JP2011513476A - アミド−チオフェン化合物およびその使用 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
化合物
本発明の一態様は、特定のアミド-チオフェン類(便宜上、まとめて「アミド-チオフェン化合物」または「AMTP化合物」という)に関する。
-R2は独立して-R2Aまたは-R2Bであり;
-R3は独立して-H、-R3A、-R3B、または-R3Cであり;
-R5は独立して-H、-R5A、-R5B、または-R5Cであり; そして
-Zは独立して-J1、-J2、-J3、または-J4である;
ここにおいて、
-R2Aは独立してフェニルまたはナフチルであり、場合により置換されていてもよく;
-R2Bは独立してC5-10ヘテロアリールであり、場合により置換されていてもよく;
-R3Aは独立して飽和脂肪族C1-4アルキルであり;
-R3Bは独立して-F、-Clまたは-Brであり;
-R3Cは独立して-CNであり;
-R5Aは独立して飽和脂肪族C1-4アルキルであり;
-R5Bは独立して-F、-Clまたは-Brであり;
-R5Cは独立して-CNであり;
-J1は独立して4〜8個の環原子を有する単環式非芳香族ヘテロシクリル基であり、ここで前記環原子のうち厳密に1個が環へテロ原子でありかつNであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつ両方ともNであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつNとOであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつNとSであり、そして前記非芳香族ヘテロシクリル基は場合により置換されていてもよく;
-J2は独立して7〜12個の環原子を有する縮合二環式非芳香族ヘテロシクリル基であり、ここで前記環原子のうち厳密に1個が環へテロ原子でありかつNであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつ両方ともNであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつNとOであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつNとSであり、または前記環原子のうち厳密に3個が環へテロ原子でありかつそのうちの1個がNで、他の2個のそれぞれが独立してN、OもしくはSであり、そして前記縮合二環式非芳香族ヘテロシクリル基は場合により置換されていてもよく;
-J3は独立して7〜11個の環原子を有する架橋非芳香族ヘテロシクリル基であり、ここで前記環原子のうち厳密に1個が環へテロ原子でありかつNであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつ両方ともNであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつNとOであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつNとSであり、そして前記架橋非芳香族ヘテロシクリル基は場合により置換されていてもよく;
ただし、-J3は
-J4は独立して8〜12個の環原子を有するスピロ非芳香族ヘテロシクリル基であり、ここで前記環原子のうち厳密に1個が環へテロ原子でありかつNであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつ両方ともNであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつNとOであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつNとSであり、または前記環原子のうち厳密に3個が環へテロ原子でありかつそのうちの1個がNで、他の2個のそれぞれが独立してN、OもしくはSであり、そして前記スピロ非芳香族ヘテロシクリル基は場合により置換されていてもよい]。
本発明の1以上の態様(例えば、化合物、組成物、治療用の化合物、医薬の製造における化合物の使用、方法、治療方法など)において、本化合物は任意に本明細書に定義したとおりであるが、本明細書に規定される1以上の任意の条件を含む。
一実施形態において、-R2は独立して-R2Aまたは-R2Bである;
一実施形態において、-R2は独立して-R2Aである;
一実施形態において、-R2は独立して-R2Bである。
一実施形態において、-Zは独立して-J1、-J2、-J3または-J4である;
一実施形態において、-Zは独立して-J2、-J3または-J4である;
一実施形態において、-Zは独立して-J1である;
一実施形態において、-Zは独立して-J2である;
一実施形態において、-Zは独立して-J3である;
一実施形態において、-Zは独立して-J4である。
一実施形態において、-R3は独立して-H、-R3A、-R3Bまたは-R3Cである;
一実施形態において、-R3は独立して-R3A、-R3Bまたは-R3Cである;
一実施形態において、-R3は独立して-H、-R3Bまたは-R3Cである;
一実施形態において、-R3は独立して-R3Bまたは-R3Cである;
一実施形態において、-R3は独立して-Hである;
一実施形態において、-R3は独立して-R3Aである;
一実施形態において、-R3は独立して-R3Bである;
一実施形態において、-R3は独立して-R3Cである。
一実施形態において、-R5は独立して-H、-R5A、-R5Bまたは-R5Cである;
一実施形態において、-R5は独立して-R5A、-R5Bまたは-R5Cである;
一実施形態において、-R5は独立して-H、-R5Bまたは-R5Cである;
一実施形態において、-R5は独立して-R5Bまたは-R5Cである;
一実施形態において、-R5は独立して-Hである;
一実施形態において、-R5は独立して-R5Aである;
一実施形態において、-R5は独立して-R5Bである;
一実施形態において、-R5は独立して-R5Cである。
一実施形態において、-R2Aは、存在する場合、独立してフェニルまたはナフチルであり、場合により置換されていてもよい;
一実施形態において、-R2Aは、存在する場合、独立してフェニルであり、場合により置換されていてもよい;
一実施形態において、-R2Aは、存在する場合、独立して「具体的な実施形態の例」の項に記載された化合物により示される基-R2Aから選択される。
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してC5-10ヘテロアリールであり、場合により置換されていてもよい;
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してC5-6ヘテロアリールであり、場合により置換されていてもよい。
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してイミダゾール-1-イルであり、場合により置換されていてもよい;
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してイミダゾール-4-イルであり、場合により置換されていてもよい。
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してピラゾール-1-イルであり、場合により置換されていてもよい;
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してピラゾール-3-イルであり、場合により置換されていてもよい;
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してピラゾール-4-イルであり、場合により置換されていてもよい。
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してオキサゾール-2-イルであり、場合により置換されていてもよい;
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してオキサゾール-4-イルであり、場合により置換されていてもよい。
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してイソオキサゾール-4-イルであり、場合により置換されていてもよい。
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してピリド-2-イルであり、場合により置換されていてもよい;
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してピリド-3-イルであり、場合により置換されていてもよい;
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してピリド-4-イルであり、場合により置換されていてもよい。
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してピリミジン-5-イルであり、場合により置換されていてもよい。
一実施形態において、-R2Bは、存在する場合、独立してキノリン-6-イルであり、場合により置換されていてもよい。
一実施形態において、-R3Aは、存在する場合、独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである;
一実施形態において、-R3Aは、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPrまたは-iPrである;
一実施形態において、-R3Aは、存在する場合、独立して-Meである。
一実施形態において、-R3Bは、存在する場合、独立して-F、-Clまたは-Brである;
一実施形態において、-R3Bは、存在する場合、独立して-Clまたは-Brである;
一実施形態において、-R3Bは、存在する場合、独立して-Clである;
一実施形態において、-R3Bは、存在する場合、独立して-Brである。
一実施形態において、-R3Cは、存在する場合、独立して-CNである。
一実施形態において、-R5Aは、存在する場合、独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである;
一実施形態において、-R5Aは、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPrまたは-iPrである;
一実施形態において、-R5Aは、存在する場合、独立して-Meである。
一実施形態において、-R5Bは、存在する場合、独立して-F、-Clまたは-Brである;
一実施形態において、-R5Bは、存在する場合、独立して-Clまたは-Brである;
一実施形態において、-R5Bは、存在する場合、独立して-Clである;
一実施形態において、-R5Bは、存在する場合、独立して-Brである。
一実施形態において、-R5Cは、存在する場合、独立して-CNである。
一実施形態において、-J1は、存在する場合、独立して4〜8個の環原子を有する単環式非芳香族ヘテロシクリル基であり、ここで前記環原子のうち厳密に1個が環へテロ原子でありかつNであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつ両方ともNであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつNとOであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつNとSであり、そして前記非芳香族ヘテロシクリル基は、例えば「-J1、-J2、-J3および-J4上の任意の置換基」の項に後述される1個以上の置換基で、場合により置換されていてもよい。
一実施形態において、前記-J1環原子のうち厳密に2個は環へテロ原子であり、かつ両方ともNである;
一実施形態において、前記-J1環原子のうち厳密に2個は環へテロ原子であり、かつNとOである;
一実施形態において、前記-J1環原子のうち厳密に2個は環へテロ原子であり、かつNとSである。
一実施形態において、前記-J1単環式非芳香族ヘテロシクリル基は5〜7個の環原子を有する;
一実施形態において、前記-J1単環式非芳香族ヘテロシクリル基は6個または7個の環原子を有する。
一実施形態において、-J2は、存在する場合、独立して7〜12個の環原子を有する縮合二環式非芳香族ヘテロシクリル基であり、ここで前記環原子のうち厳密に1個が環へテロ原子でありかつNであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつ両方ともNであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつNとOであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつNとSであり、または前記環原子のうち厳密に3個が環へテロ原子でありかつそのうちの1個がNで、他の2個のそれぞれが独立してN、OもしくはSであり、そして前記縮合二環式非芳香族ヘテロシクリル基は、例えば「-J1、-J2、-J3および-J4上の任意の置換基」の項に後述される1個以上の置換基で、場合により置換されていてもよい。
一実施形態において、前記-J2環原子のうち厳密に2個は環へテロ原子であり、かつNとOである;
一実施形態において、前記-J2環原子のうち厳密に2個は環へテロ原子であり、かつNとSである。
一実施形態において、前記-J2環原子のうち厳密に3個は環へテロ原子であり、かつN、NおよびOである;
一実施形態において、前記-J2環原子のうち厳密に3個は環へテロ原子であり、かつN、NおよびSである;
一実施形態において、前記-J2環原子のうち厳密に3個は環へテロ原子であり、かつN、OおよびSである。
一実施形態において、前記-J2縮合二環式非芳香族ヘテロシクリル基は9個の環原子を有する;
一実施形態において、前記-J2縮合二環式非芳香族ヘテロシクリル基は10個の環原子を有する。
一実施形態において、-J3は、存在する場合、独立して7〜11個の環原子を有する架橋非芳香族ヘテロシクリル基であり、ここで前記環原子のうち厳密に1個が環へテロ原子でありかつNであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつ両方ともNであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつNとOであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつNとSであり、そして前記架橋非芳香族ヘテロシクリル基は、例えば「-J1、-J2、-J3および-J4上の任意の置換基」の項に後述される1個以上の置換基で、場合により置換されていてもよい;ただし、-J3は
一実施形態において、前記-J3環原子のうち厳密に2個は環へテロ原子であり、かつNとOである;
一実施形態において、前記-J3環原子のうち厳密に2個は環へテロ原子であり、かつNとSである。
一実施形態において、前記-J3架橋非芳香族ヘテロシクリル基は8個の環原子を有する;
一実施形態において、前記-J3架橋非芳香族ヘテロシクリル基は9個の環原子を有する;
一実施形態において、前記-J3架橋非芳香族ヘテロシクリル基は11個の環原子を有する。
一実施形態において、-J4は、存在する場合、独立して8〜12個の環原子を有するスピロ非芳香族ヘテロシクリル基であり、ここで前記環原子のうち厳密に1個が環へテロ原子でありかつNであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつ両方ともNであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつNとOであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつNとSであり、または前記環原子のうち厳密に3個が環へテロ原子でありかつそのうちの1個がNで、他の2個のそれぞれが独立してN、OもしくはSであり、そして前記スピロ非芳香族ヘテロシクリル基は、例えば「-J1、-J2、-J3および-J4上の任意の置換基」の項に後述される1個以上の置換基で、場合により置換されていてもよい。
一実施形態において、前記-J4環原子のうち厳密に2個は環へテロ原子であり、かつNとOである;
一実施形態において、前記-J4環原子のうち厳密に2個は環へテロ原子であり、かつNとSである。
一実施形態において、前記-J4環原子のうち厳密に3個は環へテロ原子であり、かつN、OおよびOである;
一実施形態において、前記-J4環原子のうち厳密に3個は環へテロ原子であり、かつN、NおよびSである;
一実施形態において、前記-J4環原子のうち厳密に3個は環へテロ原子であり、かつN、OおよびSである。
一実施形態において、前記-J4スピロ非芳香族ヘテロシクリル基は10個の環原子を有する;
一実施形態において、前記-J4スピロ非芳香族ヘテロシクリル基は11個の環原子を有する;
一実施形態において、前記-J4スピロ非芳香族ヘテロシクリル基は12個の環原子を有する。
一実施形態において、-R2Aは独立して置換されてもよい;
一実施形態において、-R2Aは独立して非置換である。
一実施形態において、-R2Bは独立して非置換である。
-RQ, -RR, -RL-RR,
-F, -Cl, -Br,
-CN,
-NO2,
-CF3, -OCF3,
-SRP,
-OH, -ORP,
-RL-OH, -RL-ORP,
-O-RL-OH, -O-RL-ORP,
-NH-RL-OH, -NH-RL-ORP,
-NRQ-RL-OH, -NRQ-RL-ORP,
-NH2, -NHRP, -NRP 2, -RM,
-RL-NH2, -RL-NHRP, -RL-NRP 2, -RL-RM,
-O-RL-NH2, -O-RL-NHRP, -O-RL-NRP 2, -O-RL-RM,
-NH-RL-NH2, -NH-RL-NHRP, -NH-RL-NRP 2, -NH-RL-RM,
-NRQ-RL-NH2, -NRQ-RL-NHRP, -NRQ-RL-NRP 2, -NRQ-RL-RM,
-S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRP, -S(=O)2NRP 2, -S(=O)2RM,
-RL-S(=O)2NH2, -RL-S(=O)2NHRP, -RL-S(=O)2NRP 2, -RL-S(=O)2RM,
-O-RL-S(=O)2NH2, -O-RL-S(=O)2NHRP, -O-RL-S(=O)2NRP 2, -O-RL-S(=O)2RM,
-NH-RL-S(=O)2NH2, -NH-RL-S(=O)2NHRP,
-NH-RL-S(=O)2NRP 2, -NH-RL-S(=O)2RM,
-NRQ-RL-S(=O)2NH2, -NRQ-RL-S(=O)2NHRP,
-NRQ-RL-S(=O)2NRP 2, -NRQ-RL-S(=O)2RM,
-NHS(=O)2RP, -NHS(=O)2RM,
-NRQS(=O)2RP, -NRQS(=O)2RM,
-RL-NHS(=O)2RP, -RL-NHS(=O)2RM,
-RL-NRQS(=O)2RP, -RL-NRQS(=O)2RM,
-O-RL-NHS(=O)2RP, -O-RL-NHS(=O)2RM,
-O-RL-NRQS(=O)2RP, -O-RL-NRQS(=O)2RM,
-NH-RL-NHS(=O)2RP, -NH-RL-NHS(=O)2RM,
-NH-RL-NRQS(=O)2RP, -NH-RL-NRQS(=O)2RM,
-NRQ-RL-NHS(=O)2RP, -NRQ-RL-NHS(=O)2RM,
-NRQ-RL-NRQS(=O)2RP, -NRQ-RL-NRQS(=O)2RM,
-S(=O)2RP, -S(=O)2RM,
-RL-S(=O)2RP, -RL-S(=O)2RM,
-O-RL-S(=O)2RP, -O-RL-S(=O)2RM,
-NH-RL-S(=O)2RP, -NH-RL-S(=O)2RM,
-NRQ-RL-S(=O)2RP, -NRQ-RL-S(=O)2RM,
-C(=O)RP,
-C(=O)OH, -C(=O)ORP,
-RL-C(=O)OH, -RL-C(=O)ORP,
-O-RL-C(=O)OH, -O-RL-C(=O)ORP,
-NH-RL-C(=O)OH, -NH-RL-C(=O)ORP,
-NRQ-RL-C(=O)OH, -NRQ-RL-C(=O)ORP,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRP, -C(=O)NRP 2, -C(=O)RM,
-RL-C(=O)NH2, -RL-C(=O)NHRP, -RL-C(=O)NRP 2, -RL-C(=O)RM,
-O-RL-C(=O)NH2, -O-RL-C(=O)NHRP, -O-RL-C(=O)NRP 2, -O-RL-C(=O)RM,
-NH-RL-C(=O)NH2, -NH-RL-C(=O)NHRP,
-NH-RL-C(=O)NRP 2, -NH-RL-C(=O)RM,
-NRQ-RL-C(=O)NH2, -NRQ-RL-C(=O)NHRP,
-NRQ-RL-C(=O)NRP 2, -NRQ-RL-C(=O)RM,
-NHC(=O)RP, -NRQC(=O)RP,
-RL-NHC(=O)RP, -RL-NRQC(=O)RP,
-O-RL-NHC(=O)RP, -O-RL-NRQC(=O)RP,
-NH-RL-NHC(=O)RP, -NH-RL-NRQC(=O)RP,
-NRQ-RL-NHC(=O)RP, -NRQ-RL-NRQC(=O)RP,
-O-C(=O)NH2, -O-C(=O)NHRP,
-O-C(=O)NRP 2, -O-C(=O)RM,
-RL-O-C(=O)NH2, -RL-O-C(=O)NHRP,
-RL-O-C(=O)NRP 2, -RL-O-C(=O)RM,
-O-RL-O-C(=O)NH2, -O-RL-O-C(=O)NHRP,
-O-RL-O-C(=O)NRP 2, -O-RL-O-C(=O)RM,
-NH-RL-O-C(=O)NH2, -NH-RL-O-C(=O)NHRP,
-NH-RL-O-C(=O)NRP 2, -NH-RL-O-C(=O)RM,
-NRQ-RL-O-C(=O)NH2, -NRQ-RL-O-C(=O)NHRP,
-NRQ-RL-O-C(=O)NRP 2, -NRQ-RL-O-C(=O)RM,
-NH-C(=O)ORP, -NRQ-C(=O)ORP,
-RL-NH-C(=O)ORP, -RL-NRQ-C(=O)ORP,
-O-RL-NH-C(=O)ORP, -O-RL-NRQ-C(=O)ORP,
-NH-RL-NH-C(=O)ORP, -NH-RL-NRQ-C(=O)ORP,
-NRQ-RL-NH-C(=O)ORP, -NRQ-RL-NRQ-C(=O)ORP,
-NH-C(=O)NH2, -NH-C(=O)NHRP,
-NH-C(=O)NRP 2, -NH-C(=O)RM,
-NRQ-C(=O)NH2, -NRQ-C(=O)NHRP,
-NRQ-C(=O)NRP 2, -NRQ-C(=O)RM,
-RL-NH-C(=O)NH2, -RL-NH-C(=O)NHRP,
-RL-NH-C(=O)NRP 2, -RL-NH-C(=O)RM,
-RL-NRQ-C(=O)NH2, -RL-NRQ-C(=O)NHRP,
-RL-NRQ-C(=O)NRP 2, -RL-NRQ-C(=O)RM,
-O-RL-NH-C(=O)NH2, -O-RL-NH-C(=O)NHRP,
-O-RL-NH-C(=O)NRP 2, -O-RL-NH-C(=O)RM,
-O-RL-NRQ-C(=O)NH2, -O-RL-NRQ-C(=O)NHRP,
-O-RL-NRQ-C(=O)NRP 2, -O-RL-NRQ-C(=O)RM,
-NH-RL-NH-C(=O)NH2, -NH-RL-NH-C(=O)NHRP,
-NH-RL-NH-C(=O)NRP 2, -NH-RL-NH-C(=O)RM,
-NH-RL-NRQ-C(=O)NH2, -NH-RL-NRQ-C(=O)NHRP,
-NH-RL-NRQ-C(=O)NRP 2, -NH-RL-NRQ-C(=O)RM,
-NRQ-RL-NH-C(=O)NH2, -NRQ-RL-NH-C(=O)NHRP,
-NRQ-RL-NH-C(=O)NRP 2, -NRQ-RL-NH-C(=O)RM,
-NRQ-RL-NRQ-C(=O)NH2, -NRQ-RL-NRQ-C(=O)NHRP,
-NRQ-RL-NRQ-C(=O)NRP 2, および-NRQ-RL-NRQ-C(=O)RM;
あるいは、2個の隣接する置換基は、存在する場合、一緒になって-O-CH2-O-または-O-CH2CH2-O-を形成する;
あるいは、2個の隣接する置換基は、存在する場合、一緒になって-O-C(=O)-NH-、-O-C(=O)-NRQ-、-NRQ-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-NRQ-または-NRQ-C(=O)-NRQ-を形成する。
-RQ, -RL-RR,
-F, -Cl, -Br,
-CN,
-NO2,
-CF3, -OCF3,
-OH, -ORP,
-RL-OH, -RL-ORP,
-O-RL-OH, -O-RL-ORP,
-NH-RL-OH, -NH-RL-ORP,
-NH2, -NHRP, -NRP 2, -RM,
-RL-NH2, -RL-NHRP, -RL-NRP 2, -RL-RM,
-O-RL-NH2, -O-RL-NHRP, -O-RL-NRP 2, -O-RL-RM,
-NH-RL-NH2, -NH-RL-NHRP, -NH-RL-NRP 2, -NH-RL-RM,
-S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRP, -S(=O)2NRP 2, -S(=O)2RM,
-RL-S(=O)2NH2, -RL-S(=O)2NHRP, -RL-S(=O)2NRP 2, -RL-S(=O)2RM,
-O-RL-S(=O)2NH2, -O-RL-S(=O)2NHRP, -O-RL-S(=O)2NRP 2, -O-RL-S(=O)2RM,
-NH-RL-S(=O)2NH2, -NH-RL-S(=O)2NHRP,
-NH-RL-S(=O)2NRP 2, -NH-RL-S(=O)2RM,
-NHS(=O)2RP, -NHS(=O)2RM,
-NRQS(=O)2RP, -NRQS(=O)2RM,
-RL-NHS(=O)2RP, -RL-NHS(=O)2RM,
-RL-NRQS(=O)2RP, -RL-NRQS(=O)2RM,
-O-RL-NHS(=O)2RP, -O-RL-NHS(=O)2RM,
-O-RL-NRQS(=O)2RP, -O-RL-NRQS(=O)2RM,
-NH-RL-NHS(=O)2RP, -NH-RL-NHS(=O)2RM,
-NH-RL-NRQS(=O)2RP, -NH-RL-NRQS(=O)2RM,
-S(=O)2RP, -S(=O)2RM,
-RL-S(=O)2RP, -RL-S(=O)2RM,
-O-RL-S(=O)2RP, -O-RL-S(=O)2RM,
-NH-RL-S(=O)2RP, -NH-RL-S(=O)2RM,
-C(=O)OH, -C(=O)ORP,
-RL-C(=O)OH, -RL-C(=O)ORP,
-O-RL-C(=O)OH, -O-RL-C(=O)ORP,
-NH-RL-C(=O)OH, -NH-RL-C(=O)ORP,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRP, -C(=O)NRP 2, -C(=O)RM,
-RL-C(=O)NH2, -RL-C(=O)NHRP, -RL-C(=O)NRP 2, -RL-C(=O)RM,
-O-RL-C(=O)NH2, -O-RL-C(=O)NHRP, -O-RL-C(=O)NRP 2, -O-RL-C(=O)RM,
-NH-RL-C(=O)NH2, -NH-RL-C(=O)NHRP,
-NH-RL-C(=O)NRP 2, -NH-RL-C(=O)RM,
-NHC(=O)RP, -NRQC(=O)RP,
-RL-NHC(=O)RP, -RL-NRQC(=O)RP,
-O-RL-NHC(=O)RP, -O-RL-NRQC(=O)RP,
-NH-RL-NHC(=O)RP, -NH-RL-NRQC(=O)RP,
-O-C(=O)NH2, -O-C(=O)NHRP,
-O-C(=O)NRP 2, -O-C(=O)RM,
-RL-O-C(=O)NH2, -RL-O-C(=O)NHRP,
-RL-O-C(=O)NRP 2, -RL-O-C(=O)RM,
-O-RL-O-C(=O)NH2, -O-RL-O-C(=O)NHRP,
-O-RL-O-C(=O)NRP 2, -O-RL-O-C(=O)RM,
-NH-RL-O-C(=O)NH2, -NH-RL-O-C(=O)NHRP,
-NH-RL-O-C(=O)NRP 2, -NH-RL-O-C(=O)RM,
-NH-C(=O)ORP, -NRQ-C(=O)ORP,
-RL-NH-C(=O)ORP, -RL-NRQ-C(=O)ORP,
-O-RL-NH-C(=O)ORP, -O-RL-NRQ-C(=O)ORP,
-NH-RL-NH-C(=O)ORP, -NH-RL-NRQ-C(=O)ORP,
-NH-C(=O)NH2, -NH-C(=O)NHRP,
-NH-C(=O)NRP 2, -NH-C(=O)RM,
-RL-NH-C(=O)NH2, -RL-NH-C(=O)NHRP,
-RL-NH-C(=O)NRP 2, -RL-NH-C(=O)RM,
-RL-NRQ-C(=O)NH2, -RL-NRQ-C(=O)NHRP,
-RL-NRQ-C(=O)NRP 2, -RL-NRQ-C(=O)RM,
-O-RL-NH-C(=O)NH2, -O-RL-NH-C(=O)NHRP,
-O-RL-NH-C(=O)NRP 2, -O-RL-NH-C(=O)RM,
-O-RL-NRQ-C(=O)NH2, -O-RL-NRQ-C(=O)NHRP,
-O-RL-NRQ-C(=O)NRP 2, -O-RL-NRQ-C(=O)RM,
-NH-RL-NH-C(=O)NH2, -NH-RL-NH-C(=O)NHRP,
-NH-RL-NH-C(=O)NRP 2, -NH-RL-NH-C(=O)RM,
-NH-RL-NRQ-C(=O)NH2, -NH-RL-NRQ-C(=O)NHRP,
-NH-RL-NRQ-C(=O)NRP 2, および-NH-RL-NRQ-C(=O)RM;
あるいは、2個の隣接する置換基は、存在する場合、一緒になって-O-CH2-O-または-O-CH2CH2-O-を形成する;
あるいは、2個の隣接する置換基は、存在する場合、一緒になって-O-C(=O)-NH-、-O-C(=O)-NRQ-、-NRQ-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-NRQ-または-NRQ-C(=O)-NRQ-を形成する。
-RQ, -RL-RR,
-F, -Cl, -Br,
-CN,
-NO2,
-CF3, -OCF3,
-OH, -ORP,
-RL-OH, -RL-ORP,
-O-RL-OH, -O-RL-ORP,
-NH2, -NHRP, -NRP 2, -RM,
-RL-NH2, -RL-NHRP, -RL-NRP 2, -RL-RM,
-O-RL-NH2, -O-RL-NHRP, -O-RL-NRP 2, -O-RL-RM,
-S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRP, -S(=O)2NRP 2, -S(=O)2RM,
-RL-S(=O)2NH2, -RL-S(=O)2NHRP, -RL-S(=O)2NRP 2, -RL-S(=O)2RM,
-O-RL-S(=O)2NH2, -O-RL-S(=O)2NHRP, -O-RL-S(=O)2NRP 2, -O-RL-S(=O)2RM,
-NHS(=O)2RP, -NHS(=O)2RM,
-NRQS(=O)2RP, -NRQS(=O)2RM,
-RL-NHS(=O)2RP, -RL-NHS(=O)2RM,
-RL-NRQS(=O)2RP, -RL-NRQS(=O)2RM,
-O-RL-NHS(=O)2RP, -O-RL-NHS(=O)2RM,
-O-RL-NRQS(=O)2RP, -O-RL-NRQS(=O)2RM,
-S(=O)2RP, -S(=O)2RM,
-RL-S(=O)2RP, -RL-S(=O)2RM,
-O-RL-S(=O)2RP, -O-RL-S(=O)2RM,
-C(=O)OH, -C(=O)ORP,
-RL-C(=O)OH, -RL-C(=O)ORP,
-O-RL-C(=O)OH, -O-RL-C(=O)ORP,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRP, -C(=O)NRP 2, -C(=O)RM,
-RL-C(=O)NH2, -RL-C(=O)NHRP, -RL-C(=O)NRP 2, -RL-C(=O)RM,
-O-RL-C(=O)NH2, -O-RL-C(=O)NHRP, -O-RL-C(=O)NRP 2, -O-RL-C(=O)RM,
-NHC(=O)RP, -NRQC(=O)RP,
-RL-NHC(=O)RP, -RL-NRQC(=O)RP,
-O-RL-NHC(=O)RP, -O-RL-NRQC(=O)RP,
-O-C(=O)NH2, -O-C(=O)NHRP,
-O-C(=O)NRP 2, -O-C(=O)RM,
-RL-O-C(=O)NH2, -RL-O-C(=O)NHRP,
-RL-O-C(=O)NRP 2, -RL-O-C(=O)RM,
-O-RL-O-C(=O)NH2, -O-RL-O-C(=O)NHRP,
-O-RL-O-C(=O)NRP 2, -O-RL-O-C(=O)RM,
-RL-NH-C(=O)ORP, -RL-NRQ-C(=O)ORP,
-O-RL-NH-C(=O)ORP, -O-RL-NRQ-C(=O)ORP,
-NH-C(=O)NH2, -NH-C(=O)NHRP,
-NH-C(=O)NRP 2, -NH-C(=O)RM,
-RL-NH-C(=O)NH2, -RL-NH-C(=O)NHRP,
-RL-NH-C(=O)NRP 2, -RL-NH-C(=O)RM,
-RL-NRQ-C(=O)NH2, -RL-NRQ-C(=O)NHRP,
-RL-NRQ-C(=O)NRP 2, -RL-NRQ-C(=O)RM,
-O-RL-NH-C(=O)NH2, -O-RL-NH-C(=O)NHRP,
-O-RL-NH-C(=O)NRP 2, -O-RL-NH-C(=O)RM,
-O-RL-NRQ-C(=O)NH2, -O-RL-NRQ-C(=O)NHRP,
-O-RL-NRQ-C(=O)NRP 2, および-O-RL-NRQ-C(=O)RM;
あるいは、2個の隣接する置換基は、存在する場合、一緒になって-O-CH2-O-または-O-CH2CH2-O-を形成する;
あるいは、2個の隣接する置換基は、存在する場合、一緒になって-O-C(=O)-NH-、-O-C(=O)-NRQ-、-NRQ-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-NRQ-または-NRQ-C(=O)-NRQ-を形成する。
-RQ, -RL-RR,
-F, -Cl, -Br,
-CN,
-NO2,
-CF3, -OCF3,
-OH, -ORP,
-RL-OH, -RL-ORP,
-NH2, -NHRP, -NRP 2, -RM,
-RL-NH2, -RL-NHRP, -RL-NRP 2, -RL-RM,
-S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRP, -S(=O)2NRP 2, -S(=O)2RM,
-RL-S(=O)2NH2, -RL-S(=O)2NHRP, -RL-S(=O)2NRP 2, -RL-S(=O)2RM,
-NHS(=O)2RP, -NHS(=O)2RM,
-NRQS(=O)2RP, -NRQS(=O)2RM,
-RL-NHS(=O)2RP, -RL-NHS(=O)2RM,
-RL-NRQS(=O)2RP, -RL-NRQS(=O)2RM,
-S(=O)2RP, -S(=O)2RM,
-RL-S(=O)2RP, -RL-S(=O)2RM,
-C(=O)OH, -C(=O)ORP,
-RL-C(=O)OH, -RL-C(=O)ORP,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRP, -C(=O)NRP 2, -C(=O)RM,
-RL-C(=O)NH2, -RL-C(=O)NHRP, -RL-C(=O)NRP 2, -RL-C(=O)RM,
-NHC(=O)RP, -NRQC(=O)RP,
-RL-NHC(=O)RP, -RL-NRQC(=O)RP,
-O-C(=O)NH2, -O-C(=O)NHRP,
-O-C(=O)NRP 2, -O-C(=O)RM,
-RL-O-C(=O)NH2, -RL-O-C(=O)NHRP,
-RL-O-C(=O)NRP 2, -RL-O-C(=O)RM,
-RL-NH-C(=O)ORP, -RL-NRQ-C(=O)ORP,
-NH-C(=O)NH2, -NH-C(=O)NHRP,
-NH-C(=O)NRP 2, -NH-C(=O)RM,
-RL-NH-C(=O)NH2, -RL-NH-C(=O)NHRP,
-RL-NH-C(=O)NRP 2, -RL-NH-C(=O)RM,
-RL-NRQ-C(=O)NH2, -RL-NRQ-C(=O)NHRP,
-RL-NRQ-C(=O)NRP 2, および-RL-NRQ-C(=O)RM;
あるいは、2個の隣接する置換基は、存在する場合、一緒になって-O-CH2-O-または-O-CH2CH2-O-を形成する;
あるいは、2個の隣接する置換基は、存在する場合、一緒になって-O-C(=O)-NH-、-O-C(=O)-NRQ-、-NRQ-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-NRQ-または-NRQ-C(=O)-NRQ-を形成する。
-RX1,
-F, -Cl, -Br,
-OH, -ORX1,
-RXL-OH, -RXL-ORX1,
-CN,
-NO2,
-NH2, -NHRX1, -NRX1 2, -M,
-RXL-NH2, -RXL-NHRX1, -RXL-NRX1 2, -RXL-M,
-NHC(=O)RX1, -NRX1C(=O)RX1,
-RXL-NHC(=O)RX1, -RXL-NRX1C(=O)RX1,
-C(=O)OH, -C(=O)ORX1,
-RXL-C(=O)OH, -RXL-C(=O)ORX1,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRX1, -C(=O)NRX1 2, -C(=O)M,
-RXL-C(=O)NH2, -RXL-C(=O)NHRX1, -RXL-C(=O)NRX1 2, -RXL-C(=O)M,
-S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRX1, -S(=O)2NRX1 2, -S(=O)2M,
-NHS(=O)2RX1, -NRX1S(=O)2RX1,
-NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHRX1, -NHC(=O)NRX1 2, -NHC(=O)M,
-NRX1C(=O)NH2, -NRX1C(=O)NHRX1, -NRX1C(=O)NRX1 2, および-NRX1C(=O)M;
あるいは、2個の隣接する置換基は、存在する場合、一緒になって-O-CH2-O-または-O-CH2CH2-O-を形成する;
[ここにおいて、
各-RX1は独立して飽和脂肪族C1-4アルキルまたはフェニルであり;
各-RXL-は独立して飽和脂肪族C1-4アルキレンであり; そして
各-Mはピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、またはモルホリノであり、場合により、例えば飽和脂肪族C1-4アルキルから選択される1個以上の基で、置換されていてもよい]。
-RX1、-F、-Cl、-Br、-OH、-ORX1、-CN、-NO2、-NH2、-NHRX1、-NRX1 2、-NHC(=O)RX1、-NRX1C(=O)RX1、-C(=O)NH2、-C(=O)NHRX1、-C(=O)NRX1 2、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRX1、-S(=O)2NRX1 2、-NHS(=O)2RX1、-NRX1S(=O)2RX1、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRX1、-NHC(=O)NRX1 2、-NRX1C(=O)NH2、-NRX1C(=O)NHRX1および-NRX1C(=O)NRX1 2;
[ここにおいて、各-RX1は独立して飽和脂肪族C1-4アルキルまたはフェニルである]。
-RX1、-F、-Cl、-Br、-OH、-ORX1、-NH2、-NHRX1、-NRX1 2、-NHC(=O)RX1および-NRX1C(=O)RX1;
[ここにおいて、各-RX1は独立して飽和脂肪族C1-4アルキルまたはフェニルである]。
一実施形態において、-J1、-J2、-J3および-J4上のそれぞれは独立して置換されていてもよい。
一実施形態において、-J2は独立して非置換である;
一実施形態において、-J3は独立して非置換である;
一実施形態において、-J4は独立して非置換である。
独立して以下の基から選択される炭素上の置換基:
-RQ, -RR, -RL-RR,
-F, -Cl, -Br,
-OH, -RL-OH, -O-RL-OH,
-ORP, -RL-ORP, -O-RL-ORP,
-SRP,
-NH2, -NHRP, -NRP 2, -RM,
-NHC(=O)RP, -NRQC(=O)RP,
-NH-C(=O)NH2, -NH-C(=O)NHRP, -NH-C(=O)NRP 2, -NH-C(=O)RM,
-NRQ-C(=O)NH2, -NRQ-C(=O)NHRP, -NRQ-C(=O)NRP 2, -NRQ-C(=O)RM,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRP, -C(=O)NRP 2, -C(=O)RM,
-C(=O)OH, -C(=O)ORP,
-S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRP, -S(=O)2NR2 P, -S(=O)2RM,
-NHS(=O)2RP, -NRQS(=O)2RP, -NHS(=O)2RM, -NRQS(=O)2RM,
-CN,
-RL-S(=O)2NH2, -RL-S(=O)2NHRP, -RL-S(=O)2NRP 2, - RL-S(=O)2RM,
-RL-NH2, -RL-NHRP, -RL-NRP 2, -RL-RM,
-RL-NHC(=O)RP, -RL-NRQC(=O)RP,
-RL-NHS(=O)2RP, -RL-NRQS(=O)2RP,
-RL-NHS(=O)2RM, -RL-NRQS(=O)2RM,
-RL-C(=O)OH, -RL-C(=O)ORP,
-RL-C(=O)NH2, -RL-C(=O)NHRP, -RL-C(=O)NRP 2, -RL-C(=O)RM,
-RL-NH-C(=O)NH2, -RL-NH-C(=O)NHRP, -RL-NH-C(=O)NRP 2,
-RL-NRQ-C(=O)NH2, -RL-NRQ-C(=O)NHRP, -RL-NRQ-C(=O)NRP 2; ならびに
存在する場合、独立して以下の基から選択される窒素上の置換基:
-RQ, -RR, -RL-RR,
-C(=O)ORP,
-C(=O)RP,
-C(=O)-RL-OH, -C(=O)-RL-ORP,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRP, -C(=O)NRP 2, -C(=O)RM,
-C(=O)-RL-NH2, -C(=O)-RL-NHRP, -C(=O)-RL-NRP 2, -C(=O)-RL-RM,
-C(=O)-RL-NHS(=O)2RP, -C(=O)-RL-NRQS(=O)2RP,
-C(=O)-RL-NHS(=O)2RM, -C(=O)-RL-NRQS(=O)2RM,
-C(=O)-RL-S(=O)2NH2, -C(=O)-RL-S(=O)2NHRP,
-C(=O)-RL-S(=O)2NRP 2, -C(=O)-RL-S(=O)2RM,
-S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRP, -S(=O)2NRP 2, -S(=O)2RM,
-S(=O)2RP,
-RL-OH, -RL-ORP,
-RL-NH2, -RL-NHRP, -RL-NRP 2, -RL-RM,
-RL-NHS(=O)2RP, -RL-NRQS(=O)2RP,
-RL-S(=O)2NH2, -RL-S(=O)2NHRP, -RL-S(=O)2NRP 2, -RL-S(=O)2RM, および
-RL-S(=O)2RP。
-RQ, -RR, -RL-RR,
-F,
-OH, -RL-OH,
-ORP, -RL-ORP,
-NHC(=O)RP, -NRQC(=O)RP,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRP, -C(=O)NRP 2, -C(=O)RM,
-CN,
-RL-S(=O)2NH2, -RL-S(=O)2NHRP, -RL-S(=O)2NRP 2, -RL-S(=O)2RM,
-RL-NHC(=O)RP, -RL-NRQC(=O)RP,
-RL-NHS(=O)2RP, -RL-NRQS(=O)2RP, -RL-NHS(=O)2RM, -RL-NRQS(=O)2RM,
-RL-C(=O)OH, -RL-C(=O)ORP,
-RL-C(=O)NH2, -RL-C(=O)NHRP, -RL-C(=O)NRP 2, および-RL-C(=O)RM。
独立して以下の基から選択される炭素上の置換基:
-F、-OH、-ORX2、-RX2、-CH2C(=O)ORX2、-CF3、-CN、フェニル、ベンジル、チエニルおよびピリジル; ならびに
存在する場合、独立して以下の基から選択される窒素上の置換基:
-RX2、-CH2CF3、-S(=O)2RX2および-C(=O)RX2;
[ここにおいて、
各-RX2は独立して飽和脂肪族C1-4アルキルであり;
また、ここにおいて、
各フェニル、ベンジル、チエニルおよびピリジルは、場合により-F、-Cl、-RX22、-OHおよび-ORX22(ここで、各-RX22は独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである)から選択される1個以上の基で置換されていてもよい]。
独立して以下の基から選択される炭素上の置換基:
フェニル、ベンジル、チエニルおよびピリジル; ならびに
存在する場合、独立して以下の基から選択される窒素上の置換基:
-RX2、-CH2CF3、-S(=O)2RX2および-C(=O)RX2;
[ここにおいて、
各フェニル、ベンジル、チエニルおよびピリジルは、場合により-F、-Cl、-RX22、-OHおよび-ORX22(ここで、各-RX22は独立して飽和C1-4アルキルである)から選択される1個以上の基で置換されていてもよく; そして
各-RX2は独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである]。
独立して以下の基から選択される炭素上の置換基:
フェニル; および
存在する場合、独立して以下の基から選択される窒素上の置換基:
-RX2;
[ここにおいて、
各フェニルは場合により-F、-Cl、-RX22、-OHおよび-ORX22(ここで、各-RX22は独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである)から選択される1個以上の基で置換されていてもよく; そして
各-RX2は独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである]。
独立して以下の基から選択される炭素上の置換基:
-F、-OH、-ORX2、-RX2、-CF3、-CN、フェニルおよびピリジル; ならびに
存在する場合、独立して以下の基から選択される窒素上の置換基:
-RX2、-S(=O)2RX2および-C(=O)RX2;
[ここにおいて、各-RX2は独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである]。
独立して以下の基から選択される炭素上の置換基:
-F、-OH、-ORX2および-RX2; ならびに
存在する場合、独立して以下の基から選択される窒素上の置換基:
-RX2、-S(=O)2RX2および-C(=O)RX2;
[ここにおいて、各-RX2は独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである]。
独立して以下の基から選択される炭素上の置換基:
-Fおよび-RX2; ならびに
存在する場合、独立して以下の基から選択される窒素上の置換基:
-RX2;
[ここにおいて、各-RX2は独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである]。
一実施形態において、各-RPは独立して-RQ、-RRまたは-RL-RRである;
一実施形態において、各-RPは独立して-RQである;
一実施形態において、各-RPは独立して-RRまたは-RL-RRである;
一実施形態において、各-RPは独立して-RRである。
一実施形態において、各-RQは独立して飽和脂肪族C1-4アルキルであり、場合により、例えば1個以上のフッ素原子で、置換されていてもよい;
一実施形態において、各-RQは独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである。
一実施形態において、各-RRは独立してフェニルまたはC5-6ヘテロアリール(例えば、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピリダジニル)であり、場合により、例えば独立して以下の基から選択される1個以上の置換基で、置換されていてもよい:
-F, -Cl, -Br,
-RK1, -CF3,
-OH, -ORK1, -OCF3,
-NH2, -NHRK1, -NRK1 2,
-NHC(=O)RK1, -NRK1C(=O)RK1,
-C(=O)OH, -C(=O)ORK1,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRK1, -C(=O)NRK1 2,
-NO2, および
-CN;
[ここにおいて、各-RK1は独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである]。
一実施形態において、各-RL-は独立して飽和脂肪族C1-4アルキレンである;
一実施形態において、各-RL-は独立して飽和脂肪族C1-3アルキレンである;
一実施形態において、各-RL-は独立して-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-または-CH2CH2CH2CH2-である;
一実施形態において、各-RL-は独立して-CH2-または-CH2CH2-である;
一実施形態において、各-RL-は独立して-CH2-である。
一実施形態において、各-RMは独立してアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、アゼピノまたはジアゼピノであり、場合により、例えば、
炭素上で、独立して以下の基から選択される1個以上の置換基:
-F、-RK2、-OH、-ORK2、-OCF3および-CN、ならびに
窒素上で、存在する場合、独立して以下の基から選択される1個以上の置換基:
-C(=O)RK2、-RK2、-C(=O)Ph、-S(=O)2RK2、-S(=O)2Ph、-S(=O)2NH2、
-S(=O)2NHRK2、-S(=O)2NRK2 2および-S(=O)2NHPh、
[ここにおいて、各-RK2は独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである]
により置換されていてもよい。
一実施形態において、AMTP化合物は232〜1200の分子量を有する;
一実施形態において、その範囲の下端は235から、240、250、275、300または350である;
一実施形態において、その範囲の上端は1100、1000、900、800、700または600である;
一実施形態において、その範囲は240〜600である。
上記実施形態のありとあらゆる適合する組合せは、一つ一つの組合せが個別にかつ明確に記載されたかのように、本明細書中で明確に開示される。
本発明の一態様は、実質的に精製された形態および/または汚染物質を実質的に含まない形態の、本明細書に記載したとおりのAMTP化合物に関する。
いくつかの化合物は1以上の特定の幾何異性体、光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、エピマー、アトロプ異性体、立体異性体、互変異性体、配座異性体、またはアノマー体として存在することができ、限定するものではないが、シスおよびトランス体; EおよびZ体; c、tおよびr体; エンドおよびエキソ体; R、Sおよびメソ体; DおよびL体; dおよびl体; (+)および(-)体; ケト、エノールおよびエノラート体; synおよびanti体; シンクリナル(synclinal)およびアンチクリナル(anticlinal)型; αおよびβ体; アキシャル(axial)およびエカトリアル(equatorial)型; ボート型、イス型、ねじれ型、エンベロープ型、および半イス(halfchair)型; ならびにこれらの組合せが挙げられ、以後これらをまとめて「異性体」と呼ぶ。
本化合物の対応する塩(例えば、製薬上許容される塩)を調製し、精製し、かつ/または取り扱うことが好都合であったり、望ましい場合がある。製薬上許容される塩の例は、Berge et al., 1977, 「製薬上許容される塩(Pharmaceutically Acceptable Salts)」, J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19に記載される。
本化合物の対応する溶媒和物を調製し、精製し、かつ/または取り扱うことが好都合であったり、望ましい場合がある。本明細書中では「溶媒和物」という語は通常の意味で用いられ、溶質(例えば、化合物、化合物の塩)と溶媒の複合体をさす。溶媒が水のときは、その溶媒和物を便宜上水和物と呼ぶことができ、例えば、一水和物、二水和物、三水和物などと呼ばれる。
本化合物を化学的に保護された形態で調製し、精製し、かつ/または取り扱うことが好都合であったり、望ましい場合がある。本明細書中では「化学的保護形態」という語は通常の化学的意味で用いられ、1個以上の反応性官能基が特定の条件(例えば、pH、温度、放射線、溶媒など)の下で望ましくない化学反応から保護されている化合物に関係する。実際には、官能基(保護されなければ特定の条件下で反応性でありうる)を可逆的に非反応性とするために周知の化学的方法が用いられる。化学的保護形態では、1個以上の反応性官能基が保護された基もしくは保護基(マスクされた基もしくはマスキング基、またはブロックされた基もしくはブロッキング基としても知られる)の形をしている。反応性官能基を保護することによって、その保護された基に影響を及ぼすことなく、他の保護されていない反応性官能基を用いる反応を実施することができ、通常は後続の工程で、分子の残部に実質的な影響を及ぼすことなく、その保護基を除去することが可能である。例えば、Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 第4版; John Wiley and Sons, 2006)を参照されたい。
本化合物をプロドラッグの形で調製し、精製し、かつ/または取り扱うことが好都合であったり、望ましい場合がある。本明細書中で用いる「プロドラッグ」という語は、代謝されたとき(例えば、in vivoで)、目的の活性化合物を生成する化合物に関係する。一般的に、プロドラッグは不活性であるか、または目的の活性化合物よりも活性が劣るけれども、有利な取扱い、投与または代謝特性を提供することができる。
本発明のAMTP化合物のいくつかの化学合成法が本明細書に記載される。これらの方法および/または他の公知方法を公知のやり方で改変しかつ/または適合させて、本発明の範囲に入るさらなる化合物を容易に合成することができる。
本発明の一態様は、本明細書に記載するとおりのAMTP化合物および製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む組成物(例えば、医薬組成物)に関する。
本明細書に記載するAMTP化合物は、例えば、本明細書に記載するような、11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素1型(11β-HSD1)の阻害によって改善される障害(例えば、疾病)の治療に有用である。
本発明の一態様は、細胞に、有効量の本明細書に記載するとおりのAMTP化合物を接触させることを含む、in vitroまたはin vivoで、細胞における11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素1型を阻害する方法に関する。
一実施形態では、前記方法をin vivoで実施する。
本発明のもう一つの態様は、ヒトまたは動物体の治療方法で使用するための、本明細書に記載するとおりのAMTP化合物に関する。
本発明のもう一つの態様は、治療用の医薬の製造における、本明細書に記載するとおりのAMTP化合物の使用に関する。
本発明のもう一つの態様は、治療が必要な患者に、治療に有効な量の本明細書に記載するとおりのAMTP化合物を、好ましくは医薬組成物の形で、投与することを含む、治療方法に関する。
一実施形態(例えば、治療方法での使用、医薬の製造における使用、または治療方法)において、その治療は11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素1型の阻害により改善される障害(例えば、疾病)の治療または予防である。
一実施形態(例えば、治療方法での使用、医薬の製造における使用、または治療方法)において、その治療は下記の1以上により特徴づけられる障害(例えば、疾病)の治療または予防である:11β-HSD1の上方調節;グルココルチコイド受容体介在経路の上方調節;PEPCKレベルの上昇;グルココルチコイド過剰およびインスリン抵抗性に関係する他の生化学的マーカー。
一実施形態(例えば、治療方法での使用、医薬の製造における使用、または治療方法)において、その治療は下記の1以上の障害の治療または予防である:
(1) クッシング症候群;
(2) 2型糖尿病および耐糖能異常(impaired glucose tolerance);
(3) インスリン抵抗性症候群、例えば筋強直性ジストロフィー、プラダーウィリー(Prader Willi)、リポジストロフィー、胃腸型糖尿病など;
(4) 肥満および過体重;
(5) 脂質障害;
(6) アテローム性動脈硬化およびその続発症(心筋梗塞および末梢血管障害を含む);
(7) メタボリック・シンドローム;
(8) 脂肪性肝炎/脂肪肝;
(9) 2型糖尿病、耐糖能異常および加齢における認知機能障害、ならびに精神障害およびプレ統合失調症における認知機能障害;
(10) 認知症、例えばアルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、レヴィー小体認知症、前頭側頭型認知症(ピック病を含む)、進行性核上性麻痺、コルサコフ症候群、ビンスワンガー病、HIV関連認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)、多発性硬化症、運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ニーマン・ピック病C型、正常圧水頭症、およびダウン症候群;
(11) 軽度認知機能障害(痴呆を伴わない認知機能障害);
(12) 膵疾患におけるβ細胞機能障害;
(13) 緑内障;
(14) 不安神経症;
(15) うつ病および他の情動障害; 定型(メランコリー型)および非定型うつ病; 気分変調; 分娩後うつ病; 双極性情動障害; 薬物誘発性情動障害; 不安神経症; 心的外傷後ストレス障害; パニック障害; 恐怖症;
(16) 精神錯乱および急性錯乱状態;
(17) 炎症性疾患;
(18) 骨粗鬆症;
(19) 心筋梗塞、例えば、心筋梗塞後の左心室機能不全を予防するため; ならびに
(20) 脳卒中、例えば、心血管発作後の虚血性ニューロン脱落を制限するため。
(1) 高血糖症;
(2) 耐糖能異常および耐糖能障害;
(3) インスリン抵抗性;
(4) 脂質異常症;
(5) 高トリグリセリド血症;
(6) 高コレステロール血症;
(7) 低HDLレベル;
(8) 高LDLレベル;
(9) 血管再狭窄;
(10) 腹部肥満;
(11) 神経変性疾患;
(12) 網膜症;
(13) 神経障害(ニューロパシー);
(14) 高血圧; ならびに
(15) インスリン抵抗性が関係している他の疾患。
本明細書中で障害(疾患)の治療との関連で用いる「治療」という語は、一般に、ヒトまたは動物(例えば、獣医学的適用)の治療にかかわらず、ある望ましい治療効果(例えば、障害の進行の抑制)が達成される治療に関係し、進行速度の低下、進行速度の停止、障害の症状の軽減、障害の改善、および障害の治癒を含むものである。予防対策としての治療(すなわち、予防)も含まれる。例えば、障害をまだ発症していないが、障害を発症するリスクがある患者での使用は「治療」という語に包含される。
「治療」という語には、2種以上の治療または療法を、例えば連続してまたは同時に、組み合わせて用いる併用療法が含まれる。例えば、本明細書に記載する化合物は併用療法において、例えば他の薬剤と組み合わせて、用いることもできる。治療および療法の例としては、限定するものではないが、以下が挙げられる:化学療法(薬物、抗体(例えば、免疫療法)、プロドラッグ(例えば、光線力学療法、GDEPT、ADEPTなど)を含めた、活性薬剤の投与);手術;放射線療法;光線力学療法;遺伝子治療;および栄養制限食。
(1) インスリンおよびインスリンアナログ;
(2) インスリン抵抗性改善薬、例えば、PPAR-γアゴニスト; PPAR-αアゴニスト; PPAR-α/γ二重アゴニスト; ビグアニド類;
(3) インクレチン(incretin)およびインクレチンミメティック;
(4) スルホニルウレアおよび他のインスリン分泌促進剤;
(5) α-グルコシダーゼ阻害剤;
(6) グルカゴン受容体アンタゴニスト;
(7) GLP-1、GLP-1アナログ、およびGLP受容体アゴニスト;
(8) GIP、GIPミメティック、およびGIP受容体アゴニスト;
(9) PACAP、PACAPミメティック、およびPACAP受容体3アゴニスト;
(10) 肝グルコース放出を抑制する、メトホルミン(metformin)のような薬剤;
(11) 腸からのグルコースの吸収を低下させるようにデザインされた、アカルボース(acarbose)のような薬剤;
(12) ホスホチロシンホスファターゼ1B阻害剤;
(13) グルコース-6-ホスファターゼ阻害剤;
(14) グルコキナーゼ活性化剤;
(15) グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤;
(16) フルクトース-1,6-ビホスファターゼ阻害剤;
(17) グルタミン:フルクトース-6-リン酸アミドトランスフェラーゼ阻害剤;
(18) 抗肥満薬、例えば、オルリスタット(orilistat)、シブトラミン(sibutramine)、フェンフルラミン(fenfluramine)、フェンテルミン(phentermine)、デクスフェンフルラミン(dexfenfluramine)、カンナビノイドCB1受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト(例えば、リモナバント(rimonobant))、グレリン(ghrelin)アンタゴニスト、オキシントモジュリン(oxyntomodulin)、ニューロペプチドY1またはY5アンタゴニスト、5-HT1B受容体アゴニスト、5-HT2C受容体アゴニスト、5-HT1B/2C受容体二重アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、およびメラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト;
(19) 脂質異常症治療薬、例えば、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、PPAR-αアゴニスト、PPAR-α/γ二重アゴニスト、胆汁酸排泄促進剤(bile acid sequestrants)、回腸胆汁酸吸収阻害剤、アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロールエステル転送タンパク質阻害剤、ニコチニルアルコールとそのアナログ、および抗酸化物質;
(20) 抗炎症剤、例えば、非ステロイド系抗炎症薬(例:アスピリン); およびステロイド系抗炎症薬(例:ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン);
(21) 抗高血圧薬、例えば、β遮断薬(例:アテノロール(atenolol)、インデラル(inderal)); カルシウム拮抗薬(例:ニフェジピン); ACE阻害剤(例:リシノプリル、アプトプリル、カプトプリル); アンジオテンシン受容体拮抗薬(例:カンデサルタン(candesartan)、ロサルタン(losartan)、シレキセチル(cilexetil)); 利尿薬(例:フロセミド(furosemide)、ベンズチアジド(benzthiazide); α-アンタゴニスト; 中枢作用薬(例:クロニジン、メチルドーパ、インダパミド(indapamide)); および血管拡張剤(例:ヒドララジン(hydralazine));
(22) ジペプチジルペプチダーゼIV (DPP-IV)阻害剤、例えば、シタグリプチン(sitagliptin)、およびサクサグリプチン(saxagliptin);
(23) アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、塩酸ドネぺジル(donezepil hydrochloride)、リバスチグミン(rivastigmine)、およびガランタミン(galanthamine);
(24) NMDA受容体遮断薬、例えば、塩酸メマンチン(memantine hydrochloride);
(25) ヒスタミンH3拮抗薬;
(26) 5-HT6受容体アンタゴニスト;
(27) α7受容体アゴニスト; ならびに
(28) γ-セクレターゼモジュレーター、例えば、タレンフルルビル(tarenflurbil)。
本明細書に記載するAMTP化合物は、11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素1型(11β-HSD1)などを阻害するための細胞培養添加剤としても用いることができる。
本発明の一態様は、(a)本明細書に記載するとおりのAMTP化合物、または本明細書に記載するとおりのAMTP化合物を含む組成物(例えば、適当な容器に入れて、かつ/または適当に包装して、提供されることが好ましい)、および(b)使用説明書(例えば、本化合物または組成物の投与方法に関する取扱説明書)を含むキットに関する。
AMTP化合物またはAMTP化合物を含む医薬組成物は、全身的/末梢的であろうと局所的であろうと(すなわち、希望する作用部位に)、都合のよい投与経路で被験者に投与することができる。
被験者/患者は、以下の動物でありうる:脊索動物、脊椎動物、哺乳類、有胎盤哺乳類、有袋類(例:カンガルー、ウオンバット)、齧歯類(例:モルモット、ハムスター、ラット、マウス)、ネズミ科動物(例:マウス)、ウサギ目動物(例:ウサギ)、鳥類(例:トリ)、犬類(例:イヌ)、猫類(例:ネコ)、馬類(例:ウマ)、豚類(例:ブタ)、羊類(例:ヒツジ)、牛類(例:ウシ)、霊長類・猿類(例:サル、類人猿)、サル(例:マーモセット、バブーン)、類人猿(例:ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル)、またはヒト。
AMTP化合物は単独で投与することが可能であるが、それを医薬製剤(例えば、組成物、製品、医薬品)として提供することが好ましい。かかる医薬組成物は、少なくとも1種の本明細書に記載するとおりのAMTP化合物を、当業者によく知られた1種以上の他の製薬上許容される成分と共に含んでなり、そのような成分としては、限定するものではないが、以下が挙げられる:製薬上許容される担体、希釈剤、賦形剤、助剤、充填剤、緩衝剤、防腐剤、酸化防止剤、滑沢剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤(例:湿潤剤)、マスキング剤、着色剤、香味剤、および甘味剤。上記製剤は他の活性薬剤(例えば、他の治療薬または予防薬)をさらに含んでいてもよい。
当業者には、AMTP化合物およびAMTP化合物を含有する組成物の適切な投与量は患者ごとに異なることが理解されるだろう。最適な投与量の決定には、一般に、何らかのリスクまたは有害な副作用と治療効果のレベルとのバランスをとることが必要である。選択される投与量レベルはさまざまな要因に依存し、そうした要因として、限定するものではないが、以下が挙げられる:特定のAMTP化合物の活性、投与経路、投与時間、AMTP化合物の排出速度、治療期間、併用される他の薬物、化合物および/または物質、疾患の重症度、ならびに患者の年齢、性別、体重、症状、全身の健康状態および以前の病歴。AMTP化合物の量および投与経路は最終的に医師の判断に任されるが、一般的には、投与量は、実質的に有害な副作用を引き起こすことなく、所望の効果をもたらす作用部位での局所濃度を達成するように選択される。
このシステムは、1525 LCポンプを備えたWaters LCシステムとHiggins Clipeus 5μm C18 100×3.0mmカラムから成る。検出は、Micromass Platform LCT飛行時間型質量分析装置(エレクトロスプレー、陽イオン)、254nmでのWaters UV2488二波長UV検出器、およびSedex ELS 85蒸発光散乱検出器を用いておこなった。移動相A: 0.1%ギ酸水溶液、移動相B: MeCN中の0.1%ギ酸。流量1mL/分、勾配: 0-1分 5%B; 1-15分 5-95%B; 15-20分 95%B; 20-22分 95-5%B; 22-25分 95%B。
このシステムは、Hewlett Packard HP1100 LCシステムとHiggins Clipeus 5μm C18 100×3.0mmカラムから成る。検出は、Micromass ZQ四重極型エレクトロスプレー(陽および陰イオン)、254nmでのUV検出器、およびSedex ELS 85蒸発光散乱検出器を用いておこなった。移動相A: 0.1%ギ酸水溶液、移動相B: MeCN中の0.1%ギ酸。流量1mL/分、勾配: 0-1分 5%B; 1-15分 5-95%B; 15-20分 95%B; 20-22分 95-5%B; 22-25分 95%B。
このシステムは、Waters HPLC-質量分析システムとAgilent Scalar 5μm C18 50×4.6mmカラムから成る。検出は、エレクトロスプレーイオン化源(陽または陰イオン)、254nmと215nmでのUV検出器を用いておこなった。移動相A: 0.1%ギ酸水溶液、移動相B: MeCN中の0.1%ギ酸。流量2.5mL/分、勾配: 0-0.1分 5%B; 0.1-5分 5-95%B; 5-5.5分 95%B; 5.5-5.6分 95%B、流量を3.5mL/分に増加させた; 5.6-6.6分 95%B; 6.6-6.75分 95-5%B; 6.75-6.9分 5%B; 6.9-7分 5%B、流量を2.5mL/分に減少させた。
このシステムは、Hewlett Packard HP1100 LCシステムとPhenomenex Luna 3μm C18 30×4.6mmカラムから成る。検出は、Waters Platform LC四重極型質量分析計(陽および陰イオン)、UVダイオードアレイ検出器、およびSedex ELS 85蒸発光散乱検出器を用いておこなった。移動相A: 0.1%ギ酸水溶液、移動相B: MeCN中の0.1%ギ酸。流量2mL/分、勾配: 0-0.5分 5%B; 0.5-4.5分 5-95%B; 4.5-5.5分 95%B; 5.5-6分 95-5%B。
このシステムは、HPLCシステムとChiralPak IA 5μm 250×21.2mmカラムから成る。検出は254nmでのUV検出器を用いておこなった。用いたアイソクラチック移動相については以下の本文に記載する。流量1mL/分。
このシステムは、UVダイオードアレイ検出器とオートサンプラーを装備しかつLuna 3μm C18(2) 30×4.6mmカラムまたは同等カラムを用いるHewlett Packard 1050 LCシステムに連結されたFinnigan AQAシングル四重極型質量分析計から成る。この質量分析計は陽イオンモードで操作するエレクトロスプレー源を備えていた。Sedex 65蒸発光散乱検出器を用いて、さらなる検出をおこなった。移動相A: 0.1%ギ酸水溶液、移動相B: MeCN中の0.1%ギ酸。流量2mL/分、勾配: 0-0.5分 5%B; 0.5-4.5分 5-95%B; 4.5-5.5分 95%B; 5.5-6.0分 95-5%B。
このシステムは、ダイオードアレイ検出器と100ポジション・オートサンプラーを装備しかつPhenomenex Luna 3μm C18(2) 30×4.6mmカラムまたは同等カラムを用いるHewlett Packard HP1100 LCシステムに連結されたWaters Platform LC四重極型質量分析計から成る。この質量分析計は陽および陰イオンモードで操作するエレクトロスプレー源を備えていた。Sedex 85蒸発光散乱検出器を用いて、さらなる検出をおこなった。移動相A: 0.1%ギ酸水溶液、移動相B: MeCN中の0.1%ギ酸。流量2mL/分、勾配: 0-0.5分 5%B; 0.5-4.5分 5-95%B; 4.5-5.5分 95%B; 5.5-6.0分 95-5%B。
このシステムは、Waters 996ダイオードアレイ検出器を備えたWaters 1525 LCシステムに連結されたWaters Platform ZMD四重極型質量分析計から成る。サンプルの注入は、Luna 3μm C18(2) 30×4.6mmカラムまたは同等カラムを備えたWaters 2700オートサンプラーでおこなった。この質量分析計は陽および陰イオンモードで操作するエレクトロスプレー源を備えていた。Sedex 85蒸発光散乱検出器を用いて、さらなる検出をおこなった。移動相A: 0.1%ギ酸水溶液、移動相B: MeCN中の0.1%ギ酸。流量2mL/分、勾配: 0-0.5分 5%B; 0.5-4.5分 5-95%B; 4.5-5.5分 95%B; 5.5-6.0分 95-5%B。
このシステムは、UVダイオードアレイ検出器とオートサンプラーを装備しかつLuna 3μm C18(2) 30×4.6mmカラムまたは同等カラムを用いるHewlett Packard 1050 LCシステムに連結されたFinnigan AQAシングル四重極型質量分析計から成る。この質量分析計は陽イオンモードで操作するエレクトロスプレー源を備えていた。Sedex 65蒸発光散乱検出器を用いて、さらなる検出をおこなった。移動相A: 0.1%ギ酸水溶液、移動相B: メタノール中の0.1%ギ酸。流量2 mL/分、勾配: 0-0.5分 5%B; 0.5-4.5分 5-95%B; 4.5-5.5分 95%B; 5.5-6.0分 95-5%B。
このシステムは、Hewlett Packard HP1100 LCシステムとHiggins Clipeus 5μm C18 100×3.0mmカラムから成る。検出は、Micromass ZQ四重極型エレクトロスプレー(陽および陰イオン)、254nmでのUV検出器、およびSedex ELS 85蒸発光散乱検出器を用いておこなった。移動相A: 0.1%ギ酸水溶液、移動相B: メタノール中の0.1%ギ酸。流量1mL/分、勾配: 0-1分 15%B; 1-13分 15-95%B; 13-20分 95%B; 20-22分 95-15%B; 22-25分 15%B。
HATU=(O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ-ホスフェート)
DCM=ジクロロメタン
IMS=工業用変性アルコール(Industrial methylated spirit)
THF=テトラヒドロフラン
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン
DMF=ジメチルホルムアミド
HCl=塩酸
TFA=トリフルオロ酢酸
Herrmann触媒=trans-ジ-μ-アセトビス[2-(ジ-o-トリルホスフィノ)ベンジル]-ジパラジウム(II)
tBuONO=亜硝酸t-ブチル
DEAD=アゾジカルボン酸ジエチル
NCS=N-クロロスクシンイミド
NBS=N-ブロモスクシンイミド
TBAF=フッ化テトラブチルアンモニウム
TBDMSCl=塩化t-ブチルジメチルシリル
DME=1,2-ジメトキシエタン
DEA=ジエチルアミン
EDC=1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
DAST=(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド
DIAD=アゾジカルボン酸ジイソプロピル
TBAB=臭化テトラブチルアンモニウム
R.T.=保持時間
SM=出発物質
s=一重線(singlet)
d=二重線(doublet)
t=三重線(triplet)
m=多重線(multiplet)
q=四重線(quartet)。
デカヒドロキノリン(両cis-エナンチオマーと両trans-エナンチオマーを含む混合物)はSigma-Aldrich Corporationから入手した。
(a) cis-ジアステレオマーの混合物(CIS異性体という)、または
(b) cis-デカヒドロキノリンの単一のエナンチオマー(キラル補助剤として(S)-(+)-2-フェニルグリシノールを用いて上記の方法により製造)(DHQ [CIS-S]という)、または
(c) cis-デカヒドロキノリンの単一のエナンチオマー(キラル補助剤として(R)-(-)-2-フェニルグリシノールを用いて上記の方法により製造)(DHQ [CIS-R]という)。
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 7.5 (d, 2H), 7.4 (t, 2H), 7.3 (m, 1H), 7.2 (s, 1H), 3.7 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 1.9 (m, 4H)。
[2-クロロ-5-(4-クロロ-フェニル)-チオフェン-3-イル]-ピペリジン-1-イル-メタノン(AA-31)および[2,4-ジクロロ-5-(4-クロロ-フェニル)-チオフェン-3-イル]-ピペリジン-1-イル-メタノン(AA-49)
{5-[1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-チオフェン-3-イル}-(オクタヒドロ-キノリン-1-イル)-メタノン・ギ酸塩(FF-14) (CIS異性体)
細胞in vitro 11β-HSD1酵素阻害アッセイ
化合物は、以下のプロトコールに従って実施したシンチレーション近接アッセイ(Scintillation Proximity Assay: SPA)により評価した:
HEK293細胞を、ヒト11β-HSD1酵素をコードする全長遺伝子を含む構築物で安定にトランスフェクトして、HEK293/11β-HSD1細胞を作製した。これらの細胞を、10%ウシ胎仔血清、1%グルタミン、および1%ペニシリン-ストレプトマイシンを含有するDMEM中で通常通りに培養した。アッセイに先だって、ポリ-D-Lysをコーティングした96ウェル平底マイクロプレートに2×104個/ウェルの細胞をまき、5%CO2、95%O2のもとに37℃で24時間インキュベートした。各ウェル内の培地をアッセイの直前に取り除いた。
11β-HSD2の阻害を測定するため、ヒト11β-HSD2をコードする全長遺伝子で安定にトランスフェクトされたCHO細胞を用いた。アッセイは1×105個/ウェルの細胞を含む96ウェルマイクロプレートにおいて実施した。対照および化合物を上記のとおりにプレートして、各ウェル中の最終DMSO濃度が1%となるようにした。アッセイを開始するため、1%グルタミン、1%ペニシリン-ストレプトマイシン、および22nMトリチウム化コルチゾールを含むHAMS F-12培地の溶液90μLをアッセイプレートの各ウェルに添加した。その後、このプレートを5%CO2、95%O2のもとに37℃で16時間インキュベートした。
細胞in vitro酵素阻害データ
上記の細胞in vitro酵素阻害アッセイを用いて以下の化合物を試験した:AA-01〜AA-51; BB-01〜BB-07; CC-01〜CC-02; DD-01; EE-001〜EE-64; FF-001〜FF-30; およびGG-01〜GG-04。
本発明および本発明が関係する分野の最新技術をより詳しく記載し、開示するために、上で多くの刊行物が引用される。これらの文献の完全な引用を以下に示す。これらの文献のそれぞれは、個々の文献が参照により組み込まれることを具体的にかつ個別に示されるのと同程度に、参照によりそのまま本明細書に組み入れられる。
Arnold, W.D., et al., 2007, 「ピリミジニル-チオフェンキナーゼモジュレーター」, 国際特許公開番号WO 2007/053776 A1 (2007年5月10日公開);
Bao, J., et al., 2000, 「ケモカイン受容体活性の3-チエニルおよび3-フラニルピロリジンモジュレーター」, 国際特許公開番号WO 00/51608 A1 (2000年9月8日公開);
Christy, C., et al., 2003, 「マウス大動脈におけるグルココルチコイド作用; 11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素2型の局在化およびin vitroグルココルチコイド応答への影響」, Hypertension, Vol. 42, pp. 580-587;
Cooper, M.S., et al., 2000, 「ヒト骨における11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素活性の発現および機能的結果」” Bone, Vol. 27, pp. 375-381;
Ernst, G., et al., 2004, 「ニコチン性アセチルコリン作動薬としてのビアリールジアザビシクロアルカンアミド」, 国際特許公開番号WO 2004/016617 A1 (2004年2月26日公開);
Hadoke, P.W.F., et al., 2001, 「2型(1型ではない)11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素のトランスジェニック・ノックアウト後のマウスにおける内皮細胞機能障害」, Circulation, Vol. 104, pp. 2832-2837;
Hwang et al., 2001, 「4-ヒドロキシ-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-チエノ[2,3-b]ピリミジン誘導体: 合成およびN-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体に作用するグリシン部位についてのそれらの生物学的評価」, Archives of Pharmacol. Research, Vol. 24, No. 4, pp. 270-275;
Kotelevtsev, Y.V., et al., 1997, 「11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素1型ノックアウトマウスはグルココルチコイド誘導反応の減衰を示しかつ肥満およびストレスでの高血糖に抵抗する」, Proc. Natl. Acad. Sci., Vol. 94, pp. 14924-14929;
Masuzaki, H., et al., 2001, 「内臓型肥満およびメタボリックシンドロームのトランスジェニックモデル」, Science, Vol. 294, pp. 2166-2170;
Moisan, M. P., et al., 1990, 「11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素の生物活性およびラット前脳におけるメッセンジャーRNA発現: 視床下部、海馬および大脳皮質内局在化」, Endocrinology, Vol. 127, pp. 1450-1455;
Morton, N.M., et al., 2001, 「11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素1型欠損マウスにおける改善された脂質・リポタンパク質プロファイル、肝インスリン感受性、および耐糖性」, J. Biol. Chem., Vol. 276, pp. 41293-41300;
Morton, N.M., et al., 2004, 「11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素1型欠損マウスにおける食餌誘導内臓型肥満に対する新規な脂肪組織介在抵抗性」, Diabetes, Vol. 53, pp. 931-938;
Paterson, J.M., et al., 2004, 「肥満なきメタボリックシンドローム: トランスジェニックマウスにおける11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素1型の肝過剰発現」, Proc. Natl. Acad. Sci., Vol. 101, pp. 7088-7093;
Rask, E., et al., 2001, 「ヒト肥満症におけるコルチゾール代謝の組織特異的異常調節」, J. Clin. Endocrinol. Metab., Vol. 86, pp. 1418-1421;
Rauz, S., et al., 2001, 「ヒト眼内の11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素アイソザイムの発現および推定される役割」, Investigative Opthalmology & Visual Science, Vol. 42, pp. 2037-2042;
Sandeep, T.C., et al., 2004, 「11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素の阻害は健康な高齢者および2型糖尿病患者において認知機能を改善する」, Proc. Natl. Acad. Sci., Vol. 101, pp. 6734-6739;
Seckl, J.R., Walker, B.R., 2001, 「11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素1型 - グルココルチコイド作用の組織特異的増幅剤」, Endocrinology, Vol. 142, pp. 1371-1376;
Small, G.R., et al., 2005, 「11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素1型によるグルココルチコイドの局所再生の阻止は血管新生を高める」, Proc. Natl. Acad. Sci., Vol. 102, pp. 12165-12170;
Walker, B.R., et al., 1991, 「血管平滑筋および心臓における11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素: グルココルチコイドに対する心血管系応答への影響」, Endocrinology, Vol. 129, pp. 3305-3312;
Walker, B.R., et al., 1995, 「カルベノキソロンはヒトにおいて肝インスリン感受性を増加する:グルココルチコイド受容体活性化を高める上での11-オキソステロイド還元酵素の新規な役割」, J. Clin. Endocrinol. Metab., Vol. 80, pp. 3155-3139;
Yau, J.L.W., et al., 2001, 「11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素1型ノックアウトマウスにおける組織グルココルチコイド再活性化の欠如は加齢に伴う学習障害を改善する」, Proc. Natl. Acad. Sci., Vol. 98, pp. 4716-4721。
Claims (173)
- 次式の化合物、ならびにその製薬上許容される塩、水和物および溶媒和物から選択される化合物:
-R2は独立して-R2Aまたは-R2Bであり;
-R3は独立して-H、-R3A、-R3B、または-R3Cであり;
-R5は独立して-H、-R5A、-R5B、または-R5Cであり; そして
-Zは独立して-J1、-J2、-J3、または-J4である;
ここにおいて、
-R2Aは独立してフェニルまたはナフチルであり、場合により置換されていてもよく;
-R2Bは独立してC5-10ヘテロアリールであり、場合により置換されていてもよく;
-R3Aは独立して飽和脂肪族C1-4アルキルであり;
-R3Bは独立して-F、-Clまたは-Brであり;
-R3Cは独立して-CNであり;
-R5Aは独立して飽和脂肪族C1-4アルキルであり;
-R5Bは独立して-F、-Clまたは-Brであり;
-R5Cは独立して-CNであり;
-J1は独立して4〜8個の環原子を有する単環式非芳香族ヘテロシクリル基であり、ここで前記環原子のうち厳密に1個が環へテロ原子でありかつNであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつ両方ともNであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつNとOであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつNとSであり、そして前記非芳香族ヘテロシクリル基は場合により置換されていてもよく;
-J2は独立して7〜12個の環原子を有する縮合二環式非芳香族ヘテロシクリル基であり、ここで前記環原子のうち厳密に1個が環へテロ原子でありかつNであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつ両方ともNであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつNとOであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつNとSであり、または前記環原子のうち厳密に3個が環へテロ原子でありかつそのうちの1個がNで、他の2個のそれぞれが独立してN、OもしくはSであり、そして前記縮合二環式非芳香族ヘテロシクリル基は場合により置換されていてもよく;
-J3は独立して7〜11個の環原子を有する架橋非芳香族ヘテロシクリル基であり、ここで前記環原子のうち厳密に1個が環へテロ原子でありかつNであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつ両方ともNであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつNとOであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつNとSであり、そして前記架橋非芳香族ヘテロシクリル基は場合により置換されていてもよく;
ただし、-J3は
-J4は独立して8〜12個の環原子を有するスピロ非芳香族ヘテロシクリル基であり、ここで前記環原子のうち厳密に1個が環へテロ原子でありかつNであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつ両方ともNであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつNとOであり、または前記環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子でありかつNとSであり、または前記環原子のうち厳密に3個が環へテロ原子でありかつそのうちの1個がNで、他の2個のそれぞれが独立してN、OもしくはSであり、そして前記スピロ非芳香族ヘテロシクリル基は場合により置換されていてもよい;
ただし、前記化合物は、化合物(PP-01)〜(PP-09)、ならびにそれらの塩、水和物および溶媒和物から選択される化合物でないという条件付きである]。 - -R2が独立して-R2Aである、請求項1に記載の化合物。
- -R2が独立して-R2Bである、請求項1に記載の化合物。
- -Zが独立して-J2、-J3、または-J4である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- -Zが独立して-J1である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- -Zが独立して-J2である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- -Zが独立して-J3である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- -Zが独立して-J4である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- -R3が独立して-R3A、-R3B、または-R3Cである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- -R3が独立して-H、-R3B、または-R3Cである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- -R3が独立して-R3Bまたは-R3Cである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- -R3が独立して-Hである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- -R3が独立して-R3Aである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- -R3が独立して-R3Bである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- -R3が独立して-R3Cである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- -R5が独立して-R5A、-R5B、または-R5Cである、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- -R5が独立して-H、-R5B、または-R5Cである、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- -R5が独立して-R5Bまたは-R5Cである、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- -R5が独立して-Hである、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- -R5が独立して-R5Aである、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- -R5が独立して-R5Bである、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- -R5が独立して-R5Cである、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- -R2Aが存在する場合、それは独立してフェニルであり、場合により置換されていてもよい、請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物。
- -R2Bが存在する場合、それは独立してC5-10ヘテロアリールであり、場合により置換されていてもよい、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
- -R2Bが存在する場合、それは独立してC5-6ヘテロアリールであり、場合により置換されていてもよい、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
- -R2Bが存在する場合、それは独立してフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、またはキナゾリニルであり、場合により置換されていてもよい、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
- -R2Bが存在する場合、それは独立してフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、またはピリダジニルであり、場合により置換されていてもよい、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
- -R2Bが存在する場合、それは独立してイミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、またはキノリニルであり、場合により置換されていてもよい、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
- -R2Bが存在する場合、それは独立してイミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、またはキノリニルであり、場合により置換されていてもよい、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
- -R2Bが存在する場合、それは独立してイミダゾリルであり、場合により置換されていてもよい、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
- -R2Bが存在する場合、それは独立してイミダゾール-1-イルであり、場合により置換されていてもよい、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
- -R2Bが存在する場合、それは独立してイミダゾール-4-イルであり、場合により置換されていてもよい、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
- -R2Bが存在する場合、それは独立してピラゾリルであり、場合により置換されていてもよい、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
- -R2Bが存在する場合、それは独立してピラゾール-1-イルであり、場合により置換されていてもよい、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
- -R2Bが存在する場合、それは独立してピラゾール-3-イルであり、場合により置換されていてもよい、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
- -R2Bが存在する場合、それは独立してピラゾール-4-イルであり、場合により置換されていてもよい、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
- -R2Bが存在する場合、それは独立してオキサゾリルであり、場合により置換されていてもよい、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
- -R2Bが存在する場合、それは独立してオキサゾール-2-イルであり、場合により置換されていてもよい、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
- -R2Bが存在する場合、それは独立してオキサゾール-4-イルであり、場合により置換されていてもよい、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
- -R2Bが存在する場合、それは独立してイソオキサゾリルであり、場合により置換されていてもよい、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
- -R2Bが存在する場合、それは独立してイソオキサゾール-4-イルであり、場合により置換されていてもよい、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
- -R2Bが存在する場合、それは独立してピリジルであり、場合により置換されていてもよい、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
- -R2Bが存在する場合、それは独立してピリド-2-イルであり、場合により置換されていてもよい、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
- -R2Bが存在する場合、それは独立してピリド-3-イルであり、場合により置換されていてもよい、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
- -R2Bが存在する場合、それは独立してピリド-4-イルであり、場合により置換されていてもよい、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
- -R2Bが存在する場合、それは独立してピリミジニルであり、場合により置換されていてもよい、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
- -R2Bが存在する場合、それは独立してピリミジン-5-イルであり、場合により置換されていてもよい、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
- -R2Bが存在する場合、それは独立してキノリニルであり、場合により置換されていてもよい、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
- -R2Bが存在する場合、それは独立してキノリン-6-イルであり、場合により置換されていてもよい、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
- -R3Aが存在する場合、それは独立して-Me、-Et、-nPr、または-iPrである、請求項1〜49のいずれか1項に記載の化合物。
- -R3Aが存在する場合、それは独立して-Meである、請求項1〜49のいずれか1項に記載の化合物。
- -R3Bが存在する場合、それは独立して-Clまたは-Brである、請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物。
- -R3Bが存在する場合、それは独立して-Clである、請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物。
- -R3Bが存在する場合、それは独立して-Brである、請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物。
- -R5Aが存在する場合、それは独立して-Me、-Et、-nPr、または-iPrである、請求項1〜54のいずれか1項に記載の化合物。
- -R5Aが存在する場合、それは独立して-Meである、請求項1〜54のいずれか1項に記載の化合物。
- -R5Bが存在する場合、それは独立して-Clまたは-Brである、請求項1〜56のいずれか1項に記載の化合物。
- -R5Bが存在する場合、それは独立して-Clである、請求項1〜56のいずれか1項に記載の化合物。
- -R5Bが存在する場合、それは独立して-Brである、請求項1〜56のいずれか1項に記載の化合物。
- -J1が存在する場合、前記-J1環原子のうち厳密に1個が環へテロ原子であり、かつNである、請求項1〜59のいずれか1項に記載の化合物。
- -J1が存在する場合、前記-J1環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子であり、かつ両方ともNである、請求項1〜59のいずれか1項に記載の化合物。
- -J1が存在する場合、前記-J1環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子であり、かつNとOである、請求項1〜59のいずれか1項に記載の化合物。
- -J1が存在する場合、前記-J1環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子であり、かつNとSである、請求項1〜59のいずれか1項に記載の化合物。
- -J1が存在する場合、前記-J1単環式非芳香族ヘテロシクリル基が4〜7個の環原子を有する、請求項1〜63のいずれか1項に記載の化合物。
- -J1が存在する場合、前記-J1単環式非芳香族ヘテロシクリル基が5〜7個の環原子を有する、請求項1〜63のいずれか1項に記載の化合物。
- -J1が存在する場合、前記-J1単環式非芳香族ヘテロシクリル基が6または7個の環原子を有する、請求項1〜63のいずれか1項に記載の化合物。
- -J2が存在する場合、前記-J2環原子のうち厳密に1個が環へテロ原子であり、かつNである、請求項1〜79のいずれか1項に記載の化合物。
- -J2が存在する場合、前記-J2環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子であり、かつ両方ともNである、請求項1〜79のいずれか1項に記載の化合物。
- -J2が存在する場合、前記-J2環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子であり、かつNとOである、請求項1〜79のいずれか1項に記載の化合物。
- -J2が存在する場合、前記-J2環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子であり、かつNとSである、請求項1〜79のいずれか1項に記載の化合物。
- -J2が存在する場合、前記-J2環原子のうち厳密に3個が環へテロ原子であり、かつそのうちの1個がNで、他の2個のそれぞれが独立してN、OまたはSである、請求項1〜79のいずれか1項に記載の化合物。
- -J2が存在する場合、前記-J2環原子のうち厳密に3個が環へテロ原子であり、かつN、O、およびOである、請求項1〜79のいずれか1項に記載の化合物。
- -J2が存在する場合、前記-J2縮合二環式非芳香族ヘテロシクリル基が9〜10個の環原子を有する、請求項1〜85のいずれか1項に記載の化合物。
- -J2が存在する場合、前記-J2縮合二環式非芳香族ヘテロシクリル基が9個の環原子を有する、請求項1〜85のいずれか1項に記載の化合物。
- -J2が存在する場合、前記-J2縮合二環式非芳香族ヘテロシクリル基が10個の環原子を有する、請求項1〜85のいずれか1項に記載の化合物。
- -J3が存在する場合、前記-J3環原子のうち厳密に1個が環へテロ原子であり、かつNである、請求項1〜96のいずれか1項に記載の化合物。
- -J3が存在する場合、前記-J3環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子であり、かつ両方ともNである、請求項1〜96のいずれか1項に記載の化合物。
- -J3が存在する場合、前記-J3環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子であり、かつNとOである、請求項1〜96のいずれか1項に記載の化合物。
- -J3が存在する場合、前記-J3環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子であり、かつNとSである、請求項1〜96のいずれか1項に記載の化合物。
- -J3が存在する場合、前記-J3架橋非芳香族ヘテロシクリル基が7個の環原子を有する、請求項1〜100のいずれか1項に記載の化合物。
- -J3が存在する場合、前記-J3架橋非芳香族ヘテロシクリル基が8個の環原子を有する、請求項1〜100のいずれか1項に記載の化合物。
- -J3が存在する場合、前記-J3架橋非芳香族ヘテロシクリル基が9個の環原子を有する、請求項1〜100のいずれか1項に記載の化合物。
- -J3が存在する場合、前記-J3架橋非芳香族ヘテロシクリル基が11個の環原子を有する、請求項1〜100のいずれか1項に記載の化合物。
- -J4が存在する場合、前記-J4環原子のうち厳密に1個が環へテロ原子であり、かつNである、請求項1〜110のいずれか1項に記載の化合物。
- -J4が存在する場合、前記-J4環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子であり、かつ両方ともNである、請求項1〜110のいずれか1項に記載の化合物。
- -J4が存在する場合、前記-J4環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子であり、かつNとOである、請求項1〜110のいずれか1項に記載の化合物。
- -J4が存在する場合、前記-J4環原子のうち厳密に2個が環へテロ原子であり、かつNとSである、請求項1〜110のいずれか1項に記載の化合物。
- -J4が存在する場合、前記-J4環原子のうち厳密に3個が環へテロ原子であり、かつN、N、およびOである、請求項1〜110のいずれか1項に記載の化合物。
- -J4が存在する場合、前記-J4環原子のうち厳密に3個が環へテロ原子であり、かつN、O、およびOである、請求項1〜110のいずれか1項に記載の化合物。
- -J4が存在する場合、前記-J4環原子のうち厳密に3個が環へテロ原子であり、かつN、N、およびSである、請求項1〜110のいずれか1項に記載の化合物。
- -J4が存在する場合、前記-J4環原子のうち厳密に3個が環へテロ原子であり、かつN、O、およびSである、請求項1〜110のいずれか1項に記載の化合物。
- -J4が存在する場合、前記-J4スピロ非芳香族ヘテロシクリル基が8個の環原子を有する、請求項1〜118のいずれか1項に記載の化合物。
- -J4が存在する場合、前記-J4スピロ非芳香族ヘテロシクリル基が10個の環原子を有する、請求項1〜118のいずれか1項に記載の化合物。
- -J4が存在する場合、前記-J4スピロ非芳香族ヘテロシクリル基が11個の環原子を有する、請求項1〜118のいずれか1項に記載の化合物。
- -J4が存在する場合、前記-J4スピロ非芳香族ヘテロシクリル基が12個の環原子を有する、請求項1〜118のいずれか1項に記載の化合物。
- -R2A上の任意の置換基が存在する場合、および-R2B上の任意の置換基が存在する場合、それらの任意の置換基は独立して以下の基:
-RQ, -RR, -RL-RR,
-F, -Cl, -Br,
-CN,
-NO2,
-CF3, -OCF3,
-SRP,
-OH, -ORP,
-RL-OH, -RL-ORP,
-O-RL-OH, -O-RL-ORP,
-NH-RL-OH, -NH-RL-ORP,
-NRQ-RL-OH, -NRQ-RL-ORP,
-NH2, -NHRP, -NRP 2, -RM,
-RL-NH2, -RL-NHRP, -RL-NRP 2, -RL-RM,
-O-RL-NH2, -O-RL-NHRP, -O-RL-NRP 2, -O-RL-RM,
-NH-RL-NH2, -NH-RL-NHRP, -NH-RL-NRP 2, -NH-RL-RM,
-NRQ-RL-NH2, -NRQ-RL-NHRP, -NRQ-RL-NRP 2, -NRQ-RL-RM,
-S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRP, -S(=O)2NRP 2, -S(=O)2RM,
-RL-S(=O)2NH2, -RL-S(=O)2NHRP, -RL-S(=O)2NRP 2, -RL-S(=O)2RM,
-O-RL-S(=O)2NH2, -O-RL-S(=O)2NHRP, -O-RL-S(=O)2NRP 2, -O-RL-S(=O)2RM,
-NH-RL-S(=O)2NH2, -NH-RL-S(=O)2NHRP,
-NH-RL-S(=O)2NRP 2, -NH-RL-S(=O)2RM,
-NRQ-RL-S(=O)2NH2, -NRQ-RL-S(=O)2NHRP,
-NRQ-RL-S(=O)2NRP 2, -NRQ-RL-S(=O)2RM,
-NHS(=O)2RP, -NHS(=O)2RM,
-NRQS(=O)2RP, -NRQS(=O)2RM,
-RL-NHS(=O)2RP, -RL-NHS(=O)2RM,
-RL-NRQS(=O)2RP, -RL-NRQS(=O)2RM,
-O-RL-NHS(=O)2RP, -O-RL-NHS(=O)2RM,
-O-RL-NRQS(=O)2RP, -O-RL-NRQS(=O)2RM,
-NH-RL-NHS(=O)2RP, -NH-RL-NHS(=O)2RM,
-NH-RL-NRQS(=O)2RP, -NH-RL-NRQS(=O)2RM,
-NRQ-RL-NHS(=O)2RP, -NRQ-RL-NHS(=O)2RM,
-NRQ-RL-NRQS(=O)2RP, -NRQ-RL-NRQS(=O)2RM,
-S(=O)2RP, -S(=O)2RM,
-RL-S(=O)2RP, -RL-S(=O)2RM,
-O-RL-S(=O)2RP, -O-RL-S(=O)2RM,
-NH-RL-S(=O)2RP, -NH-RL-S(=O)2RM,
-NRQ-RL-S(=O)2RP, -NRQ-RL-S(=O)2RM,
-C(=O)RP,
-C(=O)OH, -C(=O)ORP,
-RL-C(=O)OH, -RL-C(=O)ORP,
-O-RL-C(=O)OH, -O-RL-C(=O)ORP,
-NH-RL-C(=O)OH, -NH-RL-C(=O)ORP,
-NRQ-RL-C(=O)OH, -NRQ-RL-C(=O)ORP,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRP, -C(=O)NRP 2, -C(=O)RM,
-RL-C(=O)NH2, -RL-C(=O)NHRP, -RL-C(=O)NRP 2, -RL-C(=O)RM,
-O-RL-C(=O)NH2, -O-RL-C(=O)NHRP, -O-RL-C(=O)NRP 2, -O-RL-C(=O)RM,
-NH-RL-C(=O)NH2, -NH-RL-C(=O)NHRP,
-NH-RL-C(=O)NRP 2, -NH-RL-C(=O)RM,
-NRQ-RL-C(=O)NH2, -NRQ-RL-C(=O)NHRP,
-NRQ-RL-C(=O)NRP 2, -NRQ-RL-C(=O)RM,
-NHC(=O)RP, -NRQC(=O)RP,
-RL-NHC(=O)RP, -RL-NRQC(=O)RP,
-O-RL-NHC(=O)RP, -O-RL-NRQC(=O)RP,
-NH-RL-NHC(=O)RP, -NH-RL-NRQC(=O)RP,
-NRQ-RL-NHC(=O)RP, -NRQ-RL-NRQC(=O)RP,
-O-C(=O)NH2, -O-C(=O)NHRP,
-O-C(=O)NRP 2, -O-C(=O)RM,
-RL-O-C(=O)NH2, -RL-O-C(=O)NHRP,
-RL-O-C(=O)NRP 2, -RL-O-C(=O)RM,
-O-RL-O-C(=O)NH2, -O-RL-O-C(=O)NHRP,
-O-RL-O-C(=O)NRP 2, -O-RL-O-C(=O)RM,
-NH-RL-O-C(=O)NH2, -NH-RL-O-C(=O)NHRP,
-NH-RL-O-C(=O)NRP 2, -NH-RL-O-C(=O)RM,
-NRQ-RL-O-C(=O)NH2, -NRQ-RL-O-C(=O)NHRP,
-NRQ-RL-O-C(=O)NRP 2, -NRQ-RL-O-C(=O)RM,
-NH-C(=O)ORP, -NRQ-C(=O)ORP,
-RL-NH-C(=O)ORP, -RL-NRQ-C(=O)ORP,
-O-RL-NH-C(=O)ORP, -O-RL-NRQ-C(=O)ORP,
-NH-RL-NH-C(=O)ORP, -NH-RL-NRQ-C(=O)ORP,
-NRQ-RL-NH-C(=O)ORP, -NRQ-RL-NRQ-C(=O)ORP,
-NH-C(=O)NH2, -NH-C(=O)NHRP,
-NH-C(=O)NRP 2, -NH-C(=O)RM,
-NRQ-C(=O)NH2, -NRQ-C(=O)NHRP,
-NRQ-C(=O)NRP 2, -NRQ-C(=O)RM,
-RL-NH-C(=O)NH2, -RL-NH-C(=O)NHRP,
-RL-NH-C(=O)NRP 2, -RL-NH-C(=O)RM,
-RL-NRQ-C(=O)NH2, -RL-NRQ-C(=O)NHRP,
-RL-NRQ-C(=O)NRP 2, -RL-NRQ-C(=O)RM,
-O-RL-NH-C(=O)NH2, -O-RL-NH-C(=O)NHRP,
-O-RL-NH-C(=O)NRP 2, -O-RL-NH-C(=O)RM,
-O-RL-NRQ-C(=O)NH2, -O-RL-NRQ-C(=O)NHRP,
-O-RL-NRQ-C(=O)NRP 2, -O-RL-NRQ-C(=O)RM,
-NH-RL-NH-C(=O)NH2, -NH-RL-NH-C(=O)NHRP,
-NH-RL-NH-C(=O)NRP 2, -NH-RL-NH-C(=O)RM,
-NH-RL-NRQ-C(=O)NH2, -NH-RL-NRQ-C(=O)NHRP,
-NH-RL-NRQ-C(=O)NRP 2, -NH-RL-NRQ-C(=O)RM,
-NRQ-RL-NH-C(=O)NH2, -NRQ-RL-NH-C(=O)NHRP,
-NRQ-RL-NH-C(=O)NRP 2, -NRQ-RL-NH-C(=O)RM,
-NRQ-RL-NRQ-C(=O)NH2, -NRQ-RL-NRQ-C(=O)NHRP,
-NRQ-RL-NRQ-C(=O)NRP 2, および-NRQ-RL-NRQ-C(=O)RM
から選択されるか;
あるいは、2個の隣接する置換基が、存在する場合、一緒になって-O-CH2-O-または-O-CH2CH2-O-を形成するか;
あるいは、2個の隣接する置換基が、存在する場合、一緒になって-O-C(=O)-NH-、-O-C(=O)-NRQ-、-NRQ-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-NRQ-または-NRQ-C(=O)-NRQ-を形成する;
[ここにおいて、
各-RPは独立して-RQ、-RR、または-RL-RRであり;
各-RQは独立して飽和脂肪族C1-4アルキルであり、場合により置換されていてもよく;
各-RRは独立してフェニルまたはC5-6ヘテロアリールであり、場合により置換されていてもよく;
各-RL-は独立して飽和脂肪族C1-4アルキレンであり; そして
各-RMは独立してアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、アゼピノ、またはジアゼピノであり、場合により置換されていてもよい]
請求項1〜126のいずれか1項に記載の化合物。 - -R2A上の任意の置換基が存在する場合、および-R2B上の任意の置換基が存在する場合、それらの任意の置換基は独立して以下の基:
-RQ, -RL-RR,
-F, -Cl, -Br,
-CN,
-NO2,
-CF3, -OCF3,
-OH, -ORP,
-RL-OH, -RL-ORP,
-O-RL-OH, -O-RL-ORP,
-NH-RL-OH, -NH-RL-ORP,
-NH2, -NHRP, -NRP 2, -RM,
-RL-NH2, -RL-NHRP, -RL-NRP 2, -RL-RM,
-O-RL-NH2, -O-RL-NHRP, -O-RL-NRP 2, -O-RL-RM,
-NH-RL-NH2, -NH-RL-NHRP, -NH-RL-NRP 2, -NH-RL-RM,
-S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRP, -S(=O)2NRP 2, -S(=O)2RM,
-RL-S(=O)2NH2, -RL-S(=O)2NHRP, -RL-S(=O)2NRP 2, -RL-S(=O)2RM,
-O-RL-S(=O)2NH2, -O-RL-S(=O)2NHRP, -O-RL-S(=O)2NRP 2, -O-RL-S(=O)2RM,
-NH-RL-S(=O)2NH2, -NH-RL-S(=O)2NHRP,
-NH-RL-S(=O)2NRP 2, -NH-RL-S(=O)2RM,
-NHS(=O)2RP, -NHS(=O)2RM,
-NRQS(=O)2RP, -NRQS(=O)2RM,
-RL-NHS(=O)2RP, -RL-NHS(=O)2RM,
-RL-NRQS(=O)2RP, -RL-NRQS(=O)2RM,
-O-RL-NHS(=O)2RP, -O-RL-NHS(=O)2RM,
-O-RL-NRQS(=O)2RP, -O-RL-NRQS(=O)2RM,
-NH-RL-NHS(=O)2RP, -NH-RL-NHS(=O)2RM,
-NH-RL-NRQS(=O)2RP, -NH-RL-NRQS(=O)2RM,
-S(=O)2RP, -S(=O)2RM,
-RL-S(=O)2RP, -RL-S(=O)2RM,
-O-RL-S(=O)2RP, -O-RL-S(=O)2RM,
-NH-RL-S(=O)2RP, -NH-RL-S(=O)2RM,
-C(=O)OH, -C(=O)ORP,
-RL-C(=O)OH, -RL-C(=O)ORP,
-O-RL-C(=O)OH, -O-RL-C(=O)ORP,
-NH-RL-C(=O)OH, -NH-RL-C(=O)ORP,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRP, -C(=O)NRP 2, -C(=O)RM,
-RL-C(=O)NH2, -RL-C(=O)NHRP, -RL-C(=O)NRP 2, -RL-C(=O)RM,
-O-RL-C(=O)NH2, -O-RL-C(=O)NHRP, -O-RL-C(=O)NRP 2, -O-RL-C(=O)RM,
-NH-RL-C(=O)NH2, -NH-RL-C(=O)NHRP,
-NH-RL-C(=O)NRP 2, -NH-RL-C(=O)RM,
-NHC(=O)RP, -NRQC(=O)RP,
-RL-NHC(=O)RP, -RL-NRQC(=O)RP,
-O-RL-NHC(=O)RP, -O-RL-NRQC(=O)RP,
-NH-RL-NHC(=O)RP, -NH-RL-NRQC(=O)RP,
-O-C(=O)NH2, -O-C(=O)NHRP,
-O-C(=O)NRP 2, -O-C(=O)RM,
-RL-O-C(=O)NH2, -RL-O-C(=O)NHRP,
-RL-O-C(=O)NRP 2, -RL-O-C(=O)RM,
-O-RL-O-C(=O)NH2, -O-RL-O-C(=O)NHRP,
-O-RL-O-C(=O)NRP 2, -O-RL-O-C(=O)RM,
-NH-RL-O-C(=O)NH2, -NH-RL-O-C(=O)NHRP,
-NH-RL-O-C(=O)NRP 2, -NH-RL-O-C(=O)RM,
-NH-C(=O)ORP, -NRQ-C(=O)ORP,
-RL-NH-C(=O)ORP, -RL-NRQ-C(=O)ORP,
-O-RL-NH-C(=O)ORP, -O-RL-NRQ-C(=O)ORP,
-NH-RL-NH-C(=O)ORP, -NH-RL-NRQ-C(=O)ORP,
-NH-C(=O)NH2, -NH-C(=O)NHRP,
-NH-C(=O)NRP 2, -NH-C(=O)RM,
-RL-NH-C(=O)NH2, -RL-NH-C(=O)NHRP,
-RL-NH-C(=O)NRP 2, -RL-NH-C(=O)RM,
-RL-NRQ-C(=O)NH2, -RL-NRQ-C(=O)NHRP,
-RL-NRQ-C(=O)NRP 2, -RL-NRQ-C(=O)RM,
-O-RL-NH-C(=O)NH2, -O-RL-NH-C(=O)NHRP,
-O-RL-NH-C(=O)NRP 2, -O-RL-NH-C(=O)RM,
-O-RL-NRQ-C(=O)NH2, -O-RL-NRQ-C(=O)NHRP,
-O-RL-NRQ-C(=O)NRP 2, -O-RL-NRQ-C(=O)RM,
-NH-RL-NH-C(=O)NH2, -NH-RL-NH-C(=O)NHRP,
-NH-RL-NH-C(=O)NRP 2, -NH-RL-NH-C(=O)RM,
-NH-RL-NRQ-C(=O)NH2, -NH-RL-NRQ-C(=O)NHRP,
-NH-RL-NRQ-C(=O)NRP 2, および-NH-RL-NRQ-C(=O)RM
から選択されるか;
あるいは、2個の隣接する置換基が、存在する場合、一緒になって-O-CH2-O-または-O-CH2CH2-O-を形成するか;
あるいは、2個の隣接する置換基が、存在する場合、一緒になって-O-C(=O)-NH-、-O-C(=O)-NRQ-、-NRQ-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-NRQ-または-NRQ-C(=O)-NRQ-を形成する;
請求項127に記載の化合物。 - -R2A上の任意の置換基が存在する場合、および-R2B上の任意の置換基が存在する場合、それらの任意の置換基は独立して以下の基:
-RQ, -RL-RR,
-F, -Cl, -Br,
-CN,
-NO2,
-CF3, -OCF3,
-OH, -ORP,
-RL-OH, -RL-ORP,
-O-RL-OH, -O-RL-ORP,
-NH2, -NHRP, -NRP 2, -RM,
-RL-NH2, -RL-NHRP, -RL-NRP 2, -RL-RM,
-O-RL-NH2, -O-RL-NHRP, -O-RL-NRP 2, -O-RL-RM,
-S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRP, -S(=O)2NRP 2, -S(=O)2RM,
-RL-S(=O)2NH2, -RL-S(=O)2NHRP, -RL-S(=O)2NRP 2, -RL-S(=O)2RM,
-O-RL-S(=O)2NH2, -O-RL-S(=O)2NHRP, -O-RL-S(=O)2NRP 2, -O-RL-S(=O)2RM,
-NHS(=O)2RP, -NHS(=O)2RM,
-NRQS(=O)2RP, -NRQS(=O)2RM,
-RL-NHS(=O)2RP, -RL-NHS(=O)2RM,
-RL-NRQS(=O)2RP, -RL-NRQS(=O)2RM,
-O-RL-NHS(=O)2RP, -O-RL-NHS(=O)2RM,
-O-RL-NRQS(=O)2RP, -O-RL-NRQS(=O)2RM,
-S(=O)2RP, -S(=O)2RM,
-RL-S(=O)2RP, -RL-S(=O)2RM,
-O-RL-S(=O)2RP, -O-RL-S(=O)2RM,
-C(=O)OH, -C(=O)ORP,
-RL-C(=O)OH, -RL-C(=O)ORP,
-O-RL-C(=O)OH, -O-RL-C(=O)ORP,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRP, -C(=O)NRP 2, -C(=O)RM,
-RL-C(=O)NH2, -RL-C(=O)NHRP, -RL-C(=O)NRP 2, -RL-C(=O)RM,
-O-RL-C(=O)NH2, -O-RL-C(=O)NHRP, -O-RL-C(=O)NRP 2, -O-RL-C(=O)RM,
-NHC(=O)RP, -NRQC(=O)RP,
-RL-NHC(=O)RP, -RL-NRQC(=O)RP,
-O-RL-NHC(=O)RP, -O-RL-NRQC(=O)RP,
-O-C(=O)NH2, -O-C(=O)NHRP,
-O-C(=O)NRP 2, -O-C(=O)RM,
-RL-O-C(=O)NH2, -RL-O-C(=O)NHRP,
-RL-O-C(=O)NRP 2, -RL-O-C(=O)RM,
-O-RL-O-C(=O)NH2, -O-RL-O-C(=O)NHRP,
-O-RL-O-C(=O)NRP 2, -O-RL-O-C(=O)RM,
-RL-NH-C(=O)ORP, -RL-NRQ-C(=O)ORP,
-O-RL-NH-C(=O)ORP, -O-RL-NRQ-C(=O)ORP,
-NH-C(=O)NH2, -NH-C(=O)NHRP,
-NH-C(=O)NRP 2, -NH-C(=O)RM,
-RL-NH-C(=O)NH2, -RL-NH-C(=O)NHRP,
-RL-NH-C(=O)NRP 2, -RL-NH-C(=O)RM,
-RL-NRQ-C(=O)NH2, -RL-NRQ-C(=O)NHRP,
-RL-NRQ-C(=O)NRP 2, -RL-NRQ-C(=O)RM,
-O-RL-NH-C(=O)NH2, -O-RL-NH-C(=O)NHRP,
-O-RL-NH-C(=O)NRP 2, -O-RL-NH-C(=O)RM,
-O-RL-NRQ-C(=O)NH2, -O-RL-NRQ-C(=O)NHRP,
-O-RL-NRQ-C(=O)NRP 2, および-O-RL-NRQ-C(=O)RM
から選択されるか;
あるいは、2個の隣接する置換基が、存在する場合、一緒になって-O-CH2-O-または-O-CH2CH2-O-を形成するか;
あるいは、2個の隣接する置換基が、存在する場合、一緒になって-O-C(=O)-NH-、-O-C(=O)-NRQ-、-NRQ-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-NRQ-または-NRQ-C(=O)-NRQ-を形成する;
請求項127に記載の化合物。 - -R2A上の任意の置換基が存在する場合、および-R2B上の任意の置換基が存在する場合、それらの任意の置換基は独立して以下の基:
-RQ, -RL-RR,
-F, -Cl, -Br,
-CN,
-NO2,
-CF3, -OCF3,
-OH, -ORP,
-RL-OH, -RL-ORP,
-NH2, -NHRP, -NRP 2, -RM,
-RL-NH2, -RL-NHRP, -RL-NRP 2, -RL-RM,
-S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRP, -S(=O)2NRP 2, -S(=O)2RM,
-RL-S(=O)2NH2, -RL-S(=O)2NHRP, -RL-S(=O)2NRP 2, -RL-S(=O)2RM,
-NHS(=O)2RP, -NHS(=O)2RM,
-NRQS(=O)2RP, -NRQS(=O)2RM,
-RL-NHS(=O)2RP, -RL-NHS(=O)2RM,
-RL-NRQS(=O)2RP, -RL-NRQS(=O)2RM,
-S(=O)2RP, -S(=O)2RM,
-RL-S(=O)2RP, -RL-S(=O)2RM,
-C(=O)OH, -C(=O)ORP,
-RL-C(=O)OH, -RL-C(=O)ORP,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRP, -C(=O)NRP 2, -C(=O)RM,
-RL-C(=O)NH2, -RL-C(=O)NHRP, -RL-C(=O)NRP 2, -RL-C(=O)RM,
-NHC(=O)RP, -NRQC(=O)RP,
-RL-NHC(=O)RP, -RL-NRQC(=O)RP,
-O-C(=O)NH2, -O-C(=O)NHRP,
-O-C(=O)NRP 2, -O-C(=O)RM,
-RL-O-C(=O)NH2, -RL-O-C(=O)NHRP,
-RL-O-C(=O)NRP 2, -RL-O-C(=O)RM,
-RL-NH-C(=O)ORP, -RL-NRQ-C(=O)ORP,
-NH-C(=O)NH2, -NH-C(=O)NHRP,
-NH-C(=O)NRP 2, -NH-C(=O)RM,
-RL-NH-C(=O)NH2, -RL-NH-C(=O)NHRP,
-RL-NH-C(=O)NRP 2, -RL-NH-C(=O)RM,
-RL-NRQ-C(=O)NH2, -RL-NRQ-C(=O)NHRP,
-RL-NRQ-C(=O)NRP 2, および-RL-NRQ-C(=O)RM
から選択されるか;
あるいは、2個の隣接する置換基が、存在する場合、一緒になって-O-CH2-O-または-O-CH2CH2-O-を形成するか;
あるいは、2個の隣接する置換基が、存在する場合、一緒になって-O-C(=O)-NH-、-O-C(=O)-NRQ-、-NRQ-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-NRQ-または-NRQ-C(=O)-NRQ-を形成する;
請求項127に記載の化合物。 - -R2A上の任意の置換基が存在する場合、および-R2B上の任意の置換基が存在する場合、それらの任意の置換基は独立して以下の基:
-RX1,
-F, -Cl, -Br,
-OH, -ORX1,
-RXL-OH, -RXL-ORX1,
-CN,
-NO2,
-NH2, -NHRX1, -NRX1 2, -M,
-RXL-NH2, -RXL-NHRX1, -RXL-NRX1 2, -RXL-M,
-NHC(=O)RX1, -NRX1C(=O)RX1,
-RXL-NHC(=O)RX1, -RXL-NRX1C(=O)RX1,
-C(=O)OH, -C(=O)ORX1,
-RXL-C(=O)OH, -RXL-C(=O)ORX1,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRX1, -C(=O)NRX1 2, -C(=O)M,
-RXL-C(=O)NH2, -RXL-C(=O)NHRX1, -RXL-C(=O)NRX1 2, -RXL-C(=O)M,
-S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRX1, -S(=O)2NRX1 2, -S(=O)2M,
-NHS(=O)2RX1, -NRX1S(=O)2RX1,
-NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHRX1, -NHC(=O)NRX1 2, -NHC(=O)M,
-NRX1C(=O)NH2, -NRX1C(=O)NHRX1, -NRX1C(=O)NRX1 2, および-NRX1C(=O)M
から選択されるか;
あるいは、2個の隣接する置換基が、存在する場合、一緒になって-O-CH2-O-または-O-CH2CH2-O-を形成する;
[ここにおいて、
各-RX1は独立して飽和脂肪族C1-4アルキルまたはフェニルであり;
各-RXL-は独立して飽和脂肪族C1-4アルキレンであり; そして
各-Mはピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、またはモルホリノであり、場合により、例えば飽和脂肪族C1-4アルキルから選択される1個以上の基で、置換されていてもよい]
請求項1〜126のいずれか1項に記載の化合物。 - -R2A上の任意の置換基が存在する場合、および-R2B上の任意の置換基が存在する場合、それらの任意の置換基は独立して以下の基:
-RX1、-F、-Cl、-Br、-OH、-ORX1、-CN、-NO2、-NH2、-NHRX1、-NRX1 2、-NHC(=O)RX1、-NRX1C(=O)RX1、-C(=O)NH2、-C(=O)NHRX1、-C(=O)NRX1 2、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRX1、-S(=O)2NRX1 2、-NHS(=O)2RX1、-NRX1S(=O)2RX1、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRX1、-NHC(=O)NRX1 2、-NRX1C(=O)NH2、-NRX1C(=O)NHRX1、および-NRX1C(=O)NRX1 2、
[ここにおいて、各-RX1は独立して飽和脂肪族C1-4アルキルまたはフェニルである]
から選択される、請求項1〜126のいずれか1項に記載の化合物。 - -R2A上の任意の置換基が存在する場合、および-R2B上の任意の置換基が存在する場合、それらの任意の置換基は独立して以下の基:
-RX1、-F、-Cl、-Br、-OH、-ORX1、-NH2、-NHRX1、-NRX1 2、-NHC(=O)RX1、および-NRX1C(=O)RX1、
[ここにおいて、各-RX1は独立して飽和脂肪族C1-4アルキルまたはフェニルである]
から選択される、請求項1〜126のいずれか1項に記載の化合物。 - -J1、-J2、-J3および-J4上のそれぞれの任意の置換基が、存在する場合、独立して以下から選択される、請求項1〜133のいずれか1項に記載の化合物:
独立して以下の基から選択される炭素上の置換基:
-RQ, -RR, -RL-RR,
-F, -Cl, -Br,
-OH, -RL-OH, -O-RL-OH,
-ORP, -RL-ORP, -O-RL-ORP,
-SRP,
-NH2, -NHRP, -NRP 2, -RM,
-NHC(=O)RP, -NRQC(=O)RP,
-NH-C(=O)NH2, -NH-C(=O)NHRP, -NH-C(=O)NRP 2, -NH-C(=O)RM,
-NRQ-C(=O)NH2, -NRQ-C(=O)NHRP, -NRQ-C(=O)NRP 2, -NRQ-C(=O)RM,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRP, -C(=O)NRP 2, -C(=O)RM,
-C(=O)OH, -C(=O)ORP,
-S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRP, -S(=O)2NR2 P, -S(=O)2RM,
-NHS(=O)2RP, -NRQS(=O)2RP, -NHS(=O)2RM, -NRQS(=O)2RM,
-CN,
-RL-S(=O)2NH2, -RL-S(=O)2NHRP, -RL-S(=O)2NRP 2, - RL-S(=O)2RM,
-RL-NH2, -RL-NHRP, -RL-NRP 2, -RL-RM,
-RL-NHC(=O)RP, -RL-NRQC(=O)RP,
-RL-NHS(=O)2RP, -RL-NRQS(=O)2RP,
-RL-NHS(=O)2RM, -RL-NRQS(=O)2RM,
-RL-C(=O)OH, -RL-C(=O)ORP,
-RL-C(=O)NH2, -RL-C(=O)NHRP, -RL-C(=O)NRP 2, -RL-C(=O)RM,
-RL-NH-C(=O)NH2, -RL-NH-C(=O)NHRP, -RL-NH-C(=O)NRP 2,
-RL-NRQ-C(=O)NH2, -RL-NRQ-C(=O)NHRP, -RL-NRQ-C(=O)NRP 2; ならびに
存在する場合、独立して以下の基から選択される窒素上の置換基:
-RQ, -RR, -RL-RR,
-C(=O)ORP,
-C(=O)RP,
-C(=O)-RL-OH, -C(=O)-RL-ORP,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRP, -C(=O)NRP 2, -C(=O)RM,
-C(=O)-RL-NH2, -C(=O)-RL-NHRP, -C(=O)-RL-NRP 2, -C(=O)-RL-RM,
-C(=O)-RL-NHS(=O)2RP, -C(=O)-RL-NRQS(=O)2RP,
-C(=O)-RL-NHS(=O)2RM, -C(=O)-RL-NRQS(=O)2RM,
-C(=O)-RL-S(=O)2NH2, -C(=O)-RL-S(=O)2NHRP,
-C(=O)-RL-S(=O)2NRP 2, -C(=O)-RL-S(=O)2RM,
-S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRP, -S(=O)2NRP 2, -S(=O)2RM,
-S(=O)2RP,
-RL-OH, -RL-ORP,
-RL-NH2, -RL-NHRP, -RL-NRP 2, -RL-RM,
-RL-NHS(=O)2RP, -RL-NRQS(=O)2RP,
-RL-S(=O)2NH2, -RL-S(=O)2NHRP, -RL-S(=O)2NRP 2, -RL-S(=O)2RM, および
-RL-S(=O)2RP;
[ここにおいて、
各-RPは独立して-RQ、-RR、または-RL-RRであり;
各-RQは独立して飽和脂肪族C1-4アルキルであり、場合により置換されていてもよく;
各-RRは独立してフェニルまたはC5-6ヘテロアリールであり、場合により置換されていてもよく;
各-RL-は独立して飽和脂肪族C1-4アルキレンであり; そして
各-RMは独立してアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、アゼピノ、またはジアゼピノであり、場合により置換されていてもよい]。 - -J1上の任意の置換基が存在する場合、炭素上の置換基は、存在する場合、独立して以下の基から選択される、請求項134に記載の化合物:
-RQ, -RR, -RL-RR,
-F,
-OH, -RL-OH,
-ORP, -RL-ORP,
-NHC(=O)RP, -NRQC(=O)RP,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRP, -C(=O)NRP 2, -C(=O)RM,
-CN,
-RL-S(=O)2NH2, -RL-S(=O)2NHRP, -RL-S(=O)2NRP 2, -RL-S(=O)2RM,
-RL-NHC(=O)RP, -RL-NRQC(=O)RP,
-RL-NHS(=O)2RP, -RL-NRQS(=O)2RP, -RL-NHS(=O)2RM, -RL-NRQS(=O)2RM,
-RL-C(=O)OH, -RL-C(=O)ORP,
-RL-C(=O)NH2, -RL-C(=O)NHRP, -RL-C(=O)NRP 2, および-RL-C(=O)RM。 - -J1、-J2、-J3および-J4上のそれぞれの任意の置換基が、存在する場合、独立して以下から選択される、請求項1〜133のいずれか1項に記載の化合物:
独立して以下の基から選択される炭素上の置換基:
-F、-OH、-ORX2、-RX2、-CH2C(=O)ORX2、-CF3、-CN、フェニル、ベンジル、チエニルおよびピリジル; ならびに
存在する場合、独立して以下の基から選択される窒素上の置換基:
-RX2、-CH2CF3、-S(=O)2RX2および-C(=O)RX2;
[ここにおいて、
各-RX2は独立して飽和脂肪族C1-4アルキルであり;
また、ここにおいて、
各フェニル、ベンジル、チエニルおよびピリジルは、場合により-F、-Cl、-RX22、-OHおよび-ORX22(ここで、各-RX22は独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである)から選択される1個以上の基で置換されていてもよい]。 - -J1上の任意の置換基が、存在する場合、独立して以下から選択される、請求項1〜133のいずれか1項に記載の化合物:
独立して以下の基から選択される炭素上の置換基:
フェニル、ベンジル、チエニルおよびピリジル; ならびに
存在する場合、独立して以下の基から選択される窒素上の置換基:
-RX2、-CH2CF3、-S(=O)2RX2および-C(=O)RX2;
[ここにおいて、
各フェニル、ベンジル、チエニルおよびピリジルは、場合により-F、-Cl、-RX22、-OHおよび-ORX22(ここで、各-RX22は独立して飽和C1-4アルキルである)から選択される1個以上の基で置換されていてもよく; そして
各-RX2は独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである]。 - -J1上の任意の置換基が、存在する場合、独立して以下から選択される、請求項1〜133のいずれか1項に記載の化合物:
独立して以下の基から選択される炭素上の置換基:
フェニル; および
存在する場合、独立して以下の基から選択される窒素上の置換基:
-RX2;
[ここにおいて、
各フェニルは場合により-F、-Cl、-RX22、-OHおよび-ORX22(ここで、各-RX22は独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである)から選択される1個以上の基で置換されていてもよく; そして
各-RX2は独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである]。 - -J1、-J2、-J3および-J4上のそれぞれの任意の置換基が、存在する場合、独立して以下から選択される、請求項1〜133のいずれか1項に記載の化合物:
独立して以下の基から選択される炭素上の置換基:
-F、-OH、-ORX2、-RX2、-CF3、-CN、フェニルおよびピリジル; ならびに
存在する場合、独立して以下の基から選択される窒素上の置換基:
-RX2、-S(=O)2RX2および-C(=O)RX2;
[ここにおいて、各-RX2は独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである]。 - -J1、-J2、-J3および-J4上のそれぞれの任意の置換基が、存在する場合、独立して以下から選択される、請求項1〜133のいずれか1項に記載の化合物:
独立して以下の基から選択される炭素上の置換基:
-F、-OH、-ORX2および-RX2; ならびに
存在する場合、独立して以下の基から選択される窒素上の置換基:
-RX2、-S(=O)2RX2および-C(=O)RX2;
[ここにおいて、各-RX2は独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである]。 - -J1、-J2、-J3および-J4上のそれぞれの任意の置換基が、存在する場合、独立して以下から選択される、請求項1〜133のいずれか1項に記載の化合物:
独立して以下の基から選択される炭素上の置換基:
-Fおよび-RX2; ならびに
存在する場合、独立して以下の基から選択される窒素上の置換基:
-RX2;
[ここにおいて、各-RX2は独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである]。 - -J1、-J2、-J3および-J4上のそれぞれの任意の置換基が、存在する場合、独立して飽和脂肪族C1-4アルキルから選択される、請求項1〜133のいずれか1項に記載の化合物。
- 各-RPが独立して-RQである、請求項1〜142のいずれか1項に記載の化合物。
- 各-RPが独立して-RRまたは-RL-RRである、請求項1〜142のいずれか1項に記載の化合物。
- 各-RPが独立して-RRである、請求項1〜142のいずれか1項に記載の化合物。
- 各-RQが独立して飽和脂肪族C1-4アルキルであり、場合により1個以上のフッ素原子で置換されていてもよい、請求項1〜145のいずれか1項に記載の化合物。
- 各-RQが独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである、請求項1〜145のいずれか1項に記載の化合物。
- 各-RRが独立してフェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、またはピリダジニルであり、場合により置換されていてもよい、請求項1〜147のいずれか1項に記載の化合物。
- 各-RRが独立してフェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、またはピリダジニルであり、場合により独立して以下の基:
-F, -Cl, -Br,
-RK1, -CF3,
-OH, -ORK1, -OCF3,
-NH2, -NHRK1, -NRK1 2,
-NHC(=O)RK1, -NRK1C(=O)RK1,
-C(=O)OH, -C(=O)ORK1,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRK1, -C(=O)NRK1 2,
-NO2, および
-CN;
[ここにおいて、各-RK1は独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである]
から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項1〜147のいずれか1項に記載の化合物。 - 各-RL-が独立して飽和脂肪族C1-3アルキレンである、請求項1〜149のいずれか1項に記載の化合物。
- 各-RL-が独立して-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-または-CH2CH2CH2CH2-である、請求項1〜149のいずれか1項に記載の化合物。
- 各-RL-が独立して-CH2-または-CH2CH2-である、請求項1〜149のいずれか1項に記載の化合物。
- 各-RL-が独立して-CH2-である、請求項1〜149のいずれか1項に記載の化合物。
- 各-RMが独立してアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、アゼピノまたはジアゼピノであり、場合により、
炭素上で、独立して以下の基から選択される1個以上の置換基:
-F、-RK2、-OH、-ORK2、-OCF3および-CN、ならびに
存在する場合、窒素上で、独立して以下の基から選択される1個以上の置換基:
-C(=O)RK2、-RK2、-C(=O)Ph、-S(=O)2RK2、-S(=O)2Ph、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRK2、
-S(=O)2NRK2 2および-S(=O)2NHPh、
[ここにおいて、各-RK2は独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである]
により置換されていてもよい、請求項1〜153のいずれか1項に記載の化合物。 - 化合物AA-01〜AA-51、ならびにそれらの製薬上許容される塩、水和物および溶媒和物から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 化合物BB-01〜BB-07、ならびにそれらの製薬上許容される塩、水和物および溶媒和物から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 化合物CC-01〜CC-02、ならびにそれらの製薬上許容される塩、水和物および溶媒和物から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 化合物DD-01、ならびにその製薬上許容される塩、水和物および溶媒和物から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 化合物EE-01〜EE-64、ならびにそれらの製薬上許容される塩、水和物および溶媒和物から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 化合物FF-01〜FF-30、ならびにそれらの製薬上許容される塩、水和物および溶媒和物から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 化合物GG-01〜GG-04、ならびにそれらの製薬上許容される塩、水和物および溶媒和物から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜161のいずれか1項に記載の化合物および製薬上許容される担体または希釈剤を含有する医薬組成物。
- 請求項1〜161のいずれか1項に記載の化合物と製薬上許容される担体または希釈剤を混合するステップを含む、医薬組成物の調製方法。
- 細胞における11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素1型の機能をin vitroまたはin vivoで阻害する方法であって、その細胞に、化合物(PP-01)〜(PP-09)に関するただし書きの条件のない、請求項1〜161のいずれか1項に記載の化合物の有効量を接触させることを含む、上記方法。
- ヒトまたは動物体の治療方法において使用するための、化合物(PP-01)〜(PP-09)に関するただし書きの条件のない、請求項1〜161のいずれか1項に記載の化合物。
- 11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素1型の阻害によって改善されるヒトまたは動物体の障害の治療または予防方法において使用するための、化合物(PP-01)〜(PP-09)に関するただし書きの条件のない、請求項1〜161のいずれか1項に記載の化合物。
- 11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素1型の阻害によって改善されるヒトまたは動物体の障害を治療または予防するための医薬の製造における、化合物(PP-01)〜(PP-09)に関するただし書きの条件のない、請求項1〜161のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素1型の阻害によって改善されるヒトまたは動物体の障害を治療または予防する方法であって、治療が必要な被験者に、化合物(PP-01)〜(PP-09)に関するただし書きの条件のない、請求項1〜161のいずれか1項に記載の化合物を治療に有効な量で投与することを含む、上記方法。
- 前記治療が以下の障害の治療または予防である、請求項166に記載の化合物、請求項167に記載の使用、または請求項168に記載の方法:
(1) クッシング症候群;
(2) 2型糖尿病および耐糖能異常;
(3) インスリン抵抗性症候群、例えば筋強直性ジストロフィー、プラダーウィリー、リポジストロフィー、胃腸型糖尿病など;
(4) 肥満および過体重;
(5) 脂質障害;
(6) アテローム性動脈硬化およびその続発症(心筋梗塞および末梢血管障害を含む);
(7) メタボリック・シンドローム;
(8) 脂肪性肝炎/脂肪肝;
(9) 2型糖尿病、耐糖能異常および加齢における認知機能障害、ならびに精神障害およびプレ統合失調症における認知機能障害;
(10) 認知症、例えばアルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、レヴィー小体認知症、前頭側頭型認知症(ピック病を含む)、進行性核上性麻痺、コルサコフ症候群、ビンスワンガー病、HIV関連認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)、多発性硬化症、運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ニーマン・ピック病C型、正常圧水頭症、およびダウン症候群;
(11) 軽度認知機能障害(痴呆を伴わない認知機能障害);
(12) 膵疾患におけるβ細胞機能障害;
(13) 緑内障;
(14) 不安神経症;
(15) うつ病および他の情動障害; 定型(メランコリー型)および非定型うつ病; 気分変調; 分娩後うつ病; 双極性情動障害; 薬物誘発性情動障害; 不安神経症; 心的外傷後ストレス障害; パニック障害; 恐怖症;
(16) 精神錯乱および急性錯乱状態;
(17) 炎症性疾患;
(18) 骨粗鬆症;
(19) 心筋梗塞、例えば、心筋梗塞後の左心室機能不全を予防すること; ならびに
(20) 脳卒中、例えば、心血管発作後の虚血性ニューロン脱落を制限すること。 - 前記治療が以下の障害の治療または予防である、請求項166に記載の化合物、請求項167に記載の使用、または請求項168に記載の方法:
(1) 高血糖症;
(2) 耐糖能異常および耐糖能障害;
(3) インスリン抵抗性;
(4) 脂質異常症;
(5) 高トリグリセリド血症;
(6) 高コレステロール血症;
(7) 低HDLレベル;
(8) 高LDLレベル;
(9) 血管再狭窄;
(10) 腹部肥満;
(11) 神経変性疾患;
(12) 網膜症;
(13) 神経障害(ニューロパシー);
(14) 高血圧; ならびに
(15) インスリン抵抗性が関係している他の疾患。 - 前記治療が、炎症性疾患、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚疾患、慢性関節リウマチと他の関節症、炎症性腸疾患、および巨細胞動脈炎/リウマチ性多発筋痛を治療するために用いたグルココルチコイドの有害作用の治療または予防である、請求項166に記載の化合物、請求項167に記載の使用、または請求項168に記載の方法。
- 前記治療が、2型糖尿病および肥満のような障害、ならびにインスリン抵抗性、高血圧、脂質障害および虚血性(冠動脈)心疾患のような心血管障害を含めた関連障害を含む、メタボリック・シンドロームの治療または予防である、請求項166に記載の化合物、請求項167に記載の使用、または請求項168に記載の方法。
- 前記治療が、アルツハイマー病を含む、初期認知症および軽度認知機能障害のようなCNS障害の治療または予防である、請求項166に記載の化合物、請求項167に記載の使用、または請求項168に記載の方法。
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