ES2545489T3 - Compuestos de amido-tiofeno y su uso - Google Patents

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Brian Robert Walker
Peter Ward
Thomas David Pallin
Hazel Joan Dyke
Trevor Robert Perrior
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Abstract

Un compuesto amido-tiofeno seleccionado entre los compuestos de la siguiente fórmula, y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo:**Fórmula** en la que: - R2 es independientemente -R2B; - R3 es independientemente -H; - R5 es independientemente -H; y - Z es independientemente -J1, -J2 o -J3; en donde: - R2B es independientemente pirazolilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -RX1, -F, -Cl, -Br, -OH, -ORX1, -NH2, -NHRX1, -NRX1 2, -NHC(>=O)RX1 y - NRX1C(>=O)RX1; en donde cada -RX1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado o fenilo; en donde: - J1 es independientemente un grupo heterociclilo monocíclico no aromático que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo, en el que exactamente 1 de dichos átomos en el anillo es un heteroátomo cíclico, y es N, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son ambos N, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son N y O, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son N y S, y en donde dicho grupo heterociclilo no aromático está opcionalmente sustituido; - J2 es independientemente un grupo heterociclilo bicíclico condensado no aromático que tiene de 7 a 12 átomos en el anillo, en el que exactamente 1 de dichos átomos en el anillo es un heteroátomo cíclico, y es N, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son ambos N, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son N y O, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son N y S, o exactamente 3 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, uno de los cuales es N, y cada uno de los otros dos es independientemente N, O o S, y en donde dicho grupo heterociclilo bicíclico condensado no aromático está opcionalmente sustituido; y - J3 es independientemente un grupo heterociclilo puenteado no aromático que tiene de 7 a 11 átomos en el anillo, en el que exactamente 1 de dichos átomos en el anillo es un heteroátomo cíclico, y es N, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son ambos N, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son N y O, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son N y S, y en donde dicho grupo heterociclilo bicíclico no aromático está opcionalmente sustituido; con la condición de que -J3 no sea:**Fórmula** y en donde: cada uno de -J1, -J2 y -J3 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: sustituyentes en el carbono, seleccionados independientemente entre: - RQ, -RR, -RL-RR, - F, -Cl, -Br, - OH, -RL-OH, -O-RL-OH, - ORP, -RL-ORP, -O-RL-ORP, - SRP, - NH2, -NHRP, -NRP 2, -RM, - NHC(>=O)RP, -NRQC(>=O)RP, - NH-C(>=O)NH2, -NH-C(>=O)NHRP, -NH-C(>=O)NRP 2, -NH-C(>=O)RM, - NRQ-C(>=O)NH2, -NRQ-C(>=O)NHRP, -NRQ-C(>=O)NRP 2, -NRQ-C(>=O)RM, 101 - C(>=O)NH2, -C(>=O)NHRP, -C(>=O)NRP 2, -C(>=O)RM, - C(>=O)OH, -C(>=O)ORP, - S(>=O)2NH2, -S(>=O)2NHRP, -S(>=O)2NR2 P, -S(>=O)2RM, - NHS(>=O)2RP, -NRQS(>=O)2RP, -NHS(>=O)2RM, -NRQS(>=O)2RM, - CN, - RL-S(>=O)2NH2, -RL-S(>=O)2NHRP, -RL-S(>=O)2NRP 2, - RL-S(>=O)2RM, - RL-NH2, -RL-NHRP, -RL-NRP 2, -RL-RM, - RL-NHC(>=O)RP, -RL-NRQC(>=O)RP, - RL-NHS(>=O)2RP, -RL-NRQS(>=O)2RP, - RL-NHS(>=O)2RM, -RL-NRQS(>=O)2RM, - RL-C(>=O)OH, -RL-C(>=O)ORP, - RL-C(>=O)NH2, -RL-C(>=O)NHRP, -RL-C(>=O)NRP 2, -RL-C(>=O)RM, - RL-NH-C(>=O)NH2, -RL-NH-C(>=O)NHRP, -RL-NH-C(>=O)NRP 2, - RL-NRQ-C(>=O)NH2, -RL-NRQ-C(>=O)NHRP y -RL-NRQ-C(>=O)NRP 2; y sustituyentes en nitrógeno, si están presentes, independientemente seleccionados entre: - RQ, -RR, -RL-RR, - C(>=O)ORP, - C(>=O)RP, - C(>=O)-RL-OH, -C(>=O)-RL-ORP, - C(>=O)NH2, -C(>=O)NHRP, -C(>=O)NRP 2, -C(>=O)RM, - C(>=O)-RL-NH2, -C(>=O)-RL-NHRP, -C(>=O)-RL-NRP 2, -C(>=O)-RL-RM, - C(>=O)-RL-NHS(>=O)2RP, -C(>=O)-RL-NRQS(>=O)2RP, - C(>=O)-RL-NHS(>=O)2RM, -C(>=O)-RL-NRQS(>=O)2RM, - C(>=O)-RL-S(>=O)2NH2, -C(>=O)-RL-S(>=O)2NHRP, - C(>=O)-RL-S(>=O)2NRP 2, -C(>=O)-RL-S(>=O)2RM, - S(>=O)2NH2, -S(>=O)2NHRP, -S(>=O)2NRP 2, -S(>=O)2RM, - S(>=O)2RP, - RL-OH, -RL-ORP, - RL-NH2, -RL-NHRP, -RL-NRP 2, -RL-RM, - RL-NHS(>=O)2RP, -RL-NRQS(>=O)2RP, - RL-S(>=O)2NH2, -RL-S(>=O)2NHRP, -RL-S(>=O)2NRP 2, -RL-S(>=O)2RM, y - RL-S(>=O)2RP;

Description

Compuestos de amido-tiofeno y su uso
Campo técnico
La presente invención pertenece en líneas generales al campo de los compuestos terapéuticos. Más específicamente la presente invención se refiere a ciertos compuestos de amido-tiofeno que, inter alia, inhiben la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11β-HSD1). La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, y al uso de dichos compuestos y composiciones, tanto in vitro como in vivo, para inhibir la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1; para tratar trastornos que se mejoran mediante la inhibición de la 11 β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1; para tratar el síndrome metabólico, que incluye trastornos tales como diabetes tipo 2 y obesidad, y trastornos asociados incluyendo resistencia a la insulina, hipertensión, trastornos lipídicos y trastornos cardiovasculares tales como enfermedad cardiaca isquémica (coronaria); para tratar trastornos del SNC tales como deterioro cognitivo leve y demencia temprana, incluyendo enfermedad de Alzheimer; etc.
Antecedentes
En este documento se citan varias publicaciones para describir y desvelar más completamente la invención y el estado de la técnica a la que pertenece la invención.
Durante toda esta memoria descriptiva, incluyendo las consiguientes reivindicaciones, salvo que el contexto requiera otra cosa, se entenderá que la palabra "comprender", y variaciones tales como "comprende" y "comprendiendo", implican la inclusión de un entero o etapa o grupo de enteros o etapas indicados pero no la exclusión de ningún otro entero o etapa o grupo de enteros o etapas.
Debe apreciarse que, como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el", "la" incluyen referentes plurales salvo que el contexto indique claramente lo contrario. Por tanto, por ejemplo, referencias a "un vehículo farmacéutico" incluyen mezclas de dos o más de estos vehículos, y similares.
Los intervalos a menudo se expresan en este documento como de "aproximadamente" un valor particular, y/o hasta "aproximadamente" otro valor particular. Cuando es expresa dicho intervalo, otra realización incluye desde el valor particular y/o hasta el otro valor particular. Asimismo, cuando se expresan valores como aproximaciones, mediante el uso del precedente "aproximadamente", se entenderá que el valor particular forma otra realización.
Esta descripción incluye información que puede ser útil en la comprensión de la presente invención. No es una admisión de que cualquier información proporcionada en este documento sea técnica previa o relevante para la invención actualmente reivindicada, o de que cualquier publicación específica o implícitamente mencionada sea técnica previa.
Los glucocorticoides (cortisol en el ser humano, corticosterona en roedores) son hormonas que regulan un intervalo de vías implicadas en el estrés y la señalización metabólica. Son antagonistas de la acción de la insulina y alteran la captación de glucosa dependiente de insulina, aumentan la lipolisis, y potencian la gluconeogénesis hepática. Estos efectos son evidentes en el síndrome de Cushing, que está causado por elevados niveles en circulación de glucocorticoides. Las características del síndrome de Cushing son diversas y reflejan la distribución tisular de los receptores de glucocorticoides en el organismo. Éstas incluyen un grupo de anormalidades metabólicas (obesidad central/visceral, resistencia a la insulina, hiperglucemia, dislipidemia) y cardiovasculares (hipertensión) que, cuando se observan en pacientes con síndrome de Cushing, constituyen el síndrome metabólico. Estas anormalidades confieren un riesgo sustancial de enfermedad cardiovascular. Además, el síndrome de Cushing está asociado con manifestaciones neuropsiquiátricas incluyendo depresión y deterioro cognitivo. Las características del síndrome de Cushing son reversibles tras la eliminación de la causa del exceso de glucocorticoides.
Está reconocido que la actividad de los glucocorticoides está controlada a nivel tisular por la conversión intracelular de cortisol activo y cortisona inactiva por las 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasas (véase, por ejemplo, Seckl et al., 2001). Estas enzimas existen en dos isoformas distintas. La 11β-HSD1, que cataliza la reacción que activa la cortisona, se expresa en hígado, tejido adiposo, cerebro, músculo esquelético, músculo liso vascular y otros órganos, mientras que 11β-HSD2, que inactiva el cortisol, se expresa predominantemente en el riñón. La inhibición farmacológica de 11β-HSD1 en rata y ser humano con carbenoxolona (véase, por ejemplo, Walquer et al., 1995), y la desactivación transgénica en ratones (véase, por ejemplo, Kotelevtsev et al., 1997), provoca sensibilidad hepática potenciada a insulina y gluconeogénesis y glucogenólisis reducidas, lo que sugiere que la inhibición de 11β-HSD1 será un tratamiento útil en diabetes tipo 2 y otros síndromes de resistencia a la insulina. Además, los ratones que carecen de 11β-HSD1 poseen bajos niveles de triglicéridos, niveles aumentados de colesterol HDL, y niveles aumentados de apo-lipoproteína A-1 (véase, por ejemplo, Morton et al., 2001), lo que sugiere que inhibidores de la 11β-HSD1 pueden ser de utilidad en el tratamiento de la aterosclerosis.
La vinculación entre la 11β-HSD1 y el síndrome metabólico se ha reforzado mediante estudios en ratones transgénicos y seres humanos. Ratones 11β-HSD1 knockout sobre dos fondos genéticos diferentes están protegidos contra obesidad por la dieta (véase, por ejemplo, Morton et al., 2004), mientras que la administración de carbenoxolona a pacientes con diabetes tipo 2 potencia la sensibilidad a insulina (véase, por ejemplo, Andrews et al., 2003). Sin embargo, ha llegado a ser evidente que el tejido clave en que la 11β-HSD1 ejerce la mayor influencia en enfermedad metabólica es el tejido adiposo en lugar del hígado. Ratones con sobre-expresión transgénica de 11β-HSD1 en tejido adiposo (véase, por ejemplo Masuzaki et al., 2001) tienen un síndrome metabólico y obesidad más profundos que ratones con sobre-expresión en hígado (véase, por ejemplo, Paterson et al., 2004). En seres humanos obesos, la actividad 11β-HSD1 está aumentada en tejido adiposo, pero la actividad enzimática está disminuida en el hígado (véase, por ejemplo, Rask et al., 2001).
En el SNC, la 11β-HSD1 se expresa de forma elevada en regiones importantes para la cognición tales como el hipocampo, la corteza frontal, y el cerebelo (véase, por ejemplo, Moisan et al., 1990). El cortisol elevado está asociado con disfunción cognitiva, y los glucocorticoides tienen un intervalo de efectos neurotóxicos. Los ratones 11β-HSD1 knockout están protegidos frente a la disfunción cognitiva relacionada con la edad (véase, por ejemplo, Yau et al., 2001), mientras que la administración del inhibidor de 11β-HSD carbenoxolona ha demostrado potenciar la función cognitiva en hombres ancianos y diabéticos tipo 2 que tienen una alteración selectiva en la memoria verbal (véase, por ejemplo, Sandeep et al., 2004). Por tanto, los inhibidores de 11β-HSD1 son de utilidad terapéutica potencial en el tratamiento de enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer, que se caracterizan por deterioro cognitivo.
La isozimas de 11β-HSD también se expresan en la pared de los vasos sanguíneos (véase, por ejemplo, Walquer et al., 1991; Christy et al., 2003). La 11β-HSD1 se expresa en el músculo liso vascular, mientras que la 11β-HSD2 se expresa en células endoteliales donde modula la vasodilatación dependiente de endotelio (véase, por ejemplo, Hadoke et al., 2001). Los ratones 11β-HSD1 knockout tienen función vascular normal, pero muestran angiogénesis potenciada en respuesta a inflamación o isquemia (véase, por ejemplo, Small et al., 2005). Esto ofrece potencial terapéutico en el tratamiento de infarto de miocardio, ya que la inhibición de 11β-HSD1 puede potenciar la revascularización de tejidos isquémicos.
Los estudios han demostrado que 11β-HSD1 afecta a la presión intraocular en las personas (véase, por ejemplo, Rauz et al., 2001). La inhibición de 11β-HSD1 puede ser útil en reducir la presión intraocular en el tratamiento de glaucoma.
Los glucocorticoides están implicados en la regulación de la formación de hueso y el desarrollo del esqueleto. El tratamiento de voluntarios sanos con carbenoxolona condujo a una disminución en los marcadores de resorción ósea lo que sugiere que la 11β-HSD1 desempeña una tarea en la resorción ósea (véase, por ejemplo, Cooper et al., 2000). Los inhibidores de 11β-HSD1 podrían usarse como agentes protectores en el tratamiento de la osteoporosis.
Los inventores han descubierto compuestos que inhiben la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11β-HSD1) que son útiles en el tratamiento, control, y/o prevención de trastornos (por ejemplo, enfermedades) que son sensibles a la inhibición de 11β-HSD1.
El documento WO 98/39325 A1 (Yamanouchi Pharmaceuticals Co., Ltd.) describe ciertos compuestos de la siguiente fórmula que muestran supuestamente antagonismo de oxitocina.
El documento US 2006/111366 A1 (Andersen et al., -Novo Nordisk A/S) describe ciertas amidas sustituidas de la siguiente fórmula para modular la actividad de la 11β-hidroxiesteroide hidrogenasa tipo 11 (11β-HSD1) y para el tratamiento de un intervalo de trastornos médicos, incluyendo, por ejemplo, síndrome metabólico, resistencia a la insulina, dislipidemia, hipertensión, y obesidad.
El documento WO 00/51608 A1 (Merck & Co., Inc.) describe ciertos compuestos de pirrolidina de la siguiente fórmula que supuestamente modulan la actividad del receptor de quimioquinas (por ejemplo, CCR-3 y CCR-5).
El documento WO 2004/016617 A1 (Astrazeneca AB) describe ciertas biaril diazabicicloalcano amidas de la siguiente fórmula que supuestamente actúan como agonistas de la acetilcolina nicotínica.
El documento WO 2007/053776 A1 (SGX Pharmaceuticals, Inc.) describe ciertos compuestos de pirimidinil-tiofeno de la siguiente fórmula que supuestamente actúan como moduladores de quinasa.
El documento WO 03/044099 A1 (Biovitrum AB) describe ciertos compuestos de sulfonamido-tiofeno de la siguiente fórmula que supuestamente actúan sobre la enzima 11β-HSD1.
El documento WO 2007/082808 A2 (F. Hoffmann-La Roche AG) describe ciertos amido-tiazoles de la siguiente fórmula que supuestamente inhiben la 11β-HSD1, y supuestamente son útiles en el tratamiento de la diabetes 25 mellitus tipo II y el síndrome metabólico.
Resumen de la invención
Un primer aspecto de la invención es un compuesto amido-tiofeno seleccionado entre los compuestos de la siguiente fórmula, y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo:
en la que:
10 -R2 es independientemente -R28; -R3 es independientemente -H; -R5 es independientemente -H; y -Z es independientemente -J1, -J2 o -J3;
en la que:
R2B
15 -es independientemente pirazolilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -RX1, -F, -Cl, -Br, -OH, -ORX1, -NH2, -NHRX1, -NRX12, -NHC(=O)RX1 y -NRX1C(=O)RX1; en la que cada -RX1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado o fenilo; en la que:
-
J1 es independientemente un grupo heterociclilo monocíclico no aromático que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo,
20 en la que exactamente 1 de dichos átomos en el anillo es un heteroátomo cíclico, y es N, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son ambos N, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son N y O, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son N y S, y en la que dicho grupo heterociclilo no aromático está opcionalmente sustituido;
-
J2 es independientemente un grupo heterociclilo bicíclico condensado no aromático que tiene de 7 a 12 átomos
25 en el anillo, en la que exactamente 1 de dichos átomos en el anillo es un heteroátomo cíclico, y es N, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son ambos N, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son N y O, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son N y S, o exactamente 3 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, uno de los cuales es N, y cada uno de los otros dos es independientemente N, O o S, y en la que dicho
30 grupo heterociclilo bicíclico condensado no aromático está opcionalmente sustituido; y
-
J3 es independientemente un grupo heterociclilo puenteado no aromático que tiene de 7 a 11 átomos en el anillo, en la que exactamente 1 de dichos átomos en el anillo es un heteroátomo cíclico, y es N, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son ambos N, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son N y O, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos
35 cíclicos, y son N y S, y en la que dicho grupo heterociclilo bicíclico no aromático está opcionalmente sustituido;
con la condición de que -J3 no sea:
y en la que:
40
cada
uno de -J1 , -J2 y -J3 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente entre:
sustituyentes en el carbono, independientemente seleccionados entre:
45
-RQ, -RR, -RL-RR ,
-F, -Cl, -Br,
-OH, -RL-OH, -O-RL-OH,
-ORP, -RL-ORP, -O-RL-ORP ,
-
SRP ,
50
-NH2, -NHRP, -NRP2, -RM ,
-NHC(=O)RP, -NRQC(=O)RP ,
-NH-C(=O)NH2, -NH-C(=O)NHRP, -NH-C(=O)NRP2, -NH-C(=O)RM, -NRQ-C(=O)NH2, -NRQ-C(=O)NHRP, -NRQ-C(=O)NRP2, -NRQ-C(=O)RM, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRP, -C(=O)NRP2, -C(=O)RM, -C(=O)OH, -C(=O)ORP,
5 -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRP, -S(=O)2NR2P, -S(=O)2RM, -NHS(=O)2RP, -NRQS(=O)2RP, -NHS(=O)2RM, -NRQS(=O)2RM, -CN, -RL-S(=O)2NH2, -RL-S(=O)2NHRP, -RL-S(=O)2NRP2, -RL-S(=O)2RM, -RL-NH2, -RL-NHRP, -RL-NRP2, -RL-RM, -RL-NHC(=O)RP, -RL-NRQC(=O)RP, -RL-NHS(=O)2RP, -RL-NRQS(=O)2RP, -RL-NHS(=O)2RM, -RL-NRQS(=O)2RM, -RL-C(=O)OH, -RL-C(=O)ORP, -RL-C(=O)NH2, -RL-C(=O)NHRP, -RL-C(=O)NRP2, -RL-C(=O)RM,
15 -RL-NH-C(=O)NH2, -RL-NH-C(=O)NHRP, -RL-NH-C(=O)NRP2, -RL-NRQ-C(=O)NH2, -RL-NRQ-C(=O)NHRP y -RL-NRQ-C(=O)NRP2; y
sustituyentes en nitrógeno, si están presentes, independientemente seleccionados entre:
-RQ, -RR, -RL-RR, -C(=O)ORP, -C(=O)RP, -C(=O)-RL-OH, -C(=O)-RL-ORP, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRP, -C(=O)NRP2, -C(=O)RM,
25 -C(=O)-RL-NH2, -C(=O)-RL-NHRP, -C(=O)-RL-NRP2, -C(=O)-RL-RM, -C(=O)-RL-NHS(=O)2RP, -C(=O)-RL-NRQS(=O)2RP, -C(=O)-RL-NHS(=O)2RM, -C(=O)-RL-NRQS(=O)2RM, -C(=O)-RL-S(=O)2NH2, -C(=O)-RL-S(=O)2NHRP, -C(=O)-RL-S(=O)2NRP2, -C(=O)-RL-S(=O)2RM, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRP, -S(=O)2NRP2, -S(=O)2RM, -S(=O)2RP, -RL-OH, -RL-ORP, -RL-NH2, -RL-NHRP, -RL-NRP2, -RL-RM, -RL-NHS(=O)2RP, -RL-NRQS(=O)2RP,
35 -RL-S(=O)2NH2, -RL-S(=O)2NHRP, -RL-S(=O)2NRP2, -RL-S(=O)2RM, y -RL-S(=O)2RP;
en la que:
cada -RP es independientemente -RQ, -RR o -RL-RR; cada -RQ es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado, y está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; cada -RR es independientemente fenilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo o piridazinilo, y está opcionalmente sustituido
45 con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre:
-F, -Cl, -Br, -RK1, -CF3, -OH, -ORK1, -OCF3, -NH2, -NHRK1, -NRK12, -NHC(=O)RK1, -NRK1C(=O)RK1 , -C(=O)OH, -C(=O)ORK1 , -C(=O)NH2, -C(=O)NHRK1, -C(=O)NRK12, -NO2, y
55 -CN;
en la que cada -RK1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado; cada -RL-es independientemente alquileno C1-4 alifático saturado; y cada -RM es independientemente azetidino, pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, azepino o diazepino, y está opcionalmente sustituido:
en el carbono, con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre:
-
F, -RK2, -OH, -ORK2, -OCF3 y -CN; 65 y
en el nitrógeno, si está presente, con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre:
-
C(=O)RK2, -RK2, -C(=O)Ph, -S(=O)2RK2, -S(=O)2Ph, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRK2, -S(=O)2NRK22 y -S(=O)2NHPh;
5 en la que cada -RK2 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado.
Un segundo aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de amidotiofeno del primer aspecto, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
10 Un tercer aspecto de la invención es un compuesto de amido-tiofeno del primer aspecto para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia.
Un cuarto aspecto de la invención es un compuesto de amido-tiofeno del primer aspecto para su uso en el tratamiento o prevención de:
15 un trastorno del cuerpo humano o animal que se mejora mediante la inhibición de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1;
o:
20 (1) síndrome de Cushing;
(2)
diabetes tipo 2, tolerancia alterada a la glucosa;
(3)
síndrome de resistencia a la insulina, distrofia miotónica, síndrome de Prader Willi, lipodistrofia, diabetes gastrointestinal;
(4)
obesidad, sobrepeso; 25 (5) un trastorno lipídico;
(6)
aterosclerosis, infarto de miocardio, enfermedad vascular periférica;
(7)
síndrome metabólico;
(8)
esteatohepatitis/hígado graso;
(9)
deterioro cognitivo en diabetes tipo 2, intolerancia a la glucosa o envejecimiento, o en trastornos psicóticos 30 o pre-esquizofrenia;
(10) demencia, enfermedad de Alzheimer, demencia multi-infarto, demencia con cuerpos de Lewy, demencia fronto-temporal (incluyendo enfermedad de Pick), parálisis supranuclear progresiva, síndrome de Korsakoff, enfermedad de Binswanger, demencia asociada a VIH, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD), esclerosis múltiple, enfermedad de neuronas motoras, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington,
35 enfermedad de Niemann-Pick tipo C, hidrocefalia de presión normal, síndrome de Down;
(11)
deterioro cognitivo leve (deterioro cognitivo, sin demencia);
(12)
disfunción de células β en enfermedad pancreática;
(13)
glaucoma;
(14)
ansiedad;
40 (15) depresión u otro trastorno afectivo; depresión típica (melancólica) y atípica; distimia; depresión postparto; trastorno afectivo bipolar; un trastorno afectivo inducido por fármacos; ansiedad; trastorno de estrés post-traumático; pánico; fobia;
(16) delirio o estado de confusión aguda;
(17) enfermedad inflamatoria; 45 (18) osteoporosis;
(19)
infarto de miocardio; o
(20)
ictus;
o: 50
(1)
hiperglucemia;
(2)
intolerancia a la glucosa o tolerancia alterada a la glucosa;
(3)
resistencia a la insulina;
(4)
hiperlipidemia; 55 (5) hipertrigliceridemia;
(6)
hipercolesterolemia;
(7)
bajos niveles de HDL;
(8)
altos niveles de LDL;
(9)
reestenosis vascular; 60 (10) obesidad abdominal;
(11)
enfermedad neurodegenerativa;
(12)
retinopatía;
(13)
neuropatía;
(14)
hipertensión; o 65 (15) otra enfermedad donde la resistencia a la insulina es un componente;
o: un efecto adverso de glucocorticoides usados para tratar una enfermedad inflamatoria, tal como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades cutáneas, artritis reumatoide u otras artropatías, enfermedad inflamatoria del intestino, o artríticas de gigantocitos/polimialgia reumática;
o:
síndrome metabólico, diabetes tipo 2, obesidad, resistencia a la insulina, hipertensión, trastornos lipídicos, un trastorno cardiovascular, o enfermedad cardiaca isquémica (coronaria);
o:
un trastorno del SNC, deterioro cognitivo leve, demencia prematura, o enfermedad de Alzheimer.
Un quinto aspecto de la invención es el uso de un compuesto de amido-tiofeno del primer aspecto en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una indicación mencionada en el cuarto aspecto.
Como apreciará un especialista en la técnica, las características y realizaciones preferidas de un aspecto de la invención también pertenecerán a otros aspectos de la invención.
Descripción detallada
En este documento se describen ciertos amido-tiofenos (mencionados en este documento como compuestos AMTP).
También se describe en este documento una composición (por ejemplo, una composición farmacéutica) que comprende un compuesto AMTP, como se describe en este documento, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
También se describe en este documento un método para preparar una composición (por ejemplo, una composición farmacéutica) que comprende la etapa de mezclar un compuesto AMTP, como se describe en este documento, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
También se describe en este documento un método para inhibir la función 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11β-HSD1) (por ejemplo, en una célula), in vitro o in vivo, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de un compuesto AMTP, como se describe en este documento.
También se describe en este documento un método de tratamiento que comprende administrar a un sujeto que necesite tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto AMTP, como se describe en este documento, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica.
También se describe en este documento un compuesto AMTP como se describe en este documento para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia.
También se describe en este documento el uso de un compuesto AMTP, como se describe en este documento, en la fabricación de un medicamento para su uso en tratamiento.
En una realización, el tratamiento es tratamiento o prevención de un trastorno (por ejemplo, una enfermedad) que se mejora por la inhibición de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11β-HSD1).
En una realización, el tratamiento es tratamiento o prevención del síndrome metabólico, que incluye afecciones tales como diabetes tipo 2 y obesidad, y trastornos asociados incluyendo resistencia a la insulina, hipertensión, trastornos lipídicos y trastornos cardiovasculares tales como enfermedad cardiaca isquémica (coronaria).
En una realización, el tratamiento es tratamiento o prevención de un trastorno del SNC (por ejemplo, una enfermedad del SNC) tal como deterioro cognitivo leve y demencia prematura, incluyendo enfermedad de Alzheimer.
También se describe en este documento un kit que comprende (a) un compuesto AMTP, como se describe en este documento, preferiblemente proporcionado como una composición farmacéutica y en un recipiente adecuado y/o con envase adecuado; y (b) instrucciones para su uso, por ejemplo, instrucciones escritas sobre el modo de administrar el compuesto.
También se describe en este documento un compuesto AMTP que se puede obtener por un método de síntesis como se describe en este documento, o un método que comprende un método de síntesis como se describe en este documento.
También se describe en este documento un compuesto AMTP obtenido por un método de síntesis como se describe en este documento, o un método que comprende un método de síntesis como se describe en este documento.
También se describen en este documento nuevos intermedios, como se describe en este documento, que son 5 adecuados para su uso en los métodos de síntesis descritos en este documento.
También se describe en este documento el uso de dichos nuevos intermedios, como se describe en este documento, en los métodos de síntesis descritos en este documento.
10 Compuestos
En el presente documento se describen ciertos amido-tiofenos (por comodidad, denominados conjuntamente en el presente documento como "compuestos amido-tiofeno" o "compuestos AMTP"). Se describen en el presente documento compuestos de la siguiente fórmula, y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los
15 mismos:
en la que:
-
R2 es independientemente -R2A o -R2B;
20 -R3 es independientemente -H, -R3A, -R36 o -R3C; -R5 es independientemente -H, -R5A, -R5B o -R5C; y -Z es independientemente -J1, -J2, -J3 o -J4;
en la que:
25 -R2A es independientemente fenilo o naftilo, y está opcionalmente sustituido; -R2B es independientemente heteroarilo C5-10, y está opcionalmente sustituido;
-
R3A es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado;
30 -R3B es independientemente -F, -Cl o -Br; -R3C es independientemente -CN;
-R5A es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado; -R5B es independientemente -F, -Cl o -Br;
35 -R5C es independientemente -CN;
-
J1 es independientemente un grupo heterociclilo monocíclico no aromático que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo, en la que exactamente 1 de dichos átomos en el anillo es un heteroátomo cíclico, y es N, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son ambos N, o exactamente 2 de dichos átomos en el
40 anillo son heteroátomos cíclicos, y son N y O, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son N y S, y en la que dicho grupo heterociclilo no aromático está opcionalmente sustituido;
-
J2 es independientemente un grupo heterociclilo bicíclico condensado no aromático que tiene de 7 a 12 átomos en el anillo, en la que exactamente 1 de dichos átomos en el anillo es un heteroátomo cíclico, y es N, o
45 exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son ambos N, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son N y O, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son N y S, o exactamente 3 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, uno de los cuales es N, y cada uno de los otros dos es independientemente N, O o S, y en la que dicho grupo heterociclilo bicíclico condensado no aromático está opcionalmente sustituido;
50 -J3 es independientemente un grupo heterociclilo puenteado no aromático que tiene de 7 a 11 átomos en el anillo, en la que exactamente 1 de dichos átomos en el anillo es un heteroátomo cíclico, y es N, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son ambos N, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son N y O, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos
55 cíclicos, y son N y S, y en la que dicho grupo heterociclilo bicíclico no aromático está opcionalmente sustituido; con la condición de que -J3 no sea:
-
J4 es independientemente un grupo heterociclilo espiro no aromático que tiene de 8 a 12 átomos en el anillo, en la que exactamente 1 de dichos átomos en el anillo es un heteroátomo cíclico, y es N, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son ambos N, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son N y O, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos
5 cíclicos, y son N y S, o exactamente 3 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, uno de los cuales es N, y cada uno de los otros dos es independientemente N, O o S, y en la que dicho grupo heterociclilo espiro no aromático está opcionalmente sustituido.
Para que no haya lugar a dudas, no se pretende que -R2, -R3 y -R5 estén unidos entre sí de forma distinta a como se
10 ha mostrado en la fórmula anterior. Por ejemplo, no se pretende que -R2 y -R3 formen juntos un anillo condensado al anillo tiofeno central. De forma análoga, no se pretende que -R2 y -R5 formen juntos un anillo condensado al anillo tiofeno central. De forma análoga, no se pretende que -R3 y -R5 formen juntos un anillo condensado al anillo tiofeno central.
15 Además, para que no haya lugar a dudas, no se pretende que -R2, -R3 y -R5 estén unidos a -Z de forma distinta a como se ha mostrado en la fórmula anterior. Por ejemplo, no se pretende que -R2 y -Z formen juntos un anillo condensado al anillo tiofeno central. De forma análoga, no se pretende que -R3 y -Z formen juntos un anillo condensado al anillo tiofeno central. De forma análoga, no se pretende que -R5 y -Z formen juntos un anillo condensado al anillo tiofeno central.
20 Condiciones opcionales
En algunas circunstancias (por ejemplo, compuestos, composiciones, compuestos para su uso en terapia, uso de compuestos en la fabricación de un medicamento, métodos, métodos de tratamiento, etc.), los compuestos son
25 opcionalmente como se define en el presente documento, pero con una o más condiciones opcionales, como se define en el presente documento.
En una realización, la condición es que el compuesto no sea un compuesto seleccionado entre: compuestos (PP-01) a (PP-09), y sales, hidratos y solvatos de los mismos.
En algunas circunstancias (por ejemplo, compuestos para su uso en terapia, uso de compuestos en la fabricación de un medicamento, métodos de tratamiento, etc.), los compuestos son opcionalmente como se define en el presente documento, pero sin la condición con respecto a los compuestos (PP-01) a (PP-09).
Por ejemplo, una referencia a un grupo particular de compuestos "sin la condición en relación a (PP-01) a (PP-09)" (por ejemplo, para su uso en diagnóstico) pretende ser una referencia a los compuestos como se define, pero en la que la definición ya no incluye la condición indicada. En tales casos, es como si la condición indicada se hubiera borrado de la definición de los compuestos, y la definición se ha extendido para incluir aquellos compuestos que de otro modo se han excluido por la condición indicada
En algunas circunstancias, (por ejemplo, compuestos para uso en terapia, uso de compuestos en la fabricación de un medicamento, métodos de tratamiento, etc.), los compuestos son opcionalmente como se define en el presente documento, con la condición en relación a los compuestos (PP-01) a (PP-09).
El Grupo -R2
En una realización, -R2 es independientemente -R2B .
El Grupo -Z
En una realización, -Z es independientemente -J1. En una realización, -Z es independientemente -J2. En una realización, -Z es independientemente -J3.
El Grupo -R3
En una realización, -R3 es independientemente -H.
El Grupo -R5
En una realización, -R5 es independientemente -H.
El Grupo -R2B
En el presente documento se describen compuestos en los que -R2B se define como se indica a continuación.
-R2B, si está presente, es independientemente heteroarilo C5-10, y está opcionalmente sustituido. -R2B, si está presente, es independientemente heteroarilo C5-6, y está opcionalmente sustituido. -R2B, si esta presente, es independientemente furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, isobenzotienilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo o quinazolinilo, y está opcionalmente sustituido. -R2B, si esta presente, es independientemente furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, y está opcionalmente sustituido. -R2B, si esta presente, es independientemente imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirimidinilo, o quinolinilo, y está opcionalmente sustituido. -R2B, si esta presente, es independientemente imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, o quinolinilo, y está opcionalmente sustituido. -R2B, si esta presente, es independientemente imidazolilo, y está opcionalmente sustituido. -R2B, si esta presente, es independientemente imidazol-1-ilo, y está opcionalmente sustituido. -R2B, si esta presente, es independientemente imidazol-4-ilo, y está opcionalmente sustituido. -R2B, si esta presente, es independientemente imidazol y está opcionalmente sustituido. -R2B, si está presente, es independientemente pirazolilo, y está opcionalmente sustituido. -R2B, si está presente, es independientemente pirazol-1-ilo, y está opcionalmente sustituido. -R2B, si está presente, es independientemente pirazol-3-ilo, y está opcionalmente sustituido. -R2B, si está presente, es independientemente pirazol-4-ilo, y está opcionalmente sustituido. -R2B, si esta presente, es independientemente oxazolilo, y está opcionalmente sustituido. -R2B, si esta presente, es independientemente oxazol-2-ilo, y está opcionalmente sustituido. -R2B, si esta presente, es independientemente oxazol-4-ilo, y está opcionalmente sustituido. R2B, si esta presente, es independientemente isoxazolilo, y está opcionalmente sustituido. -R2B, si esta presente, es independientemente isoxazol-4-ilo, y está opcionalmente sustituido. -R2B, si esta presente, es independientemente piridilo, y está opcionalmente sustituido. -R2B, si esta presente, es independientemente pirid-2-ilo, y está opcionalmente sustituido. -R2B, si esta presente, es independientemente pirid-3-ilo, y está opcionalmente sustituido. -R2B, si esta presente, es independientemente pirid-4-ilo, y está opcionalmente sustituido. -R2B, si esta presente, es independientemente pirimidinilo, y está opcionalmente sustituido. -R2B, si esta presente, es independientemente pirimidin-5-ilo, y está opcionalmente sustituido.
-R2B, si esta presente, es independientemente quinolinilo, y está opcionalmente sustituido. -R2B, si esta presente, es independientemente quinolin-6-ilo, y está opcionalmente sustituido. -R2B, si esta presente, es independientemente furanilo, y está opcionalmente sustituido. -R2B, si esta presente, es independientemente tienilo, y está opcionalmente sustituido. -R2B, si esta presente, es independientemente pirrolilo, y está opcionalmente sustituido. -R2B, si esta presente, es independientemente triazolilo, y está opcionalmente sustituido. -R2B, si esta presente, es independientemente tetrazolilo, y está opcionalmente sustituido. -R2B, si esta presente, es independientemente tiazolilo, y está opcionalmente sustituido. -R2B, si esta presente, es independientemente isotiazolilo, y está opcionalmente sustituido. -R2B, si esta presente, es independientemente piridazinilo, y está opcionalmente sustituido. -R2B, si esta presente, es independientemente indolilo, y está opcionalmente sustituido. -R2B, si esta presente, es independientemente isoindolilo, y está opcionalmente sustituido. -R2B, si esta presente, es independientemente benzofuranilo, y está opcionalmente sustituido. -R2B, si esta presente, es independientemente isobenzofuranilo, y está opcionalmente sustituido. -R2B, si esta presente, es independientemente benzotienilo, y está opcionalmente sustituido. -R2B, si esta presente, es independientemente isobenzotienilo, y está opcionalmente sustituido. -R2B, si esta presente, es independientemente indazolilo, y está opcionalmente sustituido. -R2B, si esta presente, es independientemente bencimidazolilo, y está opcionalmente sustituido. -R2B, si esta presente, es independientemente benzotiazolilo, y está opcionalmente sustituido. -R2B, si esta presente, es independientemente benzoxazolilo, y está opcionalmente sustituido. -R2B, si esta presente, es independientemente isoquinolinilo, y está opcionalmente sustituido. -R2B, si esta presente, es independientemente cinnolinilo, y está opcionalmente sustituido. -R2B, si esta presente, es independientemente quinazolinilo, y está opcionalmente sustituido. -R2B, si está presente, se selecciona independientemente entre los grupos -R2B mostrados en los compuestos descritos bajo el título "Ejemplos de realizaciones específicas".
El Grupo -J1
En una realización, -J1, si está presente, es independientemente un grupo heterociclilo monocíclico no aromático que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo, en el que exactamente 1 de dichos átomos en el anillo es un heteroátomo cíclico, y es N, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son ambos N, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son N y O, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son N y S, y en el que dicho grupo heterociclilo no aromático está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes como se analiza a continuación bajo el título "Sustituyentes opcionales en -J1, -J2, -J3 y -J4".
En una realización, exactamente 1 de dichos átomos -J1 en el anillo es un heteroátomo cíclico, y es N. En una realización, exactamente 2 de dichos átomos -J1 en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son ambos N. En una realización, exactamente 2 de dichos átomos -J1 en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son N y O. En una realización, exactamente 2 de dichos átomos -J1 en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son N y S.
En una realización, dicho grupo heterociclilo monocíclico no aromático -J1 tiene de 4 a 7 átomos en el anillo.
En una realización, dicho grupo heterociclilo monocíclico no aromático -J1 tiene de 5 a 7 átomos en el anillo.
En una realización, dicho grupo heterociclilo monocíclico no aromático -J1 tiene 6 o 7 átomos en el anillo.
En una realización, -J1, si está presente, se selecciona independientemente entre los siguientes grupos y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes como se analiza a continuación bajo el título "Sustituyentes opcionales en -J1, -J2, -J3 y -J4", por ejemplo, uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4 alifático saturado:
En una realización, -J1, si está presente, se selecciona independientemente entre los siguientes grupos y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes como se analiza a continuación bajo el título "Sustituyentes opcionales en -J1, -J2, -J3 y -J4", por ejemplo, uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4 alifático saturado:
En una realización, -J1, si está presente, se selecciona independientemente entre los siguientes grupos y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes como se analiza a continuación bajo el título "Sustituyentes opcionales en -J1, -J2, -J3 y -J4", por ejemplo, con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4 alifático saturado:
En una realización, -J1, si esta presente, es independientemente el siguiente grupo y está opcionalmente sustituido, 10 por ejemplo, con uno o más sustituyentes como se analiza a continuación bajo el título "Sustituyentes opcionales en -J1, -J2, -J3 y -J4", por ejemplo, uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4 alifático saturado:
En una realización, -J1, si está presente, es independientemente:
En una realización, -J1, si está presente, se selecciona independientemente entre el siguiente grupo y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes como se analiza a continuación bajo el título "Sustituyentes opcionales en -J1, -J2, -J3 y -J4", por ejemplo, uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4
20 alifático saturado:
En una realización, -J1, si está presente, es independientemente:
En una realización, -J1, si esta presente, es independientemente el siguiente grupo y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes como se analiza a continuación bajo el título "Sustituyentes opcionales en -J1, -J2, -J3 y -J4", por ejemplo, uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4 alifático saturado:
En una realización, -J1, si está presente, es independientemente:
En una realización, -J1, si está presente, se selecciona independientemente entre los siguientes grupos y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes como se analiza a continuación bajo el título "Sustituyentes opcionales en -J1, -J2, -J3 y -J4", por ejemplo, uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4 alifático saturado:
Los ejemplos de grupos -J1 (por ejemplo, en los que exactamente 1 de dichos átomos en el anillo es un heteroátomo
Los ejemplos de grupos -J1 (en los que exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son ambos N; o en los que exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son N y O; o en los que exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son N y S) que llevan adicionalmente uno o más sustituyentes incluyen los siguientes:
Los ejemplos de grupos -J1 que llevan adicionalmente al menos un sustituyente que es fenilo incluyen los siguientes: 5
En una realización, -J1, si está presente, se selecciona independientemente entre los grupos -J1 mostrados en los compuestos descritos bajo el título "Ejemplos de realizaciones específicas".
El Grupo -J2
En una realización, -J2, si está presente, es independientemente un grupo heterociclilo bicíclico condensado no aromático que tiene de 7 a 12 átomos en el anillo, en el que exactamente 1 de dichos átomos en el anillo es un heteroátomo cíclico, y es N, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son ambos N, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son N y O, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son N y S, o exactamente 3 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, uno de los cuales es N, y cada uno de los otros dos es independientemente N, O o S, y en el que dicho grupo heterociclilo bicíclico condensado no aromático está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno
o más sustituyentes como se analiza a continuación bajo el título "Sustituyentes opcionales en -J1, -J2, -J3 y -J4".
En una realización, -J2, si está presente, es independientemente un grupo heterociclilo bicíclico condensado no aromático que tiene de 7 a 12 átomos en el anillo, en el que exactamente 1 de dichos átomos en el anillo es un heteroátomo cíclico, y es N, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son ambos N, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son N y O, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son N y S, y en el que dicho grupo heterociclilo bicíclico condensado no aromático está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes como se analiza a continuación bajo el título "Sustituyentes opcionales en -J1, -J2, -J3 y -J4".
En una realización, exactamente 1 de dichos átomos -J2 en el anillo es un heteroátomo cíclico, y es N.
En una realización, exactamente 2 de dichos -J2 átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son ambos N. En una realización, exactamente 2 de dichos -J2 átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son N y O. En una realización, exactamente 2 de dichos -J2 átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son N y S.
En una realización, exactamente 3 de dichos átomos -J2 en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son N, O y O. En una realización, exactamente 3 de dichos átomos -J2 en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son N, N y O. En una realización, exactamente 3 de dichos átomos -J2 en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son N, N y S. En una realización, exactamente 3 de dichos átomos -J2 en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son N, O y S.
En una realización, dicho grupo heterociclilo bicíclico condensado no aromático -J2 tiene de 9 a 10 átomos en el anillo. En una realización, dicho grupo heterociclilo bicíclico condensado no aromático -J2 tiene 9 átomos en el anillo. En una realización, dicho grupo heterociclilo bicíclico condensado no aromático -J2 tiene 10 átomos en el anillo.
En una realización, -J2, si está presente, se selecciona independientemente entre los siguientes grupos y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes como se analiza a continuación bajo el título
"Sustituyentes opcionales en -J1, -J2, -J3 y -J4", por ejemplo, uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4 alifático saturado:
En una realización, -J2, si está presente, se selecciona independientemente entre los siguientes grupos y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes como se analiza a continuación bajo el título 10 "Sustituyentes opcionales en -J1, -J2, -J3 y -J4", por ejemplo, uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4 alifático saturado:
15 En una realización, -J2, si está presente, se selecciona independientemente entre los siguientes grupos y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes como se analiza a continuación bajo el título "Sustituyentes opcionales en -J1, -J2, -J3 y -J4", por ejemplo, uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4 alifático saturado:
En una realización, -J2, si está presente, se selecciona independientemente entre los siguientes grupos y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes como se analiza a continuación bajo el título "Sustituyentes opcionales en -J1, -J2, -J3 y -J4", por ejemplo, uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4 alifático saturado:
En una realización, -J2, si esta presente, es independientemente el siguiente grupo y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes como se analiza a continuación bajo el título "Sustituyentes opcionales en -J1, -J2, -J3 y -J4", por ejemplo, uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4 alifático saturado:
En una realización, -J2, si está presente, es independientemente:
En una realización, -J2, si está presente, se selecciona independientemente entre:
En una realización, -J2, si está presente, se selecciona independientemente entre:
En una realización, -J2, si está presente, se selecciona independientemente entre los grupos -J2 mostrados en los compuestos descritos bajo el título "Ejemplos de realizaciones específicas".
15 El Grupo -J3
En una realización, -J3, si está presente, es independientemente un grupo heterociclilo puenteado no aromático que tiene de 7 a 11 átomos en el anillo, en el que exactamente 1 de dichos átomos en el anillo es un heteroátomo cíclico, y es N, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son ambos N, o exactamente 2
20 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son N y O, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son N y S, y en el que dicho grupo heterociclilo bicíclico no aromático está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes como se analiza a continuación bajo el título "Sustituyentes opcionales en -J1, -J2, -J3 y -J4"; con la condición de que -J3 no sea:
25 En una realización, exactamente 1 de dichos átomos -J3 en el anillo es un heteroátomo cíclico, y es N. En una realización, exactamente 2 de dichos átomos -J3 en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son ambos N. En una realización, exactamente 2 de dichos átomos -J3 en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son N y O. En una realización, exactamente 2 de dichos átomos -J3 en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son N y S.
30 En una realización, dicho grupo heterociclilo puenteado no aromático -J3 tiene 7 átomos en el anillo. En una realización, dicho grupo heterociclilo puenteado no aromático -J3 tiene 8 átomos en el anillo. En una realización, dicho grupo heterociclilo puenteado no aromático -J3 tiene 9 átomos en el anillo. En una realización, dicho grupo heterociclilo puenteado no aromático -J3 -tiene 11 átomos en el anillo.
35 En una realización, -J3, si está presente, se selecciona independientemente entre los siguientes grupos y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes como se analiza a continuación bajo el título "Sustituyentes opcionales en -J1, -J2, -J3 y -J4", por ejemplo, uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4 alifático saturado, -F:
Los ejemplos de grupos -J3 (por ejemplo, en los que exactamente 1 de dichos átomos en el anillo es un heteroátomo cíclico, y es N) que llevan adicionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo, -Me) incluyen los siguientes:
Los ejemplos de grupos -J3 (por ejemplo, en los que exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son un heteroátomo cíclico, y son ambos N) que llevan adicionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo, -Me) incluyen los siguientes:
En una realización, -J3, si está presente, se selecciona independientemente entre los siguientes grupos y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes como se analiza a continuación bajo el título "Sustituyentes opcionales en -J1, -J2, -J3 y -J4", por ejemplo, uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4
15 alifático saturado:
En una realización, -J3, si está presente, se selecciona independientemente entre:
En una realización, -J3, si está presente, es independientemente:
En una realización, -J3, si está presente, es independientemente:
En una realización, -J3, si está presente, se selecciona independientemente entre:
30 En una realización, -J3, si está presente, se selecciona independientemente entre los grupos -J3 mostrados en los compuestos descritos bajo el título "Ejemplos de realizaciones específicas".
Sustituyentes opcionales en los grupos -R2A y -R2B
En el presente documento se describen compuestos en los que
-
R2A está independientemente opcionalmente sustituido. -R2A está independientemente sin sustituir.
En el presente documento se describen compuestos en los que
-
R2B está independientemente opcionalmente sustituido. -R2B está independientemente sin sustituir.
Los sustituyentes opcionales en -R2A, si está presente, y los sustituyentes opcionales en -R2B, si está presente, se seleccionan independientemente entre:
-
RX1, -F, -Cl, -Br, -OH, -ORX1, -NH2, -NHRX1, -NRX12, -NHC(=O)RX1 y -NRX1C(=O)RX1;
en los que cada -RX1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado o fenilo.
En una realización, los sustituyentes opcionales en -R2A, si está presente, y los sustituyentes opcionales en -R2B, si está presente, se seleccionan independientemente entre los sustituyentes en -R2A y -R2B mostrados en los compuestos descritos bajo el título "Ejemplos de realizaciones específicas".
Los sustituyentes opcionales en -R2B, si está presente, se seleccionan independientemente entre los sustituyentes en -R2A mostrados en los compuestos descritos bajo el título "Ejemplos de realizaciones específicas".
Sustituyentes opcionales en -J1, -J2, -J3 y -J4
Cada uno de -J1, -J2, -J3 y -J4 está independientemente opcionalmente sustituido.
Cada uno de -J1, -J2, -J3 y -J4 está independientemente sin sustituir.
En una realización, -J1 está independientemente sin sustituir.
En una realización, -J2 está independientemente sin sustituir.
En una realización, -J3 está independientemente sin sustituir.
-
J4 puede estar independientemente sin sustituir.
Los sustituyentes opcionales en cada uno de -J1, -J2, -J3 y -J4, si están presente, se seleccionan independientemente entre:
sustituyentes en el carbono, independientemente seleccionados entre:
-
RQ, -RR, -RL-RR,
-
F, -Cl, -Br,
-
OH, -RL-OH, -O-RL-OH,
-
ORP, -RL-ORP, -O-RL-ORP,
-
SRP,
-
NH2, -NHRP, -NRP2, -RM,
-
NHC(=O)RP, -NRQC(=O)RP,
-NH-C(=O)NH2, -NH-C(=O)NHRP, -NH-C(=O)NRP2, -NH-C(=O)RM,
-NRQ-C(=O)NH2, -NRQ-C(=O)NHRP, -NRQ-C(=O)NRP2, -NRQ-C(=O)RM,
-
C(=O)NH2, -C(=O)NHRP, -C(=O)NRP2, -C(=O)RM,
-
C(=O)OH, -C(=O)ORP,
-
S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRP, -S(=O)2NR2P, -S(=O)2RM,
-
NHS(=O)2RP, -NRQS(=O)2RP, -NHS(=O)2RM, -NRQS(=O)2RM,
-
CN,
-RL-S(=O)2NH2, -RL-S(=O)2NHRP, -RL-S(=O)2NRP2, -RL-S(=O)2RM,
-RL-NH2, -RL-NHRP, -RL-NRP2, -RL-RM,
-RL-NHC(=O)RP, -RL-NRQC(=O)RP,
-RL-NHS(=O)2RP, -RL-NRQS(=O)2RP,
-RL-NHS(=O)2RM, -RL-NRQS(=O)2RM,
-RL-C(=O)OH, -RL-C(=O)ORP,
-RL-C(=O)NH2, -RL-C(=O)NHRP, -RL-C(=O)NRP2 y -RL-C(=O)RM,
-RL-NH-C(=O)NH2, -RL-NH-C(=O)NHRP, -RL-NH-C(=O)NRP2,
-RL-NRQ-C(=O)NH2, -RL-NRQ-C(=O)NHRP, -RL-NRQ-C(=O)NRP2; y
sustituyentes en nitrógeno, si están presentes, independientemente seleccionados entre:
-
RQ, -RR, -RL-RR,
-C(=O)ORP, -C(=O)RP, -C(=O)-RL-OH, -C(=O)-RL-ORP, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRP, -C(=O)NRP2, -C(=O)RM, -C(=O)-RL-NH2, -C(=O)-RL-NHRP, -C(=O)-RL-NRP2, -C(=O)-RL-RM, -C(=O)-RL-NHS(=O)2RP, -C(=O)-RL-NRQS(=O)2RP, -C(=O)-RL-NHS(=O)2RM, -C(=O)-RL-NRQS(=O)2RM, -C(=O)-RL-S(=O)2NH2, -C(=O)-RL-S(=O)2NHRP, -C(=O)-RL-S(=O)2NRP2, -C(=O)-RL-S(=O)2RM, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRP, -S(=O)2NRP2, -S(=O)2RM, -S(=O)2RP, -RL-OH, -RL-ORP, -RL-NH2, -RL-NHRP, -RL-NRP2, -RL-RM, -RL-NHS(=O)2RP, -RL-NRQS(=O)2RP, -RL-S(=O)2NH2, -RL-S(=O)2NHRP, -RL-S(=O)2NRP2, -RL-S(=O)2RM, y -RL-S(=O)2RP.
En una realización, para los sustituyentes opcionales en -J1, si está presente, los sustituyentes en el carbono, si está presente, se seleccionan independientemente entre:
-RQ, -RR, -RL-RR, -F, -OH, -RL-OH, -ORP, -RL-ORP, -NHC(=O)RP, -NR(C(=O)RP, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRP, -C(=O)NRP2, -C(=O)RM, -CN, -RL-S(=O)2NH2, -RL-S(=O)2NHRP, -RL-S(=O)2NRP2, -RL-S(=O)2RM, -RL-NHC(=O)RP, -RL-NRQC(=O)RP, -RL-NHS(=O)2RP, -RL-NRQS(=O)2RP, -RL-NHS(=O)2RM, -RL-NRQS(=O)2RM, -RL-C(=O)OH, -RL-C(=O)ORP. -RL-C(=O)NH2, -RL-C(=O)NHRP, -RL-C(=O)NRP2 y -RL-C(=O)RM.
En una realización, los sustituyentes opcionales en cada uno de -J1, -J2, -J3 y -J4, si están presentes, se seleccionan independientemente entre:
sustituyentes en el carbono, independientemente seleccionados entre:
-
F, -OH, -ORX2, -RX2, -CH2C(=O)ORX2, -CF3, -CN, fenilo, bencilo, tienilo y piridilo; y
sustituyentes en nitrógeno, si están presentes, independientemente seleccionados entre:
-
RX2, -CH2CF3, -S(=O)2RX2 y -C(=O)RX2;
en los que:
cada -RX2 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado;
y en los que:
cada fenilo, bencilo, tienilo y piridilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre: -F, -Cl, -RX22, -OH y -ORX22, en los que cada -RX22 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado.
En una realización, los sustituyentes opcionales en -J1, si está presente, se seleccionan independientemente entre:
sustituyentes en el carbono, independientemente seleccionados entre:
fenilo, bencilo, tienilo y piridilo; y
sustituyentes en nitrógeno, si están presentes, independientemente seleccionados entre:
-
RX2, -CH2CF3, -S(=O)2RX2 y -C(=O)RX2; en los que: 5 cada fenilo, bencilo, tienilo y piridilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre: -F, -Cl, -RX22, -OH y -ORX22, en los que cada -RX22 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado; y cada -RX2 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado. En una realización, los sustituyentes opcionales en -J1, si está presente, se seleccionan independientemente entre: 10 sustituyentes en el carbono, independientemente seleccionados entre: fenilo; y 15 sustituyentes en nitrógeno, si están presentes, independientemente seleccionados entre: RX2;
-
en los que: -RX2;
20 cada fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre: -F, -Cl, -RX22, -OH y -ORX22, en los que cada -RX22 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado; y cada -RX2 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado.
25 En una realización, los sustituyentes opcionales en cada uno de -J1, -J2, -J3 y -J4, si está presente, se seleccionan independientemente entre:
sustituyentes en el carbono, independientemente seleccionados entre:
30 -F, -OH, -ORX2, -RX2, -CF3, -CN, fenilo y piridilo; y
sustituyentes en nitrógeno, si están presentes, independientemente seleccionados entre:
-
RX2, -S(=O)2RX2 y -C(=O)RX2; 35 en los que cada -RX2 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado.
En una realización, los sustituyentes opcionales en cada uno de -J1, -J2, -J3 y -J4, si está presente, se seleccionan independientemente entre: 40 sustituyentes en el carbono, independientemente seleccionados entre:
-
F, -OH, -ORX2 y -RX2; y
45 sustituyentes en nitrógeno, si están presentes, independientemente seleccionados entre:
-
RX2, -S(=O)2RX2 y -C(=O)RX2;
en los que cada -RX2 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado.
50 En una realización, los sustituyentes opcionales en cada uno de -J1, -J2, -J3 y -J4, si está presente, se seleccionan independientemente entre:
sustituyentes en el carbono, independientemente seleccionados entre: 55 -Fy-RX2;y
sustituyentes en nitrógeno, si están presentes, independientemente seleccionados entre:
RX2;
60 en el que cada -RX2 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado. En una realización, los sustituyentes opcionales en cada uno de -J1, -J2, -J3 y -J4, si está presente, se seleccionan 65 independientemente entre: alquilo C1-4 alifático saturado.
En una realización, los sustituyentes opcionales en cada uno de -J1, -J2, -J3 y -J4, si está presente, se seleccionan independientemente entre los sustituyentes en -J1, -J2, -J3 y -J4 mostrados en los compuestos descritos bajo el título "Ejemplos de realizaciones específicas".
5 En una realización, los sustituyentes opcionales en -J1, si está presente, se seleccionan independientemente entre los sustituyentes en -J1 mostrados en los compuestos descritos bajo el título "Ejemplos de realizaciones específicas".
El Grupo -RP
10 En una realización, cada -RP es independientemente -RQ, -RR o -RL-RR.
En una realización, cada -RP es independientemente -RQ.
En una realización, cada -RP es independientemente -RR o -RL-RR. 15 En una realización, cada -RP es independientemente -RR.
El Grupo -RQ
20 En una realización, cada -RQ es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más átomos de flúor.
En una realización, cada -RQ es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado.
25 El Grupo -RR
En una realización, cada -RR es independientemente fenilo o heteroarilo C5-6 (por ejemplo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo o piridazinilo), y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes independientemente
30 seleccionados entre:
-F, -Cl, -Br, -RK1, -CF3, -OH, -ORK1, -OCF3,
35 -NH2, -NHRK1, -NRK12, -NHC(=O)RK1, -NRK1C(=O)RK1 , -C(=O)OH, -C(=O)ORK1 , -C(=O)NH2, -C(=O)NHRK1, -C(=O)NRK12, -NO2, y
40 -CN;
en los que cada -RK1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado.
El Grupo -RL45 En una realización, cada -RL-es independientemente alquileno C1-4 alifático saturado.
En una realización, cada -RL-es independientemente alquileno C1-3 alifático saturado.
50 En una realización, cada -RL-es independientemente -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-o -CH2CH2CH2CH2-.
En una realización, cada -RL-es independientemente -CH2-o -CH2CH2-.
En una realización, cada -RL-es independientemente -CH2-. 55 El Grupo -RM
En una realización, cada -RM es independientemente azetidino, pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, azepino
o diazepino, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, en el carbono, con uno o más sustituyentes 60 independientemente seleccionados entre:
-
F, -RK2, -OH, -ORK2, -OCF3 y -CN; y en el nitrógeno, si está presente, con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: -C(=O)RK2, -RK2, -C(=O)Ph, -S(=O)2RK2, -S(=O)2Ph, -S(=O)2NH2, 65 -S(=O)2NHRK2, -S(=O)2NRK22 y -S(=O)2NHPh;
en los que cada -RK2 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado. Peso molecular
5 En una realización, el compuesto AMTP tiene un peso molecular de 232 a 1200. En una realización, el valor inferior del intervalo es de 235, 240, 250, 275, 300 o 350. En una realización, el valor superior del intervalo es 1100,1000, 900, 800, 700 o 600.
10 En una realización, el intervalo es 240 a 600. Combinaciones Cada una y todas las combinaciones compatibles de las realizaciones que se han descrito anteriormente se desvela
15 explícitamente en el presente documento, como si cada una y todas las combinaciones se citaran individual y explícitamente. Ejemplos de realizaciones específicas
20 Los compuestos de referencia se marcan con un asterisco (*). También se describen en el presente documento compuestos de las siguientes fórmulas y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
25 Entre los siguientes compuestos, los que no están dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas no forman parte de la invención y constituyen Ejemplos de referencia.
Código Nº
Síntesis Estructura
AA-01 *
14
AA-02 *
16
AA-03 *
16
AA-04 *
16
AA-05 *
16
AA-06 *
16
AA-07 *
16
AA-08 *
16
AA-09 *
16
AA-10 *
16
AA-11 *
17
AA-12 *
16
AA-13 *
16
AA-14 *
13
AA-15 *
12
AA-16 *
13
AA-17 *
13
AA-18 *
13
AA-19 *
12
AA-20 *
14
AA-21 *
14
AA-22 *
16
AA-23 *
16
AA-24 *
16
AA-25 *
13
AA-26 *
75
AA-27 *
12
AA-28 *
9
AA-29 *
9
AA-30 *
4
AA-31 *
19
AA-32 *
19
AA-33 *
19
AA-34 *
5
AA-35 *
5
AA-36 *
5
AA-37 *
19
AA-38 *
4
AA-39 *
4
AA-40 *
19
AA-41 *
19
AA-42 *
5
AA-43 *
76
AA-44 *
5
AA-45 *
5
AA-46 *
5
AA-47 *
8
AA-48 *
8
AA-49 *
19
AA-50 *
19
AA-51 *
10
También se describen en el presente documento compuestos de las siguientes fórmulas y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Código Nº
Síntesis Estructura
BB-01 *
12
BB-02 *
66 ISÓMEROS CIS
BB-03 *
66 ISÓMEROS CIS
BB-04 *
19
BB-05 *
5
BB-06 *
5
BB-07 *
5
También se describen en el presente documento compuestos de las siguientes fórmulas y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Código Nº
Síntesis Estructura
CC-01 *
13
CC-02 *
19
También se describen en el presente documento compuestos de las siguientes fórmulas y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Código Nº
Síntesis Estructura
DD-01 *
5
5 También se describen en el presente documento compuestos de las siguientes fórmulas y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Entre los siguientes compuestos, los que no están dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas no forman 10 parte de la invención y constituyen Ejemplos de referencia
Código Nº
Síntesis Estructura
EE-01
18
EE-02
16
EE-03
16
EE-04
16
EE-05
16
EE-06
25
EE-07
25
EE-08
16
EE-09 *
19
EE-10 *
19
EE-11 *
19
EE-12 *
19
EE-13 *
19
EE-14 *
19
EE-15 *
19
EE-16
26
EE-17
59
EE-18
60
EE-19
59
EE-20
60
EE-21 *
27
EE-22 *
29
EE-23 *
31
EE-24
33
EE-25
46
EE-26
46
EE-27
46
EE-28
49
EE-29
46
EE-30
46
EE-31
46
EE-32
46
EE-33
46
EE-34
46
EE-35
46
EE-36
46
EE-37
46
EE-38
46
EE-39
46
EE-40
46
EE-41
46
EE-42
46
EE-43
46
EE-44
71
EE-45
72
EE-46
46 de S-fenilglicinol
EE-47
46
EE-48
46
EE-49
46
EE-50
46 de R-fenilglicinol
EE-51
46
EE-52
46
EE-53
46
EE-54
46
EE-55
46
EE-56
46
EE-57
46
EE-58
46
EE-59
46
EE-60
46
EE-61
78
EE-62
78
EE-63
78
EE-64
46
También se describen en el presente documento compuestos de las siguientes fórmulas y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Entre los siguientes compuestos, los que no están dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas no forman parte de la invención y constituyen Ejemplos de referencia.
Código Nº
Síntesis Estructura
FF-01
25 ISÓMEROS CIS
FF-02
63 ISÓMEROS CIS
FF-03
65 ISÓMEROS CIS
FF-04
66 ISÓMEROS CIS
FF-05
66 ISÓMEROS CIS
FF-06
21 ISÓMEROS CIS
FF-07
61 ISÓMEROS CIS
FF-08
66 ISÓMEROS CIS
FF-09
22 ISÓMEROS CIS
FF-10
66 ISÓMEROS CIS
FF-11
59 ISÓMEROS CIS
FF-12
60 ISÓMEROS CIS
FF-13 *
28 ISÓMEROS CIS
FF-14 *
30 ISÓMEROS CIS
FF-15
32 ISÓMEROS CIS
FF-16
46 DHQ [CIS-S]
FF-17
46 DHQ [CIS-R]
FF-18
35 DHQ [CIS-S]
FF-19
37 DHQ [CIS-S]
FF-20
39 DHQ [CIS-S]
FF-21
41 DHQ [CIS-S]
FF-22
43 DHQ [CIS-S]
FF-23
44 DHQ [CIS-S]
FF-24
50 ISÓMEROS CIS
FF-25
52 ISÓMEROS CIS
FF-26
53 ISÓMEROS CIS
FF-27
54
FF-28
46 SAL FORMIATO
FF-29
56
FF-30
46 ISÓMEROS CIS
También se describen en el presente documento compuestos de las siguientes fórmulas y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Entre los siguientes compuestos, los que no están dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas no forman parte de la invención y constituyen Ejemplos de referencia.
Código Nº
Síntesis Estructura
GG-01
25
GG-02
58
GG-03
60
GG-04
59
Formas sustancialmente purificadas
10 También se describen en el presente documento compuestos AMTP, como se describe en el presente documento, en forma sustancialmente purificada y/o en una forma libre de contaminantes.
En una realización el compuesto está en forma sustancialmente purificada y/o en una forma sustancialmente libre de 15 contaminantes.
En una realización, el compuesto está en una forma sustancialmente purificada con una pureza de al menos el 50 % en peso, por ejemplo, al menos el 60 % en peso, por ejemplo, al menos el 70 % en peso, por ejemplo, al menos el 80 % en peso, por ejemplo, al menos el 90 % en peso, por ejemplo, al menos el 95 % en peso, por ejemplo, al
20 menos el 97 % en peso, por ejemplo, al menos el 98 % en peso, por ejemplo, al menos el 99 % en peso.
A menos que se especifique, la forma sustancialmente purificada se refiere al compuesto en cualquier forma estereoisomérica o enantiomérica. Por ejemplo, en una realización, la forma sustancialmente purificada se refiere a una mezcla de estereoisómeros, es decir, purificada con respecto a otros compuestos. En una realización, la forma
25 sustancialmente purificada se refiere a un estereoisómero, por ejemplo, un estereoisómero ópticamente puro. En una realización, la forma sustancialmente purificada se refiere a una mezcla de enantiómeros. En una realización, la forma sustancialmente purificada se refiere a una mezcla equimolar de enantiómeros (es decir, una mezcla racémica, un racemato). En una realización, la forma sustancialmente purificada se refiere a un enantiómero, por ejemplo, un enantiómero ópticamente puro.
En una realización, el compuesto está en una forma sustancialmente libre de contaminantes en la que los contaminantes no representan más del 50 % en peso, por ejemplo, no más del 40 % en peso, por ejemplo, no más del 30 % en peso, por ejemplo, no más del 20 % en peso, por ejemplo, no más del 10 % en peso, por ejemplo, no más del 5 % en peso, por ejemplo, no más del 3 % en peso, por ejemplo, no más del 2 % en peso, por ejemplo, no más del 1 % en peso.
A menos que se especifique, los contaminantes se refieren a otros compuestos, es decir, distintos de estereoisómeros o enantiómeros. En una realización, los contaminantes se refieren a otros compuestos y otros estereoisómeros. En una realización, los contaminantes se refieren a otros compuestos y otro enantiómero.
En una realización, el compuesto está en una forma sustancialmente purificada con una pureza óptica de al menos el 60 % (es decir, el 60 % del compuesto, en una base molar, es el estereoisómero o enantiómero deseado, y el 40 % es el estereoisómero o enantiómero no deseado), por ejemplo, al menos el 70 %, por ejemplo, al menos el 80 %, por ejemplo, al menos el 90 %, por ejemplo, al menos el 95 %, por ejemplo, al menos el 97 %, por ejemplo, al menos el 98 %, por ejemplo, al menos el 99 %.
Isómeros
Ciertos compuestos pueden existir en una o más formas geométricas, ópticas, enantioméricas, diastereoméricas, epiméricas, atrópicas, estereoisoméricas, tautoméricas, conformacionales o anoméricas particulares, incluyendo, pero sin limitación, las formas cis y trans; las formas E y Z; las formas c, t y r; las formas endo y exo; las formas R, S y meso; las formas D y L; las formas d e I; las formas (+) y (-); las formas ceto, enol y enolato; las formas syn y anti; la formas sinclinales y anticlinales; las formas α y β; las formas axiales y ecuatoriales; las formas de barco, silla, espiral, sobre y media silla; y combinaciones de las mismas, en lo sucesivo en el presente documento denominadas como isómeros "isómeros" (o "formas isoméricas").
Cabe señalar que, excepto como se analizará más adelante para las formas tautoméricas, se excluyen específicamente del término "isómeros" como se usa en el presente documento, los isómeros estructurales (o constitucionales) (es decir, los isómeros que difieren en las conexiones entre átomos en lugar de meramente en la posición de los átomos en el espacio). Por ejemplo, una referencia a un grupo metoxi, -OCH3, no debe interpretarse como una referencia a su isómero estructural, un grupo hidroximetilo, -CH2OH. De forma similar, una referencia a orto-clorofenilo no debe interpretarse como una referencia a su isómero estructural, meta-clorofenilo. Sin embargo, una referencia a una clase de estructuras bien puede incluir formas estructuralmente isoméricas que entren en esa clase (por ejemplo, alquilo C1-7 incluye n-propilo e iso-propilo; butilo incluye n-, iso-, sec-y terc-butilo; metoxifenilo incluye orto-, meta-y para-metoxifenilo).
La exclusión anterior no se aplica a las forma tautoméricas, por ejemplo las formas ceto, enol y enolato, como, por ejemplo, en las siguientes parejas tautoméricas: ceto/enol (ilustrada a continuación), imina/enamina, amida/imino alcohol, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enetiol, N-nitroso/hidroxiazo, y nitro/aci-nitro.
Cabe apreciar que en el término "isómero" están incluidos específicamente compuestos con una o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, H puede existir en cualquier forma isotópica, incluyendo 1H, 2H (D) y 3H (T); C puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 12C, 13C y 14C; O puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 16O y 18O; y similares.
A menos que se especifique otra cosa, una referencia a un compuesto concreto incluye todas estas formas isoméricas, incluidas las mezclas (por ejemplo, mezclas racémicas) de las mismas. Los métodos para la preparación (por ejemplo, síntesis asimétrica) y separación (por ejemplo, cristalización fraccionada y medios cromatográficos) de tales formas isoméricas se conocen en la técnica o bien se obtienen fácilmente adaptando de manera conocida los métodos mostrados en el presente documento, o método conocidos
Sales
Puede resultar conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular una sal correspondiente del compuesto, por ejemplo una sal farmacéuticamente aceptable. Se analizan ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables en Berge y col., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts", J. Pharm. Sci., Vol. 66, págs. 1-19.
Por ejemplo, si el compuesto es aniónico, o tiene un grupo funcional que puede ser aniónico (por ejemplo, -COOH puede ser -COO-), entonces una sal puede formarse con un catión adecuado. Los ejemplos de cationes inorgánicos
adecuados incluyen, pero sin limitación, iones de metales alcalinos, tales como Na+ y K+, cationes de metales alcalinotérreos, tales como Ca2+ y Mg2+ , y otros cationes, tal como Al+3 . Los ejemplos de cationes orgánicos adecuados incluyen, pero sin limitación, ión de amonio (es decir, NH4+) e iones de amonio sustituido (por ejemplo, NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+). Los ejemplos de algunos iones de amonio sustituidos adecuados son los obtenidos a partir de: etilamina, dietilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, bencilamina, fenilbencilamina, colina, meglumina y trometamina, así como aminoácidos, tales como lisina y arginina. Un ejemplo de un ión de amonio cuaternario común es N(CH3)4+.
Si el compuesto es catiónico, o tiene un grupo funcional que puede ser catiónico (por ejemplo, -NH2 puede ser -NH3+), entonces se puede formar una sal con un anión adecuado. Los ejemplos de aniones inorgánicos adecuados incluyen, pero sin limitación, los que derivan de los ácidos inorgánicos siguientes: clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, sulfuroso, nítrico, nitroso, fosfórico y fosforoso.
Los ejemplos de aniones orgánicos adecuados incluyen, pero sin limitación, los obtenidos a partir de los siguientes ácidos orgánicos: 2-acetioxibenzoico, acético, ascórbico, aspártico, benzoico, alcanforsulfónico, cinnámico, cítrico, edético, etanodisulfónico, etanosulfónico, fumárico, glucheptónico, glucónico, glutámico, glicólico, hidroximaleico, hidroxinaftaleno carboxílico, isetiónico, láctico, lactobiónico, láurico, maleico, málico, metanosulfónico, múcico, oleico, oxálico, palmítico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fenilsulfónico, propiónico, pirúvico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, tartárico, toluenosulfónico y valérico. Los ejemplos de aniones orgánicos poliméricos adecuados incluyen, pero sin limitación, los obtenidos a partir de los siguientes ácidos poliméricos: ácido tánico, carboximetilcelulosa.
A menos que se especifique otra cosa, una referencia a un compuesto particular también incluye formas salinas del mismo.
Solvatos e hidratos
Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular un solvato correspondiente del compuesto. El término "solvato" se usa en el presente documento en el sentido convencional para hacer referencia a un complejo de soluto (por ejemplo, compuesto, sal del compuesto) y disolvente. Si el disolvente es agua, el solvato se puede denominar convenientemente hidrato, por ejemplo un monohidrato, un dihidrato, un trihidrato, etc.
A menos que se especifique otra cosa, una referencia a un compuesto particular también incluye formas solvato e hidrato del mismo.
Formas protegidas químicamente
Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular el compuesto en una forma protegida químicamente. La expresión "forma protegida químicamente" se usa en el presente documento en el sentido químico convencional y se pertenece a un compuesto en el que uno o más grupos funcionales reactivos están protegidos frente a reacciones químicas no deseadas en las condiciones especificadas (por ejemplo, pH, temperatura, radiación, disolvente y similares). En la práctica se usan procedimientos químicos ya conocidos para hacer que un grupo funcional, que de otro modo sería reactivo, se vuelva no reactivo de forma reversible en las condiciones especificadas. En una forma protegida químicamente, uno o más grupos funcionales reactivos se encuentran en forma de un grupo protegido o protector (conocido también como grupo enmascarado o enmascarador o grupo bloqueado o bloqueante). Al proteger un grupo funcional reactivo, se pueden realizar, sin afectar al grupo protegido, otras reacciones que impliquen otros grupos funcionales reactivos no protegidos; el grupo protector se puede eliminar, normalmente en una etapa posterior, sin afectar sustancialmente al resto de la molécula. Véase, por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green y P. Wuts; 4ª Edición; John Wiley and Sons, 2006).
Se usa ampliamente una gran diversidad de dichos métodos "protectores", "bloqueantes" o "enmascaradores" y se conocen bien en la síntesis orgánica. Por ejemplo, un compuesto que tiene dos grupos funcionales reactivos no equivalentes, ambos de los cuales serán reactivos en las condiciones especificadas, pueden derivarse para convertir uno de los grupos funcionales en "protegido", y por lo tanto no reactivo, en las condiciones especificadas; y así protegido, el compuesto puede usarse como un reactante que tiene en la práctica únicamente un grupo funcional reactivo. Después de que se complete la reacción deseada (que implica el otro grupo funcional), el grupo protector puede "desprotegerse" para volver a su funcionalidad original.
Por ejemplo, un grupo hidroxi puede estar protegido como un éter (-OR) o un éster (-OC(=O)R), por ejemplo, como: un éter t-butílico; un bencilo, benzhidrilo (difenilmetilo) o tritil (trifenilmetil) éter; un trimetilsililo o t-butildimetilsilil éter;
o un acetil éster (-OC(=O)CH3, -OAc).
Por ejemplo, un grupo aldehído o cetona puede protegerse como un acetal (R-CH(OR)2) o cetal (R2C(OR)2), respectivamente, en el que el grupo carbonilo (>C=O) se convierte en un diéter (>C(OR)2), por reacción con, por ejemplo, un alcohol primario. El grupo aldehído o cetona se regenera fácilmente por hidrólisis usando un gran exceso de agua en presencia de ácido.
Por ejemplo, un grupo amina puede protegerse, por ejemplo, como una amida (-NRCO-R) o un uretano (-NRCO-OR), por ejemplo, como: un metil amida (-NHCO-CH3); una benciloxi amida (-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz); como una t-butoxi amida (-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc); una 2-bifenil-2-propoxi amida (-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Bpoc), como una 9-fluorenilmetoxi amida (-NH-Fmoc), como una 6-nitroveratriloxi amida (-NH-Nvoc), como una 2
5 trimetilsililetiloxi amida (-NH-Teoc), como una 2,2,2-tricloroetiloxi amida (-NH-Troc), como una aliloxi amida (-NH-Alloc), como una 2(-fenilsulfonil)etiloxi amida (-NH-Psec); o, en los casos adecuados (por ejemplo, aminas cíclicas), como un radical nitróxido (>N-O•).
Por ejemplo, un grupo ácido carboxílico puede estar protegido como un éster por ejemplo, como: un alquil C1-7 éster
10 (por ejemplo, un éster metílico; un éster t-butílico); un haloalquil C1-7 éster (por ejemplo, un trihaloalquil C1-7 éster); un trialquil C1-7silil-alquil C1-7 éster; o un aril C5-20-alquil C1-7 éster (por ejemplo, un éster bencílico; un éster nitrobencílico); o como una amida, por ejemplo, como una metil amida.
Por ejemplo, un grupo tiol puede estar protegido como un tioéter (-SR), por ejemplo, como: un tioéter bencílico; un 15 acetamidometil éter (-S-CH2NHC(=O)CH3).
Profármacos
Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular el compuesto en forma de un profármaco. El
20 término "profármaco", como se usa en el presente documento, pertenece a un compuesto que, cuando se metaboliza (por ejemplo, in vivo), produce el compuesto activo deseado. Normalmente, el profármaco es inactivo, o menos activo que el compuesto activo deseado, pero puede proporcionar propiedades de manipulación, administración o metabólicas ventajosas.
25 Por ejemplo, algunos profármacos son ésteres del compuesto activo (por ejemplo, un éster metabólicamente estable fisiológicamente aceptable). Durante el metabolismo, el grupo éster (-C(=O)OR) se escinde para producir el fármaco activo. Dichos ésteres pueden formarse por esterificación, por ejemplo, de cualquiera de los grupos ácido carboxílico (-C(=O)OH) en el precursor, protegiendo previamente, cuando sea apropiado, cualquier otro grupo reactivo presente en el precursor seguido de desprotección si fuera necesario.
30 Además, algunos profármacos se activan enzimáticamente para producir el compuesto activo, o un compuesto que, tras una reacción química adicional, produce el compuesto activo (por ejemplo, como en ADEPT, GDEPT, LIDEPT, etc.). Por ejemplo, el profármaco puede ser un derivado de azúcar u otro conjugado glucósido, o puede ser un derivado de éster de aminoácido.
35 Síntesis química
En el presente documento se describen varios métodos para la síntesis química de compuestos AMTP. Estos y/o otros métodos bien conocidos pueden modificarse y/o adaptarse de maneras conocidas para facilitar la síntesis de
40 compuestos adicionales descritos en el presente documento.
Composiciones
También se describe en este documento una composición (por ejemplo, una composición farmacéutica) que
45 comprende un compuesto AMTP, como se describe en este documento, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
También se describe en este documento un método para preparar una composición (por ejemplo, una composición farmacéutica) que comprende mezclar un compuesto AMTP, como se describe en este documento, y un vehículo,
50 diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Usos
Los compuestos AMTP, como se describe en este documento, son útiles, por ejemplo, en el tratamiento de
55 trastornos (por ejemplo, enfermedades) que se mejoran mediante la inhibición de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11β-HSD1), como se describe en este documento.
Uso en métodos para inhibir la 11 β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11β-HSD1)
60 También se describe en este documento un método para inhibir la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 en una célula, in vitro o in vivo, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de un compuesto AMTP, como se describe en este documento.
Se describen en este documento ensayos adecuados para determinar la inhibición de la 11β-hidroxiesteroide 65 deshidrogenasa tipo 1 y/o son conocidos en la técnica.
El método puede realizarse in vitro. El método puede realizarse in vivo.
En una realización, se proporciona el compuesto AMTP en forma de una composición farmacéuticamente aceptable.
Puede tratarse cualquier tipo de célula, incluyendo aunque sin limitación, tejido adiposo, pulmón, gastrointestinal (incluyendo, por ejemplo, intestino, colon), mama (mamario), ovario, próstata, hígado (hepático), riñón (renal), vejiga, páncreas, cerebro, y piel.
Un especialista en la técnica es fácilmente capaz de determinar si un compuesto candidato inhibe o no la 11βhidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1. Por ejemplo, en este documento se describen ensayos adecuados.
Por ejemplo, puede cultivarse una muestra de células in vitro y ponerse en contacto un compuesto con dichas células, y observarse el efecto del compuesto sobre esas células. Como un ejemplo de "efecto", puede determinarse el estado morfológico de las células (por ejemplo, vivas o muertas, etc.). Cuando se encuentra que el compuesto ejerce una influencia sobre las células, esto puede usarse como marcador de pronóstico o diagnóstico de la eficacia del compuesto en métodos para tratar a un paciente que porta células del mismo tipo celular.
Uso en métodos de terapia
También se describe en este documento un compuesto AMTP, como se describe en este documento, para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia.
Uso en la fabricación de medicamentos
También se describe en este documento el uso de un compuesto AMTP, como se describe en este documento, en la fabricación de un medicamento para su uso en tratamiento.
En una realización, el medicamento comprende el compuesto AMTP.
Métodos de tratamiento
También se describe en este documento un método de tratamiento que comprende administrar a un paciente en necesidad de tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto AMTP, como se describe en este documento, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica.
Trastornos tratados -trastornos mejorados por la inhibición de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1
En una realización (por ejemplo, de uso en métodos de terapia, de uso en la fabricación de medicamentos, de métodos de tratamiento), el tratamiento es tratamiento o prevención de un trastorno (por ejemplo, una enfermedad) que se mejora por la inhibición de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1.
Trastornos tratados -trastornos caracterizados por regulación positiva de 11β-HSD1 etc.
En una realización (por ejemplo, de uso en métodos de terapia, de uso en la fabricación de medicamentos, de métodos de tratamiento), el tratamiento es tratamiento o prevención de un trastorno (por ejemplo, una enfermedad) que se caracteriza por uno o más de: regulación positiva de 11β-HSD1; regulación positiva de vías mediadas por el receptor de glucocorticoides; niveles elevados de PEPCK; otros marcadores bioquímicos concernientes a un exceso de glucocorticoides y resistencia a la insulina.
Trastornos tratados
En una realización (por ejemplo, de uso en métodos de terapia, de uso en la fabricación de medicamentos, de métodos de tratamiento), el tratamiento es tratamiento o prevención de uno o más de los siguientes:
(1)
síndrome de Cushing;
(2)
diabetes tipo 2 y tolerancia alterada a la glucosa;
(3)
síndromes de resistencia a la insulina tales como distrofia miotónica, síndrome de Prader Willi, lipodistrofias, diabetes gastrointestinal, etc.;
(4)
obesidad y sobrepeso;
(5)
trastornos lipídicos;
(6)
aterosclerosis y sus secuelas, incluyendo infarto de miocardio y enfermedad vascular periférica;
(7)
síndrome metabólico;
(8)
esteatohepatitis/hígado graso;
(9)
deterioro cognitivo en diabetes tipo 2, intolerancia a la glucosa y envejecimiento, y en trastornos psicóticos y pre-esquizofrenia;
(10)
demencias tales como enfermedad de Alzheimer, demencia multi-infarto, demencia con cuerpos de Lewy,
demencia fronto-temporal (incluyendo enfermedad de Pick), parálisis supranuclear progresiva, síndrome de Korsakoff, enfermedad de Binswanger, demencia asociada a VIH, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD), esclerosis múltiple, enfermedad de neuronas motoras, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Niemann-Pick tipo C, hidrocefalia de presión normal, y síndrome de Down;
(11)
deterioro cognitivo leve (deterioro cognitivo, sin demencia);
(12)
disfunción de células β en enfermedad pancreática;
(13)
glaucoma;
(14)
ansiedad;
(15)
depresión y otros trastornos afectivos; depresión típica (melancólica) y atípica; distimia; depresión postparto; trastorno afectivo bipolar; trastornos afectivos inducidos por fármacos; ansiedad; trastorno de estrés posttraumático; pánico; fobias;
(16)
delirio y estado de confusión agudo;
(17)
enfermedad inflamatoria;
(18)
osteoporosis;
(19)
infarto de miocardio, por ejemplo, para evitar la disfunción del ventrículo izquierdo después de infarto de miocardio; y
(20)
ictus, por ejemplo, para limitar la pérdida neuronal isquémica después de accidente cardiovascular.
En una realización (por ejemplo, de uso en métodos de terapia, de uso en la fabricación de medicamentos, de métodos de tratamiento), el tratamiento es tratamiento o prevención de uno o más de los siguientes:
(1)
hiperglucemia;
(2)
intolerancia a la glucosa y tolerancia alterada a la glucosa;
(3)
resistencia a la insulina;
(4)
hiperlipidemia;
(5)
hipertrigliceridemia;
(6)
hipercolesterolemia;
(7)
niveles bajos de HDL;
(8)
niveles altos de LDL;
(9)
reestenosis vascular;
(10)
obesidad abdominal;
(11)
enfermedad neurodegenerativa;
(12)
retinopatía;
(13)
neuropatía;
(14)
hipertensión; y
(15)
otras enfermedades donde la resistencia a la insulina es un componente.
En una realización (por ejemplo, de uso en métodos de terapia, de uso en la fabricación de medicamentos, de métodos de tratamiento), el tratamiento es tratamiento o prevención de un efecto adverso de glucocorticoides usados para tratar enfermedades inflamatorias, tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades cutáneas, artritis reumatoide y otras artropatías, enfermedad inflamatoria del intestino, y artritis de gigantocitos/polimialgia reumática.
En una realización (por ejemplo, de uso en métodos de terapia, de uso en la fabricación de medicamentos, de métodos de tratamiento), el tratamiento es tratamiento o prevención de síndrome metabólico, que incluye trastornos tales como diabetes tipo 2 y obesidad, y trastornos asociados incluyendo resistencia a la insulina, hipertensión, trastornos lipídicos y trastornos cardiovasculares tales como enfermedad cardiaca isquémica (coronaria).
En una realización (por ejemplo, de uso en métodos de terapia, de uso en la fabricación de medicamentos, de métodos de tratamiento), el tratamiento es tratamiento o prevención de un trastorno del SNC (por ejemplo, una enfermedad del SNC) tal como deterioro cognitivo leve y demencia prematura, incluyendo enfermedad de Alzheimer.
Tratamiento
El término "tratamiento", como se usa en este documento en el contexto de tratar un trastorno, se refiere en general a tratamiento y terapia, sea de un ser humano o un animal (por ejemplo, en aplicaciones veterinarias), en que se consigue algún efecto terapéutico deseado, por ejemplo, la inhibición del progreso del trastorno, e incluye una reducción en la velocidad de progreso, una interrupción en la velocidad de progreso, alivio de síntomas del trastorno, mejora del trastorno, y cura del trastorno. También se incluye el tratamiento como medida profiláctica (es decir, profilaxis). Por ejemplo, se abarca por el término "tratamiento" el uso con pacientes que no han desarrollado aún el trastorno, pero que están en riesgo de desarrollar el trastorno.
Por ejemplo, tratamiento incluye la profilaxis del síndrome metabólico, reducir la incidencia del síndrome metabólico, aliviar los síntomas del síndrome metabólico, etc.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en este documento, se refiere a esa cantidad de un compuesto, o un material, composición o forma de dosificación que comprende un compuesto, que es eficaz para producir algún efecto terapéutico deseado, acorde a una proporción beneficio/riesgo razonable, cuando se administra de acuerdo con un régimen de tratamiento deseado.
Terapias de combinación
El término "tratamiento" incluye tratamientos y terapias de combinación, en que se combinan dos o más tratamientos
o terapias, por ejemplo, secuencial o simultáneamente. Por ejemplo, los compuestos descritos en este documento también pueden usarse en terapias de combinación, por ejemplo, junto con otros agentes. Ejemplos de tratamientos y terapias incluyen, aunque sin limitación, quimioterapia, la administración de agentes activos, incluyendo, por ejemplo, fármacos, anticuerpos (por ejemplo, como en inmunoterapia), profármacos (por ejemplo, como en terapia fotodinámica, GDEPT, ADEPT, etc.); cirugía; radioterapia; terapia fotodinámica; terapia génica; y dietas controladas.
También se describe un compuesto como se describe en este documento, en combinación con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, etc.) agentes terapéuticos adicionales, como se describe a continuación.
La combinación particular sería a discreción del médico que seleccionaría las dosificaciones usando sus conocimientos generales comunes y regímenes de dosificación conocidos para un facultativo especialista.
Los agentes (es decir, el compuesto descrito en este documento, más uno o más agentes diferentes) pueden administrarse de forma simultánea o secuencial, y pueden administrarse en programas de dosis variables individualmente y mediante vías diferentes. Por ejemplo, cuando se administran secuencialmente, los agentes pueden administrarse a intervalos poco espaciados (por ejemplo, sobre un periodo de 5-10 minutos) o a intervalos más largos (por ejemplo, separados en 1, 2, 3, 4 o más horas, o separados incluso periodos más largos cuando se requiera), siendo acorde el régimen de dosificación preciso con las propiedades del agente o agentes terapéuticos.
Los agentes (es decir, el compuesto descritos en este documento, más uno o más agentes diferentes) pueden formularse juntos en una única forma de dosificación, o como alternativa, los agentes individuales pueden formularse por separado y presentarse juntos en forma de un kit, opcionalmente con instrucciones para su uso.
Ejemplos de agentes/terapias adicionales que pueden co-administrarse/combinarse con el tratamiento con los compuestos AMTP descritos en este documento incluyen los siguientes:
(1)
insulina y análogos de insulina;
(2)
agentes sensibilizantes a insulina, por ejemplo: agonistas de PPAR-γ; agonistas de PPAR-α; agonistas duales de PPAR-α/γ; biguanidas;
(3)
incretina y miméticos de incretina;
(4)
sulfonilureas y otros secretagogos de insulina;
(5)
inhibidores de α-glucosidasa;
(6)
antagonistas del receptor de glucagón;
(7)
GLP-1, análogos de GLP-1, y agonistas del receptor de GLP;
(8)
GIP, miméticos de GIP, y agonistas del receptor de GIP;
(9)
PACAP, miméticos de PACAP, y agonistas del receptor 3 de PACAP;
(10)
agentes que suprimen la producción de glucosa hepática, tales como metformina;
(11)
agentes diseñados para reducir la absorción de glucosa desde el intestino, tales como acarbosa;
(12)
inhibidores de fosfotirosina fosfatasa 1B;
(13)
inhibidores de glucosa 6-fosfatasa;
(14)
activadores de glucoquinasa;
(15)
inhibidores de glucógeno fosforilasa;
(16)
inhibidores de fructosa 1,6-bifosfatasa;
(17)
inhibidores de glutamina:fructosa-6-fosfato amidotransferasa;
(18)
agentes anti-obesidad, incluyendo: orlistat, sibutramina, fenfluramina, fentermina, dexfenfluramina, antagonistas o agonistas inversos del receptor cannabinoide CB1 tales como rimonobant, antagonistas de grelina, oxintomodulina, antagonistas de neuropéptido Y1 o Y5, agonistas del receptor 5-HT1B, agonistas del receptor 5-HT2C, agonistas duales del receptor 5-HT1B/2C, agonistas del receptor de melanocortina, y antagonistas del receptor de la hormona de concentración de melanina;
(19)
agentes anti-dislipidemia, incluyendo: inhibidores de la HMG-CoA reductasa, agonistas de PPAR-α, agonistas duales de PPAR-α/γ, secuestrantes de ácidos biliares, inhibidores de la absorción en el íleo de ácidos biliares, inhibidores de la acil CoA:colesterol aciltransferasa, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores de la proteína de transferencia de éster de colesterol, alcohol nicotinílico y sus análogos, y anti-oxidantes;
(20)
agentes anti-inflamatorios, incluyendo: fármacos anti-inflamatorios no esteroideos tales como aspirina; y agentes anti-inflamatorios esteroideos tales como hidrocortisona y dexametasona;
(21)
agentes anti-hipertensivos, incluyendo: bloqueantes β tales como atenolol e inderal; antagonistas de calcio tales como nifedipina; inhibidores de ACE tales como lisinopril, aptopril y captopril; antagonistas del receptor de
angiotensina tales como candesartán, losartán y cilexetil; agentes diuréticos tales como furosemida y benzotiazida; antagonistas α; agentes de acción central tales como clonidina, metildopa, e indapamida; y vasodilatadores tales como hidralazina;
(22)
inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV) tales como sitagliptina y saxagliptina; 5 (23) inhibidores de acetilcolinesterasa, incluyendo: clorhidrato de donezepilo, rivastigmina y galantamina;
(24)
bloqueantes del receptor de NMDA, incluyendo clorhidrato de memantina;
(25)
antagonistas de histamina H3;
(26)
antagonistas del receptor 5-HT6;
(27)
agonistas del receptor α7; y 10 (28) moduladores de γ-secretasa, incluyendo tarenflurbil.
Otros usos
Los compuestos AMTP descritos en este documento también pueden usarse como aditivos de cultivo celular para 15 inhibir la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11β-HSD1), etc.
Los compuestos AMTP descritos en este documento también pueden usarse como parte de un ensayo in vitro, por ejemplo, para determinar si un hospedador candidato tiene probabilidades de beneficiarse del tratamiento con el compuesto en cuestión.
20 Los compuestos AMTP descritos en este documento también pueden usarse como patrón, por ejemplo, en un ensayo, para identificar otros compuestos activos, otros inhibidores de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11β-HSD1), etc.
25 Kits
También se describe en este documento un kit que comprende (a) un compuesto AMTP como se describe en este documento, o una composición que comprende un compuesto AMTP como se describe en este documento, por ejemplo, preferiblemente proporcionado en un recipiente adecuado y/o con envasado adecuado; y (b) instrucciones
30 para su uso, por ejemplo, instrucciones escritas sobre el modo de administrar el compuesto o composición.
Las instrucciones escritas también pueden incluir una lista de indicaciones para las que el ingrediente activo es un tratamiento adecuado.
35 Vías de administración
El compuesto AMTP o composición farmacéutica que comprende el compuesto AMTP puede administrarse a un sujeto mediante cualquier vía conveniente de administración, sea de forma sistémica/periférica o tópica (es decir, en el sitio de acción deseada).
40 Las vías de administración incluyen, aunque sin limitación, oral (por ejemplo, por ingestión); bucal; sublingual; transdérmica (incluyendo, por ejemplo, mediante un parche, tirita, etc.); transmucosa (incluyendo, por ejemplo, mediante un parche, tirita, etc.); intranasal (por ejemplo, por pulverización nasal); ocular (por ejemplo, mediante colirios); pulmonar (por ejemplo, por inhalación o terapia de insuflación usando, por ejemplo, un aerosol, por ejemplo,
45 a través de la boca o la nariz); rectal (por ejemplo, mediante supositorio o enema); vaginal (por ejemplo, mediante pesario); parenteral, por ejemplo, por inyección, incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intra-arterial, intracardiaca, intratecal, intramedular, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intra-articular, subaracnoidea, e intraesternal; por implante de un depósito o reservorio, por ejemplo, de forma subcutánea o intramuscular.
50 El sujeto/paciente
El sujeto/paciente puede ser un cordado, un vertebrado, un mamífero, un mamífero de placenta, un marsupial (por ejemplo, canguro, wómbat), un roedor (por ejemplo, un cobaya, un hámster, una rata, un ratón), un murino (por
55 ejemplo, un ratón), un lagomorfo (por ejemplo, un conejo), un ave (por ejemplo, un pájaro), un canino (por ejemplo, un perro), un felino (por ejemplo, un gato), un equino (por ejemplo, un caballo), un porcino (por ejemplo, un cerdo), un ovino (por ejemplo, una oveja), un bovino (por ejemplo, una cava), un primate, un simiiforme (por ejemplo, un mono o simio), un mono (por ejemplo, tití, babuino), un simio (por ejemplo, gorila, chimpancé, orangután, gibón), o un ser humano.
60 Además, el sujeto/paciente puede estar en cualquiera de sus formas de desarrollo, por ejemplo, un feto.
En una realización preferida, el sujeto/paciente es un ser humano.
Formulaciones
Aunque es posible que el compuesto AMTP se administre solo, es preferible presentarlo como una formulación farmacéutica (por ejemplo, composición, preparación, medicamento) que comprende al menos un compuesto AMTP, como se describe en este documento, junto con uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables bien conocidos para los especialistas en la técnica, incluyendo, aunque sin limitación, vehículos, diluyentes, excipientes, adyuvantes, cargas, tampones, conservantes, anti-oxidantes, lubricantes, estabilizantes, solubilizantes, tensioactivos (por ejemplo, agentes humectantes), agentes de enmascaramiento, agentes colorantes, agentes aromatizantes, y agentes edulcorantes farmacéuticamente aceptables. La formulación puede comprender adicionalmente otros agentes activos, por ejemplo, otros agentes terapéuticos o profilácticos.
Por tanto, también se describen en este documento composiciones farmacéuticas, como se ha definido anteriormente, y métodos para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar al menos un compuesto AMTP, como se describe en este documento, junto con uno o más ingredientes farmacéuticos aceptables diferentes bien conocidos para los especialistas en la técnica, por ejemplo, vehículos, diluyentes, excipientes, etc. Si se formulan como unidades específicas (por ejemplo, comprimidos, etc.), cada unidad contiene una cantidad predeterminada (dosificación) del compuesto.
La expresión "farmacéuticamente aceptable", como se usa en este documento, se refiere a compuestos, ingredientes, materiales, composiciones, formas de dosificación, etc., que son, dentro del alcance del criterio médico razonable, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos del sujeto en cuestión (por ejemplo, ser humano) sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica excesiva, u otro problema o complicación, acorde con una proporción beneficio/riesgo razonable. Cada vehículo, diluyente, excipiente, etc. también debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación.
Los vehículos, diluyentes, excipientes, etc. adecuados pueden encontrarse en textos farmacéuticos convencionales, por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18ª edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990; y Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5ª edición, 2005.
Las formulaciones pueden prepararse por cualquier método bien conocido en la técnica de farmacia. Dichos métodos incluyen la etapa de poner en asociación el compuesto con un vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan poniendo en asociación de forma uniforme e íntima el compuesto con vehículos (por ejemplo, vehículos líquidos, vehículos sólidos finamente divididos, etc.), y después confirmando el producto, si fuera necesario.
La formulación puede prepararse para proporcionar liberación rápida o lenta; liberación inmediata, retardada, programada, o sostenida; o una combinación de las mismas.
Las formulaciones pueden estar adecuadamente en forma de líquidos, soluciones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), suspensiones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), emulsiones (por ejemplo, de aceite en agua, de agua en aceite), elixires, jarabes, electuarios, enjuagues bucales, gotas, comprimidos (incluyendo, por ejemplo, comprimidos recubiertos), gránulos, polvos, grageas, pastillas, cápsulas (incluyendo, por ejemplo, cápsulas duras y blandas de gelatina), obleas, píldoras, ampollas, bolos, supositorios, pesarios, tinturas, geles, pastas, pomadas, cremas, lociones, aceites, espumas, pulverizaciones, vapores, o aerosoles.
Las formulaciones pueden proporcionarse adecuadamente como un parche, tirita adhesiva, vendaje, apósito, o similares que está impregnado con uno o más compuestos y opcionalmente uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables diferentes, incluyendo, por ejemplo, potenciadores de la penetración, permeabilización, y absorción. Las formulaciones también pueden proporcionarse adecuadamente en forma de un depósito o reservorio.
El compuesto puede disolverse en, suspenderse en, o mezclarse con uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables diferentes. El compuesto puede presentarse en un liposoma u otro microparticulado que esté diseñado para dirigir el compuesto, por ejemplo, a componentes sanguíneos o uno o más órganos.
Las formulaciones adecuadas para administración oral (por ejemplo, por ingestión) incluyen líquidos, soluciones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), suspensiones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), emulsiones (por ejemplo, de aceite en agua, de agua en aceite), elixires, jarabes, electuarios, comprimidos, gránulos, polvos, cápsulas, obleas, píldoras, ampollas, bolos.
Las formulaciones adecuadas para administración bucal incluyen enjuagues bucales, grageas, pastillas, así como parches, tiritas adhesivas, depósitos, y reservorios. Las grageas normalmente comprenden el compuesto en una base aromatizada, habitualmente sacarosa y gorma arábiga o tragacanto. Las pastillas normalmente comprenden el compuesto en una matriz inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga. Los enjuagues bucales normalmente comprenden el compuesto en un vehículo líquido adecuado.
Las formulaciones adecuadas para administración sublingual incluyen comprimidos, grageas, pastillas, cápsulas, y píldoras.
Las formulaciones adecuadas para administración oral transmucosa incluyen líquidos, soluciones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), suspensiones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), emulsiones (por ejemplo, de aceite en agua, de agua en aceite), enjuagues bucales, grageas, pastillas, así como parches, tiritas adhesivas, depósitos, y reservorios.
Las formulaciones adecuadas para administración no oral transmucosa incluyen líquidos, soluciones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), suspensiones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), emulsiones (por ejemplo, de aceite en agua, de agua en aceite), supositorios, pesarios, geles, pastas, pomadas, cremas, lociones, aceites, así como parches, tiritas adhesivas, depósitos, y reservorios.
Las formulaciones adecuadas para administración transdérmica incluyen geles, pastas, pomadas, cremas, lociones, y aceites, así como parches, tiritas adhesivas, vendajes, apósitos, depósitos, y reservorios.
Los comprimidos pueden prepararse por medios convencionales, por ejemplo, compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos de compresión pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada el compuesto en una forma de flujo libre tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con uno o más aglutinantes (por ejemplo, povidona, gelatina, goma arábiga, sorbitol, tragacanto, hidroxipropilmetilcelulosa); cargas o diluyentes (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina, hidrogenofosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón glicolato sódico, povidona reticulada, carboximetilcelulosa sódica reticulada); agentes tensioactivos o dispersantes o humectantes (por ejemplo, lauril sulfato sódico); conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo, phidroxibenzoato de propilo, ácido sórbico); aromas, agentes potenciadores del aroma, y edulcorantes. Los comprimidos moldeados pueden prepararse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos puede opcionalmente recubrirse o ranurarse y puede formularse para proporcionar liberación lenta o controlada del compuesto en los mismos usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil deseado de liberación. Los comprimidos pueden proporcionarse opcionalmente con un recubrimiento, por ejemplo, para afectar a la liberación, por ejemplo un recubrimiento entérico, para proporcionar liberación en partes del intestino diferentes del estómago.
Las pomadas se preparan normalmente a partir del compuesto y una base de pomada de parafina o miscible en agua.
Las cremas se preparan normalmente a partir del compuesto y una base de crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, al menos aproximadamente el 30 % p/p de un alcohol polihídrico, es decir, un alcohol que tiene dos o más grupos hidroxilo tales como propilenglicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilenglicol y mezclas de los mismos. Las formulaciones tópicas pueden incluirse de forma deseable un compuesto que potencia la absorción o penetración del compuesto a través de la piel u otras áreas afectadas. Ejemplos de dichos potenciadores de la penetración dérmica incluyen dimetilsulfóxido y análogos relacionados.
Las emulsiones se preparan normalmente a partir del compuesto y una fase oleosa, que puede comprender opcionalmente simplemente un emulsionante (de otro modo conocido como un emulgente), o puede comprender una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o tanto con una grasa como con un aceite. Preferiblemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo que actúa como estabilizante. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Todo junto, el o los emulsionantes con o sin uno o más estabilizantes componen la llamada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y/o la grasa componente la llamada base de pomada emulsionante que forma la fase dispersada oleosa de las formulaciones de crema.
Los emulgentes o estabilizantes de emulsión adecuados incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo y lauril sulfato sódico. La elección de los aceites o grasas adecuados para la formulación se basa en conseguir las propiedades cosméticas deseadas, ya que la solubilidad del compuesto en la mayoría de los aceites con probabilidad de usarse en formulaciones farmacéuticas de emulsión puede ser muy baja. Por tanto la crema debe ser un producto preferiblemente no graso, que no manche y lavable con consistencia adecuada para evitar su goteo desde los tubos u otros recipientes. Pueden usarse ésteres de alquilo mono o dibásicos de cadena lineal o ramificada, tales como di-isoadipato, estearato de isocetilo, propilenglicol diéster de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una mezcla de ésteres de cadena ramificada conocidos como Crodamol CAP, siendo los últimos tres los ésteres preferidos. Estos pueden usarse solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Como alternativa, pueden usarse lípidos de alto punto de fusión tales como vaselina blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales.
Las formulaciones adecuadas para administración intranasal, donde el vehículo es un líquido incluyen, por ejemplo,
pulverizaciones nasales, gotas nasales, o por administración en aerosol por nebulizador, incluyen soluciones acuosas u oleosas del compuesto.
Las formulaciones adecuadas para administración intranasal, donde el vehículo es un sólido incluyen, por ejemplo, las presentadas como un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente 500 micrómetros que se administra en el modo en que se toma el rapé, es decir, por inhalación rápida a través del paso nasal desde un recipiente del polvo mantenido cerca de la nariz.
Las formulaciones adecuadas para administración pulmonar (por ejemplo, por inhalación o terapia de insuflación) incluyen las presentadas como una pulverización en aerosol desde un envase presurizado, con el uso de un propulsor adecuado, tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, dicorotetrafluoroetano, dióxido de carbono, u otros gases adecuados.
Las formulaciones adecuadas para administración ocular incluyen colirios donde el compuesto está disuelto o suspendido en un vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso para el compuesto.
Las formulaciones adecuadas para administración rectal pueden presentarse como un supositorio con una base adecuada que comprende, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semi-líquidos o líquidos, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato; o como una solución o suspensión para el tratamiento por enema.
Las formulaciones adecuadas para administración vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de pulverización que contienen además del compuesto, vehículos tales como los conocidos en la técnica como apropiados.
Las formulaciones adecuadas para administración parenteral (por ejemplo, por inyección), incluyen líquidos (por ejemplo, soluciones, suspensiones) acuosos o no acuosos, isotónicos, libres de pirógenos, estériles, en que el compuesto está disuelto, suspendido, o proporcionado de otro modo (por ejemplo, en un liposoma u otro microparticulado). Dichos líquidos pueden contener adicionalmente otros ingredientes farmacéuticamente aceptables, tales como anti-oxidantes, tampones, conservantes, estabilizantes, bacteriostáticos, agentes de suspensión, agentes espesantes, y solutos que vuelven a la formulación isotónica con la sangre (u otro fluido corporal relevante) del destinatario pretendido. Ejemplos de excipientes incluyen, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceite vegetales, y similares. Ejemplos de vehículos isotónicos adecuados para su uso en dichas formulaciones incluyen inyección de cloruro sódico, solución de Ringer, o inyección de Ringer lactada. Normalmente, la concentración del compuesto en el líquido es de aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 10 µg/ml, por ejemplo de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 1 µg/ml. Las formulaciones pueden presentarse en recipientes sellados monodosis o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales, y pueden almacenarse en un estado secado por congelación (liofilizado) que requiere solamente la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones de inyección improvisadas pueden prepararse a partir de polvos estériles, gránulos, y comprimidos.
Dosificación
Los especialistas en la técnica apreciarán que las dosificaciones apropiadas de los compuestos AMTP, y composiciones que comprenden los compuestos AMTP, pueden variar de un paciente a otro. La determinación de la dosificación óptima generalmente implicará equilibrar el nivel de beneficio terapéutico frente a cualquier riesgo o efecto secundario nocivo. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de diversos factores incluyendo, aunque sin limitación, la actividad del compuesto AMTP particular, la vía de administración, el tiempo de administración, la velocidad de excreción del compuesto AMTP, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos, y/o materiales usados en combinación, la gravedad del trastorno, y la especie, sexo, edad, peso, estado, salud general, e historial médico previo del paciente. La cantidad de compuesto AMTP y la vía de administración finalmente serán a criterio del médico, veterinario, o clínico, aunque generalmente la dosificación se seleccionará para conseguir concentraciones locales en el sitio de acción que consiguen el efecto deseado sin causar efectos secundarios dañinos o nocivos sustanciales.
La administración puede realizarse en una dosis, de forma continua o intermitente (por ejemplo, en dosis divididas a intervalos apropiados) durante todo el curso de tratamiento. Los métodos para determinar el medio y dosificación de administración más eficaces son bien conocidos para los especialistas en la técnica y variarán con la formulación usada para terapia, el propósito de la terapia, el o las células diana que se estén tratando, y el sujeto que se esté tratando. Pueden realizarse administraciones únicas o múltiples seleccionándose el nivel y patrón de dosis por el médico, veterinario o clínico de tratamiento.
En general, una dosis adecuada del compuesto AMTP está en el intervalo de aproximadamente 10 µga aproximadamente 250 mg (más normalmente de aproximadamente 100 µg a aproximadamente 25 mg) por kilogramo de peso corporal del sujeto por día. Cuando el compuesto es una sal, un éster, una amida, un profármaco,
o similares, la cantidad administrada se calcula en la base del compuesto precursor y de ese modo se aumenta
proporcionadamente el peso real a usar.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se proporcionan simplemente para ilustrar la presente invención. Los compuestos de referencia se marcan con un asterisco (*).
Los compuestos que no están dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas son adicionalmente Ejemplos de referencia.
Método Analítico 1:
El sistema consistía en un sistema Waters LC con una bomba 1525 LC y una columna Higgins Clipeus 5 µm C18 100 x 3,0 mm. La detección se consiguió usando un espectrómetro de masas de tiempo de vuelo Micromass Platform LCT (electronebulización, ión positivo), un detector UV de doble longitud de onda Waters UV2488 a 254 nm y un detector de dispersión de luz evaporativa Sedex ELS 85. Fase móvil A: ácido fórmico acuoso al 0,1 %, Fase móvil B: ácido fórmico al 0,1 % en MeCN. Caudal 1 ml/min: Gradiente: 0-1 min 5 % de B; 1-15 min 5-95 % de B; 1520 min 95 %de B;20-22min95-5 %de B;22-25 min 95 %de B.
Método Analítico 2:
El sistema consistía en un sistema Hewlett Packard HP1100 LC y una columna Higgins Clipeus 5 µm C18 100 x 3,0 mm. La detección se consiguió usando una electronebulización cuadrupolo Micromass ZQ (ión positivo y negativo), un detector UV a 254 nm y un detector de dispersión de luz evaporativa Sedex ELS 85. Fase móvil A: ácido fórmico acuoso al 0,1 %, Fase móvil B: ácido fórmico al 0,1 % en MeCN. Caudal 1 ml/min: Gradiente: 0-1 min 5 % de B; 1-15 min 5-95 % de B; 15-20 min 95 % de B; 20-22 min 95-5 % de B; 22-25 min 95 % de B.
Método Analítico 3:
El sistema consistía en un sistema de espectrómetro HPLC y de masas Waters y una columna Agilent Scalar 5 µm C18 50 x 4,6 mm. La detección se consiguió usando una fuente de ionización por electronebulización (ión positivo o negativo), un detector UV a 254 nm y 215 nm. Fase móvil A: ácido fórmico acuoso al 0,1 %, Fase móvil B: ácido fórmico al 0,1 % en MeCN. Caudal 2,5 ml/min: Gradiente: 0-0,1 min 5 % de B; 0,1-5 min 5-95 % de B; 5-5,5 min 95 % de B; 5,5-5,6 min 95 % de B, flujo aumentado a 3,5 ml/min; 5,6-6,6 95 % de B; 6,6-6,75 min 95-5 % de B; 6,756,9 min 5 % de B; 6,9-7 min 5 % de B, flujo reducido a 2,5 ml/min.
Método Analítico 4:
El sistema consistía en un sistema Hewlett Packard HP1100 LC y una columna Phenomenex Luna 3 µm C18 30 x 4,6 mm. La detección se consiguió usando un espectrómetro de masas cuadrupolo Waters Platform LC (ión positivo y negativo), un detector de matriz de diodos UV y un detector de dispersión de luz evaporativa Sedex ELS 85. Fase móvil A: ácido fórmico acuoso al 0,1 %, Fase móvil B: ácido fórmico al 0,1 % en MeCN. Caudal 2 ml/min: Gradiente: 0-0,5 min 5 % de B; 0,5-4,5 min 5-95 % de B; 4,5-5,5 min 95 % de B; 5,5-6 min 95-5 % de B.
Método Analítico 5:
El sistema consistía en un sistema HPLC y una columna ChiralPak IA 5 µm 250 x 21,2 mm. La detección se consiguió usando un detector UV a 254 nm. La fase móvil isocrática usada se indica en el texto a continuación. Caudal 1 ml/min.
Método Analítico 6:
El sistema consistía en un espectrómetro de masas de cuadrupolo único Finnigan AQA vinculado a un sistema Hewlett Packard 1050 LC con detector de matriz de diodos UV y un automuestreador usando una columna Luna 3 µm C18(2) 30 x 4,6 mm o equivalente. El espectrómetro tenía una fuente de electronebulización que funcionaba en modo ión positivo. Se consiguió una detección adicional usando un detector de dispersión de luz evaporativa Sedex
65. Fase móvil A: ácido fórmico acuoso al 0,1 %, Fase móvil B: ácido fórmico al 0,1 % en MeCN. Caudal 2 ml/min: Gradiente 0-0,5 min 5 % de B; 0,5-4,5 min 5-95 % de B; 4,5-5,5 95 % de B; 5,5-6,0 min 95-5 % de B.
Método Analítico 7:
El sistema consistía en un espectrómetro de masa cuadropolo Waters Platform LC vinculado a un sistema Hewlett Packard HP1100 LC con detector de matriz de diodos y un automuestreador de 100 posiciones con una columna Phenomenex Luna 3 µm C18(2) 30 x 4,6 mm o equivalente. El espectrómetro tenía una fuente de electronebulización que funcionada en modo ión positivo y negativo. Se consiguió una detección adicional usando un detector de dispersión de luz evaporativa Sedex 85. Fase móvil A: ácido fórmico acuoso al 0,1 %, Fase móvil B: ácido fórmico al 0,1 % en MeCN. Caudal 2 ml/min: Gradiente 0-0,5 min 5 % de B; 0,5-4,5 min 5-95 % de B; 4,5-5,5
95 % de B; 5,5-6,0 min 95-5 % de B. Método Analítico 8:
El sistema consistía en un espectrómetro de masas cuadrupolo Waters Platform ZMD vinculado a un sistema Waters 1525 LC con un detector de matriz de diodos Waters 996. La inyección de muestra se hace en un automuestreador Waters 2700 con una columna Luna 3 µ C18(2) 30 x 4,6 mm o equivalente. El espectrómetro tenía una fuente de electronebulización que funcionaba en modo ión positivo y negativo. Se consiguió una detección adicional usando un detector de dispersión de luz evaporativa Sedex 85. Fase móvil A: ácido fórmico acuoso al 0,1 %, Fase móvil B: ácido fórmico al 0,1 % en MeCN. Caudal 2 ml/min: Gradiente 0-0,5 min 5 % de B; 0,5-4,5 min 5-95 % de B; 4,5-5,5 95 % de B; 5,5-6,0 min 95-5 % de B.
Método Analítico 9:
El sistema consistía en un espectrómetro de masas de único cuadrupolo Finnigan AQA vinculado a un sistema Hewlett Packard 1050 LC con detector de matriz de diodos UV y un automuestreador y usando una columna Luna 3micron C18(2) 30 x 4,6 mm o equivalente. El espectrómetro tenía una fuente de electronebulización que funcionaba en un modo ión positivo. Se consiguió una detección adicional usando un detector de dispersión de luz evaporativa Sedex 65. Fase móvil A: ácido fórmico acuoso al 0,1 %, Fase móvil B: ácido fórmico al 0,1 % en metanol. Caudal 2 ml/min: Gradiente 0-0,5 min 5 % de B; 0,5-4,5 min 5-95 % de B; 4,5-5,5 95 % de B; 5,5-6,0 min 95-5 % de B.
Método Analítico 10:
El sistema consistía en un sistema Hewlett Packard HP1100 LC y una columna Higgins Clipeus 5 µm C18 100 x 3,0 mm. La detección se consiguió usando una electronebulización cuadrupolo Micromass ZQ (ión positivo y negativo), un detector UV a 254 nm y un detector de dispersión de luz evaporativa Sedex ELS 85. Fase móvil A: ácido fórmico acuoso al 0,1 %, Fase móvil B: ácido fórmico al 0,1 % en metanol. Caudal 1 ml/min: Gradiente: 0-1 min 15 % de B; 1-13 min 15-95 % de B; 13-20 min 95 % de B; 20-22 min 95-15 % de B; 22-25 min 15 % de B.
Abreviaturas:
HATU = (Hexafluoro-fosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio).
DCM = Diclorometano.
IMS = Alcohol metilado industrial.
THF = Tetrahidrofurano.
DIPEA = Diisopropiletilamina.
DMF = Dimetilformamida.
HCl = Acido clorhídrico.
TFA = Ácido trifluoroacético.
Catalizador de Herrmann = trans-Di-µ-acetobis[2-(di-o-tolilfosfino)bencil]-dipaladio (II).
tBuONO = Nitrito de t-butilo.
DEAD = Azodicarboxilato de dietilo.
NCS = N-Clorosuccinimida.
NBS = N-Bromosuccinimida.
TBAF = Fluoruro de tetrabutilamonio.
TBDMSCI = Cloruro de t-butildimetilsililo.
DME = 1,2-Dimetoxietano.
DEA = Dietilamina.
EDC = Clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
DAST = Trifluoruro de (dietilamino)azufre.
DIAD = Azodicarboxilato de diisopropilo.
TBAB = Bromuro de tetrabutil amonio.
T.R. = tiempo de retención. MP = material de partida. s = singlete. d = doblete. t = triplete. m = multiplete. c = cuadruplete.
Los compuestos se nombraron usando Autonom.
Los compuestos que contenían centros quirales se prepararon como mezclas racémicas, a menos que se indique otra cosa.
Materiales
Se obtuvo decahidroquinolina (una mezcla que contenía ambos enantiómeros cis y trans) de Sigma-Aldrich Corporation.
5 Se prepararon enantiómeros de cis-decahidroquinolina individuales a partir de ácido 3-(2-oxo-ciclohexil)-propiónico y (R)-(-)-2-fenilglicinol o a partir de ácido 3-(2-oxo-ciclohexil)-propiónico y (S)-(+)-2-fenilglicinol, usando el método descrito en Amat y col., 2006, Chem. Eur. J., Vol. 12, No. 30, págs. 7872-7881.
10 Los compuestos que contenían amidas de decahidroquinolilo se prepararon en forma de:
(a) una mezcla de los cis-diastereómeros (denominada como ISÓMEROS CIS) o
(b) un enantiómero individual de la cis-decahidroquinolina, preparado usando (S)-(+)-2-fenilglicinol en forma de 15 un auxiliar quiral que utiliza el método que se ha descrito anteriormente (denominado como DHQ [CIS-S]), o
(c) un enantiómero individual de la cis-decahidroquinolina, preparado usando (R)-(-)-2-fenilglicinol como un auxiliar quiral utilizando el método que se ha descrito anteriormente (denominado como DHQ [CIS-R]).
Se predice que el enantiómero individual de cis-decahidroquinolina (DHQ [CIS-S]) preparado usando (S)-(+)-220 fenilglicinol como un auxiliar quiral es, o es predominantemente, (4aS,8aS)-decahidroquinolina.
Se predice que el enantiómero individual de cis-decahidroquinolina (DHQ [CIS-R]) preparada usando (R)-(-)-2fenilglicinol como un auxiliar quiral es, o es predominantemente, (4aR,8aR)-decahidroquinolina.
25 Cuando se acoplan ácidos tiofeno-3-carboxílico usando HATU a una mezcla que contiene un exceso de ambos del cis y ambos de los isómeros trans de la decahidroquinolina, se observa que la amida formada con la cisdecahidroquinolina es el producto principal. Se prepararon amidas de decahidroquinolilo que consistían en una mezcla de cis-diastereómeros (denominados como ISÓMEROS CIS) usando este método.
30 Ciertos compuestos que contenían una amida 2-fenil piperidina se prepararon como enantiómeros individuales de (S)-(+)-2-fenilglicinol o (R)-(-)2-fenilglicinol.
Se predice que el enantiómero individual preparado usando (S)-(+)-2-fenilglicinol en forma de un auxiliar quiral es, o es predominantemente, (R)-2-fenil piperidina.
35 Se predice que el enantiómero individual preparado usando (R)-(-)-2-fenilglicinol en forma de un auxiliar quiral es, o es predominantemente, (S)-2-fenil piperidina.
Síntesis 1 40 Éster etílico del ácido 5-fenil-tiofeno-3-carboxílico
45 Se preparó éster etílico del ácido 2-amino-5-fenilo tiofeno-3-carboxílico de acuerdo con el método descrito por Hwang y col., 2001, se disolvieron nitrito de t-butilo (1,6 ml, 13,3 mmol) y cloruro de cobre (II) anhidro (25 mmol) en IMS (100 ml). A esto se le añadió éster etílico del ácido 2-amino-5-fenil-tiofeno-3-carboxílico en una porción (6,9 mmol) y la reacción se agitó durante 1 hora. La reacción se interrumpió con cloruro de amonio acuoso saturado (2 ml) y el disolvente se evaporó. La suspensión resultante se repartió entre DCM y agua. La solución orgánica se
50 separó y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se evaporó para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo (1,7 g, 98 %). RMN 1H (400 MHz, CHCl3-d): δ 8,0 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,4 (t, 2H), 7,3 (m, 1 H), 4,35 (c, 2H), 1,4 (t, 3H).
Síntesis 2
55 Éster etílico del ácido 2-cloro-5-fenil-tiofeno-3-carboxílico
Se disolvió 2-feniltiofen-4-carboxilato de etilo (0,5 g, 2,15 mmol) en ácido acético (5 ml). Se añadió Nclorosuccinimida (2,17 mmol) y la reacción se agitó durante una noche. La reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo del 0 %-50 % en ciclohexano. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron al vacío para dar el compuesto del título (0,44 g).
5 RMN 1H (400 MHz, CHCl3-d): δ 7,5 (d, 2H), 7,4-7,25 (m, 4H), 4,4 (c, 2H), 1,4 (t, 3H).
Síntesis 3
Ácido 2-cloro-5-fenil-tiofeno-3-carboxílico 10
Se disolvió éster etílico del ácido 2-cloro-5-fenil-tiofeno-3-carboxílico (0,44 g, 1,65 mmol) en una solución de NaOH 1 M (3 ml) y etanol (2 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100 ºC usando irradiación por microondas durante
15 10 minutos. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla de reacción se repartió entre éter dietílico y agua. La solución acuosa se acidificó con HCl 1 M y se extrajo adicionalmente con éter dietílico. Las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se evaporó. El residuo se trituró en éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título (0,17 g). RMN 1H (400 MHz, CHCl3-d): δ 7,6 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,4-7,3 (m, 3H).
20 Síntesis 4
(2-Cloro-5-fenil-tiofen-3-il)-(pirrolidin-1-il)-metanona (AA-38) *
Se disolvió ácido 2-cloro-5-fenil-tiofeno-3-carboxílico (28 mg, 0,11 mmol) en DMF (1 ml). Se añadieron DIPEA (0,22 mmol), HATU (0,11 mmol) y pirrolidina (0,11 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 N. La solución orgánica se separó y se
30 secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por HPLC preparativa, eluyendo con acetonitrilo al 50 %-90 % en agua (ácido fórmico al 0,1 %) durante 30 minutos. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron al vacío para dar el compuesto del título (81 mg). CLEM m/z 292,10 [M+H]+ T.R. = 11,27 min (Método Analítico 1) RMN 1H (400 MHz, CHCl3-d): δ 7,5 (d, 2H), 7,4 (t, 2H), 7,3 (m, 1H), 7,2 (s, 1H), 3,7 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 1,9 (m, 4H).
35 Los siguientes compuestos se prepararon usando métodos análogos.
Código Nº
Estructura RMN 1H Método Analítico T.R. (min) MS [m/z]
AA-30 *
7,5 (d, 2H), 7,4 (t, 2H), 7,3 (m, 1H), 7,1 (s, 1 H), 3,7 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 1,7 (m, 4 H), 1,6 (m, 2H). 2 12,15 [M+H]+ 306,08
AA-39 *
7,5 (d, 2H), 7,4 (t, 2 H), 7,3 (m, 1H), 7,1 (s, 1H), 3,7 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,7-1,6 (m, 6 H) 2 12,62 [M+H]+ 320,09
Síntesis 5 (2-Cloro-5-fenil-tiofen-3-il)-[1,4]oxazepan-4-il-metanona (AA-42) *
A una solución de ácido 2-cloro-5-fenil-tiofeno-3-carboxílico (1 equiv.) en DCM (1 ml/100 mg de MP) se le añadió EDC (1,5 equiv.). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y después se añadió [1,4]oxazepano (1,2 equiv.) y la mezcla se dejó en agitación durante 18 horas. Después, se añadió agua
10 (1 ml/100 mg de MP) y la capa orgánica se separó, se secó y se evaporó para dar el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/iso-hexano). CLEM m/z 322 [M+H]+ T.R. = 3,34 min (Método Analítico 3).
Los siguientes compuestos se prepararon usando métodos análogos. 15
Código Nº
Estructura Método Analítico T.R. (min) MS [m/z]
AA-34 *
3 4,00 [M+H]+ 342
DD-01 *
3 5,05 [M+H]+ 360
BB-06 *
3 1,84 [M+H]+ 347
BB-07 *
3 1,90 [M+H]+ 361
BB-05 *
3 4,97 [M+H]+ 360
AA-35 *
3 3,72 [M+H]+ 336
AA-44 *
3 2,77 [M+H]+ 363
AA-45 *
3 3,23 [M+H]+ 399
AA-46 *
3 1,84 [M+H]+ 335
AA-36 *
3 4,02 [M+H]+ 350
Síntesis 6 Éster etílico del ácido 2-bromo-5-fenil-tiofeno-3-carboxílico
Se añadió N-bromosuccinimida (1,22 g, 6,83 mmol) a una solución de 2-feniltiofen-4-carboxilato de etilo (6,83 mmol) en ácido acético (10 ml) y se agitó durante una noche. Se añadió tolueno y el disolvente se retiró al vacío. El
10 producto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo al 0 %-10 % en ciclohexano. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron al vacío para dar el compuesto del título (1,2 g). CLEM m/z 312,52 [M+H]+ T.R. = 4,55 min (Método Analítico 5).
Síntesis 7
15 Ácido 2-bromo-5-fenil-tiofeno-3-carboxílico
20 Se añadió hidróxido potásico (0,65 g, 11,6 mmol) en agua (2 ml) a una solución de éster etílico del ácido 2-bromo-5fenil-tiofeno-3-carboxílico (3,9 mmol) en IMS (6 ml). La reacción se agitó durante 1 hora y después se repartió entre éter dietílico y agua. La capa acuosa se acidificó a pH 7 con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo adicionalmente con éter dietílico. La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se evaporó para dar el compuesto del título (0,96 g, 87 %). CLEM m/z 281,97 [M-H]-T.R. = 3,64 min. (Método Analítico 5).
25 Síntesis 8
(2-Bromo-5-fenil-tiofen-3-il)-piperidin-1-il-metanona (AA-47) *
Se disolvió ácido 2-bromo-5-fenil-tiofeno-3-carboxílico (0,99 g, 3,5 mmol) en DMF (20 ml). Se añadieron DIPEA (7,0 mmol), HATU (3,5 mmol) y piperidina (3,5 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 N. La solución orgánica se secó sobre sulfato de 35 magnesio, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo del 0 %-50 % en ciclohexano. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron al vacío para dar un sólido que se purificó adicionalmente por HPLC, eluyendo con acetonitrilo al 50 %
90 % en agua (ácido fórmico al 0,1 %) durante 30 minutos. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron al vacío y después se liofilizaron para dar el compuesto del título (95 mg). CLEM m/z 350,07 [M+H]+
T.R. = 12,57 min (Método Analítico 1). RMN 1H (400 MHz, CHCl3-d): δ 7,50 (d, 1 H), 7,40 (t, 2 H), 7,3 (m, 1 H), 7,1 (s, 1 H), 3,7 (m, 2 H), 3,4 (t, 2 H), 1,7 (m, 4 H), 1,6 (m, 2 H).
Los siguientes compuestos se prepararon usando métodos análogos.
Código Nº
Estructura RMN 1H Método Analítico T.R. (min) MS [m/z]
AA-48 *
7,5 (d, 2 H), 7,4 (m, 2H). 7,3 (m, 1H), 7,1 (s, 1H), 3,7 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,7 (m, 6H) 1 13,09 [M+H]+ 364,09
Síntesis 9 (2-Metil-5-fenil-tiofen-3-il)-piperidin-1-il-metanona (AA-28) *
15 Se añadió 2-bromo-5-fenil-tiofen-3-il)-piperidin-1-il-metanona (110 mg, 0,31 mmol) en una suspensión agitada de trimetilboroxina (0,93 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (II) (0,03 mmol) y carbonato de cesio (0,93 mmol) en dimetoxietano (1 ml) e IMS (1 ml). La mezcla de reacción se calentó a 150 ºC usando irradiación por microondas durante 1 hora y después se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 N. La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por HPLC, eluyendo
20 con acetonitrilo al 50 %-90 % en agua (ácido fórmico al 0,1 %) durante 30 minutos. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron al vacío y se liofilizaron para dar el compuesto del título (5 mg). CLEM m/z 286,16 [M+H]+ T.R. = 11,82 min (Método Analítico 1). RMN 1H (400 MHz, CHCl3-d): δ 7,50 (d, 2 H), 7,4 (t, 2 H), 7,3 (m, 1 H), 7,1 (s, 1 H), 3,7 (m, 2 H), 3,4 (m, 2 H), 2,5 (s, 3 H), 1,7 (m, 4 H), 1,5 (m, 2 H).
25 Los siguientes compuestos se prepararon usando métodos análogos.
Código Nº
Estructura RMN 1H Método Analítico T.R. (min) MS [m/z]
AA-29 *
7,50 (m, 2H), 7,4 (t, 2H), 7,3 (m, 1H), 7,1 (s, 1H), 3,7 (t, 2H), 3,4 (t, 2H), 2,5 (s, 3H), 1,9 (m, 2H), 1,71,55 (m, 6H) 1 12,32 [M+H]+ 300,21
Síntesis 10 30 3-(Azepan-1-carbonil)-5-fenil-tiofeno-2-carbonitrilo (AA-51)*
Se disolvió azepan-1-il-(2-bromo-5-fenil-tiofen-3-il)-metanona (109 mg, 0,30 mmol) en DMF (2 ml). Se añadieron
35 cianuro de cinc (0,30 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,15 mmol) y la reacción se calentó a 100 ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con una mezcla 1:1 de tiosulfato sódico acuoso al 5 % y carbonato potásico acuoso al 10 %. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, y el disolvente orgánico se separó y después se evaporó. El residuo se purificó por HPLC, eluyendo con acetonitrilo al 50 %-90 % en agua (ácido fórmico al 0,1 %) durante 30 minutos. Las fracciones que contenían el
40 producto deseado se concentraron al vacío y se liofilizaron para dar el compuesto del título (16 mg). CLEM m/z 311,10 [M+H]+ T.R. = 11,43 min (Método Analítico 2). RMN 1H (400 MHz, CHCl3-d): δ 7,60 (m, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,2 (s, 1 H), 3,75 (t, 2 H), 3,5 (t, 2 H), 1,9 (m, 2H), 1,75-1,6 (m, 6H).
Síntesis 11 Ácido 5-fenil-tiofeno-3-carboxílico
Se disolvió ácido 5-bromo-tiofeno-3-carboxílico (2,07 g, 10 mmol) en dimetoxietano (15 ml) y etanol (15 ml). Se añadieron ácido fenil borónico (14 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (II) (0,5 mmol) y carbonato de cesio (14 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante una noche. El
10 disolvente se evaporó al vacío, y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 N, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo caliente, se filtró y el disolvente se evaporó para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo pálido. CLEM m/z 203,20 [M-H]-T.R. = 3,23 min (Método Analítico 5).
15 Síntesis 12
1-[4-(5-Fenil-tiofeno-3-carbonil)-[1,4]diazepan-1-il]-etanona (AA-27)*
20 Se disolvió ácido 5-fenil-tiofeno-3-carboxílico (0,1 g, 0,5 mmol) en DMF (3 ml). Se añadieron 1-[1,4]diazepan-1-iletanona (0,5 mmol), DIPEA (1,5 mmol) y HATU (0,5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 0,5 horas. Se añadió acetato de etilo (20 ml) y la solución orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 N, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se retiró por evaporación. El residuo se purificó por HPLC, eluyendo con
25 acetonitrilo al 70 %-90 % en agua (ácido fórmico al 0,1 %) durante 30 minutos. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron al vacío y se liofilizaron para dar el compuesto del título (28 mg). CLEM m/z 329,20 [M+H]+ T.R. = 8,20 min (Método Analítico 1). RMN 1H (400 MHz, CHCl3-d): δ 7,6 (m, 2H), 7,55-7,3 (m, 5H), 3,9-3,5 (m, 8H), 2,1 (s, 3H), 2,0-1,3,2 (m, 2H).
30 Los siguientes compuestos se prepararon usando métodos análogos.
Código Nº
Estructura RMN 1H Método Analítico T.R. (min) MS [m/z]
AA-19 *
7,60 (d, 2H), 7,4-7,3 (m, 5H), 4,6 (m, 2H), 4,2 (c, 2H), 3,2-2,8 (m, 2H), 2,3 (d, 2H), 2,1 (m, 1H), 1,8 (m, 2H), 1,30 (m, 5H) 2 11,20 [M+H]+ 358,12
AA-15 *
- 1 13,89 [M+H]+ 328,25
BB-01 *
- 1 13,47 [M+H]+ 326,25
Síntesis 13 (2-Metil-piperidin-1-il)-(5-fenil-tiofen-3-il)-metanona (AA-14) *
A una solución de ácido 5-fenil-tiofeno-3-carboxílico (1 equiv.) en DCM (1 ml/100 mg de MP) se le añadió EDC (1,5 equiv.). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y después se la añadió 2-metil piperidina (1,2 equiv.) y la mezcla se agitó durante 18 horas. Después, se añadió agua (1 ml/100 mg de MP) y la
10 capa orgánica se separó, se secó y se evaporó para dar el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/iso-hexano). CLEM m/z 286 [M+H]+ T.R. = 3,85 min (Método Analítico 3).
Los siguientes compuestos se prepararon usando métodos análogos.
Código Nº
Estructura Método Analítico T.R. (min) MS [m/z]
AA-16 *
3 2,47 [M+H]+ 288
AA-17 *
3 2,63 [M+H]+ 288
AA-18 *
3 3,38 [M+H]+ 290
AA-25 *
3 2,92 [M+H]+ 288
CC-01 *
3 4,50 [M+H]+ 338
Síntesis 14 (5-Fenil-tiofen-3-il)-pirrolidin-1-il-metanona (AA-01)*
A una solución de ácido 5-fenil-tiofeno-3-carboxílico (1 equiv.) en DCM (1 ml/100 mg) se le añadieron cloruro de oxalilo (1,5 equiv.) y DMF (1 gota). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después el disolvente se retiró al vacío para dar el cloruro de ácido en bruto. El cloruro de ácido en bruto se disolvió en DCM 25 (1 ml/100 mg) y se añadió una solución de amina (1,2 equiv.) y trietilamina (1,5 equiv.) en DCM. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas tiempo después del cual el disolvente se retiró al vacío y el producto en
bruto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/iso-hexano). CLEM m/z 258 [M+H]+ T.R. = 2,97 min (Método Analítico 3).
Los siguientes compuestos se prepararon usando métodos análogos.
Código Nº
Estructura Método Analítico T.R. (min) MS [m/z]
AA-20 *
3 2,65 [M+H]+ 274
AA-21 *
3 3,48 [M+H]+ 286
Síntesis 15 (5-Bromo-tiofen-3-il)-piperidin-1-il-metanona
Se disolvió ácido 5-bromo-tiofeno-3-carboxílico (150 mg, 0,72 mmol) en DMF (3 ml). Se añadieron DIPEA (2,16 mmol), HATU (0,72 mmol) y piperidina (0,72 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
15 durante 1 hora. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua y la solución orgánica se separó, se lavó con ácido clorhídrico 1 N, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo del 0 %-50 % en ciclohexano. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron al vacío para dar el compuesto del título (86 mg). CLEM m/z 273,97 [M+H]+ T.R. = 3,19 min (Método Analítico 5).
20 Síntesis 16
[5-(2-cloro-fenil)tiofen-3-il]-piperidin-1-il-metanona (AA-13) *
Se disolvió (5-bromo-tiofen-3-il)-piperidin-1-il-metanona (75 mg, 0,27 mmol) en dimetoxietano (1 ml) y etanol (1 ml). Se añadieron ácido 2-clorofenilborónico (0,54 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (II) (0,014 mmol) y carbonato de cesio (0,41 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 140 ºC usando irradiación por 30 microondas durante 1 hora. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo al 0 %-25 % en éter de petróleo. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron al vacío para dar el compuesto del título (48 mg). CLEM m/z 306,02 [M+H]+ T.R. = 11,48 min (Método Analítico 2).RMN 1H (400 MHz, CHCl3-d): δ 7,5 (m, 3H), 7,4 (s,
35 1H), 7,3-7,4 (m, 2H), 3,6 (m, 4 H), 1,7-1,5 (m, 6H).
Los siguientes compuestos se prepararon usando métodos análogos.
Código Nº
Estructura Método Analítico T.R. (min) MS [m/z]
AA-02 *
3 3,84 [M+H]+ 286
AA-03 *
3 3,60 [M+H]+ 302
AA-04 *
3 3,60 [M+H]+ 302
AA-05 *
3 3,57 [M+H]+ 302
AA-06 *
3 3,32 [M+H]+ 297
EE-03
3 2,48 [M+H]+ 273
EE-02
3 2,50 [M+H]+ 273
EE-04
3 2,15 [M+H]+ 274
EE-05
3 3,02 [M+H]+ 323
EE-08
3 2,42 [M+H]+ 276
AA-07 *
3 3,50 [M+H]+ 316
AA-08 *
3 3,37 [M+H]+ 357
AA-09 *
3 3,92 [M+H]+ 315
AA-10 *
3 2,68 [M+H]+ 329
AA-12 *
3 2,63 [M+H]+ 329
AA-23 *
3 4,20 [M+H]+ 319
AA-24 *
3 4,07 [M+H]+ 329
AA-22 *
3 3,67 [M+H]+ 330
El siguiente intermedio se preparó usando métodos análogos.
Síntesis 17 N-Metil-4-[4-(piperidin-1-carbonil)-tiofen-2-il]-benzamida (AA-11)*
10 Se recogió ácido 4-[4-(piperidin-1-carbonil)-tiofen-2-il]-benzoico en DCM (5 ml) y se añadió cloruro de oxalilo (0,099 ml, 3 equiv.) con una gota de DMF. Después, la mezcla se agitó durante 1 hora y después se evaporó y el residuo se recogió en DCM (5 ml). Se añadió trietilamina (0,106 ml, 2 equiv.) seguido de metilamina.HCl (28 mg, 1,1 equiv.). La mezcla se agitó durante 2 horas y después se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en
15 columna (EtOAc/iso-hexano) para dar el producto deseado (21,9 mg, 17 %). CLEM m/z 329 [M+H]+ T.R. = 2,47 min (Método Analítico 3).
Una mezcla de piperidin-1-il-(5-bromo-tiofen-3-il)-metanona (76 mg, 1 equiv.), tributil(2-piridil)estaño (0,102 ml, 1 equiv.) y PdCl2(PPh3)2 (0,011 g, 0,1 equiv.) se calentaron a 100 ºC en tolueno (1 ml) durante 6 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/iso-hexano) para dar el producto deseado
10 (9,2 mg, 12 %). CLEM m/z 273 [M+H]+ T.R. = 2,73 min (Método Analítico 3).
Síntesis 19
[2-Cloro-5-(4-cloro-fenil)-tiofen-3-il]-piperidin-1-il-metanona (AA-31)* y [2,4-Dicloro-5-(4-cloro-fenil)-tiofen-3-il]15 piperidin-1-il-metanona (AA-49) *
Se disolvió [5-(4-Cloro-fenil)-tiofen-3-il]-piperidin-1-il-metanona (164 mg, 0,54 mmol) en ácido acético (3 ml). Se
20 añadió N-clorosuccinimida (0,54 mmol) y la reacción se calentó a 100 ºC usando irradiación por microondas durante 10 minutos. Los productos de reacción se separaron por HPLC, eluyendo con acetonitrilo al 20 %-95 % en agua (ácido fórmico al 0,1 %). Las fracciones que contenían los productos deseados se concentraron al vacío para dar los compuestos del título en forma de un sólido de color blancos.
25 [2-cloro-5-(4-cloro-fenil)-tiofen-3-il]-piperidin-1-il-metanona (32 mg): CLEM m/z 339,99 [M+H]+ TR = 13,17 min. (Método Analítico 2). RMN 1H (400 MHz, CHCl3-d): δ 7,45 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,1 (s, 1 H), 3,75 (m, 2 H), 3,4 (m, 2H), 1,7-1,5 (m, 6H).
[2,4-dicloro-5-(4-cloro-fenil)-tiofen-3-il]-piperidin-1-il-metanona (35 mg): CLEM m/z 375,95 [M+H]+ TR = 13,70 min.
30 (Método Analítico 2). RMN 1H (400 MHz, CHCl3-d): δ 7, 5 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 3,8 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 1,8-1,5 (m, 6H).
Los siguientes compuestos se prepararon usando métodos análogos.
Código Nº
Estructura RMN 1H Método Analítico T.R. (min) MS [m/z]
AA-40 *
7,45 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,1 (s, 1H), 3,7 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,7-1,5 (m, 6H) 2 13,65 [M+H]+ 353,99
AA-50 *
7,6 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,4 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,75-1,5 (m, 6H) 2 14,20 [M+H]+ 389,97
AA-32 *
- 3 4,34 [M+H]+ 320
BB-04 *
- 3 5,09 [M+H]+ 360
CC-02 *
- 3 5,00 [M+H]+ 374
AA-33 *
- 3 4,57 [M+H]+ 334
AA-41 *
- 3 4,27 [M+H]+ 338
AA-37 *
- 3 4,10 [M+H]+ 324
EE-10 *
- 3 2,40 [M+H]+ 307
EE-09 *
- 3 3,30 [M+H]+ 307
EE-11 *
- 3 1,70 [M+H]+ 307
EE-14 *
- 3 1,87 [M+H]+ 321
EE-13 *
- 3 2,60 [M+H]+ 321
EE-15 *
3 2,72 [M+H]+ 322
EE-12 *
- 3 3,50 [M+H]+ 321

Síntesis 20 cis-(5-Bromo-tiofen-3-il)-(octahidro-quinolin-1-il)-metanona
Se disolvió ácido 5-bromo-tiofeno-3-carboxílico (0,44 g, 2,18 mmol) en acetonitrilo (3 ml) y decahidroquinolina (una mezcla 3:2 de isómeros cis a trans; 2 ml) y después se añadió HATU (2,18 mmol). La mezcla de reacción se agitó
10 durante una noche, y después el disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-50 % en ciclohexano. Las fracciones que contenían el producto cis deseado se concentraron al vacío para dar el compuesto del título (0,63 g) en forma de una goma incolora. CLEM m/z 330,36 [M+H]+ T.R. = 4,09 min. (Método Analítico 5).
15 Síntesis 21
(5-Imidazol-1-il-tiofen-3-il)-(octahidro-quinolin-1-il)-metanona (FF-06) (ISÓMEROS CIS)
20 Se añadió cis-(5-bromo-tiofen-3-il)-(octahidro-quinolin-1-il)-metanona (0,15 mmol) a una solución de carbonato potásico (0,15 mmol), N,N'-dimetiletileno-diamina (0,03 mmol), imidazol (0,3 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,03 mmol) en DME (1 ml). La mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 120 ºC durante 90 horas, se diluyó con DCM (5 ml) y se lavó con agua. La solución orgánica se secó y se filtró y el disolvente se evaporó. El
25 residuo se purificó por HPLC, eluyendo con acetonitrilo al 10 %-98 % en agua (ácido fórmico al 0,1 %) durante 30 minutos. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo pálido (26 mg). CLEM m/z 316,06 [M+H]+ TR = 6,44 min. (Método Analítico 2).
30 Síntesis 22
[5-(4H-Pirazol-4-il)-tiofen-3-il]-(octahidro-quinolin-1-il)-metanona (FF-09) (ISÓMEROS CIS)
35 Se añadió cis-(5-Bromo-tiofen-3-il)-(octahidro-quinolin-1-il)-metanona (0,15 mmol) a una solución de carbonato de cesio (0,15 mmol), ácido 4-pirazoleborónico (0,3 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,03 mmol) en DME (6 ml), IMS (2 ml) y agua (0,001 ml). La mezcla de reacción se calentó por irradiación de microondas a 140 ºC durante 20 minutos, después se diluyó con acetato de etilo (5 ml) y se lavó con agua. La solución orgánica se secó y se filtró
40 y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por HPLC, eluyendo con acetonitrilo al 10 %-98 % en agua (ácido fórmico al 0,1 %) durante 30 minutos. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (10 mg). CLEM m/z 316,27 [M+H]+ TR = 9,34 min. (Método Analítico 2).
45 Se disolvieron éster etílico del ácido 5-bromo-tiofeno-3-carboxílico (5,26 mmol), ácido 4-piridilborónico (5,26 mmol), carbonato de cesio (7,9 mmol) y tetraquis-trifenilfosfina paladio (0) (0,53 mmol) en una mezcla de agua (10 ml), IMS (20 ml) y DME (50 ml). La mezcla de reacción se calentó por irradiación de microondas a 140 ºC durante 10 minutos,
10 y después se añadieron éter (100 ml) y agua (20 ml). La solución orgánica se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el disolvente se evaporó para dar un aceite de color pardo. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron al vacío para dar el compuesto del título (0,035 g) en forma de un sólido de color blanquecino. CLEM m/z 234,04 [M+H]+ T.R. = 2,10 min. (Método Analítico 5).
15 Síntesis 24
Ácido 5-piridin-4-il-tiofeno-3-carboxílico
Se disolvió éster etílico del ácido 5-piridin-4-il-tiofeno-3-carboxílico (1,4 mmol) en hidróxido sódico acuoso 1 M (4 ml) e IMS (5 ml). La mezcla se calentó por irradiación de microondas a 130 ºC durante 10 minutos y después se filtró. Se añadió ácido clorhídrico 1 N y el precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el
25 compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,15 g). CLEM m/z 205,96 [M+H]+T.R. = 1,51 min. (Método Analítico 5).
Síntesis 25
30 Azepan-1-il-(5-piridin-4-il-tiofen-3-il)-metanona (EE-06)
Se añadieron ácido 5-piridin-4-il-tiofeno-3-carboxílico (0,4 mmol) se disolvió en MeCN (2 ml). 1-[1,4]Diazepan-1-il
35 etanona (1,8 mmol) y HATU (0,4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 72 horas. Se añadió DCM (20 ml) y la solución orgánica se separó y el disolvente se retiró por evaporación. El residuo se purificó por HPLC, eluyendo con acetonitrilo al 10 %-90 % en agua (ácido fórmico al 0,1 %) durante 30 minutos. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron al vacío y se liofilizaron para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (33 mg). CLEM m/z 287,09 [M+H]+ TR = 5,20 min. (Método Analítico 2). RMN 1H (400 MHz, MeCN-d): δ
40 8,6 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 7,9 (s, 1 H), 7,8 (s, 1 H), 3,6 (t, 2H), 3,5 (t, 2H), 1,8-1,6 (m, 6H).
Los siguientes compuestos se prepararon usando métodos análogos.
Código Nº
Estructura RMN 1H Método Analítico T.R. (min) MS [m/z]
EE-07
DMSO-d: δ 8,6 (d, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,6 (d, 2H), 3,5 (t, 2H), 3,2 (s, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,4 (m, 2H), 0,9 (s, 6H) 2 5,92 301,11
FF-01
- 2 6,80 327,13
GG-01
- 2 7,15 341,18

Síntesis 26 (5-Bromo-tiofen-3-il)-(4,4-dimetil-azepan-1-il)-metanona (EE-16)
Se disolvieron ácido 5-bromo-tiofeno-3-carboxílico (0,5 g, 2,42 mmol), clorhidrato de 4,4-dimetil-azepano (0,475 g, 2,91 mmol), trietilamina (1,01 ml, 7,25 mmol) y HATU (1,20 g, 3,16 mmol) en acetonitrilo (10 ml) y la mezcla
10 resultante se agitó durante una noche. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con DCM (x 2). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre un cartucho de sílice II, eluyendo con 10-25 % acetato de etilo en ciclohexano. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron al vacío para dar (5-bromo-tiofen-3-il)-(4,4-dimetil-azepan-1-il)metanona (0,55 g).
15 Este material (0,27 g, 0,85 mmol) se añadió a una solución de carbonato de cesio (0,414 g, 1,27 mmol), éster tercbutílico del ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol-1-carboxílico (0,275 g, 0,94 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,098 g, 0,085 mmol) en DME (6 ml), IMS (2 ml) y agua (1 ml). La mezcla de reacción se calentó por irradiación de microondas a 140 ºC durante 20 minutos, después se diluyó con agua y se extrajo con
20 DCM (x 2). La solución orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre un cartucho de sílice II de 5 g, eluyendo con acetato de etilo al 10, 20, 33, 50, 75 y 100 % en ciclohexano. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,15 g). CLEM m/z 304,29 [M+H]+ T.R. = 9,05 min (Método Analítico 2).
25 Síntesis 27
(4,4-Dimetil-azepan-1-il)-{5-[11-(2-hidroxi-etil)-1H-pirazol-4-il]-tiofen-3-il}-metanona (EE-21) * Se disolvió (4,4-dimetil-azepan-1-il)-[5-(1H-pirazol-4-il)-tiofen-3-il]-metanona (0,075 g, 0,25 mmol) en DMF (1 ml) y se añadió carbonato potásico (44 mg, 0,32 mmol) seguido de 2-bromoetanol (27 µl, 0,38 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 ºC durante una noche y después se inactivó mediante la adición de cloruro de amonio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (x 2), después los productos orgánicos se lavaron con cloruro de litio (solución acuosa
5 al 15 %) y se evaporaron. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre un cartucho de sílice II, eluyendo con acetato de etilo al 10-66 % en ciclohexano. El residuo se purificó por HPLC, eluyendo con acetonitrilo al 10 %98 % en agua (ácido fórmico al 0,1 %) durante 20 minutos. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron al vacío y se liofilizaron para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,020 g). CLEM m/z 348,29 [M+H]+ T.R. = 8,62 min (Método Analítico 2).
10 Síntesis 28
{5-[1-(2-Hidroxi-etil)-1H-pirazol-4-il]-tiofen-3-il}-(octahidro-quinolin-1-il)-metanona (FF-13) (ISÓMEROS CIS) *
Se añadió cis-(5-bromo-tiofen-3-il)-(octahidro-quinolin-1-il)-metanona (0,217 g, 0,66 mmol) a una solución de carbonato de cesio (0,32 g, 0,99 mmol), éster etílico del ácido [4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol-1il]-acético (0,203 g, 0,725 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (76 mg, 0,07 mmol) en DME (6 ml), IMS (2 ml) y 20 agua (1 ml). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, se calentó por irradiación de microondas a 140 ºC durante 20 minutos, después se diluyó con agua y se extrajo con DCM (x 2). La solución orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y el disolvente se evaporó. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre un cartucho de sílice II de 5 g, eluyendo con acetato de etilo al 10-50 % en ciclohexano y después en columna usando éter dietílico al 0-25 % en DCM para proporcionar éster etílico del ácido {4-[4-(octahidro-quinolin-1-carbonil)-tiofen-2
25 il]-pirazol-1-il}-acético (164 mg). CLEM m/z 402,41 [M+H]+ T.R. = 3,91 min (Método Analítico 6).
Una porción de este material (0,054 g, 0,14 mmol) se disolvió en THF (1 ml) y se añadió borohidruro sódico (0,008 g, 0,21 mmol). La mezcla se agitó durante 72 horas y después se trató con HCl (1 M, el pH se ajustó a 4). La solución se extrajo con DCM (x 3), después los productos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se
30 evaporaron. El residuo se purificó por HPLC, eluyendo con acetonitrilo al 10 %-98 % en agua (ácido fórmico al 0,1 %) durante 20 minutos y las fracciones que contenían el producto deseado se liofilizaron para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,018 g). CLEM m/z 360,27 [M+H]+ T.R. = 8,95 min (Método Analítico 2).
35 Síntesis 29
(4,4-Dimetil-azepan-1-il)-[5-(1H-pirazol-4-il)-tiofen-3-il]-metanona (EE-22)* Se recogieron (5-bromo-tiofen-3-il)-(4,4-dimetil-azepan-1-il)-metanona (0,31 g, 0,99 mmol), junto con carbonato de
cesio (0,483 g, 1,49 mmol), éster etílico del ácido [4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxabarvlan-2-il)-pirazol-1-il]-acético
(0,28 g, 1,0 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (114 mg, 0,1 mmol) en DME (9 ml). IMS (2 ml) y agua (1 ml) y el
recipiente se purgó con argón. La mezcla de reacción se calentó por irradiación de microondas a 140 ºC durante
5 20 minutos, después se diluyó con agua, después se trató con HCl diluido (el pH se ajustó a 4) y se extrajo con DCM
(x 3). La solución orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por
cromatografía sobre un cartucho de sílice II, eluyendo con acetato de etilo al 50 y después al 100 % en ciclohexano y
después ácido acético al 5 % en acetato de etilo. El residuo se purificó adicionalmente por HPLC, eluyendo con
acetonitrilo al 10 %-98 % en agua (ácido fórmico al 0,1 %) y las fracciones que contenían el producto deseado se 10 liofilizaron para dar el compuesto del título (0,015 g). CLEM m/z 362,24 [M+H]+ T.R. = 8,84 min (Método Analítico 2).
Síntesis 30
Formiato de {5-[1-(2-Morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-tiofen-3-il}-(octahidro-quinolin-1il)-metanona (FF-14) 15 (ISÓMEROS CIS)*
Se mezcló cis-(5-bromo-tiofen-3-il)-(octahidro-quinolin-1-il)-metanona (0,06 g, 0,18 mmol) con 4-{2-[4-(4,4,5,5
20 tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol-1-il]-etil}-morfolina (0,062 g, 0,2 mmol), triciclohexilfosfina (0,004 g, 0,01 mmol), fosfato potásico (0,047 g, 0,22 mmol) y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0,007 g, 0,008 mmol) en DME (2 ml), IMS (0,5 ml) y agua (0,25 ml). La mezcla de reacción se purgó con argón y después se calentó por irradiación de microondas a 140 ºC durante 20 minutos.
25 La mezcla resultante se diluyó con agua, se extrajo con DCM (x 2), después la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por HPLC, eluyendo con acetonitrilo al 10 %-98 % en agua (ácido fórmico al 0,1 %) durante 20 minutos. Las fracciones que contenían el producto deseado se liofilizaron para dar el compuesto del título (0,029 g). CLEM m/z 429,25 [M+H]+ T.R. = 7,03 min (Método Analítico 2).
30 Síntesis 31
2-{4-[4-(4,4-Dimetil-azepano-1-carbonil)-tiofen-2-il]-pirazol-1-il}-N-metilacetamida (EE-23) *
35 Se disolvió (4,4-dimetil-azepan-1-il)-[5-(1H-pirazol-4-il)-tiofen-3-il]-metanona [0,052 g, 0,14 mmol) en THF (1 ml) y se añadieron DIPEA (32 µl, 0,19 mmol) y metilamina (2 M en THF, 94 µl, 0,19 mmol) seguido de HATU (0,066 g, 0,17 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se diluyó con agua y se extrajo con DCM (x 3). La solución orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y el disolvente se evaporó. El
40 residuo se purificó por HPLC, eluyendo con acetonitrilo al 10 %-98 % en agua (ácido fórmico al 0,1 %) durante 20 minutos. Las fracciones que contenían el producto deseado se liofilizaron para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,029 g). CLEM m/z 375,29 [M+H]+ T.R. = 8,49 min (Método Analítico 2).
Síntesis 32 [5-(3-Metil-1H-pirazol-4-il)-tiofen-3-il]-(octahidro-quinolin-1-il)-metanona (FF-15) (ISÓMEROS CIS)
Se combinó cis-(5-Bromo-tiofen-3-il)-(octahidro-quinolin-1-il)-metanona (0,09 g, 0,27 mmol) con 3-metil-4-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (62 mg, 0,3 mmol), carbonato de cesio (0,134 g, 0,41 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,031 g, 0,03 mmol) en DME (3 ml), IMS 0,6 ml) y agua (0,3 ml). La mezcla de reacción se desgasificó, después se calentó por irradiación de microondas a 140 ºC durante 20 minutos y después se añadió más cantidad de 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,062 g), carbonato de cesio (0,067 g) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,031 g). La mezcla se calentó por irradiación de microondas a 140 ºC durante 20 minutos seguido de la adición de 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,062 g) y calentamiento adicional a 140 ºC durante 20 minutos. Se añadió más cantidad de 3-metil-4-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,062 g), carbonato de cesio (0,097 g) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,031 g) y la mezcla se calentó por irradiación de microondas a 140 ºC durante 20 minutos finales antes de la dilución con agua y la extracción con DCM (x 3). La solución orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y el disolvente se retiró por evaporación. El residuo se purificó por cromatografía sobre un cartucho de sílice II, eluyendo con acetato de etilo al 10-50 % en ciclohexano y después se purificó adicionalmente por HPLC, eluyendo con acetonitrilo al 5 %-98 % en agua (ácido fórmico al 0,1 %) durante 20 minutos. Las fracciones que contenían el producto deseado se liofilizaron para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,027 g). CLEM m/z 330,30 [M+H]+ T.R. = 9,62 min (Método Analítico 2).
Síntesis 33
(4,4-Dimetil-azepan-1-il)-[5-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-tiofen-3-il]-metanona (EE-24)
Se desgasificó (5-bromo-tiofen-3-il)-(4,4-dimetil-azepan-1-il)-metanona (0,105 g, 0,33 mmol) junto con 3-metil-4(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (83 mg, 0,4 mmol), carbonato de cesio (0,150 g, 0,46 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,057 g, 0,05 mmol) en DME (3 ml), IMS (1 ml) y agua (0,5 ml) y después se calentó por irradiación de microondas a 140 ºC durante 20 minutos. Se añadió más cantidad de 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,035 g), carbonato de cesio (0,054 g) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (19 mg) y la mezcla se calentó por irradiación de microondas a 140 ºC durante 20 minutos antes de la dilución con agua y la extracción con DCM (x 3). La solución orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre un cartucho de sílice II, eluyendo con acetato de etilo al 10-60 % en ciclohexano y después se purificó adicionalmente por HPLC usando una columna de fenil hexilo, eluyendo con acetonitrilo al 15 %-95 % en agua (ácido fórmico al 0,1 %) durante 20 minutos. Las fracciones que contenían el producto deseado se liofilizaron, después se recogieron en forma de una solución en metanol y se secaron para dar el compuesto del título en forma de un semi-sólido incoloro (0,016 g). CLEM m/z 318,28 [M+H]+T.R. = 9,29 min (Método Analítico 2).
Se combinó éster metílico del ácido 5-bromo-tiofeno-3-carboxílico (0,193 g, 0,87 mmol) con 1-metil-5-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,2 g, 0,96 mmol), carbonato de cesio (0,424 g, 1,3 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,1 g, 0,09 mmol) en DME (10 ml), IMS (2 ml) y agua (1 ml). La mezcla de reacción 10 se desgasificó y después se calentó por irradiación de microondas a 140 ºC durante 20 minutos. La mezcla se diluyó con agua, después se extrajo con DCM (x 3), después la solución orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre un cartucho de sílice II de 5 g, eluyendo con acetato de etilo al 5-30 % en ciclohexano para dar éster metílico del ácido 5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-tiofeno-3carboxílico en forma de un aceite de color pardo (0,163 g). CLEM m/z 223,24 [M+H]+ T.R. = 3,24 min (Método
15 Analítico 6).
Se suspendió éster metílico del ácido 5-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-tiofeno-3-carboxílico (0,163 g, 073 mmol) en metanol (1 ml), después añadió hidróxido sódico (1 M, 0,95 ml) y la mezcla se agitó durante 2 horas. La solución se evaporó, el residuo se recogió en HCl (1 N, 1,5 ml) y el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacío para
20 proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,084 g). CLEM m/z 209,15 [M+H]+ T.R. = 2,76 min (Método Analítico 6).
Síntesis 35
25 [5-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-tiofen-3-il]-octahidro-quinolin-1-il-metanona (FF-18) (DHQ [CIS-S])
Se disolvió ácido 5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-tiofeno-3-carboxílico (0,084 g, 0,40 mmol) en THF (2 ml) y después se
30 añadieron DIPEA (0,22 ml, 1,3 mmol) y clorhidrato de cis-decahidro-quinolina (DHQ [CIS-S]) (0,084 g, 0,48 mmol) seguido de HATU (0,182 g, 0,48 mmol). La mezcla resultante se agitó durante una noche, después la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con DCM (x 2). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre un cartucho de sílice II, eluyendo con acetato de etilo al 50-100 % en ciclohexano. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron al vacío para
35 dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,101 g). CLEM m/z 330,19 [M+H]+ T.R. = 10,43 min (Método Analítico 2).
Síntesis 36
40 Éster metílico del ácido 5-oxazol-2-il-tiofeno-3-carboxílico Se disolvió éster metílico del ácido 5-bromo-tiofeno-3-carboxílico (0,3 g, 1,35 mmol) en tolueno (5 ml), se añadió 2tributilestanil oxazol (0,311 ml, 1,48 mmol) y después la mezcla de reacción se purgó con nitrógeno antes de la adición de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,14 g, 0,12 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 ºC durante el fin de semana. La mezcla se filtró, después se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía sobre un cartucho
5 de sílice II, eluyendo con DCM al 10-20 % en pentano para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,105 g). CLEM m/z 210 [M+H]+ y 251,23 [M+MeCN+H]+ T.R. = 3,03 min (Método Analítico 6).
Síntesis 37
10 cis-Octahidro-quinolin-1-il-(5-oxazol-2-il-tiofen-3-il)-metanona (FF-19) (DHQ [CIS-S])
Se suspendió éster metílico del ácido 5-oxazol-2-il-tiofeno-3-carboxílico (0,105 g, 0,50 mmol) en metanol (1 ml),
15 después se añadió hidróxido sódico (1 M, 0,603 ml) y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se añadió una porción más de hidróxido sódico (1 M, 0,60 ml) y la mezcla se agitó durante una noche. La solución se evaporó, el residuo se recogió en HCl (1 N, 1,5 ml) y el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar ácido 5-oxazol-2-il-tiofeno-3-carboxílico en forma de un sólido de color castaño (0,072 g).
20 Este material (0,072 g, 0,37 mmol) se suspendió en THF (1 ml) y después se añadieron DIPEA (0,202 ml, 1,18 mmol) y clorhidrato de cis-decahidro-quinolina (DHQ (CIS-S]) (0,078 g, 0,44 mmol) seguido de HATU (0,169 g, 0,44 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 3 horas, después se diluyó con agua y se extrajo con DCM (x 2). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre un cartucho de sílice II de 2 g, eluyendo con acetato de etilo al 10-20 % en ciclohexano para
25 proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,071 g). CLEM m/z 317,18 [M+H]+ T.R. = 10,48 min (Método Analítico 2).
Síntesis 38
30 Éster metílico del ácido 5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-3-carboxílico
Se disolvieron éster metílico del ácido 5-bromo-tiofeno-3-carboxílico (0,484 g, 2,19 mmol), hexabutildiestaño
35 (1,99 ml, 3,95 mmol) y trietilamina (7 ml) en dioxano (15 ml) y después la solución se desgasificó con nitrógeno antes de la adición de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,152 g, 0,13 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche, después se filtró y se evaporó. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre un cartucho de sílice II, eluyendo con DCM al 2-10 % en pentano para proporcionar éster metílico del ácido 5tributilestannanil-tiofeno-3-carboxílico en forma de un aceite incoloro (0,228 g).
40 Este material (0,225 g, 0,52 mmol) se disolvió en tolueno (5 ml), 3 se añadió -yodo-1-metil-1H-pirazol (0,119 g, 0,57 mmol) y después la mezcla de reacción se purgó con nitrógeno antes de la adición de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,06 g, 0,05 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 115 ºC durante dos días, después se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre un cartucho de sílice II, eluyendo con
45 acetato de etilo al 5-20 % en ciclohexano para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillopardo que solidificó después de un periodo de reposo (0,076 g). CLEM m/z 223,01 [M+H]+ y T.R. = 3,04 min (Método Analítico 7).
Se suspendió éster metílico del ácido 5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-tiofeno-3-carboxílico (0,076 g, 0,34 mmol) en metanol (0,75 ml), después se añadió hidróxido sódico (1 M, 0,41 ml) y la mezcla se agitó durante 1,5 horas. Se añadió más cantidad de hidróxido sódico (1 M, 0,41 ml) y la mezcla se agitó durante una noche. La solución se
10 evaporó, el residuo se recogió en HCl (1 N, 1,0 ml) y el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar ácido 5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-3-carboxílico en forma de un sólido de color gris (0,042 g).
Este material (0,042 g, 0,20 mmol) se suspendió en THF (1 ml) y después se añadieron DIPEA (0,11 ml, 0,64 mmol)
15 y clorhidrato de cis-decahidro-quinolina (DHQ [CIS-S]) (0,043 g, 0,24 mmol) seguido de HATU (91 mg, 0,24 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 3 horas, después se diluyó con agua y se extrajo con DCM (x 3). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre un cartucho de sílice II, eluyendo con acetato de etilo al 10-33 % en ciclohexano para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color blanquecino (0,048 g). CLEM m/z 330,20 [M+H]+ T.R. =
20 10,40 min (Método Analítico 2).
Síntesis 40
Éster metílico del ácido 5-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-3-carboxílico 25
Se disolvió yodo (0,774 g, 3,0 mmol) en DCM (5 ml) y después se añadió nitrito de isoamilo (0,682 ml, 5,1 mmol) seguido de la adición lenta de éster terc-butílico del ácido 3-amino-5-metil-pirazol-1-carboxílico (0,50 g, 2,54 mmol) 30 en forma de una solución en DCM (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y después se vertió sobre una solución saturada de tiosulfato sódico. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (x 3). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, después se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre un cartucho de sílice II, eluyendo con acetato de etilo al 2-6 % en pentano para dar éster terc-butílico del ácido 3-yodo-5-metil-pirazol-1
35 carboxílico en forma de un sólido (0,13 g).
Se disolvió éster metílico del ácido 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-tiofeno-3-carboxílico (0,10 g, 0,37 mmol) en DME (3 ml), IMS (1 ml) y agua (0,5 ml) y se añadió éster terc-butílico del ácido 3-yodo-5-metil-pirazol1-carboxílico (0,125 g, 0,41 mmol) seguido de carbonato de cesio (0,18 g, 0,56 mmol). La mezcla se desgasificó, se 40 purgó con nitrógeno y después se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,043 g, 0,04 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y después se calentó por irradiación de microondas a 140 ºC durante 20 minutos. La mezcla se diluyó con agua, después con DCM (x 3), después la solución orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre un cartucho de sílice II de 5 g, eluyendo con acetato de etilo al 10-33 % en ciclohexano para dar el compuesto del título en forma de un material
45 semi-sólido de color castaño (0,052 g). CLEM m/z 223,02 [M+H]+ T.R. = 2,93 min (Método Analítico 6).
Se suspendió éster metílico del ácido 5-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-3-carboxílico (0,052 g, 0,23 mmol) en metanol (0,75 ml), después se añadió hidróxido sódico (1 M, 0,70 ml) y la mezcla se agitó durante una noche. La solución se evaporó y el residuo se recogió en HCl (1 N, 1,0 ml). El precipitado fino resultante, ácido 5-(5-metil-1H
10 pirazol-3-il)-tiofeno-3-carboxílico, se recogió por evaporación (0,048 g).
Este material (0,048 g, 0,23 mmol) se suspendió en THF (1 ml) y después se añadieron DIPEA (0,126 ml, 0,74 mmol) y clorhidrato de cis-decahidro-quinolina (DHQ [CIS-S]) (0,049 g, 0,28 mmol) seguido de HATU (0,105 g, 0,28 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 3 horas, después se diluyó con agua y se extrajo con DCM (x 2).
15 Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por HPLC, eluyendo con acetonitrilo al 5 %-95 % en agua (ácido fórmico al 0,1 %) durante 20 minutos. Las fracciones que contenían el producto deseado se liofilizaron para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,023 g). CLEM m/z 330,19 [M+H]+ T.R. = 10,01 min (Método Analítico 2).
20 Síntesis 42
Éster metílico del ácido 5-(2-bromo-acetil)-tiofeno-3-carboxílico
25 Se disolvió tricloruro de aluminio (4,26 g, 32,0 mmol) en DCM (15 ml) y se enfrió a 0 ºC. Se añadió lentamente bromuro de bromoacetilo (1,78 ml, 20,4 mmol) en forma de una solución en DCM (7 ml) y se agitó a 0 ºC durante 1 hora. Después, se añadió lentamente éster metílico del ácido tiofen-3-carboxílico (2,89 g, 20,4 mmol) en forma de una solución en DCM (15 ml) y la mezcla se agitó durante una noche en calentamiento a temperatura ambiente. La
30 mezcla se vertió en hielo/agua, se extrajo con DCM (x 2), después los productos orgánicos se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre un cartucho de sílice II de 50 g, eluyendo con 2:1 de pentano:DCM a DCM puro, para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2,1 g). RMN 1H (400 MHz, CHCl3-d): δ 8,4 (d, 1 H), 8,2 (d, 1 H), 4,4 (s, 2H), 3,9 (s, 3H).
35 Se disolvió éster metílico del ácido 5-(2-bromo-acetil)-tiofeno-3-carboxílico (0,4 g, 1,52 mmol) en formamida (2 ml) y el tubo se purgó con nitrógeno y después se cerró herméticamente. La mezcla se calentó a 170 ºC durante 20 minutos. La solución resultante se diluyó con HCl (1 M) y agua y se lavó con acetato de etilo. La fase orgánica se
10 evaporó y después se purificó por cromatografía sobre un cartucho de sílice II, eluyendo con 2:1 de pentano:DCM a DCM puro, para dar el subproducto, éster metílico del ácido 5-oxazol-4-il-tiofeno-3-carboxílico en forma de un sólido de color blanco (0,049 g). CLEM m/z 251,35 [M+MeCN+H]+ T.R. = 3,07 min (Método Analítico 6).
La fase acuosa se basificó a pH 8 (con hidrogenocarbonato sódico) y se extrajo con acetato de etilo (x 3). Los
15 extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre un cartucho de sílice II, eluyendo con 2:1 de ciclohexano:acetato de etilo a acetato de etilo puro, para dar éster metílico del ácido 5-(1H-imidazol-4-il)-tiofeno-3-carboxílico en forma de un sólido de color blanquecino (0,115 g). CLEM 1,73 m/z 250,35 (M + MeCN) (Método Analítico 6).
20 Este material (0,115 g) se suspendió en IMS (1,5 ml), se añadió hidróxido sódico (1 M, 1,66 ml) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con HCl (1 N, el pH se ajustó a 7) y después se concentró para proporcionar ácido 5-(1 H-imidazol-4-il)-tiofeno-3-carboxílico en forma de un sólido de color castaño pálido (0,212 g).
25 Este material (0,107 g, 0,55 mmol) se suspendió en acetonitrilo (2 ml) y después se añadió DIPEA (0,301 ml, 1,76 mmol) seguido de clorhidrato de cis-decahidro-quinolina (DHQ [CIS-S]) (0,106 g, 0,60 mmol) y después HATU (0,251 g, 0,66 mmol). La mezcla resultante se agitó durante el fin de semana, después se diluyó con agua y se extrajo con DCM (x 2). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por HPLC, eluyendo con acetonitrilo al 5 %-95 % en agua (ácido fórmico al 0,1 %) durante
30 20 minutos. Las fracciones que contenían el producto deseado se liofilizaron para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,007 g). CLEM m/z 316,15 [M+H]+ T.R. = 6,49 min (Método Analítico 2).
Síntesis 44
35 (4aS,8aS)-Octahidro-quinolin-1-il-(5-oxazol-4-il-tiofen-3-il)-metanona (FF-23) (DHQ [CIS-S])
Se suspendió éster metílico del ácido 5-oxazol-4-il-tiofeno-3-carboxílico (0,049 g, 0,23 mmol) en IMS (1 ml), se 40 añadió hidróxido sódico (1 M, 0,35 ml) y la mezcla se agitó durante 60 horas a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con HCl (1 N, 0,35 ml) y después se concentró, destilando azeotrópicamente dos veces con metanol para
proporcionar ácido 5-oxazol-4-il-tiofeno-3-carboxílico en forma de un sólido de color blanco (0,045 g).
Este material (0,045 g, 0,23 mmol) se suspendió en acetonitrilo (1 ml) y después se añadió DIPEA (0,126 ml, 0,74 mmol) seguido de clorhidrato de cis-decahidro-quinolina (DHQ [CIS-S]) (0,045 g, 0,25 mmol) y después HATU
5 (0,105 g, 0,28 mmol). La mezcla resultante se agitó al aire durante 16 horas, después se diluyó con agua y se extrajo con DCM (x 3). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto del título (0,051 g). CLEM m/z 317,17 [M+H]+ T.R. = 10,45 min (Método Analítico 2).
Síntesis 45
10 Ácido 5-(1H-pirazol-4-il)-tiofeno-3-carboxílico
15 Se disolvió éster metílico del ácido 5-bromo-tiofeno-3-carboxílico (1,29 g, 5,84 mmol) en DME (13,5 ml), IMS (4,5 ml) y agua (2 ml) y se añadieron éster terc-butílico del ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol-1carboxílico (1,89 g, 6,43 mmol) y carbonato de cesio (2,85 g, 8,77 mmol) seguido de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,675 g, 5,84 mmol). La mezcla de reacción se calentó por irradiación de microondas a 140 ºC durante 20 minutos, después se diluyó con agua y se extrajo con DCM (x 3). La solución orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y
20 el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre un cartucho de sílice II, eluyendo con acetato de etilo del 10 al 50 % en ciclohexano. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron al vacío para dar éster metílico del ácido 5-(1H-pirazol-4-il)-tiofeno-3-carboxílico en forma de un sólido floculento de color blanco (0,728 g).
25 Este material (0,725 g, 3,49 mmol) se disolvió en metanol (10 ml) y se añadió hidróxido sódico (acuoso 1 M, 8,7 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, después se añadieron 0,25 equiv. más de hidróxido sódico y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Se añadió HCl (1 N, 7 ml) y la mezcla se concentró. El residuo se recogió en agua y se acidificó (pH 2) y el precipitado de color blanco resultante se recogió por filtración para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,5 g). CLEM m/z 236,30 (M +
30 MeCN+H+). T.R. = 2,31 min (Método Analítico 6).
Síntesis 46
(4,4-Dimetil-piperidin-1-il)-[5-(1H-pirazol-4-il)-tiofen-3-il]-metanona (EE-25) 35
Se disolvieron ácido 5-(1H-pirazol-4-il)-tiofeno-3-carboxílico (0,075 g, 0,39 mmol) y clorhidrato de 4,4dimetilpiperidina (0,087 g, 0,58 mmol) en DMF (3 ml) y después se añadieron DIPEA (0,2 g, 1,55 mmol) y HATU 40 (0,175 g, 1,55 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró por evaporación, después el residuo se disolvió en DCM y se lavó con una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico. Los extractos orgánicos se secaron por evaporación. El material en bruto se purificó por HPLC, eluyendo con acetonitrilo al 5 %-98 % en agua (ácido fórmico al 0,1 %) durante 20 minutos. Las fracciones que contenían el producto deseado se liofilizaron para dar el compuesto del título (0,063 g). CLEM m/z 290,18
45 [M+H]+ T.R. = 8,74 min (Método Analítico 2).
Los siguientes compuestos se prepararon usando métodos análogos. En algunos casos la mezcla de reacción se agitó con NaOH 1 N antes de la extracción con un disolvente orgánico.
Código Nº
Estructura RMN 1H Método Analítico T.R. (min) MS [m/z]
FF-16
(DHQ [CIS-S]) - 2 9,38 316,29
FF-17
(DHQ [CIS-R]) - 2 9,38 316,22
EE-26
- 2 8,52 290,20
EE-27
- 2 7,81 276,27
EE-29
- 2 10,0 352,21
EE-30
- 2 6,58 353,18
EE-31
- 2 9,62 338,21
EE-32
- 2 6,59 339,18
EE-33
- 2 9,78 356,19
EE-34
- 2 7,73 312,19
EE-35
- 2 5,43 292,18
EE-36
- 2 9,43 338,22
EE-37
- 2 7,88 276,24
EE-38
- 2 9,30 338,22
FF-28
SAL FORMIATO - 2 3,86 317,18
EE-39
- 2 8,69 324,18
EE-40
- 2 8,09 340,14
EE-41
- 2 7,72 359,20
EE-42
- 2 8,88 342,18
EE-43
- 2 9,41 374,10
EE-46
de S-fenilglicinol - 2 9,82 356,23
EE-47
- 2 5,06 339,18
FF-30
ISÓMEROS CIS - 2 4,22 331,19
EE-48
- 2 4,68 325,18
EE-49
- 2 8,90 324,15
EE-50
de R-fenilglicinol - 2 9,77 356,13
EE-51
- 2 5,18 339,16
EE-52
- 2 9,34 338,15
EE-53
- 2 8,36 316,10
EE-54
- 2 9,45 354,14
EE-55
- 2 9,57 352,16
EE-56
- 2 9,48 358,09
EE-57
- 2 8,56 330,10
EE-64
- 2 8,05 354,14
EE-58
- 10 9,31 358,11
EE-59
- 10 9,93 354,20
EE-60
- 10 10,65 338,20
(#) purificado por HPLC, eluyendo con metanol al 5 %-98 % en agua (ácido fórmico al 0,1 %)

Síntesis 47 Trifluoroacetato de 4,4-difluoro-azepano
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 4-oxo-azepano-1-carboxílico (0,75 g, 3,52 mmol) en DCM (10 ml), se enfrió en un baño de hielo y después se purgó con N2 antes de la adición de DAST (1,14 g, 7,04 mmol). La mezcla de 10 reacción se agitó durante una noche con lavado a temperatura ambiente. Se añadió más cantidad de DAST (0,5 ml) y la agitación continuó durante una noche. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con una solución saturada de
hidrogenocarbonato sódico, ácido cítrico (20 ml) y después salmuera antes del secado y la evaporación del disolvente. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre un cartucho de sílice II de 10 g, eluyendo con acetato de etilo al 2,5 % en ciclohexano. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron al vacío para dar éster terc-butílico del ácido 4,4-difluoro-azepano-1-carboxílico (0,57 g) en forma de un aceite incoloro.
5 Este material (0,57 g) se disolvió en DCM (2,5 ml) y se añadió TFA (2,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después el disolvente se retiró por evaporación. El aceite resultante se secó a 40 ºC en un desecador para proporcionar el compuesto del título (0,87 g) que se usó directamente en la síntesis de EE-34.
10 Síntesis 48
[1,4]Diazepan-1-il-[5-(1H-pirazol-4-il)-tiofen-3-il]-metanona
Se disolvieron ácido 5-(1H-pirazol-4-il)-tiofeno-3-carboxílico (0,194 g, 1,0 mmol) y éster terc-butílico del ácido [1,4]diazepano-1-carboxílico (0,25 g, 1,25 mmol) en DMF (5 ml) y después añadieron DIPEA (0,387 g, 3,0 mmol) y HATU (0,46 g, 1,2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente 20 se retiró por evaporación, después el residuo se disolvió en DCM y se lavó con agua. La fase orgánica se lavó con HCl 0,5 M, después con una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y después los productos orgánicos se evaporaron. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre un cartucho de sílice II de 10 g, eluyendo con metanol al 2 % en DCM. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron al vacío para dar éster terc-butílico del ácido 4-[5-(1H-pirazol-4-il)-tiofeno-3-carbonil]-[1,4]diazepano-1-carboxílico (0,29 g) en
25 forma de un sólido de color blanco. CLEM m/z 377,32 [M+H]+ T.R. = 3,00 min (Método Analítico 6).
Este material (0,29 g) se disolvió en DCM (2,5 ml) y se añadió TFA (2,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después el disolvente se retiró por evaporación. La goma resultante se pasó a través de un cartucho SCX-2 (5 g) para proporcionar la base libre que se evaporó para retirar el disolvente y
30 solidificó a alto vacío proporcionando el compuesto del título (0,145 g). CLEM m/z 277,27 [M+H]+ T.R. = 0,81 min (Método Analítico 6).
Síntesis 49
35 (4-Metanosulfonil-[1,4]diazepan-1-il)-[5-(1H-pirazol-4-il)-tiofen-3-il]-metanona (EE-28)
Se disolvió [1,4]diazepan-1-il-[5-(1H-pirazol-4-il)-tiofen-3-il]-metanona (0,075 g, 0,27 mmol) en DCM (30 ml) y se
40 enfrió en un baño de hielo antes de la adición de trietilamina (0,082 g, 0,82 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,038 g, 0,33 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró por evaporación y el residuo se recogió en metanol (2,5 ml) y se trató con hidróxido sódico (1 M, 0,3 ml). Después de 1 hora el disolvente se retiró y el material en bruto se purificó por HPLC, eluyendo con acetonitrilo al 5 %-98 % en agua (ácido fórmico al 0,1 %) durante 20 minutos. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron
45 y se liofilizaron para dar el compuesto del título (0,045 g). CLEM m/z 355,14 [M+H]" T.R. = 5,95 min (Método Analítico 2).
Se suspendió ácido 5-(1H-pirazol-4-il)-tiofeno-3-carboxílico (0,080 g, 0,41 mmol) en acetonitrilo (2 ml) y después se añadieron éster terc-butílico del ácido cis-octahidro-quinoxalin-1-carboxílico (0,045 g, 0,53 mmol) y DIPEA (0,154 ml, 0,90 mmol) seguido de HATU (0,187 g, 0,49 mmol). La mezcla resultante se agitó durante el fin de semana y
10 después se evaporó. El residuo se recogió en hidróxido sódico (1 N, 2 ml) y se agitó durante 10 minutos. Se añadió HCl (1 N, 5 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora y después se aplicó a un cartucho SCX-2 (5 g). El cartucho se lavó con metanol y después se eluyó usando amoniaco 2 N en metanol para proporcionar una mezcla de material protegido y no protegido, que se usó directamente.
15 Este material se disolvió en DCM (1,5 ml) y se añadió TFA (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos, después se evaporó y el residuo se recogió en metanol y se aplicó a un cartucho SCX-2 (5 g). El cartucho se lavó con metanol, después se eluyó usando amoniaco 2 N en metanol y las fracciones que contenían el producto se evaporaron. El producto se purificó adicionalmente por HPLC, eluyendo con acetonitrilo al 5 %-95 % en agua (ácido fórmico al 0,1 %) y las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron
20 para dar el compuesto del título (0,037 g). CLEM m/z 317,18 [M+H]+ T.R. = 4,28 min (Método Analítico 2).
Síntesis 51
cis-Octahidro-benzo[1,4]oxazina 25
Se suspendió clorhidrato de cis-2-amino-ciclohexanol (0,50 g, 3,30 mmol) en DCM (5 ml) y se añadió trietilamina (0,97 ml, 6,95 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno, se enfrió a -10 ºC, después se añadió lentamente cloruro
30 de cloroacetilo (0,26 ml, 3,30 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 minutos antes de la retirada del baño de hielo. La agitación se continuó durante 45 minutos y después la mezcla se diluyó con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con IPA al 5 % en acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron para proporcionar cis-2-cloro-N-2-hidroxi-ciclohexil)acetamida en forma de un aceite de color pardo (0,495 g).
35 Este material (0,495 g, 2,57 mmol) se disolvió en THF (5 ml) y se enfrió a 0 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió cuidadosamente hidruro sódico (al 60 % en aceite mineral, 113 mg, 2,83 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 minutos antes de retirar el baño de hielo. La agitación se continuó durante 30 minutos y después la mezcla se diluyó con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con DCM (x 3). Los extractos orgánicos se
40 secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre un cartucho de sílice II de 5 g, eluyendo con 1:1 de DCM:pentano, pentano, DCM, metanol al 2 % en DCM y después metanol al 4 % en DCM. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron para dar cis-hexahidrobenzo[1,4]oxazin-3-ona (0,224 g) en forma de una espuma de color blanquecino. CLEM m/z 197,20 [M+H+MeCN]+
T.R. = 2,01 min (Método Analítico 6).
45 Se suspendió hidruro de litio y aluminio (0,22 g, 5,79 mmol) en THF (2 ml) y a éste se le añadió una solución de cishexahidro-benzo[1,4]oxazin-3-ona (0,224 g), 1,45 mmol) en THF (5 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a 80 ºC durante 2 horas y después se dejó enfriar antes de la adición cuidadosa de agua. La suspensión de color blanco resultante se filtró a través de Celite® y después se concentró. El residuo se aplicó a un cartucho SCX
50 2 5 g, se lavó con metanol y después se eluyó usando amoniaco 2 N en metanol para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,142 g). CLEM m/z 183,28 [M+H+MeCN]+ T.R. = 0,37 min (Método Analítico 6). Síntesis 52
(Octahidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-[5-(1H-pirazol-4-il)-tiofen-3-il]-metanona (FF-25) (ISÓMEROS CIS)
Se suspendió cis-octahidro-benzo[1,4]oxazina (0,080 g, 0,41 mmol) en acetonitrilo (1,8 ml) y después se añadieron
10 DIPEA (0,156 ml, 0,90 mmol) y éster terc-butílico del ácido octahidro-quinoxalin-1-carboxílico (0,064 g, 0,45 mmol) seguido de HATU (0,156 g, 0,41 mmol). La mezcla resultante se agitó durante una noche y después se evaporó. El residuo se recogió en hidróxido sódico (1 N, 2 ml), se agitó durante 20 minutos y después se añadió HCl (1 N, el pH se ajustó a 2). La mezcla se extrajo con DCM (x 3), después los productos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. El material se purificó por HPLC, eluyendo con acetonitrilo
15 al 5 %-95 % en agua (ácido fórmico al 0,1 %) y las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron para dar el compuesto del título (0,02 g). CLEM m/z 318,24 [M+H]+ T.R. = 7,64 min (Método Analítico 2).
Síntesis 53
20 [5-(1H-Pirazol-4-il)-tiofen-3-il]-[4-(2;2,2-trifluoro-etil)-octahidro-quinoxalin-1-il]-metanona (FF-26) (ISÓMEROS CIS)
25 Se disolvió cis-decahidro-quinoxalina (0,104 g, 0,74 mmol) en DMF (1 ml) y se añadió hidruro sódico (al 60 % en aceite mineral, 0,015 g, 0,37 mmol). Después de 5 minutos, se disolvió 2,2,2-trifluoro-etil éster del ácido trifluorometanosulfónico (0,137 g, 0,37 mmol) en una pequeña cantidad de DMF y se añadió a la mezcla. La agitación se continuó durante 1 hora a temperatura ambiente, después el material se diluyó ligeramente con metanol y se aplicó a un cartucho SCX-2 de 10 g. Se lavó con metanol y después se eluyó usando amoniaco 2 N en metanol para
30 proporcionar 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-decahidro-quinoxalina en forma de un aceite de color amarillo pálido (0,119 g).
Se suspendió ácido 5-(1H-Pirazol-4-il)-tiofeno-3-carboxílico (0,080 g, 0,41 mmol) en acetonitrilo (2 ml) y después se añadieron DIPEA (0,158 ml, 0,90 mmol) y 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-decahidro-quinoxalina (0,119 g, 0,54 mmol) seguido de HATU (0,192 g, 0,50 mmol). La mezcla resultante se agitó durante aproximadamente 24 horas, después se 35 añadió más cantidad de DIPEA (79 µl) y HATU (0,192 g) y la agitación continuó durante el fin de semana. La mezcla se evaporó y el residuo se recogió en hidróxido sódico (1 N) y se agitó durante 30 minutos. Se añadió HCl (1 N, 2,5 ml) y la solución se extrajo con acetato de etilo (x 3). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. El material se purificó por HPLC, eluyendo con acetonitrilo al 5 %-95 % en agua (ácido fórmico al 0,1 %) y las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron para dar el
40 compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,020 g). CLEM m/z 399,17 [M+H]+ T.R. = 10,05 min (Método Analítico 2).
Síntesis 54 (Hexahidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-6-il)-[5-(1H-pirazol-4-il)-tiofen-3-il]-metanona (FF-27) (ISÓMEROS CIS)
Se disolvió éster terc-butílico del ácido cis-2,3-dihidroxi-piperidin-1-carboxílico (0,246 g, 1,13 mmol) en dibromoetano (1,7 ml) y se añadió bromuro de tetrabutil amonio (71 mg, 2,2 mmol). Se añadió lentamente hidróxido sódico (solución acuosa al 50 %, 17,8 g) durante 10 minutos a 50 ºC. Se añadió más cantidad de dibromoetano (7,4 ml, 105,5 mmol en total) y la mezcla se calentó a 55 ºC durante una noche. Se añadió dibromoetano (3 ml) y la mezcla se calentó a 55 ºC durante 4 horas más, después se diluyó con agua y se extrajo con DCM (x 2). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, después se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre un cartucho de sílice II de 5 g, eluyendo con éter dietílico al 1033 % en pentano para proporcionar éster terc-butílico del ácido hexahidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-5-carboxílico en forma de un aceite de color blanquecino (0,106 g).
Este material (0,093 g, 0,78 mmol) se disolvió en DCM (1 ml) y TFA (1 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora y después se evaporó. El residuo se recogió en metanol y se aplicó a un cartucho SCX-2 (5 g). Éste se lavó con metanol y después se eluyó usando amoniaco 2 N en metanol para proporcionar octahidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina en forma de un aceite incoloro (0,049 g).
Se disolvió octahidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina (0,049 g, 0,34 mmol) en acetonitrilo (1 ml), después se añadió ácido 5-(1H-pirazol-4-il)-tiofeno-3-carboxílico (0,060 g, 0,31 mmol) y después DIPEA (0,116 ml, 0,68 mmol) seguido de HATU (0,141 g, 0,37 mmol). La mezcla resultante se agitó durante una noche y después se añadió más cantidad de DIPEA (0,31 mmol) y HATU (0,31 mmol) y la agitación continuó durante una noche. La mezcla se evaporó y el residuo se suspendió en hidróxido sódico (1 N, 2,5 ml) y se agitó durante 20 minutos. La mezcla se extrajo con DCM (x 3), después los productos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. El material se purificó por HPLC, eluyendo con acetonitrilo al 5 %-95 % en agua (ácido fórmico al 0,1 %) durante 20 minutos y las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron para dar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (0,008 g). CLEM m/z 320,19 [M+H]+ T.R. = 5,95 min (Método Analítico 2).
Síntesis 55
Éster metílico del ácido 5-(2-terc-butoxicarbonilamino-oxazol-5-il)-tiofeno-3-carboxílico
Se disolvió éster metílico del ácido 5-(2-Bromo-acetil)-tiofeno-3-carboxílico (0,261 g, 0,99 mmol) en DMF (4 ml) y se añadió urea (0,131 g, 2,18 mmol). El recipiente se purgó con nitrógeno, después se cerró herméticamente y se calentó por irradiación de microondas a 140 ºC durante 10 minutos. La mezcla resultante se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (x 3). La fase orgánica se lavó con cloruro de litio (solución acuosa al 15 %), después se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó para dar éster metílico del ácido 5-(2-amino-oxazol-5-il)-tiofeno-3carboxílico en bruto en forma de un sólido de color naranja-pardo (0,224 g).
Este material (0,222 g, 0,99 mmol) se disolvió en DCM (4 ml), después se añadió trietilamina (0,138 ml, 0,99 mmol) seguido de dicarbonato de di-terc-butilo (0,216 g, 0,99 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió DMAP (24 mg, 0,20 mmol) y la mezcla se agitó durante 6 días. Se añadió más cantidad de DMAP (0,181 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 6 horas y después se evaporó. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre un cartucho de sílice II de 5 g, eluyendo con éter dietílico al 5-33 % en pentano para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (0,152 g). CLEM m/z 325,40 [M+H]+ T.R. = 4,44 min (Método Analítico 6).
Síntesis 56
[5-(2-Amino-oxazol-5-il)-tiofen-3-il]-octahidro-quinolin-1-il-metanona (FF-29) (DHQ [CIS-S])
10 Se suspendió éster metílico del ácido 5-(2-terc-butoxicarbonilamino-oxazol-5-il)-tiofeno-3-carboxílico (0,152 g, 0,47 mmol) en metanol (2 ml), se añadió hidróxido sódico (1 M, 1,17 ml, 1,18 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó y después se añadieron HCl (1 N, 1,2 ml) y agua (1 ml). El precipitado de color blanco resultante se recogió por filtración después se secó al vacío para proporcionar ácido 5-(2
15 terc-butoxicarbonilamino-oxazol-5-il)-tiofeno-3-carboxílico (0,077 g).
Este material (77 mg, 0,25 mmol) se suspendió en acetonitrilo (1,5 ml), después se añadió DIPEA (0,137 ml, 0,80 mmol) seguido de clorhidrato de cis-decahidro-quinolina (DHQ [CIS-S]) (0,48 g, 0,28 mmol) y después HATU (0,114 g, 0,30 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 2,5 horas y después se concentró al vacío. El residuo se
20 recogió en DCM (1 ml) y TFA (1 ml) y se agitó durante 45 minutos y después los disolventes se evaporaron. El residuo se purificó por HPLC, eluyendo con acetonitrilo al 5 %-95 % en agua (ácido fórmico al 0,1 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se liofilizaron para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,035 g). CLEM m/z 332,21 [M+H]+ T.R. = 9,04 min (Método Analítico 2).
25 Síntesis 57
[5-bromo-tiofen-3-il]-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3,2,1]oct-6-il)-metanona
30 A una solución de ácido 2-bromotiofen carboxílico (0,5 g; 1 equiv.) en DMF (12 ml) se le añadieron HATU (1 g; 1,1 equiv.) y DIPEA (0,633 ml; 1,5 equiv.). Esta mezcla se agitó a TA durante 15 minutos, después se añadió una solución de 1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3,2,1]oct-6-ano (0,407 g; 1,1 equiv.) en DMF (2 ml) y la mezcla se dejó en agitación durante 3 horas. La mezcla se diluyó con agua (40 ml) y éter dietílico (40 ml) y la capa orgánica se separó,
35 se secó y se evaporó para dar el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/isohexano) para dar el compuesto deseado (0,667 g). CLEM m/z 342, 344 [M+H]+ T.R. = 4,5 min (Método Analítico 3).
Los siguientes compuestos se prepararon usando métodos análogos: A una suspensión de [5-bromo-tiofen-3-il]-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3,2,1]oct-6-il)-metanona (0,05 g, 1 equiv.), éster pinacol N-Boc-pirazol-4-borónico (0,064 g, 1,5 equiv.) y carbonato sódico (0,020 g, 1,3 equiv.) se le añadió en una mezcla 4:1 de DME:EtOH (2 ml, 1 ml/0,025 g) y agua (1 ml/0,05 g). Se añadió el catalizador de paladio (0,003 g,
Estructura
Método Analítico T.R. (min) MS [m/z]
3 4,3 316, 318
3 4,4 350, 352
ISÓMEROS CIS
3 4,4 328, 330

Síntesis 58 [5-(1H-Pirazol-4-il)-tiofen-3-il]-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3,2,1]oct-6-il)-metanona (GG-02)
10 0,03 equiv.) después de la desgasificación de la solución y después se irradió en el microondas (Smiths Synthesiser) a 140 ºC durante 20 minutos. La mezcla se diluyó con una solución NaHCO3 (6 ml) y DCM (6 ml) y la capa orgánica se separó, se secó y se evaporó para dar el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/ iso-Hexanos) (0,025 g). CLEM m/z 330 [M+H]+ T.R. = 3,5 min (Método Analítico 3).
15 Síntesis 59
[5-(3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-tiofen-3-il]-(2-fenil-piperidin-1-il)-metanona (EE-17)
20 A una suspensión de [5-bromo-tiofen-3-il]-(2-fenil-piperidin-1-il)-metanona (0,05 g, 1 equiv.), 3,5-dimetilpirazol-4borónico éster pinacol (0,048 g, 1,3 equiv.) y carbonato sódico (0,021 g, 1,3 equiv.) se le añadió en una mezcla 4:1 de DME:EtOH (2 ml, 1 ml/0,025 g) y agua (1 ml/0,05 g). Se añadió catalizador de paladio (0,003 g, 0,03 equiv.) después de desgasificar la solución y después se irradió en el microondas (Smiths Synthesiser) a 140 ºC durante
25 20 minutos. La mezcla se diluyó con una solución NaHCO3 (6 ml) y DCM (6 ml) y la capa orgánica se separó, se secó y se evaporó para dar el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/ iso-Hexano) (0,01 g). CLEM m/z 366 [M+H]+ T.R. = 3,6 min (Método Analítico 3).
Los siguientes compuestos se prepararon usando métodos análogos: 30 A una suspensión de [5-bromo-tiofen-3-il]-(4,4-Dimetil-azepan-1-il)-metanona (0,05 g, 1 equiv.), ácido 3,5dimetilisoxazoil-4-borónico (0,033 g, 1,5 equiv.) y carbonato sódico (0,022 g, 1,3 equiv.) se le añadió en una mezcla
Código Nº
Estructura Método Analítico T.R. (min) MS [m/z]
EE-19
3 3,4 332
FF-11
ISÓMEROS CIS 3 3,5 344
GG-04
3 3,7 358

Síntesis 60 (4,4-Dimetil-azepan-1-il)-[5-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-tiofen-3-il]-metanona (EE-18)
10 de 4:1 de DME:EtOH (2 ml, 1 ml/ 0,025 g) y agua (1 ml/ 0,05 g). Se añadió catalizador de paladio (0,003 g, 0,03 equiv.) después de desgasificar la solución, después se irradió en el microondas (Smiths Synthesiser) a 140 ºC durante 20 minutos. La mezcla se diluyó con una solución NaHCO3 (6 ml) y DCM (6 ml) y la capa orgánica se separó, se secó y se evaporó para dar el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/ iso-Hexano) (0,003 g). CLEM m/z 333 [M+H]+ T.R. = 4,1 min (Método Analítico 3).
15 Los siguientes compuestos se prepararon usando métodos análogos: Síntesis 61
Código Nº
Estructura Método Analítico T.R. (min) MS [m/z]
EE-20
3 4,1 367
FF-12
ISÓMEROS CIS 3 4,2 345
GG-03
3 4,3 359
(Octahidro-quinolin-1-il)-(5-pirazol-1-il-tiofen-3-il)-metanona (FF-07) (ISÓMEROS CIS)
A una solución de cis-(5-bromo-tiofen-3-il)-(octahidro-quinolin-1-il)-metanona (0,095 g, 0,29 mmol) en DME (2 ml) se
le añadieron N'N'-dimetiletilendiamina (0,005 g), pirazol (0,039 g, 0,58 mmol), yoduro de cobre (0,011 g) y carbonato
potásico (0,040 g, 0,29 mmol). La mezcla de reacción se puso en una atmósfera de nitrógeno, después se selló en 10 un vial y se calentó a 120 ºC durante 79 horas. La solución se repartió entre DCM y agua y las fases se separaron
usando una frita hidrófoba. La fase orgánica se evaporó y el compuesto se purificó por cromatografía sobre un
cartucho de sílice eluyendo metanol al 0-10 % en DCM y después se purificó de nuevo en un cartucho grande
usando metanol al 0-3 % en DCM. El compuesto se purificó adicionalmente por HPLC en una columna C6 fenilo,
eluyendo con acetonitrilo al 50 %-98 % en agua (ácido fórmico al 0,1 %). Las fracciones que contenían el producto 15 deseado se evaporaron para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,02 g). CLEM m/z 316,19
[M+H]+ T.R. = 10,74 min (Método Analítico 2).
Síntesis 62
20 Ácido 5-(6-fuoro-piridin-3-il)-tiofeno-3-carboxílico
Una mezcla de ácido 5-bromo-tiofeno-3-carboxílico (0,71 g, 4,4 mmol), ácido 2-fluoropiridin-5-borónico (0,619 g,
25 4,4 mmol), carbonato de cesio (2,9 g, 8,8 mmol), y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,470 g, 0,44 mmol) en DME (40 ml), IMS 20 ml) y agua (10 ml) se dividió en tres viales para microonda y casa uno se calentó por irradiación de microondas a 120 ºC durante 20 minutos. Los lotes se combinaron y se concentraron y el residuo se repartió entre carbonato sódico acuoso saturado y DCM. La fase acuosa se aisló y se acidificó usando HCl diluido (pH 2) dando un precipitado que se recogió por filtración para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color
30 blanco (0,815 g). CLEM m/z 224,07 [M+H]+ T.R. = 2,83 min (Método Analítico 8).
Síntesis 63
[5-(6-Fluoro-piridin-3-il)-tiofen-3-il]-(octahidro-quinolin-1-il)-metanona (FF-02) (ISÓMEROS CIS) 35
Se disolvió ácido 5-(6-fluoro-piridin-3-il)-tiofeno-3-carboxílico (0,05 g, 0,22 mmol) se disolvió en acetonitrilo (1 ml) junto con cis, trans-decahidroisoquinolina (0,134 ml, 0,90 mmol), trietilamina (80 µl, 0,60 mmol) y HATU (0,085 g,
40 0,22 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante el fin de semana. El material en bruto se purificó por HPLC, eluyendo con acetonitrilo al 10 %-98 % en agua (ácido fórmico al 0,1 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se evaporaron para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color rosa (0,015 g). CLEM m/z 345,23 [M+H]+ T.R. = 11,76 min (Método Analítico 2).
Síntesis 64
Ácido 5-(2-fluoro-piridin-4-il)-tiofeno-3-carboxílico
5 Una mezcla de ácido 5-bromo-tiofeno-3-carboxílico (0,71 g, 4,4 mmol), ácido 2-fluoropiridin-4-borónico (0,619 g, 4,4 mmol), carbonato de cesio (2,9 g, 8,8 mmol), y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,469 g, 0,44 mmol) en DME (40 ml), IMS 20 ml) y agua (10 ml) se dividió en tres viales para microondas y cada uno se calentó por irradiación de microondas a 120 ºC durante 20 minutos. Los lotes se combinaron y se concentraron y el residuo se repartió entre
10 carbonato sódico acuoso saturado y DCM. La fase acuosa se aisló y se filtró para obtener el compuesto del título en forma de un precipitado de color gris (0,168 g) y el filtrado se acidificó usando HCl diluido (pH 2) y después refiltrando para obtener una cantidad adicional del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (0,114 g). CLEM m/z 224,06 [M+H]+ T.R. = 2,77 min (Método Analítico 8). Síntesis 65
15 [5-(2-Fluoro-piridin-4-il)-tiofen-3-il]-(octahidro-quinolin-1-il)-metanona (FF-03) (ISÓMEROS CIS)
Se disolvió ácido 5-(2-fluoro-piridin-4-il)-tiofeno-3-carboxílico (0,05 g, 0,22 mmol) en acetonitrilo (2 ml) junto con cis,
20 trans-decahidroisoquinolina (0,134 ml, 0,90 mmol), trietilamina (80 µl, 0,60 mmol) y HATU (0,085 g, 0,22 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante el fin de semana. El material en bruto se purificó por HPLC, eluyendo con acetonitrilo al 10 %-98 % en agua (ácido fórmico al 0,1 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se evaporaron para dar el compuesto del título en forma de un aceite (0,02 g). CLEM m/z 345,22 [M+H]+ T.R. = 11,64 min (Método Analítico 2).
25 Síntesis 66
[5-(6-Metoxi-piridin-3-il)-tiofen-3-il]-(octahidro-quinolin-1-il)-metanona (FF-04) (ISÓMEROS CIS)
SE combinó cis-(5-Bromo-tiofen-3-il)-(octahidro-quinolin-1-il)-metanona (0,1 g, 0,30 mmol) con ácido 2-metoxipiridin5-borónico (0,045 g, 0,3 mmol), carbonato de cesio (0,142 g, 0,44 mmol), y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,031 g, 0,03 mmol) en DME (6 ml), IMS (2 ml) y agua (13 ml). La mezcla de reacción se calentó por irradiación de
35 microondas a 140 ºC durante 20 minutos. La solución se repartió entre acetato de etilo y agua y las fases se separaron, después la fase orgánica se secó y se evaporó para proporcionar el compuesto del título en forma de una goma. El compuesto se purificó por HPLC, eluyendo con acetonitrilo al 10 %-98 % en agua (ácido fórmico al 0,1 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se evaporaron para dar el compuesto del título en forma de un aceite (0,077 g). CLEM m/z 357,25 [M+H]+ T.R. = 12,46 min (Método Analítico 2).
40 Los siguientes compuestos se prepararon usando métodos análogos.
Código Nº
Estructura RMN 1H Método Analítico T.R. (min) MS [m/z]
FF-05
ISÓMEROS CIS - 2 9,50 328,27
FF-08
ISÓMEROS CIS - 2 9,47 316,27
BB-02 *
ISÓMEROS CIS - 2 13,34 369,31
BB-03 *
ISÓMEROS CIS - 2 11,15 419,17
FF-10
ISÓMEROS CIS - 2 10,14 330,25

Síntesis 67 Clorhidrato de (S)-2-[(R)-2-(4-Fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-2-fenil-etanol
Se calentó ácido 5-(4-fluoro-fenil)-5-oxo-pentanoico (1 g, 5,10 mmol) y (S)-(+)-2-fenilglicinol (0,839 g, 6,12 mmol) en tolueno (15 ml) junto con 4 A de tamices moleculares se calentó a 140 ºC en condiciones Dean-Stark durante
10 20 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite®, se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo y después evaporó. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo al en ciclohexano para proporcionar (3S,8aS)-8a-(4-fluoro-fenil)-3-fenil-hexahidro-oxazolo[3,2-a]piridin-5-ona (1,08 g).
Se añadió hidruro de litio y aluminio (0,395 g, 10,41 mmol) a una solución de tricloruro de aluminio (1,16 g,
15 8,67 mmol) en THF (40 ml) a 0 ºC. La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, después se enfrió a -78 ºC y se añadió gota a gota una solución de (3S,8aS)-8a-(4-fluoro-fenil)-3-fenil-hexahidro-oxazolo[3,2a]piridin-5-ona (1,08 g, 3,47 mmol) en THF (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a -78 ºC y después durante 2 horas a temperatura ambiente antes de enfriarse a 0 ºC e inactivarse con una solución acuosa de sal de Rochelle (tartrato potásico sódico). El material se extrajo con DCM, se secó sobre sulfato sódico y después se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con ciclohexano:DCM:metanol (7:2,5:0,5) para proporcionar el producto (0,642 g). Éste se disolvió en DCM y se añadió HCl en éter (2 M, 0,35 ml) y la solución se evaporó para dar
5 el compuesto del título (0,65 g) que se usó directamente en la siguiente etapa.
Síntesis 68
(R)-2-(4-Fluoro-fenil)-piperidina 10
Se agitaron (R)-6-(4-Fluoro-fenil)-1-((S)-2-hidroxi-1-fenil-etil)-piperidin-2-ona (650 mg, 1,94 mmol) y paladio sobre carbón (0,2 g) en etanol (25 ml) en una atmósfera de hidrógeno durante 20 horas. La mezcla de reacción se filtró a
15 través de Celite®, después se evaporó y el material disuelto en metanol y purificado sobre un cartucho SCX-2 de 10 g, eluyendo con hidróxido de amonio 2 N en metanol. Las fracciones de amoniaco se evaporaron para producir el compuesto del título (0,321 g), que se usó en la síntesis de EE-46, CLEM m/z 180,11 [M+H]+ T.R. = 1,3-1,6 min (Método Analítico 6).
20 Se preparó (S)-2-(4-fluoro-fenil)-piperidina (0,31 g) mediante métodos análogos a los usados en la preparación de (R)-2-(4-fluoro-fenil)-piperidina pero partiendo de (R)-(-)-2-fenilglicinol. CLEM m/z 180,12 [M+H]+ T.R. = 1,75-2,1 min (Método Analítico 6), que se usó en la síntesis de EE-50.
Síntesis 69
25 Trifluoroacetato de (S)-2-fenoximetil-pirrolidina
30 Una solución de (S)-(-)-1-Boc-2-pirrolidina metanol (0,267 g, 1,33 mmol), fenol (0,38 g, 4,02 mmol) y trifenilfosfina (0,71 g, 2,71 mmol) en DCM (5 ml) se enfrió en un baño de hielo y se añadió una solución de azodicarboxilato de diisopropilo (0,55 g, 2,71 mmol) en tolueno (3 ml). El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla se diluyó con éter, se lavó con hidróxido sódico (3 M), después salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El sólido resultante se suspendió en acetato de etilo y
35 ciclohexano y el sólido cristalino de color blanco resultante se retiró por filtración. El filtrado se evaporó y el material en bruto se purificó por cromatografía en columna usando un cartucho Si II de 10 g eluyendo con acetato de etilo al 10 % en ciclohexano para proporcionar éster terc-butílico del ácido (S)-2-fenoximetil-pirrolidin-1-carboxílico en forma de un aceite transparente (0,22 g).
40 Este material (0,21 g, 0,76 mmol) se recogió en DCM (1 ml) y se añadió TFA (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después el disolvente se retiró y el aceite resultante se secó a 45 ºC a alto vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,28 g), que se usó en la síntesis de EE-54, CLEM m/z 178,22 [M+H]+ T.R. = 1,69 min (Método Analítico 6).
A una solución en agitación de etilendiamina (1,2 g, 20,0 mmol) en IMS (10 ml) se le añadió gota a gota una solución de fenilglioxal hidrato (3,0 g, 20,0 mmol) en IMS (20 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, después se añadió borohidruro sódico y la mezcla de reacción se agitó durante el fin de semana. 10 Se añadió agua (25 ml) y la agitación continuó durante 15 minutos y después el etanol se retiró por evaporación. Se añadió más cantidad de agua (25 ml) y la solución se extrajo con DCM (x 3), después los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y el disolvente se evaporó. El material se purificó por cromatografía en columna usando un cartucho de sílice II, eluyendo con amoniaco al 0-20 % en metanol para proporcionar 2-fenil-piperazina en forma de un sólido de color amarillo-naranja (1,9 g). CLEM m/z 163,36 [M+H]+
15 T.R. = 0,34 min (Método Analítico 6).
Se disolvió 2-fenil-piperazina (1 g, 6,17 mmol) en DCM (15 ml) y se enfrió a 0 ºC antes de la adición gota a gota de dicarbonato de di-terc-butilo (1,41 g, 6,48 mmol) en forma de una solución en DCM (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después el disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía en
20 columna sobre un cartucho de 25 g de sílice II, eluyendo con metanol al 0-2 % en DCM para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color blanco (1,3 g). CLEM m/z 263,47 [M+H]+ T.R. = 2,21 min (Método Analítico 6).
Síntesis 71
25 [2-Fenil-4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1-il]-[5-(1H-pirazol-4-il)-tiofen-3-il]-metanona (EE-44)
30 Se preparó éster terc-butílico del ácido 3-Fenil-4-[5-(1H-pirazol-4-il)-tiofeno-3-carbonil]-piperazin-1-carboxílico (0,095 g) usando métodos análogos a los de la Síntesis 46. CLEM m/z 439,2 [M+H]+ T.R. = 3,57 min (Método Analítico 6).
Este material se disolvió en DCM (2 ml) y TFA (2 ml) se añadió. Después de 1,5 horas, el disolvente se evaporó y el
35 material en bruto se aplicó a un cartucho de 5 g de SCX-2 y se eluyó usando amoniaco 2 M en metanol para proporcionar (2-fenil-piperazin-1-il)-[5-(1H-pirazol-4-il)-tiofen-3-il]-metanona (0,070 g) en forma de una goma transparente.
Este material (0,070 g, 0,21 mmol) se disolvió en THF anhidro (5 ml) y se añadió DIPEA (0,08 g, 0,62 mmol). La
40 mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió gota a gota 2,2,2-trifluoroetil triflato (0,050 g, 0,22 mmol) en forma de una solución en THF (1,5 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. El disolvente se retiró por evaporación y la goma resultante se repartió entre agua y DCM y la fase orgánica se evaporó y después se purificó por HPLC, eluyendo con acetonitrilo al 5 %-95 % en agua (ácido fórmico al 0,1 %) durante 20 minutos. Las fracciones que contenían el producto deseado se evaporaron
45 para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,060 g). CLEM m/z 421,15 [M+H]+ T.R. = 10,04 min (Método Analítico 2).
Se suspendió ácido 5-(1H-Pirazol-4-il)-tiofeno-3-carboxílico (0,075 g, 0,39 mmol) se suspendió en cloruro de tionilo (1 ml) y la mezcla se calentó a 60 ºC durante 1 hora. La mezcla se enfrió y se concentró por evaporación, por destilación azeotrópica con tolueno (x 3). Se añadieron 2-Pirrolidin-2-il-piridina (0,173 g, 1,17 mmol) y acetonitrilo
10 (1,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y después el disolvente se retiró por evaporación. El material en bruto se purificó por HPLC, eluyendo con acetonitrilo al 5 %-95 % en agua (ácido fórmico al 0,1 %) durante 20 minutos. Las fracciones que contenían el producto deseado se evaporaron, azeotropizando con metanol (x 3), para dar el compuesto del título en forma de una espuma (0,025 g). CLEM m/z 325,18 [M+H]+ T.R. = 5,07 min (Método Analítico 2).
15 Síntesis 73
Ácido 5-fenil-tiofeno-3-carboxílico
Una mezcla de fenilacetaldehído (9,3 ml, 0,083 mol), azufre (2,64 g, 0,083 mmol), cianoacetato de etilo (5,73 ml, 0,054 mmol) y trietilamina (15 ml, 0,108 mol) en IMS (80 ml) se calentó a 60 ºC durante 2 horas. La mezcla se dejó en reposo a temperatura ambiente y el precipitado resultante se recogió por filtración y se recristalizó en etanol
25 caliente para proporcionar éster etílico del ácido 2-amino-5-fenil-tiofeno-3-carboxílico (7,97 g).
Se disolvieron cloruro de cobre (II) anhidro (4 g, 0,03 mol) y nitrito de terc-butilo (1,9 ml, 0,019 mol) en IMS (100 ml) y después se trataron con éster etílico del ácido 2-amino-5-fenil-tiofeno-3-carboxílico (2 g, 8,097 mmol). Después de 30 minutos, se añadió cloruro de amonio acuoso saturado (20 ml) y la mezcla se dejó en reposo durante 30 minutos
30 más. El precipitado resultante se retiró por filtración y el filtrado se concentró, se lavó con DCM, se secó y se concentró para dar un aceite de color oscuro que se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con terc-butil metil éter 0-35 % en ciclohexano para proporcionar éster etílico del ácido 5-fenil-tiofeno-3-carboxílico en forma de un aceite de color amarillo (1,38 g).
35 Este material (1,38 g, 5,95 mmol) se puso en un vial para microondas junto con hidróxido sódico (1 N, 10 ml) e IMS (10 ml) y la mezcla se calentó por irradiación de microondas a 140 ºC durante 10 minutos. La solución se acidificó con HCl 1 M y el precipitado de color blanco resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó por succión para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (1,01 g). RMN 1H δ (400 MHz, CHCl3-d): 8,2 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,6-7,6 (m, 2H), 7,5-7,3 (m, 3H).
40 Síntesis 74
Clorhidrato de 4,4-difluoro-azepano
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 4-Oxo-azepano-1-carboxílico (5 g, 0,023 mol) en DCM (50 ml), y se trató con trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre (8 ml, 0,043 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se trató cuidadosamente con una solución acuosa saturada de carbonato de cesio y la fase orgánica se separó, se secó y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía, eluyendo con terc-butil metil éter al 0-30 % en ciclohexano para dar éster terc-butílico del ácido 4,4-difluoro-azepano-1-carboxílico en forma de un aceite (4,3 g).
5 Se añadió cloruro de acetilo (3,9 ml) a metanol (90 ml) a 0 ºC y se agitó durante 20 minutos antes de la adición de éster terc-butílico del ácido 4,4-difluoro-azepano-1-carboxílico en forma de una solución en metanol (10 ml). Después de 30 minutos, se añadió con cuidado HCl en dioxano (4 N, 40 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se concentró, se trituró con éter, se filtró y se secó al vacío durante una noche para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (2,1 g). RMN 1H (400 MHz,
10 DMSO): δ 9,5 (s, 2H), 3,2-3,1 (m, 4H), 2,5-2,4 (m, 2H), 2,3-2,2 (m, 2H), 1,9-1,8 (m, 2H).
Síntesis 75
(4,4-Difluoro-azepan-1-il)-(5-fenil-tiofen-3-il)-metanona (AA-26) * 15
Se agitaron ácido 5-fenil-tiofeno-3-carboxílico (0,20 g, 1,11 mmol) y clorhidrato de 4,4-difluoro-azepano (0,19 g, 1,11 mmol) en acetonitrilo (10 ml) con dietilamina soportada por sílice (1,32 mmol/g, 2,5 g) y HATU (0,40 g,
20 1,11 mmol) durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se retiró por evaporación y después el material en bruto se purificó por HPLC, eluyendo con acetonitrilo al 10 %-98 % en agua (ácido fórmico al 0,1 %) durante 20 minutos. Las fracciones que contenían el producto deseado se evaporaron para dar el compuesto del título en forma de una goma (0,15 g). CLEM m/z 322,19 [M+H]+ T.R. = 11,14 min (Método Analítico 2).
25 Síntesis 76
(2-Cloro-5-fenil-tiofen-3-il)-(4,4-difluoro-azepan-1-il)-metanona (AA-43)*
30 Se calentaron (4,4-difluoro-azepan-1-il)-(5-fenil-tiofen-3-il)-metanona (0,104 g, 0,33 mmol) y N-clorosuccinimida (0,445 g, 0,33 mmol) en ácido acético (2 ml) por irradiación de microondas a 140 ºC durante 4 minutos. La mezcla se diluyó con acetonitrilo y agua y se purificó por HPLC, eluyendo con acetonitrilo al 10 %-98 % en agua (ácido fórmico al 0,1 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se evaporaron para dar el compuesto del título en
35 forma de una goma (0,03 g). CLEM m/z 356,13 [M+H]+ T.R. = 12,26 min (Método Analítico 2).
Síntesis 77
Ácido 5-oxazol-4-il-tiofeno-3-carboxílico 40
Se suspendió éster metílico del ácido 5-(2-bromo-acetil)-tiofeno-3-carboxílico (0,60 g, 2,28 mmol) en formamida (10 ml), después se añadió ácido sulfúrico (1 ml) y el tubo se purgó con nitrógeno y después se selló. La mezcla se
45 calentó a 150 ºC por irradiación de microondas durante 15 minutos. La solución resultante se diluyó con HCl (1 N) y agua y se extrajo con acetato de etilo (x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se evaporó y después se purificó por cromatografía sobre un cartucho de sílice II, eluyendo con 1:1 de DCM:ciclohexano para proporcionar éster metílico del ácido 5-oxazol-4-il-tiofeno-3-carboxílico en forma de un sólido de color amarillo pálido (0,197 g). CLEM m/z 210,14 [M+H]+ T.R. = 3,64 min (Método Analítico 9).
Se disolvió éster metílico del ácido 5-oxazol-4-il-tiofeno-3-carboxílico (0,338 g, 1,62 mmol) en metanol (3 ml) y se añadió hidróxido sódico (1 N, 2,1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se añadió más cantidad de hidróxido sódico (1 N, 1 ml) y la agitación continuó durante una noche. La mezcla se concentró y el residuo se trató con HCl (1 N, 3,5 ml). El precipitado resultante se recogió por filtración para dar el
5 compuesto del título en forma de un sólido de color castaño/blanquecino (0,158 g). El filtrado se pasó a través de un cartucho SCX-2 (20 g) y se concentró para dar una cantidad adicional del compuesto del título en forma de un sólido de color castaño (0,078 g). CLEM m/z 196,13 [M+H]+ T.R. = 3,22 min (Método Analítico 9).
Síntesis 78
10 (4,4-Difluoro-azepan-1-il)-(5-oxazol-4-il-tiofen-3-il)-metanona (EE-61)
15 Se disolvió trifluoroacetato de 4,4-difluoro-azepano (Síntesis 47, 0,113 g, 0,45 mmol) en THF (1 ml) y se añadió a ácido 5-oxazol-4-il-tiofeno-3-carboxílico (0,059 g, 0,30 mmol). Se añadió DIPEA (0,154 ml, 0,90 mmol) seguido de HATU (0,125 g, 0,33 mmol) y después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con DCM y después se lavó con una solución acuosa de carbonato sódico. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. El material en bruto se purificó por HPLC, eluyendo con
20 metanol al 5 %-98 % en agua (ácido fórmico al 0,1 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se liofilizaron para dar el compuesto del título (0,029 g). CLEM m/z 313,15 [M+H]+ T.R. = 8,31 min (Método Analítico 10).
Los siguientes compuestos se prepararon usando métodos análogos. 25
Código Nº
Estructura RMN 1H Método Analítico T.R. (min) MS [m/z]
EE-62
- 10 9,79 343,14
EE-63
- 10 10,86 357,15
Métodos biológicos
Ensayo de inhibición enzimática de 11β-HSD1 celular in vitro
30 Los compuestos se evaluaron por un ensayo de proximidad de centelleo (SPA) realizado de acuerdo con el siguiente protocolo:
Se transfectaron de forma estable células HEK293 con una construcción que contenía el gen de longitud completa
35 que codifica la enzima 11β-HSD1 humana para crear células HEK293/11β-HSD1. Las células se cultivaron de forma rutinaria en DMEM que contenía suero de ternera fetal al 10 %, glutamina al 1 %, y penicilina y estreptomicina al 1 %. Antes del ensayo, las células se sembraron a 2 x 104 células/pocillo en microplacas de 96 pocillos de fondo
plano recubiertas con poli-D-Lys y se incubaron en CO2 al 5 %, O2 al 95 % a 37 ºC durante 24 horas. El medio de cada pocillo se retiró inmediatamente antes del ensayo.
Los compuestos a ensayar se disolvieron en DMSO a 10 mM y se diluyeron en serie en agua que contenía DMSO al 10 %. Los compuestos diluidos a un volumen de 10 µl se añadieron a los pocillos de una microplaca de 96 pocillos de fondo en V. Se preparó una solución de DMEM, glutamina al 1 %, penicilina y estreptomicina al 1 %, y cortisona tritiada 22 nM y se añadieron 90 µl a cada pocillos de la placa de ensayo. Esta solución (100 µl/pocillo) se transfirió a la placa que contenía las células. La placa después se incubó en CO2 al 5 %, O2 al 95 % a 37 ºC durante 2 horas.
Después de esta incubación, se transfirieron 50 µl de la solución de ensayo a cada pocillo de una microplaca de centelleo de 96 pocillos. Se preparó una mezcla que consistía en perlas YSi SPA anti-ratón, pre-mezcladas con anticuerpo anti-cortisol en tampón de ensayo (Tris.HCl 50 mM, pH 7,0; NaCl 300 mM; EDTA 1 mM, glicerol al 5 %) y se añadieron 50 µl a cada pocillo de la microplaca de centelleo. Se aplicó una tira adhesiva a la microplaca y la placa se agitó suavemente durante al menos 2 horas a temperatura ambiente, y después se centrifugó brevemente en una centrífuga de baja velocidad. La placa se leyó en un contador de centelleo adecuado para microplacas de 96 pocillos. Para el cálculo del porcentaje de inhibición, se añadió una serie de pocillos a la placa que representaban el máximo de ensayo y el mínimo de ensayo: un conjunto que contenía sustrato sin células (mínimo) y otro conjunto que contenía sustrato y células sin ningún compuesto (máximo).
El cálculo de los valores de concentración inhibidora media (CI50) para los compuestos se realizó usando el software Graph-Pad Prism®. Se representaron curvas de respuesta a dosis para cada compuesto como la inhibición fraccionaria y los datos se ajustaron a la ecuación lógica de cuatro parámetros.
Ensayo de inhibición enzimática de 11β-HSD2 celular in vitro
Para la medición de la inhibición de 11β-HSD2, se usaron células CHO transfectadas de forma estable con el gen de longitud completa que codifica 11β-HSD2 humana. Los ensayos se realizaron en microplacas de 96 pocillos que contenían 1 x 105 células/pocillo. Los controles y los compuestos se sembraron en placa como anteriormente, de modo que la concentración final de DMSO en cada pocillo fuera del 1 %. Para iniciar el ensayo, se añadieron 90 µl de una solución de medio HAMS F-12 que contenía glutamina al 1 %, penicilina y estreptomicina al 1 %, y cortisol tritiado 22 nM a cada pocillo de la placa de ensayo. La placa después se incubó en CO2 al 5 %, O2 al 95 % a 37 ºC durante 16 horas.
Las soluciones de ensayo se transfirieron a tubos de vidrio y se añadieron 20 µl de acetato de etilo a cada tubo. Cada tubo se agitó en vórtice minuciosamente y la capa superior que contenía el esteroide tritiado se transfirió a un tubo nuevo de vidrio. El disolvente se evaporó colocando los tubos en un bloque de calentamiento a 65 ºC bajo una corriente de gas nitrógeno. Se añadieron 20 µl de etanol a cada una de las muestras secas y se agitaron con vórtice brevemente. Cada muestra se aplicó a una placa de TLC de sílice y se secó la placa. La placa se puso verticalmente en un tanque de vidrio que contenía cloroformo al 92 %:etanol al 8 % y se dejó que el disolvente reaccionara en la placa. La placa se secó, se colocó en un casete de imágenes, y se recubrió con una placa de imágenes de tritio durante 1-2 días. La cantidad de inhibición enzimática en cada muestra se determinó midiendo la intensidad de las manchas de sustrato y producto usando un phosphoimager.
Los valores de CI50 para los inhibidores se determinaron como se ha descrito para 11β-HSD1.
Datos biológicos
Datos de inhibición enzimática celular in vitro
Se ensayaron los siguientes compuestos usando los ensayos de inhibición enzimática celular in vitro descritos anteriormente: AA-01 a AA-51; BB-01 a BB-07; CC-01 a CC-02; DD-01; EE-001 a EE-64; FF-001 a FF-30; y GG-01 a GG-04.
Todos los compuestos ensayados tienen una CI50 de menos de aproximadamente 35 µM, a menudo menos de aproximadamente 10 µM, y en muchos casos menos de aproximadamente 1 µM. Generalmente, la proporción de CI50 para 11β-HSD2 a 11β-HSD1 es de al menos aproximadamente cinco o mayor, y en muchos casos de diez o mayor. Por ejemplo, se muestran datos para algunos de los compuestos en la siguiente tabla.
Tabla 1 Datos de inhibición enzimática in vitro
Código Nº
CI50 para 11β-HSD1 (HEK293) CI50 para 11β-HSD2 (CHO)
AA-30
130 nM >10,000 nM
BB-03
513 nM >10,000 nM
CC-02
1.400 nM >10,000 nM
EE-12
799 nM >10,000 nM
FF-06
463 nM >10,000 nM
GG-01
339 nM >10,000 nM
Los siguientes compuestos tienen una CI50 para 11β-HSD1 (HEK293) de menos de o igual a 1000 nM (1 µM): AA21, AA-28, AA-29, AA-30, AA-32, AA-33, AA-35, AA-37, AA-39, AA-42, AA-46, AA-51, BB-03, BB-04, BB-05, EE-07, EE-12, EE-13, EE-14, EE-16, EE-18, EE-19, EE-23, EE-24, EE-25, EE-26, EE-27, EE-31, EE-32, EE-33, EE-34, EE36, EE-37, EE-38, EE-39, EE-40, EE-41, EE-42, EE-43, EE-46, EE-47, EE-48, EE-49, EE-52, EE-53, EE-54, EE-55, EE-56, EE-57, EE-58, EE-59, EE-60, EE-61, EE-62, EE-63, EE-64, FF-01, FF-06, FF-08, FF-09, FF-10, FF-11, FF12, FF-15, FF-16, FF-17, FF-18, FF-19, FF-20, FF-22, FF-23, FF-25, FF-26, FF-29, GG-01, GG-02, GG-03, GG-04.
Los siguientes compuestos tienen una CI50 para 11β-HSD1 (HEK293) de más de 1000 nM (1,0 µM) y menos de o igual a 30 µM: AA-01, AA-02, AA-03, AA-04, AA-05, AA-06, AA-07, AA-08, AA-09, AA-10, AA-11, AA-12, AA-13, AA14, AA-15, AA-16, AA-17, AA-18, AA-19, AA-20, AA-22, AA-23, AA-24, AA-25, AA-26, AA-27, AA-31, AA-34, AA-36, AA-38, AA-40, AA-41, AA-43, AA-44, AA-45, AA-47, AA-48, AA-49, AA-50, BB-01, BB-02, BB-06, BB-07, CC-01, CC02, DD-01, EE-01, EE-02, EE-03, EE-04, EE-05, EE-06, EE-08, EE-09, EE-10, EE-11, EE-15, EE-17, EE-20, EE-21, EE-22, EE-28, EE-29, EE-30, EE-35, EE-44, EE-45, EE-50, EE-51, FF-02, FF-03, FF-04, FF-05, FF-07, FF-13, FF14, FF-21, FF-24, FF-27, FF-28, FF-30.
Referencias
Anteriormente se ha citado varias publicaciones para describir y desvelar más completamente la invención y el estado de la técnica a la pertenece la invención. A continuación se proporcionan las citas completas para estas referencias.
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Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto amido-tiofeno seleccionado entre los compuestos de la siguiente fórmula, y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo:
    en la que:
    -R2 es independientemente -R2B; -R3 es independientemente -H; -R5 es independientemente -H; y -Z es independientemente -J1, -J2 o -J3;
    en donde:
    R2B
    -
    es independientemente pirazolilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: -RX1, -F, -Cl, -Br, -OH, -ORX1, -NH2, -NHRX1, -NRX12, -NHC(=O)RX1 y -NRX1C(=O)RX1; en donde cada -RX1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado o fenilo;
    en donde:
    -
    J1 es independientemente un grupo heterociclilo monocíclico no aromático que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo, en el que exactamente 1 de dichos átomos en el anillo es un heteroátomo cíclico, y es N, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son ambos N, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son N y O, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son N y S, y en donde dicho grupo heterociclilo no aromático está opcionalmente sustituido; -J2 es independientemente un grupo heterociclilo bicíclico condensado no aromático que tiene de 7 a 12 átomos en el anillo, en el que exactamente 1 de dichos átomos en el anillo es un heteroátomo cíclico, y es N, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son ambos N, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son N y O, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son N y S, o exactamente 3 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, uno de los cuales es N, y cada uno de los otros dos es independientemente N, O o S, y en donde dicho grupo heterociclilo bicíclico condensado no aromático está opcionalmente sustituido; y -J3 es independientemente un grupo heterociclilo puenteado no aromático que tiene de 7 a 11 átomos en el anillo, en el que exactamente 1 de dichos átomos en el anillo es un heteroátomo cíclico, y es N, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son ambos N, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son N y O, o exactamente 2 de dichos átomos en el anillo son heteroátomos cíclicos, y son N y S, y en donde dicho grupo heterociclilo bicíclico no aromático está opcionalmente sustituido;
    con la condición de que -J3 no sea:
    y en donde:
    cada uno de -J1, -J2 y -J3 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre:
    sustituyentes en el carbono, seleccionados independientemente entre:
    -RQ, -RR, -RL-RR, -F, -Cl, -Br, -OH, -RL-OH, -O-RL-OH, -ORP, -RL-ORP, -O-RL-ORP, -SRP, -NH2, -NHRP, -NRP2, -RM, -NHC(=O)RP, -NRQC(=O)RP, -NH-C(=O)NH2, -NH-C(=O)NHRP, -NH-C(=O)NRP2, -NH-C(=O)RM, -NRQ-C(=O)NH2, -NRQ-C(=O)NHRP, -NRQ-C(=O)NRP2, -NRQ-C(=O)RM,
    -C(=O)NH2, -C(=O)NHRP, -C(=O)NRP2, -C(=O)RM, -C(=O)OH, -C(=O)ORP, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRP, -S(=O)2NR2P, -S(=O)2RM, -NHS(=O)2RP, -NRQS(=O)2RP, -NHS(=O)2RM, -NRQS(=O)2RM, -CN, -RL-S(=O)2NH2, -RL-S(=O)2NHRP, -RL-S(=O)2NRP2, -RL-S(=O)2RM, -RL-NH2, -RL-NHRP, -RL-NRP2, -RL-RM, -RL-NHC(=O)RP, -RL-NRQC(=O)RP, -RL-NHS(=O)2RP, -RL-NRQS(=O)2RP, -RL-NHS(=O)2RM, -RL-NRQS(=O)2RM, -RL-C(=O)OH, -RL-C(=O)ORP, -RL-C(=O)NH2, -RL-C(=O)NHRP, -RL-C(=O)NRP2, -RL-C(=O)RM, -RL-NH-C(=O)NH2, -RL-NH-C(=O)NHRP, -RL-NH-C(=O)NRP2, -RL-NRQ-C(=O)NH2, -RL-NRQ-C(=O)NHRP y -RL-NRQ-C(=O)NRP2; y
    sustituyentes en nitrógeno, si están presentes, independientemente seleccionados entre:
    -RQ, -RR, -RL-RR, -C(=O)ORP, -C(=O)RP, -C(=O)-RL-OH, -C(=O)-RL-ORP, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRP, -C(=O)NRP2, -C(=O)RM, -C(=O)-RL-NH2, -C(=O)-RL-NHRP, -C(=O)-RL-NRP2, -C(=O)-RL-RM, -C(=O)-RL-NHS(=O)2RP, -C(=O)-RL-NRQS(=O)2RP, -C(=O)-RL-NHS(=O)2RM, -C(=O)-RL-NRQS(=O)2RM, -C(=O)-RL-S(=O)2NH2, -C(=O)-RL-S(=O)2NHRP, -C(=O)-RL-S(=O)2NRP2, -C(=O)-RL-S(=O)2RM, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRP, -S(=O)2NRP2, -S(=O)2RM, -S(=O)2RP, -RL-OH, -RL-ORP, -RL-NH2, -RL-NHRP, -RL-NRP2, -RL-RM, -RL-NHS(=O)2RP, -RL-NRQS(=O)2RP, -RL-S(=O)2NH2, -RL-S(=O)2NHRP, -RL-S(=O)2NRP2, -RL-S(=O)2RM, y -RL-S(=O)2RP;
    en donde:
    cada -RP es independientemente -RQ, -RR o -RL-RR; cada -RQ es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado, y está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; cada -RR es independientemente fenilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo o piridazinilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre:
    -F, -Cl, -Br, -RK1, -CF3, -OH, -ORK1, -OCF3, -NH2, -NHRK1 -NRK12, -NHC(=O)RK1, -NRK1C(=O)RK1 , -C(=O)OH, -C(=O)ORK1 , -C(=O)NH2, -C(=O)NHRK1, -C(=O)NRK12, -NO2, y -CN;
    en donde cada -RK1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado; cada -RL-es independientemente alquileno C1-4 alifático saturado; y cada -RM es independientemente azetidino, pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, azepino o diazepino, y está opcionalmente sustituido: en el carbono, con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: -F, -RK2, -OH, -ORK2, -OCF3 y -CN; y
    en el nitrógeno, si está presente, con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre:
    -
    C(=O)RK2, -RK2, -C(=O)Ph, -S(=O)2RK2, -S(=O)2Ph, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRK2, -S(=O)2NRK22 y -S(=O)2NHPh;
    en donde cada -RK2 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado.
  2. 2.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que -Z es independientemente -J1.
  3. 3.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que -Z es independientemente -J2.
    5 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que -Z es independientemente -J3.
  4. 5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que -R2B es independientemente pirazol-1-ilo, y está opcionalmente sustituido.
    10 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que -R2B es independientemente pirazol-3-ilo y está opcionalmente sustituido.
  5. 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que -R2B es independientemente
    pirazol-4-ilo, y está opcionalmente sustituido. 15
  6. 8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que -J1, si está presente, se selecciona independientemente entre los siguientes grupos y está opcionalmente sustituido:
    20 9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que -J1, si está presente, se
  7. 10.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que -J2, si está presente, es un grupo heterociclilo bicíclico, condensado y no aromático que tiene 10 átomos en el anillo; y exactamente 1 de dichos átomos -J2 en el anillo es un heteroátomo cíclico, y es N.
  8. 11.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que -J2, si está presente, se selecciona independientemente entre:
  9. 12.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que -J3, si está presente, es un grupo heterociclilo puenteado no aromático que tiene 8 átomos en el anillo; y exactamente 1 de dichos átomos -J3 en el anillo es un heteroátomo cíclico, y es N.
  10. 13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que -J3, si está presente, se selecciona independientemente entre los siguientes grupos:
    20 14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre los siguientes compuestos, y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo:
  11. 15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las 10 reivindicaciones 1 a 14, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptables.
  12. 16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia.
    15 17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para su uso en el tratamiento o la prevención de:
    un trastorno del cuerpo humano o animal que se mejora mediante la inhibición de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1; 20 o:
    (1)
    síndrome de Cushing;
    (2)
    diabetes tipo 2, tolerancia alterada a la glucosa;
    (3) síndrome de resistencia a la insulina, distrofia miotónica, síndrome de Prader Willi, lipodistrofia, diabetes 25 gastrointestinal;
    (4)
    obesidad, sobrepeso;
    (5)
    un trastorno lipídico;
    (6)
    aterosclerosis, infarto de miocardio, enfermedad vascular periférica;
    (7)
    síndrome metabólico;
    (8)
    esteatohepatitis/hígado graso;
    (9)
    deterioro cognitivo en diabetes tipo 2, intolerancia a la glucosa o envejecimiento, o en trastornos psicóticos
    o pre-esquizofrenia;
    (10)
    demencia, enfermedad de Alzheimer, demencia multi-infarto, demencia con cuerpos de Lewy, demencia fronto-temporal (incluyendo enfermedad de Pick), parálisis supranuclear progresiva, síndrome de Korsakoff, enfermedad de Binswanger, demencia asociada a VIH, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD), esclerosis múltiple, enfermedad de neuronas motoras, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Niemann-Pick tipo C, hidrocefalia de presión normal, síndrome de Down;
    (11)
    deterioro cognitivo leve (deterioro cognitivo, sin demencia);
    (12)
    disfunción de células β en enfermedad pancreática;
    (13)
    glaucoma;
    (14)
    ansiedad;
    (15)
    depresión u otro trastorno afectivo; depresión típica (melancólica) y atípica; distimia; depresión postparto; trastorno afectivo bipolar; un trastorno afectivo inducido por fármacos; ansiedad; trastorno de estrés post-traumático; pánico; fobia;
    (16)
    delirio o estado de confusión agudo;
    (17)
    enfermedad inflamatoria;
    (18)
    osteoporosis;
    (19)
    infarto de miocardio; o
    (20)
    ictus;
    o:
    (1)
    hiperglucemia;
    (2)
    intolerancia a la glucosa o tolerancia alterada a la glucosa;
    (3)
    resistencia a la insulina;
    (4)
    hiperlipidemia;
    (5)
    hipertrigliceridemia;
    (6)
    hipercolesterolemia;
    (7)
    niveles bajos de HDL;
    (8)
    niveles altos de LDL;
    (9)
    reestenosis vascular;
    (10)
    obesidad abdominal;
    (11)
    enfermedad neurodegenerativa;
    (12)
    retinopatía;
    (13)
    neuropatía;
    (14)
    hipertensión; o
    (15)
    otra enfermedad donde la resistencia a la insulina es un componente;
    o:
    un efecto adverso de glucocorticoides usados para tratar una enfermedad inflamatoria, tal como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades cutáneas, artritis reumatoide u otras artropatías, enfermedad inflamatoria del intestino o artritis de gigantocitos/polimialgia reumática;
    o:
    síndrome metabólico, diabetes tipo 2, obesidad, resistencia a la insulina, hipertensión, trastornos lipídicos, un trastorno cardiovascular o enfermedad cardiaca isquémica (coronaria);
    o:
    un trastorno del SNC, deterioro cognitivo leve, demencia prematura o enfermedad de Alzheimer.
  13. 18. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de:
    un trastorno de un cuerpo humano o animal que se mejora mediante la inhibición de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1;
    o:
    (1)
    síndrome de Cushing;
    (2)
    diabetes tipo 2, tolerancia alterada a la glucosa;
    (3)
    síndrome de resistencia a la insulina, distrofia miotónica, síndrome de Prader Willi, lipodistrofia, diabetes gastrointestinal;
    (4)
    obesidad, sobrepeso;
    (5)
    un trastorno lipídico;
    (6)
    aterosclerosis, infarto de miocardio, enfermedad vascular periférica;
    (7)
    síndrome metabólico;
    (8)
    esteatohepatitis/hígado graso;
    (9)
    deterioro cognitivo en diabetes tipo 2, intolerancia a la glucosa o envejecimiento, o en trastornos psicóticos
    o pre-esquizofrenia;
    (10)
    demencia, enfermedad de Alzheimer, demencia multi-infarto, demencia con cuerpos de Lewy, demencia fronto-temporal (incluyendo enfermedad de Pick), parálisis supranuclear progresiva, síndrome de Korsakoff, enfermedad de Binswanger, demencia asociada a VIH, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD), esclerosis múltiple, enfermedad de neuronas motoras, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Niemann-Pick tipo C, hidrocefalia de presión normal, síndrome de Down;
    (11)
    deterioro cognitivo leve (deterioro cognitivo, sin demencia);
    (12)
    disfunción de células β en enfermedad pancreática;
    (13)
    glaucoma;
    (14)
    ansiedad;
    (15)
    depresión u otro trastorno afectivo; depresión típica (melancólica) y atípica; distimia; depresión postparto; trastorno afectivo bipolar; un trastorno afectivo inducido por fármacos; ansiedad; trastorno de estrés post-traumático; pánico; fobia;
    (16)
    delirio o estado de confusión agudo;
    (17)
    enfermedad inflamatoria;
    (18)
    osteoporosis;
    (19)
    infarto de miocardio; o
    (20)
    ictus;
    o:
    (1)
    hiperglucemia;
    (2)
    intolerancia a la glucosa o tolerancia alterada a la glucosa;
    (3)
    resistencia a la insulina;
    (4)
    hiperlipidemia;
    (5)
    hipertrigliceridemia;
    (6)
    hipercolesterolemia;
    (7)
    niveles bajos de HDL;
    (8)
    niveles altos de LDL;
    (9)
    reestenosis vascular;
    (10)
    obesidad abdominal;
    (11)
    enfermedad neurodegenerativa;
    (12)
    retinopatía;
    (13)
    neuropatía;
    (14)
    hipertensión; o
    (15)
    otra enfermedad donde la resistencia a la insulina es un componente;
    o:
    un efecto adverso de glucocorticoides usados para tratar una enfermedad inflamatoria, tal como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades cutáneas, artritis reumatoide u otras artropatías, enfermedad inflamatoria del intestino o artritis de gigantocitos/polimialgia reumática;
    o:
    síndrome metabólico, diabetes tipo 2, obesidad, resistencia a la insulina, hipertensión, trastornos lipídicos, un trastorno cardiovascular o enfermedad cardiaca isquémica (coronaria);
    o:
    un trastorno del SNC, deterioro cognitivo leve, demencia prematura o enfermedad de Alzheimer.
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