JPH093080A - 新規な骨親和性エストロゲン誘導体 - Google Patents

新規な骨親和性エストロゲン誘導体

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JPH093080A
JPH093080A JP8112026A JP11202696A JPH093080A JP H093080 A JPH093080 A JP H093080A JP 8112026 A JP8112026 A JP 8112026A JP 11202696 A JP11202696 A JP 11202696A JP H093080 A JPH093080 A JP H093080A
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JP
Japan
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group
formula
carbon atoms
hydroxyphenyl
erythro
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Application number
JP8112026A
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English (en)
Inventor
Michihiro Yamamoto
道博 山本
Akira Sasaki
章 佐々木
Takashi Katsumata
隆 勝又
Naomi Tsushima
直美 津島
Hideyuki Harada
秀幸 原田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
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Publication date
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    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、エストロゲンの欠乏に伴う障害の
治療または予防のために有用な新規な骨選択性エストロ
ゲン誘導体を提供する。 【構成】式 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、エストロゲンの欠乏に
伴う障害の治療または予防のために有用な新規な骨選択
性エストロゲン誘導体およびその薬学的に許容される塩
に関する。
【０００２】
【従来の技術】エストロゲンは、ステロイド性または非
ステロイド性の発情ホルモンであり、天然のみならず合
成的にも多数の物質が知られている（Ｅｎｖｉｒｏｎｍ
ｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｐｅｒｃｅｐｔｉｖｅｓ，
第６１巻，９７〜１１０頁（１９８５））。ヒトに天然
に存在するエストロゲンは、主として卵巣によって生成
される１７β−エストラジオールであり、このものは女
性の二次性徴の発達、子宮内膜の増殖、性機能の調節、
骨代謝の調節、脂質代謝の調節などにおいて重要な役割
を果たしている。従って、加齢や卵巣機能の低下によ
り、体内のエストロゲンが欠乏すると、特定の医学症
状、たとえば、骨粗鬆症、更年期障害、閉経に関連する
脂質代謝異常および血管運動症候群、萎縮性膣炎、外陰
萎縮症、月経前症候群、女性性機能低下などが惹起され
るが、これらに対してエストロゲンの補充療法が実施さ
れる。最近では、閉経後の女性において、冠動脈性心臓
疾患や骨粗鬆症による骨折に対するエストロゲンの予防
効果が明らかにされている（Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｉｎ
ｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，第１１７巻，１０３
８〜１０４１頁（１９９２））。エストロゲンはまた、
他の女性ホルモンであるプロゲステロンなどのプロゲス
トーゲンと組合わせて使用され、これらはゴナドトロピ
ン抑制を促進し、避妊薬としても用いられる。しかし、
エストロゲンを長期投与すると、乳房痛、不正性器出
血、肥満、子宮内膜の過形成、子宮内膜癌や乳癌、心筋
梗塞、血栓塞栓症および脳血管疾患などの副作用が出現
することから、治療薬としては、より選択的なエストロ
ゲン作用を示す薬剤が望まれている〔アメリカン・ジャ
ーナル・オブ・メディシン(American Journal of Medic
ine)第94巻、646 〜650(1993) 〕。
【０００３】これまでに、エストロゲンを骨に選択的に
取り込ませるために、種々のエストロゲンと骨組織に対
する親和性が高いとされる特定の分子構造を持つ化合物
（骨親和性化合物）とを、スペーサーを介して共有結合
させた下記の化合物群が既に報告されている。すなわ
ち、 １）ポリマロン酸誘導体を骨親和性化合物として、１７
β−エストラジオール誘導体などの水酸基とカルバメー
ト結合させた化合物（特開平 2-36145号公報）。 ２）ビスホスホン酸誘導体を骨親和性化合物として、１
７β−エストラジオールの水酸基とエステル結合または
カルバメート結合させた化合物（特表平6-500777号公
報）。 ３）ビスホスホン酸誘導体を１７β−エストラジオール
などのステロイド化合物の水酸基とカルバメート結合、
チオカルバメート結合またはカルボネート結合させた化
合物（特開平4-352795号公報）。 ４）ビスホスホン酸誘導体を１７β−エストラジオール
などのステロイド化合物の水酸基とエステル結合または
カルバメート結合させた化合物（特開平5-286993号公
報）。 ５）ビスホスホン酸誘導体を１７β−エストラジオール
の水酸基とエステル結合させた特定の化合物（特開平6-
100576号公報）。 ６）ビスホスホン酸誘導体を１７β−エストラジオール
などの水酸基とエーテル結合させた化合物（特開平5-23
0086号公報および特開平6-329697号公報）。 ７）ビスホスホン酸誘導体を１７β−エストラジオール
などの水酸基とエーテル結合またはカルバメート結合さ
せた化合物（特開平5-345791号公報）。 ８）ビスホスホン酸誘導体をヘキセストロール誘導体、
２−フェニルインドール誘導体などのエストロゲン化合
物の基本骨格に、アルキレン基などを介して直接結合さ
せた化合物（特開平5-222073号公報）。
【０００４】これらの公報に記載の発明化合物のうち、
上記１）〜５）の化合物においては、骨親和性化合物と
エストロゲン化合物の水酸基とが、生体内で代謝を受け
て切断され易い、いわゆるプロドラッグ型のエステルや
カルバメートによって結合されており、生体内で遊離さ
れるエストロゲン化合物が、局所の骨組織で作用を発現
することが期待されている。また、上記６）および７）
の化合物においては、骨親和性化合物とエストロゲン化
合物の水酸基とが、エーテルによって結合されているた
め生体内で分解され難く、分子全体として目的の骨組織
へ移行するとしても、エストロゲンの活性発現に重要な
２個の水酸基のうち、少なくとも一方が塞がれているこ
とによってエストロゲンとしての作用は減弱し、これら
の化合物はいわゆるビスホスホン酸誘導体として骨吸収
抑制作用を発揮すると考えられる。さらに、上記８）の
化合物は、骨親和性化合物がスペーサーを介してエスト
ロゲン化合物の基本骨格に直結しているため、上記１）
〜７）の化合物とは異なって、エストロゲンの活性発現
に重要な２個の水酸基は保持されているが、このような
結合方法によるエストロゲン作用の発現は未だ不十分で
あった。
【０００５】骨親和性化合物としては、前記のポリマロ
ン酸誘導体およびビスホスホン酸誘導体以外にビスアシ
ルホスホン酸誘導体〔ファーマシューティカル・リサー
チ(Pharmaceutical Research) 第9 巻、143 〜148(199
2) 〕、イミノビスメチレンビスホスホン酸誘導体〔特
開平6-298779号公報〕あるいはタルトロン酸誘導体〔WO
9409770 および WO9410127〕が先行技術として知られて
いるが、これらとエストロゲンとを結合させた化合物に
関する記載は無い。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、生殖器など
の他の臓器に比べて骨組織に対してより高い選択性を持
つ新規な骨親和性エストロゲン誘導体を有効成分とし、
これが骨組織に貯留することによって骨組織での作用を
増強するかあるいは作用が持続化することでエストロゲ
ンの欠乏に伴う障害に対し優れた効果を持つ副作用の少
ない治療剤および予防剤を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために、エストロゲン化合物と骨親和性化合
物との結合方法について、さらに鋭意研究を重ねた結
果、驚くべきことに、エストロゲン化合物の基本骨格で
ある芳香環にアミノ基を導入し、このアミノ基と骨親和
性化合物とを種々のスペーサーを介して−ＮＨ−ＣＯ−
（アミド）または−ＮＨ−ＳＯ2 −（スルホンアミド）
で結合した化合物が、骨組織に高い選択性を示す骨親和
性エストロゲン誘導体であることを見出し、本発明を完
成するに至った。
【０００８】すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）
【化１５】 〔式中、Ａ1 は−ＣＯ−または−ＳＯ2 −を表し、Ａ2
は単結合、−Ｓ−、−Ｏ−、式−ＮＲ4 −（式中、Ｒ4
は水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を表す。）
または式−ＣＯ−ＮＲ4 −（式中、Ｒ4 は前記と同じ意
味を表す。）を表し、Ｒ1 は水素原子または炭素数１〜
６のアルキル基を表し、Ｒ2 およびＲ3 は同一または異
なっていてもよい水素原子、炭素数１〜６のアルキル
基、炭素数３〜６のアルケニル基、炭素数３〜７のシク
ロアルキル基、アラルキル基、置換アラルキル基、フェ
ニル基または置換フェニル基を表すか、または、Ｒ2 お
よびＲ3 はそれらが結合している炭素原子と一緒になっ
て飽和あるいは不飽和の３〜７員からなる脂環式炭化水
素基を形成してもよく、ｋはＡ1 が−ＣＯ−の場合に０
または１を、Ａ1 が−ＳＯ2 −の場合に０を表し、ｍお
よびｎはそれぞれ独立して０〜５の整数を表し、Ｚは次
の一般式（ＩＩａ）〜（ＩＩｄ）
【化１６】 （式中、Ｒ5 は水素原子、ハロゲン原子、メチル基、水
酸基または保護された水酸基を表し、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8
およびＲ9 はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜６
のアルキル基、炭素数２〜６のハロアルキル基、アリル
基、ベンジル基または式−ＣＨ2 −Ｏ−ＣＯ−Ｒ10（式
中、Ｒ10は炭素数１〜６のアルキル基を表す。）を表
す。）
【化１７】 （式中、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 およびＲ9 は前記と同じ意味
を表し、ｑは０または１を表す。）
【化１８】 （式中、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 およびＲ9 は前記と同じ意味
を表す。）
【化１９】 （式中、Ｒ6 は前記と同じ意味を表し、Ｒ11は水酸基ま
たは保護された水酸基を表す。）で表されるいずれかの
基を、Ｅは一般式（ＩＩＩ）
【化２０】 （式中、Ｒ12およびＲ13は同一または異なっていてもよ
い水素原子、水酸基の保護基、式−ＣＯ−ＮＲ18Ｒ
19（式中、Ｒ18およびＲ19は同一または異なっていても
よい水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２
〜６のヒドロキシアルキル基、炭素数２〜６のハロアル
キル基、フェニル基置換もしくは非置換の炭素数２〜６
のカルボキシアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキ
ル基、アラルキル基、置換アラルキル基、フェニル基ま
たは置換フェニル基を表す。）、式−ＣＯ−Ｒ20（式
中、Ｒ20は炭素数１〜１９のアルキル基、炭素数３〜１
９のアルケニル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、
炭素数３〜７のシクロアルキル基で置換された炭素数１
〜６のアルキル基、アラルキル基、置換アラルキル基、
フェニル基、置換フェニル基または５〜６員の複素環基
を表す。）または一般式（ＩＶ）
【化２１】 （式中、Ｒ21は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６
のアルキル基または炭素数１〜６のアルコキシ基を表
す。）で表される基を表し、Ｒ14およびＲ15は同一また
は異なっていてもよい水素原子、ハロゲン原子、メチル
基、水酸基または保護された水酸基を表し、Ｒ16は炭素
数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のヒドロキシアル
キル基、炭素数２〜６のハロアルキル基、フェニル基、
または水酸基もしくは保護された水酸基で置換されたフ
ェニル基を表し、Ｒ17は炭素数１〜６のアルキル基、炭
素数２〜６のヒドロキシアルキル基または炭素数２〜６
のハロアルキル基を表し、あるいはＲ14およびＲ16が一
緒になって、−Ｏ−、−ＣＨ2 −または−ＣＨ2 ＣＨ2
−を形成してもよく、また、Ｒ15およびＲ17が一緒にな
って、−Ｒ17−Ｒ15−として−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯＯ
−、−ＯＣＯ−、式−ＮＲ22−（式中、Ｒ22は炭素数１
〜６のアルキル基、炭素数２〜６のヒドロキシアルキル
基または炭素数２〜６のハロアルキル基を表す。）、式
−ＣＨＲ22−Ａ3 −、または−Ａ3 −ＣＨＲ22−（式
中、Ｒ22は前記と同じ意味を表し、Ａ3 は単結合、−Ｏ
−または−ＣＨ2 −を表す。）を形成してもよく、Ｒ16
およびＲ17がそれぞれ結合している炭素−炭素間の破線
および実線は、単結合または二重結合を表す。）を表
す。〕で表される化合物またはその薬学的に許容される
塩、およびそれらを有効成分として含有する骨粗鬆症の
治療剤または予防剤に関する。
【０００９】以下に、本発明の内容について詳細に説明
する。前記一般式（Ｉ）において、Ｚは、例えば式ＣＨ
3 −Ｚで示される骨親和性化合物のメチル基を除いた残
基を意味し、好ましい骨親和性化合物の具体例として
は、エタン−１，１−ビスホスホン酸、１−ヒドロキシ
エタン−１，１−ビスホスホン酸、２−メチルマロニル
ビスホスホン酸、３−メチルグルタリルビスホスホン
酸、メチルイミノビスメチレンビスホスホン酸、２−メ
チルタルトロン酸およびそれらのりん酸およびカルボン
酸の保護誘導体が挙げられる。特に好ましくは、Ｚが前
記一般式（ＩＩａ）で表され、Ｒ5 が水素原子または水
酸基であり、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 およびＲ9 がそれぞれ独
立して水素原子、プロピオニルオキシメチル基、イソブ
チリルオキシメチル基またはピバロイルオキシメチル基
であるビスホスホン酸誘導体が挙げられる。
【００１０】Ｅは、エストロゲンとしての活性を示す化
合物の芳香環基を意味し、好ましくは、一般式（ＩＩＩ
ａ）
【化２２】 〔式中、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は前記と同じ意味
を表し、Ｒ23およびＲ24は同一または異なっていてもよ
い炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のヒドロキ
シアルキル基または炭素数２〜６のハロアルキル基を表
し、Ｒ23およびＲ24がそれぞれ結合している炭素−炭素
間の破線および実線は、単結合または二重結合を表
す。〕または一般式（ＩＩＩｃ）
【化２３】 〔式中、Ｒ12、Ｒ13およびＲ16は前記と同じ意味を表
し、Ｇは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯＯ−、式−ＮＲ22−
（式中、Ｒ22は前記と同じ意味を表す。）または式−Ｃ
ＨＲ22−Ａ3 −（式中、Ｒ22およびＡ3 は前記と同じ意
味を表す。）を表し、Ｒ16の結合炭素と隣接する炭素間
の破線および実線は、単結合または二重結合を表す。〕
で表される。特に好ましくは、Ｅは一般式（ＩＩＩｂ）
【化２４】 〔式中、Ｒ25およびＲ26は同一または異なっていてもよ
い炭素数１〜６のアルキル基を表す。〕または一般式
（ＩＩＩｄ）
【化２５】 〔式中、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ25およびＲ26は前記と同じ意味
を表す。〕で表される。
【００１１】好ましいエストロゲン化合物の具体例とし
ては、ヘキセストロール、エリスロ１−フルオロ−３，
４−ビス（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサン、メソ
２，３−ビス（２，４−ジヒドロキシフェニル）ヘキサ
ン、メソ ２，３−ビス（４−ヒドロキシ−２−メチル
フェニル）ブタン、ジエチルスチルベストロール、３，
４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ
フェニル）−１−フェニルナフタレン、３−エチル−６
−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−
メチルインデン（インデンストロール）、１−エチル−
６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−メチルインドール、１，３−ジエチル−６−ヒドロキ
シ−２−（４−ヒドロキシフェニル）インドール、１，
３−ジエチル−５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ
フェニル）インドール、３−エチル−５−ヒドロキシ−
２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェ
ン、４−エチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２
−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−オール、３−
（４−ヒドロキシフェニル）−４−フェニル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−７−オール、４−ｎ−プロピル−７−
ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−２−オン、クメストロールおよびそ
れらの水酸基の保護誘導体などが挙げられる。
【００１２】本発明の骨親和性エストロゲン誘導体は、
上記エストロゲン化合物の芳香環に導入されたアミノ基
と骨親和性化合物とが、適当なスペーサーを介してアミ
ドまたはスルホンアミドで結合されていることを特徴と
する。一般式（Ｉ）において、Ａ1 としては−ＣＯ−が
好ましい。上記スペーサー部分は、好ましくはＡ2 が単
結合または式−ＮＲ4 −であり、ｋが０または１であ
り、ｍが０〜２の整数であり、ｎが０〜３の整数であ
り、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3がそれぞれ水素原子である。
【００１３】本発明の化合物のうちで、とりわけ好まし
いものとして、エリスロ ３−（３−（４，４−ジホス
ホノブチリルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル）−４
−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサン
【化２６】 およびその薬学的に許容される塩、エリスロ ３−（３
−（５，５−ジホスホノバレリルアミノ）−４−ヒドロ
キシフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキ
サン
【化２７】 およびその薬学的に許容される塩もしくはエリスロ ３
−（３−（（ジホスホノメチルアミノ）アセチルアミ
ノ）−４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキ
シフェニル）ヘキサン
【化２８】 およびその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００１４】本発明において炭素数１〜６のアルキル基
としては、直鎖または分岐鎖のアルキル基が挙げられ、
具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチ
ルエチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、１−メチルプロピ
ル、２−メチルプロピル、ペンチル、１，１−ジメチル
プロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルブチ
ル、３−メチルブチル、ヘキシル、２−メチルペンチル
等が挙げられる。炭素数３〜６のアルケニル基として
は、直鎖または分岐鎖のアルケニル基が挙げられ、具体
的にはアリル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチ
ル−２−プロペニル、２−ペンテニル、４−ペンテニ
ル、３−メチル−２−ブテニル、２−ヘキセニル等が挙
げられる。
【００１５】炭素数３〜７のシクロアルキル基として
は、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げ
られる。アラルキル基としては例えばフェニル基等の炭
素数１０以下のアリール基に置換された炭素数１〜４の
直鎖または分岐鎖のアルキル基が挙げられ、具体的には
ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基が挙げ
られる。
【００１６】ハロゲン原子としては、具体的には、フッ
素原子、塩素原子、臭素原子または沃素原子が挙げられ
る。炭素数１〜６のアルコキシ基としては、直鎖または
分岐鎖のアルコキシ基が挙げられ、具体的には、メトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−
ブトキシ、ｔ−ブトキシ、２−メチルプロポキシ、ペン
チルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
【００１７】置換アラルキル基および置換フェニル基と
しては、ハロゲン原子（具体例は前記と同じ）、炭素数
１〜６のアルキル基（具体例は前記と同じ）、炭素数１
〜６のアルコキシ基（具体例は前記と同じ）、アミノ
基、水酸基または保護された水酸基から選ばれた１〜２
個の置換基で置換された前記アラルキル基およびフェニ
ル基が挙げられ、具体的には、４−クロロベンジル、２
−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２−メチ
ルベンジル、３−メトキシベンジル、４−メトキシベン
ジル、４−エトキシベンジル、３，４−ジメトキシベン
ジル、２−ヒドロキシベンジル、３−ヒドロキシベンジ
ル、４−ヒドロキシベンジル、３，４−ジヒドロキシベ
ンジル、２−アセトキシベンジル、４−メトキシメトキ
シベンジル、３−トリエチルシリルオキシベンジル、４
−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオ
ロフェニル、４−ブロモフェニル、２−メチルフェニ
ル、４−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−
メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−ヒドロ
キシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキ
シフェニル、３，４−ジヒドロキシフェニル、２−アミ
ノフェニル、２−アセトキシフェニル、４−メトキシメ
トキシフェニル、３−トリエチルシリルオキシフェニル
等が挙げられる。
【００１８】Ｒ2 およびＲ3 がそれらの結合している炭
素原子と一緒になって飽和あるいは不飽和の３〜７員か
らなる脂環式炭化水素基を形成する場合の具体例として
は、シクロプロピリデン、シクロブチリデン、シクロペ
ンチリデン、３−シクロペンテニリデン、シクロヘキシ
リデン、２，４−シクロヘキサジエニリデン、シクロヘ
プチリデン等が挙げられる。Ｒ5 、Ｒ11、Ｒ14、Ｒ15お
よびＲ16が保護された水酸基を表す場合における水酸基
の保護基としては、メチル、ｔ−ブチル、アリル、３−
メチル−２−ブテニル、ベンジル、トリフェニルメチル
等のエーテル型の保護基、メトキシメチル、テトラヒド
ロピラニル等のアセタール型の保護基、トリメチルシリ
ル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル等の
シリルエーテル型の保護基、アセチル、ブタノイル、２
−メチルプロパノイル、ピバロイル、ヘキサノイル、ベ
ンゾイル等のエステル型の保護基およびｔ−ブトキシカ
ルボニル、２，２，２−ジクロロエトキシカルボニル、
アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル等の炭酸エステル型の保護基等
が挙げられる。置換アラルキル基および置換フェニル基
の置換基が、保護された水酸基である場合の保護基とし
ても同様の保護基が挙げられる。
【００１９】Ｒ12およびＲ13における水酸基の保護基と
しては、メチル、ｔ−ブチル、アリル、３−メチル−２
−ブテニル、ベンジル、トリフェニルメチル等のエーテ
ル型の保護基、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル
等のアセタール型の保護基、トリメチルシリル、トリエ
チルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル等のシリルエー
テル型の保護基およびｔ−ブトキシカルボニル、２，
２，２−ジクロロエトキシカルボニル、アリルオキシカ
ルボニル、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル等の炭酸エステル型の保護基等が挙げられる。
【００２０】炭素数２〜６のハロアルキル基としては、
同一または異なっていてもよい１〜５個のハロゲン原子
（具体例は前記と同じ）で置換された直鎖または分岐鎖
のアルキル基が挙げられ、具体的には、２−クロロエチ
ル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチ
ル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、２，
２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、３−ブロモ
プロピル、４−クロロブチル等が挙げられる。炭素数２
〜６のヒドロキシアルキル基としては、１〜２個の水酸
基で置換された直鎖または分岐鎖のアルキル基が挙げら
れ、具体的には、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキ
シプロピル、１−エチル−２−ヒドロキシエチル、２，
３−ジヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、５
−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシル等が挙
げられる。
【００２１】Ｒ18およびＲ19における炭素数１〜１０の
アルキル基としては、直鎖または分岐鎖のアルキル基が
挙げられ、具体的には、前記炭素数１〜６のアルキル基
の具体例のほかに、ヘプチル、１−エチルペンチル、１
−メチルヘプチル、オクチル、１，５−ジメチルヘキシ
ル、２−エチルヘキシル、ノニル、デシル等が挙げられ
る。Ｒ18およびＲ19におけるフェニル基置換もしくは非
置換の炭素数２〜７のカルボキシアルキル基としては、
１〜２個のカルボキシ基で置換された直鎖または分岐鎖
のアルキル基（フェニル基置換の場合には当該アルキル
部分に置換される。）が挙げられ、具体的には、カルボ
キシメチル、１−カルボキシエチル、２−カルボキシエ
チル、３−カルボキシプロピル、２−カルボキシ−１，
１−ジメチルエチル、１，３−ジカルボキシプロピル、
５−カルボキシペンチル、６−カルボキシヘキシル、１
−フェニルカルボキシメチル、１−カルボキシ−２−フ
ェニルエチル等が挙げられる。
【００２２】Ｒ20における炭素数１〜１９のアルキル基
としては、直鎖または分岐鎖のアルキル基が挙げられ、
具体的には、前記アルキル基の具体例のほかに、ウンデ
シル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデ
シル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノ
ナデシル等が挙げられる。Ｒ20における炭素数３〜１９
のアルケニル基としては、直鎖または分岐鎖のアルケニ
ル基が挙げられ、具体的には前記アルケニル基の具体例
のほかに、１−ヘプテニル、２−オクテニル、１，３−
オクタジエニル、３−ノネニル、１，３−ノナジエニ
ル、９−デセニル、８−トリデセニル、８−ペンタデセ
ニル、１０−ペンタデセニル、８−ヘプタデセニル、１
０−ヘプタデセニル、８，１１−ヘプタデカジエニル、
８，１１，１４−ヘプタデカトリエニル、７，１０，１
３−ノナデカトリエニル、４，７，１０，１３−ノナデ
カテトラエニル、４，７，１０，１３，１６−ノナデカ
ペンタエニル等が挙げられる。
【００２３】Ｒ20における５〜６員の複素環基として
は、総原子数５〜６個からなり、そのうち１〜２個が窒
素原子、酸素原子、硫黄原子から選択されるヘテロ原子
である複素環基が挙げられ、具体的には、２−フリル、
２−チエニル、２−ピロリル、１−イミダゾリル、２−
チアゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジ
ル等の芳香族複素環基が挙げられる。本願の目的化合物
（Ｉ）の薬学的に許容し得る塩としては、例えば、ナト
リウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム
塩、アンモニウム塩等の無機塩基塩、トリエチルアンモ
ニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩、ピリジニウ
ム塩、ジイソプロピルアンモニウム塩等の有機塩基塩等
が挙げられる。また、分子内にアミノ基が存在する場合
には、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩
等の無機酸塩、および酢酸塩、プロピオン酸塩、トリフ
ルオロ酢酸塩、くえん酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、
メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有機酸
塩等も挙げられる。また、本発明には上記化合物の水和
物等の溶媒和物も含まれる。
【００２４】一般式（Ｉ）で表される本発明化合物は、
例えば以下の方法、または公知技術により製造すること
ができる。まず、Ａ1 が−ＣＯ−を表し、Ｚが一般式
（ＩＩａ）を表す場合の製造方法について説明する。
【００２５】（例１）ｋが０である場合。
【化２９】 〔式中、Ｅ、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ
9 、Ａ2 、ｍおよびｎは前記と同じ意味を表し、Ｒ6a、
Ｒ7a、Ｒ8aおよびＲ9aはそれぞれ独立して炭素数１〜６
のアルキル基、炭素数２〜６のハロアルキル基、アリル
基、ベンジル基または式−ＣＨ2 −Ｏ−ＣＯ−Ｒ10（式
中、Ｒ10は前記と同じ意味を表す。）を表す。〕
【００２６】工程Ａ 一般式（Ｖ）で表される化合物を、適当な溶媒中でカル
ボン酸活性化剤（例えばジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、クロロギ酸イソブチル、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイ
ミダゾール、塩化チオニル、しゅう酸クロリド等）と反
応させることにより、該化合物のカルボキシル基を活性
化し、次いで一般式（ＶＩ）で表される化合物と適当な
塩基の存在下反応させることにより、一般式（Ｉａ）で
表されるアミド化合物を得ることができる。適当な溶媒
としては、反応に悪影響を及ばさないものであればよい
が、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２
−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、モノ
クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン等のようなハロ
ゲン化芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタ
ン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホ
ラミドあるいはこれらのうち任意の組み合わせによる混
合溶媒を挙げることができる。特に好適なものとして塩
化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
を挙げることができる。適当な塩基としてはピリジン、
コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルア
ミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕
ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基等を挙
げることができる。特に好適なものとして４−ジメチル
アミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミンを挙げることができる。一般式
（Ｖ）で表される化合物に対して１〜２当量のカルボン
酸活性化剤を加え、一般式（Ｖ）で表される化合物のカ
ルボキシル基を活性化し、次いで１〜４当量の塩基と１
〜２当量の一般式（ＶＩ）で表される化合物を加え反応
させるのが望ましい。反応温度は特に限定されないが、
通常−５０〜１５０℃、好ましくは−３０〜５０℃で行
われる。
【００２７】また、一般式（Ｖ）で表される化合物のう
ちＲ5 が水素原子、ハロゲン原子または、メチル基を表
すものは、例えば対応するテトラアルキル メチレンビ
スホスホネートあるいはテトラアルキル エテニリデン
ビスホスホネートから従来知られている技術と同様の方
法（例えば、特開平5-222073号公報、ジャーナル・オブ
・オーガノメタリック・ケミストリー（J.Organometal.
Chem.)第13巻、199 〜207(1968) あるいはシンセシス(S
ynthesis) 、661 〜662(1991) 記載の方法）により製造
できる。原料化合物であるテトラアルキル メチレンビ
スホスホネートの合成は、米国特許第 3,251,907号明細
書 (ケミカル・アブストラクツ(Chem.Abstr.) 第65巻、
3908d(1966))およびシンセティック・コミュニケーショ
ンズ(Synth.Commun.) 第20巻、1865〜1867(1990)記載の
方法によって実施でき、同じく原料化合物であるテトラ
アルキル エテニリデンビスホスホネートの合成は、ジ
ャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J.Org.C
hem.) 第51巻、3488〜3490(1986)記載の方法によって実
施できる。さらに、一般式（Ｖ）で表される化合物のう
ちＲ5 が水酸基または保護された水酸基を表すものは、
例えば対応するカルボン酸から従来知られている技術と
同様の方法（例えば、特開平6-135976号公報に記載の方
法）により製造できる。
【００２８】なお、一般式（ＶＩ）で表される化合物
は、従来知られている技術〔例えば、ジャーナル・オブ
・オーガニック・ケミストリー(J. Org. Chem.) 第38
巻、3525〜3533(1973)に記載〕により、例えば対応する
ニトロ体を経て製造できる。
【００２９】工程Ｂ 一般式（Ｉａ）で表される化合物において、Ｒ5 が保護
された水酸基を表し、ＥのＲ12およびＲ13が水酸基の保
護基である場合は所望により脱保護を行う。この脱保護
は一般的な方法に従って行うことができ、例えばプロテ
クティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシ
ス第２版(Protective Groups in Organic Synthesis 2n
d Edition, T.W.Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley
and Sons,Inc.) 15 〜86，145 〜162 (1991)に記載の方
法が挙げられる。その後所望によりビスホスホン酸エス
テルをビスホスホン酸へ変換する場合は、ヨードトリメ
チルシラン、ブロモトリメチルシラン等のハロシラン類
を用いる方法（アルドリッチミカ・アクタ(Aldrichimic
a Acta) 第14巻、267 〜274(1981))、あるいは、塩酸を
用いる方法（ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミス
トリー（J.Med.Chem.)第30巻、1426〜1433(1987)) など
により、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 またはＲ9 のうち一つ以上が
水素原子である一般式（Ｉｂ）で表される化合物を得る
ことができる。また、一般式（Ｉａ）で表される化合物
においてＲ6a、Ｒ7a、Ｒ8aあるいはＲ9aのうち一つ以上
がベンジル基の場合には金属パラジウム、水酸化パラジ
ウム等のパラジウム触媒による水素化分解を用いる方法
（例えば、特開平6-329697に記載の方法）、また、
Ｒ6a、Ｒ7a、Ｒ8aあるいはＲ9aのうち一つ以上がアリル
基の場合にはテトラキストリフェニルホスフィンパラジ
ウム等のパラジウム触媒と２−エチルヘキサン酸カリウ
ム、ピロリジン、アニリン、ジメドン等のアリル受容体
の組み合わせによる方法を実施することができる。な
お、この際所望により、Ｒ5 、Ｒ12およびＲ13における
水酸基の保護基の脱保護を同時に実施することもでき
る。
【００３０】（例２）ｋが０であり、Ａ2 が単結合を表
す場合。
【化３０】 （式中、Ｅ、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ
6a、Ｒ7a、Ｒ8a、Ｒ9a、ｍおよびｎは前記と同じ意味を
表し、Ｒ5aは水素原子またはメチル基を表し、Ｘ1 は酸
残基、好ましくは塩素原子、臭素原子、沃素原子、メタ
ンスルホニルオキシ基または４−トルエンスルホニルオ
キシ基を表す。）
【００３１】工程Ｃ 一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を、適当な溶媒中で
カルボン酸活性化剤（例えばジシクロヘキシルカルボジ
イミド、クロロギ酸イソブチル、Ｎ，Ｎ’−カルボニル
ジイミダゾール、塩化チオニル、しゅう酸クロリド等）
と反応させることにより、該化合物のカルボキシル基を
活性化し、次いで一般式（ＶＩ）で表される化合物と適
当な塩基の存在下反応させることにより、一般式（ＶＩ
ＩＩ）で表されるアミド化合物を得ることができる。こ
の工程は前記の工程Ａに記載と同様にして実施すること
ができる。
【００３２】工程Ｄ 特開平5-222073号公報ならびにジャーナル・オブ・オー
ガノメタリック・ケミストリー（J.Organometal.Chem.
）第13巻、199 〜207(1968) 記載の方法と同様に、一
般式（ＩＸ）で表されるメチレンビスホスホネート誘導
体を適当な溶媒中で適当な塩基の存在下に反応させるこ
とによって、カルバニオンとし、引き続いて一般式（Ｖ
ＩＩＩ）で表される化合物と反応させることにより、一
般式（Ｉｃ）で表される化合物を得ることができる。適
当な溶媒としては、反応に悪影響を及ばさないものであ
ればよいが、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレンのよう
な芳香族炭化水素系溶媒、塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン
化炭化水素系溶媒、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロ
ベンゼン等のようなハロゲン化芳香族炭化水素系溶媒、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリ
ル、ヘキサメチルホスホラミドあるいはこれらのうち任
意の組み合わせによる混合溶媒を挙げることができる。
特に好適なものとしてベンゼン、トルエン、塩化メチレ
ン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドを挙げる
ことができる。適当な塩基としては水素化ナトリウム、
水素化カリウム、ｔ−ブトキシカリウム等を挙げること
ができる。特に好適なものとして水素化ナトリウム、水
素化カリウムを挙げることができる。一般式（ＩＸ）で
表される化合物に対して１〜４当量の塩基と１〜２当量
の一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を用いて反応さ
せるのが望ましい。反応温度は特に限定されないが、通
常−５０〜２００℃、好ましくは−３０〜１５０℃で行
われる。
【００３３】また、一般式（ＩＸ）で表される化合物
は、従来知られている技術と同様の方法〔例えば、米国
特許第 3,251,907号明細書 (ケミカル・アブストラクツ
(Chem.Abstr.) 第65巻、3908d(1966))、シンセティック
・コミュニケーションズ(Synth.Commun.) 第20巻、1865
〜1867(1990)およびジャーナル・オブ・オーガノメタリ
ック・ケミストリー（J.Organometal.Chem.)第13巻、19
9 〜207(1968) に記載の方法〕により製造できる。
【００３４】工程Ｅ 一般式（Ｉｃ）で表される化合物においてＥのＲ12およ
びＲ13が水酸基の保護基である場合は所望により脱保護
を行い、その後さらにビスホスホン酸エステルをビスホ
スホン酸へ変換する場合は、各々前記の工程Ｂに記載と
同様にして実施することができる。
【００３５】（例３）ｋが１である場合。
【化３１】 〔式中、Ｅ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ
8 、Ｒ9 、Ａ2 、Ｒ6a、Ｒ7a、Ｒ8a、Ｒ9a、ｍおよびｎ
は前記と同じ意味を表す。〕
【００３６】工程Ｆ 一般式（ＶＩ）で表される化合物を適当な溶媒中で、所
望により適当な塩基の存在下、ホスゲンあるいはその類
縁体（例えばジホスゲン、トリホスゲン、Ｎ，Ｎ’−カ
ルボニルジイミダゾール等）と反応させることにより、
一般式（Ｘ）で表されるイソシアネート化合物を得るこ
とができる。適当な溶媒としては、反応に悪影響を及ば
さないものであればよいが、塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン
化炭化水素系溶媒、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロ
ベンゼン等のようなハロゲン化芳香族炭化水素系溶媒、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリ
ル、ヘキサメチルホスホラミドあるいはこれらのうち任
意の組み合わせによる混合溶媒を挙げることができる。
特に好適なものとして塩化メチレン、クロロホルム、四
塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼ
ン、ｏ−ジクロロベンゼンを挙げることができる。適当
な塩基としてはピリジン、コリジン、４−ジメチルアミ
ノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＵのよう
な有機塩基等を挙げることができる。特に好適なものと
してピリジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジ
ン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミンを挙げることができる。一般式（ＶＩ）で表され
る化合物に対して１〜４当量のホスゲンあるいはその類
縁体と０〜４当量の塩基を加え反応させるのが望まし
い。反応温度は特に限定されないが、通常０〜１５０
℃、好ましくは１０〜１２０℃で行われる。
【００３７】工程Ｇ 一般式（Ｘ）で表される化合物を適当な溶媒中で、所望
により適当な塩基の存在下一般式（ＸＩ）で表される化
合物と反応させることにより一般式（Ｉｅ）で表される
化合物を得ることができる。適当な溶媒としては、反応
に悪影響を及ばさないものであれば良いが、塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタ
ン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、モノクロロベンゼ
ン、ｏ−ジクロロベンゼン等のようなハロゲン化芳香族
炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテ
ル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラミドあるい
はこれらのうち任意の組み合わせによる混合溶媒を挙げ
ることができる。特に好適なものとして塩化メチレン、
クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシドを挙げること
ができる。適当な塩基としてはピリジン、コリジン、４
−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、ＤＢＵのような有機塩基等を挙げることができる。
特に好適なものとして４−ジメチルアミノピリジン、ト
リエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
を挙げることができる。一般式（Ｘ）で表される化合物
に対して、１〜４当量の一般式（ＸＩ）で表される化合
物と０〜４当量の塩基を加え反応させるのが望ましい。
反応温度は特に限定されないが、通常−５０〜１５０
℃、好ましくは−２０〜５０℃で行われる。
【００３８】また、一般式（ＸＩ）で表される化合物の
うちＲ5 が水素原子、ハロゲン原子または、メチル基を
表すものは、例えば対応するテトラアルキル メチレン
ビスホスホネートあるいはテトラアルキル エテニリデ
ンビスホスホネートから従来知られている技術と同様の
方法（例えば、特開平5-222073号公報、ジャーナル・オ
ブ・オーガノメタリック・ケミストリー（J.Organometa
l.Chem.)第13巻、199〜207(1968) あるいはシンセシス
(Synthesis) 、661 〜662(1991) 記載の方法）により製
造できる。原料化合物であるテトラアルキル メチレン
ビスホスホネートの合成は、米国特許第 3,251,907号明
細書 (ケミカル・アブストラクツ(Chem.Abstr.) 第65
巻、3908d(1966))およびシンセティック・コミュニケー
ションズ(Synth.Commun.) 第20巻、1865〜1867(1990)記
載の方法によって実施でき、同じく原料化合物であるテ
トラアルキル エテニリデンビスホスホネートの合成
は、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
(J.Org.Chem.) 第51巻、3488〜3490(1986)記載の方法に
よって実施できる。さらに、一般式（ＸＩ）で表される
化合物のうちＲ5 が水酸基または保護された水酸基を表
すものは、例えば対応するカルボン酸から従来知られて
いる技術と同様の方法（例えば、特開平6-135976号公報
に記載の方法）により製造できる。
【００３９】工程Ｈ 一般式（Ｉｅ）で表される化合物においてＲ5 が保護さ
れた水酸基を表し、ＥのＲ12およびＲ13が水酸基の保護
基である場合は所望により脱保護を行い、その後さらに
ビスホスホン酸エステルをビスホスホン酸へ変換する場
合は、各々前記の工程Ｂに記載と同様にして実施するこ
とができる。Ｚが一般式（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）または
（ＩＩｄ）である場合も、工程Ｆ、ＧおよびＨと同様の
工程を経て得ることができる。
【００４０】（例４）ｋが０であり、Ａ2 が式−ＮＲ4
−を表す場合。
【化３２】 （式中、Ｅ、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5a、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ
8 、Ｒ9 、Ｒ6a、Ｒ7a、Ｒ8a、Ｒ9a、Ｘ1 、ｍおよびｎ
は前記と同じ意味を表す。）
【００４１】工程Ｉ 一般式（ＸＩＩ）で表される化合物を、適当な溶媒中で
カルボン酸活性化剤（例えばジシクロヘキシルカルボジ
イミド、クロロギ酸イソブチル、Ｎ，Ｎ’−カルボニル
ジイミダゾール、塩化チオニル、しゅう酸クロリド等）
と反応させることにより、該化合物のカルボキシル基を
活性化し、次いで一般式（ＶＩ）で表される化合物と適
当な塩基の存在下反応させることにより、一般式（ＸＩ
ＩＩ）で表されるアミド化合物を得ることができる。こ
の工程は前記の工程Ａに記載と同様にして実施すること
ができる。
【００４２】工程Ｊ 一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を適当な溶媒中
で、所望により適当な塩基の存在下一般式（ＸＩＶ）で
表されるアミノアルカンビスホスホン酸誘導体と反応さ
せることにより、一般式（Ｉｇ）で表される化合物を得
ることができる。適当な溶媒としては、反応に悪影響を
及ばさないものであればよいが、塩化メチレン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロ
ゲン化炭化水素系溶媒、モノクロロベンゼン、ｏ−ジク
ロロベンゼン等のようなハロゲン化芳香族炭化水素系溶
媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニ
トリル、ヘキサメチルホスホラミドあるいはこれらのう
ち任意の組み合わせによる混合溶媒を挙げることができ
る。特に好適なものとして塩化メチレン、クロロホル
ム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシドを挙げることができる。
適当な塩基としてはピリジン、コリジン、４−ジメチル
アミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＵの
ような有機塩基等を挙げることができる。特に好適なも
のとして４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを挙げること
ができる。一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物に対し
て１〜４当量の一般式（ＸＩＶ）で表される化合物と０
〜４当量の塩基を加え反応させるのが望ましい。反応温
度は特に限定されないが、通常−５０〜１５０℃、好ま
しくは−２０〜１２０℃で行われる。
【００４３】また、一般式（ＸＩＶ）で表されるアミノ
アルカンビスホスホン酸誘導体は、従来知られている技
術と同様の方法により製造できる。
【００４４】工程Ｋ 一般式（Ｉｇ）で表される化合物においてＥのＲ12およ
びＲ13が水酸基の保護基である場合は所望により脱保護
を行い、その後さらにビスホスホン酸エステルをビスホ
スホン酸へ変換する場合は、各々前記の工程Ｂに記載と
同様にして実施することができる。
【００４５】（例５）ｋが０であり、Ａ2 が式−ＣＯ−
ＮＲ4 −を表す場合。
【化３３】 （式中、Ｅ、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ
9 、Ｒ5a、Ｒ6a、Ｒ7a、Ｒ8a、Ｒ9a、ｍおよびｎは前記
と同じ意味を表し、Ｒ27はカルボキシル基の保護基、具
体的には例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−
ブチルのような炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖のア
ルキル基、ベンジル、４−メトキシベンジル、４−ニト
ロベンジルのような無置換もしくは置換ベンジル基また
はアリル基を表す。）
【００４６】工程Ｌ 一般式（ＸＶ）で表される化合物を、適当な溶媒中でカ
ルボン酸活性化剤（例えばジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、クロロギ酸イソブチル、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジ
イミダゾール、塩化チオニル、しゅう酸クロリド等）と
反応させることにより、該化合物のカルボキシル基を活
性化し、次いで一般式（ＶＩ）で表される化合物と適当
な塩基の存在下反応させることにより、一般式（ＸＶ
Ｉ）で表されるアミド化合物を得ることができる。この
工程は前記の工程Ａに記載と同様にして実施することが
できる。
【００４７】工程Ｍ 本工程は一般式（ＸＶＩ）で表される化合物中のカルボ
キシル基の保護基Ｒ27の脱保護工程であり、保護基Ｒ27
に応じた反応条件を用いることができる。これは既知の
一般的な方法に従って行うことができ、例えばプロテク
ティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス
第２版(Protective Groups in OrganicSynthesis 2nd E
dition, T.W.Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley and
Sons,Inc.) 15 〜86，224 〜276 (1991)に記載の方法
が挙げられる。
【００４８】工程Ｎ 一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を、適当な溶媒中
でカルボン酸活性化剤（例えばジシクロヘキシルカルボ
ジイミド、クロロギ酸イソブチル、Ｎ，Ｎ’−カルボニ
ルジイミダゾール、塩化チオニル、しゅう酸クロリド
等）と反応させることにより、該化合物のカルボキシル
基を活性化し、次いで一般式（ＸＩＶ）で表されるアミ
ノアルカンビスホスホン酸誘導体と適当な塩基の存在下
反応させることにより、一般式（Ｉｉ）で表される化合
物を得ることができる。この工程は前記の工程Ａに記載
と同様にして実施することができる。
【００４９】工程Ｏ 一般式（Ｉｉ）で表される化合物においてＥのＲ12およ
びＲ13が水酸基の保護基である場合は所望により脱保護
を行い、その後さらにビスホスホン酸エステルをビスホ
スホン酸へ変換する場合は、各々前記の工程Ｂに記載と
同様にして実施することができる。
【００５０】（例６）ｋが０であり、Ａ2 が式−ＮＲ4
−を表し、ｎが１である場合。
【化３４】 （式中、Ｅ、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ
9 、Ｒ6a、Ｒ7a、Ｒ8a、Ｒ9aおよびｍは前記と同じ意味
を表し、Ｒ28はアミノ基の保護基、例えば、ｔ−ブトキ
シカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボ
ニル、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニルもしく
は、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのようなカル
バメート型の保護基またはトリフルオロアセチル基を表
す。）
【００５１】工程Ｐ 一般式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物を、適当な溶媒
中でカルボン酸活性化剤（例えばジシクロヘキシルカル
ボジイミド、クロロギ酸イソブチル、Ｎ，Ｎ’−カルボ
ニルジイミダゾール、塩化チオニル、しゅう酸クロリド
等）と反応させることにより、該化合物のカルボキシル
基を活性化し、次いで一般式（ＶＩ）で表される化合物
と適当な塩基の存在下反応させることにより、一般式
（ＸＩＸ）で表されるアミド化合物を得ることができ
る。この工程は前記の工程Ａに記載と同様にして実施す
ることができる。
【００５２】工程Ｑ 本工程は一般式（ＸＩＸ）で表される化合物中のアミノ
基の保護基Ｒ28の脱保護工程であり、保護基Ｒ28に応じ
た反応条件を用いることができる。これは既知の一般的
な方法に従って行うことができ、例えばプロテクティブ
・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第２版
(Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Editio
n, T.W.Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley and Son
s,Inc.) 15 〜86，321 〜341 (1991)に記載の方法が挙
げられる。
【００５３】工程Ｒ ジャーナル・オブ・オーガノメタリック・ケミストリー
（J.Organometal.Chem.)第346 巻、341 〜348(1988) 記
載の方法と同様に一般式（ＸＸ）で表される化合物を、
適当な溶媒中で一般式（ＸＸＩ）で表されるエテニリデ
ンビスホスホン酸誘導体にマイケル付加反応させること
により、一般式（Ｉｋ）で表される化合物を得ることが
できる。適当な溶媒としては、反応に悪影響を及ばさな
いものであればよいが、塩化メチレン、クロロホルム、
四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭
化水素系溶媒、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベン
ゼン等のようなハロゲン化芳香族炭化水素系溶媒、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，
２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等
のアルコール系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラ
ミドあるいはこれらのうち任意の組み合わせによる混合
溶媒を挙げることができる。特に好適なものとして塩化
メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドを挙げるこ
とができる。一般式（ＸＸ）で表される化合物に対して
１〜２当量の一般式（ＸＸＩ）で表される化合物を用い
て反応させるのが望ましい。反応温度は特に限定されな
いが、通常−３０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃
で行われる。
【００５４】また、一般式（ＸＸＩ）で表される化合物
は、例えば対応するテトラアルキルメチレンビスホスホ
ネートから従来知られている技術と同様の方法〔例え
ば、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
(J. Org. Chem.) 第51巻、3488〜3490(1986)に記載の方
法〕により製造できる。
【００５５】工程Ｓ 一般式（Ｉｋ）で表される化合物においてＥのＲ12およ
びＲ13が水酸基の保護基である場合は所望により脱保護
を行い、その後さらにビスホスホン酸エステルをビスホ
スホン酸へ変換する場合は、前記の工程Ｂに記載と同様
にして実施することができる。
【００５６】次に一般式（Ｉ）において、Ａ1 が−ＳＯ
2 −を表し、Ｚが一般式（ＩＩａ）を表し、ｋが０であ
る場合の製造方法について説明する。
【化３５】 （式中、Ｅ、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ
9 、Ｒ6a、Ｒ7a、Ｒ8a、Ｒ9a、Ａ2 、ｍおよびｎは前記
と同じ意味を表す。）
【００５７】工程Ｔ 一般式（ＸＸＩＩ）で表される化合物を適当な溶媒中、
オキシ塩化りんなどのクロル化剤で処理してスルホニル
クロリドとした後、一般式（ＶＩ）で表される化合物と
適当な塩基の存在下に適当な溶媒中で反応させることに
より、一般式（Ｉｍ）で表されるスルホンアミド化合物
を得ることができる。適当な溶媒としては、反応に悪影
響を及ばさないものであればよいが、塩化メチレン、ク
ロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等の
ハロゲン化炭化水素系溶媒、モノクロロベンゼン、ｏ−
ジクロロベンゼン等のようなハロゲン化芳香族炭化水素
系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶
媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ア
セトニトリル、ヘキサメチルホスホラミドあるいはこれ
らのうち任意の組み合わせによる混合溶媒を挙げること
ができる。特に好適なものとして塩化メチレン、クロロ
ホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシドを挙げることができ
る。適当な塩基としてはピリジン、コリジン、４−ジメ
チルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢ
Ｕのような有機塩基等を挙げることができる。特に好適
なものとして４−ジメチルアミノピリジン、トリエチル
アミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを挙げる
ことができる。一般式（ＸＸＩＩ）で表される化合物に
対して１〜４当量のクロル化剤を用いてスルホニルクロ
リドとし、次いで１〜４当量の塩基と１〜２当量の一般
式（ＶＩ）で表される化合物を加え反応させるのが望ま
しい。反応温度は特に限定されないが、通常−５０〜１
５０℃、好ましくは−３０〜５０℃で行われる。
【００５８】工程Ｕ 一般式（Ｉｍ）で表される化合物においてＲ5 が保護さ
れた水酸基を表し、ＥのＲ12およびＲ13が水酸基の保護
基である場合は所望により脱保護を行い、その後さらに
ビスホスホン酸エステルをビスホスホン酸へ変換する場
合は、各々前記の工程Ｂに記載と同様にして実施するこ
とができる。また、Ａ1 が−ＳＯ2 −を表し、Ｚが一般
式（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）を表し、ｋ
が０である場合も工程Ｔおよび工程Ｕと同様の工程を経
て合成することができる。
【００５９】次に、Ａ1 が−ＣＯ−を表し、Ｚが一般式
（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）を表し、ｋが
０である場合の製造方法について説明する。
【化３６】 〔式中、Ｅ、Ｒ2 、Ｒ3 、Ａ2 、ｍおよびｎは前記と同
じ意味を表し、Ｚ1 は一般式（ＩＩｂ1 ）、（ＩＩ
ｃ1 ）または（ＩＩｄ1 ）
【化３７】 （式中、Ｒ6a、Ｒ7a、Ｒ8a、Ｒ9a、Ｒ11およびｑは前記
と同じ意味を表す。）を表す。〕
【００６０】工程Ｖ 一般式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物を、適当な溶媒
中でカルボン酸活性化剤（例えばジシクロヘキシルカル
ボジイミド、クロロギ酸イソブチル、Ｎ，Ｎ’−カルボ
ニルジイミダゾール、塩化チオニル、しゅう酸クロリド
等）と反応させることにより、該化合物のカルボキシル
基を活性化し、次いで一般式（ＶＩ）で表される化合物
と適当な塩基の存在下反応させることにより、一般式
（Ｉｏ）で表されるアミド化合物を得ることができる。
この工程は前記の工程Ａに記載と同様にして実施するこ
とができる。
【００６１】Ｚ1 が一般式（ＩＩｂ1 ）で表される一般
式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、例えば対応するマロン酸
誘導体またはグルタル酸誘導体から、従来知られている
技術と同様の方法〔例えば、ファーマシューティカル・
リサーチ(Pharmaceutical Research) 第9 巻、143 〜14
8(1992) に記載の方法〕により製造できる。Ｚ1 が一般
式（ＩＩｃ1 ）で表される一般式（ＸＸＩＩＩ）の化合
物は、例えば対応するアミン誘導体から従来知られてい
る技術と同様の方法〔例えば、特開平6-298779号公報に
記載の方法〕により製造できる。Ｚ1 が一般式（ＩＩｄ
1 ）で表される一般式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、例え
ば対応するマロン酸誘導体あるいはタルトロン酸誘導体
から従来知られている技術と同様の方法（例えば、WO94
09770 および WO9410127に記載の方法）により製造でき
る。
【００６２】工程Ｗ 一般式（Ｉｏ）で表される化合物においてＺのＲ11が保
護された水酸基を表し、ＥのＲ12およびＲ13が水酸基の
保護基である場合は所望により脱保護を行い、その後さ
らにビスホスホン酸エステルをビスホスホン酸へ変換す
る場合は、各々前記の工程Ｂに記載と同様にして実施す
ることができる。上記の製造工程Ａ〜Ｗの製造方法は、
本発明における一般式（Ｉ）で表される化合物の製造工
程を例示的に詳述したものであり、これによって、出発
物質、製造過程、反応条件あるいは処理条件等の製造方
法が限定されるものではない。さらに、本発明化合物
（Ｉ）の一部には不斉炭素に基づく光学異性体および立
体異性体が存在し、これらの異性体が便宜上すべて単一
の式で示されているが、これによって本発明の範囲が限
定されるものではなく、本発明はこれらのすべての異性
体および異性体混合物を含むものである。また、本発明
化合物には無水物、または水和物等の溶媒和物も含まれ
る。
【００６３】本発明化合物（Ｉ）またはその薬学的に許
容される塩は、骨粗鬆症、特に閉経後骨粗鬆症の予防お
よび治療に使用する場合に、医薬組成物として、経口的
または非経口的（例えば、静脈内、皮下もしくは筋肉内
注射、局所的、経直腸的、経皮的、または経鼻的）に投
与することができる。経口投与のための組成物として
は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、
液剤、懸濁剤などが挙げられ、非経口投与のための組成
物としては、例えば、注射用水性剤もしくは油性剤、軟
膏剤、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤、坐
剤、貼付剤などが挙げられる。これらの製剤は、従来公
知の技術を用いて調製され、製剤分野において通常使用
される無毒性かつ不活性な担体もしくは賦形剤を含有す
ることができる。用量は、年齢、体重等の患者の状態、
症状、投与経路により変化するが、通常は成人に対して
本発明の有効成分量として、0.5 〜 500mgの１日投与量
で、１日に１〜３回毎日連続投与するか、断続投与もし
くは間欠投与法を実施することもできる。
【００６４】例示 本発明に包含される化合物の具体例としては、以下に示
す化合物が挙げられる。ただし、これらの化合物は、例
示のためのものであって、本発明はこれらのみに限定さ
れるものではない。 ・エリスロ ３−（３−（４，４−ジホスホノブチリル
アミノ）−４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒド
ロキシフェニル）ヘキサン ・エリスロ ３−（３−（４，４−ジホスホノブチリル
アミノ）−４−ヘキサノイルオキシフェニル）−４−
（４−ヘキサノイルオキシフェニル）ヘキサン ・エリスロ ３−（３−（４，４−ジホスホノブチリル
アミノ）−４−ヘプタノイルオキシフェニル）−４−
（４−ヘプタノイルオキシフェニル）ヘキサン ・エリスロ ４−（３−シクロペンチルプロピオニルオ
キシフェニル）−３−（４−シクロペンチルプロピオニ
ルオキシ−３−（４，４−ジホスホノブチリルアミノ）
フェニル）ヘキサン ・エリスロ ３−（３−（４，４−ジホスホノブチリル
アミノ）−４−リノレオイルオキシフェニル）−４−
（４−リノレオイルオキシフェニル）ヘキサン ・エリスロ ３−（３−（４，４−ジホスホノブチリル
アミノ）−４−ステアロイルオキシフェニル）−４−
（４−ステアロイルオキシフェニル）ヘキサン ・エリスロ ３−（３−（４，４−ジホスホノブチリル
アミノ）−４−エイコサペンタエノイルオキシフェニ
ル）−４−（４−エイコサペンタエノイルオキシフェニ
ル）ヘキサン ・エリスロ ４−（３−シクロペンチルプロピオニルオ
キシフェニル）−３−（３−（４，４−ジホスホノブチ
リルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル）ヘキサン
【００６５】・エリスロ ３−（３−（４，４−ジホス
ホノブチリルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル）−４
−（４−リノレオイルオキシフェニル）ヘキサン ・エリスロ ３−（３−（４，４−ジホスホノブチリル
アミノ）−４−サッカリニルメチルオキシフェニル）−
４−（４−サッカリニルメチルオキシフェニル）ヘキサ
ン ・エリスロ ３−（３−（４，４−ビス（ジピバロイル
オキシメトキシホスフィノイル）ブチリルアミノ）−４
−ヘキサノイルオキシフェニル）−４−（４−ヘキサノ
イルオキシフェニル）ヘキサン ・エリスロ ３−（３−（４，４−ビス（ジピバロイル
オキシメトキシホスフィノイル）ブチリルアミノ）−４
−サッカリニルメチルオキシフェニル）−４−（４−サ
ッカリニルメチルオキシフェニル）ヘキサン ・エリスロ ３−（３−（４，４−ビス（ジピバロイル
オキシメトキシホスフィノイル）ブチリルアミノ）−４
−（Ｎ，Ｎ−ジヘキシルアミノ）カルボニルオキシフェ
ニル）−４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジヘキシルアミノ）カル
ボニルオキシフェニル）ヘキサン ・エリスロ １−アセトキシ−３−（３−（４，４−ジ
ホスホノブチリルアミノ）−４−アセトキシフェニル）
−４−（４−アセトキシフェニル）ヘキサン ・エリスロ ３−（３−（４，４−ジホスホノブチリル
アミノ）−４−ヒドロキシフェニル）−１−フルオロ−
４−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサン ・エリスロ ３−（３−（５，５−ジホスホノバレリル
アミノ）−４−（１−イミダゾリルカルボニルオキシ）
フェニル）−４−（４−（１−イミダゾリルカルボニル
オキシ）フェニル）ヘキサン
【００６６】・エリスロ ３−（３−（５，５−ビス
（ジピバロイルオキシメトキシホスフィノイル）バレリ
ルアミノ）−４−ベンゾイルオキシフェニル）−４−
（４−ベンゾイルオキシフェニル）ヘキサン ・エリスロ ３−（３−（５，５−ジホスホノバレリル
アミノ）−４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒド
ロキシフェニル）ヘキサン ・エリスロ ３−（３−（４，４−ジホスホノ−４−ヒ
ドロキシブチリルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル）
−４−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサン ・エリスロ ３−（３−（５，５−ジホスホノ−５−ヒ
ドロキシバレリルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル）
−４−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサン ・エリスロ ３−（３−（５，５−ビス（ジピバロイル
オキシメトキシホスフィノイル）−５−ヒドロキシバレ
リルアミノ）−４−ヘキサノイルオキシフェニル）−４
−（４−ヘキサノイルオキシフェニル）ヘキサン ・エリスロ ３−（３−（Ｎ−（３，３−ジホスホノ−
３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルグリシルアミ
ノ）−４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキ
シフェニル）ヘキサン ・エリスロ ３−（３−（（３−ジホスホノメチルアミ
ノ−３，３−ジメチルプロピオニル）アミノ）−４−ヒ
ドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）
ヘキサン ・エリスロ ３−（３−（３−ジホスホノメチルアミノ
プロピオニルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル）−４
−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサン ・エリスロ ３−（３−（（２，２−ジホスホノエトキ
シ）アセチルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル）−４
−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサン
【００６７】・エリスロ ３−（３−（Ｎ−（３，３−
ジホスホノプロピル）−Ｎ−メチル）アミノカルボニル
アミノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロ
キシフェニル）ヘキサン ・エリスロ ３−（３−（２，２−ジホスホノエチル）
アミノカルボニルアミノ−４−ヒドロキシフェニル）−
４−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサン ・エリスロ ３−（３−（３，３−ジホスホノプロピル
スルホニルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル）−４−
（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサン ・エリスロ ３−（４−アセトキシ−２−メチルフェニ
ル）−４−（４−アセトキシ−３−（３，３−ジホスホ
ノプロピルスルホニルアミノ）−２−メチルフェニル）
ヘキサン ・エリスロ ３−（３−（４，４−ジホスホノブチルス
ルホニルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル）−４−
（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサン ・エリスロ ３−（３−（４，４−ジホスホノブチルス
ルホニルアミノ）−４−オレオイルオキシフェニル）−
４−（４−オレオイルオキシフェニル）ヘキサン ・エリスロ ３−（３−（３，３−ビス（ジピバロイル
オキシメトキシホスフィノイル）プロピルスルホニルア
ミノ）−４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロ
キシフェニル）ヘキサン ・エリスロ ３−（３−（４，４−ビス（ホスホノカル
ボニルメチル）ブチリルアミノ）−４−ピバロイルオキ
シフェニル）−４−（４−ピバロイルオキシフェニル）
ヘキサン
【００６８】・エリスロ ３−（３−（３，３−ビス
（ホスホノカルボニル）プロピオニルアミノ）−４−ヒ
ドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）
ヘキサン ・エリスロ ３−（３−（４，４−ビス（ホスホノカル
ボニル）ブチリルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル）
−４−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサン ・エリスロ ３−（３−（３，３−ビス（ホスホノカル
ボニルメチル）プロピオニルアミノ）−４−ヒドロキシ
フェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサン ・エリスロ ３−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（ホスホノメチ
ル）グリシルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル）−４
−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサン ・エリスロ ３−（３−（３，３−ジカルボキシ−３−
ヒドロキシプロピオニルアミノ）−４−ヒドロキシフェ
ニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサン ・エリスロ ４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−
３−（２，４−ジヒドロキシ−３−（４，４−ジホスホ
ノブチリルアミノ）フェニル）ヘキサン ・（Ｅ）−３−（３−（４，４−ジホスホノブチリルア
ミノ）−４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロ
キシフェニル）−３−ヘキセン ・（Ｅ）−３−（４−クロトノイルオキシ−３−（４，
４−ジホスホノブチリルアミノ）フェニル）−４−（４
−クロトノイルオキシフェニル）−３−ヘキセン ・（Ｅ）−３−（３−（３，３−ジホスホノプロピオニ
ルアミノ）−４−ｐ−トルオイルオキシフェニル）−４
−（４−ｐ−トルオイルオキシフェニル）−３−ヘキセ
ン
【００６９】・１−エチル−５−（４，４−ジホスホノ
ブチリルアミノ）−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロ
キシフェニル）−３−メチルインドール ・１，３−ジエチル−６−（４，４−ジホスホノブチリ
ルアミノ）−５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）インドール ・１−エチル−５−（５，５−ジホスホノ−５−ヒドロ
キシバレリルアミノ）−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−３−メチルインドール ・１−エチル−５−（Ｎ−ジホスホノメチルグリシル）
アミノ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−３−メチルインドール ・５−（４，４−ビス（ジピバロイルオキシメトキシホ
スフィノイル）ブチリルアミノ）−１−エチル−６−ヘ
キサノイルオキシ−２−（４−ヘキサノイルオキシフェ
ニル）−３−メチルインドール ・５−（４，４−ビス（ジピバロイルオキシメトキシホ
スフィノイル）ブチリルアミノ）−１−エチル−６−ヘ
プタノイルオキシ−２−（４−ヘプタノイルオキシフェ
ニル）−３−メチルインドール ・５−（４，４−ジホスホノ−４−ヒドロキシブチリル
アミノ）−１−エチル−３−メチル−２−（４−ステア
ロイルオキシフェニル）−６−ステアロイルオキシイン
ドール ・５−（Ｎ−（２，２−ジホスホノエチル）グリシルア
ミノ）−１−エチル−６−ヘキサノイルオキシ−２−
（４−（１−イミダゾリルカルボニルオキシ）フェニ
ル）−３−メチルインドール ・６−（１−カルボキシ−２−フェニルエチル）アミノ
カルボニルオキシ−２−（４−（１−カルボキシ−２−
フェニルエチル）アミノカルボニルオキシフェニル）−
５−（４，４−ジホスホノブチリルアミノ）−１−エチ
ル−３−メチルインドール
【００７０】・５−（４，４−ビス（ジピバロイルオキ
シメトキシホスフィノイル）ブチリルアミノ）−６−
（Ｎ，Ｎ−ジヘキシルアミノ）カルボニルオキシ−２−
（４−（Ｎ，Ｎ−ジヘキシルアミノ）カルボニルオキシ
フェニル）−１−エチル−３−メチルインドール ・５−（４，４−ビス（ジピバロイルオキシメトキシホ
スフィノイル）ブチリルアミノ）−１−エチル−２−
（４−Ｎ−ｐ−エトキシフェニル−Ｎ−メチルアミノ）
カルボニルオキシフェニル−６−ヒドロキシ−３−メチ
ルインドール ・１，３−ジエチル−６−（４，４−ジホスホノブチリ
ルアミノ）−２−（４−サッカリニルメチルオキシフェ
ニル）−５−サッカリニルメチルオキシインドール ・５−（４，４−ジホスホノバレリルアミノ）−１−エ
チル−２−（４−オレオイルオキシフェニル）−６−オ
レオイルオキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエチ
ル）インドール ・５−（４，４−ジホスホノブチリルアミノ）−１−エ
チル−３−イソプロピル−２−（４−ピバロイルオキシ
フェニル）−６−ピバロイルオキシインドール ・３，４−ジヒドロ−７−（４，４−ジホスホノブチリ
ルアミノ）−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−１−フェニルナフタレン ・５−（４，４−ジホスホノブチリルアミノ）−３−エ
チル−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−１−メチルインデン
【００７１】・６−（４，４−ジホスホノブチリルアミ
ノ）−３−エチル−５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロ
キシフェニル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン ・６−（４，４−ジホスホノブチリルアミノ）−４−エ
チル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−オール ・６−（４，４−ビス（ジピバロイルオキシメトキシホ
スフィノイル）ブチリルアミノ）−４−エチル−３−
（４−ヘキサノイルオキシフェニル）−２−メチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−７−オール ・６−（４，４−ジホスホノブチリルアミノ）−３−
（４−ヒドロキシフェニル）−４−フェニル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−７−オール ・６−（４，４−ジホスホノブチリルアミノ）−７−ヒ
ドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−ｎ−
プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン
【００７２】
【実施例】以下に実施例、参考例を挙げ、本発明を更に
具体的に説明するが、本発明はもとよりこれらに限定さ
れるものではない。なお以下の実施例および参考例で用
いている略号の意味は次の通りである。 Ｂｎ：ベンジル基 Ｅｔ：エチル基 ｉ−Ｐｒ：イソプロピル基 Ｍｅ：メチル基 ＭＯＭ：メトキシメチル基 ＰＮＢ：ｐ−ニトロベンジル基 ＴＢＳ：ｔ−ブチルジメチルシリル基 ＴＭＳ：トリメチルシリル基 Ｔｒ：トリフェニルメチル基 ｂｒ．：幅広い（ｂｒｏａｄ） ｓｈ．：肩状（ｓｈｏｕｌｄｅｒ）
【００７３】実施例１エリスロ ３−（３−（４，４−ビス（ジイソプロポキ
シホスフィノイル）ブチリルアミノ）−４−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシフェニル）−４−（４−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシフェニル）ヘキサン
【化３８】 窒素気流下、６０％水素化ナトリウム（２６mg）をトル
エン（１ml）に懸濁し、テトライソプロピル メチレン
ビスホスホネート（２７７mg）を滴下した。室温で１０
分間撹拌し、参考例２に記載の方法で得られたエリスロ
３−（３−（３−クロロプロピオニルアミノ）−４−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−４−（４
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）ヘキサン
（２００mg）のトルエン溶液を加え、１００℃で１時間
加熱撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層
を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、減圧
濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー精製（メ
タノール：クロロホルム＝３：９７）して、エリスロ
３−（３−（４，４−ビス（ジイソプロポキシホスフィ
ノイル）ブチリルアミノ）−４−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシフェニル）−４−（４−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシフェニル）ヘキサン（１５５mg，収率５５
％）を得た。
【００７４】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl 3 ）δ：ppm ０．２０（６Ｈ，ｓ），０．２８（６Ｈ，ｓ），０．５
０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．５１（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９９（９Ｈ，ｓ），１．０
４（９Ｈ，ｓ），１．１〜１．５（２８Ｈ，ｍ），２．
２〜２．６（５Ｈ，ｍ），２．７〜２．８（２Ｈ，
ｍ），４．７〜４．９（４Ｈ，ｍ），６．６〜６．８
（４Ｈ，ｍ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．７５（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．０Ｈｚ）．
【００７５】実施例２エリスロ ３−（３−（４，４−ビス（ジイソプロポキ
シホスフィノイル）ブチリルアミノ）−４−ヒドロキシ
フェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサン
【化３９】 窒素気流下、実施例１に記載の方法で得られたエリスロ
３−（３−（４，４−ビス（ジイソプロポキシホスフ
ィノイル）ブチリルアミノ）−４−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシフェニル）−４−（４−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシフェニル）ヘキサン（１．４３g ）をア
セトニトリル（５ml）に溶かし、４６％フッ化水素酸水
溶液（１ml）の水（９ml）−アセトニトリル（９０ml）
混合液を加えた。室温で２日間放置した後、溶媒を減圧
留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸
エチルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水
硫酸マグネシウム乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー精製（メタノール：塩化メ
チレン＝０：１００〜３：９７）して、エリスロ３−
（３−（４，４−ビス（ジイソプロポキシホスフィノイ
ル）ブチリルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル）−４
−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサン（０．８３３g
，収率７８％）を得た。
【００７６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl 3 ）δ：ppm ０．５０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．５６（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１〜１．５（２８Ｈ，
ｍ），２．２〜２．５（５Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．６〜４．９（４Ｈ，ｍ），
６．６８（１Ｈ，ｓ），６．８〜７．０（６Ｈ，ｍ），
８．１６（１Ｈ，ｓ），９．０９（１Ｈ，ｓ），９．２
５（１Ｈ，ｓ）．
【００７７】実施例３エリスロ ３−（３−（４，４−ジホスホノブチリルア
ミノ）−４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロ
キシフェニル）ヘキサン 二ナトリウム塩
【化４０】 窒素気流下、実施例２に記載の方法で得られたエリスロ
３−（３−（４，４−ビス（ジイソプロポキシホスフ
ィノイル）ブチリルアミノ）−４−ヒドロキシフェニ
ル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサン（０．
３５g ）をアセトニトリル（３ml）に溶かし、ブロモト
リメチルシラン（０．６７５ml）を滴下し、室温で２３
時間、次いで５０〜５５℃で３時間保温した。溶媒等を
減圧留去し、残渣に水および炭酸水素ナトリウム（１３
０mg）を加え、室温で２０分間撹拌した。ダイヤイオン
ＣＨＰ−２０Ｐゲル（三菱化成製）を用いてカラムクロ
マトグラフィー精製し（溶出溶媒はアセトニトリル：水
＝５：９５〜１０：９０）、５０℃以下でアセトニトリ
ルを減圧留去し、凍結乾燥後６０℃にて減圧乾燥するこ
とでエリスロ ３−（３−（４，４−ジホスホノブチリ
ルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒ
ドロキシフェニル）ヘキサン 二ナトリウム塩（８８m
g，収率３１％）を得た。
【００７８】1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：ppm ０．３〜０．５（６Ｈ，ｍ），１．０〜１．４（４Ｈ，
ｍ），１．６〜１．９（１Ｈ，ｍ），１．９〜２．２
（２Ｈ，ｍ），２．３〜２．５（２Ｈ，ｍ），２．５〜
２．７（２Ｈ，ｍ），６．７５ (２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３
Ｈｚ），６．８１(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．
９４ (１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚと８．３Ｈｚ），
７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：cm-1 ３２６３（ｂｒ．），１６４１，１６１４，１５４６，
１５１５，１４５４，１２５２，１１５８，１１２３，
１０７６，８８４，８３５，７１３．
【００７９】実施例４エリスロ ３−（３−（３，３−ビス（ジイソプロポキ
シホスフィノイル）プロピオニルアミノ）−４−メトキ
シメトキシフェニル）−４−（４−メトキシメトキシフ
ェニル）ヘキサン
【化４１】 窒素気流下、参考例４に記載の方法で得られたエリスロ
３−（３−アミノ−４−メトキシメトキシフェニル）
−４−（４−メトキシメトキシフェニル）ヘキサン
（３．０８g ）、トリエチルアミン（２．６ml）、３，
３−ビス（ジイソプロポキシホスフィノイル）プロピオ
ン酸（３．２g ）を乾燥塩化メチレン（１５ml）に溶解
し、０〜５℃に冷却した。ビス（２−オキソ−３−オキ
サゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（２．０２g ）を
加え、徐々に室温まで昇温して一晩撹拌した。反応液に
水を加え、分液、無水硫酸マグネシウム乾燥、減圧濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製
（メタノール：塩化メチレン＝５：９５〜１０：９０）
して、エリスロ ３−（３−（３，３−ビス（ジイソプ
ロポキシホスフィノイル）プロピオニルアミノ）−４−
メトキシメトキシフェニル）−４−（４−メトキシメト
キシフェニル）ヘキサン（４．９２g ，収率８５％）を
得た。
【００８０】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl 3 ）δ：ppm ０．４６〜０．５２（６Ｈ，ｍ），１．１７〜１．３９
（２８Ｈ，ｍ），２．４４〜２．５２（２Ｈ，ｍ），
２．８９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚと１５．８Ｈ
ｚ），３．０９〜３．３１（１Ｈ，ｍ），３．５１（３
Ｈ，ｓ），３．５４（３Ｈ，ｓ），４．７２〜４．９０
（４Ｈ，ｍ），５．１８（２Ｈ，ｓ），５．２４（２
Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚと
８．４Ｈｚ），６．９６〜７．０１（２Ｈ，ｍ），７．
０５〜７．１２（３Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ），
８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
【００８１】実施例５エリスロ ３−（３−（３，３−ジホスホノプロピオニ
ルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒ
ドロキシフェニル）ヘキサン 二ナトリウム塩
【化４２】 実施例４に記載の方法で得られたエリスロ ３−（３−
（４，４−ビス（ジイソプロポキシホスフィノイル）プ
ロピオニルアミノ）−４−メトキシメトキシフェニル）
−４−（４−メトキシメトキシフェニル）ヘキサン
（４．９２g ）を用い、実施例３と同様にしてエリスロ
３−（３−（３，３−ジホスホノプロピオニルアミ
ノ）−４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキ
シフェニル）ヘキサン 二ナトリウム塩（２．６g ，収
率７９％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：ppm ０．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．４５（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１〜１．４（４Ｈ，
ｍ），２．３〜２．６（３Ｈ，ｍ），２．６〜２．９
（２Ｈ，ｍ），６．７〜７．１ (７Ｈ，ｍ）．
【００８２】実施例６エリスロ ３−（３−（４，４−ビス（ジエトキシホス
フィノイル）ブチリルアミノ）−４−メトキシメトキシ
フェニル）−４−（４−メトキシメトキシフェニル）ヘ
キサン
【化４３】 参考例４に記載の方法で得られたエリスロ ３−（３−
アミノ−４−メトキシメトキシフェニル）−４−（４−
メトキシメトキシフェニル）ヘキサン（４．０g ）と参
考例１１に記載の方法で得られた４，４−ビス（ジエト
キシホスフィノイル）酪酸（１当量）を用い、実施例４
と同様にしてエリスロ ３−（３−（４，４−ビス（ジ
エトキシホスフィノイル）ブチリルアミノ）−４−メト
キシメトキシフェニル）−４−（４−メトキシメトキシ
フェニル）ヘキサン（７．４８g，収率９８％）を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl 3 ）δ：ppm ０．５１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．５２（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２２〜１．３９（１６
Ｈ，ｍ），２．２７〜２．６７（５Ｈ，ｍ），２．８２
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．５１（３Ｈ，
ｓ），３．５３（３Ｈ，ｓ），４．１５〜４．２７（８
Ｈ，ｍ），５．１８（２Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，
ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．３
Ｈｚ），６．９７〜７．１１（５Ｈ，ｍ），７．９８
（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ）．
【００８３】実施例７エリスロ ３−（３−（４，４−ビス（ジエトキシホス
フィノイル）ブチリルアミノ）−４−ヒドロキシフェニ
ル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサン
【化４４】 窒素気流下、実施例６に記載の方法で得られたエリスロ
３−（３−（４，４−ビス（ジエトキシホスフィノイ
ル）ブチリルアミノ）−４−メトキシメトキシフェニ
ル）−４−（４−メトキシメトキシフェニル）ヘキサン
（７．４８g ）をメタノ─ル（１６０ml）に溶解し、０
〜５℃に冷却した。６Ｎ 塩酸（１６ml）を加え、徐々
に室温まで昇温して一晩撹拌した。反応液にクロロホル
ムと飽和食塩水を加え、抽出（３回）、無水硫酸マグネ
シウム乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー精製（アセトン：クロロホルム＝０：
１００〜５０：５０）してエリスロ ３−（３−（４，
４−ビス（ジエトキシホスフィノイル）ブチリルアミ
ノ）−４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキ
シフェニル）ヘキサン（５．２０g ，収率７７％）を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl 3 ）δ：ppm ０．５４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．５８（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１〜１．６（１６Ｈ，
ｍ），２．２〜２．７（５Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．１〜４．３（８Ｈ，ｍ），
６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），６．８４（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９〜７．０（４Ｈ，
ｍ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．９６（１Ｈ，ｓ），
９．１５（１Ｈ，ｓ）．
【００８４】実施例８エリスロ ３−（３−（４，４−ジホスホノブチリルア
ミノ）−４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロ
キシフェニル）ヘキサン 二ナトリウム塩
【化４５】 窒素気流下、実施例７に記載の方法で得られたエリスロ
３−（３−（４，４−ビス（ジエトキシホスフィノイ
ル）ブチリルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル）−４
−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサン（４．０２g ）
をアセトニトリル（４２ml）に溶かし、ブロモトリメチ
ルシラン（９．４ml）を滴下した。その後ダイヤイオン
ＨＰ−２１ゲル（三菱化成製）を用いてカラムクロマト
グラフィー精製した以外は実施例３と同様にして、エリ
スロ ３−（３−（４，４−ジホスホノブチリルアミ
ノ）−４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキ
シフェニル）ヘキサン 二ナトリウム塩（２．６２g ，
収率７３％）を得た。スペクトルデータは、実施例３で
得られたものと同一であった。
【００８５】実施例９エリスロ ３−（３−（５，５−ビス（ジイソプロポキ
シホスフィノイル）バレリルアミノ）−４−メトキシメ
トキシフェニル）−４−（４−メトキシメトキシフェニ
ル）ヘキサン
【化４６】 窒素気流下、参考例４に記載の方法で得られたエリスロ
３−（３−アミノ−４−メトキシメトキシフェニル）
−４−（４−メトキシメトキシフェニル）ヘキサン（９
８９mg）、トリエチルアミン（０．８４６ml）、参考例
７で得られた５，５−ビス（ジイソプロポキシホスフィ
ノイル）吉草酸（１．０g ）を乾燥塩化メチレン（１４
ml）に溶解し、０〜５℃に冷却した。ビス（２−オキソ
−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（０．
６７g ）を加え、その後実施例４と同様にしてエリスロ
３−（３−（５，５−ビス（ジイソプロポキシホスフ
ィノイル）バレリルアミノ）−４−メトキシメトキシフ
ェニル）−４−（４−メトキシメトキシフェニル）ヘキ
サン（１．５１g ，収率７３％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl 3 ）δ：ppm ０．４〜０．６（６Ｈ，ｍ），１．２〜１．４（２８
Ｈ，ｍ），１．９〜２．１５（４Ｈ，ｍ），２．１５〜
２．６（５Ｈ，ｍ），３．５１（３Ｈ，ｓ），３．５３
（３Ｈ，ｓ），４．７〜４．９（４Ｈ，ｍ），５．１８
（２Ｈ，ｓ），５．２３（２Ｈ，ｓ），６．７５〜７．
１５（６Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．３１
（１Ｈ，ｓ）．
【００８６】実施例１０エリスロ ３−（３−（５，５−ジホスホノバレリルア
ミノ）−４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロ
キシフェニル）ヘキサン 二ナトリウム塩
【化４７】 実施例９に記載の方法で得られたエリスロ ３−（３−
（５，５−ビス（ジイソプロポキシホスフィノイル）バ
レリルアミノ）−４−メトキシメトキシフェニル）−４
−（４−メトキシメトキシフェニル）ヘキサン（１．４
６g ）を用い、実施例３と同様にしてエリスロ ３−
（３−（５，５−ジホスホノバレリルアミノ）−４−ヒ
ドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）
ヘキサン二ナトリウム塩（０．６３g ，収率５９％）を
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：ppm ０．４３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１〜１．
４（４Ｈ，ｍ），１．６〜１．９（５Ｈ，ｍ），２．３
〜２．５（４Ｈ，ｍ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），
６．８８（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０
２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｂ
ｒ．ｓ）．
【００８７】実施例１１エリスロ ３−（３−（６，６−ビス（ジイソプロポキ
シホスフィノイル）ヘキサノイルアミノ）−４−メトキ
シメトキシフェニル）−４−（４−メトキシメトキシフ
ェニル）ヘキサン
【化４８】 参考例４に記載の方法で得られたエリスロ ３−（３−
アミノ−４−メトキシメトキシフェニル）−４−（４−
メトキシメトキシフェニル）ヘキサン（１．０g ）と参
考例１２に記載の方法で得られた６，６−ビス（ジイソ
プロポキシホスフィノイル）ヘキサン酸（１当量）を用
い、実施例４と同様にしてエリスロ ３−（３−（６，
６−ビス（ジイソプロポキシホスフィノイル）ヘキサノ
イルアミノ）−４−メトキシメトキシフェニル）−４−
（４−メトキシメトキシフェニル）ヘキサン（１．３２
g ，収率６３％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl 3 ）δ：ppm ０．５１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．５２（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２〜１．５（２８Ｈ，
ｍ），１．５５〜２．３（７Ｈ，ｍ），２．４〜２．６
（４Ｈ，ｍ），３．５１（３Ｈ，ｓ），３．５３（３
Ｈ，ｓ），４．７〜４．９（４Ｈ，ｍ），５．１８（２
Ｈ，ｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚと８．６Ｈｚ），６．９〜７．１５
（５Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ），８．３１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
【００８８】実施例１２エリスロ ３−（３−（６，６−ジホスホノヘキサノイ
ルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒ
ドロキシフェニル）ヘキサン 二ナトリウム塩
【化４９】 実施例１１に記載の方法で得られたエリスロ ３−（３
−（６，６−ビス（ジイソプロポキシホスフィノイル）
ヘキサノイルアミノ）−４−メトキシメトキシフェニ
ル）−４−（４−メトキシメトキシフェニル）ヘキサン
（１．３２g ）を用い、実施例５と同様にしてエリスロ
３−（３−（６，６−ジホスホノヘキサノイルアミ
ノ）−４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキ
シフェニル）ヘキサン 二ナトリウム塩（０．４７５g
，収率４９％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：ppm ０．２〜０．４（６Ｈ，ｍ），０．９〜１．３（４Ｈ，
ｍ），１．４〜１．９（７Ｈ，ｍ），２．２〜２．４
（４Ｈ，ｍ），６．６〜６．９ (６Ｈ，ｍ），７．０６
（１Ｈ，ｓ）．
【００８９】実施例１３エリスロ ３−（３−（４，４−ビス（ジメトキシホス
フィノイル）−４−トリメチルシリルオキシブチリルア
ミノ）−４−メトキシメトキシフェニル）−４−（４−
メトキシメトキシフェニル）ヘキサン
【化５０】 参考例４に記載の方法で得られたエリスロ ３−（３−
アミノ−４−メトキシメトキシフェニル）−４−（４−
メトキシメトキシフェニル）ヘキサン（５６０mg）と参
考例１５に記載の方法で得られた４，４−ビス（ジメト
キシホスフィノイル）−４−トリメチルシリルオキシ酪
酸（１当量）を用い、実施例４と同様にしてエリスロ
３−（３−（４，４−ビス（ジメトキシホスフィノイ
ル）−４−トリメチルシリルオキシブチリルアミノ）−
４−メトキシメトキシフェニル）−４−（４−メトキシ
メトキシフェニル）ヘキサン（７７８mg，収率６９％）
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl 3 ）δ：ppm ０．２７（９Ｈ，ｓ），０．５０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ），０．５１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
１．２〜１．５（４Ｈ，ｍ），２．４〜２．９（６Ｈ，
ｍ），３．５１（３Ｈ，ｓ），３．５４（３Ｈ，ｓ），
３．８〜４．０（１２Ｈ，ｍ），５．１８（２Ｈ，
ｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），６．８０ (１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝２．０Ｈｚと８．３Ｈｚ），６．９０〜７．０５
(２Ｈ，ｍ），７．０５〜７．１５ (３Ｈ，ｍ），７．
９２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．０Ｈｚ）．
【００９０】実施例１４エリスロ ３−（３−（４，４−ジホスホノ−４−ヒド
ロキシブチリルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル）−
４−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサン 二ナトリウ
ム塩
【化５１】 窒素気流下、実施例１３に記載の方法で得られたエリス
ロ ３−（３−（４，４−ビス（ジメトキシホスフィノ
イル）−４−トリメチルシリルオキシブチリルアミノ）
−４−メトキシメトキシフェニル）−４−（４−メトキ
シメトキシフェニル）ヘキサン（７０８mg）を乾燥塩化
メチレン（９．５ml）に溶かし、ブロモトリメチルシラ
ン（２．３３g ）を滴下し、その後実施例８と同様にし
てエリスロ ３−（３−（４，４−ジホスホノ−４−ヒ
ドロキシブチリルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル）
−４−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサン 二ナトリ
ウム塩（５６mg，収率１０％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：ppm ０．４７（６Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１
〜１．５（４Ｈ，ｍ），２．１〜３．０（６Ｈ，ｍ），
６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０〜７．１（１Ｈ，
ｍ），７．１〜７．２（３Ｈ，ｍ）．
【００９１】実施例１５エリスロ ３−（３−（４，４−ビス（ジイソプロポキ
シホスフィノイル）ブチリルアミノ）−４−ジメチルカ
ルバモイルオキシフェニル）−４−（４−ジメチルカル
バモイルオキシフェニル）ヘキサン
【化５２】 窒素気流下、参考例１７に記載の方法で得られたエリス
ロ ３−（３−アミノ−４−ジメチルカルバモイルオキ
シフェニル）−４−（４−ジメチルカルバモイルオキシ
フェニル）ヘキサン（１．１７g ）と参考例８に記載の
方法で得られた４，４−ビス（ジイソプロポキシホスフ
ィノイル）酪酸（１当量）を用い、実施例４と同様にし
てエリスロ ３−（３−（４，４−ビス（ジイソプロポ
キシホスフィノイル）ブチリルアミノ）−４−ジメチル
カルバモイルオキシフェニル）−４−（４−ジメチルカ
ルバモイルオキシフェニル）ヘキサン（１．７９g ，収
率７９％）を得た。
【００９２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl 3 ）δ：ppm ０．５２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．５３（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２〜１．５（２８Ｈ，
ｍ），２．２〜２．５（３Ｈ，ｍ），２．５〜２．６５
（２Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．０４（３Ｈ，ｓ），
３．１０（３Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ），４．７
〜４．９（４Ｈ，ｍ），６．８５〜７．２５（６Ｈ，
ｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ（ｎｅａｔ）：cm-1 ３４４０（ｂｒ．），３３３０（ｂｒ．），１７３３，
１７２５（ｓｈ．），１３８４，１２２０，１１７８，
９９０，７３０．
【００９３】実施例１６エリスロ ３−（３−（４，４−ジホスホノブチリルア
ミノ）−４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）−
４−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）ヘキ
サン 二ナトリウム塩
【化５３】 実施例１５に記載の方法で得られたエリスロ ３−（３
−（４，４−ビス（ジイソプロポキシホスフィノイル）
ブチリルアミノ）−４−ジメチルカルバモイルオキシフ
ェニル）−４−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェ
ニル）ヘキサン（１．２２g ）を用い、実施例３と同様
にしてエリスロ ３−（３−（４，４−ジホスホノブチ
リルアミノ）−４−ジメチルカルバモイルオキシフェニ
ル）−４−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニ
ル）ヘキサン 二ナトリウム塩（５４７mg，収率５３
％）を得た。
【００９４】1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：ppm ０．３〜０．５（６Ｈ，ｍ），１．１〜１．４（４Ｈ，
ｍ），１．６〜１．９（１Ｈ，ｍ），１．９〜２．２
（２Ｈ，ｍ），２．５〜２．７（４Ｈ，ｍ），２．８８
（３Ｈ，ｓ），２．８９（３Ｈ，ｓ），３．０２（６
Ｈ，ｓ），６．９〜７．２（７Ｈ，ｍ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：cm-1 ３４００（ｂｒ．），１７２０，１３９３，１２１８，
１１８０．
【００９５】実施例１７エリスロ ３−（３−（１−（２，２−ジホスホノエチ
ルアミノ）−１−シクロヘキシルカルボニルアミノ）−
４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェ
ニル）ヘキサン トリフルオロ酢酸塩
【化５４】 窒素気流下、参考例２０に記載の方法で得られたエリス
ロ ３−（３−（１−アミノ−１−シクロヘキシルカル
ボニルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル）−４−（４
−ヒドロキシフェニル）ヘキサン（３７３mg）とテトラ
エチル エテニリデンビスホスホネート（２７１mg）を
メタノール（２ml）に溶かし、２０℃で２時間次いで４
０℃で４時間さらに加熱還流下に６時間撹拌した。溶媒
を減圧濃縮した残渣をアセトニトリル（６．８ml）に溶
かし、臭化トリメチルシリル（１．２ml）を滴下し、そ
の後高速逆相カラムクロマトグラフィー精製（０．１％
トリフルオロ酢酸水：アセトニトリル）した以外は実施
例３と同様にして、エリスロ ３−（３−（１−（２，
２−ジホスホノエチルアミノ）−１−シクロヘキシルカ
ルボニルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル）−４−
（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサン トリフルオロ酢
酸塩（３９mg，収率７％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）δ：ppm ０．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．４３（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０８〜１．３４（４
Ｈ，ｍ），１．４４〜２．３６（１５Ｈ，ｍ），６．７
〜６．９（４Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
０Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，
ｓ）．
【００９６】実施例１８エリスロ ３−（３−（４，４−ビス（ジエトキシホス
フィノイル）−２−メチルブチリルアミノ）−４−メト
キシメトキシフェニル）−４−（４−メトキシメトキシ
フェニル）ヘキサン
【化５５】 参考例４に記載の方法で得られたエリスロ ３−（３−
アミノ−４−メトキシメトキシフェニル）−４−（４−
メトキシメトキシフェニル）ヘキサン（０．８７g ）と
参考例２３に記載の方法で得られた４，４−ビス（ジエ
トキシホスフィノイル）−２−メチル酪酸（１当量）を
用い、実施例４と同様にしてエリスロ３−（３−（４，
４−ビス（ジエトキシホスフィノイル）−２−メチルブ
チリルアミノ）−４−メトキシメトキシフェニル）−４
−（４−メトキシメトキシフェニル）ヘキサン（０．９
８g ，収率５７％）を得た。
【００９７】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl 3 ）δ：ppm ０．５１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．５２（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２５〜１．３９（１９
Ｈ，ｍ），１．９１〜２．１２（１Ｈ，ｍ），２．２２
〜２．６７（４Ｈ，ｍ），２．９９〜３．１０（１Ｈ，
ｍ），３．５１（３Ｈ，ｓ），３．５３（３Ｈ，ｓ），
４．１〜４．３（８Ｈ，ｍ），５．１８（２Ｈ，ｓ），
５．２２（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２．０Ｈｚと８．３Ｈｚ），６．９〜７．１５（５Ｈ，
ｍ），８．２〜８．３５（２Ｈ，ｍ）． ＩＲ（ｎｅａｔ）：cm-1 ３４２７（ｂｒ．），１６８８，１５９６，１５３１，
１５１０，１４８０，１４３４，１１５４，８３５，８
０５，７５４．
【００９８】実施例１９エリスロ ３−（３−（４，４−ビス（ジエトキシホス
フィノイル）−２−メチルブチリルアミノ）−４−ヒド
ロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）ヘ
キサン
【化５６】 実施例１８に記載の方法で得られたエリスロ ３−（３
−（４，４−ビス（ジエトキシホスフィノイル）−２−
メチルブチリルアミノ）−４−メトキシメトキシフェニ
ル）−４−（４−メトキシメトキシフェニル）ヘキサン
（０．９８g ）を用い、実施例７と同様にしてエリスロ
３−（３−（４，４−ビス（ジエトキシホスフィノイ
ル）−２−メチルブチリルアミノ）−４−ヒドロキシフ
ェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサン
（０．６６g ，収率７７％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl 3 ）δ：ppm ０．５〜０．７（６Ｈ，ｍ），１．２４〜１．５６（２
１Ｈ，ｍ），１．９〜２．６（３Ｈ，ｍ），３．０５〜
３．２０（１Ｈ，ｍ），４．０〜４．３（８Ｈ，ｍ），
６．４１（１Ｈ，ｓ），６．７０〜７．０２（７Ｈ，
ｍ），９．０〜９．２（２Ｈ，ｍ）．
【００９９】実施例２０エリスロ ３−（３−（４，４−ジホスホノ−２−メチ
ルブチリルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル）−４−
（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサン 二ナトリウム塩
【化５７】 実施例１９に記載の方法で得られたエリスロ ３−（３
−（４，４−ビス（ジエトキシホスフィノイル）−２−
メチルブチリルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル）−
４−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサン（０．６６g
）を用い、実施例８と同様にしてエリスロ ３−（３
−（４，４−ジホスホノ−２−メチルブチリルアミノ）
−４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシフ
ェニル）ヘキサン 二ナトリウム塩（１６９mg，収率２
９％）を得た。
【０１００】1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：ppm ０．４０〜０．５５（６Ｈ，ｍ），１．１２〜１．４５
（７Ｈ，ｍ），１．７５〜２．２５（３Ｈ，ｍ），２．
４６〜２．５９（２Ｈ，ｍ），２．９９〜３．１４（１
Ｈ，ｍ），６．７７〜７．５６（７Ｈ，ｍ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：cm-1 ３２０８（ｂｒ．），１６５２，１６１５，１５１５，
１１７３，１０８２，８７８．
【０１０１】実施例２１エリスロ ３−（３−（（（ビス（ジメトキシホスフィ
ノイル）メチルアミノ）カルボニル）アセチルアミノ）
−４−メトキシメトキシフェニル）−４−（４−メトキ
シメトキシフェニル）ヘキサン
【化５８】 参考例２５に記載の方法で得られたエリスロ ３−（３
−カルボキシアセチルアミノ−４−メトキシメトキシフ
ェニル）−４−（４−メトキシメトキシフェニル）ヘキ
サン（０．４６g ）とテトラメチル アミノメチレンビ
スホスホネート（１当量）を用い、実施例４と同様にし
てエリスロ ３−（３−（（（ビス（ジメトキシホスフ
ィノイル）メチルアミノ）カルボニル）アセチルアミ
ノ）−４−メトキシメトキシフェニル）−４−（４−メ
トキシメトキシフェニル）ヘキサン（０．１４g ，収率
２０％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl 3 ）δ：ppm ０．５１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１８〜
１．４４（４Ｈ，ｍ），２．４３〜２．５４（２Ｈ，
ｍ），３．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ），３．
５０（２Ｈ，ｓ），３．５１（３Ｈ，ｓ），３．５５
（３Ｈ，ｓ），３．８０〜３．９２（１２Ｈ，ｍ），
５．１８（２Ｈ，ｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），６．８
５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚと８．４Ｈｚ），６．
９３〜７．０３（２Ｈ，ｍ），７．０３〜７．１４（３
Ｈ，ｍ），７．６０〜７．７０（１Ｈ，ｍ），８．２３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），９．０７（１Ｈ，ｂ
ｒ．ｓ）．
【０１０２】実施例２２エリスロ ３−（３−（（（ビス（ジメトキシホスフィ
ノイル）メチルアミノ）カルボニル）アセチルアミノ）
−４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシフ
ェニル）ヘキサン
【化５９】 実施例２１に記載の方法で得られたエリスロ ３−（３
−（（（ビス（ジメトキシホスフィノイル）メチルアミ
ノ）カルボニル）アセチルアミノ）−４−メトキシメト
キシフェニル）−４−（４−メトキシメトキシフェニ
ル）ヘキサン（０．２４g ）を用い、実施例７と同様に
してエリスロ ３−（３−（（（ビス（ジメトキシホス
フィノイル）メチルアミノ）カルボニル）アセチルアミ
ノ）−４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキ
シフェニル）ヘキサン（０．１６g，収率７６％）を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl 3 ：ＣＤ3 ＯＤ＝約９：１）
δ：ppm ０．５２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１７〜
１．４７（４Ｈ，ｍ），２．３８〜２．４６（２Ｈ，
ｍ），３．５１（２Ｈ，ｓ），３．８０〜３．８８（１
２Ｈ，ｍ），５．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２２．４Ｈ
ｚ），６．７４〜７．０１（６Ｈ，ｍ），７．３４（１
Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
【０１０３】実施例２３エリスロ ３−（３−（（（ジホスホノメチルアミノ）
カルボニル）アセチルアミノ）−４−ヒドロキシフェニ
ル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサン二ナト
リウム塩
【化６０】 実施例２２に記載の方法で得られたエリスロ ３−（３
−（（（ビス（ジメトキシホスフィノイル）メチルアミ
ノ）カルボニル）アセチルアミノ）−４−ヒドロキシフ
ェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサン
（０．１６g ）を用い、実施例８と同様にしてエリスロ
３−（３−（（（ジホスホノメチルアミノ）カルボニ
ル）アセチルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル）−４
−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサン 二ナトリウム
塩（７３mg，収率４６％）を得た。
【０１０４】1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：ppm ０．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），０．４２（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０９〜１．３６（４
Ｈ，ｍ），１．８７（２Ｈ，ｓ），２．３７〜２．５２
（２Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１８．８Ｈ
ｚ），６．６８〜６．８１（３Ｈ，ｍ），６．８７〜
６．９４（１Ｈ，ｍ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：cm-1 ３３７８（ｂｒ．），１６６４，１６２７，１３６５
（ｂｒ．），１１２０（ｂｒ．），９５５，８３４，７
０８．
【０１０５】実施例２４エリスロ ３−（３−（（ビス（ジメトキシホスフィノ
イル）メチルアミノ）アセチルアミノ）−４−メトキシ
メトキシフェニル）−４−（４−メトキシメトキシフェ
ニル）ヘキサン
【化６１】 窒素気流下、テトラメチル アミノメチレンビスホスホ
ネート（０．４１g ）とジイソプロピルエチルアミン
（０．２８ml）のアセトニトリル（１７ml）溶液に、加
熱還流下参考例２６に記載の方法で得られたエリスロ
３−（３−ブロモアセチルアミノ−４−メトキシメトキ
シフェニル）−４−（４−メトキシメトキシフェニル）
ヘキサン（０．８２g ）のアセトニトリル（１７ml）溶
液を０．５時間かけて滴下した。４時間加熱撹拌を続け
た後、反応液を減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー精製（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
２：１、次いで塩化メチレン：メタノール＝２０：１）
してエリスロ ３−（３−（（ビス（ジメトキシホスフ
ィノイル）メチルアミノ）アセチルアミノ）−４−メト
キシメトキシフェニル）−４−（４−メトキシメトキシ
フェニル）ヘキサン（０．１５６g ，収率１４％）（不
純物としてジイソプロピルエチルアミンを含む）を得
た。
【０１０６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl 3 ）δ：ppm ０．５１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．５２（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１８〜１．４５（４
Ｈ，ｍ），２．４４〜２．５４（２Ｈ，ｍ），３．４３
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２１．４Ｈｚ），３．５１（３Ｈ，
ｓ），３．５３（３Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｓ），
３．８４〜３．９２（１２Ｈ，ｍ），５．１８（２Ｈ，
ｓ），５．２３（２Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝２．１Ｈｚと８．４Ｈｚ），６．９５〜７．０２
（２Ｈ，ｍ），７．０４〜７．１３（３Ｈ，ｍ），８．
２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．３２（１Ｈ，
ｓ）．
【０１０７】実施例２５エリスロ ３−（３−（（ジホスホノメチルアミノ）ア
セチルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル）−４−（４
−ヒドロキシフェニル）ヘキサン 一ナトリウム・一ジ
イソプロピルエチルアミン塩
【化６２】 実施例２４に記載の方法で得られたエリスロ ３−（３
−（（ビス（ジメトキシホスフィノイル）メチルアミ
ノ）アセチルアミノ）−４−メトキシメトキシフェニ
ル）−４−（４−メトキシメトキシフェニル）ヘキサン
（０．４g ）（不純物としてジイソプロピルエチルアミ
ンを含む）を用い、実施例５と同様にしてエリスロ ３
−（３−（（ジホスホノメチルアミノ）アセチルアミ
ノ）−４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキ
シフェニル）ヘキサン 一ナトリウム・一ジイソプロピ
ルエチルアミン塩（７１mg，収率１８％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：ppm （ジイソプロピルエチ
ルアミンのシグナルは除く） ０．３０〜０．４９（６Ｈ，ｍ），２．３４〜２．５４
（２Ｈ，ｍ），６．６５〜７．３９（７Ｈ，ｍ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：cm-1 ３３５７（ｂｒ．），１６７７，１６１２，１５１４，
８９７，８３４．
【０１０８】実施例２６エリスロ ３−（３−（（３，３−ビス（ジメトキシホ
スフィノイル）−３−ヒドロキシプロピルアミノ）カル
ボニルアミノ）−４−メトキシメトキシフェニル）−４
−（４−メトキシメトキシフェニル）ヘキサン
【化６３】 窒素気流下、参考例４に記載の方法で得られたエリスロ
３−（３−アミノ−４−メトキシメトキシフェニル）
−４−（４−メトキシメトキシフェニル）ヘキサン
（０．７４７g ）、トリホスゲン（０．１９９g ）およ
びトリエチルアミン（０．２０２g ）を乾燥四塩化炭素
（８ml）に懸濁し、７０℃で２時間加熱撹拌した。反応
液を減圧濃縮した残渣を乾燥塩化メチレン（５ml）に溶
解して０〜５℃に冷却し、参考例２８に記載の方法で得
られた３，３−ビス（ジメトキシホスフィノイル）−３
−ヒドロキシプロピルアミン（２mmol）の乾燥塩化メチ
レン（１０ml）溶液を加えた。さらにトリエチルアミン
（０．２０２g ）の乾燥塩化メチレン（１ml）溶液を加
え室温まで昇温して一晩静置した。反応液を氷水にあ
け、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を希塩酸、飽和食
塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水の順に洗
浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、減圧濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（クロロホル
ム：アセトン＝９０：１０〜８０：２０）してエリスロ
３−（３−（（３，３−ビス（ジメトキシホスフィノ
イル）−３−ヒドロキシプロピルアミノ）カルボニルア
ミノ）−４−メトキシメトキシフェニル）−４−（４−
メトキシメトキシフェニル）ヘキサン（０．４３g ，収
率３１％）を得た。
【０１０９】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl 3 ）δ：ppm ０．５０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），０．５３（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１５〜１．５０（４
Ｈ，ｍ），１．９０〜２．１５（１Ｈ，ｍ），２．１５
〜２．３５（１Ｈ，ｍ），２．４０〜２．６０（２Ｈ，
ｍ），３．１０〜３．３０（１Ｈ，ｍ），３．５１（３
Ｈ，ｓ），３．５３（３Ｈ，ｓ），３．７０〜４．００
（１２Ｈ，ｍ），４．７０〜４．９０（１Ｈ，ｍ），
５．１８（２Ｈ，ｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），５．９
７（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚと８．３Ｈｚ），６．９０〜７．１５（６Ｈ，ｍ），
８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）． ＩＲ（ｎｅａｔ）：cm-1 ３３５０（ｂｒ．），１６７０，１５９９，１５５０，
１５１０，１１５５，８５２，７５０．
【０１１０】実施例２７エリスロ ３−（３−（（３，３−ビス（ジメトキシホ
スフィノイル）−３−ヒドロキシプロピルアミノ）カル
ボニルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル）−４−（４
−ヒドロキシフェニル）ヘキサン
【化６４】 実施例２６に記載の方法で得られたエリスロ ３−（３
−（（３，３−ビス（ジメトキシホスフィノイル）−３
−ヒドロキシプロピルアミノ）カルボニルアミノ）−４
−メトキシメトキシフェニル）−４−（４−メトキシメ
トキシフェニル）ヘキサン（０．４３g ）を用い、実施
例７と同様にしてエリスロ ３−（３−（（３，３−ビ
ス（ジメトキシホスフィノイル）−３−ヒドロキシプロ
ピルアミノ）カルボニルアミノ）−４−ヒドロキシフェ
ニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサン
（０．３５g ，収率９５％）を得た。
【０１１１】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl 3 ）δ：ppm ０．５４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），０．５６（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１０〜１．５５（４
Ｈ，ｍ），１．９０〜２．３０（２Ｈ，ｍ），２．３０
〜２．５０（２Ｈ，ｍ），３．１０〜３．３０（１Ｈ，
ｍ），３．７０〜４．００（１２Ｈ，ｍ），４．７０〜
４．９０（１Ｈ，ｍ），６．１６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），
６．５０（１Ｈ，ｍ），６．７５〜７．１５（７Ｈ，
ｍ），７．３５（１Ｈ，ｍ），９．７０（１Ｈ，ｍ）． ＩＲ（ｎｅａｔ）：cm-1 ３３１０（ｂｒ．），１６６０，１５５９，１５１８，
８５８，８３８，７５０．
【０１１２】実施例２８エリスロ ３−（３−（（３，３−ジホスホノ−３−ヒ
ドロキシプロピルアミノ）カルボニルアミノ）−４−ヒ
ドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）
ヘキサン 二ナトリウム塩
【化６５】 実施例２７に記載の方法で得られたエリスロ ３−（３
−（（３，３−ビス（ジメトキシホスフィノイル）−３
−ヒドロキシプロピルアミノ）カルボニルアミノ）−４
−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニ
ル）ヘキサン（０．３５g ）を用い、実施例８と同様に
してエリスロ ３−（３−（（３，３−ジホスホノ−３
−ヒドロキシプロピルアミノ）カルボニルアミノ）−４
−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニ
ル）ヘキサン 二ナトリウム塩（２２４mg，収率７４
％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：ppm ０．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．４２（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０６〜１．４１（４
Ｈ，ｍ），１．６６〜２．０１（２Ｈ，ｍ），２．３６
〜２．５１（２Ｈ，ｍ），３．１１〜３．４６（２Ｈ，
ｍ），６．６６〜６．９１（４Ｈ，ｍ），６．９６〜
７．１６（３Ｈ，ｍ）．
【０１１３】ＩＲ（ＫＢｒ）：cm-1 ３３８５（ｂｒ．），１６４８，１５５０，１５１５，
９０７（ｂｒ．），８３５．
【０１１４】実施例２９エリスロ ３−（３−（５，５−ビス（ジメトキシホス
フィノイル）−５−トリメチルシリルオキシバレリルア
ミノ）−４−メトキシメトキシフェニル）−４−（４−
メトキシメトキシフェニル）ヘキサン
【化６６】 参考例４に記載の方法で得られたエリスロ ３−（３−
アミノ−４−メトキシメトキシフェニル）−４−（４−
メトキシメトキシフェニル）ヘキサン（５６０mg）と参
考例３１に記載の方法で得られた５，５−ビス（ジメト
キシホスフィノイル）−５−トリメチルシリルオキシ吉
草酸（１当量）を用い、実施例４と同様にしてエリスロ
３−（３−（５，５−ビス（ジメトキシホスフィノイ
ル）−５−トリメチルシリルオキシブチリルアミノ）−
４−メトキシメトキシフェニル）−４−（４−メトキシ
メトキシフェニル）ヘキサン（１．１７g ，定量的収
率）を得た。
【０１１５】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl 3 ）δ：ppm ０．２４（９Ｈ，ｓ），０．５１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ），０．５２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
１．１４〜１．４６（４Ｈ，ｍ），１．９８〜２．２７
（４Ｈ，ｍ），２．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），２．４６〜２．５６（２Ｈ，ｍ），３．５１（３
Ｈ，ｓ），３．５３（３Ｈ，ｓ），３．７９〜３．９１
（１２Ｈ，ｍ），５．１８（２Ｈ，ｓ），５．２３（２
Ｈ，ｓ），６．８１ (１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚと
８．６Ｈｚ），６．９４〜７．０２ (２Ｈ，ｍ），７．
０２〜７．１４ (３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｂｒ．
ｓ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
【０１１６】実施例３０エリスロ ３−（３−（５，５−ビス（ジメトキシホス
フィノイル）−５−ヒドロキシバレリルアミノ）−４−
ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニ
ル）ヘキサン
【化６７】 実施例２９に記載の方法で得られたエリスロ ３−（３
−（５，５−ビス（ジメトキシホスフィノイル）−５−
トリメチルシリルオキシバレリルアミノ）−４−メトキ
シメトキシフェニル）−４−（４−メトキシメトキシフ
ェニル）ヘキサン（１．１７g ）を用い、実施例７と同
様にしてエリスロ ３−（３−（５，５−ビス（ジメト
キシホスフィノイル）−５−ヒドロキシバレリルアミ
ノ）−４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキ
シフェニル）ヘキサン（０．５６g，収率６１％）を得
た。
【０１１７】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）δ：ppm ０．５２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．５３（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．１３〜１．４８（４
Ｈ，ｍ），１．９５〜２．２３（４Ｈ，ｍ），２．３３
〜２．５７（４Ｈ，ｍ），３．８１〜３．９１（１２
Ｈ，ｍ），６．７０〜６．７７（２Ｈ，ｍ），６．７９
〜６．８５（２Ｈ，ｍ），６．９４〜７．０３（２Ｈ，
ｍ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．８４〜７．８７（１
Ｈ，ｍ）．
【０１１８】実施例３１エリスロ ３−（３−（５，５−ジホスホノ−５−ヒド
ロキシバレリルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル）−
４−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサン 二ナトリウ
ム塩
【化６８】 実施例３０に記載の方法で得られたエリスロ ３−（３
−（５，５−ビス（ジメトキシホスフィノイル）−５−
ヒドロキシバレリルアミノ）−４−ヒドロキシフェニ
ル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサン（５６
０mg）を用い、実施例８と同様にしてエリスロ ３−
（３−（５，５−ジホスホノ−５−ヒドロキシバレリル
アミノ）−４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒド
ロキシフェニル）ヘキサン 二ナトリウム塩（２０６m
g，収率３８％）を得た。
【０１１９】1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：ppm ０．４７（６Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１
０〜１．４４（４Ｈ，ｍ），１．８６〜２．０８（４
Ｈ，ｍ），２．３６〜２．５８（４Ｈ，ｍ），６．７６
〜６．８５（２Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ
と８．２Ｈｚ），７．０３〜７．１２（２Ｈ，ｍ），
７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：cm-1 ３３７７（ｂｒ．），１６５４，１５４０，１５１５，
１２５３，８３５．
【０１２０】実施例３２３−（３−（４，４−ビス（ジエトキシホスフィノイ
ル）ブチリルアミノ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシフェニル）−４−（４−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシフェニル）−３−ヘキセン
【化６９】 参考例３４に記載の方法で得られた３−（３−アミノ−
４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−４−
（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）３−
ヘキセン（０．５１g ）を用い、実施例４と同様にして
３−（３−（４，４−ビス（ジエトキシホスフィノイ
ル）ブチリルアミノ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシフェニル）−４−（４−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシフェニル）−３−ヘキセン（０．７９g ，収率
９３％）を得た。
【０１２１】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl 3 ）δ：ppm ０．２３（６Ｈ，ｓ），０．３０（６Ｈ，ｓ），０．７
６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．７７（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．００（９Ｈ，ｓ），１．０
５（９Ｈ，ｓ），１．３０〜１．３９（１２Ｈ，ｍ），
２．０６〜２．１９（４Ｈ，ｍ），２．２０〜２．８０
（５Ｈ，ｍ），４．１２〜４．２７（８Ｈ，ｍ），６．
７１〜６．８６ (４Ｈ，ｍ），６．９８〜７．０７ (２
Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．２１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
【０１２２】実施例３３３−（３−（４，４−ビス（ジエトキシホスフィノイ
ル）ブチリルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル）−４
−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ヘキセン
【化７０】 窒素気流下、実施例３２に記載の方法で得られた３−
（３−（４，４−ビス（ジエトキシホスフィノイル）ブ
チリルアミノ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
フェニル）−４−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シフェニル）−３−ヘキセン（０．７９g ，Ｅ体）をテ
トラヒドロフラン（２ml）に溶かし、フッ化テトラｎ−
ブチルアンモニウム（１．５g ）のテトラヒドロフラン
（１ml）溶液を加えた。２０℃で４時間撹拌した後、酢
酸エチル（１００ml）を加え水（５０ml）で４回洗浄、
無水硫酸マグネシウム乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー精製（メタノール：ク
ロロホルム＝１：２０）して、３−（３−（４，４−ビ
ス（ジエトキシホスフィノイル）ブチリルアミノ）−４
−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−３−ヘキセン（０．４８g ，収率８３％）を得
た。
【０１２３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl 3 ）δ：ppm ０．７１（３Ｈｘ５／６，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ；Ｅ
体），０．７３（３Ｈｘ５／６，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ；
Ｅ体），０．９４（３Ｈｘ１／６，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ；Ｚ体），０．９５（３Ｈｘ１／６，ｔ，Ｊ＝７．４
Ｈｚ；Ｚ体），１．３０〜１．４３（１２Ｈ，ｍ），
１．９４〜２．１８（４Ｈ，ｍ），２．２０〜２．６３
（３Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈｘ１／６，ｔ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ；Ｚ体），２．８５（２Ｈｘ５／６，ｔ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ；Ｅ体），４．１０〜４．３０（８Ｈ，
ｍ），６．５５〜７．０７ (７Ｈ，ｍ），７．５０（１
Ｈｘ１／６，ｂｒ．ｓ；Ｚ体），７．９８（１Ｈｘ５／
６，ｂｒ．ｓ；Ｅ体），８．６８（１Ｈｘ１／６，ｂ
ｒ．ｓ；Ｚ体），９．０２（１Ｈｘ１／６，ｂｒ．ｓ；
Ｚ体），９．１１（１Ｈｘ５／６，ｂｒ．ｓ；Ｅ体），
９．３０（１Ｈｘ５／６，ｂｒ．ｓ；Ｅ体）．
【０１２４】実施例３４３−（３−（４，４−ジホスホノブチリルアミノ）−４
−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−３−ヘキセン
【化７１】 実施例３２に記載の方法で得られた３−（３−（４，４
−ビス（ジエトキシホスフィノイル）ブチリルアミノ）
−４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−ヘキセン（０．４８g ）を用い、実施例
８と同様にして粗製物を得た後高速逆相カラムクロマト
グラフィー精製（０．１％トリフルオロ酢酸水：アセト
ニトリル）して、３−（３−（４，４−ジホスホノブチ
リルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−
ヒドロキシフェニル）−３−ヘキセン（７４mg ，収率
１９％）を得た。
【０１２５】1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：ppm ０．６５（６Ｈｘ４／５，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ；Ｅ
体），０．８２（３Ｈｘ１／５，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ；
Ｚ体），０．８３（３Ｈｘ１／５，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ；Ｚ体），１．８３〜２．４９（７Ｈ，ｍ），２．５
３〜２．７７（２Ｈ，ｍ），６．５１〜７．２６ (７
Ｈ，ｍ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：cm-1 ３４４２（ｂｒ．），１６８４，１６５４，１２０９，
１１４４．
【０１２６】実施例３５エリスロ ３−（３−（３，３−ビス（ジイソプロポキ
シホスフィノイル）プロピルスルホニルアミノ）−４−
メトキシメトキシフェニル）−４−（４−メトキシメト
キシフェニル）ヘキサン
【化７２】 窒素気流下、参考例４に記載の方法で得られたエリスロ
３−（３−アミノ−４−メトキシメトキシフェニル）
−４−（４−メトキシメトキシフェニル）ヘキサン（７
５mg）とトリエチルアミン（３０mg）を乾燥塩化メチレ
ン（１ml）に溶かし、氷冷した。次いで参考例４０に記
載の方法で得られた３，３−ビス（ジイソプロポキシホ
スフィノイル）プロパンスルホン酸クロリド（１当量）
の乾燥塩化メチレン（１ml）溶液を滴下した。反応液を
冷炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシ
ウム乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマ
トグラフィー精製（アセトン：クロロホルム＝１：３）
して、エリスロ ３−（３−（３，３−ビス（ジイソプ
ロポキシホスフィノイル）プロピルスルホニルアミノ）
−４−メトキシメトキシフェニル）−４−（４−メトキ
シメトキシフェニル）ヘキサン（７０mg，収率４３％）
を得た。
【０１２７】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl 3 ）δ：ppm ０．５３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３１（１
２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．３２（１２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．２６〜２．６０（６Ｈ，ｍ），
３．３３〜３．６２（３Ｈ，ｍ），３．５１（３Ｈ，
ｓ），３．５２（３Ｈ，ｓ），４．６５〜４．９０（４
Ｈ，ｍ），５．１８（２Ｈ，ｓ），５．２３（２Ｈ，
ｓ），６．８８ (１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚと８．３
Ｈｚ），６．９３〜７．１４ (６Ｈ，ｍ），７．３９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
【０１２８】実施例３６エリスロ ３−（３−（３，３−ビス（ジイソプロポキ
シホスフィノイル）プロピルスルホニルアミノ）−４−
ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニ
ル）ヘキサン とエリスロ ３−（３−（３，３−ビス
（ジイソプロポキシホスフィノイル）プロピルスルホニ
ルアミノ）−４−メトキシメトキシフェニル）−４−
（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサン
【化７３】 実施例３５に記載の方法で得られたエリスロ ３−（３
−（３，３−ビス（ジイソプロポキシホスフィノイル）
プロピルスルホニルアミノ）−４−メトキシメトキシフ
ェニル）−４−（４−メトキシメトキシフェニル）ヘキ
サン（０．２０g ）を用い、実施例７と同様にしてエリ
スロ ３−（３−（３，３−ビス（ジイソプロポキシホ
スフィノイル）プロピルスルホニルアミノ）−４−ヒド
ロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）ヘ
キサン（１００mg，収率５６％）とエリスロ ３−（３
−（３，３−ビス（ジイソプロポキシホスフィノイル）
プロピルスルホニルアミノ）−４−メトキシメトキシフ
ェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサン
（５０mg，収率２６％）を得た。
【０１２９】エリスロ ３−（３−（３，３−ビス（ジ
イソプロポキシホスフィノイル）プロピルスルホニルア
ミノ）−４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロ
キシフェニル）ヘキサン1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl 3 ）δ：ppm ０．６０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．６１（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２〜１．６（４Ｈ，
ｍ），１．３４（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．
３５（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．２３〜２．
６６（５Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），４．６〜４．９（４Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，
ｓ），６．７〜７．０ (７Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，
ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ）．
【０１３０】エリスロ ３−（３−（３，３−ビス（ジ
イソプロポキシホスフィノイル）プロピルスルホニルア
ミノ）−４−メトキシメトキシフェニル）−４−（４−
ヒドロキシフェニル）ヘキサン1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl 3 ）δ：ppm ０．６１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．６２（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１５〜１．６（２８
Ｈ，ｍ），２．２４〜２．６６（５Ｈ，ｍ），３．３２
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．５０（３Ｈ，
ｓ），４．６５〜４．９０（４Ｈ，ｍ），５．２０（２
Ｈ，ｓ），６．７〜７．２ (９Ｈ，ｍ）．
【０１３１】実施例３７エリスロ ３−（３−（３，３−ジホスホノプロピルス
ルホニルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル）−４−
（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサン 二ナトリウム塩
【化７４】 実施例３６に記載の方法で得られたエリスロ ３−（３
−（３，３−ビス（ジイソプロポキシホスフィノイル）
プロピルスルホニルアミノ）−４−ヒドロキシフェニ
ル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサン（１０
０mg）とエリスロ３−（３−（３，３−ビス（ジイソプ
ロポキシホスフィノイル）プロピルスルホニルアミノ）
−４−メトキシメトキシフェニル）−４−（４−ヒドロ
キシフェニル）ヘキサン（５０mg）を用い、実施例８と
同様にしてエリスロ ３−（３−（３，３−ジホスホノ
プロピルスルホニルアミノ）−４−ヒドロキシフェニ
ル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサン 二ナ
トリウム塩（４４mg，収率３５％）を得た。
【０１３２】1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：ppm ０．４６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１．０５〜
１．４６（４Ｈ，ｍ），２．１〜２．９（５Ｈ，ｍ），
３．２５〜３．４５（２Ｈ，ｍ），６．７〜７．１（６
Ｈ，ｓ），７．３（１Ｈ，ｍ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：cm-1 ３３５５（ｂｒ．），１５１５，１２９０，１１４８．
【０１３３】参考例１エリスロ ３−（３−アミノ−４−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシフェニル）−４−（４−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシフェニル）ヘキサン
【化７５】 窒素気流下、エリスロ ３−（３−アミノ−４−ヒドロ
キシフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキ
サン（１．０g ）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（１０ml）に溶解し、室温でイミダゾ─ル（９７８mg）
とｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．２g ）を加
え、１．５時間撹拌した。水を加え、ジエチルエーテル
で抽出し、有機層を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液、
水、飽和食塩水の順に洗浄、無水硫酸マグネシウム乾
燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー精製（クロロホルム）して、エリスロ ３−
（３−アミノ−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフ
ェニル）−４−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
フェニル）ヘキサン（１．４４g ，収率８０％）を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl 3 ）δ：ppm ０．２０（６Ｈ，ｓ），０．２５（６Ｈ，ｓ），０．５
１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．５２（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９９（９Ｈ，ｓ），１．０
３（９Ｈ，ｓ），１．１〜１．５（４Ｈ，ｍ），２．２
〜２．５（２Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），
６．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚと８．１Ｈ
ｚ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．６
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７〜６．８（２
Ｈ，ｍ），６．９〜７．０５（２Ｈ，ｍ）．
【０１３４】参考例２エリスロ ３−（３−（３−クロロプロピオニルアミ
ノ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）
−４−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニ
ル）ヘキサン
【化７６】 窒素気流下、参考例１に記載の方法で得られたエリスロ
３−（３−アミノ−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシフェニル）−４−（４−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシフェニル）ヘキサン（４．２３g ）を乾燥塩化メ
チレン（３０ml）に溶解し、０〜５℃に冷却した。トリ
エチルアミン（０．８７４g ）次いで、３−クロロプロ
ピオン酸クロリド（１．１０g ）を滴下した。０〜５℃
で２時間撹拌した後、水を加えて抽出し、有機層を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、水、１Ｎ 塩酸、水、飽和
食塩水の順に洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、減圧濃
縮した。残渣をイソプロパノール（３０ml）から再結晶
精製して、エリスロ ３−（３−（３−クロロプロピオ
ニルアミノ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフ
ェニル）−４−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
フェニル）ヘキサン（２．９８g ，収率６０％）を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl 3 ）δ：ppm ０．２０（６Ｈ，ｓ），０．２９（６Ｈ，ｓ），０．５
１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．５２（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９９（９Ｈ，ｓ），１．０
５（９Ｈ，ｓ），１．１７〜１．４７（４Ｈ，ｍ），
２．３７〜２．５７（２Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
４Ｈｚ），６．６２〜６．８２（４Ｈ，ｍ），６．９２
〜７．０７（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｂｒ．
ｓ），８．２４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
【０１３５】参考例３エリスロ ３−（３−ニトロ−４−メトキシメトキシフ
ェニル）−４−（４−メトキシメトキシフェニル）ヘキ
サン
【化７７】 窒素気流下、６０％水素化ナトリウム（１．９７g ）を
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ml）に懸濁
し、０〜５℃に冷却した。エリスロ ３−（３−ニトロ
−４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシフ
ェニル）ヘキサン（６．２２g ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（５０ml）溶液を滴下し、同温度で１０
分間撹拌した後、クロロメチルメチルエーテル（３．７
ml）を加えた。室温まで昇温して一晩撹拌し、水を加え
て塩化メチレンで抽出した。有機層を水、１Ｎ 塩酸、
水、飽和食塩水の順に洗浄、無水硫酸マグネシウム乾
燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー精製（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０）し
て、エリスロ ３−（３−ニトロ−４−メトキシメトキ
シフェニル）−４−（４−メトキシメトキシフェニル）
ヘキサン（７．４５g ，収率９４％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl 3 ）δ：ppm ０．５５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．５６（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１５〜１．５５（４
Ｈ，ｍ），２．４０〜２．６５（２Ｈ，ｍ），３．５１
（３Ｈ，ｓ），３．５６（３Ｈ，ｓ），５．１８（２
Ｈ，ｓ），５．２９（２Ｈ，ｓ），６．９〜７．１（４
Ｈ，ｍ），７．２〜７．３５（２Ｈ，ｍ），７．６１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
【０１３６】参考例４エリスロ ３−（３−アミノ−４−メトキシメトキシフ
ェニル）−４−（４−メトキシメトキシフェニル）ヘキ
サン
【化７８】 窒素気流下、参考例３に記載の方法で得られたエリスロ
３−（３−ニトロ−４−メトキシメトキシフェニル）
−４−（４−メトキシメトキシフェニル）ヘキサン
（１．９５g ）を酢酸（２０ml）に溶解し、１０％パラ
ジウム−炭素（０．１８６g ）を加えて常温常圧で水素
添加した。触媒を濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮し
た残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶
液で中和した。酢酸エチルで抽出（２回）した有機層を
水、飽和食塩水の順に洗浄・無水硫酸マグネシウム乾
燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー精製（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）して
エリスロ ３−（３−アミノ−４−メトキシメトキシフ
ェニル）−４−（４−メトキシメトキシフェニル）ヘキ
サン（１．８１g ，定量的収率）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl 3 ）δ：ppm ０．５２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．５３（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１〜１．５（４Ｈ，
ｍ），２．３〜２．５（２Ｈ，ｍ），３．５１（３Ｈ，
ｓ），３．５３（３Ｈ，ｓ），３．７〜３．９（２Ｈ，
ｂｒ．ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，
ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚと８．３
Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．
９０〜７．１３（５Ｈ，ｍ）．
【０１３７】参考例５３，３−ビス（ジイソプロポキシホスフィノイル）プロ
ピオン酸エチル
【化７９】 窒素気流下、６０％水素化ナトリウム（０．１３２g ）
を乾燥テトラヒドロフラン（４ml）に懸濁し、室温でテ
トライソプロピル メチレンビスホスホネート（１．１
g ）を滴下した。１０分間撹拌した後、ブロモ酢酸エチ
ル（０．３５４ml）を滴下し、同温度で１時間撹拌し
た。水を加え、酢酸エチルで抽出（２回）した有機層を
無水硫酸マグネシウム乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー精製（メタノール：塩
化メチレン＝２：９８）して３，３−ビス（ジイソプロ
ポキシホスフィノイル）プロピオン酸エチル（０．３７
g ，収率２７％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl 3 ）δ：ppm １．１５〜１．４５（２７Ｈ，ｍ），２．７〜３．１
（３Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），４．７〜４．９（４Ｈ，ｍ）．
【０１３８】参考例６３，３−ビス（ジイソプロポキシホスフィノイル）プロ
ピオン酸
【化８０】 窒素気流下、参考例５に記載の方法で得られた３，３−
ビス（ジイソプロポキシホスフィノイル）プロピオン酸
エチル（０．３７g ）をエタノール（５ml）に溶解し、
２Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（０．５ml）を加えて室
温で一晩撹拌した。さらに、加熱還流下で１時間撹拌し
た。１Ｎ 塩酸を用いて酸性とし、酢酸エチル抽出した
有機層を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、
減圧濃縮して３，３−ビス（ジイソプロポキシホスフィ
ノイル）プロピオン酸（０．３２３g ，収率９３％）を
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl 3 ）δ：ppm １．２〜１．４（２４Ｈ，ｍ），２．７〜３．１（３
Ｈ，ｍ），４．７〜４．９（４Ｈ，ｍ），６．３（１
Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
【０１３９】参考例７５，５−ビス（ジイソプロポキシホスフィノイル）吉草
酸
【化８１】 窒素気流下、６０％水素化ナトリウム（２．５６g ）を
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ml）に懸濁
し、室温でテトライソプロピル メチレンビスホスホネ
ート（２０．０g ）を滴下した。１０分間撹拌した後、
ブロモ酪酸エチル（８．４ml）を滴下し、１００℃で１
時間撹拌した。さらに、ヨウ化ナトリウム（０．８５g
）を加え、４時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで
抽出（２回）した有機層を無水硫酸マグネシウム乾燥、
減圧濃縮した。残渣をメタノール（５０ml）に溶解し、
２Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（１０ml）を加えて加熱
還流下で３時間撹拌した。１Ｎ 塩酸を用いて酸性と
し、酢酸エチル抽出した有機層を飽和食塩水洗浄、無水
硫酸マグネシウム乾燥、減圧濃縮した残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー精製して、５，５−ビス（ジ
イソプロポキシホスフィノイル）吉草酸（１．８８g ，
収率８．７％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl 3 ）δ：ppm １．３４（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．３４
（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．８〜２．４（７
Ｈ，ｍ），４．７〜４．９（４Ｈ，ｍ）．
【０１４０】参考例８４，４−ビス（ジイソプロポキシホスフィノイル）酪酸
【化８２】 窒素気流下、４，４−ビス（ジイソプロポキシホスフィ
ノイル）−１−ブタノール（１０．１２g ）をアセトン
（３０ml）に溶解し、０〜５℃に冷却した。三酸化クロ
ム（２．７g ）と濃硫酸（２．３ml）の水（８ml）溶液
を滴下し、０〜５℃で２時間撹拌した。さらに、室温で
１０時間撹拌した後、イソプロパノール（１５ml）を滴
下して３０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で中和後、不溶物をセライト濾過した。濾液を塩酸を
用いて酸性とし、クロロホルム抽出（３回）した有機層
を水、飽和食塩水の順に洗浄、無水硫酸マグネシウム乾
燥、減圧濃縮して４，４−ビス（ジイソプロポキシホス
フィノイル）酪酸（６．７５g ，収率６４％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl 3 ）δ：ppm １．３４（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．３５
（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．０５〜２．６０
（３Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ），４．６５〜４．９０（４Ｈ，ｍ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：cm-1 ２９８０（ｂｒ．），１７２８，１４２４，１３８７，
１２９７，８８７，８４７，８２４，７６７，６８８．
【０１４１】参考例９４，４−ビス（ジエトキシホスフィノイル）−２−ベン
ジルオキシカルボニル酪酸ベンジル
【化８３】 窒素気流下、マロン酸ジベンジル（１．７１g ）をイソ
プロパノール（１０ml）に溶解し、ナトリウムメトキシ
ド（２７mg）を懸濁した。室温でテトラエチルエテニリ
デンビスホスホネート（１．５１g ）のイソプロパノー
ル（５ml）溶液を滴下し、２時間撹拌した。反応液に飽
和塩化アンモニウム水溶液（２．５ml）と飽和食塩水を
加え、酢酸エチル抽出（２回）した。有機層を無水硫酸
マグネシウム乾燥、減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー精製（クロロホルム：アセトン＝
９：１〜２：１）して４，４−ビス（ジエトキシホスフ
ィノイル）−２−ベンジルオキシカルボニル酪酸ベンジ
ル（１．９１g ，収率６５％）を得た。
【０１４２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl 3 ）δ：ppm １．２９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３０（６
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３６〜２．７２（３
Ｈ，ｍ），４．０５〜４．２２（９Ｈ，ｍ），５．１４
（４Ｈ，ｓ），７．２３〜７．３５（１０Ｈ，ｍ）．
【０１４３】参考例１０４，４−ビス（ジエトキシホスフィノイル）−２−カル
ボキシ酪酸
【化８４】 参考例９に記載の方法で得られた４，４−ビス（ジエト
キシホスフィノイル）−２−ベンジルオキシカルボニル
酪酸ベンジル（１．９０g ）をメタノール（５０ml）に
溶解し、１０％パラジウム−炭素（０．３g ）の存在下
常温常圧で３．５時間水素化分解を行った。触媒を濾過
して除き、濾液を減圧濃縮して４，４−ビス（ジエトキ
シホスフィノイル）−２−カルボキシ酪酸（１．２７g
，収率９６％）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）：cm-1 ２９８７（ｂｒ．），２９１０（ｂｒ．），１７３４，
１７１０，１３９９，１３３３，１２９０，８５９，８
４８，８１４，７８１，７３８．
【０１４４】参考例１１４，４−ビス（ジエトキシホスフィノイル）酪酸
【化８５】 窒素気流下、参考例１０に記載の方法で得られた４，４
−ビス（ジエトキシホスフィノイル）−２−カルボキシ
酪酸（１．２７g ）を１３０℃で３時間加熱して４，４
−ビス（ジエトキシホスフィノイル）酪酸（１．１３g
，定量的収率）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl 3 ）δ：ppm １．３４（１２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．１〜
２．３５（２Ｈ，ｍ），２．４５〜２．７５（３Ｈ，
ｍ），４．１〜４．３（８Ｈ，ｍ）．
【０１４５】参考例１２６，６−ビス（ジイソプロポキシホスフィノイル）ヘキ
サン酸
【化８６】 ６，６−ビス（ジイソプロポキシホスフィノイル）−１
−ヘキサノール（１２．１１g ）を用い、参考例８と同
様にして６，６−ビス（ジイソプロポキシホスフィノイ
ル）ヘキサン酸（６．０８g ，収率５４％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl 3 ）δ：ppm １．３４（２４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５１〜
１．７２（４Ｈ，ｍ），１．７６〜２．２９（３Ｈ，
ｍ），２．２９〜２．４１（２Ｈ，ｍ），４．６〜４．
９（４Ｈ，ｍ）．
【０１４６】参考例１３コハク酸 モノｐ−ニトロベンジルエステル
【化８７】 無水コハク酸（３．６g ）、ｐ−ニトロベンジルアルコ
ール（４．５９g ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
（０．１８３g ）をトルエン（６０ml）−ピリジン（１
０ml）に懸濁し、１．５時間加熱還流した。冷却した希
硫酸中に反応液を注入し、析出する結晶を濾取、水（２
回）洗浄、冷トルエン（２回）洗浄、減圧乾燥して、コ
ハク酸 モノｐ−ニトロベンジルエステル（６．０５g
，収率８０％）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）：cm-1 ３１１８（ｂｒ．），１７３６，１６７８，１６１２，
１５３３，１３５１，８６３，８４４，７３６．
【０１４７】参考例１４４，４−ビス（ジメトキシホスフィノイル）−４−トリ
メチルシリルオキシ酪酸ｐ−ニトロベンジルエステル
【化８８】 窒素気流下、参考例１３に記載の方法で得られたコハク
酸 モノｐ−ニトロベンジルエステル（２．５３g ）を
乾燥塩化メチレン（２５ml）に懸濁し触媒量の乾燥Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、しゅう酸クロリド
（１．５２g ）の乾燥塩化メチレン（５ml）溶液を滴下
した。室温で１時間撹拌した後、減圧濃縮した残渣を乾
燥テトラヒドロフラン（２５ml）に再溶解した。室温で
亜リン酸トリメチル（１．２４g ）の乾燥テトラヒドロ
フラン（５ml）溶液を加え、１時間加熱還流した。室温
に冷却した後、亜リン酸ジメチルトリメチルシリル
（１．８２g ）の乾燥テトラヒドロフラン（５ml）溶液
を加え、室温で１日撹拌した。反応液をクロロホルムで
希釈し、氷水を加えて抽出（３回）した。有機層を無水
硫酸マグネシウム乾燥、減圧濃縮した残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー精製（クロロホルム：アセト
ン＝１００：０〜８０：２０）して、４，４−ビス（ジ
メトキシホスフィノイル）−４−トリメチルシリルオキ
シ酪酸 ｐ−ニトロベンジルエステル（３．３５g ，収
率６４％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl 3 ）δ：ppm ０．２３（９Ｈ，ｓ），２．３〜２．５５（２Ｈ，
ｍ），２．７〜２．８（２Ｈ，ｍ），３．７５〜３．９
５（１２Ｈ，ｍ），５．２２（２Ｈ，ｓ），７．５３
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．２３（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．９Ｈｚ）． ＩＲ（ｎｅａｔ）：cm-1 １７４２，１５２２．
【０１４８】参考例１５４，４−ビス（ジメトキシホスフィノイル）−４−トリ
メチルシリルオキシ酪酸
【化８９】 参考例１４に記載の方法で得られた４，４−ビス（ジメ
トキシホスフィノイル）−４−トリメチルシリルオキシ
酪酸 ｐ−ニトロベンジルエステル（１．６８g ）をテ
トラヒドロフラン（４０ml）に溶解し、１０％パラジウ
ム−炭素（１．６８g ）の存在下常温常圧で３．３時間
水素化分解を行った。触媒を濾過して除き、濾液を減圧
濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精
製（クロロホルム：メタノール＝９５：５〜８５：１
５）して、４，４−ビス（ジメトキシホスフィノイル）
−４−トリメチルシリルオキシ酪酸（１．２７g ，定量
的収率）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl 3 ）δ：ppm ０．２４（９Ｈ，ｓ），２．３〜２．５（２Ｈ，ｍ），
２．６〜２．８（２Ｈ，ｍ），３．８〜３．９５（１２
Ｈ，ｍ）．
【０１４９】参考例１６エリスロ ３−（３−ニトロ−４−ジメチルカルバモイ
ルオキシフェニル）−４−（４−ジメチルカルバモイル
オキシフェニル）ヘキサン
【化９０】 窒素気流下、エリスロ ３−（３−ニトロ−４−ヒドロ
キシフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキ
サン（４．２１g ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（９０ml）溶液に０〜５℃にてトリエチルアミン（１
３．８ml）、ジメチルカルバモイルクロリド（９ml）、
次いで４−ジメチルアミノピリジン（１２５mg）の順に
加え、室温に昇温して２日間撹拌した。反応液を水で希
釈し、ジエチルエーテルと酢酸エチルの混合溶媒で二回
抽出した。有機層を水洗浄、飽和食塩水洗浄、無水硫酸
マグネシウム乾燥、減圧濃縮してエリスロ ３−（３−
ニトロ−４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）−
４−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）ヘキ
サン（５．１４g ，定量的収率）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl 3 ）δ：ppm ０．５５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．５５（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２〜１．６（４Ｈ，
ｍ），２．５０〜２．７５（２Ｈ，ｍ），３．０２（３
Ｈ，ｓ），３．０４（３Ｈ，ｓ），３．１１（３Ｈ，
ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），７．０〜７．３（５Ｈ，
ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚと８．２
Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
【０１５０】参考例１７エリスロ ３−（３−アミノ−４−ジメチルカルバモイ
ルオキシフェニル）−４−（４−ジメチルカルバモイル
オキシフェニル）ヘキサン
【化９１】 参考例１６に記載の方法で得られたエリスロ ３−（３
−ニトロ−４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）
−４−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）ヘ
キサン（５．１４g ）を酢酸（３０ml）に溶解し、１０
％パラジウム−炭素（０．５g ）を加えて常温常圧で１
時間水素添加した。その後参考例４と同様にしてエリス
ロ ３−（３−アミノ−４−ジメチルカルバモイルオキ
シフェニル）−４−（４−ジメチルカルバモイルオキシ
フェニル）ヘキサン（１．１７g，収率２１％）を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl 3 ）δ：ppm ０．５２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．５３（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２〜１．６（４Ｈ，
ｍ），２．４〜２．６（２Ｈ，ｍ），３．０２（３Ｈ，
ｓ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．１０（３Ｈ，ｓ），
３．１３（３Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），
６．５〜６．６５（２Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０〜７．２（４Ｈ，ｍ）．
【０１５１】参考例１８エリスロ ３−（３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルアミノ−１−シクロヘキシルカルボニルアミ
ノ）−４−メトキシメトキシフェニル）−４−（４−メ
トキシメトキシフェニル）ヘキサン
【化９２】 参考例４に記載の方法で得られたエリスロ ３−（３−
アミノ−４−メトキシメトキシフェニル）−４−（４−
メトキシメトキシフェニル）ヘキサン（１．１２g ）と
１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ−１−
シクロヘキサンカルボン酸（０．９７g ）を用い、実施
例４と同様にしてエリスロ ３−（３−（１−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアミノ−１−シクロヘキシ
ルカルボニルアミノ）−４−メトキシメトキシフェニ
ル）−４−（４−メトキシメトキシフェニル）ヘキサン
（０．８７g ，収率４３％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl 3 ）δ：ppm ０．５１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．５３（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２０〜１．５２（６
Ｈ，ｍ），１．６４〜１．８１（４Ｈ，ｍ），１．９４
〜２．２８（４Ｈ，ｍ），２．４５〜２．５５（２Ｈ，
ｍ），３．４６（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．５１（３Ｈ，
ｓ），５．１１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．１８（２Ｈ，
ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｂｒ．
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９〜７．１５（５Ｈ，
ｍ），７．４〜７．６（２Ｈ，ｍ），８．１〜８．２５
（２Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈ
ｚ），８．８９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
【０１５２】参考例１９エリスロ ３−（３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルアミノ−１−シクロヘキシルカルボニルアミ
ノ）−４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキ
シフェニル）ヘキサン
【化９３】 参考例１８に記載の方法で得られたエリスロ ３−（３
−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ−
１−シクロヘキシルカルボニルアミノ）−４−メトキシ
メトキシフェニル）−４−（４−メトキシメトキシフェ
ニル）ヘキサン（０．８７g ）をメタノール（６．５m
l）に溶解し、２０℃で６Ｎ 塩酸（０．４３g ）を滴
下した。同温度で１時間撹拌した後、実施例７と同様に
してエリスロ ３−（３−（１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノ−１−シクロヘキシルカルボニル
アミノ）−４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒド
ロキシフェニル）ヘキサン（０．８９g ，定量的収率）
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl 3 ）δ：ppm ０．４５〜０．６５（６Ｈ，ｍ），１．１３〜１．８３
（１０Ｈ，ｍ），１．９５〜２．２６（４Ｈ，ｍ），
２．３６〜２．５２（２Ｈ，ｍ），５．２６（２Ｈ，
ｓ），６．７０〜６．８５（２Ｈ，ｍ），６．８５〜
７．０６（４Ｈ，ｍ），７．４５〜７．６０（２Ｈ，
ｍ），８．０２〜８．３０（３Ｈ，ｍ），８．７１（１
Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
【０１５３】参考例２０エリスロ ３−（３−（１−アミノ−１−シクロヘキシ
ルカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル）−４
−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサン
【化９４】 参考例１９に記載の方法で得られたエリスロ ３−（３
−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ−
１−シクロヘキシルカルボニルアミノ）−４−ヒドロキ
シフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ
ン（０．７６g）をメタノール（７ml）に溶解し、１０
％パラジウム−炭素（０．１５g ）を加えて常温常圧で
６時間水素添加した。その後参考例１５と同様にしてエ
リスロ３−（３−（１−アミノ−１−シクロヘキシルカ
ルボニルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル）−４−
（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサン（４２７mg，収率
８１％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl 3 ）δ：ppm ０．５３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．５４（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．１４〜１．８４（１２
Ｈ，ｍ），２．０３〜２．２０（２Ｈ，ｍ），２．３３
〜２．５０（２Ｈ，ｍ），４．７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），
６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．７５〜
６．８１（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２．０Ｈｚと８．３Ｈｚ），６．９３〜７．０３（３
Ｈ，ｍ），９．６６（１Ｈ，ｓ），１０．３１（１Ｈ，
ｓ）．
【０１５４】参考例２１４，４−ビス（ジエトキシホスフィノイル）−２−ベン
ジルオキシカルボニル−２−メチル酪酸ベンジル
【化９５】 メチルマロン酸ジベンジル（１．８g ）とテトラエチル
エテニリデンビスホスホネート（１．５g ）を用い、
参考例９と同様にして４，４−ビス（ジエトキシホスフ
ィノイル）−２−ベンジルオキシカルボニル−２−メチ
ル酪酸ベンジル（２．０２g ，収率６８％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl 3 ）δ：ppm １．２５〜１．４０（１２Ｈ，ｍ），１．５０（３Ｈ，
ｓ），２．４５〜２．７５（３Ｈ，ｍ），４．０５〜
４．２５（８Ｈ，ｍ），５．０〜５．２５（４Ｈ，
ｍ），７．２０〜７．３３（１０Ｈ，ｍ）．
【０１５５】参考例２２４，４−ビス（ジエトキシホスフィノイル）−２−カル
ボキシ−２−メチル酪酸
【化９６】 参考例２１に記載の方法で得られた４，４−ビス（ジエ
トキシホスフィノイル）−２−ベンジルオキシカルボニ
ル−２−メチル酪酸ベンジル（０．５０g ）を用い、参
考例１０と同様にして４，４−ビス（ジエトキシホスフ
ィノイル）−２−カルボキシ−２−メチル酪酸（０．３
３g ，収率９４％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＳＯＣＤ3 ）δ：ppm １．２４（１２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２６
（３Ｈ，ｓ），２．２１〜２．４６（３Ｈ，ｍ），３．
９４〜４．１２（８Ｈ，ｍ），１２．７０（２Ｈ，ｂ
ｒ．ｓ）．
【０１５６】参考例２３４，４−ビス（ジエトキシホスフィノイル）−２−メチ
ル酪酸
【化９７】 参考例２２に記載の方法で得られた４，４−ビス（ジエ
トキシホスフィノイル）−２−カルボキシ−２−メチル
酪酸（０．９８g ）を用い、参考例１１と同様にして
４，４−ビス（ジエトキシホスフィノイル）−２−メチ
ル酪酸（定量的収率）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl 3 ）δ：ppm １．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３４（１
２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７８〜２．０４（１
Ｈ，ｍ），２．１３〜２．４３（１Ｈ，ｍ），２．５２
〜２．８１（１Ｈ，ｍ），２．８４〜３．０２（１Ｈ，
ｍ），４．１０〜４．２７（８Ｈ，ｍ）．
【０１５７】参考例２４エリスロ ３−（３−エトキシカルボニルアセチルアミ
ノ−４−メトキシメトキシフェニル）−４−（４−メト
キシメトキシフェニル）ヘキサン
【化９８】 参考例４に記載の方法で得られたエリスロ ３−（３−
アミノ−４−メトキシメトキシフェニル）−４−（４−
メトキシメトキシフェニル）ヘキサン（０．７５g ）と
エチルマロニルクロリド（０．３１ml）を用い、参考例
２と同様にしてエリスロ ３−（３−エトキシカルボニ
ルアセチルアミノ−４−メトキシメトキシフェニル）−
４−（４−メトキシメトキシフェニル）ヘキサン（０．
８６g ，収率８８％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl 3 ）δ：ppm ０．５１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．５２（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２１〜１．４２（４
Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
２．４５〜２．５４（２Ｈ，ｍ），３．５１（３Ｈ，
ｓ），３．５２（２Ｈ，ｓ），３．５６（３Ｈ，ｓ），
４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．１８（２
Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚと８．６Ｈｚ），６．９４〜７．０
２（２Ｈ，ｍ），７．０３〜７．１３（３Ｈ，ｍ），
８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．５２（１
Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
【０１５８】参考例２５エリスロ ３−（３−カルボキシアセチルアミノ−４−
メトキシメトキシフェニル）−４−（４−メトキシメト
キシフェニル）ヘキサン
【化９９】 参考例２４に記載の方法で得られたエリスロ ３−（３
−エトキシカルボニルアセチルアミノ−４−メトキシメ
トキシフェニル）−４−（４−メトキシメトキシフェニ
ル）ヘキサン（０．４７g ）を用い、参考例６と同様に
してエリスロ３−（３−カルボキシアセチルアミノ−４
−メトキシメトキシフェニル）−４−（４−メトキシメ
トキシフェニル）ヘキサン（０．４６g ，定量的収率）
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl 3 ）δ：ppm ０．５３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１７〜
１．４８（４Ｈ，ｍ），２．４３〜２．５５（２Ｈ，
ｍ），３．４３〜３．６０（８Ｈ，ｍ），５．１８（２
Ｈ，ｓ），５．２５（２Ｈ，ｓ），６．８７〜６．９３
（１Ｈ，ｍ），６．９５〜７．０２（２Ｈ，ｍ），７．
０５〜７．１３（３Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ），
８．５３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
【０１５９】参考例２６エリスロ ３−（３−ブロモアセチルアミノ−４−メト
キシメトキシフェニル）−４−（４−メトキシメトキシ
フェニル）ヘキサン
【化１００】 参考例４に記載の方法で得られたエリスロ ３−（３−
アミノ−４−メトキシメトキシフェニル）−４−（４−
メトキシメトキシフェニル）ヘキサン（０．７５g ）と
ブロモ酢酸クロリド（０．２０ml）を用い、参考例２と
同様にしてエリスロ ３−（３−ブロモアセチルアミノ
−４−メトキシメトキシフェニル）−４−（４−メトキ
シメトキシフェニル）ヘキサン（０．８７g ，収率８８
％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl 3 ）δ：ppm ０．５１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．５２（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．１６〜１．４７（４
Ｈ，ｍ），２．４３〜２．５７（２Ｈ，ｍ），３．５１
（３Ｈ，ｓ），３．５５（３Ｈ，ｓ），４．０６（２
Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，
ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚと８．３
Ｈｚ），６．９４〜７．１４（５Ｈ，ｍ），８．２３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．８８（１Ｈ，ｂ
ｒ．ｓ）．
【０１６０】参考例２７Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−３−トリメ
チルシリルオキシ−３，３−ビス（ジメトキシホスフィ
ノイル）プロピルアミン
【化１０１】 Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル ベータアラ
ニン（１．３４g ）を用い、参考例１４と同様にしてＮ
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−３−トリメチ
ルシリルオキシ−３，３−ビス（ジメトキシホスフィノ
イル）プロピルアミン（１．５７g ，収率５８％）を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl 3 ）δ：ppm ０．２３（９Ｈ，ｓ），２．１〜２．４（２Ｈ，ｍ），
３．４〜３．６（２Ｈ，ｍ），３．７５〜３．９５（１
２Ｈ，ｍ），５．１９（２Ｈ，ｓ），５．７７（１Ｈ，
ｍ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．２
１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）． ＩＲ（ｎｅａｔ）：cm-1 ３３００（ｂｒ．），１７２７，１５２８，１３４９，
１２５５（ｂｒ．）．
【０１６１】参考例２８３，３−ビス（ジメトキシホスフィノイル）−３−ヒド
ロキシプロピルアミン
【化１０２】 参考例２７に記載の方法で得られたＮ−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−３−トリメチルシリルオキシ−
３，３−ビス（ジメトキシホスフィノイル）プロピルア
ミン（１．４３g ）をテトラヒドロフラン（３０ml）に
溶解し、１０％パラジウム−炭素（１．４３g ）の存在
下常温常圧で２時間水素化分解を行った。触媒を濾過し
て除き、濾上物をテトラヒドロフラン、メタノール、ク
ロロホルムの順に洗浄した。濾液と洗液を減圧濃縮した
残渣をメタノールに溶解し、ヘキサンを加えて洗浄、分
液（２回）した。メタノール層を減圧濃縮して３，３−
ビス（ジメトキシホスフィノイル）−３−ヒドロキシプ
ロピルアミン（０．９７g，定量的収率）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl 3 ）δ：ppm ２．２〜２．７（５Ｈ，ｍ），３．１〜３．５（２Ｈ，
ｍ），３．７５〜４．０（１２Ｈ，ｍ）．
【０１６２】参考例２９グルタル酸 モノｐ−ニトロベンジルエステル
【化１０３】 無水グルタル酸（４．１g ）を用い、参考例１３に記載
の方法に準じてグルタル酸 モノｐ−ニトロベンジルエ
ステル（４．２g ，収率５３％）を得た。
【０１６３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl 3 ）δ：ppm １．９０〜２．１０（２Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ），５．２２（２Ｈ，ｓ），７．５２（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
９Ｈｚ）．
【０１６４】参考例３０５，５−ビス（ジメトキシホスフィノイル）−５−トリ
メチルシリルオキシ吉草酸 ｐ−ニトロベンジルエステ
ル
【化１０４】 参考例２９に記載の方法で得られたグルタル酸 モノｐ
−ニトロベンジルエステル（２．７g ）を用い、参考例
１４に記載の方法に準じて５，５−ビス（ジメトキシホ
スフィノイル）−５−トリメチルシリルオキシ吉草酸
ｐ−ニトロベンジルエステル（４．９g ，収率８９％）
を得た。
【０１６５】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl 3 ）δ：ppm ０．２２（９Ｈ，ｓ），１．９０〜２．２０（４Ｈ，
ｍ），２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８
０〜３．８８（１２Ｈ，ｍ），５．２２（２Ｈ，ｓ），
７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．２３（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
【０１６６】参考例３１５，５−ビス（ジメトキシホスフィノイル）−５−トリ
メチルシリルオキシ吉草酸
【化１０５】 参考例３０に記載の方法で得られた５，５−ビス（ジメ
トキシホスフィノイル）−５−トリメチルシリルオキシ
吉草酸 ｐ−ニトロベンジルエステル（４．９g ）を用
い、参考例１５に記載の方法に準じて５，５−ビス（ジ
メトキシホスフィノイル）−５−トリメチルシリルオキ
シ吉草酸（１．７g ，収率４６％）を得た。
【０１６７】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl 3 ）δ：ppm ０．２２（９Ｈ，ｓ），１．８４〜２．２１（４Ｈ，
ｍ），２．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８
１〜３．８８（１２Ｈ，ｍ）．
【０１６８】参考例３２３−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−４−
（４−ヒドロキシフェニル）−３−ヘキセン
【化１０６】 窒素気流下、ジエチルスチルベストロール（１．０g ）
の酢酸（１６０ml）−水（１６ml）懸濁液を５℃に冷却
し、７０％硝酸（０．３４g ）を滴下した。その後２０
℃に昇温して５時間撹拌した。溶媒を減圧留去した残渣
に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル（１５
０ml）を用いて２回抽出した。有機層を合わせて水（２
００ml）で洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、減圧濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製
（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）して、３−（４
−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−４−（４−ヒド
ロキシフェニル）−３−ヘキセン（０．２２g ，収率１
９％）を得た。
【０１６９】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl 3 ）δ：ppm ０．７７（３Ｈｘ２／３，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ；Ｅ
体），０．７８（３Ｈｘ２／３，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ；
Ｅ体），０．９６（３Ｈｘ１／３，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ；Ｚ体），０．９６（３Ｈｘ１／３，ｄ，Ｊ＝７．６
Ｈｚ；Ｚ体），２．０５〜２．２０（４Ｈｘ２／３，
ｍ；Ｅ体），２．４６〜２．５９（４Ｈｘ１／３，ｍ；
Ｚ体），４．７４（１Ｈｘ１／３，ｂｒ．ｓ；Ｚ体），
４．９０（１Ｈｘ２／３，ｂｒ．ｓ；Ｅ体），６．５０
〜７．５０（７Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈｘ１／３，
ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ；Ｚ体），７．９５（１Ｈｘ２／
３，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ；Ｅ体），１０．４（１Ｈｘ１
／３，ｂｒ．ｓ；Ｚ体），１０．６（１Ｈｘ２／３，ｂ
ｒ．ｓ；Ｅ体）．
【０１７０】参考例３３３−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−
（４−ヒドロキシフェニル）−３−ヘキセン
【化１０７】 窒素気流下、参考例３２に記載の方法で得られた３−
（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−４−（４−
ヒドロキシフェニル）−３−ヘキセン（１．８７g ）を
アセトン（４９０ml）−１Ｎ 水酸化ナトリウム（４６
ml）混合液に溶解し、加熱還流下にハイドロサルファイ
トナトリウム（９．２g ）を添加して、３０分間撹拌し
た。反応液を常にアルカリ性に保つように１Ｎ 水酸化
ナトリウムを追加しながら反応液の赤色が消失するまで
ハイドロサルファイトナトリウムを経時的に追加した。
大部分のアセトンを減圧留去後、１０％酢酸水を用いて
反応液を中和した。析出した結晶を濾取し、クロロホル
ムを用いてリパルプ精製、減圧乾燥した（Ｅ体が得られ
た）。濾液の濃縮残渣は別途シリカゲルカラムクロマト
グラフィー精製（クロロホルム：アセトン＝１０：１）
した（Ｅ体とＺ体の混合物が得られた）。合わせて、３
−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−（４
−ヒドロキシフェニル）−３−ヘキセン（１．５２g ，
収率９０％）を得た。
【０１７１】Ｅ体の 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）δ：pp
m ０．７５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．７５（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），２．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ），６．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚと８．１
Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），６．
６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．７６（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
９Ｈｚ）．
【０１７２】参考例３４３−（３−アミノ−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シフェニル）−４−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシフェニル）−３−ヘキセン
【化１０８】 参考例３３に記載の方法で得られた３−（３−アミノ−
４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−３−ヘキセン（１．５２g ，Ｅ体）を用い、参
考例１に記載の方法に準じて３−（３−アミノ−４−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−４−（４−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−３−ヘキ
セン（１．１３g ，Ｅ体，収率４１％）を得た。
【０１７３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl 3 ）δ：ppm ０．２２（６Ｈ，ｓ），０．２７（６Ｈ，ｓ），０．７
５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．７６（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．００（９Ｈ，ｓ），１．０
３（９Ｈ，ｓ），２．０２〜２．２１（４Ｈ，ｍ），
３．６９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．４５（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝２．２Ｈｚと８．１Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ），６．７７〜６．８５（２Ｈ，ｍ），６．９８〜
７．０６（２Ｈ，ｍ）．
【０１７４】参考例３５１，１−ビス（ジイソプロポキシホスフィノイル）−３
−トリフェニルメトキシプロパン
【化１０９】 窒素気流下、６０％水素化ナトリウム（２００mg）、１
−ブロモ−２−トリフェニルメトキシエタン（１．８４
g ）、テトライソプロピル メチレンビスホスホネート
（１．７２g ）をトルエン（５ml）に懸濁し１２０℃で
７時間加熱撹拌した。反応液をトルエンで希釈後、飽和
塩化アンモニウム水を加えて過剰の水素化ナトリウムを
分解した。さらに酢酸エチルを加えて分液後、有機層を
無水硫酸マグネシウム乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー精製（クロロホルム−
アセトン）して１，１−ビス（ジイソプロポキシホスフ
ィノイル）−３−トリフェニルメトキシプロパン（２．
４４g ，収率７７％）を得た。
【０１７５】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl 3 ）δ：ppm １．２７（２４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．１２〜
２．５２（３Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
９Ｈｚ），４．６４〜４．８５（４Ｈ，ｍ），７．２〜
７．６（１５Ｈ，ｍ）．
【０１７６】参考例３６１，１−ビス（ジイソプロポキシホスフィノイル）−３
−プロパノール
【化１１０】 窒素気流下、参考例３５に記載の方法で得られた１，１
−ビス（ジイソプロポキシホスフィノイル）−３−トリ
フェニルメトキシプロパン（２．４２g ）をメタノール
（２５ml）に溶かし、濃塩酸（１ml）を加えて６０〜７
０℃で２時間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣
をクロロホルムに溶解し、無水硫酸マグネシウム乾燥、
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー精製（クロロホルム−アセトン、次いでクロロホル
ム−メタノール）して１，１−ビス（ジイソプロポキシ
ホスフィノイル）−３−プロパノール（１．１２g ，収
率７５％）を得た。
【０１７７】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl 3 ）δ：ppm １．３５（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．３６
（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．３６（６Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．０４〜２．５１（３Ｈ，ｍ），
３．６０〜３．８７（３Ｈ，ｍ），４．６５〜４．９０
（４Ｈ，ｍ）．
【０１７８】参考例３７３，３−ビス（ジイソプロポキシホスフィノイル）−１
−ヨードプロパン
【化１１１】 窒素気流下、参考例３６に記載の方法で得られた１，１
−ビス（ジイソプロポキシホスフィノイル）−３−プロ
パノール（１．１６g ）とトリエチルアミン（６０６m
g）の乾燥クロロホルム（１５ml）溶液を氷冷し、塩化
スルホニル（５１５mg）を滴下した。１時間撹拌した
後、反応液を水で洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、減
圧濃縮して得られたメシレート体をアセトン（５０ml）
に溶解した。ヨウ化ナトリウム（４．５０g ）を加えて
３時間加熱還流した後、反応液を室温に冷却して酢酸エ
チルで希釈し、チオ硫酸ナトリウム水溶液および塩水で
洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム乾燥、減圧濃
縮して３，３−ビス（ジイソプロポキシホスフィノイ
ル）−１−ヨードプロパン（１．２６g ，収率８５％）
を得た。
【０１７９】参考例３８１，１−ビス（ジイソプロポキシホスフィノイル）−３
−アセチルチオプロパン
【化１１２】 氷冷・窒素気流下、参考例３７に記載の方法で得られた
３，３−ビス（ジイソプロポキシホスフィノイル）−１
−ヨードプロパン（１．２６g ）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（２．５ml）−乾燥トルエン（２．５m
l）に溶解した。この中に、チオ酢酸ナトリウム溶液
（予め６０％水素化ナトリウム（１６０mg）の乾燥Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ml）−乾燥トルエン
（２．５ml）懸濁液中にチオ酢酸（０．４６g ）を滴下
して調製した）を滴下し、室温に昇温して２．５時間撹
拌した。反応液にトルエンを加え、塩水洗浄（５回）、
無水硫酸マグネシウム乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：ア
セトン＝１００：０〜５０：５０）して１，１−ビス
（ジイソプロポキシホスフィノイル）−３−アセチルチ
オプロパン（０．９３g ，収率８１％）を得た。
【０１８０】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl 3 ）δ：ppm １．３４（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．３５
（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．００〜２．４６
（３Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），３．１５（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．６５〜４．９０（４
Ｈ，ｍ）．
【０１８１】参考例３９３，３−ビス（ジイソプロポキシホスフィノイル）プロ
パンスルホン酸ナトリウム
【化１１３】 氷冷・窒素気流下、参考例３８に記載の方法で得られた
１，１−ビス（ジイソプロポキシホスフィノイル）−３
−アセチルチオプロパン（０．８１g ）をアセトン（１
４ml）に溶解し、５Ｎ 水酸化ナトリウム（０．７２m
l）、３１％過酸化水素水（３．６ml）、タングステン
酸ナトリウム（触媒量）の順に添加してから徐々に室温
まで昇温して２．５時間撹拌した。減圧濃縮した残渣を
水（５０ml）に溶解し、クロロホルムで３回洗浄し、水
層を凍結乾燥して３，３−ビス（ジイソプロポキシホス
フィノイル）プロパンスルホン酸ナトリウム（０．９６
g ）を得た。
【０１８２】参考例４０３，３−ビス（ジイソプロポキシホスフィノイル）プロ
パンスルホン酸クロリド
【化１１４】 参考例３８に記載の方法で得られた３，３−ビス（ジイ
ソプロポキシホスフィノイル）プロパンスルホン酸ナト
リウム（１００mg）を乾燥モノクロロベンゼン（１ml）
に懸濁し、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（触媒
量）を加えた後、塩化チオニル（２７mg）を滴下した。
７５℃で０．５時間加熱撹拌した後、塩化チオニル（２
７mg）を追加してさらに２時間加熱撹拌した。反応液を
減圧濃縮して３，３−ビス（ジイソプロポキシホスフィ
ノイル）プロパンスルホン酸クロリド（０．１１g ）を
得た。
【０１８３】実施例３８エリスロ ３−（３−（４，４−ビス（ジエトキシホス
フィノイル）ブチリルアミノ）−４−プロピオニルオキ
シフェニル）−４−（４−プロピオニルオキシフェニ
ル）ヘキサン
【化１１５】 窒素気流下、実施例７に記載の方法で得られたエリスロ
３−（３−（４，４−ビス（ジエトキシホスフィノイ
ル）ブチリルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル）−４
−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサン（０．２７g ）
とジイソプロピルエチルアミン（２２２mg）を乾燥塩化
メチレン（３．５ml）に溶かし、氷冷した。次いで塩化
プロピオニル（１１９mg）の乾燥塩化メチレン（０．５
ml）を滴下し、氷冷下で２．５時間撹拌した。反応液を
クロロホルムで希釈し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マ
グネシウム乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル薄層
クロマトグラフィー精製（クロロホルム：アセトン＝
３：１）して、エリスロ ３−（３−（４，４−ビス
（ジエトキシホスフィノイル）ブチリルアミノ）−４−
プロピオニルオキシフェニル）−４−（４−プロピオニ
ルオキシフェニル）ヘキサン（０．３２g ，定量的収
率）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl 3 ）δ：ppm ０．５３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．５４（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１７〜１．４７（２２
Ｈ，ｍ），２．２３〜２．８３（１１Ｈ，ｍ），４．１
０〜４．３０（８Ｈ，ｍ），６．８５〜６．９４ (１
Ｈ，ｍ），６．９９〜７．１０ (３Ｈ，ｍ），７．１３
〜７．２２ (２Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｂｒ．
ｓ）．
【０１８４】実施例３９エリスロ ３−（３−（４，４−ジホスホノブチリルア
ミノ）−４−プロピオニルオキシフェニル）−４−（４
−プロピオニルオキシフェニル）ヘキサン
【化１１６】 窒素気流下、実施例３８に記載の方法で得られたエリス
ロ ３−（３−（４，４−ビス（ジエトキシホスフィノ
イル）ブチリルアミノ）−４−プロピオニルオキシフェ
ニル）−４−（４−プロピオニルオキシフェニル）ヘキ
サン（０．３７g ）を乾燥クロロホルム（３．７ml）に
溶かし、ブロモトリメチルシラン（０．６６ml）を滴下
した。室温で４３時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮し
た。残渣をクロロホルムで再度溶解し、水を加えて洗浄
・分液した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウム乾
燥、減圧濃縮してエリスロ ３−（３−（４，４−ジホ
スホノブチリルアミノ）−４−プロピオニルオキシフェ
ニル）−４−（４−プロピオニルオキシフェニル）ヘキ
サン（０．１７g ，収率５４％）を得た。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：cm-1 ３３５０（ｂｒ．），１７６２，１６５０（ｂｒ．），
１６００，１５４０，１５０２，７３０．
【０１８５】
【発明の効果】本発明の骨親和性エストロゲン誘導体
（Ｉ）は、生殖器などの他の臓器に比べて、骨組織に対
してより選択的で持続的な薬理作用を示し、かつエスト
ロゲンとして骨塩密度を増加させるので、副作用の少な
い骨粗鬆症、特に閉経後骨粗鬆症の治療剤または予防剤
として有用である。さらに、本発明化合物は、エストロ
ゲンの欠乏にともなう医学症状、たとえば、更年期障
害、閉経に関連する脂質代謝異常および血管運動症候
群、萎縮性膣炎、外陰萎縮症、月経前症候群、女性性機
能低下、閉経後の女性における冠動脈性心臓疾患の治療
剤または予防剤、または避妊薬として有用である。下記
試験例により、本発明の効果をさらに詳細に説明するが
何ら本発明を限定するものではない。尚、本試験例で使
用した試験化合物は以下のとおりである。
【化１１７】
【化１１８】 比較例２はJ.Org.Chem.,38,3525 〜3533(1973)に記載の
合成エストロゲンであり、比較例５は特開平５−２２２
０７３号に記載の化合物である。 試験例１ ラット骨肉腫由来のUMR-106 細胞およびサル腎臓由来の
COS-1 細胞を、活性炭処理済み牛胎児血清（GIBCO 社
製）を5%含み、フェノールレッドを含まないDMEM培地
（Dulbecco's minimal essential medium:COSMO BIO 社
製）で培養し、90mmペトリ皿中で40〜60% コンフルエン
トになった時、りん酸カルシウム法により、エストロゲ
ン受容体発現ベクター0.5 μg 、アフリカツメガエルビ
テロゲニンエストロゲン応答配列とウサギベータグロブ
リンプロモーターを含むＣＡＴ（クロラムフェニコール
アセチルトランスフェラーゼ）レポータープラスミド 1
μg 、ベータガラクトシダーゼ発現ベクター（PCH110:P
harmacia社製） 3μg およびブルースクライブM13+プラ
スミド（Stratagene社製）15.5μg のＤＮＡ合計20μg
を細胞に導入した。次いで、１時間後に試験化合物を滅
菌蒸留水またはジメチルスルホキシド（DMSO）（比較例
１および比較例２の場合）に溶解して培地に添加し、試
験化合物の培地での最終濃度が 1μM または10nM（比較
例１の場合）となるように調製した。さらに培地でのDM
SOの最終濃度が0.1%（10μｌ／10ml）となるよう必要に
応じてDMSOを添加した。２４時間培養して培地交換後、
再び同様にして試験化合物を添加した。さらに２４時間
培養後細胞を掻きとり、常法によりベータガラクトシダ
ーゼ活性を測定してＤＮＡの細胞導入効率を確認した
後、エストロゲン受容体の活性化に伴うＣＡＴ酵素の活
性を調べた。すなわち、加藤らの方法〔セル（Cell）、
第68巻、731 〜743 頁（1992年）〕に従って、細胞抽出
液を１単位（UMR-106 細胞）または４０単位（COS-1 細
胞）用いて、アセチル CoA（Sigma 社製）および14Ｃ−
クロラムフェニコール（Amersham社製）を反応させ、シ
リカゲル薄層クロマトグラフィー上で分離されたアセチ
ル14Ｃ−クロラムフェニコールおよび14Ｃ−クロラムフ
ェニコールのスポットの放射能活性をイメージアナライ
ザー（BAS-2000: 富士写真フィルム社製）により定量
し、アセチル14Ｃ−クロラムフェニコールの生成率
（％）を計算した。同様にして、0.1%DMSOのみを含む培
地を用いて実験した結果をコントロール値とし、これに
対する相対比により、試験化合物のエストロゲン活性を
比較した。この結果を表１に示す。
【表１】 表１ エストロゲン活性比較1) ─────────────────────────── 被験薬2) UMR-106 細胞 COS-1細胞 ─────────────────────────── コントロール 1.0 1.0 （本願化合物） 実施例３ 4.5 10 実施例１０ 1.2 7.2 実施例２５ 5.6 10 （対照化合物） 比較例１ 20 6.9 比較例２ 14 7.7 比較例３ 1.1 1.0 比較例４ 0.8 1.3 比較例５ 1.1 0.9 ─────────────────────────── 1) ２回の実験による平均値のコントロール値に対する比で示した。 2) 比較例１のみ10nM、その他の被験薬は 1μM の濃度で試験した。
【０１８６】試験例２ ７週令のウィスター（Wistar）系雌性ラットを用い、エ
ーテル麻酔下で背部より輸卵管を含めて両側卵巣を摘出
し、１週間後に１群５匹として試験化合物の投与を開始
した。比較例１および比較例２の化合物は、5%エタノー
ル・95％ＭＣＴ（中鎖脂肪酸トリグリセリド）混合溶液
に溶解し、その他の試験化合物は、りん酸緩衝生理食塩
液（pH 7.4）に溶解して、0.01〜3mg/kgを１日１回、週
５日、３週間続けて皮下投与した。最終投与日の１日後
に剖検して、脛骨近位部の骨塩密度および子宮の湿重量
を測定した。同時に、卵巣を摘出した非投薬群（コント
ロール群）と無処置の非投薬群（偽手術群）についても
剖検し、骨塩密度および子宮の湿重量を測定した。骨塩
密度の測定は、ＤＸＡ法（dual energy X-ray absorpti
ometry）による骨塩密度測定装置（DCS-600:アロカ社
製）を使用した。各群５匹のラットの測定値の平均値を
求め、次の式により骨塩密度および子宮重量の回復率を
各々計算した。 回復率（％）＝（投薬群の平均値−コントロール群の平
均値）／（偽手術群の平均値−コントロール群の平均
値）ｘ１００ この結果を表２に示す。
【表２】 表２ 卵巣摘出ラット回復率（％） ─────────────────────────── 被験薬 骨塩密度 子宮重量 ─────────────────────────── コントロール 0 0 （本願化合物） 実施例３ 165 48 実施例１０ 114 39 実施例２５ 240 89 （対照化合物） 比較例１ 83 132 比較例２ 158 101 比較例３ 55 0 比較例４ 95 0 比較例５ 170 15 ────────────────────────── 被験薬投与量：比較例１， 0.01mg/kg、比較例３，2mg/kg、比較例５， 3mg/kg 、その他の被験薬 1mg/kg
【０１８７】試験例１および試験例２の結果から、比較
例１および比較例２の化合物は、明らかにエストロゲン
化合物であり、骨塩密度と共に子宮重量に対しても、卵
巣摘出術による減少を強く抑制したのに対し、本発明化
合物は、エストロゲン活性を保持しているにもかかわら
ず、子宮重量の回復率に比べて骨塩密度の回復率に対し
てはるかに高い作用を示し、骨選択的に薬理作用を発揮
することが認められた。一方、骨吸収抑制剤である比較
例３（エチドロネート）、エストロゲンでない化合物と
ビスホスホン酸誘導体を結合させた比較例４、およびビ
スホスホン酸とエストロゲン化合物をアルキレン鎖によ
り結合させた比較例５はいずれもエストロゲン活性を示
さず、本発明化合物と明らかに区別される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｆ 9/38 9450−4Ｈ Ｃ０７Ｆ 9/38 Ｅ 9/572 9450−4Ｈ 9/572 Ａ 9/6541 9450−4Ｈ 9/6541 // Ｃ０７Ｃ 201/12 Ｃ０７Ｃ 201/12 205/35 205/35 215/76 215/76 233/25 9547−4Ｈ 233/25 237/24 9547−4Ｈ 237/24 (72)発明者 津島 直美 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友製薬株式会社内 (72)発明者 原田 秀幸 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友製薬株式会社内

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ａ1 は−ＣＯ−または−ＳＯ2 −を表し、Ａ2
    は単結合、−Ｓ−、−Ｏ−、式−ＮＲ4 −（式中、Ｒ4
    は水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を表す。）
    または式−ＣＯ−ＮＲ4 −（式中、Ｒ4 は前記と同じ意
    味を表す。）を表し、Ｒ1 は水素原子または炭素数１〜
    ６のアルキル基を表し、Ｒ2 およびＲ3 は同一または異
    なっていてもよい水素原子、炭素数１〜６のアルキル
    基、炭素数３〜６のアルケニル基、炭素数３〜７のシク
    ロアルキル基、アラルキル基、置換アラルキル基、フェ
    ニル基または置換フェニル基を表すか、または、Ｒ2 お
    よびＲ3 はそれらが結合している炭素原子と一緒になっ
    て飽和あるいは不飽和の３〜７員からなる脂環式炭化水
    素基を形成してもよく、ｋはＡ1 が−ＣＯ−の場合に０
    または１を、Ａ1 が−ＳＯ2 −の場合に０を表し、ｍお
    よびｎはそれぞれ独立して０〜５の整数を表し、Ｚは次
    の一般式（ＩＩａ）〜（ＩＩｄ） 【化２】 （式中、Ｒ5 は水素原子、ハロゲン原子、メチル基、水
    酸基または保護された水酸基を表し、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8
    およびＲ9 はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜６
    のアルキル基、炭素数２〜６のハロアルキル基、アリル
    基、ベンジル基または式−ＣＨ2 −Ｏ−ＣＯ−Ｒ10（式
    中、Ｒ10は炭素数１〜６のアルキル基を表す。）を表
    す。） 【化３】 （式中、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 およびＲ9 は前記と同じ意味
    を表し、ｑは０または１を表す。） 【化４】 （式中、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 およびＲ9 は前記と同じ意味
    を表す。） 【化５】 （式中、Ｒ6 は前記と同じ意味を表し、Ｒ11は水酸基ま
    たは保護された水酸基を表す。）で表されるいずれかの
    基を、Ｅは一般式（ＩＩＩ） 【化６】 （式中、Ｒ12およびＲ13は同一または異なっていてもよ
    い水素原子、水酸基の保護基、式−ＣＯ−ＮＲ18Ｒ
    19（式中、Ｒ18およびＲ19は同一または異なっていても
    よい水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２
    〜６のヒドロキシアルキル基、炭素数２〜６のハロアル
    キル基、フェニル基置換もしくは非置換の炭素数２〜６
    のカルボキシアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキ
    ル基、アラルキル基、置換アラルキル基、フェニル基ま
    たは置換フェニル基を表す。）、式−ＣＯ−Ｒ20（式
    中、Ｒ20は炭素数１〜１９のアルキル基、炭素数３〜１
    ９のアルケニル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、
    炭素数３〜７のシクロアルキル基で置換された炭素数１
    〜６のアルキル基、アラルキル基、置換アラルキル基、
    フェニル基、置換フェニル基または５〜６員の複素環基
    を表す。）または一般式（ＩＶ） 【化７】 （式中、Ｒ21は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６
    のアルキル基または炭素数１〜６のアルコキシ基を表
    す。）で表される基を表し、Ｒ14およびＲ15は同一また
    は異なっていてもよい水素原子、ハロゲン原子、メチル
    基、水酸基または保護された水酸基を表し、Ｒ16は炭素
    数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のヒドロキシアル
    キル基、炭素数２〜６のハロアルキル基、フェニル基、
    または水酸基もしくは保護された水酸基で置換されたフ
    ェニル基を表し、Ｒ17は炭素数１〜６のアルキル基、炭
    素数２〜６のヒドロキシアルキル基または炭素数２〜６
    のハロアルキル基を表し、あるいはＲ14およびＲ16が一
    緒になって、−Ｏ−、−ＣＨ2 −または−ＣＨ2 ＣＨ2
    −を形成してもよく、また、Ｒ15およびＲ17が一緒にな
    って、−Ｒ17−Ｒ15−として−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯＯ
    −、−ＯＣＯ−、式−ＮＲ22−（式中、Ｒ22は炭素数１
    〜６のアルキル基、炭素数２〜６のヒドロキシアルキル
    基または炭素数２〜６のハロアルキル基を表す。）、式
    −ＣＨＲ22−Ａ3 −、または−Ａ3 −ＣＨＲ22−（式
    中、Ｒ22は前記と同じ意味を表し、Ａ3 は単結合、−Ｏ
    −または−ＣＨ2 −を表す。）を形成してもよく、Ｒ16
    およびＲ17がそれぞれ結合している炭素−炭素間の破線
    および実線は、単結合または二重結合を表す。）を表
    す。〕で表される化合物またはその薬学的に許容される
    塩。
  2. 【請求項２】 Ｚが、一般式（ＩＩａ）で表される基で
    ある請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容され
    る塩。
  3. 【請求項３】 Ａ1 が−ＣＯ−であり、Ａ2 が単結合ま
    たは式−ＮＲ4 −（式中、Ｒ4 は請求項１に記載と同じ
    意味を表す。）で表される基である請求項２に記載の化
    合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. 【請求項４】 Ｅが、一般式（ＩＩＩａ） 【化８】 〔式中、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は請求項１に記載
    と同じ意味を表し、Ｒ23およびＲ24は同一または異なっ
    ていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６
    のヒドロキシアルキル基または炭素数２〜６のハロアル
    キル基を表し、Ｒ23およびＲ24がそれぞれ結合している
    炭素−炭素間の破線および実線は、単結合または二重結
    合を表す。〕で表される基である請求項３記載の化合物
    またはその薬学的に許容される塩。
  5. 【請求項５】 Ｅが、一般式（ＩＩＩｂ） 【化９】 〔式中、Ｒ25およびＲ26は同一または異なっていてもよ
    い炭素数１〜６のアルキル基を表す。〕で表される基で
    ある請求項４記載の化合物またはその薬学的に許容され
    る塩。
  6. 【請求項６】 Ｅが、一般式（ＩＩＩｃ） 【化１０】 〔式中、Ｒ12、Ｒ13およびＲ16は請求項１に記載と同じ
    意味を表し、Ｇは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣ
    Ｏ−、式−ＮＲ22−（式中、Ｒ22は請求項１に記載と同
    じ意味を表す。）、式−ＣＨＲ22−Ａ3 −、または−Ａ
    3 −ＣＨＲ22−（式中、Ｒ22およびＡ3 は請求項１に記
    載と同じ意味を表す。）を表し、Ｒ16の結合炭素と隣接
    する炭素間の破線および実線は、単結合または二重結合
    を表す。〕で表される基である請求項３記載の化合物ま
    たはその薬学的に許容される塩。
  7. 【請求項７】 Ｅが、一般式（ＩＩＩｄ） 【化１１】 〔式中、Ｒ12およびＲ13は請求項１に記載と同じ意味を
    表し、Ｒ25およびＲ26は同一または異なっていてもよい
    炭素数１〜６のアルキル基を表す。〕で表される基であ
    る請求項６記載の化合物またはその薬学的に許容される
    塩。
  8. 【請求項８】 エリスロ ３−（３−（４，４−ジホス
    ホノブチリルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル）−４
    −（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサンもしくは式 【化１２】 で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
  9. 【請求項９】 エリスロ ３−（３−（５，５−ジホス
    ホノバレリルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル）−４
    −（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサンもしくは式 【化１３】 で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
  10. 【請求項１０】 エリスロ ３−（３−（（ジホスホノ
    メチルアミノ）アセチルアミノ）−４−ヒドロキシフェ
    ニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサンもし
    くは式 【化１４】 で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
  11. 【請求項１１】 請求項１から１０のいずれかに記載の
    化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医
    薬。
  12. 【請求項１２】 請求項１から１０のいずれかに記載の
    化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とす
    る骨粗鬆症の治療剤または予防剤。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009505974A (ja) * 2005-08-11 2009-02-12 ターガンタ セラピュティクス，インコーポレイティド ホスホン化リファマイシン類および骨と関節感染の予防と治療のためのその投与法

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JP2009505974A (ja) * 2005-08-11 2009-02-12 ターガンタ セラピュティクス，インコーポレイティド ホスホン化リファマイシン類および骨と関節感染の予防と治療のためのその投与法

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