WO1997025077A1 - HAUTHAFTENDE PHARMAZEUTISCHE ZUBEREITUNG, INSBESONDERE TTS ZUR ABGABE VON 17-β-ESTRADIOL AN DEN MENSCHLICHEN ORGANISMUS - Google Patents

HAUTHAFTENDE PHARMAZEUTISCHE ZUBEREITUNG, INSBESONDERE TTS ZUR ABGABE VON 17-β-ESTRADIOL AN DEN MENSCHLICHEN ORGANISMUS Download PDF

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WO1997025077A1
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Bodo Asmussen
Michael Horstmann
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Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh
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    • A61P5/30—Oestrogens

Definitions

  • Skin-adhering pharmaceutical preparation in particular TTS for the delivery of 17-ß-estradiol to human
  • the invention relates to a skin-adhering pharmaceutical preparation, in particular a transdermal therapeutic system, for delivering 17-ß-estradiol and optionally other active ingredients through the skin to the human organism.
  • compositions in contact with the skin are, for example, ointments, creams, lotions or even plasters containing medicinal substances, which are marketed under the name “transdermal therapeutic systems” (TTS) for the treatment of a number of diseases.
  • TTS transdermal therapeutic systems
  • TTS with the active ingredient 17-ß-estradiol are now also commercially available as therapeutic agents for menopausal complaints, more recently also against osteoporosis, and have proven successful in therapy.
  • a disadvantage of systems corresponding to the prior art is that the active substance does not have sufficient permeability through the skin, which is also due to numerous galenic measures of TTS design (use of multi-layer systems, use of control membranes, variations of the Active ingredient concentration, modification of the base polymers, etc.) cannot be increased beyond a certain limit, the so-called "saturation flow".
  • the finding that the transdermal flow of an active ingredient out of the solid, finely divided phase can no longer be increased even when using more strongly dissolving vehicles can be found in the pioneering work by Higuchi (eg T.Higuchi: Physical Chemical Analysis of percutaneous ab ⁇ orption process from creams and ointments, J. Soc.Cosmetic Chem. 11, pp.
  • Another possibility of increasing the active substance flow through the skin could be to dissolve more active substance in the TTS molecularly disperse than corresponds to the saturation solubility.
  • the degree of supersaturation of such systems increases the rate of permeation through the skin to the same extent. Since saturated physical states are thermodynamically unstable but thermodynamically stable, such dosage forms have not proven to be storable. Spontaneous, unforeseeable precipitations of active substance particles take place within months and late years, so that the flow rate through the skin gradually drops to the saturation flow level and thus a large part of the therapeutic activity initially present is lost.
  • EP 0 421 454 contain 17-ß-estradiol in an acrylate polymer with the addition of "crystallization inhibitors" and tackifying resins. Swelling substances are included to protect against premature loss of adhesive strength.
  • thermodynamic instability describes a transdermal therapeutic system whose active substance concentration lies between the saturation solubility under moist conditions and under dry conditions. Under “dry” conditions A relative ambient humidity of at most 10% is understood, and the increase in skin permeation achieved is given as about 50%.
  • the object of the present invention is to provide a pharmaceutical preparation which, compared to the prior art, results in higher active substance flow through the skin and does not suffer any loss of activity due to recrystallization or active substance precipitation during storage.
  • 17-ß-estradiol is not in a crystal water-free modification (I and II), but as a semihydrate (Bu ⁇ etti and Hospital, Acta Cryst. 1972, B28,560). Because of the layered structure stabilized over hydrogen bridges and due to the diffusion tightness of the crystal structure, the hydrate can be briefly heated without decomposition up to temperatures of 170 degrees Celsius (Kuhnert-Brandetuschter and Winkler (1976), Scientia Pharmaceutica 44 (3), 177-190). On the other hand, 17-ß-estradiol has lower solubility in water vapor partial pressure higher solubility in some polymers, especially in acrylate copolymers.
  • 17-ß-estradiol as anhydrate or as semi-hydrate is homogeneously distributed by conventional methods by stirring with heating and adding a solution of estradioi in a solvent to the ointment base or by dispersing micronized active ingredient.
  • the simplest form of a percutaneous skin-adhering pharmaceutical preparation is a single-layer matrix system, the matrix of which, in addition to its function of delivering the active substance, is also pressure-sensitive and thus makes an adhesive layer superfluous; however, a division of the system into several layers of the same or different composition and function is possible.
  • acrylic acid copolymers are copolymers formed from radical polymerization of esters of acrylic acid and methacrylic acid with C : to C 1-6 alcohols, dimethylaminoethanol or other suitable alcoholic reactants, vinyl acetate, vinyl pyrrolidone, styrene, butadiene or other acrylonitrile neten monomers with a vinyl group.
  • 1,2-propanediol, 1,3-butylene glycol, 1-hexadecanol, or 2-hydroxyfatty alcohols for example 1,2-propanediol, 1,3-butylene glycol, 1-hexadecanol, or 2-hydroxyfatty alcohols, 2-octyldodecanol, 2-propanol, benzyl alcohol, cetylstearyl alcohol, diethylene glycol, dipropylene glycol , Dodecanol, ethanol, glycerol, hexanediol, octanol, ethyl alcohol, panthenol, phenylethanol, polyethylene glycols or polypropylene glycols or fatty acids such as carpinic, linoleic, lauric, myriticic, n-valeric, pelargonic, also physiologically acceptable organic acids such as 3-phenylpropionic acid, acetic acid, adipic acid, benzoic acid, o
  • Example 1 Production of a system according to the invention
  • polyester film is applied as a backing layer (laminated on).
  • transdermal systems of 16 cm 2 are obtained which are stored a) at 31 ° C / 70% relative humidity b) at approx. 20-30 ° C (room temperature), 0% relative humidity.

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Abstract

Hauthaftende pharmazeutische Zubereitung, insbesondere TTS, zur Abgabe des Wirkstoffs 17-β-Estradiol, wobei die Konzentration des darin in gelöster Form enthaltenen Estradiols in allen Matrixschichten und bei Vorhandensein einer Klebschicht auch in dieser zwischen seiner Sättigungskonzentration im Gleichgewicht mit einer Gasphase mit weniger als 10 % relativer Luftfeuchtigkeit und seiner Sättigungskonzentration im Gleichgewicht mit einer Gasphase mit mehr als 90 % relativer Luftfeuchtigkeit steht, dadurch gekennzeichnet, daß die in der Zubereitung enthaltene Estradiolmenge mindestens das Dreifache der bei 95 % relativer Luftfeuchtigkeit gemessenen Sättigungslöslichkeit beträgt und die im Packmittel eingeschlossene Luft auf eine relative Luftfeuchtigkeit zwischen 5 % und unter 0,5 % eingestellt ist.

Description

Hauthaftende pharmazeutische Zubereitung, insbesondere TTS zur Abgabe von 17-ß-Estradiol an den menschlichen
Organismus
B E S C H R E I B U N G
Die Erfindung betrifft eine hauthaftende pharmazeutische Zubereitung, insbesondere ein transdermaleε therapeuti¬ sches System, zur Abgabe von 17-ß-Estradiol und gegebe¬ nenfalls weiteren Wirkstoffe durch die Haut an den menschlichen Organismus.
Pharmazeutische Zubereitungen mit Hautkontakt sind bei¬ spielsweise Salben, Cremes, Lotionen oder auch arznei- εtoffhaltige Pflaster, die unter der Bezeichnung "transdermale therapeutische Systeme" (TTS) für eine The- rapierung einer Reihe von Erkrankungen im Markt einge¬ führt sind.
Auch TTS mit Wirkstoff 17-ß-Estradiol εind inzwischen als Therapeutikum für Wechseljahrbeεchwerden, neuerdings auch gegen Osteoporose, im Handel und bewähren εich erfolg¬ reich in der Therapie.
Als Nachteil dem Stand der Technik entsprechender Systeme werden in einer Reihe von Fällen eine nicht ausreichende Permeationsfähigkeit des Wirkstoffes durch die Haut beob¬ achtet, die auch durch zahlreiche galeniεche Maßnahmen des TTS-Designε (Einεatz mehrschichtiger Systeme, Verwen¬ dung von Steuermembranen, Variationen der Wirkstoffkon¬ zentration, Modifikation der Grundpolymeren etc.) nicht über eine gewisse Grenze, den sogenannten "Sättigungs¬ fluß", hinaus steigerbar ist. Die Feststellung, daß der transdermale Fluß eines Wirk¬ stoffes aus der festen, fein verteilten Phase heraus auch bei Einsatz stärker lösender Vehikel nicht weiter stei¬ gerbar ist, findet εich bereitε in den wegweiεenden Ar¬ beiten von Higuchi (z.B. T.Higuchi: Phyεical Chemical Analysis of percutaneous abεorption proceεε from creams and ointments, J. Soc.Cosmetic Chem. 11, S.85-97 (i960)) . Allerdingε gibt eε für viele Wirkstoffe die Möglichkeit, dem TTS bei der Herstellung sogenannte "Enhancer" zuzu¬ setzen. Eε handelt εich hierbei in der Regel um flüεεige Zuεatzεtoffe, die die Resorptionseigenschaften der menschlichen Haut verbessern und damit die Aufnahme des Wirkstoffes auε einer genügend kleinen TTS-Fläche heraus ermöglichen.
Speziell leicht flüchtige Enhancer wie das beispielsweise für den Wirkstoff 17-ß-Estradiol vielfach verwendete Et¬ hanol ergeben Probleme infolge εtarker Erweichung von Klebεchichten der Pflaεter und erfordern dadurch raumfor¬ dernde Kompartimente im System, die daε TTS unakzeptabel dick oder umfangreich werden laεεen. Schließlich birgt auch jeder weitere nichtpolymere Zusatzstoff die Gefahr von Unverträglichkeiten auf der Haut, unter Umständen auch von Sensibilisierungen.
Unter Zusatz weniger flüchtiger, meist aber auch weniger aktiver Enhancer (z.B. Glycerinester, cyclische Amide, Eucalyptol) ist zwar die Herstellung von Matrixsystemen möglich, die Wirkstoff und resorptionsverstärkende Kompo¬ nenten in einer oder mehreren monolithiεchen Schichten enthalten. Die Klebkraft des Pflasters bleibt jedoch un- befriedrigend.
Das Dokument US 4 863 738 stellt ein Beispiel von vielen dar, in denen die Applikation eines Wirkstoffes, z.B. 17- ß-Estradiol, zusammen mit einem Enhancer (hier Glycerin- monooleat) in einer TTS-Matrix in beliebiger Konzentrati¬ on beansprucht wird.
Nach dem Stand der Technik iεt jedoch mit solchen TTS keine befriedigende Therapie möglich, da die ausgewählten Enhancer entweder zu schlecht hautverträglich sind, oder die Systeme wegen zu geringen Wirkstofffluεεes durch die Haut unakzeptabel große Flächen aufweisen müssen.
Eine andere Möglichkeit, den Wirkstofffluß durch die Haut zu steigern, könnte darin bestehen, mehr Wirkstoff im TTS molekulardisperε aufzulösen alε dieε der Sättigungεlös¬ lichkeit entspricht. Mit dem Ausmaß der Übersättigung solcher Systeme wird im gleichen Maße auch die Permeati- onsgeschwindigkeit durch die Haut gesteigert. Da übersät¬ tigte phyεikaliεche Zustände thermodynamisch jedoch in¬ stabil εind, erweisen sich solche Arzneiformen als nicht lagerfähig. Es finden innerhalb von Monaten und εpäte- εtens Jahren εpontane, unvorherεehbare Auεfällungen von Wirkεtoffteilchen εtatt, εo daß die Flußrate durch die Haut nach und nach auf daε Sättigungεflußniveau abfällt und damit ein großer Teil der anfangs vorhandenen thera¬ peutischen Aktivität verloren geht.
Die in EP 0 421 454 beschriebenen Systeme enthalten 17-ß- Eεtradiol in einem Acrylatpolymer unter Zuεatz von "Kriεtalliεationshemmern" und klebrigmachenden Harzen. Quellstoffe sind zum Schutz vor vorzeitigem Klebkraftver¬ lust enthalten.
Ein grundsätzlich anderer Weg zur Vermeidung thermodyna- mischer Instabilität wurde mit der DE 42 37 453 beschrit¬ ten. Darin ist ein transdermales therapeutisches System beschrieben, dessen Wirkstoffkonzentration zwischen der Sättigungslöslichkeit unter feuchten Bedingungen und un¬ ter trockenen Bedingungen liegt. Unter "trockenen" Bedin- gungen wird eine relative Umgebungsfeuchte von höchεtenε 10% verstanden, und die erzielte Steigerung der Hautper- meation ist mit etwa 50 % angegeben.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine pharma¬ zeutische Zubereitung anzugeben, welche relativ zum Stand der Technik höhere Wirkstoffflüsεe durch die Haut ergibt und während der Lagerung keine Aktivitätsverluste durch Rekristallisation bzw. Wirkstoffauεfällung erleidet.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemaß bei einer pharmazeuti¬ schen Zubereitung entsprechend dem Oberbegriff von An¬ spruch 1 durch die aus den kennzeichnenden Merkmalen des Anspruchs 1 entnehmbaren Merkmale gelöst, indem die in der Zubereitung enthaltene Estradiolmenge mindestens das Dreifache der bei 95% Luftfeuchtigkeit gemessenen Sätti- gungslöslichkeitεmenge beträgt und die im Packmittel vor¬ handene Luft auf eine relative Luftfeuchtigkeit von unter 5%, bevorzugt unter 2% relativer Luftfeuchtigkeit, einge¬ stellt ist.
17-ß-Eεtradiol liegt bei Raumtemperatur und relativer Luftfeuchtigkeit zwiεchen 20 und 60% nicht in einer kri- stallwasserfreien Modifikation (I und II) vor, sondern als Semihydrat (Buεetti und Hospital, Acta Cryst.1972, B28,560). Wegen der schichtförmigen, über Wasεerεtoff- brücken stabilisierten Struktur und infolge der Diffusi¬ onsdichtigkeit des Kristallverbundes läßt sich das Hydrat kurzzeitig unzersetzt bis zu Temperaturen von 170 Grad Celsius erhitzen (Kuhnert-Brandetätter u. Winkler (1976), Scientia Pharmaceutica 44 (3), 177-190) . Anderseits weist 17-ß-Estradiol mit geringer werdendem Wasserdampfpartialdruck höhere Löslichkeiten in einigen Polymeren, speziell in Acrylatcopolymeren, auf. Dies ist zwar bereits aus DE 42 37 453 bekannt, jedoch ist das Auεmaß der Löslichkeitssteigerung auf mehr alε das Drei¬ fache auch unter Zugrundelegung des Standes der Technik unerwartet und überraschend (Beispiel 1) . Da mit höherer Konzentration des Wirkεtoffs in einem TTS unter sonst gleichen Bedingungen der Diffusionεfluß durch die Haut nach dem Fickεchen Gesetz zunimmt, ist eine εolche Kon- zentrationssteigerung bei transdermalen therapeutiεchen Systemen sehr vorteilhaft. Dadurch können erfindungsgemäß hergestellte Zubereitungen bei kleinerer Fläche gleiche Wirksamkeit entfalten wie dem Stand der Technik entspre¬ chende Systeme. Zur Stabilisierung dieser Eigenschaften sind jedoch absolut trockene Lagerbedingungen erforder¬ lich.
Diese lassen sich bevorzugt durch gas- und feuchtigkeits- dichte Packmittel sowie Einlegen von feuchtigkeitsabεor- bierenden Produkten in daε Packmittel gewährleiεten.
Die vorstehend beschriebene Erfindung kann auf unter¬ schiedliche Weise in pharmazeutischen Zubereitungen rea¬ lisiert werden.
In einer Salbe wird 17-ß-Eεtradiol alε Anhydrat oder alε Semihydrat nach üblichen Verfahren durch Rühren unter Er¬ wärmung und Zugabe einer Lösung von Estradioi in einem Lösemittel zur Salbengrundlage oder aber auch durch Dis- pergieren von mikronisiertem Wirkstoff homogen verteilt. Die einfachste Form einer perkutanen hauthaftenden phar¬ mazeutischen Zubereitung ist ein einschichtigeε Matrixsy- εtem, deεεen Matrix neben ihrer Funktion der Wirk¬ stofflieferung gleichzeitig haftklebend ist und damit ei¬ ne Klebschicht überflüssig macht; jedoch iεt eine Auftei¬ lung des Syεtemε in mehrere Schichten gleicher oder un¬ terschiedlicher Zusammensetzung und Funktion möglich. Wird zwischen einer solchen Matrix und einer hautseitig angeordneten Klebschicht eine für Estradioi schwer durch- lässige Membran angebracht, erreicht man eine stärker vom Pflaster als von der Haut gesteuerte Wirkstoffabgäbe. Diese kann vorteilhaft sein, wenn ein sehr enger Spiel¬ raum der täglichen Dosierung angestrebt wird.
Acrylsäurecopolymere εind in dieεem Zuεammenhang Copoly¬ mere, entstanden aus radikaliεcher Polymeriεation von Eεtern der Acrylsaure und Methacrylεäure mit C: bis Clβ- Alkoholen, Dimethylaminoethanol oder anderen geeigneten alkoholischen Reaktionspartnern, Vinylacetat, Vinylpyrro- lidon, Styrol, Butadien, Acrylnitril oder anderen geeig¬ neten Monomeren mit einer Vinylgruppe.
Zur weicheren Einstellung des Syεtemε können zum Beispiel 1,2-Propandiol, 1, 3-Butylenglycol, 1-Hexadecanol, zuge¬ setzt werden oder 2-Hydroxyfettalkohole, 2-Octyldode- canol, 2-Propanol, Benzylalkohol, Cetylstearylalkohol, Diethylenglycol, Dipropylenglycol, Dodecanol, Ethanol, Glycerol, Hexandiol, Octanol, 01eylalkohol,Panthenol, Phenylethanol, Polyethylenglycole oder Polypropylengly- cole bzw. Fettsäuren wie Carpin-, Linolein-, Laurin-, My- riεtinεäure, n-Valerianεäure, Pelargonεäure, auch physio- logisch akzeptable organische Säuren wie 3- Phenylpropionεäure, Eεεigsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, Olsäure, Salicylsäure oder deren hautverträgliche Salze. Weitere Verbindungen dieser Art εind ohne Anspruch auf Vollständigkeit Sulfate und Sulfonate der Fettsäuren, Ester der Formel [CHjCHj^COO^R, wobei m eine Zahl von 8 bis 16, n 1 oder 2 und R eine kurzkettige Alkylkette dar¬ stellt, Triglyceride, Phthalate, Sulfoxide oder Amide. Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Beispielen nä¬ her erläutert.
Beispiel 1: Herstellung eines erfindungsgemäßen Systems
3,6 g 17-ß-Estradiol-semihydrat, mikronisiert, und 150,4 g Lösung eines Acrylatcopolymers mit 37,5 % Fest¬ stoffgehalt werden bei Raumtemperatur in einem zylindrischen Glasge¬ fäß biε zum Erreichen einer gleichmäßigen Suspension ge¬ rührt und anschließend auf 100 Mikrometer dicke, silico- niεierte Polyeεterfolie so beschichtet, daß eine Schicht¬ dicke von 61 g/m2 (bezogen auf den lösemittelfreien An¬ teil) resultiert. Daraus ergibt sich ein Anteil von 6 % (g/g) Estradioi in der wirkstoffhaltigen Schicht. Der Ausεtrich wir 10 Minuten lang bei 25 Grad C und 15 Minu¬ ten bei 90 Grad C getrocknet, wobei sich unter dem Ein¬ fluß der Wärme der Wirkstoff vollständig auflöst. An¬ schließend wird 15 μm starke Polyesterfolie als Rück- εchicht aufgelegt (zukaschiert).
Durch Stanzung mit Bandstahlwerkzeug werden transdermale Systeme von 16 cm2 erhalten, die a) bei 31°C/ 70 % relativer Feuchte b) bei ca.20-30°C (Raumtemperatur), 0 % relativer Feuch¬ te gelagert werden.
Nach dreiwöchiger Lagerung zeigen die Muster nach Bedin¬ gung a) (Stand der Technik) vollständige, makroskopisch erkennbare Kristallisationen. Muster der Bedingung b) (erfindungsgemäß) bleiben hingegen vollständig gelöst. Beispiel 2: Herεtellung eines Svstemε(Vergleichsbeispiel)
0,9 g 17-ß-Estradiol-εemihydrat,mikronisiert, und 157,6 g Lösung eines Acrylatcopolymerε mit 37,5 % Fest¬ stoffgehalt werden bei Raumtemperatur in einem zylindrischen Glasge¬ fäß bis zum Erreichen einer gleichmäßigen Lösung gerührt und anschließend auf 100 Mikrometer dicke, siliconisierte Polyesterfolie εo beschichtet, daß eine Schichtdicke von 58 g/m2 (bezogen auf den lösemittelfreien Anteil) resul¬ tiert.
Daraus ergibt sich ein Anteil von 1,5 % (g/g) frei gelö¬ sten Estradiolε in der wirkεtoffhaltigen Schicht. Der ausstrich wird 10 Minuten lang bei 25 Grad C und 15 Minuten bei 90 Grad C getrocknet.
Anschließend wird 15 μm starke Polyesterfolie als Rück¬ schicht aufgelegt (zukaschiert) .
Durch Stanzung mit Bandstahlwerkzeug werden tranεdermale Syεteme von 16 cm2 erhalten, die a) bei 31°C/70 % relativer Feuchte b) bei ca. 20-30°C (Raumtemperatur) ,0 % relativer Feuchte gelagert werden.
Nach dreiwöchiger Lagerung zeigen die Muster nach Bedin¬ gung a) feine, mikroεkopisch gut erkennbare Kristallisa¬ tionen.
Muster nach Bedingung b) bleiben hingegen vollständig ge¬ löst. Die gleichmäßige Zufuhr von Estradioi hat sich aus zur Prävention der Alzheimerschen sowie der Parkinsonschen Erkrankung als wirksam erwiesen (Scrip No.2026, p.23, 19.Mai 1995). Eine ethisch besonders bedeutsame Anwendung der vorstehend beschriebenen hauthaftenden pharmazeuti¬ schen Zubereitungen liegt daher auch in dieser Indika¬ tion.

Claims

P A T E N T A N S P R Ü C H E
1. Hauthaftende pharmazeutische Zubereitung, inεbesondere TTS, zur Abgabe des Wirkstoffs 17-ß-Estradiol, wobei die Konzentration des darin in gelöster Form enthaltenen Eεtradiolε in allen Matrixεchichten und bei Vorhandensein einer Klebschicht auch in dieser zwischen εeiner Sätti¬ gungskonzentration im Gleichgewicht mit einer Gaεphase mit weniger als 10 % relativer Luftfeuchtigkeit und sei¬ ner Sättigungskonzentration im Gleichgewicht mit einer Gasphase mit mehr als 90 % relativer Luftfeuchtigkeit steht, dadurch gekennzeichnet, daß die in der Zubereitung enthaltene Estradiolmenge mindestens das Dreifache der bei 95 % relativer Luftfeuchtigkeit gemessenen Sätti- gungslöslichkeit beträgt und die im Packmittel einge¬ schlossene Luft auf eine relative Luftfeuchtigkeit zwi¬ schen 5 % und unter 0,5 % eingestellt iεt.
2. Zubereitung nach Anεpruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die im Packmittel eingeschloεεene Luft auf eine rela¬ tive Luftfeuchtigkeit zwiεchen 5 % und unter 2 % einge¬ stellt ist.
3. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die im Packmittel eingeschlossene Luft durch Zugabe eines Trockenmittels eingestellt iεt.
4. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß εie in transdermales therapeutischeε Syεtem iεt.
5. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehen¬ den Anεprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine haut- seitige haftklebende Klebschicht und eine nichtklebrige hautabgewandte Rückschicht aufweist.
6. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehen¬ den Anεprüche, dadurch gekennzeichnet, daß εie ein Acryl- säureestercopolymer enthält.
7. Zubereitung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet. daß das Acrylsäureestercopolymer bei 0,1 % relativer Luftfeuchtigkeit mindestens 6 %, bevorzugt mindestenε
8 % (g/g) 17-ß-Estradiol in gelöεter Form enthält.
8. Verfahren zur Herεtellung primärverpackter hauthaften¬ der pharmazeutischer Zubereitungen nach einem oder mehre¬ ren der vorhergehenden Anεprüche, gekennzeichnet durch Bereiten einer Lösung oder Disperεion von 17-ß-Estradiol- Semihydrat in einer halbfesten oder flüsεigen pharmazeu¬ tischen Grundlage und anschließendes Beεchichten auf ei¬ nem folienförmigen, dehäεiv auεgerüεteten Grundmaterial, Trocknen der Schicht und Auflegen einer wirkεtoff- und feuchtigkeitsundurchläsεigen Rückεchicht und Vereinzelung durch Konturstanzen und Folienschnitt, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß daε Trocknen durch Zwischenlagerung bei Luftfeuchtigkeit von unter 5 %, bevorzugt unter 2 %, be¬ sonders bevorzugt unter 0,5 % relativer Feuchte, bis zur vollständigen Auflöεung des enthaltenen Estradiolε εowie anεchließende Verpackung in gaεdicht verεiegelte Packmit¬ tel, gegebenenfallε unter Zugabe von feuchtigkeitsabsor- bierendem Material, erfolgt.
9. Verwendung von hauthaftenden pharmazeutischen Zuberei¬ tungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 zur Behandlung von menopausalen Symptomen, zur Osteoporose- prophylaxe oder zur Prophylaxe und Therapie der Alzhei¬ merschen Erkrankung.
PCT/EP1996/005822 1996-01-08 1996-12-23 HAUTHAFTENDE PHARMAZEUTISCHE ZUBEREITUNG, INSBESONDERE TTS ZUR ABGABE VON 17-β-ESTRADIOL AN DEN MENSCHLICHEN ORGANISMUS WO1997025077A1 (de)

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AT96944648T ATE205406T1 (de) 1996-01-08 1996-12-23 Hauthaftende pharmazeutische zubereitung, insbesondere tts zur abgabe von 17-beta-estradiol an den menschlichen organismus
AU13057/97A AU721677B2 (en) 1996-01-08 1996-12-23 A pharmaceutical preparation adhering to the skin, in particular a TTS, for the release of 17-beta-estradiol to the human organism
US09/101,720 US6267982B1 (en) 1996-01-08 1996-12-23 Skin-adhering pharmaceutical preparation, in particular transdermal therapeutic system for the release of 17-β-estradiol to the human organism
DK96944648T DK0880366T3 (da) 1996-01-08 1996-12-23 Farmaceutisk præparat med adhæsion til huden, især et transdermalt terapeutisk system til afgivelse af 17-beta-estradiol til den menneskelige organisme
PL96327940A PL187275B1 (pl) 1996-01-08 1996-12-23 Preparat farmaceutyczny, zwłaszcza transdermalny system terapeutyczny, zawierający 17-beta-estradiol oraz sposób wytwarzania tego preparatu farmaceutycznego
IL12516096A IL125160A (en) 1996-01-08 1996-12-23 Transdermal therapeutic composition, process for its preparation and use thereof
SK908-98A SK282984B6 (sk) 1996-01-08 1996-12-23 Na kožu priľnavý farmaceutický prípravok a spôsob jeho prípravy
DE59607696T DE59607696D1 (de) 1996-01-08 1996-12-23 Hauthaftende pharmazeutische zubereitung, insbesondere tts zur abgabe von 17-beta-estradiol an den menschlichen organismus
CA002242577A CA2242577C (en) 1996-01-08 1996-12-23 Skin-adhering pharmaceutical preparation, in particular transdermal therapeutic system for the release of 17-.beta.-estradiol to the human organism
SI9630383T SI0880366T1 (en) 1996-01-08 1996-12-23 Skin-adhering pharmaceutical preparation, in particular transdermal therapeutic system for the release of 17-beta-estradiol to the human organism
NZ325817A NZ325817A (en) 1996-01-08 1996-12-23 Skin-adhering pharmaceutical preparation, in particular transdermal therapeutic system for the release of 17-beta-estradiol to the human organism
EP96944648A EP0880366B1 (de) 1996-01-08 1996-12-23 Hauthaftende pharmazeutische zubereitung, insbesondere tts zur abgabe von 17-beta-estradiol an den menschlichen organismus
JP9524813A JP2000505071A (ja) 1996-01-08 1996-12-23 人体への１７―β―エストラジオールの放出のための皮膚貼着製剤、特に経皮性治療システム
NO19983098A NO312878B1 (no) 1996-01-08 1998-07-03 Hudheftende farmasöytisk preparat, fremgangsmåte for fremstilling av samme, samt anvendelse av slike preparater

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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001064937A2 (en) * 2000-03-02 2001-09-07 Mcgill University Caspase-inhibitory-factor (cif) and uses thereof
KR100627614B1 (ko) * 1998-04-20 2006-09-25 에자이 가부시키가이샤 안정화된 벤즈이미다졸계 화합물 함유 조성물로 이루어지는 의약제제

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6623763B2 (en) * 1996-01-08 2003-09-23 Lts Lohmann Therape-System Ag Pharmaceutical preparation adhering to the skin, in particular a transdermal therapeutic system for the release of 17-β-estradiol to the human organism
DE19827732A1 (de) * 1998-06-22 1999-12-23 Rottapharm Bv Transdermales System vom Matrix-Typ zur Abgabe von Wirkstoffen mit einer hohen Abgaberate von Steroid-Hormonen und die Verwendung eines derartigen Systems zur Hormonersatztherapie
US20070158227A1 (en) * 2004-01-30 2007-07-12 Satoshi Amano Plaster enclosing packaging bag

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0413034A1 (de) * 1989-02-28 1991-02-20 Teijin Limited Pflaster sowie dessen herstellung
DE4223360C1 (de) * 1992-07-16 1993-04-08 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied, De
DE4237453C1 (de) * 1992-11-06 1993-08-19 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied, De
DE4405899A1 (de) * 1994-02-18 1995-08-24 Schering Ag Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend Desogestrel
WO1996005814A1 (de) * 1994-08-20 1996-02-29 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh Estradiol-tts mit wasserbindenden zusätzen

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4863738A (en) * 1987-11-23 1989-09-05 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions using glycerol monooleate
IT1253265B (it) * 1991-11-25 1995-07-14 Rotta Research Lab Preparato a matrice copolimerica adesiva a base acrilica per il rilascio transdermico dell'estradiolo.
DE4429664C2 (de) * 1994-08-20 1997-09-11 Lohmann Therapie Syst Lts Estradiol-TTS mit wasserbindenden Zusätzen und Verfahren zu seiner Herstellung

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0413034A1 (de) * 1989-02-28 1991-02-20 Teijin Limited Pflaster sowie dessen herstellung
DE4223360C1 (de) * 1992-07-16 1993-04-08 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied, De
DE4237453C1 (de) * 1992-11-06 1993-08-19 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied, De
DE4405899A1 (de) * 1994-02-18 1995-08-24 Schering Ag Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend Desogestrel
WO1996005814A1 (de) * 1994-08-20 1996-02-29 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh Estradiol-tts mit wasserbindenden zusätzen

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100627614B1 (ko) * 1998-04-20 2006-09-25 에자이 가부시키가이샤 안정화된 벤즈이미다졸계 화합물 함유 조성물로 이루어지는 의약제제
WO2001064937A2 (en) * 2000-03-02 2001-09-07 Mcgill University Caspase-inhibitory-factor (cif) and uses thereof
WO2001064937A3 (en) * 2000-03-02 2002-02-07 Univ Mcgill Caspase-inhibitory-factor (cif) and uses thereof

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NO983098L (no) 1998-07-03
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