WO1997040008A1 - Procede de preparation de derives pyrrolidiniques - Google Patents

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WO1997040008A1
WO1997040008A1 PCT/JP1997/001373 JP9701373W WO9740008A1 WO 1997040008 A1 WO1997040008 A1 WO 1997040008A1 JP 9701373 W JP9701373 W JP 9701373W WO 9740008 A1 WO9740008 A1 WO 9740008A1
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WO
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acid
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general formula
salt
diphenylmethyl
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PCT/JP1997/001373
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Natsuki Mori
Noritaka Yoshida
Takeshi Furuta
Kazunori Kan
Original Assignee
Kaneka Corporation
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms

Definitions

  • the present invention provides a compound represented by the following general formula (2), which is useful as an intermediate for the synthesis of chemicals such as pharmaceuticals and fistulas:
  • R is a 1,1-diphenylmethyl group, a 1-dibromomethyl-1.1.1 diphenylmethyl group, an n-butylyloxy group, a methansulfonyloxy group, or , P-toluenesulfonyloxy group.
  • a method for debenzylating 1-benzyl-3-ylmethanesulfonyloxypyrrolidine to produce 3-methanesulfonyloxypyrrolidine or a salt thereof and a method for producing 1-benzyl-3yl-p-toluenesulfonyloxy
  • a method for producing 3--toluenesulfonyloxypyrrolidine or a salt thereof by removing benzyl from pyrrolidine; and 1 removing benzyl from 3 -n-butylyloxypiperidine, 3 -n —A method for producing butyryloxypyrrolidine or a salt thereof is not known.
  • an object of the present invention is to provide a method for producing a pyrrolidine derivative represented by the general formula (2) or a salt thereof in a simple, economical, highly productive, and high yield. Is what you do.
  • the present invention provides the following one-pronged type (1):
  • R is the same as described above
  • hydrochloric acid sulfuric acid, phosphoric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, acetic acid, n-butyric acid, trifluorosulfonic acid, And at least one selected from the group consisting of oxalic acid
  • the compound represented by the general formula (1) used in the present invention includes, for example, Japanese Unexamined Patent Application Publication No. Sho 61-1-100563, Japanese Unexamined Patent Application Publication No. Hei 1-113365, Japanese Unexamined Patent Application Publication No. Hei 1-1141600, Japanese Unexamined Patent Publication No. Hei 11-143 It can be produced by the method described in JP-A-852-2.
  • the protonic acid used in the present invention is selected from the group consisting of hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, acetic acid, ⁇ -harsh acid, trifluoroacetic acid, and oxalic acid. At least one species. Of these, hydrochloric acid, sulfuric acid, and oxalic acid are preferred.
  • the amount of the above-mentioned protonic acid to be used may be about 1 equivalent to the compound represented by the above-mentioned general formula (1) as a starting material.
  • the above-mentioned protonic acid may be charged together with the compound represented by the above-mentioned general formula (1) as a starting material, a reaction solvent, and a metal-to-medium. May be prepared and charged together with a reaction solvent and a metal catalyst.
  • metal catalyst used in the present invention examples include ruthenium, rhodium, platinum, palladium and the like. These may be used alone or in combination of two or more. These may be used alone or in a form supported by activated carbon, but it is preferable to use palladium carbon.
  • the use amount of the metal catalyst is preferably 0.001 to 20% by weight based on the compound represented by the general formula (1). More preferably, it is 0.1 to 5% by weight.
  • reaction solvent examples include alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, and isopropanol; hydrogen fluorides such as benzene, toluene, and cyclohexane; getyl ether, tetrahydrofuran; Ethers such as dioxane; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; organic solvents such as methylene chloride and dimethylformamide; water and the like. be able to. These may be used alone or in combination of two or more. Among them, it is preferable to use alcohols or a mixed solvent of alcohols and water.
  • the use amount of the above reaction solvent is preferably 0.1 to 10 times the compound represented by the above general formula (1). It is more preferably 0.3 to 3 times, and even more preferably 0.3 to 1.5 times.
  • the reaction temperature of the above reaction is preferably from 0 to 100, more preferably
  • the hydrogen pressure is preferably in the range of normal pressure to 300 kPa which can be arbitrarily set according to the equipment used.
  • the pyrrolidine derivative represented by the general formula (2) or a salt thereof is racemic as a corresponding optically active substance. Can be obtained without conversion.
  • the optically active form of the pyrrolidine derivative represented by the general formula (2) or a salt thereof include (S) -3- (1-cyano-1,1-diphenylmethyl) -pyrrolidine.
  • the compound represented by the general formula (1) is hydrocracked using the metal catalyst in the presence of the protonic acid, A pyrrolidine derivative represented by the general formula (2) or a salt thereof can be obtained.
  • Examples of the salt of the pyrrolidine derivative include a salt of protic acid during the reaction and a salt with another acid.
  • the synthesized pyrrolidine ⁇ conductor represented by the above general formula (2) or a salt thereof is separated from the reaction-terminated liquid by a method such as filtration or centrifugation to separate a metal catalyst, and then is subjected to a concentration method generally used. It can be isolated and purified as a free form or as a salt with protic acid by a processing method such as solvent extraction, distillation and crystallization. * Good form for carrying out the invention
  • Example 1
  • the reaction solution was taken out, the toluene solution and water were added to an oily substance obtained by concentrating the rapa solution obtained by separating the catalyst under reduced pressure, and 30% aqueous sodium hydroxide was added dropwise with stirring in an ice water bath. pH 13 was set.
  • the toluene layer was collected, the aqueous layer was further extracted with toluene, and the toluene layers were combined, washed with saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. After drying with helium, filtration, concentration under reduced pressure, and further vacuum drying, (S) -3- (1-cyano-1,1-diphenylmethyl) -pyrrolidine 2.1 was obtained as an oil (yield 9 1 mol%).
  • Dichloromethane was added to 2.0 g of the obtained (R, S) -3-n-butyryloxypyrrolidine hydrochloride, and the mixture was basified by dropwise addition of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate under cooling in an ice-water bath. The dichloromethane layer was collected, the aqueous layer was further extracted with dichloromethane, and the dichloromethane layers were combined, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated after filtration, and concentrated under reduced pressure (R, S). 1.2 g of 3 — n-butyliloxyvirolidine was obtained.
  • a 3-substituted pyrrolidine derivative or a salt thereof which is useful as a synthetic intermediate for chemicals such as medical products and agricultural chemicals, can be produced simply, economically, with good productivity, and with high yield. Can be manufactured.

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Description

明細書 ピロリジン誘導体の製造方法 技術分野
本発明は、 医薬品、 瘻薬等の化学品の合成中間体として有用な、 下記 一般式 （ 2 ) ；
R ]
(2)
ノ
(式中、 Rは、 1 一シァノ一 1 , 1 —ジフエ二ルメチル基、 1 —力ルバ モイル一 1. 1 ージフヱニルメチル基、 n—プチリルォキシ基、 メ タ ン スルホニルォキシ基、 又は、 p— トルエンスルホニルォキシ基を表す。 ） で表されるピロリジン誘導体又はその塩の製造方法に関する。 背景技術
下記一般式 （ 1 ) ；
(1)
Figure imgf000003_0001
(式中、 Rは、 前記と同じ。 ） で表される化合物を原枓として、 上記一 般式 （ 2 ) で表されるピロリ ジン誘導体又はその塩を製造する方法とし ては、 1 —ベンジルー 3 — （ 1 —シァノ 一 1， 1 一ジフ ヱニルメチル） 一ピロ リ ジンを出発原料とし、 一旦、 3 — ( 1 —シァノ一 1 , 1 —ジフ ェニルメチル） 一 1 一ピロリ ジンカルボン酸メチルエステルを合成後、 これを 3 — （ 1 ーシァノー 1， 1 ージフエニルメチル） 一ピロリ ジンに 変換する方法 （特関昭 6 1 — 1 0 0 5 6 3号公報） が知られているが、 工程が長く操作が煩雑であり、 収率も低く、 工業的な製造方法とは言い 難力、つた。
また、 パラジウム炭素を用いて、 1 —ベンジル— 3 — ( 1 —カルバモ ィルー 1 , 1 —ジフ ヱニルメチル） 一ピロリ ジンを水素化分解し、 3 — ( 1 —力ルバモイルー 1 , 1 ージフ エニルメチル） 一ピロ リ ジンを得る 方法 （特公平 7 — 7 2 1 7 1号公報） が知られているが、 高価なパラジ ゥム崁素を大 Sに使用しており、 また、 反応時間も長く、 経済性、 生産 性の面で工業的な製造方法としては問題があった。
更に、 1 一べンジルー 3 —メタンスルホニルォキシピロ リ ジンを脱べ ンジルし、 3 —メタンスルホニルォキシピロリ ジン又はその塩を製造す る方法、 1 一べンジルー 3 — p — トルエンスルホニルォキシピロ リ ジン を脱べンジルし、 3 - - トルエンスルホニルォキシピロリ ジン又はそ の塩を製造する方法、 及び、 1 一べンジルー 3 — n—プチリルォキシピ 口リ ジンを脱べンジルし、 3 — n—ブチリルォキシピロ リ ジン又はその 塩を製造する方法は知られていない。
そこで、 上記一般式 （ 1 ) で表される化合物を脱べンジルし、 上記— 般式 （ 2 ) で表されるピロリ ジン誘導体又はその塩を、 簡便で経済的で 生産性よくかつ高収率で製造する方法の開発が望まれていた。 発明の要約 本発明は、 上記に鑑み、 上記一般式 （ 2 ) で表されるピロリ ジン誘導 体又はその塩を、 簡便で経済的で生産性よくかつ高収率で製造する方法 を提供することを目的とするものである。
本発明は、 下記一股式 （ 1 ) ：
Figure imgf000005_0001
(式中、 Rは、 前記と同じ。 ） で表される化合物を、 塩酸、 硫酸、 リ ン 酸、 p—トルエンスルホン酸、 メ タ ンスルホン酸、 酢酸、 n—酪酸、 ト リ フルォロ酔酸、 及び、 シユウ酸からなる群から選択される少なく とも
1種のプロ ト ン酸の存在下に、 金厲触媒を用いて水素化分解する下記一 般式 （ 2 ) ；
R
( 2 )
ノ
(式中、 Rは、 前記と同じ。 ） で表されるピロリ ジン誘導体又はその塩 の製造方法である。 発明の詳細な開示
以下本発明を詳細に説明する。
本発明で用いられる上記一般式 （ 1 ) で表される化合物は、 例えば、 特開昭 6 1 — 1 0 0 5 6 3号公報、 特開平 1 — 1 1 3 3 6 5号公報、 特 開平 1 — 1 4 1 6 0 0号公報、 及び、 特開平 1 一 1 4 3 8 5 2号公報に 記載の方法等により製造することができる。
本発明で用いられるプロ トン酸は、 塩酸、 硫酸、 リ ン酸、 p — 卜ルェ ンスルホン酸、 メタンスルホン酸、 酢酸、 π —酷酸、 ト リフルォロ酢酸、 及び、 シユウ酸からなる群から選択される少なく とも 1種である。 なか でも、 塩酸、 硫酸、 シユウ酸が好ましい。
上記プロ トン酸の使用量は、 出発原料である上記一般式 （ 1 ) で表さ れる化合物に対して約 1 当量を用いればよい。
本発明においては、 上記プロ トン酸を、 出発原料である上記一般式 ( 1 ) で表される化合物、 反応溶媒、 及び、 金厲 to媒と共に仕込めばよ いが、 予め上記一般式 （ 1 ) で表される化合物と上記プロ ト ン酸との塩 を調製し、 これを反応溶媒及び金厲触媒と共に仕込んでもよい。
本発明で用いられる金属触媒としては、 例えば、 ルテニウム、 ロジゥ ム、 白金、 パラジウム等を挙げることができる。 これらは単独で又は 2 種以上を併用して用いればよい。 これらは金属触媒単独で又は活性炭素 に担持された形で使用してもよいが、 パラジゥ厶炭素を用いるのが好ま しい。
上記金属触媒の使用量は、 上記一般式 （ 1 ) で表される化合物に対し て 0 . 0 0 1 〜 2 0重量％が好ま しい。 より好ま し く は 0 . 1 〜 5 重量％である。
上記反応溶媒としては、 例えば、 メ タノール、 エタノール、 n—プロ パノール、 イソブロパノール等のアルコール類 ； ベンゼン、 トルエン、 シク口へキサン等の^化水素類 ； ジェチルエーテル、 テ トラヒ ドロフラ ン、 ジォキサン等のエーテル類 ； 酢酸ェチル、 酢酸ブチル等のエステル 類 ； 塩化メチレン、 ジメチルホルムアミ ド等の有機溶媒 ；水等を挙げる ことができる。 これらは単独でも 2種以上を混合して用いてもよい。 な かでも、 アルコール類、 又は、 アルコール類と水との混合溶媒を使用す るのが好ま しい。
上記反応溶媒の使用量は、 上記一般式 （ 1 ) で表される化合物に対し て 0. 1〜 1 0倍が好ま しい。 より好ましくは 0. 3 ~ 3倍であり、 更 に好ましく は 0. 3〜 1. 5倍である。
上記反応の反応温度は、 0〜 1 0 0でが好ま しく 、 より好ま しく は
2 0〜 7 0てであり、 更に好ましく は 5 0〜 6 0 °Cである。
上記反応において、 水素圧は、 使用する設備に応じて任意に設定する ことができる力 常圧〜 3 0 0 k P aの範囲が好ましい。
本発明においては、 上記一般式 （ 1 ) で表される化合物が光学活性体 であると、 上記一般式 （ 2 ) で表されるピロ リ ジン誘導体又はその塩を、 対応する光学活性体としてラセミ化することなく得ることができる。 上記一般式 （ 2 ) で表されるピロリ ジン誘導体又はその塩の光学活性 体と しては、 例えば、 （ S ) — 3— （ 1—シァノ ー 1， 1—ジフエニル メ チル） 一ピロ リ ジン、 （R) — 3 — （ 1一シァノ一 1 , 1 —ジフ エ二 ルメチル） 一ピロ リ ジン、 （ S ) — 3— （ 1 一力ルバモイル一 1 , 1一 ジフヱニルメ チル） 一ピロリ ジン、 （R) - 3 - ( 1 一力ルバモイル一 1 , 1 ージフ エニルメチル） 一ピロ リ ジン、 （S) — 3—メ タ ンスルホ ニルォキンピロ リ ジン、 （ R ) — 3—メ タンスルホニルォキシピロ リ ジ ン、 （S) — 3 — p—トルエンスルホニルォキシピロ リ ジン、 （R) —
3 — p— 卜ルエンスルホニルォキシピロ リ ジン、 （ S ) — 3 — n—ブチ リルォキシピロ リ ジン、 （R) — 3 — n—プチリルォキシピロ リ ジン等 を挙げることができる。
本発明においては、 上記一般式 （ 1 ) で表される化合物を、 上記プロ トン酸の存在下に、 上記金厲触媒を用いて水素化分解することにより、 上記一般式 （ 2 ) で表されるピロ リ ジン誘導体又はその塩を得ることが できる。
上記ピロ リ ジン誘導体の塩としては、 例えば、 反応時のプロ トン酸の 塩、 その他の酸との塩等を挙げることができる。
本発明において、 合成された上記一般式 （ 2 ) で表されるピロリ ジン 锈導体又はその塩は、 反応終了液から據過、 遠心分離等の方法により金 属触媒を分離後、 通常用いられる濃縮、 溶剤抽出、 蒸留、 晶析等の処理 方法により遊離型又はプロ トン酸との塩として単離精製することができ る。 発明を実施するための *良の形態
以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、 本発明はこれ ら実施例のみに限定されるものではない。 実施例 1
純度 7 9 %の （ ） 一 1一ベンジル一 3 - ( 1 —シァノー 1 , 1 —ジ フエニルメチル） 一ピロ リ ジン 3. 9 gとエタノール 3. 1 m l とを混 合し、 氷水浴で冷却下 9 7 %硫酸 4 4 6 m gを滴下して得られた混合液 と、 含水 5 %パラジウム炭素 （含水量 5 2重量％) 1 5 8 mgとをォー トクレーブに仕込み、 水素を導入及び加熱して 6 0 °C、 2 0 3 k P aに 昇温昇圧し 3. 5時間反応した。 反応終了後、 反応液を室温まで冷却し て放圧した。 反応液を取り出し、 触媒を繳別して得られた ¾液を減圧澳 縮して得られた油状物にトルエンと水とを加え、 氷水浴中攪拌下 3 0 % 水酸化ナ ト リウム水を滴下し、 P H 1 3 とした。 トルエン層を採取し、 水層を更にトルエンで抽出後トルエン眉を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し. 無水硫酸ナ ト リウムで乾燥、 濾過後減圧濃縮して油状物を得た。 これを メ タノール （ 0 %〜 1 0 %) を含有するジクロロメ タ ンで溶離する ンリ 力ゲルカラムクロマトグラフィ一によつて精製した。 生成物を含有する 主要画分を合わせ、 真空濃縮して、 収率 8 4モル％で （S) — 3 — （ 1 一シァノ一 1 , 1 ージフ エニルメチル） 一ピロ リ ジンを得た。 実施例 2
純度 7 9 %の （5) — 1 —ベンジルー 3 — （ 1 —シァノ ー 1 , 1 ージ フエニルメチル） 一ピロ リ ジン 3. 9 g、 エタノール 3. 1 m l 、 ンュ ゥ酸 7 8 6 mg、 及び、 含水 5 %パラジウム炭索 （含水量 5 2重量％) 1 5 8 m gをォートクレーブに仕込み、 水素を導入及び加熱して 6 0て、 2 0 3 k P aに昇温昇圧し 3. 5時間反応した以外は実施例 1 と同様に して、 収率 7 0モル％で （S) — 3— （ 1 —シァノ ー 1 , 1 ージフ エ二 ルメ チル） 一ピロ リ ジンを得た。 実施例 3
純度 7 9 %の （S) — 1 —べンジルー 3— ( 1 —シァノ ー 1 , 1 —ジ フ エニルメチル） 一ピロ リ ジン 3. 5 gとエタノール 2. 8 m l とを混 合し、 氷水浴で冷却下 3 5 %塩酸水 0. 7 2 m lを滴下して得られた混 合液と、 含水 5 %パラジゥム炭素 （含水量 5 2重量％) 1 3 9 m gとを オー ト ク レープに仕込み、 水素を導入及び加熱して 6 0。C、 2 0 3 k P aに昇温昇圧し 3時間反応した。 水素吸収は水素導入開始後 2. 6 時間で終了した。 反応終了後、 反応液を室温まで冷却して放圧した。 反 応液を取り出し、 触媒を濂別して得られた濂液を減圧濃縮して得られた 油状物に トルエンと水とを加え、 氷水浴中攪拌下 3 0 %水酸化ナトリゥ ム水を滴下し、 p H 1 3とした。 トルエン層を採取し、 水層を更にトル ェンで抽出後トルエン層を合わせ、 飽和食塩水で洗净し、 無水硫酸ナ ト リウムで乾燥、 濂過後減圧濃縮し、 更に真空乾燥し、 （S) - 3 - ( 1 — シァノ ー 1 , 1 —ジフエニルメ チル） 一ピロ リ ジン 2. 1 を油状物 として得た （収率 9 1 モル％) 。
トルェン含量： 7. 5 %
[a] 0 25 + 1 3. 1 ° ( c = l . 0、 C Hz C 】 2 ) 実施例 4
純度 1 0 0 %の （S) — 1 一ベンジル一 3—メ タンスルホニルォキシ ピロリ ジン 2. 3 gとエタノール 3. 0 m 1 とを混合し、 氷水浴で冷却 下、 3 5 %塩酸水 1. 0 0 m lを滴下して得られた混合液と、 含水 5 % パラジゥム炭素 （含水; ft 5 2重量％) 3 0 0 mgとをオー トク レーブに 仕込み、 水素を導入及び加—熱して 6 0て、 2 0 3 k P aに昇温昇圧し 4 時間反応した。 水索吸収は水索導入開始後 3. 2時間で終了した。 反応 終了後、 反応液を室温まで冷却して放圧した。 反応液を取り出し、 触媒 を濂別して得られた «液を滅圧濃縮し、 更に真空乾燥し、 （S) - 3 - メタンスルホニルォキシピロリ ジン塩酸塩 2. 4 gを得た （収率 8 4モ ル％) 。 実施例 5
純度 1 0 0 %の （R) — 1 —ベンジル— 3— p—トルエンスルホニル ォキシピロリ ジン 3. O gとエタノール 3. O m l とを混合し、 氷水浴 で冷却下、 3 5 %堪酸水 0. 8 0 m 1を滴下して得られた混合液と、 含 水 5 %パラ ジウム炭素 （含水量 5 2重量％) 1 5 0 m g とをオー ト クレーブに仕込み、 水素を導入及び加熱して 6 0て、 2 0 3 k P aに昇 温昇圧し 4. 5時間反応した。 水衆吸収は水素導入開始後 2. 5時問で 終了した。 反応終了後、 実施例 4と同様にして、 （R) — 3 - p— トル エンスルホニルォキシピロ リ ジン塩酸塩 2. 5 1 gを得た （収率 8 6モ ル％) 。 実施例 6
純度 1 0 0 %の （R、 S ) 一 1 一ベンジル— 3 — n—プチリルォキシ ピロリ ジン 3. O gとエタノール 3. 0 m 1 とを混合し、 氷水浴で冷却 下、 3 5 %塩酸水 1. 0 6 m 1を滴下して得られた混合液と、 含水 5 % パラジウム炭索 （含水量 5 2重量％) 4 5 0 m gとをオー トク レープに 仕込み、 水紫を導入及び加熱して 6 0て、 2 0 3 k P aに昇温昇圧し 4 時間反応した。 水素吸収は水素導入開始後 3時間で終了した。 反応終了 後、 実施例 4 と同様にして、 （R、 S) 一 3 — n—プチリルォキシピロ リ ジン塩酸塩 2. 3 5 gを得た （収率 9 2モル％) 。
Ή- NMR (C D C 1 3 ) : (5 = 5. 4 (b r s、 1 H) . 3. 7 - 3. 4 (m、 4 H) 、 2. 4 — 2. 2 (m、 4 H) . 1. 7 — 1. 6 (m、 2 H) . 0. 9 ( t：、 3 H)
ここに得た （R、 S ) — 3 — n—ブチリルォキシピロ リ ジン塩酸塩 2. 0 gにジクロロメ タンを加え、 氷水浴で冷却下、 飽和重曹水を滴下 し、 塩基性化した。 ジクロロメ タン層を採取し、 水層を更にジクロロメ タンで抽出後ジクロロメタン層を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナ ト リ ウムで乾燥、 濂過後減圧濃縮して （R、 S) 一 3 — n—ブチリ ルォキシビロリ ジン 1. 2 gを得た。
Ή-NMR (C D C 1 ) : 5 = 5. 2 (b r s、 2 H) . 3. 2 - 2. 9 (m、 4 H) 、 2. 4 - 2. 2 (m、 2 H) 、 2. 1 - 2. 0 (m、 1 H) 、 1. 9 - 1. 8 (m、 1 H) 、 1. 7 — 1 . 6 (m、 2 H) 、 0. 9 (し 3 H) 比較例 1
オー ト ク レーブに純度 7 9 %の （S ) - 1 —べンジルー 3 — ( 1 —シ ァノ ー 1 , 1 ージフエニルメチル） 一ピロ リ ジン 3. 9 g、 エタノ ール 3 m 1、 及び、 含水 5 %パラジゥム炭索 （含水量 5 2重 fi%) 1 5 6 m gを仕込み、 水索を導入及び加熱して 6 0て、 2 0 3 k P に昇温昇圧 し反応したところ、 水素導入開始後 5時間で水素吸収が認められなくな つたので、 反応液を室温まで冷却して放圧した。 反応液を取り出し、 触 媒を濂別して得られた濂液を高速液体ク口マトグラフィ一で分析したと ころ、 収率 3 6 モル％で （ S ) — 3 — （ 1 ーシァノ ー し 1 ージフ エ二 ルメチル） 一 ピロ リ ジンが得られた。 産業上の利用可能性
本発明によれば、 上述の如く、 医菜品、 農薬等化学品の合成中間体と して有用な 3—置換ピロリジン誘導体又はその塩を、 簡便で経済的で生 産性よくかつ高収率で製造することができる。

Claims

請求の範囲
1. 下記一般式 （ 1 ) ；
Figure imgf000013_0001
(式中、 Rは、 1 —シァノ 一 1 , 1 —ジフ エ二ルメチル基、 1 一カルメ、' モイル一 1， 1 —ジフエニルメチル基、 n—ブチリルォキシ基、 メ タン スルホニルォキシ基、 又は、 p— トルエンスルホニルォキシ基を表 す。 ） で表される化合物を、 塩酸、 硫酸、 リ ン酸、 p— トルエンスルホ ン酸、 メ タ ンスルホン酸、 酢酸、 n—酪酸、 ト リ フルォロ酢酸、 及び、 シユウ酸からなる群から選択される少なく とも 1種のプロ トン酸の存在 下に、 金厲触媒を用いて水素化分解することを特徴とする下記一般 式 （ 2 ) ；
R
(2)
ノ
(式中、 Rは、 前記と同じ。 ） で表されるピロリ ジン誘導体又はその塩 の製造方法。
2. —般式 （ 1 ) で表される化合物が光学活性体であり、 一般式 （ 2 ) で表されるピロリ ジン誘導体又はその塩が光学活性体である請求の範 a 1記載のピロ リ ジン誘導体又はその塩の製造方法。
3 . 金 ¾触媒が、 ルテニウム、 ロジウム、 白金及びパラ ジウムからなる 群から選択される少なく とも i種である繭求の範囲 1又は 2記載のピロ リ ジン誘導体又はその塩の製造方法。
4 . ブロ トン酸が、 塩酸、 硫酸、 酢酸又はシユウ酸である請求の範囲 1 、 2又は 3記載のピロ リ ジン誘導体又はその塩の製造方法。
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