、 ァセチル、 トリフル才ロアセチル、 プロピオニル、 メ卜キシァセチル、 メ卜キ シプロピオニル、 ベンゾィル、 チェ二ルァセチル、 チアゾリルァセチル、 テ卜ラゾリ ルァセチル、 チアゾリルグリ才キシロイル、 チェニルダリ才キシロイル等のァシル、 メ卜キシカルボニル、 エトキシカルボニル、 t e r t —ブトキシカルボニル等の低級 アルコキシカルボニル、 ベンジル才キシカルボニル、 p—二トロべンジル才キシカル ボニル等のァラルキル才キシカルボニル、 メタンスルホニル、 エタンスルホニル等の 低級アルカンスルホニル、 卜シル、 ベンジル、 p—二卜口ベンジル、 ベンズヒドリル、 卜リチル等のァラルキル、 卜リメチルシリル等の卜リ低級アルキルシリル等が挙げら れる。 本発明化合物は塩を形成する場合があり、 酸付加塩としては塩酸、 臭化水素酸、 よ う化水素酸、 硫酸、 硝酸、 りん酸等の無機酸との酸付加塩、 ぎ酸、 酢酸、 プロピ才ン 酸、 酪酸、 イソ酪酸、 吉草酸、 イソ吉草酸、 ピバル酸、 しゅう酸、 マロン酸、 こはく 酸、 フマル酸、 マレイン酸、 乳酸、 くえん酸、 りんご酸、 酒石酸、 炭酸、 メタンスル ホン酸、 エタンスルホン酸、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸などの有機酸との酸付加 塩等が挙げられる。 塩基付加塩との塩はナトリウム、 カリウム、 マグネシウム、 カル シゥ厶、 アルミニウム等の無機塩基、 メチルァミン、 ェチルァミン、 エタノールアミ ン、 アンモニア等の有機塩基、 リジン、 オル二チン等の塩基性アミノ酸との塩基等が 挙げられる。
本発明化合物は共役二重結合に基づく互変異性体が存在し、 ベンゾァゼピン環に結 合する置換メチリデン基は （Z ) 体が好ましい。 又、 本発明化合物の置換基の種類に よっては、 不斉炭素の存在に基づく光学異性体、 ヒドロキシィミノ基、 低級アルコキ シィミノ基や低級アル力ノィル才キシィミノ基の存在に基づく異性体が存在する場 合がある。 本発明にはこれら異性体の分離されたものあるいはその混合物の全てが含 まれる。
また、 本発明化合物は、 その理化学的性質あるいは製造条件によって、 水和物、 ェ タノ一ル等との溶媒和物、 あるいは結晶多形をなす種々の結晶形を有する物質として 単離されることが考えられる。 本発明にはこれら水和物、 エタノール等との溶媒和物、 及び種々の結晶形の物質の全てが包含される。
(製造法）
本発明化合物 （ I ) は， その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、 種々の合成法を適用して製造することができる。 以下にその代表的な製造法について 説明する。
なお、 その合成の際原料化合物又は本発明化合物の官能基を適当な保護基で保護し て反応に供することもできる。 このような保護基としては例えばグリーン （G r e e n e )及びゥッッ（Wu t s)著、 「 P r o t e c t i v e G r o u p s i n 0 r g a n i c S y n t h e s i s」 第 2版記載の保護基等を挙げることができ、 反 応条件に応じて適宜用いることができる。 また、 アルデヒドはァセタールとして反応 させた後、 アルデヒド基に戻すことができる。
第一製法
第一工程
Figure imgf000012_0001
加水分解
Figure imgf000012_0002
(式中、 A環、 B環、 R 2及び πは前記の意味を示す。 R 5は水酸基の保護基を示す。） 本製造法は一般式 （ I I a ) で示されるベンゾァゼピン化合物と一般式 （ I I で示されるカルボン酸又はその反応性誘導体とを反応させるアミド化反応を行うこ とにより、 本発明化合物 （ I a ) を合成し、 更に加水分解することにより本発明化合 物 （ I b ) を製造する方法である。
化合物 （ I I で示される反応性誘導体としては、 カルボン酸のメチルエステル、 ェチルエステル、 イソブチルエステル、 t e r t —ブチルエステル等の通常のエステ ル、 酸クロライド、 酸ブロマイドの如き酸ハライド、 酸アジド、 2 , 4—ジニトロフ ェノール等のフエノール系化合物や 1 ーヒドロキシコハク酸イミド、 1 —ヒドロキシ ベンゾ卜リアゾ一ル等の N—ヒドロキシルァミン系化合物等と反応させて得られる 活性エステル、 対称型酸無水物、 アルキル炭酸ハラィド等のハロカルボン酸アルキル エステルやビバロイルハライド等と反応させて得られる有機酸系混合酸無水物や塩 化ジフエニルホスホリル、 N —メチルモルホリンとを反応させて得られるリン酸系混 合酸無水物等の混合酸無水物等が挙げられる。 又、 カルボン酸を遊離酸で反応させるとき、 又は活性エステルを単離せずに反応さ せるときなど、 ジシクロへキシルカルポジイミド （D C C ) , 1 , 1 ' —カルボニル ジイミダゾール （C D I ) 、 ジフエニルホスホリルアジド （D P P A ) 、 ジェチルホ スホリルシアニドや 1 ーェチルー 3— （3 —ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド ·塩酸塩 (W S C · H C I ) 等の縮合剤を使用するのが好適である。
特に本発明においては酸クロライド法、 活性エステル化剤と縮合剤との共存下に反 応させる方法や通常のエステルをァミン処理する方法が、 簡便容易に本発明化合物と しうるので便利である。
反応は使用する反応性誘導体や縮合剤等によっても異なるが、 通常ジクロロメタン、 ジクロロエタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、 ベンゼン、 トルエン、 キ シレン等の芳香族炭化水素類、 エーテル、 テ卜ラヒドロフラン等のエーテル類、 酢酸 ェチル等のエステル類、 N， N —ジメチルホルムアミドゃジメチルスルホキシド等の 反応に不活性な有機溶媒中、 反応性誘導体によっては冷却下、 冷却下乃至室温下、 又 は室温下乃至加熱下に行われる。
尚、 反応に際して、 ベンゾァゼピン化合物 （ I I a ) を過剰に用いたり、 N—メチ ルモルホリン、 卜リメチルァミン、 卜リエチルァミン、 N， N—ジメチルァニリン、 ピリジン、 4— ( N， N—ジメチルァミノ） ピリジン、 ピコリン、 ルチジン等の塩基 の存在下に反応させるのが反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。 ピリジン は溶媒とすることもできる。
ィ匕合物 （ I a ) から加水分解を行い化合物 （ I b ) を合成する反応では前記不活性 溶媒やメタノール、 エタノ一ル等のアルコール系溶媒と水との混合溶媒で酸又は塩基 の適当な触媒の存在下、 冷却下、 冷却下乃至室温下、 又は室温下乃至加熱下に加水分 解を行う。
R 5の水酸基の保護基として当業者が通常使用する水酸基の保護基を意味し代表的 なものとしては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 t e r t—ブ チル基等の低級アルキル基、 上記低級アルキル基の任意の水素原子が低級アルコキシ 基で置換された低級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、 ベ ンジル基等のァリ一ルメチル基、 ベンゾィル基若しくは低級アル力ノィル基等のァシ ル基等が挙げられる。 第二工程
Figure imgf000014_0001
(式中、 A環、 B環、 R2、 R R 4及び nは前記の意味を示す。 ）
本製造法は化合物 （ I b) と一般式 （ I V) で示されるァミンとを反応させること により、 本発明化合物 （ I c) を製造する方法である。 本工程の反応条件は第一製法 第一工程に示すアミド化反応と同様である。 第二製法
第一工程
Figure imgf000014_0002
R6：水素原子又は保護基 R 6が保護基の場合は続けて脱保護
(式中、 R 3及び R 4は前記の意味を、 R 6は水素原子又は保護基を示す。 ） 本製造法は化合物 （ l i b) と一般式 （ I V) で示されるァミンとを反応させるこ とにより、 化合物 （ l i e) を製造する方法である。 本工程の反応条件は第一製法第 一工程に示すアミド化反応と同様である。
特に本発明においては活性エステル化剤と縮合剤との共存下に反応させる方法や 通常のエステルをァミン処理する方法が簡便容易である。 R 6が保護基である場合は、 必要に応じ続けて常法により脱保護し、 （ l i d) を製造することができる。 舞
第二三一工程
製ェ
程去
又はその反応性誘導体
Figure imgf000015_0001
(式中、 A環、 B環、 R2、 R3、 R 4及び nは前記の意味を示す。 ）
本製造法は化合物 （ l i d) と一般式 （ I I で示されるカルボン酸又はその反 応誘導体とを反応させることにより、 本発明化合物 （ I c) を製造する方法である。 本工程の反応条件は第一製法第一工程に示すアミド化反応と同様である。
特に本発明においては酸クロライド法が簡便容易である。
Figure imgf000015_0002
(lb) (Id)
(式中、 A環、 B環、 R 2及び πは前記の意味を示す。 ）
本製造法は化合物 （ I b) をエステル化の後、 還元化することにより本発明化合物 ( I d) を製造する方法である。
エステル化反応は 1ーヒドロキシコハク酸イミド等の N—ヒドロキシァミン系化 合物等を用い、 第一製法第一工程で示した縮合剤の存在下、 前記不活性溶媒中、 冷却 下、 冷却下乃至室温下、 又は室温下乃至加熱下 （還流下） 撹拌しながら行われる。 還元化反応は還元剤 （例えば、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化シァノホウ素ナ卜 リウ厶、 卜リアセ卜キシ水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ジイソブチルアルミニウム 等） を用いてアルコール又は前記不活性溶媒中、 冷却下、 冷却下乃至室温下、 又は室 温下乃至加熱下 （還流下） 攪拌しながら行なわれる。 第二工程
Figure imgf000016_0001
(式中、 A環、 B環、 R 2、 R 3、 R 4及び nは前記の意味を示す。 ）
本製造法は化合物 （ I d ) をスルホン酸エステル化の後、 一般式 （ I V ) で示され るァミンとを反応させることにより、 本発明化合物 （ I e ) を製造する方法である。 スルホン酸エステル化反応はトシル酸ハライド、 メタンスルホン酸ハライド等のス ルホニル化剤の試薬を用い、 前記不活性溶媒中、 冷却下、 冷却下乃至室温下、 又は室 温下乃至加熱下 （還流下） 撹拌しながら行われる。 又、 反応を促進させるために塩基 (例えば炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム等の無機塩基、 卜リエチルァミン等の有機塩 基） を添加することも可能である。
アミノ化反応は前記不活性溶媒中、 冷却下、 冷却下乃至室温下、 又は室温下乃至加 熱下 （還流下） 撹拌しながら行われる。 又、 反応を促進させるためにヨウ化ナ卜リウ 厶、 ヨウ化カリウム等を添加することも可能である。
(その他の製造法）
本発明化合物は上記製法の他、 種々の置換基の変換により製造することもできる。 例えば、 式 N R 3 R 4である化合物中、 R 3、 R 4がアルキル基系の置換基である化合物、 又は式 R 3、 R 4が一体となって置換可の 5〜 7員含窒素へテロ環基であって該ヘテロ 環基の窒素原子に置換基がある化合物は、 対応するアルキルハラィド又はアルキルス ルホネ一卜化合物を対応するァミンで反応させる常法の N -アルキル化反応により 行うことができる。 具体的には、 アルキルハライド又はアルキルスルホネー卜化合物 と反応対応量のァミンとを前記不活性溶媒中、 冷却下、 冷却下乃至室温下、 又は室温 下乃至加熱下 （還流下） 攪拌しながら行なわれる。 又、 反応を促進させるために塩基 (例えば、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム等の無機塩基、 卜リエチルァミン等の有機 塩基） を添加することも可能である。
又、 芳香族アミノ化合物は対応する二卜口化合物を常法によつて還元することによ リ製造できる。 更に、 低級アルキル基で置換された化合物は上記の N -アルキル化の 常法を適用して製造可能であり、 加えて飽和環を有する化合物は対応するジハライド を用 L、て上記の N—アルキル化を適用して製造することもできる。
末端にァミン構造を有する化合物は、 前記第三製法第二工程に示すアミノ化反応に よって対応する水酸基を有する化合物より製造することもできる。 又、 ヒドロキシ厶 又はアルコキシ厶搆造を有する化合物は、 常法により、 対応するカルボ二ル基を有す る化合物とヒドロキシルァミン又はアルコキシルァミンの縮合反応により製造でき る。 更に、 ァシル才キシィミノ化合物は対応するヒドロキシ厶化合物を常法によって ァシル化することにより製造できる。 加えて、 N R 3 R 4にァセチルビペリジノ基を有 するィ匕合物は、 常法により、 対応する N—メ卜キシー N—メチルカルバモイル基で置 換されたピペリジノ基を有する化合物より製造できる。
本発明化合物の内、 「保護可のアミノ基」 、 「保護可のモノー低級アルキルアミノ 基」 の保護基、 さらには 「環状第 2アミンを有する基は該ァミンが保護されていても よい」 の保護基の除去は上記グリーンら著のような常法に従えばよい。 また、 末端に ヒドラゾン構造又はエーテル構造を有する化合物は、 それぞれ、 常法のヒドラゾン化 反応又は 0—アルキル化反応により製造できる。
このようにして製造された本発明化合物は、 遊離のまま、 又は常法による造塩処理 を施し、 その塩として単離 ·精製される。 単離 ·精製は抽出、 濃縮、 留去、 結晶化、 濾過、 再結晶、 各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適応して行われる。 各種の異性体は異性体間の物理化学的な性質の差を利用して常法により単離でき る。 例えば、 ラセミ化合物は一般的なラセミ分割法により [例えば、 一般的な光学活 性酸 （酒石酸等） とのジァステレオマー塩に導き、 光学分割する方法等] 立体的に純 粋な異性体に導くことができる。 また、 ジァステレオマーの混合物は、 例えば分別結 晶化又はクロマトグラフィー等により分離できる。 また、 光学活性な化合物は適当な 光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。 産業上の利用可能性
本発明の一般式 （ I ) で示される 4， 4—ジフル才ロ— 2， 3， 4, 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1 —ベンゾァゼピン誘導体又はその塩は、 才キシ卜シン拮抗作用を有す ることより、 切迫早，流産、 帝王切開前の出産の阻止、 月経困難症、 子宮平滑筋収縮 抑制、 乳汁放出抑制等の治療薬として有用である。 又、 才キシ卜シン拮抗薬として子 宮内膜症 （Ad v. E x p. Me d. B i o l . ， 395 : 491 — 493， 1 99 5 ) 、 摂食調節 （N e u r o s c に B i o b e h a v. R e v. ， 1 5 : 2 1 7- 231 , 1 99 1 ) 、 記憶障害 （E u r. J . P h a rma c o に ， 94 : 1 25 — 1 3 1 , 1 983、 J . P h a rma c o l . E x p. T h e r. , 241 : 26
8 - 274, 1 987) 、 N a利尿 （J . P h a rma c o I . E x p. Th e r. , 246 ： 603- 609, 1 988) 、 糖代謝調節 （Ac t a. P h y s i o l . S c a n d. , 1 44 : 355-359, 1 992) 、 前立腺肥大 （Ad p. Ex p. Me d. B i o に ， 395 ： 529-538, 1 995) 、 乳癌 （ E n d o c r i n o l o g y, 1 37 : 773-779, 1 996 ) 等の適応症も考えられ、 加えて 現時点の研究において卵巣における排卵 ·黄体機能調節 （J . R e p r o d. F e r t . , 91 : 49， 1 99 1、 J . R e p r o d. F e r t . , 90 : 625， 1 9
90) 、 精子輸送調節 （医学生理学展望 原書 1 4版， 1 990) 、 性行動の調節 ( J . C I i n. E n d o c r i n o l . M e t a b. ， 64 : 27， 1 987、 N e u r o s c に B i o b e h a . R e v. ， 1 6 : 1 3 1 - 1 44, 1 992) 、 母性行動の調節 （P r o c. N a t l . Ac a d. S c i . U SA, 89 : 5981 ,
1 992) 等の機能にも関与することが挙げられる。 本発明化合物の効果は以下の試 験により確認された。 才キシ卜シン受容体結合試験
(Ox y t o c i n r e c e p t o r b i n d i n g a s s a ) 子宮膜調製はソロッフらの方法 （J . B i o に C h e m. , 249 : 1 376， 1 974) に準じて、 結合試験はペティボーンらの方法 （E n d o c r i n o l o g y, 1 25 : 2 1 7, 1 989) に準じて行った。 ジェチルスチベストロール ジプ 口ピオネー卜] を 0. 3mgZk g腹腔内投与し 1 8〜 24時間後に摘出したラッ卜 子宮から膜標本を調製した。 [3 H] —才キシ卜シン （0. 5 n M ; s p e c i f i c a c t i v i t y = 30 - 60 C i Zmm o I ) と膜標本 50 gおよび試 験薬 （1 0— 8〜1 0— 5M) を 1 OmM塩化マグネシウム、 0. 1 %ゥシ血清アルブミ ン （B S A) を含有する 5 OmM卜リス塩酸緩衝液 （p H 7. 4) の総量 2 50 I 中で、 60分間室温でインキュベーションした。 その後、 セルハーべスターを用いて、 インキュベーションされた液を吸引してガラスフィルター （G FZC) を通し、 遊離 配位子および余分な緩衝液を除去し、 ガラスフィルター上に受容体と結合した標識配 位子をトラップした。 このガラスフィルターを取り出し、 十分に乾燥させた後、 液体 シンチレーシヨン用カクテルと混合し、 膜標本と結合した [3H] —才キシ卜シンの 量を液体シンチレーシヨンカウンターを用いて測定し、 阻害率を次式により算出した。 阻害率 （％) = 1 00 - （Ο,— Β,Ζθα— Β,) X 1 00
C, ：既知量の供試薬物と [3Η] —才キシ卜シンとが共存して、 膜標本と処理され たとき、 [3Η] —才キシ卜シンが膜標本に結合する量。
C。：供試薬物が存在せず、 [3Η] —才キシ卜シンと膜標本とが処理されたとき、
[3Η] 一才キシ卜シンが膜標本に結合する量。
：過剰の才キシトシン （1 0— 6Μ) と [3Η] —才キシトシンと膜標本が処理さ れたとき、 [3Η] —才キシ卜シンが膜標本に結合する量。
上記で算出された阻害率が 50%となる供試薬物の濃度から I C5。値を求め、 これ から非放射性配位子の結合の親和性、 すなわち、 解離定数 （K i ) を次式より算出し た。
K i = I C50/ ( 1 + [L] /Kd)
[L] ：放射性配位子の濃度 K d ：スキャッチヤード 'プロットより求めた解離 定数
上記で算出された K i値の負の対数値を p K i値とした。 従って、 p K i値が大き いほど、 才キシ卜シン受容体と強い結合をすることを示す。 以上の試験によリ、 本発明化合物は才キシ卜シン受容体と強く結合することが確認 された。 例えば、 実施例 4— 2の化合物は才キシ卜シン受容体結合試験において p K i値 8. 90、 実施例 4一 7の化合物は p K i値 8. 8 7、 実施例 1 0 - 1は p K i値 8. 68の強い結合活性を示した。 なおァトシバンの p K i値は 7. 93であった。 更に本発明化合物の中には、 V,及び又は V2受容体と結合活性を示すものもあった。 本発明化合物又はその塩の一種又は二種以上を有効成分として含有する医薬組成 物は、 通常の製薬学的に許容される担体を用いて調製される。 本発明における医薬組 成物の投与は経口投与、 又は注射剤、 座剤、 経皮剤、 吸入剤若しくは膀胱注入等によ る非経口投与のいずれの形態であつてもよい。
投与量は症状、 投与対象の年令、 性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定さ れるが、 通常経口投与の場合成人 1 日当たり 0. O l mgZk g乃至 O OmgZk g程度であり、 これを一回で、 あるいは 2〜4回に分けて投与する。 また、 症状によ つて静脈投与される場合は、 通常成人 1回当たり、 0. O O I mgZk g乃至 1 00 mg k gの範囲でl日に 1回乃至複数回投与される。 製剤用の担体としては固体又 は液体状の非毒性医薬用物質が挙げられる。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散 剤、 顆粒剤等が用いられる。 このような固体組成物においては、 ひとつ又はそれ以上 の活性物質が、 少なくともひとつの不活性な希釈剤、 例えば乳糖、 マンニトール、 ブ ドウ糖、 ヒドロキシプロピルセルロース、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリビニル ピロリドン、 寒天、 ぺクチン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、 アルミン酸マグ ネシゥ厶と混合される。 組成物は、 常法に従って、 不活性な希釈剤以外の添加剤、 例 えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グリコール酸カルシウムの ような崩壊剤、 ラク！ ^一スのような安定化剤、 グルタミン酸又はァスパラギン酸のよ うな溶解補助剤を含有していてもよい。 錠剤又は丸剤は必要によリショ糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセル口一スフ夕レー卜な どの糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフイルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、 薬剤的に許容される乳濁剤、 溶液剤、 懸濁剤、 シ ロップ剤、 エリキシル剤等を含み、 一般的に用いられる不活性な希釈剤、 例えば精製 水、 エタノールを含む。 この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、 懸濁剤のような 補助剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、 無菌の水性又は非水性の溶液剤、 懸濁剤、 乳 濁剤を包含する。 水性の溶液剤、 懸濁剤としては、 例えば注射剤用蒸留水及び生理食 塩水が含まれる。 非水溶性の溶液剤、 懸濁剤としては、 例えばプロピレングリコール、 ポリエチレングリコール、 カカオバター、 才リーブ油、 ゴマ油のような植物油、 エタ ノールのようなアルコール類、 アラビアゴム、 ポリソルベー卜 8 0 (商品名） 等があ る。 このような組成物は、 さらに等張化剤、 防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定 化剤 （例えば、 ラク卜ース） 、 溶解補助剤 （例えば、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸） のような補助剤を含んでもよい。 これらは例えばバクテリァ保管フィルターを通す濾 過、 殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。 これらはまた無菌の固体組成物を 製造し、 使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。 発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例に基づき本発明を更に詳細に説明する。 本発明化合物は、 下記実施例 に記載の化合物に限定されるものではなく、 また、 前記一般式 （ に示される化合 物、 その塩、 その水和物、 その幾何並びに光学異性体、 結晶多形の全てを包含するも のである。 さらに、 本発明で使用される原料が新規な場合は、 参考例として説明する。 参考例 1 (表 1 )
(Z)-(4，4-ジフルォ口- 2,3，4，5-テトラヒド口- 1H小ベンゾァゼピン- 5-ィリデン)酢酸メ チル 2.2つものメ夕ノ一ル溶液 60mlに 1N水酸化ナトリゥム水溶液 30mlを加え、 室温 下にて 18時間攪拌した。 反応液に 1N塩酸 30mlを加え、 溶媒を留去した。 得られた 残さにァセトニトリル 30ml、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1.82g、 1-ェチル -3-(3- ジメチルァミノプロピル)カルポジイミドー塩酸塩 2.59g、 4-(2-アミノエチル)モルホリ ン 1.76gを加え、 室温下 18時間攪拌した。 溶媒留去後、 酢酸ェチルを加え、 飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した。 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル—メタノ —ルにて溶出） にて精製した。 得られた残さをジェチルエーテルより結晶化し、 無色 粉末の (Z)-(4,4-ジフルォ口- 2，3，4，5-テトラヒド口- 1H-1-ベンゾァゼピン- 5-ィリデン) -N- (2-モルホリノェチル)酢酸ァミド 2.06gを得た。 参考例 2 (表 1 ) (Z)-(4，4-ジフルォ口- 1-トシル -2，3，4，5-テトラヒドロ- 1H- 1-ベンゾァゼピン- 5-ィリデ ン)酢酸 10gのテトラヒドロフラン溶液 100ml に、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 4.12g、 1-ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル)カルポジイミドー塩酸塩 5.85g、 1-メチ ルビペラジン 3.36mlを加え、 室温下 2時間攪拌した。 溶媒留去後、 酢酸ェチルを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した。 硫酸マグネシウムにて乾 燥後、 溶媒を留去した。 得られた残さをろ取し、 無色アモルファス状固体の (Z)-4，4- ジフルォロ -5-[2-(4-メチルピペラジン- 1-ィル) -2-ォキソェチリデント 1-トシル- 2,3,4,5- テトラヒド口- 1H-1-ベンゾァゼピン 11.76gを得た。 参考例 3 (表 1 )
(Z)-4，4-ジフルォ口- 5-[2- (4-メチルピペラジン- 1-ィル) -2-ォキソェチリデン] -1-トシル -2,3,4,5-テトラヒド口- 1H-1-ベンゾァゼピン 11.7gを濃硫酸 20mlに溶解し、 室温下 24 時間攪拌した。 反応液を l iV水酸化ナトリウム水溶液 700mlにあけ、 クロ口ホルムに て抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を留 去した。 得られた残さをジェチルェ一テルより結晶化し、 無色粉末の (2)-4，4-ジフルォ 口ふ [2-(4-メチルピペラジン- 1-ィル) -2-ォキソェチリデント 2，3，4,5-テトラヒド口- 1H-1- 7.62gを得た。 実施例 1 (表 2)
4-メチル -2-フエ二ルチアゾール -5-カルポン酸 800mgのジクロロメタン溶液 30mlに、 触媒量の N -ジメチルホルムアミドを加えた後、 氷冷下、 塩化ォキザリル 630 11 1を 滴下した。 氷冷下 30分、 室温下 30分攪拌した後、 溶媒を留去した。 残さをジクロ口 メタン 25ml に溶角？し、 氷冷下にて、 （Z)-(4,4-ジフルォロ- 2,3，4，5-テトラヒドロ- 1H-1- ベンゾァゼピン- 5-ィリデン)酢酸メチル 760mg、 トリェチルァミン 500 U 1のジク口口 メ夕ン溶液 40mlに滴下した。 反応液を室温下 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した。 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を留去 した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム一へキサンにて溶 出） にて精製し、 無色アモルファス状固体の (Z)-[4,4-ジフルォ口- 1- (4-メチル -2-フエ二 ルチアゾール -5-カルボニル) -2，3,4，5-テトラヒドロ- 1H-1-ベンゾァゼピン- 5-ィリデン] 酢酸メチル 1080mgを得た。 実施例 1と同様の方法にて実施例 1 -1〜1 -3を得た （表 2) 。 実施例 2 (表 2)
(Z)-[4，4-ジフルォ口- 1-(4-メチル -2-フエ二ルチアゾ一ル -5-カルボニル) -2,3,4,5-テトラ ヒドロ- 1H-1-ベンゾァゼピン- 5-ィリデン]酢酸メチル 1080mg のメタノール溶液 30ml に 1N水酸化ナトリゥム水溶液 5mlを加え、 室温下 18時間攪拌した。 反応液を留去し た後、 水 20ml、 IN塩酸 10mlを加え、 生じた沈殿をろ取、 水洗し、 無色粉末の (Z)-[4,4- ジフルォ口- 1-(4-メチル -2-フエ二ルチアゾ一ル -5-カルボ二ル)- 2,3,4,5-テトラヒドロ- 1H-1-ベンゾァゼピン- 5-ィリデン]酢酸 lOOOmgを得た。 実施例 2と同様の方法にて実施例 2-1〜2-3を得た （表 2) 。 実施例 3 (表 3)
(Z)-[4，4-ジフルォ口- 1-(4-メチル -2-フエ二ルチアゾール -5-カルボ二リレ) -2,3,4,5-テトラ ヒド口- 1H-1-ベンゾァゼピン- 5ィリデン]酢酸 8.26gのテトラヒドロフラン溶液 150ml に、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 2.79g、 1-ェチル - 3-(3-ジメチルァミノプロピル） カルポジイミドー塩酸塩 5.40g、 2- (ピペラジン- 1-イリレ)エタノール 3.18gを加え、 室温 下 18 時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルム にて抽出後、 溶媒を留去した。 残さを 0.1N塩酸 300mlに溶解し、 酢酸ェチルにて洗 浄後、 1N水酸化ナトリウム水溶液を用いてアルカリ性化し、 クロ口ホルムにて抽出し た。 有機層を飽和食塩水にて洗浄、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 残さを酢酸ェチルより結晶化し、 ろ取、 酢酸ェチルにて洗浄した。 得られた結晶 9.0g をクロ口ホルム 100mlに溶解し、 4NHC1/酢酸ェチル溶液 6mlを加え、 室温下攪拌した。 生じた結晶をろ取し、 クロ口ホルムにて洗浄した。得られた粗結晶 lO.Ogのうち、 3.0g を 90%エタノール水溶液より再結晶し、無色粉末の (Z)-2-(4-{[4，4-ジフルォロ小 (4-メチ ル -2-フエ二ルチアゾ一ル -5-力ルポニル) -2，3,4，5-テトラヒド口- 1H小べンゾァゼピン -5- ィリデン]ァセチル}ピペラジン -1-ィル)エタノ一ルー塩酸塩 2.48gを得た。 実施例 3と同様の方法にて以下の実施例化合物及び実施例 3-1〜3-3，3- 5,3-6，3-8，3- 9,3-12,3-14〜3-91の化合物を得た (表 3) 。 実施例 3-4
(Z)-4,4-ジフルォロ -1-(4-メチル -2-フェニルチアゾ一ル -5-力ルポニル) -5-[2-(4-メチル ピペラジン -1-ィル) -2-ォキソェチリデント 2,3,4,5-テトラヒドロ -1H-1-ベンゾァゼピン 二: 酸塩
実施例 3-7
(Z)-2-(4-{[4,4-ジフルォロ -1-(4-メチル -2-フェニルチアゾール -5-力ルポニル) -2，3,4，5- テトラヒド口- 1H-1-ベンゾァゼピン -5-ィリデン]ァセチル}ピペラジン -1-ィル)エタノ —リレニ： 酸塩
実施例 3-10
(Z)-3-(4-{[4,4-ジフルォ口- 1-(4-メチル -2-フエ二ルチアゾ一ル -5-力ルポニル) -2,3，4,5- テトラヒドロ- 1H-1-ベンゾァゼピン- 5-ィリデン]ァセチル}ピペラジン- 1-イリレ)プロパ ン小オール二塩酸塩
実施例 3-1 1
(Z)-(4- { [4,4-ジフルォ口- 1 -(4-メチル -2-フエ二ルチアゾ一ル -5-カルボニル) -2,3,4,5-テ トラヒドロ- 1H-1-ベンゾァゼピン -5-ィリデン]ァセチル}ピペラジン- イル)酢酸ァミ ドニ塩酸 ¾
実施例 3-13
(Z)-3-(4-{ [4,4-ジフルォ口- 1-(4-メチル - 2-フエ二ルチアゾ一ル -5-力ルポニル) -2,3，4，5- テトラヒドロ- 1H-1-ベンゾァゼピン- 5-ィリデン]ァセチル}ピペラジン- 1-ィル)プロピ オン酸アミドニ塩酸塩 実施例 4 (表 4 )
(Z)-[4,4-ジフルォ口- 1-(1-フエニル -5-トリフルォロメチル -1H-ピラゾ一ル -4-カルボ ニル) -2,3，4，5-テトラヒド口- 1H-1-ベンゾァゼピン- 5-ィリデン]酢酸 200mg のテトラヒ ドロフラン溶液 20mlに、 1-ヒドロキシベンゾ卜リアゾ一ル 90mg、 1-ェチル -3-(3-ジメ チルァ ノプロピル)カルポジイミドー塩酸塩 130mg、 1-メチルピペラジン 60mgを加 え、 室温下 18時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸 ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム—メタ ノールにて溶出） にて精製した。得られた残さ 190mgをクロ口ホルム 5mlに溶解し、 4NHC1/酢酸ェチル溶液 0.5mlを加え、 室温下攪拌した。 溶媒を留去し、 残さをェ夕ノ ール―ジェチルエーテルから結晶化し、 無色粉末の (Z)-4,4-ジフルォ口- 5-[2-(4-メチル ピペラジン -1-ィル) -2-ォキソェチリデント 1-(1-フエニル -5-トリフルォロメチル -1H-ピ ラゾール— 4-カルボニル )-2，3，4,5-テトラヒドロ- 1H-1 -ベンゾァゼピン一塩酸塩 190mgを 得た。 実施例 4と同様の方法にて以下の実施例化合物及び実施例 4-7,4-8の化合物を得た（表 4 ) 。 実施例 4-1
(Z)-(l-{[4，4-ジフルォロ -1- (1-フエニル -5-トリフルォロメチル -1H-ピラゾール -4-力ル ボニル )-2，3，4，5-テトラヒドロ- 1H-1-ベンゾァゼピン- 5-ィリデン]ァセチル}- 4-ピペリジ リレ)酢酸ェチル
実施例 4-2
(2)-2-(4-{[4，4-ジフルォロ小(1-フェニル-5-トリフルォロメチル -1H-ピラゾ一ル -4-力 ルポニル) -2,3,4,5-テトラヒドロ- 1H-1-ベンゾァゼピン- 5-ィリデン]ァセチル}ピペラジ ン -1-ィル)エタノ一ルー塩酸塩
実施例 4-3
(Z)- (4-{[4,4-ジフルォ口- 1-(1-フェニル -5-トリフルォロメチル -1H-ピラゾール -4-力ル ボニル )-2，3，4，5-テトラヒドロ- 1H-1-ベンゾァゼピン- 5-ィリデン]ァセチル}ピペラジン- 1-ィル)酢酸アミドー塩酸塩
実施例 4-4
(Z)-3-(4-{[4，4-ジフルォ口- 1-(1-フエニル -5-卜リフルォロメチル -1H-ピラゾール -4-力 ルポニル) -2,3，4，5-テトラヒドロ- 1H小ベンゾァゼピン- 5-ィリデン]ァセチル}ピペラジ ン小ィル)プロパン小オール一塩酸塩
実施例 4-5
(Z)-3-(4-{[4，4-ジフルォ口- 1-(1-フエニル -5-トリフルォロメチル -1H-ピラゾール -4-力 ルポニル)—2，3，4，5-テトラヒドロ- 1H-1-ベンゾァゼピン- 5-ィリデン]ァセチル}ピペラジ ン -1-ィル)プロピオン酸アミドー塩酸塩
実施例 4-6 (Z)-4，4-ジフルォロ -1-(5-メチル -1-フェニル -1H-ピラゾ一ル -4-力ルポニル) -5-[2-(4-メ チルピペラジン -1-ィル) -2-ォキソェチリデン]- 2,3，4，5-テトラヒドロ -1H-1-ベンゾァゼ ピン一塩酸塩 実施例 5 (表 5)
(Z)-(l-{[4，4-ジフルォ口- 1-(4-メチル -2-フエ二ルチアゾール -5-力ルポニル) -2，3，4，5-テ トラヒドロ- 1H-1-ベンゾァゼピン- 5-ィリデン]ァセチル}-4-ピペリジル)酢酸ェチル 150mgのエタノ一ル溶液 5mlに 1N水酸化ナトリゥム水溶液 1mlを加え、室温下 18時 間攪拌した。 反応液を留去した後、 1N塩酸 lmlを加え、 生じた沈殿をろ取、 水洗し、 無色粉末の (Z)-(l-{ [4,4-ジフルォ口- 1 -(4-メチル -2-フエ二ルチアゾ一ル -5-カルボニル) - 2，3，4，5-テトラヒドロ- 1H-1-ベンゾァゼピン- 5-ィリデン]ァセチル}-4-ピペリジル)酢酸 120mgを得た。 実施例 5と同様の方法にて以下の実施例化合物 （表 5 ,表 4 ) 及び実施例 5-1 ,5-2,5-4 〜5-24の化合物を得た （表 5 ) 。 実施例 5-3 (表 5 )
(Z)-3-(l-{[4，4-ジフルォ口- 1-(4-メチル -2-フエ二ルチアゾール -5-カルボニル) -2,3，4，5- テトラヒドロ- 1H-1-ベンゾァゼピン- 5-ィリデン]ァセチル}-4-ピペリジル）プロピオン 酸
実施例 5-25 (表 4)
(Z)-(l-{[4,4-ジフルォ口 -1-(1-フエニル -5-トリフルォ口メチル -1H-ピラゾ一ル -4-カル ポニル )-2,3,4,5-テトラヒドロ- 1H-1-ベンゾァゼピン- 5-ィリデン]ァセチル}-4-ピペリジ ル;)酢酸 実施例 6 (表 8 )
2-フエ二ルチアゾ一リレ -4-カルボン酸 250mgのジクロロメタン溶液 15mlに、 触媒量 の N -ジメチルホルムアミドを加えた後、 氷冷下、 塩化ォキザリル 175 1を滴下し た。 氷冷下 1時間、 室温下 30分攪拌した後、 溶媒を留去した。 残さをァセトニトリ ル 10mlに溶解し、 氷冷下にて、 （2)- (4,4-ジフルォロ- 2,3,4,5-テトラヒドロ- 1H-1-ベンゾ ァゼピン- 5-ィリデン)酢酸メチル 250mg、 トリエチルァミン 170 1のァセトニトリル 溶液 15ml に滴下した。 反応液を室温下 2時間、 50°Cにて 3時間攪拌した。 反応液に 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 100mlを加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽 和食塩水にて洗浄、硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。油状の残さ 500mg をメタノール 10mlに溶解し、 1N水酸化ナトリウム水溶液 3mlを加え、 室温下 18時 間攪拌した。 反応液を留去した後、 水を加え、 酢酸ェチルにて洗浄した。 水層を IN 塩酸 10ml にて酸性化し、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗诤、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 残さ 400mg をテトラヒドロフラン 10mlに溶解し、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 210mg、 1-ェチル -3- (3-ジメチルアミ ノプロピル)カルポジイミドー塩酸塩 280mg、 4-(2-アミノエチル)モルホリン 210 1 を加え、 室温下 18時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 50mlを加 え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を、 飽和食塩水にて洗浄、 硫酸マグネシウムに て乾燥後、 溶媒を留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ ルーメタノールにて溶出） にて精製した。 残さをエタノールから結晶化させ、 無色粉 末の (Z)-[4，4-ジフルォ口- 1-(2-フェ二ルチアゾール -4-力ルボニル) -2，3,4，5-テトラヒドロ -1H-1-ベンゾァゼピン- 5-ィリデント N-(2-モルホリノエチル)酢酸アミド 90mgを得た。 実施例 7 (表 6)
5-ェチル小フエニル -1H-ピラゾール -4-カルボン酸 180mg のジクロロメ夕ン溶液 10ml に、 触媒量の N -ジメチルホルムアミドを加えた後、 氷冷下、 塩化ォキザリル 150 lを滴下した。 室温に昇温しながら 30分間攪拌した後、 溶媒を留去した。 残さ をジクロロメタン 10mlに溶解し、 氷冷下にて、 （Z)-4,4-ジフルォ口- 5-[2-(4-メチルピぺ ラジン 4 -ィル)—2-ォキソェチリデン ]-2，3，4,5-テトラヒドロ -1H-1-ベンゾァゼピン 180mgのジクロロメタン溶液 10mlに滴下した。 反応液を室温下 3 日間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩 水にて洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 残さをシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム—メタノールにて溶出） にて精製した。 得ら れた残さ 200mgを酢酸ェチル 2mlに溶解し、 4NHC1/酢酸ェチル溶液 0.3mlを加え、 室 温下攪拌した。 溶媒を留去し、 残さをジェチルエーテルから結晶化し、 無色粉末の (Z)-4，4-ジフルォロ- 1-(5-ェチル小フエニル -1H-ピラゾール -4-力ルポニル) -5- [2-(4-メチ ルビペラジン- 1-ィル) -2-ォキソェチリデン] -2，3，4，5-テトラヒドロ -1H-1-ベンゾァゼピ ンー塩酸塩 150mg，を得た。 実施例 7と同様の方法にて以下の実施例化合物 （表 6) 及び実施例 7-1，7-3〜7-12 (表 6) ,7-13-7-29 (表 7) ,7-30-7-48 (表 8 ) ,7-49,7-50 (表 9 ) の化合物を得た。 実施例 7-2
(Z)-4,4-ジフルォ口 -5-[2-(4-メチルピペラジン -1-ィリレ) -2-ォキソェチリデン] -1-(1-フェ ニル -5-トリフルォロメチル -1H-イミダゾ一ル -4-カルボニル) -2,3,4,5-テトラヒドロ- 1H- 1 -ベンゾァゼピン一塩酸塩 実施例 8 (表 10)
(Z)-[4，4-ジフルォ口- 1-(4-メチル -2-フエ二ルチアゾ一ル -5-カルボ二ル)- 2，3，4，5-テ卜ラ ヒドロ- 1H-1-ベンゾァゼピン -5-ィリデン]酢酸 1.19gのジク口ロメ夕ン溶液 100mlに 1- ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル)カルポジィミドー塩酸塩 623mg、 N-ヒドロキシ コハク酸イミド 374mgを加え、 室温下 1 4時間攪拌した。 反応液を水洗した後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残さをテトラヒドロフラン 40mlに溶解し、 氷冷下、 水素化ホウ素ナトリウム 112mgを加え、 0 °Cで 2 4時間攪 拌した。 反応溶液に酢酸ェチル、 0.5N塩酸を加えて分液した後、 有機層を飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒 を留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル—へキ サンにて溶出） にて精製し、 無色アモルファス状固体の (Z)- 2-[4，4-ジフルォロ- 1-(4-メ チル -2-フエ二ルチアゾ一ル -5-カルボニル) -2，3，4，5-テトラヒドロ- 1H-1-ベンゾァゼピン -5-ィリデン]エタノール 230mgを得た。 実施例 9 (表 10)
(Z)-2- [4，4-ジフルォ口- 1-(4-メチル -2-フエ二ルチアゾール -5-カルボニル) -2，3,4，5-テト ラヒドロ- 1H-1-ベンゾァゼピン- 5イリデン]エタノール 150mg のジクロロメタン溶液 15mlに、 氷冷下、 トリェチルァミン 100 1、 塩化メタンスルホニル 30 μ 1を加え、 室温下にて 20分攪拌した。 反応液にトルエン 50mlを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して得 られた残さを N^N-ジメチルホルムアミド 10mlに溶解し、 1-メチルビペラジン 390 1 を加え、 80°Cにて 1時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 溶媒を留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口 ホルム—メタノールにて溶出） にて精製した。 溶媒留去後、 クロ口ホルム 5mlに溶解 し、 氷冷下、 4NHC1/酢酸ェチル溶液 500 1を加え、 30分攪拌した。 溶媒留去後、 ェ 夕ノールージェチルエーテルより結晶化し、 無色粉末の (Z)-4，4-ジフルォ口- 1-(4-メチ ル- 2-フエ二ルチアゾ一ル -5-カルボニル) -5-[2-(4-メチルピペラジン小ィル)ェチリデ ント 2，3，4,5-テトラヒド口- 1H-1-ベンゾァゼピン二塩酸塩 90mgを得た。 実施例 9と同様の方法にて実施例 9-1 (表 10) 及び 9-2 (表 11) の化合物を得た。 実施例 10 (表 11)
酢酸 (Z)-2-(l-{[4，4-ジフルォ口- 1-(4-メチル -2-フエ二ルチアゾ一ル -5-カルボニル) - 2,3,4,5-テトラヒドロ- 1H-1-ベンゾァゼピン- 5-ィリデン]ァセチル}-4-ピペリジル)ェチ ル 120mgの 90%メタノール水溶液 10mlに、 炭酸カリウム 33mgを加え、 室温下 3時 間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残さをシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム—メタノールにて溶出） にて精製し た。 残さをジェチルエーテルより結晶化し、 無色粉末の (Z)-2-(l-{[4，4-ジフルォ口- 1-(4- メチル -2-フェ二ルチアゾ一ル -5-カルボニル) -2,3，4，5-テトラヒド口- 1H- 1-ベンゾァゼピ ン -5-ィリデン]ァセチル}-4-ピペリジル)エタノール l lOmgを得た。 ' 実施例 10と同様の方法にて実施例 10-1 (表 11) 、 10-2 (表 4 ) 、 及び 10-3 (表 10) の化合物を得た。 実施例 11 (表 11)
(Z)-N-(l -ベンジル -4-ピペリジル) - [4,4-ジフルォ口 - 1 -(4-メチル -2-フエ二ルチアゾ一ル -5-カルボ二ル)- 2,3,4,5-テトラヒドロ- 1H-1-ベンゾァゼピン- 5-ィリデン]酢酸アミ ド 500mgのジクロロメタン溶液 15mlに、 塩化ぎ酸 1-クロ口ェチル 88 1を加え、 加熱 還流下 3.5時間攪拌した。 溶媒を留去し、 メタノール 20mlを加え 50°Cにて 2時間攪 拌した。 室温まで冷却後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽 出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、 溶媒を 留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール一アンモニア水 にて溶出） にて精製した。 4NHC1/酢酸ェチル溶液を用い塩酸塩とした後、 ろ取、 酢酸 ェチルで洗浄し、 無色粉末の (Z)-[4，4-ジフルォ口- 1-(4-メチル -2-フエ二ルチアゾ一ル -5- カルボニル) -2,3,4,5-テトラヒドロ- 1H-1-ベンゾァゼピン- 5-ィリデン] -N-(4-ピペリジル） 酢酸ァミドー塩酸塩 273mgを得た。 実施例 12 (表 11)
(Z)-[4，4-ジフルォ口- 1-(4-メチル -2-フェ二ルチアゾ一ル -5-力ルポニル) -2,3,4,5-テトラ ヒドロ- 1H-1-ベンゾァゼピン- 5-ィリデン] -N-(4-ピペリジル)酢酸アミド 60mgのジク口 ロメタン溶液 5mlに 40%ホルムアルデヒド水溶液 70 1、 酢酸 74 ^ 1、 トリァセトキ シ水素化ホウ素ナトリウム 30mgを加え室温下にて 6時間攪拌した。 反応液に飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 残さをシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （クロ口ホルムにて溶出） にて精製した。 残さをエーテルから 結晶化し、 無色粉末の (Z)-[4，4-ジフルォ口- 1-(4-メチル -2-フェ二ルチアゾ一ル -5-力ルボ ニル) -2,3，4，5-テトラヒド口- 1H-1-ベンゾァゼピン- 5-ィリデント N-(l-メチル ピペリジ ル)酢酸アミド 53mgを得た。 実施例 13 (表 11)
(Z)-{4-[({[4,4-ジフルォ口- 1-(4-メチル -2-フエ二ルチアゾ一ル -5-カルボ二リレ) -2，3,4，5- テトラヒドロ- 1H-1-ベンゾァゼピン- 5-ィリデン]ァセチル}ァミノ）メチル]ピペリジノ } カルポン酸 t-ブチル 420mgの酢酸ェチル溶液 6mlに 4NHC1/酢酸ェチル溶液 660 1 を加え室温にて 1.5 日攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢 酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて 乾燥後、 溶媒を留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール にて溶出） にて精製し、 4NHC1/酢酸ェチル溶液を用い塩酸塩とした後、 ろ取、 酢酸ェ チルで洗浄し、 無色粉末の (Z)-[4,4-ジフルォ口- 1-(4-メチル -2-フエ二ルチアゾ一ル -5- カルボ二ル)— 2，3，4,5-テトラヒドロ- 1H- 1-ベンゾァゼピン- 5-ィリデン] -N-[(4-ピペリジ ル)メチル 1酢酸アミドニ塩酸塩 97mgを得た。 実施例 13と同様の方法にて実施例 13-1〜13-4の化合物を得た （表 11) 。 実施例 14 (表 11)
(Z)-l-{[4,4-ジフルォ口- 1-(4-メチリレ -2-フエ二ルチアゾ一ル -5-カルボ二リレ) -2，3，4，5-テ トラヒドロ- 1H-1-ベンゾァゼピン- 5-ィリデン]ァセチル}ピペリジン- 4-オン 200mgのジ クロロメタン 6ml、 メタノール 3mlの混合溶液にヒドロキシルァミン一塩酸塩 29mg およびトリェチルァミン 59 1を加え室温下にて 22時間攪拌した。 溶媒を留去した 後、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム—メタノールにて溶 出） にて精製した。 残さをェ一テルから結晶化し、 無色粉末の (Z)-4，4-ジフルォ口- 5- {2-[4- (ヒドロキシィミノ）ピペリジノ] -2-ォキソェチリデント 1-(4-メチル -2-フエニルチ ァゾ一ル -5-カルボ二ル)- 2,3,4,5-テトラヒドロ- 1H小ベンゾァゼピン 61mgを得た。 実施例 14と同様の方法にて実施例 14-：!〜 14-8の化合物を得た （表 11) 。 実施例 15 (表 11)
(Z)-l-{[4，4-ジフルォ口- 1-(4-メチリレ -2-フエ二ルチアゾ一ル -5-カルボ二リレ) - 2，3,4，5-テ トラヒドロ- 1H-1-ベンゾァゼピン- 5-ィリデン]ァセチル}ピペリジン- 4-オン 150mgをェ 夕ノール 10mlに溶解し、酢酸ヒドラジド 26mgを加え還流下にて 9時間攪拌した。溶 媒を留去した後、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム一メタ ノールにて溶出） にて精製した。 残さをエーテルから結晶化し、 無色粉末の酢酸 (Z)- ΛΤ-(ι—{[4，4-ジフルォ口- 1-(4-メチル -2-フエ二ルチアゾ一リレ -5-カルボニル) -2，3，4,5-テト ラヒドロ- 1H-1-ベンゾァゼピン- 5-ィリデン]ァセチル}ピペリジン- 4-ィリデン）ヒドラ ジド lOOmgを得た。 実施例 16 (表 11)
(Z)-4，4-ジフルォ口- 5-{2-[4- (ヒドロキシィミノ）ピペリジノ] -2-ォキソェチリデン }-1- (4-メチル -2-フエ二ルチアゾ一ル -5-カルボニル) -2,3，4，5-テトラヒドロ- 1H-1-ベンゾァゼ ピン 51mgの無水酢酸 800 1、 ピリジン 800 /x 1の混合溶媒を室温にて 8時間攪拌し た。 溶媒を留去し、 酢酸ェチルに溶解し、 1N塩酸、 飽和食塩水にて洗浄した。 無水硫 酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一（クロ口ホルムにて溶出）にて精製し、無色粉末の (Z)-4,4-ジフルォ口- 5- {2-[4- (ァ セトキシィミノ）ピペリジノ] -2-ォキソェチリデント 1-(4-メチル -2-フエ二ルチアゾ一ル -5-カルボニル) -2，3，4，5-テトラヒド口- 1H-1-ベンゾァゼピン 36mgを得た。 実施例 16と同様の方法にて実施例 16-1〜； 16-3の化合物を得た （表 11) 。 実施例 17 (表 11)
(Z)-[4,4-ジフルォ口- 1-(4-メチル -2-フエ二ルチアゾ一ル -5-カルボニル) -2,3,4,5-テトラ ヒド口- 1H-1-ベンゾァゼピン- 5-ィリデン] -N-[(l-トリチル -1H-ィミダゾ一ル -4-ィル)メ チル]酢酸ァミド 190mgの 90%酢酸水溶液 20mlを 60°Cにて 1.5時間攪拌した。溶媒を 留去した後、 酢酸ェチル、 3N塩酸を加え分液した。水層を炭酸カリウムを加え中和し た後、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシ ゥムにて乾燥、 溶媒を留去した。 残さをろ取、 酢酸ェチルにて洗浄し、 無色粉末の (Z)-[4，4-ジフルォ口- 1-(4-メチル -2-フエ二ルチアゾ一ル -5-カルボニル) -2,3,4,5-テトラヒ ド口- 1H小べンゾァゼピン -5-ィリデント N-[(1H-ィミダゾ一ル -4-ィル)メチル]酢酸ァミ ド llOmgを得た。 実施例 17と同様の方法にて実施例 17-1及び 17-2の化合物を得た （表 11) 。 実施例 18 (表 11)
(Z)-(l-{[4,4-ジフルォ口- 1-(4-メチル - 2-フエ二ルチアゾール -5-カルボニル) -2，3,4，5-テ トラヒドロ- 1H-1-ベンゾァゼピン- 5-ィリデン]ァセチル}-4-ピペリジル) -N-メトキシ メチルカルポン酸アミド 140mgのテトラヒドロフラン溶液 10mlに、 -30°Cにて 1.05N メチルリチウムジェチルエーテル溶液 280 H 1を加えた。 40分おきに、 上記のメチル リチウム溶液 200 μ Iを加えながら、 -30°Cにて 3時間攪拌した。 反応液に、 1N塩酸 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシ ゥムにて乾燥、 溶媒を留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルムにて溶出） にて精製し、 微黄色アモルファス状固体の (Z)-4,4-ジフルォ口- 5- [2-(4-ァセチルビペリジノ） -2-ォキソェチリデント 1-(4-メチル -2-フエ二ルチアゾール -5- カルボニル) -2,3,4,5-テトラヒド口- 1H-1-ベンゾァゼピン 20mgを得た。 実施例 19 (表 11) (Z)-[4，4-ジフルォ口- 1-(4-メチル -2-フエ二ルチアゾール -5-カルボニル) -2,3,4,5-テトラ ヒド口- 1H-1-ベンゾァゼピン -5-ィリデン]酢酸 260mgのテトラヒドロフラン溶液 20ml に、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 118mg、 1-ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル） カルポジィミドー塩酸塩 167mg、（ジベンジル) [2-(4-ピペリジル)ェチル]ァミン 600mg、 トリヱチルァミン 310 を加え、 室温下 18時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄、 硫 酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を留去した。得られた残さ 385mgをジクロ口ェ夕ン 10mlに溶解し、塩化ぎ酸 1-クロ口ェチル 64 1を加え、加熱還流下 4.5時間攪拌した。 溶媒を留去し、 メタノール 10mlを加え加熱還流下 4.5時間攪拌した。室温まで冷却後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩 水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、 溶媒を留去した。 残さをシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム—メタノールにて溶出） にて精製した。 得られた残さ 22mgを酢酸ェチル 0.1mlに溶解し、 4NHC1/酢酸ェチル溶液 30 1を加 え、 室温下攪拌した。 溶媒を留去し、 得られた固体をろ取し、 無色粉末の (Z)-4，4-ジフ ルォ口 -5-(2- {4- [2- (ベンジルアミノ）ェチル]ピぺリジノ }-2-ォキソェチリデン) -1-(4-メ チル -2-フエ二ルチアゾ一ル -5-力ルポニル) -2，3，4，5-テトラヒドロ- 1H-1-ベンゾァゼピン —塩酸塩 14mgを得た。 実施例 20 (表 11)
(Z)-[(l-{[4，4-ジフルォ口- 1-(4-メチル -2-フエ二ルチアゾ一ル -5-カルボニル) -2,3,4,5-テ トラヒドロ- 1H-1-ベンゾァゼピン- 5-ィリデン]ァセチル}-4-ピペリジル)（トリフルォロ ァセチリレ)ァミノ]酢酸ェチル 250mgのエタノール溶液 5mlに炭酸力リゥム lOOmgの水 溶液 2mlを加え、 室温にて 3日間攪拌した。 溶媒留去後、 水を加え、 酢酸ェチルにて 洗浄した （洗浄液 A) 。 水層を酸性化し、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食 塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた残さ をろ取し、 無色アモルファス状固体の (Z)-[(l-{[4，4-ジフルォ口- 1-(4-メチル -2-フエニル チアゾール -5-カルボニル) -2,3,4,5-テトラヒド口- 1H-1-ベンゾァゼピン- 5-ィリデン]ァ セチル }-4-ピペリジル)（トリフルォロアセチル)ァミノ]酢酸 60mgを得た。 実施例 21 (表 11) 実施例 20の洗浄液 Aから 0.5 iV塩酸にて抽出した。得られた水層をアル力リ性化し、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムに て乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた残さをろ取し、 無色アモルファス状固体の (Z)- [(1-{[4，4-ジフルォ口- 1-(4-メチル -2-フエ二ルチアゾーリレ -5-力ルポ二ル)- 2，3，4,5-テトラ ヒドロ- 1H-1-ベンゾァゼピン- 5-ィリデン]ァセチル}-4-ピペリジル)ァミノ]酢酸ェチル 30mgを得た。 実施例 22 (表 11)
(Z)-[(l-{[4，4-ジフルォ口- 1-(4-メチル -2-フエ二ルチアゾ一ルふカルボニル) -2，3,4，5-テ トラヒドロ- 1H-1-ベンゾァゼピン- 5-ィリデン]ァセチル}-4-ピペリジル)（トリフルォロ ァセチル)ァミノ ]酢酸ェチル 240mgのェ夕ノ一ル溶液 5mlに炭酸力リウム lOOmgの水 溶液 4mlを加え、 40°Cにて 18時間攪拌した。 溶媒留去後、 1N塩酸を加え、 酢酸エヂ ルにて洗浄した。 水層を中和し、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて 洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた残さをジェチ ルエーテルより結晶化し、 微黄色粉末の (Z)-[(l- {[4，4-ジフルォ口- 1-(4-メチル -2-フエ二 ルチアゾ一ル -5-カルボニル) -2,3,4,5-テトラヒドロ- 1H-1-ベンゾァゼピン- 5-ィリデン] ァセチル}-4-ピぺリジル)ァミノ]酢酸 40mgを得た。 実施例 23 (表 11)
(Z)- (1-{[4,4-ジフルォ口- 1-(4-メチル -2-フエ二ルチアゾール -5-カルボ二リレ) -2，3，4,5-テ トラヒドロ- 1H-1-ベンゾァゼピン- 5-ィリデン]ァセチル}ピペリジン- 4-ィリデン)酢酸 ェチル 150mgを酢酸 5mlに溶解し、 濃塩酸 lmlを加え、 50°Cにて 18時間攪拌した。 反応液を水で希釈後、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムにて乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた油状物 180mgをテトラヒ ドロフラン 10mlに溶解し、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 60mg、 1-ェチル -3-(3-ジ メチルァミノプロピル)カルポジイミドー塩酸塩 90mg、 28%アンモニア水 200 1を 加え、 室温下 18時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢 酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルーへキサ ンにて溶出） にて精製した。 得られた残さをエタノールより結晶化し、 無色粉末の (Z)-(l-{[4,4-ジフルォロ -1-(4-メチル -2-フエ二ルチアゾ一ル -5-力ルポニル) -2,3,4,5-テト ラヒドロ- 1H-1-ベンゾァゼピン- 5-ィリデン]ァセチル}ピペリジン- 4-ィリデン)酢酸ァ ミド 40mgを得た。 実施例 24 (表 11)
(Z)-4，4-ジフルォ口- 5- {2-[4- (ヒドロキシィミノ） ピペリジノ] -2-ォキソェチリデント 1—(4-メチル -2-フエ二ルチアゾール -5-カルボニル) -2,3，4，5-テトラヒド口- 1H-1-ベンゾァ ゼピン 150mgのテトラヒドロフラン溶液 10mlに水素化ナトリウム 47mg、ブロモ酢酸 アミド 58mgを加え、 0°Cにて 3時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和食 塩水にて洗浄、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 残さをシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム一メタノールにて溶出） にて精製した。 得ら れた残さをジェチルェ一テルより結晶化し、 微黄色粉末の (Z)-[(l-{[4，4-ジフルォ口 -1- (4-メチル -2-フエ二ルチアゾール -5-カルボニル) -2，3，4，5-テトラヒド口- 1H-1-ベンゾァゼ ピン- 5-ィリデン]ァセチル}ピぺリジン- 4-ィリデン)ァミノォキシ]酢酸ァミド llOmgを 得た。 実施例 24と同様の方法にて実施例 24-1及び 24-2の化合物を得た （表 11) 。 実施例 25 (表 11)
(Z)-4，4-ジフルォ口- 5-{2-[4- (メチルァミノ） ピペリジノ ]-2-ォキソェチリデン }-1-(4- メチル -2-フエ二ルチアゾール -5-カルボニル) -2，3，4，5-テトラヒドロ- 1H-1-ベンゾァゼピ ン 200mgのァセトニトリル溶液 5mlに炭酸力リゥム 30mg、 ブロモ酢酸ェチル 50 1 を加え、 室温にて 18時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄、 硫酸マグネシウムにて乾燥 後、 溶媒を留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム一 メタノールにて溶出） にて精製した。 得られた残さ 200mgをクロ口ホルム 10mlに溶 解し、 4NHC1/酢酸ェチル溶液 500 1を加え、 室温下攪拌した。 溶媒を留去し、 得ら れた残さをエタノ一ル―ジェチルエーテルより結晶化し、 無色粉末の (Z)-[(l-{[4，4-ジ フルォロ -1-(4-メチル -2-フエ二ルチアゾール -5-カルボニル) -2,3,4,5-テトラヒドロ- 1H- i—ベンゾァゼピン- 5_ィリデン]ァセチルト 4-ピペリジル) (メチル)ァミノ]酢酸ェチルー 塩酸塩 140mgを得た。 実施例 25と同様の方法にて実施例 25-1〜25-3の化合物を得た （表 11) 。 実施例 26 (表 11)
(Z)-4，4-ジフルォ口- 1-(4-メチル -2-フエ二ルチアゾ一ル -5-力ルポニル) -5-[2-ォキソ -2- (3-ォキソピぺラジン- 1-ィル)ェチリデン] -2，3,4，5-テトラヒド口- 1H-1-ベンゾァゼピン 220mgのテトラヒドロフラン溶液 8mlに、 氷冷下、 水素化ナトリウム 40mgを加え、 室温にて 20分間攪拌した。 反応液にブロモ酢酸ェチル 110 1を加え、 室温にて 5時 間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて洗浄し た （洗浄液 Β ) 。 水層を酸性化し、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水に て洗浄、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 残さをシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （クロ口ホルム一メタノールにて溶出） にて精製した。 得られた残 さをジェチルェ一テルより結晶化し、 無色粉末の (Ζ)-(4-{[4，4-ジフルォ口- 1-(4-メチル- 2-フエ二ルチアゾ一ル -5-カルボニル) -2，3，4，5-テトラヒドロ- 1H-1-ベンゾァゼピン- 5-ィ リデン]ァセチル}-2-ォキソピぺラジン- 1-ィル)酢酸 90mgを得た。 実施例 27 (表 11)
実施例 26 の洗浄液 Bを飽和食塩水にて洗浄、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒 を留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルムーメタノ一 ルにて溶出） にて精製した。 得られた固体をろ取し、 無色アモルファス状固体の (Z)- (4-{[4,4-ジフルォ口 -1-(4-メチル -2-フェ二ルチアゾ一ル -5-力ルボニル) -2，3，4，5-テトラヒ ドロ- 1H-1-ベンゾァゼピン- 5-ィリデン]ァセチルト 2-ォキソピペラジン小ィル)酢酸ェ チル 80mgを得た。 実施例 28 (表 11)
(Z)-3-(4-{[4，4-ジフルォ口- 1-(4-メチル -2-フエ二ルチアゾ一ル -5-カルボニル) -2,3,4,5- テトラヒドロ- 1H-1-ベンゾァゼピン- 5-ィリデン]ァセチル}ピペラジン小ィル) -3-ォキ ソプロピオン酸 190mgを 50°Cにて減圧乾燥した。 残さを酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 得ら れた残さをろ取し、 無色アモルファス状固体の (Z)-4,4-ジフルォロ -5- [2-(4-ァセチルビ ぺラジン— イル)—2-ォキソェチリデン] -1-(4-メチル -2-フェニルチアゾ一ル- 5-力ルボニ ル) -2,3,4,5-テトラヒド口- 1H-1-ベンゾァゼピン 20mgを得た。 実施例 29 (表 11)
(Z)-3-(l-{[4,4-ジフルォ口- 1-(4-メチル -2-フエ二ルチアゾ一ル -5-カルボニル) -2,3,4,5- テトラヒドロ- 1H-1-ベンゾァゼピン- 5-ィリデン]ァセチル}-4-ピペリジル) -3-ォキソプ ロピオン酸ェチル 400mgのテトラヒドロフラン：エタノール （1:1) 溶液 10mlに、 水素 化ほう素ナトリウム 36mgを加え、 室温下、 28時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルにて 希釈し、 飽和食塩水にて洗浄、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 残さ をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム一メタノールにて溶出） にて 精製した。 得られた残さをろ取し、 無色アモルファス状固体の (Z)-l-(l-{[4,4-ジフルォ 口- 1—(4-メチル -2-フエ二ルチアゾ一ル -5-力ルポニル) -2，3，4，5-テトラヒド口- 1H-1-ベン ゾァゼピン- 5-ィリデン]ァセチル}-4-ピペリジル)プロパン- 1，3-ジオール (29a)300mgお よび無色アモルファス状固体の (Z)-3-(l-{[4,4-ジフルォ口- 1-(4-メチル -2-フエ二ルチア ゾ一ル -5-カルボニル) -2,3，4，5-テトラヒド口- 1H-1-ベンゾァゼピン- 5ィリデン]ァセチ ル}-4-ピペリジル) -3-ヒドロキシプロピオン酸ェチル (29b)90mgを得た。 前記実施例化合物の構造式と物理化学的性状を別表 2〜1 〗に示す （尚、 参考例化 合物は表 1 に物理化学的性状を示す） 。 表中の記号は以下の意味を有する。 R f. ：参考例番号、 E x. ：実施例番号、 S a l - :塩、 -：遊離体 （Free体） 、 F o ：性状、 NM R ：核磁気共鳴スぺクトル （特 記しない限り TMS内部標準） 、 mZz ：質量分析値 （m/z) 、 p ow. ：無色粉 末、 amo. ：無色アモルファス、 0 i に ：無色油状、 y p o w. ：微黄色粉末、 o p ow. ：黄褐色粉末、 y amo. ：微黄色アモルファス、 o amo. ：黄褐色ァモル ファス、 Me ：メチル基、 E t ：ェチル基、 P r ：プロピル基、 i P r ：イソプロピ ル基、 Ac ：ァセチル基、 B 0 c ： t e r t—ブトキシカルボニル基、 T r ： 卜リチ ル基、 B z I ：ベンジル基。
Figure imgf000038_0001
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/；£ OAV一
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ε.； ζ/ Ο一 ίΛΤ,
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o6£/86 Z£；
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〇AV
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§6 OAV ϊε!；0/ま 9160,
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〇AV
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Figure imgf000058_0001
また、 表 1 2に化学構造式を掲記する化合物は、 前記実施例若しくは製造法に 記載の方法とほぼ同様にして、 又はそれらに当業者に自明の若干の変法を適用し て、 容易に製造することができる。 術 ζ τ
Figure imgf000059_0001

Claims

請求の範囲
1. 下記一般式 （ I ) で示される 4， 4ージフルオロー 2， 3, 4， 5—テトラヒド ロー 1 H— 1一ベンゾァゼピン誘導体又はその塩。
Figure imgf000060_0001
(上記式中の記号は、 それぞれ以下の意味を有する。
A環： 5員へテロァリーレン基、
B環：置換可のァリール基又は 5〜 6員へテロアリール基、
D：カルボニル基又は低級アルキレン基、
R1 ：式 N R 3 R4で示される基、 — O—低級アルキル基又は OH、
R2：ハロゲン原子で置換可の低級アルキル基、 —O—低級アルキル基、
一 S—低級アルキル基又は— C 0—低級アルキル基、
R R4：同一又は異なって、
1 ) 水素原子、
2) 低級アルキル基 （該低級アルキル基は OH、 保護可のアミノ基、 保護可のモノー 低級アルキルアミノ基、 ジー低級アルキルアミノ基、 低級アルキル基で置換可の 5〜 7員飽和へテロ環基、 5〜 6員へテロァリール基又はァリール基で置換され ていてもよい） 、
3) シクロアルキル基、
4) 低級アルキル基で置換可の 5 ~ 7員飽和へテロ環基、
5) 5〜 6員へテロアリール基、
6) ァリール基又は
7) 式 N R 3 R4がー体となって置換可の 5~7員含窒素へテロ環基（該 5 ~ 7員含窒 素へテロ環基はベンゼン環若しくは 5 ~ 6員のへテロアリール基と縮合してい てもよい） 、
(上記 2) 、 4) 、 5) 、 7) に記載の該 5〜 7員飽和へテロ環基、 5~7員含窒 素へテロ環基、 及び 5〜6員へテロアリール基中、 環状第 2アミンを有する基は該ァ ミンが保護されていてもよい） 、
n ： 0、 1又は 2)
2. A環がチアゾール環、 イミダゾ一ル環又はピラゾール環である請求の範囲 1記載 のベンゾァゼピン誘導体又はその塩。
3. A環がチアゾール環、 イミダゾール環又はピラゾール環であり、 R1が置換可の ピぺリジン環基又はピぺラジン環基である請求の範囲 1記載のベンゾァゼピン誘導 体又はその塩。
4. 2- (4- {[4, 4-ジフル才口- 1-(4-メチル -2-フエ二ルチアゾール -5-カルボニル） - 2, 3， 4， 5-テ卜ラヒドロ- ベンゾァゼピン- 5-ィリデン]ァセチル}ピペラジン-卜 ィル)エタノール、 (1-{[4, 4-ジフル才口- 1 -（4-メチル -2 -フエ二ルチアゾール -5-カル ボニル）-2， 3， 4， 5-テ卜ラヒドロ- ベンゾァゼピン- 5-ィリデン]ァセチル}-4-ピ ペリジル）メタノール、 （1-{[4， 4-ジフル才口-卜（4-メチル -2-フエ二ルチアゾール -5- カルボニル） -2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- -ベンゾァゼピン- 5-ィリデン]ァセチル} - 4 -ピペリジル）カルボン酸アミド、 酢酸 W'-(1-{[4, 4-ジフル才ロ -1- (4-メチル -2-フエ 二ルチアゾ一ル -5-カルボニル） -2, 3， 4， 5-テトラヒドロ- ベンゾァゼピン- 5-ィ リデン]ァセチル}ピペリジン- 4-ィリデン）ヒドラジド、 3- (1-{[4, 4-ジフル才口- 1- (4-メチル -2-フエ二ルチアゾール -5-カルボニル) -2, 3, 4, 5-テ卜ラヒドロ- ベン ゾァゼピン- 5-ィリデン]ァセチル}- 4-ピペリジル）プロピ才ン酸、 4， 4-ジフル才口-
5 - [2-(4-メチルビペラジン-卜ィル) -2-才キソェチリデン] -1- (卜フエニル -5-卜リフ ル才ロメチル -1W "ピラゾール -4-カルボニル） -2, 3, 4， 5-テ卜ラヒドロ- ベンゾァ ゼピン、 2- (4- {[4， 4-ジフル才口- フエニル -5-卜リフル才ロメチル ピラゾー ル -4-カルボニル) -2， 3, 4, 5-テ卜ラヒドロ- ベンゾァゼピン- 5-ィリデン]ァセチ ル}ピペラジン-卜ィル）エタノール、 （4-{[4， 4-ジフルオロ- 1-(1-フエ二ル- 5-卜リフ ルォロメチル -Ι/"ピラゾール -4-カルボニル） -2， 3， 4, 5 -テ卜ラヒドロ- ベンゾァ ゼピン- 5-ィリデン]ァセチル}ピぺラジン- 1-ィル）酢酸アミド、 4， 4-ジフル才口- 1- (5-ェチル -1 -フェ二ル-、 ~ピラゾール -4-カルボニル） -5- [2- (4-メチルピぺラジン- 1-ィル) -2-才キソェチリデン] -2, 3,4， 5-テ卜ラヒドロ- ベンゾァゼピン、 及び 1-{[4, 4-ジフルォ口- 1-(1-フエニル -5-卜リフル才ロメチル -1/"イミダゾール -4-力 ルポニル) -2， 3, 4， 5 -テ卜ラヒドロ- 1 H -ベンゾァゼピン -5-ィリデン]ァセチル}ピぺ リジン- 4-オン、 並びにこれらの塩。
5. 請求の範囲 1記載の 4， 4ージフル才ロ— 2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 1 H 一 1一ベンゾァゼピン誘導体又はその塩と製薬学的に許容される担体を含有する医 薬組成物。
6. ォキシ卜シン拮抗薬である請求の範囲 5記載の医薬組成物。
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