WO1996033158A1 - Nouveau derive d'×strogenes dirige sur les tissus osseux - Google Patents

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WO1996033158A1
WO1996033158A1 PCT/JP1996/001054 JP9601054W WO9633158A1 WO 1996033158 A1 WO1996033158 A1 WO 1996033158A1 JP 9601054 W JP9601054 W JP 9601054W WO 9633158 A1 WO9633158 A1 WO 9633158A1
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WO
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group
carbon atoms
hydroxyphenyl
hexane
formula
Prior art date
Application number
PCT/JP1996/001054
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English (en)
French (fr)
Inventor
Michihiro Yamamoto
Akira Sasaki
Takashi Katsumata
Naomi Tsushima
Hideyuki Harada
Original Assignee
Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited filed Critical Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3869—Polyphosphonic acids containing carboxylic acid or carboxylic acid derivative substituents

Definitions

  • the present invention relates to a novel bone-selective estrogen derivative useful for treating or preventing a disorder associated with estrogen deficiency, and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Estrogen is a steroid or non-steroidal estrus hormone, and many substances are known not only naturally but also synthetically (Environmental Health Perceptives, Vol. 61, pp. 97-110 ( 1 9 8 5)). Estrogen, which occurs naturally in humans, is mainly 17 / S-estradiol, which is produced by the ovaries, which develops secondary sexual characteristics, endometrial proliferation, regulation of sexual function, and bone metabolism in women. Plays an important role in the regulation of lipid metabolism and lipid metabolism.
  • estrogen deficiency in the body due to aging and reduced ovarian function may lead to certain medical conditions, such as osteoporosis, menopause, menopause-related lipid metabolism and vasomotor syndrome, atrophic vaginitis, vulvar atrophy.
  • certain medical conditions such as osteoporosis, menopause, menopause-related lipid metabolism and vasomotor syndrome, atrophic vaginitis, vulvar atrophy.
  • premenstrual syndrome, female sexual dysfunction, etc. are caused, and estrogen replacement therapy is performed for these.
  • estrogen has been shown to be protective against coronary heart disease and osteoporotic fractures in postmenopausal women (Annals of Internal Medicine, Vol. 117, 1038-104). P. (1992)).
  • Estrogen has also been used in combination with progestogens, such as other female hormones, progesterone, which promote gonadotropin suppression and are also used as contraceptives.
  • estrogen produces side effects such as breast pain, irregular bleeding, obesity, endometrial hyperplasia, endometrial and breast cancer, myocardial infarction, thromboembolism, and cerebrovascular disease. Therefore, as a therapeutic agent, a drug having a more selective estrogenic effect is desired ⁇ American Journal of Medicine (American Journal of Medicine) Vol. 94, 646-650 ( 1 9 9 3)].
  • the so-called prodrug type compounds in which the bone-affinity compound and the hydroxyl group of the estrogen compound are easily metabolized and cleaved in vivo.
  • An estrogen compound that is bound in the body and bound by an ester or carbamate exerts an action on local bone tissue Is expected to.
  • the compounds 6) and 7 since they are bound by the hydroxyl group and the ether of the bone-affinity compound and the estrogen compound, they are hardly decomposed in vivo, and even if the whole molecule is transferred to the target bone tissue.
  • the compound of the above 8) is different from the compounds of the above 1) to 7) because the bone-affinity compound is directly connected to the basic skeleton of the estrogen compound via a spacer, and thus the estrogen activity expression Although two important hydroxyl groups are retained, the estrogenic effect of such a binding method was still insufficient.
  • the present invention comprises, as an active ingredient, a novel osteophilic estrogen derivative having higher selectivity for bone tissue than other organs such as genital organs, and this is stored in the bone tissue to produce a bone-affected estrogen derivative.
  • An object of the present invention is to provide a therapeutic or prophylactic agent with little side effects that has an excellent effect on disorders caused by estrogen deficiency by enhancing the action of or sustaining the action of estrogen.
  • the inventors of the present invention have conducted intensive studies on a method for binding an estrogen compound to a bone-affinity compound in order to solve the above-mentioned problem.
  • the present inventors have found that the estrogen compound has a basic skeleton. An amino group was introduced into the aromatic ring, and the amino group and the osteophilic compound were linked via various spacers with —NH—CO— (amide) or —NH—SO.- (sulfonamide).
  • the present inventors have found that the compound is a osteophilic estrogen derivative having high selectivity for bone tissue, and have completed the present invention.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • a ′ represents —CO— or —SO 2 —
  • a 2 represents a single bond, one S—, — 0 one, and formula NIT — (wherein, R 4 represents a hydrogen atom or 1 to Represents an alkyl group of 6) or the formula: CO—NR 4 — (wherein, R 4 represents the same meaning as described above), and R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 2 and R 3 are the same or different which may be a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 3 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, Ararukiru group, Represents a substituted aralkyl group, a phenyl group or a substituted phenyl group, or R 2 and R 3 together with the carbon atom to which they are attached are a saturated or unsaturated alicyclic carbon may form a hydrogen group, k is 0 or 1 in the case of a 'gar CO-, a 2 gar S0 2 - represents 0 in the case of, m Contact Fine n each independently represents an integer of 0 to 5, Z is the following general formula (II a) ⁇ (: II d)
  • R 5 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a methyl group, a hydroxyl group or a protected water group
  • R i;, R 7, R B and R 9 are each independently a hydrogen atom, a carbon number 1
  • R 6 has the same meaning as described above, and R 1 ′ represents a hydroxyl group or a protected hydroxyl group.
  • R ′ 2 and R 1: i are the same or different and are a hydrogen atom, a protecting group for a hydroxyl group, a formula —CO—NR ′ ⁇ R 1 ′′ (wherein, R ′ B and R ′′ 'Are the same or different Hydrogen atom, alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, hydroxyalkyl group having 2 to 6 carbon atoms, haloalkyl group having 2 to 6 carbon atoms, phenyl group substituted or unsubstituted carboxyalkyl having 2 to 6 carbon atoms A cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, an aralkyl group, a substituted aralkyl group, a phenyl group or a substituted phenyl group.
  • R 2Q is an alkyl group having 1 to 19 carbon atoms, an alkenyl group having 3 to 19 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, Represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aralkyl group, a substituted aralkyl group, a phenyl group, a substituted phenyl group or a 5- to 6-membered heterocyclic group substituted with a cycloalkyl group of 7) or a general formula (IV) )
  • R 21 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R ′ 4 and R 15 represent a hydrogen atom, a halogen atom, a methyl group, a hydroxyl group or a protected hydroxyl group which may be the same or different, and R 1 (1 is 1 to 6 carbon atoms) alkyl group, hydroxycarboxylic alkyl group from 2 to 6 carbon, and c ports alkyl group having 2 to 6 carbon atoms, represents a Fuyuniru group or a hydroxy group or Fuweniru group substituted with a protected hydroxy group,
  • 13 ⁇ 4 '7 is Represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a hydroxyalkyl group having 2 to 6 carbon atoms or a haloalkyl group having 2 to 6 carbon atoms, or R 14 and R ′ 6 are taken together, and — 0— , — CH 2 — or — CH 2 CH 2 may be formed, and R l ′ and R 17 together form one 0 —, — S—
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing the above compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to osteoporosis, menopause, lipid metabolism disorders associated with menopause and vasomotor symptoms, atrophic vaginitis, vulvar atrophy, comprising the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for treating or preventing coronary heart disease or contraception in a premenstrual syndrome, female sexual dysfunction, or postmenopausal woman.
  • the present invention relates to the above compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use as an active ingredient of a pharmaceutical composition.
  • the present invention relates to osteoporosis, menopause, lipid metabolism disorders associated with menopause and vasomotor syndrome, atrophic vaginitis, vulvar atrophy, premenstrual syndrome, female sexual dysfunction, or coronary artery disease in postmenopausal women.
  • the present invention relates to the use of the above compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a pharmaceutical composition for treating or preventing heart disease or for contraception.
  • the present invention relates to an osteoporosis, climacteric disorder, lipid metabolism disorder associated with menopause and vasomotor syndrome, atrophic vagina comprising administering an effective amount of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a human.
  • Z means, for example, a residue excluding the methyl group of the bone-affinity compound represented by the formula CH 3 —Z
  • specific examples of preferred bone-affinity compounds include ethane. 1,1-bisphosphonic acid, 1-hydroxyxanthane, 1,1-bisphosphonic acid, 2-methylmalonylbisphosphonic acid, 3-methylglutarylbisphosphonic acid, methyliminobismethylenebisphosphonic acid, 2-methyltartron Acids and their protected derivatives of phosphoric and carboxylic acids.
  • Z is represented by the general formula (IIa)
  • IT is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R s , R 7 , R 8 and R 9 are each independently a hydrogen atom, a propionyloxymethyl group, Bisphosphonic acid derivatives that are a tyryloxymethyl group or a pino ⁇ royloxymethyl group are included.
  • E represents an aromatic ring group of a compound exhibiting activity as an estrogen, and is preferably represented by a general formula (Ilia)
  • R, R ' ⁇ R 14 and R 15 are as defined above, R 23 and R 24 are good even though different from one identical or Arukiru group of from 1 to 6 carbon atoms, 2 carbon atoms It represents 6 human Dorokishiarukiru group or a haloalkyl group having a carbon number from 2 to 6, the dashed and solid lines between the carbon one carbon to which R 23 and R 24 are attached respectively represent a single bond or a double bond.
  • R ′ 2 , R ′ 3 and R 16 represent the same meaning as described above, and G represents —0—, —S—, one C00—, and formula NR ′′ — (wherein, R 22 represents the same as the above. Represents the same meaning.) Or a formula — CHR 22 -A ; t- (wherein, R 22 and A : i represent the same meaning as described above), and a broken line between the carbon bonded to R 16 and the adjacent carbon. And the solid line represents a single bond or a double bond.]
  • E is of the general formula (II lb)
  • R 25 and R 26 represent an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be the same or different.
  • R 12 , R ′ ⁇ R 2 ′ and R 26 represent the same meaning as described above.
  • estrogen compounds include hexestrol, erythro 1-fluoro-1,4-bis (4-hydroxyphenyl) hexane, meso 2,3-bis (2,4-dihydroxyphenyl) hexane, meso 2,3-bis (4-hydroxy-2-methylphenyl) butane, getylstilbestrol, 3,4-dihydroxy 6-hydroxy-1-2- (4-hydroxyphenyl) 1-1-phenylnaphthalene, 3 —Ethyl-6-Hydroxy-1- (4-Hydroxyphenyl) -1—Methylindene (Indenstrol), 1-Ethyl-1-6-Hydroxy-1-2- (4-Hydroxyphenyl) -1-3-Methyl Indole, 1,3—Jetyl 1-6—Hydroxy 2— (4—Hydroxyphenyl) Indole, 1,3—Detinol 1—Hydroquinone 2— (4—Hydro
  • the amino group introduced into the aromatic ring of the estrogen compound and the bone-affinity compound are bound with an amide or a sulfonamide via a suitable spacer. It is characterized by the following.
  • a 1 is preferably one CO—force.
  • a 2 is a single bond or a formula —NIT—, k is 0 or 1, m is an integer of 0 to 2, and n is 0 to 3.
  • R ′, R 2 and R 3 are each a hydrogen atom.
  • examples of the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include a straight-chain or branched-chain alkyl group, and specifically, methyl, ethyl, ⁇ -propyl, 1-methylethyl, ⁇ -butyl, t —Butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-methylbutyl, 3-methylbutyl, hexyl, 2-methylpentyl, etc. .
  • alkenyl group having 3 to 6 carbon atoms examples include a straight-chain or branched-chain alkenyl group, and specifically include aryl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-2-propyl, and 2-alkenyl.
  • cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptyl.
  • Aralkyl groups include, for example, a phenyl group and the like having 10 or less carbon atoms.
  • a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and specific examples thereof include a benzyl group, a phenethyl group and a phenylpropyl group.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms examples include straight-chain or branched-chain alkoxy groups. Specific examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, t-butoxy and 2- Methylpropoxy, pentyloxy, hexoxy and the like.
  • Examples of the substituted aralkyl group and substituted phenyl group include a halogen atom (specific examples are the same as those described above) and a carbon number! Alkyl groups of 6 to 6 (specific examples are the same as described above), alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms (specific examples are the same as described above), amino groups, hydroxyl groups or protected water
  • the aralkyl group and the phenyl group substituted with one or two substituents selected from an acid group are mentioned, and specific examples thereof include 4-cyclobenzyl, 2-fluorobenzyl, 4-fluorobenzyl, and 2-fluorobenzyl.
  • R 2 and R 3 together with the carbon atom to which they are attached form a saturated or unsaturated alicyclic hydrocarbon group having 3 to 7 members
  • specific examples include cyclopropylidene
  • Examples include cyclobutylidene, cyclopentylidene, 3-cyclopentenylidene, cyclohexylidene, 2,4-cyclohexagenylidene, and cycloheptylidene.
  • R 5 , R ′ R M , R 15 and R 16 represent a protected hydroxyl group
  • examples of the hydroxyl-protecting group include methyl, t-butyl, aryl, 3-methyl-2-butenyl, Ether-type protecting groups such as benzyl and triphenylmethyl; acetal-type protecting groups such as methoxymethyl and tetrahydrobiranyl; silyl ether-type protecting groups such as trimethylsilyl, triethylsilyl and t-butyldimethylsilyl; acetyl; butanol , 2-methylpropanoyl, bivaloyl, hexanoyl, benzoyl and other ester-type protecting groups and t-butoxycarbonyl, 2,2,2-dichloromouth ethoxyquincarbonyl, aryloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, Carbonate ester type such as 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 4-nitro
  • the substituent of the substituted aralkyl group and the substituted phenyl group is a protected hydroxyl group
  • the same protecting group may be used as the protecting group in such a case.
  • haloalkyl group having 2 to 6 carbon atoms examples include a linear or branched alkyl group substituted by 1 to 5 halogen atoms which may be the same or different (specific examples are the same as described above), Specifically, 2-chloroethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2,2,3,3-tetrafluoropropyl, 2,2,3,3,3-pentafluroyl Orthopropyl, 3-bromopropyl, 4-chlorobutyl and the like.
  • hydroxyalkyl group having 2 to 6 carbon atoms examples include a straight-chain or branched-chain alkyl group substituted with 1 to 2 hydroxyl groups. Specifically, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, —Ethyl-2-hydroxyethyl, 2,3-dihydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 5-hydroxypentyl, 6-hydroxyquinhexyl and the like.
  • 9 include a linear or branched alkyl group. Specifically, the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms In addition to the specific examples of the base, heptyl, 1-ethylpentyl, 1-methylheptyl, octyl, 1,5-dimethylhexyl, 2-ethylhexyl, nonyl, decyl, etc.
  • alkyl group having 1 to 19 carbon atoms at R 2 ° examples include a straight-chain or branched-chain alkyl group.
  • alkenyl group having 3 to 19 carbon atoms at R 2 ° examples include a straight-chain or branched-chain alkenyl group. Specifically, in addition to the specific examples of the alkenyl group, 1-heptenyl, 2- Octenyl, 1,3-octactenyl, 3-nonenyl, 1,3-nonagenyl, 9-decenyl, 8-tridecenyl, 8-pentadecenyl, 10-pentadecenyl, 8-heptadecenyl, 10-heptadecenyl, 8,11-hepcenyl Tadecadienil, 8,11,14-Heptadecatrienyl, 7,10,13-Nonadecatrienyl, 4,7,10,13-Nonadecatetraenyl, 4,7,10,13 , 16-nonade pentaenyl and the like.
  • the 5- to 6-membered heterocyclic group at R 2 ° includes a total of 5 to 6 atoms, of which 1 to 2 are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur. Specific examples thereof include aromatic heterocyclic groups such as 2-furyl, 2-phenyl, 2-pyrrolyl, 1-imidazolyl, 2-thiazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, and 4-pyridinole. Is mentioned.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the target compound (I) of the present application include inorganic salts such as sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt, ammonium salt, etc., triethylammonium salt, and triethylammonium salt.
  • Organic base salts such as ethanol ammonium salt, pyridinium salt and diisopropyl ammonium salt.
  • inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, nitrate, and sulfate, and acetate, propionate, trifluoroacetate, and citrate
  • Organic acid salts such as acid, maleate, tartrate, methanesulfonate and benzenesulfonate are also included.
  • the present invention also includes solvates such as hydrates of the above compounds.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be produced, for example, by the following method or a known technique. First, a production method in which A 1 represents —CO— and Z represents the general formula (IIa) will be described.
  • R 6a , R 7 ⁇ R aa and R is each independently an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a haloalkyl group having 2 to 6 carbon atoms, an aryl group, a benzyl group, or a compound of the formula CH 2 -O-CO-R 10 (wherein, Represents the same meaning. ]
  • a compound represented by the general formula (V) is converted into a carboxylic acid activator (eg, dicyclohexylcarbodiimide, isobutyl chloroformate, ⁇ , ⁇ '—carbonyldiimidazole, thionyl chloride, Reacting with oxalic acid chloride) to activate the carboxyl group of the compound, and then reacting with the general formula (VI)
  • a carboxylic acid activator eg, dicyclohexylcarbodiimide, isobutyl chloroformate, ⁇ , ⁇ '—carbonyldiimidazole, thionyl chloride, Reacting with oxalic acid chloride
  • the amide compound represented by the general formula (Ia) can be obtained by reacting the compound with a suitable base.
  • Suitable solvents are those that do not adversely affect the reaction, but include halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, etc. —Halogenated aromatic hydrocarbon solvents such as dichlorobenzene, etc., dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2—ether solvents such as dimethoxetane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, etc. Xamethyl phosphoramide or a mixed solvent of any combination thereof can be used.
  • halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, etc.
  • Halogenated aromatic hydrocarbon solvents such as dichlorobenzene, etc., dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2—ether solvents such as
  • Suitable bases include pyridine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] Organic bases such as DBU).
  • Particularly preferred are 4-dimethylaminopyridine, triethylamine and N, N-diisopropylethylamine.
  • reaction temperature is not particularly limited, it is generally ⁇ 50 to 150 ° C., preferably ⁇ 30 to 50 ° C.
  • R f ′ represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a methyl group
  • R f ′ represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a methyl group
  • R f ′ represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a methyl group
  • R f ′ represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a methyl group
  • R f ′ represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a methyl group
  • R f ′ represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a methyl group
  • those which represent R 5 ⁇ acid group or protected hydroxyl group can be obtained by a method similar to a conventionally known technique from the corresponding carboxylic acid (for example, The method can be produced by the method described in JP-A-6-135997.
  • the compound represented by the general formula (VI) can be prepared by a conventionally known technique [for example, J. Org. Chem., Vol. 25-35333 (1973)], for example, via the corresponding nitro form.
  • a hydroxyl group which R 5 is protected if R 12 and R '11 of the E is a protective group of hydroxyl group by deprotection if desired.
  • This deprotection can be performed according to a general method, for example, Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition, TWGreene and PGM Wuts, John Wiley and Sons, Inc. ) 15-86, 145-162 (1991).
  • the bisphosphonic acid ester can be converted to bisphosphonic acid by a method using halosilanes such as eodotrimethylsilane and bromotrimethylsilane (Aldrichimica Acta, Vol. 14, Vol. 26, pp.
  • R 6a , R 7 ⁇ R 8a, or R 9a in the compound represented by (Ia) is a benzyl group
  • a palladium catalyst such as metal palladium or palladium hydroxide
  • a palladium catalyst such as tetrakistriphenylphosphine palladium and potassium 2-hexylhexanate, pyrrolidine
  • a method based on a combination of aryl receptors such as aniline and dimedone can be carried out.
  • R 5 a Represents a hydrogen atom or a methyl group
  • X 1 represents an acid residue, preferably a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methanesulfonyloxy group or a 4-toluenesulfonyloxy group.
  • a compound represented by the general formula (VII) is converted into a carboxylic acid activator (eg, dicyclohexylcarbodiimide, isobutyl chloroformate, N, N, -carbonyldiimidazole, thionyl chloride, oxalate) in a suitable solvent. Acid chloride, etc.) to activate the carboxyl group of the compound, and then react with the compound represented by the general formula (VI) in the presence of a suitable base to obtain a compound represented by the general formula (VI II) The amide compound represented can be obtained. This step can be carried out in the same manner as described in the above step A.
  • a carboxylic acid activator eg, dicyclohexylcarbodiimide, isobutyl chloroformate, N, N, -carbonyldiimidazole, thionyl chloride, oxalate
  • Acid chloride, etc. to activate the carboxyl group of the compound, and then react
  • Suitable solvents may be those that do not adversely affect the reaction, but include aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and o-xylene, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, and 1 Halogenated hydrocarbon solvents such as 1,2-dichloroethane, etc., halogenated aromatic hydrocarbon solvents such as monochlorobenzene, 0-dichlorobenzene, etc., diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxetane, etc.
  • aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and o-xylene, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, and 1 Halogenated hydrocarbon solvents such as 1,2-dichloroethane, etc., halogenated aromatic hydrocarbon solvents such as monochlorobenzene, 0-dichlorobenzene
  • Ether solvents dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, hexamethylphosphoramide, or a mixed solvent of any combination thereof.
  • Particularly preferred are benzene, toluene, methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, and dimethylsulfoxide.
  • Water as a suitable base Sodium iodide, potassium hydride, potassium t-butoxide and the like can be mentioned.
  • Particularly preferred are sodium hydride and potassium hydride.
  • the reaction temperature is not particularly limited, the reaction is usually carried out at ⁇ 50 to 200 ° C., preferably at ⁇ 30 to 150 ° C.
  • the compound represented by the general formula (IX) can be prepared by a method similar to a conventionally known technique [for example, US Pat. No. 3,251,907 (Chemical Abstract). Abstr.) Volume 65, 3908d (1966)), Synthetic Communications (Synth.Commun.) Volume 20, 1865--1867 (1900) ) And Journal of Organometallic 'Method described in J. Organometal. Chem., Vol. 13, 199-207 (19668)].
  • R 12 and R 13 of E in the compound represented by the general formula (I c) are hydroxyl-protecting groups, deprotection is carried out if desired, and then, when the bisphosphonate is further converted to bisphosphonic acid, It can be carried out in the same manner as described in the above step B.
  • the compound represented by the general formula (VI) is reacted with phosgene or an analog thereof (eg, diphosgene, triphosgene, N, N'-carbonyldiimidazole, etc.) in a suitable solvent, if desired, in the presence of a suitable base. Thereby, an isocyanate compound represented by the general formula (X) can be obtained.
  • phosgene or an analog thereof eg, diphosgene, triphosgene, N, N'-carbonyldiimidazole, etc.
  • Suitable solvents are those that do not adversely affect the reaction, but include methylene chloride, chloroform, tetrasalt 1,2-dichloroethane and other halogenated hydrocarbon solvents, monochlorobenzene, o-dichlorobenzene and other halogenated aromatic hydrocarbon solvents, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2- Examples thereof include ether solvents such as dimethoxetane and the like, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, hexamethylphosphoramide, and a mixed solvent of any combination thereof.
  • Suitable bases include organic bases such as pyridine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine and DBU.
  • organic bases such as pyridine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, and N, N-diisopropylethylamine.
  • reaction temperature is not particularly limited, but is usually 0 to 150 ° C, preferably 10 to 120 ° C.
  • Suitable solvents are those which do not adversely affect the reaction, but include halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, etc.
  • Halogenated aromatic hydrocarbon solvents such as dichloromethane benzene, etc., dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2 —ether solvents such as dimethoxetane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, etc.
  • Xamethyl phosphoramide or a mixed solvent of any combination thereof can be used.
  • Particularly preferred are methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide and dimethylsulfoxide.
  • Suitable bases include pyridine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methyl Organic bases such as rumorpholine and DBU can be mentioned. Particularly preferred are 4-dimethylaminopyridine, triethylamine and N, N-diisopropylethylamine. It is desirable to react the compound represented by the general formula (X) with 1 to 4 equivalents of the compound represented by the general formula (XI) and 0 to 4 equivalents of a base. Although the reaction temperature is not particularly limited, it is usually ⁇ 50 to 150, preferably 1-20 to 50 ° C.
  • those in which R 5 represents a hydroxyl group or a protected hydroxyl group can be obtained by, for example, a method similar to a conventionally known technique from the corresponding carboxylic acid (for example, The method described in Kaihei 6-1 35976) can be used.
  • R 5 represents a protected hydroxyl group
  • R 12 and R 13 of E are hydroxyl-protecting groups
  • deprotection is carried out if desired, followed by further addition of bisphosphonic acid
  • the conversion can be carried out in the same manner as described in the above Step B.
  • Example 4 where k is 0 and A 2 represents the formula — NR 4 — c
  • a compound represented by the general formula (XI I) is reacted with a carboxylic acid activator in a suitable solvent.
  • a carboxylic acid activator in a suitable solvent.
  • a carboxylic acid activator in a suitable solvent.
  • the amide compound represented by the general formula (XIII) can be obtained by reacting the compound represented by the general formula (VI) with an appropriate base. This step can be carried out in the same manner as described in the above step A.
  • Suitable solvents include those which do not adversely affect the reaction.
  • Halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, etc.
  • Halogenated aromatic hydrocarbon solvents such as dichlorobenzene, etc., ether solvents such as dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethyloxetane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, hexane
  • ether solvents such as dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethyloxetane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, hexane
  • methylphosphoramide and a mixed solvent of any combination thereof.
  • Particularly preferred are methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide and dimethylsulfoxide.
  • Suitable bases include organic bases such as pyridine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, and DBU. Particularly preferred are 4-dimethylaminopyridin, triethylamine and N, N-diisopropylethylamine. 1 to 4 equivalents of the compound represented by the general formula (XII I)
  • reaction temperature is not particularly limited, but it is usually 150 to 150 ° C, preferably —20 to 12 Performed at 0 ° C.
  • the aminoalkanebisphosphonic acid derivative represented by the general formula (XIV) can be produced by a method similar to a conventionally known technique.
  • R 12 and R '3 in E is a protective group of the hydroxyl group in the compound represented by the general formula (I g) Deprotection optionally, to convert then further bisphosphonic acid ester to bisphosphonic acids, Each can be carried out in the same manner as described in the above step B.
  • Example 5 where k is 0 and A 2 represents the formula — CO— NR 4 —.
  • R 2 7 is a protecting group of a carboxyl group, specifically, for example, methyl, Echiru, isopropyl, straight or branched chain alkyl group having a carbon number of 1-6, such as t- butyl, benzyl, 4 —Indicates an unsubstituted or substituted benzyl group or an aryl group such as methoxybenzinole and 412trobenzyl.
  • a compound represented by the general formula (XV) is converted into a carboxylic acid activator (eg, dicyclohexyl carbodiimide, isobutyl chloroformate, N, N'-carbonyldiimidazole, thionyl chloride, Oxalic acid chloride) to activate the carboxyl group of the compound, and then react with the compound represented by the general formula (VI) in the presence of a suitable base to obtain the compound represented by the general formula (XVI) An amide compound represented by the following formula can be obtained. This step can be carried out in the same manner as described in the above step A.
  • a carboxylic acid activator eg, dicyclohexyl carbodiimide, isobutyl chloroformate, N, N'-carbonyldiimidazole, thionyl chloride, Oxalic acid chloride
  • This step is a step of deprotecting the protecting group R 27 of the carboxyl group in the compound represented by the general formula (XVI), and reaction conditions according to the protecting group R 27 can be used. This can be done in accordance with known general methods, for example, Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition, TWGreene and PGM Wuts, John Wiley and Sons, Inc. .) 15-86, 224-276 (1991).
  • a compound represented by the general formula (XVII) is reacted with a carboxylic acid activator (eg, dicyclohexyl carbodiimide, isoptyl chloroformate, N, N, -carbonyldiimidazole, thionyl chloride, oxalate). Acid chloride, etc.) to activate the carboxyl group of the compound, and then react with an aminoalkanebisphosphonic acid derivative represented by the general formula (XIV) in the presence of a suitable base, The compound represented by the general formula (Ii) can be obtained.
  • This step can be carried out in the same manner as described in the above step A.
  • R 12 and R 13 of the E is a protective group of the hydroxyl group in the compound represented by the general formula (I i) Deprotection optionally, to convert then further bisphosphonic acid ester to bisphosphonic acids, respectively It can be carried out in the same manner as described in the above step B.
  • Example 6 k force ⁇ 0, A 2 represents the formula — NR 4 —, and n is 1.
  • R 28 is amino
  • a protecting group for the group for example, t-butoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl or 412-trobenzylo Represents a protecting group of the type rubbamate such as xycarbonyl or a trifluoroacetyl group.
  • a compound represented by the general formula (XVIII) is converted into a carboxylic acid activator (eg, dicyclohexyl carpoimide, isobutyl chloroformate, N, N'-carbonyldiimidazole, thionyl chloride, oxalate) in a suitable solvent.
  • Acid chloride to activate the carboxyl group of the compound, and then react with the compound represented by the general formula (VI) in the presence of a suitable base to obtain a compound represented by the general formula (XIX).
  • the amide compound represented can be obtained. This step can be carried out in the same manner as described in the above step A.
  • This step is de-protection steps of the general formula protecting groups Amino groups in the compound represented by (XIX) R 28, can be used and the reaction conditions according to the protecting group R 28. This can be done according to known general methods, for example, Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition, TW Greene and PGM Wuts, John Wiley and Sons, Inc. ) 15-86, 321-341 (1991).
  • Process R
  • the compound represented by the general formula (Ik) is subjected to a Michael addition reaction of the compound represented by the formula (XX) with the ethenylidenebisphosphonic acid derivative represented by the general formula (XXI) in a suitable solvent.
  • Suitable solvents may be those that do not adversely affect the reaction, but include halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, etc.
  • Halogenated aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, O-dichlorobenzene, etc .
  • ether solvents such as methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and 2-dimethyloxetane
  • alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol
  • system solvent dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetate nitrile, hexamethylphosphoramide, or a mixed solvent of any combination thereof.
  • reaction temperature is not particularly limited, but it is generally ⁇ 30 to 200 ° C., preferably 0 to 100 ° C.
  • the compound represented by the general formula (XXI) can be prepared, for example, from a corresponding tetraalkyl methylenebisphosphonate by a method similar to a conventionally known technique [for example, Journal of Organic Chemistry (J. Org. Cem.) Vol. 51, 3488-3490 (11986)].
  • the compound represented by the general formula (XXII) is treated with a chlorinating agent such as phosphorus oxychloride in a suitable solvent to give a sulfonyl chloride, and then the compound represented by the general formula (VI) and an appropriate base By reacting in a suitable solvent in the presence of a chlorinating agent such as phosphorus oxychloride in a suitable solvent to give a sulfonyl chloride, and then the compound represented by the general formula (VI) and an appropriate base By reacting in a suitable solvent in the presence of
  • Suitable solvents may be those that do not adversely affect the reaction, but include halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, monochlorobenzene, and the like.
  • halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, monochlorobenzene, and the like.
  • —Halogenated aromatic hydrocarbon solvents such as dichlorobenzene, etc.
  • ether solvents such as dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, and hexane
  • examples thereof include methylphosphoramide and a mixed solvent of any combination thereof.
  • Suitable bases include organic bases such as pyridine, colidin, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, and DBU. Particularly preferred are 4-dimethylaminopyridine, triethylamine and N, N-diisopropylethylamine.
  • the compound represented by (XXII) is converted into a sulfonyl chloride using 1 to 4 equivalents of a chlorinating agent, and then represented by 1 to 4 equivalents of a base and 1 to 2 equivalents of the general formula (VI). It is desirable to add and react the compound.
  • the reaction temperature is not particularly limited, it is generally carried out at a temperature of 50 to 150 ° C, preferably -30 to 50 ° C.
  • R 5 represents a protected hydroxyl group
  • R 12 and R 13 of E are hydroxyl-protecting groups
  • deprotection is performed if desired, followed by further addition of a bisphosphonate
  • each can be carried out in the same manner as described in the above Step B.
  • a ′ represents —SO 2 —
  • Z represents the general formula (IIb), (IIc) or (lid), and k is 0.
  • a ′ represents —CO—
  • Z represents the general formula (IIb), (lie) or (IId)
  • k is 0
  • a compound represented by the general formula (XXIII) is converted into a carboxylic acid activator (eg, dicyclohexyl carbodiimide, isobutyl chloroformate, N, N'-carbonyldiimidazole, thionyl chloride, thiol chloride) Acid chloride) to activate the carboxyl group of the compound, and then react with the compound represented by the general formula (VI) in the presence of a suitable base to obtain the compound represented by the general formula (I 0) so The amide compound represented can be obtained.
  • This step can be carried out in the same manner as described in the above step A.
  • the compound of the general formula (XXIII) in which Z 1 is represented by the general formula (lib ′) can be prepared, for example, from the corresponding malonic acid derivative or glutaric acid derivative by a method similar to a conventionally known technique [for example, Materutical's Research (Pharmaceutical Research), vol. 9, pp. 143-148 (1992)].
  • the compound of the general formula (XXIII) in which ⁇ ′ is represented by the general formula (IIcl) can be obtained by, for example, a method similar to a conventionally known technique from the corresponding amine derivative [for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. H06-298779] Method described in gazette].
  • the compound of the general formula (XXIII) in which ⁇ ′ is represented by the general formula (II d ′) can be prepared, for example, by the same method as the conventionally known technique from the corresponding malic acid derivative or tartronic acid derivative (for example, it can be produced by the method described in WO 9409770 and WO 9410127).
  • the above-mentioned production steps A to W exemplify the production steps of the compound represented by the general formula (I) in the present invention by way of example, whereby the starting material, the production process Production methods such as reaction conditions and processing conditions are not limited. Furthermore, some of the compounds (I) of the present invention have optical isomers and stereoisomers based on asymmetric carbon, and these isomers are all represented by a single formula for convenience. The scope of the present invention is not limited thereby, and the present invention includes all of these isomers and isomer mixtures.
  • the compounds of the present invention also include solvates such as anhydrides and hydrates.
  • the compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used as a pharmaceutical composition for oral or osteoporosis, particularly when used for the prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis.
  • Can be administered parenterally eg, intravenous, subcutaneous or intramuscular injection, topical, rectal, transdermal, or nasal.
  • compositions for oral administration include tablets, capsules, pills, granules, powders, solutions, suspensions, and the like.
  • compositions for parenteral administration include injections Aqueous or oily agents, softeners, creams, lotions, aerosols, suppositories, patches, and the like. These formulations are prepared using conventionally known techniques, and can contain nontoxic and inert carriers or excipients usually used in the field of formulation.
  • the dose varies depending on the patient's condition such as age and weight, symptoms, and the administration route, but is usually 0.5 to 50 mg as a daily dose of 0.5 to 50 Omg as an active ingredient of the present invention for adults. It can be administered once or three times daily, intermittently or intermittently.
  • Eris mouth 3 (3— (4,4-diphosphono-1-hydroxybutyrylamino) 1-4 hydroxypropyl) 1-41 (4-hydroxyphenyl) hexane 'Eris mouth 3— (3— (5,5-diphosphono-5-hydroxyvalerylamino) 1-4-hydroxyphenyl) 1-4- (4-hydroxyphenyl) hexane 'Eris mouth 3— (3- (5,5-bis (dipi Valyloxime methoxyphosphinyl) 1-5-Hydroxyvalerylamino) 1-4-Hexanoyloxyphenyl) 1-41 (41-Hexanoyloxyphenyl) hexane
  • Elith mouth 3- (3- (4,4-bis (diisopropoxyphosphinyl) butyrylamino) -1,4-t-butyl obtained by the method described in Example 1 under nitrogen stream
  • a mixture of water (9 ml) -acetonitrile (90 ml) was added.
  • Elis-mouth 3- (3- (4,4-bis (diisopropoxyphosphinyl) butyrylamino) -14-hydroxyphenyl) 1-4- () obtained by the method described in Example 2 under a nitrogen stream.
  • 4-Hydroxyphenyl) hexane (0.35 g) was dissolved in acetate nitrile (3 ml), bromotrimethylsilane (0.675 ml) was added dropwise, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 23 hours and then at 50-55 ° C. For 3 hours.
  • Solvents are distilled under reduced pressure Water and sodium hydrogen carbonate (13 Omg) were added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes.
  • Ellis mouth 3- (3- (4,4-bis (disopropoxyphosphinyl) propionylamino) -14-methoxyethoxymethoxy) obtained by the method described in Example 4 1-4 ( Erythritol 3- (3- (3,3-diphosphonopropionylamino) -1-hydroxyfuran was prepared in the same manner as in Example 3 using 4-methoxyethoxyfurinyl) hexane (4.92 g). There was obtained disodium salt of di- (4-phenyl) -1- (4-hydroquinphenyl) hexane (2.6 g, yield: 79%). l H-NMR (D 2 O) 5: p pm
  • Elis-mouth 3- (3-amino-4-methoxymethoxyphenyl) -14- (4-methoxymethoxyphenyl) hexane obtained by the method described in Reference Example 4 (4.0 g) and Reference Example 11 Using 4,4-bis (diethoxyphosphinoyl) butyric acid (1 equivalent) obtained by the method described in the same manner as in Example 4, Elis mouth 3_ (3- (4,4-dibis (dietkin) Phosphinyl) butyrylamino) 1-4-methoxy methoxyphenyl) 4- (4-methoxy methoxyphenyl) hexane (7.48 g, 98% yield) was obtained.
  • Ellis mouth 3- (3- (4,4-bis (diethoxyphosphinoyl) ptyrylamino) 1-4-methoxymethoxyphenyl) obtained by the method described in Example 6 under a nitrogen stream.
  • -Methoxymethoxyphenyl) hexane (7.48 g) was dissolved in methano ... 16 Om 1) and cooled to 0-5 ° C.
  • 6N Hydrochloric acid (16 ml) was added, the temperature was gradually raised to room temperature, and the mixture was stirred at room temperature.
  • To the reaction mixture was added a form of chloroform and saturated saline, and the mixture was extracted (3 times), dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Ellis mouth 3- (3- (4,4-bis (ethoxyphosphinoyl) butyrylamino) -14-hydroxyphenyl) 1-4- (4—) obtained by the method described in Example 7 under a nitrogen stream.
  • Hydroxyphenyl) hexane (4.02 g) was dissolved in acetonitrile (42 ml), and bromotrimethylsilane (9.4 ml) was added dropwise. Thereafter, the same procedure as in Example 3 was carried out except that the column chromatography was purified using Diaion HP-21 gel (manufactured by Mitsubishi Kasei), and Eris mouth 3- (3- (4,4-diphosphonobutyryla) was used.
  • Mino) 1-4-hydroxyphenyl) 1-4- (4-hydroxyphenyl) hexane disodium salt (2.62 g, yield 73%) was obtained.
  • the spectral data was identical to that obtained in Example 3.
  • Elis mouth 3 (3- (5,5-bis (disopropoxyphosphinoyl) valerylamino) -1,4-methoxymethoxyphenyl) obtained by the method described in Example 9 14- (4-me Using toxic (methoxyphenyl) hexane (1.46 g) in the same manner as in Example 3, erythrocyte 3- (3- (5,5-diphosphonovalerylamino) -14-hydroxyphenyl) 14- (4-Hydroxyphenyl) hexane disodium salt (0.63 g, yield 59%) was obtained.
  • Ellis mouth 3 (3- (6,6-bis (diisopropoxyphosphinoyl) hexanoylamino) -14-methoxyethoxymethoxyphenyl) obtained by the method described in Example 11 Using 4-methoxyethoxyphenyl) hexane (1.32 g), the erythrocyte 3- (3- (6,6-diphosphonohexane) was obtained in the same manner as in Example 5. (Nylamino) 1-4-hydroxyphenyl) 1-4- (4-hydroxyphenyl) hexane disodium salt (0.475 g, yield 49%) was obtained.
  • Elis-mouth 3- (3-amino-4-methoxyethoxyphenyl) obtained by the method described in Reference Example 4-14- (4-Methoxymethoxyphenyl) hexane (560 mg) and Reference Example Using the 4,4-bis (dimethoxyphosphinoyl) —4-trimethylsilyloxybutyrate (1 equivalent) obtained by the method described in 15 above, the erythrocyte 3- (3 -— (4 , 4-Bis (dimethoxyphosphinyl) -14-trimethylsilyloxybutyrylamino-14-methoxyethoxyphenyl) -4-1 (4-methoxymethoxyphenyl) hexane (778 mg, yield 6) 9%).
  • Ellis mouth 3 (3- (4,4-bis (dimethoxyphosphinoyl) -14-4-trimethylsilyloxyptyrilylamino) obtained by the method described in Example 13-4 (Methoxy methoxyphenyl) 1-4- (4-Methoxymethoxyphenyl) Hexane (708 mg) was dissolved in dry methylene chloride (9.5 ml), and mochimethylsilane (2.33 g) was dissolved.
  • Ellis mouth 3- (3- (4,4-bis (diisopropoxyphosphinoyl) butylinoleamino) 1-4-dimethylcarbamoyloxyphenyl) 4- (4-dimethylcarbamoyloxyphenyl) Hexane
  • erythritol 3- (3-amino-4-dimethylcarbamoyloxyphenyl) 1-4- (4-dimethylcarbamoyloxyphenyl) hexane obtained by the method described in Reference Example 17 was obtained.
  • 3440 (br.), 3330 (br.), 1733, 1725 (sh.), 1384, 1220, 1178, 990, 730.
  • Elith mouth 3- (3- (1-amino-1-cyclohexylcarbonylamino) -14-hydroxyphenyl) obtained by the method described in Reference Example 20 under a stream of nitrogen.
  • Hexane (373 mg) and tetraethylethylidenebisphosphonate (27 1 mg) were dissolved in methanol (2 ml) and heated at 20 ° C for 2 hours and then at 40 ° C for 4 hours. The mixture was stirred under reflux for 6 hours.
  • the erythrocyte 3- (3- (4,4- Bis (diethoxyphosphinoyl) -2-methylbutyrylamino 1.4-methoxyethoxyphenyl 1-4- (4-methoxymethoxyphenyl) hexan
  • Ellis mouth 3- (3- (4,4-bis (diethoxyphosphinyl) -12-methylbutyrylamino) -14-methoxymethoxyphenyl) obtained by the method described in Example 18 Using 4- (4-methoxymethoxyphenyl) hexane (0.98 g), in the same manner as in Example 7, the erythrocyte 3_ (3- (4,4-bis (jetoxyphosphuinyl) -1-2-methylbutylene) Lamino) 4-Hydroxyphenyl)-4_ (4-hydroxyphenyl) hexane (0.66 g, 77% yield) was obtained ⁇ -NMR (CDC) ⁇ 5: ppm
  • Ellis mouth 3- (3- (4,4-diphosphono-1-methylbutyrylamino) -1-hydroquinphenyl) 4- (4-hydroxyphenyl) hexane Ellis mouth 3- (3- (4,4-bis (diethoxyphosphinyl) -12-methylbutyrylamino) 4-hydroxyhydroxy) 1-4 () obtained by the method described in Example 19 Using 4-hydroxyphenyl) hexane (0.66 g), and in the same manner as in Example 8, erythrocyte 3- (3- (4,4-diphosphono-l-methylbutylinoleamino) -4-hydroxy phenyl) -1 4_ (4-Hydroxyphenyl) hexane disodium salt (169 mg, yield 29%) was obtained.
  • Elis mouth 3- (3-carboxyacetylamino-4- (methoxymethoxyphenyl)) obtained by the method described in Reference Example 25 (4-methoxyethoxymethoxy) Erythrocyte 3- (3-(((bis (dimethoxyphosphinoyl)) using hexane (0.46 g) and tetramethylaminomethylenebisphosphonate (1 equivalent) in the same manner as in Example 4.
  • Methylamino) carbonyl) acetylamino) 1-4-methoxymethoxyphenyl) 4- (4-methoxyethoxyphenyl) hexane (0.14 g, 20% yield) was obtained.
  • Elis mouth obtained by the method described in Example 21 3- (3-(((bis (dimethoxyphosphinoyl) methylamino) carbonyl) acetylamino) 1-4-methoxymethoxyphenyl) 1-4- ( Elis-mouth 3- (3-(((bis (dimethoxyphosphinoyl) methylamino) carbonyl) acetylamino) was prepared in the same manner as in Example 7 using 4-methoxyethoxyphenyl) hexane (0.24 g). 4-Hydroxyphenyl) -4- (4-hydroxyphenyl) hexane (0.16 g, yield 76%) was obtained.
  • triphosgene (0.199 g) and triethylamine (0.202 g) were suspended in dry carbon tetrachloride (8 ml) and heated and stirred at 70 ° C. for 2 hours.
  • the residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was dissolved in dry methylene chloride (5 ml), cooled to 0 to 5 ° C, and 3,3-bis (dimethoxyphosphinoyl) obtained by the method described in Reference Example 28 was obtained.
  • Ellis mouth 3- (3-((3,3-bis (dimethoxyphosphinoyl) -13-hydroxypropylamino) carbonylamino) -14-me obtained by the method described in Example 26.
  • Erythral opening 3-(3 — ((3,3-bis (dimene)) was prepared in the same manner as in Example 7 using 4-methoxy (4-methoxyethoxyphenyl) hexane (0.43 g).
  • Elis mouth 3- (3-((3,3-bis (dimethoxyphosphinoyl) -13-hydroquinopropylamino) carbonylamino) carbonyl-4-amino obtained by the method described in Example 27 Using 4-hydroxy-4- (4-hydroxyphenyl) hexane (0.35 g) in the same manner as in Example 8, erythrocyte 3- (3-((3,3-diphosphono-1-3-hydroxy) Propylamino) carbonylamino) -4-hydroxyphenyl) -4- (4-hydroxyphenyl) hexane disodium salt (224 mg, yield 74%) was obtained.
  • Ellis mouth 3- (3- (5,5-bis (dimethoxyphosphinoyl) -15-trimethylsilyloxyvalerinoleamino) -14-methoxymethoxyphenyl obtained by the method described in Example 29 Using a 4- (4-methoxymethoxyphenyl) hexane (1.17 g) in the same manner as in Example 7, the erythrocyte 3- (3- (5,5-bis (dimethoxyphosphinoyl)) 1) 5-Hydroxyquinvalerylamino) 1-4-hydroxyphenyl) 1-4- (4-hydroxyphenyl) hexane (0.56 g, 61% yield).
  • Elis mouth 3- (3- (3,3-bis (diisopropoxyphosphinyl) propylsulfonylamino) 1-4-methoxymethoxyphenyl) obtained by the method described in Example 35
  • Elis-mouth 3- (3- (3,3-bis (disopropoxyphosphinoyl) propyl) was prepared in the same manner as in Example 7 using (4-methoxymethoxyphenyl) hexane (0.20 g).
  • Ellis mouth 3- (3- (3,3-bis (diisopropoxyphosphinyl) propylsulfonylamino) 1-4-hydroxy obtained by the method described in Example 36 Phenyl) 4- (4-hydroxyphenyl) hexane (10 Omg) and erythr mouth 3- (3- (3,3-bis (diisopropoxyphosphinoinole) propylsulfonylamino)
  • 4- (4-hydroxyphenyl) hexane (5 Omg)
  • methysulfone 3- (3- (3,3-diphosphonopropylsulfonyl) was obtained in the same manner as in Example 8.
  • Mino) 1-4-hydroxyphenyl) 1-4- (4-hydroxyphenyl) hexane disodium salt 44 mg, yield 35%) was obtained.
  • erythritol 3- (3-amino-4-hydroxyphenyl) -1- (4-hydroxyphenyl) hexane (1.0 g) was dried with N, N-dimethylformamide (1 Oml) Then, imidazole (978 mg) and t-butyldimethylsilyl chloride (2.2 g) were added at room temperature, and the mixture was stirred for 1.5 hours. Add water, The mixture was extracted with getyl ether, and the organic layer was washed with a 10% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water, and saturated saline in this order, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Hexane (1.95 g) was dissolved in acetic acid (20 ml), 10% palladium-carbon (0 ⁇ 186 g) was added, and the mixture was hydrogenated at normal temperature and normal pressure. After removing the catalyst by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate, and neutralized with aqueous sodium hydrogen carbonate. C The organic layer extracted (twice) with ethyl acetate was washed with water and saturated saline in this order. Washing • Dried anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • 4,4-bis (diisopropoxyphosphinyl) butyric acid Under a stream of nitrogen, 4,4-bis (diisopropoxyphosphinyl) -11-butanol (10.12 g) was dissolved in acetone (30 ml) and cooled to 0-5 ° C. A solution of chromium trioxide (2.7 g) and concentrated sulfuric acid (2.3 ml) in water (8 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred at 0 to 5 ° C for 2 hours. After stirring at room temperature for 10 hours, isopropanol (15 ml) was added dropwise and the mixture was stirred for 30 minutes.
  • 2980 (br), 1728, 1424, 1387, 1297, 887, 847, 824, 767, 688.
  • Benzyl 4,4-bis (diethoxyphosphinoyl) -12-benzyloxycarbonylbutyrate (1.90 g) obtained by the method described in Reference Example 9 was dissolved in methanol (50 ml). Hydrocracking was performed at room temperature and normal pressure for 35 hours in the presence of 10% palladium-carbon (0.3 g). The catalyst was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 4,4-bis (diethoxyphosphinoyl) -12-carboxybutyric acid (1.27 g, yield 96%).
  • Reference example 1 1 4,4-bis (diethoxyphosphinyl) butyric acid Under a nitrogen stream, 4,4-bis (diethoxyphosphinyl) -2-carboxybutyric acid (1.27 g) obtained by the method described in Reference Example 10 was heated at 130 ° C for 3 hours. Monobis (diethoxyphosphinoyl) butyric acid (1.13 g, quantitative yield) was obtained.
  • 4,4-Bis (dimethoxyphosphinoyl) -14-trimethylsilyloxybutyric acid p-nitrobenzyl ester (1.68 g) obtained by the method described in Reference Example 14 was added to tetrahydrofuran (40 m 1). And hydrocracked in the presence of 10% palladium-carbon (1.68 g) at normal temperature and normal pressure for 3.3 hours. The catalyst was removed by filtration, and the residue obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (form: methanol: 95: 5 to 85: 15) to give 4,4-bis (dimethoxyphosphinoic acid). 1) 4-Trimethylsilyloxybutyric acid (1.27 g, quantitative yield) was obtained.
  • Elis mouth 3- (3- (1-p-nitro-2-benzyloxycarbonylamino-1-cyclohexylcarbonylamino) -1,4-cyclohexylcarbonylamino) obtained by the method described in Reference Example 18 1) 4- (4-Methoxymethoxyphenyl) hexane (0.87 g) was dissolved in methanol (6.5 ml), and 6 N hydrochloric acid (0.43 g) was added dropwise at 20 ° C. After stirring at the same temperature for 1 hour, the Elis port 3- (3- (1-p-nitrobenzyloxycarbonylamino-1-cyclo) was obtained in the same manner as in Example 7. Hexylcarbonylamino) 1-4-hydroxyphenyl) 1-4- (4-hydroxyphenyl) hexane (0.89 g, quantitative yield) was obtained.
  • Elis mouth 3_ (3- (1-amino-1-cyclohexylcarbonylamino) 1-4-hydroxyphenyl) 1-4- (4-hydroxyphenyl) hexane
  • Ellis mouth 3- (3- (11-p-nitrobenzyloxycarbonylamino-11-cyclohexylcarbonylamino) -14-hydroxyphenyl) obtained by the method described in Reference Example 19-14 1- (4-Hydroxyphenyl) hexane (0.76 g) was dissolved in methanol (7 ml), 10% palladium-carbon (0.15 g) was added, and the mixture was hydrogenated at room temperature and normal pressure for 6 hours. . Thereafter, in the same manner as in Reference Example 15, erythr mouth 3- (3- (1-amino-1-cyclohexylcarbonylamino) -14-hydroxyphenyl) -14- (4-hydroxyphenyl) hexane (427 mg, Yield 81%).
  • Elis-mouth 3- (3-amino-4-methoxymethoxyphenyl) 1-4- (4-methoxymethoxyphenyl) hexane (0.75 g) obtained by the method described in Reference Example 4 Using ethylmalonyl chloride (0.31 ml), and in the same manner as in Reference Example 2, the Ellis mouth 3- (3-ethoxycarbonylcarbonylacetylamino-4- 4-methoxymethoxyphenyl) 1-4- (4-methoxymethoxyphenyl) Nil) hexane (0.86 g, yield 88%) was obtained.
  • ⁇ -NMR (CDC) (5: p pm
  • Elis-mouth 3- (3-ethoxyquin acetylamino-4-methoxyethoxyphenyl) obtained by the method described in Reference Example 24 1-4- (4-Methoxymethoxyphenyl) hexane (0.47) g), and in the same manner as in Reference Example 6, Elis-mouth 3- (3-carboxyacetylamino-14-methoxymethoxyphenyl) -14- (4-methoxymethoxyphenyl) hexane (0.46 g, quantification) NMR-NMR (CDCls) 5: p pm
  • Elis-mouth 3- (3-amino-4-methoxymethoxyphenyl) 1-4- (4-methoxymethoxyphenyl) hexane (0.75 g) obtained by the method described in Reference Example 4 and chlorochloride promo (3-bromoacetylamino-14-methoxymethoxyphenyl) -14- (4-methoxymethoxyphenyl) hexane (0.20 ml) in the same manner as in Reference Example 2. 87 g, yield 88%).
  • Glutanoic acid mono-p-nitrobenzyl ester (4.2 g, yield 53%) was obtained using glutanoleic anhydride (4.1 g) according to the method described in Reference Example 13.
  • Reference Example 1 was prepared using 5,5-bis (dimethoxyphosphinoyl) -1-5-trimethylsilyloxyvaleric acid p-nitrobenzyl ester (4.9 g) obtained by the method described in Reference Example 30. According to the method described in 5, 5,5-bis (dimethoxyphosphinoyl) -5-trimethylsilyloxyvaleric acid (1.7 g, yield 46%) was obtained.
  • TrO- (CH 2 ) HO— (CH,) 2
  • 1,1-bis (disopropoxyphosphinoyl) -13-triphenylmethoxypropane (2.42 g) obtained by the method described in Reference Example 35 was dissolved in methanol (25 ml). Then, concentrated hydrochloric acid (lml) was added, and the mixture was heated with stirring at 60 to 70 ° C for 2 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in chloroform, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • 1,1-bis (diisopropoxyphosphinoyl) -13-propanol (1.16 g) obtained by the method described in Reference Example 36 and nitrogen gas flow, and triethylamine (60 mg) in a solution of dry mouth (15 ml) in ice was cooled with ice, and sulfonyl chloride was added.
  • Reference example 39 3,3-bis (diisopropoxyphosphinyl) sodium propanesulfonate 1,1-bis (diisopropoxyphosphinyl) -13-acetylthiopropane (0.81 g) obtained by the method described in Reference Example 38 under ice-cooling and nitrogen flow Ton (14 ml), add 5N sodium hydroxide (0.72 ml), 31% aqueous hydrogen peroxide (3.6 ml), and sodium tungstate (catalyst amount) in that order, and gradually add The mixture was heated to room temperature and stirred for 2.5 hours.
  • Elis mouth 3- (3- (4,4-bis (diethoxyphosphinoyl) butyrylamino) -14-hydroquinphenyl) 1-4- (4) obtained by the method described in Example 7 under a nitrogen stream.
  • -Hydroxyphenyl) hexane (0.27 g) and diisopropylethylamine (222 mg) were dissolved in dry methylene chloride (3.5 ml) and cooled on ice. Then, dry methylene chloride (0.5 ml) of propionyl chloride (119 mg) was added dropwise, and the mixture was stirred under ice cooling for 2.5 hours.
  • the reaction solution was diluted with a black hole form, washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Ellis mouth 3- (3- (4,4-bis (diethoxyphosphinyl) butyrylamino) -14-propionyloxyphenyl) _4-1-1 (4) obtained by the method described in Example 38 in a nitrogen stream.
  • 1-Propionyloxyphenyl) hexane (0.37 g) was dissolved in dry chloroform (3.7 ml), and bromotrimethylsilane (0.66 ml) was added dropwise. After stirring at room temperature for 43 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was redissolved in a black-mouthed form, washed with water and separated.
  • test compounds used in this test example are as follows.
  • Comparative Example 5 Comparative Example 2 is a synthetic estrogen described in J. Org. Cem., 38, 3525-3533 (1973), and Comparative Example 5 is disclosed in JP-A-5-222703. Are the compounds described in the above item.
  • DMEM medium (Dulbecco's minimal) containing UMR-106 cells derived from rat osteosarcoma and COS-1 cells derived from monkey kidney containing 5% activated charcoal-treated fetal calf serum (GIBC0) and no phenol red essential medium: COSMO BIO), and when it reaches 40-60% confluence in a 90 mm Petri dish, phosphoric acid
  • GIBC0 activated charcoal-treated fetal calf serum
  • COSMO BIO no phenol red essential medium
  • test compound is dissolved in sterile distilled water or dimethyl sulfoxide (DMS0) (for Comparative Examples 1 and 2) and added to the medium, and the final concentration of the test compound in the medium is 1 M or 1 M. On nM (in the case of Comparative Example 1).
  • DMS0 dimethyl sulfoxide
  • DMSO DMSO was added as needed so that the final concentration of DMSO was 0.1% (10 1/10 ml). After culturing for 24 hours and replacing the medium, the test compound was again added in the same manner. After further culturing for 24 hours, the cells were picked, beta-galactosidase activity was measured by a conventional method to confirm the DNA transfection efficiency, and then the activity of CAT enzyme associated with the activation of estrogen receptor was examined. That is, according to the method of Kato et al. [Cell, Vol. 68, pp.
  • Table 1 shows the results. Table 1 Estrogen activity comparison '
  • Comparative Example 1 was tested at a concentration of 10 nM, and the other test drugs were tested at a concentration of 1 ⁇ M.
  • the untreated group (control group) and the untreated untreated group (sham operation group) from which the ovaries were removed were also necropsied, and bone mineral density and wet weight of the uterus were measured.
  • the bone mineral density was measured using a bone mineral density measuring device (DCS-600: manufactured by AROKA) by the DXA method (dual energy X-ray absorptiometry).
  • the average of the measured values of rats of 5 rats in each group was determined, and the recovery rate of bone mineral density and uterine weight was calculated by the following formula.
  • Recovery rate (%) (mean value of medication group-mean value of control group) (mean value of sham operation group-mean value of control group) X 100
  • Test drug dose Comparative example 1, 0.0 l mgZkg, Comparative example 3, 2 mgZkg, Comparative example 5, 3 mg / kg, Other test drugs 1 mg / kg
  • Comparative Example 1 and Comparative Example 2 are clearly estrogen compounds, and strongly reduce ovariectomy in both bone mineral density and uterine weight.
  • the compound of the present invention exhibited a much higher effect on the recovery rate of bone mineral density than the recovery rate of uterine weight, despite retaining estrogen activity.
  • Comparative Example 3 etidronate
  • Comparative Example 4 in which a compound that is not an estrogen was combined with a bisphosphonic acid derivative, and Bisphosphonic acid and an estrogen compound were used.
  • Comparative Example 5 linked by an alkylene chain did not show any estrogenic activity and was clearly distinguished from the compound of the present invention.
  • the osteophilic estrogen derivative (I) of the present invention exhibits a more selective and sustained pharmacological action on skeletal organs as compared with other organs such as the genital tract, and increases bone mineral density as an estrogen. Therefore, it is useful as a therapeutic or prophylactic agent for osteoporosis with few side effects, particularly postmenopausal osteoporosis.
  • the compounds of the present invention may provide medical conditions associated with estrogen deficiency, such as menopause, dyslipidemia and vasomotor syndrome associated with menopause, atrophic vaginitis, vulvar atrophy, premenstrual syndrome, female sexual dysfunction, It is useful as a therapeutic or prophylactic agent or contraceptive for coronary heart disease in postmenopausal women.

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Description

明 細 書 新規な骨親和性エスト口ゲン誘導体 技術分野
本発明は、 エストロゲンの欠乏に伴う障害の治療または予防のために有用な新 規な骨選択性エストロゲン誘導体およびその薬学的に許容される塩に関する。 背景技術
エストロゲンは、 ステロイ ド性または非ステロイド性の発情ホルモンであり、 天然のみならず合成的にも多数の物質が知られている （Environmental Health Perceptives，第 6 1巻， 9 7〜 1 1 0頁 （1 9 8 5) ) 。 ヒ卜に天然に存在する エストロゲンは、 主として卵巣によって生成される 1 7 /S—エストラジオールで あり、 このものは女性の二次性徴の発達、 子宮内膜の増殖、 性機能の調節、 骨代 謝の調節、 脂質代謝の調節などにおいて重要な役割を果たしている。 従って、 加 齢や卵巣機能の低下により、 体内のエストロゲンが欠乏すると、 特定の医学症状、 たとえば、 骨粗鬆症、 更年期障害、 閉経に関連する脂質代謝異常および血管運動 症候群、 萎縮性膣炎、 外陰萎縮症、 月経前症候群、 女性性機能低下などが惹起さ れるが、 これらに対してエストロゲンの補充療法が実施される。 最近では、 閉経 後の女性において、 冠動脈性心臓疾患や骨粗鬆症による骨折に対するエストロゲ ンの予防効果が明らかにされている （Annals of Internal Medicine, 第 1 1 7 巻， 1 0 3 8〜 1 0 4 1頁 （1 9 92) ) 。 エストロゲンはまた、 他の女性ホル モンであるプロゲステロンなどのプロゲストーゲンと組合わせて使用され、 これ らはゴナドトロピン抑制を促進し、 避妊薬としても用いられる。 しかし、 ェスト ロゲンを長期投与すると、 乳房痛、 不正性器出血、 肥満、 子宮内膜の過形成、 子 宮内膜癌や乳癌、 心筋梗塞、 血栓塞栓症および脳血管疾患などの副作用が出現す ることから、 治療薬としては、 より選択的なエストロゲン作用を示す薬剤力 <望ま れている 〔ァメリカン · ジャーナル ·ォブ 'メディシン （American Journal of Medicine) 第 9 4巻、 64 6〜 6 5 0 (1 9 9 3) 〕 。
これまでに、 エストロゲンを骨に選択的に取り込ませるために、 種々のェスト 口ゲンと骨組織に対する親和性が高いとされる特定の分子構造を持つ化合物 （骨 親和性化合物） とを、 スぺーサーを介して共有結合させた下記の化合物群が既に 報告されている。 すなわち、
1 ) ポリマロン酸誘導体を骨親和性化合物として、 1 7 ;3—エストラジオール誘 導体などの水酸基と力ルバメート結合させた化合物 （特開平 2— 3 6 1 4 5号公 報） 。
2 ) ビスホスホン酸誘導体を骨親和性化合物として、 1 7 ;5—エストラジオール の水酸基とエステル結合または力ルバメート結合させた化合物 （特表平 6— 5 0 0 7 7 7号公報） 。
3 ) ビスホスホン酸誘導体を 1 7 /5—エストラジオールなどのステロイ ド化合物 の水酸基とカルバメート結合、 チォカルバメート結合またはカルボネート結合さ せた化合物 （特開平 4 - 3 5 2 7 9 5号公報） 。
4 ) ビスホスホン酸誘導体を 1 7 —エストラジオールなどのステロイ ド化合物 の水酸基とエステル結合または力ルバメート結合させた化合物 （特開平 5— 2 8 6 9 9 3号公報） 。
5 ) ビスホスホン酸誘導体を 1 7 ;3—エストラジオールの水酸基とエステル結合 させた特定の化合物 （特開平 6 - 1 0 0 5 7 6号公報） 。
6 ) ビスホスホン酸誘導体を 1 7 )S—エストラジオールなどの水酸基とエーテル 結合させた化合物 （特開平 5— 2 3 0 0 8 6号公報および特開平 6— 3 2 9 6 9 7号公報） 。
7 ) ビスホスホン酸誘導体を 1 7 —エストラジオールなどの水酸基とエーテル 結合または力ルバメート結合させた化合物 （特開平 5 - 3 4 5 7 9 1号公報） 。
8 ) ビスホスホン酸誘導体をへキセストロール誘導体、 2—フエニルインドール 誘導体などのエストロゲン化合物の基本骨格に、 アルキレン基などを介して直接 結合させた化合物 （特開平 5— 2 2 2 0 7 3号公報） 。
これらの公報に記載の発明化合物のうち、 上記 1 ) 〜5 ) の化合物においては、 骨親和性化合物とエストロゲン化合物の水酸基とが、 生体内で代謝を受けて切断 され易い、 いわゆるプロドラッグ型のエステルやカルバメ一卜によって結合され ており、 生体内で遊離されるエストロゲン化合物が、 局所の骨組織で作用を発現 することが期待されている。 また、 上記 6 ) および 7 ) の化合物においては、 骨 親和性化合物とエストロゲン化合物の水酸基と力 エーテルによって結合されて いるため生体内で分解され難く、 分子全体として目的の骨組織へ移行するとして も、 エストロゲンの活性発現に重要な 2個の水酸基のうち、 少なくとも一方が塞 がれていることによってエストロゲンとしての作用は減弱し、 これらの化合物は いわゆるビスホスホン酸誘導体として骨吸収抑制作用を発揮すると考えられる。 さらに、 上記 8 ) の化合物は、 骨親和性化合物がスぺーサーを介してエストロゲ ン化合物の基本骨格に直結しているため、 上記 1 ) 〜7 ) の化合物とは異なって、 エストロゲンの活性発現に重要な 2個の水酸基は保持されているが、 このような 結合方法によるエストロゲン作用の発現は未だ不十分であった。
骨親和性化合物としては、 前記のポリマロン酸誘導体およびビスホスホン酸誘 導体以外にビスァシルホスホン酸誘導体 〔ファーマシューティカル · リサーチ (Pharmaceut i cal Research) 第 9卷、 1 4 3〜 1 4 8 ( 1 9 9 2 ) 〕 、 イミノビ スメチレンビスホスホン酸誘導体 〔特開平 6— 2 9 8 7 7 9号公報〕 あるいは夕 ルトロン酸誘導体 [WO 9 4 0 9 7 7 0および WO 9 4 1 0 1 2 7 ) が先行技術 として知られているが、 これらとエストロゲンとを結合させた化合物に関する記 載は無い。
本発明は、 生殖器などの他の臓器に比べて骨組織に対してより高い選択性を持 つ新規な骨親和性エストロゲン誘導体を有効成分とし、 これが骨組織に貯留する ことによつて骨組織での作用を増強するかあるいは作用が持続化することでエス トロゲンの欠乏に伴う障害に対し優れた効果を持つ副作用の少ない治療剤および 予防剤を提供することを目的とする。
発明の開示
本発明者らは、 上記課題を解決するために、 エストロゲン化合物と骨親和性化 合物との結合方法について、 さらに鋭意研究を重ねた結果、 驚くべきことに、 ェ ストロゲン化合物の基本骨格である芳香環にアミノ基を導入し、 このアミノ基と 骨親和性化合物とを種々のスぺーサーを介して— N H— C O— （アミ ド） または - N H - S O . - (スルホンアミ ド） で結合した化合物が、 骨組織に高い選択性 を示す骨親和性エストロゲン誘導体であることを見出し、 本発明を完成するに至 つた o
すなわち、 本発明は、 一般式 （ I )
E— NH— Aし (N) 2)n—Z
Figure imgf000006_0001
〔式中、 A' は— CO—または— SO2 —を表し、 A2 は単結合、 一 S―、 — 0 一、 式一 NIT — （式中、 R4 は水素原子または炭素数 1~6のアルキル基を表 す。 ） または式一 CO— NR4 — （式中、 R4 は前記と同じ意味を表す。 ） を表 し、 R1 は水素原子または炭素数 1〜6のアルキル基を表し、 R2 および R3 は 同一または異なっていてもよい水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 3〜6のアルケニル基、 炭素数 3〜7のシクロアルキル基、 ァラルキル基、 置換 ァラルキル基、 フヱニル基または置換フヱニル基を表すか、 または、 R2 および R3 はそれらが結合している炭素原子と一緒になつて飽和あるいは不飽和の 3〜 7員からなる脂環式炭化水素基を形成してもよく、 kは A' がー CO—の場合に 0または 1を、 A 2 がー S02 —の場合に 0を表し、 mおよび nはそれぞれ独立 して 0〜5の整数を表し、 Zは次の一般式 （ I I a) 〜 （： I I d)
(Ha)
Figure imgf000006_0002
(式中、 R5 は水素原子、 ハロゲン原子、 メチル基、 水酸基または保護された水 酸基を表し、 Ri; 、 R7 、 RB および R9 はそれぞれ独立して水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 2〜 6のハロアルキル基、 ァリル基、 ベンジル基ま たは式— CH2 -O-CO-R'0 (式中、 R '。は炭素数 1〜6のアルキル基を表 す。 ） を表す。 ）
Figure imgf000007_0001
(式中、 R6 、 R R8 および R9 は前記と同じ意味を表し、 Qは 0または 1 を表す。 ）
Figure imgf000007_0002
(式中、 R6 、 R7 、 R8 および R9 は前記と同じ意味を表す。 ）
Figure imgf000007_0003
(式中、 R6 は前記と同じ意味を表し、 R1'は水酸基または保護された水酸基を 表す。 )
で表されるいずれかの基を、 Eは一般式 （I I I)
Figure imgf000007_0004
(式中、 R'2および R1:iは同一または異なっていてもよい水素原子、 水酸基の保 護基、 式— CO— NR'^R1" (式中、 R'Bおよび R'' 'は同一または異なっていて もよい水素原子、 炭素数 1〜1 0のアルキル基、 炭素数 2〜6のヒドロキシアル キル基、 炭素数 2〜 6のハロアルキル基、 フエニル基置換もしくは非置換の炭素 数 2〜 6のカルボキシアルキル基、 炭素数 3〜7のシクロアルキル基、 ァラルキ ル基、 置換ァラルキル基、 フエニル基または置換フニ二ル基を表す。 ） 、 式 -CO-R20 (式中、 R2Qは炭素数 1〜1 9のアルキル基、 炭素数 3〜1 9のァ ルケニル基、 炭素数 3〜 7のシクロアルキル基、 炭素数 3〜 7のシクロアルキル 基で置換された炭素数 1〜 6のアルキル基、 ァラルキル基、 置換ァラルキル基、 フエニル基、 置換フ ニル基または 5〜6員の複素環基を表す。 ） または一般式 (I V)
Figure imgf000008_0001
(式中、 R21は水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜6のアルキル基または炭素 数 1〜6のアルコキシ基を表す。 ）
で表される基を表し、 R' 4および R 15は同一または異なっていてもよい水素原子、 ハロゲン原子、 メチル基、 水酸基または保護された水酸基を表し、 R 1 (1は炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 2〜 6のヒ ドロキシアルキル基、 炭素数 2〜6のハ 口アルキル基、 フユニル基、 または水酸基もしくは保護された水酸基で置換され たフヱニル基を表し、 1¾'7は炭素数1〜6のァルキル基、 炭素数 2〜6のヒ ドロ キンアルキル基または炭素数 2〜 6のハロアルキル基を表し、 あるいは R14およ び R'6が一緒になつて、 — 0—、 — CH2 —または— CH2 CH2 一を形成して もよく、 また、 Rl 'および R17が一緒になって、 一 R17— R15—として一 0—、 — S―、 — COO—、 — OCO—、 式— NR22— （式中、 は炭素数 1〜6の アルキル基、 炭素数 2〜6のヒドロキシアルキル基または炭素数 2〜 6のハロア ルキル基を表す。 ） 、 式— CHR22— A' —、 または— A3 -CHR2'- (式中、 R 22は前記と同じ意味を表し、 Α:' は単結合、 一 Ο—または一 CH2 —を表す。 ） を形成してもよく、 R ' 6および R ' 7がそれぞれ結合している炭素一炭素間の破線 および実線は、 単結合または二重結合を表す。 ） を表す。 〕
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
更に本発明は、 上記化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組 成物に関する。
更に本発明は、 上記化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として 含有する骨粗鬆症、 更年期障害、 閉経に関連する脂質代謝異常および血管運動症 候群、 萎縮性膣炎、 外陰萎縮症、 月経前症候群、 女性性機能低下、 または閉経後 の女性における冠動脈性心臓疾患の治療もしくは予防あるいは避妊のための医薬 組成物に関する。
更に本発明は、 医薬組成物の有効成分として使用するための上記化合物または その薬学的に許容される塩に関する。
更に本発明は、 骨粗鬆症、 更年期障害、 閉経に関連する脂質代謝異常および血 管運動症候群、 萎縮性膣炎、 外陰萎縮症、 月経前症候群、 女性性機能低下、 また は閉経後の女性における冠動脈性心臓疾患の治療もしくは予防あるいは避妊用の 医薬組成物を製造するための上記化合物またはその薬学的に許容される塩の使用 に関する。
更に本発明は、 上記化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量をヒ卜に 投与することからなる骨粗鬆症、 更年期障害、 閉経に関連する脂質代謝異常およ び血管運動症候群、 萎縮性膣炎、 外陰萎縮症、 月経前症候群、 女性性機能低下、 または閉経後の女性における冠動脈性心臓疾患を治療もしくは予防あるいは避妊 する方法に関する。
発明を実施するための最良の形態
以下に、 本発明の内容について詳細に説明する。
前記一般式 （I ) において、 Zは、 例えば式 C H 3 — Zで示される骨親和性化 合物のメチル基を除いた残基を意味し、 好ましい骨親和性化合物の具体例として は、 ェタン一 1， 1—ビスホスホン酸、 1 —ヒ ドロキシェタン一 1 , 1 一ビスホ スホン酸、 2 _メチルマロニルビスホスホン酸、 3—メチルグルタリルビスホス ホン酸、 メチルイ ミノビスメチレンビスホスホン酸、 2—メチルタルトロン酸お よびそれらのりん酸およびカルボン酸の保護誘導体が挙げられる。 特に好ましく は、 Zが前記一般式 （I I a)で表され、 IT が水素原子または水酸基であり、 Rs 、 R7 、 R8 および R9 がそれぞれ独立して水素原子、 プロピオニルォキシ メチル基、 イソプチリルォキシメチル基またはピノ〈ロイルォキシメチル基である ビスホスホン酸誘導体が挙げられる。
Eは、 エストロゲンとしての活性を示す化合物の芳香環基を意味し、 好ましく は、 一般式 （I l i a)
Figure imgf000010_0001
〔式中、 R 、 R'\ R14および R15は前記と同じ意味を表し、 R23および R24 は同一または異なつていてもよし、炭素数 1〜 6のァルキル基、 炭素数 2〜 6のヒ ドロキシァルキル基または炭素数 2〜 6のハロアルキル基を表し、 R 23および R24がそれぞれ結合している炭素一炭素間の破線および実線は、 単結合または二 重結合を表す。 〕
または一般式 （ I I I c)
Figure imgf000010_0002
〔式中、 R'2、 R'3および R16は前記と同じ意味を表し、 Gは— 0—、 — S—、 一 C00—、 式一 NR"— （式中、 R22は前記と同じ意味を表す。 ） または式— CHR22-A;t 一 （式中、 R22および A:i は前記と同じ意味を表す。 ） を表し、 R 16の結合炭素と隣接する炭素間の破線および実線は、 単結合または二重結合を 表す。 〕
で表される。 特に好ましくは、 Eは一般式 （I I l b)
Figure imgf000011_0001
〔式中、 R25および R26は同一または異なっていてもよい炭素数 1〜6のアルキ ル基を表す。 〕
または一般式 (I I I d)
Figure imgf000011_0002
〔式中、 Rl 2、 R'\ R2'および R26は前記と同じ意味を表す。 〕
で表される。
好ましいエストロゲン化合物の具体例としては、 へキセストロール、 エリス口 1一フルオロー 3, 4—ビス （4ーヒ ドロキシフエニル） へキサン、 メソ 2， 3—ビス （2, 4—ジヒ ドロキシフエニル） へキサン、 メソ 2， 3—ビス （4 —ヒ ドロキシー 2—メチルフヱニル） ブタン、 ジェチルスチルベストロール、 3， 4—ジヒ ドロー 6—ヒ ドロキシ一 2— （4—ヒ ドロキシフヱニル） 一 1—フエ二 ルナフタレン、 3—ェチルー 6—ヒ ドロキシ一 2— (4—ヒ ドロキシフエニル） - 1—メチルインデン （ィンデンストロール） 、 1—ェチル一 6—ヒ ドロキシ一 2— (4—ヒ ドロキシフエ二ル） 一 3—メチルインドール、 1， 3—ジェチル一 6—ヒ ドロキシー 2— (4—ヒ ドロキシフエニル） インドール、 1, 3—ジェチ ノレ一 5—ヒ ドロキン一 2— (4—ヒ ドロキシフエニル） インド一ル、 3—ェチル — 5—ヒ ドロキシー 2— (4—ヒ ドロキシフェニル） ベンゾ 〔b〕 チオフェン、 4ーェチルー 3— （4—ヒ ドロキシフヱニル） 一 2—メチルー 2 H— 1—べンゾ ピラン一 7—オール、 3— (4—ヒ ドロキシフエニル） 一 4—フエニル一 2H— 1—ベンゾピラン一 7—オール、 4—n—プロピル一 7—ヒ ドロキシ一 3— （4 —ヒ ドロキシフエニル） 一 2 H— 1—べンゾピラン一 2—オン、 クメストロール およびそれらの水酸基の保護誘導体などが挙げられる。
本発明の骨親和性エストロゲン誘導体は、 上記エストロゲン化合物の芳香環に 導入されたァミノ基と骨親和性化合物とが、 適当なスぺーサーを介してアミ ドま たはスルホンアミ ドで結合されていることを特徴とする。
—般式 （I) において、 A1 としては一 CO—力好ましい。 上記スぺ一サ一部 分は、 好ましくは A2 が単結合または式— NIT —であり、 kが 0または 1であ り、 mが 0〜2の整数であり、 nが 0〜3の整数であり、 R' 、 R2 および R3 がそれぞれ水素原子である。
本発明の化合物のうちで、 とりわけ好ましいものとして、 エリス口 3— (3 — (4, 4ージホスホノブチリルァミノ） 一 4—ヒ ドロキシフエニル） 一4— (4—ヒ ドロキシフヱニル） へキサン
Figure imgf000012_0001
およびその薬学的に許容される塩、 エリス口 3— （3— (5， 5—ジホスホノ バレリルァミ ノ） 一 4—ヒ ドロキシフエニル） 一4— (4—ヒ ドロキシフエニル） へキサン
Figure imgf000012_0002
およびその薬学的に許容される塩もしくはエリス口 3— （3— ( (ジホスホノ メチルァミノ） ァセチルァミノ） 一 4—ヒ ドロキシフエニル） 一 4一 （4ーヒ ド 口キシフヱニル） へキサン
Figure imgf000013_0001
およびその薬学的に許容される塩が挙げられる。
本発明において炭素数 1〜6のアルキル基としては、 直鎖または分岐鎖のアル キル基が挙げられ、 具体的には、 メチル、 ェチル、 η—プロピル、 1—メチルェ チル、 η—ブチル、 t—ブチル、 1 —メチルプロピル、 2—メチルプロピル、 ぺ ンチル、 1， 1—ジメチルプロピル、 2， 2—ジメチルプロピル、 1—メチルブ チル、 3 —メチルブチル、 へキシル、 2 —メチルペンチル等が挙げられる。 炭素数 3〜 6のアルケニル基としては、 直鎖または分岐鎖のアルケニル基が挙 げられ、 具体的にはァリル、 2—ブテニル、 3—ブテニル、 2—メチルー 2—プ ロぺニル、 2 —ペンテ二ノレ、 4—ペンテ二ノレ、 3—メチノレ一 2 —ブテニル、 2— へキセニル等が挙げられる。
炭素数 3〜7のシクロアルキル基としては、 具体的には、 シクロプロピル、 シ クロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル等が挙げられる ァラルキル基としては例えばフヱニル基等の炭素数 1 0以下のァリール基に置 換された炭素数 1〜4の直鎖または分岐鎖のアルキル基が挙げられ、 具体的には ベンジル基、 フヱネチル基、 フヱニルプロピル基が挙げられる。
ハロゲン原子としては、 具体的には、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子または 沃素原子が挙げられる。
炭素数 1〜 6のアルコキシ基としては、 直鎖または分岐鎖のアルコキシ基が挙 げられ、 具体的には、 メ トキシ、 エトキシ、 n—プロボキシ、 イソプロボキシ、 n—ブトキシ、 t—ブトキシ、 2 —メチルプロポキシ、 ペンチルォキシ、 へキシ ルォキシ等が挙げられる。
置換ァラルキル基および置換フヱニル基としては、 ハロゲン原子 （具体例は前 記と同じ） 、 炭素数！〜 6のアルキル基 （具体例は前記と同じ） 、 炭素数 1〜6 のアルコキシ基 （具体例は前記と同じ） 、 アミノ基、 水酸基または保護された水 酸基から選ばれた 1〜 2個の置換基で置換された前記ァラルキル基およびフエ二 ル基が挙げられ、 具体的には、 4—クロ口ベンジル、 2—フルォロベンジル、 4 —フルォロベンジル、 2—メチルベンジル、 3—メ トキシベンジル、 4—メ トキ シベンジル、 4—エトキシベンジル、 3 , 4—ジメ トキシベンジル、 2—ヒドロ キシベンジル、 3—ヒドロキシベンジル、 4—ヒドロキシベンジル、 3， 4—ジ ヒドロキシベンジル、 2—ァセトキシベンジル、 4ーメ トキシメ トキシベンジル、 3—トリェチルシリルォキシベンジル、 4一クロ口フエニル、 2—フルオロフェ ニル、 4—フルオロフヱニル、 4ーブロモフヱニル、 2—メチルフヱニル、 4 _ メチルフヱニル、 3—メ トキシフエ二ル、 4—メ トキシフエ二ル、 4一エトキシ フエニル、 2—ヒドロキシフヱニル、 3—ヒ ドロキシフヱニル、 4—ヒ ドロキシ フエニル、 3， 4—ジヒドロキシフヱニル、 2—ァミノフエニル、 2—ァセトキ シフエニル、 4—メ トキシメ トキシフヱニル、 3—トリエチルシリルォキシフエ ニル等が挙げられる。
R 2 および R 3 がそれらの結合している炭素原子と一緒になつて飽和あるいは 不飽和の 3〜 7員からなる脂環式炭化水素基を形成する場合の具体例としては、 シクロプロピリデン、 シクロブチリデン、 シクロペンチリデン、 3—シクロペン テニリデン、 シクロへキシリデン、 2， 4—シクロへキサジェニリデン、 シクロ へプチリデン等が挙げられる。
R 5 、 R ' R M、 R 1 5および R 1 6が保護された水酸基を表す場合における水 酸基の保護基としては、 メチル、 t—プチル、 ァリル、 3—メチル— 2—ブテニ ル、 ベンジル、 トリフエニルメチル等のエーテル型の保護基、 メ トキシメチル、 テトラヒ ドロビラニル等のァセタール型の保護基、 卜リメチルシリル、 卜リエチ ルシリル、 t—ブチルジメチルシリル等のシリルエーテル型の保護基、 ァセチル、 ブタノィル、 2—メチルプロパノィル、 ビバロイル、 へキサノィル、 ベンゾィル 等のエステル型の保護基および t—ブトキシカルボニル、 2 , 2 , 2—ジクロ口 エトキンカルボニル、 ァリルォキシカルボニル、 ベンジルォキシカルボニル、 4 —メ トキシベンジルォキシカルボニル、 4—ニトロべンジルォキシカルボニル等 の炭酸エステル型の保護基等が挙げられる。
置換ァラルキル基および置換フェニル基の置換基が、 保護された水酸基である 場合の保護基としても同様の保護基が挙げられる。
R ' 2および R 1 3における水酸基の保護基としては、 メチル、 t—プチル、 ァリ ル、 3—メチル一 2—ブテニル、 ベンジル、 トリフエニルメチル等のエーテル型 の保護基、 メ トキシメチル、 テトラヒ ドロビラニル等のァセタール型の保護基、 トリメチルシリル、 トリェチルシリル、 tーブチルジメチルシリル等のシリルェ 一テル型の保護基および t—ブトキシカルボニル、 2， 2 , 2—ジクロロェトキ シカルボニル、 ァリルォキシカルボニル、 ベンジルォキシカルボニル、 4ーメ ト キシベンジルォキシカルボニル、 4一二トロべンジルォキシカルボニル等の炭酸 エステル型の保護基等が挙げられる。
炭素数 2〜 6のハロアルキル基としては、 同一または異なっていてもよい 1〜 5個のハロゲン原子 （具体例は前記と同じ） で置換された直鎖または分岐鎖のァ ルキル基が挙げられ、 具体的には、 2—クロロェチル、 2—ブロモェチル、 2 , 2， 2—トリフルォロェチル、 2， 2 , 3， 3—テトラフルォロプロピル、 2 , 2 , 3， 3 , 3—ペンタフルォロプロピル、 3—ブロモプロピル、 4一クロロブ チル等が挙げられる。
炭素数 2〜 6のヒドロキシアルキル基としては、 1〜 2個の水酸基で置換され た直鎖または分岐鎖のアルキル基が挙げられ、 具体的には、 2—ヒドロキシェチ ル、 3—ヒドロキシプロピル、 1—ェチルー 2—ヒドロキシェチル、 2， 3—ジ ヒ ドロキシプロピル、 4—ヒドロキシブチル、 5—ヒドロキシペンチル、 6—ヒ ドロキンへキシル等が挙げられる。
尺| 8ぉょび尺| 9にぉける炭素数1〜1 0のアルキル基としては、 直鎖または分 岐鎖のアルキル基が挙げられ、 具体的には、 前記炭素数 1〜6のアルキル基の具 体例のほかに、 ヘプチル、 1ーェチルペンチル、 1一メチルヘプチル、 ォクチル、 1， 5—ジメチルへキシル、 2—ェチルへキシル、 ノニル、 デシル等が挙げられ
R 1 "および R 1 9におけるフヱニル基置換もしくは非置換の炭素数 2〜 7のカル ボキシアルキル基としては、 1〜2個のカルボキシ基で置換された直鎖または分 岐鎖のアルキル基 （フ ニル基置換の場合には当該アルキル部分に置換される。 ） が挙げられ、 具体的には、 カルボキシメチル、 1—カルボキシェチル、 2—カル ボキシェチル、 3—カルボキシプロピル、 2—カルボキシ一 1 , 1 —ジメチルェ チル、 1， 3—ジカルボキシプロピル、 5—カルボキシペンチル、 6—カルボキ シへキシル、 1—フヱニルカルボキシメチル、 1一カルボキシー 2—フヱニルェ チル等が挙げられる。
R 2 °における炭素数 1〜 1 9のアルキル基としては、 直鎖または分岐鎖のアル キル基が挙げられ、 具体的には、 前記アルキル基の具体例のほかに、 ゥンデシル、 ドデシル、 トリデシル、 テトラデシル、 ペンタデシル、 へキサデシル、 ヘプタデ シル、 ォクタデシル、 ノナデシル等が挙げられる。
R 2 °における炭素数 3〜 1 9のアルケニル基としては、 直鎖または分岐鎖のァ ルケニル基が挙げられ、 具体的には前記アルケニル基の具体例のほかに、 1 —へ プテニル、 2—ォクテニル、 1， 3—ォクタジェニル、 3—ノネニル、 1， 3— ノナジェニル、 9—デセニル、 8—トリデセニル、 8—ペンタデセニル、 1 0— ペンタデセニル、 8—ヘプタデセニル、 1 0—ヘプタデセニル、 8， 1 1—ヘプ タデカジエニル、 8 , 1 1， 1 4—ヘプタデカトリェニル、 7， 1 0， 1 3—ノ ナデカトリェニル、 4， 7， 1 0， 1 3—ノナデカテトラエニル、 4， 7， 1 0 , 1 3， 1 6—ノナデ力ペンタエニル等が挙げられる。
R 2 °における 5〜6員の複素環基としては、 総原子数 5〜6個からなり、 その うち 1〜2個が窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子から選択されるへテロ原子である 複素環基が挙げられ、 具体的には、 2—フリル、 2—チェニル、 2—ピロリル、 1—イミダゾリル、 2—チアゾリル、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4—ピリジ ノレ等の芳香族複素環基が挙げられる。
本願の目的化合物 （I ) の薬学的に許容し得る塩としては、 例えば、 ナトリウ ム塩、 カリウム塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩、 アンモニゥム塩等の無機塩 基塩、 トリェチルアンモニゥム塩、 トリエタノールアンモニゥム塩、 ピリジニゥ ム塩、 ジイソプロピルアンモニゥム塩等の有機塩基塩等が挙げられる。 また、 分 子内にアミノ基が存在する場合には、 例えば、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硝酸塩、 硫酸塩等の無機酸塩、 および酢酸塩、 プロピオン酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 く えん酸塩、 マレイン酸塩、 酒石酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸 塩等の有機酸塩等も挙げられる。 また、 本発明には上記化合物の水和物等の溶媒和物も含まれる。
一般式 （I) で表される本発明化合物は、 例えば以下の方法、 または公知技術 により製造することができる。 まず、 A1 が— CO—を表し、 Zが一般式 （I I a) を表す場合の製造方法について説明する。
例 1、 kが 0である場合。
Figure imgf000017_0001
〔式中、 E、 R2 、 R3 、 R5 、 R6 、 R7 、 R8 、 R9 、 A2 、 mおよび nは 前記と同じ意味を表し、 R6a、 R7\ Raaおよび R はそれぞれ独立して炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 2〜 6のハロアルキル基、 ァリル基、 ベンジル基ま たは式一 CH2 -O-CO-R10 (式中、 は前記と同じ意味を表す。 ） を表 す。 〕
工程 A
一般式 （V)で表される化合物を、 適当な溶媒中でカルボン酸活性化剤 （例え ぱジシクロへキシルカルポジイミ ド、 クロロギ酸イソブチル、 Ν， Ν' —カルボ ニルジイミダゾ一ル、 塩化チォニル、 しゅう酸クロリ ド等） と反応させることに より、 該化合物のカルボキシル基を活性化し、 次いで一般式 （VI)で表される 化合物と適当な塩基の存在下反応させることにより、 一般式 （I a ) で表される アミ ド化合物を得ることができる。 適当な溶媒としては、 反応に悪影響を及ばさ ないものであればよいが、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1， 2 - ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、 モノクロ口ベンゼン、 0—ジク ロロベンゼン等のようなハロゲン化芳香族炭化水素系溶媒、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 1， 2 —ジメ トキシェタン等のエーテル系溶 媒、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニ卜リル、 へキサメ チルホスホラミ ドあるいはこれらのうち任意の組み合わせによる混合溶媒を挙げ ることができる。 特に好適なものとして塩化メチレン、 クロ口ホルム、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシドを挙げ ることができる。 適当な塩基としてはピリジン、 コリジン、 4ージメチルァミノ ピリジン、 トリェチルァミン、 N， N—ジイソプロピルェチルァミ ン、 N—メチ ルモルホリン、 1， 8—ジァザビシクロ 〔5 . 4 . 0〕 ゥンデセ一 7—ェン (D B U) のような有機塩基等を挙げることができる。 特に好適なものとして 4ージメチルァミノピリジン、 トリェチルァミ ン、 N， N—ジイソプロピルェチ ルァミンを挙げることができる。 一般式 （V) で表される化合物に対して 1〜2 当量のカルボン酸活性化剤を加え、 一般式 （V ) で表される化合物のカルボキシ ル基を活性化し、 次いで 1〜4当量の塩基と 1〜2当量の一般式 （V I ) で表さ れる化合物を加え反応させるのが望ましい。 反応温度は特に限定されないが、 通 常— 5 0〜 1 5 0 °C、 好ましくは— 3 0〜 5 0 °Cで行われる。
また、 一般式 （V) で表される化合物のうち R f' が水素原子、 ハロゲン原子ま たは、 メチル基を表すものは、 例えば対応するテトラアルキル メチレンビスホ スホネートあるいはテトラアルキル ェテニリデンビスホスホネー卜から従来知 られている技術と同様の方法 （例えば、 特開平 5— 2 2 2 0 7 3号公報、 ジャー ナル ·ォブ ·オーガノメタリック .ケミストリ一 U. Organometal. Chem. ) 第 1 3卷、 1 9 9〜2 0 7 ( 1 9 6 8 ) あるいはシンセシス（Synthes i s) 、 6 6 1〜 6 6 2 ( 1 9 9 1 ) 記載の方法） により製造できる。 原料化合物であるテトラァ ルキル メチレンビスホスホネートの合成は、 米国特許第 3， 2 5 1 , 9 0 7号 明細書 （ケミカル'アブストラクッ（Chem. Abs tr. )第 6 5巻、 3 9 0 8 d ( 1 9 6 6) ) およびシンセティック · コミュニケ一ションズ（Synth. Commun. )第 2 0 巻、 1 8 6 5〜 1 8 6 7 ( 1 9 9 0 ) 記載の方法によって実施でき、 同じく原料 化合物であるテトラアルキル ェテニリデンビスホスホネートの合成は、 ジャー ナル ·ォブ ·オーガ二ック ·ケミストリ一（J. Org. Chem.：)第 5 1巻、 3 4 88〜 3 4 9 0 ( 1 9 8 6 ) 記載の方法によって実施できる。 さらに、 一般式 （V) で 表される化合物のうち R5 力 < 酸基または保護された水酸基を表すものは、 例え ば対応するカルボン酸から従来知られている技術と同様の方法 （例えば、 特開平 6 - 1 3 5 9 7 6号公報に記載の方法） により製造できる。
なお、 一般式 （V I) で表される化合物は、 従来知られている技術 〔例えば、 ジャ一ナル ·ォブ ·オーガ二ック .ケミストリー（J. Org. Chem. )第 3 8巻、 35 2 5〜 3 5 3 3 ( 1 9 7 3 ) に記載〕 により、 例えば対応するニトロ体を経て製 造できる。
工程 B
一般式 （ I a) で表される化合物において、 R5 が保護された水酸基を表し、 Eの R 12および R' 11が水酸基の保護基である場合は所望により脱保護を行う。 こ の脱保護は一般的な方法に従って行うことができ、 例えばプロテクティブ' グル ープス ·イン 'オーガニック · シンセシス第 2版 （Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition, T.W.Greene and P. G.M Wuts, John Wiley and Sons, Inc.) 1 5〜8 6， 1 4 5〜 1 6 2 ( 1 99 1 ) に記載の方法が挙げ られる。 その後所望によりビスホスホン酸エステルをビスホスホン酸へ変換する 場合は、 ョードトリメチルシラン、 ブロモトリメチルシラン等のハロシラン類を 用いる方法 （アルドリツチミカ ·ァクタ（Aldrichimica Acta) 第 1 4卷、 26 7 〜2 7 4 (1 9 8 1) ) 、 あるいは、 塩酸を用いる方法 （ジャーナル'ォブ ·メ ディシナル 'ケミストリー （ Med. Chem ) 第 3 0巻、 1 4 2 6〜 1 4 3 3 (1 9 8 7 ) ) などにより、 Rf' 、 R7 、 R8 または R9 のうち一つ以上が水素原子 である一般式 （I b) で表される化合物を得ることができる。 また、 一般式
( I a) で表される化合物において R6a、 R7\ R8aあるいは R9aのうち一つ以 上がべンジル基の場合には金属パラジゥム、 水酸化パラジゥム等のパラジゥム触 媒による水素化分解を用いる方法 （例えば、 特開平 6— 3 2 9 6 9 7に記載の方 法） 、 また、 R6a、 R7a、 R8aあるいは R9aのうち一つ以上がァリル基の場合に はテトラキストリフエニルホスフィンパラジウム等のパラジウム触媒と 2—ェチ ルへキサン酸カリゥム、 ピロリジン、 ァニリン、 ジメ ドン等のァリル受容体の組 み合わせによる方法を実施することができる。 なお、 この際所望により、 R5 、 R ' 2および R 13における水酸基の保護基の脱保護を同時に実施することもできる c 例 2、 kが 0であり、 A2が単結合を表す場合。
Figure imgf000020_0001
工程 c E-NH, (VI)
R2
E-NHCC CH^-C-CHA-X1 (vm)
R3-
0 .
Iレ OR63
,、OR7a (IX)
工程 D H-C-R5i
\ OR8i
!i、OR9i
0
Figure imgf000020_0002
(式中、 E、 R2 、 R3 、 R6 、 R7 、 RH 、 R9 、 R6\ R7a、 R8a、 R9a、 mおよび nは前記と同じ意味を表し、 R 5 aは水素原子またはメチル基を表し、 X1 は酸残基、 好ましくは塩素原子、 臭素原子、 沃素原子、 メタンスルホニルォ キシ基または 4一トルエンスルホニルォキシ基を表す。 ）
工程 C
一般式 （VI I)で表される化合物を、 適当な溶媒中でカルボン酸活性化剤 (例えばジシクロへキシルカルボジイミ ド、 クロロギ酸イソブチル、 N， N， - カルボニルジイミダゾール、 塩化チォニル、 しゅう酸クロリ ド等） と反応させる ことにより、 該化合物のカルボキシル基を活性化し、 次いで一般式 （VI) で表 される化合物と適当な塩基の存在下反応させることにより、 一般式 （VI I I) で表されるアミ ド化合物を得ることができる。 この工程は前記の工程 Aに記載と 同様にして実施することができる。
工程 D
特開平 5— 222073号公報ならびにジャーナル'ォブ'オーガノメタリツ ク 'ケミストリ一 （J. Organometal. Chem. )第 13巻、 199〜 207 ( 196 8)記載の方法と同様に、 一般式 （I X)で表されるメチレンビスホスホネート 誘導体を適当な溶媒中で適当な塩基の存在下に反応させることによって、 力ルバ 二オンとし、 引き続いて一般式 （V I I I)で表される化合物と反応させること により、 一般式 （I c) で表される化合物を得ることができる。 適当な溶媒とし ては、 反応に悪影響を及ばさないものであればよいが、 ベンゼン、 トルエン、 o ーキシレンのような芳香族炭化水素系溶媒、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩 化炭素、 1， 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、 モノクロ口べ ンゼン、 0—ジクロ口ベンゼン等のようなハロゲン化芳香族炭化水素系溶媒、 ジ ェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 1， 2—ジメ トキシェタン 等のエーテル系溶媒、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニ トリル、 へキサメチルホスホラミ ドあるいはこれらのうち任意の組み合わせによ る混合溶媒を挙げることができる。 特に好適なものとしてベンゼン、 トルエン、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメチルホル ムァミ ド、 ジメチルスルホキシドを挙げることができる。 適当な塩基としては水 素化ナトリウム、 水素化カリウム、 t—ブトキシカリウム等を挙げることができ る。 特に好適なものとして水素化ナトリウム、 水素化カリウムを挙げることがで きる。 一般式 （I X) で表される化合物に対して 1〜4当量の塩基と 1〜2当量 の一般式 （V I I I) で表される化合物を用いて反応させるのが望ましい。 反応 温度は特に限定されないが、 通常— 5 0〜2 0 0 °C、 好ましくは— 3 0〜1 5 0 °Cで行われる。
また、 一般式 （I X) で表される化合物は、 従来知られている技術と同様の方 法 〔例えば、 米国特許第 3， 2 5 1， 9 0 7号明細書 （ケミカル ·アブストラク ッ（Chem Abstr.)第 6 5卷、 3 9 0 8 d (1 9 6 6) ) 、 シンセティック ·コミ ュニケーションズ (Synth. Commun. )第 2 0卷、 1 8 65〜 1 8 6 7 ( 1 9 9 0 ) およびジヤーナル ·ォブ ·オーガノメタリック 'ケミストリ一 （J. Organometal. Chem) 第 1 3卷、 1 9 9〜 2 0 7 ( 1 9 6 8 ) に記載の方法〕 により製造でき 工程 E
一般式 （I c) で表される化合物において Eの R 12および R 13が水酸基の保護 基である場合は所望により脱保護を行い、 その後さらにビスホスホン酸エステル をビスホスホン酸へ変換する場合は、 各々前記の工程 Bに記載と同様にして実施 することができる。
例 3、 kが 1である場合。
E-NH, (VI) 工程 F
E-NCO (X)
Figure imgf000023_0001
〔式中、 E、 R' 、 R2 、 R3、 R5 、 R6 、 R7 、 R8 、 R9 、 A2、 R R7\ R8a、 R9\ mおよび nは前記と同じ意味を表す。 〕
工程 F
一般式 （V I ) で表される化合物を適当な溶媒中で、 所望により適当な塩基の 存在下、 ホスゲンあるいはその類縁体 （例えばジホスゲン、 トリホスゲン、 N, N' 一カルボニルジイミダゾール等） と反応させることにより、 一般式 （X) で 表されるイソシァネート化合物を得ることができる。 適当な溶媒としては、 反応 に悪影響を及ばさないものであればよいが、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩 化炭素、 1， 2—ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、 モノクロ口べ ンゼン、 o—ジクロロベンゼン等のようなハロゲン化芳香族炭化水素系溶媒、 ジ ェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 1， 2—ジメ トキシェタン 等のエーテル系溶媒、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニ トリル、 へキサメチルホスホラミ ドあるいはこれらのうち任意の組み合わせによ る混合溶媒を挙げることができる。 特に好適なものとして塩化メチレン、 クロ口 ホルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン、 モノクロ口ベンゼン、 o—ジク ロロベンゼンを挙げることができる。 適当な塩基としてはピリジン、 コリジン、 4—ジメチルァミノピリジン、 トリェチルァミン、 N， N—ジイソプロピルェチ ルァミン、 N—メチルモルホリン、 D B Uのような有機塩基等を挙げることがで きる。 特に好適なものとしてピリジン、 コリジン、 4—ジメチルァミノピリジン、 トリェチルァミン、 N， N—ジイソプロピルェチルァミンを挙げることができる。 一般式 （V I ) で表される化合物に対して 1〜4当量のホスゲンあるいはその類 縁体と 0〜4当量の塩基を加え反応させるのが望ましい。 反応温度は特に限定さ れないが、 通常 0〜 1 5 0 °C、 好ましくは 1 0〜 1 2 0 °Cで行われる。
工程 G
—般式 （X) で表される化合物を適当な溶媒中で、 所望により適当な塩基の存 在下一般式 （X I ) で表される化合物と反応させることにより一般式 （I e ) で 表される化合物を得ることができる。 適当な溶媒としては、 反応に悪影響を及ば さないものであれば良いが、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1， 2 —ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、 モノクロ口ベンゼン、 0—ジ クロ口ベンゼン等のようなハロゲン化芳香族炭化水素系溶媒、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 1， 2 —ジメ トキシェタン等のエーテル系溶 媒、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニトリル、 へキサメ チルホスホラミ ドあるいはこれらのうち任意の組み合わせによる混合溶媒を挙げ ることができる。 特に好適なものとして塩化メチレン、 クロ口ホルム、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシドを挙げ ることができる。 適当な塩基としてはピリジン、 コリジン、 4—ジメチルァミノ ピリジン、 トリェチルァミン、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチ ルモルホリン、 DBUのような有機塩基等を挙げることができる。 特に好適なも のとして 4—ジメチルァミノピリジン、 トリェチルァミン、 N， N—ジイソプロ ピルェチルアミンを挙げることができる。 一般式 （X) で表される化合物に対し て、 1〜4当量の一般式 （X I) で表される化合物と 0〜4当量の塩基を加え反 応させるのが望ましい。 反応温度は特に限定されないが、 通常— 50〜1 50て、 好ましくは一 20〜 50 °Cで行われる。
また、 一般式 （X I) で表される化合物のうち R5 が水素原子、 ハロゲン原子 または、 メチノレ基を表すものは、 例えば対応するテトラアルキル メチレンビス ホスホネートあるいはテトラアルキル ェテニリデンビスホスホネー卜から従来 知られている技術と同様の方法 （例えば、 特開平 5 - 222073号公報、 ジャ —ナル ·ォブ ·オーガノメタリック ·ケミストリー U. Organometal. Chem. ) 第 1 3卷、 1 99〜 207 ( 1 968 ) あるいはシンセシス（Synthesis) 、 66 1 〜662 ( 1 99 1 ) 記載の方法） により製造できる。 原料化合物であるテトラ アルキル メチレンビスホスホネートの合成は、 米国特許第 3， 25 1， 907 号明細書 （ケミカル ·アブストラクッ（Chem 八&5 .）第65巻、 3908 d
( 1 966 ) ) およびシンセティック · コミュニケーションズ（Synth. Commun. ) 第 20巻、 1 86 5〜 1 867 ( 1 990 ) 記載の方法によって実施でき、 同じ く原枓化合物であるテトラアルキル ェテニリデンビスホスホネ一卜の合成は、 ジャーナル'ォブ 'オーガニック 'ケミストリー（J.Org. Che )第 5 1巻、 34 88〜 34 90 (1 986) 記載の方法によって実施できる。 さらに、 一般式 (X I) で表される化合物のうち R5 が水酸基または保護された水酸基を表すも のは、 例えば対応するカルボン酸から従来知られている技術と同様の方法 （例え ば、 特開平 6— 1 35976号公報に記載の方法） により製造できる。
工程 H
一般式 （I e) で表される化合物において R5 が保護された水酸基を表し、 E の R 12および R 13が水酸基の保護基である場合は所望により脱保護を行い、 その 後さらにビスホスホン酸エステルをビスホスホン酸へ変換する場合は、 各々前記 の工程 Bに記載と同様にして実施することができる。
Zが一般式 （I I b) 、 (l i e) または （I I d) である場合も、 工程 F、 Gおよび Hと同様の工程を経て得ることができる。
例 4、 kが 0であり、 A2 が式— NR4 —を丟す場合 c
(ΧΠ)
Figure imgf000026_0001
工程 I Ε-ΝΗ, fVI)
R2
I
E-NHCO-(CH2)m-C~Xi 灣
. ' R3
V)
Figure imgf000026_0002
(式中、 E、 R2、 R3、 IT 、 R5 a、 R6 、 R7 、 Ra 、 R R6\ R7 R 、 R9a、 X1 、 mおよび nは前記と同じ意味を表す。 ）
工程 I
一般式 （XI I) で表される化合物を、 適当な溶媒中でカルボン酸活性化剤 (例えばジシクロへキシルカルボジイミ ド、 クロロギ酸イソブチル、 N， N， - カルボニルジイミダゾ一ル、 塩化チォニル、 しゅう酸クロリ ド等） と反応させる ことにより、 該化合物のカルボキシル基を活性化し、 次いで一般式 （V I) で表 される化合物と適当な塩基の存在下反応させることにより、 一般式 （X I I I) で表されるアミ ド化合物を得ることができる。 この工程は前記の工程 Aに記載と 同様にして実施することができる。
工程 J
一般式 （X I I I) で表される化合物を適当な溶媒中で、 所望により適当な塩 基の存在下一般式 （X I V) で表されるアミノアルカンビスホスホン酸誘導体と 反応させることにより、 一般式 （I g) で表される化合物を得ることができる。 適当な溶媒としては、 反応に悪影響を及ばさないものであればよい力 塩化メチ レン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1, 2—ジクロロエタン等のハロゲン化炭化 水素系溶媒、 モノクロ口ベンゼン、 0—ジクロロベンゼン等のようなハロゲンィ匕 芳香族炭化水素系溶媒、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 1， 2—ジメ トキシェタン等のエーテル系溶媒、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチ ルスルホキシド、 ァセトニトリル、 へキサメチルホスホラミ ドあるいはこれらの うち任意の組み合わせによる混合溶媒を挙げることができる。 特に好適なものと して塩化メチレン、 クロ口ホルム、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメチル ホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシドを挙げることができる。 適当な塩基として はピリジン、 コリジン、 4ージメチルァミノピリジン、 トリェチルァミン、 N， N—ジイソプロピルェチルァミ ン、 N—メチルモルホリン、 DBUのような有機 塩基等を挙げることができる。 特に好適なものとして 4ージメチルァミノピリジ ン、 トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミンを挙げることがで きる。 一般式 （X I I I) で表される化合物に対して 1〜4当量の一般式
(X I V) で表される化合物と 0〜4当量の塩基を加え反応させるのが望ましい c 反応温度は特に限定されないが、 通常一 5 0〜1 5 0°C、 好ましくは— 2 0〜1 2 0°Cで行われる。
また、 一般式 （X I V) で表されるアミノアルカンビスホスホン酸誘導体は、 従来知られている技術と同様の方法により製造できる。 工程 κ
一般式 （I g)で表される化合物において Eの R 12および R' 3が水酸基の保護 基である場合は所望により脱保護を行い、 その後さらにビスホスホン酸エステル をビスホスホン酸へ変換する場合は、 各々前記の工程 Bに記載と同様にして実施 することができる。
例 5、 kが 0であり、 A2 が式— CO— NR4 —を表す場合。
R2
HOOC-(CH2)m-C— COOR" (XV)
R3 工程 L E-NH2 (VI)
R2
E-NHCO-(CH2)m-C— COOR27 (XVI)
R3
工程 M ―
R2
Figure imgf000028_0001
(式中、 E、 R2 、 R3 、 R4 、 IT 、 R7 、 Re 、 R9 、 R5a、 R6\ R7a、 R8\ R9a、 mおよび nは前記と同じ意味を表し、 R27はカルボキシル基の保護 基、 具体的には例えば、 メチル、 ェチル、 イソプロピル、 t—ブチルのような炭 素数 1〜6の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、 ベンジル、 4—メ トキシベンジ ノレ、 4一二トロべンジルのような無置換もしくは置換べンジノレ基またはァリル基 を表す。 ）
工程 L
一般式 （XV) で表される化合物を、 適当な溶媒中でカルボン酸活性化剤 （例 えばジシクロへキシルカルポジイミ ド、 クロロギ酸イソブチル、 N， N' —カル ボニルジイミダゾール、 塩化チォニル、 しゅう酸クロリ ド等） と反応させること により、 該化合物のカルボキシル基を活性化し、 次いで一般式 （V I) で表され る化合物と適当な塩基の存在下反応させることにより、 一般式 （XV I) で表さ れるアミ ド化合物を得ることができる。 この工程は前記の工程 Aに記載と同様に して実施することができる。
工程 M
本工程は一般式 （XV I) で表される化合物中のカルボキシル基の保護基 R27 の脱保護工程であり、 保護基 R27に応じた反応条件を用いることができる。 これ は既知の一般的な方法に従って行うことができ、 例えばプロテクティブ · グルー ブス ·イン 'ォ一ガニック · シンセシス第 2版（Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition, T.W.Greene and P. G.M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc.) 1 5〜8 6， 224〜 276 ( 1 99 1 ) に記載の方法が挙げられる。
工程 N
一般式 （XV I I) で表される化合物を、 適当な溶媒中でカルボン酸活性化 剤 （例えばジシクロへキシルカルポジイミ ド、 クロロギ酸イソプチル、 N， N， —カルボニルジイミダゾール、 塩化チォニル、 しゅう酸クロリ ド等） と反応させ ることにより、 該化合物のカルボキシル基を活性化し、 次いで一般式 （X I V) で表されるァミノアルカンビスホスホン酸誘導体と適当な塩基の存在下反応させ ることにより、 一般式 （I i) で表される化合物を得ることができる。 この工程 は前記の工程 Aに記載と同様にして実施することができる。 工程 0
一般式 （I i)で表される化合物において Eの R 12および R 13が水酸基の保護 基である場合は所望により脱保護を行い、 その後さらにビスホスホン酸エステル をビスホスホン酸へ変換する場合は、 各々前記の工程 Bに記載と同様にして実施 することができる。
例 6、 k力《0であり、 A2 が式— NR4 —を表し、 nが 1である場合。
Figure imgf000030_0001
(式中、 E、 IT 、 R3 、 IT 、 Rli 、 R7 、 RB 、 R9 、 R"、 R7a、 R8\ R9aおよび mは前記と同じ意味を表し、 R 28はァミノ基の保護基、 例えば、 t一 ブトキシカルボニル、 2， 2, 2—トリクロ口エトキシカルボニル、 ァリルォキ シカルボニル、 ベンジルォキシカルボニル、 4—メ トキシベンジルォキシカルボ ニルもしくは、 4一二トロべンジルォキシカルボニルのような力ルバメート型の 保護基またはトリフルォロアセチル基を表す。 ）
工程 P
一般式 （XV I I I) で表される化合物を、 適当な溶媒中でカルボン酸活性化 剤 （例えばジシクロへキシルカルポジイミ ド、 クロロギ酸イソブチル、 N， N' —カルボニルジイミダゾール、 塩化チォニル、 しゅう酸クロリ ド等） と反応させ ることにより、 該化合物のカルボキシル基を活性化し、 次いで一般式 （V I) で 表される化合物と適当な塩基の存在下反応させることにより、 一般式 （X I X) で表されるアミ ド化合物を得ることができる。 この工程は前記の工程 Aに記載と 同様にして実施することができる。
工程 Q
本工程は一般式 （X I X) で表される化合物中のァミノ基の保護基 R 28の脱保 護工程であり、 保護基 R28に応じた反応条件を用いることができる。 これは既知 の一般的な方法に従って行うことができ、 例えばプロテクティブ'グループス * イン，オーガニック · シンセシス第 2版（Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition, T.W. Greene and P. G.M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. ) 1 5 - 86, 32 1〜 34 1 ( 1 99 1 ) に記載の方法が挙げられる。 工程 R
ジャーナル ·ォブ ·オーガノメタリック ·ケミストリ一 （<J.0rganometal. Che )第 346巻、 34 1〜 348 ( 1 988 ) 記載の方法と同様に一般式
(XX) で表される化合物を、 適当な溶媒中で一般式 （XX I) で表されるェテ ニリデンビスホスホン酸誘導体にマィケル付加反応させることにより、 一般式 (I k) で表される化合物を得ることができる。 適当な溶媒としては、 反応に悪 影響を及ばさないものであればよいが、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭 素、 1, 2—ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、 モノクロ口べンゼ ン、 O—ジクロ口ベンゼン等のようなハロゲン化芳香族炭化水素系溶媒、 ジェチ ルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 し 2—ジメ トキシェタン等の エーテル系溶媒、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール、 n—ブタノール 等のアルコール系溶媒、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ァセト 二トリル、 へキサメチルホスホラミ ドあるいはこれらのうち任意の組み合わせに よる混合溶媒を挙げることができる。 特に好適なものとして塩化メチレン、 クロ 口ホルム、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 メタノール、 エタノール、 イソプ ロパノール、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシドを挙げることができ る。 一般式 （XX) で表される化合物に対して 1〜2当量の一般式 （XX I ) で 表される化合物を用いて反応させるのが望ましい。 反応温度は特に限定されない が、 通常— 30〜200 °C、 好ましくは 0〜1 00てで行われる。
また、 一般式 （XX I) で表される化合物は、 例えば対応するテトラアルキル メチレンビスホスホネートから従来知られている技術と同様の方法 〔例えば、 ジャーナル ·ォブ ·オーガ二ック .ケミストリー（J. Org. C em. ) 第 5 1巻、 3488〜 3490 (1 9 86) に記載の方法〕 により製造できる。
工程 S
—般式 （I k) で表される化合物において Eの R 12および R 13が水酸基の保護 基である場合は所望により脱保護を行い、 その後さらにビスホスホン酸エステル をビスホスホン酸へ変換する場合は、 前記の工程 Bに記載と同様にして実施する ことができる。
次に一般式 （I) において、 A' が— SO2 —を表し、 Zが一般式 （I I a) を表し、 kが 0である場合の製造方法について説明する。
Figure imgf000033_0001
R2 . ' 7a 工程 U
E HS02-(CH2)m-C-A2-(CH2)n
R3
dm)
一O O PPHH
o o o m R R R
i &
Figure imgf000033_0002
(式中、 E、 R2 、 R3 、 R5 、 R6 、 R7 、 R8 、 IT R1 R7a、 R R9\ A2 、 mおよび nは前記と同じ意味を表す。 ）
工程 T
一般式 （XXI I)で表される化合物を適当な溶媒中、 ォキシ塩化りんなどの クロル化剤で処理してスルホニルクロリ ドとした後、 一般式 （VI)で表される 化合物と適当な塩基の存在下に適当な溶媒中で反応させることにより、 一般式
(Im) で表されるスルホンアミ ド化合物を得ることができる。 適当な溶媒とし ては、 反応に悪影響を及ばさないものであればよいが、 塩化メチレン、 クロロホ ルム、 四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、 モ ノクロロベンゼン、 0—ジクロロベンゼン等のようなハロゲン化芳香族炭化水素 系溶媒、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 1， 2—ジメ ト キシエタン等のエーテル系溶媒、 ジメチルホルムァミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニトリル、 へキサメチルホスホラミ ドあるいはこれらのうち任意の組み合 わせによる混合溶媒を挙げることができる。 特に好適なものとして塩化メチレン、 クロ口ホルム、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメ チルスルホキシドを挙げることができる。 適当な塩基としてはピリジン、 コリジ ン、 4—ジメチルァミノピリジン、 トリェチルァミン、 N， N—ジイソプロピル ェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 DBUのような有機塩基等を挙げること ができる。 特に好適なものとして 4—ジメチルァミノピリジン、 トリェチルアミ ン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミンを挙げることができる。 一般式
(XX I I)で表される化合物に対して 1〜4当量のクロル化剤を用いてスルホ ニルクロリ ドとし、 次いで 1〜4当量の塩基と 1〜2当量の一般式 （V I) で表 される化合物を加え反応させるのが望ましい。 反応温度は特に限定されないが、 通常一 50〜 150 °C、 好ましくは— 30〜 50 °Cで行われる。
工程 U
一般式 （Im) で表される化合物において R5 が保護された水酸基を表し、 E の R 12および R 13が水酸基の保護基である場合は所望により脱保護を行い、 その 後さらにビスホスホン酸エステルをビスホスホン酸へ変換する場合は、 各々前記 の工程 Bに記載と同様にして実施することができる。
また、 A' が— SO 2 —を表し、 Zが一般式 （I I b)、 （I I c) または (l i d) を表し、 kが 0である場合も工程 Tおよび工程 Uと同様の工程を経て 合成することができる。
次に、 A' が— CO—を表し、 Zが一般式 （I I b) 、 (l i e) または (I I d) を表し、 kが 0である場合の製造方法について説明する。
Figure imgf000035_0001
(xxm) (VI)
R2 工程 W
£-NHCO-(CH2)m—C—A2—(CH2)n—Zi
R3 ,
ひ。）；
R2
ENHCO-(CH2)m-C-A2-(CH2)n-Z
R3
dp)
〔式中、 E、 R2 R3 、 A2 、 mおよび nは前記と同じ意味を表し、 Z' は- 般式 （ I I bリ ( I I c 1 ) または （ I I d 1 )
Figure imgf000035_0002
(lib1) (Ud1)
(式中、 R6a、 R7 R8\ R9a、 R 11および qは前記と同じ意味を表す。 ） を表す。 〕
工程 V
一般式 （XX I I I) で表される化合物を、 適当な溶媒中でカルボン酸活性化 剤 （例えばジシクロへキシルカルポジイミ ド、 クロロギ酸イソブチル、 N， N' 一カルボニルジイミダゾール、 塩化チォニル、 しゅう酸クロリ ド等） と反応させ ることにより、 該化合物のカルボキシル基を活性化し、 次いで一般式 （V I) で 表される化合物と適当な塩基の存在下反応させることにより、 一般式 （I 0) で 表されるアミ ド化合物を得ることができる。 この工程は前記の工程 Aに記載と同 様にして実施することができる。
Z1 が一般式 （l i b' ) で表される一般式 （XX I I I)の化合物は、 例え ば対応するマロン酸誘導体またはグルタル酸誘導体から、 従来知られている技術 と同様の方法 〔例えば、 ファーマシューティカル' リサーチ （Pharmaceutical Research) 第 9巻、 143〜 148 ( 1992 ) に記載の方法〕 により製造で きる。
Ζ' が一般式 （I I cl ) で表される一般式 （XX I I I)の化合物は、 例え ば対応するァミン誘導体から従来知られている技術と同様の方法 〔例えば、 特開 平 6-298779号公報に記載の方法〕 により製造できる。
Ζ' が一般式 （I I d' )で表される一般式 （XX I I I)の化合物は、 例え ば対応するマ口ン酸誘導体あるいはタルトロン酸誘導体から従来知られている技 術と同様の方法 （例えば、 WO 9409770および WO 9410127に記載 の方法） により製造できる。
lW
一般式 （I 0) で表される化合物において Zの R 11が保護された水酸基を表し、 Eの R12および R ' 3が水酸基の保護基である場合は所望により脱保護を行い、 そ の後さらにビスホスホン酸エステルをビスホスホン酸へ変換する場合は、 各々前 記の工程 Bに記載と同様にして実施することができる。
上記の製造工程 A〜Wの製造方法は、 本発明における一般式 （I)で表される 化合物の製造工程を例示的に詳述したものであり、 これによつて、 出発物質、 製 造過程、 反応条件あるいは処理条件等の製造方法が限定されるものではない。 さらに、 本発明化合物 （I) の一部には不斉炭素に基づく光学異性体および立 体異性体が存在し、 これらの異性体が便宜上すベて単一の式で示されているが、 これによつて本発明の範囲が限定されるものではなく、 本発明はこれらのすべて の異性体および異性体混合物を含むものである。
また、 本発明化合物には無水物、 または水和物等の溶媒和物も含まれる。
本発明化合物 （I) またはその薬学的に許容される塩は、 骨粗鬆症、 特に閉経 後骨粗鬆症の予防および治療に使用する場合に、 医薬組成物として、 経口的また は非経口的 （例えば、 静脈内、 皮下もしくは筋肉内注射、 局所的、 経直腸的、 経 皮的、 または経鼻的） に投与することができる。 経口投与のための組成物として は、 例えば、 錠剤、 カプセル剤、 丸剤、 顆粒剤、 散剤、 液剤、 懸濁剤などが挙げ られ、 非経口投与のための組成物としては、 例えば、 注射用水性剤もしくは油性 剤、 軟育剤、 クリーム剤、 ローション剤、 エアロゾル剤、 坐剤、 貼付剤などが挙 げられる。 これらの製剤は、 従来公知の技術を用いて調製され、 製剤分野におい て通常使用される無毒性かつ不活性な担体もしくは賦形剤を含有することができ る。
用量は、 年齢、 体重等の患者の状態、 症状、 投与経路により変化するが、 通常 は成人に対して本発明の有効成分量として、 0 . 5〜5 0 O m gの 1日投与量で、 1日に 1〜 3回毎日連続投与するか、 断続投与もしくは間欠投与法を実施するこ ともできる。
例示
本発明に包含される化合物の具体例としては、 以下に示す化合物が挙げられる。 ただし、 これらの化合物は、 例示のためのものであって、 本発明はこれらのみに 限定されるものではない。
'エリス口 3— （3— （4 , 4—ジホスホノブチリルァミノ） 一 4—ヒドロキ シフエ二ル） 一 4— ( 4ーヒドロキシフヱニル） へキサン
•エリス口 3— ( 3— ( 4， 4—ジホスホノブチリルァミノ） 一 4—へキサノ ィルォキシフヱニル） 一 4— ( 4一へキサノィルォキシフヱニル） へキサン 'エリス口 3— ( 3— ( 4， 4—ジホスホノブチリルァミノ） 一 4—ヘプタノ ィルォキシフヱニル） 一 4一 （4—ヘプタノィルォキシフエニル） へキサン •エリス口 4— ( 3—シクロペンチルプロピオ二ルォキシフヱニル） 一 3— ( 4—シクロペンチルプロピオニルォキシ一 3— ( 4 , 4—ジホスホノブチリル ァミノ） フヱニル） へキサン
•エリス口 3— ( 3— ( 4， 4—ジホスホノブチリルァミノ） 一 4一リノレオ ィルォキシフヱニル） 一 4— ( 4—リノレオイルォキシフヱニル） へキサン 'エリス口 3— ( 3— ( 4， 4—ジホスホノブチリルァミノ） 一 4—ステア口 ィルォキシフヱニル） 一 4— ( 4—ステアロイルォキシフエニル） へキサン •エリス口 3— （3— (4， 4ージホスホノブチリルァミノ） 一 4—エイコサ ペンタエノィルォキシフヱニル） 一 4一 （4—エイコサペンタエノィルォキシフ ェニル） へキサン
'エリス口 4一 （3—シクロペンチルプロピオニルォキシフエニル） 一3— (3— (4， 4—ジホスホノブチリルァミノ） 一 4—ヒドロキシフエニル） へキ サン
•エリス口 3— (3— (4， 4—ジホスホノブチリルァミノ） 一 4—ヒドロキ シフヱニル） 一 4— (4一リノレオイルォキシフエニル） へキサン
'エリス口 3— (3— (4， 4—ジホスホノブチリルァミノ） 一 4—サッカリ 二ルメチルォキシフヱニル） 一4一 （4—サッカリニルメチルォキシフヱニル） へキサン
•エリス口 3— (3— (4， 4—ビス （ジピバロィルォキシメ トキシホスフィ ノィル） ブチリルァミノ） 一 4—へキサノィルォキシフヱニル） 一 4— (4一へ キサノィルォキシフヱニル） へキサン
·エリス口 3— (3— (4， 4—ビス （ジピバロィルォキシメ トキシホスフィ ノィル） ブチリルァミノ） 一 4—サッカリニルメチルォキシフヱニル） 一 4— (4—サッカリニルメチルォキシフヱニル） へキサン
'エリス口 3— (3— (4， 4—ビス （ジピバロィルォキシメ トキシホスフィ ノィル） ブチリルアミノ） 一 4— (N, N—ジへキシルァミノ） カルボ二ルォキ シフエ二ル） 一4— (4 - (N， N—ジへキシルァミノ） カルボニルォキシフエ ニル） へキサン
'エリス口 1ーァセトキシ— 3— (3— (4， 4—ジホスホノブチリルアミ ノ） 一 4—ァセトキシフエニル） 一 4一 （4—ァセトキシフエニル） へキサン •エリス口 3— (3— (4， 4ージホスホノブチリルァミノ） 一 4—ヒドロキ シフエ二ル） 一 1—フルオロー 4 _ (4—ヒドロキシフエニル） へキサン
•エリス口 3— (3— (5， 5—ジホスホノバレリルァミノ） 一 4一 （1—ィ ミダゾリルカルボニルォキシ） フヱニル） — 4— (4— (1—イミダゾリルカル ボニルォキシ） フヱニル） へキサン
•エリス口 3— (3— (5, 5—ビス （ジピバロィルォキシメ トキシホスフィ ノィル） バレリルァミノ） 一 4一ベンゾィルォキシフエニル） 一 4一 （4—ベン ゾィルォキシフヱニル） へキサン
'エリス口 3— (3— (5， 5—ジホスホノバレリルァミノ） 一 4—ヒ ドロキ シフヱニル） 一 4— (4—ヒ ドロキシフエニル） へキサン
.エリス口 3— (3— （4， 4—ジホスホノ一 4ーヒ ドロキシブチリルアミ ノ） 一 4ーヒ ドロキシフヱニル） 一 4一 （4—ヒ ドロキシフヱニル） へキサン 'エリス口 3— （3— (5, 5—ジホスホノ一 5—ヒ ドロキシバレリルアミ ノ） 一 4—ヒ ドロキシフヱニル） 一 4— (4—ヒ ドロキシフエニル） へキサン 'エリス口 3— (3— (5， 5—ビス （ジピバロィルォキシメ トキシホスフィ ノィル） 一 5—ヒ ドロキシバレリルァミノ） 一 4—へキサノィルォキシフエ二 ル） 一 4一 （4一へキサノィルォキシフヱニル） へキサン
'エリス口 3— (3— (N— (3， 3—ジホスホノ一 3—ヒ ドロキシプロピ ノレ） 一N—メチルグリシルァミノ） 一 4—ヒ ドロキシフヱニル） 一 4— (4—ヒ ドロキシフヱニル） へキサン
·エリス口 3— （3— （ （3—ジホスホノメチルァミノ一 3， 3—ジメチルプ 口ピオニル） ァミノ） 一 4—ヒ ドロキシフエニル） 一 4— (4—ヒ ドロキシフエ ニル） へキサン
•エリス口 3— (3— (3—ジホスホノメチルァミノプロピオニルァミノ） 一 4—ヒ ドロキシフヱニル） 一 4一 （4ーヒ ドロキシフェニル） へキサン
'エリス口 3— (3— ( (2, 2—ジホスホノエトキシ） ァセチルァミノ） 一 4—ヒ ドロキシフヱニル） 一 4— (4—ヒ ドロキシフヱニル） へキサン •エリス口 3— (3— (N— (3， 3—ジホスホノプロピル） 一 N—メチル） ァミノカルボニルァミノー 4—ヒ ドロキシフエニル） 一 4一 （4ーヒ ドロキシフ ェニル） へキサン
·エリス口 3— （3— (2， 2—ジホスホノエチル） ァミノカルボニルァミノ 一 4—ヒ ドロキシフヱニル） 一 4— (4ーヒ ドロキシフヱニル） へキサン 'エリス口 3— (3— (3， 3—ジホスホノプロピルスルホニルァミノ） 一 4 ーヒ ドロキシフヱニル） 一 4— (4ーヒ ドロキシフエニル） へキサン
'エリス口 3— （4—ァセトキシ一 2—メチルフエニル） 一 4— (4一ァセト キシー 3— (3, 3—ジホスホノプロピルスルホニルァミノ） 一 2—メチルフエ ニル） へキサン
'エリス口 3— （3— (4， 4—ジホスホノブチルスルホニルァミノ） 一 4— ヒドロキシフヱニル） 一 4一 （4—ヒドロキシフエニル） へキサン
'エリス口 3— (3— (4， 4—ジホスホノブチルスルホニルァミノ） 一 4— ォレオイルォキシフエニル） 一4一 （4—ォレオイルォキシフヱニル） へキサン 'エリス口 3— (3— (3， 3—ビス （ジピバロィルォキシメ トキシホスフィ ノィル） プロピルスルホニルァミノ） 一 4—ヒドロキシフエニル） 一 4— (4 - ヒドロキシフヱニル） へキサン
'エリス口 3— ( 3— ( 4， 4—ビス （ホスホノカルボニルメチル） ブチリル ァミノ） 一 4—ビバロイルォキシフエニル） 一4— (4一ビバロイルォキシフエ ニル） へキサン
'エリス口 3— (3— (3， 3—ビス （ホスホノカルボニル） プロピオニルァ ミノ） 一 4—ヒドロキシフヱニル） 一 4一 （4ーヒドロキシフヱニル） へキサン ·エリス口 3— (3— (4， 4—ビス （ホスホノカルボニル） ブチリルアミ ノ） 一 4—ヒドロキシフヱニル） 一 4— (4—ヒドロキシフヱニル） へキサン •エリス口 3— (3— （3， 3 _ビス （ホスホノカルボニルメチル） プロピオ ニルァミノ） 一 4—ヒドロキシフエニル） 一 4— (4—ヒドロキシフェニル） へ キサン
'エリス口 3— (3— (N, N—ビス （ホスホノメチル） グリシルァミノ） ― 4—ヒドロキンフエニル） 一 4— (4—ヒドロキシフエニル） へキサン
'エリス口 3— （3— (3， 3—ジカルボキシ一 3—ヒドロキシプロピオニル ァミノ） _ 4—ヒ ドロキシフェニル） 一 4— (4—ヒドロキシフェニル） へキサ ン
'エリス口 4一 （2， 4—ジヒドロキシフエ二ル） 一 3— （2， 4—ジヒドロ キシ一 3— (4, 4—ジホスホノブチリルァミノ） フヱニル） へキサン
• (E) — 3— (3— （4， 4—ジホスホノブチリルァミノ） 一 4—ヒドロキシ フエニル） 一 4— ( 4—ヒドロキシフヱニル） 一 3—へキセン
• (E) — 3— (4—クロトノィルォキシー 3— （4， 4ージホスホノブチリル ァミノ） フエニル） 一4— (4—クロトノィルォキシフエニル） 一 3—へキセン
• (E) - 3 - (3 - (3, 3—ジホスホノプロピオニルァミノ） 一 4— p—ト ルオイルォキシフヱニル） 一4一 （4一 p—トルオイルォキシフエニル） 一 3— へキセン
· 1—ェチル一 5— (4， 4—ジホスホノブチリルァミノ） 一 6—ヒドロキシ一 2 - (4ーヒドロキシフヱニル） 一3—メチルインドール
• 1， 3—ジェチルー 6— (4, 4—ジホスホノブチリルァミノ） 一 5—ヒドロ キシ一 2— (4—ヒドロキシフエニル） インドール
• 1—ェチルー 5— （5， 5—ジホスホノ一 5—ヒドロキシバレリルァミノ） 一 6—ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシフエニル） 一 3—メチルインドール • 1ーェチルー 5— (Ν—ジホスホノメチルダリシル） ァミノ一 6—ヒドロキシ - 2 - (4—ヒドロキシフエニル） 一 3—メチルインドール
• 5— (4, 4一ビス （ジピバロィルォキシメ トキシホスフイノィル） ブチリル ァミノ） 一 1一ェチル一 6—へキサノィルォキシ一 2— (4—へキサノィルォキ シフエ二ル） 一 3—メチルインドール
• 5— (4， 4一ビス （ジピバロィルォキシメ トキシホスフイノィル） ブチリル ァミノ） 一 1—ェチル— 6—ヘプタノィルォキシ一 2— (4—ヘプタノィルォキ シフエ二ル） 一 3—メチルインド一ル
• 5— （4， 4ージホスホノー 4ーヒ ドロキシブチリルァミノ） 一 1—ェチル一 3—メチル一2— (4—ステアロイルォキシフヱニル） 一6—ステアロイルォキ シインドール
• 5— (Ν- (2, 2—ジホスホノエチル） グリシルァミノ） 一 1一ェチル一 6 —へキサノィルォキシ一 2— (4— （ 1—イミダゾリルカルボニルォキシ） フエ ニル） ― 3—メチルインドール
· 6— （ 1—カルボキシ一 2—フヱニルェチル） ァミノカルボニルォキシー 2— (4— ( 1—カルボキシ一 2—フエニルェチル） ァミノカルボニルォキシフエ二 ノレ） 一 5— (4， 4ージホスホノブチリルァミノ） 一 1—ェチル一 3—メチルイ ンドール
• 5— (4， 4一ビス （ジピバロィルォキシメ トキシホスフイノィル） ブチリル ァミノ） 一 6— (N, N—ジへキシルァミノ） カルボニルォキシ一 2— (4— (N, N—ジへキシルァミノ） カルボニルォキシフエニル） 一 1 —ェチル一 3— メチルインドール
• 5— （4， 4—ビス （ジピバロィルォキシメ トキシホスフイノィル） プチリル ァミノ） ー 1ーェチルー 2— (4— N—p—エトキシフエニル一 N—メチルアミ ノ） カルボニルォキシフエ二ルー 6—ヒドロキシ一 3—メチルインドール • 1 , 3—ジェチルー 6— (4， 4ージホスホノブチリルァミノ） 一 2— (4— サッカリニルメチルォキシフヱニル） 一 5—サッカリニルメチルォキシィンドー ル
- 5 - (4, 4—ジホスホノバレリルァミノ） 一 1 —ェチル一 2— （4—ォレオ ィルォキシフヱニル） 一 6—ォレオイルォキシ一 3— (2， 2, 2—トリフルォ ロェチル） ィンドール
• 5— （4， 4—ジホスホノブチリルァミノ） 一 1 ーェチル一 3—イソプロピル 一 2— （4—ビバロイルォキシフエニル） 一 6—ビバロイルォキシインドール · 3， 4ージヒドロー 7— ( 4， 4—ジホスホノブチリルァミノ） 一 6—ヒドロ キシー 2— （4ーヒドロキシフエニル） 一 1—フヱニルナフタレン
• 5— （4， 4ージホスホノブチリルァミノ） 一 3—ェチル一 6—ヒドロキシ一 2— （4—ヒドロキシフヱニル） 一 1 —メチルインデン
• 6— (4， 4—ジホスホノブチリルァミノ） 一 3—ェチル一 5—ヒドロキシ一 2 - ( 4—ヒドロキシフエニル） ベンゾ 〔b〕 チォフェン
• 6— （4， 4—ジホスホノブチリルァミノ） 一 4—ェチルー 3— (4—ヒドロ キシフヱニル） 一 2—メチルー 2 H— 1—ベンゾピラン一 7—オール
• 6— （4， 4—ビス （ジピバロィルォキシメ トキシホスフイノィル） ブチリル ァミノ） — 4ーェチルー 3— (4—へキサノィルォキシフエニル） 一 2—メチル 一 2 H— 1—ベンゾピラン一 7—オール
• 6— (4， 4—ジホスホノブチリルァミノ） 一 3— （4—ヒドロキシフエ二 ル） 一 4—フエニル一 2 H— 1一べンゾピラン一 7—オール
• 6— (4, 4ージホスホノブチリルァミノ） 一 7—ヒドロキシー 3— (4—ヒ ドロキシフエニル） 一 4— n—プロピル一 2 H— 1—ベンゾピラン一 2—オン 以下に実施例、 参考例を挙げ、 本発明を更に具体的に説明する力 \ 本発明はも とよりこれらに限定されるものではない。 なお以下の実施例および参考例で用い ている略号の意味は次の通りである。
B n ：ベンジル基
E t ：ェチル基
i -P r ：イソプロピル基
Me ：メチル基
MOM メ トキシメチル基
PNB p—二卜口べンジノレ基
TBS t一プチルジメチルシリル基
TMS トリメチルシリル基
T r ： トリフ Xニルメチル基
b r. ：幅広い （b r o a d)
s h. ：肩状 (s ho u l d e r)
実施例 1
エリス口 3 - (3 - (4， 4—ビス （ジイソプロボキシホスフイノィル） ブチ リルァミノ） 一 4 ブチルジメチルシリルォキシフエニル） 一4— (4一
—ブチルジメチルシリルォキシフヱニル） へキサン
Figure imgf000043_0001
窒素気流下、 6 0%水素化ナトリウム （2 6mg) をトルエン （1m l ) に懸 濁し、 テトライソプロピル メチレンビスホスホネート （277 mg) を滴下し た。 室温で 1 0分間攪拌し、 参考例 2に記載の方法で得られたエリス口 3— (3— (3—クロ口プロピオニルァミノ） 一 4 _ t—ブチルジメチルシリルォキ シフヱニル） 一4— (4— tーブチルジメチルシリルォキシフヱニル） へキサン (2 0 Omg) のトルエン溶液を加え、 1 0 0°Cで 1時間加熱攪拌した。 水を加 え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウム乾 燥、 減圧濃縮した。 残渣を分取薄層クロマトグラフィー精製 （メタノール： クロ 口ホルム = 3 ： 9 7 ) して、 エリス口 3— （3— (4, 4—ビス （ジイソプロ ポキシホスフイノィル） ブチリルァミノ） 一 4— t—ブチルジメチルシリルォキ シフエニル） 一4— (4— tーブチルジメチルシリルォキシフエニル） へキサン ( 1 5 5 mg, 収率 5 5%) を得た。
Ή-NMR (CDC ) δ ： p pm
0. 2 0 (6 H, s)， 0. 2 8 (6 H, s) ， 0. 50 ( 3 H, t, J = 7. 3 H z) , 0. 5 1 (3 H, t, J = 7. 3 H z) , 0. 9 9 ( 9 H, s) ， 1.
0 4 (9 H, s) ， 1. 1〜1. 5 (2 8 H, m) ， 2. 2〜2. 6 ( 5 H, m) ， 2. 7~2. 8 (2 H, m) ， 4. 7〜4. 9 (4 H, m) , 6. 6〜6.
8 (4 H, m)， 7. 0 0 ( 2 H, d, J = 8. 6 Hz) ， 7. 7 5 ( 1 H, s) , 8. 2 5 ( 1 H, d， J = 2. 0 H z) .
実施例 2
エリス口 3— （3— (4, 4—ビス （ジイソプロボキシホスフイノィル） ブチ
Figure imgf000044_0001
窒素気流下、 実施例 1に記載の方法で得られたェリス口 3— ( 3— （ 4， 4 ビス （ジイソプロボキシホスフイノィル） ブチリルァミノ） 一 4— t—ブチル ジメチルシリルォキシフエニル） 一4— (4— t—ブチルジメチルシリルォキシ フエニル） へキサン （1. 43 g) をァセトニトリノレ （5m l) に溶かし、 46 %フッ化水素酸水溶液 （1 ml ) の水 （9ml) —ァセトニトリル （90ml) 混合液を加えた。 室温で 2日間放置した後、 溶媒を減圧留去し、 残渣に飽和炭酸 水素ナトリゥム水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウム乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー精製 （メタノール：塩化メチレン = 0 ： 1 00〜3 ： 97) して、 エリ スロ
3— (3— （4, 4—ビス （ジイソプロボキシホスフイノィル） ブチリルアミ ノ） 一 4—ヒドロキシフヱニル） 一4— (4—ヒドロキシフヱニル） へキサン (0. 833 g， 収率 78%) を得た。
Ή-NMR (CDCh) <5 ： p pm
0. 50 (3 H, t, J = 7. 3 H z) , 0. 56 ( 3 H, t, J = 7. 3 Hz) , 1. 1〜1. 5 (28 H, m) , 2. 2〜2. 5 ( 5 H, m) ， 2. 8 3 (2 H, t, J = 6. 9 H z) , 4. 6〜4. 9 (4 H, m) , 6. 68
(1 H， s) ， 6. 8〜7. 0 (6 H, m) ， 8. 1 6 ( 1 H, s) ， 9. 09 (1 H, s) ， 9. 25 (1 H, s) .
実施例 3
エリス口 3— （3— , 4—ジホス ノプチリルァミノ） - 4ーヒドロキシ フヱニル） 一 4— (4—ヒドロキシフヱニル） へキサン ニナ卜リウム塩
Figure imgf000045_0001
窒素気流下、 実施例 2に記載の方法で得られたエリス口 3— (3— （4， 4 —ビス （ジイソプロボキシホスフイノィル） ブチリルァミノ） 一4—ヒドロキシ フエニル） 一 4— (4—ヒドロキシフエニル） へキサン （0. 35 g) をァセト 二トリル （3m l ) に溶かし、 ブロモトリメチルシラン （0. 675 m l ) を滴 下し、 室温で 23時間、 次いで 50〜55 °Cで 3時間保温した。 溶媒等を減圧留 去し、 残渣に水および炭酸水素ナトリウム （1 3 Omg) を加え、 室温で 20分 間攪拌した。 ダイヤイオン CHP— 20 Pゲル （三菱化成製） を用いてカラムク 口マトグラフィ一精製し （溶出溶媒はァセトニトリル：水 = 5 ： 95〜 1 0 ： 9 0 ) 、 50 °C以下でァセトニトリルを減圧留去し、 凍結乾燥後 60 °Cにて減圧乾 燥することでエリス口 3— （3— (4， 4ージホスホノブチリルァミノ） 一 4 一ヒドロキシフヱニル） 一 4— (4ーヒドロキシフェニル） へキサン ニナトリ ゥム塩 （ 88 m g， 収率 3 1 %) を得た。
Ή-NMR (D2 0) 5： p pm
0. 3〜0. 5 (6 H, m) ， 1. 0〜1. 4 (4 H, m) , 1. 6〜1. 9 ( 1 H, m) , 1. 9〜2. 2 (2 H, m) ， 2. 3〜2. 5 (2 H, m) , 2.
5〜2. 7 (2 H, m) ， 6. 75 (2 H, d， J = 8. 3Hz) ， 6. 8 1
(1 H， d， J = 8. 3 Hz) ， 6. 94 ( 1 H， d d， J = 2. OHzと 8.
3 H z) , 7. 05 (2H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 1 1 ( 1 H， d， J =
1. 7 H z) .
I R (KB r) : cm '
3263 (b r. ) , 1 64 1， 1 6 1 4, 1 546, 1 5 1 5, 1 454，
1 252， 1 1 58, 1 1 23, 1 076, 884, 835， 7 1 3.
実施例 4
エリス口 3— (3— （3, 3—ビス （ジイソプロボキシホスフイノィル） プ £ ピオニルァミノ） 一 4—メ トキシメ トキシフエニル） 一 4一 （4—メ トキシメ ト
Figure imgf000046_0001
窒素気流下、 参考例 4に記載の方法で得られたエリス口 3— （3—アミノー 4—メ トキシメ トキシフェニル） 一 4一 （4ーメ トキシメ トキシフエ二ル） へキ サン （3. 08 g) 、 トリェチルァミン （2. 6m l) 、 3， 3—ビス （ジイソ プロポキシホスフィノィル） プロピオン酸 （3. 2 g) を乾燥塩化メチレン （ 1 5m l) に溶解し、 0〜5°Cに冷却した。 ビス （2—ォキソ一 3—ォキサゾリジ ニル） ホスフィン酸クロリ ド （2. 0 2 g) を加え、 徐々に室温まで昇温して一 晚攪拌した。 反応液に水を加え、 分液、 無水硫酸マグネシウム乾燥、 減圧濃縮し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製 （メタノール：塩化メチレ ン = 5 : 9 5〜 1 0 : 9 0) して、 エリス口 3— （3— (3， 3—ビス （ジィ ソプロボキシホスフイノィル） プロピオニルァミノ） 一 4—メ トキシメ トキシフ ェニル） 一 4一 （4—メ トキシメ トキシフエニル） へキサン （4. 9 2 g, 収率 8 5 %) を得た。
Ή-NMR (CDC ) <5 ： p pm
0. 4 6〜0. 5 2 (6 H, m) , 1. 1 7〜し 3 9 ( 2 8 H, m) , 2. 4 4〜 2. 5 2 (2H, m) , 2. 8 9 (2 H， d t， J = 6. 3 Hzと 1 5. 8 Hz) ， 3. 0 9〜 3. 3 1 (l H， m) ， 3. 5 1 (3 H, s) ， 3. 5 4 (3 H， s) ， 4. 7 2〜 4. 90 ( 4 H, m) , 5. 1 8 (2 H, s) ， 5. 24 (2 H， s)， 6. 8 1 ( 1 H， d d， J = 2. 1 Hzと 8. 4 H z) , 6. 9 6〜 7. 0 1 (2 H, m) , 7. 0 5〜 7. 1 2 ( 3 H, m) , 7. 9 8 (1 H, s)， 8. 3 6 ( 1 H， d， J = 2. 0 H z) .
実施例 5
エリス口 3— (3— (3， 3—ジホスホノプロピオニルァミノ） 一 4ーヒ ドロ キンフエニル） 一4— (4ーヒドロキシフヱニル） へキサン ニナトリウム塩
Figure imgf000047_0001
実施例 4に記載の方法で得られたエリス口 3— （3— (4， 4—ビス （ジィ ソプロボキシホスフイノィル） プロピオニルァミノ） 一4—メ トキシメ トキシフ ヱニル） 一 4— (4—メ トキシメ トキシフニニル） へキサン （4. 9 2 g) を用 い、 実施例 3と同様にしてエリス口 3— (3— (3， 3—ジホスホノプロピオ ニルァミノ） 一 4—ヒドロキシフヱニル） 一 4一 （4—ヒドロキンフエニル） へ キサン ニナトリウム塩 （2. 6 g， 収率 7 9 %) を得た。 lH-NMR (D2 O) 5 : p pm
0. 44 (3 H, t, J = 7. 3 H z) , 0. 45 (3 H, t， J = 7. 1 Hz) , 1. 卜 1. 4 (4 H， m) ， 2. 3〜2. 6 (3 H, m) , 2. 6〜 2. 9 (2 H， m) , 6. 7〜7. 1 (7 H， m) ,
実施例 6
エリス口 3— (3— (4， 4—ビス （ジ子トキシホスフイノィル） ブチリルァ ミノ丄ー 4—メ トキシメ トキシフエ二ル） 一4— (4—メ トキシメ トキシフェニ ル） へキサン
Figure imgf000048_0001
参考例 4に記載の方法で得られたエリス口 3— (3—アミノー 4—メ トキシ メ トキシフヱニル） 一4— (4ーメ トキシメ トキシフヱニル） へキサン （4. 0 g) と参考例 1 1に記載の方法で得られた 4, 4—ビス （ジエトキシホスフイノ ィル） 酪酸 （1当量） を用い、 実施例 4と同様にしてエリス口 3_ (3— （4， 4一ビス （ジエトキンホスフィノィル） ブチリルァミノ） 一 4ーメ トキシメ トキ シフヱニル） 一4— (4ーメ トキシメ トキシフエニル） へキサン （7. 48 g， 収率 98%) を得た。
Ή-NMR (CDC ) <5 ： p pm
0. 5 1 (3 H, t, J = 7. 3 H z) , 0. 52 (3 H, t， J = 7. 3 Hz) , 1. 22〜1. 39 (1 6H， m) ， 2. 27〜 2. 67 ( 5 H, m) , 2. 82 (2 H, t， J = 7. 6 H z) , 3. 5 1 (3 H， s) ， 3. 53 (3 H, s) , 4. 1 5〜4. 27 (8 H, m)， 5. 1 8 (2 H, s) ， 5. 22 (2H， s)， 6. 8 1 ( 1 H, d d, J = 2. 0および 8. 3 Hz) , 6. 9 7〜7. 1 1 (5 H, m) , 7. 98 ( 1 H, s)， 8. 27 ( 1 H， s) . 実施例 7
エリス口 3— (3— (4， 4一ビス （ジエトキシホスフイノィル） ブチリルァ ミノ） 一 4ーヒ ドロキシフヱニル） 一 4一 （4—ヒドロキシフヱニル） へキサン
Figure imgf000049_0001
窒素気流下、 実施例 6に記載の方法で得られたエリス口 3— (3— (4， 4 一ビス （ジエトキシホスフイノィル） プチリルァミノ） 一4ーメ トキシメ トキシ フエニル） _4一 （4ーメ トキシメ トキシフエニル） へキサン （7. 48 g) を メタノ… 1 6 Om 1 ) に溶解し、 0〜5°Cに冷却した。 6N 塩酸 （ 1 6 m l) を加え、 徐々に室温まで昇温してー晚攪拌した。 反応液にクロ口ホルムと 飽和食塩水を加え、 抽出 （3回） 、 無水硫酸マグネシウム乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ 精製 （ァセトン： クロ口ホルム = 0 : 1 00〜 50 : 50) してェリス口 3— ( 3— （ 4， 4—ビス （ジェトキ シホスフィノィル） ブチリルァミノ） _ 4—ヒドロキシフエニル） 一 4一 （4— ヒドロキシフエニル） へキサン （5. 20 g, 収率 77 %) を得た。
Ή-NMR (CDC ) 5 ： p pm
0. 54 (3 H, t, J = 7. 3 Hz 0. 58 (3 H, t， J = 7. 3 Hz) , 1. 1. 6 ( 1 6 H, m) , 2. 2〜2. 7 (5H， m) , 2. 8 2 (2H， t, J = 6. 9Hz) , 4. 4. 3 ( 8 H, m 6. 59 ( 1 H, d， J = 1. 3 H z) , 6. 84 (2 H, d， J = 8. 6Hz 6. 9〜 7. 0 (4 H, m) , 7. 83 ( 1 H, s) ， 8. 96 ( 1 H， s) ， 9. 1 5 (1 H， s) .
実施例 8
エリス口 3— (3— （4， 4—ジホスホノブチリルァミノ） 一 4—ヒドロキシ フェニル） 一 4— (4—ヒドロキシフヱニル） へキサン ニナトリウム塩
Figure imgf000049_0002
窒素気流下、 実施例 7に記載の方法で得られたエリス口 3— （3— （4， 4 —ビス （ジェトキシホスフィノィル） ブチリルアミノ） 一 4ーヒドロキシフエ二 ル） 一 4— (4—ヒドロキシフヱニル） へキサン （4. 0 2 g) をァセトニトリ ル （4 2m l ) に溶かし、 プロモトリメチルシラン （9. 4m l ) を滴下した。 その後ダイヤイオン HP— 2 1ゲル （三菱化成製） を用いてカラムクロマトグラ フィ一精製した以外は実施例 3と同様にして、 エリス口 3— （3— （4， 4一 ジホスホノブチリルァミノ） 一 4—ヒドロキシフエニル） 一4一 （4ーヒドロキ シフヱニル） へキサン ニナトリウム塩 （2. 6 2 g, 収率 7 3 %) を得た。 ス ぺク トルデータは、 実施例 3で得られたものと同一であった。
実施例 9
エリス口 3— (3— (5， 5—ビス （ジイソプロボキシホスフイノィル） バレ リノレアミ — 4—メ トキシメ トキシフヱニル） 一 4— (4—メ トキシメ トキシ フヱニル） へキサン
Figure imgf000050_0001
窒素気流下、 参考例 4に記載の方法で得られたェリス口 3— （3—ァミノ— 4—メ トキシメ トキシフエ二ル） 一4— (4ーメ トキシメ トキシフエ二ル） へキ サン （ 9 8 9 mg) 、 トリェチルァミ ン （0. 8 4 6 m 1 ) 、 参考例 7で得られ た 5， 5—ビス （ジイソプロボキシホスフイノィル） 吉草酸 （1. 0 g) を乾燥 塩化メチレン （1 4m l ) に溶解し、 0〜5°Cに冷却した。 ビス （2—ォキソ一 3—ォキサゾリジニル） ホスフィン酸クロリ ド （0. 6 7 g) を加え、 その後実 施例 4と同様にしてエリス口 3— (3— (5, 5—ビス （ジイソプロボキシホ スフィノィル） バレリルァミノ） 一 4—メ トキシメ 卜キシフエニル） 一 4一 （4 ーメ トキシメ トキシフヱニル） へキサン （1. 5 1 g， 収率 7 3 %) を得た。
Ή-NMR (CDC1 <5 ： p pm
0. 4〜0. 6 (6 H, m)， 1. 2〜1. 4 (2 8 H, m)， 1. 9〜2. 1 5 (4 H, m)， 2. 1 5〜2. 6 ( 5 H, m) , 3. 5 1 (3H， s) ， 3. 53 (3H， s)， 4. 7〜4. 9 (4 H, m) , 5. 1 8 (2H， s) ， 5. 23 (2 H, s) ， 6. 75〜 7. 1 5 (6 H, m) , 7. 88 ( 1 H, s) ， 8. 3 1 ( 1 H, s) .
実施例 1 0
エリス口 3— (3— （5， 5—ジホスホノバレリルァミノ） 一 4ーヒ ドロキシ フエニル） 一 4一 （4—ヒ ドロキシフヱニル） へキサン ニナトリウム塩
Figure imgf000051_0001
実施例 9に記載の方法で得られたェリス口 3 (3— （5， 5—ビス （ジィ ソプロポキシホスフィノィル） バレリルァミノ） 一 4ーメ トキシメ トキシフエ二 ル） 一4— (4ーメ トキシメ トキシフヱニル） へキサン （1. 46 g) を用い、 実施例 3と同様にしてエリス口 3— （3— （5， 5—ジホスホノバレリルアミ ノ） 一 4—ヒ ドロキシフエニル） 一4— (4—ヒ ドロキシフエニル） へキサン ニナトリウム塩 （ 0. 63 g， 収率 59 %) を得た。
Ή-NMR (D2 0) 5 ： p pm
0. 43 (6 H, t, J = 7. 3 H z) , 1. 卜 1. 4 (4H， m) ， 1. 6〜1. 9 (5 H, m) , 2. 3〜2. 5 (4H， m) ， 6. 74 (2 H, d, J= 8. 6 H z) , 6. 79 ( 1 H， d, J = 8. 3 H z) 6. 88 ( 1 H, b r. d, J = 8. 6 H z) , 7. 02 (2H， d, J = 8 6 H z)， 7. 0 8 ( 1 H, b r. s) .
実施例 1 1
エリスロ 3 - (3 - (6, 6—ビス （—ジィソプロポキシホスフィ ノィル） へキ サノィルァミノ） 一 4—メ トキシメ トキシフエ二ル） 一 4— (4ーメ トキシメ ト キシフヱニル） へキサン
Figure imgf000052_0001
参考例 4に記载の方法で得られたエリス口 3— (3—ァミノ一 4—メ トキシ メ トキシフヱニル） 一 4— (4ーメ トキシメ トキシフエニル） へキサン （1. 0 g ) と参考例 1 2に記載の方法で得られた 6， 6—ビス （ジイソプロポキシホス フイノィル） へキサン酸 （1当量） を用い、 実施例 4と同様にしてエリス口 3 — (3— (6， 6—ビス （ジイソプロボキシホスフイノィル） へキサノィルアミ ノ） 一4—メ トキシメ トキシフヱニル） 一4— (4—メ トキシメ トキシフエ二 ル） へキサン （1. 32 g， 収率 63%) を得た。
Ή-NMR (CDC ) 5： p pm
0. 5 1 (3 H, t, J = 7. 4Hz) , 0. 52 ( 3 H， t， J = 7. 3 Hz) , 1. 2〜1. 5 (28H， m) ， 1. 5 5〜 2. 3 (7 H， m) , 2. 4〜2. 6 (4H， m) , 3. 5 1 (3H, s) ， 3. 53 ( 3 H, s) ， 4. 7〜4. 9 (4 H, m) ， 5. 1 8 (2H, s) ， 5. 24 ( 2 H, s) ， 6. 80 ( 1 H, dd， J = 2. 0Hzと 8. 6 Hz) ， 6. 9〜7. 1 5 (5 H, m)， 7. 8 1 ( 1 H, s) , 8. 3 1 ( 1 H, d， J = 2. 0 H z) . 実施例 1 2
エリスロ 3 - (3 - (6. 6—ジホスホノへキサノィルァミノ） —4ーヒドロ キシフエニル） 一4— (4ーヒドロキシフエニル） へキサン ニナトリウム塩
Figure imgf000052_0002
実施例 1 1に記載の方法で得られたェリス口 3— （ 3— ( 6， 6—ビス （ジ イソプロポキシホスフィノィル） へキサノィルァミノ） 一4—メ トキシメ 卜キシ フエニル） 一4— (4—メ トキシメ トキシフヱニル） へキサン （1. 32 g) を 用い、 実施例 5と同様にしてエリス口 3— (3— (6, 6—ジホスホノへキサ ノィルァミノ） 一 4—ヒドロキシフエニル） 一 4— (4—ヒ ドロキシフエニル） へキサン ニナトリウム塩 （0. 4 7 5 g, 収率 4 9 %) を得た。
Ή-NMR (D2 O) 5 ： p pm
0. 2-0. 4 (6 H, m) , 0. 9〜1 3 (4 H, m)， 1. 4〜 1. 9 (7Η, m) , 2. 2〜2. 4 (4 Η， m) 6. 6〜6. 9 (6H， m)， 7 0 6 ( 1 Η， s) .
実施例 1 3
エリス口 3 - (3— (4一' 4一ビス （ジメ トキシホスフィノィル） 一 4—トリ メチルシリルォキシブチリルァミノ） _ 4—メ トキシメ トキシフエ二ル） 一4— (4—メ トキシメ トキシフヱニル） へキサン
Figure imgf000053_0001
参考例 4に記載の方法で得られたエリス口 3— (3—ァミノ— 4—メ トキシ メ トキシフエ二ル） 一 4一 （4—メ トキシメ トキシフヱニル） へキサン （5 6 0 mg) と参考例 1 5に記載の方法で得られた 4, 4—ビス （ジメ トキシホスフィ ノィル） — 4—トリメチルシリルォキシ酪酸 （1当量） を用い、 実施例 4と同様 にしてエリス口 3— (3— (4， 4—ビス （ジメ トキシホスフイノィル） 一 4 —トリメチルシリルォキシブチリルァミノ） 一 4ーメ トキシメ トキシフヱニル） — 4一 （4—メ トキシメ トキシフエニル） へキサン （7 7 8 mg， 収率 6 9 %) を得た。
Ή-NMR (CDC1:,) 5 ： p pm
0. 2 7 (9 H, s)， 0. 5 0 ( 3 H, t， J = 7. 3 H z) , 0. 5 1 (3 H, t， J = 7. 3 H z) , 1. 2〜1. 5 (4 H, m) , 2. 4〜2. 9 (6 H， m)， 3. 5 1 (3 H， s) ， 3. 5 4 (3 H， s) , 3. 8〜4. 0 ( 1 2 H, m)， 5. 1 8 (2 H, s) , 5. 24 (2 H, s) ， 6. 8 0 ( 1 H， d d， J = 2. 0 H zと 8. 3 H z) , 6. 9 0〜7. 0 5 ( 2 H, m) , 7. 0 5〜7. 1 5 (3 H, m) , 7. 92 ( 1 H, b r. s) ， 8. 3 0 (1 H, d， J = 2. 0 H z) .
実施例 1 4
エリス口 —3— (4， 4—ジホスホノー 4—ヒドロキシブチリルァミノ） 一 4—ヒドロキシフエニル） 一 4— (4—ヒドロキシフエニル） へキサン ニナ トリウム塩
Figure imgf000054_0001
窒素気流下、 実施例 1 3に記載の方法で得られたェリス口 3— （ 3— （ 4 , 4一ビス （ジメ トキシホスフイノィル） 一 4—トリメチルシリルォキシプチリル ァミノ） 一 4—メ トキシメ トキシフエ二ル） 一4— (4—メ トキシメ トキシフエ ニル） へキサン （7 0 8 mg) を乾燥塩化メチレン （9. 5m l ) に溶かし、 ブ 口モトリメチルシラン （2. 3 3 g) を滴下し、 その後実施例 8と同様にしてェ リス口 3— （3— (4， 4ージホスホノー 4—ヒドロキシブチリルァミノ） 一 4ーヒドロキシフエニル） 一4— (4ーヒドロキシフエニル） へキサン ニナト リウム塩 （5 6 mg, 収率 1 0%) を得た。
Ή-NMR (D2 0) <5 ： p pm
0. 4 7 (6 H, b r. t, J = 7. 1 H z) , 1. 卜 1. 5 ( 4 H， m) ， 2. 卜 3. 0 (6H， m) ， 6. 8 0 (2 H, d， J = 8. 3 H z) , 6. 8 7 (1 H， d， J = 8. 3 Hz) ， 7. 0〜7. 1 ( 1 H, m) ， 7. 卜 7. 2 (3 H， m) .
実施例 1 5
エリス口 3— （3— （4， 4—ビス (ジイソプロボキシホスフイノィル） ブチ リノレアミノ） 一 4一ジメチルカルバモイルォキシフエニル） 一 4— (4一ジメチ ルカルバモイルォキシフヱニル） へキサン
Figure imgf000055_0001
窒素気流下、 参考例 1 7に記載の方法で得られたェリス口 3— （ 3—ァミノ — 4—ジメチルカルバモイルォキシフヱニル） 一4— (4—ジメチルカルバモイ ルォキシフヱニル） へキサン （し 1 7 g) と参考例 8に記載の方法で得られた 4, 4—ビス （ジイソプロボキシホスフイノィル） 酪酸 （1当量） を用い、 実施 例 4と同様にしてエリス口 3— (3— (4， 4—ビス （ジイソプロポキシホス フイノィル） ブチリルァミノ） 一 4一ジメチルカルバモイルォキシフヱニル） 一 4一 （4—ジメチルカルバモイルォキシフヱニル） へキサン （し 79 g, 収率 79 %) を得た。
Ή-NMR (CDC13) <5 ： p pm
0. 52 (3 H， t, J = 7. 1 H z) , 0. 53 ( 3 H, t， J = 7. 1 Hz) , 1. 2〜1. 5 (28H， m) , 2. 2〜2. 5 (3 H, m) , 2. 5 〜2. 65 (2H， m) ， 2. 76 (2 H， t， J = 7. 3Hz) ， 3. 02 (3H， s) ， 3. 04 (3 H, s) ， 3. 1 0 (3 H, s) ， 3. 1 6 ( 3 H, s) ， 4. 7〜4. 9 (4H, m) ， 6. 85~7. 25 (6 H, m) , 8. 0 4 ( 1 H, s) ， 8. 09 ( 1 H, s) .
I R (n e a t) ： cm"1
3440 (b r. ) , 3330 (b r. ) ， 1 733, 1 725 (s h. ) , 1 384， 1 220, 1 1 78, 990, 730.
実施例 1 6
エリス口 3 - (3 - (4， 4—ジホスホノブチリルァミノ） 一4—ジメチルカ ルバモイルォキシフエニル） 一4— (4—ジメチルカルバモイルォキシフエ二 ル） へキサン ニナトリウム塩
Figure imgf000056_0001
実施例 1 5に記載の方法で得られたェリス口 3 _ ( 3— （ 4， 4—ビス （ジ イソプロボキシホスフイノィル） ブチリノレアミノ） 一 4—ジメチルカルバモイル ォキシフヱニル） —4— (4—ジメチルカルバモイルォキシフヱニル） へキサン (1. 22 g) を用い、 実施例 3と同様にしてエリス口 3 _ (3— （4， 4— ジホスホノブチリルァミノ） 一 4一ジメチルカルバモイルォキシフエニル） 一4 - (4一ジメチルカルバモイルォキシフエニル） へキサン ニナトリウム塩 (5 47 mg, 収率 53 %) を得た。
Ή-NMR (D2 O) 5 ： p pm
0. 3〜0. 5 (6H， m) ， 1. 卜 1. 4 (4H， m) ， 1. 6〜1. 9 ( 1 H, m)， 1. 9〜2. 2 (2H， m)， 2. 5〜2. 7 (4H， m) , 2. 88 (3 H, s) , 2. 89 ( 3 H, s) ， 3. 02 ( 6 H, s) ， 6. 9〜7. 2 (7 H, m) .
I R (KB r) ： cm 1
3400 (b r. ) , 1 720, 1 3 93， 1 2 1 8， 1 1 80.
実施例 1 7
リス口 3— （3— (1— (2， 2—ジホスホノエチルァミノ） 一 1—シクロ へキシルカルボニルァミノ） _ 4ーヒドロキシフヱニル） 一4一 （4—ヒドロキ シフヱニル） へキサン トリフルォロ酢酸塩
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000057_0002
窒素気流下、 参考例 2 0に記載の方法で得られたェリス口 3— ( 3— （ 1一 アミノー 1—シクロへキシルカルボニルァミノ） 一 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 4一 （4—ヒ ドロキシフヱニル） へキサン （373 mg) とテトラェチル ェテ ニリデンビスホスホネ一ト （2 7 1 mg) をメタノール （2m 1 ) に溶かし、 2 0°Cで 2時間次いで 4 0°Cで 4時間さらに加熱還流下に 6時間攪拌した。 溶媒を 減圧濃縮した残渣をァセトニトリル （6. 8ml) に溶かし、 臭化トリメチルシ リル （1. 2m l ) を滴下し、 その後高速逆相カラムクロマトグラフィー精製 (0. 1 %トリフルォロ酢酸水：ァセトニトリル） した以外は実施例 3と同様に して、 エリス口 3— (3— ( 1— (2， 2—ジホスホノエチルァミノ） 一 1— シクロへキシルカルボニルァミノ） 一 4—ヒ ドロキシフエニル） 一 4— (4ーヒ ドロキシフヱニル） へキサン トリフルォロ酢酸塩 （39 mg, 収率 7%) を得 た。
Ή-NMR (CD3 OD) (5 ： p pm
0. 42 (3 H, t， J = 7. 1 H z) , 0. 43 (3 H, t， J = 7. 3 Hz) , 1. 08〜し 34 (4H， m) ， 1. 44〜 2. 36 ( 1 5 H, m) , 6. 7〜6. 9 (4 H, m)， 7. 1 1 ( 1 H， d， J = 2. 0Hz) , 7. 4 2 (1 H， s)， 7. 73 (1 H, s) .
実施例 1 8
エリス口 3— （3— (4， 4一ビス （ジエトキシホスフイノィル） 一 2—メチ ルブチリルァミノ） 一 4—メ トキシメ トキシフヱニル） 4 (4—メ トキシメ トキシフエ二ル） へキサン
Figure imgf000058_0001
参考例 4に記載の方法で得られたェリス口 3— （3—アミノー 4—メ トキシ メ トキシフヱニル） 一 4 _ (4ーメ トキシメ トキシフヱニル） へキサン （0. 8 7 g) と参考例 23に記載の方法で得られた 4， 4一ビス （ジエトキシホスフィ ノィル） 一 2—メチル酪酸 （1当量） を用い、 実施例 4と同様にしてエリス口 3— （3— (4, 4—ビス （ジエトキシホスフイノィル） 一2—メチルプチリル ァミノ） 一4ーメ トキシメ トキシフエ二ル） 一4— (4ーメ トキシメ トキシフエ ニル） へキサン （0. 98 g， 収率 57%) を得た。
Ή-NMR (CDC ) (5： p pm
0. 5 1 (3 H, t, J = 7. 3 Hz) ， 0. 52 ( 3 H, t， J = 7. 3 Hz) , 1. 25〜1. 39 (1 9H， m) ， 1. 9 卜 2. 1 2 ( 1 H, m) , 2. 22〜 2. 67 (4H， m) , 2. 99〜 3. 1 0 ( 1 H, m) ， 3. 5 1 (3 H, s) ， 3. 53 (3 H, s) , 4. 卜 4. 3 (8 H, m) , 5. 1 8 (2 H, s) ， 5. 22 (2 H, s) ， 6. 8 1 ( 1 H， d d， J = 2. 0 H z と 8. 3Hz) ， 6. 9〜7. 1 5 (5H， m) , 8. 2〜8. 3 5 (2 H, m) .
I R (n e a t) ： cm 1
3 4 2 7 (b r. ) , 1 6 8 8， 1 59 6, 1 5 3 1, 1 5 1 0, 1 4 8 0， 1 4 34, 1 1 54, 83 5, 8 0 5, 7 5 4.
実施例 1 9
エリス口 3— （3— (4， 4一ビス （ジエトキシホスフイノィル） 一 2—メチ ルブチリルァミノ） 一 4—ヒ ドロキシフエニル） 一 4一 （4—ヒ ドロキンフエ二 ル） へキサン
Figure imgf000059_0001
実施例 1 8に記載の方法で得られたェリス口 3— ( 3— ( 4， 4—ビス （ジ エトキシホスフイノィル） 一 2—メチルブチリルアミノ） 一 4—メ トキシメ トキ シフエニル） 一 4— (4—メ トキシメ トキシフヱニル） へキサン （0. 9 8 g) を用い、 実施例 7と同様にしてエリス口 3 _ (3— (4， 4—ビス （ジェトキ シホスフイノィル） 一 2—メチルブチリルァミノ） 一 4ーヒ ドロキシフエニル） — 4 _ (4—ヒ ドロキシフヱニル） へキサン （0. 6 6 g， 収率 7 7 %) を得た < Ή-NMR (CDC ) <5 ： ppm
0. 5〜0. 7 (6 H， m) ， 1. 24〜1. 5 6 (2 1 H， m) ， 1. 9〜 2. 6 (3 H, m)， 3. 0 5〜3. 2 0 ( 1 H, m)， 4. 0〜4. 3 (8 H, m) , 6. 4 1 ( 1 H, s) ， 6. 7 0〜 7. 0 2 (7 H， m) ， 9. 0〜9. 2 ( 2 H, m) .
実施例 2 0
エリス口 3— (3— (4， 4—ジホスホノ一 2 -メチルブチリルァミノ） 一 ーヒ ドロキンフエニル） 一 4— (4—ヒ ドロキシフエニル） へキサン ニナトリ ゥ厶塩
Figure imgf000060_0001
実施例 1 9に記載の方法で得られたェリス口 3— ( 3 (4， 4一ビス （ジ エトキシホスフイノィル） 一 2—メチルブチリルァミノ） 4—ヒ ドロキシフエ ニル） 一 4— (4—ヒ ドロキシフエニル） へキサン （0. 6 6 g) を用い、 実施 例 8と同様にしてエリス口 3— （3— (4, 4—ジホスホノ一 2—メチルプチ リノレアミノ） ー4ーヒ ドロキシフエニル） 一 4 _ (4ーヒ ドロキシフヱニル） へ キサン ニナトリウム塩 （ 1 6 9 mg， 収率 2 9 %) を得た。
Ή-NMR (D'2 0) 5 ： p pm
0. 4 0〜0. 5 5 (6H, m) ， 1. 1 2〜1. 4 5 (7 H, m) , 1. 7 5〜2. 2 5 (3 H, m) ， 2. 4 6〜 2. 5 9 (2 H, m) ， 2. 9 9〜 3. 1 4 ( 1 H, m) ， 6. Ί Ί〜Ί . 5 6 ( 7 Η, m) .
I R (KB r) ： cm- 1
3 20 8 (b r. ) , 1 6 5 2， 1 6 1 5, 1 5 1 5, 1 1 7 3, 1 0 8 2， 8 7 8.
実施例 2 1
エリス—口 3 - (3 - ( ( ( ス （ジメ トキシホスフイノィル） メチルァミノ） カルボニル） ァセチルァミノ） 一 4—メ トキシメ トキシフエ二ル） 一4一—（4二 メ トキシメ トキシフヱニル） へキサン
Figure imgf000060_0002
参考例 2 5に記載の方法で得られたエリス口 3 - (3—カルボキシァセチル ァミノ一 4—メ トキシメ トキシフヱニル） 一 4一 （4—メ トキシメ トキシフエ二 ル） へキサン （0. 46 g) とテトラメチル アミノメチレンビスホスホネート (1当量） を用い、 実施例 4と同様にしてエリス口 3— (3 - ( ( (ビス （ジ メ トキシホスフイノィル） メチルァミノ） カルボニル） ァセチルァミノ） 一 4— メ トキシメ トキシフエ二ル） 一4一 （4—メ トキシメ トキシフヱニル） へキサン (0. 1 4 g， 収率 20%) を得た。
Ή-NMR (CDCh) 5： p pm
0. 51 (6 H, t， J = 7. 3 H z) , 1. 1 8〜1. 44 (4H, m) ,
2. 43〜 2. 54 (2 H, m) ， 3. 22 ( 1 H, t, J = 2 1. 6Hz) ，
3. 50 (2H， s)， 3. 5 1 ( 3 H, s) ， 3. 55 (3 H, s) , 3. 8 0〜3. 92 ( 1 2 H, m)， 5. 1 8 (2H， s) ， 5. 24 (2H， s) ，
6. 85 ( 1 H, dd， J = 2. 3Hzと 8. 4 H z) , 6. 93〜7. 03 (2 H, m) , 7. 03〜 7. 1 4 ( 3 H, m) , 7. 60〜マ. 70 ( 1 H, m) , 8. 23 (1 H， d， J = 1. 7 Hz) , 9. 07 ( 1 H, b r. s) . 実施例 22
エリス口 3― (3— ( ( (ビス （ジメ トキシホスフィノィル） メチルァミノ） カルボニル） ァセチルァミノ） 一 4ーヒ ドロキシフエニル） 一4一 （4」ヒ ドロ キシフヱニル） へキサン
Figure imgf000061_0001
実施例 2 1に記載の方法で得られたエリス口 3— (3— （ （ （ビス （ジメ ト キシホスフイノィル） メチルァミノ） カルボニル） ァセチルァミノ） 一 4ーメ ト キシメ トキシフエニル） 一 4— (4—メ トキシメ トキシフヱニル） へキサン （0. 24 g) を用い、 実施例 7と同様にしてエリス口 3— (3— ( ( (ビス （ジメ トキシホスフイノィル） メチルァミノ） カルボニル） ァセチルァミノ） 一4ーヒ ドロキシフヱニル） 一 4— (4ーヒ ドロキシフヱニル） へキサン （0. 1 6 g, 収率 76%) を得た。 Ή-NMR (CDC ： CD3 0D=約 9 ： 1 ) ά： p p m 0. 5 2 (6 H， t， J = 7. 3 H z) ， 1. 1 7〜し 4 7 ( 4 H, m) ， 2. 3 8〜2. 4 6 (2 H, m)， 3. 5 1 (2 H, s) ， 3. 8 0〜3. 8 8 ( 1 2 H, m)， 5. 1 6 ( 1 H, t， J = 2 2. 4 H z) , 6. 74〜7, 0 1 (6 H, m) , 7. 3 4 ( 1 H, b r. s) .
実施例 2 3
エリス口 3— （3— （ （ （ジホスホノメチルァミノ） カルボニル） ァセチルァ ノ） 一 4 ドロキシフヱニル） 一4一 （4ーヒドロキシフヱニル） へキサン ニナトリゥム塩
Figure imgf000062_0001
実施例 22に記載の方法で得られたエリス口 3— （3— （ （ （ビス （ジメ ト キシホスフイノィル） メチルァミノ） カルボニル） ァセチルァミノ） 一 4ーヒド 口キシフヱニル） 一 4 _ (4ーヒドロキシフエニル） へキサン （0. 1 6 g) を 用い、 実施例 8と同様にしてエリス口 3 _ (3 - ( ( (ジホスホノメチルアミ ノ） カルボニル） ァセチルアミノ） 一 4—ヒドロキンフエニル） 一4— (4—ヒ ドロキシフヱニル） へキサン ニナトリウム塩 （73mg， 収率 4 6%) を得た c Ή-NMR (D2 0) (5 ： p pm
0. 4 0 (3 H, t, J = 7. 6 H z) , 0. 4 2 (3 H, t, J = 7. 3
Hz) , 1. 0 9〜 1 3 6 (4 H, m) , 1. 87 (2 H, s)， 2. 3 7〜 2. 5 2 (2 H， m) 4. 1 8 (1 H， t， J = 1 8. 8Hz) ， 6. 6 8〜 6. 8 1 (3 H, m) 6. 8 7〜6. 9 4 ( 1 H, m)， 7. 03 (2 H， d， J = 8. 6Hz) , 7 2 1 (1 H， d, J = 2. 0Hz) .
I R (KB r) ： cm 1
33 7 8 (b r. ) , 1 6 64, 1 6 2 7, 1 36 5 (b r. ) , 1 1 2 0 (b r. ) , 9 5 5, 8 3 4， 7 0 8. 実施例 24
リスロ 3— (3 - ( (ビス （ジメ トキシホスフィノィル） メチルァミノ） ァ セチルァミノ） 一4—メ トキシメ トキシフエ二ル） 一4— (4—メ トキシメ トキ シフヱニル） へキサン
Figure imgf000063_0001
窒素気流下、 テトラメチル アミノメチレンビスホスホネート （0. 4 1 g) とジィソプロピルェチルァミン （0. 28m l) のァセトニトリノレ （1 7m l ) 溶液に、 加熱還流下参考例 26に記載の方法で得られたェリス口 3— ( 3—ブ 口モアセチルァミノー 4—メ トキシメ トキシフエニル） 一 4一 （4—メ トキシメ トキシフヱニル） へキサン （0. 82 g) のァセトニトリル （1 7ml ) 溶液を 0. 5時間かけて滴下した。 4時間加熱攪拌を続けた後、 反応液を減圧濃縮した 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製 （n—へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1、 次いで塩化メチレン ：メタノール = 20 : 1) してエリスロ 3— （3 ― ( (ビス （ジメ トキシホスフィノィル） メチルアミノ） ァセチルアミノ） 一 4 —メ トキシメ トキシフヱニル） 一4— (4—メ 卜キシメ トキシフヱニル） へキサ ン （0. 1 56 g， 収率 1 4%) (不純物としてジイソプロピルェチルァミ ンを 含む） を得た。
Ή-NMR (CDC1:,) 5 ： p pm
0. 5 1 (3 H, t, J = 7. 3 H z) , 0 52 (3 H， t, J = 7. 3 Hz) , 1. 1 8〜し 45 (4H， m) , 2 44〜2. 54 (2 H, m) ， 3. 43 ( 1 H, t, J = 2 1. 4 H z) , 3 5 1 (3 H, s) , 3. 53
(3 H, s) ， 3. 7 1 (2H， s) ， 3. 84〜3. 92 ( 1 2 H， m) , 5 1 8 (2 H, s) ， 5. 23 (2H， s) ， 6. 84 ( 1 H， d d, J = 2. 1 Hzと 8. 4 H z) , 6. 95〜 7. 02 (2 H, m) , 7. 04〜 7. 1 3 (3 H, m) ， 8. 26 ( 1 H， d， J = 2. 0Hz) ， 9. 32 ( 1 H, s) 実施例 2 5
リス _ 3 - (3 - ( (ジホスホノメチル ミノ） ァセチルァミノ） 一4—ヒ ドロキシフヱニル） 一4— (4ーヒドロキシフヱニル） へキサン 一ナトリウム •—ジイソプロピルェチルァミン塩
Figure imgf000064_0001
実施例 2 4に記載の方法で得られたエリス口 3— (3— ( (ビス （ジメ トキ シホスフィノィル） メチルァミノ） ァセチルァミノ） 一 4—メ トキシメ トキシフ ェニル） 一 4— (4—メ トキシメ トキシフエニル） へキサン （0. 4 g) (不純 物としてジイソプロピルェチルァミンを含む） を用い、 実施例 5と同様にしてェ リス口 3— (3— ( (ジホスホノメチルァミノ） ァセチルァミノ） 一 4ーヒド ロキシフエ二ル） 一 4一 （4—ヒドロキシフヱニル） へキサン 一ナトリウム ' —ジイソプロピルェチルァミン塩 （7 l mg， 収率 1 8%) を得た。
Ή-NMR (D2 O) <5 ： p pm (ジイソプロピルェチルァミンのシグナル は除く）
0. 30〜0. 4 9 (6 H, m) ， 2. 3 4〜 2. 5 4 (2 H, m) , 6. 6 5〜7. 3 9 (7 H, m) .
I R (KB r) ： cm-1
3 3 5 7 (b r. ) , 1 6 7 7, 1 6 1 2, 1 5 1 4, 8 9 7, 8 3 4. 実施例 2 6
エリス口 3— (3 _ ( (3， 3—ビス （ジメ トキシホスフィノィル） 一 3—ヒ ドロキシプロピルアミノ—） 力ルポニルァミノ） ― 4―メ トキシメ トキシフエ二 ル） 一4— (4—メ トキシメ トキシフヱニル） へキサン
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000065_0002
Figure imgf000065_0003
窒素気流下、 参考例 4に記載の方法で得られたエリス口 3— (3 _アミノー 4ーメ トキシメ トキシフエ二ル） 一 4 _ (4—メ トキシメ 卜キシフエニル） へキ サン （0. 7 4 7 g) 、 トリホスゲン （0. 1 9 9 g) およびトリェチルァミ ン ( 0. 2 0 2 g) を乾燥四塩化炭素 （ 8 m〗） に懸濁し、 7 0 °Cで 2時間加熱攪 拌した。 反応液を減圧濃縮した残渣を乾燥塩化メチレン （5m l ) に溶解して 0 〜 5 °Cに冷却し、 参考例 2 8に記載の方法で得られた 3 , 3—ビス （ジメ トキシ ホスフィノィル） 一 3—ヒ ドロキシプロピルアミ ン （2mmo 1) の乾燥塩化メ チレン （1 0m l) 溶液を加えた。 さらにトリェチルアミン （0. 2 0 2 g) の 乾燥塩化メチレン （1 m l) 溶液を加え室温まで昇温してー晚静置した。 反応液 を氷水にあけ、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機層を希塩酸、 飽和食塩水、 飽和炭 酸水素ナトリウム水、 飽和食塩水の順に洗浄、 無水硫酸マグネシウム乾燥、 減圧 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製 （クロ口ホルム ：ァ セトン = 9 0 : 1 0〜 80 : 2 0) してエリス口 3— (3— ( (3， 3—ビス (ジメ トキシホスフイノィル） 一 3—ヒ ドロキシプロピルァミノ） カルボニルァ ミノ） 一 4ーメ トキシメ トキシフヱニル） ー 4一 （4ーメ トキシメ トキシフエ二 ル） へキサン （ 0. 43 g， 収率 3 1 %) を得た。
Ή-NMR (CDC1. 5： p pm
0. 50 (3 H, t, J = 7. 6 Hz) ， 0. 53 ( 3 H， t， J = 6. 9 Hz) , 1. 1 5〜し 50 (4H， m) ， 1. 90〜2. 1 5 ( 1 H， m)， 2. 1 5〜 2. 35 ( 1 H, m) , 2. 4 0〜 2. 60 (2H， m) ， 3. 1 0 〜3. 30 ( 1 H, m) ， 3. 5 1 ( 3 H, s) , 3. 53 (3 H, s) ， 3. 70〜 4. 00 ( 1 2 H, m) , 4. 7 0〜 4. 90 ( 1 H, m) , 5. 1 8 (2H， s)， 5. 2 1 (2H， s) , 5. 97 ( 1 H， m)， 6. 72 ( 1 H， dd， J = 2. 0Hzと 8. 3 H z) , 6. 90〜7. 1 5 (6 H, m)， 8. 06 ( 1 H, d， J = 2. 0 H z) .
I R (n e a t) ： cm一 1
3350 (b r. ) , 1 670, 1 599, 1 550， 1 5 1 0, 1 1 55, 852, 7 50.
実施例 27
エリスロ 3 - （3 - （ （3， 3■： ^'ス (ジメ トキシホスフィノィル) 一 3—ヒ ドロキシプロピルァミノ） カルボニルァミノ） 一 4—ヒ ドロキシフエニル） 一4 — (4—ヒ ドロキシフヱニル） へキサン
Figure imgf000066_0001
実施例 26に記載の方法で得られたェリス口 3— ( 3— （ （ 3， 3—ビス (ジメ トキシホスフイノィル） 一 3—ヒ ドロキシプロピルァミノ） カルボニルァ ミノ） 一 4—メ 卜キシメ トキシフエニル） ー4一 （4—メ トキシメ トキシフエ二 ル） へキサン （0. 43 g) を用い、 実施例 7と同様にしてエリス口 3 - （3 — ( (3, 3—ビス （ジメ トキシホスフィノィル） 一3—ヒ ドロキシプロピルァ ミノ） カルボニルァミノ） 一 4—ヒ ドロキシフヱニル） 一 4一 （4ーヒ ドロキシ フヱニル） へキサン （0. 35 g, 収率 95 %) を得た。 Ή-NMR (CDC1:,) ά ： p pm
0. 54 (3 H, t， J = 7. 6 H z) , 0. 56 ( 3 H, t， J = 7. 3 Hz) , 1. 1 0〜し 55 (4H， m) ， 1. 90〜2. 30 (2 H, m) , 2. 30〜2. 50 (2H， m) ， 3. 1 0〜3. 30 ( 1 H, m) ， 3. 70 〜4. 00 (1 2 H， m) ， 4. 70〜 4. 90 (1 H， m) ， 6. 1 6 (1 H， b r. s) ， 6. 50 ( 1 H, m) ， 6. 75〜7. 1 5 (7 H, m) ， 7. 3 5 (1 H, m) ， 9. 70 ( 1 H， m) .
I R (n e a t) ： cm"1
33 1 0 (b r. ) , 1 660， 1 55 9, 1 5 1 8, 858， 838, 75 0.
実施例 28
エリス口 3 - (3— ( (3， 3—ジホスホノ一 3—ヒ ドロキシプロピルアミ ノ） カルボニルァミノ） 一 4ーヒ ドロキシフエニル） 一4一 （4—ヒ ドロキシフ ェニル） へキサン ニナトリウム塩
Figure imgf000067_0001
実施例 27に記載の方法で得られたエリス口 3— （ 3— ( ( 3， 3—ビス (ジメ トキシホスフイノィル） 一 3—ヒ ドロキンプロピルァミノ） カルボニルァ ミノ） 一 4—ヒ ドロキシフェニル） 一 4— (4—ヒ ドロキシフエニル） へキサン (0. 35 g) を用い、 実施例 8と同様にしてエリス口 3— （3— ( (3， 3 ージホスホノ一 3—ヒ ドロキシプロピルァミノ） カルボニルァミノ） 一4—ヒ ド ロキシフエニル） 一 4— (4—ヒ ドロキシフエニル） へキサン ニナトリウム塩 (224 mg, 収率 74%) を得た。
Ή-NMR (D2 0) 5 ： p pm
0. 4 1 (3 H, t, J = 7. 3 H z) , 0. 42 (3 H, t， J = 7. 3 Hz) , 1. 06〜1. 4 1 (4 H， m) , 1. 66〜2. 0 1 (2H， m) , 2. 36〜 2. 5 1 (2 H, m) , 3. 1 卜 3. 4 6 (2H， m) ， 6. 66 〜6. 9 1 (4H， m) ， 6. 96〜 7. 1 6 (3 H, m) .
I R (KB r) ： cm-1
3385 (b r. ) , 1 648， 1 550, 1 5 1 5, 907 (b r. ) , 8 35.
実施例 29
エリス口 — 3— (3— （5， 5—ビス （ジメ トキシホスフィノィル） 一 5— トリ メチルシリルォキシバレリルァミノ） 一 4ーメ トキシメ トキシフエ二ル） 一4—
Figure imgf000068_0001
参考例 4に記載の方法で得られたェリス口 3— (3—アミノー 4—メ トキシ メ トキシフヱニル） 一 4— (4—メ トキシメ トキシフヱニル） へキサン （560 mg) と参考例 3 1に記載の方法で得られた 5, 5—ビス （ジメ トキシホスフィ ノィル） 一 5—トリメチルシリルォキシ吉草酸 （1当量） を用い、 実施例 4と同 様にしてエリス口 3— (3— (5， 5—ビス （ジメ トキシホスフイノィル） 一 5—トリメチルシリルォキシブチリルァミノ） 一 4—メ 卜キシメ トキシフエ二 ル） 一 4一 （4ーメ トキシメ トキシフヱニル） へキサン （1. 1 7 g， 定量的収 率） を得た。
Ή-NMR (CDCh) δ： ppm
0. 24 (9 H, s) , 0. 5 1 (3 H， t， J = 7. 3Hz) ， 0. 52 (3 H, t， J = 7. 3 H z) , 1. 1 4〜し 46 (4 H, m) ， 1. 98〜
2. 27 (4H， m)， 2. 43 (2 H, t, J = 7. 3 H z) , 2. 46〜2. 56 (2 H, m) , 3. 5 1 (3 H, s) ， 3. 53 (3 H, s) ， 3. 79〜
3. 9 1 ( 1 2 H, m)， 5. 1 8 (2 H, s) ， 5. 23 (2H， s) , 6. 8 1 ( 1 H, dd， J = 2. 0Hzと 8. 6Hz) ， 6. 94〜7. 02 ( 2 H, m) ， 7. 0 2〜7. 1 4 ( 3 H, m) , 7. 8 3 ( 1 H， b r. s) ， 8. 3 1 (1 H， d， J = 2. 3 H z) .
実施例 3 0
エリス口 3— (3— (5， 5—ビス （ジメ トキシホスフィノィル） —― 5—ヒ ド ロキシバレリルァミノ） 一 4—ヒ ドロキシフエニル） 一 4一 （4—ヒ ドロキシフ
Figure imgf000069_0001
実施例 2 9に記載の方法で得られたェリス口 3— （ 3— ( 5， 5—ビス （ジ メ トキシホスフイノィル） 一 5— トリメチルシリルォキシバレリノレアミノ） 一 4 ーメ トキシメ トキシフヱニル） 一 4一 （4ーメ トキシメ トキシフヱニル） へキサ ン （1. 1 7 g) を用い、 実施例 7と同様にしてエリス口 3— (3— (5, 5 —ビス （ジメ トキシホスフィノィル） 一 5—ヒ ドロキンバレリルアミノ） 一 4— ヒ ドロキシフヱニル） 一 4— (4ーヒ ドロキシフヱニル） へキサン （0. 5 6 g， 収率 6 1 %) を得た。
Ή-NMR (CD. OD) <5 ： ppm
0. 5 2 ( 3 H, t, J = 7. 3 Hz) , 0. 5 3 ( 3 H, t, J = 7. 4 H z) , 1. 1 3〜1. 4 8 (4 H， m) , 1. 9 5〜 2. 2 3 (4 H, m) , 2. 3 3〜2. 5 7 (4 H, m) ， 3. 8 1〜3. 9 1 ( 1 2 H, m) , 6. 7 0〜 6. 7 7 (2 H, m) ， 6. 7 9〜 6. 8 5 (2 H, m) , 6. 9 4〜 7. 0 3 (2H， m) ， 7. 4 6 ( 1 H, s) ， 7. 8 4〜7. 8 7 ( 1 H, m) .
実施例 3 1
^スロ 3— (3— (5， 5—ジホスホノ一 5—ヒ ドロキシバレリルァミノ)— ニ4—ヒ ドロキシフエニル） 一4一 （4ーヒ ドロキシフヱニル） へキサン ニナ トリウム塩
Figure imgf000070_0001
実施例 30に記載の方法で得られたェリス口 3— ( 3 (5， 5—ビス （ジ メ トキシホスフィノィル） 一 5—ヒドロキシバレリルァミノ） 一 4ーヒドロキシ フエニル） 一4一 （4ーヒドロキシフヱニル） へキサン （56 Omg) を用い、 実施例 8と同様にしてエリス口 3— (3— (5， 5—ジホスホノー 5—ヒドロ キシバレリルァミノ） 一 4ーヒドロキシフエニル） 一4— (4—ヒドロキンフエ ニル） へキサン ニナトリウム塩 （206 mg， 収率 38%) を得た。
Ή-NMR (D2 0) δ ： ppm
0. 47 (6 H, b r. t， J = 7. 1 H z) , 1. 1 0〜1. 44 (4H， m) ， 1. 86〜 2. 08 (4 H, m) , 2. 36〜 2. 58 (4 H, m) , 6. 76〜6. 85 (2 H, m)， 6. 89 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z) , 6. 9 9 (1 H, dd， J = 2. 0Hzと 8. 2 H z) , 7. 03〜7. 1 2 ( 2 H, m) , 7. 1 3 ( 1 H， d， J = 2. 0 H z) .
I R (KB r) ： cm '
3377 (b r. ) , 1 654, 1 540, 1 5 1 5, 1 253, 835. 実施例 32
3 - (3 - (4， 4—ビス （ジエトキシホスフイノィル） プチリルァミノ） 一4 — t—ブチルジメチルシリルォキシフエニル） 一4一 （4— t—ブチルジメチル シリルォキシフヱニル） 一 3—へキセン
Figure imgf000070_0002
参考例 34に記載の方法で得られた 3— (3—アミノー 4— t—ブチルジメチ ルシリルォキシフエニル） 一 4— (4一 tーブチルジメチルシリルォキシフエ二 ル） 3—へキセン （0. 5 1 g) を用い、 実施例 4と同様にして 3— （3— (4, 4—ビス （ジエトキシホスフイノィル） ブチリルァミノ） 一 4一 t—ブチルジメ チルシリルォキシフエニル） 一4— (4— t—ブチルジメチルシリルォキシフエ ニル） ― 3—へキセン （ 0. 79 g， 収率 93 %) を得た。
Ή-NMR (CDCh) 5 ： p pm
0. 23 (6H， s)， 0. 30 ( 6 H, s) ， 0. 76 (3H， t， J = 7. 4 Hz) ， 0. 77 (3 H, t, J = 7. 4 H z) , 1. 00 (9 H, s) ， 1. 05 ( 9 H, s) ， 1. 30~1. 39 ( 1 2 H, m) , 2. 06〜 2. 1 9 (4 H, m) ， 2. 20〜 2. 8 0 (5 H, m) ， 4. 1 2〜 4. 27 (8H, m) , 6. 7 卜 6. 86 (4 H, m) , 6. 98〜 7. 07 (2 H, m) , 7. 7 5 ( 1 H, b r. s) , 8. 2 1 (1 H, d， J = 2. 0Hz) .
実施例 33
3— (3 - (4, 4—ビス （ジエトキシホスフイノィル） プチリルァミノ） 一4 —ヒドロキシフヱニル） 一 4— ( 4—ヒドロキシフエニル） 一 3—へキセン
Figure imgf000071_0001
窒素気流下、 実施例 32に記載の方法で得られた 3— (3 - (4, 4一ビス (ジエトキシホスフイノィル） ブチリルァミノ） 一 4一 t—ブチルジメチルシリ ルォキシフエニル） 一4一 （4— tーブチルジメチルシリルォキシフヱニル） 一 3—へキセン （0. 79 g， E体） をテトラヒドロフラン （2m 1 ) に溶かし、 フッ化テトラ n—ブチルアンモニゥム （1. 5 g) のテトラヒドロフラン （1 m 1 ) 溶液を加えた。 20 °Cで 4時間攪拌した後、 酢酸ェチル （ 1 00 m 1 ) を 加え水 （50m l ) で 4回洗浄、 無水硫酸マグネシウム乾燥、 減圧濃縮した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製 （メタノール： クロ口ホルム = 0
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1 : 20) して、 3— （3— (4， 4一ビス （ジェトキシホスフィノィル） ブチ リルァミノ） 一 4—ヒ ドロキシフエニル） 一4— (4—ヒ ドロキシフエニル） 一 3一へキセン （ 0. 48 g， 収率 83 %) を得た。
Ή-NMR (CDCla) (5： p pm
0. 7 1 (3 Hx 5/6, t, J = 7. 4 H z ; E体） ， 0. 73 (3 Hx 5 ノ 6, t, J = 7. 4 Hz ; E体） ， 0. 94 (3 Hx 1/6, t, J = 7. 4 Hz ; Z体） ， 0. 95 (3 Hx 1/6, t, J = 7. 4 H z ; Z体） ， 1. 3 0〜1. 4 3 (1 2 H， m) ， 1. 94〜 2. 1 8 (4 H, m) , 2. 20〜 2. 63 (3 H, m) , 2. 68 (2 Hx 1 /6, t, J = 7. l Hz ; Z体） ， 2. 85 ( 2 Hx 5/6, t， J = 7. 1 Hz ; E体） ， 4. 1 0〜 4. 30 (8 H, m) ， 6. 55〜 7. 07 ( 7 H, m) , 7. 50 (l Hx lノ 6， b r. s ； Z体） ， 7. 98 ( 1 Hx 5/6, b r. s ; E体） ， 8. 68 (1 Hx 1 /6, b r. s ； Z体)， 9. 02 ( 1 Hx 1 /6, b r. s ; Z体） ， 9. 1 1 ( 1 Hx 5/6, b r. s ; E体） ， 9. 30 ( 1 Hx 5/6, b r. s ; E体） . 実施例 34
3 - (3 - (4, 4—ジホスホノブチリルァミノ） 一 4ーヒ ドロキシフヱニル） - 4 - ( 4—ヒ ドロキシフェニル） 一 3—へキセン
Figure imgf000072_0001
実施例 32に記載の方法で得られた 3— (3— (4， 4—ビス （ジエトキシホ スフイノィル） ブチリルァミノ） 一 4—ヒ ドロキンフエニル） 一4一 （4—ヒ ド 口キシフヱ二ル） — 3—へキセン （0. 48 g) を用い、 実施例 8と同様にして 粗製物を得た後高速逆相カラムクロマトグラフィー精製 （0. 1 %トリフルォロ 酢酸水：ァセトニトリル） して、 3— （3— （4, 4ージホスホノブチリルアミ ノ） 一 4—ヒ ドロキシフヱニル） 一4一 （4—ヒ ドロキシフヱニル） 一 3—へキ セン （74mg， 収率 1 9%) を得た。 Ή-NMR (D2 O) 5 : p pm
0. 65 (6 Hx 4/5, t， J = 7. 4Hz ; E体） ， 0. 82 (3 Hx 1 /5, t, J = 7. 3Hz ; Z体） ， 0. 83 (3 Hx 1/5, t, J = 7. 3 Hz ; Z体） ， 1. 83〜 2. 49 ( 7 H, m) ， 2. 53〜 2. 77 (2 H, m)， 6. 5 卜 7. 26 ( 7 H, m) .
I R (KB r) ： cm-1
3442 (b r. ) , 1 684， 1 654， 1 209, 1 1 44.
実施例 35
エリス口 3— (3— (3, 3—ビス （ジイソプロボキシホスフイノィル） プロ ピルスルホニルァミノ） 一4—メ 卜キシメ トキシフエニル） 一4一 （4—メ トキ シメ トキシフヱニル） へキサン
Figure imgf000073_0001
窒素気流下、 参考例 4に記載の方法で得られたエリスロ 3— （3—ァミノ— 4—メ トキシメ トキシフエ二ル） 一 4— (4—メ トキシメ トキシフエ二ル） へキ サン （75mg) と卜リエチルアミン （3 Omg) を乾燥塩化メチレン （1 m l) に溶かし、 氷冷した。 次いで参考例 40に記載の方法で得られた 3， 3—ビス (ジイソプロボキシホスフイノィル） プロパンスルホン酸クロリ ド （1当量） の 乾燥塩化メチレン （1m l) 溶液を滴下した。 反応液を冷炭酸水素ナトリゥム水 溶液で洗浄、 無水硫酸マグネシウム乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル薄層 クロマトグラフィー精製 （ァセトン ： クロ口ホルム = 1 : 3) して、 エリス口 3 - ( 3 - ( 3, 3—ビス （ジイソプロボキシホスフイノィル） プロピルスルホ ニルァミノ） 一 4—メ トキシメ トキシフヱニル） 一 4— (4ーメ トキシメ トキシ フエニル） へキサン （7 Omg, 収率 43%) を得た。
Ή-NMR (CDC1 (5 ： p pm
0. 53 (6 H, t， J = 7. 3 H z) , 1. 3 1 ( 1 2 H， d, J = 6. 3 Hz) , 1. 3 2 ( 1 2 H, d， J = 6. 3 H z) , 2. 2 6〜2. 6 0 ( 6 H, m) , 3. 3 3〜3. 6 2 (3 H， m) , 3. 5 1 (3 H, s) , 3. 5 2 (3 H, s) ， 4. 6 5〜 4. 9 0 (4 H, m) , 5. 1 8 ( 2 H, s) ， 5. 2 3 (2 H， s) ， 6. 8 8 (1 H， dd， J = 2. 0 Hzと 8. 3 Hz) , 6. 9 3〜7. 1 4 (6 H, m)， 7. 3 9 ( 1 H, d， J = 2. 0 H z) .
実施例 3 6
エリス口 3— (3— (3_, 3—ビス （ジィ、 プロボキシホスフイノィル） プロ ピルスルホニルァミノ） 一 4ーヒ ドロキシフエニル） 一4— (4ーヒ ドロキシフ ェニル） へキサンとエリス口 3 - (3 - 3—ビス （ジイソプロボキシホ スフイノィル) プロピルスルホニルァミノ） 一 4—メ トキシメ トキシフエ二ル） — 4— (4ーヒ ドロキシフヱニル） へキサン
Figure imgf000074_0001
実施例 3 5に記載の方法で得られたェリス口 3— ( 3— ( 3 , 3—ビス （ジ イソプロボキシホスフイノィル） プロピルスルホニルァミノ） 一4—メ トキシメ トキシフヱニル） 一 4— (4—メ トキシメ トキシフヱニル） へキサン （0. 2 0 g) を用い、 実施例 7と同様にしてエリス口 3— （3— （3， 3—ビス （ジィ ソプロボキシホスフイノィル） プロピルスルホニルァミノ） 一4ーヒ ドロキシフ ェニル） 一 4一 （4—ヒ ドロキシフェニル） へキサン （1 0 0 mg， 収率 5 6 とエリス口 3— （3— (3， 3—ビス （ジイソプロボキシホスフイノィ ル） プロピルスルホニルァミノ） 一 4—メ トキシメ トキシフヱニル） 一 4— (4 ーヒ ドロキシフヱニル） へキサン （5 0mg， 収率 2 6%) を得た。 エリス口 3— （3— （3， 3—ビス （ジイソプロボキシホスフイノィル） プロ ピルスルホニルァミノ） 一 4ーヒ ドロキシフエニル） 一4— (4—ヒ ドロキシフ ェニル） へキサン
Ή-NMR (CDCh) 5 ： p pm
0. 60 ( 3 H， t， J = 7. 3 H z) , 0. 6 1 (3 H, t, J = 7. 3 Hz) , 1. 2〜1. 6 (4H， m) , 1. 34 ( 1 2 H， d, J = 5. 9 Hz) , 1. 35 (1 2 H, d， J = 5. 9 Hz) , 2. 23〜2. 66 (5 H, m) ， 3. 20 (2 H, t, J = 7. 3Hz) ， 4. 6〜4. 9 (4 H， m) ， 6. 53 (1 H, s) ， 6. Ί〜Ί . 0 (7 H, m) ， 7. 25 (1 H， s) ， 8. 1 4 ( 1 H, s) .
エリス口 3— (3— (3， 3—ビス （ジイソプロボキシホスフイノィル） プロ ピルスルホニルァミノ） 一 4—メ トキシメ トキシフエニル） 一4— (4ーヒ ドロ キシフヱニル） へキサン
Ή-NMR (CDC ) 5： p pm
0. 6 1 (3 H, t， J = 7. 3 H z) , 0. 62 (3H， t, J = 7. 3 Hz) , 1. 1 5〜1. 6 (28H， m) ， 2. 24〜 2. 66 ( 5 H, m) , 3. 32 (2 H, t, J = 7. 4Hz) ， 3. 50 ( 3 H, s) ， 4. 65〜 4. 9 0 (4 H, m) ， 5. 20 (2H， s) ， 6. 7〜7. 2 ( 9 H, m) .
実施例 37
エリス口 3— (3— （3， 3—ジホスホノプロピルスルホニルァミノ） 一4— ヒ ドロキシフエニル） 一4— (4—ヒ ドロキシフヱニル） へキサン ニナトリゥ ム¾
Figure imgf000075_0001
実施例 36に記載の方法で得られたェリス口 3— （ 3— （ 3 , 3—ビス （ジ イソプロポキシホスフイノィル） プロピルスルホニルァミノ） 一 4ーヒ ドロキシ フエニル） 一 4一 （4—ヒドロキシフヱニル） へキサン （1 0 Omg) とエリス 口 3— （3— (3， 3—ビス （ジイソプロボキシホスフイノィノレ） プロピルス ルホニルァミノ） 一 4ーメ トキシメ トキシフエ二ル） 一 4— (4—ヒドロキシフ ェニル） へキサン （5 Omg) を用い、 実施例 8と同様にしてエリス口 3— (3— (3， 3—ジホスホノプロピルスルホニルァミノ） 一 4ーヒドロキシフエ ニル） 一 4一 （4—ヒドロキシフエニル） へキサン ニナトリウム塩 （44mg, 収率 35%) を得た。
Ή-NMR (D2 0) ά ： p pm
0. 46 (6H， t， J = 5. 4Hz) ， 1. 05〜し 46 ( 4 H, m) ， 2. 卜 2. 9 (5 H， m) ， 3. 2 5〜 3. 45 (2 H, m) , 6. 7〜7. 1 (6 H, s) ， 7. 3 ( 1 H, m) .
I R (KB r) ： cm—1
3355 (b r. ) , 1 5 1 5, 1 290, 1 148.
参考例 1
エリス口 3 - (3—ァミノ一 4— t—ブチルジメチルシリルォキシフェニル） —4— (4— t—ブチルジメチルシリルォキシフエニル） へキサン
Figure imgf000076_0001
窒素気流下、 エリス口 3— (3—アミノー 4—ヒドロキシフエニル） 一4— (4ーヒドロキシフヱニル） へキサン （1. 0 g) を乾燥 N， N—ジメチルホル ムアミ ド （1 Oml) に溶解し、 室温でイミダゾール （978 mg) と t—プチ ルジメチルシリルクロリ ド （ 2. 2 g) を加え、 1. 5時間攪拌した。 水を加え、 ジェチルエーテルで抽出し、 有機層を 1 0%炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽 和食塩水の順に洗浄、 無水硫酸マグネシウム乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー精製 （クロ口ホルム） して、 エリス口 3— （3 —ァミノ一 4— t—ブチルジメチルシリルォキシフエニル） 一4— (4— tーブ チルジメチルシリルォキシフヱニル） へキサン （1. 44 g， 収率 80 %) を得 た。
Ή-NMR (CDC ） <5 ： p pm
0. 20 (6 H, s)， 0. 25 (6 H, s) ， 0. 5 1 (3 H, t， J = 7. 3Hz) ， 0. 52 (3 H, t, J = 7. 3 H z) , 0. 99 (9 H, s) ， 1. 03 (9 H, s) , 1. 卜 1. 5 (4 H, m)， 2. 2〜2. 5 (2 H, m)， 3. 66 (2H， b r. s) ， 6. 40 ( 1 H， d d, J = 2. 1 Hzと 8. 1 Hz) , 6. 54 (1 H， d， J = 2. 0 H z) , 6. 66 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z) , 6. 7〜6. 8 (2H, m) ， 6. 9〜7. 05 (2H， m) .
参考例 2
エリス口 3— (3— (3—クロ口プロピオニルァミノ） 一 4— t—ブチルジメ チルシリルォキシフエニル） 一4— (4— t—ブチルジメチルシリルォキシフエ ニル） へキサン
Figure imgf000077_0001
窒素気流下、 参考例 1に記載の方法で得られたエリスロ 3— (3—アミノー 4— tーブチルジメチルシリルォキシフヱニル） 一4— (4一 t—ブチルジメチ ルシリルォキシフエニル） へキサン （4. 23 g) を乾燥塩化メチレン （30 m l) に溶解し、 0〜5°Cに冷却した。 トリェチルァミン （0. 874 g) 次い で、 3—クロ口プロピオン酸クロリ ド （1. 1 0 g) を滴下した。 0〜5°Cで 2 時間攪拌した後、 水を加えて抽出し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 1 N 塩酸、 水、 飽和食塩水の順に洗浄、 無水硫酸マグネシウム乾燥、 減圧 濃縮した。 残渣をイソプロパノール （3 0m l ) から再結晶精製して、 エリス口 3— (3— (3—クロ口プロピオニルァミノ） 一 4一 t—ブチルジメチルシリ ルォキシフヱニル） ー 4一 （4— tーブチルジメチルシリルォキシフヱニル） へ キサン （2. 9 8 g， 収率 6 0%) を得た。
Ή-NMR (CDCla) δ p pm
0. 2 0 (6H, s) ， 0. 2 9 ( 6 H, s) , 0. 5 1 (3H， t, J = 7. 4 Hz) ， 0. 5 2 (3H， t， J = 7. 3 H z) , 0. 9 9 (9H， s) ， 1. 0 5 (9 H, s) , 1. 1 7〜し 4 7 (4 H, m) , 2. 3 7〜 2. 57 (2 H, m) ， 2. 8 2 (2 H, t, J = 6. 4 H z) , 3. 9 1 (2 H, t, J = 6. 4 H z) , 6. 6 2〜 6. 8 2 (4 H， m) , 6, 9 2〜 7. 0 7 (2 H, m) , 7. 8 2 ( 1 H, b r. s) , 8. 2 4 ( 1 H, b r. s) .
参考例 3
エリス口 3— (3—ニトロ一 4—メ トキシメ トキシフエ二ル） 一4— (4—メ トキシメ トキシフエ二ル） へキサン
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000078_0002
窒素気流下、 6 0%水素化ナトリウム （1. 9 7 g) を乾燥 N， N—ジメチル ホルムアミ ド （5 0m 1 ) に懸濁し、 0〜5°Cに冷却した。 エリス口 3— (3 一二トロ一 4—ヒ ドロキシフエニル） 一 4— (4—ヒ ドロキシフエニル） へキサ ン （6. 2 2 £) の乾燥1^, N—ジメチルホルムアミ ド （5 0 m 1 ) 溶液を滴下 し、 同温度で 1 0分間攙拌した後、 クロロメチルメチルエーテル （ 3. 7m l ) を加えた。 室温まで昇温して一晚攪拌し、 水を加えて塩化メチレンで抽出した。 有機層を水、 1 N 塩酸、 水、 飽和食塩水の順に洗浄、 無水硫酸マグネシウム乾 燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製 （酢酸ェチ ル：へキサン = 1 : 20) して、 エリス口 3— (3—ニトロ一 4—メ トキシメ トキシフヱニル） 一 4一 （4—メ トキシメ トキシフエ二ル） へキサン （7. 45 g， 収率 94%) を得た。
Ή-NMR (CDCh) 5 ： p pm
0. 55 (3 H, t， J = 7. 3Hz) ， 0 56 (3 H, t, J = 7. 3 Hz) , 1. 1 5〜1. 55 (4 H, m)， 2 40〜 2. 65 (2H， m) ， 3. 5 1 (3 H， s)， 3. 56 ( 3 H, s) 5. 1 8 (2 H, s) , 5. 2 9 (2 H， s)， 6. 9〜7. 1 (4 H, m) 7. 2〜7. 35 (2 H, m) 7. 6 1 (1 H， d， J = 1. 7 H z) .
参考例 4
エリス口 3— （3—ァミノ一 4—メ 卜キシメ トキシフエニル） 一 4— (4—メ トキシメ トキシフヱニル） へキサン
Figure imgf000079_0001
窒素気流下、 参考例 3に記載の方法で得られたエリス口 3— (3—二トロー 4ーメ トキシメ トキシフヱニル） 一 4一 （4ーメ トキシメ トキシフエ二ル） へキ サン （1. 95 g) を酢酸 （20m l) に溶解し、 1 0 %パラジウム—炭素 （ 0 · 1 86 g) を加えて常温常圧で水素添加した。 触媒を濾過して除いた後、 濾液を 減圧濃縮した残渣を酢酸ェチルに溶解し、 炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した c 酢酸ェチルで抽出 （2回） した有機層を水、 飽和食塩水の順に洗浄 ·無水硫酸マ グネシゥム乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精 製 （酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1 0) してエリス口 3— （3—ァミノ一 4— メ 卜キシメ トキシフヱニル） 一 4一 （4ーメ 卜キシメ トキシフヱニル） へキサン (1. 8 1 g， 定量的収率） を得た。 Ή-NMR (CDC ) 5 : p pm
0. 52 (3H， t， J = 7. 3 H z) , 0. 53 (3H， t， J = 7. 3
Hz) , 1. 卜 1. 5 (4 H, m) ， 2. 3〜2. 5 (2H， m) ， 3. 5 1
(3 H, s)， 3. 53 (3 H, s) , 3. 7〜3. 9 (2 H, b s) ， 5 1 8 (2 H, s)， 5. 1 9 (2 H, s) ， 6. 5 1 (1 H, d d, J = 2. 0
Hzと 8. 3 H z) , 6. 57 ( 1 H, d， J = 2. 3 H z) , 6. 90〜7. 1 3 (5 H, m) .
参考例 5
3， 3—ビス （ジイソプロボキシホスフイノィル） プロピオン酸ェチル
EtO
Figure imgf000080_0001
窒素気流下、 60%水素化ナトリウム （0. 1 32 g) を乾燥テトラヒドロフ ラン （4ml) に懸濁し、 室温でテトライソプロピル メチレンビスホスホネー ト （1. 1 g) を滴下した。 1 0分間攢拌した後、 ブロモ酢酸ェチル （0. 35 4ml) を滴下し、 同温度で 1時間攪拌した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出 （2 回） した有機層を無水硫酸マグネシウム乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー精製 （メタノール：塩化メチレン = 2 : 98) して 3， 3—ビス （ジイソプロボキシホスフイノィル） プロピオン酸ェチル （0. 37 g， 収率 27%) を得た。
Ή-NMR (CDC ) (5 ： p p m
1. 1 5〜し 45 ( 27 H, m) ， 2. 7〜3. 1 (3 H, m) ， 4. 1 8 (2H， q, J = 7. 1 H z) , 4. マ〜 4. 9 ( 4 H, m) .
参考例 6
3, 3—ビス （ジイソプロボキシホスフイノィル） プロピオン酸
Figure imgf000080_0002
窒素気流下、 参考例 5に記載の方法で得られた 3， 3—ビス （ジイソプロポキ シホスフイノィル） プロピオン酸ェチル （0. 37 g) をエタノール （5m l) に溶解し、 2N 水酸化ナトリウム水溶液 （0. 5 m 1 ) を加えて室温でー晚攪 拌した。 さらに、 加熱還流下で 1時間攪拌した。 1 N 塩酸を用いて酸性とし、 酢酸ェチル抽出した有機層を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウム乾燥、 減圧 濃縮して 3, 3—ビス （ジイソプロボキシホスフイノィル） プロピオン酸 （0. 323 g, 収率 93%) を得た。
Ή-NMR (CDC ) (5： p pm
1. 2〜1. 4 (24 H, m) , 2. 7〜3. 1 (3H, m) , 4. 7〜4. 9 (4 H, m)， 6. 3 ( 1 H, b r. s) .
参考例 7
5， 5—ビス (ジイソプロボキシホスフイノィル） 吉草酸
EtO, 、(CH2)3— Br ►
Figure imgf000081_0001
窒素気流下、 60 %水素化ナトリウム （2. 56 g) を乾燥 N， N—ジメチル ホルムァミ ド （20m l ) に懸濁し、 室温でテトライソプロピル メチレンビス ホスホネー卜 （20. 0 g) を滴下した。 1 0分間攪拌した後、 ブロモ酪酸ェチ ル （8. 4m l ) を滴下し、 1 00°Cで 1時間攪拌した。 さらに、 ヨウ化ナトリ ゥ厶 （0. 85 g) を加え、 4時間攪拌した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出 （2 回） した有機層を無水硫酸マグネシウム乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をメタノール (50m l ) に溶解し、 2 N 水酸化ナ卜リウム水溶液 （1 0m l ) を加えて加 熱還流下で 3時間攪拌した。 1 N 塩酸を用いて酸性とし、 酢酸ェチル抽出した 有機層を飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウム乾燥、 減圧濃縮した残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー精製して、 5, 5—ビス （ジイソプロボキシホ スフイノィル） 吉草酸 （1. 88 g, 収率 8. 7%) を得た。
Ή-NMR (CDC1 <5 ： p pm
1. 34 ( 1 2 H, d， J = 6. 3 H z) , 1. 34 ( 1 2 H, d， J = 5. 9 Hz) , 1. 8〜2. 4 (7 H, m) , 4. 7〜4. 9 (4 H, m) . 参考例 8
4， 4—ビス （ジイソプロボキシホスフイノィル） 酪酸
Figure imgf000082_0001
窒素気流下、 4, 4—ビス （ジイソプロボキシホスフイノィル） 一 1ーブタノ ール （1 0. 1 2 g) をアセトン （30ml) に溶解し、 0〜5°Cに冷却した。 三酸化クロム （2. 7 g) と濃硫酸 （2. 3m l) の水 （8ml ) 溶液を滴下し、 0〜5°Cで 2時間攪拌した。 さらに、 室温で 1 0時間攪拌した後、 イソプロパノ —ル （ 1 5 m 1 ) を滴下して 30分間攪拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 で中和後、 不溶物をセライト濾過した。 濾液を塩酸を用いて酸性とし、 クロロホ ルム抽出 （3回） した有機層を水、 飽和食塩水の順に洗浄、 無水硫酸マグネシゥ ム乾燥、 減圧濃縮して 4， 4—ビス （ジイソプロボキシホスフイ ノィル） 酪酸 (6. 7 5 g， 収率 64%) を得た。
Ή-NMR (CDC ) 5： p pm
1. 34 ( 1 2 H, d， J = 5. 9 Hz) 1. 35 ( 1 2 H, d, J = 5. 9Hz) ， 2. 05〜 2. 60 (3H， m) 2. 68 (2H， t, J = 7. 4 Hz) , 4. 65〜 4. 90 (4 H, m) .
I R (KB r) ： cm—1
2980 (b r. ) , 1 728, 1 424, 1 387, 1 297, 887, 8 47， 824， 767, 688.
参考例 9
4, 4一ビス （ジエトキシホスフイノィル） 2—ベンジルォキシカルボ二ル酪 酸べンジル
Figure imgf000082_0002
窒素気流下、 マロン酸ジベンジル （1. 7 1 g) をイソプロパノール （1 0 m l) に溶解し、 ナトリウムメ トキシド （27mg) を懸濁した。 室温でテトラ ェチル ェテニリデンビスホスホネート （ 1. 5 1 g) のイソプロパノール （5 m l ) 溶液を滴下し、 2時間攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液 (2. 5ml) と飽和食塩水を加え、 酢酸ェチル抽出 （2回） した。 有機層を無 水硫酸マグネシゥム乾燥、 減圧濃縮した残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフ ィー精製 （クロ口ホルム：アセトン =9 ： 1〜2 ： 1) して 4， 4一ビス （ジェ トキシホスフイノィル） 一 2—ベンジルォキシカルボニル酪酸べンジル （ 1. 9 1 g, 収率 65%) を得た。
Ή-NMR (CDCU) 5 ： p pm
1. 29 (6 H, t, J = 7. 1 Hz) , 1. 30 (6 H, t， J = 7. 1 Hz) , 2. 36〜2. 72 (3H， m)， 4. 05〜 22 (9H， m)， 5. 1 4 (4 H, s) ， 7. 23〜 7. 35 ( 1 0 H, m) .
参考例 1 0
4, 4—ビス （ジエトキシホスフイノィル） 一 2—カルボキシ酪酸
Figure imgf000083_0001
参考例 9に記載の方法で得られた 4， 4—ビス （ジエトキシホスフイノィル） 一 2—ベンジルォキシカルボニル酪酸べンジル （ 1. 90 g) をメタノール （5 0ml) に溶解し、 1 0 %パラジウム一炭素 （0. 3 g) の存在下常温常圧で 3 5時間水素化分解を行った。 触媒を濾過して除き、 濾液を減圧濃縮して 4, 4一 ビス （ジエトキシホスフイノィル） 一 2—カルボキシ酪酸 （1. 27 g， 収率 9 6 %) を得た。
1 R (KB r) ： cm 1
2987 (b r. ) , 29 1 0 (b ） ， 1 734, 1 7 1 0, 1 399， 1 333, 1 290, 859, 848， 8 1 4， 78 1, 738.
参考例 1 1 4， 4—ビス （ジエトキシホスフイノィル） 酪酸
Figure imgf000084_0001
窒素気流下、 参考例 1 0に記載の方法で得られた 4， 4—ビス （ジエトキシホ スフイノィル） ― 2—カルボキシ酪酸 （1. 27 g) を 1 30°Cで 3時間加熱し て 4， 4一ビス （ジエトキシホスフイノィル） 酪酸 （1. 1 3 g， 定量的収率） を得た。
Ή-NMR (CDC ) <5 ： p pm
1. 34 (1 2 H, t， J = 7. 1 Ηζ) ， 2. 卜 2. 35 ( 2 H, m) , 2. 45〜 2. 75 (3H， m) ， 4. 卜 4. 3 (8 H, m) .
参考例 1 2
6, 6—ビス （ジイソプロボキシホスフイノィル） へキサン酸
HO— (CH2)5
Figure imgf000084_0002
6， 6一ビス （ジイソプロポキシホスフィノィル） 一 1一へキサノール （1 2. 1 1 g) を用い、 参考例 8と同様にして 6， 6—ビス （ジイソプロボキシホスフ イノィル） へキサン酸 （ 6. 08 g， 収率 54 %) を得た。
Ή-NMR (CDC ） 5 ： p pm
1. 34 ( 24 H, d， J = 6. 3Hz) ， 1 5 1〜1. 72 (4 H, m) 1. 76〜 2. 29 (3 H, m) , 2. 29〜2 4 1 (2 H, m) ， 4. 6へ 4. 9 ( 4 H， m) .
参考例 1 3
コハク酸 モノ p—ニトロべンジルエステル
Figure imgf000085_0001
無水コハク酸 （3. 6 g) 、 p—ニトロべンジルアルコール （4. 59 g) 、 N, N—ジメチルァミノピリジン （0. 1 83 g) をトルエン （60ml) —ピ リジン （1 0ml) に懸濁し、 1. 5時間加熱還流した。 冷却した希硫酸中に反 応液を注入し、 析出する結晶を濾取、 水 （2回） 洗浄、 冷トルエン （2回） 洗浄、 減圧乾燥して、 コハク酸 モノ p—二トロべンジルエステル （6. 05 g， 収率 80 %) を得た。
I R (KB r) ： cm 1
3 1 1 8 (b r. ) , 1 736， 1 678， 1 6 1 2， 1 533, 1 35 1, 863， 844， 736.
参考例 1 4
4， 4—ビス （ジメ トキシホスフイノィル） 一 4 トリメチルシリルォキシ酪酸 ρ—ニト口べンジルエステル
Figure imgf000085_0002
窒素気流下、 参考例 1 3に記載の方法で得られたコハク酸 モノ p—ニトロべ ンジルエステル （2. 53 g) を乾燥塩化メチレン （25m l) に懸濁し触媒量 の乾燥 N， N—ジメチルホルムアミ ドを加え、 しゅう酸クロリ ド （1. 52 g) の乾燥塩化メチレン （5m l) 溶液を滴下した。 室温で 1時間攪拌した後、 減圧 濃縮した残渣を乾燥テトラヒドロフラン （25m l ) に再溶解した。 室温で亜リ ン酸トリメチル （1. 24 g) の乾燥テトラヒ ドロフラン （5m l ) 溶液を加え、 1時間加熱還流した。 室温に冷却した後、 亜リン酸ジメチルトリメチルシリル (1. 82 g) の乾燥テトラヒドロフラン （5m l ) 溶液を加え、 室温で 1日攪 拌した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 氷水を加えて抽出 （3回） した。 有機 層を無水硫酸マグネシゥム乾燥、 減圧濃縮した残渣をシリ力ゲル力ラムクロマト グラフィ一精製 （クロ口ホルム：アセトン = 1 00 ： 0〜80 ： 20) して、 4， 4—ビス （ジメ トキシホスフイノィル） 一 4—トリメチルシリルォキシ酪酸 p 一二トロべンジルエステル （3. 35 g, 収率 64%) を得た。
Ή-NMR (CDC ) 5 ： p pm
0. 23 (9 H, s) ， 2. 3〜2. 55 (2 H, m) ， 2. 7〜2. 8 (2 H， m) ， 3. 75〜 3. 95 ( 1 2 H, m) , 5. 22 (2 H, s) ， 7. 5 3 (2 H, d， J = 8. 9 H z) , 8. 23 (2 H, d, J = 8. 9 Hz) .
I R (n e a t) ： cm一'
1 742, 1 522.
参考例 1 5
4， 4—ビス （ジメ トキシホスフイノィル） 一 4—トリメチルシリルォキシ酪酸
Figure imgf000086_0001
参考例 1 4に記載の方法で得られた 4， 4—ビス （ジメ トキシホスフイノィ ル） 一 4—トリメチルシリルォキシ酪酸 p—ニトロべンジルエステル （1. 6 8 g) をテトラヒドロフラン （40m 1 ) に溶解し、 1 0%パラジウム一炭素 (1. 68 g) の存在下常温常圧で 3. 3時間水素化分解を行った。 触媒を濾過 して除き、 濾液を減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製 (クロ口ホルム： メタノール = 95 ： 5〜85 ： 1 5) して、 4， 4—ビス （ジ メ トキシホスフィノィル） 一 4ートリメチルシリルォキシ酪酸 （1. 27 g， 定 量的収率） を得た。
Ή-NMR (CDCh) (5 ： p pm
0. 24 (9 H, s) ， 2. 3〜2. 5 (2 H, m) ， 2. 6〜2. 8 (2 H, m)， 3. 8〜3. 95 ( 1 2 H, m) .
参考例 1 6 エリス口 3— (3—ニトロ一 4—ジメチルカルバモイルォキシフエニル） ― (4—ジメチルカルバモイルォキシフエニル） へキサン
Figure imgf000087_0001
窒素気流下、 エリス口 3— （3—ニトロ— 4—ヒドロキシフヱニル） — 4— (4—ヒ ドロキシフヱニル） へキサン （4. 2 1 g) の乾燥 N， N—ジメチルホ ルムァミ ド （90m l) 溶液に 0〜 5 °Cにてトリェチルァミン （ 1 3. 8 m 1 ) 、 ジメチルカルバモイルク口リ ド （9m 1 ) 、 次いで 4ージメチルァミノピリジン (1 25mg) の順に加え、 室温に昇温して 2日間攬拌した。 反応液を水で希釈 し、 ジェチルエーテルと酢酸ェチルの混合溶媒で二回抽出した。 有機層を水洗浄、 飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウム乾燥、 減圧濃縮してエリス口 3— (3 —ニトロ一 4—ジメチルカルバモイルォキシフエニル） 一4— (4—ジメチルカ ルバモイルォキシフヱニル） へキサン （5. 1 4 g, 定量的収率） を得た。
Ή-NMR (CDC13) <5 ： p pm
0. 55 (3 H, t, J = 7. 3 H z) 0. 55 (3 H, t， J = 7. 3 Hz) , 1. 2〜1. 6 (4H， m) , 2 50〜2. 75 (2 H, m)， 3. 02 (3 H， s)， 3. 04 (3 H, s) 3. 1 1 (3 H, s) , 3. 1 5 (3H， s) , 7. 0〜7. 3 ( 5 H, m)， 7. 4 0 ( 1 H, d d， J = 2. 3Hzと 8. 2 H z) , 7. 87 ( 1 H， d， J = 2. 3 H z) .
参考例 1 1
エリス口 3— ( 3—アミノー 4 _ジメチルカルバモイルォキシフエニル） 一 4
― (4—ジメチルカルバモイルォキシフヱニル） へキサン OCONMe,
McNCOO 参考例 1 6に記載の方法で得られたエリス口 3— （3—ニトロ— 4—ジメチ ルカルバモイルォキシフエニル） 一4— (4—ジメチルカルバモイルォキシフエ ニル） へキサン （5. 1 4 g) を齚酸 （3 Om 1 ) に溶解し、 1 0%パラジウム 一炭素 （ 0. 5 g) を加えて常温常圧で 1時間水素添加した。 その後参考例 4と 同様にしてエリス口 3— (3—ァミノ一4—ジメチルカルバモイルォキシフエ ニル） 一4一 （4—ジメチルカルバモイルォキシフヱニル） へキサン （1. 1 7 g, 収率 2 1 %) を得た。
Ή-NMR (CDC ) <5 ： p pm
0. 52 (3H, t， J = 7. 3Hz) , 0. 53 (3 H, t， J = 7. 3 Hz) , 1. 2〜1. 6 (4H， m) ， 2. 4〜2. 6 ( 2 H, m) , 3. 02 (3 H, s) ， 3. 02 (3 H, s) ， 3. 1 0 (3H， s) ， 3. 1 3 (3 H, s)， 3. 66 (2 H, b r. s) ， 6. 5〜6. 65 ( 2 H, m)， 6. 94 (1 H， d, J = 8. 6 H z) , 7. 0〜7. 2 (4H， m) .
参考例 1 8
エリス口 3— ( 3— ( 1— p—二トロべンジルォキシカルボニルァミノ一 1一 シクロへキシルカルボニルァミノ） 一 4ーメ トキシメ トキシフヱニル） 一 4— (4—メ トキシメ トキシフヱニル） へキサン
Figure imgf000088_0001
参考例 4に記載の方法で得られたエリスロ 3— (3—ァミノ一 4—メ トキシ メ トキシフヱニル） 一 4一 （4—メ トキシメ トキシフヱニル） へキサン （1. 1 2 g) と 1— p—二トロべンジルォキシカルボニルァミノ一 1ーシクロへキサン カルボン酸 （0. 97 g) を用い、 実施例 4と同様にしてエリス口 3— （3— ( 1— p—二ト口べンジルォキシカルボニルァミノー 1—シクロへキシルカルボ ニルァミノ） 一4ーメ トキシメ トキシフエニル） 一4— (4—メ トキシメ トキシ フヱニル） へキサン （0. 87 g， 収率 43%) を得た。
Ή-NMR (CDC ) (5： p pm
0. 5 1 (3 H, t, J = 7. 3Hz) ， 0. 53 (3 H, t， J = 7. 3 Hz) , 1. 20〜1. 52 (6H， m) , 1. 64〜1. 8 1 (4 H. m) ， 1. 94〜 2. 28 (4 H, m) , 2. 45~2. 55 ( 2 H, m) , 3. 46 (3H, b r. s) ， 3. 5 1 (3 H, s) , 5. 1 1 ( 2 H, b r, s) ， 5. 1 8 (2 H, s) , 5. 22 ( 2 H， s) , 6. 82 ( 1 H, b r. d, J = 8. 6 H z) , 6. 9〜7. 1 5 ( 5 H, m) , 7. 4〜7. 6 (2H, m) ， 8. 1〜8. 25 (2 H, m) , 8. 29 ( 1 H, d， J = 1. 7 H z) , 8. 89 ( 1 H, b s) .
参考例 1 9
エリス口 3— （3— ( 1— p—二トロべンジルォキシカルボニルァミノ一 1二 シクロへキシルカルボニルァミノ） 一 4—ヒ ドロキシフエニル） 一4— (4—ヒ ドロキシフヱニル） へキサン
Figure imgf000089_0001
参考例 1 8に記載の方法で得られたェリス口 3— （ 3— ( 1— p—二卜口べ ンジルォキシカルボニルァミノ一 1—シクロへキシルカルボニルァミノ） 一4— メ トキシメ トキシフヱニル） 一 4— (4—メ トキシメ トキシフヱニル） へキサン (0. 87 g) をメタノール （6. 5m l ) に溶解し、 20 °Cで 6 N 塩酸 （ 0. 4 3 g) を滴下した。 同温度で 1時間攪拌した後、 実施例 7と同様にしてエリス 口 3— （3— ( 1— p—ニトロべンジルォキシカルボニルァミノ一 1ーシクロ へキシルカルボニルァミノ） 一 4ーヒ ドロキシフエニル） 一4— (4ーヒ ドロキ シフヱニル） へキサン （0. 89 g， 定量的収率） を得た。
Ή-NMR (CDC ) 5 ： p pm
0. 45〜0. 65 (6H， m) ， 1. 1 3〜し 83 (1 0H, m) , 1. 95〜 2. 26 (4 H, m) , 2. 36〜 2. 52 (2 H, m) , 5. 26 (2 H， s) ， 6. 70〜 6. 85 (2 H, m) , 6. 85〜 7. 06 (4 H, m) , 7. 45〜7. 60 (2 H, m) , 8. 02〜8. 30 ( 3 H, m) ， 8. 7 1 ( 1 H, b r. s) .
参考例 20
エリス口 3_：： (3— ( 1—ァミノ一 1—シクロへキシルカルボニルァミノ） 一 4—ヒ ドロキシフヱニル） 一 4— ( 4ーヒ ドロキシフヱニル） へキサン
Figure imgf000090_0001
参考例 1 9に記載の方法で得られたエリス口 3— （3— （1一 p—ニトロべ ンジルォキシカルボニルァミノ一 1一シクロへキシルカルボニルァミノ） 一 4 _ ヒ ドロキシフエニル） 一 4一 （4ーヒ ドロキシフエニル） へキサン （0. 76 g) をメタノール （7m I ) に溶解し、 1 0%パラジウム一炭素 （0. 1 5 g) を加えて常温常圧で 6時間水素添加した。 その後参考例 1 5と同様にしてェリス 口 3— (3— （ 1—ァミノ一 1ーシクロへキシルカルボニルァミノ） 一 4—ヒ ドロキシフエニル） 一 4— (4—ヒ ドロキシフエニル） へキサン （427 mg, 収率 8 1 %) を得た。
Ή-NMR (CDC1 5： p pm
0. 53 (3 H, t， J = 7. 3Hz) ， 0. 54 (3H， t, J = 7. 4 Hz) , 1. 1 4〜1. 84 (1 2H, m) , 2. 03〜 2. 20 (2 H, m) , 2. 33〜2. 50 (2 H, m) , 4. 7 ( 1 H, b r. s) , 6. 65 ( 1 H， d, J = 2. 0 H z) , 6. 75〜6. 8 1 ( 2 H, m) ， 6. 90 ( 1 H， dd， J = 2. OHzと 8. 3 H z) , 6. 93〜7. 03 ( 3 H， m) , 9. 66 ( 1 H, s) ， 1 0. 3 1 ( 1 H， s) .
参考例 2 1
4， 4—ビス （ジエトキシホスフイノィル） - —ベンジルォキシカルボニル- 2—メチル酪酸べンジル
Figure imgf000091_0001
メチルマロン酸ジベンジル （ 1. 8 g) とテトラェチル ェテニリデンビスホ スホネート （1. 5 g) を用い、 参考例 9と同様にして 4, 4一ビス （ジェトキ シホスフィノィル） 一 2—ベンジルォキシカルボ二ルー 2—メチル酪酸べンジル (2. 02 g, 収率 6 8 %) を得た。
Ή-NMR (CDCla) (5 ： p pm
1. 25〜し 40 ( 1 2 H, m) ， 1. 50 (3 H, s) ， 2. 45〜2. 75 (3 H, m) ， 4. 05〜4. 25 (8 H, m) ， 5. 0〜5. 25 (4 H, m) , 7. 20〜7. 33 ( 1 0 H, m) .
参考例 22
4， 4—ビス （ジェ卜キシホスフイノィル） 一 2—カルボキシ一 2—メチル酪酸
Figure imgf000091_0002
参考例 2 1に記載の方法で得られた 4， 4—ビス （ジエトキシホスフイノィ ル） 一 2—ベンジルォキシカルボ二ルー 2—メチノレ酪酸べンジル （0. 50 g) を用い、 参考例 1 0と同様にして 4， 4—ビス （ジエトキシホスフイノィル） 一 2—カルボキシ— 2—メチル酪酸 （0. 33 g， 収率 94%) を得た。
Ή-NMR (CD3 SOCD, ) 5： p pm
1. 24 ( 1 2 H, t， J = 7. 1 Ηζ) ， 1. 26 (3 H, s) ， 2. 2 1 〜2. 46 (3H， m) ， 3. 94〜4. 1 2 (8 H， m) , 1 2. 70 (2 H, b r. s) .
参考例 23
4， 4一ビス （ジエトキシホスフイノィノレ） 2—メチル酪酸
Figure imgf000092_0001
参考例 22に記載の方法で得られた 4， 4—ビス （ジェトキシホスフイノィ ル） 一 2—カルボキシ一 2—メチル酪酸 （0. 98 g) を用い、 参考例 1 1と同 様にして 4, 4—ビス （ジエトキンホスフイノィル） 一2—メチル酪酸 （定量的 収率） を得た。
Ή-NMR (CDCh) 5 ： p pm
1. 22 (3 H, d， J = 6. 9 H z) , 1. 34 ( 1 2 H, t， J = 7. 1 Hz) , 1. 78〜 2. 04 ( 1 H, m) , 2. 1 3〜 2. 43 ( 1 H, m) , 2. 52〜2. 8 1 (1 H， m)， 2. 84〜3. 02 ( 1 H， m)， 4. 1 0 〜4. 27 (8 H， m) .
参考例 24
エリス口 3— (3 _エトキシカルボ二ルァセチルァミノ一 4—メ トキシメ トキ シフヱニル） 一4— (4ーメ トキシメ トキシフヱニル） へキサン
Figure imgf000092_0002
参考例 4に記載の方法で得られたエリス口 3— （3—アミノー 4—メ トキシ メ トキシフエ二ル） 一 4— (4—メ トキシメ トキシフエ二ル） へキサン （0. 7 5 g) とェチルマロニルクロリ ド （0. 3 1m l ) を用い、 参考例 2と同様にし てエリス口 3— (3—エトキシカルボ二ルァセチルァミノ一 4—メ トキシメ ト キシフヱニル） 一 4— (4ーメ トキシメ トキシフエ二ル） へキサン （0. 86 g， 収率 88 %) を得た。 Ή-NMR (CDC ） (5 ： p pm
0. 5 1 (3H， t, J = 7. 4 H z) 0. 52 (3 H, t, J = 7. 3 Hz)， 1. 2 1〜1. 42 (4 H, m) 1. 33 (3 H, t, J = 7. 3 Hz) , 2. 45〜 2. 54 ( 2 H, m) 3. 5 1 (3 H, s) , 3. 52 (2H， s) ， 3. 56 (3H， s) ， 4 27 (2H， q, J = 7. 2 H z)
5. 1 8 (2 H, s)， 5. 27 (2H， s) ， 6. 83 ( 1 H， dd， J = 2. 0 Hzと 8. 6Hz) ， 6. 94〜7. 02 (2 H, m)， 7. 03〜7. 1 3 (3H， m)， 8. 28 ( 1 H, d， J = 2. 0 H z) , 9. 52 ( 1 H， b r. s) .
参考例 25
エリス口 3— (3—カルボキシァセチルァミノ一 4ーメ トキシメ トキシフェニ ル） 一4— (4—メ 卜キシメ トキシフヱニル） へキサン
Figure imgf000093_0001
参考例 24に記載の方法で得られたエリス口 3— （3—エトキンカルボニル ァセチルァミノ一 4ーメ 卜キシメ トキシフエ二ル） 一 4— (4—メ 卜キシメ トキ シフヱニル） へキサン （0. 47 g) を用い、 参考例 6と同様にしてエリス口 3 - (3—カルボキシァセチルァミノ一 4ーメ トキシメ トキシフエニル） 一 4— (4—メ トキシメ トキシフヱニル） へキサン （0. 46 g， 定量的収率） を得た c Ή-NMR (CDCls) 5 ： p pm
0. 53 ( 6 H, t, J = 7. 3 Hz) , 1. 1 7〜し 48 (4H， m) ， 2. 43〜2. 55 (2 H, m)， 3. 43〜3. 60 (8 H, m)， 5. 1 8 (2 H, s)， 5. 2 5 (2 H, s) ， 6. 87〜6. 93 ( 1 H， m)， 6. 95〜 7. 02 (2H， m) ， 7. 05〜 7. 1 3 (3 H, m) , 8. 1 4 ( 1 H, s)， 8. 53 ( 1 H， b r. s) . 参考例 26
エリス口 3― (3—ブロモアセチルアミノー 4ーメ トキシメ トキシフエニル） 一 4— (4ーメ トキシメ トキシフェニル） へキサン
Figure imgf000094_0001
参考例 4に記載の方法で得られたエリス口 3— (3—アミノー 4—メ トキシ メ トキシフエニル） 一4— (4—メ トキシメ トキシフエニル） へキサン （0. 7 5 g) とプロモ醉酸クロリ ド （0. 20m l) を用い、 参考例 2と同様にしてェ リス口 3— (3—ブロモアセチルアミノ一4—メ トキシメ トキシフエニル） 一 4— (4—メ トキシメ トキシフエニル） へキサン （0. 87 g， 収率 88 %) を 得た。
Ή-NMR (CDC ) 5： p pm
0. 5 1 (3 H, t, J = 7. 3Hz) , 0 52 (3 H, t， J = 7. 4
Hz) , 1. 1 6〜1. 47 (4 H， m) ， 2 43〜2. 57 (2 H, m) ,
3. 5 1 (3 H, s) ， 3. 55 (3 H, s) 4. 06 (2 H, s) , 5. 1
8 (2 H, s) ， 5. 27 (2 H, s) ， 6. 87 ( 1 H， d d， J = 2. 3
Hzと 8. 3 H z) , 6. 94〜7. 1 4 (5 H, m) , 8. 23 ( 1 H， d， J = 2. 0 H z) , 8. 88 ( 1 H, b r. s) .
参考例 27
N— p—二トロべンジルォキシカルボニル一 3— 卜リメチルシリルォキシ一 3, 3一ビス （ジメ トキシホスフィノィル） プロピルァミン
P BOCO- Ή
COOH
TMSO
PNBOCO— ΝΗ N—p—二トロべンジルォキシカルボニル ベータァラニン （1. 34 g) を 用い、 参考例 1 4と同様にして N— p—二トロベンジルォキンカルボ二ルー 3— トリメチルシリルォキシ一 3， 3—ビス （ジメ トキシホスフイノィル） プロピル ァミン （ 1. 57 g, 収率 58 %) を得た。
Ή-NMR (CDC ) (5 ： p pm
0. 2 3 (9 H, s) , 2. 卜 2. 4 ( 2 H, m) ， 3. 4〜3. 6 ( 2 H, m)， 3. 75〜3. 95 ( 1 2 H, m) , 5. 1 9 (2 H, s) ， 5. 77 (1 H， m)， 7. 50 (2 H, d, J = 8. 9Hz) ， 8. 2 1 ( 2 H, d， J = 8. 9Hz) .
I R (n e a t) ： c m" 1
3300 (b r. ) , 1 727, 1 528, 1 349， 1 255 (b r. ) . 参考例 28
3, 3—ビス （ジメ トキシホスフィノィル） 一 3—ヒドロキシプロピルァミン
Figure imgf000095_0001
参考例 27に記載の方法で得られた N— p—ニトロべンジルォキシカルボニル 一 3—トリメチルシリルォキシ一 3， 3一ビス （ジメ トキシホスフィノィル） プ 口ピルアミン （1. 43 g) をテトラヒドロフラン （30 m 1 ) に溶解し、 1 0 %パラジウム一炭素 （1. 43 g) の存在下常温常圧で 2時間水素化分解を行つ た。 触媒を濾過して除き、 濾上物をテトラヒドロフラン、 メタノール、 クロロホ ルムの順に洗浄した。 濂液と洗液を減圧濃縮した残渣をメタノールに溶解し、 へ キサンを加えて洗浄、 分液 （2回） した。 メタノール層を減圧濃縮して 3， 3— ビス （ジメ トキシホスフイノィル） 一 3—ヒドロキシプロピルアミン （0. 97 g, 定量的収率） を得た。
Ή-NMR (C DC 1.0 5 ： p pm
2. 2〜2. 7 (5 H, m) , 3. 1〜3. 5 (2 H, m) , 3. 75〜 4. 0 ( 1 2 H, m) . 参考例 29
グルタル酸 モノ p—ニトロべンジルエステル
Figure imgf000096_0001
無水グルタノレ酸 （4. 1 g) を用い、 参考例 1 3に記載の方法に準じてグルタ ル酸 モノ p—ニトロべンジルエステル （4. 2 g， 収率 53 %) を得た。
Ή-NMR (CDCh) 5： p pm
1. 90〜 2. 1 0 (2 H, m) ， 2. 46 (2 H, t, J= 7. 1 Hz) , 2. 5 1 (2 H, t, J = 7. 3Hz) ， 5. 22 ( 2 H, s) , 7. 52 (2 H, d， J = 8. 9 H z) , 8. 23 (2 H, d， J = 8. 9 H z) .
参考例 30
5， 5 -ビス (ジメ トキシホスフイ ィル） 一 5—トリメチルシリルォキシ吉草 酸 p—二トロべンジルエステル
Figure imgf000096_0002
参考例 29に記載の方法で得られたグルタル酸 モノ p—ニトロべンジルエス テル （2. 7 g) を用い、 参考例 1 4に記載の方法に準じて 5， 5—ビス （ジメ トキシホスフイノィル） 一 5—トリメチルンリルォキシ吉草酸 p—ニトロベン ジルエステル （4. 9 g， 収率 89%) を得た。
Ή-NMR (CDC13) 5： p pm
0. 22 (9 H, s) ， 1. 90〜 2. 20 ( 4 H, m) ， 2. 42 (2 H, t， J = 7. 1 H z) , 3. 80〜 3. 88 (1 2 H， m) ， 5. 22 (2 H, s)， 7. 53 (2 H, d, J = 8. 9 H z) , 8. 23 (2H， d， J = 8. 9 H z) . 参考例 3 1
5， 5—ビス （ジメ トキシホスフイノィル） _ 5—トリメチルシリルォキシ吉草
Figure imgf000097_0001
参考例 30に記載の方法で得られた 5, 5—ビス （ジメ トキシホスフイノィ ル） 一 5—トリメチルシリルォキシ吉草酸 p—二トロべンジルエステル （4. 9 g) を用い、 参考例 1 5に記載の方法に準じて 5， 5—ビス （ジメ トキシホス フイノィル） — 5—トリメチルシリルォキシ吉草酸 （ 1. 7 g， 収率 4 6 %) を 得た。
Ή-NMR (CDC ) d ： p pm
0. 2 2 (9 H, s)， 1. 8 4〜2. 2 1 (4 H, m) , 2. 34 (2 H, t， J = 7. 1 H z) , 3. 8 卜 3. 8 8 ( 1 2 H, m) .
参考例 3 2
3— （4—ヒドロキシ一 3—ニトロフエニル） — 4— (4ーヒドロキシフエ二 ル） - 3—へキセン
Figure imgf000097_0002
窒素気流下、 ジェチルスチルベストロール （し 0 g) の酢酸 （ 1 6 0m 1 ) 一水 （1 6m 1 ) 懸濁液を 5°Cに冷却し、 70%硝酸 （0. 3 4 g) を滴下した その後 2 0°Cに昇温して 5時間攪拌した。 溶媒を減圧留去した残渣に炭酸水素ナ トリウム水溶液を加え、 酢酸ェチル （1 5 0m l) を用いて 2回抽出した。 有機 層を合わせて水 （2 0 0 m l ) で洗净、 無水硫酸マグネシウム乾燥、 減圧濃縮し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製 （n—へキサン：酢酸ェチ ル = 9 ： 1 ) して、 3— （4—ヒドロキシ一 3—ニトロフエニル） 一 4— (4— ヒドロキシフエニル） 一 3—へキセン （0. 2 2 g, 収率 1 9 %) を得た。
Ή-NMR (CDC ) 5 ： p pm
0. 7 7 (3Hx 2/3, d， J = 7. 4 H z ; E体） ， 0. 7 8 (3 Hx 2 Z3， d， J = 7. 6Hz ; E体） ， 0. 9 6 (3 Hx 1/3, d， J = 7. 6 Hz ; Z体） ， 0. 9 6 (3Hx 1/3, d, J = 7. 6Hz ; Z体） ， 2. 0 5〜2. 2 0 (4 Hx 2/3, m ; E体） ， 2. 4 6〜2. 5 9 (4 Hx 1/3, m ; Z体） ， 4. 7 4 (1 Hx 1/3, b r. s ; Z体） ， 4. 9 0 ( 1 Hx 2 Z3， b r. s ; E体） ， 6. 5 0〜 7. 50 ( 7 H, m) , 7. 73
( 1 Hx 1 3, d， J = 2. 0 Hz ; Z体） ， 7. 9 5 ( 1 Hx 2/3, d， J = 1. 7 Hz ; E体） ， 1 0. 4 ( 1 Hx 1/3, b r. s ; Z体） ， 1 0. 6 (1 Hx 2/3, b r, s ； E体） .
参考例 33
3 - (3—ァミノ一 4ーヒドロキシフエニル） 一 4— (4—ヒドロキシフエ二 ル） ― 3—へキセン
Figure imgf000098_0001
窒素気流下、 参考例 32に記載の方法で得られた 3— ( 4—ヒドロキシー 3— ニトロフヱニル） 一 4一 （4ーヒドロキシフヱニル） 一 3—へキセン （1. 87 g) をアセトン （490 ml) — I N 水酸化ナトリウム （46ml) 混合液に 溶解し、 加熱還流下にハイドロサルファイトナトリウム （9. 2 g) を添加して、 30分間攪拌した。 反応液を常にアル力リ性に保つように 1 N 水酸化ナトリゥ ムを追加しながら反応液の赤色が消失するまでハイドロサルフアイトナトリウム を経時的に追加した。 大部分のアセトンを減圧留去後、 1 0%酔酸水を用いて反 応液を中和した。 析出した結晶を據取し、 クロ口ホルムを用いてリパルプ精製、 減圧乾燥した （E体が得られた） 。 濾液の濃縮残渣は別途シリカゲルカラムクロ マトグラフィー精製 （クロ口ホルム：アセトン = 1 0 : 1 ) した （E体と Z体の 混合物が得られた） 。 合わせて、 3— (3—アミノー 4ーヒドロキシフ ニル） 一 4— (4ーヒドロキシフエニル） 一3—へキセン （1. 52 g， 収率 90 %) を得た。
E体の 'Η— NMR (CD3 OD) δ ： p pm
0. 75 ( 3 H, t, J = 7. 4 H z) , 0. 75 ( 3 H, t， J = 7. 4 Hz) , 2. 09 (2H， q, J = 7. 3Hz) ， 2. 1 4 (2H， q, J = 7. 4 Hz) , 6. 42 ( 1 H, d d, J = 2. 1 Hzと 8. 1 H z) , 6. 6 1 ( 1 H, d, J = 1. 7 H z) , 6. 68 ( 1 H， d， J = 7. 9Hz) ， 6. 76 (2 H, d, J = 8. 9 Hz) , 6. 97 (2H， d， J = 8. 9 Hz) . 参考例 34
3— （3—アミノー 4— tーブチルジメチルシリルォキシフエニル) 一 4一 （4 - tーブチルジメチルシリルォキシフヱニル） 一 3—へキセン
Figure imgf000099_0001
TBSO 参考例 33に記載の方法で得られた 3— （3—ァミノ— 4ーヒドロキンフエ二 ル） 一4— (4—ヒ ドロキシフエニル） 一3—へキセン （1. 52 g， E体） を 用い、 参考例 1に記載の方法に準じて 3— ( 3—アミノー 4一 t一プチルジメチ ルシリルォキシフヱニル） 一4— (4一 t—ブチルジメチルシリルォキシフエ二 ノレ） 一 3—へキセン （1. 1 3 g， E体， 収率 4 1 %) を得た。
Ή-NMR (CDC13) <5： p pm
0. 22 (6H， s) ， 0. 27 (6H, s) , 0. 75 (3H， t， J = 7. 4 H z) , 0. 76 (3 H, t， J = 7. 3Hz) , 1. 00 (9H， s) ， 1. 03 (9 H, s) ， 2. 02〜2. 2 1 (4 H, m) , 3. 69 (2 H, b s) , 6. 4 5 (1 H, d d, J = 2. 2 Hzと 8. 1 Hz) , 6. 58 (1 H, d， J = 2. 3 H z) , 6. 7 1 (1 H, d， J = 7. 9 H z) , 6. 77〜6. 85 (2H， m) ， 6. 98〜 7. 06 (2 H, m) .
参考例 35
1， 1一ビス （ジイソプロボキシホスフイノィ ） — 3—トリフエニルメ トキシ プロパン
P03i-Pr2
TrO— (CH2)2— Br »- TrO— (CH^ ~~ ^
P03i-Pr2
窒素気流下、 60%水素化ナトリウム （20 Omg：) 、 1一ブロモ—2—トリ フエニルメ トキシェタン （1. 84 g) 、 テトライソプロピル メチレンビスホ スホネート （1. 72 g) をトルエン （5ml) に懸濁し 1 20 °Cで 7時間加熱 攪拌した。 反応液をトルエンで希釈後、 飽和塩化アンモニゥム水を加えて過剰の 水素化ナトリウムを分解した。 さらに酢酸ェチルを加えて分液後、 有機層を無水 硫酸マグネシウム乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー精製 （クロ口ホルム一アセトン） してし 1—ビス （ジイソプロポキシホス フイノィル） 一3—トリフエニルメ トキシプロパン （2. 44 g, 収率 77%) を得た。
Ή-NMR (CDC ) 5： p pm 1. 27 (24 H, d， J = 6. 3Hz) , 2. 1 2〜2. 52 (3H， m) 3. 25 (2 H, t, J = 6. 9 H z) , 4. 64〜 4. 85 (4H， m) , 7 2〜7. 6 ( 1 5 H， m) .
参考例 36
1， 1一ビス （ジイソプロボキシホスフイノィル） 一 3—プロパノール
P03i-Pr2 ,P03i-Pr2
TrO-(CH2): HO— (CH，)2
P03i-Pr, P03i-Pr,
窒素気流下、 参考例 35に記載の方法で得られた 1， 1—ビス （ジィソプロボ キシホスフィノィル） 一 3—トリフヱニルメ トキシプロパン （2. 42 g) をメ タノール （ 25 m 1 ) に溶かし、 濃塩酸 (lml) を加えて 60〜 70 °Cで 2時 間加熱攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をクロ口ホルムに溶解し、 無水硫酸 マグネシウム乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 精製 （クロ口ホルム一アセトン、 次いでクロ口ホルム一メタノール） して 1， 1 —ビス （ジイソプロポキシホスフィノィル） 一3—プロパノール （1. 1 2 g， 収率 75 %) を得た。
Ή-NMR (CDC ) 5 ： p pm
1. 35 (1 2H， d, J = 6. 3 Hz) , 1 36 (6 H， d， J = 6. 3 Hz) , 1. 36 (6 H, d， J = 5. 9 H z) 2. 04〜 2. 5 1 (3 H, m) ， 3. 60〜 3. 87 (3H， m) ， 4. 65〜 4. 90 (4H， m) . 参考例 37
3， 3—ビス （ジイソプロボキシホスフイノィル） 一 1一ョードプロパン
Figure imgf000101_0001
窒素気流下、 参考例 36に記載の方法で得られた 1， 1一ビス （ジイソプロボ キシホスフィノィル） 一 3—プロパノール （1. 1 6 g) とトリェチルアミン (6 06 mg) の乾燥クロ口ホルム （1 5m l ) 溶液を氷冷し、 塩化スルホニル
(5 1 5mg) を滴下した。 1時間攪拌した後、 反応液を水で洗浄、 無水硫酸マ グネシゥム乾燥、 減圧濃縮して得られたメシレート体をアセトン （5 0m l) に 溶解した。 ヨウ化ナトリウム （4. 5 0 g) を加えて 3時間加熱還流した後、 反 応液を室温に冷却して醉酸ェチルで希釈し、 チォ硫酸ナトリウム水溶液および塩 水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウム乾燥、 減圧濃縮して 3， 3—ビス
(ジイソプロボキシホスフイノィル） 一 1一ョ一ドプロパン （1. 2 6 g， 収率
8 5%) を得た。
参考例 3 8
1, 1—ビス （ジイソプロボキシホスフイノィル） 一 3—ァセチルチオプロパン
Figure imgf000102_0001
氷冷 ·窒素気流下、 参考例 3 7に記載の方法で得られた 3, 3—ビス （ジイソ プロボキシホスフイノィル） 一 1—ョ一ドプロパン （ 1. 2 6 g) を乾燥 N， N —ジメチルホルムアミ ド （2. 5m 1 ) —乾燥トルエン （2. 5ml) に溶解し た。 この中に、 チォ酢酸ナトリウム溶液 （予め 6 0%水素化ナトリウム （1 6 0 mg) の乾燥 N， N—ジメチルホルムアミ ド （2. 5m l ) —乾燥トルエン （2. 5m l) 懸濁液中にチォ酢酸 (0. 4 6 g) を滴下して調製した） を滴下し、 室 温に昇温して 2. 5時間攪拌した。 反応液にトルエンを加え、 塩水洗浄 （5回） 、 無水硫酸マグネシウム乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一精製 （酢酸ェチル：アセトン = 1 00 : 0〜5 0 : 5 0) して 1， 1— ビス （ジイソプロボキシホスフイノィル） 一 3—ァセチルチオプロパン （0. 9 3 g， 収率 8 1 %) を得た。
Ή-NMR (CDC ) δ ： p pm
1. 34 ( 1 2 H, d， J = 5. 9 H z) , 1. 3 5 ( 1 2 H, d, J = 6. 3 H z) , 2. 0 0〜2. 4 6 (3H， m) , 2. 3 2 (3 H， s) , 3. 1 5 (2 H, t， J = 7. 4 H z) , 4. 6 5〜 4. 90 (4 H, m) .
参考例 39 3， 3—ビス （ジイソプロボキシホスフイノィル） プロパンスルホン酸ナトリウ 厶
Figure imgf000103_0001
氷冷 ·窒素気流下、 参考例 3 8に記載の方法で得られた 1 , 1—ビス （ジイソ プロボキシホスフイノィル） 一 3—ァセチルチオプロパン （0. 8 1 g) をァセ トン （1 4m l) に溶解し、 5N 水酸化ナトリウム （0. 7 2m l)、 3 1 % 過酸化水素水 （3. 6ml ) 、 タングステン酸ナトリウム （触媒量） の順に添加 してから徐々に室温まで昇温して 2. 5時間攪拌した。 減圧濃縮した残渣を水 (5 0ml ) に溶解し、 クロ口ホルムで 3回洗浄し、 水層を凍結乾燥して 3， 3 —ビス （ジイソプロボキシホスフイノィル） プロパンスルホン酸ナトリウム （0. 9 6 g) を得た。
参考例 4 0
3， 3—ビス （ジイソプロボキシホスフイノィル） プロパンスルホン酸クロリ ド
Figure imgf000103_0002
参考例 3 8に記載の方法で得られた 3， 3—ビス （ジイソプロポキシホスフィ ノィル） プロパンスルホン酸ナトリウム （1 O Omg) を乾燥モノクロ口べンゼ ン （1m l) に懸濁し、 乾燥 N， N—ジメチルホルムアミ ド （触媒量） を加えた 後、 塩化チォニル （2 7mg) を滴下した。 75°Cで 0. 5時間加熱攪拌した後、 塩化チォニル （2 7mg) を追加してさらに 2時間加熱攪拌した。 反応液を減圧 濃縮して 3， 3—ビス （ジイソプロボキシホスフイノィル） プロパンスルホン酸 クロリ ド （0. 1 1 g) を得た。
実施例 3 8
エリス口 3— （3— （4, 4—ビス （ジエトキシホスフイノィル） ブチリルァ ミノ） 一 4—プロピオ二ルォキシフヱニル） 一 4一 (4一プロピオニルォキシフ ェニル） へキサン
Figure imgf000104_0001
窒素気流下、 実施例 7に記載の方法で得られたエリス口 3— （3— (4, 4 一ビス （ジエトキシホスフイノィル） ブチリルァミノ） 一 4—ヒドロキンフエ二 ル） 一 4— (4ーヒドロキシフヱニル） へキサン （0. 27 g) とジイソプロピ ルェチルァミン （222 mg) を乾燥塩化メチレン （3. 5ml) に溶かし、 氷 冷した。 次いで塩化プロピオニル （1 1 9mg) の乾燥塩化メチレン （0. 5 m 1 ) を滴下し、 氷冷下で 2. 5時間攪拌した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシゥム乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリ力ゲ ル薄層クロマトグラフィー精製 （クロ口ホルム：アセトン = 3 ： 1 ) して、 エリ スロ 3— （3— (4， 4—ビス （ジエトキンホスフイノィル） ブチリルアミ ノ） 一 4—ブロピオ二ルォキシフヱニル） 一4— (4—プロピオニルォキシフエ ニル） へキサン （0. 32 g， 定量的収率） を得た。
Ή-NMR (CDC ) 5 ： p pm
0. 53 (3 H, t, J = 7. 3 H z) , 0. 54 ( 3 H， t， J = 7. 3 Hz) , 1. 1 7〜 1. 47 ( 22 H, m)， 2. 23〜2. 83 ( 1 1 H, m)， 4. 1 0〜4. 30 ( 8 H, m) ， 6 85〜6. 94 ( 1 H, m)， 6 99〜 7. 1 0 (3 H, m) , 7. 1 3〜 7 22 (2 H, m) , 8. 1 9 (1 H, b r. s) .
実施例 39
エリス口 3— (3— （4, 4—ジホスホノブチリルァミノ） 一4—プロピオ二 ルォキシフヱニル） 一4— (4—プロピオ二ルォキシフヱニル） へキサン
Figure imgf000104_0002
窒素気流下、 実施例 3 8に記載の方法で得られたェリス口 3— ( 3— ( 4， 4—ビス （ジエトキシホスフイノィル） ブチリルァミノ） 一 4—プロピオニルォ キシフエニル） _4一 （4一プロピオニルォキシフエニル） へキサン （0. 3 7 g) を乾燥クロ口ホルム （3. 7m l) に溶かし、 プロモトリメチルシラン （0. 6 6 m l ) を滴下した。 室温で 4 3時間攪拌した後、 反応液を減圧濃縮した。 残 渣をクロ口ホルムで再度溶解し、 水を加えて洗浄 ·分液した。 クロ口ホルム層を 無水硫酸マグネシウム乾燥、 減圧濃縮してエリス口 3— (3 - (4， 4—ジホ スホノブチリルァミノ） 一 4一プロピオ二ルォキシフヱニル） 一4一 （4—プロ ピオニルォキシフエニル） へキサン （0. 1 7 g， 収率 5 4%) を得た。
I R (n e a t) ： cm"1
33 5 0 (b r. ) , 1 7 6 2， 1 6 5 0 (b r. ) , 1 6 0 0, 1 54 0, 1 50 2， 7 30.
下記試験例により、 本発明の効果をさらに詳細に説明するが何ら本発明を限定 するものではない。
尚、 本試験例で使用した試験化合物は以下のとおりである。
実施例 3
Figure imgf000105_0001
実施例 10
Figure imgf000105_0002
実施例 25
Figure imgf000105_0003
比較例 1
へキセストロール
Figure imgf000106_0001
比較例 2
Figure imgf000106_0002
比較例 3 HO、 P03HNa
ェチドロネ一 PO,HNa
比較例 4
Figure imgf000106_0003
比較例 5
Figure imgf000106_0004
比較例 2は J. Org. C em.， 3 8， 3 5 2 5〜 3 53 3 ( 1 9 7 3 ) に記載の合 成エストロゲンであり、比較例 5は特開平 5— 222 0 7 3号に記載の化合物で ある。
試験例 1
ラット骨肉腫由来の UMR— 1 0 6細胞およびサル肾臟由来の COS- 1細胞を、 活性炭処理済み牛胎児血清 (GIBC0社製） を 5%含み、 フエノールレツドを含ま ない DMEM培地 (Dulbecco's minimal essential medium: COSMO BIO社製） で 培養し、 9 0mmペトリ皿中で 4 0〜6 0%コンフルェントになった時、 りん酸 カルシウム法により、 エストロゲン受容体発現ベクター 0.5 a g、 アフリカッメ ガエルビテロゲニンエストロゲン応答配列とゥサギベータグロブリンプロモータ 一を含む CAT (クロラムフエニコールァセチルトランスフェラーゼ） レポ一夕 —プラスミ ド l〃g、 ベータガラク トシダ一ゼ発現ベクター （PCH110: Pharmacia 社製） 3 /z gおよびブルースクライブ Ml 3+プラスミ ド （Stratagene社製） 1 5. 5 gの DNA合計 2 0 /z gを細胞に導入した。 次いで、 1時間後に試験 化合物を滅菌蒸留水またはジメチルスルホキシド （DMS0) (比較例 1および比較 例 2の場合） に溶解して培地に添加し、 試験化合物の培地での最終濃度が 1 M または 1 O nM (比較例 1の場合） となるように調製した。 さらに培地での
DMSOの最終濃度が 0. 1 % (1 0 1/1 0m 1) となるよう必要に応じて DM SOを添加した。 2 4時間培養して培地交換後、 再び同様にして試験化合物 を添加した。 さらに 2 4時間培養後細胞を搔きとり、 常法によりベータガラクト シダーゼ活性を測定して DNAの細胞導入効率を確認した後、 エストロゲン受容 体の活性化に伴う CAT酵素の活性を調べた。 すなわち、 加藤らの方法 〔セル (Cell) 、 第 68巻、 7 3 1〜 7 4 3頁 （1 99 2年） 〕 に従って、 細胞抽出液を 1単位 （UMR— 1 0 6細胞） または 4 0単位 （COS— 1細胞） 用いて、 ァセ チル Co A (Sigma 社製） および14 C一クロラムフヱニコール （Amersham社製） を反応させ、 シリカゲル薄層クロマトグラフィー上で分離されたァセチル" C— ク口ラムフエ二コールおよび' 4 C—ク口ラムフエ二コールのスポッ 卜の放射能活 性をイメージアナライザー （BAS-2000: 富士写真フィルム社製） により定量し、 ァセチル C一クロラムフヱニコールの生成率 （％) を計算した。 同様にして、 0. 1 %DMS 0のみを含む培地を用 、て実験した結果をコントロール値とし、 これに対する相対比により、 試験化合物のエストロゲン活性を比較した。
この結果を表 1に示す。 表 1 エストロゲン活性比較'
被験薬 2) UMR-106細胞 COS- 1細胞
コントロール 1.0 1.0
(本願化合物）
実施例 3 4.5 10
実施例 1 0 1.2 7.2
実施例 2 5 5.6 10
(対照化合物）
比較例 1 20 6.9
比較例 2 14 7.7
比較例 3 1.1 1.0
比較例 4 0.8 1.3
比較例 5 1.1 0.9
1) 2回の実験による平均値のコントロール値に対する比で示した。
2 ) 比較例 1のみ 1 0 nM、 その他の被験薬は 1〃Mの濃度で試験した。
試験例 2
7週令のウィスター （Wistar) 系雌性ラットを用い、 エーテル麻酔下で背部よ り輸卵管を含めて両側卵巣を摘出し、 1週間後に 1群 5匹として試験化合物の投 与を開始した。 比較例 1および比較例 2の化合物は、 5 %エタノール' 9 5 % MCT (中鎖脂肪酸トリグリセリ ド） 混合溶液に溶解し、 その他の試験化合物は、 りん酸緩衝生理食塩液 （PH 7. 4) に溶解して、 0. 0 1〜3mgZkgを 1 日 1回、 週 5日、 3週間続けて皮下投与した。 最終投与日の 1日後に剖検して、 脛骨近位部の骨塩密度および子宮の湿重量を測定した。 同時に、 卵巣を摘出した 非投薬群 （コントロール群） と無処置の非投薬群 （偽手術群） についても剖検し、 骨塩密度および子宮の湿重量を測定した。 骨塩密度の測定は、 DXA法 （dual energy X-ray absorptiometry)による骨塩密度測定装置 （DCS-600:ァロカ社製） を使用した。 各群 5匹のラッ卜の測定値の平均値を求め、 次の式により骨塩密度 および子宮重量の回復率を各々計算した。 回復率 （％) = (投薬群の平均値一コントロール群の平均値） (偽手術群の平 均値—コントロール群の平均値） X 1 0 0
この結果を表 2に示す。
表 2 卵巣摘出ラッ ト回復率 （％)
被 験 薬 骨塩密度 子宮重量
コントローノレ 0 0
(本願化合物）
実施例 3 165 48
実施例 1 0 114 39
実施例 2 5 240 89
(対照化合物）
比較例 1 83 132
比較例 2 158 101
比較例 3 55 0
比較例 4 95 0
比較例 5 170 15
被験薬投与量：比較例 1, 0. 0 l mgZk g、 比較例 3， 2mgZk g、 比較 例 5, 3mg/k g、 その他の被験薬 1 mg/k g
試験例 1および試験例 2の結果から、 比較例 1および比較例 2の化合物は、 明 らかにエストロゲン化合物であり、 骨塩密度と共に子宮重量に対しても、 卵巣摘 出術による減少を強く抑制したのに対し、 本発明化合物は、 エストロゲン活性を 保持しているにもかかわらず、 子宮重量の回復率に比べて骨塩密度の回復率に対 してはるかに高い作用を示し、 骨選択的に薬理作用を発揮することが認められた c 一方、 骨吸収抑制剤である比較例 3 (ェチドロネート） 、 エストロゲンでない 化合物とビスホスホン酸誘導体を結合させた比較例 4、 およびビスホスホン酸と エストロゲン化合物をアルキレン鎖により結合させた比較例 5はいずれもエスト ロゲン活性を示さず、 本発明化合物と明らかに区別される。 産業上の利用の可能性
本発明の骨親和性エストロゲン誘導体 ( I ) は、 生殖器などの他の臓器に比べ て、 骨組截に対してより選択的で持続的な薬理作用を示し、 かつエストロゲンと して骨塩密度を増加させるので、 副作用の少ない骨粗鬆症、 特に閉経後骨粗鬆症 の治療剤または予防剤として有用である。
さらに、 本発明化合物は、 エストロゲンの欠乏にともなう医学症状、 たとえば、 更年期障害、 閉経に関連する脂質代謝異常および血管運動症候群、 萎縮性膣炎、 外陰萎縮症、 月経前症候群、 女性性機能低下、 閉経後の女性における冠動脈性心 臓疾患の治療剤または予防剤、 または避妊薬として有用である。

Claims

請求の範囲
1. —般式 （ I )
Ε— ΝΗ— Α Ν) 2)n— Z
Figure imgf000111_0001
〔式中、 A' は— CO—または— S02 —を表し、 A2 は単結合、 一 S―、 -0 一、 式— NR4 - (式中、 R4 は水素原子または炭素数 1〜 6のアルキル基を表 す。 ） または式一 CO— NR4 — （式中、 R4 は前記と同じ意味を表す。 ） を表 し、 R' は水素原子または炭素数 1〜6のアルキル基を表し、 R2 および R3 は 同一または異なっていてもよい水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 3 〜 6のアルケニル基、 炭素数 3〜 7のシクロアルキル基、 ァラルキル基、 置換ァ ラルキル基、 フヱニル基または置換フエ二ル基を表すか、 または、 R2 および R3 はそれらが結合している炭素原子と一緒になつて飽和あるいは不飽和の 3〜 7員からなる脂環式炭化水素基を形成してもよく、 kは A1 が— CO—の場合に 0または 1を、 A' がー S02 —の場合に 0を表し、 mおよび nはそれぞれ独立 して 0〜5の整数を表し、 Zは次の一般式 （I I a)〜 （： I I d)
Figure imgf000111_0002
(式中、 R5 は水素原子、 ハロゲン原子、 メチル基、 水酸基または保護された水 酸基を表し、 R6 、 R7 、 R8 および R9 はそれぞれ独立して水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 2〜 6のハロアルキル基、 ァリル基、 ベンジル基ま たは式一 CH2 -O-CO-R10 (式中、 R1。は炭素数 1〜6のアルキル基を表 す。 ） を表す。 ）
Figure imgf000112_0001
(式中、 R6 、 R7 、 R8 および R9 は前記と同じ意味を表し、 qは 0または 1 を表す。 ）
(IIC)
Figure imgf000112_0002
(式中、 R6 、 R7 、 R8 および R9 は前記と同じ意味を表す。 ）
Figure imgf000112_0003
(式中、 R6 は前記と同じ意味を表し、 R'1は水酸基または保護された水酸基を 表す。 )
で表されるいずれかの基を、 Eは一般式 （I I I) 1 i 1
96/33158 PCT/JP96/01054
Figure imgf000113_0001
(式中、 R12および R13は同一または異なっていてもよい水素原子、 水酸基の保 護基、 式— CO— NR18R19 (式中、 R18および R19は同一または異なっていて もよい水素原子、 炭素数 1〜1 0のアルキル基、 炭素数 2〜6のヒドロキシァノレ キル基、 炭素数 2〜 6のハロアルキル基、 フユニル基置換もしくは非置換の炭素 数 2〜 6のカルボキシアルキル基、 炭素数 3〜 7のシクロアルキル基、 ァラルキ ル基、 置換ァラルキル基、 フ X二ノレ基または置換フ X二ル基を表す。 ） 、 式一 CO— R2° (式中、 R2°は炭素数 1〜1 9のアルキル基、 炭素数 3〜19のアル ケニル基、 炭素数 3〜 7のシクロアルキル基、 炭素数 3〜 7のシクロアルキル基 で置換された炭素数 1〜6のアルキル基、 ァラルキル基、 置換ァラルキル基、 フ ェニル基、 置換フユニル基または 5〜6員の複素環基を表す。 ） または一般式 (I V)
Figure imgf000113_0002
(IV)
(式中、 R2'は水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜6のアルキル基または炭素 数 1〜6のアルコキシ基を表す。 ）
で表される基を表し、 R"および R15は同一または異なっていてもよい水素原子、 ハロゲン原子、 メチル基、 水酸基または保護された水酸基を表し、 R16は炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 2〜 6のヒドロキシアルキル基、 炭素数 2〜 6のハ 口アルキル基、 フユニル基、 または水酸基もしくは保護された水酸基で置換され たフヱニル基を表し、 R 17は炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 2〜6のヒドロ キシァルキル基または炭素数 2〜 6のハロアルキル基を表し、 あるいは R 14およ び R 16が一緒になつて、 一 0—、 一 CH2 —または一 CH2 CH2 —を形成して もよく、 また、 R'5および R'7が一緒になって、 一 R17— R'5—として— 0—、 一 S―、 —COO—、 — 0C0—、 式一 NR22— （式中、 R22は炭素数 1〜6の アルキル基、 炭素数 2〜6のヒドロキシアルキル基または炭素数 2〜6のハロア ルキル基を表す。 ） 、 式— CHR22— A3 ―、 または一 A3 -CHR22- (式中、 R22は前記と同じ意味を表し、 A3 は単結合、 一 0—または一 CH2 —を表す。 ） を形成してもよく、 R 16および R 17がそれぞれ結合している炭素—炭素間の破線 および実線は、 単結合または二重結合を表す。 ） を表す。 〕
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
2. Zが、 一般式 （I I a)で表される基である請求の範囲第 1項に記載の化 合物またはその薬学的に許容される塩。
3. A1 がー CO—であり、 A2 が単結合または式一 NR4 - (式中、 は 請求の範囲第 1項に記載と同じ意味を表す。 ） で表される基である請求の範囲第 2項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
4. E力く、 一般式 （I I l a)
Figure imgf000114_0001
〔式中、 R12、 R'\ R 14および R 15は請求の範囲第 1項に記載と同じ意味を表 し、 R23および R2*は同一または異なっていてもよい炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 2〜6のヒドロキシアルキル基または炭素数 2〜 6のハロアルキル基を表 し、 R23および R24がそれぞれ結合している炭素—炭素間の破線および実線は、 単結合または二重結合を表す。 〕
で表される基である請求の範囲第 3項に記載の化合物またはその薬学的に許容さ 1 i 3
96/33158 PCT/JP9601054
5. E力く、 一般式 （I I I b)
Figure imgf000115_0001
〔式中、 R 25および R 26は同一または異なつていてもよ 、炭素数 1〜 6のアルキ ル基を表す。 〕
で表される基である請求の範囲第 4項に記載の化合物またはその薬学的に許容さ れる塩。
6. Eが、 一般式 （I I I c)
Figure imgf000115_0002
〔式中、 R12、 R 13および R 16は請求の範囲第 1項に記載と同じ意味を表し、 G は— 0-、 — S—、 -COO—、 — OCO—、 式— NR22— (式中、 R22は請求 の範囲第 1項に記載と同じ意味を表す。 ） 、 式— CHR22— A3 ―、 または — A3 -CHR22- (式中、 R22および A3 は請求の範囲第 1項に記載と同じ意 味を表す。 ） を表し、 R 16の結合炭素と隣接する炭素間の破線および実線は、 単 結合または二重結合を表す。 〕 で表される基である請求の範囲第 3項に記載の化 合物またはその薬学的に許容される塩。
7. E力 一般式 （I I I d)
Figure imgf000115_0003
〔式中、 R12および R'3は請求の範囲第 1項に記載と同じ意味を表し、 R25およ び R 26は同一または異なつていてもよ 、炭素数 1〜 6のアルキル基を表す。 〕 で表される基である請求の範囲第 6項に記載の化合物またはその薬学的に許容さ
8, エリス口 3— (3— （4, 4—ジホスホノブチリルァミノ） 一 4ーヒ ド ロキシフエニル） 一 4一 （4—ヒ ドロキシフヱニル） へキサン
もしくは式
Figure imgf000116_0001
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
9. エリス口 3— （3— (5， 5—ジホスホノバレリルァミノ） 一 4—ヒ ド 口キシフヱニル） 一 4— (4—ヒ ドロキシフヱニル） へキサン
もしくは式
Figure imgf000116_0002
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
1 0. エリス口 3— (3— ( (ジホスホノメチルァミノ） ァセチルァミノ） — 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 4一 （4—ヒ ドロキシフヱニル） へキサン もしくは式 1 ΐ 5
96/33158 PCT/JP9601054
Figure imgf000117_0001
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
1 1 . 請求の範囲第 1項から第 1 0項のいずれ力、に記載の化合物またはその薬 学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
1 2 . 請求の範囲第 1項から第 1 0項のいずれかに記載の化合物またはその薬 学的に許容される塩を有効成分とする骨粗鬆症、 更年期障害、 閉経に関連する脂 質代謝異常および血管運動症候群、 萎縮性膣炎、 外陰萎縮症、 月経前症候群、 女 性性機能低下、 または閉経後の女性における冠動脈性心臉疾患の治療または予防 あるいは避妊のための医薬組成物。
1 3 . 医薬組成物の有効成分として使用するための請求の範囲第 1項から第 1 0項のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
1 4 . 骨粗鬆症、 更年期障害、 閉経に関連する脂質代謝異常および血管運動症 候群、 萎縮性膣炎、 外陰萎縮症、 月経前症候群、 女性性機能低下、 または閉経後 の女性における冠動脈性心臓疾患の治療もしくは予防あるいは避妊用の医薬組成 物を製造するための請求の範囲第 1項から第 1 0項のいずれかに記載の化合物ま たはその薬学的に許容される塩の使用。
1 5 . 請求の範囲第 1項から第 1 0項のいずれかに記載の化合物またはその薬 学的に許容される塩の有効量をヒトに投与することからなる骨粗鬆症、 更年期障 害、 閉経に関連する脂質代謝異常および血管運動症候群、 萎縮性膣炎、 外陰萎縮 症、 月経前症候群、 女性性機能低下、 または閉経後の女性における冠動脈性心臓 疾患を治療もしくは予防あるいは避妊する方法。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998015560A1 (en) * 1996-10-09 1998-04-16 Elizanor Biopharmaceuticals, Inc. Diphosphonate therapeutic compounds
US7064821B2 (en) 1997-09-19 2006-06-20 Kla-Tencor Technologies Corporation Sample inspection system

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6861234B1 (en) * 2000-04-28 2005-03-01 Mannkind Corporation Method of epitope discovery

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04352795A (ja) * 1991-01-22 1992-12-07 Merck & Co Inc 新規な骨作用剤
JPH05222073A (ja) * 1992-02-13 1993-08-31 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 骨選択性エストロゲン

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3141053B2 (ja) * 1991-12-26 2001-03-05 アベンティス ファーマ株式会社 ビスホスホン酸誘導体
JPH05345791A (ja) * 1992-03-18 1993-12-27 Hoechst Japan Ltd 環状アミノメチレンビスホスホン酸誘導体
JPH06329697A (ja) * 1993-03-25 1994-11-29 Kowa Co 骨疾患治療剤

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04352795A (ja) * 1991-01-22 1992-12-07 Merck & Co Inc 新規な骨作用剤
JPH05222073A (ja) * 1992-02-13 1993-08-31 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 骨選択性エストロゲン

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, September 1980, Vol. 23, No. 9, HEIMAN, DANIEL F. et al., "Estrogen Receptor Based Imaging Agents. 1. Synthesis and Receptor Binding Affinity of Some Aromatic and D-Ring Halogenated Estrogens", p. 994-1002. *
See also references of EP0827951A4 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998015560A1 (en) * 1996-10-09 1998-04-16 Elizanor Biopharmaceuticals, Inc. Diphosphonate therapeutic compounds
US7064821B2 (en) 1997-09-19 2006-06-20 Kla-Tencor Technologies Corporation Sample inspection system

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