WO1997014704A1

WO1997014704A1 - Medicament contre la thrombopenie

Info

Publication number: WO1997014704A1
Application number: PCT/JP1996/003008
Authority: WO
Inventors: Masayuki Saitoh; Yasuo Kitajima; Norio Iwasawa; Kenju Miura; Munetada Haruyama; Junko Hashino
Original assignee: Suntory Limited
Priority date: 1995-10-17
Filing date: 1996-10-17
Publication date: 1997-04-24
Also published as: EP0798304B1; ATE234315T1; ES2195016T3; DE69626624D1; EP0798304A4; AU702751B2; US6040335A; CA2207656A1; KR980700316A; DE69626624T2; EP0798304A1; AU7332996A

Description

明細害

血小板'减少症治療薬技術分野

本発明は新規な 2—ビラノン誘導体およびその薬理上許容される塩、それらを有効成分とする血小板減少症治療薬に関する。さらにはそれらの合成中間体およびその製造方法に関する。

背景技術

血小板減少症は、免疫異常あるいは骨髄を傷害する転移性腫瘍、結核、白血病などに伴ったり、あるいは化学物質の使用または放射線療法などの原因によって引き起こされる疾患であって、悪化すると身体各所での出血をもたらし、死に至ることもある深刻な疾患である。

血小板'减少症の治療方法としては、現在のところ、血小板輸血による対症療法のみが確実な方法であると考えられており、血小板自体の增加をもたらす治療薬の開発が求められている。

これに対して、近年インターロイキン一 6、インターロイキン一 1 1、白血球遊走阻止因子（L I F ) などのサイ卜力イン類が血小板増加作用を示すことが報告されている (Ishibashi et al. , Blood, 74 : 1241-1244. 1989 ; Asano et al. , Blood, 75 : 1602-1605. 1990 ; 岡田全司ら、血液 ·腫瘍科、 22 : 23-31、 1991) 。しかしながら、これらのサイト力インは生体内で各種の細胞によって産生が調節、制御されており、これを生体外から投与した場合には、調節のバランスがくずれ、その結果例えば肝臓傷害などの重症な副作用を生じる。

また、トロンボポェチン（T P 0 ) と称するタンパク質が巨核球および血小板を増加する因子であることが最近示唆されている（例えば Sauvage et al. , atu re, 369 : 533-538. 1994) カ^ 未だ臨床効果は確認されていない。

—方、血小板数を増加する低分子化合物として、ムラミルジペプチドなどの誘導体が知られている (Nakaj ima et al. , Arzneim. -Forsch. /Drug Res. 41 : 60-65， 1989) 。これらの誘導体は単球やマクロファージを活性化し、インターロイキンー 6を産生させることによって、血小板を增加させると考えられている。しかしながら、ムラミルジぺプチドなどの誘導体の投与は同時にマクロファージの活性化に基づくその他の生理活性を引き起こし、発熱などの副作用の起きることが報告されている（日本医学放射線学会誌、 48(4):514、 1988) 。

また、本願発明の化合物と構造上近い化合物としては、特開平 1一 30489

3号、特開平 2— 186号および The Journal of Antibiotics, 42:1331-1343, 1989 に、スレブトミセス厲の放線菌の代謝産物として得られた 2—ビラノン誘導体があり、該化合物は植物病原力ビに対する抗菌作用と白血病細胞に対する細胞毒性を有することが報告されている。

さらに、マウスにおいて血小板増加作用を示す化合物として、特開平 5— 21

3758号および特開平 7— 2886号に 2—ピラノン誘導体が記載されている _c しかしながら、これらの化合物は安全性の面で必ずしも満足できる化合物ではない。

本発明の目的は、上述した従来技術の欠点を克服し、安全かつ血小板自体の增加作用を有する化合物を提供することである。

発明の開示

本発明者らは、上記課題を解決するために種々の化合物について鋭意研究を行- たところ、新規な 2—ピラノン誘導体がマウスにおいて血小板増加作用を有し、かつ毒性も低いことを見いだして本発明を完成した。

すなわち、本発明は一般式（I) ：

[式中、 Rは基一 NHCHR,R₂、 -N (CHR,R₂) ₂、一 N (CHR,R₂) CHR₃R₄、一 N+ (CHR!R₂) ₃、 -N⁺ (CHR R ₂CHR₃R₄または一 N⁺ (CHR,R₂) (CHR3R4) CHR₅R₉ (ここで R,、 R₂、 R₃、 R₄、 R₅ および Reは同一または異なって、水素原子、アルキル基、アルケニル基、ァリール基もしくはァラルキル基、またはアルキル基、アルケニル基、ァリール基もしくはァラルキル基がハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルァシルォキシ基、低級アルキルァシル基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シァノ基および複素環基からなる群より選ばれた 1またはそれ以上の置換基により置換された基を示し、また、 CHR!R CHR₃R₄または CHR₅R_eは環状アルキル基を形成していてもよい。ただし、 Rがー N (CHRiR₂) C HR ₃R₄、一 N+ (CHR,R₂) ₂CHR₃R₄または一 N+ (CHR,R₂) (CHR₃R ₄) CHR₅R₆を示す場合、 CHRiR C H R ₃ R ₄と C H R₅ R ₆はそれぞれ異なる基を示す。）を示す。 ]

で表される化合物またはその薬理上許容される塩、およびそれらを有効成分とする血小板減少症治療薬、ならびにそれらの合成中間体およびその製造方法を提供する。

本発明の 2—ビラノン誘導体（I) において、好ましい Rh R₂、 R₃、 R₄、 R₅および R_eの例には以下のものが含まれる。アルキル基としては、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、 t e r t一ブチル基、へキシル基、ォクチル基のような直鎖または分技鎖の低級アルキル基、アルケニル基としては、ビニル基、ァリル基、 1—プロぺニル基、 2—ブテニル基、 2—メチルー 2—プロべニル基のような直鎖または分枝鎖の低級アルケニル基等が、ァリール基としては、フヱニル基、トリル基、キシリル基、メンチル基、クメニル基、ナフチル基のような炭素数 6〜10のァリール基等が、またァラルキル基としては、ベンジル基、フヱネチル基、トリチル基、ベンズヒドリル基のような炭素数 7〜24のァラルキル基等が挙げられる。また、 CHR!R CHR ₃R₄または CHR₅R₆が形成する環状アルキル基としては、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、メンチル基、フヱンチル基、ボルニル基のような単環または多環のアルキル基等が挙げられる。なお、本明細書中において、低級とは、特に言及がない限り、好ましくは炭 ¾数 1~8、特に好ましくは炭素数 1〜4を意味する。

上記のアルキル基、アルケニル基、ァリール基またはァラルキル基の置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、メ卜キン基、エトキン基、プロポシキ基等の低級アルコキシ基、ァセ卜キン基、プロピオニルォキン基等の低級アルキルァシルォキシ基、ァセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等の低級アルキルァシル基、メトキシカルボニル基、エトキンカルボニル基、プロボキンカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シァノ基、およびピ口リル基、ピリジル基、ピラゾリル基、ィミダゾリル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ビラジニル基、トリァゾリル基（例えば、 4 H 一 1 , 2 , 4—トリァゾリル基等）、テ卜ラゾリル基（例えば、 1 H—テトラゾリル基、 2 H—テトラゾリル基等）、フリル基、チオフヱ二ル基、ベンゾフラ二ル基、ベンゾチオフェニル基、ォキサゾリル基、イソォキサゾリル基、チアゾリル基、インドリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、キノリル基等の好ましくは不飽和単環式複素環基である複素環基が挙げられる。なお、上記複素環基は炭素原子で結合していてもよく、また窒素原子で結合し、分子内四級塩を形成していてもよい。

本発明の 2—ピラノン誘導体（ I ) は、例えば、ナトリウム、カリゥムなどのアルカリ金属や、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属のような無機金属；リジン、アルギニンなどの塩基性アミノ酸；またはアンモニゥ厶などの有機ァミンなどとの薬理上許容される無毒性の塩の形で使用することができる。さらに、本発明の 2—ピラノン誘導体（ I ) は、薬理上許容される無毒性の酸付加塩の形で使用することができる。そのような酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩などの無機酸塩：ギ酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、グルタミン酸塩、ァスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩を挙げることができるカ^ これらに限定されな、。

本発明の 2—ビラノン誘導体（ I ) およびその合成中間体である後述する一般式（II) で表される化合物は、種々の異性体を有するが、本発明においてはこれら異性体および異性体の混合物をすベて含む。

発明を実施するための漦良の形態

本発明の 2—ビラノン誘導体（ I ) は、 N—アルキル化反応とエステルの加水分解反応を組み合わせることによって製造することができる。 N—アルキル化反応としては、例えば、精密有機合成（高野誠一、小笠原国郎、南光堂、 1983 年）に記載されているような、 1) ハロゲン化アルキル、アルキルスルホン酸ェステルおよびアルキル硫酸に対するァミンの求核置換反応、 2) 還元剤の存在下、アルデヒドあるいはケトンとアミンとの還元的アルキル化反応が挙げられる。ェステルの加水分解反応としては、例えば、特開平 7— 2886号に記載されているような、 1) エステラーゼ、リパーゼなどの加水分解酵素を用いた加水分解反応、 2) 水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナ卜リウ厶などの塩基を用いた加水分解反応を挙げることができる。より好ましくは、ケ卜ンまたはアルデヒドと遝元剤の存在下での還元的アルキル化反応、またはハロゲン化アルキルに対するアミノ基の求核置換反応および加水分解酵素または塩基による加水分解反応を組み合わせた、以下に示す工程 Aから Iに従い製造することができる。工程 A：一般式（III) ：

(式中、 R 7はァシル基を示す）

で表される化合物の 1つまたは混合物を、還元剤の存在下に、一般式：

CO R₂および/または R₃COR₄

(式中、 Ri、 R₂、 R₃および R₄は同一または異なって、水素原子、アルキル基、アルケニル基、ァリール基もしくはァラルキル基、またはアルキル基、アルケニル基、ァリール基もしくはァラルキル基がハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルァシルォキシ基、低級アルキルァシル基、低級アルコキシ力ルポ二ル基、ニトロ基、シァノ基および複素環基からなる群より選ばれた 1またはそれ以上の置換基により置換された基を示し、また、と R₂または R₃と R₄ は一緒になってアルキレン基を形成していてもよい。ただし、 RtCORzと R₃ C0R₄は異なる。）のケトンまたはアルデヒドと還元的アルキル化反応を行うことによって、

—般式（Ila) ：

[式中、 Rは基一NHCHR!R -N (CHR,R₂) ₂または一 N (CHR_tR 2) CHR3R4 (ここで R!、 R₂、 R₃および R₄は前記と同じである。ただし、 Rがー N (CHR,R₂) CHR₃R₄を示す場合、 C H R i R ₂と C H R ₃R ₄は異なる基を示す。）を示し；そして R₇は前記と同じである。 ]

で表される化合物を製造することができる。

化合物（III) において、ァシル基とは、有機基の炭素原子にカルボニル基が結合したものである。ァシル基の好ましい例において有機基は、炭素数 1〜15 の直鎖、分枝鑌または単環もしくは多環の環状の脂肪族基であり、さらに好ましい例としては、プチリル基、イソプチリル基、イソバレリル基、 2—メチルプチリル基、 4ーメチルバレリル基、シクロへキサンカルボニル基、 4ーメチルへキサノィル基、 5—メチルへキサノィル基、 6—メチルヘプタノィル基、シクロへキシルェチルカルボニル基、ォクタノィル基、 6—メチルォクタノィル基、 7— メチルォクタノィル基が挙げられる。

工程 B ：化合物 (Ila) に、 1) ブタ肝臓エステラーゼ、リパーゼなどの加水分解酵素、あるいは 2) 水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムなどの塩基を用いてエステル加水分解反応を行い、一般式（la) ： 97/14704

[式中、 Rは基一

— N (CHR₁R₂) ₂または一 N (CHR.R 2) CHR3R4 (ここで R!、 R₂、 R₃および R₄は前記と同じである。）を示す。

]

で表される目的化合物を製造することができる。

工程 C ：化合物 (ΠΙ) を工程 Bと同様の方法で加水分解して式 (U) ：

で表される化合物を製造することができる。

工程 D：化合物 (IV) を工程 Aと同様の方法で還元的アルキル化を行い目的化合物（ I a) を製造することができる。

工程 E ：一般式（l a) :

[式中、 Rは基一 NHCHR!R -N (CHR,R₂) ₂または一 N (CHR.R 2) CHR₃R₄ (ここで R,、 R₂ R₃および R₄は前記と同じである。） ^示す。 ]

で表される化合物を、一般式 I^RsCHX R₃R₄CHXおよび Zまたは R₅R_e CHX [式中、 R₂、 R₃、 R₄、 R₅および R_eは同一または異なって、 R,、 R₂、 R₃および R₄は前記と同じであり、 R₅および R_eは、水素原子、アルキル基、アルケニル基、ァリール基もしくはァラルキル基、またはアルキル基、アルケニル基、ァリール基もしくはァラルキル基がハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルァシルォキシ基、低級アルキルァシル基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シァノ基および複素環基からなる群より選ばれた 1 またはそれ以上の置換基により置換された基を示し、また、 CHR₅R₆は環状了ルキル基を形成していてもよい。ただし、 RiRzCHX R₃R₄CHXと R₅R₆ CHXはそれぞれ異なり；そして Xはハロゲン原子を示す。 ]

で表される化合物とァミノ基の求核置換反応を行うことによって、一般式（ I b)

[式中、 Rは基一 N⁺ (CHR_tR₂) ₃、一 N+ (CHR!R₂) ₂CHR₃R₄または — N+ (CHR!Ra) (CHRjR₄) CHR₅R_e (ここで R!、 R₂、 R₃、 R₄、 R_sおよび Reは前記と同じである。）を示す。 ]

で表される目的化合物を製造することができる。

工程 F ：化合物（IV) を、一般式 F^RzCHX (式中、および R₂は同一または異なって、水 ¾原子、アルキル基、アルケニル基、ァリール基もしくはァラルキル基、またはアルキル基、アルケニル基、ァリール基もしくはァラルキル基がハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルァシルォキシ基、低級アルキルァシル基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シァノ基および複素環基からなる群より選ばれた 1またはそれ以上の置換基により置換された基を示し、また、 CHRtRi!は環状アルキル基を形成していてもよい。）で表される化合物とアミノ基の求核置換反応を行うことによって、一般式（ I c) ：

[式中、 Rは基一 NHCHRiR₂、 -N (CHR^,) ₂または一 N⁺ (CHR, 2) 3 (ここでおよび R₂は前記と同じである。）を示す。 ]

で表される目的化合物を製造することができる。

工程 G :化合物（Ila) を工程 Eと同様の方法を用いて一般式（lib) ：

[式中、 Rは基一 N+ (CHRjRz) ₃、 -N⁺ (CHR!R₂) ₂CHR₃R₄または — N+ (CHR,R₂) (CHR3R4) CHR₅R₆ (ここで R,、 R₂、 R₃、 R₄、 R₅および R₆は前記と同じである。）を示し；そして R₇は前記と同じである。 ] で表される化合物を製造することができる。

工程 H _:化合物（III) を工程 Fと同様の方法を用いて一般式（lie) ：

(II c

[式中、 Rは基一 NHCHRiR₂、 -N (C HR,R₂) ₂または一 N+ (CHR, R₂) 3 (ここで Riおよび R ₂は前記と同じである。）を示し：そして R₇は前記と同じである。 ]

で表される化合物を製造することができる。

工程 I ：化合物 (lib) を工程 Bと同様の方法で加水分解して目的化合物（ l b) を製造することができる。同様の方法で化合物（lie) から目的化合物（ I c) を製造することができる。

なお、工程 Eおよび工程 Gは、それぞれ工程 Dまたは Bおよび工程 Aで得られた化合物（ I a) および化合物（Ila) を単雜することなく、そのまま反応を行つて実施してもよい。

上述した本発明の製造方法を以下のチヤ一トにまとめて示す。

チヤ— ト：

R

(IE) R = H2, R₇₌ ァシル

工程 A.

工程 C

T

=

= ァシル基

(l a ) R =NHCHRiR₂

N(CHRiR2)2,

M(CHR1R2)CHR3R4

なお、上記の製造工程における原料化合物である一股式（III) の 2—ピラノン誘導体はいずれも公知であり、例えば、 J. Antibiotics, 42:1019-1036, 1989 および特開平 1一 304893号、特開平 5— 213758号に開示されている。また、式（IV) の 2—ビラノン誘導体は、当初抗菌活性を報告された化合物であったが（第 17回日本農薬学会大会要旨集、 p. 39 (1992) ) 、近年血小板増加作用が検討された（特開平 7— 2886号）公知化合物である。

上記工程中における N—ァルキル化反応を、還元的ァルキル化反応によって行うには、原料化合物（III) または（IV) を溶媒中、原料化合物の 1モルに対し、好ましくは 1〜5モルの一般式 R!CORsまたは R₃COR₄のケトンまたはアルデヒドと、好ましくは 0. 6〜 2モルの還元剤、好ましくは水素化シァノホウ素ナトリウム、水素化シァノホウ素リチウムゃギ酸などの存在下に、反応させることにより実施できる。使用できる溶媒としては、反応を阻害せず原料化合物を溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくはメタノール、エタノールなどのアルコール類、ジメチルホルムアミド、水などが挙げられ、これらの混合物を使用してもよい。また、場合により、反応の効率を上げるために、無水アルコールゃ塩酸などの酸アルコール溶液を添加してもよい。反応温度は、使用する溶媒、還元剤、原料などにより異なる力 0°C〜4 CTCが好ましい。また、反応時間は、使用する溶媒、還元剤、原料などにより異なるが、通常 30分〜 72時間である。反応終了後、生成物を得るには、溶媒を留去し、残澄の溶液をセップパック C 18 (WATERS社）などのカラムに吸着させ、メタノールなどの溶媒で溶出し、必要に応じてカラムクロマトグラフィーで分画した後、凍結乾燥する。なお、原料化合物（III) または（IV) と一般式 RiCORzまたは R₃COR₄のケ卜ンまたはアルデヒドとの反応においては、反応親和性を考慮して 2段階の反応を用いてもよい。

ァミノ基の求核換反応は、塩基の存在下または非存在下に、ハロゲン化アルキルの試薬と原料化合物（ I a) 、（II a)、 (III) または（IV) を不活性溶媒中反応させることにより実施できる。塩基としては冽えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水衆ナトリウム、水酸化力リウ厶、水酸化ナ卜リゥム等の金厲塩基や、トリェチルァミン、トリメチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン等の有機塩基が用いられる。不活性溶媒としては、メタノール、ェタノール、ブロパノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等が用いられる。反応温度は 1 0 °C〜 1 0 o °cが好ましい。また反応時間は使用する溶媒、塩基、原料等により異なるが、通常 3 0分〜 3日間である。反応終了後、生成物を得るには、通常の方法により反応液から溶媒を減圧留去し、カラムクロマトグラフィ一にて分画精製する。

上記製造工程におけるエステルの加水分解反応を加水分解酵素によって行うには、原料化合物（II) または（III) を溶媒中、好ましくはブタ肝臓エステラーゼ、リパーゼ、ァセチルエステラーゼ、タカジアスターゼ、コレステロールエステラーゼ（ただし、これに限定されない）などの加水分解酵素と反応させることにより実施できる。使用できる溶媒としては、好ましくは、メタノール、ェタノールなどのアルコール類、アセトン、メチルェチルケトンなどのケトン類のような有機溶媒と p H 6〜8の緩衝液との混合溶媒である。反応温度は、使用する酵素により異なるが、 1 0て〜 4 0 °Cが好ましい。また、反応時間は、使用する溶媒、酵素、原料などにより異なるが、通常 1 2時間〜 3 0日間である。反応終了後、生成物を得るには、酵素を除去した反応混合物をセップパック C 1 8などのカラムに吸着させ、メタノールなどの溶媒で溶出し、必要に応じてさらにカラムクロマトグラフィーで分画した後、凍結乾燥する。

また、エステルの加水分解反応を塩基によって行うには、原料化合物（II) または（III) を溶媒中、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシゥム、炭酸リチウムなどのアルカリ金厲炭酸塩類；炭酸水衆ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムなどのアル力リ金属炭酸水衆塩類：水酸化ナトリゥム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどのアルカリ金厲水酸化物類；水酸化バリウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物類のような塩基（ただし、これに限定されない）と反応させることにより実施できる。使用できる溶媒としては、好ましくは、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ァセトン、メチルェチルケトンなどのケトン類のような有機溶媒と水との混合溶媒である。反応温度は、使用する塩基により異なるが、 1 0 °C〜4 0 °Cが好ましい。また、反応時間は、使用する溶媒、塩基、原料などにより異なるが、通常 3時間〜 5日間である。反応終了後、生成物を得るには、反応液からアセトンなどの水と混和する有機溶媒を減圧留去し、水層を酢酸ェチルなどの有機溶媒で抽出し、水層をカラムクロマトグラフィーにて分画精製する。

本発明の新規 2—ビラノン誘導体は血小板減少症治療薬として使用しうる。血小板減少症治療薬とは、該薬剤をヒ卜に投与することにより、体内における血小板産生を誘導し、各種原因による血小板減少症を治療することのできる薬剤をい血小板増加活性の測定は、 Ishibashi. T. et al. , Blood. 74(4)： 1241-1244, 1989 に記載の方法またはその修飾法により実施できる。例えば、血小板測定の動物として、例えば C 57 B L/6マウスなどのマウス、ラッ卜、ィヌまたはサルを用いて、試験薬剤を適当濃度のエタノール生理食塩水溶液またはジメチルスルホキシド（以下、 DMS0と略することがある）溶液として腹腔内投与する。投与回数は通常 1曰 1回または 2回で 5〜10日間連続投与し、最終投与から数時間後に眼窩静脈叢より採血し、血小板数を測定する。投与方法としては、経口投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与などいかなる方法でもよい。投与間隔、投与回数、投与日数も試験薬剤により適宜変更しうる。血小板数の測定は、多項目自動血球計数装置（例えば COULTER COUNTER J T型： COU LTER社製）を用いた電気抵抗法により測定できる。

本発明の新規 2—ビラノン誘導体は種々の形態で投与される。これらには錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などの経口投与、あるいは注射剤（静脈、筋肉、皮下）、点滴剤、座剤などの非经ロ投与を含む。これらの各種製剤は、定法に従って本発明の化合物を適当な陚形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着香料、着色剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤などと組み合わせて製剤化することができる。

本発明の化合物の投与量は症状、年齢、体重、投与方法などにより変更でき、適正な投与量は医師により決定されるが、通常は成人に対して 1曰 0. O lmg /k g体重から 2 Omg/k g体重である。

本発明を以下の実施例によってさらに詳しく説明するが、本発明の範囲はこれに限定されない。実施例

実施例 1 ：マウス血小板増加作用

C 57 BLZ6マウス（雄、 7週齢）に、以下の本発明化合物の 1 %DMS 0 生理食塩水またはコントロールとして 1 %DMS 0生理食塩水の 0. 1 m 1を腹腔内に 24時間毎に、 5、 7または 10日間連統投与し、 5日間投与の場合には最終投与の 72時間後に、また 7または 10日間投与の場合には最終投与の 4時間後に採血し、血小板数を罨気抵抗法により測定した：

6一 [3, 6—ジヒドロキシ一3— (2—ジメチルアミノエチル）一 10— （3 —ヒドロキシンクロへキンル）一 4一（ホスホノォキシ）一 1, 7, 9—デカトリエニル] —5, 6—ジヒドロー 5—ェチルー 2 H—ピラン一 2—オン（後記の実施例 3に記載の化合物）；

6— [3— （2—ジェチルアミノエチル）一3. 6—ジヒドロキシ一 10— （3 —ヒドロキシシクロへキシル）一 4一（ホスホノキシ）一 1, 7, 9—デカトリェニル] 一 5. 6—ジヒドロー 5—ェチルー 2H—ピラン一 2—オン（実施例 7 に記載の化合物）；

6— [ 3， 6—ジヒドロキン一 10— （ 3—ヒドロキシシクロへキシル） — 3— (2—イソプロピルアミノエチル）一 4— (ホスホノキシ）一 1, 7. 9—デカトリェニル] —5, 6—ジヒドロー 5—ェチルー 2H—ピラン一 2—オン（実施例 9に記載の化合物）：

6— [3. 6—ジヒドロキシー 10— (3—ヒドロキシシクロへキシル）一3— (2-ペンチルアミノエチル）ー4一（ホスホノキン）一 1， 7. 9—デカトリェニル] 一 5, 6—ジヒドロー 5—ェチルー 2H—ピラン一 2—オン（実施例 1 2に記載の化合物）：

6— [3— （2—シクロペンチルアミノエチル）一3. 6—ジヒドロキシー 10 一（3—ヒドロキシシクロへキシル）一 4一（ホスホノキン）一 1, 7, 9—デ力トリエニル] 一 5, 6—ジヒドロー 5—ェチルー 2 H—ピラン一 2—オン（実施例 13に記載の化合物）；

6— [3— （2—ジエタノールアミノエチル）一 3. 6—ジヒドロキシー 10一 (3—ヒドロキシンクロへキンル）一 4一（ホスホノキシ）一 1. 7. 9—デカトリエニル] 一 5, 6-ジヒドロー 5ーェチルー 2 H—ピラン一 2—オン（実施例 20に記載の化合物）；

6— [3. 6—ジヒドロキン一 10— （3—ヒドロキシンクロへキシル）一4一 (ホスホノキシ）一 3— （2—トリメチルアンモニゥムェチル）一 1. 7, 9— デカトリェニル] 一 5, 6—ジヒドロー 5—ェチルー 2H—ピラン一 2—オン (実施例 23に記載の化合物）；

6— [3 - ( 2—ジァリルアミノエチル）一 3 , 6—ジヒドロキシー 10— (3 —ヒドロキシンクロへキシル）一 4一（ホスホノキン）一 1, 7， 9ーデカトリェニル] 一 5. 6 -ジヒドロー 5—ェチルー 2H—ビラン一 2—オン（実施例 2 5に記載の化合物）。

得られた結果を表 1に示す。

【表 1】

化合物投与量投与日数試験動物数血小板数

(mg/kg) 一（日間） (n) (MEAN±S.E. xlO³/ 1) コントロール 0 8 1070 ± 152 実施例 3の化合物 0.03 6 1417 土 159

0.1 7 1486 土 314

1.0 8 1532 ± 137 コントロール 0 7 985 土 130 実施例 3の化合物 0.1 10 1280 ± 260

1.0 10 1356 ± 156 コントロール 0 8 1048 ± 137 実施例 7の化合物 0.03 8 1373 ± 76

0.1 8 1686 ± 226

1.0 8 1408 土 427 コントロール 0 5 8 1065 土 94 実施例 9の化合物 0.03 5 8 1433 土 125

0.1 5 8 1818 土 291

1.0 5 8 1465 土 244 コントロール 0 5 1015 ± 104 実施例 12の化合物 0.03 5 1263 ± 99

0.1 5 1623 ± 192 1.0 5 1338 ± 236 コントロール 0 8 1015 ± 156 実施例 13の化合物 0.03 8 1490 ± 108

0.1 8 1765 土 291 1.0 8 1313土 293 コントローノレ 0 8 1057 ± 146 実施例 20の化合物 0.03 5555 555 8 1154 土 138

0.1 8 1325 土 104 1.0 8 1498 ± 192 コントロール 0 8 1050 土 119 実施例 23の化合物 0.1 8 1545 土 294

1.0 8 1513 土 425 コントロール 0 5 8 1000 ± 82 実施例 25の化合物 0.03 5 8 1074 ± 182

0.1 5 8 1506 ± 209 1.0 5 8 1133 ± 170 実施例 2 ：毒性試験

C δ 7 B LZ6マウスを用い、実施例 3の本発明化合物を 5m gZk g静脈内投与したが、死亡例はなかった。実施例 3 : 6— [3. 6—ジヒドロキン一 3— （2—ジメチルアミノエチル）一 10- (3—ヒドロキシシクロへキシル）一 4一（ホスホノォキン）一 1, 7. 9ーデカトリェニル] 一 5, 6—ジヒドロー 5—ェチルー 2 H—ピラン一 2—ォン

工程 A : 6— [10— (3—シクロへキシルカルボニルォキン）シクロへキシル —3. 6—ジヒドロキン一 3— （2—ジメチルアミノエチル）一 4 - (ホスホノォキン）一 1, 7. 9—デカトリェニル] 一 5, 6—ジヒドロー 5—ェチル一2 H—ピラン一 2—オン

32 Omg (0. 5mmo 1 ) の 6— [3— （2—アミノエチル）一 10— (3—シクロへキシルカルボニルォキン）シクロへキンルー 3, 6—ジヒドロキシー 4一（ホスホノォキシ）一 1, 7, 9—デカトリェニル ] —5, 6—ジヒド口一 5—ェチルー 2 H—ピラン一 2—オンを 2 Om 1のメタノールに溶解し、 0. 4 m 1 (5. OmM) のホルマリン（35%ホルムアルデヒド水溶液）を加えた _c この溶液に、氷冷下、 63mg (1. OmM) の水素化シァノ硼素ナトリウムを加え、室温で 30分間搜拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を 1 Om 1の水に溶解し、セップパック C 18に吸着させ、 100m lの水で洗浄後、 50m 1のメタノールで溶出した。メタノール溶出画分を凍結乾燥して得られる 320 mgの粗生成物を、高速液体クロマトグラフィー（Develosil Packed Column. 野村化学（株）製、 Φ 5 Ommx 30 Omm. 溶出液： 0. 05%トリフルォロ酢酸を含む水とァセ卜二トリル混合液）で分取した。目的とするピークを集め、水を加えて 2倍量とした後、セッブパック C 18に吸着させ、 100m lの水で洗浄後、 5 Om 1のメタノールで溶出した。メタノール溶出画分を凍結乾燥し、 17 Omg (50%) の標記化合物を得た。

マススペクトル（S I MS) ： m/z = 668(i + H)\ 690(M + Na) ⁺ 'HNMR (CD₃OD, 5) ： 0.95 (3H. t, J=7.6Hz), 1.02-2.03 (23H,m)₍ 2.26

(2H, m), 2.52-2.67 (2H.m), 2.86 (6fl,s), 3.12 (lH.m), 3.28 (1H, m), 4.31 (1H. m), 4.69 (1H, in), 4.94 (lH.m), 5.10 (1H, m), 5.31 (1H, m), 5.45 (1H. m),

5.95-6.19 (3H,m). 6.27 (2H.m). 7.07 (1H, m)

工程 B ： 6— [3, 6—ジヒドロキン一 3— （2—ジメチルアミノエチル）一1 0— （3—ヒドロキシンクロへキシル）一 4一（ホスホノォキン）一 1, 7, 9 一デカ卜リエニル] 一 5, 6—ジヒドロー 5—ェチル一2H—ピラン一 2—オン 5 Omg (0. 07mmo 1 ) の上記工程 Aで合成した化合物を 18m 1の 0. 05M KH₂P0₄— N a OH緩衝液（p H 7. 0 ) と 2 m 1のメタノールに溶解し、 0. 5m 1のブタ肝 »由来エステラーゼ懸濁液（30mgZ3m l ) を加えて 37 °Cで一晚振とうした。酵素を除去した反応混合物をセップパック C 1 8 に吸着させ、 10m lの水で洗浄後、 10 m 1のメタノールで溶出した。メタノ一ル溶出画分を凍結乾燥し、 39mg ( 1 00%) の檁記化合物を得た。

マススペクトル（FA B— MS) ： m/z =556 (M-H) - !H iVIR (CD3OD. δ ： 0.96 (3Η. t, J=7.2Hz), 1.02-2.02 (14H. IQ), 2.28 (1H. m), 2.56 (2H.m). 2.85 (6H, s), 3.11 (lH.m), 3.28 (lH. ), 4.31 (1H. in), 4.97 (lH.m)₍ 5.10 (1H. m), 5.30 (1H. m), 5.43 (1H. ), 5.95-6.08 (3H, m), 6. 25 (2H. m), 7.08 (1H. m)

工程 C ： 6— [3— （2—アミノエチル）一3, 6—ジヒドロキン一 10— (3 ーヒドロキシンクロへキシル）一 4— (ホスホノォキン）一 1, 7, 9—デカトリエニル] — 5, 6—ジヒドロー 5—ェチルー 2 H—ピラン一 2—オン

56mg (0. 09mmo 1 ) の 6— [3— （2—アミノエチル）一 10—

(3—シクロへキシルカルボニルォキン）シクロへキシルー 3, 6—ジヒドロキシ一 4一（ホスホノォキン）一 1. 7, 9—デカトリェニル ] — 5, 6—ジヒドロー 5—ェチルー 2 H—ピラン一 2—オンを用いて、工程 Bに記載したのと同様の方法で 46m g (97%) の標記化合物を製造した。

工程 D ： 6— [3, 6—ジヒドロキン一 3— (2—ジメチルアミノエチル）一 1 0— （3—ヒドロキシンクロへキシル）一 4— (ホスホノォキシ）一 1, 7. 9 —デカ卜リエニル] 一 5, 6—ジヒドロー 5—ェチルー 2 H—ピラン一 2—オン 5 Omg (0. 09mmo 1 ) の工程 Cで得られた化合物を用いて、工程 Aに記載したのと同様の方法で 3 Omg (66%) の標記化合物を製造した。実施例 4 ： 6— [3— （2—ベンジルァミノエチル）一 3, 6—ジヒドロキン一 1 0— （3—ヒドロキシシクロへキシル）一 4— (ホスホノォキン）一 1. 7, 9—デカ卜リエニル] 一 5. 6—ジヒドロ一 5—ェチルー 2 H—ピラン一 2—ォン

9 Omg (0. 1 7 mmo 1 ) の実施例 3の工程 Cで得られた化合物と、 2 1 mg (O. 2mmo 1 ) のべンズアルデヒドを用いて、実施例 3の工程 Aに記載したのと同様の方法で 2 Omg (20%) の標記化合物を製造した。マススペクトル（FAB— MS) ： m/z = 618 (M-H) - 'HNMR (CD₃OD, (5) : 0.94 (3H. t, J=7.2Hz). 1.02-2.00 (13H.ni), 2.26 (1H, m), 2.55 (2fl, m), 3.08 (ΙΗ,πι), 3.17 (1H, m). 3.54 (1H, m), 4.18 (2H. m), 4.31 (lH.m), 4.95 (lH.ra). 5.07 (1H. m). 5.31 (1H. m). 5.44 (1H. m). 5.92-6. 03 (3H, m), 6.26 (2H, m), 7.09 (lH.m), 7.47 (5H, m) 実施例 5 : 6— [3, 6—ジヒドロキシ一 10— （ 3—ヒドロキシシクロへキシル）一3— (2—ォクチルアミノエチル）一4— (ホスホノォキン）一 1, 7,

9ーデカトリェニル] 一 5， 6—ジヒドロー 5—ェチルー 2 H—ピラン一 2—ォン

9 Omg (0. 17mmo 1 ) の実施例 3の工程 Cで得られた化合物と、 26 mg (0. 2mmo 1 ) のォクチルアルデヒドを用いて、実施例 3の工程 Aに記載したのと同様の方法で 5 Omg (46%) の標記化合物を製造した。

マススペクトル（FAB— MS) ： m/z = 640 (M-H) - 'HNMR (CD3OD. δ 0.94 (3H.m), 0.98 (3H, m), 1.02-2.00 (25H, m), 2.21 (ΙΗ,πι), 2.56 (2H，m), 2.96 (2H.m), 3.04 (lH.m), 3.12 (lH.m), 3.54 (lH.m), 4.31 (lH.m), 4.95 (1Η，π), 5.10 (lH.m), 5.30 (lH.m), 5.43 (1H， m), 5.94-6.08 (3H,m)， 6.26 (2H. m), 7.09 (1H, m) 実施例 6 ：製剤例

実施例 3によって得られた化合物（4 g) およびマンニトール（50 g) を、ポリエチレングリコール 400を 30% (W/W) 含む注射用蒸留水（100m 1 ) に溶解し、滅菌澳過後アンプルに lm lずつ分注し、注射剤を製造した。実施例 7 ： 6— [3— （2—ジェチルアミノエチル）一 3, 6—ジヒドロキシ一 10— (3—ヒドロキシシクロへキシル）一4- (ホスホノキン）一 1, 7, 9 —デカトリェニル] 一 5. 6—ジヒドロ一 5—ェチル一 2 H—ピラン一 2—オン 16 Omg (0.3 Ommo 1 ) の実施例 3の工程 Cで得られた化合物と、 4 0 a 1 (0. 73mmo 1 ) のァセトアルデヒドを用いて実施例 3の工程 Aに記載したのと同様の方法で 35mg (20%) の標記化合物を製造した。

マススペクトル（FAB— MS) ： m/z = 586 [M+H] ⁺

•HNMR (CD₃OD. δ) ： 0.97 (3Η. t.

1.00-2.00 (19Η,ιη), 2.27 (1H, m), 2.55 (2Η, m), 3.07 (1Η, m). 3.21 (5H. m), 3.54 (lH.m), 4.31 (lH.m). 4.94 (1H, m), 5.11 (1H. m), 5.31 (lH.m), 5.44 (1H, m), 5.97-6.03 (3H.ni), 6. 24 (2H. m), 7.08 (1H, m) 実施例 8 : 6— [3, 6—ジヒドロキシ一 3— (2—ジプロピルアミノエチル） - 10- (3-ヒドロキシシクロへキシル）一 4— (ホスホノキン）一 1, 7, 9ーデカトリェニル ] — 5, 6—ジヒドロー 5—ェチルー 2H—ピラン一 2—才ン

16 Omg (0.30 mm o l ) の実施例 3の工程 Cで得られた化合物と、 6 5 a 1 (0. 9 lmmo 1 ) のプロピオアルデヒドを用いて実施例 3の工程 Aに記載したのと同様の方法で 76 mg (41%) の標記化合物を製造した。

マススペクトル（FAB— MS) ： m/ z = 614 [M+H] ⁺

'HNMR (CDsOD, δ) 1.02 (9H.m), 1.10-2.00 (17H.m), 2.31 (ΙΗ.π), 2.56 (2H. m). 3.09 (1H, m). 3.30 (5H,m). 3.54 (1H, m). 4.30 (1H. m), 4.94 (1H, m), 5.10 (1H, m), 5.31 (1H， m), 5.44 (1H, m), 5.97-6.03 (3H. m), 6.25 (2 H，m)， 7.07 (lH, m) 実施例 9 : 6— [3, 6—ジヒドロキシ一 10— (3—ヒドロキシシクロへキンル）一 3— （2—イソプロピルアミノエチル）一4— (ホスホノキン）一1. 7， 9ーデカトリェニル] — 5. 6—ジヒドロ一 5—ェチル一2H—ピラン一 2—才ン

16 Omg (0.3 Ommo 1 ) の実施例 3の工程 Cで得られた化合物と、 2 7 1 (0. 36mmo 1 ) のアセトンを用いて実施例 3の工程 Aに記載したのと同様の方法で 4 Omg (23%) の標記化合物を製造した。

マススペクトル（FAB— MS) ： m/z = 572 [M + H] ⁺

lHNMR (CD₃OD. δ) 0.96 (3Η, t. J=7.4Hz), 1.00-2.00 (20H. ID). 2.22 (IH. m), 2.56 (2H,ra), 3.07(lH₍m), 3.13(1H. m), 3.55 (1Η.πι),4.31 (lH.ra),4.9 4(1H. to), 5.09 (IH, n),5.31 (IH, m),5.44(1H. m), 5.90-6.03 (3H. in).6.25 (2H.m). 7.08 (IH, m) 実施例 10 : 6— [3, 6—ジヒドロキン一 3— （2—ジペンチルアミノエチル） -10- (3—ヒドロキシシクロへキシル）一4一（ホスホノキシ）一 1, 7, 9ーデカトリェニル] —5, 6—ジヒドロ一 5—ェチルー 2H—ピラン一 2—才ン

16 Omg (0.3 Ommo 1 ) の実施例 3の工程 Cで得られた化合物と、 9 6111 (0. 9 lmmo 1 ) のバレルアルデヒドを用いて実施例 3の工程 Aに記載したのと同様の方法で 53mg (26%) の標記化合物を製造した。

マススペクトル（FAB— MS) ： m/z = 670 [M+H] ⁺

'HNMR (CD₃OD， δ) : 0.95 (9Η, m), 1.00-2.10 (25H. m), 2.25 (ΙΗ,πι), 2.56 (IH. m), 3.09 (6H.m), 3.54 (IH. m), 4.30 (lH，m), 4.95 (IH, m), 5.11 (IH, m), 5.31 (lH.m), 5.44 (lH.m), 5.90-6.10 (3H. m), 6.25 (2H, m), 7.08 (1 H， m) 実施例 11 ： 6— [3, 6—ジヒドロキシー 10— （3—ヒドロキシンクロへキシル）一3— （2—メチルォクチルアミノエチル）一 4一（ホスホノキン）一 1, 7， 9—デカトリェニル] 一 5, 6—ジヒドロ一 5—ェチルー 2H—ピラン一 2 —オン

16 Omg (0. 3 Ommo 1 ) の実施例 3の工程 Cで得られた化合物と、 5 2 n 1 (0. 33mmo 1 ) のォクチルアルデヒドを用いて実施例 3の工程 Aに記載したのと同様の方法で N—才クチル化後これを単離することなしに、 35% ホルムアルデヒド溶液 72m 1 (0. 9 Ommo 1 ) を用いて N—メチル化し 7 Omg (35%) の標記化合物を製造した。

マススペクトル（FAB— MS) ： m/z = 656 [M+H] ⁺

'HNMR (CD₃OD, δ) : 0.94 (3H.m). 0.99 (3H. m), 1.00-2.20 (25H,ra). 2.28 (ΙΗ,πι), 2.56 (2H.ni), 2.82 (3H,s), 3.09 (4H,ni), 3.54 (lH.m), 4.31 (1H. m). 4.95 (1H. m), 5.10 (1H, m). 5.31 (1H. in). 5.44 (1H. in), 6.00-6.20 (3 H, m), 6.25 (2H. m), 7.08 (ΙΗ,π) 実施例 12 : 6— [3, 6—ジヒドロキシ一 10— （3—ヒドロキシシクロへキシル）ー3— （2—ペンチルアミノエチル）一 4一（ホスホノキン）一 1, 7, 9—デカトリェニル] —5. 6—ジヒドロー 5—ェチル一2H—ピラン一 2—才ン

16 Omg (0.3 Ommo 1 ) の実施例 3の工程 Cで得られた化合物と、 3 8 1 (0. 36mmo 1 ) のバレルアルデヒドを用いて実施例 3の工程 Αに記載したのと同様の方法で 84mg (46%) の標記化合物を製造した。

マススペクトル（FAB— MS) ： m/ z = 600 [M+H] ⁺

'HNMR (CD₃OD. 5) : 0.95 (6H. m), 1.05-2.10 (19H, m), 2.22 (lH.m),

2.56 (2H, m), 2.97 (2H,m), 3.09 (l m), 3.15 (1H. m), 3.54 (1H. m), 4.31 (lH,m)， 4.94 (1H, m), 5.10 (IB, m), 5.31 (1H, m), 5.44 (1H. m). 5.90-6.20 (3 H, m). 6.25 (2H, m), 7.08 (lH,m) 実施例 13 : 6— [3— （2—シクロペンチルァミノエチル）一3, 6—ジヒド口キシー 10— （3—ヒドロキシンクロへキシル）一4— (ホスホノキシ）一 1, 7, 9ーデカトリェニル ] —5, 6—ジヒドロー 5—ェチル一2H—ピラン一 2 —オン

16 Omg (0.30 mm o l ) の実施例 3の工程 Cで得られた化合物と、 3 2 1 (0. 36mmo 1 ) のシクロペンタノンを用いて実施例 3の工程 Aに記載したのと同様の方法で 152mg (84%) の標記化合物を製造した。

マススペクトル（FAB— MS) ： m/ z = 598 [M + H] +

lHNMR (CD₃OD, δ) : 0.96 (3Η. m), 1.00-2.10 (21H. m)₍ 2.21 (1H, m).

2.57 (2H.n). 3.05 (1H. m). 3.14 (lH.m), 3.52 (2H₍ m), 4.30 (1H. m), 4.89 (1H. m), 5.11 (1H, m), 5.31 (1H. m), 5.44 (1H. m), 5.90-6.20 (3H, m). 6.27 (2 H. m), 7.10 (1H. m) 実施例 14 : 6— [3— (2—シクロへキシルァミノエチル）一3, 6—ジヒド口キン一 10— (3—ヒドロキシンクロへキンル）一 4— (ホスホノキシ）一 1, 7, 9ーデカトリェニル] 一 5, 6—ジヒドロー 5—ェチル一2H—ピラン一 2 一オン

16 Omg (0.3 Ommo 1 ) の実施例 3の工程 Cで得られた化合物と、 3 8 1 (0. 36mmo 1 ) のシクロへキサノンを用いて実施例 3の工程 Aに記載したのと同様の方法で 146mg (79%) の標記化合物を製造した。

マススペクトル（FAB— MS) ： m/ z = 612 [M + H] *

>HNMR (CD₃OD, δ) ： 0.96 (3H,t, J=7.4Hz), 1.00-2.10 (23H, m), 2.21 (1H. m), 2.56 (2H, m), 3.08 (2H,ni), 3.15 (1H. o). 3.54 ClH.m), 4.30 ClH. m), 4.97 (lH.m), 5.11 (lH.m), 5.31 (1H. m). 5.43 (lH.m), 5.90-6.20 (3H. m), 6. 27 (2H, m), 7.11 (1H, m) 実施例 15 : 6— [3, 6—ジヒドロキシ一 10— （3—ヒドロキシンクロへキシル）一 3— （2—メチルペンチルアミノエチル）一 4一（ホスホノキシ）一 1, 7, 9一デカ卜リエニル] 一 5, 6—ジヒドロー 5—ェチル一2H—ピラン一 2 一オン

10 Omg (0.17mmo 1 ) の実施例 12で得られた化合物と、 20 1 (0. 25mmo 1 ) の 35%ホルムアルデヒド溶液を用いて実施例 3の工程 A に記載したのと同様の方法で 8 Omg (78%) の標記化合物を製造した。

マススペクトル（FAB— MS) ： m/z = 614 [M + H] ⁺

1HNMR (CD₃OD, <5) ： 0.96 (6H.m), 1.00-2.10 (19H.m), 2.28 (1H, m), 2.57 (2H.m), 2.83 (3H,s), 3.09 (3H,in), 3.31 (1H, m), 3.55 (1H. m), 4.31 (1H, m), 4.95 (1H. m), 5.10 (1H. m), 5.32 (lH.m), 5.43 (1H, m), 6.00-6.20 (3 H.m), 6.27 (2H.ni). 7.09 (1H. m) 実施例 16 : 6— [3. 6—ジヒドロキン一 10— （3—ヒドロキシンクロへキシル）一3— （2—ペンタン一 3一ィル一アミノエチル）一 4一（ホスホノキシ） - 1. 7, 9一デカ卜リエニル] 一 5. 6—ジヒドロ一 5—ェチルー 2H—ビランー 2一オン

1 6 Omg (0. 3 Ommo 1 ) の実施例 1 2で得られた化合物と、 3 7 1 (0. 36mmo 1 ) の 3—ペンタノンを用いて実施例 3の工程 Aに記載したのと同様の方法で 1 4 1 mg (78%) の標記化合物を製造した。

マススペクトル（FAB— MS) ： m/z = 600 [M + H] ⁺

lHNMR (CD₃OD, (5) : 0.98 (9H, m), 1.00-2.10 (17H, m), 2.25 (1H, m), 2.56 (2H,m), 3.02 (1H, m). 3.12 (2H, m), 3.54 (lH,m), 4.29 (1H， m), 4.96 (1H, in), 5.11 (1H, m), 5.31 (1H. m). 5.43 (1H, m), 5.90-6.20 (3H. m), 6.27 (2 H, m), 7.08 (IB. m) 実施例 17 : 6— [3， 6—ジヒドロキシー 10— （3—ヒドロキシンクロへキシル）一 3— （2—メチルイソプロピルアミノエチル）一 4一（ホスホノキン） — 1. 7, 9ーデカトリェニル ] — 5, 6—ジヒドロー 5—ェチル一 2H—ビランー 2—オン

1 14mg (0. 2 Ommo 1 ) の実施例 9で得られた化合物と、 50 1 (0. 6 Ommo 1 ) の 35 %ホルムアルデヒド溶液を用いて実施例 3の工程 A に記載したのと同様の方法で 95mg (80%) の標記化合物を製造した。

マススペクトル（FAB— MS) ： m/z = 586 [M+H] ⁺

^NMR (CD3OD. δ) 0.95 (3Η. t. J=7.4Hz), 1.00-1.81 (17H,m), 1.24 (3H, d, J=6.6Hz), 1.26 (3H, d, J=6.6Hz), 2.41 (2H. m), 2.54 (2H, m), 2.67 (3H. s)， 3.02 (lH.m), 3.16 (lH,m), 3.51 (2H, m). 4.27 (ΙΗ,πι). 5.02 (1H. m), 5. 08 (1H, m), 5.27 (1H. m), 5.44 (lH.m). 5.94-6.13 (3H. m), 6.25 (2H,m), 7.06 (1H， n) 実施例 18 : 6— [3— （2—ジブチルァミノエチル）一 3， 6—ジヒドロキシ - 10- (3—ヒドロキシシクロへキンル）一4— (ホスホノキン）一 1, 7, 9—デカ卜リエニル] — 5, 6—ジヒドロー 5 -ェチルー 2 H—ピラン一 2—才ン

13 Omg (0. 25 mm 0 1 ) の実施例 3の工程 Cで得られた化合物と、 7 2mg (1. Ommo 1 ) のブチルアルデヒドを用いて実施例 3の工程 Aに記載したのと同様の方法で 8 Omg (50%) の標記化合物を製造した。

マススペクトル（FAB— MS) ： m/z = 642 〔M+H] +

'HNMR (CD₃OD. <5) ： 0.95 -1.02 (9H,m), 1.12-2.00 (28H.ni), 2.29 (1H. m), 2.56 (2H. m), 3.11 (4H,ra), 3.54 (1H, m), 4.30 (1H. m), 4.96 (1H. m), 5.11 (lH,m), 5.31 (1H, m), 5.44 (lH.m), 5.97-6.10 (3H. m), 6.25 (2H, m), 7. 08 (1H. m) 実施例 19 ： 6— [3— [2— （1, 3—ジヒドロキシイソプロピルァミノェチノレ） ] 一 3, 6—ジヒドロキシー 10— （3—ヒドロキシンクロへキシル）一4

— (ホスホノキシ）一 1, 7, 9—デカトリェニル] 一 5, 6—ジヒドロー 5— ェチル一 2 H—ビランー 2—オン

53mg (0. 1 Ommo 1 ) の実施例 3の工程 Cで得られた化合物と、 22 mg (0. 12mmo 1 ) のジヒドロキシアセトン（ダイマ一）を用いて実施例 3の工程 Aに記載したのと同様の方法で 5 Omg (80%) の標記化合物を製造した。

マススペクトル（FAB— iMS) ： m/z = 604 [M + H] ⁺

lHNMR (CD₃OD, 6 : 0.97 (3H, t, J=7.4Hz), 1.00-2.00 (13H. m), 2.34 (1H, m), 2.56 (2H. m). 3.25 (2H, m), 3.37 (1H. m), 3.55 (1H. m), 3.72 (2H,m). 3.82 (2H. m), 4.31 (lH'm). 4.97 (lH.m), 5.11 (1H, m). 5.31 (lH.m), 5.45 (lH,m), 5.94-6.14 (3H. m), 6.27 (2H.m), 7.09 (lH.m) 実施例 20 ： 6 - [3— （2—ジエタノールアミノエチル）一3, 6—ジヒドロキシ一 10— （3ーヒドロキシシクロへキシル）一4一（ホスホノキン）一 1， 7. 9一デカ卜リエニル] 一 5, 6—ジヒドロー 5—ェチルー 2H—ピランー2 一オン

16 Omg (0.3 Ommo 1 ) の実施例 3の工程 Cで得られた化合物と、 8 7mg (0. 73 mm o l ) のヒドロキシァセ卜アルデヒドを用いて実施例 3の工程 Aに記載したのと同様の方法で 182mg (98%) の標記化合物を製造した。

マススペクトル（FAB— MS) ： m/ z = 6 1 8 [M + H] ⁺

^NMR (CD₃OD. (5) ： 1.96 (3H. t, J=7.4Hz), 1.10-1.94 (14H. m). 2.35 (lH.m), 2.55 (2H,m), 2.96 (2H. m), 3.09 (2H, m). 3. 19 (1H, m), 3.54 (1H, m), 3.79 (4H. m), 4.30 (1H, m). 5.01 (lH'm), 5.09 (1H. m), 5.29 (lH,m), 5.44 (1H. m), 5.94-6. 13 (3H.m). 6.25 (2H,n). 7.07 (1H, m) 実施例 21 ： 6 - [3, 6—ジヒドロキシー 10— （3—ヒドロキシンクロへキシル）一 4一（ホスホノキン）一 3— [2— （1—ピリジニゥムイソプロピルァミノェチル） ] —1. 7, 9—デカトリェニル ] —5， 6—ジヒドロー 5—ェチルー 2H—ビランー 2—オン

62mg (0. 1 2mmo 1 ) の実施例 3の工程 Cで得られた化合物と、 87 mg ( 0. 5 lmmo 1 ) の 1—ァセトニルピリジニゥムクロリドを用いて実施例 3の工程 Aに記載したのと同様の方法で 3 Omg (39%) の標記化合物を製造した。

マススペクトル（FAB— MS) ： m/ z = 650 [M+H] *

'HNiMR (CD₃OD， δ : 0.93 (3H. m), 1.16 (3H, m). 1.00-1.91 (14H, m), 2.53 (2H, m), 2.60-2.91 (3H, m), 3.47 (lH，m)， 4. 16 (IH. ID), 4.41 (lH.m), 4. 64 (1H. m). 4.92 (1H. m), 5.04 (1H, m), 5.29 (1H, m), 5.41 (lB'm), 5.91 (2H, m). 6.00 (1H, m), 6.24 (2H. m), 7.07 (lH.m), 8.12 (2H, m). 8.59 (1H. m), 8.9 3 (2H, m) 実施例 22 ： 6 - [3, 6—ジヒドロキン一 10— （3—ヒドロキシシクロへキシル）一 4一（ホスホノキシ）一 3— （2—トリメチルアンモニゥムェチル）一 1, 7, 9—デカトリェニル] 一 5, 6—ジヒドロー 5—ェチルー 2H—ピラン一 2—オン

19 Omg (0. 34 mm o l ) の実施例 3で得られた化合物と、 4 3 1 (0. 68mmo 1 ) のヨウ化メチルを 2 m 1のジメチルホル厶ァミドに溶解し, 室温で 1. 5時間 «拌した。溶媒を減圧留去して得られた粗生成物を高速液体クロマ卜グラフィ一で分取した。目的とするピークを集め、セップパック C18で脱酸処理後凍結乾燥し、 80mg (41%) の標記化合物を製造した。

マススペクトル（FAB— MS) ： m/z = 572 [M+H] ⁺

'HNMR (CD₃0D, <5) ： 0.95 (3H, m), 1.00-1.98 (14H.m). 2.25 (lH.m),

2.56 (2H, m), 3.10(9H,s), 3.54 (2H, m), 4.25 (lH.m). 5.08 (2H.m), 5.26 (1H, m), 5.42 (lH.m). 5.90-6.10 (3H，m), 6.25 (2H,m). 7.08 (lH'm) 実施例 23 : 6- [3, 6—ジヒドロキシー 10— （3—ヒドロキシシクロへキシル）一 4一（ホスホノキン）一3— （2—トリメチルアンモニゥムェチル） ― 1， 7, 9—デカ卜リエニル] 一 5, 6—ジヒドロー 5—ェチルー 2H—ピラン一 2—オン

62mg (0.12mmo 1 ) の実施例 3の工程 Cで得られた化合物と、 46 a 1 (0. 84mmo 1 ) のヨウ化メチルを用いて実施例 22に記載したのと同様の方法で 40mg (58%) の標記化合物を製造した。実施例 24 ： 6- [3— （2—ァリルアミノエチル）一 3, 6—ジヒドロキシ一 10— （3—ヒドロキシンクロへキシル）ー4一（ホスホノキシ）一 1. 7, 9 ーデカトリェニル] —5, 6ージヒドロー 5—ェチルー 2 H—ピラン一 2—オン 87mg (0.16mmo 1 ) の実施例 3の工程 Cで得られた化合物と、 11 1 1 (1. 28mmo 1 ) のァリルプロミド， 280 1 (1. 6 Ommo 1 ) のジイソプロピルェチルァミンを 8m 1のメタノールに溶解し、 50°Cで 4時間搜拌した。溶媒を減圧留去して得られた粗生成物を高速液体クロマ卜グラフィーで分取した。目的とするピークを集め、セッブパック C18で脱酸処理後凍結乾燥し、 6mg (7%) の標記化合物を製造した。

マススペクトル（FAB— MS) ： m/z = 570 [M + H] *

lHNMR (CD₃OD, δ) : 0.95 (3Η, m), 1.05-1.95 (13H,m), 2.26 (1H, m), 2.56 (2H, ID). 3.06 (1H. m), 3.16 (1H, m), 3.15 (lH.ra), 3.55 (1H, m), 3.63 (2H.m), 4.31 (lH.m), 4.94 (1H. m), 5.10 (1H. m). 5.31 (lH.m). 5.42-5.54 (3 H.m), 5.87-6.09 (4H.m), 6.27 (2H,m). 7.08 (1H. m) 実施例 25 ： 6- [3— （2—ジァリルァミノエチル）一 3. 6—ジヒドロキン -10- (3—ヒドロキシシクロへキンル）一 4— (ホスホノキシ）一 1, 7, 9ーデカトリェニル] 一 5, 6—ジヒドロー 5—ェチルー 2 H—ピラン一 2—才ン

実施例 24に記載したのと同様の方法で 22mg (23%) の標記化合物を製造した。

マススペクトル（FAB— MS) ： m/ z = 610 [M+H] ⁺

^NMR (CD₃OD， δ) : 0.95 (3Η, m), 1.05-1.95 (14H. m), 2.06 (lH,m), 2.30 (1H, m), 2.56 (2H, m), 3.06 (ΙΗ,π , 3.55 (lH,m), 3.63-3.81 (4H,m)， 4. 31 (lH.m), 4.94 (lH.m), 5.10 (lH.m), 5.31 (1H, m), 5.44(1H, m), 5.57-5.61 (4H,m). 5.91-6.06 (4H.m)， 6.27 (2H.m), 7.08 (1H. m) 実施例 26 ： 6- [3. 6—ジヒドロキシー 10— (3—ヒドロキシシクロへキシル）一 4— (ホスホノキシ）一3— (2—トリァリルアンモニゥムェチル）一 1, 7, 9—デカトリェニル] 一 5， 6—ジヒドロ一 5—ェチルー 2H—ピラン一 2—オン

実施例 24に記載したのと同様の方法で 2 Omg (19%) の標記化合物を製造した。

マススペクトル（FAB— MS) ： m/ z = 651 [M + H] ⁺

1HNMR (CD₃OD, δ) ： 0.96 (3Η,πι), 1.05-1.95 (12H, m), 2.18-2.35 (2 Η. m), 2.57 (2Η, m), 3.13 (ΙΗ,π). 3.41 (1H. m), 3.56 (1H, m). 3.93 (6H. m), 4. 28 (1H, m), 4.95 (lH.n), 5.09 (1H, m), 5.31 (1H, m), 5.44 (1H, m), 5.71-5.77 (6H,m), 5.99-6.08 (6H,m), 6.25 (2H, m), 7.08 (1H, m)

Claims

請求の範囲

1. 一般式（ I )

[式中、 Rは基一 NHCHRiR — N (CHR,R₂) ₂、一 N (CHR_tR₂) CHR3R4. 一 N⁺ (CHR,R₂) ₃、一 N⁺ (CHR!R₂) ₂CHR₃R₄または一 N+ (CHRiR₂) (CHR3R4) CHRaRe (ここで R₂、 R₃、 R₄、 R₅ および R_eは同一または異なって、水素原子、アルキル基、アルケニル基、ァリール基もしくはァラルキル基、またはアルキル基、アルケニル基、ァリール基もしくはァラルキル基がハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルァシルォキシ基、低級アルキルァシル基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シァノ基および複素環基からなる群より選ばれた 1またはそれ以上の置換基により置換された基を示し、また、 CHR,R₂、 CHR₃R₄または CHR₅R_eは環状アルキル基を形成していてもよい。ただし、 Rがー N (CHRiR₂) CHR ₃R₄、 -N⁺ (CHR_tR₂) ₂CHR₃R₄または一 N+ (CHR^z) (CHR₃R 4) CHR₅R_eを示す場合、 CHR!R C H R ₃R ₄と C H R₅ R _βはそれぞれ異なる基を示す。）を示す。 ]

で表される化合物またはその薬理上許容される塩。

2. 一般式（Π) ：

[式中、 Rは基— NHCHE^R^ -N (CHR,R₂) 1、 -N (CHRiRz) CHR₃R₄、 -N⁺ (CHR,R₂) ₃、一 N+ (CHR,R₂) ₂CHR₃R₄または一 N+ (CHR,R₂) (CHR3R4) CHR₅R_e (ここで R【、 R₂、 R₃、 R₄、 R₅ および R_eは同一または異なって、水素原子、アルキル基、アルケニル基、ァリール基もしくはァラルキル基、またはアルキル基、アルケニル基、ァリール基もしくはァラルキル基がハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルァシルォキシ基、低級アルキルァシル基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シァノ基および複素環基からなる群より選ばれた 1またはそれ以上の置換基により置換された基を示し、また、 CHR!R₂、 CHR₃R₄または CHR₅R_eは環状アルキル基を形成していてもよい。ただし、 Rが— N (CHR!R₂) CHR ₃R₄、一 N⁺ (CHRtRz) ₂CHR₃R₄または一 N+ (CHR^z) (CHR₃R 4) CHR₅R₆を示す場合、 CHRiR₂、 C H R₃R₄と C H R₅R _βはそれぞれ異なる基を示す。）を示し；そして R₇はァシル基を示す。 ]

で表される化合物またはその塩。

3. 一般式（Π) ：

[式中、 Rは基一 NHCHR〖R₂、 -N (CHR,R₂) ₂、一 N (CHR^z) CHR3R4. 一 N+ (CHR,R₂) ₃、 -N⁺ (CHR!Rs) ₂CHR₃R₄または一 N* (CHR,R₂) (CHR3R4) CHR₅R₆ (ここで 1^、 R₂、 R₃、 R₄、 R₅ および R_eは同一または異なって、水素原子、アルキル基、アルケニル基、ァリール基もしくはァラルキル基、またはアルキル基、アルケニル基、ァリール基もしくはァラルキル基がハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルァシルォキシ基、低級アルキルァシル基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シァノ基および複素環基からなる群より選ばれた 1またはそれ以上の置換基により置換された基を示し、また、 CHF R^ CHR₃R₄または C HR₅R_eは環状アルキル基を形成していてもよい。ただし、 Rがー N (CHRiRa) CHR ₃R₄、一 N+ (CHR,R₂) ₂CHR₃R₄または一 N⁺ (CHR^z) (CHR₃R 4) CHR₅R₆を示す場合、

C H R ₃ R ₄と C H R ₅ R _βはそれぞれ異なる基を示す。）を示し；そして R ₇はプチリル基、イソプチリル基、イソバレリル基、 2—メチルブチリル基、 4ーメチルバレリル基、シクロへキサンカルボ二ル基、 4一メチルへキサノィル基、 5—メチルへキサノィル基、 6—メチルヘプタノィル基、シクロへキシルェチルカルボニル基、ォクタノィル基、 6—メチルォクタノィル基または 7—メチルォクタノィル基を示す。]

で表される化合物またはその塩。

4. 上記一般式（I) において Rがー NHCHRiRsである請求項 1記載の化合物またはその薬理上許容される塩。

5. 上記一般式（I) において Rがー N (CHR!R₂) CHR₃R₄である講求項 1記載の化合物またはその薬理上許容される塩。

6. 上記一般式（I) において Rがー N (CHR!R₂) ₂である請求項 1記載の化合物またはその薬理上許容される塩。

7. 上記一般式（ I) において Rがー N⁺ (CHR,R₂) ₃である請求項 1記載の化合物またはその薬理上許容される塩。

8. 上記一般式（I) において Rがー N+ (CHR,R₂) ₂CHR₃R₄である請求項 1記載の化合物またはその薬理上許容される塩。

9. 上記一般式（ I) において Rがー N+ (CHR!R₂) (CHR3R4) CHR₅ R ₆である請求項 1記載の化合物またはその薬理上許容される塩。

10. 以下の化合物：

6 - [3, 6—ジヒドロキシー 3— （2—ジメチルアミノエチル）一 10— (3 ーヒドロキシシクロへキシル）一 4一（ホスホノォキシ）一 1， 7, 9—デカ卜リエニル] —5. 6—ジヒドロー 5—ェチルー 2H—ピラン一 2—オン：

6— [3— （2—ジェチルアミノエチル）一3. 6—ジヒドロキン一 10 - (3 ーヒドロキシシクロへキシル）一 4- (ホスホノキシ）一 1, 7, 9—デカトリェニル] 一 5. 6—ジヒドロー 5—ェチルー 2H—ピラン一 2—オン： 6 - [3, 6—ジヒドロキン一 3— (2—ジプロピルアミノエチル）一 10— (3—ヒドロキシンクロへキシル）一 4一（ホスホノキシ）一 1, 7, 9—デカトリェニル] 一 5, 6—ジヒドロ一 5ーェチルー 2 H—ピラン一 2—オン； 6— [3, 6—ジヒドロキシー 10— (3—ヒドロキシシクロへキシル）一 3- (2—イソプロピルアミノエチル）一 4一（ホスホノキシ）一 1, 7, 9—デカトリェニル] 一 5, 6—ジヒドロー 5—ェチルー 2H—ピラン一 2—オン； 6— [3, 6—ジヒドロキシー 10— （3—ヒドロキシンクロへキシル）一 3— (2—ペンチルアミノエチル）一 4一（ホスホノキン）一 1, 7, 9—デカトリェニル] 一 5, 6—ジヒドロー 5—ェチルー 2H—ピラン一 2—オン；

6— [3— （2—シクロペンチルアミノエチル）一 3, 6—ジヒドロキン一 10 一 (3—ヒドロキシシクロへキシル）一 4- (ホスホノキシ）一 1. 7, 9—デカトリェニル] 一 5, 6—ジヒドロー 5—ェチル一 2B—ピラン一 2—オン； 6— [3— （2—シクロへキンルァミノエチル）一 3, 6—ジヒドロキン一 10 一 (3—ヒドロキシシクロへキシル）一4一（ホスホノキシ）一1, 7, 9—デカトリェニル] 一 5, 6—ジヒドロー 5—ェチルー 2H—ピラン一 2—オン； 6 - [3, 6—ジヒドロキシ一10— （3—ヒドロキシシクロへキシル）一 3— (2—ペンタン一 3一ィル一アミノエチル）一4一（ホスホノキン）一 1. 7, 9—デカトリェニル] 一 5, 6—ジヒドロー 5—ェチル一2H—ピラン一 2—ォン；

6— [3, 6—ジヒドロキシー 10— （3—ヒドロキシンクロへキンル）一 3— (2—メチルイソプロピルアミノエチル）一 4一（ホスホノキシ）一 1. 7, 9 ーデカトリェニル] 一 5, 6—ジヒドロー 5—ェチルー 2H—ピラン一 2—オン

6— [3- [2— （1. 3—ジヒドロキシイソプロピルアミノエチル） ] ー3, 6—ジヒドロキシー 10— （3—ヒドロキシシクロへキンル）一 4一（ホスホノキシ）一 1. 7. 9—デカトリェニル] _5, 6—ジヒドロー 5—ェチルー 2 H -ピランー 2—オン：

6 - [3— （2—ジエタノールアミノエチル）一 3, 6—ジヒドロキシ一 10— (3—ヒドロキシシクロへキシル）一 4一（ホスホノキシ）一 1， 7, 9—デカ卜リエニル] 一 5, 6—ジヒドロー 5—ェチルー 2 H—ピラン一 2—オン：

6 - [3, 6—ジヒドロキシー 10— (3—ヒドロキシンクロへキシル）一 4一

(ホスホノキン）一 3— （2—トリメチルアンモニゥムェチル）一 1, 7. 9— デカトリェニル] 一 5. 6—ジヒドロー 5—ェチルー 2 H—ピラン一 2—オン； 6 - [3. 6—ジヒドロキシー 10 - ( 3—ヒドロキシシクロへキシル）一 4一

(ホスホノキシ）一 3— （2— トリアリルアンモニゥムェチル）一 1, 7. 9— デカトリェニル] 一 5. 6—ジヒドロー 5—ェチルー 2 H—ピラン一 2—オン：からなる群より選ばれる請求項 1記載の化合物またはその薬理上許容される塩。

11. 一般式（in) ：

(式中、 R₇はァシル基を示す。）

で表される化合物の 1つまたは混合物を、一般式 RtC OR₂および Zまたは R₃ COR₄ (式中、 Rh R₂、 R₃および R₄は同一または異なって、水素原子、了ルキル基、アルケニル基、ァリール基もしくはァラルキル基、またはアルキル基、アルケニル基、ァ.リール基もしくはァラルキル基がハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルァシルォキシ基、低級アルキルァシル基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シァノ基および複素環基からなる群より選ばれた 1またはそれ以上の置換基により置換された基を示し、また、 R,と R₂または R₃と R₄は一緒になつてアルキレン基を形成していてもよい。ただし、 R,CO R₂と R₃C 0R₄は異なる。）のケ卜ンまたはアルデヒドと還元剤の存在下に、還元的アルキル化反応を行うことによって、

—般式（Ila) ：

[式中、 Rは基一 NHCHR,R₂、一 N (CHR^ ₂または一 N (CHi^R 2) CHR3R4 (ここで R!、 R₂、 R₃および R₄は前記と同じである。）を示し；そして R₇は前記と同じである。 ]

で表される化合物またはその塩を製造する方法。

12. 式 (IV) ：

で表される化合物を、一般式 R,COR₂および Zまたは R₃COR₄ (式中、 R,、 R₂、 R₃および R₄は同一または異なって；水素原子、アルキル基、アルケニル基、ァリール基もしくはァラルキル基、またはアルキル基、アルケニル基、ァリール基もしくはァラルキル基がハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルァシルォキシ基、低級アルキルァシル基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シァノ基および複衆環基からなる群より選ばれた 1またはそれ以上の置換基により置換された基を示し、また、と R₂または R₃と R₄は一緒になつてアルキレン基を形成していてもよい。ただし、 COR₂と R₃COR₄は異なる。）のケトンまたはアルデヒドと還元剤の存在下に、通元的アルキル化反応を行うことによって、

一般式（la) ： 0ハ0

(la )

[式中、 Rは基一

-N (CHR₁R₂) ₂または—N (CHRiR 2) CHR3R4 (ここで Rt、 R₂、 R₃および R₄は前記と同じである。）を示す。

]

で表される化合物またはその薬理上許容される塩を製造する方法。

13. 一般式（Π) ：

[式中、 Rは基一

— N (CHR,R₂) ₂、一 N (CHRiR₂) CHR3R4. 一 N+ (CHR,R₂) ₃、一 N+ (CHR,R₂) ₂CHR₃R₄または一 N+ (CHR,R₂) (CHR3R4) CHR₅R₆ (ここで R,、 R₂、 R₃、 R₄、 R₅ および R_eは同一または異なって、水素原子、アルキル基、アルケニル基、ァリール基もしくはァラルキル基、またはアルキル基、アルケニル基、ァリール基もしくはァラルキル基がハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルァシルォキシ基、低級アルキルァシル基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シァノ基および複素環基からなる群より選ばれた 1またはそれ以上の置換基により置換された基を示し、また、 CHR,R₂、 CHR₃R₄または CHR₅R_eは環状アルキル基を形成していてもよい。ただし、 Rが- N (CHR!Rz) C HR ₃R₄、一 N+ (CHRiRz) ₂CHR₃R₄または一 N+ (CHR,R₂) (CHR₃R 4) CHR₅R_eを示す場合、 CHRtR₂、 C H R ₃R₄と C HR₅R_eはそれぞれ異なる基を示す。）を示し：そして R₇はァシル基を示す。 1 で表される化合物の 1つまたは混合物を、加水分解酵素または塩基を用いて加水分解することによって、

一般式（I) ：

(式中、 Rは前記と同じである）

で表される化合物またはその薬理上許容される塩を製造する方法 _c

14. 一般式（l a) ：

[式中、 Rは基一 NHCHRtR -N (CHR,R₂) ₂または一 N (CHRiR z) CHR₃R₄ (ここで F 、 R₂、 R₃および R₄は同一または異なって、水素原子、アルキル基、アルケニル基、ァリール基もしくはァラルキル基、またはアルキル基、アルケニル基、ァリール基もしくはァラルキル基がハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルァシルォキシ基、低級アルキルァシル基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シァノ基および複素環基からなる群より選ばれた 1またはそれ以上の置換基により置換された基を示し、また、 CHR ,R₂または CHR₃R₄は環状アルキル基を形成していてもよい。ただし、 Rがー N (CHR!R₂) CHR₃R₄を示す場合、 C H R , R ₂と C H R ₃R ₄は異なる基を示す。）を示す。】

で表される化合物を、一股式 RiRzCHX, R₃R₄CHXおよび Zまたは R₅R_e CHX [式中、 R₂、 R₃、 R₄、 R_sおよび R_eは同一または異なって、 R【、 R₂、 R₃および! ^は前記と同じであり、 R₅および R_eは、水素原子、アルキル基、アルケニル基、ァリール基もしくはァラルキル基、またはアルキル基、アルケニル基、ァリール基もしくはァラルキル基がハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルァシルォキシ基、低級アルキルァシル基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シァノ基および複素環基からなる群より選ばれた 1 またはそれ以上の置換基により置換された基を示し、また、 CHR₅R₆は環状ァルキル基を形成していてもよい。ただし、 I^RzCHX R₃R₄CHXと R₅R_e CHXはそれぞれ異なり；そして Xはハロゲン原子を示す。 ] で表される化合物とアミノ基の求核置換反応を行うことによって、一般式（l b) :

[式中、 Rは基一 N+ (CHRiRz) ₃、一 N+ (CHR,R₂) ₂CHR₃R₄または一 N⁺ (CHR!Ra) (CHR₃R₄) CHR₅R₆ (ここで R 、 R₂、 R₃、 R₄、 R₅および R_eは前記と同じである。）を示す。 ]

15. 一般式（Π a) ：

[式中、 Rは基一 NHCHR_tR₂、一 N (CHRtRa) ₂または一 N (CHR^ ₂) CHR₃R₄ (ここで R,、 R₂、 R₃および R₄は同一または異なって、水素原子、アルキル基、アルケニル基、ァリール基もしくはァラルキル基、またはアルキル基、アルケニル基、ァリール基もしくはァラルキル基がハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルァシルォキシ基、低級アルキルァシル基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シァノ基および複素環基からなる群より選ばれた 1またはそれ以上の置換基により置換された基を示し、また、 CHR

2または CHR₃R₄は環状アルキル基を形成していてもよい。ただし、が— N (CHRjRz) CHR₃R₄を示す場合、 C H R , R ₂と C H R ₃ R ₄は異なる基を示す。）を示し；そして R₇はァシル基を示す。 ]

で表される化合物の 1つまたは混合物を、一般式 R,R₂CHX、 R₃R₄CHXおよびノまたは R₅R_eCHX [式中、 R₂、 R₃、 R₄、 R₅および R_eは同一または異なって、 Rh R₂、 R 3および R₄は前記と同じであり、 R₅および R_eは、水素原子、アルキル基、アルケニル基、ァリール基もしくはァラルキル基、またはアルキル基、アルケニル基、ァリール基もしくはァラルキル基がハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルァシルォキシ基、低級アルキルァシル基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シァノ基および複素環基からなる群より選ばれた 1またはそれ以上の置換基により置換された基を示し、また、 C HR₅R_eは環状アルキル基を形成していてもよい。ただし、 RtRzCHX R₃ R₄CHXと R₅R_eCHXはそれぞれ異なり：そして Xはハロゲン原子を示す。 ] で表される化合物とァミノ基の求核換反応を行うことによって、一般式（nb)

[式中、 Rは基一 N⁺ (CHRiRz) ₃、一 N+ (CHR,R₂) ₂CHR₃R₄または一 N+ (CHR,R₂) (CHR3 4) CHR₅Re (ここで R,、 R₂、 R₃、 R₄、 R₅および R_eは前記と同じである。）を示し：そして R，はァシル基を示す。 ] で表される化合物またはその塩を製造する方法 _c

16. 式（IV) ：

で表される化合物を、一般式 R!RzCHX (式中、 R,および R₂は同一または異なって、水素原子、アルキル基、アルケニル基、ァリール基もしくはァラルキル基、またはアルキル基、アルケニル基、ァリール基もしくはァラルキル基がハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルァシルォキシ基、低級アルキルァシル基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シァノ基および複素環基からなる群より選ばれた 1またはそれ以上の置換基により置換された基を示し、また、 CHRtRsは環状アルキル基を形成していてもよい。）で表される化合物とァミノ基の求核置換反応を行うことによって、一般式（I c) ：

[式中、 Rは基一 NHCHR!R — N (CHR【R₂) ₂または一 N+ (CHR R₂) 3 (ここでおよび R₂は前記と同じである。）を示す。 ]

17. 一般式（ΠΟ ：

(式中、 R₇はァシル基を示す。）

で表される化合物の 1つまたは混合物を、一般式 I^RsCHX (式中、および R₂は同一または異なって、水素原子、アルキル基、アルケニル基、ァリール基もしくはァラルキル基、またはアルキル基、アルケニル基、ァリール基もしくはァラルキル基がハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルァシルォキシ基、低級アルキルァシル基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シァノ基および祓素環基からなる群より選ばれた 1またはそれ以上の置換基により置換された基を示し、また、 CHRtR₂は環状アルキル基を形成していてもよい。 ) で表される化合物とァミノ基の求核置換反応を行うことによって、一般式 (Π c) ：

[式中、 Rは基一 NHCHR!R — N (CHRiR₂) ₂または一 N+ (CHR! R₂) 3 (ここでおよび R₂は前記と同じである。）を示し； R₇はァシル基を示す。 3

で表される化合物またはその塩を製造する方法。

18. 請求項 1に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする血小板減少症治療薬。