WO1996036619A1 - Derives d'aminothiazole, medicament contenant ces derives et produit intermediaire obtenu durant la production des composes - Google Patents

Derives d'aminothiazole, medicament contenant ces derives et produit intermediaire obtenu durant la production des composes Download PDF

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WO1996036619A1
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amino
brs
aminocarbonyl
meo
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PCT/JP1996/001297
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Masaaki Nagasawa
Masakazu Murata
Hiroyasu Nishioka
Tadashi Kurimoto
Shigeru Ueki
Osamu Kitagawa
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Zeria Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a novel aminothiazol derivative having a gastrointestinal motility improving effect, a medicament containing the same, and an intermediate for producing the compound.
  • domperidone As a therapeutic agent for gastrointestinal motility disorders, domperidone, antidopaminergic drugs such as main Tokuropurami de, Obieto agonists such as trimebutine maleate, 5 HT 3 antagonist ⁇ 5 HT 4 agonists such as Shisapuri de, chloride Asechirukorin Acetylcholine agonists and the like are used clinically.
  • many other gastrointestinal motility improving agents have been searched for the purpose of treating gastrointestinal motility disorders (Japanese Patent Application Laid-Open (JP-A) Nos. H11-31,324, H04-31, and H16-316). No. 3,074, JP-A-Hei 4-2799581).
  • the present inventors have conducted intensive studies in view of such circumstances, and as a result, have found that a specific aminotiabule derivative has an excellent gastrointestinal motility improving effect and few side effects, and thus completed the present invention.
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and are each a hydrogen atom, a hydroxy group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylcarbonyloxy group, a halogen atom, a nitro group, an amino group, Or a di-lower alkylamino group, a mono- or di-lower alkylcarbonylamino group, a formylamino group or a mono- or di-lower alkylaminoalkylamino group, or R] and R 2 together form a methylenedioxy group
  • R 4 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 5 represents a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group
  • R 8 and R 9 are the same or different and each is an amino group, a mono- or di-lower alkyl group
  • B represents an imino group or an oxygen atom which may be substituted by a lower alkyl group
  • m represents an integer of 0 to 4
  • B- (CH 2 ) m -A represents Or a piperidinyl optionally substituted by a di-lower alkylamino group, a functionalized alkylamino or phenylamino group, or a piperazinyl, piperidinylamino or piperidinylalkylamino group optionally substituted by a lower alkyl group May be formed.
  • the present invention also provides a medicament comprising the aminothiabool derivative (I) or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition containing the aminothiabool derivative (I) or a salt thereof and a pharmaceutical carrier.
  • the present invention provides the use of the aminothiazole derivative (I) or a salt thereof as a medicament.
  • the present invention provides a method for preventing and treating diseases caused by gastrointestinal motility disorders, which comprises administering an effective amount of the aminothiabul derivative (I) or a salt thereof to a patient.
  • a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (hereinafter sometimes simply referred to as “rC! -S alkyl”) is exemplified by a methyl group, an ethyl group, Propyl, isopropyl, cyclopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, cyclobutyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, isopentyl, tert-pentyl , 1,2-dimethylpropyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, cyclopentyl, hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, isohexyl, 1-ethylbutyl Group, 2-ethylbutyl group, 1,1-dimethylbutyl group
  • lower alkoxy group examples include a straight, branched or cyclic alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (hereinafter simply referred to as “(: ⁇ 6 alkoxy)”, for example, a methoxy group, an ethoxy group, Prooxy, cyclopropoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, cyclobutoxy, pentyloxy, 1-methylbutoxy, 2-methylbutoxy, isopentyl Xy, tert-pentyloxy, 1,2-dimethylpropoxy, neopentyloxy, 1-ethylpropoxy, cyclopentyloxy, hexyloxy, 1-methylpentyloxy, 2- Methylpentoxy, 3-methylpentoxy, isohexyloxy, 1-ethylbutoxy, 2-ethyl Toxyl group, 1,1-dimethylbutoxy group, 1,2-dimethylbutoxy group,
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • lower alkylcarbonyl group means a straight, branched or cyclic alkylcarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms
  • lower alkylcarbonyloxy group means a straight chain having 2 to 7 carbon atoms. It means a chain, branched or cyclic alkyl carboxy group.
  • the alkylcarbonyl group include an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, a valeryl group, and the like.
  • Preferred examples of the alkylcarbonyl group include a cetyloxy group, a propionyloxy group, a butyryloxy group, and a valeryloxy group. And the like.
  • “Hydroxy lower alkyl group” means a straight, branched or cyclic hydroxyalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a hydroxymethyl group, a 1-hydroxyloxy group, a 2-hydroxyloxy group, 1-hydroxypropyl group, 2-hydroxypropyl pill group, 3-hydroxypropyl group, 1-hydroxy-2-methylethyl group, 1-hydroxycyclopropyl group, 2-hydroxycyclopropyl group , 1-hydroxybutyl group, 2-hydroxybutyl group, 3-hydroxybutyl group, 4-hydroxyquinbutyl group, 2-hydroxy-2-methylpropyl group, 1-hydroxy-2,2-dimethylethyl group, 1-Hydroxy 1,2-dimethylethyl group, 1-Hydroxypentyl group, 2-Hydroxypentyl group, 3-Hydroxypentyl group, 4-Hydroxy Pentyl group, 5-hydroxypentyl group, 2-hydroxy-2-methylbutyl group, 3-
  • di- or di-lower alkylamino group means an amino group having 1 or 2 straight-chain, branched or cyclic alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, such as methylamino group, ethylamino group.
  • “Mono or di-lower alkylcarbonylamino group” means an amino group in which one or two straight, branched or cyclic alkylcarbonyl groups having 2 to 7 carbon atoms are substituted, such as acetylamino, propionyl, etc.
  • Examples of the "lower alkoxycarbonyl group", C, - s alkoxycarbonyl alkylsulfonyl C Bok 6 alkyl group can be mentioned, for example, main butoxycarbonyl methyl group, Etoki aryloxycarbonyl methyl group, Provo alkoxycarbonylmethyl group, isopropoxycarbonyl carboxymethyl Nirumechiru group , Butoxycarbonylmethyl, isobutoxycarbonylmethyl, sec-butoxycarbonylmethyl, tert-butoxycarbonylmethyl, cyclopropoxycarbonylmethyl, pentyloxycarbonylmethyl, isopentyloxycarbonylethyl, Xyloxycarbonylmethyl group, isohexyloxycarbonylmethyl group, cyclopentyloxycarbonylmethyl group, cyclohexyloxycarbonylmethyl group, methoxycarbonylethyl group, ethoxyca Rubornyl, propoxycarbonylethyl, is
  • the “carboxy lower alkyl group” includes a carboxy C ⁇ 6 alkyl group, among which a carboxy C alkyl group is more preferable, and examples thereof include a carboxymethyl group, a carboxyethyl group, a carboxypropyl group, and a carboxybutyl group. .
  • Examples of the “mono- or di-lower alkylaminoalkyl group” include mono- or di-Ci-alkylamino-C 6 alkyl groups, such as methylaminomethyl group, methylaminoethyl group, methylaminopropyl group, and methyl group.
  • the “mono or di-lower alkylaminoalkylamino group” includes mono- or di-
  • the “phenylalkyl group” includes a phenyl-C] -6 alkyl group, for example, benzyl, phenyl, 1-phenylethyl, 1-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 3-phenyl.
  • Propyl 1-methyl-1 phenylethyl, 1-ethyl 2-phenylphenyl, 1 phenylbutyl, 2 phenylbutyl, 3 phenylbutyl, 4 phenylbutyl, 1 benzylpropyl, 1 methyl-1 1 Phenylpropyl, 1-methyl-2-phenylphenyl, 1-methyl-3-phenylphenyl, 2-methyl-1-phenylpropyl, 2-methyl-2-phenylpropyl, 2-methyl-3- Examples include a phenylpropyl group and a 1,1-dimethyl-2-phenylethyl group.
  • saturated nitrogen-containing heterocyclic group means a 5- to 7-membered saturated heterocyclic group containing at least one nitrogen atom constituting a ring system, and includes a pyrrolidinyl group, an imitabridinyl group, a virazolidinyl group, Oxazolidinyl group, thiazolidinyl group, isoxazolidinyl group, isothiazolidinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, morpholino group, thiomorpholino group or the like having 1 or 2 nitrogen atoms and 0 or 1 oxygen or sulfur atom 5 A saturated heterocyclic group having 6 to 6 members is preferable.
  • Unsaturated nitrogen-containing heterocyclic group means a 5- to 7-membered unsaturated heterocyclic group containing at least one nitrogen atom constituting a ring system, and includes a pyrrolyl group, an imidazolyl group, and a virazolyl group.
  • divisional alkylamino group examples include a divisional alkylamino group having 2 to 6 carbon atoms, and specific examples thereof include an isopropylamino group, a sec-butylamino group, and an isobutylamino group.
  • Examples of the "piperidinylalkylamino group” include a piperidinyl C, s alkylamino group, and specific examples thereof include a piperidinylmethylamino group, a piperidinylethylamino group, and the like.
  • one of R ′, R 2 and R 3 is a lower alkoxy group, a nitro group or a formylamino group, and the remaining two are a hydrogen atom, a hydroquinine group, a lower Alkyl group, lower alkoxy group, lower alkyl carboxy group, halogen atom, nitro group, amino group, mono- or di-lower alkylamino group, mono- or di-lower alkylcarbonylamino group, formylamino group and mono Alternatively, it is preferably selected from di-lower alkylaminoalkylamino groups.
  • the nitrogen-containing heterocyclic group independently represented by R 6 or R 7 , a piperidinyl group, a piperazinyl group, a pyridyl group and the like are particularly preferable.
  • a saturated nitrogen-containing heterocyclic group is preferable, and in particular, a pyrrolidinyl group, an imidazolidinyl group, a virazolidinyl group, Piperidinyl group, piperazinyl group, isoxazoly A dinyl group and a morpholino group are preferred.
  • a pyrrolidinyl group, imidazolidinyl group, vilazolidinyl group, oxazolidinyl group, thiazolidinyl group and the like are particularly preferable.
  • one of R 1 , R 2 and R 3 is a lower alkoxy group, a nitro group or a formylamino group, and the other two are a hydrogen atom, a hydroxy group, a lower Alkyl group, lower alkoxy group, lower alkylcarbonyloxy group, halogen atom, nitro group, amino group, mono- or di-lower alkylamino group, mono- or di-lower-alkylcarbonylamino group, formylamino group, and mono- or di-lower R 4 is a hydrogen atom or a lower alkyl group; R 5 is a hydrogen atom, a ⁇ -gen atom or a lower alkyl group; A is -N (R 6 ) R 7 (R 6 and R 7 are the same), and B is in which may Imino group lower alkyl group substituted; m is more preferred compounds is the number of 2 to 4 .
  • R 1 , R 2 and R 3 ⁇ is a lower alkoxy group, a nitro group or a formylamino group, and the other two are a hydrogen atom, a hydroxy group, a lower group.
  • R 4 and R 5 are hydrogen atoms;
  • B is an imino group which may be substituted by a lower alkyl group;
  • m is a number of 2 to 4;
  • Compounds which are (R 6 ) R 7 (R 6 and R 7 are as defined above) are particularly preferred.
  • the compound (I) of the present invention and the intermediate (E) for producing the compound can be converted into a salt according to a conventional method.
  • the salt of the compound (I) of the present invention and the intermediate (I) for producing the compound include, for example, inorganic acids such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, hydrobromide, hydroiodide and the like. Acid addition salts, or acetate, oxalate, malonate, succinate, maleate, fumarate, lactate, malate, citrate, tartrate, methanesulfonate And acid addition salts with organic acids such as ethanesulfonate.
  • the present invention also includes various solvates such as the hydrate of the compound (I) of the present invention and the intermediate (I) for producing the compound.
  • the compound (I) of the present invention may have proton tautomerism, particularly imimenamine tautomerism.
  • An example of such a tautomerism is
  • the compound (I) of the present invention and an intermediate (IO) for producing the compound can be produced by applying various synthetic methods in consideration of the characteristics of the basic skeleton and the group.
  • the production methods (A and B) are shown here:
  • the compound of the present invention can be produced by using any one of the production methods A and B and a production method analogous thereto.
  • X represents a leaving group such as a p-nitropropoxy group, a halogen atom or a hydroxy group
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , A, B, D, and m are as defined above. It shows the same significance.
  • the thiabour derivative (n) By reversing the compound represented by the formula (m) and the compound represented by the formula (IV), the thiabour derivative (n) can be produced.
  • the reaction is carried out with a base, for example, alkali metal hydroxides such as carbon dioxide, hydrogen carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc., alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, etc.
  • alkylamines such as triethylamine and diisopropylethylamine
  • pyridines such as pyridine, lutidine and 4-dimethylaminopyridine, or in the absence of a base
  • Non-protonic polar solvents such as dimethyl sulfoxide, halogen solvents such as methylene chloride, chloroform, 1,2-dichlorobenzene, ether solvents such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, and toluene.
  • the reaction
  • the reaction can be carried out after converting to a highly reactive substituent such as a p-ditropoxy group or a halogen atom by a conventional method.
  • a highly reactive substituent such as a p-ditropoxy group or a halogen atom
  • the amino group of the compound (dish) is This reaction is carried out after protection, and the product is prepared by deprotection after this reaction or after the reaction in step A2, or a compound having a nitro group (this reaction is carried out using DO, after this reaction or in step A2). It can be produced by performing a reduction reaction after the reaction in 2 to convert the amino group into an amino group.
  • any one of R ′, R 2 and R 3 of the thiazole derivative (ox) or the compound (I) of the present invention is a hydroxy group
  • the compound (compound ( ⁇ ) having a hydroxy group in ⁇ ) A compound (dish) having an alkoxy group can also be used without using the compound. If this compound is used, pyridine hydrochloride, boron tribromide, hydrogen bromide is used after this reaction or after the reaction in step A2.
  • the compound is produced by converting an alkoxy group into a hydroxy group by a dealkylation reaction using an acid acetic acid solution, catalytic reduction, etc.
  • R 1 , R 2 When producing the compound of the present invention wherein any of R 3 is a lower alkylcarbonyloxy group, the compound can be produced by reacting carboxylic acid or a reactive derivative thereof with the compound of the present invention in which any of R 1 , R 2 and R 3 obtained above is a hydroquinone group.
  • R 1 , R 2 and R 3 of the thiazole derivative (] 1) or the compound (I) of the present invention is a halogen atom, a hydroxy group or a nitro group
  • an amino group is added.
  • the compound (II) may be reacted with nitrite and a strong acid to form a diazonium salt, which can be converted into various substituents by a substitution reaction of the diazonium salt (Sandmeier method, Gutterman reaction, Schimann reaction). This operation can be performed after the reaction or after the reaction in step A2.
  • the compound (I) of the present invention can be obtained by reacting the thiabour derivative (H) obtained in the step A1 with the compound (V) and, if necessary, by further performing an N-substitution reaction. The reaction is performed in the same manner as in Step A1.
  • D of the thiazole derivative () is a hydroxy group
  • the reaction can be carried out after conversion into a highly reactive substituent such as a p-nitrophenoxy group or a halogen atom by a conventional method.
  • N-substitution or mono-substitution reaction of the compound (I) of the present invention can lead to another compound (I) of the present invention.
  • the N-substitution reaction include known methods such as monoalkylation, dialkylation, and amidation.
  • a reducing agent such as formic acid or a borohydride compound and an aldehyde such as formaldehyde, acetoaldehyde, or glyoxal are used.
  • reaction with carboxylic acid or its reactive derivative reaction with alkyl halide, lower alkoxy group, lower alkylthio group, lower alkylsulfonyl group or lower alkylsulfinyl group Reaction using a compound having a leaving group or a halogen atom, such as aldehydes and ketones, to give an imine form, followed by a reduction reaction using a borohydride compound or hydrogen using palladium carbon as a catalyst It can be appropriately performed by an addition reaction or a combination of these reactions. That.
  • the phthalimid group is converted into an amino group by a base such as methylamine.
  • the amino group can be further subjected to an N-substitution reaction.
  • the mono-substitution reaction includes known methods such as alkylation and acylation, and may be appropriately performed by a reaction using carboxylic acid or a reactive derivative thereof, a reaction using an alkyl halide, or a combination of these reactions. Can be.
  • the compound (V) may be commercially available, or may be produced by combining the N-substitution reaction as required.
  • Compound (VD can be produced by reacting compound (IV) with compound (V). The reaction is carried out in the same manner as in step A2. Process B 2
  • the compound (YD) obtained in Step Bl can be led to the present compound (I) by reacting the compound ( ⁇ .
  • the reaction is carried out in the same manner as in Step A1.
  • R ′, R 2 and R 3 of the compound (I) of the present invention is an amino group or a lower alkyl-substituted amino group
  • the reaction is carried out after protecting the amino group of the compound (dish). Then, deprotection is performed to produce the compound, or this reaction is performed using a compound having a nitro group ( ⁇ ), and after this reaction or after the reaction in step A2, a reduction reaction is performed to convert the nitro group to an amino acid. It can be produced by converting into a group.
  • the compound (compound (II) having a hydroxy group in BO) may be used.
  • a compound having an alkoxy group ( ⁇ ) can also be used without using the compound. If this compound is used, pyridine hydrochloride, boron tribromide, hydrogen bromide may be used after this reaction or after the reaction in step A2. It is produced by converting an alkoxy group into a hydroxy group by a dealkylation reaction using an acid acetic acid solution, catalytic reduction, etc.
  • R 1 , R 2 , R 3 of the thiazole derivative (H) or the compound (I) of the present invention In the case of producing the compound of the present invention wherein any one of 3 is an alkylcarbonyloxy group, the compound of the present invention wherein any of R ′, R 2 and R 3 obtained above is a hydroxy group is added to a carboxylic acid or Anti Further can be prepared by the action of sex derivative, R 1, R 2, either R 3 is a halogen atom thiazole derivative (E) or the present compound (I), a hydroxy group, is a nitro group
  • a compound having an amino group (DO can be converted into a diazonium salt by reacting nitrite and a strong acid with DO and converted into various substituents by a substitution reaction of the diazodium salt (Sandmeier method, Gutterman method) This operation can be performed after the main reaction or after the reaction in step A2.
  • the compound (I) of the present invention obtained by any of the above-mentioned production methods A and B or a production method analogous thereto can be converted into various salts by a conventional method.
  • the thus-obtained compound (I) of the present invention has an excellent gastrointestinal motility-improving activity and is highly safe as described below, and is useful for the prevention and treatment of various gastrointestinal motility disorders. It is. Disorders due to gastrointestinal motility disorders include upper abdominal complaints, nausea, vomiting, heartburn, anorexia, abdominal pain, abdominal bloating, chronic gastritis, reflux esophagitis, and post-gastrectomy syndrome.
  • the compound (I) of the present invention can be formulated into a composition for oral administration or parenteral administration by blending a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a pharmaceutically acceptable carrier such as an excipient such as lactose, mannite, corn starch, crystalline cellulose, or a binder such as a cellulose derivative, gum arabic or gelatin.
  • Tablets, powders, granules and capsules can be prepared by using a disintegrating agent such as calcium carboxymethylcellulose and a lubricant such as talc and magnesium stearate as appropriate.
  • these solid preparations may be coated with a coating base such as hydroxypropylmethylcell orifice, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, cellulose acetate phthalate or methacrylate copolymer. It can be used as an enteric preparation.
  • a composition for parenteral administration for example, a solution for injection can be prepared by combining water, ethanol, glycerin, a common surfactant and the like, and a suppository can be prepared using a suppository base.
  • the dosage of the surfactant (I) of the present invention varies depending on the age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, and administration period. However, in the case of oral administration, it is usually 0.1 to 200 mg / day, preferably. Is administered in 1 to 30 mg / day divided into 1 to 3 times a day.
  • a force transducer (F-121S; Star Medical) was chronically sewn to the antrum and duodenum of male dogs (weighing 9-10 kg) (Itoh Z. et al. 'Am. J. Dig. Dis. 22, 117-124, 1977). The test was conducted in the late meal period 2 hours after feeding (30 g / kg, Gaines meal; manufactured by Ajinomoto General Foods). The contraction signal obtained from each transuser was amplified (RTA-1200; manufactured by Nihon Kohden) and recorded on a recorder and a computer.
  • the area obtained by the contraction wave and the contraction baseline in the pyloric vestibule was integrated by the analysis program (DSSFFT, V.21; manufactured by Nihon Kohden) to calculate the kinetic coefficient.
  • the test drug was dissolved in physiological saline and administered intravenously.
  • mice Four to five weeks old ICR mice were used as three mice per group. After suspending each example compound in 5% gum arabic solution, each was orally administered with 50 OmgZkg and observed for 1 week. No death was observed in any of the administration groups.
  • this compound was dissolved in formic acid 4, 2.3 g of 35% formalin was added under ice cooling, and the mixture was refluxed for 1 hour.
  • Example 3 1 According to the method of Example 30, the following compounds of Examples 31 to 33 were produced.
  • Example 3 1 According to the method of Example 30, the following compounds of Examples 31 to 33 were produced.
  • IROiBr m— 1 3450, 1680, 1636, 1559, 1279

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Description

明 細 書 ァミノチアゾール誘導体、 それを含有する医薬及び該化合物の製造中間体 技術分野
本発明は、 消化管運動改善作用を有する新規なァミノチアゾ一ル誘導体、 それ を含有する医薬及び該化合物の製造中間体に関する。 背景技術
従来、 消化管運動障害の治療剤としては、 ドンペリ ドン、 メ トクロプラミ ド等 の抗ドパミン薬、 マレイン酸トリメブチン等のオビエート作動薬、 シサプリ ド等 の 5 H T 3拮抗 · 5 H T 4作動薬、 塩化ァセチルコリン等のァセチルコリン作動薬 等が臨床に用いられている。 また、 このほかにも消化管運動障害の治療を目的と して数多くの消化管運動改善剤の探索がなされている （特開平 1 一 3 1 3 4 2 4 号公報、 特開平 3 - 1 6 3 0 7 4号公報、 特開平 4一 2 7 9 5 8 1号公報） 。 し かしながら、 必ずしも十分な消化管運動改善作用をもたらすものはなく、 また十 分な効果を有する薬剤であっても前記各作用機序に起因する副作用が懸念され、 必ずしも満足のいくものではなかった。 したがって、 消化管運動改善作用に優れ かつ副作用を軽減した薬剤の開発が望まれていた。 発明の開示
本発明者らは、 かかる実情に鑑み鋭意検討した結果、 特定のァミノチアブール 誘導体が優れた消化管運動改善作用を有し、 副作用も少ないことを見出し、 本発 明を完成した。
すなわち、 本発明は下記一般式 （ I )
Figure imgf000004_0001
〔式中、 R 1 、 R 2 及び R 3 は同一又は異なって水素原子、 ヒ ドロキシ基、 低級 アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルカルボニルォキン基、 ハロゲン原 子、 ニトロ基、 アミノ基、 モノもしくはジー低級アルキルアミノ基、 モノもしく はジー低級アルキルカルボニルァミノ基、 ホルミルァミノ基又はモノもしくはジ 一低級アルキルアミノアルキルアミノ基を示すか、 また R】 と R 2 は一緒になつ てメチレンジォキシ基を形成していてもよい； R 4 は水素原子又は低級アルキル 基を示し ； R 5 は水素原子、 ハロゲン原子又は低級アルキル基を示し ； Aは下式
Figure imgf000004_0002
(式中、 R 6 及び R 7 は同一又は異なって水素原子、 低級アルキル基、 低級アル コキシ基、 ヒ ドロキシ低級アルキル基、 カルボキシ低級アルキル基、 低級アルコ キシカルボニル低級アルキル基、 低級アルコキシアルキル基、 モノもしくはジー 低級アルキルァミノアルキル基、 ベンゼン環上に 1 もしくは 2個の低級アルコキ シ基が置換していてもよいフ ニルアルキル基、 低級アルキル基が置換していて もよい飽和もしぐは不飽和の含窒素複素環式基、 あるいは と R 7 が隣接する 窒素原子と一緒になつてォキソ基 （0 = )、 1〜3個の低級アルキル基もしくは ヒ ドロキン低級アルキル基が置換していてもよい飽和もしくは不飽和の含窒素複 素環式基を形成する。 ；） で示される基、 下式
Figure imgf000004_0003
(式中、 R 8 及び R 9 は同一又は異なってアミノ基、 モノもしくはジ—低級アル キルアミノ基、 メルカプト基又は低級アルキルチオ基を示すか、 あるいは R8 と R9 が隣接する炭素原子と一緒になって含窒素飽和複素環式基^形成する。 ） で 示される基を示し； Bは低級アルキル基が置換していてもよいィミノ基又は酸素 原子を示し； mは 0〜4の整数を示し； また B-(CH2)m-Aがモノもしくはジー低級 アルキルァミノ基が置換していてもよいピペリジニル、 分技状アルキルァミノも しくはフエニルァミノ基、 又は低級アルキル基が置換していてもよいピペラジニ ル、 ピペリジニルァミノもしくはピペリジニルアルキルァミノ基を形成してもよ い。 ） 〕
で表されるァミノチアブール誘導体又はその塩を提供するものである。
また、 本発明は前記アミノチアブール誘導体 （ I ) 又はその塩を有効成分とす る医薬を提供するものである。
さらに、 本発明は前記アミノチアブール誘導体 （ I ) 又はその塩及び医薬用担 体を含有する医薬組成物を提供するものである。
さらにまた、 本発明は前記アミノチアゾ一ル誘導体 （ I ) 又はその塩の医薬と しての使用を提供するものである。
さらにまた、 本発明は前記アミノチアブール誘導体 （ I ) 又はその塩の有効量 を患者に投与することを特徵とする消化管運動障害による疾患の予防 ·治療方法 を提供するものである。
さらにまた、 本発明化合物 （ I ) の製造中間体として有用な下記一般式 （H)
Figure imgf000005_0001
(式中、 R1 、 R2 、 R3 、 R4 及び R5 は前記と同意義を示し、 Dはヒドロキ シ基又は低級アルコキシ基を示す。 ） で表されるチアゾール誘導体又はその塩を 提供するものである。 発明を実施するための最良の形態 本発明において、 「低級」 とは炭素数 1〜6の直鎖、 分技状又は環状の炭素鎮 を意味する。 '
したがって、 「低級アルキル基」 としては、 炭素数 1〜6の直鎖、 分技状又は 環状のアルキル基 （以下、 単に rC!-sアルキル」 ということがある） 例えばメ チル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 シクロプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t—ブチル基、 シクロブチル基、 ペン チル基、 1 一メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 イソペンチル基、 t e r t 一ペンチル基、 1 , 2—ジメチルプロピル基、 ネオペンチル基、 1 一ェチルプロ ピル基、 シクロペンチル基、 へキシル基、 1 ーメチルペンチル基、 2—メチルぺ ンチル基、 3—メチルペンチル基、 イソへキシル基、 1 一ェチルブチル基、 2— ェチルブチル基、 1 , 1 —ジメチルブチル基、 1， 2—ジメチルブチル基、 1 , 3—ジメチルブチル基、 2， 2—ジメチルブチル基、 2， 3 -ジメチルブチル基、 3, 3—ジメチルブチル基、 1 ーメチルー 1 一ェチルプロピル基、 1 —ェチルー 2—メチルプロピル基、 1， 1 , 2— トリメチルプロピル基、 1 , 2, 2— トリ メチルプロピル基、 シクロへキシル基等が挙げられる。 このうち、 より好ましい 低級アルキル基は炭素数 1〜4の直鎖又は分技状のアルキル基である。
「低級アルコキシ基」 としては、 炭素数 1〜6の直鎖、 分技状又は環状のアル コキシ基 （以下、 単に 「(：ぃ6アルコキシ」 ということがある） 例えばメ トキシ 基、 エトキシ基、 プロボキシ基、 シクロプロボキシ基、 イソプロボキシ基、 ブト キシ基、 イソブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基、 シクロ ブトキシ基、 ペンチルォキシ基、 1 —メチルブトキシ基、 2—メチルブトキシ基、 イソペンチルォキシ基、 t e r t—ペンチルォキン基、 1 , 2—ジメチルプロボ キシ基、 ネオペンチルォキシ基、 1 一ェチルプロポキシ基、 シクロペンチルォキ シ基、 へキシルォキシ基、 1 ーメチルペンチルォキシ基、 2—メチルペンチルォ キシ基、 3—メチルペンチルォキシ基、 イソへキシルォキシ基、 1 一ェチルブト キシ基、 2―ェチルブトキシ基、 1， 1 ージメチルブトキシ基、 1 , 2—ジメチ ルブトキン基、 1， 3—ジメチルブトキン基、 2, 2—ジメチルブトキシ基、 2, 3—ジメチルブトキシ基、 3, 3—ジメチルブトキシ基、 1 ーメチルー 1 ーェチ ルプロボキシ基、 1 ーェチルー 2—メチルプロポキシ基、 1 , 1 , 2— トリ メチ ルプロポキシ基、 1 , 2， 2— トリメチルプロボキシ基、 シクロへキシルォキシ 基等が挙げられる。 このうち、 より好ましい低級アルコキシ基 炭素数 1〜4の 直鎖又は分技状のアルコキシ基である。
本発明において、 「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又 はヨウ素原子を意味する。
「低級アルキルカルボニル基」 とは、 炭素数 2〜7の直鎖、 分技状又は環状の アルキルカルボ二ル基を意味し、 「低級アルキルカルボニルォキシ基」 としては 炭素数 2〜 7の直鎖、 分技状又は環状のアルキルカルボ二ルォキシ基を意味する。 ここで低級アルキルカルボニル基及び低級アルキル力ルボニルォキシ基における 低級アルキル部分としては前記 「低級アルキル基」 と同様のものが挙げられる。 好ましいアルキルカルボニル基の例としては、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ブ チリル基、 バレリル基等が挙げられ、 好ましいアルキルカルボニルォキン基とし ては了セチルォキシ基、 プロピオニルォキシ基、 プチリルォキシ基、 バレリルォ キシ基等が挙げられる。
「ヒドロキシ低級アルキル基」 とは炭素数 1〜6の直鎖、 分技状又は環状のヒ ドロキシアルキル基を意味し、 例えばヒ ドロキシメチル基、 1 ーヒ ドロキシェチ ル基、 2 —ヒ ドロキシェチル基、 1 ーヒ ドロキシプロピル基、 2—ヒ ドロキシプ 口ピル基、 3—ヒ ドロキシプロピル基、 1 ーヒ ドロキシー 2 —メチルェチル基、 1 ーヒ ドロキシシクロプロピル基、 2—ヒ ドロキシシクロプロピル基、 1 ーヒ ド ロキシブチル基、 2—ヒドロキシブチル基、 3—ヒ ドロキシブチル基、 4ーヒ ド 口キンブチル基、 2 —ヒ ドロキシー 2—メチルプロピル基、 1 ーヒ ドロキシ— 2， 2—ジメチルェチル基、 1 ーヒ ドロキシー 1 , 2—ジメチルェチル基、 1 ーヒ ド ロキシペンチル基、 2—ヒ ドロキシペンチル基、 3—ヒ ドロキシペンチル基、 4 ーヒ ドロキシペンチル基、 5—ヒ ドロキシペンチル基、 2—ヒ ドロキシー 2—メ チルブチル基、 3—ヒ ドロキン一 2—メチルブチル基、 4ーヒ ドロキン一 2—メ チルブチル基、 2 —ヒ ドロキシー 3 —メチルブチル基、 3—ヒ ドロキシー 3—メ チルブチル基、 4ーヒ ドロキシー 3—メチルブチル基、 2—ヒ ドロキシー 4ーメ チルブチル基、 3—ヒ ドロキシ一 4—メチルブチル基、 4ーヒ ドロキシ— 4ーメ チルブチル基、 1 ーヒ ドロキシンクロペンチル基、 2—ヒ ドロキシシクロペンチ ル基、 3 —ヒ ドロキシシクロペンチル基、 1 ーヒ ドロキンへキシル基、 2 —ヒ ド 口キンへキシル基、 3—ヒ ドロキシへキシル基、 4 —ヒ ドロキ へキシル基、 5 ーヒ ドロキシへキシル基、 6 —ヒ ドロキシへキシル基、 2 —ヒ ドロキシー 2 —メ チルペンチル基、 2 —ヒ ドロキシー 3 —メチルペンチル基、 2 —ヒ ドロキシー 4 ーメチルペンチル基、 2 —ヒ ドロキシー 5 —メチルペンチル基、 3 —ヒ ドロキシ 一 2 —メチルペンチル基、 3 —ヒ ドロキン一 3 —メチルペンチル基、 3 —ヒ ドロ キシー 4 —メチルペンチル基、 3—ヒ ドロキシ一 5 —メチルペンチル基、 4 ーヒ ドロキシー 2 —メチルペンチル基、 4 —ヒ ドロキシー 3 —メチルペンチル基、 4 一ヒ ドロキシー 4ーメチルペンチル基、 4—ヒ ドロキシー 5—メチルペンチル基、 5 —ヒ ドロキシ一 2 —メチルペンチル基、 5 —ヒ ドロキシ一 3 —メチルペンチル 基、 5 —ヒ ドロキシー 4 ーメチルペンチル基、 5 —ヒ ドロキシ一 5 —メチルペン チル基、 1 ーヒ ドロキシシクロへキシル基、 2 —ヒ ドロキシシクロへキシル基、 3—ヒ ドロキシシクロへキシル基、 4ーヒ ドロキシシクロへキシル基等が挙げら れる。 このうち、 炭素数 1〜4の直鎖又は分技状のヒ ドロキシアルキル基が特に 好ましい。
「モノ又はジー低級アルキルアミ ノ基」 とは炭素数 1〜6の直鎖、 分技状又は 環状のアルキル基が 1又は 2個置換したァミ ノ基を意味し、 例えばメチルァミ ノ 基、 ェチルァミ ノ基、 プロピルアミ ノ基、 イソプロピルアミ ノ基、 シクロプロピ ルァミ ノ基、 プチルァミ ノ基、 ィソブチルァミ ノ基、 s e c —プチルァミ ノ基、 t e r t ーブチルァミ ノ基、 シクロブチルァミ ノ基、 ペンチルァミ ノ基、 1 ーメ チルブチルァ ミ ノ基、 2 —メチルプチルァ ミ ノ基、 イ ソペンチルァ ミ ノ基、 t e r t —ペンチルァミ ノ基、 1 , 2 —ジメチルプロピルアミ ノ基、 ネオペンチ ルァミ ノ基、 1 一ェチルプロピルアミ ノ基、 シクロペンチルァミ ノ基、 へキシル アミ ノ基、 1 —メチルペンチルァミ ノ基、 2 —メチルペンチルァミ ノ基、 3 —メ チルペンチルァミ ノ基、 イソへキシル了ミ ノ基、 1 ーェチルブチルァミ ノ基、 2 ーェチ几ブチルァミ ノ基、 し 1 ージメチルブチルァミ ノ基、 1， 2 —ジメチル ブチルァミ ノ基、 1 , 3 —ジメチルブチルァミ ノ基、 2， 2 —ジメチルブチルァ ミ ノ基、 2， 3 —ジメチルブチルァ ミ ノ基、 3 , 3 —ジメチルブチルァ ミ ノ基、 1 ーメチルー 1 一ェチルプロピルァミ ノ基、 1 ーェチルー 2 —メチルプロピルァ ミノ基、 1 ， 1 ， 2— トリメチルプロピルアミノ基、 1 ， 2 , 2— トリメチルプ 口ピルアミノ基、 シクロへキシルァミノ基、 ジメチルァミノ基 ジェチルァミノ 基、 ジプロピルアミノ基、 ジイソプロピルアミノ基、 ジブチルァミノ基、 ジイソ プチルァミノ基、 メチルェチルァミノ基、 メチルプロピルアミノ基、 メチルイソ プロピルアミノ基、 メチルブチルァミノ基、 ェチルプロピルアミノ基、 ェチルイ ソプロピルアミノ基、 ェチルブチル了ミノ基、 プロピルイソプロピルアミノ基、 プロピルプチルァミノ基、 イソプロピルプチルァミノ基等が挙げられる。 このう ち、 炭素数 1 〜 4の直鎖又は分技状のアルキル基が 1又は 2個置換したァミノ基 が特に好ましい。
「モノ又はジ—低級アルキルカルボニルァミノ基」 とは炭素数 2 〜 7の直鎖、 分技状又は環状のアルキルカルボニル基が 1又は 2個置換したァミノ基を意味し、 例えばァセチルァミノ基、 プロピオニルァミノ基、 プチリルアミノ基、 イソプチ リルアミノ基、 シクロプロピルカルボニルァミノ基、 ノくレリルァミノ基、 イソノく レリルァミノ基、 s e c—ブチルカルボニルァミノ基、 ビバロイルァミノ基、 シ クロブチルカルボニルァミノ基、 ペンチルカルボニルァミノ基、 1 ーメチルブチ ルカルボニルァミノ基、 2—メチルブチルカルボニルァミノ基、 イソペンチルカ ルボニルァミノ基、 t e r t —ペンチルカルボニルァミノ基、 1 , 2—ジメチル プロピルカルボニルァミノ基、 ネオペンチルカルボニルァミノ基、 1 ー ェチルプ 口ピルカルボニルァミノ基、 シクロペンチルカルボニルァミノ基、 へキシルカル ボニルァミノ基、 1 —メチルペンチルカルボニルァミノ基、 2—メチルペンチル カルボニルァミノ基、 3—メチルペンチルカルボニルァミノ基、 イソへキンルカ ルポニルァミノ基、 1 一ェチルブチルカルボニルァミノ基、 2—ェチルブチルカ ルポニルァミノ基、 1 ， 1 ージメチルブチルカルボニルァミノ基、 1 ， 2—ジメ チルブチルカルボニルァミノ基、 1 , 3—ジメチルブチルカルボニルァミノ基、 2 , 2—ジメチルブチルカルボニルァミノ基、 2 , 3—ジメチルブチルカルボ二 ルァミノ基、 3 ， 3—ジメチルブチルカルボニルァミノ基、 1 —メチルー 1 ー ェ チルプロピルカルボニルァミノ基、 1 ーェチルー 2—メチルプロピルカルボニル アミノ基、 1 ， 1 ， 2— トリメチルプロピルカルボニルァミノ基、 1 ， 2 , 2— トリ メチルプロピルカルボニルァミノ基、 シクロへキシルカルボニルァミノ基、 ジァセチルァミノ基、 ジプロピオニルァミノ基、 ジブチリルァミノ基、 ジイソブ チリルァミノ基、 ジバレリルアミノ基、 ジイソバレリルアミノ¾、 ァセチルプロ ピオニルァミノ基、 ァセチルブチリルァミノ基、 ァセチルイソブチリルァミノ基、 ァセチルバレリルァミノ基、 プロピオニルブチリルァミノ基、 プロピオニルイソ ブチリルァミノ基、 プロピオ二ルバレリルァミノ基、 ブチリルイソブチリルァミ ノ基、 プチリルバレリルァミノ基、 イソプチリルバレリルァミノ基等が挙げられ る。 このうち、 炭素数 2〜5の直鎮又は分技状のアルキル基が 1又は 2個置換し たァミノ基が特に好ましい。
「低級アルコキシアルキル基」 としては、 C , - 6アルコキシ一 C j - 6アルキル基 が挙げられ、 例えばメ トキシメチル基、 エトキシメチル基、 プロボキシメチル基、 イソプロボキシメチル基、 ブトキシメチル基、 イソブトキ メチル基、 s e c— ブトキシメチル基、 t e r t—ブトキシメチル基、 シクロプロボキシメチル基、 ペンチルォキシメチル基、 イソペンチルォキシメチル基、 へキシルォキシメチル 基、 イソへキシルォキシメチル基、 シクロペンチルォキシメチル基、 シクロへキ シルォキシメチル基、 メ トキシェチル基、 エトキシェチル基、 プロボキシェチル 基、 イソプロボキシェチル基、 ブトキシェチル基、 イソブトキシェチル基、 s e c—ブトキシェチル基、 t e r t—ブトキシェチル基、 シクロプロボキシェ チル基、 ペンチルォキシェチル基、 イソペンチルォキシェチル基、 へキシルォキ シェチル基、 イソへキシルォキシェチル基、 シグロペンチルォキシェチル基、 シ クロへキシルォキシェチル基、 メ トキシプロピル基、 エトキンプロピル基、 プロ ポキシプロピル基、 イソプロポキシプロピル基、 ブトキシプロピル基、 イソブト キシプロピル基、 s e c—ブトキシプロピル基、 t e r t—ブトキシプロピル基、 シクロプロポキシプロピル基、 ペンチルォキシプロピル基、 イソペンチルォキシ プロピル基、 へキシルォキシプロピル基、 イソへキシルォキシプロピル基、 シク 口ペンチルォキシプロピル基、 シクロへキシルォキシプロピル基、 メ トキシブチ ル基、 エトキンブチル基、 プロポキシブチル基、 イソプロポキシブチル基、 ブト キシブチル基、 ィソブトキシブチル基、 s e c—ブトキシブチル基、 t e r t— ブトキシブチル基、 シクロプロボキシブチル基、 ペンチルォキシブチル基、 イソ ペンチルォキンブチル基、 へキシルォキシブチル基、 ィ 基、 シクロペンチルォキシブチル基、 シクロへキシルォキシブチル基等が挙げら れる。 このうち、 Cい 4アルコキシ一 Cぃ4アルキル基が特に好 έしい。
「低級アルコキシカルボニルアルキル基」 としては、 C , - sアルコキシカルボ ニル C卜6アルキル基が挙げられ、 例えばメ トキシカルボニルメチル基、 ェトキ シカルボニルメチル基、 プロボキシカルボニルメチル基、 イソプロポキシカルボ ニルメチル基、 ブトキシカルボニルメチル基、 イソブトキシカルボニルメチル基、 s e c 一ブトキシカルボニルメチル基、 t e r t —ブトキシカルボニルメチル基、 シクロプロポキシカルボニルメチル基、 ペンチルォキシカルボニルメチル基、 ィ ソペンチルォキシカルボニルェチル基、 へキシルォキシカルボニルメチル基、 ィ ソへキシルォキシカルボニルメチル基、 シクロペンチルォキシカルボニルメチル 基、 シクロへキシルォキシカルボニルメチル基、 メ トキシカルボニルェチル基、 エトキシカルボニルェチル基、 プロボキシカルボニルェチル基、 イソプロボキシ カルボニルェチル基、 ブトキシカルボニルェチル基、 イソブトキシカルボニルェ チル基、 s e c —ブトキシカルボニルェチル基、 t e r t 一ブトキシカルボニル ェチル基、 シクロプロボキシカルボニルェチル基、 ペンチルォキシカルボニルェ チル基、 イソペンチルォキシカルボニルェチル基、 へキシルォキシカルボニルェ チル基、 イソへキシルォキシカルボニルェチル基、 シクロペンチルォキシカルボ ニルェチル基、 シクロへキシルォキシカルボニルェチル基、 メ トキシカルボニル プロピル基、 エトキンカルボニルプロピル基、 プロボキシカルボニルプロピル基、 イソプロボキンカルボニルプ□ピル基、 ブトキンカルボニルプロピル基、 イソブ トキシカルボニ儿プロピル基、 s e c —ブトキシカルボニルプロ ピル基、 t e r t 一ブトキシカルボニルプロピル基、 シクロプロボキンカルボニルプロピ ル基、 ペンチルォキンカルボニルプロピル基、 イソペンチルォキシカルボニルプ 口ピル基、 へキシ几ォキシカルボニルプロピル基、 イソへキシルォキシカルボ二 ルプロピル基、 シクロペンチルォキシカルボニルプロピル基、 シクロへキンルォ キシカルボニルプロピル基、 メ トキシカルボニルブチル基、 エトキンカルボニ儿 ブチル基、 プロポキシカルボニルブチル基、 イソプロボキシカルボニルブチル基、 ブトキシカルボ二几ブチル基、 ィソブトキシカルボニルブチル基、 s e c —ブト キシカルボニルブチル基、 t e r t —ブトキシカルボニルブチル基、 シクロプロ ポキシカルボニルブチル基、 ペンチルォキシカルボニルブチル基、 イソペンチル ォキシカルボニルブチル基、 へキシルォキシカルボニルブチル基、 イソへキシル ォキシカルボニルブチル基、 シクロペンチルォキシカルボニルブチル基、 シクロ へキシルォキシカルボニルブチル基等が挙げられる。 このうち、 d アルコキ シカルボニル C】 - 4アルキル基が特に好ましい。
「カルボキシ低級アルキル基」 としては、 カルボキシ Cぃ6アルキル基が挙げ られ、 このうちカルボキシ Cい アルキル基がより好ましく、 例えばカルボキシ メチル基、 カルボキシェチル基、 カルボキシプロピル基、 カルボキシブチル基が 挙げられる。
「モノ又はジー低級アルキルア ミ ノ了ルキル基」 としては、 モノ又はジ 一 C i— アルキルァミノー C 6アルキル基が挙げられ、 例えばメチルァミノメチ ル基、 メチルアミノエチル基、 メチルァミノプロピル基、 メチルアミノブチル基、 ェチルァミノメチル基、 ェチルアミノエチル基、 ェチルァミノプロピル基、 ェチ ルァミノブチル基、 プロピルアミノメチル基、 プロピルアミノエチル基、 プロピ ルァミノプロピル基、 プロピルアミノブチル基、 イソプロピルアミノメチル基、 イソプロピルアミノエチル基、 イソプロピルアミノプロピル基、 イソプロピルァ ミノブチル基、 ブチルァミノメチル基、 ブチルアミノエチル基、 イソブチルアミ ノ メチル基、 ィソブチルァミ ノエチル基、 s e c—ブチルァミ ノ メチル基、 s e c —ブチルアミノエチル基、 t e r t—ブチルァミノメチル基、 t e r t— ブチルアミノエチル基、 ジメチルァミノメチル基、 ジメチルアミノエチル基、 ジ メチルァミノプロピル基、 ジメチルアミノブチル基、 ジェチルァミノメチル基、 ジェチルアミノエチル基、 ジェチルァミノプロピル基、 ジプロピルアミノメチル 基、 ジプロピルアミノエチル基、 ジプロピルアミノプロピル基、 ジイソプロピル アミノメチル基、 ジイソプロピルアミノエチル基、 ジイソプ πピルアミノブロピ ル基、 ジブチルァミノェチル基、 ジブチルァミノブチル基、 ジィソブチルァミノ メチル基、 ジイッブチルアミノブチル基、 メチルェチルァミノメチル基、 メチル ェチルアミノブチル基、 メチルプロピル了ミノメチル基、 メチルプロピルアミノ ェチル基、 メチルプロピルアミノプロピル基、 メチルプロピル了ミノブチル基、 メチルイソプロピルアミノメチル基、 メチルイソプロピルアミノエチル基、 メチ ルイソプロピルアミ ノブ口ピル基、 メチルイソプロピルアミ ノブチル基、 ェチル イソプロピルアミ ノメチル基、 ェチルイソプロピルアミ ノエチル基、 ェチルイソ プロピルアミ ノプロピル基、 ェチルイソプロピル了ミノブチル基、 ェチルプロピ ルァミ ノメチル基、 ェチルプロピルァミ ノェチル基、 ェチルプロピル了ミ ノプロ ピル基、 ェチルプロピルアミ ノブチル基、 メチルプチルァミ ノメチル基、 メチル ブチルアミ ノエチル基、 メチルブチルァ ミ ノプロピル基、 メチルブチルアミ ノブ チル基、 ェチルブチルァミ ノ メチル基、 ェチルブチルアミ ノエチル基、 ェチルブ チルァミ ノプロピル基、 ェチルブチルァミ ノブチル基、 プロピルブチルァミ ノメ チル基、 プロピルブチルアミ ノエチル基、 プロピルブチルアミ ノブ□ピル基、 プ 口ピルブチルアミ ノブチル基、 イソプロピルプチルァミ ノ メチル基、 イソプロピ ルブチルアミ ノエチル基、 イソプロピルブチルァミ ノプロピル基、 イソプロピル ブチルアミ ノブチル基、 ジンクロプロピルアミ ノ メチル基、 ジシクロプロピルァ ミ ノェチル基、 ジシクロプロピルアミ ノプロピル基、 ジシクロプロピルアミ ノブ チル基、 メチルシクロプロピルアミ ノ メチル基、 メチルシクロプロピルアミ ノエ チル基、 メチルシクロプロピルアミ ノプロピル基、 メチルンクロプロピルアミ ノ ブチル基、 ェチルシクロプロピルアミ ノメチル基、 ェチルシクロプロピルアミ ノ ェチル基、 ェチルシクロプロピルアミ ノプロピル基、 ェチルシクロプロピルアミ ノブチル基、 シクロプロピルプロピルアミ ノ メチル基、 シクロプロピルプロピル アミ ノエチル基、 シクロプロピルプロピルアミ ノプロピル基、 シクロプロピルプ 口ピルアミ ノブチル基、 シクロプロピルイソプロピルアミノ メチル基、 シクロプ 口ピルイソプロピルァミ ノェチル基、 シクロプロピルイソプロピルァミ ノプロピ ル基、 シクロプロピルイソプロピルアミ ノブチル基、 シクロプロピルブチルアミ ノ メチル基、 シクロプロピルブチルアミ ノエチル基、 シクロプロピルブチルアミ ノプロピル基、 シクロプロピルブチルアミ ノブチル基、 シクロペンチルメチルァ ミ ノ メチル基、 シクロペンチルメチルアミ ノエチル基、 シクロペンチルメチルァ ミ ノプロピル基、 シクロペンチルメチルアミ ノブチル基、 シクロペンチルェチル 了ミ ノ メチル基、 シクロペンチルェチルアミ ノエチル基、 シクロペンチルェチル ァ ミ ノプロピル基、 シクロペンチルェチルアミ ノブチル基、 シクロペンチルプロ ピ几ァミ ノ メチル基、 シクロペンチルプロピルアミ ノエチル基、 シクロペンチル プロピルアミ ノプロピル基、 シクロペンチルイソプロピルアミ ノ メチル基、 シク 口ペンチルイソプロピルァミ ノェチル基、 シクロペンチルイソクロピルァミ ノブ 口ピル基、 シクロペンチルイソプロピルアミノブチル基、 シクロペンチルブチル アミ ノメチル基、 シクロペンチルブチルアミノエチル基、 シクロペンチルブチル ァミ ノプロピル基、 シクロペンチルブチルアミ ノブチル基、 シクロへキシルメチ ルァミ ノ メチル基、 シクロへキシルメチルアミ ノエチル基、 シクロへキシルメチ ルァミ ノプロピル基、 シクロへキシルメチルアミ ノブチル基、 シクロへキシルェ チルァミ ノ メチル基、 シクロへキシルェチルアミ ノエチル基、 シクロへキシルェ チルァミ ノプロピル基、 シクロへキシルェチルアミ ノブチル基、 シクロへキシル プロピルアミ ノ メチル基、 シクロへキシルプロピルアミ ノエチル基、 シク□へキ シルプロピルァミ ノプロピル基、 シクロへキシルイソプロピルァミ ノ メチル基、 シクロへキシルイソプロピルァミノェチル基、 シク Π7へキシルイソプロピルァミ ノプロピル基、 シクロへキシルイソプロピルアミ ノブチル基、 シクロへキシルブ チルァミ ノ メチル基、 シクロへキシルブチルアミ ノエチル基、 シク□へキシルブ チルァミ ノプロピル基、 シクへキシルブチルアミ ノブチル基等が挙げられる。 こ のうち、 モノ又はジ - C !— 4アルキルァミノー Cい 4アルキル基が好ましい。
「モノ又はジー低級アルキルアミ ノアルキルアミ ノ基」 としては、 モノ又はジ
- Cい 6アルキルァミ ノ一 Cぃ6アルキルァミ ノ基が挙げられ、 例えばメチルァミ ノ メチルァミ ノ基、 メチルアミ ノエチルァミ ノ基、 メチルァミ ノプロピルアミ ノ 基、 メチルアミ ノブチルァミ ノ基、 ェチルアミ ノメチルァミ ノ基、 ェチルァミ ノ ェチルァミ ノ基、 ェチル了ミ ノプロピルアミ ノ基、 ェチルアミ ノブチルァ ミ ノ基、 プロピルアミ ノ メチルァミ ノ基、 プロピルアミ ノエチル了ミ ノ基、 プ^ピルアミ ノプロピルアミ ノ基、 プロピルアミ ノブチルァミ ノ基、 イソプロピルアミ ノ メチ ルァミ ノ基、 イソプロピルアミ ノエチルァミ ノ基、 イソプロピルアミ ノプロピル アミ ノ基、 イソプロピルアミ ノブチルァミ ノ基、 ブチルアミ ノ メチルァミ ノ基、 ブチルアミ ノエチルァミ ノ基、 イソブチルアミ ノ メチルァミ ノ基、 イッブチルァ ミ ノェチルァミ ノ基、 s e c —ブチルアミ ノ メチルァ ミ ノ基、 s e c —ブチルァ ミ ノェチルァ ミ ノ基、 t e r t —ブチルアミ ノ メチルァミ ノ基、 t e r t —プチ ルアミ ノエチルァミ ノ基、 ジメチルアミ ノ メチルァミ ノ基、 ジメチルアミ ノエチ ルァミノ基、 ジメチルアミ ノブ口ピルアミ ノ基、 ジメチルアミ ノブチルァミ ノ基、 ジェチルアミ ノ メチルァミ ノ基、 ジェチルアミ ノエチルァミ ノ基、 ジェチルア ミ ノプロピルアミ ノ基、 ジプロピルアミ ノメチルァミ ノ基、 ジプロピルアミ ノエチ ルァミ ノ基、 ジプロピルアミ ノプロピルアミ ノ基、 ジイソプロピルアミ ノ メチル 了ミ ノ基、 ジイソプロピルアミ ノエチルァミ ノ基、 ジイソプロピルアミ ノプロピ ルァミ ノ基、 ジブチルアミ ノエチルァミ ノ基、 ジブチルアミ ノブチルァミ ノ基、 ジイソブチルアミ ノメチルァミ ノ基、 ジイソブチルアミ ノブチルァミ ノ基、 メチ ルェチルアミ ノメチルァミ ノ基、 メチルェチルアミ ノブチルァミ ノ基、 メチルプ 口ピル了ミ ノ メチルァミ ノ基、 メチルプロピルアミ ノエチルァミ ノ基、 メチルプ 口ピルアミ ノプロピルアミ ノ基、 メチルプロピルアミ ノブチルァ ミ ノ基、 メチル ィソプロピルァミ ノ メチルァミ ノ基、 メチルイソプロピルァミ ノェチルァ ミ ノ基、 メチルイソプロピルァミ ノプロピルァミ ノ基、 メチルイソプロピルァミ ノブチル アミ ノ基、 ェチルイソプロピルアミノプロピルアミ ノ基、 ェチルイソプロピルァ ミ ノブチルァ ミ ノ基、 ェチルプロピルアミノ メチルァミ ノ基、 ェチルプロピルァ ミ ノェチルァミ ノ基、 ェチルプロピルァミ ノプロピルァミ ノ基、 ェチルプロピル アミ ノブチルァミ ノ基、 メチルブチルアミ ノ メチルァミ ノ基、 メチルブチルアミ ノエチルァミ ノ基、 メチルブチルァミ ノプロピルアミ ノ基、 メチルプチルァミ ノ ブチルァミ ノ基、 ェチルブチルアミ ノ メチルァミ ノ基、 ェチルブチルアミ ノエチ ルァミ ノ基、 ェチルブチルァミ ノプロピルアミ ノ基、 ェチルブチル了ミ ノブチル アミ ノ基、 プロピルブチルアミ ノ メチルァミ ノ基、 プロピルブチルアミ ノエチル アミ ノ基、 プロピルプチルァミ ノプロピルァミ ノ基、 プ0ピルプチルァミ ノブチ ルァミ ノ基、 イソプロピルブチルアミ ノ メチルァ ミ ノ基、 イソプロピルブチルァ ミ ノェチルァミ ノ基、 イソプロピルブチルァミ ノプロピル了ミ ノ基、 イソプロピ ルブチルアミ ノブチルァミ ノ基、 ジンクロプロピルアミ ノ メチルァミ ノ基、 ジシ クロプロピルァミ ノェチルァミ ノ基、 ジシクロプロピルァミ ノプロピルァミ ノ基、 ジシクロプロピ几ァミ ノブチルァミ ノ基、 メチルシクロプロピルァミ ノ メチルァ ミ ノ基、 メチルシクロプロピルアミ ノエチルァミ ノ基、 メチルンクロプロピルァ ミ ノプロピルアミ ノ基、 メチルシクロプロピルアミ ノブチルァ ミ ノ基、 ェチルシ クロプロピル了ミ ノ メチルァミ ノ基、 ェチルシクロプロピルァミ ノェチルァミ ノ 基、 ェチルシクロプロピルアミ ノプロピルアミ ノ基、 ェチルンクロプロピルアミ ノブチルァミノ基、 シクロプロピルプロピルアミ ノ メチルアミ 基、 シクロプロ ピルプロピルァミノェチルァミ ノ基、 シクロプロピルプロピルァミ ノプロピルァ ミ ノ基、 シクロプロピルプロピルアミ ノブチルァミ ノ基、 シクロプロピルイソプ 口ピルァミ ノ メチルァミ ノ基、 シクロプロピルイソプロピルァミ ノェチルァミ ノ 基、 シクロプロピルイソプロピルアミ ノプロピルアミ ノ基、 シクロプロピルイソ プロピルァミノブチルァミ ノ基、 シクロプロピルブチルァミ ノ メチルァミ ノ基、 シクロプロピルブチルァミノェチルァミ ノ基、 シクロプロピルブチルァミ ノプロ ピルアミノ基、 シクロプロピルブチルアミ ノブチルァミ ノ基、 シクロペンチルメ チルアミノ メチルァミ ノ基、 シクロペンチルメチルアミ ノエチルァミ ノ基、 シク 口ペンチルメチルァミ ノプロピルァミ ノ基、 シクロペンチルメチルァミ ノブチル アミ ノ基、 シクロペンチルェチルアミ ノメチルァミ ノ基、 シクロペンチルェチル アミ ノエチルァミ ノ基、 シクロペンチルェチルァミ ノプロピルアミ ノ基、 シクロ ペンチルェチルァミノブチルァミ ノ基、 シクロペンチルプロピルァミ ノ メチルァ ミ ノ基、 シクロペンチルプロピルアミ ノエチルァミ ノ基、 シクロペンチルプロピ ルァミ ノプ^ピルァミ ノ基、 シクロペンチルイソプロピルァミ ノ メチルァミ ノ基、 シクロペンチルイソプロピルァミ ノェチルァミ ノ基、 シクロペンチルイソプロピ ルァミ ノプロピルァミ ノ基、 シクロペンチルイソプロピルァミ ノブチルァミ ノ基、 シクロペンチ几プチルァミ ノ メチルァミ ノ基、 シクロペンチルブチルァミ ノェチ ルァミ ノ基、 シクロペンチルブチルァミ ノプロピルアミ ノ基、 シクロペンチルブ チルアミ ノブチルァミ ノ基、 シクロへキシルメチルアミ ノ メチルァミ ノ基、 シク 口へキシルメチルァミ ノエチルァミ ノ基、 シクロへキシルメチルアミ ノプロピル アミ ノ基、 シクロへキシルメチルアミ ノブチルァミ ノ基、 シクロへキシルェチル アミ ノ メチルァミ ノ基、 シクロへキシルェチルアミ ノエチルァミ ノ基、 シクロへ キシルェチルァミ ノプロピルァミ ノ基、 シクロへキシルェチルァミ ノブチルァミ ノ基、 シクロへキシルプロピルアミ ノ メチルァミ ノ基、 シクロへキシルプロピル アミ ノエチルァミ ノ基、 シクロへキシルプロピルアミ ノプロピルアミ ノ基、 シク 口へキシルイソプロピルァミ ノ メチルァミ ノ基、 シク口へキンルイソプロピルァ ミ ノェチ儿ァミ ノ基、 シクロへキシルイソプロピルア ミ ノプロピルアミ ノ基、 シ クロへキシルイソブロピルァミノブチル了ミノ基、 シク口へキンルブチルァミノ メチルァミノ基、 シクロへキシルブチルァミノエチルァミノ基、' シクロへキシル ブチルアミノブ口ピルアミノ基、 シクロへキシルブチルアミノブチルアミノ基等 が挙げられる。 このうち、 モノ又はジ— 4アルキルアミノ アルキルアミ ノ基が特に好ましい。
「フエニルアルキル基」 としてはフヱニルー C】- 6アルキル基が挙げられ、 例 えばベンジル基、 フエネチル基、 1 一フエニルェチル基、 1 一フエニルプロピル 基、 2 —フエニルプロピル基、 3 —フエニルプロピル基、 1 ーメチルー 1 一フエ ニルェチル基、 1 ーェチルー 2 —フエニルェチル基、 1 一フエニルブチル基、 2 一フエニルブチル基、 3 —フエニルブチル基、 4 一フエニルブチル基、 1 一ベン ジルプロピル基、 1 一メチル— 1 一フエニルプロピル基、 1 一メチル— 2 —フエ ニルプロピル基、 1 一メチル— 3 —フエニルプロピル基、 2 —メチルー 1 一フエ ニルプロピル基、 2 —メチルー 2 —フエニルプロピル基、 2 —メチルー 3 —フエ ニルプロピル基、 1 , 1 —ジメチルー 2 —フエニルェチル基等が挙げられる。
「低級アルキルチオ基」 としては、 C】- 6アルキルチオ基が挙げられ、 例えば メチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピルチオ基、 イソプロピルチオ基、 シクロプ ロ ピルチオ、 プチルチオ基、 イソプチルチオ基、 s e c —プチルチオ基、 t e r t 一プチルチオ基、 シクロプチルチオ基、 ペンチルチオ基、 1 ーメチルブ チルチオ基、 2—メチルプチルチオ基、 イソペンチルチオ基、 t e r t —ペンチ ルチオ基、 1 , 2 —ジメチルプロピルチオ基、 ネオペンチルチオ基、 1 一ェチル プロピルチオ基、 シクロペンチルチオ基、 へキシルチオ基、 1 ーメチルペンチル チォ基、 2 —メチルペンチルチオ基、 3 —メチルペンチルチオ基、 イソへキシル チォ基、 1 一ェチルプチルチオ基、 2—ェチルプチルチオ基、 1 , 1 ージメチル プチルチオ基、 1， 2 —ジメチルブチルチオ基、 1 , 3 —ジメチルブチルチオ基、 2， 2 —ジメチルブチルチオ基、 2 , 3 —ジメチルブチルチオ基、 3， 3 —ジメ チルブチルチオ基、 1 —メチルー 1 一ェチルプロピルチオ基、 1 ーェチルー 2 — メチルプロピルチオ基、 1 , 1 , 2 — トリメチルプロピルチオ基、 1 , 2， 2— ト リ メチルプロピルチオ基、 シクロへキンルチオ基等が挙げられる。 このうち Cぃ4了ルキルチオ基が特に好ましい。 「飽和の含窒素複素環式基」 とは、 環系を構成する窒素原子を 1個以上含む 5 〜 7員環の飽和の複素環式基を意味し、 ピロリジニル基、 イミタブリジニル基、 ビラゾリジニル基、 ォキサゾリジニル基、 チアゾリジニル基、 ィソォキサゾリジ ニル基、 イソチアゾリジニル基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基、 モルホリノ 基、 チオモルホリノ基等の窒素原子を 1又は 2個及び酸素原子又は硫黄原子を 0 又は 1個有する 5〜 6員環の飽和複素環式基が好ましい。
「不飽和の含窒素複素環式基」 とは環系を構成する窒素原子を 1個以上含む 5 〜 7員環の不飽和複素環式基を意味し、 ピロリル基、 イ ミダゾリル基、 ビラゾリ ル基、 トリァゾリル基、 テトラブリル基、 ォキサゾリル基、 チアゾリル基、 ィソ ォキサブリル基、 イソチアゾリル基、 ピリジル基、 ジヒ ド口ピリジル基、 テトラ ヒ ドロピリジル基等の窒素原子を 1〜 4個及び酸素原子又は硫黄原子を 0又は 1 個有する 5〜 6員環の不飽和の複素環式基が好ましい。
「分技状アルキルァミノ基」 としては炭素数 2〜 6の分技状アルキルァミノ基 が挙げられ、 具体例としてはイソプロピルアミノ基、 s e c—プチルァミノ基、 ィソブチルァミノ基等が挙げられる。
「ピペリジニルアルキルァミノ基」 としてはピペリジニル C , sアルキルァミ ノ基が挙げられ、 具体例としてはピペリジニルメチルァミノ基、 ピベリジニルェ チル了ミノ基等が挙げられる。
本発明化合物 （ I ) において、 R ' 、 ； R 2 及び R 3 は、 そのうち 1個が低級ァ ルコキン基、 ニトロ基又はホルミルアミノ基であり、 残りの 2個が水素原子、 ヒ ドロキン基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルカルボ二ルォキ シ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 モノもしくはジ—低級アルキルアミ ノ基、 モノもしくはジ—低級アルキルカルボニルァミノ基、 ホルミルアミノ基及 びモノもしくはジー低級アルキルァミノアルキルァミノ基から選ばれるものであ るのが好ましい。 また、 R 6 又は R 7 が独立して示す含窒素複素環式基としては、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基、 ピリジル基等が特に好ましい。
R 6 と R 7 が隣接する窒素原子と一緒になつて形成する含窒素複素環式基とし ては、 飽和の含窒素複素環式基が好ましく、 特にピロリジニル基、 イ ミダゾリジ ニル基、 ビラゾリジニル基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基、 イソォキサゾリ ジニル基、 モルホリノ基等が好ましい。
また、 R8 と R9 が隣接する炭素原子と一緒になって形成する含窒素飽和複素 環式基としては、 ピロリジニル基、 ィ ミダゾリジニル基、 ビラゾリジニル基、 ォ キサゾリジニル基、 チアゾリジニル基等が特に好ましい。
また、 一般式 （ I) において R1 、 R2 及び R3 力^ そのうち 1個が低級アル コキシ基、 ニトロ基又はホルミルアミノ基であり、 残りの 2個が水素原子、 ヒ ド ロキシ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルカルボニルォキシ 基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 モノもしくはジー低級アルキルアミノ 基、 モノもしくはジ—低級アルキルカルボニルァミノ基、 ホルミルアミノ基及び モノもしくはジー低級アルキルァミノアルキルァミノ基から選ばれるものであり ； R4 が水素原子又は低級アルキル基であり ； R5 が水素原子、 ハ πゲン原子又は 低級アルキル基であり ； Aが- N(R6)R7 (R6 及び R7 は前記と同じ） であり B が低級アルキル基が置換していてもよいィミノ基であり ； mが 2〜4の数である 化合物がより好ましい。
さらにまた、 一般式 （ I ) において R1 、 R2 及び R3 力 \ そのうち 1個が低 級アルコキシ基、 ニトロ基又はホルミルアミノ基であり、 残りの 2個が水素原子、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基又はハロゲン原子であり ； R4 及び R5 が水素 原子であり ； Bが低級アルキル基が置換していてもよいイミノ基であり ； mが 2 〜 4の数であり ； Aが- N(R6)R7 (R6 及び R7 は前記と同じ） である化合物が特 に好ましい。
本発明化合物 （ I) 及び該化合物の製造中間体 （E) は常法に従って塩への変 換を行うことができる。 本発明化合物 （ I) 及び該化合物の製造中間体 （I) の 塩としては、 例えば塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 リン酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化 水素酸塩等の無機酸との酸付加塩、 あるいは酢酸塩、 シユウ酸塩、 マロン酸塩、 コハク酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 乳酸塩、 リンゴ酸塩、 クェン酸塩、 酒 石酸塩、 メタンス儿ホン酸塩、 エタンスルホン酸塩等の有機酸との酸付加塩が挙 げられる。
本発明には、 本発明化合物 （ I) 及び該化合物の製造中間体 （I) の水和物等 の各種の溶媒和物も含まれる。 · 本発明化合物 （ I) においてはプロトン互変異性の場合があり、 特にィミン ェナミン互変異性の場合がある。 そのような互変異性の例は の場合である。
Figure imgf000020_0001
本発明化合物 （ I ) 及び該化合物の製造中間体 （IO は、 その基本骨格や基の 特徴を考慮して種々の合成法を適用して製造することが可能であり、 以下にその 代表的な製造法 （A及び B) を示す。 ここで、 製造法 A及び製造法 Bのいずれの 製法及びそれらに準ずる製法を用いても本発明化合物を製造することができる。 製造法 A
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000020_0003
( I)
(式中、 Xは p—二トロフヱノキシ基等の脱離基、 ハロゲン原子又はヒドロキシ 基を示し、 R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 A、 B、 D、 mは前記と同意義を示 す。 )
以下、 各工程毎に説明する。 工程 A 1
式 （m) で表される化合物と式 （IV) で表される化合物を反 させることによ りチアブール誘導体 （n) を製造することができる。 反応は塩基、 例えば炭酸力 リゥ厶、 炭酸水素力リゥ厶、 炭酸ナトリゥム、 炭酸水素ナトリゥム等のアル力リ 金属炭酸塩、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化リチウム等のアルカリ 金属水酸化物、 トリェチルァミ ン、 ジイソプロピルェチルァミ ン等のアルキルァ ミ ン類、 ピリジン、 ルチジン、 4ージメチルァミノ ピリジン等のピリジン類の存 在下、 あるいは塩基の非存在下で、 ァセトニトリル、 N, N—ジメチルホル厶ァ ミ ド、 ジメチルスルホキシド等の非プロ トン性極性溶媒、 塩化メチレン、 クロ口 ホルム、 1 , 2—ジクロ口ェ夕ン等のハロゲン系溶媒、 エーテル、 テトラヒ ドロ フラン、 ジォキサン等のエーテル系溶媒、 トルエン等のベンゼン系溶媒等、 反応 に影響を及ぼさない溶媒中、 又は無溶媒中で行う。 反応は通常、 室温乃至加温下 で行うことができる。
化合物 （ΠΙ) の Xがヒ ドロキシ基の場合、 常法により p—二トロフヱノキシ基、 ハロゲン原子等、 反応性の高い置換基へ変換したのち本反応を行うことができる。 なお、 チアゾール誘導体 （E ) 又は本発明化合物 （ I ) の R 1 、 R 2 、 R 3 の いずれかが了ミノ基又は低級アルキル置換アミノ基である場合には、 化合物 （皿） のァミノ基を保護してから本反応を行い、 本反応後又は工程 A 2における反応後 脱保護を行って製造するか、 あるいはニトロ基を有する化合物 （DO を用いて本 反応を行い、 本反応後又は工程 A 2における反応後還元反応を行い二ト口基をァ ミノ基に変換して製造することができる
また、 チアゾール誘導体 （丑） 又は本発明化合物 （ I ) の R ' 、 R 2 、 R 3 の いずれかがヒ ドロキシ基である場合には、 化合物 （ΠΟ においてヒ ドロキシ基を 有する化合物 （ΙΠ) を使用せず、 アルコキシ基を有する化合物 （皿） を使用する こともできる。 この化合物を用いた場合は、 本反応後又は工程 A 2における反応 後、 ピリジン塩酸塩、 三臭化ホウ素、 臭化水素酸酢酸溶液、 接触還元等を用いた 脱アルキル化反応により、 アルコキシ基をヒ ドロキシ基に変換して製造する。 さらに、 チアブール誘導体 （丑） 又は本発明化合物 （ I ) の R 1 、 R 2 、 R 3 のいずれかが低級アルキルカルボニルォキシ基である本発明化合物を製造する場 合は、 上記で得られた R 1 、 R 2 、 R 3 のいずれかがヒ ドロキン基である本発明 化合物に力ルボン酸又はその反応性誘導体を作用させることにより製造すること ができる。
さらにまた、 チアゾ一ル誘導体 （]1 ) 又は本発明化合物 （ I ) の R 1 、 R 2 、 R 3 のいずれかがハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基である場合には、 アミ ノ基を有する化合物 （Π) に亜硝酸塩と強酸を作用させジァゾニゥム塩とし、 こ のジァゾニゥ厶塩の置換反応により各種置換基へ変換することもできる （サンド マイヤー法、 ガッターマン反応、 シ一マン反応） 。 この操作は、 本反応後又はェ 程 A 2における反応後に行うことができる。
工程 A 2
工程 A 1で得られたチアブール誘導体 （H ) と化合物 （V) を反応させること により、 また必要に応じてさらに N—置換反応を行うことにより、 本発明化合物 ( I ) を得ることができる。 反応は、 工程 A 1 と同様にして行われる。
チアゾ一ル誘導体 （ ) の Dがヒ ドロキシ基の場合、 常法により p—二トロフ エノキシ基、 ハロゲン原子等、 反応性の高い置換基へ変換したのち本反応を行う こともできる。
本発明化合物 （ I ) にさらに N—置換反応又は〇一置換反応を行うことにより 別の本発明化合物 （ I ) に導く ことができる。 N—置換反応としては、 モノアル キル化、 ジ了ルキル化、 アミ ド化等公知の方法が挙げられ、 例えばギ酸、 水素化 ホウ素化合物等の還元剤とホルムアルデヒド、 ァセトアルデヒ ド、 グリオキサ一 ル等のアルデヒ ド、 無水酢酸等の酸無水物を併用する反応、 カルボン酸もしくは その反応性誘導体を用いる反応、 アルキルハライ ドを用いる反応、 低級アルコキ シ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルスルホニル基もしくは低級アルキルス ルフィニル基等の脱離基又はハロゲン原子を有する化合物を用いる反応、 アルデ ヒ ド、 ケトンを作用させてイミ ン体とした後、 水素化ホウ素化合物等を用いる還 元反応もしくはパラジゥム炭素等を触媒として用いる水素添加反応、 又はこれら の反応の組み合わせにより適宜行うことができる。 なお、 アルキルハライ ドを用 いる N—置換反応において、 フタルイ ミ ド基が置換しているアルキルハライ ドを 使用した場合には、 メチルァミ ン等の塩基によりフタルイ ミ ド基をァミノ基に変 換した後 （ガブリエル法） 、 このアミノ基に対してさらに N—置換反応を行うこ とが可能である。 '
〇一置換反応としては、 アルキル化、 ァシル化等の公知の方法が挙げられ、 力 ルボン酸もしくはその反応性誘導体を用いる反応、 アルキルハラィ ドを用いる反 応、 又はこれらの反応の組み合わせにより適宜行うことができる。
なお、 化合物 （V) は、 市販のものを用いるほか、 必要に応じて前記 N—置換 反応を組み合わせることにより製造することができる。
製造法 B
Figure imgf000023_0001
A
Figure imgf000023_0002
( I )
(式中、 X、 R ' 、 R 2 、 R 3 、 R 4 、 R 5 、 A、 B、 D、 mは前記と同意義を 示す。 ）
工程 B 1
化合物 （VD は化合物 （IV) と化合物 （V ) を反応させることにより製造する ことができる。 反応は工程 A 2と同様にして行う。 工程 B 2
工程 B lで得られた化合物 （YD と化合物 （ΠΟ を反応させることにより本発 明化合物 （I)へ導く ことができる。 反応は、 工程 A 1と同様にして行う。
なお、 本発明化合物 （I) の R' 、 R2 、 R3 のいずれかがアミノ基又は低級 アルキル置換アミノ基である場合には、 化合物 （皿） のアミノ基を保護してから 本反応を行い、 その後脱保護を行って製造するか、 あるいはニトロ基を有する化 合物 （Π) を用いて本反応を行い、 本反応後又は工程 A 2における反応後還元反 応を行いニトロ基をァミノ基に変換して製造することができる。
また、 チアゾール誘導体 （H) 又は本発明化合物 （ I ) の R1 、 R2 、 R3 の いずれかがヒ ドロキシ基である場合には、 化合物 （BO においてヒ ドロキン基を 有する化合物 （ΙΠ) を使用せず、 アルコキシ基を有する化合物 （Π) を使用する こともできる。 この化合物を用いた場合は、 本反応後又は工程 A 2における反応 後、 ピリジン塩酸塩、 三臭化ホウ素、 臭化水素酸酢酸溶液、 接触還元等を用いた 脱アルキル化反応により、 アルコキシ基をヒドロキシ基に変換して製造する。 さらに、 チアゾール誘導体 （H) 又は本発明化合物 （I) の R1 、 R2 、 R3 のいずれかがアルキルカルボニルォキシ基である本発明化合物を製造する場合は、 上記で得られた R' 、 R2 、 R3 のいずれかがヒ ドロキジ基である本発明化合物 にカルボン酸又はその反応性誘導体を作用させることにより製造することができ さらにまた、 チアゾール誘導体 （E)又は本発明化合物 （I) の R1 、 R2 、 R3 のいずれかがハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 ニトロ基である場合には、 アミ ノ基を有する化合物 （DO に亜硝酸塩と強酸を作用させジァゾニゥム塩とし、 こ のジァゾ二ゥム塩の置換反応により各種置換基へ変換することもできる （サンド マイヤー法、 ガッターマン反応、 シーマン反応） 。 この操作は、 本反応後又はェ 程 A 2における反応後に行うことができる。
上記製造法 A、 製造法 Bいずれの製法又はこれらに準ずる製法を用いて得られ た本発明化合物 （I) は常法により、 各種塩とすることができる。 ，
かく して得られた本発明化合物 （I) は、 後述のごとく優れた消化管運動改善 作用を有し、 かつ安全性も高いので、 各種消化管運動障害の予防 ·治療等に有用 である。 消化管運動障害による疾患としては、 上腹部不定愁訴、 悪心、 嘔吐、 胸 やけ、 食欲不振、 腹痛、 腹部膨満感、 慢性胃炎、 逆流性食道炎、： 胃切除後症候群 等が挙げられる。
本発明化合物 （ I ) は製薬上許容される担体を配合して、 経口投与用あるいは 非経口投与用組成物とすることができる。 経口投与用組成物としては、 本発明化 合物 （ I ) を適当な添加剤例えば乳糖、 マンニッ ト、 トウモロコシデンプン、 結 晶セルロース等の賦形剤、 セルロース誘導体、 アラビアゴム、 ゼラチン等の結合 剤、 カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤、 タルク、 ステアリン酸 マグネシウム等の滑沢剤などを適宜使用することにより錠剤、 散剤、 顆粒剤、 力 プセル剤とすることができる。 また、 これらの固形製剤をヒ ドロキシプロピルメ チルセル口一スフ夕レー ト、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースァセテ一トサ クシネー ト、 セルロースアセテー トフタレー ト、 メタァク リ レー トコポリマーな どの被覆用基剤を用いて腸溶性製剤とすることができる。 非経口投与用組成物と しては、 例えば水、 エタノール、 グリセリン、 慣用な界面活性剤等を組み合わせ ることにより注射用液剤に、 また坐剤用基剤を用いて坐剤とすることができる。 本発明界面活性剤 （ I ) の投与量は年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 投与期間により異なるが、 通常、 経口投与の場合には 0 . 1〜2 0 0 O mgZ日、 好ましくは 1〜3 0 O mgZ日の投与範囲で 1 日 1〜 3回に分けて投与する。
(胃腸管運動亢進作用）
雄性ィヌ （体重 9〜 1 0 kg) の胃幽門前庭部及び十二指腸にフォース トランス デューサ一 （F- 121S； スターメディカル製） を慢性的に縫着した （I toh Z. et al . ' Am. J. Di g. Di s. 22, 117〜124, 1977) 。 給餌 （30 g /kg， Gai nes meal ； 味の素ゼネラルフーズ製） の 2時間後の食後期において試験を行った。 各トラン スデユーザーから得られる収縮信号を増幅 （RTA- 1200； 日本光電製） し、 レコ一 ダ一ならびにコンピューター上に記録した。
幽門前庭部における収縮波と収縮基線とによって得られる面積を解折プログラ ム （DSSFFT, V. 21 ； 日本光電製） により積分し、 運動係数を算出した。 被験薬 剤は生理食塩水に溶解し、 静脈内投与した。
結果は下式により計算し、 運動係数率として表 1 に示した。 薬剤投与後 1 _0分間の運動係数
運動係数率 （％) X 1 0 0
薬剤投与前 1 0分間の運動係数
表 1
Figure imgf000026_0001
(毒性試験）
4 〜 5週合の I C R系マウスを 1群 3匹として用いた。 各実施例化合物を 5 % アラビアゴム液に懸濁した後、 それぞれ 5 0 O mgZkgを経口投与して 1週間観察 したところいずれの投与群においても死亡例は認められなかった。 実施例
以下、 参考例、 実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、 本発明はこ れらに限定されるものではない。 参考例 1
2 - [N- ( 3, 4—ジメ トキシベンゾィル） ァミノ] 一 4一 （エトキンカル ボニル） 一 1 , 3—チアゾール
2—アミノー 4一エトキシカルボ二ルー 1， 3—チアゾ一ル 2 1. 3 gを塩化 メチレン 1 0 に懸濁し、 3, 4—ジメ トキシベンゾイルクロリ ド 24. 8 g、 トリェチルァミ ン 25. 3 g及び 4ージメチルァミノ ピリジン 0. 1 5 gを加え、 2時間還流した。 反応液を放冷後、 塩化メチレンを減圧留去し、 残留物に水 1 00 Οτ ^を加え、 析出した結晶を濾取しエタノールで再結晶して、 標記化合物 30. 3 gを得た。 収率 73%。
'H-NMR(CDC^3)(5 ： 1.39(3H, t), 3.95(3H,s), 3.97(3H. s), 4.39 (2H. q),
6.95C1H, d), 7.46〜7.51(2H,m), 7.88(lH,s), 9.9K1H, brs)
参考例 2
2— [N— (2, 4， 5— トリメ トキシベンゾィル） ァミノ] — 4一 （エトキ シカルボニル） 一 1， 3—チアブール
3, 4—ジメ トキシベンゾイルク口リ ドの代わりに 2, 4, 5—トリメ トキシ ベンゾイルクロリ ドを用いる以外は参考例 1と同様にして標記化合物を得た。
IR(KBr)cnT'： 3299, 3127. 1728， 1665
'H-N RCCDC )δ 1.42(3H, t), 3.92(3H. s), 3.97(3H, s), 4.09C3H, s),
4.43C2H, q), 6.58C1H, s), 7.77(1H, s), 7.85(lH,s), 11.13(1H. brs) 参考例 3
2— [N— （ 2， 4 , 5—トリメ トキシベンゾィル） ァミノ] — 4一 （ヒ ドロ キシカルボニル） 一 1， 3—チアゾ一ル
参考例 2で得た 2— [Ν— （2, 4, 5—トリメ トキシベンゾィル） ァミノ] 一 4一 （ェトキシカルボニル） 一 し 3—チアブール 1 5 gをメタノール 1 00 に懸濁し、 水酸化ナトリウム 8. 1 9 gを水 1 0 に溶解した水溶液を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を 1 N塩酸で酸性とし、 析出晶を濾取して標記化 合物 9. 2 gを得た。 収率 66%。
MS(FAB,m/z)： 399( H+)
IR(KBr)cm-] ： 1719. 1655 'H-N RCD SO-de) δ ： 3.78(3H, s), 3.92(3H,s), 4.03(3H, s), 6.85(1H, s). 7.43C1H, s), 8.00C1H, s), 9. OOClH, brs), 11.52C1H, brs) '
参考例 4
2— [N—メチル一 N— (3, 4ージメ トキシベンブイル） ァミノ] — 4一 (エトキシカルボニル） 一 1 , 3—チアゾール
2—アミノー 4ーェトキシカルボ二ルー 1 , 3—チアブールの代わりに 2— (N—メチルァミノ） —4— (エトキンカルボニル） 一 1， 3—チアゾールを用 いる以外は参考例 1と同様にして標記化合物を得た。
MSCEI.m/z)： 350( +)
IRCKB cm"1 ： 1719， 1655
Figure imgf000028_0001
： 1.4K3H, t), 3.80(3H, s). 3.92(3H, s). 3.95C3H, s), 4.4K2H, q), 6.93〜6.96(lH,m), 7.15〜7.2K2H, m)， 7.90(1H, s)
参考例 5
2— （N—メチルァミノ） 一 4一 [ (2—ジメチルアミノエチル） ァミノカル ボニル] 一 1， 3—チアゾール
2 - (N—メチルァミノ） 一 4一 （エトキンカルボニル） 一 1, 3—チアブー ル 2. 5 を1^， N—ジメチルエチレンジァミン 3. 5 gに溶解し、 1 00°Cで 6時間攪拌した。 反応液をイソプロピルアルコール中に注ぎ、 析出した結晶を濾 取して標記化合物 1. 68 gを得た。 収率 5 1. 5 %
MS(EI,m/z)： 228 (M+) '
[R(KBr)cm-'： 3395, 3198, 3104. 2824, 1657
'H-NMR(CDC 3)5 ： 2.27C6H, s), 2.50(2H, t). 2.97(3H, d), 3.49(2H, m),
5.37C1H, br), 7.30(lH，s), 7.46(1H, br)
参考例 6
2— [N— ( 4 , 5—ジメ トキシー 2—ヒ ドロキンべンゾィル） ァミノ] 一 4 一 （エトキンカ儿ボニル） 一 1, 3—チアブール '酢酸塩
参考例 2で得た 2— [Ν— （2, 4, 5— トリメ トキシベンブイル） ァミノ] 一 4一 （エトキシカルボ二ル） — 1 , 3—チアゾール 1 8. 2 gに塩酸ピリジン 1 7. 5 g、 ピリジン 3. 9 38及び^1， N—ジメチルホルムアミ ド 1 50 ττ^を 加え、 6時間還流した。 反応液を氷水にあけ析出晶を濾取し、 水で洗浄した後、 減圧乾燥した。 この結晶を酢酸より再結晶して標記化合物 1 4.' 3 gを得た。 収 率 7 0 %。
MS(EI,m/z) ： 413( +)
IR(KBr)cm-' ： 3135, 1715, 1709, 1644
Figure imgf000029_0001
： 1.3K3H, t), 1.9K3H, s), 3.78C3H, s), 3.83C3H. s),
4.30(2H,q), 6.6K1H, s). 7.64(lH,s)， 8. lKlH. s), 11.5C1H, brs).
12.4GH, brs)
実施例 1
2— [N—メチルー N— ( 3, 4—ジメ トキシベンゾィル） ァミ ノ ] 一 4一 [ ( 2—ジメチルァミノェチル） ァミノカルボニル] 一 1 , 3—チアブール ·マ レイン酸塩
(製造法 A)
参考例 4で得た 2— [N—メチルー N— （ 3, 4—ジメ トキシベンゾィル） ァ ミノ] — 4— (エトキンカルボニル） 一 1 , 3—チアブール 8. 4 1 gとN, N ージメチルエチレンジァミ ンの混合物を 1 0 0でで 4時間攪拌した。 反応液を放 冷した後、 シリ力ゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メ夕ノール = 5 : 1 ) で精製し、 標記化合物のフリーベース 7. 8 gを得た。 得られた化合物をマレイ ン酸塩とし、 標記化合物とした。 収率 8 29 。
MSCEI.m/z) ： 3920Τ)
IR(KBr)cm— 1 ： 3380, 1649
'Η-丽 R(DMS0-d6)(5 ： 2.84(6H, s), 3.21〜3.35(2H， m), 3.60〜3.66(2H, m),
3.70C3H, s), 3.82C3H, s), 3.84(3H, s), 6.0K2H, s), 7.09(1H. d),
7.25〜7.28(2H,m), 7.93(1H, s), 8.56(1H. t), 8.60〜10.00(1H， br)，
13.00〜14.00(1H, br)
(製造法 B)
参考例 5で得た 2— （N—メチルァミノ） 一 4一 [ ( 2—ジメチルアミノエチ ル） ァミノカルボニル] 一 1， 3—チアゾ一ル 1. 6 8 gと 3, 4—ジメ トキシ フエニル安息香酸の p—二トロフヱニルエステル 2. 2 3 gを 1 4 0でで 6時間 攪拌した。 反応液をクロ口ホルムに溶解し、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄 した後乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残留物を酢酸ェチルから再結晶して標 記化合物のフリーベース 675 mgを得た。 得られた化合物を製法 1と同様マレイ ン酸塩とし、 標記化合物とした。
実施例 2
2— [N- (3, 4ージメ トキシベンゾィル） ァミノ] 一 4一 [ ( 2—ァミノ ェチル） ァミノカルボニル] 一 1, 3—チアゾ一ル .塩酸塩
参考例 1で得た 2— [N- (3, 4ージメ トキシベンゾィル） ァミノ] — 4 - (エトキンカルボニル） — し 3—チアブール 8 gとエチレンジァミ ン 1 4. 3 gの混合物を 1 00°Cで 1時間攪拌した。 反応液を減圧留去し、 残留物にメ夕ノ ール 5 を加え析出した結晶を濾取することにより標記化合物のフリ一べ一ス 6. 5 gを得た。 この化合物を塩酸塩とし、 標記化合物とした。 収率 78%。
MS(FAB,m/z)： 351 ( H+)
Ii KBi ciir1 ： 3400, 3381, 1653, 1650
Figure imgf000030_0001
： 2.99(2H,m). 3.56(2H, m), 3.86C3H, s), 3.87C3H. s), 7.1K1H, d), 7.73〜7.80(2H.m), 8.14(3H, br), 8.23C1H, t). 12.68(1H, br), 13.00〜14.00(1H, br)
参考例 1〜 5で得られた化合物を適宜選択し、 実施例 1及び 2の方法に準拠し て、 以下に示す実施例 3〜21の化合物を製造した。
実施例 3
2 - [N— （3, 4—ジメ トキシベンゾィル） ァミノ] — 4一 [ ( 2—ジメチ ルアミノエチル） ァミノカルボニル] — 1, 3—チアブール 'マレイン酸塩
MS(FAB,m/z)： 379 (MH+)
IR(KBr)cnr'： 3359, 1650, 1551
'H-NMR(DMS0-d6)(5： 2.83(6H, s), 3.24C2H, t), 3.64(2H,q), 3.86(3H,s), 3.87(3H, s), 6.03(2H, s), 7.12(lH,d), 7.71〜7, 80(2H, m), 7.88C1H, s), 8.20C1H, brs), 12.58C3H, brs)
実施例 4
2 - [N— (3, 4ージメ トキシベンゾィル） ァミノ] 一 4一 [ [2 - ( 1— イミダゾリル） ェチル] ァミノカルボニル] — 1 , 3—チアブール ' 2塩酸塩 MS(EI,m/z) ： 401 ( +)
IR(KBr)cnT' ： 3142， 1676, 1578
】H -應 R(DMS0-d6)<5 : 3.73〜3.86(8H,m), 4.39〜4.42(2H， m), 7.11(1H, d), 7.66〜8.28(6H.m), 9.20〜9.21(1H， m), 12.64(lH,br), 14.77(1H， br), 13.00〜14.00(1H， br)
実施例 5
2— [N— （ 3, 4—ジメ トキシベンゾィル） ァミノ] 一 4一 [ ( 2 -ジェチ ルァミノェチル） ァミノカルボニル] 一 1 , 3一チアゾ一ル
MSCFAB, m/z) ： 407(MH+)
I C B cm"1 ： 3390, 3246, 1684, 1659
'H-NMRCDMSO-de) ^ ： 1.25C6H, t), 3.13〜3.25(6H， m), 3.65〜3.72(2H， m), 3.87(6H, s), 7.12C1H, d), 7.73〜7.80(2H, m), 7.96(1H, s), 8.40(1H. t), 10.57C1H, br). 12.67(1H, br)
実施例 6
2— [N- (3, 4ージメ トキシベンゾィル） ァミノ] 一 4— [ ( 2—ジイソ プロピルアミノエチル） ァミノカルボニル] 一 し 3—チアゾ一ル .マレイン酸
MS (EI, m/z)： 434( +)
IR(KBr)cm-' ： 3403, 1671, 1651
'H-NMRCD SO-de) ^ ： 1.30(12H,d), 3.10〜3· 78(6H， m), 3.86(6H, s)，
6.05C2H, s). 7.12(1H, d), 7.70〜7.89(3H， m)， 8.30〜8.70(3H， br),
12.54(1H, s)
実施例 1
2 - [N- ( 3， 4ージメ トキシベンゾィル） ァミノ] — 4一 [N—メチルー N- ( 2—ジメチルアミノエチル） ァミノカルボニル] — 1 , 3—チアブール ' フマル酸塩
MSCFAB, m/z) ： 393( H+)
IRCKB^cm'1 ： 3453. 1617, 1516, 1269
Figure imgf000032_0001
： 2.40(6H.br), 2.81 (2H, m), 3.06(3H,m).
3.68(2H, brs), 3.85(3H, s), 3.86(3H,s), 6.59(2H s), 7. l'l(lH，d), 7.59C1H, d), 7.77(2H, m)
実施例 8
2 - CN- (2, 4—ジメ トキシベンゾィル） ァミ ノ] - 4一 [ (2—ジメチ ルアミ ノエチル） ァミ ノカルボニル] 一 1, 3—チアブール ' マレイン酸塩 S(EI,m/z)： 377(M+)
IR(KBr)cm-'： 3335, 1709, 1653
'H-NMRCD SO-de) ^ ： 2.59C2H, t). 2.84(6H,s), 3.61(2H,q), 3.89C3H, s).
4.04C3H. s). 6.02C2H. s), 6.73〜6.80(2H， m), 7.87〜7.96(2H， m),
8.47C1H. t), 8.60〜10.00(lH,br), 11.23C1H, s), 13.00〜14.00(1H, br) 実施例 9
2— [N— （2, 4， 5— ト リ メ トキシベンゾィル） ァミ ノ ] 一 4— [ ( 2— ジメチルァミ ノエチル） ァミ ノカルボニル] — 1， 3—チアゾール ' マレイン酸
MSCEI.m/z)： 407( +)
IR(KBr)cnT' ： 3322. 1657, 1611
'H-匪 R(DMS0- d6)(5 ： 2.83(6H. s)， 3.25(2H, t), 3.60(2H, t), 3.78(3H, s).
3.93C3H, s . 4.07(3H, s). 6.02(2H, s), 6.89C1H, s), 7.51(lH.s),
7.89C1H, s), 8.52C1H, t), 8.60〜10.00(1H， br)， 11.25(lH，s),
13.00〜14. OO(lH'br)
実施例 1 0
2— [N— (2, 4 , 5— ト リ メ トキシベンゾィル） ァ ミ ノ ] — 4一 [ ( 2 - ジェチルァミノェチル） ァミ ノカルボニル] 一 1， 3—チアブール . マレイン酸 SCFAB.m/z'： 437(MH+)
IR(KBr)cm-： ： 3380， 3331, 1664, 1610
]H-N R(D S0-d6)5 ： 1.2K6H, t), 3.16〜3.26(6H， m), 3.57〜3.64(2H， m), 3.93C3H, s 4.07(3H,s), 4.20C3H, s), 6.0K2H, s), 6.89(1H, s)， 7.5K1H, s), 7.89C1H, s), 8.5K1H. br), 11.24C1H, br),
13.00-14.00C1H, br) '
実施例 1 1
2— [N— （2， 4， 5— ト リ メ トキシベンゾィル） ァミ ノ ] 一 4— [ (2— ジィソプロピルァミ ノエチル） ァミ ノカルボニル] 一 1 , 3—チアブール · マレ ィン酸塩
S(EI,m/z)： 464(M+)
[R(KBr)cm— 1 ： 3320， 1660, 1609
Figure imgf000033_0001
： 1.29(12H,d), 3.18〜3.77(6H. m)， 3.79(3H, s),
3.93C3H, s), 4.07(3H,s), 6.02(2H, s), 6.89(1H, s), 7.5K1H, s),
7.89C1H. s), 8.50〜8.55(2H.br), 13.00〜14.00(1H, br)
実施例 1 2
2— [N— （2, 4， 5— ト リ メ トキシベンゾィル） ァミ ノ ] 一 4— [N—メ チルー N— （ 2—ジイソプロピルアミ ノエチル） ァミ ノカルボニル] 一 1， 3— チアゾ一ル ' マレイン酸塩
MS(ELm/z)： 478( +)
IR(KBr)cm—' ： 3333, 1657, 1620
■H-NMRCDMSO-de)*?： 1.15〜1.43(12H, br), 3.05〜3.78(12H, m)， 3.92(3H, s), 4.04(3H's), 6.03(2H, s). 6.87(1H, s). 7.46C1H, br), 7.70(1H, s),
8.30〜8.90(lH,br), 11.30〜11.45(1H， m)， 13.00〜14.00(1H, br)
実施例 1 3
2 - [N- (2, 4， 5— ト リ メ トキシベンブイル） ァミ ノ ] — 4一 [ [ 2— (N—ィソプロピル一 N—メチルァミ ノ） ェチル] ァミ ノカルボニル] 一 1 , 3 一チアゾール
S(FAB,m/z)： 437(MH+)
iR(KBr)cm— 1 ： 3220， 2965, 1657
'H-N RCCDC^ 3)5 ： 1.05C6H, d), 2.27(3H, s), 2.62(2H, t), 2.90(lH,m),
3.49(2H, dd), 3.93(3H, s), 3.99(3H,s), 4.11(3H, s), 6.59C1H, s),
7.64C1H, brs\ 7.74(1H, s), 7.78C1H. s), 11.05(lH,s) 実施例 14
2 - [N- (2, 4, 5— トリメ トキシベンゾィル） ァミノ]' — 4一 [ [ 2— (N—イソプロピル一 N—ェチルァミノ） ェチル] ァミノカルボニル] 一 1 , 3 —チアゾ一ル■ 2塩酸塩
MS(EI,m/z)： 451 (MH+)
IR(KBr)cm— '： 3350, 2970, 1655, 1609
】H-NMR(DMS0-d6)5： 1.27(9H,m)， 3.16(4H,m), 3.64(3H. brs), 3.78(3H. s), 3.93(3H，s), 4.08C3H, s), 6.89(1H, s), 7.5K1H, s), 7.90(1H, s),
8.69(1H, t), 10.1K1H. brs), 11.31(lH，s)
実施例 1 5
2— [N— (2, 4, 5— トリメ トキシベンゾィル） ァミノ] — 4一 [ [2— [N- [ 2 - (3, 4ージメ トキシフエ二ル） ェチル] 一 N—メチルァミノ] ェ チル] ァミノカルボニル] — 1, 3—チアゾール
SCFAB. m/z)： 559(MH+)
IR(neat)cm— 1 ： 3300, 3250, 1655
'H-NMR(CDC 3)5： 2.38(3H,s)， 2.66〜2.75(4H, m), 3.53〜3.56(2H, m),
3.76〜3.86(2H,m), 3.80C3H, s), 3.85C3H, s). 3.9K3H, s), 3.97C3H. s), 4.04C3H. s), 6.56(lH,s), 6.75〜6.82(3H, m)， 7.52(1H, br),
7.74〜7.75(2H,m), 11.04C1H, br)
実施例 1 6
2— [N— （2, 4, 5— トリメ トキシベンゾィル） ァミノ] 一 4一 [ [2— [N- ( 2—ヒ ドロキシェチル） 一 N—イソプロピルァミノ ] ェチル] アミノカ ルポニル] — 1 , 3—チアブール
S(FAB,m/z)： 467(MH+)
IR(neat)cm— 1 ： 3322, 1655
Figure imgf000034_0001
： 1.05C6H, d), 2.64(2H, t), 2.30(1H, br), 2.70 (2H, t), 3.02(lH,quint), 3.47(2H，q)， 3.61(2H, t)， 3.92(3H,s), 3.99(3H, s), 4.14C3H. s), 6.58C1H, s), 7.7K1H, br), 7.74(lH,s), 7.77(1H, s),
11.20C1H, brs) 実施例 1 7
2 - [N- (2, 4 , 5— トリメ トキシベンゾィル） ァミノ]' 一 4一 [ [ 2— (2—イソォキサゾリニル） ェチル] ァミノカルボニル] 一 1 , 3—チアゾール MS(FAB,m/z)： 249(MH+)
IR(KBr)cm—' ： 3312, 1732, 1662
'H-NMRCCDC^ s) ^ ： 2.35C2H,quint), 3.42C2H, t), 3.76〜3.8K2H, m),
3.92(3H, s), 3.99(3H,s), 4.03(3H, s), 4.16(2H, t)， 6.58(1H. s),
7.77C1H, s), 7.87(lH,s), 11.12(lH,s)
実施例 1 8
2— [N— ( 2， A, 5—トリメ トキシベンゾィル） ァミノ] 一 4一 [ [ 2— (N—イソプロピルァミノ） ェチル] ァミノカルボニル] — 1 , 3—チアゾール
MS(FAB,m/z)： 423 ( H+)
IR(KBr)cm-' ： 3220, 2959, 1659， 1608
]H-N R(CDC 3)(5 ： 1.09(6H,d), 2.86(3H，m)， 3.54(2H，dd)， 3.93(3H. s), 3.99C3H, s), 4.13C3H, s). 6.59(lH,s)， 7.55C1H, 0， 7.76(lH,s)，
7.78(lH，s), 11.00C1H, brs)
実施例 1 9
2— [N- ( 2， 4 , 5—トリメ トキシベンゾィル） ァミノ] 一 4一 [ [ 2 - [N- (エトキシカルボニルメチル） 一 N—イソプロピル] アミノエチル] アミ ノカルボニル] 一 1， 3—チアゾ一ル
MS(FAB,m/z) ： 496(MH+)
IR(neat)cm-! ： 3346, 1743， 1655
Ή-NMRCCDC 3) δ ： 1.06(6H,d), 1.26C3H, t), 2.79(2H, t),
3.06(1H, quint), 3.33(2H, s), 3.48C2H, q), 3.93(3H, s), 3.99(3H, s), 4.12C3H, s), 4.23C2H, q), 6.59(1H, s). 7.75(1H, s), 7.79(lH，s),
7.89〜7.91(lH，m), ll.lOClH, s)
実施例 2 0
2 - [N- (2, 4, 5— トリメ トキシベンゾィル） ァミノ] - 4一 [ [2— [N- (ヒ ドロキシカルボニルメチル） 一 N—イソプロピル] アミノエチル] ァ ミノカルボニル] 一 1 , 3—チアゾール '
MSCFAB.m/ζ) ： 467( H+)
IR(neat)cm-' ： 3307, 1655
Figure imgf000036_0001
： 1.00(6H,d), 2.88 (2H, t), 3.13(1H, quint),
3.15(2H, s), 3.48〜3.52(2H.m), 3.78C3H. s), 3.92(3H, s), 4.05C3H. s). 6.87(lH,s), 7.48C1H, s), 7.88(1H, s), 8.53〜8.56(1H, m)，
8.73〜8.76(lH,m), 12.23(1H, br)
実施例 2 1
2— [N- ( 3, 4ージメ トキシベンゾィル） ァミノ] 一 4一 [ ( 3—ジメチ ル了ミノプロピル） ァミノカルボニル] 一 し 3—チアゾール ' フマル酸塩 MS(FAB,m/z) ： 393( H+)
IRCKB^cm"1 ： 3389, 1659
'H-NMRCDMSO-de) ^ ： 1.74(2H,q), 2.33(6H, s), 3.17(2H.s), 3.32(2H, q), 3.85(3H,s), 3.87(3H,s), 6.5K1H, s), 7.11(1H, d), 7.77(2H,m),
7.97(1H, t)
実施例 2 2
2— [N— ( 3, 4ージメ トキシベンゾィル） ァミノ] 一 4一 [ 2— （ 1 ーピ ペラジニル） ェチルァミノカルボニル] 一 1 , 3—チアブール ·マレイン酸塩 参考例 1で得た 2— [N- (3, 4ージメ トキシベンゾィル） ァミノ] 一 4一 (エトキンカルボ二ル） 一 1， 3—チアゾ一ル 1 0. 0 と 2— （ 1 ーピぺラジ ニル） ェチル了ミ ン 1 5. 4 gの混合物を 1 0 0°Cで 2時間攪拌した。 反応液を 減圧留去し、 残留物にメタノール 1 を加え析出した結晶を濾取した。 この結 晶をマレイン酸塩とした後、 メタノールより再結晶して標記化合物 1 2. 2 gを 得た。 収率 7 7 %。
S(FAB,m/z) ： 420(ΜΗ+)
IRCKBr)^"1 ： 3568, 3550, 3416, 1668
Figure imgf000036_0002
δ 2.49〜2.63(4H, m), 3.07〜3.10 (2H, m),
3.31〜3.46(6H,m), 3.86C3H, s), 3.87(3H, s . 6.02(2H, s), 7.12(1H, d), 7.72〜7.83(4H,m), 8.47(1H, br). 12.50(1H, br), 13.00〜14.00(2H， br) 実施例 2 3
2— [N— （3, 4—ジメ トキシベンブイル） ァミノ] 一 4— [2— （4ーメ チルー 1 ーピペラジニル） ェチルァミノカルボニル] 一 1， 3—チアブール■塩 酸塩
実施例 2 2で得た化合物のフリーベース 2. 0 gをギ酸 3 に溶解し、 3 5 %ホルムアルデヒ ド 9 5 Omgを加え 8 0°Cで 1時間攪拌した。 反応液を放冷した 後減圧留去し、 残留物にエタノール 2 を加え次いで 4 N塩酸一ジォキサン溶 液を加えて析出した結晶を濾取した。 得られた結晶をメタノールより再結晶して、 標記化合物 1. 6 gを得た。 収率 5 9 %。
MS(FAB.m/z)： 434( H+)
IR(KBr)cm一1： 3280, 3200, 1655
'H-NMRCD SO-de) ^ ： 2.83C3H, s), 3.38〜3.71(12H, m), 3.86(3H,s),
3.87(3H, s), 7.12(lH,d), 7.73〜7.95(3H, m), 8.31(1H, br). 12.68(1H, br), 13.00〜14,00(lH,br)
実施例 2 4
2 - [N- ( 3, 4ージメ トキシベンゾィル） ァミ ノ ] — 4一 [ 2— [ 4 -
( 2—ヒ ドロキシェチル） 一 1 ―ピペラジニル] ェチルァミノカルボニル] 一 1 ,
3—チアブール · 3塩酸塩
実施例 2 2で得た化合物のフリーベース 2. 0 gをメタノール 3 0;^に懸濁し、
4 0 %グリオキサール水溶液 1. 4 gを加え室温で 3時間攪拌した。 反応液を氷 冷し、 水素化ホウ素ナトリウム 4 0 Omgを加え室温で 1 2時間攪拌した。 反応液 に水 5 を加え、 クロ口ホルムとメタノールの混液で抽出し、 有機層を 2N塩 酸で洗浄した。 水層を炭酸カリウムを加えアルカリ性とし、 クロ口ホルムとメタ ノールの混液で抽出し、 モレキュラーシーブで乾燥した後、 溶媒を減圧留去した。 残留物をシリ力ゲルカラ厶ク口マトグラフィー （ク口口ホルム ： メタノ一ル=
2 0 : 1 ) で精製し、 得られた化合物をエタノール 2 に溶解し、 次いで 4 N 塩酸—ジォキサン溶液を加えて析出した結晶を濾取した。 得られた結晶をェタノ —ルより再結晶して、 標記化合物 6 5 Omgを得た。 収率 2 7 %。 S(FAB,m/z)： 464( H+)
IR(KBr)cm-] ： 3300, 3225, 1676
】H-薩（DMSO- d6)5 : 2.38〜2.53(12H，m)， 3.19〜3.51 (5H， m), 3.86(3H,s)， 3.87(3H, s), 7.09C1H, d), 7.52〜7.77(4H， m), 11.00〜11.50(1H, br), 13.00〜14.00(3H, br)
実施例 25
2— [N— (3, 4ージメ トキシベンブイル） ァミノ] 一 4— [2— [ ( 2 - チアゾリジニデン） ィミノ] ェチルァミノカルボニル] 一 し 3—チアブール 実施例 2で得た化合物のフリーベース 5 gと 2—メチルチオチアゾリン 5. 7 gの混合物を 1 50°Cで 1時間攪拌した。 反応液を放冷した後、 メタノール 50 を加え析出した結晶を濾取することにより、 標記化合物 3. 63 gを得た。 収 率 58 %。
MS(FAB,ra/z)： 436( H+)
IRCKBi cnT1 ： 3400, 3000, 1642
'H-NMR(CH30D)(5 ： 3.56〜3.66(6H,m)， 3.94(6H,s)， 4.01(2H,t)，
7.10(1H, d), 7.63(1H. d), 7.69(lH,dd)， 7.82(1H, s)
実施例 25の方法に準拠して、 実施例 26〜28の化合物を製造した。
実施例 26
2— [N— （3, 4—ジメ トキシベンゾィル） ァミノ] 一 4一 [2— [ (2— ピロリジニデン） ィミノ] ェチルァミノカルボニル] — 1 , 3—チアブール · ョ ゥ化水素酸塩
MSCFAB, ra/z)： 418( H+)
IR(KBr)cm— 1 ： 3420, 3083, 1649, 1618
'H-NMR(D S0-d6)(5 ： 2.03(2H,q), 2.78 (2H, t), 3.41〜3.63(6H, m)，
3.85C3H, s), 3.86C3H, s), 7.12(lH，d)， 7.7K1H, d)， 7.76C1H, dd),
7.86(lH，s)， 8.06C1H, brs), 9.55(2H, brs), 12.57(1H, brs)
実施例 27
2— [N- (3, 4—ジメ トキシベンゾィル） ァミノ] — 4一 [2 - [ (2— ォキサゾリジニデン） ィミノ] ェチルァミノカルボニル] 一 し 3—チアブール S(FAB.m/z) ： 420 (MH+)
IR(KBr)cm— ' ： 3380, 2910, 1643
Figure imgf000039_0001
： 3.34(2H, t), 3.54 (2H. t), 3.70C2H, t), 3.92(3H， s)， 3.93C3H. s), 4.29(2H, t)， 7.08C1H, d), 7.63(1H. d), 7.68(1H, q),
7.76C1H, s)
実施例 2 8
2— [N- ( 3, 4ージメ トキシベンゾィル） ァミノ] — 4一 [ 2— [ ( 2— イ ミダゾリジニデン） ィミノ] ェチルァミノカルボニル] 一 1， 3—チアブール •塩酸
MS(FAB,m/z) ： 419(MH+)
IRCKBr)^'1 ： 3389, 3197, 1676
Figure imgf000039_0002
： 3.17(1H, s). 3.3K2H, m), 3.40(2H, brs)， 3.57(4H, s), 3.78(3H, s), 3.79(3H,s), 6.92(lH,d)， 7.26(lH,s)， 7.68(2H,m)，
8.3K1H, br)
実施例 2 9
2— [N- ( 3， 4—ジメ トキシベンブイル） ァミノ] 一 4一 [ ( 4—ジメチ ルァミノブチル） ァミノカルボニル] — 1， 3—チアブール ' 2塩酸塩
参考例 1 で得た化合物 5 gに 1， 4一ブタンジァミ ン 1 3. 1 gを加え、 1 0 0°Cで 2時間攪拌した。 反応液を減圧留去し、 残留物に水を加えクロ口ホル 厶とメタノールの混液で抽出し、 モレキュラシーブで乾燥した。 溶媒を留去し、 2— [N- ( 3， 4ージメ トキシベンゾィル） 了ミノ] 一 4— [ ( 4一アミノブ チル） ァミノカルボニル] 一 1 , 3—チアゾール 4. 5 gを得た。
次いでこの化合物をギ酸 4 に溶解し、 氷冷下 3 5 %ホルマリ ン 2. 3 gを 加え 1時間還流した。 反応液を減圧留去し、 残留物に重曹水を加え中和した後、 クロ口ホルムとメタノールの混液で抽出した。 モレキュラシーブで乾燥し、 溶媒 を減圧留去した後、 シリ力ゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール = 5 0 : 1 ) で精製し、 標記化合物のフリ一ベース 1. 0 gを得た。 この化合物 を 2塩酸塩とし、 標記化合物とした。
MS(FAB,m/z) ： 407 1H+) 【R(KBr)cm—' ： 3350, 3245, 1601
Figure imgf000040_0001
： 1.55(2H,m), 1.64C2H. m). 2.70C3H, s), 2.72(3H, s), 3.03 (2H, m), 3.30(2H,m), 3.85(3H. s), 3.87C3H, s), 7.12(1H, d).
7.73〜7.80(2H，m), 7.85(1H, s), 7.97C1H, t), 10.48(1H, br). 12.64(1H, br) 実施例 3 0
2— [N- (2, 4 , 5—トリメ トキシベンゾィル） ァミノ] — 4一 [ ( 2— ジメチルァミノエトキン） カルボニル] 一 1， 3—チアゾール
水素化ナトリウム 2 7 8 mgを N, N-ジメチルホルムアミ ド 1 に懸濁し、 N, N—ジメチルアミノエ夕ノール 6 2 Omgを滴下し、 室温で 1時間攪拌した。 別に 2— [N— （2， 4， 5—トリメ トキシベンゾィル） ァミノ] 一 4一 （ヒ ド ロキシカルボニル） 一 1， 3—チアゾール 1. 5 7 gを N, N—ジメチルホルム アミ ド 1 に懸濁し、 カルボニルジイミダゾール 8 2 7mgを加え室温で 1時間 攪拌した。 この 2つの反応液を合わせ、 1 0 0°Cにて 1時間攪拌した。 反応液を 氷水に注ぎ、 析出した結晶を濾取した。 この結晶をイソプロピルアルコールより 再結晶して、 標記化合物 1. 4 gを得た。 収率 7 4 %。
MS(FAB,m/z) ： 410( H+)
IR(KBr)cm— 1 ： 3316， 1727, 1655
Figure imgf000040_0002
： 2.35C6H, s), 2.73 (2H, t), 3.92C3H, s), 3.99(3H, s),
4.10C3H, s). 4.46C2H, t), 6.58(1H. s). 7.77(1H, s), 7.86(1H, t),
11.14C1H, brs)
実施例 3 0の方法に準じて、 以下に示す実施例 3 1〜3 3の化合物を製造した。 実施例 3 1
2— [N— （ 2， 4 , 5— トリメ トキシベンゾィル） ァミノ] 一 4一 [ ( 2— ジェチルアミノエトキシ） カルボニル] — 1 , 3—チアブール
S(FAB,ra/z) ： 438(MH+)
IR(KBr)cm―】 ： 3308, 1721, 1659
'H-NMRCCDC^ o ： 1.07C6H, t), 2.63C4H, q), 2.86(2H, t)， 3.92C3H, s),
3.98(3H, sX 4.09C3H, s). 4.42(2H, t), 6.58C1H, s). 7.77(1H, s),
7.83(1H, s), 11.13C1H, brs) 実施例 32
2 - [N- (2, 4， 5—ト リ メ トキシベンゾィル） ァミ ノ]' — 4一 [ ( 2— ジイソプロピルアミノエトキシ） カルボニル] 一 1, 3—チアゾ一ル
MS(FAB,m/z)： 466(MH+)
IR(KBr)cnT'： 3306， 1721, 1655
'H-NMR(CDC 3)(5 ： 1.04C12H, d), 2.80C2H, t), 3.0 (2H, q),
3.92C3H, s), 3.99(3H, s), 4.09(3H，s)， 4.28(2H, t), 6.58(1H, s),
7.77(lH,s), 7.84(1H, s), 11.13(1H， brs)
実施例 33
2— [N— （ 3 , 4—ジメ トキシベンブイル） ァミノ] 一 4一 [ ( 2—ジメチ ルァミ ノエトキン） カルボニル] — 1， 3—チアゾ一ル
MSCFAB,m/z)： 380 (MH+)
IR(KBr)cm-] ： 3245, 1738, 1680
'H-NMR(CDC 3)5 : 2.31(6H,s), 2.68 (2H, t). 3.94(3H.s). 3.96(3H,s),
4.38(2H, t), 6.94C1H, d), 7.48〜7.53(2H， m), 7.87(1H, s), 9.50(1H, brs) 3, 4ージメ トキシベンゾイルク口リ ドの代わりに対応する 3置換べンゾィル クロリ ドを用い、 参考例 1と同様にして中間体を製造し、 さらに実施例 2の方法 に準拠して、 以下に示す実施例 34〜4 1の化合物を製造した。
実施例 34
2— [N— （ 2—アミノー 4 , 5—ジメ トキシベンゾィル） ァミノ] 一 4一 [ ( 2—ジメチルァミノエチル） ァミノカルボニル] — 1 , 3—チアゾ一ル · 2 S(FAB.m/z)： 394( H+)
IR(KBr)cm-' ： 3393, 2955, 1655， 1526, 1296
Figure imgf000041_0001
： 2.80C3H, s), 2.82C3H, s), 3.26C2H, q), 3.68(2H,q), 3.80(3H, s), 3.82C3H, s), 4.40〜6.40(4H， br), 6.83(1H, s), 7.53(1H, s), 7.98(1H, s), 8.43C1H, t). 10.59(1H. brs)
実施例 35
2— [N - (4, 5—ジメ トキシー 2—ニ トロべンゾィル） ァ ミ ノ ] ー 4一 [ ( 2—ジメチルァミノェチル） ァミノカルボニル] 一 1 , 3—チアゾール SCFAB, m/z)： 424 ( H+) ；
IRCKBi cnf1 ： 3428， 1663, 1549， 1522, 1298
Figure imgf000042_0001
： 2.20(6H,s), 2.43(2H, t), 3.37(2H,q), 3.93(6H，s)， 7.36(lH,s), 7.70 (2H, m), 7.84C1H, s)
実施例 36
2 - [N- (2—ブロモ一 4, 5—ジメ トキシベンブイル） ァミノ] 一 4— [ (2—ジメチルァミノエチル） ァミノカルボニル] 一 1 , 3—チアブール MS(FAB,m/z)： 457( H+)
IR(KBr)cnr】 ： 3410， 1672, 1657, 1545, 1507, 1269
】H- NMR(CDC 3)(5： 2.22(6H, s), 2.57C2H, t), 3.5 C2H. q), 3.91C3H, s),
3·94(3Η, s), 7.09(1H, s), 7.36(1H. s), 7.57C1H, t), 7.76(1H. s)
実施例 37
2 - [N— (4, 5—ジメ トキシ一 2—ヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ] — 4 ― [ (2—ジメチルアミノエチル） ァミノカルボニル] ー 1， 3—チアブール MSCFAB, m/z)： 395( H+)
IR(KBr)cm-! ： 3401, 1655, 1549, 1491, 1244, 1217, 1206
'H-NMR(CDC 3)ά： 2.58C6H, s), 2.93C2H, t), 3.48(2H, q), 3.72(3H, s),
3.75C3H. s), 6.43(1H, s). 7.42(lH,s), 7.59C1H, s), 8.25C1H. t)
実施例 38
2 - [N— （ 4 , 5—ジメ トキシー 2—ヒドロキシベンゾィル） ァミノ] 一 4 一 [ ( 2—ジイソプロピルァミノエチル） ァミノカルボニル] — 1 , 3—チアゾ ール
参考例 6で得た 2— [Ν- (4， 5—ジメ トキシー 2—ヒ ドロキンべンゾィル） ァミノ] 一 4一 （エトキンカルボ二 ） 一 1， 3—チアゾール '酢酸塩 1 5. 4 gとジイソプロピルエチレンジァミ ン 26. 9 gの混合物を、 アルゴン気流下、 1 20°Cで 30分間攪拌した。 反応液を減圧留去し、 残留物にクロ口ホルムを加 え希釈し、 水で洗浄した。 クロ口ホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減 圧留去して標記化合物 1 1. 7 gを得た。 収率 69 %。 MSCFAB.m/z)： 451 ( H+)
IR(KBr)cm-'： 3401, 1661， 1522, 1267
Figure imgf000043_0001
： 1.32C12H, m). 3.16(2H, m), 3.63(4H. m), 3.77C3H, s), 3.82(3H. s), 6.84(1H, s), 7.50C1H, s), 7.89(1H. s), 8.7K1H, t).
9.56C1H, br), 11.79(1H, brs), 12. OOClH. br)
また、 標記化合物 1 1. 7 gをイソプロピルアルコールに溶解し、 氷冷下で塩 酸ガスを吹き込み、 析出晶を濾取し、 イソプ aピルアルコールと水の混合溶媒よ り再結晶して、 標記化合物の塩酸塩 1 4. 0 gを得た。
実施例 39
2 - [N- (4, 5—ジメ トキシー 2—ジメチルァミノベンブイル） ァミノ] - 4 - [ ( 2ージメチルァミノエチル） ァミノカルボニル] 一 1 , 3—チアゾ一 ル · 2塩酸塩
MSCFAB.m/z)： 422( H+)
IR(KBr)cm— '： 3410, 1526, 1422, 1339, 1294
!H-NMR(DMS0-d6)<5： 2.8K3H. s), 2.83C3H, s), 3.12(6H, s), 3.28C2H, q), 3.68(2H, q), 3.94(3H, s), 4.80(3H. s), 7.49(1H, s), 7.67(1H, s),
8.05C1H, s), 8.99(lH,brs), 10.70(1H, brs)
実施例 40
2— [N— （4， 5—ジメ トキシー 2—メチルベンゾィル） ァ ミ ノ ] 一 4一 [ ( 2ージメチルァミ ノエチル） ァミ ノカルボニル] 一 1 , 3—チアゾール MS(FAB,m/z)： 393(MH+)
IR(KBr)cm— 1 ： 3474, 2983, 1674, 1561, 1271, 1146
]H-NMR(CDC 3)5 :2.15(6H, s), 2.50(3H，s), 2.55(2H, t), 3.53C2H, q),
3.9K3H, s)， 3.93(3H，s), 6.76(1H, s), 7.22(1H, s), 7.62(lH，t),
7.7K1H, s)
実施例 4 1
2 - [N- (4, 5—ジメ トキシー 2—ァセチル了ミ ノべンゾィル） ァミ ノ ] - 4 - [ (2ージメチルァミノエチル） ァミノカルボニル] 一 1， 3—チアゾ一 ル S(FAB,ra/z)： 436( H+)
IR(KBr)cm— ' : 3565, 1650, 1555, 1534, 1292 '
Figure imgf000044_0001
： 2.24C9H. s), 2.57C2H, t), 3.50 (2H, q), 3.76(3H,s), 3.99(3H,s), 7.38C1H, s), 7.62(1H, t), 7.74(lH,s), 8.43C1H. s)
実施例 4 2
2— [N— (ベンゾィル） ァミノ] 一 4一 [ (2—ジメチルアミノエチル） ァ ミノカルボニル ] ー 1， 3—チアゾール '塩酸塩
MS(ELm/z) ： 3麵 +)
IR(KBr)cm— 1 ： 3400, 1669, 1644
'H-N R(DMS0-d6)(5 ： 2.81(6H, d)， 3.24〜3.30(2H， m)，
3·65〜3.72(2Η,π0, 7.53〜7.70(3H, m), 8.00〜8.41 (4H， m),
10.58C1H, brs), 12.84(1H, s)
実施例 4 3
2— [N— ( 2—メ トキシベンゾィル） ァミノ] — 4一 [ (2ージメチルァミ ノエチル） ァミノカルボニル] 一し 3—チアブール 'マレイン酸塩
IR(KBr)cm—] ： 3320， 3050, 1660, 1610, 1570, 1540
Figure imgf000044_0002
： 2.83C6H. s), 2.76(2H,q), 3.61(2H. q), 3.98(3H, s),
6.02(2H.s), 7.13C1H, t), 7.27(1H. d), 7.58〜7.63(2H, m).
7.84C1H, dd), 7.93(lH,s), 9.30(2H, brs), 11.67(lH，s)
実施例 4 4 '
2— [N— （ 3—メ トキシベンゾィル） ァミノ] 一 4一 [ ( 2—ジメチルァミ ノエチル） ァミノカルボニル] 一 1 , 3—チアゾ一ル · 2塩酸塩
IR(KBr)cnT】 ： 3400, 3200, 2966, 2689, 1690, 1670, 1580, 1560, 1520 'Η- NMR(DMS0- ds)5 ： 2.80(3H，S)， 2.82(3H,s), 3.26(2H,q), 3.68(2H. q), 3.86(3H,s), 6.9K1H, brs), 7.17〜7.24(1H. m), 7.47(lH， t),
7.65〜7.70(2H， m), 8.0K1H, s), 8.39(lH， t), 10.68(1H, brs),
12.84(1H, brs)
実施例 4 5
2— [N— ( 3—クロ口べンゾィル） ァミノ] 一 4一 [ ( 2—ジメチルァミノ ェチル） ァミノカルボニル] 一 1 , 3—チアブール 'マレイン酸塩
[R(KBr)cm—' ： 3300, 1669, 1659, 1541
】H-NMR(DMS0-d6)<5 ： 2.83(6H,s)， 3.24(2H, t), 3.31(3H. brs), 3.63C2H, tn), 6.02C2H.S), 7.60(lH， t), 7.72(lH,m)， 7.93(lH,s), 8.04(1H, m),
8.15(lH,m), 8.2K1H, t)
実施例 4 6
2— [N- ( 4ーメ トキシベンゾィル） 了ミノ] 一 4一 [ (2—ジメチルァミ ノエチル） ァミノカルボニル] 一 1， 3—チアブール · 2塩酸塩
IR(KBr)cnT' ： 3400, 3150, 3050, 2950, 2700, 1670, 1655, 1603
Figure imgf000045_0001
： 2.80C3H, s), 2.82C3H, s), 3.25(2H,q), 3.68 (2H, q), 3.85C3H, s), 4.68(lH,s)， 7.05〜7.15(2H, m)， 7.96(lH,s),
8.01〜8.15(2H，m), 8.36C1H, t), 10.54(1H, s). 12.64(1H, s)
実施例 4 7
2— [N— （2, 3—ジメ トキシベンゾィル） ァミノ] — 4一 [ (2—ジメチ ルアミノエチル） ァミノカルボニル] — 1 , 3—チアブール 'マレイン酸塩
S(EI,m/z) ： 3麵+)
IR(KBr)cm- i ： 3403, 3297, 1671, 1580
Figure imgf000045_0002
： 2.83C6H, s), 3.25C2H, t). 3.6K2H, q), 3.88(3H, s), 3.89(3H, s), 6.02(2H. s), 7.20〜7.33(3H. m). 7.91(1H, s), 8.35C1H. t), 9.00〜10.00(2H，br), 12.00(1H, brs)
実施例 4 8
2 - [N- ( 2—ヒ ドロキシ一 3—メ トキシベンゾィル） ァ ミ ノ ] 一 4 一 [ ( 2ージメチル了ミノエチル） ァミノカルボニル] — 1 , 3—チアブール ·マ レイン酸塩
S(EI,m/z) ： 304( +)
IR(KBr)cm— 1 ： 3400, 1660, 1551
'H-N R(D S0-d6)(5 ： 2.83(6H,s), 3.26(2H, t), 3.60(2H，q)， 3.89(3H，s)， 6.03C2H, s), 6.94C1H, t), 7.22C1H, dd), 7.59(1H, dd), 7.85(lH,s),
8.54C1H, t), 9.00〜12.00(3H，br) 実施例 49
2— [N— （ 4ーヒ ドロキシー 2—メ トキシベンブイル） ァミ ノ ] 一 4一 [ ( 2—ジイソプロピルァミノエチル） ァミノカルボニル] — 1 , 3—チアゾー ル · 2塩酸塩
Figure imgf000046_0001
： 1.29〜1.33(12H, m), 2.47〜2.51 (2H， m),
3· 19〜3.58(4H,m), 3.59〜3.76(2Η, m)， 3.97(3Η, s), 6.82(lH，s),
7.87(1Η, s), 7.90C1H. s), 8· 53〜8.68(1H, m), 9· 09〜9· 23(1H， m),
11.28C1H, s), 11.41(lH，s)
実施例 50
2 - [N— （ 2—ヒ ドロキシー 4 ーメ トキシベンゾィル） ァミ ノ ] — 4— [ ( 2—ジィソプロピルァミノエチル） ァミノカルボニル] 一 1， 3—チアブー ル
Figure imgf000046_0002
： 1.22(12H,d), 2.88〜2.91(2H, m)， 3.25〜3.31(2H， m), 3.61〜3.65(2H.m), 3.82C3H, s), 6.41〜6· 50(2H， m), 7.69C1H, s),
7.81〜7.84(lH,m), 8.07(1H. d), 10.82C1H, s), 11.43(1H, s)
実施例 51
2— [N— (2, 5—ジメ トキシベンゾィル） ァミノ] 一 4— [ ( 2—ジメチ ルァミノエチル） ァミノカルボニル] — 1 , 3—チアブール 'マレイン酸塩
MS(EI,m/z)： 378 (M+)
IR(KBr)cnr'： 3305, 1661
Figure imgf000046_0003
： 2.84C6H, s), 3.26C2H, t), 3.61(2H, q), 3.79(3H, s), 3.96C3H, s), 6.02(2H, s), 7.18〜7.43(3H. m), 7.9K1H, s), 8.43C1H, t), 8.50〜11.00(2H,br), 11.63C1H, brs)
実施例 52
2— [N— (2, 6—ジメ トキシベンゾィル） ァミノ] — 4一 [ ( 2—ジメチ ルアミノエチル） ァミノカルボニル] 一 し 3—チアゾール 'マレイン酸塩
S(EI,m/z)： 3讀 +)
IR(KBr)cm-'： 3303， 1661, 1599
Figure imgf000046_0004
： 2.8K6H, s), 3.23(2H,t)， 3.61(2H, q), 3.76C6H, s), 6.02(2H, s), 6.75 (2H, d), 7.40(1H, t), 7.85(1H. s). 8.13C1H, t),
9.00〜9.50(2H, br). 12.40(1H. brs) '
実施例 53
2 - [N- (3, 5—ジメ トキシベンゾィル） ァミノ] 一 4— [ ( 2—ジメチ ルアミノエチル） ァミノカルボニル] 一 し 3—チアゾール '塩酸塩
IR(KBr)cnf'： 3600, 3250, 3100, 1650, 1637, 1601
Figure imgf000047_0001
： 2.80C3H. s), 2.82(3H. s), 3.30〜3.60(2H, m)，
3.60〜3.75(2H,m)， 3.83C6H, s), 6.75(1H, s). 7.28(1H, s). 7.29(lH.s), 7.99C1H, s), 8.30〜8.40(lH,m), 10.38(1H, brs), 12.79(1H, s)
実施例 54
2 - [N— (3, 4 —ジメ トキシベンゾィル） ァミノ] 一 4一 [ ( 2—メチル ァミノエチル） ァミノカルボニル] _ 1 , 3—チアブール · 2塩酸塩
IR(KBr)cm-! ： 3450, 1674， 1601, 1560
Figure imgf000047_0002
： 2.57C3H. t). 3.08(2H, t), 3.63 (2H, q), 3.86C3H. s), 3.87C3H, s), 4.88C1H, brs). 7.12(1H, d). 7.74〜7.80(2H, m), 7.96(lH,s), 8.28C1H, t), 9. ll(2H,brs), 12.70(lH,brs)
実施例 55
2— [N— (3, 4 ージメ トキシベンゾィル） ァミノ] 一 4— [N- ( 2—メ チルァミノェチル） 一 N—メチルァミノカルボニル] — 1 , 3—チアブール . 2
4mi酸 ¾∑α
IROiBr m—1 ： 3450, 1680, 1636， 1559, 1279
'H-NMR(CD30D)(5 ： 3.20(6H，s), 3.88(3H, s), 3.91(3H, s), 3.99(4H, s),
6.99C1H, d), 7.59C1H, s), 7.80(1H, dd), 7.84(1H, d)
実施例 56
2 - [N— (3, 4 ージメ トキシベンゾィル） ァミノ] 一 4一 [ ( 2—イソプ 口ピルアミノエチル） ァミノカルボニル] — 1， 3—チアゾール 'マレイン酸塩 'Η -隱 R(CDC 3)5 ： 1.42(6H，d), 3.26〜3.39(2H， m), 3.45〜3.5K1H, m)， 3.68〜3.79(2Η,π . 3.89C3H, s), 3.93C3H, s). 6.26C2H, s),
6.94〜6.97(lH，n , 7.58C1H, s). 7.59C1H, s), 7.93(1H, d), 8.84〜8.91(lH,m)， 9.39C2H, s), 11.10(1H, s)
実施例 57
2 - [N— （ 4ー ヒ ドロキシー 3—メ トキシベンゾィル） ァ ミ ノ ] 一 4一 [ ( 2—ジイソプロピルアミ ノエチル） ァミ ノカルボニル] 一 1, 3—チアゾー ル · 2塩酸塩
'H-NMR(D S0-d6)(5 ： 1.30〜1.37(12H. m), 3.16〜3· 20(2H, m),
3.59〜3.67(4H，m), 3.82(1H, s), 3.87C3H, s), 6.91〜6.94(1H, m)，
7.61〜7.65(lH.m), 7.72(1H. s). 7.91(lH，s), 8.40〜8.45(1H， m),
9.97〜9.99(2H,m), 12.55(1H, s)
実施例 58
2 - [N— （ 3—ヒ ドロキシ一 4ーメ トキシベンゾィル） ァ ミ ノ ] 一 4一 [ (2—ジィソプロピルァミ ノエチル） ァミ ノカルボニル] 一 1 , 3—チアブー ル · 2塩酸塩
'H-NMRCDMSO-ds) ^ ： 1.30〜1.37(12H, m)， 3.13〜3.18(2H， m), 3.57(1H, s), 3.56〜3.65(4H,m)， 3.86(3H, s), 7.04〜7.07(1H, m), 7.5K1H, s),
7·63〜7·67(1Η,πι), 7.90(1H, s), 8.41〜8.50(1H， m)， 9· 94〜9.99(2H， m)， 12.5K1H, s)
実施例 59
2— [N— (3, 4ージメ トキシベンゾィル） ァミ ノ ] 一 4一 [ [2— (N— 2—ピリジルァミ ノ） ェチル] ァミ ノカルボニル] 一 1 , 3—チアブール ·塩酸
MS(FAB,m/z)： 428 (MH+)
'Η-隨 R(DMS0- ： 3.60(2H,brs), 3.76(2H, brs), 3.85(3H, s),
3.87C3H, s). 6.82〜6.87(lH,m)， 7.08〜7.14(2H， m), 7.73〜7.79(2H, m), 7.85〜7.92(2H,m)， 8.10(1H, brs), 9.09(1H, brs), 12.67(1H, s),
14.09(2H.brs)
実施例 60
2— [N— （3, 4—ジメ トキシベンゾィル） ァミ ノ ] 一 4一 [ [2— （ 1一 ピロリ ジル） ェチ儿] ァミ ノカルボニル] — 1, 3—チアゾール ' マレイ ン酸塩 S(FAB,m/z)： 405(MH+)
I (KBr)cm-] ： 3450， 1669, 1545, 1515
!H-NMR(CD30D)<5 ： 2.10(4H, brs). 3.30〜3.32(4H, m), 3.46C2H, t),
3.87(2H,t), 3.92(3H,s), 3.93(3H,s), 6.23(2H,s)， 7.09(1H, d),
7.61(lH，d), 7.68(1H, dd), 7.83(1H. s)
実施例 6 1
2— [N— ( 3, 4ージメ トキシベンゾィル） ァミ ノ ] 一 4一 [ [ 2— （ 1 ピペリ ジル） ェチル] ァミ ノカルボニル] 一 1， 3—チアブール ' 2塩酸塩 MS(FAB,m/z)： 419讓+)
IRCKBr)^'1 ： 3300, 1675, 1665, 1605, 1555, 1534
'H-NMRCCDsOD:^： 1.45〜2.05(6H,m), 2.90〜3· 10(2H， m), 3.4K2H, t),
3.63〜3.81(4H,m), 3.93(6H, s), 6.26C2H, s), 7.10C1H, d), 7.61(1H, d).
7.69(1H. dd). 7.84(1H, s)
実施例 6 2
2— [N— （ 3, 4—ジメ トキシベンゾィル） ァミ ノ] 一 4— [ [2— （2 ピロ リ ドン一 1 一ィル） ェチル] ァミ ノカルボニル] 一 1 , 3—チアゾ一ル IR(KBr)cnr' ： 3411. 1684， 1650, 1603
'H-NMRCDMSO-de) δ- ： 1.91(2H， quint), 2.18(2H, t), 3.30〜3.50(6H， m)，
3.85C3H, s), 3.87C3H, s). 7. ll(lH,d). 7.70〜7.80(2H, m), 7.83C1H, s), 7.9K1H, t), 12.63C1H, s)
実施例 6 3
2— [N— （ 3， 4—ジメ トキシベンゾィル） ァミ ノ ] ー 4一 [ [2— （2 ピぺリ ドン一 1 一ィル） ェチル] ァミ ノカルボニル] 一 1 , 3—チアブール IR(KBr)cm— 1 ： 3450, 1650， 1613, 1551, 1518
'Η- NMf DMSO- d6)5 ： 1.60〜1.80(4H, m), 2.18(2H, t). 3.25〜3.40(2H， m), 3.40〜3.50(4H，m), 3.85(3H, s), 3.87C3H, s), 7.1K1H, d),
7.70〜7.79(3H，m), 7.80(1H, s), 7.95C1H, brs)
実施例 6 4 .
2— [N— ( 3, 4ージメ トキシベンブイル） ァミ ノ ] — 4— [ ( 2—グァ. ジノエチル） ァミノカルボニル] — 1， 3—チアゾ一ル '塩酸塩
S(FAB,m/z)： 393( H+)
II KBi cm— '： 3160, 1663, 1603, 1565, 1532
'Η- NMR(DMS0- d6)5 ： 3·32〜3.46(4Η,πι), 3.86C3H, s), 3.87C3H, s),
6.52(2H, brs), 7.10〜7.65(3H, m), 7.73〜7.79(2H， m), 7.86〜7.90(2H， m), 8.03〜8.07(lH,m)， 12.67(1H, brs)
実施例 65
2— [N— ( 3 , 4ージメ トキシベンゾィル） ァミ ノ] — 4— [ 2 - [3 一 ( 1ーメチルチオゥレイ ド） ェチル] ァミノカルボニル] — し 3—チアゾー ル · 2塩酸塩
Figure imgf000050_0001
： 2.79〜2.98(2H, m)， 3.57C3H, s), 3.62〜3.73(2H, m), 3.85(3H,s), 3.86(3H,s), 5.19〜5.74(2H， m)， 7.12(lH,s),
7.73〜7.78(2H.m)， 7.94(1H, s). 8.19〜8.29(1H, m), 8.92〜9.08(1H, m)， 10.02〜10.31 (1H, m)， 12.49〜12.78(1H, m)
実施例 66
2— [N— （3, 4—ジメ トキシベンブイル） ァミノ] 一 4一 [ [2— [3— (し 2—ジメチル） チォウレイ ド] ェチル] ァミノカルボニル ] 一 1 , 3—チ ァゾ一ル · 2塩酸塩
:H-NMR(CDC 3)5 ： 2.38(3H, s), 2.95(3H. s), 3.47〜3.53(2H, m)，
3.58〜3·63(2Η,πι)， 3.97(6H, s)， 5.55C4H, brs), 6.96〜6.99(1H, m),
7.66〜7.74C4H, m)
実施例 67
2— [N— （2， 3， 4ー トリメ トキシベンゾィル） ァミノ] 一 4— [ ( 2— ジメチルァミノエチル） ァミノカルボニル] 一 1 , 3—チアゾ一ル 'マレイン酸
IR(KBr)cm— 1 ： 3400, 3300, 1660
:H-N R(DMS0-d6)o ： 2.82C6H. s), 3.24C2H. t). 3.58(2H.q), 3.82C3H, s), 3.89C3H, s , 3.99(3H, s), 6.0K2H, s), 7.03(1H, d), 7.65(1H, d),
7.89C1H. S). 8.44C1H, t), 9.25C2H, brs), 11.56(lH,s) 実施例 6 8
2 - [N- (2, 3, 5—ト リ メ トキシベンゾィル） ァミ ノ ] ;— 4一 [ (2— ジメチルァミ ノエチル） ァミノカルボニル] — 1 , 3—チアゾール · マレイン酸
MS(ELm/z)： 3480Γ)
IRCKBi cm—1 ： 3306, 1667, 1607
Figure imgf000051_0001
： 2.83(6H, s), 3.25C2H, t), 3.6K2H, q), 3.80(3H, s), 3.8K3H, s), 3.87(3H，s)， 6.02(2H,s), 6.85(lH,d). 6.88(1H, d),
7.92C1H, s), 8.37C1H, t), 9.00〜9.50(2H, br), 11.98C1H, brs)
実施例 6 9
2— [N— (2， 3, 6—ト リ メ トキシベンゾィル） ァミ ノ ] 一 4一 [ (2— ジメチルアミ ノエチル） ァミ ノカルボニル] — 1 , 3—チアブール ' マレイン酸
MS(EI,m/z)： 348( +)
IR(KBr)cnT' ： 3000， 1682, 1650
Figure imgf000051_0002
： 2.82C6H, s), 3.23C2H. t). 3.6K2H. q). 3.72(3H, s), 3.74C3H, s), 3.80C3H, s), 6.02C2H, s). 6.80(lH,d), 7. ll(lH.d),
7.87C1H. s), 8.15(1H, t), 8.80〜10.00(2H, br), 12.5K1H, brs)
実施例 Ί 0
2— [N— (2， 4, 6—ト リ メ トキシベンブイル） ァミ ノ ] 一 4一 [ ( 2— ジメチルァミ ノエチル） 了ミ ノカルボニル] — 1， 3—チアブール · マレイン酸
IR(KBr)cnf' ： 3400, 2360, 1670
'H-NMRCCDC-i 3)o ： 2.84(6H,s), 3.25C2H, t). 3.61 (2H, t), 3.76(6H. s),
3.83C3H. s), 6.0K2H, s), 6.30(2H, s), 7.82(1H, s), 8.13C1H, t),
9.25C2H, brs), 12.24C1H, s)
実施例 7 1
2— [N— （ 3, 4， 5—トリ メ トキシベンゾィル） ァ ミ ノ ] — 4— [ ( 2— ジメチルア ミ ノエチル） ァミ ノカルボニル] — 1， 3—チアゾ一ル · フマル酸塩 IR(KBr)cm—】 ： 3300, 1670, 1590, 1550
'H-N RCDMSO-de) ^ ： 2.3K6H. s). 2.58C2H, t). 3.46C2H. q), 3.76C3H. s).
3.89C6H, s), 6.58 (2H, s), 7.49C2H, s), 7.8K1H, t), 7.85C1H, s)
実施例 72
2 - [N- (2, 4, 5— ト リ メ トキシベンゾィル） ァミ ノ] 一 4一 [ (2— シクロプロピルアミノエチル） ァミ ノカルボニル] — 1 , 3—チアブール
SCFAB, m/z)： 421 ( H+)
IR(KBr)cm—' ： 1653, 1512, 1259, 1024
'H-NMR(CDC^3)5 ： 0.36〜0.53(4H，m)， 2.20(1H, ddd), 2.97(2H. t),
3.56(2H,q), 3.93C3H, s), 4.00(3H, s), 4.14(3H, s), 6.59(1H, s),
7.48(lH，t)， 7.76C1H, s), 7.78(1H, s), 11.05C1H, s)
実施例 73
2— [N— （ 2， 4 , 5— ト リ メ トキシベンゾィル） ァミ ノ] — 4— [ ( 2— t e r tーブチルァミ ノェチル） 了ミ ノカルボニル] — 1 , 3—チアゾ一ル · 2
Figure imgf000052_0001
： 1.30C9H, s), 2.98〜3· 09(2H， m), 3.17C1H, s).
3.53〜3.70(2H,m)， 3.78(3H, s), 3.93(3H, s), 4.08(3H, s), 6.89(lH,s), 7.50C1H, s), 7.90(1H, s), 8.49〜8.63(1H, m)， 8· 82〜9.00(2H， m),
11.32C1H, s)
実施例 7 4
2— [N— （2， 4, 5— ト リ メ トキシベンブイル） ァミ ノ ] 一 4一 [ ( 3— ジィソプロピルァミ ノプロピル） ァミ ノカルボニル] 一 1 , 3—チアゾール■ 2 酸 ίπα
MSCFAB, m/z)： 47蒙つ
IRCKBr)^-1 ： 3410. 1674, 1663, 1611, 1584, 1553, 1520
'H-NMR(CDC£ 3)o ： 1.27〜1.34(12H,m)， 2.00〜2.06(2H, m),
3.06〜3.10(2H,m), 3.29〜3.36(2H， m), 3.56〜3.62(2H, m), 3.78(3H. s), 3.93(3H,s). 4.07C3H, s), 6.88(1H, s), 7.49(lH,s), 7.87(lH，s),
8.47C1H, brs), 9.92C2H, brs), 11.33(1H, s) 実施例 75
2— [N— （ 2, 4， 5— ト リ メ トキシベンブイル） アミ ノ} 一 4一 [ [N— ( 2—ジェチルアミ ノエチル） 一 N—メチル] ァミ ノカルボニル] — 1, 3—チ アブ一ル ' マレイン酸塩
IR(KBr)cm— · 3400, 3320, 1640, 1625
]H-N R(CDC 3)5 ： 1.23(6H,t), 3.14(3H, s), 3.15(2H, q), 3.29(2H, t), 3.76C3H, s), 3.77 (4H, q), 3.92C3H. s), 4.03(3H,s)， 6.02(2H, s),
6.86C1H, s), 7.49C1H, s), 7.65C1H, s), 9.50C2H, brs), 11.26(1H, s) 実施例 76
2— [ [N—メチルー N— （2， 4, 5— ト リ メ トキシベンゾィル） ァミ ノ ] 一 4一 [ (2ージメチルァミ ノエチル） ァミ ノカルボニル] 一 1 , 3—チアゾ一 ル ' マレイン酸塩
IR(KBr)cm-J ： 3300, 1655
]H-NMR(CDCi 3)5 ： 2.9K6H. S), 3.33〜3.38(2H, ni), 3.55C3H. s),
3.81〜3.99(2H,m)， 3.84(3H, s), 3.88C3H, s), 3.96C3H, s), 6.16(2H，s),
6.55(1H, s), 6.95C1H, s), 7.83(1H, s), 8.12(1H, t)， 12.50(2H. brs) 実施例 77
2— [ [N—メチル一 N— （ 2, 4, 5— ト リ メ トキシベンブイル） ァミ ノ ] - - [ ( 2—ジイソプロピルァミ ノエチル） ァミ ノカルボニル] 一 1 , 3—チ ァブール · マレイン酸塩
IR(KBr)cnr' ： 3300. 1655, 1541
'H-NMRCCDC^ s) ^ ： 1.37C6H, d). 1.41(6H，d), 3.25〜3.35(2H. m).
3.52(3H,s), 3.58〜3.68(2H,m)， 3.85C3H, s), 3.86C3H, s),
3.83〜3.89(2H,m), 3.97C3H, s), 6.26C2H, s), 6.56(1H, s), 6.91(1H. s),
7.82C1H, s), 8.88(1H, t), 10.70C1H, s)
実施例 Ί 8
2 - [N- (2, 4, 5— ト リ メ トキシベンゾィル） ァ ミ ノ ] 一 4— [ ( 2— ジ— n—プロピルァ ミ ノェチル） ァ ミ ノカルボニル] 一 1， 3—チアゾール · 2 IR(KBr)cm—】 ： 3400' 1663, 1611, 1550
Figure imgf000054_0001
: 0.91(6H，t)， 1.65〜1.80(4H, m)， 3.00〜'3.10(4H, m), 3.20〜3.25(2H,m), 3.60〜3.70(2H, m)， 3.79(3H, s), 3.93(3H.s).
4.08C3H, s), 6.89C1H, s), 7.50C1H, s). 7.9K1H, s)， 8.69C1H, t),
10.55C2H, brs), 11.32(1H, s)
実施例 79
2 - [N- (2, 4， 5— ト リ メ トキシベンブイル） 'ァミ ノ] — 4— [ ( 2— ジ— n—ブチル了ミノエチル） ァミノカルボニル] 一 1 , 3—チアブール · 2塩
MS(FAB,m/z)： 493( H+)
IR(KBr)cnr'： 3400, 1655. 1615, 1578, 1561
'H-N R(CDC 3)(5 ： 0.93〜0.99(6H, m), 1.33〜1· 47(4H， m),
1.77〜1.88(4H,m), 3.11〜3.15(4H, m), 3· 39〜3.41 (2H, m)， 3.92C3H, s), 3.98(2H, brs), 3.99(3H，s), 4.2K3H, s), 6.58(1H. s), 7.7K1H, s), 8.06C1H, s), 8.93C1H, brs), 11.6K2H, brs), 11.76(1H, brs)
実施例 80
2 - [N- (2, 4 , 5— ト リ メ トキシベンブイル） ァミ ノ] — 4一 [ ( 2— ジイソブチルアミ ノエチル） ァミ ノカルボニル] 一 1, 3—チアゾール '塩酸塩 SCFAB, m/z)： 493(MH+)
IR(KBr)cm-! ： 3650, 1559, 1541, 1509
'Η-匪 R(DMS0- ds)5 ： 0.99〜1.05(12H.m), 2.09〜2.19(2H. m),
3.01〜3.05(4H,m)， 3.3K2H, brs), 3.69〜3.71(2H， m)， 3.79(3H, s)， 3.93(3H, s), 4.07C3H, s), 6.89C1H. s), 7.50C1H, s), 7.94(1H, s),
8.78(1H, s), 9.55C1H, s), 11.31(lH,s)
実施例 8 1
2 - [N- (2, 4 , 5— ト リ メ トキシベンゾィル） ァミ ノ] — 4一 [ ( 2— ジシクロへキシルアミ ノエチル） ァミノカルボニル] 一 1, 3—チアブール
S(FAB,m/z)： 545(MH+) '
IRCKBr)^-1 ： 3400, 1657, 1611, 1543, 1518
Figure imgf000055_0001
: 1.05〜1.80(20H,m)， 2.57(2H, brs),
2.77〜2.82(2H，m), 3.36〜3.43(2H, m), 3.93(3H, s), 3.99C3H, s).
4.10C3H, s), 6.59C1H. S), 7.73(1H, s). 7.73〜7.77(1H, m), 7.79(1H. s), 11.06(1H. brs)
実施例 8 2
2 - [N- (2, 4， 5—ト リ メ トキシベンゾィル） ァミ ノ] — 4一 [ ( 2— (N—ェチル一N—メチルァミ ノ） ェチル] ァミ ノカルボニル] 一 1 , 3—チア ゾール
MS(EI,m/z) ： 4220Γ)
IR(KBr)cm-' ： 3318, 1650, 1609
^- MRCCDC^ 3)<5 ： 1.1K3H, t), 2,30(3H，s)， 2.52C2H, q), 2.61(2H, t),
3.54C2H, q), 3.93C3H, s), 3.99(3H, s). 4.13(3H. s), 6.59C1H, s),
7.56C1H, brt), 7.75(1H, s), 7.78(1H. s), 11.05C1H, brs)
実施例 8 3
2— [N— （ 2， 4， 5—ト リ メ トキシベンゾィル） ァミ ノ] — 4一 [ [ 2— (N—ィソプロピル一 N— n—プロピルァミ ノ） ェチル] ァミ ノカルボニル] 一 1 , 3一チアゾール · 2塩酸塩
]H-N R(CDC 3)5 ： 0.96C3H, t), 1.02〜1.10(6H, m)， 1.43〜1.60(2H. m)，
I.58〜1.79(4Η,πι), 2, 38〜2.53(2Η, π , 2.59〜2.72(2Η, π ,
2.97〜3.09(lH，m), 3.41〜3.55(2Η, m), 3.93(3Η, s), 3.99C3H, s),
4.10(3H,s), 6.59C1H, s), 7.74(1H, s), 7.79(1H, s), 7.74〜8.02(1H. m),
II.42C1H, s)
実施例 8 4
2 - [N— (2, 4, 5— ト リ メ トキシベンブイル） ァミ ノ ] — 4— [ [ 2 - (N—イソプロピル一 N— n—プチルァミ ノ） ェチル] ァミ ノカルボニル] 一 1 , 3—チアブール · 2塩酸塩
'Η -剛 R(CDC 3)5 ： 0.9K3H, t), 1.05C6H, d), 1.33〜1.47(4H, m)，
1.83〜2.02(2H,m), 2.45〜2.51 (2H, m), 2.63〜2.68(2H. m),
3.01〜3.06(lH,m), 3.44〜3.49(2H， m), 3.93(3H, s), 3.99(3H，s), 4.16C3H, s). 6.59C1H, s), 7.74(1H, s), 7.79(1H, s), 7.72〜7.79(1H. m), 9.86〜9.98(2H,m), 11.07C1H, s)
実施例 85
2 - [N- (2, 4, 5—ト リ メ トキシベンゾィル） ァミ ノ] — 4一 [ (2— ジィソプロピル了ミ ノェチル） ァミ ノカルボニル] 一 5—クロロー 1, 3—チア ブール · 2塩酸塩
'Η-國 R(DlliS0-ds)5： 1.30〜し 37(12H，m)， 3.10〜3.28(2H, m),
3.53〜3.89(4H,m). 3.78C3H, s), 3.93(3H, s), 4.07(3H. s), 6.88(1H, s)， 7.46(lH,s), 8.67〜8.80(lH,m), 9.76〜9.94(2H, m), 11.42(lH,s) 実施例 86
2— [N— （ 2， 4 , 5— ト リ メ トキシベンブイル） ァミ ノ ] 一 4一 [ ( 2— ジィソプロピルァミ ノエチル） ァミ ノカルボニル] 一 5—メチルー 1 , 3—チア ブール · 2塩酸塩
'H-NMRCD SO-de) ^ ： 1.29〜1.36(12H, m). 2.68 (3H, s),
3.16〜3.24(2H,m), 3· 52〜3· 61(4H, m)， 3.78C3H, s), 3.92C3H, s).
4.08C3H, s), 6.88(lH,s), 7.50(1H. s), 8.54〜8.63(1H, m)，
9.58〜9.70(2H，m)， 11.16C1H, s)
実施例 87
2 - [N- (2, 4, 5—ト リ メ トキシベンゾィル） ァミ ノ ] 一 4一 [ [ 2— (N—メ トキシー N—メチルァミ ノ） ェチル] ァミ ノカルボニル] — 1 , 3—チ ァゾール
MS(FAB,m/z)： 425(MH+)
IR(KBr)cm"： 1657, 1608, 1537, 1263, 1024
Figure imgf000056_0001
： 2.65(3H, s), 2.87(2H, t), 3.60(3H, s), 3.65(2H, q),
3.93C3H, s). 4.00(3H,s), 4.12(3H, s), 6.59(1H, s), 7.59(1H, t)，
7.76C1H. s . 7.78(lH，s), 11.03(1H, s)
実施例 88
2 - [N- (2, 4 , 5— ト リ メ トキシベンゾィル） ァミ ノ ] 一 4一 [ [ 2— (N— 2—メ トキシェチルー N—ィソプロピルァミ ノ） ェチル] ァ ミ ノカルボ二 ル] — 1, 3—チアブール ' 2塩酸塩
MS(FAB,m/z)： 481 (MH+) '
IR(KBr)cm— '： 1655, 1610， 1549, 1271, 1228, 1016
]H-NMR(DMS0-d6)(5： 1.28C6H, d). 3.22〜3.35(4H. m), 3.29 (3H, s).
3.67〜3.74(5H,m)， 3.78C3H, s), 3.93(3H, s)， 4.08(3H，s), 6.89(1H, s), 7.50(1H, s), 7.92C1H, s), 8.72(lH，t), 9.96(2H, brs), 11.32C1H, s) 実施例 89
2 - [N— （2， 4, 5— ト リ メ トキシベンゾィル） ァミ ノ ] ー4一 [ [2— [N— （ 2—ジメチルアミ ノエチル） 一 N—メチルァミ ノ] ェチル] ァミ ノカル ボニル ] ー 1, 3—チアゾール · 2マレイン酸塩
IR KBi cm—1 ： 3322, 1655
'Η-匪 R(DMS0- d6)5 ·· 2.40(3H，s), 2.76(6H, s). 2.83〜2.95(2H, m),
3.15〜3.20(2H,m), 3.43〜3.46(4H. m)， 3.50(4H,brs), 3.78(3H, s), 3.93(3H,s), 4.07C3H. s), 6.12(4H,s), 6.89(lH,s), 7.50C1H, s),
7.84C1H, s), 8.29C1H, t), 11.26C1H, s)
実施例 90
2— [N— （ 2 , 4 , 5— ト リ メ トキシベンゾィル） ァミ ノ ] 一 4一 [ [ 2— [Ν- (3, 4ージメ トキシベンジル） 一Ν—イソプロピルアミ ノ ] ェチル] ァ ミ ノカルボニル] 一 1 , 3—チアゾ一ル
IR(KBr)cnT'： 3339. 1671， 1658， 1611
固 R(CDC 3)(5： 1.08(6H, d), 2.69(2H. t), 2.95〜3.05(1H， m)，
3.44(2H，q)， 3.59C2H, s), 3.79(3H, s), 3.8K3H, s), 3.93(3H, s)，
3.99C3H, s), 4.02C3H. s). 6.57(lH,s), 6.78(1H, d), 6.92(1H, dd).
6.98C1H, d , 7.74(1H, s), 7.74〜7.79(1H, m), 7.79C1H, s), 11.09(lH，s) 実施例 9 1
2— [N— （2, 4 , 5— ト リ メ トキシベンゾィル） ァミ ノ ] 一 4一 [ [2— [Ν— [ 2— （ 3， 4—ジメ トキシフエ二ル） ェチル] 一 Ν—イソプロピルァ ミ ェチル] ァミ ノカルボニル] 一 1， 3—チアゾ一ル ·塩酸塩
iR(KBr)cnr'： 3450, 1675, 1600, 1609 'H-NMRCDMSO-de) ^ ： 1.32C6H, t), 3.07(2H, t), 3.11〜3.40(4H, m)，
3.70〜3.80(4H.m)， 3.71(3H，s), 3.75C3H, s), 3.79C3H, s) 3.93C3H, s), 4.08C3H, s), 6.79〜6.93(3H,m), 7.51(lH.s), 7.91(lH,s), 8.77(1H, t), 10.52C1H, brs), 11.34(1H, s)
実施例 9 2
2— [N— （ 2—エトキン一 4, 5—ジメ トキシベンゾィル） ァミ ノ ] 一 4一 [ (2—ジメチルァミ ノエチル） ァミ ノカルボニル] 一 1 , 3—チアブール IR(KBr)cm-! ： 3314, 1661, 1611, 1545, 1514
'Η - NMI CDC 3)(5 ： 1.69(3H，t), 2.29(6H, s), 2.53(2H, t), 3.5K2H, q), 3.93C3H, s), 3.97C3H, s), 4.34(2H, q), 6.58(1H, s), 7.70(lH,brs), 7.74C1H, s), 7.77C1H, s), 11.37(lH,s)
実施例 9 3
2 - [N- ( 4， 5—ジメ トキシー 2—イソプロピルべンゾィル） ァミ ノ ] - 4一 [ ( 2—ジメチルァミ ノェチル） ァミ ノカルボニル] — 1， 3—チアゾ一ル IR(KBr)cnr' ： 3308, 1673， 1661, 1613
'H-NMR(CDC 3)5 ： 1.56(6H,d), 2.30(6H, s), 2.53(2H, t), 3.52(2H, q),
3.93C3H. S), 3.96(3H,s), 4.75〜4.85(1H， m)， 6.59(1H, s), 7.7K1H, brs). 7.74C1H. s). 7.75C1H, s), 11.54(1H, s)
実施例 9 4
2— [N— ( 4 , 5—ジエトキン一 2—メ トキシベンゾィル） ァミ ノ ] 一 4一 [ ( 2—ジィソプロピルァミ ノエチル） ァミ ノカルボニル] 一 1 , 3—チアブー ル · フマル酸塩
IR(KBr)cm-] ： 3300, 2980, 2960, 2600, 2500, 1670, 1650, 1600
'H-N RCD SO-de) ^ ： 1.11 (12H, d), 1.3K3H, t), 1.38C3H, t),
2.75〜2.85(2H，m), 3.18〜3· 35(2H, m), 3.35〜3.45(2H, m), 3.80C2H. brs),
4.02(2H, q), 4.04C3H, s), 4.20(2H, q), 6.59(2H，s), 6.85(1H, s),
7.49(1H, s), 7.83C1H. s), 8.37(1H, brs), 11.29(1H, s)
実施例 9 5
2— [N— （2—ベンジルォキシ一 4， 5—ジメ トキシベンゾィル） ァミ ノ ] 一 4— [ ( 2—ジメチルァミ ノェチル） ァミ ノカルボニル] 一 1， 3—チアゾー ル
IR(KBr)cm— 1 ： 3318. 1671, 1647, 1607
'H-NMI CDC 3)<5： 2.32(6H,s)， 2.54(2H, t), 3.55C2H, q), 3.93(3H, s),
3.94C3H, s), 5.33C2H, s), 6.65(lH,s), 7.25C1H, brs), 7.42〜7.57(5H. m)， 7.72(lH,s), 7.78(lH，s)， 11.19(lH,s)
実施例 96
2 - [N— （ 2—ヒ ドロキシー 4 , 5—ジメ トキシベンブイル） ァミ ノ ] 一 4 一 [ ( 2—イソプロピルァミ ノエチル） ァミ ノカルボニル] 一 1， 3—チアゾー ル■ 2塩酸塩
MS(FAB,m/z)： 409( H+)
IRCKB^cm"1 ： 2976, 1647, 1560, 1269, 1213
!H-N R(D S0-d6)(5： 1.23(6H,d). 3.07(2H, brs), 3.33(lH,dt),
3.55〜3·62(2Η,πι). 3.77(3H,s), 3.81(3H.s), 6.89(lH，s)， 7.50(1H. s), 7.90C1H, s), 8.64〜8.70(3H，m), 11.80(lH,s), 12.02(2H, brs)
実施例 97
2 - [N— （2—ヒ ドロキシ一 4, 5—ジメ トキシベンゾィル） ァミ ノ ] — 4 一 [ [2— (N—メチルー N—イソプロピルァミ ノ） ェチル] ァミ ノカルボニル] 一 1 , 3—チアゾ一ル · 2塩酸塩
S(FAB,m/z)： 423(MH+)
IR(KBr)cm— '： 3010, 1662, 1551, 1292， 1213
】H -剛 R(DMS0- ds)(5 '· l,24(6H,dd). 2.72C3H, d), 3.07〜3.14(1H， m),
3.26〜3.33(lH,m), 3.58〜3.65(3H, m), 3.77C3H, s), 3.8K3H. s),
6.88C1H, s). 7.50C1H, s). 7.90(lH，s)， 8.7K1H, t), 9.80C1H, brs),
11.79C1H, s), 12.02C2H, brs)
実施例 98
2 - [N— （ 2—ヒ ドロキシー 3 , 4—ジメ トキシベンゾィル） ァミ ノ ] — 4 一 [ [ 2— (Ν—ェチルー Ν—ィソプロピルァミ ノ） ェチル] ァミ ノカルボニル] 一 1 , 3一チアブール · 2塩酸塩 MS(FAB,m/z)： 437( H+)
IR(KBr)cm—' : 3010, 1660， 1551, 1520， 1292, 1161
'H-NMRCDMSO-de) o : 1.24〜1.31 (9H, m)， 3.10〜3.35(4H, m)，
3.59〜3.67(3H,m), 3.77(3H, s), 3.82(3H,s)， 6.84C1H, s), 7.50(1H, s), 7.90C1H, s), 8.72C1H, t), 9.56C1H, brs), 11.78(lH,s), 12.00(2H, brs) 実施例 9 9
2— [N- (2—ヒ ドロキシー 4, 5—ジメ トキシベンゾィル） ァミ ノ] 一 4 一 [ [2— （N—イソプロピル一 N— n—プロピルァミ ノ） ェチル] ァミ ノカル ボニル] — 1， 3一チアゾール . 2塩酸塩
MS(FAB,m/z)： 451 (MH+)
IR(KBr)cm—'： 2980， 1672, 1641, 1600. 1265, 1213
'Η-醒 R(DMS0- ds)5 ： 0.93(3H. t)， 1.27C6H, d), 1.75(2H.dt).
2·98〜3· 16(3H，m)， 3.23〜3· 30(1H, m)， 3.62〜3.66(3H, m)， 3.77(3H, s), 3.8K3H, s), 6.9K1H, s), 7.49(lH，s), 7.90(lH,s), 8.76(1H. t),
9.85C1H. brs). 11.79(lH,s), 12.02(2H, brs)
実施例 1 00
2一 [N- (4—ヒ ドロキシ一 2, 5—ジメ トキシベンゾィル） ァミ ノ ] 一 4 一 [ (2—ジメチルァミ ノエチル） 了ミ ノカルボニル] 一 1 , 3—チアゾール . マレイン酸塩
IR(KBr)cm— '： 3386, 3291, 1647, 1607, 1527
'H-NMRCD SO-de :2.83(6H，s), 3.24〜3.33(4H, m), 3.50〜3· 61(2H， m)， 3.80C3H, s), 3.97(3H, s), 6.01(2H, s), 6.74(lH，s), 7.53(1H, s),
7.87C1H, s), 8.50〜8.70(lH,m). 10.30(lH,s), 11.16(lH,s)
実施例 1 0 1
2 - [N— （ 4ーヒ ドロキシー 2 , 5—ジメ トキシベンブイル） ァ ミ ノ ] 一 4 一 [ ( 2—イソプロピルアミ ノエチル） ァミ ノカルボニル] — 1, 3—チアゾー ル ·塩酸塩
IR(KBr)cnT] ： 3308, 1674
Figure imgf000060_0001
： 1.24C6H, d), 3.00〜3.13(2H, m), 3.26〜3.38(1H, m), 3.56〜3.66(2H.m), 3.80(3H. s). 3.90〜4.10(1H, m)， 3.98(3H, s),
6.78(1H. s). 7.52C1H, s), 7.89C1H. s), 8.59C1H, t), 8, 70〜8.95(2H， br), 11. 2C1H, s)
実施例 1 0 2
2 - CN- (4—ヒ ドロキシ一 2， 5—ジメ トキシベンゾィル） ァミ ノ] - 4 一 [ [2— （N—メチル一N—イソプロピルァミ ノ） ェチル] ァミ ノカルボニル] 一 1 , 3—チアゾール ·塩酸塩
IR(KBr)cm-' ： 3200, 1684
'Η- NMR(DMS0-d6)5 ： 1.25(6H,dd), 2.7K3H, d), 3.01〜3.16(1H， m),
3·22〜3·36(1Η,πι), 3.51〜3.78(3H. m). 3.80(3H,s), 3.98C3H, s),
3.80〜4.00(lH,m), 6.78(1H, s), 7.52(1H. s). 7.89C1H, s), 8.66(lH, t), 10.20〜10.30(lH,br)， 11.22(1H, s)
実施例 1 0 3
2 - [N- ( 4—ヒ ドロキシ一 2， 5—ジメ トキシベンゾィル） ァミ ノ] 一 4 一 [ [2— (N—ェチルー N—イソプロピルァミ ノ） ェチル] ァミ ノカルボニル] 一 1， 3—チアブール ·塩酸塩
IR(KBr)cnr' ： 3200， 1675
Figure imgf000061_0001
： 1.22〜1.31 (9H， m), 3.10〜3.30(4H. m),
3.60〜3.75(3H，ra). 3.80(3H, s). 3.98(3H, s), 6.74(1H, s), 7.52(1H. s),
7.89C1H, s). 8.60〜8.70(lH,m)， 9.30〜9.40(1H, br)， 10.30(1H, s).
11.18C1H, s)
実施例 1 0 4
2— [ - ( 4—ヒ ドロキシー 2， 5—ジメ トキシベンゾィル） ァミ ノ ] — 4 一 [ ( 2—ジイソプロピルアミ ノエチル） ァミ ノカルボニル] 一 1， 3—チアゾ —ル · マレイン酸塩
IR(KBr)cm— · 3570, 3200, 1655, 1603, 1561
!H-NMR(DMS0-d6)(5 ： 1.29(12H,d), 3.10〜3.75(8H. m), 3.80(3H. s),
3.97C3H. s). 6.03C2H, s), 6.74(1H, s), 7.52C1H, s), 7.89(1H, s),
8.56(1H. brs 10.32(1H, s), 11.17(1H, s) 実施例 1 05
2— [N— （4ーヒ ドロキシ一 2, 5—ジメ トキシベンゾィル） ァミ ノ] 一 4 一 [ [2— （N—イソプロピル一 N— n—プロピルアミ ノ） ェチル] ァミ ノカル ポニル] — 1, 3—チアゾール' 2塩酸塩
IRCKB cm-1 ： 3400, 3200, 1686, 1665, 1617, 1553
Figure imgf000062_0001
： 0.93C3H, t), 1.27(3H, d), 1.28C3H. d),
I.73〜1.82(2H，m), 3, 00〜3.17(4H, m)， 3.20〜3.35(1H， m),
3.57〜3.78(2H.m), 3.80(3H, s), 3.98(3H, s), 6.00〜6.30(2H， br),
6.79C1H, s), 7.52C1H, s). 7.89C1H, s), 8.70(1H, t), 10.20(1H, brs),
II.22(lH,s)
実施例 1 06
2— [N— （ 5—ヒ ドロキシー 2 , 4—ジメ トキシベンゾィル） ァミ ノ ] 一 4 一 [ ( 2—ジイソプロピルァミ ノエチル） ァミ ノカルボニル] 一 1 , 3—チアゾ —ル · マレイン酸塩
IR(KBr)cm_] ： 3650, 3200, 1663, 1541
'H-NMR(DMS0-ds)5： 1.30(12H,d), 3.19(2H. brs), 3.33C2H, brs),
3.56C2H. brs), 3.68 (2H, brs), 3.92(3H. s), 4.04C3H, s), 6.02C2H, s), 6.84(1H, s), 7.42C1H, s), 7.88(1H, s). 8.55C1H, brs), 9.15(1H, s),
11.22(lH,s)
実施例 1 07
2— [N— （4， 5—ジヒ ドロキシー 2—メ トキシベンゾィル） ァミ ノ ] 一 4 一 [ ( 2—ジイソプロピルアミ ノエチル） ァミ ノカルボニル] 一 1, 3—チアゾ ー儿 ·塩酸塩
IR(KBr)cm一1 ： 3400, 1655. 1607
'Η-刚 R(D!liS0-d6)(5 ： 1.31(6H,d), 1.34C6H, d), 3.15〜3.18(2H, ro),
3.60〜3.75(4H，m), 3.96(3H, s), 6.69(1H, s), 7.44(1H, s), 7.85C1H. d), 8.66(1H, t). 9.20(lH.s), 9.70(1H, brs), 10.10(1H, s), 11.18(lH,s) 実施例 1 08
2 - [N— （2, 4—ジヒ ドロキシ一 5—メ トキシベンゾィル） ァミ ノ ] — 4 一 [ ( 2—ジイソプロピルァミ ノエチル） ァミ ノカルボニル] 一 1 , 3—チアゾ ール · 2塩酸塩 '
^-N CCDC 3)5 ： 1.46(12H,d), 1.84〜1.89(2H， m)， 3.21〜3.27(2H, m),
3.65〜3.78(2H,m), 3.92〜3.98(2Η, m)， 3.94(3Η, s), 6.58(1Η, s),
7.54(1Η, s), 7.80(1Η, s), 8.97〜9.05(1Η, m), 10.79〜10· 92(2Η, m)，
11.45(lH,s)
実施例 1 09
2一 [N- (2—ァセチルォキシー 4， 5—ジメ トキシベンブイル） ァミ ノ ] 一 4一 [ ( 2—ジィソプロピルァミ ノエチル） ァミ ノカルボニル] 一 1 , 3—チ ァブール ·塩酸塩
実施例 38で得た 2— [N— （ 4 , 5—ジメ トキシー 2—ヒ ドロキシベンゾィル ァミ ノ] 一 4一 [ ( 2—ジイソプロピルァミ ノエチル） ァミ ノカルボニル] 一 1， 3 -チアゾ一ル ·塩酸塩 3. 7 gを無水酢酸 1 0. に懸濁し、 90°Cで 3時間 攪拌した。 反応液を放冷し、 トルエン 1 0 を加え析出した結晶を濾取した後、 乾燥して標記化合物 3. 33 gを得た。 収率 9 1 %。
'H-N RCD SO-de) ^ ： 1.3K6H, d), 1.35(6H. d), 3.19(2H, brs),
3·59〜3.69(4H,m)， 3.83(3H. s). 3.87C3H, s). 6.9K1H, s), 7.42C1H, s)， 7.9K1H, s)， 8.44C1H, t), 10.07C1H. brs), 12.49(1H. s)
実施例 1 1 0
2 - [N— （2—クロロ ー 4, 5—ジメ トキシベンゾィル） ァ ミ ノ ] 一 4— [ ( 2ージメチルァミ ノエチル） ァミ ノカルボニル] 一 1 , 3—チアゾ一ル · 2 酸^ Ln
'H-NMRCCDC^ s) ^ ： 2.27C6H, s), 2.52〜2· 57(2H， m), 3.51〜3.55(2H， m),
3.94(3H, s), 3.96(3H. s), 6.93(1H, s), 7.53(1H. s), 7.55(1H, s),
7.79(1H, s), 10.50C3H, brs)
実施例 1 1 1
2— [N- ( 2—クロロ ー 4， 5—ジメ トキシベンゾィル） ァ ミ ノ ] 一 4一 [ ( 2—ジィソプロピルァミ ノェチル） ァミ ノカルボニル] 一 1， 3—チアゾ一 ル · 2塩酸塩 JH-NMR(CDC ) 0 : 1.44〜1.53(12H，m), 3.39〜3.50(2H, m),
3.48〜3.82(4H,m)， 3.71〜3.93(2H, m), 3.95(3H, s), 4.02く 3H, s),
6.90〜7.02(lH,m)， 6.96(1H, s)， 7.57(lH，s), 8.38(lH，s)，
9.60〜9.75(lH,ra)， 10.10 〜10.37(1H, m)， 13.46〜13.68(1H, m)
実施例 1 1 2
2 - [N- ( 2—プロモー 4， 5—ジメ トキシベンブイル） ァミ ノ ] 一 4 [ (2—ジィソプロピルァミ ノエチル） ァミ ノカルボニル] 一 1 , 3—チアゾ ル · 2塩酸塩
IR(KBr)cm—】 ： 3250, 1690, 1597, 1559
Figure imgf000064_0001
： 1.3K6H, d), 1.35C6H, d), 3.17(2H, brs),
3.50〜3.70(4H,m), 3.8K3H, s), 3.85(3H, s), 7.24(1H, s), 7.26(1H, s). 7.95C1H, s), 8.44C1H, t), 10.19(2H, brs), 12.72(1H, brs)
実施例 1 1 3
2 - [N- ( 4 , 5—ジメ トキシー 2—二トロべンゾィル） ァミ ノ ] 一 4 · [ ( 2—ジィソプロピルァミ ノェチル） ァミ ノカルボニル] 一 1， 3—チアブ- ル
MSCFAB. m/z)： 480(MH+)
IR(KBr)cm—' ： 1549, 1523， 1294. 1059
'H- MRCCDC -s)^ ： 0.98C12H, d), 2.62(2H, t), 2.99(2H,dt),
3.29C2H, q). 3.97C3H, s), 4.02C3H, s), 6.99(1H. s), 7.36(1H, brs),
7.63(1H, s), 7.74(1H, s)
実施例 1 1 4
2— [N— ( 2—ア ミ ノー 4 , 5—ジメ トキシベンゾィル） ァミ ノ ] 一 4 - [ ( 2—ジィソプロピルァミ ノェチル） ァミ ノカルボニル] — 1， 3—チアゾ- ル · 2塩酸塩
】H -剛 R(DMS0- d6)5 ： 1.30〜1.37G2H, m)， 3.18C2H, brs),
3.60〜3, 69(4H,n ， 3.80C3H, s), 3.81(3H, s), 4.25〜5.75(4H， m),
6.82C1H, s , 7.52(lH,s), 7.93(1H, s), 8.50C1H, t), 10.15C1H, s) 実施例 1 1 5 2 - [N- ( 4 , 5—ジメ トキシー 2—フルォロベンブイル） ァミ ノ] 一 4— [ ( 2—ジイソプロピルアミ ノエチル） ァミ ノカルボニル] 一 1 , 3—チアゾ ール . マレイン酸塩
S(FAB,m/z) ： 453( H+)
IR(KBr)cnf'.： 1662, 1545, 1354, 1273
'H-NMRCD SO-de) ^ ： 1.29(12H,d), 3.19(2H, brs), 3.55(2H, brs),
3.67C2H, brs), 3.82(3H, s), 3.86(3H, s), 6.02(2H, s), 7.07C1H, d), 7.3K1H, d), 7.92(1H, s), 8.39(1H, brs). 8.56C2H, brs), 12.11(1H, s) 実施例 1 1 6
2— [N- ( 4—アミ ノー 2 , 5—ジメ トキシベンゾィル） ァミ ノ ] — 4一 [ (2—ジイソプロピルアミ ノエチル） ァミ ノカルボニル] 一 1 , 3—チアゾー ル · フマル酸塩
'H-NMRCD SO-de) ^ ： 1.07〜1.12(12H， m), 2.72 〜2.76(2H,m),
3.17〜3·22(2Η,πι), 3.31〜3.42(2H, m)， 3.80(3H, s), 3.95(2H, s),
4.01(3H,s)， 5.95(1H. s), 6.59C2H, s). 6.78C1H, s), 7.39C1H. d),
7.77C1H. d), 8.31〜8·33(1Η,πΟ， 8.81(lH,s)， 11.14(1H, s)
実施例 1 1 7
2 - [N— (2, 5—ジメ トキシー 4—ホルミルァミ ノべンゾィル） ァミ ノ] 一 4一 [ ( 2—ジイソプロピルァミ ノエチル） ァミ ノカルボニル] 一 1， 3—チ アブール
'H-NMR(CDC 3)5 : 1.08(12H,d)， 1.6K1H, s), 2.67〜2.72(2H, m),
3.05〜3.12(2H,m)， 3.40〜3· 43(2H, m), 3.95(3H.s). 4.10(3H, s),
7.75C1H, s). 7.82(1H. s), 8.08(1H, s)， 8.38(lH,s), 8.55(lH，s)，
11.18(1H, s)
実施例 1 1 8
2 - [N— ( 4—ァセチルァミ ノ ー 2， 5—ジメ トキシベンゾィル） ァミ ノ ] 一 4一 [ ( 2—ジイソプロピルァミ ノェチル） ァ ミ ノカルボニル] — 1 , 3—チ ァゾ一ル ·塩酸塩
]H-NMR(D S0-d5)5 ： 1.33〜し 37(12H, m), 2.18C3H, s). 3. 〜 3.17(2H, m), 3.56〜3.70(4H,m), 3.89C3H, s), 3.98(3H, s), 4.90〜5.20(2H, m),
7.55(1H, s)， 7.9K1H, s), 8.22(1H, s), 8.65〜8.73(1H, m), ' 9.50(1H, s). 10.03(1H, s), 11.42C1H, s)
実施例 1 1 9
2— [N— ( 2, 5—ジメ トキシ一 4一二トロべンゾィル） ァミ ノ ] 一 4— [ ( 2—ジィソプロピルァミ ノェチル） ァミ ノカルボニル] — 1 , 3—チアゾ一 ル ·塩酸塩
'H- NMR(CDC 3)5 ·· 1.42〜1.54(12H，m)， 1.57(2H, s). 3.20〜3.22(2H, m),
3.61〜3.64(2H,m). 3.92〜4.01(2H, m)， 4.0K3H. s), 4.23(3H, s).
7.55(lH,s), 7.86C1H. S), 8.06C1H, s), 9.10〜9.20(1H, m),
11.20〜11.30(lH,m), 11.46C1H. s)
実施例 1 2 0
2— [N— （ 4一ブロモ一 2, 5—ジメ トキシベンゾィル） ァミ ノ ] — 4一 [ ( 2—ジイソプロピルアミ ノエチル） ァミ ノカルボニル] — 1 , 3—チアゾー ル ·塩酸塩
'H-NMR(CDC^3)(5 ： 1.43(6H,d), 1.53(6H,d)， 3.15〜3.30(2H, m),
3.50〜3.65(2H,m), 3.90〜4.05(2H, m)， 3.94(3H, s), 4.17(3H, s),
7.29C1H, s), 7.8K1H. S), 7.82(1H. s). 9.07(1H, brs), 11.25C1H, brs).
11.40C1H, s)
実施例 1 2 1
2— [N- (4ーブロモー 2—ヒ ドロキシ一 5—メ トキシべンゾィル） ァミ ノ ] 一 4— [ ( 2—ジイソプロピルァミ ノェチル） ァミ ノカルボニル] 一 1 , 3—チ ァゾール '塩酸塩
!H - R(CDC 3+5%-CD30D)(5 ： 1.40〜1· 50(12H, m), 3.28(2H. t),
3.37〜3.75(2H,m), 3.88C2H, t), 3.95C3H, s), 7.37(1H, s), 7.66(1H. s), 7.84C1H. s)
実施例 1 2 2
2— [N— （ 4, 5—ジクロロー 2—メ トキシベンゾィル） ァ ミ ノ ] 一 4一 [ ( 2—ジイソプロピルアミ ノエチル） ァミ ノカルボニル] 一 1， 3—チアゾ一 ル ·塩酸塩
^-NMRCCDC 3)(5 ： 1.43(6H,d). 1.52(6H,d), 3.20(2H. brs),'
3.57〜3.64(2H,m), 3.90〜4.00(2H， m). 4.2K3H, s), 7.17(lH,s)，
7.82C1H, s), 8.35C1H, s), 9.10(1H, brs), 11.2K1H, s)
実施例 1 2 3
2— [N- ( 4, 5—ジクロ口一 2—ヒ ドロキンベンブイル） ァ ミ ノ ] 一 4 一 [ ( 2—ジイソプロピルアミ ノエチル） ァミ ノカルボニル] 一 1 , 3—チアゾ ール ·塩酸塩
^-NMRCCDC^ 3)5 ： 1.45(6H,d), 1.53(6H，d), 3.32(2H, brs). 3.66(2H, brs), 3.96C2H, brs), 7.30(lH,s), 7.82(lH,s)， 8.22(lH,s), 8.97(1H, brs), 10.49C1H, brs)
実施例 1 24
2— [N— （4一アミ ノー 5—クロ π— 2—メ トキシベンブイル） ァミ ノ ] 一 4— [ ( 2—ジメチルァミ ノエチル） Ύミ ノカルボニル] — 1 , 3—チアゾール •マレイン酸塩
【R(KBr)cm—】 ： 3400, 3350, 3220, 1655, 1601
'Η- NMR(CDC 3， 測定検体は ireebase体） 5 ： 2.30(6H，s), 2.53(2H, t),
3.53C2H, q), 4.07(3H, s). 4.59C2H. brs), 6.35(1H, s), 7.73(1H, s),
7.45C1H, brs), 8.19(lH,s), 10.79(1H. s)
実施例 1 2 5
2— [N— （4—アミ ノー 5—クロ口一 2—メ トキシベンブイル） ァミ ノ ] ― 4一 [ ( 2—ジイソプロピルァミ ノェチル） ァミ ノカルボニル] 一 1 , 3 —チア ブール · 2塩酸塩
'Η-刚 R(DMS0- d6)5 ： 1.32〜 37(12H， m)， 3.10〜3.25(2H, m),
3.60〜3.75(4H,tn)， 3.98(3H，s)， 4.77(3H, brs), 6.61(lH，s)， 7.80GH's)， 7.84C1H, s), 8.70(1H, t), 10.20(lH,s). 11.03(lH,s)
実施例 1 2 6
2 - [N— (4—ァセチルァミ ノー 5—クロロー 2—メ トキシベンゾィル） ァ ミ ノ ] 一 4一 [ ( 2—ジイソプロピルァミ ノエチル） ァミ ノカルボニル] 一 1 , 3 —チアゾール ·塩酸塩
'H-NM CDMSO-de) ^ ： 1.32(6H,d), 1.35C6H, d), 2.19(3H,s), 3.17(2H, brs), 3.29C2H, brs), 3.50〜3.75(2H, m), 3.96(3H, s), 7.84(lH，s)， 7.9K1H, s), 7.92C1H, s), 8.6K1H, brs), 9.65(1H. s), 10.0K1H, brs), 11.62(lH,s) 実施例 1 27
2— [N— （2， 4, 5— ト リ メ トキシベンゾィル） ァミノ ] — 4一 [ (2— [ ( 2一チアゾリ ジニデン） ィ ミ ノ ] ェチル] ァミ ノカルボニル] 一 1 , 3—チ アブール
S(FAB,m/z)： 466( H+)
IR(KBr)cm— 1 ： 3432， 3289, 1669. 1609, 1545, 1516
-NMf CDC ） 5 ： 3.34〜3.39(2H,m), 3· 57〜3· 61(2H， m),
3.64〜3.76(2H,m), 3.89C3H, s), 3.92〜4.07(5H, m)， 4.15(3H, s),
6.60C1H, s), 7.76〜7.81(3H,m)
実施例 1 28
2— [N— (2, 4， 5— ト リ メ トキシベンゾィル） ァミ ノ ] 一 4一 [ [2— ( 1一イ ミ ダブリ儿） ェチル] ァミ ノカルボニル] 一 1, 3—チアゾール
S(FAB,m/z)： 432(MH+)
IR(KBr)cm— 1 ： 3537, 3424， 3308, 1653, 1611, 1541, 1518
'Η-應 R(CDC^3)<5 ： 3.73〜3.79(2H,m), 3.92(3H, s), 3.99C3H, s),
4.13(3H,s), 4.21〜4.25(2H，m)， 6.59(lH,s). 6.98〜6.99(1H, m),
7.3K1H, brs). 7.53(1H, s), 7.77〜7.79(2H， m), ll.OKlH, s)
実施例 1 29
2— [N— （ 4ーァミ ノ一 2—ヒ ドロキシ一 5—メ トキシベンゾィル） ァミ ノ ] - - [ ( 2—ジイソプロピルァミ ノェチル） ァミ ノカルボニル] 一 1 , 3—チ ァブール
'Η -匪 I DMSO- d6)5 ： 0.91〜1.30(2H,m)， 2.48〜2· 51(2H, m)，
2.55〜2.82(2H.m), 2.98〜3.38(4H, m), 3.76(3H, s). 5.74C1H. s),
6.57C1H, s), 7.33C1H, s). 7.66〜7.69(1H, m)， 8.03〜8.50(1H, m),
8.58〜8.6K1H, n 実施例 1 30
2— [N— （ 4一ホルミルアミ ノー 2—ヒ ドロキシー 5—メ トキシベンゾィル） ァミ ノ] 一 4一 [ (2—ジイソプロピルァミ ノエチル） ァミ ノカルボニル] 一 1 , 3一チアゾール · 2塩酸塩
'H-NMRCD SO-de) ^ ： 1.25〜1.36(12H， m), 3.09〜3.22(2H， m).
3.41〜3.56(2H,m), 3.56(1H, s)， 3.51〜3· 77(2H, m)， 3.88(3H, s)，
7.57C1H, s). 7.89C1H, s), 8.22C1H, s), 8.38(1H, s), 8.60〜8.72(1H, m), 9.37〜9.51(lH,m)， 10.02GH, s)
実施例 1 3 1
2 - [N— （2—メ トキシー 4ーメチルー 5—ニトロべンゾィル） ァミ ノ] 一 4一 [ ( 2—ジィソプロピルァミ ノェチル） ァミ ノカルボニル] 一 1 , 3—チア ブール . 2塩酸塩
'H-NMR(DMS0-d6)(5 ： 1.30〜1.36(12H,m), 2.67(2H, s), 3.17(2H, s),
3.57C3H, s), 3.55〜3.71(2H,m)， 4.05(3H,s)， 7.37(lH,s), 7.94(lH，s), 8.42C1H, s). 8.50〜8.61(lH.m), 9.76〜9.89(1H, m), 12.03C1H, s)
実施例 1 32
2 - [N— （2, 4—ジメ トキシー 5—ニ トロベンブイル） ァミ ノ ] 一 4一 [ ( 2—ジイソプロピルアミ ノエチル） ァミ ノカルボニル] 一 1 , 3—チアブー ル . ί ^ί
Figure imgf000069_0001
： 1.30〜1.36(12H, m). 3.14 〜3.22(2H,m).
3.40〜3.71(4Η，πι), 4.09(3H,s)， 4.13(3Η, s), 7.00(1Η, s), 7.92(1Η, s), 8.42(lH,s). 8·55〜8.64(lH,ra), 9.79〜9.88(1H. m), 11.76C1H. s)
実施例 1 3 3
2— [ - ( 5—ア ミ ノ ー 2， 4ージメ トキシベンゾィル） ァ ミ ノ ] 一 4一 [ ( 2—ジイソプロピルアミ ノエチル） ァミ ノカルボニル] 一 1 , 3—チアゾー ル · 2塩酸塩
]H-NMR(D S0-d6)5 ： 1.30〜1.36(12H， m)， 3.16(2H, s), 3.29〜3.42(4H, m)， 3.52〜3.73(2H，m), 4.05C3H, s), 4. ll(3H,s), 7.0K1H, s), 7.91(lH,s), 7.97C1H. 8.62〜8.71(lH,m), 9.77〜9.89(2H, m)， 11.43GH, s) 実施例 1 34
2 - [N- ( 5—ホルミルァミ ノ一 2, 4—ジメ トキシベンブイル） ァミ ノ ] 一 4— [ (2—ジイソプロピル了ミ ノエチル） ァミ ノカルボニル] 一 1， 3—チ ァゾール ·塩酸塩
'H - MR(DMS0- ds)5 ： 1.30〜1.36(12H， m)， 3.10〜3· 23(2H, m)，
3.54〜3.75(4H,m), 4.0K3H, s), 4.08C3H, s), 6.92(1H, s). 7.89(1H, s), 8.28C1H. s). 8.64〜8.68(lH.m), 8.72(1H, s), 9.70(1H, s).
9.69〜9.80(lH,m), 11.35(1H, s)
実施例 1 3 5
2— [N- ( 5—了セチルアミ ノー 2， 4—ジメ トキシベンゾィル） ァミ ノ ] — 4一 [ ( 2—ジイソプロピルァミ ノエチル） ァミ ノカルボニル] — 1 , 3—チ ァブール
!H - NMR(CDC^3)(5 ： 1.02〜1.14(12H，m), 2.19(3H. s), 2.62〜2.78(2H, m).
3.01〜3.18(2H，m), 3.37〜3.49(2H， m), 3.98(3H,s), 4.09(3H, s),
6.54C1H, s), 7.40C1H, s), 7.61〜7.72(2H， m), 9.04(lH,s), 10.89(lH,s) 実施例 1 3 6
2— [N- (4ーメ トキシー 3—ニトロべンゾィル） ァミ ノ] 一 4一 [ (2— ジイソプロピルアミ ノエチル） ァミ ノカルボニル] 一 1 , 3—チアブール '塩酸
!H- NMf CDC^ 3)5 ： 1.30〜1.36(12H,m), 3.19(2H, brs), 3.54(lH'd),
3.60〜3.70(4H,m)， 4.04(3H, s), 4.30(1H, brs), 7.92(lH,s),
8.33〜8.37(lH,m)， 8.47(1H, brs), 8.67〜8.71(1H, m), 9.9K1H, brs) 実施例 1 3 7
2 - [N- ( 3—アミ ノー 4—メ トキシベンゾィル） ァミ ノ ] 一 4一 [ ( 2— ジイソプロピルアミ ノエチル） ァミ ノカルボニル] 一 1， 3—チアゾ一ル . 2塩
'H-N RCD SO-de) ^ ： 1.30〜1.36(12H， m), 3.19(2H, brs),
3.60〜3.75(4H,m)， 3.94(3H，s)， 4.70(3H， brs), 7.17(1H, d), 7.76C1H, s), 7.86C1H, d), 7.9K1H, s), 8.4K1H, t), 9.94(1H， brs), 12.60(1H, s) 実施例 1 3 8
2 - [N- ( 3—ホルミルアミノー 4ーメ トキシベンゾィル）'ァミノ] 一 4一 [ ( 2—ジィソプロピルァミノェチル） ァミノカルボニル] 一 し 3—チアゾ一 ル
Figure imgf000071_0001
： 0.98〜1.05(12H， m)， 2.49〜2.51(2H, m)， 2.99C2H, brs), 3.20〜3.40(2H,m), 3.95(3H, s), 7.2K1H, d), 7.75(1H, s), 7.78(1H, s), 7.9K1H, dd), 8.35C1H, d), 8.85(lH,d), 9.8K1H, s), 12.52(1H, brs) 実施例 1 3 9
2 - [N— ( 3—ァセチルァミノー 4—メ トキシベンゾィル） ァミノ] 一 4一 [ ( 2—ジィソプ πピルァミノェチル） ァミノカルボニル] 一 1 , 3—チアブー ル ·塩酸塩
-NMI DMSO-d^S ： 1.30〜1.36(12H，m), 2.12(3H，s)， 3.17(2H, brs),
3.60〜3.75(4H,m). 3.93(3H, s), 7.2K1H, d), 7.89〜7.93(1H, m)，
7.90C1H, s), 8.41(lH，t), 8.66(1H, s), 9.3K1H. s), 9.74(1H, brs),
12.60(1H, s)
実施例 1 4 0
2— [N— （ 3—メ トキシー 4—ニトロべンゾィル） ァミノ] 一 4一 [ (2— ジイソプロピルアミノエチル） ァミノカルボニル] 一 1 , 3—チアゾール '塩酸
'Η-匪 R(DMS0- d6)5 ： 1.32(12H,brs), 3.19(2H, brs), 3.64(4H, brs),
4.04(3H，s)， 7.72C1H, d), 7.98〜8.05(2H， m)， 8.40(lH, s), 9.70C1H, brs), 13.15(2H.brs)
実施例 1 4 1
2 - [N— （4一アミノー 3—メ トキシベンブイル） ァミノ] - 4一 [ ( 2— ジイソプロピルアミノエチル） ァミノカルボニル] 一 1 , 3—チアブール . 2塩
!H-NMR(DMS0-d6)(5 ： 1.30〜1· 37(12H, m), 3.17(2H, brs), 3.60 〜3.90(4H, m)， 3.90(3H. s), 5.63(3H, brs), 6.91(lH，d), 7.61(1H, d), 7.67(1H, s),
7.89(1H, s)， 8.44C1H. brs), 10.15(1H. brs), 12.40C1H. brs) 実施例 1 42
2— [N— （ 4一ホルミルアミ ノー 3—メ トキシベンブイル)' ァミ ノ] 一 4 [ (2—ジイソプロピルアミ ノエチル） アミ ノカルボニル] 一 し 3—チアゾ ル · フマル酸塩
'H-NMR(DMS0-d6)(5 ： 1. OH.08(12H, m), 2.61C2H, t). 3.00〜3.20(2H, m), 3.29C2H, q), 3.40C2H, brs), 3.97(3H,s), 6.58(1H, s), 7.74(lH，d), 7.80(1H, d), 7.82 1H, s), 7.95(1H, t), 8.37(lH，d), 8.38(1H, s),
9.98C1H, s)
実施例 1 43
2— [N— ( 4—ァセチルァミ ノ一 3—メ トキシベンゾィル） ァミ ノ ] — 4■ [ ( 2—ジイソプロピルアミ ノエチル） ァミ ノカルボニル] 一 1, 3—チアブ- ル ·塩酸塩
'Η- NMR(DMS0-ds)(5 ： 1.30〜1.37(12H,m), 2.15(3H, s), 3.19(2H, brs),
3.47(1H, brs), 3.55〜3.70(4H, m), 3.96(3H, s), 7.58(1H. d), 7.69(lH,d), 7.86(lH,s), 8.24C1H, d), 8.43(1H, t), 9.37(lH.s), 9.96C1H, brs) 実施例 1 44
2— [N— ( 4—アミ ノー 2—メ トキシベンブイル） ァミ ノ ] 一 4— [ ( 2 - ジイソプロピルアミ ノエチル） ァミ ノカルボニル] — 1, 3—チアゾ一ル
'H-NMR(CDC 3)5 ： 1.07(12H,d), 2.67〜2· 7K2H, m)，
3.03〜3.13(2H,m). 3.37〜3.44(2H, m). 4.04(3H, s), 4.2K2H, s),
6.24〜6.26(lH，n ， 6.38〜6.42(1H， m), 7.67〜7.76(1H, m), 7.69(lH,s). 8.07〜8. ll(lH,m)， 10.90(lH，s)
実施例 1 45
2 - [N— ( 4—ホルミルアミ ノ ー 2—メ トキシべンゾィル） ァミ ノ ] 一 4 - [ ( 2—ジィソプロピルァミ ノエチル） ァミ ノカルボニル] 一 1， 3—チアブ- ル
Ή-N RCCDCi 3)(5 ： 1.08(12H,d), 2.68〜2.73(2H. m),
3.03〜3. U(2H,n . 3.36〜3.45(2H， m)， 4.13(3H, s), 6.86〜6.90(1H, m), 7.69〜7.74(3H,m 8.0K1H, s), 8.24〜8.29(1H, m)， 8.48(lH，s)， 11.02C1H. s)
実施例 146
2— [N— （ 4ーァセチルアミ ノー 2—メ トキシベンブイル） ァミ ノ] — 4一 [ (2—ジイソプロピルァミ ノエチル） 了ミ ノカルボニル] 一 1， 3—チアブー ル · 2塩酸塩
'Η- NMR(DMS0-d6)5 ： 1.24〜1.46(12H,m)， 2.11(3H, s), 3.17(2H, s),
3.57〜4.03(6H,m), 3.99(3H，s)， 7.29〜7.33(1H, m)， 7.68(1H, s),
7.87〜7.90(2H，m)， 8.60〜8.65(1H, m), 9.67(2H, s), 10.45C1H, s),
11.36(1H. s)
実施例 1 47
2— [N— (3, 4一ジメ トキシベンゾィル） ァミ ノ] 一 4 - [1— (4—ジ メチルァミ ノ） ピベリ ジニル] カルボ二ルー 1, 3—チアブール
MSCFAB.m/z)： 419( H+)
IR(KBr)CiiT' ： 1655, 1601, 1549, 1516, 1269
'Η- NMR(CDC 3)(5 ： l,41〜1.56(2H,m)， 1.75〜1.95(2H, m)， 2.30(6H, s),
2.38〜2··17(1Η.πι)， 2.60〜3.15(2H， m), 3,96(3H,s)， 3.97(3H, s),
4.25〜4.70(2H，m), 6.96(lH，d), 7.43(1H, s), 7.48〜7.56(2H, m),
9.60(lH,brs)
実施例 1 48
2 - [N— (3, 4ージメ トキシベンゾィル） ァミ ノ] 一 4— [ 1一 （ 4ーメ チルピペラジニル） ] カルボ二ルー 1, 3—チアゾール
IR(KBr)cm-! ： 3084, 1655, 1601. 1547
!H-NMR(CDC 3)<5： 2.30C3H, s). 2.40(4H, brs), 3.74(4H. brs)，
3.95(3H, s\ 3.96C3H, s), 6.94(1H, d), 7.47(1H, s)， 7.51(lH,dd),
7.56C1H, d), 10.00C1H, brs)
実施例 1 49
2 - CN- (2, 4, 5— ト リ メ トキシベンゾィル） ァミ ノ ] 一 4— [ [ ( 2 一ジメチルァミ ノー 1ーメチル） ェチル] ァミ ノカルボニル] 一 1 , 3—チアゾ —ル ' マレイン酸塩 S(EI,m/z)： 422( +)
IR(KBr)cm— 1 : 3289, 1711, 1665, 1610
Figure imgf000074_0001
： 1.22(3H,d), 2.8K6H, s), 3.08〜3.40(2H， m),
3.79C3H, s). 3.93(3H, s), 4.08C3H, s), 4.44〜4.48(1H， m), 6.01C2H, s). 6.88C1H, s), 7.5K1H. S), 7.89(1H. s), 8.33C1H, d), 8.70〜9.50(1H, br), 11.24(1H, s)
実施例 1 50
2— [N— （2， 4, 5—トリ メ トキシベンゾィル） ァミ ノ] 一 4一 [ (4一 ジメチルァミ ノフエニル） ァミ ノカルボニル] — 1, 3—チアブール
S(FAB,m/z)： 456(MH+)
IRCKBr)^-1 ： 3335, 1659, 1640, 1609, 1516
'H-NMR(CDC 3)5 ： 2.95(6H,s), 3.93C3H, s), 4.00(3H，s), 4.17(3H，s), 6.6K1H, s), 6.76 (2H, d). 7.58 (2H, d), 7.83(lH,s), 7.84(lH,s),
8.87C1H, brs), 11.06C1H, brs)
実施例 1 51
2— [N— （2, 4, 5—ト リ メ トキシべンゾィル） ァミ ノ] 一 4一 [ [4— ( 1ーメチルビペリジニル） ] ァミ ノカルボニル] — 1, 3—チアゾール
S(FAB,m/z)： 435讓 +)
IRCKB^cm"1 ： 3519, 3357, 1655, 1611， 1538
'Η-醒 R(CDC ） ： 1.61〜1.75(2H,m), 2.03〜2.24(5H, m), 2.34(3H，s),
2.87〜2.92(2H,m). 3.93(3H, s), 3.99C3H, s). 4.15(3H, s), 6.60(1H, s), 7.08(lH.brd), 7.76(lH,s), 7.78(1H, s), 11.03C1H, brs)
実施例 1 52
2 - [N- (2, 4, 5—ト リ メ トキシベンゾィル） ァミ ノ ] 一 4— [ [ [2 一 （ 1ーメチルビペリ ジニル） ] メチル] ァミ ノカルボニル] 一 1， 3—チアゾ ール · 2塩酸塩
S(FAB,m/z)： 449(MH+)
IR(KBr)cm-'： 3185， 1665, 1607, 1551
Figure imgf000074_0002
: 1.79〜1.98(6H, m), 2.80〜2.83(3H， m), 3.05〜3.55(4H，m), 3.79C3H, s), 3.93C3H, s), 4.10C3H, d), 4.42(1H. brs)， 6.881H, s)， 7.50(1H, d), 7.89(1H, d), 8.39C0.5H, d). 8.69(0.5H, d), 10.98(0.5H, brs). 11.30(0.5H, brs), 11.38(2H, brs)
実施例 1 53
2 - [N— (4, 5—ジメ トキシー 2—ヒ ドロキシベンブイル） ァミノ] — 4 一 [ ( 2—ジイソプロピルアミノエチル） ォキシカルボニル] 一 1, 3—チアゾ ール ·塩酸塩
IR(KBr)cm-] ： 3185. 1665， 1607, 1551
'H-NMRCD SO-de) ^ ： 1.23〜1.42(12H， m)， 3.28〜3.48(2H， m)，
3.65〜3.71(2H.m), 3.78(3H, s), 3.82C3H, s), 4.52〜4.63(2H, m),
6.70(1H, s). 7.60(lH.s), 8.18(1H, s). 9.84(1H, s), 11· 91〜11.98(1H, m)， 12.28C1H, s)
実施例 1 54
2— [N— （2—メ トキシー 3, 4—メチリデンジォキシベンブイル） ァミノ] 一 4一 [ ( 2—ジイソプロピルァミノエチル） ァミノカルボニル] — 1， 3—チ ァゾール 'マレイン酸塩
【R(KBr)cm-'： 3250, 1653, 1541
]H-NMR(D S0-d6) 5： 1.30(12H. d), 3.10〜3· 25(2H， m)， 3.50〜3.72(4H， m)， 3.99(3H,s), 6.03(2H,s). 6.13(2H, s), 7.09C1H, s), 7.4K1H. s).
7.89C1H, s), 8.52C1H, brs), 8.60(2H, brs). 11.34(1H, s)
実施例 1 55
2 - [N— [2— （ 2—ジメチルアミノエチルァミノ） 一 4, 5—ジメ トキシ ベンゾィル] ァミノ] 一 4一 [ ( 2—ジメチルァミノエチル） ァミノカルボニル] - 1 , 3一チアゾール · 3塩酸塩
IR(KBr)cm—'： 3030, 1655, 1560, 1538
'H-NHiRCD SO-de) ^ ： 2.70〜2.90(12H, m), 3.20〜3.30(4H， m)，
3.60〜3.75(4H,m), 3.78C3H, s). 3.91(3H. s), 6.10(3H， brs), 6.46(1H, s),
7.53(lH,s), 7.93(lH，s), 8.32C1H, t), 10.40(1H， brs), 10.90(1H, brs) 実施例 1 56 2 - [N- ( 3—ニトロべンゾィル） ァミノ] 一 4一 [ ( 2—ジイソプロピル アミノエチル） ァミノカルボニル] 一 し 3—チアブール '塩酸塩
Figure imgf000076_0001
： 1.31(6H,d), 1.34C6H. d), 3.20(2H, brs),
3.60〜3.68(4H,m), 7.88(1H, dd). 7.99(1H, s), 8.48〜8.52(2H, m),
8.94C1H, dd), 9.63(lH,s), 13.2K1H, s)
実施例 1 5 7
2— [N— ( 3—ァミノべンゾィル） ァミノ] 一 4一 [ ( 2—ジイソプロピル アミノエチル） ァミノカルボニル] 一 し 3—チアゾール
Figure imgf000076_0002
： 0.98(12H,d), 2.5K2H, brs), 2.99(2H, brs),
3.20〜3.40(2H，m)， 5.37(2H, s), 6.78〜6.82(1H, m), 7.14〜7.22(3H, m), 7.78(lH,s), 7.82C1H, brs), 12.43(1H, s)
実施例 1 5 8
2— [N- ( 3—ホルミルァミノべンゾィル） ァミノ] 一 4一 [ ( 2—ジィソ プロピルアミノエチル） ァミノカルボニル] 一 1 , 3—チアブール
'H-NM CDMSO-de)^： 0.99(12H. d), 2.56(2H. brs), 3.00(2H, brs),
3· 15〜3·35(2Η,πι), 7.50(lH,d)， 7.70〜7.91(4H, m), 8.25C1H. s),
8.34C1H, s). 10.40C1H. brs), 12.70(1H. brs)
実施例 1 5 9
2— [N- ( 3—ァセチルァミノべンゾィル） ァミノ] 一 4一 [ ( 2—ジイソ プロピルアミノエチル） ァミノカルボ二ル] — 1 , 3—チアブール
IH-NMR(DMS0-d6)5 ： 1.30(6H, d), 1.33C6H, d), 2.09C3H, s),
3.10〜3.25(2H,m)， 3.60〜3· 75(4H, m), 7.47(1H. dd), 7.73〜7.80(2H, m)， 7.93C1H, s). 8.42C1H, t), 9.48(1H, brs), 10.22(lH,s), 12.7K1H, s) 実施例 1 6 0
2— [N— （ 4一二トロべンゾィル） ァミノ] 一 4一 [ ( 2—ジイソプロピル ァミノエチル） ァミノカルボニル] 一 1， 3—チアゾール ·塩酸塩
'H-刚 R(DMS0-d6)c5 ： 1.23〜1.41 (12H, m), 3,20(2H，s), 3.51〜3.74(4H， m), 8.00C1H. s), 8.26〜8.51(5H,m)， 9.53〜9.76(1H， m)， 13.17(1H, s) 実施例 1 6 1 2— [N- (4ーァミノベンブイル） ァミノ] —4一 [ (2—ジイソプロピル ァミノエチル） ァミノカルボニル] - 1 , 3—チアブール · 2塩酸塩
Figure imgf000077_0001
： 1.25〜1.47(12H, m), 2.89(2H, s), 3.42〜3.75(4H, m)， 4.90〜5.98(4H，m), 6.87〜6.94(2H, m), 7.89(1H, s), 7.89〜7.98(2H. m), 8.41〜8.63(lH,m), 10.13(2H, s). 12.43(1H, s)
実施例 1 62
2 - [N— （ 4一ホルミルァミノべンゾィル） ァミノ] 一 4一 [ ( 2—ジイソ プロピルアミノエチル） ァミノカルボニル] 一 し 3—チアブール
'H-NMR(DMS0-d6)5 ： 0.99(6H.d), 1.0K6H, d), 2.15〜2.30(2H, m)，
2.54(2H, brs). 2.99(2H, brs), 7.74(1H, d), 7.84(1H, brs). 7.89(2H,s). 8.06〜8.09(2H,m)， 8.36(1H. d), 10.54(lH,s), 12.57(1H, brs)
実施例 1 63
2— [N— （4ー了セチルァミノべンゾィル） ァミノ] 一 4一 [ (2—ジイソ プロピルアミノエチル） ァミノカルボニル] 一 1, 3—チ了ゾ一ル
Figure imgf000077_0002
： 0.99C6H, d), 1.03C6H, d), 2.09C3H, s). 2.5K2H, brs), 2.99C2H, brs), 3.15〜3.30(2H, m), 7.73(1H. d), 7.79(2H. s), 7.84(1H， brs), 8.03〜8.07(2H.m)， 10.28(1H, s)， 12.53(1H, brs)
実施例 1 64
2— [N— ( 5—ホルミルアミノー 2—ヒ ドロキシー 4—メ トキシベンゾィル） 了ミノ] — 4一 [ ( 2—ジイソプロピルァミノェチル） ァミノカルボニル] 一 1 , 3一チアゾール
Figure imgf000077_0003
： 1.08C6H, d), 1.10(6H, d), 2.50〜2.54(2H. m),
2.93〜3.02(2H，m)， 3.10〜3· 25(2H， m)， 3.75C3H, s), 6.28(lH's),
7.37C1H, s), 7.98(1H, s). 8.04C1H, t), 8.09C1H, s). 8.17(1H. s).
8.77C1H. s), 9.17(1H, s)
実施例 1 65
2 - [N— （ 5—アミノー 2—ヒ ドロキシー 4ーメ トキシベンブイル） ァミノ] - 4 - [ ( 2—ジイソプロピルァミノェチル） ァミノカルボニル] 一 1 , 3—チ 了ゾール
Figure imgf000078_0001
δ ： 1.20(12H,d), 3.05〜3.25(2H, m), 3.30〜3.50(2H, m), 3.61 (2H, brs), 3.70(3H, s), 4.35(1H, brs), 6.66(1H, s), 7:29(1H, s),
7.82(lH,s), 8.66C1H, t), 9.43C2H, brs), 11.75C1H, brs)
実施例 1 66
2一 [N- ( 5—ァセチルァミ ノー 2—ヒ ドロキシー 4ーメ トキシベンブイル） ァミ ノ] 一 4一 C (2—ジィソプロピル了ミ ノエチル） 了ミ ノカルボニル] 一 1 , 3一チアゾ一ル ·塩酸塩
'H-N RCDMSO-de) ^ ： 1.30(6H,d), 1.32(6H, d). 2.06(3H, s), 3.17(2H, brs), 3.50〜3.75(4H.m), 3.87(3H,s), 6.83(lH.s), 7.88(1H, s), 8.42(1H. s),
8.70C1H, t), 9.15C1H, s), 9.22C1H, brs), 11.60(1H, brs), 12.15C1H, brs) 実施例 1 67
2— [N- (4, 5—ジメ トキシー 2—ヒ ドロキシベンブイル） 一 N—メチル ァミ ノ ] — 4— [ ( 2—ジイソプロピルァミ ノエチル） ァミ ノカルボニル] 一 1 , 3一チアゾール
'H-NMI CDC ） 5 ·· 1.26〜1.62(12Η,π , 3.14 ~3.22(2H, m),
3·44〜3·69(4Η,πι), 3.85(3Η, s), 3.92(3Η, s), 4.-04C3H, s),
6.58〜6.62(lH,m)， 6.93(1Η, s), 7.83(1Η, s), 9.29(lH，s),
11. 〜 11.4lUH,m)
実施例 1 68
2— [N— ( 4 , 5—ジメ トキシー 2—ヒ ドロキシベンゾィル） ァミ ノ ] 一 4 一 [ [Ν— ( 2—ジイソプロピルアミ ノエチル） 一 Ν—メチル] ァミ ノカルボ二 ル] 一 1， 3—チアブール ' マレイン酸塩
-刚 R(DMS0- ds)5： i.20〜1.40(12H,m), 2.50(3H, s), 3.26(2H, brs),
3.40(2H,brs), 3.60〜3.75(4H, m)， 3.77C3H, s), 3.83C3H, s), 6.62C2H. s), 7.51(lH,s), 7.56(lH，s), 7.71 (1H, brs), 8.70C1H, brs), 12.10(1H, brs) 実施例 1 69
2 - [N- (2, 5—ジヒ ドロキシー 4ーメ トキシベンゾィル） ァミ ノ] — 4 一 [ ( 2—ジィソプロピルァミ ノエチル） ァミ ノカルボニル] 一 1 , 3—チアゾ —ル · 2塩酸塩 IR(KBr)cm— '： 3325, 1665, 1609, 1559
'H-NM (DMS0-d6)(5 ： 1.31(6H,d), 1.34C6H, d), 3.15(2H, brs)',
3.50〜3.70(4H,m), 3.77(3H,s), 6.00C2H, brs), 6.77(1H, s), 7.47(1H, s), 7.87(1H, s). 8.7K1H. brs), 9.74(1H, brs), 11.50〜11.80(2H， m)
実施例 1 70
2— [N— （2—メ トキシ一 4一二トロべンゾィル） ァミ ノ ] 一 4一 [ (2— ジイソプロピルアミ ノエチル） ァミ ノカルボニル] 一 1， 3—チアゾ一ル
'H-NMR CDC 3)<5 ： 1.08C12H, d), 2.63〜2.76(2H. m),
2.98〜3.18(2H，m)， 3.39〜3.53(2H. m), 4.25(3H.s), 7.72(1H, s).
7.8K1H, s), 7.94〜7·97(1Η，πι)， 8.01〜8.04(1H, m), 8.50〜8.53(1H, m), 10.95C1H, s)
実施例 1 7 1
2— [N- (5—クロロー 4一ホルミルァミ ノ一 2—メ トキシベンゾィル） ァ ミ ノ] — 4一 [ (2—ジイソプロピルァミ ノェチル） アミ ノカルボニル] 一 1 , 3—チアゾール
]H-N R(DMS0-d6)5 ： 1.00-1.20(12H. m), 2.93(2H,brs),
3.20〜3.50(4H,m)， 3.97(3H, s), 7.88(1H, s), 7.90(lH,s), 8.25(lH,s), 8.35C1H, brs), 8.47(lH.s), 10.18(lH,s)， 11.62(lH.s)
実施例 1 7 2
2— [N— ( 3—二トロベンブイル） ァミ ノ ] — 4— [ ( 2 -ジメチルァミ ノ ェチル） ァミ ノカルボニル] 一 1， 3—チアゾール ·塩酸塩
IH-NMR(DMS0-d6)5 ： 2.55C6H, s), 3.24〜3.29(2H, m), 3.56-3.71 (2H, m),
7.87(1H, s). 8.03C1H, s), 8.42C1H, s), 8.47-8.53(2H, m), 8.94C1H, dd),
10.30(2H, brs)
参考例 1〜6及び実施例 1〜1 7 2で得られた化合物の構造式及び融点を次の 表に示す。
Figure imgf000080_0001
表 2
Figure imgf000082_0001
表 4
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000083_0002
96/36619
表 5
Figure imgf000084_0001
Rl R2 R3 R4 R5 RIO m 融 点（て）
34 2-NH2 4-MeO 5-MeO H H H 2 181- 184 ( 2驢塩 分解）
35 2-N02 4-MeO 5-MeO H H H 2 213-215
36 2-Br 4-MeO 5-MeO H H H 2 206- 209 (分解）
37 2-OH 4-MeO 5-MeO H H H 2 219- 222
179-182 (分解）
38 2-OH 4-MeO 5-MeO H H H 2 160 麵塩）
39 2- e 2 4-MeO 5-MeO H H H 0 242-244 ( 2纖塩， 分解）
40 2-Me 4-MeO 5-MeO H H H 2 182- 185 (分解）
41 2-NHAc 4-MeO 5-MeO H H H 2 111-113 (分解）
42 H H H H H H 2 94. 0 (驢塩）
43 2-MeO H H H H H 2 143-144 (マレイン酸塩）
44 3-MeO H H H H H 2 207- 208. 0 ( 2繊塩）
45 H H H H H 2 176-179 (マレイン酸塩）
46 4-MeO H H H H H 2 208.5-209 ( 2纖塩）
47 2-MeO 3-MeO H H H H 2 182-184 (マレイン酸塩）
48 2-OH 3-MeO H H H H 2 188 (マレイン酸塩）
49 2-MeO 4- OH H H H H 2 220- 225 ( 2 塩）
50 2-OH 4-MeO H H H H 2 135-148
Figure imgf000084_0002
U u
t i __Munenu o meu U u
Π n Π Π c 顺 e2 166 (マレイン酸塩）
52 2-MeO 6-MeO H H H H 2 NMeゥ 205 (マレイン酸塩）
53 3-MeO 5-MeO H H H H 2 NMe2 149-150 塩）
54 3-MeO 4-MeO H H H H 2 顧 e 208-212 ( 2麵塩〉
3-MeO 4-MeO H H H Me 2 NHMe 168-172 ( 2鍵塩）
56 3-MeO 4-MeO H H H H 2 NH-iPr 108-110 (マレイン酸塩）
57 4- OH 3-MeO H H H H 2 ,Pr-i 130-145 ( 2驟塩）
58 3-OH 4-MeO H H H H 2 150-160 ( 2 )
59 3-MeO 4-MeO H H H H 2 170-175 m) 表 6 mm Rl R2 R 3 R5 RIO R11 融 点（て）
60 3-MeO 4- eO H H H H 88-90 (マレイン酸塩）
61 3-MeO 4-MeO H H H H 233-235 ( 2驢塩）
62 3-MeO 4-MeO H H H H 197-200
63 3-MeO 4-MeO H H H H 192-194
64 3-MeO 4-MeO H H H H 225 (繊塩）
65 3-MeO 4-MeO H H H H 213-216 ( 2纖塩）
Figure imgf000085_0001
66 3-MeO 4-MeO H H H H 161-163 ( 2纖塩）
顏 e
6ι 2-MeO 3-MeO 4-MeO H H H NMe2 148-150 (マレイン酸塩）
68 2-MeO 3-MeO 5-MeO H H H NMe2 164-166 (マレイン隨）
69 2-MeO 3-MeO 6-MeO H H H NMe2 175- 176.5 (マレイン酸塩)
70 2-MeO 4-MeO 6-MeO H H H Me2 91-93 (マレイン酸塩）
71 3-MeO 4-MeO 5-MeO H H H Me2 226-228 (フマル酸塩）
72 2-MeO 4-MeO 5-MeO H H H ー 143-144 塩塩
73 2-MeO 4-MeO 5-MeO H H H NH-tBu 196-197 ( 2 :
74 2-MeO 4-MeO 5-MeO H H H 176-178 ( 2：
/ 0 2-MeO 4-MeO 5-MeO H H Me 100-101 (マレイン酸塩）
76 2-MeO 4-MeO 5-MeO Me H H 115. 5-11 0(マレイン酸塩)
77 2-MeO 4-MeO 5-MeO Me H H 176-177.5 (マレイン酸塩）
78 2-MeO 4-MeO 5-MeO H H H 148-150 ( 2繊塩）
79 2-MeO 4-MeO 5-MeO H H H 163-165 ( 2繊塩）
Figure imgf000085_0002
O 96/36619 表 7
Figure imgf000086_0001
表 8
Hffi例 R1 R2 R3 R4 R5 R10 m R11 融 点（て）
98 2-OH 4- eO 5-MeO H H H 2 186-187 ( 2¾¾塩）
Figure imgf000087_0001
99 2- OH 4- eO 5-MeO H H H 2 /Pr-n 201-202 ( 2繊塩）
一 Nヽ
ヽ Pr- i
100 2-MeO 4-OH 5-MeO H H H 2 NMe2 207-209 (マレイン酸塩） 1U1 - MeU 4-UH 5-MeO H H H 2 NH-irr 250-252 m)
102 2-MeO 4-OH 5-MeO H H H 2 ,Me 193-195難塩）
一く Pr-i
103 2-MeO 4-OH 5-MeO H H H 2 158-160 塩）
一
ヽ Pr-i
104 2-MeO 4-OH H H H 9 .Pr-i 166.5- 168.5 (マレイン酸塩）
一く
ヽ Pr-i
105 2-MeO 4-OH 5-MeO H H H 9 ノ Pr-n 118-121 ( 2繊塩）
一 Pr-i .
106 2-MeO 4-MeO 5-OH H H H 2 ノ Pr-i 191.5- 193.5(マレイン酸
一く Pr-i
107 2-MeO 4-OH 5-OH H H H 2 253-255.5■塩）
一く
108 2-OH 4-OH 5-MeO H H H 2 /Pr-i 194-196 i i ^)
一く
ヽ Pr-i S
109 2-AcO 4-MeO 5-MeO H H H 2 ノ Pr-i 222.5-223.0 (鎌塩）
一く
110 2-Z £ 4-MeO 5-MeO H H H 2 N e2 159-162 ( 2：
111 2-i £ 4-MeO 5-MeO H H H 2 /Pr-i 146-159 ( 2：
一 Pr-i .
112 2-Br 4-MeO 5-MeO H H 2 /Pr-i 190-195 ( 2驢塩）
-N(
Pr - i
113 2-N02 4-MeO 5-MeO H H H 2 196-197
一く
ヽ Pr-i
114 2-NH2 4-MeO 5-MeO H H H 2 .Pr-i 184-186 ( 2 )
一く
ヽ Pr - i
115 2-F 4-MeO 5-MeO H H H 2 /Pr-i 171-172 (マレイン酸塩）
一く 表 9
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000089_0001
表 1 1
Figure imgf000090_0001
錢例 R2 R3 R4 R5 D 融 点（て）
147 3-MeO 4-MeO H H H 174-177
Figure imgf000090_0002
148 3-MeO 4-MeO H H H 200-202
— N N-Me
149 2-MeO 4-MeO 5-MeO H H 138.5-140 (マレイン酸塩）
150 2-MeO 4-MeO 5-MeO H H 230-232
Figure imgf000090_0003
151 2-MeO 4-MeO 5-MeO H H 116-118
一 N N-Me
152 2-MeO 4-MeO 5-MeO H H パウダー （2 塩）
Figure imgf000090_0004
120 (謹塩）
153 2-OH 4-MeO 5-MeO H H
表 1 2
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000091_0002
* ： -
Figure imgf000091_0003
O 96/36619
表 1 3
難例 R1 R2 R3 R5 融 点（°C)
166 2-OH 4-MeO 5-NHAc 198. 5-200. 5 塩） 167 2-OH 4-MeO 5-MeO Me 87-90 168 2-OH 4-MeO 5-MeO Me 188- 190 (マレイン酸塩） 169 2-OH 4-MeO 5-OH 189- 191 ( 2 ¾Μ塩） 170 2-MeO 4-N0 158-160 171 2- MeO -NHCH0 5-C£ 222.0-223.0 172 3- N02 239. 5-240. 5 (纖塩）
Figure imgf000092_0001
製造例 1
実施例 2の化合物 2 0 g '
乳糖 3 1 5 g
トウモロコシデンプン 1 2 5 g
結晶セルロース 2 5 g
上記成分を均一に混合し、 5 %ヒ ドロキシプロピルセルロース水溶液
2 0 0 を加え、 押出し造粒機により、 直径 5 mmスクリーンを用いて顆粒と し、 直ちにマルメライザ一により丸めた後、 乾燥して顆粒剤とした。
製剤例 2
実施例 2 4の化合物 2 0 g
乳糖 1 0 0 g
トウモロコシデンプン 3 6 g
結晶セルロース 3 0 g
カルボキシメチルセルロースカルシウム 1 0 g
ステアリン酸マグネシウム 4 g
上記組成の成分を均一に混合し、 単発打錠機にて直径 7 5 mmの杵で 1錠 2 0 O mgの锭剤とした。
製剤例 3
実施例 3 0の化合物 1 0 O mg
酢酸ナトリウム 2 mg
酢酸 （pH 5 . 8に調整用）
蒸留水
!† 1 Ο τηβΖバイ了ル
上記処方で常法により注射剤とした。' 産業上の利用可能性
本発明の化合物は消化管運動を顕著に亢進することにより消化管運動障害を改 善し、 しかも高い安全性を示すことから各種消化管運動障害の予防■治療等に有 用でめる。

Claims

1 . —般式 （ I )
Figure imgf000094_0001
請
〔式中、 R 1 、 R 2 及び R 3 は同一又は異なって水素原子、 ヒ ドロキシ基、 低級 アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アのルキルカルボニルォキシ基、 ハロゲン原 子、 ニトロ基、 アミノ基、 モノもしくはジ-低級アルキルアミノ基、 モノもしく 面
はジ一低級アルキルカルボニルァミノ基、 ホルミルァミノ基又はモノもしくはジ 一低級アルキルアミノアルキルアミノ基を示すか、 また R 1 と R 2 は一緒になつ てメチレンジォキシ基を形成していてもよい； R 4 は水素原子又は低級アルキル 基を示し； R 5 は水素原子、 ハロゲン原子又は低級アルキル基を示し ； Aは下式
Figure imgf000094_0002
(式中、 R 6 及び R 7 は同一又は異なって水素原子、 低級アルキル基、 低級アル コキシ基、 ヒ ドロキシ低級アルキル基、 カルボキシ低級アルキル基、 低級アルコ キシカルボニル低級アルキル基、 低級アルコキシアルキル基、 モノもしくはジー 低級アルキルァミノアルキル基、 ベンゼン環上に 1 もしくは 2個の低級アルコキ シ基が置換していてもよいフヱニルアルキル基、 低級アルキル基が置換していて もよい飽和もしくは不飽和の含窒素複素環式基、 あるいは R 6 と R 7 が隣接する 窒素原子と一緒になつてォキソ基 （〇 = ) 1〜3個の低級アルキル基もしくはヒ ドロキシ低級アルキル基が置換していてもよい飽和もしくは不飽和の含窒素複素 環式基を形成する。 ） で示される基、 下式
Figure imgf000095_0001
(式中、 R 8 及び R s は同一又は異なってアミノ基、 モノもしくはジー低級アル キルアミノ基、 メルカプト基又は低級アルキルチオ基を示すか、 あるいは R 8 と R 9 が隣接する炭素原子と一緒になつて含窒素飽和複素環式基を形成する。 ） で 示される基を示し ； Bは低級アルキル基が置換していてもよいィミノ基又は酸素 原子を示し ； mは 0〜4の整数を示し ； また B- (CH2) Aがモノもしくはジー低級 アルキルアミノ基が置換してもよいピペリジニル、 分技状アルキルアミノもしく はフヱニルァミノ基、 又は低級アルキル基が置換していてもよいピペラジニル、 ピペリジニルァミノ もしくはピペリジニルアルキルァミ ノ基を形成してもよ い。 ) 〕
で表されるァミノチアゾ一ル誘導体又はその塩。
2 . —般式 （ I ) において R 1 、 R 2 及び R 3 が、 そのうち 1個が低級アルコキ シ基、 ニトロ基又はホルミルアミノ基であり、 残りの 2個が水素原子、 ヒドロキ シ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルカルボニルォキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 モノもしくはジー低級アルキルアミノ基、 モノもしくはジ—低級アルキルカルボニルァミノ基、 ホルミルァミノ基及びモノ もしくはジーアルキルァミノアルキル了ミノ基から選ばれるものである請求項 1 記載のァミノチアブール誘導体又はその塩。
3 . —般式 （ I ) において R 1 、 R 2 及び R 3 力、 そのうち 1個が低級アルコキ シ基、 ニトロ基又はホルミルアミノ基であり、 残りの 2個が水素原子、 ヒ ドロキ シ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルカルボニルォキン基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 モノもしくはジー低級アルキルアミノ基、 モノもしくはジ—低級アルキルカルボニルァミノ基、 ホルミルァミノ基及びモノ もしくはジ—低級アルキルァミノアルキルァミ ノ基から選ばれるものであり ； R が水素原子又は低級アルキル基であり ； R 5 が水素原子、 ハロゲン原子又は 低級アルキル基であり ； Aが- N(R6) R7 ( R 6 及び R 7 は前記と同じ） であり ； Bが低級アルキル基が置換していてもよいィミノ基であり ； mが 2〜4の数であ る請求項 1記載のァミノチアブール誘導体又はその塩。 '
4. —般式 （ I ) において R1 、 R2 及び R3 が、 そのうち 1個が低級アルコキ シ基、 ニトロ基又はホルミルアミノ基であり、 残りの 2個が水素原子、 ヒドロキ シ基、 低級アルコキシ基又はハロゲン原子であり ； R4 及び R5 が水素原子であ り ； Bが低級アルキル基が置換していてもよいィミノ基であり ； mが 2〜4の数 であり ； Aが- N(R6) R7 (R6 及び R7 は前記と词じ） である請求項 1記載のァ ミノチアゾール誘導体又はその塩。
5. 請求項 1〜4のいずれか 1項記載のァミノチアブール誘導体 （ I ) 又はその 塩を有効成分とする医薬。
6. 消化管運動障害の予防 ·治療剤である請求項 5記載の医薬。
7. 上腹部不定愁訴、 悪心、 嘔吐、 胸やけ、 食欲不振、 腹痛、 腹部膨満感、 慢性 胃炎、 逆流性食道炎、 胃切除後症候群の予防 ·治療剤である請求項 5又は 6記載 の医薬。
8. 請求項 1〜4のいずれか 1項記載のァミノチアゾール誘導体 （ I ) 又はその 塩及び医薬用担体を含有する医薬組成物。
9. 消化管運動障害の予防 ·治療用組成物である請求項 8記載の組成物。
1 0. 上腹部不定愁訴、 悪心、 嘔吐、 胸やけ、 食欲不振、 腹痛、 腹部膨満感、 慢 性胃炎、 逆流性食道炎、 胃切除後症候群の予防 ·治療用組成物である請求項 8又 は 9記載の組成物。
1 1. 請求項 1〜4のいずれか 1項記載のァミノチアゾール誘導体 （ I ) 又はそ の塩の医薬としての使用。
1 2. 消化管運動障害の予防 ·治療剤としての使用である請求項 1 1記載の使用。
1 3. 上腹部不定愁訴、 悪心、 嘔吐、 胸やけ、 食欲不振、 腹痛、 腹部膨満感、 慢 性胃炎、 逆流性食道炎、 胃切除後症候群の予防 ·治療剤としての使用である請求 項 1 1又は 1 2記載の使用。
1 4. 請求項 1〜 4のいずれか 1項記載のァミノチアゾール誘導体 （ I ) 又はそ の塩の有効量を患者に投与することを特徴とする消化管運動障害による疾患の予 防 ·治療方法。
1 5. 消化管運動障害による疾患が、 上腹部不定愁訴、 悪心、 嘔吐、 胸やけ、 食 欲不振、 腹痛、 腹部膨満感、 慢性胃炎、 逆流性食道炎又は胃切 後症候群である 請求項 1 4記載の方法。
1 6. 一般式 （I)
Figure imgf000097_0001
(式中、 R1 、 R2、 R3 は同一又は異なって水素原子、 ヒ ドロキシ基、 低級ァ ルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルカルボニルォキン基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 モノもしくはジー低級アルキルアミノ基、 モノもしくはジ 一低級アルキルカルボニルアミノ基、 ホルミルアミノ基又はモノもしくはジー低 級アルキルアミノアルキルアミノ基を示し、 また R1 と R2 は一緒になってメチ レンジォキシ基を形成していてもよい； R4 は水素原子又は低級アルキル基を示 し ； R5 は水素原子、 ハロゲン原子又は低級アルキル基を示し ； Dはヒ ドロキシ 基又は低級アルコキシ基を示す。 ） で表されるチアゾール誘導体又はその塩。
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