WO1996003378A1 - Derives d'amide n-phenyle et d'uree - Google Patents

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WO1996003378A1
WO1996003378A1 PCT/JP1995/001481 JP9501481W WO9603378A1 WO 1996003378 A1 WO1996003378 A1 WO 1996003378A1 JP 9501481 W JP9501481 W JP 9501481W WO 9603378 A1 WO9603378 A1 WO 9603378A1
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tbu
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methyl
meo
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PCT/JP1995/001481
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Akira Yoshida
Hiroshi Kogen
Ichiro Hayakawa
Kozo Oda
Takashi Kasai
Kousei Simada
Yumi Yoshida
Sadao Ishihara
Fujio Saito
Yasuo Ohhata
Teiichiro Koga
Eiichi Kitazawa
Taro Tokui
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Sankyo Company, Limited
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    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
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    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention has an excellent ACAT (acyl-CoA: cholesterol acyltransferase) inhibitory activity, is useful as an anti-atherosclerotic agent, and has a structurally novel N— It relates to phenylamide and urea derivatives.
  • ACAT acyl-CoA: cholesterol acyltransferase
  • BACKGROUND ART Atherosclerosis is the most important cause of ischemic heart disease such as angina and myocardial infarction.
  • ⁇ A major cause of atherosclerosis is the accumulation of cholesterol esters by foam cells under the vascular endothelial cells.
  • AC ATP harmful agents inhibit the synthesis of cholesterol esters in foam cells, reduce the accumulation of cholesterol esters, and inhibit the formation and development of atheromatous lesions due to the accumulation of cholesterol esters.
  • Atherosclerosis ⁇ It is known to be correlated with resterolemia. Cholesterol in food is absorbed as free cholesterol by intestinal mucosal cells, esterified by ACAT, and transferred into the blood.
  • the ACATP harmful agent inhibits the transfer of cholesterol in the food into the blood and, as a result, suppresses an increase in blood cholesterol.
  • compounds having ACAT inhibitory activity are useful as therapeutic and / or prophylactic agents for arteriosclerosis.
  • Known amides of phenylpropionate and phenethylurea having an ACAT inhibitory activity include, for example, JP-A-6-107655 and JP-A-6-1226. No. 82 and JP-A-6-145125.
  • novel N-phenylamide and urea derivatives having structures different from known compounds have excellent ACAT inhibitory activity and good oral absorption, and are useful for treating and / or preventing arteriosclerosis.
  • the present invention was completed.
  • the novel ⁇ -phenylamide and urea derivatives of the present invention are compounds having a structure represented by the following general formula (I) and salts thereof.
  • R la represents an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms or a cycloalkyl monoalkyl group comprising a cycloalkyl portion having 3 to 7 carbon atoms and an alkyl portion having 1 to 4 carbon atoms; ⁇ Is a hydrogen atom or!
  • R 2 a, R 2 b and R ze are the same or different, a hydrogen atom, an optionally protected hydroxyl group, the two Bok port group, 1 to 1 2 alkyl group having a carbon number
  • An alkyl group substituted with 1 to 5 fluorine atoms, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, a halogeno group, and a mono-substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms Or dialkylamino group, 5 or 6 members A nitrogen-containing saturated complex group or a group formed by linking adjacent R 2a and R-0— (CH 2 ) m— 0— group (m is an integer of 1 to 3), and R 3 Is the carbon number
  • R 4 represents an A 1 —R 5 group
  • ⁇ ′ represents an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms or an alkenylene group having 3 to 5 carbon atoms
  • R 5 represents halogeno
  • Alpha 2 is a number from 1 to 6 alkylene group or a carbon number from 3 to 5 alkenylene group having a carbon
  • X represents an oxygen atom, a sulfur atom, Nyuita group
  • alkylimino having 1 to 4 carbon 3 represents a single bond
  • R 5 has the same meaning as described above. are shown. However, the sum of carbon numbers of Alpha 2 and Alpha 3 is 1 to 8. in the case of Alpha 3 power single
  • the “cycloalkyl-alkyl group consisting of a cycloalkyl moiety having 3 to 7 carbon atoms and an alkyl moiety having 1 to 4 carbon atoms” represented by ⁇ R la and R lb is cyclobutyrylmethyl , Cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cycloheptylmethyl, cyclobutylpyruethyl, cyclobutylethyl, cyclopentylethyl, cyclohexylethyl, cycloheptylethyl, cyclopropylpropyl, cyclobutylpropyl, cyclopentylpropyl, Cyclohexylpropyl, cycloheptylpropyl, cyclopropylbutyl, cyclobutylbutyl, cyclopentylbutyl, cyclohexylbut
  • the "protecting group" of the "optionally protected hydroxyl group” of R 2 b and R 2 e is "Protective Group in Organic Synthesis", 2nd ed ition, TW Greene & PGM Wut; John Wiley and Sons, Inc., New York (1991). , P-methoxybenzyl, methoxymethyl, methoxethyloxymethyl, aryl, t-butyldimethylsilyl, and acetyl group.
  • the “alkyl group having 1 to 12 carbon atoms” of R 2a , R 2b and R 2e in the above general formula (I) are the same as those described for the group "J", preferably having 1 to 5 carbon atoms, and more preferably 1 to 3 carbon atoms.
  • R 2a , R 2b and R 2e as “alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted with 1 to 5 fluorine atoms” include monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl Chloromethyl, 2-trifluoroethyl, 1,1,2,2,2-pentafluoroethyl, 3-trifluorofluoropyryl group and the like, preferably monofluoromethyl, difluoromethyl and trifluoromethyl. Oromethyl group.
  • Examples of the “alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms” of R 2a , R 2b and R 2e in the above general formula (I) include methyloxy, ethyloxy, n-propyloxy, isobutylpyroxy, n-butyloxy, isoptyloxy, s -Butyloxy, t-butyloxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, 2-methylbutyloxy, neopentyloxy, 1-ethylpropyloxy, n-hexyloxy, 4-methylpentyloxy, 3-methylpentyloxy Xy, 2-methylpentyloxy, 1-methylpentyloxy, 3,3-dimethylbutyloxy, 2,2-dimethylbutyloxy, 1,1-dimethylbutyloxy, 1,2-dimethylbutyloxy, 1, 3-dimethylbutyloxy, 2,3-dimethylbutyloxy, 2-ethylbutyl
  • Examples of the “halogeno group” of R 2a , R 2b and R 2e in the general formula (I) include a fluoro group, a chloro group, a bromo group and an odo group, preferably a fluoro group, a chloro group and a bromo group. .
  • the mono- or di-alkylamino group substituted by an alkyl having 1 to 4 carbon atoms of R 2C includes methylamino, dimethylamino, ethylamino, getylamino, broviramino, dibutylamino, isobroviramino, diisopropylamino.
  • R 2e , R 2to and R 2e as the “5- to 6-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group” include virolizino, biperidino, pyrrolidinyl, biberidinyl, imidazolidinyl, virazolidinyl, piberazinyl, morpholino, and morpholinyl And pyrrolidino and morpholino groups.
  • preferred substituted phenyl groups include 3,4-methylenedioxyphenyl, 2,3-methylenedioxyphenyl, 2,3-dimethoxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 2-chloromethyl Phenyl, 3-chlorophenyl, 4-cyclophenyl, 2-methoxyphenyl, 2,3,4-trimethoxyphenyl, 2,4,5-trimethoxyphenyl, 3,4,5-trimethoxyphenyl 2-, 2-methylphenyl, 4-methoxyphenyl, 2,4-dimethoxyphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 2,6-dimethyloxyphenyl, 2,5-dimethyloxyphenyl, 2-ethoxyphenyl, 2-hydroxy-3-methoxyphenyl, 2-methoxy-4-hydroxyphenyl, 2-methoxy-5-hydroxyphenyl, 2-benzyloxy-3-methoxyphenyl, 2-methoxy-4- Ziloxyphenyl, 2,3-Ethyl
  • Examples of the “alkyl group having 1 to 6 carbon atoms” for R 3 in the above general formula (I) include methyl, ethyl, n-propyl, isobromo, n-butyl, isobutyl, S-butyl, and t-butyl.
  • N-pentyl isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpentyl, n-hexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3- Methylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, and 2-ethylbutyl groups are preferred.
  • the number is 2 to 4, more preferably 3 to 4 (especially isopropyl and tert-butyl groups).
  • the“ alkylene group having 1 to 6 carbon atoms ”of A 1 includes methylene, ethylene, propylene, tetramethylene, pentamethylene, Examples thereof include an xamethylene group, and preferably have 1 to 4 carbon atoms.
  • R 4 in (I) is - the number of "atoms A 1 in the case of" Alpha 'R 5 groups "3 ?
  • alkenylene groups '' include 2-propenylene, 1-methyl-2-propenylene, 2-methyl-2-bromodylene, 2-ethyl-2-propenylene, 2- Butenylene, 1-methyl-2-butenylene, 2-methyl-2-butenylene, 1-ethyl-2-butenylene, 3-butenylene, 1-methyl-3-butenylene, 2-methyl-3-butenylene, 1-ethyl Examples thereof include a 3-butenylene group and a 2-pentenylene group, preferably a group having 3 to 4 carbon atoms, and more preferably a group having 3 carbon atoms.
  • ⁇ Alkyl '' is methyl, ethyl, ⁇ -propyl, isopropyl, ⁇ -butyl, isobutyl, S-butyl, t-butyl, and ⁇ hydroxyalkyl having 1 to 4 carbon atoms '' is hydroxymethyl, 2 —Hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, and 4-hydroxybutyl groups.
  • R 5 is “halogeno, alkyl having 1 to 4 carbons or hydroxyalkyl having 1 to 4 carbons, A heterocyclic group selected from the following ⁇ group which may be included as a group: 1-imidazolyl, 2-methyl-11-imidazolyl, 2-ethyl-1-imidazolyl, 2-propyl-11-imidazolyl, 2 —Isopropyl-1-imidazolyl, 4,5-dimethyl-1-imidazolyl, 4-methyl-11-imidazolyl, 4,5—Jetyl-1-imidazolyl, 4-hydroxymethyl-1-imidazolyl, 1-1-pyrazolyl, 4-methyl-1-virazolyl, 4-Ethyl-1-birazolyl, 3,5-dimethyl-1-birazolyl, 3,5-Jetyl-1-pyrazolyl, 3-bromo-1-birazolyl, 1,2,4-triazole 1-
  • R 4 in the general formula (I) is “A 2 -XA 3 -R 5 group”
  • the “alkylimino group having 1 to 4 carbon atoms” of X includes methylimino, ethylimino, propylimino, butylimino group, and the like. Is raised.
  • R 4 is ⁇ 1 -R 5 group "indicates the same meaning as those listed in a 1" in the case of, preferably a Kisamechiren group methylene, ethylene, propylene, butylene, pentamethylene, to.
  • R 4 in the above general formula (I) is “A 2 -XA 3 -R 5.
  • the “Alkenylene group having 3 to 5 carbon atoms” of A 2 includes the aforementioned “R 4 force s ⁇ In the case of “ 1 —R 5 group”, it has the same meaning as that described in A 1 J, and is preferably a 2-propenylene group.
  • the R 4 force s “A 2 —X—A 3 —R 5 group
  • the“ alkylene group having 1 to 6 carbon atoms ”of A 3 is the aforementioned“ R 4 It has the same meaning as that described for A ′ in the case of “ 1 —R 5 group”, and is preferably a single bond, methylene, ethylene, propylene, butylene, pentamethylene, or hexamethylene.
  • R 4 in the above general formula (I) is “A 2 —X—A 3 —R 5 group”
  • the “Alkenylene group having 3 to 5 carbon atoms” of A 3 includes the aforementioned “R 4 is 1 - the same meanings as those mentioned in a 1 "in the case of R 5 groups", preferably a 2-pro pane ylene group.
  • R 4 in the general formula (I) is ⁇ 2 - X- A 3 - in the case of R 5 groups "in R 5 / ⁇
  • (1-imidazolyl) methyl 2,2-methyl-1-imidazolyl) methyl, (2-ethyl-1-imidazolyl) methyl, 2- (1-1imidazolyl) ethyl, (1-birazolyl) methyl, ( 4-methyl-1-birazolyl) methyl, (3,5-dimethyl-1-birazolyl) methyl, 2- (1-pyrazolyl) ethyl, 3- (1-birazolyl) Propyl and (2-bilidon-11yl) methyl groups.
  • “A 2 —X—A 3 —R 5 group” of R 4 in the above general formula (I) is preferably 2 -((1-imidazolyl) ethoxy if it is not an A 3 single bond.
  • R 4 as a whole, preferred are (1-imidazolyl) methyl, (2-methyl-111-imidazolyl) methyl, (2-ethyl-1-imidazolyl) methyl, (2-bromo-1-1-imidazolyl) methyl, (2 —Isopropyl—11-imidazolyl) methyl, 2- (1-imidazolyl) ethyl, 3- (2-ethyl-1-imidazolyl) propyl, 3 -— (2-Isopropyl-1-imidazolyl) probenyl, 4-1 (1-Imidazolyl) butyl, (1-Pyrazolyl) methyl, (4-Methyl-1-Pyrazolyl) methyl, (4-Ethyl-1-Vilazolyl) methyl, (3,5-Dimethyl-1-Vilazolyl) methyl, 2- (1-Vilazolyl) ) Ethyl, 2- (4-methyl-1-birazolyl
  • Some of the compounds (I) of the present invention can be converted into salts.
  • salts include hydrogen halides such as hydrochloride, hydrobromide and iodic iodate Inorganic acid salts such as acid salts, nitrates, perchlorates, sulfates, and phosphates; lower alkanes sulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, and ethanesulfonate; benzenesulfone Acid salts, organic salts such as aryl sulphonate such as P-toluenesulphonate, fumarate, succinate, citrate, sulphate, tartrate, succinate, maleate and glutamic acid Salts and amino acid salts such as aspartate can be mentioned, and preferred are hydrochloride and P-toluenesulfonic acid.
  • Some of the compounds (I) of the present invention have an asymmetric carbon, and there are stereoisomers each having an R-coordinate and an S-coordination, and each of them or a mixture thereof is used. Included in the present invention.
  • preferred compounds include
  • R 'a is the number 3-8 alkyl group having a carbon
  • R' compound b is a hydrogen atom
  • R la is an n-pentyl group, R '. Is a hydrogen atom,
  • R 'a and compound R lb is 1 to 6 alkyl groups having a carbon number
  • Partial structure Is 2-hydroxy-3-methoxyphenyl, 2-chlorophenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 2,3-dimethoxyphenyl, 2,4-dimethoxyphenyl, 2,4,5-trimethyl
  • R 3 force isobrovir or a compound which is a t-butyl group
  • R 4 is (1-imidazolyl) methyl, (2-methyl-1-imidazolyl) methyl, (2-ethyl-1-imidazolyl) methyl, 2- (1-imidazolyl) ethyl, 3- (1-imidazolyl) brovir, (1-birazolyl) methyl, (4-methyl-1-birazolyl) methyl, (3,5-dimethyl-1-birazolyl) methyl, 2- (1-birazolyl) ethyl, 3- (1-birazolyl) provir, (2-1 A compound which is a pyridone- (11-yl) methyl, (2-pyrimidinyl) thiomethyl or (2-pyrimidinyl) aminomethyl group,
  • n 0
  • Representative compounds of the present invention include, for example, the compounds described in Tables 1 to 3, but the present invention is not limited to these compounds.
  • I md represents 1-imidazolyl group
  • 2—Me—I md represents 2-methyl-11-imidazolyl group
  • 2-Et—Imd represents 2-ethyl-1 imidazolyl group
  • 2- ⁇ Pr-Imd is 2-isoprobyl-111-imidazolyl group
  • Pyrz is 1-1-biazolylyl group
  • 3-Br-Pyrz is 3-promo-1-birazolyl group
  • Tetz is 1H-tetrazole-11-yl group
  • 1,2,4-Trz is 1,2,4-triazole-11-yl group
  • Morp is morpholino group
  • N-Prdn represents a 2-pyridone-111-yl group
  • N-PiPe represents a 1-pipe
  • More preferred compounds include
  • the compound of the present invention can be produced by the methods described below.
  • R la , R ′ b , R 2a , R 2 . , R 2C , R 3 , FT, R 5 , A ′, A 2 , A 3 and X have the same meanings as described above, has the same meaning as A ′ or A 2 described above, and W ′ has a hydroxyl group.
  • W s is a trialkylsilyl group (preferably a trimethylsilyl group, tert- heptyl dimethylsilyl group) indicates
  • X represents a halogen ion, a chloride ion or a promo ion);
  • Xc represents an oxygen atom or a sulfur atom;
  • X 1 represents a hydroxyl group or a halogeno group (preferably a chloro group or a bromo group).
  • R 2 ”, R 26 and / or R 2e are a hydroxyl group, and when X is an NH group, they represent a protected hydroxyl group and a protected NH group, respectively.
  • compound (3) is reacted with compound (2) [(2a) or (2b) or an acid halide thereof] in an inert solvent to produce compound (Ia) of the present invention. It is a process.
  • X 1 is a hydroxyl group
  • a condensing agent and a base are used, and when X 1 is a halogeno group, a base is used.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; methylene chloride, Halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloroethane, chlorobenzene, and dichlorobenzene; esters such as ethyl acetate and propyl acetate; getyl ether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethyloxetane, diethylene glycol dimethyle Ethers such as one ter; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; nitroethane Nitro compounds such as benzene; nitriles such as acetonitrile and isobutyronitrile; and amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide and hexamethyl phosphorotriamide.
  • aromatic hydrocarbons especially benzene
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloroethane, chlorobenzene, and dichlorobenz
  • condensing agent to be used examples include azodicarboxylic acid di-lower alkyl ester triphenyl phosphines such as azodicarboxylic acid getyl ester rifenyl phosphine, and ⁇ , ⁇ ′-dicyclohexylcarbodiimide (DCC).
  • azodicarboxylic acid di-lower alkyl ester triphenyl phosphines such as azodicarboxylic acid getyl ester rifenyl phosphine
  • DCC ⁇ , ⁇ ′-dicyclohexylcarbodiimide
  • ⁇ , ⁇ '-dicycloalkylcarbodiimides 2-halo-1-lower alkylpyridinium halides such as 2-chloro-1-methylbiridinyl amide, diphenylphosphoryl azide ( Diaryl phosphoryl azides such as DPPA), phosphoryl chlorides such as getyl phosphoryl chloride, imidazole derivatives such as ⁇ , ⁇ '-carpoimidazole (CDI), 1-ethyl-3- (3 -Dimethylaminobuguchi) carbodiimide derivatives such as carbodiimide hydrochloride (EDAPC), preferably DCC: Chloro - 1-methylstyrene kink Gini ⁇ beam Yodaido a Jechiruho Suhorirukurori de.
  • DCC carbodiimide hydrochloride
  • Examples of the base used include triethylamine, tributylamine, diisoprovirethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, 4-pyrrolidinoviridine, N, N-dimethylaniline, N, N-dimethylaniline, N-Getylaniline, 1,5-Diazabicyclo [4.3.0] Nona-5-ene, 1,4-Diazabicyclo [2.2.2] Octane (DABC0), 1,8-Diazabicyclo [5.4] [0]
  • Organic bases such as dex-7-ene (DBU) are preferred, preferably triethylamine, disoprovirethylamine, pyridine and 4-pyrrolidinopyridine.
  • the reaction temperature varies depending on the solvent, raw materials, reagents and the like, but is usually 0 to 150 ° C, preferably 25 to 12 CTC.
  • the reaction time varies depending on the solvent, the starting material, the reagent, the reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the reaction mixture is obtained by adding a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate, washing with water, separating the organic layer containing the target compound, drying over anhydrous magnesium sulfate, etc., and distilling off the solvent. .
  • the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; methylene chloride, Halogenated hydrocarbons such as form and dichloroethane; esters such as ethyl acetate and propyl acetate; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; dimethyl
  • amides such as formamide, dimethylacetoamide, and hexamethyl phosphorotriamide, and are preferably aromatic hydrocarbons (particularly benzene) and carbon halides (particularly methylene chloride).
  • Bases used include triethylamine, diisoprovirethylamine,
  • DABC0 1,4-diazabicyclo [2.2.2 reoctane
  • DBU dex-7-ene
  • the reaction temperature varies depending on the solvent, the raw material, the reagent and the like, but is usually from 178 to 50 ° C, preferably from 140 to 25 ° C.
  • the reaction time varies depending on the solvent, the raw material, the reagent, the reaction temperature and the like, but is usually 5 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 24 hours.
  • the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the reaction mixture is obtained by adding a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate, washing with water, separating the organic layer containing the target compound, drying over anhydrous magnesium sulfate, etc., and distilling off the solvent. .
  • the obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; and dichloroethane.
  • Aromacarbons such as benzene, toluene and xylene; and dichloroethane.
  • Halogenated hydrocarbons such as furan, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether
  • nitriles such as acetonitrile and isobutyronitrile
  • dimethylformamide, dimethylacetamide Amides such as oxamethyl phosphorotriamide are preferred, and aromatic hydrocarbons (particularly benzene and toluene) and ethers (particularly tetrahydrofuran) are preferred.
  • Examples of the base used include triethylamine, diisoprovirethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, N, N-dimethylaniline, ⁇ , ⁇ -ethylaniline. And organic bases such as triethylamine and disobrovirethylamine.
  • the reaction temperature varies depending on the solvent, the raw material, the reagent and the like, but is usually 50 to 150 ° C., preferably 70 to 12 CTC.
  • the reaction time varies depending on the solvent, the raw material, the reagent, the reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 24 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • the target compound of this reaction is unstable and is used for the next step without purification without purification.
  • Step 4 is a step of reacting compound (5) with compound (3) in an inert solvent to produce compound (Ib).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; methylene chloride, Halogenated hydrocarbons such as dichloroethane; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and dimethyloxetane; more preferably, aromatic hydrocarbons (particularly benzene and toluene).
  • the reaction temperature varies depending on the solvent, the raw material, the reagent, and the like, but is usually 0 to 150, and preferably 25 to 100.
  • the reaction time varies depending on the solvent, raw materials, reagents, reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 24 hours, preferably 1 to 6 hours.
  • the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • an organic solvent that is immiscible with water such as ethyl acetate
  • the organic layer containing the target compound is removed. It is obtained by separating, drying over anhydrous magnesium sulfate or the like, and distilling off the solvent.
  • the obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • compound (6) is reacted with compound (2) in an inert solvent in the presence of a condensing agent to produce compound (7).
  • This step can be performed in the same manner as in the first step.
  • compound (7) is reacted with a deprotecting agent for a hydroxyl group (particularly, a deprotecting agent for t-butyldimethylsilyl group) in an inert solvent to produce compound (8).
  • a deprotecting agent for a hydroxyl group particularly, a deprotecting agent for t-butyldimethylsilyl group
  • Solvents that do not hinder the reaction and dissolve starting materials to some extent There is no particular limitation, but aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and dichloroethane; and methyl ether, diisopropyl ether Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and dimethyloxetane; alcohols such as methanol and ethanol; nitriles such as acetonitrile and isobutyronitrile, preferably aromatic hydrocarbons. (Especially benzene), ethers (especially tetrahydrofuran) and alcohols (especially methanol).
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and dichloroethane
  • the protecting group used has a silyl group such as t-butyldimethylsilyl group
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid or a reagent that generates fluorine ions such as tetrabutylammonium fluoride.
  • the protecting group used is a tetrahydroviranyl group
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid and an organic acid such as p-toluenesulfonic acid are used.
  • the protecting group used is a methoxymethyl group, it is removed by hydrogen chloride dissolved in an organic solvent such as dioxane, methanol or ethyl acetate.
  • alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium methoxide are used.
  • the reaction temperature and reaction time varies depending on the reagents, etc., preferably at room temperature to 5 0 e C, is 1 to 2 4 hours.
  • the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the reaction mixture is appropriately neutralized.
  • An organic solvent that is immiscible with water is added, washed with water, an organic layer containing the target compound is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate or the like, and the solvent is distilled off.
  • the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.

Description

明 細 書
N—フヱニルァミド及び尿素誘導体 枝術分野 本発明は、 優れた A CAT (ァシル CoA： コレステロール ァシル卜ランス フェラーゼ） 阻害作用を有し、 抗動脈硬化剤として有用で、 かつ、 構造的に新規 な N—フエニルアミド及び尿素誘導体に関する。 背景技術 粥状動脈硬化症は、 狭心症、 心筋梗塞などの虚血性心疾患の成因の中で、 最も 重要な位置を占めている。 ^状動脈硬化症の主な原因は、 血管内皮細胞下の泡沫 細胞がコレステロールエステルを蓄積することである。
AC ATP且害剤は泡沫細胞でのコレステロールエステルの合成を阻害し、 コレ ステロールエステルの蓄積を減少させ、 コレステロールエステルの蓄積による粥 状病変の形成及び発展を抑制する。 '
一方、 粥状動脈化硬化症は髙：？レステロール血症と相関していることが知られ ている。 食物中のコレステロールは遊離コレステロールとして、 腸管粘膜細胞に 吸収され、 ACATによってエステル化されて、 血液中に移行する。
従って、 ACATP且害剤は、 食物中のコレステロールの血中への移行を阻害し 、 結果として血中コレステロールの上昇を抑制する。
上述した理由から、 A CAT阻害作用を有する化合物は、 動脈硬化症の治療剤 及び Z又は予防剤として有用である。
公知の A C A T阻害作用を有するフェ二ルブロピオン酸ァミド及びフエネチル 尿素誘導体としては、 例えば、 特開平 6 - 107655号、 特開平 6 - 1226 8 2号及び特開平 6 - 1 4 5 1 2 5号に記載されたものがあげられる。
しかしながら、 これら化合物よりさらに A C A T阻害作用が強く、 経口吸収性 の高い化合物が臨床上より望ましいと考えられる。
本発明者等は、 N -フヱニルアミド及び尿素構造を有する誘導体の合成とその 薬理活性について永年に亘り鋭意研究を行なってきた。 その結果、 公知の化合物 とは構造を異にする新規な N—フエニルアミド及び尿素誘導体が、 優れた A C A T阻害作用とよい経口吸収性を有し、動脈硬ィ匕症の治療剤及び Ζ又は予防剤とし て有用であることを見出し、 本発明を完成した。 発明の開示 本発明の新規な Ν -フエニルアミド及び尿素誘導体は、 下記一般式 （I ) の構 造を有する化合物及びその塩である。
Figure imgf000004_0001
上記一般式 （ I ) において：
R l aは炭素数 1乃至 1 2個のアルキル基あるいは炭素数 3乃至 7個のシクロア ルキル部分及び炭素数 1乃至 4個のアルキル部分からなるシクロアルキル一アル キル基を示し、 ！^ は水素原子又は！^ と同一の基を示し、 R 2 a、 R 2 b及び R z e は同一又は異なって、 水素原子、 保護されていてもよい水酸基、 二卜口基、 炭素 数 1乃至 1 2個のアルキル基、 1乃至 5個のフッ素原子で置換された炭素数 1乃 至 4個のアルキル基、 炭素数 1乃至 1 0個のアルコキシ基、 ハロゲノ基、 炭素数 1乃至 4個のアルキルで置換されたモノ又はジアルキルアミノ基、 5乃至 6員璟 の含窒素飽和複素瑁基あるいは隣接する R2a及び R がー緒になって形成する - 0— (CH2 ) m— 0—基 （mは 1乃至 3の整数を示す） を示し、 R3 は炭素数
1乃至 6個のアルキル基を示し、 R4 は A1 — R5基 （Α' は炭素数 1乃至 6個 のアルキレン基又は炭素数 3乃至 5個のアルケニレン基を示し、 R5 はハロゲノ 、 炭素数 1乃至 4個のアルキル又は炭素数 1乃至 4個のヒドロキシアルキルを置 換基として有していてもよい下記 α群から選択される複素環基を示す） 又は Α2 -Χ-Α3 -R5基 （Α2 は炭素数 1乃至 6個のアルキレン基又は炭素数 3乃至 5個のアルケニレン基を示し、 Xは酸素原子、 硫黄原子、 ΝΗ基、 炭素数 1乃至 4個のアルキルイミノ基、 スルフィニル基又はスルホ二ル基を示し、 Α3 は単結 合、 炭素数 1乃至 6個のアルキレン基又は炭素数 3乃至 5個のアルケニレン基を 示し、 R5 は前述と同意義のものを示す。 但し、 Α2 及び Α3 の炭素数の和は 1 乃至 8である。 また、 Α3力単結合の場合には、 R5 の複素環は、 環の炭素上で Xと結合する） を示し、 ηは 0又は 1を示す。
(α群）
ィミダゾリリレ基、 ビラゾリル基、 ビラゾリジニル基、 1 , 2, 4ートリアゾリ ル基、 テトラゾリル基、 モルホリノ基、 ピペラジニル基、 2—ピリドン- 1ーィ ル基、 2—ピリミジニル基、 ピリジル基、 ビラジニル基、 1, 3， 5—トリアジ ンー 2—ィル基、 ベンズイミダゾリル基、 ピペリジニル基、 ピロリジニル、 ァゼ チジニル基。 発明を実施するための最良の形態 上記一般式 （I) における Rle及び Rlbの 「炭素数 1乃至 12個のアルキル基 」 としては、 メチル、 ェチル、 n-ブロビル、 イソプロピル、 n-ブチル、 イソブチ ル、 S-ブチル、 t-ブチル、 n-ペンチル、 イソペンチル、 2-メチルブチル、 ネオペ ンチル、 1-ェチルプロビル、 n-へキシル、 4-メチルベンチル、 3-メチルペンチル 、 2-メチルペンチル、 1-メチルペンチル、 3,3-ジメチルブチル、 2,2-ジメチルブ チル、 1,1-ジメチルブチル、 1,2-ジメチルブチル、 1,3-ジメチルブチル、 2,3 -ジ メチルブチル、 2-ェチルブチル、 ヘプチル、 1-メチルへキシル、 2-メチルへキシ ル、 3-メチルへキシル、 4-メチルへキシル、 5-メチルへキシル、 1-プロピルブチ ル、 4，4-ジメチルペンチル、 ォクチル、 1-メチルヘプチル、 2-メチルへブチル、 3-メチルヘプチル、 4-メチルへブチル、 5-メチルヘプチル、 6-メチルヘプチル、 1-プロピルペンチル、 2-ェチルへキシル、 5, 5-ジメチルへキシル、 ノニル、 3-メ チルォクチル、 4-メチルォクチル、 5-メチルォクチル、 6-メチルォクチル、 1-ブ 口ビルへキシル、 2-ェチルヘプチル、 6，6-ジメチルヘプチル、 デシル、 1-メチル ノニル、 3-メチルノニル、 8-メチルノニル、 3-ェチルォクチル、 3，7-ジメチルォ クチル、 7， 7-ジメチルォクチル、 ゥンデシル、 ドデシル基等があげられ、 R 1 1^' 水素原子の場合には、 好適には R l aは炭素数 3乃至 1 2個のものであり、 さらに 好適には 3乃至 8個のものであり、 さらにより好適には、 n—プロピル、 η—ブ チル、 η—ペンチル及び η—へキシル基であり、 最も好適には、 η—ペンチル基 である。 また、 R 1 6と R l aが同一の基の場合には、 好適には炭素数 1乃至 6個の ものである。
上記一般式 （I ) におけ^ R l a及び R l bの 「炭素数 3乃至 7個のシクロアルキ ル部分及び炭素数 1乃至 4個のアルキル部分からなるシクロアルキル—アルキル 基」 としては、 シクロブ口ビルメチル、 シクロブチルメチル、 シクロペンチルメ チル、 シクロへキシルメチル、 シクロへプチルメチル、 シクロブ口ピルェチル、 シクロブチルェチル、 シクロペンチルェチル、 シクロへキシルェチル、 シクロへ プチルェチル、 シクロプロビルプロピル、 シクロブチルプロピル、 シクロペンチ ルプロビル、 シクロへキシルプロピル、 シクロへプチルプロビル、 シクロブロピ ルブチル、 シクロブチルブチル、 シクロペンチルブチル、 シクロへキシルブチル 、 シクロへプチルブチルがあげられ、 好適には 2—シクロプロピルェチル， 3— シクロブチルプロビル及び 3—シクロペンチルプロビル基である。
上記一般式 （ I ) における R 2 a, R 2 b及び R 2 eの 「保護されていてもよい水酸 基」 の 「保護基」 としては "Protective Group in Organic Synthesis", 2nd ed ition, T. W. Greene & P. G. M. Wut; John Wiley and Sons, Inc. , New York (19 91) に記載されているフヱノール性水酸基の保護基があげられ、 好適にはべンジ ル， p—メ 卜キシベンジル， メ卜キシメチル， メ 卜キシェ卜キシメチル， ァリル ， tーブチルジメチルシリル， ァセチル基である。
上記一般式 （ I) における R2a、 R2b及び R2eの 「炭素数 1乃至 12個のアル キル基」 としては、 前述の 「？^ 及び！^^の 「炭素数 1乃至 12個のアルキル基 」 J にあげたものと同様のものがあげられ、 好適には炭素数 1乃至 5個のもので あり、 さらに好適には 1乃至 3個である。
上記一般式 （I) における R2a, R2b及び R2eの 「1乃至 5個のフッ素原子で 置換された炭素数 1乃至 4個のアルキル基」 としてはモノフルォロメチル， ジフ ルォロメチル， トリフルォロメチル， 2—トリフルォロェチル， 1 , 1， 2, 2 ， 2—ペンタフルォロェチル， 3—トリフルォロブ口ピル基等があげられ、 好適 にはモノフルォロメチル， ジフルォロメチル及びトリフルォロメチル基である。 上記一般式 （I) における R2a、 R2b及び R2eの 「炭素数 1乃至 10個のアル コキシ基」 としては、 メチルォキシ、 ェチルォキシ、 n-プロピルォキシ、 イソブ 口ピルォキシ、 n-プチルォキシ、 イソプチルォキシ、 s-プチルォキシ、 t-ブチル ォキシ、 n-ペンチルォキシ、 イソペンチルォキシ、 2-メチルブチルォキシ、 ネオ ペンチルォキシ、 1-ェチルプロピルォキシ、 n-へキシルォキシ、 4-メチルペンチ ルォキシ、 3-メチルペンチルォキシ、 2-メチルペンチルォキシ、 1-メチルペンチ ルォキシ、 3， 3-ジメチルブチルォキシ、 2， 2-ジメチルブチルォキシ、 1，1-ジメチ ルブチルォキシ、 1， 2-ジメチルブチルォキシ、 1,3-ジメチルブチルォキシ、 2,3- ジメチルブチルォキシ、 2-ェチルブチルォキシ、 へブチルォキシ、 1-メチルへキ シルォキシ、 2-メチルへキシルォキシ、 3-メチルへキシルォキシ、 4-メチルへキ シルォキシ、 5-メチルへキシルォキシ、 1-ブロピルブチルォキシ、 4， 4-ジメチル ペンチルォキシ、 ォクチルォキシ、 1-メチルへブチルォキシ、 2-メチルヘプチル ォキシ、 3-メチルヘプチルォキシ、 4-メチルヘプチルォキシ、 5-メチルヘプチル ォキシ、 6-メチルヘプチルォキシ、 卜ブロピルペンチルォキシ、 2-ェチルへキシ ルォキシ、 5,5-ジメチルへキシルォキシ、 ノニルォキシ、 3-メチルォクチルォキ シ、 4-メチルォクチルォキシ、 5-メチルォクチルォキシ、 6-メチルォクチルォキ シ、 1-プロピルへキシルォキシ、 2-ェチルヘプチルォキシ、 6， 6-ジメチルへプチ ルォキシ、 デシルォキシ、 1-メチルノニルォキシ、 3-メチルノニルォキシ、 8-メ チルノニルォキシ、 3-ェチルォクチルォキシ、 3, 7-ジメチルォクチルォキシ、 7, 7-ジメチルォクチルォキシ基等があげられ、 好適には、 炭素数 1乃至 10個のも のであり、 さらに好適には 1乃至 5個のものであり、 最も好適には 1乃至 3個の ものである。
上記一般式 （I) における R2a、 R2b及び R2eの 「ハロゲノ基」 としては、 フ ルォ口、 クロ口、 ブロモ、 ョード基があげられ、 好適にはフルォロ、 クロ口及び ブロモ基である。
上記一般式 （I) における R2a、 R2。及び R2Cの 「炭素数 1乃至 4個のアルキ ルで置換されたモノ又はジアルキルアミノ基」 としては、 メチルァミノ、 ジメチ ルァミノ、 ェチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ブロビルァミノ、 ジブ口ピルアミノ 、 イソブロビルァミノ、 ジイソプロピルァミノ、 プチルァミノ、 ジブチルァミノ 、 イソプチルァミノ、 ジイソプチルァミノ S ^あげられ、 には、 メチルァ ミノ、 ジメチルァミノ及びェチルァミノ基である。
上記一般式 （I) における R2e、 R2to及び R2eの 「5乃至 6員環の含窒素飽和 複素環基」 としては、 ビロリジノ、 ビペリジノ、 ピロリジニル、 ビベリジニル、 イミダゾリジニル、 ビラゾリジニル、 ピベラジニル、 モルホリノ、 モルホリニル 基等があげられ、 好適には、 ピロリジノ、 モルホリノ基である。
上記一般式 （I) における R2*， R2。及び R2Cの 「隣接する R "及び R "が一 緒になって形成する一 0— （CH2 ) m— 0—基 （mは 1乃至 3の整数を示す） 」 としてはメチレンジォキシ， エチレンジォキシ， ブロビレンジォキシ基があげ られ、 好適にはメチレンジォキシ， エチレンジォキシ基である。 上記一般式 （ I ) の部分構造である一般式
Figure imgf000008_0001
において、 好適な置換フエニル基としては、 3 , 4—メチレンジォキシフエニル 、 2， 3—メチレンジォキシフエニル、 2， 3—ジメトキシフエニル、 3—メ卜 キシフエニル、 2—クロ口フエニル、 3—クロ口フエニル、 4一クロ口フエニル 、 2—メ卜キシフエニル、 2， 3 , 4—トリメ卜キシフエニル、 2 , 4 , 5—ト リメトキシフエ二ル、 3， 4 , 5—トリメトキシフエ二ル、 2—メチルフエニル 、 4ーメ卜キシフエニル、 2 , 4—ジメトキシフエ二ル、 3 , 4—ジメトキシフ ェニル、 2， 6—ジメ卜キシフエニル、 2 , 5—ジメ卜キシフエニル、 2—エト キシフエニル、 2—ヒドロキシー 3—メトキシフエ二ル， 2—メトキシー 4ーヒ ドロキシフエニル， 2—メトキシー 5—ヒドロキシフエニル， 2—べンジルォキ シ— 3—メトキフエニル， 2—メトキシー 4一べンジルォキシフエニル， 2 , 3 一エチレンジォキシフエニル， 3 , 4—エチレンジォキシフエニル， 2—トリフ ルォロメチルフエニル， 3—トリフルォロメチルフエニル， 2—プロピルフエ二 ル， 3—ブチルフエニル， 2 , 3—ジェ卜キシフエニル， 2—フルオロフヱニル , 1一二卜口フエニル， 2—クロロー 4一二トロフエニル， 2—メトキシー 4一 ジメチルァミノフエニル， 2—メトキシー 4ーメチルァミノフエニル， 2—メト キシー 5—ジメチルァミノフエニル， 2， 3—ジメ卜キシー 4ージメチルァミノ フエニル， 2， 3—ジメトキシー 5—メチルァミノフエニル基であり、 より好適には、 2—メチルフエニル、 2—プロピルフエニル、 3—ブチルフエ二 ル、 2 , 3—ジェ卜キシフエニル、 2—フルオロフェニル、 2—クロ口フエニル 、 2 , 3—メチレンジォキシフエニル、 2， 3—ジメトキシフエ二ル、 2—メ卜 キシフエニル、 2—エトキシフエニル、 2—ヒドロキシー 3—メトキシフエニル , 2—メ卜キシー 4ーヒドロキシフエニル， 2—クロロー 4 -ニトロフエニル，
2—トリフルォロメチルフエニル， 3—トリフルォロメチルフエニル， 2 , 4— ジメ卜キシフエニル， 2， 5—ジメトキシフエ二ル， 2 , 4， 5—卜リメ卜キシ フエニル， 2—メトキシー 4ージメチルァミノフエニル， 2—メトキシー 4ーメ チルァミノフエニル， 2 , 3—ジメ卜キシー 4ージメチルァミノフエニル， 2 ,
3—ジメトキシー 5—ジメチルァミノフエニル， 2， 3—エチレンジォキシフエ ニル基であり、 さらに好適には、 2， 3—メチレンジォキシフエニル、 2， 3—ジメトキシフエ ニル、 2—メ 卜キシフエニル、 2—エトキシフエニル、 2—ヒドロキシー 3—メ 卜キシフエニル， 2—メ卜キシ一 4ーヒドロキシフエニル， 2—クロ口一 4-二 トロフエニル， 2—メチルフエニル， 2—トリフルォロメチルフエニル， 2， 4 ージメトキシフエ二ル、 2， 4， 5—トリメ卜キシフエニル、 2, 5—ジメトキ シフエニル， 2—フルオロフェニル， 2—クロ口フエニル、 2—メ卜キシー 4一 ジメチルァミノフエニル， 2， 3—ジメトキシー 4ージメチルァミノフエニル、 2, 3—ジメ卜キシー 5—ジメチルァミノフエニル， 2， 3—エチレンジォキシ フエニル基であり、
最も好適には、 2—ヒドロキシー 3—メトキシフエ二ル、 2—クロ口フエニル、 2—トリフルォロメチルフエニル、 2, 3—ジメトキシフエ二ル、 2, 4—ジメ トキシフエニル、 2, 4, 5—トリメトキシフエ二ル、 2， 3—メチレンジォキ シフエニル、 2， 3—エチレンジォキシフエニル、 2， 3—ジメ卜キシー 5—ジ メチルァミノフエニル又は 2—メトキシー 4ージメチルァミノフエニル基である 上記一般式 （I) における R3 の 「炭素数 1乃至 6個のアルキル基」 としては 、 メチル、 ェチル、 n-プロビル、 イソブロビル、 n-ブチル、 イソブチル、 S-ブチ ル、 t-ブチル、 n-ペンチル、 イソペンチル、 2-メチルブチル、 ネオペンチル、 1- ェチルブロピル、 n-へキシル、 4-メチルペンチル、 3-メチルペンチル、 2-メチル ペンチル、 1-メチルペンチル、 3,3-ジメチルブチル、 2,2-ジメチルブチル、 1,1- ジメチルブチル、 1,2-ジメチルブチル、 1,3-ジメチルブチル、 2， 3-ジメチルブチ ル、 2-ェチルブチル基があげられ、 好適には、 炭素数 2乃至 4個のものであり、 さらに好適には 3乃至 4個のもの （特にイソプロピル、 tert—ブチル基） で ある。 上記一般式 （I) における R4 が ΓΑ1 — R5 基」 の場合の A1 の 「炭 素数 1乃至 6個のアルキレン基」 としては、 メチレン、 エチレン、 プロピレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン基があげられ、 好適には、 炭 素数 1乃至 4個のものである。
上記一般式 （I) における R4 が 「Α' — R5 基」 の場合の A1 の 「炭素数 3 ？
乃至 5個のアルケニレン基」 としては、 2 -プロぺニレン、 1-メチル - 2- プロぺニ レン、 2-メチル -2- ブロぺ二レン、 2-ェチル -2- プロぺニレン、 2-ブテニレン、 1-メチル -2- ブテニレン、 2-メチル -2- ブテニレン、 1-ェチル -2- ブテニレン、 3-ブテニレン、 1-メチル - 3- ブテニレン、 2-メチル -3- ブテニレン、 1-ェチル -3 - ブテニレン、 2-ペンテ二レン基等があげられ、 好適には、 炭素数 3乃至 4個の ものであり、 さらに好適には 3個のものである。
上記一般式 （ I ) における R 4 の ΓΑ 1 — R 5 基」 及び 「A 2 — X— A 3 - R B 基」 の R s の 「ハロゲノ、 炭素数 1乃至 4個のアルキル又は炭素数 1乃至 4個 のヒドロキシアルキルを置換基として有していてもよい下記 α群から選択される 複素環基」 における 「ハロゲノ」 とはフルォロ、 クロ口、 ブロモ、 ョードであり 、 「炭素数 1乃至 4個のアルキル」 とはメチル、 ェチル、 η-プロピル、 イソプロ ビル、 η-プチル、 イソプチル、 S-プチル、 t-ブチルであり、 「炭素数 1乃至 4個 のヒドロキシアルキル」 とはヒドロキシメチル、 2—ヒドロキシェチル、 3—ヒ ドロキシプロビル、 4ーヒドロキシブチル基である。
上記一般式 （I ) におけ ¾ R 4 が ΓΑ 1 — R 5 基 J の場合の R 5 の 「ハロゲノ 、 炭素数 1乃至 4個のアルキル又は炭素数 1乃至 4個のヒドロキシアルキルを置 換基として有していてもよい下記 α群から選択される複素環基」 全体としては、 1一イミダゾリル、 2—メチルー 1一イミダゾリル、 2—ェチルー 1一イミダゾ リル、 2—プロピル一 1一イミダゾリル、 2—イソブロピル一 1一イミダゾリル 、 4， 5—ジメチルー 1一イミダゾリル、 4ーメチルー 1一イミダゾリル、 4 , 5—ジェチルー 1一イミダゾリル、 4ーヒドロキシメチルー 1—イミダゾリル、 1一ピラゾリル、 4ーメチルー 1一ビラゾリル、 4ーェチルー 1一ビラゾリル、 3， 5—ジメチルー 1一ビラゾリル、 3 , 5—ジェチルー 1一ピラゾリル、 3— ブロモー 1一ビラゾリル、 1 , 2， 4一トリァゾールー 1一ィル、 1 H—テトラ ゾ一ルー 1一ィル、 ベンズイミダゾ一ルー 1一ィル、 2—ピリ ドン一 1一ィル、 モルホリノ、 4—メチルー 1ービペラジル、 4ーェチルー 1ービペラジル、 4一 ブロピル一 1一ビペラジル、 1ーピぺリジニル、 1一ピロリジニル、 1一ビラゾ リジニル及び 1一ァゼチジニル基等があげられ、 好適には、 1一イミダゾリル、 fO
2—メチル— 1一イミダゾリル、 2—ェチル— 1一イミダゾリル、 2—プロビル 一 1一イミダゾリル、 2—イソプロピル一 1一イミダゾリル、 4, 5—ジメチル — 1一イミダゾリル、 1—ピラゾリル、 4一メチル— 1一ピラゾリル、 4ーェチ ル— 1—ピラゾリル、 3, 5—ジメチルー 1一ビラゾリル、 3, 5—ジェチルー 1一ビラゾリル、 1 H—テトラゾールー 1一ィル、 ベンズイミダゾ一ルー 1ーィ ル、 2—ピリ ドン一 1一ィル、 モルホリノ、 4一メチル一 1ーピペラジル、 1— ピぺリジニル及び 1一ピロリジニル基である。
上記一般式 （I) における R4 が 「A2 -X-A3 一 R5 基」 の場合の Xの 「 炭素数 1乃至 4個のアルキルイミノ基」 としては、 メチルイミノ、 ェチルイミノ 、 ブロピルイミノ、 プチルイミノ基等があげられる。
上記一般式 （I) における R4 力 s ΓΑ2 — X— A3 — R5 基」 の場合の A2 の 「炭素数 1乃至 6個のアルキレン基」 としては、 前述の 「R4 が ΓΑ1 -R5 基 」 の場合の A1 」 においてあげられたものと同意義を示し、 好適にはメチレン、 エチレン、 プロピレン、 ブチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン基である。 上記一般式 （I) における R4 が 「A2 -X-A3 一 R5.基」 の場合の A2 の 「炭素数 3乃至 5個のアルケニレン基」 としては、 前述の 「R4 力 s ΓΑ1 — R5 基」 の場合の A1 J においてあげられたものと同意義を示し、 好適には 2—プロ ぺニレン基である。
上記一般式 （I) における R4 力 s「A2 — X— A3 — R5基 J の場合の A3 の 「炭素数 1乃至 6個のアルキレン基」 としては、 前述の 「R4 が ΓΑ1 — R5 基 」 の場合の A ' 」 においてあげられたものと同意義を示し、 好適には単結合、 メ チレン、 エチレン、 プロピレン、 ブチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン基 である。
上記一般式 （I) における R4 が 「A2 — X— A3 — R5 基」 の場合の A3 の 「炭素数 3乃至 5個のアルケニレン基」 としては、 前述の 「R4 が ΓΑ1 — R5 基」 の場合の A 1 」 においてあげられたものと同意義を示し、 好適には 2—プロ ぺニレン基である。
上記一般式 （ I ) における R4 が ΓΑ2 — X— A3 — R5 基」 の場合の R5 の / ί
「ハロゲノ、 炭素数 1乃至 4個のアルキル又は炭素数 1乃至 4個のヒドロキシァ ルキルを置換基として有していてもよい下記 α群から選択される複素環基」 全体 としては、 Λ 3 力単結合でない場合には、 前述の 「 ΓΑ 1 — R 5 基」 の場合」 に 挙げられたものと同様のものがあげられ、 好適には、 1一イミダゾリル、 2—メ チルー 1一イミダゾリル、 2—ェチルー 1一イミダゾリル、 2—プロピル一 1一 イミダゾリル、 2—イソプロピル一 1一イミダゾリル、 4， 5—ジメチルー 1一 イミダゾリル、 1一ピラゾリル、 4ーメチルー 1一ビラゾリル、 4ーェチルー 1 一ピラゾリル、 3 , 5—ジメチルー 1一ビラゾリル、 3， 5—ジェチルー 1ーピ ラゾリル、 1 Η—テトラゾールー 1一ィル、 ベンズイミダゾールー 1一ィル、 2 ービリ ドン一 1一^ Τル、 モルホリノ、 4ーメチルー 1一ビペラジル、 1一ピぺリ ジニル及び 1一ピロリジニル基である。
上記一般式 （I ) における R 4 が 「A 2 - X - A3 一 R 5 基」 の場合の R 5 の
「ハロゲノ、 炭素数 1乃至 4個のァルキル又は炭素数 1乃至 4個のヒドロキシァ ルキルを置換基として有していてもよい下記 α群から選択される複素環基」 全体 としては、 Α3 力 S単結合の ϋ合には、 2 -ピリジル、 3—ピリジル、 4 -ピリジ ル、 2—ピリミジニル、 1 , 3 , 5—トリアジンー 2—ィル、 2—イミダゾリル 、 1ーメチルー 2—イミダゾリル、 1ーェチルー 2—イミダゾリル、 2—べンズ イミダゾリル、 1ーメチルー 2—べンズイミダゾリル、 1 , 3 , 4—トリァゾ一 ルー 2—ィル及び 2—ビラジニル基があげられ、 好適には、 2—ピリジル、 2— ピリミジニル基である。
上記一般式 （I ) における R 4 の 「Α ' — R 5 基 J 全体として、 好適なものは ( 1—イミダリゾル） メチル、 （ 2—メチルー 1一イミダゾリル） メチル、 （2 ーェチルー 1一イミダゾリル） メチル、 （2—プロピル一 1一イミダゾリル） メ チル、 （2—イソブロビル一 1一イミダゾリル） メチル、 （4， 5—ジメチルー 1一イミダゾリル） メチル、 （4ーヒドロキシメチルー 1一イミダゾリル） メチ ル、 2 - ( 1一イミダゾリル） ェチル、 2— （2—メチルー 1一イミダゾリル） ェチル、 3— （1一イミダゾリル） ブロビル、 3— （2—ェチルー 1一イミダゾ リル） プロビル、 3— （ 1一イミダゾリル） 一 1一ブロぺニル、 3— （2—イソ /-i
プロビル— 1一イミダゾリル） 一 1—ブロぺニル、 4— ( 1一イミダゾリル） ブ チル、 （ 1一ピラゾリル） メチル、 （4—メチルー 1一ビラゾリル） メチル、 （ 4ーェチルー 1一ビラゾリル） メチル、 （3， 5—ジメチルー 1一ピラゾリル） メチル、 （3 , 5—ジェチルー 1 _ビラゾリル） メチル、 2— （ 1一ビラゾリル ) ェチル、 2— ( 4—メチルー 1一ビラゾリル） ェチル、 2— ( 3 , 5—ジメチ ルー 1一ビラゾリル） ェチル、 3— （ 1一ビラゾリル） ブロビル、 3— （4ーメ チルー 1一ピラゾリル） プロビル、 3— （3， 5—ジメチルー 1一ビラゾリル） プロピル、 3— （ 1一ビラゾリル） 一 1一プロぺニル、 3— （4ーメチルー 1一 ビラゾリル） 一 1一プロぺニル、 3— （3， 5—ジメチルー 1一ビラゾリル） 一 1一ブロぺニル、 4一 （ 1一ビラゾリル） ブチル、 （1 , 2 , 4—トリアゾール 一 1一ィル） メチル、 3— ( 1， 2， 4一卜リアゾールー 1一ィル） プロビル、
( 1 H—テトラゾールー 1一ィル） メチル、 3— （ 1 H—テトラゾールー 1ーィ ル） プロビル、 （ベンズイミダゾ一ルー 1一ィル） メチル、 3— （ベンズイミダ ゾールー 1一ィル） プロビル、 （2—ピリドン一 1一ィル） メチル、 3— （2— ピリ ドン一 1一ィル） プロピル、 3— （2—ピリ ドン一 1一ィル） 一 1一プロべ ニル、 モルホリノメチル、 2—モルホリノエチル、 3—モルホリノブ口ビル、 3 一モルホリノー 1ーブ口べニル、 （4ーメチルー 1ーピペラジル） メチル、 （4 ーェチルー 1ービペラジル） メチル、 2— （4ーメチルー 1ービペラジル） ェチ ル、 3— （4ーメチルー 1ーピペラジル） プロピル、 3— （4ーェチルー 1ービ ペラジル） 一 1一ブロぺニル、 .（1ービペリジニル） メチル、 3— （ 1ービペリ ジニル） プロビル、 （ 1一ピロリジニル） メチル及び 3— （ 1一ビロリジニル） プロピル基であり、 さらに好適なものは （ 1一イミダリゾル） メチル、 （2—メ チルー 1一イミダゾリル） メチル、 （2—ェチルー 1一イミダゾリル） メチル、
( 2—プロビル一 1一イミダゾリル） メチル、 （2—イソプロビル— 1一イミダ ゾリル） メチル、 2— （ 1一イミダゾリル） ェチル、 3— （ 2—ェチル— 1ーィ ミダゾリル） プロビル、 3— （2—イソプロビル一 1一イミダゾリル） プロベニ ル、 4一 （ 1一イミダゾリル） プチル、 （ 1一ビラゾリル） メチル、 （4ーメチ ルー 1一ピラゾリル） メチル、 （4ーェチルー 1一ビラゾリル） メチル、 （3 , 5—ジメチルー 1—ピラゾリル） メチル、 2— （ 1一ピラゾリル） ェチル、 2— ( 4ーメチルー 1一ビラゾリル） ェチル、 3— （ 1一ピラゾリル） プロピル、 3 一 （4—メチルー 1一ピラゾリル） プロビル、 3— （3 , 5—ジメチルー 1ーピ ラゾリル） プロビル、 3— （ 1一ピラゾリル） 一 1—プロぺニル、 4一 （ 1ーピ ラゾリル） プチル、 （ 1， 2 , 4—トリァゾ一ルー 1一ィル） メチル、 （ 1 H— テトラゾールー 1一ィル） メチル、 （ベンズイミダゾ一ルー 1一ィル） メチル、
( 2—ピリ ドン一 1一ィル） メチル、 3— （2—ピリ ドン一 1一ィル） ブロビル 、 モルホリノメチル、 2—モルホリノエチル、 3—モルホリノプロビル、 3—モ ルホリノ一 1—ブロぺニル、 （4ーメチルー 1ーピペラジル） メチル、 （4ーェ チルー 1—ピペラジル） メチル、 3— ( 4—メチルー 1ーピペラジル） プロピル 、 （ 1ービペリジニル） メチル及び （ 1一ピロリジニル） メチル基であり、 最も 好適には、 （ 1一イミダゾリル） メチル、 （2—メチルー 1一イミダゾリル） メ チル、 （2—ェチルー 1一イミダゾリル） メチル、 2— （ 1一イミダゾリル） ェ チル、 （ 1一ビラゾリル） メチル、 （4ーメチルー 1一ビラゾリル） メチル、 （ 3， 5—ジメチルー 1一ビラゾリル） メチル、 2— （1一ピラゾリル） ェチル、 3— （ 1一ビラゾリル） プロピル及び （ 2—ビリ ドン— 1一ィル） メチル基であ る。
上記一般式 （I ) における R 4 の 「A2 — X— A 3 — R 5 基」 全体として、 好 適なものは、 A3 力単結合でない場合には、 2— （ 1一イミダゾリル） エトキシ メチル、 3— （ 1一イミダゾリル） プロボキシメチル、 2— （2—メチルー 1一 イミダゾリル） エトキシメチル、 3— （2—メチルー 1一イミダゾリル） プロボ キシメチル、 2— （2—ェチルー 1一イミダゾリル） エトキシメチル、 3— （2 ーェチルー 1一イミダゾリル） プロボキシメチル、 2— （ 1一ピラゾリル） エト キシメチル、 3— （ 1一ビラゾリル） ブロボキシメチル、 2— （4ーメチルー 1 一ピラゾリル） エトキシメチル、 3— （4ーメチルー 1一ビラゾリル） プロポキ シメチル、 2— （3 , 5—ジメチルー 1一ビラゾリル） エトキシメチル、 3— ( 3 , 5—ジメチル— 1一ビラゾリル） プロボキシメチル、 2— （モルホリノ） ェ 卜キシメチル及び 3— （モルホリノ） プロポキシメチル基であり、 さらに好適な I f ものは、 2— （2—ェチルー 1一イミダゾリル） エトキシメチル、 3— （2—ェ チルー 1—イミダゾリル） プロボキシメチル、 2— （ 1一ビラゾリル） エトキシ メチル、 3— （ 1—ピラゾリル） プロボキシメチル、 2— （3 , 5—ジメチルー 1一ピラゾリル） エトキシメチル、 2— （モルホリノ） エトキシメチル及び 3— (モルホリノ） プロボキシメチル基であり、 A4 力単結合の場合には、 好適には ( 2—ピリジル） チオメチル、 （3—ピリジル） チオメチル、 （4一ピリジル） チオメチル、 2— （4一ピリジル） チォプロビル、 3— （2—ピリジル） チォブ 口ビル、 3— （2—ピリジル） チォー 1一プロぺニル、 （2—ピリミジニル） チ オメチル、 2— （1—ピリミジニル） チォェチル、 3— （2—ピリミジニル） チ ォブロビル、 （2—イミダゾリル） チオメチル、 （1ーメチルー 2—イミダゾリ ル） チオメチル、 3— （2—イミダゾリル） チォプロピル、 3— （1ーメチルー 2—イミダゾリル） 一 1一プロべニル、 （2—べンズイミダゾリル） チオメチル 、 3— （2—べンズイミダゾリル） プロピル、 （1 , 2， 4一トリァゾールー 2 一ィル） チオメチル、 3— （1 , 2， 4一卜リアゾールー 2—ィル） チォプロピ ル、 （ 1， 3 , 5—トリアジン一 2—ィル） チオメチル、 （2—ピリジル） スル フィニルメチル、 （2—ピリジル） スルホニルメチル、 （2—ピリミジニル） ス ルホニルメチル、 （ 1ーメチルー 2—イミダゾリル） スルホニルメチル、 （1 , 3， 5—卜リアジン一 2—ィル） スルホニルメチル、 （1ーメチルー 1 , 2， 4 一卜リアゾールー 2—ィル） スルホニルメチル、 （ 2—ピリミジニル） アミノメ チル基であり、 さらに好適なものは （2—ピリジル） チオメチル、 （3—ピリジ ル） チオメチル、 （4一ピリジル） チオメチル、 3— （2—ピリジル） チォプロ ピル、 3— （2—ピリジル） チォー 1一プロぺニル、 （2—ピリミジニル） チォ メチル、 3— （2—ピリミジニル） チォプロビル、 （1ーメチルー 2—イミダゾ リル） チオメチル、 3— （2—イミダゾリル） チォブ口ビル、 （2—べンズイミ ダゾリル） チオメチル、 （2—ピリジル） スルホニルメチル， （2—ピリミジニ ル） スルホニルメチル、 （ 1ーメチルー 2—イミダゾリル） スルホニルメチル， ( 1 , 3， 5—卜リアジン一 2—ィル） スルホニルメチル、 （ 1， 3， 5—トリ アジンー 2—ィル） チオメチル及び （2—ピリミジニル） アミノメチル基であり 、 最も好適には、 （2—ピリジル） チオメチル、 （ 1 , 3， 5—トリアジンー 2 一ィル） チオメチル、 （2—ピリミジニル） スルホニルメチル及び （2—ビリミ ジニル） アミノメチル基である。
R 4 全体として、 好適なものは、 （ 1一イミダリゾル） メチル、 （2—メチル 一 1一イミダゾリル） メチル、 （2—ェチルー 1—イミダゾリル） メチル、 （2 ーブロビル— 1一イミダゾリル） メチル、 （2—イソプロビル— 1一イミダゾリ ル） メチル、 2— （ 1一イミダゾリル） ェチル、 3— （2—ェチルー 1一イミダ ゾリル） プロピル、 3— （2—イソブロピル一 1—イミダゾリル） プロべニル、 4一 （ 1一イミダゾリル） プチル、 （1一ピラゾリル） メチル、 （4ーメチルー 1一ピラゾリル） メチル、 （4ーェチルー 1一ビラゾリル） メチル、 （3 , 5— ジメチルー 1一ビラゾリル） メチル、 2— （1一ビラゾリル） ェチル、 2— （4 ーメチルー 1一ビラゾリル） ェチル、 3— （1一ビラゾリル） プロビル、 3— ( 4ーメチルー 1一ビラゾリル） プロビル、 3— （3 , 5—ジメチルー 1一ビラゾ リル） プロビル、 3— （1一ビラゾリル） 一1一ブロぺニル、 4一 （1一ビラゾ リル） ブチル、 （1 , 2， 4一トリァゾールー 1一ィル） メチル、 （1 H—テ卜 ラゾールー 1一ィル） メチル、 （ベンズイミダゾ一ルー 1一ィル） メチル、 （2 一ピリ ドン一 1一ィル） メチル、 3— ( 2—ピリ ドン一 1一ィル） ブロピル、 モ ルホリノメチル、 2—モルホリノエチル、 3—モルホリノブ口ビル、 3—モルホ リノ一 1一ブロぺニル、 （4ーメチルー 1ービペラジル） メチル、 （4一ェチル 一 1ービペラジル） メチル、 3— （4ーメチルー 1ービペラジル） プロピル、 （ 1ービベリジニル） メチル、 （1一ピロリジニル） メチル、 2— （2—ェチルー 1一イミダゾリル） エトキシメチル、 3— （2—ェチルー 1一イミダゾリル） ブ ロボキシメチル、 2— （1一ビラゾリル） エトキシメチル、 3— （1一ビラゾリ ル） ブロボキシメチル、 2— （3， 5—ジメチルー 1—ピラゾリル） エトキシメ チル、 2— （モルホリノ） エトキシメチル、 3— （モルホリノ） プロボキシメチ ル、 （2—ピリジル） チオメチル、 （3—ピリジル） チオメチル、 （4一ピリジ ル） チオメチル、 3— （2—ピリジル） チォプロピル、 3— （2—ピリジル) チ ォー 1一プロぺニル、 （2—ピリミジニル） チオメチル、 3— （2—ピリミジニ /ら ル） チォプロビル、 （ 1ーメチルー 2—イミダゾリル） チオメチル、 3— （2— イミダゾリル） チォプロビル、 （2—べンズイミダゾリル） チオメチル、 （2— ピリジル） スルホニルメチル， （2—ピリミジニル） スルホニルメチル， （ 1— メチルー 2—イミダゾリル） スルホニルメチル， （ 1 , 3 , 5—卜リアジン一 2 一ィル） スルホニルメチル， （2—ピリミジニル） アミノメチル基であり、 最も 好適には、 （ 1一イミダゾリル） メチル、 （2—メチル— 1一イミダゾリル） メ チル、 （2—ェチルー 1一イミダゾリル） メチル、 2— （ 1一イミダゾリル） ェ チル、 3— （ 1一イミダゾリル） ブロビル、 （1一ピラゾリル） メチル、 （4一 メチルー 1一ビラゾリル） メチル、 （3 , 5—ジメチルー 1一ピラゾリル） メチ ル、 2— （ 1一ピラゾリル） ェチル、 3— （1一ビラゾリル） プロビル、 （2— ビリ ドン一 1一ィル） メチル、 （ 2—ピリミジニル） スルホニルメチル、 （ 2— ピリミジニル） アミノメチルまたは （2—ピリミジニル） チオメチル基である。 本発明の化合物 ( I ) の中には、 塩にすることができるものがあり、 そのよう な塩としては、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 沃ィヒ水素酸塩のようなハロゲン化水素酸 塩、 硝酸塩、 過塩素酸塩、 硫^^、 燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、 卜リフルォロメタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩のような低級アルカンス ルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 P-トルエンスルホン酸塩のようなァリール スルホン酸塩、 フマール酸塩、 コハク酸塩、 クェン酸塩、 舴酸塩、 酒石酸塩、 篠 酸塩、 マレイン酸塩等の有機酸塩及びグルタミン酸塩、 ァスパラギン酸塩のよう なアミノ酸塩を挙げることができ、 好適には、 塩酸塩及び P-トルエンスルホン酸 塩である。
本発明の化合物 （ I ) の中には、 不斉炭素を有するものがあり、 各々が R配 位、 S配位である立体異性体が存在するが、 その各々、 或いはそれらの混合物の いずれも本発明に包含される。
本発明の化合物 ( I ) において、 好適な化合物としては、
1 ) R ' aが炭素数 3乃至 8個のアルキル基であり、 R ' bが水素原子である化合 物、 il
2) R "が n—プロビル、 n—ブチル、 n—ペンチルまたは n—へキシル基で あり、 Rlbが水素原子である化合物、
3) Rlaが n—ペンチル基であり、 R '。が水素原子である化合物、
4 ) R 'a及び R lbが炭素数 1乃至 6個のアルキル基である化合物、
5) 部分構造
Figure imgf000019_0001
が 2—ヒドロキシー 3—メトキシフエ二ル、 2—クロ口フエニル、 2—トリフル ォロメチルフエニル、 2, 3—ジメトキシフエニル、 2, 4—ジメトキシフエ二 ル、 2， 4, 5—卜リメ卜キシフエニル、 2, 3—メチレンジォキシフエニル、 2, 3—エチレンジォキシフエニル、 2, 3—ジメトキシー 5—ジメチルァミノ フェニル又は 2 -メトキシー 4ージメチルァミノフエニルである化合物、
6) R3 力イソブロビルまたは t一ブチル基であるィヒ合物、
7) R4 が (1一イミダゾリル） メチル、 （2—メチルー 1一イミダゾリル） メチル、 （2—ェチルー 1一イミダゾリル） メチル、 2— （1一イミダゾリル） ェチル、 3— （1一イミダゾリル） ブロビル、 （1一ビラゾリル） メチル、 （4 ーメチルー 1一ビラゾリル） メチル、 （3, 5—ジメチルー 1一ビラゾリル） メ チル、 2— （1—ビラゾリル） ェチル、 3— （1一ビラゾリル） プロビル、 （2 一ピリ ドン一 1一ィル） メチル、 （2—ピリミジニル） チオメチルまたは （2— ピリミジニル） アミノメチル基である化合物、
8) nが 0である化合物をあげることができる。 本発明の代表的化合物としては、 例えば、 表 1乃至表 3に記載する化合物を挙 げることができるが、 本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。
表 1乃至表 3において、 使用される略号は、 以下の通りである。
すなわち、 I mdは 1一イミダゾリル基を、 2— Me— I mdは 2—メチルー 1一イミダゾリル基を、 2— Et— Imdは 2—ェチルー 1一イミダゾリル基を 、 1一 Me— 2 _ I mdは 1ーメチルー 2—イミダゾリリレ基を、 2—丄 Pr— I mdは 2—イソプロビル一 1一イミダゾリル基を、 Py r zは 1一ビラゾリリレ基 を、 3— Br— Pyrzは 3—プロモー 1一ビラゾリル基を、 T e t zは 1 H— テトラゾールー 1一ィル基を、 1, 2, 4— Tr zは 1， 2， 4ートリアゾール 一 1一ィル基を、 Mo rpはモルホリノ基、 4一 Me— Pyprは 4ーメチルー 1ーピペラジニル基を、 N— Prdnは 2—ピリ ドン一 1一ィル基を、 N— P i P eは 1ーピぺリジニル基を、 N— P y r oは 1一ピロリジニル基を、 2— T r i az i r^il, 3, 5—トリアジン一 2—ィル基を、 S— 2— P yは （ 2—ピ リジル） チォ基を、 S— 3— Pyは （3-ピリジル） チォ基を、 S-4-Pyは
(4一ピリジル） チォ基を、. S (0) -2— Pyは （2—ピリジル） スルフィニ ル基を、 S02 — 2— Pyは （2—ピリジル） スルフォニル基を、 S (0) — 2 一 Pymは （2—ピリミジニル） スルフィニル基を、 S— 1一 Me— 2— （12 4一 Tr z) は （ 1ーメチルー 1， 2， 4一トリァゾールー 2—ィル） チォ基を 、 Meはメチル基を、 Etはェチル基を、 Prはブロビル基を、 丄 Prはイソブ 口ピル基を、 B uはブチル基を、 Buは t e r t—ブチル基を、 Pnはペンチ ル基を、 Hxはへキシル基を、 Hpはべプチル基を、 Ocはォクチル基を、 No nはノニル基を、 Decはデシル基を、 Undはゥンデシル基を、 Dodはドデ シル基を， PhCH2 はベンジル基を、 Ms 0Hはメタンスルホン酸を， TsO Hは p—トルエンスルホン酸を， Eteはエチレン基を， Preはプロピレン基 を、 Tteはテトラメチレン基を、 Ppeは- CH = CH-CH2 —基 （左端が R3 と同じフエニル基に結合する） を、 M0Eは— CH2 0 (CH2 ) 2 -基 （ 左端が R3 と同じフエニル基に結合する） を、 MOPは一 CH2 0 (CH2 ) a 一基 （左端が R3 と同じフエニル基に結合する） を、 Cpn— PΓは3—シクロ ペンチルプロビル基を、 C p n— E tは 2 -シクロペンチルェチル基を、 C p n - C H 2 はシクロペンチルメチル基を示す。
(表 1 )
Figure imgf000021_0001
N o R , a R2" R2e R2 f R2 K R2h R 3 R 4 n
0001 Pn -OCH2O- H H H tBu 5-CH2 -Imd O
0002 Pn -0CH20- H H H tBu 5-CH2 -Imd HC1 O
0003 Pn -0CH20- H H H tBu 5-CH2 -Irad HBr O
0004 Pn -0CH20- H H H tBu 5-CH2 - Imd maleic acid O
0005 Pn -0CH20- H H H tBu 5-CH2 - Imd fumaric acid O
0006 Pn -OCH2O- H H H tBu 5-CH2 -Imd succinic acid O
0007 Pn -0CH20- H • H H tBu 5-CH2 -Imd tartaric acid O
0008 Pn -0CH20- H H H tBu 5-CH2 -Imd MsOH O
0009 Pn -0CH20- H H H tBu 5-CH2 -Imd TsOH O
0010 Pn -0CH20- H H H tBu 5-CH2 -2- e-Imd O
0011 Pn -0CH20- H H H tBu 5-CH2 -2 -Me- Imd HC1 O
0012 Pn -0CH20- H H H tBu 5-CH2 -2-Et-Imd O
0013 Pn -OCH2O- H H H tBu 5-CH2 -2-Et-Imd HC1 O
0014 Pn -0CH20- H H H tBu 5-CH2 -2-iPr-Irad O
0015 Pn -0CH20- H H H tBu 5-CH2 -2-iPr-Imd HC1 O 0016 Pn -OCHzO- H H H tBu 5-CH2 -Pyrz 0
0017 Pn -OCHzO- H H H tBu 5 - CH2 -Pyrz HC1 0
0018 Pn - 0CH20 - H H H tBu 5-CH2 -Pyrz HBr 0
0019 Pn -OCHzO- H H H tBu 5-CH2 -Pyrz maleic acid 0
0020 Pn -0CH20- H H H tBu 5-CH2 -Pyrz fumaric acid 0
0021 Pn -0CH20- H H H tBu 5-CH2 -Pyrz succinic acid O
0022 Pn -OCH20- H H H tBu 5-CH2 -Pyrz tartaric acidO
0023 Pn -0CH20- H H H tBu 5-CH2 -Pyrz MsOH 0
0024 Pn -OCH20- H H H tBu 5-CH2 -Pyrz TsOH 0
0025 Pn -0CH20- H H H tBu 5-CH2 -4-Me-Pyrz 0
0026 Pn -OCHzO- H H H tBu 5-CH2 -4- e-Pyrz HC1 0
0027 Pn -0CH20- H H H tBu 5-CH2 -4-Me-Pyrz HBr 0
0028 Pn -OCH20- H H H tBu 5-CH2 -4-Me-Pyrz TsOH 0
0029 Pn -OCH20- H H H tBu 5 - CH2 -3, 5-di-Me-Pyrz 0
0030 Pn -0CH20- H H H tBu 5- CH2 -3, 5-di-Me-Pyrz HCI O
0031 Pn -OCH2O- H H H tBu 5-CHa :-3, 5-di-Me-Pyrz HBr O
0032 Pn -0CH20- H H H tBu 5-CH2 -3-Br-Pyrz O
0033 Pn -OCH2O- H H H tBu 5-CH2 -3-Br-Pyrz HC1 0
0034 Pn -0CH20- H H H tBu 5-CH2 -Tetz O
0035 Pn -OCH20- H H H tBu 5- CHS Tetz HC1 O
0036 Pn -0CH20- H H H tBu 5-CH2 ,-1, 2, 4-Trz O
0037 Pn -0CH20- H H H tBu 5-CH2 .-1 , 2, 4-Trz HC1 0
0038 Pn -OCH20- H H H tBu 5-CHi •-Morp 0
0039 Pn -OCH2O- H H H tBu 5- CH: .-Morp HC1 0
0040 Pn -0CH20- H H H tBu 5-CH∑ .-4-Me-Pypr O
0041 Pn -OCH20- H H H tBu 5- CH: .-4-Me-Pypr 2HC1 O
0042 Pn -OCH2O- H H H tBu 5-CH: 5-N-Prdn 0
0043 Pn -0CH20- H H H tBu 5- CH: ϊ-Ν-Pipe 0 ュ ί
0044 Pn - OCH20- H H H tBu 5-CH2-N-Pipe HCl 0
0045 Pn -OCHzO- H H H tBu 5-CH2-N-Pyro 0
0046 Pn -OCH20- H H H tBu 5- CH2- N-Pyro HCl 0
0047 Pn -OCH2O- H H H tBu 5-Ete-Imd 0
0048 Pn -0CH20- H H H tBu 5-Ete-Imd HCl 0
0049 Pn -OCHzO- H H H tBu 5-Ete-Imd HBr 0
0050 Pn -OCH2O- H H H tBu 5-Ete-Irad maleic acid 0
0051 Pn -0CH20- H H H tBu 5-Ete-Imd fumaric acid 0
0052 Pn -OCHzO- H H H tBu 5-Ete-Imd succinic acid 0
0053 Pn -0CH20- H H H tBu 5-Ete-Imd tartaric acid 0
0054 Pn -0CH20- H H H tBu 5-Ete-Imd MsOH 0
0055 Pn -0CH20- H H H tBu 5-Ete-Imd TsOH 0
0056 Pn -0CH20- H H H tBu 5-Ete- 2-Me-Imd 0
0057 Pn -OCH2O- H H H tBu 5-Ete-2- e-Irad HCl 0
0058 Pn -OCH20- H H H tBu 5-Ete-2-Et-Imd 0
0059 Pn -OCH20- H H H tBu 5-Ete-2-Et-Imd HCl 0
0060 Pn -OCH20- H H H tBu 5-Ete-2-iPr-Imd 0
0061 Pn -OCH20- H H H tBu 5-Ete-2-iPr-Imd HCl 0
0062 Pn -OCH20- H H H tBu 5-Ete-Pyrz 0
0063 Pn -OCH20- H H H tBu 5-Ete-Pyrz HCl 0
0064 Pn -OCH20- H H H tBu 5-Ete-Pyrz HBr 0
0065 Pn -OCH20- H H H tBu 5-Ete-Pyrz maleic acid 0
0066 Pn -OCHaO" H H H tBu 5-Ete-Pyrz fumaric acid 0
0067 Pn -OCHzO- H H H tBu 5-Ete-Pyrz succinic acidO
0068 Pn -OCHEO- H H H tBu 5-Ete-Pyrz tartaric acidO
0069 Pn -OCHEO- H H H tBu 5-Ete-Pyrz MsOH 0
0070 Pn -OCH20- H H H tBu 5-Ete-Pyrz TsOH 0
0071 Pn -OCH20- H H H tBu 5-Ete- 4-Me-Pyrz 0 21
0072 Pn -0CH20- H H H tBu 5- Ete- 4-Me-Pyrz HCl 0
0073 Pn -OCH20- H H H tBu 5- Ete- 4-Me-Pyrz HBr 0
0074 Pn - 0CH20- H H H tBu 5-Ete-4-Me-Pyrz TsOH 0
0075 Pn -0CH20- H H H tBu 5 - Ete - 3, 5 - di- Me - Pyrz O
0076 Pn -OCH2O- H H H tBu 5-Ete-3, 5-di- e-Pyrz HCI O
0077 Pn -OCH20- H H H tBu 5-Ete-3, 5-di-Me-Pyrz HBr O
0078 Pn -OCH20- H H H tBu 5-Ete-3-Br-Pyrz O
0079 Pn -0CH20- H H H tBu 5-Ete-3-Br-Pyrz HCl O
0080 Pn -OCH20- H H H tBu 5-Ete-Tetz 0
0081 Pn -OCH20- H H H tBu 5-Ete-Tetz HCl 0
0082 Pn -OCH20- H H H tBu 5-Ete-l, 2, 4-Trz O
0083 Pn -OCH2O- H H H tBu 5-Ete-l, 2, 4-Trz HCl 0
0084 Pn -OCHaO- H H H tBu 5-Ete-Morp 0
0085 Pn -OCH2O- H H H tBu 5-Ete-Morp HCl O
0086 Pn -OCH20- H H H tBu 5 - Ete - 4 - Me - Pypr 0
0087 Pn -0CH20- H H H tBu 5-Ete-4-Me-Pypr 2HC1 0
0088 Pn -OCH20- H H H tBu 5-Ete-N-Prdn 0
0089 Pn -OCH20- H H H tBu 5-Ete-N-Pipe 0
0090 Pn -0CH20- H H H tBu 5-Ete-N-Pipe HCl 0
0091 Pn -OCH20- H . H H tBu 5-Ete-N-Pyro 0
0092 Pn -OCH20- H H H tBu 5-Ete-N-Pyro HCl O
0093 Pn -0CH20- H H H tBu 5 - Pre - Imd 0
0094 Pn -OCH2O- H H H tBu 5-Pre-Imd HCl 0
0095 Pn -0CH20- H H H tBu 5 -Pre- Imd HBr 0
0096 Pn -OCH20- H H H tBu 5-Pre-Imd raaleic acid 0
0097 Pn -OCH20- H H H tBu 5 - Pre - Imd fumaric acid O
0098 Pn -OCH2O- H H H tBu 5-Pre-Imd succinic acid 0
0099 Pn -OCH20- H H H tBu 5 - Pre - Imd tartaric acid 0 ュ 3
0100 Pn -0CH20 - H H H tBu 5-Pre-Imd MsOH 0
0101 Pn -OCH20- H H H tBu 5-Pre-Imd TsOH 0
0102 Pn - 0CH20 - H H H tBu 5 - Pre- 2-Me-Imd 0
0103 Pn -0CH20- H H H tBu 5-Pre-2- e-Imd HCl 0
0104 Pn -0CH20- H H H tBu 5-Pre-2-Et-Imd 0
0105 Pn -OCH20- H H H tBu 5-Pre-2-Et-Imd HCl 0
0106 Pn -OCH20- H H H tBu 5-Pre-2-iPr-Imd 0
0107 Pn -OCH20- H H H tBu 5-Pre-2-iPr-Imd HCl 0
0108 Pn -OCH20- H H H tBu 5-Pre-Pyrz 0
0109 Pn -OCHzO- H H H tBu 5-Pre-Pyrz HCl 0
0110 Pn -0CH20- H H H tBu 5-Pre-Pyrz HBr 0
0111 Pn -OCH20- H H H tBu 5-Pre-Pyrz raaleic acid 0
0112 Pn -OCH2O- H H H tBu 5-Pre-Pyrz fumaric acid 0
0113 Pn -OCH20- H H H tBu 5 - Pre - Pyrz succinic acidO
0114 Pn -OCH20- H H H tBu 5-Pre-Pyrz tartaric acidO
0115 Pn -OCH20- H H H tBu 5-Pre-Pyrz MsOH 0
0116 Pn -0CH20- H H H tBu 5-Pre-Pyrz TsOH 0
0117 Pn -OCH2O- H H H tBu 5-Pre-4- Me-P rz 0
0118 Pn -OCH20- H H H tBu 5-Pre-4-Me-Pyrz HCl 0
0119 Pn -OCH2O- H H H tBu 5- Pre-4-Me-Pyrz HBr 0
0120 Pn -0CH20- H H H tBu 5-Pre- 4- Me-Pyrz TsOH 0
0121 Pn -OCH20- H H H tBu 5-Pre-3, 5-di-Me-Pyrz 0
0122 Pn -OCH20- H H H tBu 5-Pre-3, 5-di-Me-Pyrz HCI O
0123 Pn -OCH20- H H H tBu 5-Pre-3, 5-di- e-Pyrz HBrO i
0124 Pn -OCH2O- H H H tBu 5-Pre-3-Br-Pyrz 0
0125 Pn -OCHzO- H H H tBu 5-Pre-3-Br-Pyrz HCl 0
0126 Pn -OCH20- H H H tBu 5-Pre-Tetz 0
0127 Pn -OCH2O- H H H tBu 5-Pre- Tetz HCl 0 0128 Pn - OCH20- H H H tBu 5-Pre-l, 2, 4-Trz 0
0129 Pn -OCH20- H H H tBu 5-Pre-l, 2, 4-Trz HCl 0
0130 Pn -OCH2O- H H H tBu 5-Pre-Morp 0
0131 Pn -OCH20 - H H H tBu 5-Pre-Morp HCl 0
0132 Pn -OCH20- H H H tBu 5 - Pre - 4 - Me - Pypr 0
0133 Pn -OCH20- H H H tBu 5-Pre-4- e-Pypr 2HC1 0
0134 Pn -OCH20- H H H tBu 5-Pre-N-Prdn 0
0135 Pn -OCH20- H H H tBu 5-Pre-N-Pipe 0
0136 Pn -OCH20- H H H tBu 5-Pre-N-Pipe HCl 0
0137 Pn -OCH20- H H H tBu 5 - Pre - N - Pyro O
0138 Pn -OCH20- H H H tBu 5-Pre-N-Pyro HCl 0
0139 Pn -OCH20- H H H tBu 5-Tte-Imd 0
0140 Pn -OCH2O- H H H tBu 5-Tte-Imd HCl 0
0141 Pn -OCH20- H H H tBu 5-Tte-Imd HBr 0
0142 Pn -OCH20- H H H tBu 5-Tte-Imd raaleic acid 0
0143 Pn -OCH20- H H H tBu 5-Tte-Imd furaaric acid 0
0144 Pn -OCH2O- H H H tBu 5-Tte-Imd succinic acid 0
0145 Pn -OCH20- H H H tBu 5-Tte-Imd tartaric acid 0
0146 Pn -OCH2O- H H H tBu 5-Tte-Imd MsOH 0
0147 Pn -OCH20- H H H tBu 5-Tte-Imd TsOH 0
0148 Pn - OCH20- H H H tBu 5-Tte- 2-Me-Imd 0
0149 Pn -OCH20- H H H tBu 5-Tte- 2-Me-Imd HCl 0
0150 Pn -OCH20- H H H tBu 5-Tte-2-Et-Imd 0
0151 Pn -OCH20- H H H tBu 5-Tte-2-Et-Imd HCl 0
0152 Pn -OCH2O- H H H tBu 5-Tte-2-iPr-Irad 0
0153 Pn -OCH20- H H H tBu 5-Tte-2-iPr-Imd HCl 0
0154 Pn -OCH2O- H H H tBu 5-Tte-Pyrz 0
0155 Pn -OCH20- H H H tBu 5-Tte-Pyrz HCl 0 0156 Ρπ -OCH20- H H H tBu 5-Tte-Pyrz HBr O
0157 Ρη -OCHzO- H H H tBu 5-Tte-Pyrz maleic acid 〇
0158 Ρη - OCH20- H H H tBu 5-Tte-Pyrz fumaric acid 0
0159 Ρη -OCH20- H H H tBu 5-Tte-Pyrz succinic acid O
0160 Ρη -OCH20- H H H tBu 5 - Tte - Pyrz tartaric acid O
0161 Ρη -OCH20- H H H tBu 5-Tte-Pyrz MsOH O
0162 Ρη -OCH20- H H H tBu 5-Tte-Pyrz TsOH 0
0163 Ρη -OCHzO- H H H tBu 5-Tte-4-Me-Pyrz 0
0164 Ρη -OCHzO- H H H tBu 5-Tte-4- e-Pyrz HCl 0
0165 Ρη -OCH2O- H H H tBu 5-Tte-4-Me-Pyrz HBr 0
0166 Ρη -OCH20- H H H tBu 5-Tte-4- e-Pyrz TsOH 0
0167 Ρη -OCH2O- H H H tBu 5-Tte-3, 5-di-Me-Pyrz O
0168 Ρη -OCH2O- H H H tBu 5-Tte-3，5- di-Me-Pyrz HCI O
0169 Ρη -OCH2O- H H H tBu 5-Tte-3, 5-di- e-Pyrz HBr O
0170 Ρη -OCH2O- H H H tBu 5 - Tte-3-Br-P rz 0
0171 Ρη -OCH2O- H H H tBu 5-Tte-3-Br-Pyrz HCl 0
0172 Ρη -OCH20- H H H tBu 5-Tte-Tetz 0
0173 Ρη -OCH2O- H H H tBu 5-Tte-Tetz HCl 0
0174 Ρη -OCH2O- H H H tBu 5-Tte-l, 2, 4-Trz 0
0175 Ρη -OCH2O- H H H tBu 5-Tte- 1，2，4- Trz HCl 0
0176 Ρη -OCH20- H H H tBu 5-Tte-Morp 0
0177 Ρη -OCH20- H H H tBu 5-Tte-Morp HCl 0
0178 Ρη -OCH2O- H H H tBu 5-Tte-4-Me-Pypr 0
0179 Ρη -OCH20- H H H tBu 5-Tte-4-Me-Pypr 2HC1 0
0180 Ρη -OCH2O- H H H tBu 5-Tte-N-Prdn 0
0181 Ρη -OCH20- H H H tBu 5-Tte-N-Pipe 0
0182 Ρη -OCH2O- H H H tBu 5-Tte-N-Pipe HCl 0
0183 Ρη -OCH20- H H H tBu 5-Tte-N-Pyro 0 0184 Pn -OCHzO- H H H tBu 5-Tte-N-Pyro HCl 0
0185 Pn -OCH2O- H H H tBu 5 - Ppe - Imd 0
0186 Pn - OCH20 - H H H tBu 5-Ppe-Imd HCl 0
0187 Pn -OCH20- H H H tBu 5-Ppe-Irad HBr 0
0188 Pn -OCH20- H H H tBu 5 - Ppe - Imd maleic acid 0
0189 Pn -OCH2O- H H H tBu 5- Ppe - Imd fumaric acid 0
0190 Pn -OCH2O- H H H tBu 5 - Ppe - Imd succinic acid 0
0191 Pn -OCH20- H H H tBu 5 - Ppe - Imd tartaric acid 0
0192 Pn -OCHzO- H H H tBu 5-Ppe-Imd MsOH 0
0193 Pn -OCH2O- H H H tBu 5 -Ppe- Imd TsOH 0
0194 Pn -OCH20- H H H tBu 5-Ppe - 2-Me-Imd 0
0195 Pn -OCHzO- H H H tBu 5-Ppe-2-Me-Imd HCl 0
0196 Pn -0CH20- H H H tBu 5-Ppe-2-Et-Imd 0
0197 Pn -OCH2O- H H H tBu 5-Ppe- 2-Et-Imd HCl 0
0198 Pn -OCH20- H H H tBu 5-Ppe-2-iPr-Irad 0
0199 Pn -OCHzO- H H H tBu 5-Ppe-2-iPr-Irad HCl 0
0200 Pn -OCH2O- H H H tBu 5 - Ppe - Pyrz O
0201 Pn -OCH20- H H H tBu 5-Ppe-Pyrz HCl 0
0202 Pn -OCH20- H H H tBu 5-Ppe-Pyrz HBr 0
0203 Pn -OCH20- H H H tBu 5 - Ppe - Pyrz raaleic acid 0
0204 Pn - 0CH20- H H H tBu 5 - Ppe - Pyrz fumaric acid 0
0205 Pn -OCHzO- H H H tBu 5 - Ppe - Pyrz succinic acidO
0206 Pn -OCH20- H H H tBu 5 - Ppe - Pyrz tartaric acidO
0207 Pn -OCHzO- H H H tBu 5-Ppe- Pyrz MsOH 0
0208 Pn -0CH20- H H H tBu 5-Ppe-Pyrz TsOH 0
0209 Pn -OCH20- H H H tBu 5 - Ppe - 4 - Me_Pyrz 0
0210 Pn -OCHaO- H H H tBu 5-Ppe-4- e-Pyrz HCl 0
0211 Pn -0CH20- H H H tBu 5-Ppe-4-Me-Pyrz HBr 0 つ
0212 Pn -OCH20- H H H tBu 5-Ppe-4- e-Pyrz TsOH 0
0213 Pn -OCH20- H H H tBu 5- Ppe - 3， 5-di-Me-Pyrz 0
0214 Pn -OCHzO- H H H tBu 5-Ppe-3，5- di- Me-Pyrz HCI O
0215 Pn -OCH20- H H H tBu 5-Ppe-3, 5-di-Me-Pyrz HBr O
0216 Pn -OCH20- H H H tBu 5 - Ppe-3 - Br - Pyrz 0
0217 Pn -OCH2O- H H H tBu 5-Ppe-3-Br-Pyrz HCl 0
0218 Pn -OCH2O- H H H tBu 5 - Ppe - Tetz 0
0219 Pn -0CH20- H H H tBu 5-Ppe-Tetz HCl 0
0220 Pn -OCHzO- H H H tBu 5-Ppe-l , 2, 4-Trz 0
0221 Pn -OCH20- H H H tBu 5-Ppe-l, 2, 4-Trz HCl 0
0222 Pn -OCH20- H H H tBu 5-Ppe-Morp 0
0223 Pn -0CH20- H H H tBu 5-Ppe-Morp HCl 0
0224 Pn -OCH20- H H H tBu 5-Ppe-4-Me-Pypr 0
0225 Pn -OCHzO- H H H tBu 5-Ppe-4- e-Pypr 2HC1 0
0226 Pn -OCH2O- H. H H tBu 5-Ppe-N-Prdn 0
0227 Pn -OCH2O- H H H tBu 5-Ppe-N-Pipe 0
0228 Pn -OCH20- H H H tBu 5-Ppe-N-Pipe HCl 0
0229 Pn -OCH2O- H H H tBu 5-Ppe-N-Pyro 0
0230 Pn -OCH20- H H H tBu 5-Ppe-N-Pyro HCl 0
0231 Pn -OCHaO- H H H tBu 5-MOE-Imd 0
0232 Pn -OCH2O- H H H tBu 5-MOE-Imd HCl 0
0233 Pn -0CH20- H H H tBu 5-MOE-Imd HBr 0
0234 Pn -0CHz0- H H H tBu 5-MOE-Imd maleic acid 0
0235 Pn -OCH2O- H H H tBu 5 - MOE - Imd fumaric acid 0
i
0236 Pn -OCH2O- H H H tBu 5-MOE-Imd succinic acid 0
0237 Pn -OCH2O- H H H tBu 5-MOE-Imd tartaric acid 0
0238 Pn -OCH2O- H H H tBu 5-MOE-Imd MsOH 0
0239 Pn -OCH2O- H H H tBu 5-MOE-Imd TsOH 0 51
0240 Pn -OCH20- H H H tBu 5- 0E-2- e-Imd 0
0241 Pn - OCH20- H H H tBu 5- MOE- 2- Me - Imd HCl 0
0242 Pn -OCH2O- H H H tBu 5-MOE-2-Et-Irad 0
0243 Pn -0CH20- H H H tBu 5-MOE-2- Et-Imd HCl 0
0244 Pn -0CH20- H H H tBu 5- 0E-2-iPr-Imd 0
0245 Pn - OCH20- H H H tBu 5-M0E-2-iPr-Imd HCl 0
0246 Pn -OCH2O- H H H tBu 5-MOE-Pyrz 0
0247 Pn -OCH2O- H H H tBu 5-MOE-Pyrz HCl 0
0248 Pn -OCH20- H H H tBu 5-MOE-Pyrz HBr 0
0249 Pn -0CH20- H H H tBu 5-MOE-Pyrz maleic acid 0
0250 Pn -OCH2O- H H H tBu 5-MOE-Pyrz fumaric acid 0
0251 Pn -OCH20- H H H tBu 5-MOE-Pyrz succinic acidO
0252 Pn -OCH2O- H H H tBu 5-MOE-Pyrz tartaric acidO
0253 Pn -OCH20- H H H tBu 5-MOE-Pyrz MsOH 0
0254 Pn -OCH20- H H H tBu 5-MOE-Pyrz TsOH 0
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0256 Pn -OCH20- H H H tBu 5-M0E-4-Me-Pyrz HCl 0
0257 Pn -0CH20- H H H tBu 5-MOE- 4- Me-Pyrz HBr 0
0258 Pn -OCH20- H H H tBu 5-MOE-4- e-Pyrz TsOH 0
0259 Pn -OCHzO- H H H tBu 5-M0E-3, 5-di- e-Pyrz 0
0260 Pn -OCH20- H H H tBu 5-M0E-3, 5-di-Me-Pyrz HCI O
0261 Pn -OCHzO- H H H tBu 5-M0E-3, 5-di-Me-Pyrz HBr O
0262 Pn -OCH20- H H H tBu 5-M0E-3-Br-Pyrz O
0263 Pn -OCH2O- H H H tBu 5-M0E-3-Br-Pyrz HCl O
0264 Pn -OCH2O- H H H tBu 5-MOE-Tetz 0
0265 Pn -OCHzO- H H H tBu 5-MOE-Tetz HCl 0
0266 Pn -OCHzO- H H H tBu 5-M0E-l, 2, 4-Trz O
0267 Pn -OCH20- H H H tBu 5-M0E-l, 2, 4-Trz HCl O 0268 Pn -OCH20- H H H tBu 5-MOE-Morp 0
0269 Pn -0CH20- H H H tBu 5-MOE-Morp HCl 0
0270 Pn -OCHzO- H H H tBu 5-M0E-4-Me-Pypr 0
0271 Pn -OCHzO- H H H tBu 5-M0E-4-Me-Pypr 2HC1 0
0272 Pn -OCHzO- H H H tBu 5-MOE-N-Prdn 0
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0274 Pn -0CH20- H H H tBu 5-MOE-N-Pipe HCl 0
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0276 Pn -OCH20- H H H tBu 5-MOE-N-Pyro HCl 0
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0278 Pn -OCH20- H H H tBu 5-MOP-Imd HCl 0
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0280 Pn -OCH20- H H H tBu 5-MOP-Imd maleic acid 0
0281 Pn -OCH20- H H H tBu 5-M0P-Imd fumaric acid 0
0282 Pn -OCH20 - H H H tBu 5 - MOP - Imd succinic acid 0
0283 Pn -OCH20- H H H tBu 5-MOP-Imd tartaric acid 0
0284 Pn -OCH20- H H H tBu 5-MOP-Imd MsOH 0
0285 Pn -OCH20- H H H tBu 5-MOP-Imd TsOH 0
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0289 Pn -0CH20- H H H tBu 5-MOP-2-Et-Imd HCl 0
0290 Pn -OCHzO- H H H tBu 5-M0P-2-iPr-Imd O
0291 Pn -OCH2O- H H H tBu 5-M0P-2-iPr-Imd HCl 0
0292 Pn -OCH2O- H H H tBu 5-MOP-Pyrz 0
0293 Pn -0CH20- H H H tBu 5-MOP-Pyrz HCl O
0294 Pn -0CH20- H H H tBu 5-MOP-Pyrz HBr 0
0295 Pn -0CH20- H H H tBu 5-MOP-Pyrz maleic acid 0 0296 Pn -OCH20- H H H tBu 5-MOP-Pyrz fumaric acid 0
0297 Pn -OCH20- H H H tBu 5-MOP-Pyrz succinic acidO
0298 Pn -OCH2O- H H H tBu 5-MOP-Pyrz tartaric acidO
0299 Pn -OCH2O- H H H tBu 5-MOP-Pyrz MsOH 0
0300 Pn -OCH2O- H H H tBu 5-M0P-Pyrz TsOH 0
0301 Pn -0CH20- H H H tBu 5-M0P-4-Me-Pyrz 0
0302 Pn -0CH20- H H H tBu 5-MOP-4- e-Pyrz HCl 0
0303 Pn -OCH2O- H H H tBu 5- OP-4-Me-Pyrz HBr 0
0304 Pn -OCH20- H H H tBu 5-MOP-4-Me-Pyrz TsOH O
0305 Pn -OCH20- H H H tBu 5- OP-3, 5-di-Me-Pyrz 0
0306 Pn -OCH20- H H H tBu 5-MOP-3, 5-di-Me- Pyrz HCl 0
0307 Pn -OCH2O- H H H tBu 5-MOP-3, 5-di-Me-Pyrz HBrO
0308 Pn -OCH20- H H H tBu 5-M0P-3-Br-Pyrz 0
0309 Pn -OCH20- H H H tBu 5-M0P-3-Br-Pyrz HCl 0
0310 Pn -OCH2O- H H H tBu 5-MOP-Tetz 0
0311 Pn -OCH20- H H H tBu 5-MOP-Tetz HCl 0
0312 Pn -OCH2O- H H H tBu 5-MOP-l, 2, 4-Trz 0
0313 Pn -OCH20- H H H tBu 5 - MOP-l，2，4-Trz HCl 0
0314 Pn -OCH20- H H H tBu 5-MOP-Morp 0
0315 Pn -OCH20- H H H tBu 5-MOP- orp HCl 0
0316 Pn -0CH20- H H H tBu 5-MOP-4-Me-Pypr 0
0317 Pn -OCH2O- H H H tBu 5-M0P-4- Me-Pypr 2HC1 0
0318 Pn -OCH20- H H H tBu 5-MOP-N-Prdn 0
0319 Pn -OCH20- H H H tBu 5-MOP-N-Pipe 0
0320 Pn -OCH20- H H H tBu 5-MOP-N-Pipe HCl O
0321 Pn -OCH20- H H H tBu 5-MOP-N-Pyro 0
0322 Pn -OCH20- H H H tBu 5-MOP-N-Pyro HCl 0
0323 Pn -OCH20 - H H H iPr 5-CH2-Imd 0 0324 Pn -0CHz0- H H H iPr 5-CH; -Imd HCl 0
0325 Pn -OCH20- H H H iPr 5-CH2 .- Imd HBr 0
0326 Pn -OCH20- H H H iPr 5-CH£ - 2 - Me - Imd 0
0327 Pn -OCH20- H H H iPr 5-CH: -2-Me-Imd HCl 0
0328 Pn -OCH2O- H H H iPr 5-CHs -2-Et-Irad 0
0329 Pn -OCH20- H H H iPr 5-CH2 -2-Et-Imd HCl 0
0330 Pn -0CH20- H H H iPr 5-CHs -2-iPr-Irad 0
0331 Pn -OCH20- H H H iPr 5-CHs .-2-iPr-Imd HCl 0
0332 Pn -0CH20- H H H iPr 5-CHs -Pyrz 0
0333 Pn -OCHzO- H H H iPr 5-CH2 -Pyrz HCl 0
0334 Pn -0CH20- H H H iPr 5-CHi .-Pyrz HBr 0
0335 Pn -0CH20- H H H iPr 5-CH2 -4- e-Pyrz 0
0336 Pn -OCH20- H H H iPr 5-CHs -4- e-Pyrz HCl 0
0337 Pn -OCH20- H H H tBu 5-CHs -Imd 1
0338 Pn -OCH20- H H H tBu - Imd HCl 1
0339 Pn -OCH20- H H H tBu 5-CHs -Imd HBr 1
0340 Pn -0CH20- H H H tBu 5-CHs .-2- e-Irad 1
0341 Pn -0CH20- H H H tBu 5-CHs -2-Me-Irad HCl 1
0342 Pn -OCH2O- H H H tBu 5-CHj -2-Et-Imd 1
0343 Pn -OCH20- H H H tBu 5-CHs -2-Et-Imd HCl 1
0344 Pn -OCH2O- H H H tBu 5-CH2 -2-iPr-Imd 1
0345 Pn -0CH20- H H H tBu 5-CHi -2-iPr-Imd HCl 1
0346 Pn -OCH2O- H H H tBu 5-CH; -Pyrz 1
0347 Pn -OCH20- H H H tBu 5-CHj -Pyrz HCl 1 i
0348 Pn -OCH20- H H H tBu 5-CH: .-Pyrz HBr
0349 Pn -OCH2O- H H H tBu 5-CH: 「4 - Me- Pyrz
0350 Pn -0CH20- H H H tBu 5-CHs .-4-Me-Pyrz HCl
0351 Pn -OCH2O- H H H tBu 5-CH2CH2-Imd η H H H -0ZH30- dH 6i.£0
TDH Ρ"Ί-ζΗ3-5 η H H H -OzHOO- dH
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l8flO/S6df/XDd 8厶 εεθ/96 OAA. 0380 Hp -0CHz0- H H H tBu 5- CH2！ -Pyrz HC1 O
0381 Hx -0CH20- H H H tBu 5 - CH2 !-Imd 0
0382 Hx -0CH20- H H H tBu 5-CH2 ：-Imd HC1 0
0383 Hx -0CH20- H H H tBu 5-CH2 ：- Pyrz 0
0384 Hx -OCH2O- H H H tBu 5-CH2 ： -Pyrz HC1 0
0385 0c -OCHzO- H H H tBu 5-CH2 ■ -Imd 0
0386 Oc -0CHz0- H H H tBu 5-CH2 rlmd HC1 0
0387 0c -0CH20- H H H tBu 5-(¾ ：- Pyrz 0
0388 0c -0CH20- H H H tBu 5-CH2 .-Pyrz HC1 0
0389 Hp -0CH20- H H H tBu 5 - CH2 .-2-Me- ■Imd 0
0390 Hp -OCH20- H H H tBu 5-CH2 ,-2-Me- -Imd HC1 0
0391 Pr -OCH20- H H H tBu 5-CH2 ：-2-Me- ■Imd 0
Figure imgf000035_0001
-CHs !~2-Me- •Imd HC1 0
0393 Non -OCH2O- H H H tBu 5-CH2 ：-Imd 0
0394 Dec -0CH20- H H H tBu 5-CHi ：- Pyrz 0
0395 Und -0CH20- H H H tBu 5-CHs ：- Pyrz 0
0396 Dod -0CH20- H H H tBu 5-CH2 • -Imd 0
39-
0397 Pn H -OCH20- H H tBu 5- CH2 -Imd 0
0398 Pn H -OCH2O- H H tBu 5-CH2 -Imd HCl 0
0399 Pn H -OCH20- H H tBu 5-CH2 -Pyrz 0
0400 Pn H -OCH20- H H tBu 5-CH2 -Pyrz HCl 0
0401 Bu H -0CH20- H H tBu 5- CH2 -Imd 0
0402 Bu H -OCH20- H H tBu 5-CH2 -Pyrz 0
0403 Pr H -0CH20- H H tBu 5- CH2 -Imd 0
0404 Pr H -OCH20- H H tBu 5-CH2 -Pyrz 0
0405 Hp H -OCH2O- H H tBu 5-CH2 -Imd 0
0406 Hp H -OCH20- H H tBu 5-CH2 -Pyrz 0
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0409 Hx H -OCH2O- H H tBu 5-CH2 -4-Me-Pyrz 0
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0411 Oc H -OCH2O- H H tBu 5-CH2 -Imd 0
0412 Oc H -OCH2O- H H tBu 5-CH2 -2-Et-Imd 0
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0417 Pn MeO H H H H tBu 5-CH2 -Pyrz 0
0418 Pn MeO H H H H tBu 5-CHz -Pyrz HCl 0
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0420 Bu MeO H H H H tBu 5-CH2 -Pyrz 0
0421 Pr MeO H ' H H H tBu 5-CH2 -Imd 0
0422 Pr MeO H H H H tBu 5-CH2 -Pyrz 0
0423 Hp MeO H H H H tBu 5-CH2 -Imd 0
0424 HP MeO H H H H tBu 5-CH2 -Pyrz 0 0425 Hx MeO H H H H tBu 5- CH2- 4- Me-Pyrz 0
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0428 Hx MeO H H H H tBu 5- (CH2) 3-Pyrz 0
0429 Oc MeO H H H H tBu 5-CH2-Imd 0
0430 0c MeO H H H H tBu 5-CH2- 2-Et-Imd 0
0431 Pn MeO H H H H tBu 5-CH2-Imd 1
0432 Pn MeO H H H H tBu 5-CH2-Imd HCl 1
0433 Pn H UeO H H H tBu 5-CHz-Imd 0
0434 Pn H MeO H H H tBu 5-CH2-Imd HCl 0
0435 Pn H MeO H H H tBu 5-CH2 - Pyrz 0
1
0436 Pn H MeO H H H tBu 5-CH2- 1Pyrz HCl 0
1
0437 Bu H MeO H H H tBu a. 0
0438 Bu H MeO H H H tBu 5-CH2-Pyrz 0
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0440 Pr H MeO H H H tBu 5-CHE-Pyrz 0
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0442 Hp H MeO H H H tBu 5-CH2-Pyrz 0
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0445 Hx H MeO H H H tBu 5-CH2-4-Me-Pyrz 0
0446 Hx H MeO H H H tBu 5- (CH2) 3-Pyrz 0
0447 Oc H MeO H H H tBu 5-CH2-Imd 0
0448 Oc H MeO H H H tBu 5-CH2-2-Et-Imd 0
( U]ArtA4Q I pnII H 11 incu H 11 11 H 1 tRu U 5-CH2-Imd 1
0450 Pn H MeO H H H tBu 5-CH2-Imd HCl 1
0451 Pn H H MeO H H tBu 5-CH2-Imd 0
0452 Pn H H MeO H H tBu 5-CH2-Imd HCl 0 0453 Pn H H MeO H H tBu 5-CH2-Pyrz 0
0454 Pn H H MeO H H tBu 5-CH2-Pyrz HCl 0
0455 Du H H MeO H H tBu 5-CHz-Imd 0
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0458 Pr H H MeO H H tBu 5-CH2-Pyrz 0
0459 Hp H H MeO H H tBu 0
0460 Hp H H MeO H H tBu 5-CH2-Pyrz 0
0461 Hx H H MeO H H tBu 5-CH2-4- e-Pyrz 0
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0464 Hx H H MeO H H tBu 5- (CH2) 3-Pyrz 0
1
0465 Oc H H MeO H H tBu 5-CH2-Imd 0
1
0466 Oc H H MeO H H tBu 5-CH2-2-Et-Imd 0
O.
0467 Pn H H MeO H H tBu 5-CH2-Imd 1
0468 Pn H H MeO H H tBu 5- CH2- Imd HCl 1
0469 Pn MeO H MeO H H tBu 5-CH2-Imd 0
0470 Pn MeO H MeO H H tBu 5-CH2-Imd HCl 0
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0472 Pn MeO H MeO H H tBu 5-CH2-Pyrz HCl 0
0473 Bu MeO H MeO H H tBu 5-CH2- Imd 0
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0480 Hx MeO H MeO H H tBu 5- (CH2) 3-Pyrz 0 0481 Hx MeO H MeO H H tBu 5-CH2-4- e-Pyrz HCl 0
0482 Hx MeO H MeO H H tBu 5- (CH2) -Pyrz HCl 0
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0484 0c MeO H MeO H H tBu 5-CH2- 2-Et-Imd 0
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0486 Pn MeO H MeO H H tBu 5-CH2-Imd 1
0487 Pn MeO H H MeO H tBu 5-CH2-Irad 0
0488 Pn MeO H H MeO H tBu 5-CH2-Irad HCl 0
0489 Pn MeO H H MeO H tBu 5-CH2-Pyrz 0
0490 Pn MeO H H MeO H tBu 5-CH2-Pyrz HCl 0
0491 Bu MeO H H MeO H tBu 5-CH2-Imd 0
0492 Bu MeO H H MeO H tBu 5-CH2-Pyrz 0
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0494 Pr MeO H H MeO H tBu 5-CH2-Pyrz 0
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0498 Hx MeO H H MeO H tBu 5- (CH2) -Pyrz 0
0499 Hx MeO H H MeO H tBu 5-CH2-4-Me-Pyrz HCl 0
0500 Hx MeO H H MeO H tBu 5- (CH2) -Pyrz HCl 0
0501 Oc MeO H H MeO H tBu 5-CH2-Imd 0
0502 Oc MeO H H MeO H tBu 5-CH2-2- Et-Imd 0
0503 Pn MeO H H MeO H tBu 5-CH2-Imd 1
0504 Pn MeO H H MeO H tBu 5-CH2-Imd HCl 1
0505 Pn MeO MeO H H H tBu 5-CH2-Imd 0
0506 Pn MeO MeO H H H tBu 5-CH2-Imd HCl 0
0507 Pn MeO MeO H H H tBu 5-CH2-Pyrz 0
0508 Pn MeO MeO H H H tBu 5-CH2-Pyrz HCl 0 3^
0509 Bu eO MeO H H H tBu 5-CH2-Imd 0
0510 Bu MeO MeO H H H tBu 5-CH2-Pyrz 0
0511 Pr MeO MeO H H H tBu 5-CH2-Imd 0
0512 Pr MeO MeO H H H tBu 5-CH2-Pyrz 0
0513 Hp MeO MeO H H H tBu 5-CH2-Imd 0
0514 Hp MeO MeO H H H tBu 5-CH2-Pyrz 0
0515 Hx MeO MeO H H H tBu 5-CH2-4- e-Pyrz 0
0516 Hx MeO MeO H H H tBu 5- (CH2) 3-Pyrz 0
0517 Hx MeO MeO H H H tBu 5-CHz-4-Me-Pyrz HCl 0
0518 Hx MeO MeO H H H tBu 5- (CH2) 3-Pyrz HCl 0
0519 Oc MeO MeO H H H tBu 5-CH2-Imd 0
0520 Oc UeO MeO H H H tBu 5-CH2-2-Et-Imd 0
0521 Pn MeO MeO H H H tBu 5-CH2-Imd 1
0522 Pn UeO MeO H H H tBu 5-CH2-Imd HCl 1
0523 Pn MeO MeO H N ez H tBu 5-CH2-Pyrz 0
0524 Pn MeO H H H MeO tBu 5-CH2-Imd 0
0525 Pn MeO H H H MeO tBu 5-CH2-Irad HCl 0
0526 Pn MeO H H H MeO tBu 5-CH2-Pyrz 0
0527 Pn UeO H H H MeO tBu 5-CH2-Pyrz HCl 0
0528 Bu MeO H H H MeO tBu 5-CH2-Imd 0
0529 Bu MeO H H H MeO tBu 5-CH2-Pyrz 0
0530 Pr MeO H H H MeO tBu 5-CHz-Imd 0
0531 Pr MeO H H H MeO tBu 5-CH2-Pyrz 0
0532 Hp MeO H H H MeO tBu 5-CH2-Imd 0
•
0533 Hp MeO H H H MeO tBu 5-CH2-Pyrz 0
0534 Hx MeO H H H MeO tBu 5-CH2-4-Me-Pyrz 0
0535 Hx MeO H H H MeO tBu 5- (CH2) 3-Pyrz 0
0536 Hx MeO H H H MeO tBu 5-CH2-4-Me-Pyrz HCl 0 0537 Hx MeO H H H MeO tBu 5- (CH: z) 3-Pyrz HCl 0
0538 Oc eO H H H MeO tBu 5-CH2 -Imd 0
0539 0c MeO H H H MeO tBu 5-CH2 -2- Et-Imd 0
0540 Pn MeO H H H MeO tBu 5-CH2 -Imd 1
0541 Pn MeO H H H MeO tBu 5-CH2 -Imd HCl 1
0542 Pn H MeO MeO H H tBu 5-CH2 -Imd 0
0543 Pn H MeO MeO H H tBu 5-CH2 -Imd HCl 0
0544 Pn H MeO MeO H H tBu 5-CH2 -Pyrz 0
0545 Pn H MeO MeO H H tBu 5-CH2 -Pyrz HCl 0
0546 Bu H MeO MeO H H tBu 5-CH2 -Imd 0
0547 Bu H MeO MeO H H tBu 5-CH2 -Pyrz 0
0548 Pr H MeO MeO H H tBu 5-CH2 -Imd 0
0549 Pr H MeO MeO H H tBu 5-CH2 -Pyrz 0
0550 Hp H MeO MeO H H tBu 5-CH2 -Imd 0
0551 Hp H MeO MeO H H tBu 5-CH2 -Pyrz 0
0552 Hx H MeO MeO H H tBu 5-CHz -4 -Me-Pyrz 0
0553 Hx H MeO MeO H H tBu 5- (CH 2) 3-Pyrz 0
0554 Hx H MeO MeO H H tBu 5-CH2 -4- Me-Pyrz HCl 0
0555 Hx H MeO MeO H H tBu 5- (CH 2 ) 3-Pyrz HCl 0
0556 Oc H MeO MeO H H tBu 5- CH2 -Imd 0
0557 Oc H MeO MeO H H tBu 5-CH2 -2-Et-Irad 0
0558 Pn H MeO MeO H H tBu 5-CH2 -Imd 1
0559 Pn H MeO MeO H H tBu 5-CH2 -Imd HCl 1
0560 Pn MeO MeO MeO H H tBu 5-CH2 -Imd 0
0561 Pn MeO MeO * MeO H H tBu 5-CH2 -Imd HCl 0
0562 Pn MeO MeO MeO H H tBu 5-CH2 -Pyrz 0
0563 Pn MeO MeO MeO H H tBu 5-CH2 -Pyrz HCl 0
0564 Bu MeO MeO MeO H H tBu 5-CH2 -Imd 0 0
0565 Bu MeO MeO MeO H H tBu 5-CH2-Pyrz 0
0566 Pr MeO MeO MeO H H tBu 5-CH2-Imd 0
0567 Pr MeO MeO MeO H H tBu 5-CH2-Pyrz 0
0568 HP MeO MeO MeO H H tBu 5-CH2-Imd 0
0569 HP MeO MeO MeO H H tBu 5-CH2-Pyrz 0
0570 Hx MeO MeO MeO H H tBu 5-CH2-4-Me-Pyrz 0
0571 Hx MeO MeO MeO H H tBu 5- (CH2) 3-Pyrz 0
0572 Hx MeO MeO MeO H H tBu 5-CH2-4-Me-Pyrz HCl 0
0573 Hx MeO MeO MeO H H tBu 5- (CH2) 3-Pyrz HCl 0
0574 Oc MeO MeO MeO H H tBu 5-CHz-Imd 0
0575 Oc MeO UeO MeO H H tBu 5-CH2-2-Et-Iind 0
0576 Pn MeO MeO MeO H H tBu 5-CH2-Imd 1
1
0577 Pn MeO MeO MeO H H tBu 5-CH2-Irad HCl 1
0578 Pn MeO H MeO MeO H tBu 5-CH2-Irada ■ 0
0579 Pn MeO H MeO MeO H tBu 5-CH2-Imd HCl 0
0580 Pn MeO H MeO MeO H tBu 5-CH2-Pyrz 0
0581 Pn MeO H MeO MeO H tBu 5-CH2-Pyrz HCl 0
0582 Bu MeO H MeO MeO H tBu 5-CH2-Imd 0
0583 Bu UeO H MeO MeO H tBu 5-CH2-Pyrz 0
0584 Pr MeO H MeO MeO H tBu 0
0585 Pr MeO H MeO MeO H tBu 5-CH2-Pyrz 0
0586 Hp MeO H MeO MeO H tBu 5-CH2-Imd 0
0587 Hp MeO H MeO MeO H tBu 5-CH2 - Pyrz 0
0588 Hx MeO H MeO MeO H tBu 5-CH2-4-Me-Pyrz 0
0589 Hx MeO H MeO MeO H tBu 5- (CH2) 3-Pyrz 0
0590 Hx MeO H MeO MeO H tBu 5-CH2-4-Me-Pyrz HCl 0
0591 Hx MeO H MeO MeO H tBu 5- (CH2) 3-Pyrz HCl 0
0592 Oc MeO H MeO MeO H tBu 5-CH2-Imd 0 0593 Oc eO H MeO MeO H tBu 5-CH2 -2-Et-Imd 0
0594 Pn MeO H MeO MeO H tBu 5-CH2 -Imd 1
0595 Pn MeO H MeO MeO H tBu 5-CH2 -Imd HCl 1
0596 Pn H MeO MeO MeO H tBu 5-CH2 -Imd 0
0597 Pn H MeO MeO MeO H tBu 5-CH2 -Imd HCl 0
0598 Pn H MeO MeO MeO H tBu 5-CH2 -Pyrz 0
0599 Pn H MeO MeO MeO H tBu 5-CH2 -Pyrz HCl 0
0600 Bu H MeO MeO MeO H tBu 5-CH2 -Imd 0
0601 Bu H MeO MeO MeO H tBu 5-CH2 -Pyrz 0
0602 Pr H MeO MeO MeO H tBu 5-CH2 -Imd 0
0603 Pr H MeO MeO MeO H tBu 5-CH2 -Pyrz 0
0604 Hp H MeO MeO MeO H tBu 5 - CH2 -Imd 0
0605 Hp H MeO MeO MeO H tBu 5 - CH2 -Pyrz 0
0606 Hx H MeO MeO MeO H tBu 5-CH2 -4-Me-Pyrz 0
0607 Hx H MeO MeO MeO H tBu 5- (CH 2 ) 3 -Pyrz 0
0608 Hx H MeO MeO MeO H tBu 5-CH2 -4-Me-Pyrz HCl 0
0609 Hx H MeO MeO MeO H tBu 5- (CH a -Pyrz HCl 0
0610 Oc H MeO MeO MeO H tBu 5-CH2 -Imd 0
0611 Oc H MeO MeO MeO H tBu 5-CH2 -2-Et-Irad 0
0612 Pn H MeO MeO MeO H tBu 5-CH2 -Imd 1
0613 Pn H MeO MeO MeO H tBu 5-CH2 -Imd HCl 1
0614 Pn CI H H H H tBu 5-CH2 -Imd 0
0615 Pn CI H H H H tBu 5-CH2 -Imd HCl 0
0616 Pn CI H H H H tBu 5-CH2 -Pyrz HCl 0
0617 Pn CI H H H H tBu 5 - CH2 -Pyrz 0
0618 Bu CI H H H H tBu 5-CH2 -Imd 0
0619 Bu CI H H H H tBu 5-CH2 -Pyrz 0
0620 Pr CI H H H H tBu 5-CH2 -Imd 0 Ψ
0621 Pr CI H H H H tBu 5-CH2-Pyrz 0
0622 HP CI H H H H tBu 5-CH2-Imd 0
0623 Hp CI H H H H tBu 5-CH2-Pyrz 0
0624 Hx CI H H H H tBu 5-CHz-4- e-Pyrz 0
0625 Hx CI H H H H tBu 5- (CH2) 3-Pyrz 0
0626 Hx CI H H H H tBu 5-CH2-4- Me-Pyrz HCl 0
0627 Hx CI H H H H tBu 5- (CH2) 3-Pyrz HCl 0
Figure imgf000044_0001
0629 Oc CI H H H H tBu 5-CH2-2-Et-Imd 0
0630 Pn CI H H H H tBu 5-CH2-Imd 1
0631 Pn CI H H H H tBu 5-CH2-Imd HCl 1
0632 Pn H CI H H H tBu 5-CH2-Imd 0
0633 Pn H CI H H H tBu 5-CH a:2-Imd HCl 0
0634 Pn H CI H H H tBu 5-CH2-P1 (—yrz HCl 0
N
0635 Pn H CI H H H tBu 5-CH2-Pyrz 0
0636 Bu H CI H H H tBu 5-CH2-Imd 0
0637 Bu H CI H H H tBu 5-CH2 - Pyrz 0
0638 Pr H CI H H H tBu 5-CH2-Imd 0
0639 Pr H CI H H H tBu 0
0640 HP H CI H H H tBu 5-CH2-Imd 0
0641 Hp H CI H H H tBu 0
0642 Hx H CI H H H tBu 5-CH2-4-Me-Pyrz 0
0643 Hx H CI H H H tBu 5- (CH2) 3-Pyrz 0
0644 Hx H CI H H H tBu 5-CH2-4-Me-Pyrz HCl 0
0645 Hx H CI H H H tBu 5- (CH2) 3-Pyrz HCl 0
0646 Oc H CI H H H tBu 5-CHz-Imd 0
0647 Oc H CI H H H tBu 5-CH2-2-Et-Imd 0
0648 Pn H CI H H H tBu 1 0649 Pn H CI H H H tBu 5-CH2 -Imd HCl 1
0650 Pn H H CI H H tBu 5-CH2 -Imd 0
0651 Pn H H CI H H tBu 5-CH2 -Imd HCl 0
0652 Pn H H CI H H tBu 5-CH2 -Pyrz HCl 0
0653 Pn H H CI H H tBu 5-CH2 -Pyrz 0
0654 Bu H H CI H H tBu 5-CH2 -Imd 0
0655 Bu H H CI H H tBu 5-CH2 -Pyrz 0
0656 Pr H H CI H H tBu 5-CH2 -Imd 0
0657 Pr H H CI H H tBu 5-CH2 -Pyrz 0
0658 HP H H CI H H tBu 5-CH2 -Imd 0
0659 Hp H H CI H H tBu 5-CH2 -Pyrz 0
0660 Hx H H CI H H tBu 5-CH2 - 4 - Me - Pyrz 0
0661 Hx H H CI H H tBu 5- (CH -Pyrz 0
0662 Hx H H CI H H tBu 5-CH2 -4- e-Pyrz HCl 0
0663 Hx H H CI H H tBu 5- (CH -Pyrz HCl 0
0664 Oc H H CI H H tBu 5-CH2 -Imd 0
0665 Oc H H CI H H tBu 5-CH2 -2-Et-Imd 0
0666 Pn H H CI H H tBu 5-CH2 -Imd 1
0667 Pn H H CI H H tBu 5-CH2 -Imd HCl 1
0668 Pn EtO H H H H tBu 5-CH2 -Pyrz 1
0669 Pn -0CH20- H H H tBu 5-CH2 -S-2-Py 0
0670 Pn -OCH2O- H H H tBu 5-CH2 -S-2-Py HCl 0
0671 Pn -OCH2O- H H H tBu 5-CH2 -S-3-Py 0
0672 Pn -OCH20- H H H tBu 5-CH2 -S-4-Py 〇
0673 Pn -OCHaO- * H H H tBu 5-CH2 -S-2- (l, 3-Pym) 0
0674 Pn -0CH20- H H H tBu 5-CH2 -S-l-Me-2 0
- (124-Trz) 0
0675 Pn -0CH20- H H H tBu 5-CHz -S (0) -2-Py 0
Figure imgf000046_0001
I ng^ H H NZ 9W 09W 03W
I H H o dJOH-2HD- n H H H n8 ZILQ
Ρ»«Ι-ζΗ0-5 n H H H -0Z (! Ή0) 0- ·¾ ULQ
Figure imgf000047_0001
0 zjyq- ε (ZH3) -3 H H H -0ZH00- ¾ 6690
0 H H H -0ZH00- 8690
0 H H H -0zHD0- 690
0 ρωΐ-ζΗ3-5 H H H -0ZH30- 9690
0 n H H H -0zHD0- ュ d 9690
0 Ρ"Ί-ζΗ3-5 ngi H H H -0eH30- 1^690
0 H H H -0ZH30- £690
0 P"»I -sHD-5 n H H H -0zHD0- 2690
0 H H H -0zH0Q- 1690 -
【8W0/S6dT/XDd 0 !HO-S n H H H 03W HO
0 ZJj?d -; 5H3-S H H H 03H HO "8 ZUQ
0 H0S1 z^d-; !H3-S n H H H OaW HO ULO
0 5H3-S n H H H HO οε丄 0 ΐ ： H3-S ngi H H H 03W HO
0 Z K^- sH3-9 n H H H 09N HO "d ■
0 eHO-S ne? H ng^ HO H "d LZLO
0 ZH3-S ngf H H H "d o
0 eHO-S H OzHOUd H H 0θ« ud o
0 SH3-S ngi H H H "d mo
0 zH3-9 ng5 H H H "d ZZLQ
0 ZJJ¾ - zHO-S ng^ H H H "d ZZLQ
0 dJO|i{- eHD-9 n H H H H 0ZH0¾ "d ULQ
0 P""I- ZHD-S n H H H Ή 0ZHD¾ "d OZLO
0 ZJ¾ - zHO-S n H H H H 0BH3¾d 6 0
0 TDH ρ ト ZH3-S H H H 09H OzHO¾d ud 議
0 zHD-9 n H H H ud mo ΐ ZJiCd- zH0-9 n H H H 03» 0zH0Ud "d 9U0
0 ZH3-S n H H H Q3W OzHD d "d 9U0
U εΗ azH iza zU ,H
Figure imgf000048_0001
(£¾)
I8^lO/S6dr/X3d SLZZQ/96 OfA. * 7
0734 Bu OH MeO H H H tBu 5 - Pre - Pyrz 0
0735 Pn OH MeO H H H iPr 5-CH2-Pyrz 0
0736 Pn OH MeO H H H tBu 5-CH2-S02-2-Pym 0
0737 Pn OH MeO H H H tBu 5-CHz-NH-2-Pym 0
0738 Pn OH MeO H H H tBu 5-CHz-S02-2-Triazin 0
0739 Pn OH H . H H H tBu 5-CH2-Pyrz 0
0740 Pn OH H H H H tBu 5-CHz-Imd 0
0741 Pn OH H H H H tBu 5-CH2-Imd HCl 0
0742 Pn OH H H H H tBu 5-CHz-Morp 0
0743 Pn OH H H H H tBu 5-CH2- or HCl 0
0744 Pn eO H OH H H tBu 5-CH2-Pyrz 0
0745 Pn eO H OH H H tBu 5-CH2- orp 0
0746 Pn MeO H OH H H tBu 5-CH2- orp HCl 0 a.
0747 Bu MeO H OH H H tBu 5-CH2 - Pyrz 0
0748 Bu MeO H OH H H tBu 5-CH2 - Pyrz 1
0749 Bu MeO H OH H H tBu 5-CH2-Imd 0
0750 Hx MeO H OH H H iPr 5-CH2-Pyrz 1
0751 Pn OH H OH H H tBu 5-CH2-Pyrz 0
0752 Pn MeO H H OH H tBu 5-CH2-Pyrz 0
0753 Pn MeO H H • OH H tBu 5-CHz-Morp 0
0754 Pn MeO H H OH H tBu 5-CH2-Morp HCl 0
0755 Pn OH MeO H H H tBu 5-CHz-Pyrz MsOH 1
0756 Pn OH MeO H H H tBu 5-CH2-S (l-Me-2-Irad) 0
0757 pn OH MeO H H H tBu 5-CH2- (4-Me-Pyrz) 1
0758 Pn OH MeO H H H tBu 5 - Ete - Pyrz 0
0759 Pn CI H NO H H tBu 5-CH2-Pyrz 0
0760 Bu CI H NO H H tBu 0
0761 Pn CI H NO 2 H H tBu 5-CH2-S02- 2-Pym 0 0762 Pn CI H NO 2 H H tBu 5-CHz-Pyrz 1
0763 Pn CF3 H H H H tBu 5-CH2-Pyrz 0
0764 Pn CF3 H H H H tBu 5-Pre-Pyrz 0
0765 Pn CF3 H H H H tBu 5-CH2-Imd 0
0766 Pn CF3 H H H H tBu 5-CHz-Pyrz 1
0767 Pn H CF3 H H H tBu 5-CH2-Pyrz 0
0768 Pn CH3 H H H H tBu 5-CH2-Pyrz 0
0769 Bu CH3 H H H H tBu 5-CH2-Pyrz 1
0770 Pn CFa H H H H tBu 5 -CH z -Morp 0
0771 Pn H CF3 H H H tBu 5-CHz-Morp 0
0772 Pn eO MeO MeO H H tBu 5-Pre-Pyrz 0
0773 Pn MeO MeO MeO H H tBu 5-Pre-Pyrz 1
0774 Pn MeO MeO MeO H H tBu 5 -CH 2 - Morp 0
0775 Pn MeO MeO MeO H H tBu 5-CH2- orp HCl 0
0776 Pn MeO MeO MeO H H tBu 5-Pre-Morp 0
0777 Pn MeO MeO MeO H H tBu 5-Pre-Morp HCl 0
0778 Pn MeO H MeO MeO H tBu 5 -CH 2 -Morp 0
0779 Pn MeO H MeO MeO H tBu 5-CH2-Morp HCl 0
0780 Pn MeO H MeO MeO H tBu 5-Pre-Irad 0
0781 Pn MeO H MeO MeO H tBu 5-CH2-Pyrz 1
0782 Pn MeO H MeO MeO H iPr 5-CH2-Pyrz 1
0783 Pn MeO H MeO H MeO tBu 5 - CH 2 - Morp 0
0784 Pn MeO H MeO H MeO tBu 5-CHz-Morp HCl 0
0785 Pn MeO H MeO H MeO tBu 5-CH2-Pyrz 0
0786 Pn MeO H MeO MeO H tBu 5-CH2-S02-2-Pym 0
0787 Pn MeO H MeO MeO H tBu 5-CH2-NH-2-Pym 0
0788 Pn MeO MeO H H H tBu 5-CHa-Morp 0
0789 Pn MeO MeO H H H tBu 5-CH2-Morp HCl 0 H H H - 0e ( ZH3) 0- L O n H H H -O ZH3) 0- 9180 zoj¾-aョ— s n H H H - 0Z ( ZH3) 0- SI80 n H H H -0e ( ZHD) 0- ΙΊ80
•
zjXd-zH3 - S ngi H H H - Oz ( ZH3) 0- £180
I n H H H -oz ( ZH3) 0- "d zim n H H H -O ZHD) 0- "d Π90 ΐ puil-a^g-g n H H H -oz ( ZHD) 0- ud 0Ϊ80
0 n H H H -O ZHD) 0- 6080
0 P»«I-zH0-9 n H H H -O ZH3) 0- 8080 τ >^d-C-HN-zH3-5 n H H H -OzHOO- L080 uTz¾TJi-2-20S-zHD-9 n H H H -0ZH30- 9080
^d-2-z0S-eH3-S ngT H H H -0ZH30- ud 5080
TOH dJOW-zH3-S n H H H H T3 ud ^080 djow-zHD-S n H H H H TO ud £080 ngi H H H T3 TO 2080 +2 OS- ZHD-S ngi H H H 1080
TDH u^d-Z-HN-zH3-5 n H H H 0080
^d-Z-HN-zHD-S H H H 66i.O
"^d-2-S-zH3-S ngi H H H "d 議
T3H poii-8N-Z-zH3-S n H H 03W H C LQLQ
Pi"I-aw-Z-zH3-G H H 03W H 9610
I H H 03W H 96i0
Τ H H 03W H HLQ ΐ H H H H ZQLQ
H H H H Z LO
0 TDH dJO^-^HD-g H H H H 16A0
H H H H 。3W 06i0
I8riO/S6df/XDd 8 εεθ/96 OfA 0818 Pn -0 (CH2) 20- H H H tBu 5 - CH2- Morp 0
0819 Pn -0 (CH2) z0- H H H tBu 0
0820 Pn - 0 (CHZ) z0- H H H tBu 5-CH2-NH-2-Pym 1
0821 Pn -0 (CH2) 20- H H H tBu 6-CH2-Imd 0
0822 Pn -0 (CH2) 30- H H H tBu 5-CH2-Pyrz 1
O
1
o n
Figure imgf000052_0001
0837 Pn MeO MeO H MeNH H tBu 5-CH2-Pyrz 0
0838 Pn MeO MeO H MeNH H tBu 5-Pre-P rz 0
0839 Pn MeO MeO H MeNH H tBu 0
0840 Pn MeO MeO H MeNH H tBu 5-CH2-NH-2-Pym 0
0841 Pn MeO MeO H Me2N H tBu 5-CHz-NH-2-Pym 0
0842 Pn MeO MeO H Me2N H tBu 5-CH2- H-2-Pym 1
0843 Pn MeO MeO H e2N H tBu 5-CH2-Pyrz 1
0844 Pn MeO H MezN H H tBu 5-CH2-Pyrz 0
0845 Pn MeO H Me2N H H tBu 5-CH2-Pyrz 1 0846 Bu MeO H Me2N H H tBu 5- CH2- Pyrz 0
0847 Hx MeO H Me2N H H tBu 5-CH2-Pyrz 1
0848 Pn MeO H Me2N H H tBu 5-CH2-NH-2-Pym 0
0849 Pn MeO H Me2N H H tBu 5-CH2-S02-2-Pym 0
0850 Pn MeO H EtNH H H tBu 5-CH2-Pyrz 0
0851 Pn MeO H eNH H H tBu 5-CH2- Pyrz 0
0852 Pn MeO H MeNH H H tBu 5-CH2-Pyrz 1
0853 Cpn-Pr -0CH20- H H H tBu 5-CH2-Imd 0
0854 Cpn-Pr -0CH20- H H H tBu 5-CH2-Imd HC1 0
0855 Pn OH MeO H H H tBu 5-CH2-Imd HC1 0
0856 Pn OH MeO H H H tBu 5 - CH2 - S - 2 - Triazin 0
0857 Pn MeO H MeO H H tBu 5-CH2NH-2-Triazin 0
0858 Pn MeO MeO H N02 H tBu 5-CH2- Pyrz 上記例示化合物のうち、 好適な化合物としては、
1， 2, 10， 1 1， 12, 13， 14， 15， 16， 17， 2 5, 26， 29
， 30， 38， 39, 42, 43, 45, 62, 63, 108, 109， 130
， 232, 292, 323, 324， 337, 340, 346, 369, 370
， 371, 373, 375, 376, 377, 381, 383, 384, 389
， 399， 415, 416， 417, 418， 419, 420， 425, 426
， 427， 428， 469, 471， 474, 476, 479, 480, 481
, 482, 487, 490, 491, 492, 497, 498， 499, 500
， 505, 507， 508, 509, 510, 515， 516, 517， 518
， 523, 528， 529, 534, 535, 536, 537, 560, 562
, 563, 564, 565, 570, 571 , 572, 573, 578, 580
, 581 , 582, 583, 588, 589, 590, 591 , 614, 616
， 617, 618, 619， 624, 625, 626, 627, 669, 671
， 672, 676, 688, 689, 691， 692, 693, 694, 695 , 696, 697、 702、 704, 705, 715, 716， 728, 729 , 731 , 732, 735, 736, 737, 744， 752, 756, 757 ， 758, 763, 781, 782, 794, 798, 799, 800, 808 ， 81 1 , 812, 814, 829, 835, 837, 843及び 844をあげ ることができ、
より好適な化合物としては、
1， 2, 10, 1 1, 12, 16, 17, 25, 29, 39, 42, 62，
337， 346, 371， 375, 383, 417， 420， 469, 471， 474， 476, 505, 507, 510, 523, 562, 580, 583, 617， 704, 705, 728, 729， 732， 735, 737， 758， 763, 781, 782, 800, 808, 81 1， 835, 843及び 844 をあげることができ、
最も好適には、 下記化合物をあげることができる。
Ν— [2— tーブチルー 5— [ ( 1一^ Tミダゾリル） メチル] フエニル] 一 3— (2, 3—メチレンジォキシフエニル） オクタンアミド 塩酸塩 （0002) 、
N— [2— t一プチルー 5— [ (2—メチルー 1一イミダゾリル） メチル] フエ ニル] 一 3— （2， 3—メチレンジォキシフエニル） オクタンアミド 塩酸塩 ( 0011) 、
N- [2— t一プチルー 5— [ (1一ビラゾリル） メチル] フエニル] 一 3— （ 2， 3—メチレンジォキシフエニル） オクタンアミド 塩酸塩 （0016) 、
N- [2— tーブチルー 5— [ (4ーメチルー 1一ビラゾリル） メチル] フエ二 ル] 一 3— （2， 3—メチレンジォキシフエニル） オクタンアミド （0025) 、 N— [2— tーブチルー 5— [ (2—ピリ ドン一 1一ィル） メチル] フエニル] 一 3— (2, 3—メチレンジォキシフエニル） オクタンアミド （0042) 、
N- [2— tーブチルー 5— [2— （1一ビラゾリル） ェチル] フエニル〗 一 3 一 (2, 3—メチレンジォキシフエニル） オクタンアミド （0062) 、
N— [2— tーブチルー 5— [ ( 1一ピラゾリル） メチル] フエニル] 一 N' — [2 - (2, 3—メチレンジォキシフヱニル） ヘプチル] 尿素 （0346) 、 N— [2— t一プチルー 5— [ ( 1一ビラゾリル） メチル] フエニル] 一 3—
2, 3—メチレンジォキシフエニル） へブタンアミド （0375) 、
N— [2— t一プチルー 5— [ U —ピラゾリル） メチル] フエニル] 一 3—
2, 4ージメトキシフエ二ル） ヘプタンアミド （0474) 、
N— [2— t一プチルー 5— [ ( 1—ビラゾリル） メチル] フエニル] 一 3—
2, 3—ジメトキシフエ二ル） オクタンアミド （0507) 、
N— [2— t一プチルー 5— [ ( 1一ビラゾリル） メチル] フエニル] 一 3—
2, 3—ジメトキシー 5—ジメチルァミノフエニル） オクタンアミド （0523) 、
N— 〔2— t一ブチル—5— [ (1一ビラゾリル） メチル] フエニル] 一 3—
2, 3， 4ートリメトキシフエニル） オクタンアミド （0562) 、
N- 〔2— t一プチルー 5— [ (1一ビラゾリル） メチル] フヱニル] 一 3—
2, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） オクタンアミド （0580) 、
N- [2— t一プチルー 5— [ (1一ピラゾリル） メチル] フヱニル] 一 3—
2, 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ヘプタンアミド （0583) 、
N— [2— t一プチルー 5 [ ( 1一ビラゾリル） メチル] フエニル] 一 3—
2—ヒドロキシー 3—メ卜キシフエニル） オクタンアミド （0728) 、
N- [2— t一プチルー 5— [ (1一ビラゾリル） メチル] フエニル] 一 N' —
[2- (2—ヒドロキシー 3—メトキシフヱニル） ヘプチル] 尿素 （0729) 、 N— [2— t一プチルー 5— [ (1一ビラゾリル） メチル] フエニル] 一 3— （ 2—ヒドロキシー 3—メトキシフエ二ル） へブタンアミド （0732) 、
N— [2— tーブチルー 5— [ (2—ピリミジニル） アミノメチル] フエニル] 一 3— （2, 4—ジメ卜キシフエニル） オクタンアミド （0737) 、
N— [2— tーブチルー 5— [ ( 1一ビラゾリル） メチル] フヱニル] 一 N' —
[2— （2, 4， 5—卜リメトキシフエニル） ヘプチル] 尿素 （0781) 、 N— [2— t一プチルー 5— [ (2—ピリミジニル） アミノメチル] フエニル] - 3 - (2， 4ージメトキシフエ二ル） オクタンアミド 塩酸塩 (0800) 、 N- [2— tーブチルー 5— [ ( 1一ビラゾリル） メチル] フエニル] 一 3— （ 2, 3—エチレンジォキシフエニル） オクタンアミド （0811) 、 N— [2— t一プチルー 5— [ ( 1一ピラゾリル） メチル] フエニル] 一 3— （ 2, 3—ジメ トキシー 5—ジメチルァミノフエニル） オクタンアミ ド （0835) 。
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0002
ク
Figure imgf000059_0001
け）
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A2-Xc-A3-Xa
(12)
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91
(91)
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SI
(SI) ,X6wBltl
εΗΟζΗΟΟΟΟ
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εΗΟζΗΟΟΟΟ p]
Figure imgf000062_0004
I8fl0/S6df/13d
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oz
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(ς\) ,χβ|ΛΙΒιϋ 61
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81
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I8M0/S6dT/X3d 8 εεθ/96 OAV
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S3
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9
8ム C£0/96 ΟΛ\
I8M0/S6df/X3d
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S9
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）
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I8M0/S6dT/X3d 8ム εεο/96 OAV り0
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66
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67
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V
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Figure imgf000075_0001
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I8M0/S6«ir/XDd[ 8厶 εεο/96 OAV
Figure imgf000076_0001
OAV6§ 8卜 ε
Figure imgf000077_0001
本発明の化合物は、 以下に記載する方法によって製造することができる。
上記工程表において、 Rla、 R'b、 R2a、 R2。、 R2C、 R3 、 FT 、 R5 、 A ' 、 A2 、 A3 及び Xは前述のものと同意義を示し、 は前述の A' 又は A2 と同意義を示し、 W' は水酸基の保護基 （好適には卜リアルキルシリル基、 特に t一プチルジメチルシリル基） を示し、 Ws はトリアルキルシリル基 （好適には トリメチルシリル基、 t e r t—プチルジメチルシリル基） を示し、 Xa はアル キルスルホニルォキシ基 （好適には、 メタンスルホニルォキシ基） 、 ァリ一ルス ルホニルォキシ基 （好適には、 p—トルエンスルホニルォキシ基） 又はハロゲノ 基 （好適にはクロ口、 ブロモ基） を示し、 X。 はハロゲンイオン には、 ョ ードイオン、 プロモイオン） を示し、 Xc は酸素原子又は硫黄原子を示し、 X。 はハロゲノ基 （フルォロ、 クロ口、 プロモ、 ョード基） 又はトリフルォロメタン スルホ二ルォキシ基を示し、 X。 はスルホニル又はスルフィニル基を示し、 X1 は水酸基又はハロゲノ基 （好適にはクロ口、 ブロモ基） を示す。
但し、 R2"、 R 26及び 又は R2eが水酸基の場合、 Xが NH基の場合には、 そ れぞれ保護された水酸基、 保護された NH基を示す。
(第 1工程） 縮合
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 (2) [ (2 a) 又は （2b) あるいはそれ らの酸ハライド] に化合物 (3) を反応させて、 本発明の化合物 (I a) を製造 する工程である。 X1 が水酸基の場合には、 縮合剤及び塩基を用い、 X1 がハロ ゲノ基の場合には、 塩基を用いる。
( l a) X1 が水酸基の場合
使用される溶剤としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもの であれば特に限定はないが、 好適には、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような 芳香族炭化水素類；メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン、 クロ口 ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸ェチル、 酢酸 プロビルのようなエステル類； ジェチルエーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキ サン、 ジメ卜キシェタン、 ジエチレングリコールジメチルェ一テルのようなエー テル類；アセトン、 メチルェチルケトンのようなケ卜ン類；ニトロエタン、 二卜 口ベンゼンのようなニトロ化合物類；ァセトニ卜リル、 ィソブチロニ卜リルのよ うな二トリル類； ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミド、 へキサメチル ホスホロ卜リアミドのようなアミド類があげられ、 さらに好適には、 芳香族炭化 水素類 （特にベンゼン） 、 ハロゲン化炭化水素類 （特にメチレンクロリ ド） 及び エーテル類 （特にテ卜ラヒドロフラン） である。
使用される縮合剤としては、 例えば、 ァゾジカルボン酸ジェチルエステルート リフエニルホスフィンのようなァゾジカルボン酸ジ低級アルキルエステル一卜リ フエニルホスフィン類、 Ν, Ν ' - ジシクロへキシルカルボジイミド（DCC) のような Ν, Ν' - ジシクロアルキルカルポジイミド類、 2-クロル- 1- メチルビリジニゥム ョ一ダイドのような 2-ハロ -1- 低級アルキルピリジニゥム ハライド類、 ジフエ ニルホスホリルアジド（DPPA)のようなジァリールホスホリルアジド類、 ジェチル ホスホリルクロリドのようなホスホリルクロリ ド類、 Ν, Ν ' - カルポジイミダゾー ル（CDI) のようなイミダゾール誘導体、 1-ェチル -3- (3-ジメチルアミノブ口ビル ) カルポジイミド塩酸塩 (EDAPC) のようなカルポジイミド誘導体があげられ、 好 適には D C C：、 2—クロル- 1ーメチルビリジニゥム ョーダイド、 ジェチルホ スホリルクロリ ドである。
使用される塩基としては、 卜リエチルァミン、 卜リブチルァミン、 ジイソプロ ビルェチルァミン、 N-メチルモルホリン、 ビリジン、 4- (N，N- ジメチルァミノ） ピリジン、 4一ピロリジノビリジン、 N，N-ジメチルァニリン、 N，N-ジェチルァニ リン、 1 , 5-ジァザビシクロ [4. 3. 0】 ノナ -5- ェン、 1，4-ジァザビシクロ [2. 2. 2】 オクタン（DABC0) 、 1 , 8-ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデク - 7-ェン（DBU) のよう な有機塩基類があげられ、 好適には卜リェチルァミン、 ジィソプロビルェチルァ ミン、 ピリジン及び 4一ピロリジノピリジンである。
反応温度は、 溶剤、 原料、 試薬等により異なるが、 通常、 0乃至 1 5 0 °Cであ り、 好適には 2 5乃至 1 2 CTCである。
反応時間は、 溶剤、 原料、 試薬、 反応温度等により異なるが、 通常、 1 0分乃 至 4 8時間であり、 好適には 1乃至 2 4時間である。
反応終了後、 本反応の目的化合物は常法に従って、 反応混合物から採取される 例えば、 反応混合物に、 酢酸ェチルのような水と混和しない有機溶媒を加え、 水洗後、 目的化合物を含む有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、 溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿又はクロマト グラフィ一等によって更に精製できる。
( l b ) X 1 がハロゲノ基の場合
使用される溶剤としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもの であれば特に限定はないが、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭ィヒ 水素類；メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 ジクロロェタンのようなハロゲン化 炭化水素類；酢酸ェチル、 酢酸プロピルのようなエステル類；テ卜ラヒドロフラ ン、 ジォキサン、 ジメトキシェタンのようなエーテル類；アセトン、 メチルェチ ルケトンのようなケトン類；ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、 へ キサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類があげられ、 好適には芳香族炭 化水素類 （特にベンゼン） 、 ハロゲン化炭ィヒ水素類 （特にメチレンクロリド） で ある。
使用される塩基としては、 トリェチルァミン、 ジイソプロビルェチルァミン、
N-メチルモルホリン、 ピリジン、 4- (N，N- ジメチルァミノ） ピリジン、 Ν, Ν-ジメ チルァ二リン、 Ν，Ν-ジェチルァニリン、 1， 5-ジァザビシクロ [4. 3. 0】 ノナ -5- ェ ン、 1, 4-ジァザビシクロ [2. 2. 2レオクタン（DABC0) 、 1， 8-ジァザビシクロ [5. 4. 0 ] ゥンデク - 7-ェン（DBU) のような有機塩基類があげられ、 好適にはピリジン、 Ν，Ν-ジメチルァニリンである。
反応温度は、 溶剤、 原料、 試薬等により異なるが、 通常、 一 7 8乃至5 0 °〇で あり、 好適には一 4 0乃至 2 5 °Cである。
反応時間は、 溶剤、 原料、 試薬、 反応温度等により異なるが、 通常、 5分乃至 2 4時間であり、 好適には 1 0分乃至 2 4時間である。
反応終了後、 本反応の目的化合物は常法に従って、 反応混合物から採取される 例えば、 反応混合物に、 酢酸ェチルのような水と混和しない有機溶媒を加え、 水洗後、 目的化合物を含む有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、 溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿又はクロマ卜 グラフィ一等によって更に精製できる。
(第 2工程及び第 3工程） イソシアナ一卜
本工程は、 不活性溶剤中、 塩基の存在下、 化合物 （2 ' ) [ ( 2 a ) 又は （2 b ) ] に、 アジ化ジフユニルホスホリルを反応させて、 化合物 ( 4 ) を経て、 化 合物 （5 ) を製造する工程である。
使用される溶剤としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもの であれば特に限定はないが、 好適には、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような 芳香族炭化水素類；ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類；テトラヒド 口フラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエー テルのようなエーテル類；ァセトニトリル、 イソブチロニトリルのような二トリ ル類；ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、 へキサメチルホスホロ卜 リアミドのようなアミド類があげられ、 好適には芳香族炭化水素類 （特にべンゼ ン、 トルエン） 、 エーテル類 （特にテトラヒドロフラン） である。
使用される塩基としては、 卜リエチルァミン、 ジイソプロビルェチルァミン、 N-メチルモルホリン、 ピリジン、 4- (N，N- ジメチルァミノ） ピリジン、 N，N-ジメ チルァ二リン、 Ν, Ν-ジェチルァニリンのような有機塩基類があげられ、 好適には トリエチルアミン、 ジィソブロビルェチルアミンである。
反応温度は、 溶剤、 原料、 試薬等により異なるが、 通常、 5 0乃至1 5 0 °0で あり、 好適には 7 0乃至 1 2 CTCである。
反応時間は、 溶剤、 原料、 試薬、 反応温度等により異なるが、 通常、 3 0分乃 至 2 4時間であり、 好適には 1乃至 1 2時間である。
反応終了後、 本反応の目的化合物は、 不安定なため、 精製せず、 そのまま、 次 の工程に使用する。
(第 4工程） ウレァ化 本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （5 ) に、 化合物 （3 ) を反応させて、 化合 物 （ I b ) を製造する工程である。
使用される溶剤としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもの であれば特に限定はないが、 好適には、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような 芳香族炭化水素類；メチレンクロリ ド、 ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化 水素類；テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ卜キシェタンのようなエーテル 類があげられ、 さらに好適には芳香族炭化水素類 （特にベンゼン、 トルエン） で ある。
反応温度は、 溶剤、 原料、 試薬等により異なるが、 通常、 0乃至 1 5 0 であ り、 好適には 2 5乃至 1 0 0 である。
反応時間は、 溶剤、 原料、 試薬、 反応温度等により異なるが、 通常、 1 0分乃 至 2 4時間であり、 好適には 1乃至 6時間である。
反応終了後、 本反応の目的化合物は常法に従って、 反応混合物から採取される 例えば、 反応混合物に、 酢酸ェチルのような水と混和しない有機溶媒を加え、 水洗後、 目的化合物を含む有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、 溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、 .常法、 例えば再結晶、 再沈殿又はクロマト グラフィ一等によって更に精製できる。
(第 5工程） 縮合
本工程は、 不活性溶剤中， 縮合剤の存在下、 化合物 ( 2 ) に， 化合物 （6 ) を 反応させて、 化合物 ( 7 ) を製造する工程である。
なお、 本工程は、 第 1工程と同様にして行うことができる。
(第 6工程） 脱保護 ，
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （7 ) に、 水酸基の脱保護剤 （特に、 tーブ チルジメチルシリル基の脱保護剤） を反応させて、 化合物 ( 8 ) を製造する工程 である。
使用される溶剤としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもの であれば特に限定はないが、 好適には、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような 芳香族炭化水素頹；メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 ジクロロェタンのような ハロゲン化炭化水素類；ジェチルェ—テル、 ジイソプロピルエーテル、 テ卜ラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ 卜キシェタンのようなエーテル類；メタノール、 エタノールのようなアルコール類；ァセトニ卜リル、 ィソブチロニ卜リルのよう な二トリル類があげられ、 好適には芳香族炭化水素類 （特にベンゼン） 、 エーテ ル類 （特にテトラヒドロフラン） 及びアルコール類 （特にメタノール） である。 使用される保護基が t一プチルジメチルシリル基のようなシリル基を有する場 合には、 塩酸のような無機酸あるいは、 テトラプチルアンモニゥム フルオラィ ドのようなフッ素イオンを発生する試薬が用いられる。
使用される保護基がテトラヒドロビラニル基の場合には、 塩酸のような無機酸 、 p—トルエンスルホン酸のような有機酸が用いられる。
使用される保護基がメトキシメチル基の場合には、 ジォキサン、 メタノール又 は酢酸ェチルのような有機溶剤に溶解した塩化水素により除去される。
使用される保護基がァセチル基のようなァシル基の場合には、 ナトリゥムメ卜 キシド、 カリウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類が用いられる
。 反応温度及び反応時間は、 試薬等により異なるが、 好適には室温乃至 5 0eC で、 1乃至 2 4時間である。
反応終了後、 本反応の目的化合物は常法に従って、 反応混合物から採取される 例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物力存在する場合には濾過により 除去した後、 エーテルのような水と混和しない有機溶媒を加え、 水洗後、 目的化 合物を含む有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、 溶剤を留去する ことによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿又はクロマト グラフィ一等によって更に精製できる。
(第 7工程） 脱離基の導入
本工程は、 不活性溶剤中、 塩基触媒の存在下、 化合物 （8 ) に、 アルキル又は ァリールスルホニルハライ ド （好適には、 メタンスルホニルクロリ ド又は P—卜 ルエンスルホユルクロリ ド） を反応させて、 化合物 （9 ) を製造する工程である
使用される溶剤としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもの であれば特に限定はないが、 好適には、 ベンゼンのような芳香族炭化水素類；メ チレンクロリ ド、 クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテ ル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ卜キシェタンのようなエーテル類が あげられ、 好適にはハロゲン化炭化水素類 （特に、 メチレンクロリド、 ジクロロ ェタン） である。
使用される塩基としては、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N -メチルモルホリン、 ピリジン、 4- (N，N- ジメチルァミノ） ビリジン、 Ν,Ν-ジメ チルァ二リン、 Ν，Ν-ジェチルァニリンのような有機塩基類があげられ、 には トリエチルァミン、 ジイソプロビルェチルァミンである。
反応温度は、 溶剤、 原料、 試薬等により異なるが、 通常、 一 2 0乃至 5 0 で あり、 好適には 0乃至 2 5 °Cである。
反応時間は、 溶剤、 原料、 試薬、 反応温度等により異なるが、 通常、 5分乃至 1 0時間であり、 好適には 1 0分乃至 3時間である。
反応終了後、 本反応の目的ィ匕合物は常法に従って、 反応混合物から採取される 例えば、 反応混合物に、 酢酸ェチルのような水と混和しない有機溶媒を加え、 水洗後、 目的化合物を含む有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、 溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿又はクロマト グラフィ一等によって更に精製できる。
また、 化合物 ( 9 ) の X aがクロ口基又はブロモ基のような脱離基の場合には 、 化合物 （8 ) に、 卜リフヱニルホスフィンの存在下、 四塩化炭素又は四臭化炭 素を反応させることによって、 化合物 （9 ) を製造することができる。
使用される溶剤としては反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもので あれば特に限定ないが好適には、 ベンゼンのような芳香族炭化水素類、 メチレン クロリ ド、 クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テ 卜ラヒドロフランのようなエーテル類があげられ、 好適にはテ卜ラヒドロフラン 又はメチレンクロリ ドである。
反応温度は溶剤、 原料、 試薬、 反応温度等により異なるが、 通常 0乃至 1 0 0 eCであり、 好適には 2 0乃至 5 0 °Cである。
反応時間は、 溶剤、 原料、 試薬、 反応温度により異なる力 通常 5分乃至 1 0 時間であり、 好適には 1 0分乃至 5時間である。
反応終了後、 本反応の目的化合物は常法に従って、 反応混合物から採取される 例えば、 反応混合物に、 酢酸ェチルのような水と混和しない有機溶媒を加え、 水洗後、 目的化合物を含む有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、 溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿又はクロマト グラフィ一等によって更に精製できる。
(第 8工程） 複素環基の導入
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 ( 9 ) に、 所望の複素環化合物 R 5 Hを反応 させて、 本発明の化合物 ( I c ) を 造する工程である。 なお、 本工程では、 R 5 の窒素原子上に新たな共有結合が生じる化合物を得ることができる。
使用される溶剤としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもの であれば特に限定はないが、 好適には、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ァ セトニ卜リル、 イソブチロニトリルのようなニトリル類； ジメチルホルムアミド 、 ジメチルァセ卜アミド、 へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類； ジメチルスルホキシド、 スルホランのようなスルホキシド類があげられ、 好適に はアミド類 （特にジメチルホルムアミド） 、 スルホキシド類 （特にジメチルスル ホキシド） である。
なお、 本工程をヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムの存在下行うと、 反応が すみやかに完結することがある。
また、 複素環化合物は、 過剰に用いる。
反応温度は、 溶剤、 原料、 試薬等により異なるが、 通常、 0乃至 1 8 CTCであ り、 好適には 2 0乃至 1 2 0 °Cである。
反応時間は、 溶剤、 原料、 試薬、 反応温度等により異なる力、 通常、 1乃至 2 4時間であり、 好適には 2乃至 1 2時間である。
反応終了後、 本反応の目的化合物は常法に従って、 反応混合物から採取される
例えば、 反応混合物に、 酢酸ェチルのような水と混和しない有機溶媒を加え、 水洗後、 目的化合物を含む有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、 溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は^ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿又はクロマト グラフィ一等によって更に精製できる。
(第 9工程） 複素璟基の導入
本工程は、 不活性溶剤中、..塩基触媒の存在下、 化合物 ( 9 ) に、 所望の複素 環化合物 R 5 S Hを反応させて、 本発明の化合物 （I d ) を製造する工程であ る。
使用する溶剤としては、 反応を阻齊せず、 出発物質をある程度溶解するもので あれば特に限定はないが、 好適には、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメト キシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ァセ トニトリソレ、 ィソブチロニ卜リルのようなニトリル類；ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、 へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジ メチルスルホキシド、 スルホランのようなスルホキシド類があげられ、 好適には 、 アミド類 （特にジメチルホルムアミド） 、 スルホキシド類 （特にジメチルスル ホキシド） である。
使用される塩基としては、 通常の反応において塩基として使用されるものであ れば特に限定はないが、 好適には、 水素化リチウム、 水素化ナトリウム、 水素化 カリウムのようなアルカリ金属水素化物類又は卜リエチルァミン、 1 , 8—ジァ ザビシクロ [ 5 , 4 , 0 ] ゥンデクー 7—ェン （D B U ) などの有機塩基があげ られ、 好適には水素化ナトリウムである。
反応温度は、 溶剤、 原料、 試薬等によって異なる力 通常 0乃至 1 8 0 °Cであ り、 好適には 2 0乃至 1 2 0 °Cである。
反応時間は、 溶剤、 原料、 試薬等によって異なるが、 通常 1乃至 2 4時間であ り、 好適には 2乃至 1 2時間である。
反応終了後、 本反応の目的化合物は、 常法に従って、 反応混合物から採取され る。
例えば、 反応混合物に、 酢酸ェチルのような水と混和しない有機溶媒を加え、 水洗後、 目的化合物を含む有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、 溶剤を留去することによって得られる。 得られた目的化合物は' ならば、 常 法、 例えば再結晶、 再沈殿又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
(第 1 0工程） 硫黄の酸ィ匕
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 ( I d) に、 酸化剤を反応させて、 本発明の 化合物 （I e ) を製造する工程である。
使用される溶剤としては、 好適には、 メチレンクロリド又はクロ口ホルムのよ うなハロゲン化炭化水素類又はメタノール、 エタノールのようなアルコール類で ある。
使用される酸化剤としては、 好適には、 m—クロ口過安息香酸である。
反応温度及び反応時間は、 使用される溶剤、 試薬等により異なるが、 通常、 一 2 0乃至 6 0 °C (好適には室温） で、 1乃至 2 4時間である。
反応終了後、 本反応の目的化合物は常法に従って、 反応混合物から採取される 例えば、 反応混合物に、 不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、 酢 酸ェチルのような水と混和しない有機溶媒を加え、 飽和重曹水、 水で順次洗浄後 、 目的化合物を含む有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、 溶剤を 留去することによって得られる。
(第 1 1工程） エーテル化、 チォエーテル化 H 本工程は、 不活性溶剤中、 塩基触媒の存在下、 化合物 （9 ) に、 化合物 （ 1 1 ) を反応させて、 化合物 （ 1 0 ) を製造する工程である。
使用される溶剤としては、 テトラヒドロフラン、 1 , 2 -ジメ卜キシェタンの ようなエーテル類； ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセ卜アミドのようなアミ ド類である。
使用される塩基としては、 好適には、 水素ィヒナトリウム、 水素化リチウムのよ うなアル力リ金厲水素化物である。
反応温度及び反応時間は、 使用される溶剤、 試薬等により異なるが、 通常、 一 2 0乃至6 0 （好適には室温） で、 1乃至 2 4時間である。
反応終了後、 本反応の目的化合物は常法に従って、 反応混合物から採取される 例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物力 $存在する場合には攄過により 除去した後、 酢酸ェチルのような水と混和しない有機溶媒を加え、 水洗後、 目的 化合物を含む有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、 溶剤を留去す ることによって得られる。
(第 1 2工程） 脱離基の導入
本工程は、 不活性溶剤中、 塩基触媒の存在下、 化合物 （ 1 0 ) に、 アルキル又 はァリ一ルスルホニルハライド （好適には、 メタンスルホニルクロリ ド又は p— トルエンスルホユルクロリ ド） を反応させて、 化合物 ( 1 2 ) を製造する工程で ある。
なお、 本工程は、 第 7工程と同様にして行うことができる。 (第 1 3工程） 複素環基の導入
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （ 1 2 ) に、 所望の複素環化合物 R 5 Hを反 応させて、 本発明の化合物 （ I f ) を製造する工程である。
なお、 本工程は、 第 8工程と同様にして行うことができる。
(第 1 4工程) Knoevenagel反応
本工程は、 不活性溶剤中、 塩基及び酸触媒の存在下、 化合物 （1 3 ) に、 マロ ン酸ジエステルを反応させて、 化合物 （1 4 ) を製造する工程である。
使用される溶剤としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもの であれば特に限定はないが、 好適には、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような 芳香族炭化水素類 （特にベンゼン） である。
使用される塩基としては、 通常の反応において塩基として使用されるものであ れば、 特に限定はないが、 好適には、 ピロリジン、 ピぺリジンのような 2級アミ ン類である。
使用される酸としては、 通常の反応において酸として使用されるものであれば 、 特に限定はないが、 好適には、 安息香酸、 酢酸のような有機カルボン酸である 反応温度は、 溶剤、 原料、 試薬等により異なる力 通常、 5 0乃至 1 5 0 °Cで あり、 好適には 8 0乃至 1 2 0 である。
反応時間は、 溶剤、 原料、 試薬、 反応温度等により異なるが、 通常、 1乃至 2 4時間であり、 好適には 1乃至 1 0時間である。
反応終了後、 本反応の目的化合物は常法に従って、 反応混合物から採取される 例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合には逋過により 除去した後、 酢酸ェチルのような水と混和しない有機溶媒を加え、 水洗後、 目的
*
化合物を含む有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、 溶剤を留去す ることによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿又はクロマト グラフィ一等によって更に精製できる。 (第 1 5工程） グリニャール反応
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （ 1 4 ) に、 化合物 （ 1 5 ) のグリニャール 試薬を反応させて、 化合物 （ 1 6 ) を製造する工程である。 使用される溶剤と しては、 ジエチルェ一テル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシエタ ン、 ジエチレングリコールジメチルェ一テルのようなエーテル類 （特にジェチル エーテル） 力 s好適である。
反応温度は、 好適には、 O eC乃至 4 0 である。
反応時間は化合物、 反応温度等により異なるが、 好適には 1 0分乃至 2時間で ある。
その後、 たとえば、 反応液に塩化アンモニゥム水溶液を注ぎ、 水と混和しない 溶剤、 たとえばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチルなどで抽出し、 水洗乾燥後、 柚 出液より溶剤を留去することによって得られる。
所望により、 各種クロマトあるいは再結晶法により、 単離精製することもでき る。
なお、 本工程においては、:：ヨウ化銅 ( I ) の存在下、 反応を行うと、 収率の向 上が見られる場合がある。
(第 1 6工程） 加水分解
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （ 1 6 ) を加水分解し、 化合物 ( 1 7 ) を製 造する工程である。
使用される溶剤としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもの であれば特に限定はないが、 好適にはメタノール、 エタノールのようなアルコ— ル類；アルコールと水の混合溶媒である。
使用される塩基としては、 通常の反応において塩基として使用されるものであ れば特に限定はなレ、が、.好適には炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸リチウム のようなアル力リ金属炭酸塩類；水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム、 水酸化パ リウム、 水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ土類金 厲水酸化物があげられ、 好適には水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムである。 反応温度は、 溶剤、 原料、 試薬等により異なるが、 通常、 0乃至 1 5 0 であ り、 好適には 2 5乃至 1 0 0 °Cである。
反応時間は、 溶剤、 原料、 試薬、 反応温度等により異なるが、 通常、 3 0分乃 至 2 4時間であり、 好適には 1乃至 1 0時間である。
反応終了後、 本反応の目的化合物は常法に従って、 反応混合物から採取される 。 例えば、 反応液を塩酸のような酸を用いて酸性にし、 エーテルのような水と混 合しない有機溶媒で抽出し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、 溶剤を留去する ことにより目的化合物を得ることができる。
(第 1 7工程） 脱炭酸
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 ( 1 7 ) を加熱することにより、 化合物 （2 a ) を製造する工程である。
使用される溶剤としては、 反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するもので あれば特に限定はないが、 好適には、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳 香族炭化水素類 （特にキシレン） である。
反応温度は、 原料等により異なるが、 通常、 5 0乃至2 0 0 "0でぁり、 好適に は 7 0乃至 1 5 0 °Cである。
反応時間は、 溶剤、 原料、 反応温度等により異なるが、 通常、 3 0分乃至 2 4 時間であり、 好適には 1時間乃至 1 0時間である。
反応終了後、 本反応の目的化合物は溶媒を留去することにより、 採取される。 得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿又はクロマト グラフィ-等によって更に精製できる。
(第 1 8工程） W i t t i g反応
本工程は、 不活性溶剤中、 塩基の存在下、 化合物 （1 3 ) に、 2—ジエトキシ ホスホリル舴酸ェチルエステルのようなウィティッヒーホーナー試薬を反応させ て、 化合物 （1 8 ) を 造する工程である。
使用される溶剤としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもの であれば特に限定はないが、 好適には、 ベンゼンのような芳香族炭化水素類：ジ ェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ卜キシェタンのような エーテル類；ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセ卜アミド、 へキサメチルホス ?0 ホロトリアミドのようなアミド類； ジメチルスルホキシド、 スルホランのような スルホキシド類があげられ、 好適にはエーテル類 （特にテトラヒドロフラン） 、 アミド類 （特にジメチルホルムアミド） である。
使用される塩基としては、 化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特 に限定はないが、 好適には、 水素化ナトリウム、 水素化リチウムのような金厲水 素化物があげられる。
反応温度は、 溶剤、 原料、 試薬等により異なるが、 通常、 一 2 0乃至 1 2 CTC であり、 好適には 0乃至 8 0 °Cである。
反応時間は、 溶剤、 原料、 試薬、 反応温度等により異なるが、 通常、 1 0分乃 至 4 8時間であり、 好適には 1乃至 2 4時間である。
反応終了後、 本反応の目的化合物は常法に従って、 反応混合物から採取される 例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合には攄過により 除去した後、 酢酸ェチルのような水と混和しない有機溶媒を加え、 水洗後、 目的 化合物を含む有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、 溶剤を留去す ることによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿又はクロマト グラフィ一等によって更に精製できる。
(第 1 9工程） グリニャール反応
本工程は、 不活性溶剤中、 ヨウ化銅のような銅イオンを生じる化合物の存在下 、 化合物 （ 1 8 ) に、 化合物 （ 1 5 ) のグリニャール試薬を反応させて、 化合物
( 1 9 ) を製造する工程である。 なお、 本工程は、 第 1 5工程と同様にして行 うことができる。
(第 2 0工程） 加水分解
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 ( 1 9 ) を加水分解し、 化合物 （2 a ) を製 造する工程である。
なお、 本工程は、 第 1 6工程と同様にして行うことができる。
(第 2 1工程） 保護基の導入 9/ 本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （2 0 ) に、 水酸基の保護剤 （好適にはトリ アルキルシリルハライド、 特に t一プチルジメチルシリルクロリ ド） を反応させ て、 化合物 （2 1 ) を製造する工程である。
保護基の導人方法 Iこつレヽて (±、 "Protective Group in Organic Synthesis, 2nd edition", T. W. Greene & P. G. M. Wut; John Wiley and Sons, Inc. ,New York (1991)に記載の方法と同様にして行うことができる。
使用される溶剤としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもの であれば特に限定はない力 好適には、 メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 ジク ロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、 テトラヒドロフ ラン、 ジォキサン、 ジメ卜キシェタンのようなエーテル類；ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセ卜アミドのようなアミド類があげられ、 好適にはハロゲン化炭 化水素類 （特にメチレンクロリ ド） 、 エーテル類 （特にテトラヒドロフランであ る） 及びアミド類 （特にジメチルホルムアミド） である。
反応温度は、 溶剤、 原料、 試薬等により異なるが、 通常、 一 2 0乃至 1 0 CTC であり、 好適には 0乃至 5 0 eCである。
反応時間は、 溶剤、 原料、 試薬、 反応温度等により異なるが、 通常、 1 0分乃 至 4 8時間であり、 好適には 3 0分乃至 2 4時間である。
反応終了後、 本反応の目的化合物は常法に従って、 反応混合物から採取される 例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合には逋過により 除去した後、 酢酸ェチルのような水と混和しない有機溶媒を加え、 水洗後、 目的 化合物を含む有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、 溶剤を留去す ることによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿又はクロマ卜 グラフィ—等によって更に精製できる。
(第 2 2工程） ニトロ基の還元
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （2 1 ) に、 還元剤を反応させて、 化合物 （ 6 a ) を製造する工程である。 使闬される溶剤としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもの であれば特に限定はないが、 好適には、 メタノール、 エタノールのようなアルコ —ル類；水があげられ、 好適にはアルコール類である。
使用される還元剤としては、 亜鉛 酢酸、 鉄ノ塩酸又は錫 塩酸があげられ、 好適には亜鉛 Ζ酢酸である。
反応温度は、 溶剤、 原料、 試薬等により異なるが、 通常、 一 2 0乃至 1 5 0 °C であり、 好適には 0乃至 1 0 0。Cである。
反応時間は、 溶剤、 原料、 試薬、 反応温度等により異なるが、 通常、 1 0分乃 至 2 4時間であり、 好適には 2 0分乃至 1 2時間である。
反応終了後、 本反応の目的化合物は常法に従って、 反応混合物から採取される 例えば、 反応混合物をアルカリ性とし、 又、 不溶物が存在する場合には逋過に より除去した後、 酢酸ェチルのような水と混和しない有機溶媒を加え、 水洗後、 目的化合物を含む有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、 溶剤を留 去することによって得られ^)。
得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿又はクロマト グラフィ一等によって更に精製できる。
(第 2 3工程） 脱離基の導入
本工程は、 不活性溶剤中、 塩基触½の存在下、 化合物 （2 0 ) に、 アルキル又 はァリールスルホニルハライド （好適には、 メタンスルホニルクロリド又は p— トルエンスルホニルクロリド） を反応させて、 化合物 （2 2 ) を製造する工程で ある。
なお、 本工程は、 第 7工程と同様にして行うことができる。
また、 本工程で得られた化合物 （2 2 ) をョウイヒナトリウムとアセトン中、 反 応させ、 ヨウ化物とし'、 それを次の第 2 4工程で用いること力 能である。
(第 2 4工程） 複素環基の導入
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （2 2 ) に、 所望の複素環化合物 R 5 Hを反 応させて、 化合物 （2 3 ) を製造する工程である。 なお、 本工程は、 第 8工程 ?3 と同様にして行うことができる。
(第 2 5工程） ニトロ基の還元
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （2 3 ) に、 還元剤を反応させて、 化合物 （ 3 a ) を製造する工程である。
なお、 本工程は、 第 2 2工程と同様にして行うことができる。
(第 2 6工程） ベンジルアルコールの酸化
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 ( 2 0 ) に、 酸化剤を反応させて、 化合物 （ 2 4 ) を製造する工程である。
使用される溶剤としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもの であれば特に限定はないが、 好適には、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような 芳香族炭化水素類；メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 ジクロロェタンのような ハロゲン化炭化水素類；酢酸ェチルのようなエステル類；ジェチルエーテル、 テ トラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタンのようなエーテル類；ァセ卜 ン、 メチルェチルケトンのようなケ卜ン類；ァセトニトリル、 イソプチロニトリ ルのような二トリル類があげられ、 好適にはハロゲン化炭ィヒ水素類 （特にメチレ ンクロリ ド） 又はエーテル類 （特にテトラヒドロフラン） である。 使用され る酸化剤としては、 通常、 酸化反応に使用されるものであれば特に限定はないが 、 好適には、 二酸化マンガンのような酸ィヒマンガン類；無水クロム酸一ピリジン 錯体のようなクロム酸化合物； D M S O酸ィヒに使用される試薬類 （ジメチルスル ホキシドとジシクロへキシルカルポジイミド、 ォキザリルクロリ ド、 無水酢酸若 しくは五酸化焼との錯体又はビリジン一無水硫酸の錯体） があげられる。
. 反応温度は、 溶剤、 原料、 試薬等により異なるが、 通常、 一 6 0乃至 4 0 °Cで ある。
反応時間は、 溶剤、 原料、 試薬、 反応温度等により異なるが、 通常、 1乃至 1 6時間である。
反応終了後、 本反応の目的化合物は常法に従って、 反応混合物から採取される 例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合には濾過により 除去した後、 酢酸ェチルのような水と混和しない有機溶媒を加え、 水洗後、 目的 化合物を含む有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、 溶剤を留去す ることによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿又はクロマ卜 グラフィ一等によって更に精製できる。
(第 2 7工程） W i t t i g反応
本工程は、 不活性溶剤中、 塩基の存在下、 化合物 （2 4 ) 及びメトキシメチル トリフエニルホスホニゥムク Dリ ドを用いて、 化合物 （2 5 ) を製造する工程で ある。
使用される溶剤としては、 ジェチルエーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサ ン、 ジメ卜キシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテ ル類 （特にテトラヒドロフラン） 力 s好適である。
使用される塩基としては、 n—ブチルリチウムが である。
反応温度は、 好適には、 1 (TC乃至 4 0 "Cである （但し、 n—ブチルリチウム を加える際は 0乃至 5 である） 。
反応時間は化合物、 反応温度等により異なる力 好適には 1乃至 5時間である
反応終了後、 反応液を塩化アンモニゥム水溶液に注ぎ、 水と混和しない溶剤、 たとえばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチルなどで抽出し、 抽出液より溶剤を留去 することによって得られる。
所望により、 各種クロマトあるいは再結晶法により、 単離精製することもでき る。
(第 2 8工程） 加水分解
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 ( 2 5 ) に、 酸を反応させて、 化合物 （2 6 ) を製造する工程であ ¾>。
使用される溶剤としては、 ジェチルエーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサ ン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルェ一テルのようなエーテ ル類 （特にテ卜ラヒドロフラン） が好適である。 使用される酸としては、 塩酸が好適である。
反応温度は、 通常 1 0 °C乃至 1 0 0 °Cであり、 好適には、 3 0 °C乃至 8 0 °Cで ある。
反応時間は化合物、 反応温度等により異なるが、 好適には 1乃至 2 4時間であ る。
反応終了後、 反応液を水に注ぎ、 水と混和しない溶剤、 たとえばベンゼン、 ェ 一テル、 酢酸ェチルなどで抽出し、 抽出液を水洗し、 乾燥後、 溶剤を留去するこ とによって得られるものを、 通常、 そのまま次の工程に用いる。 所望により、 各種クロマトあるいは再結晶法により、 単離精製することもできる。
(第 2 9工程） アルデヒドの還元
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （2 6 ) に、 還元剤を反応させて、 化合物 ( 2 7 ) を製造する工程である。
使用される溶剤としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもの であれば特に限定はないが、 ¾Η1には、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような 芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン、 のよう なハロゲンィヒ炭ィヒ水素類；ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン 、 ジメトキシェタンのようなエーテル類；メタノール、 エタノールのようなアル コール類があげられ、 好適にはアルコール類'（特にメタノール） 及びエーテル類 (特にテ卜ラヒドロフラン） である。'
使用される還元剤としては、 好適には水素化ホウ素ナトリゥム又は水素化ジィ ソブチルアルミニウムある。
反応温度は、 溶剤、 原料、 試薬等により異なるが、 通常、 一 7 8乃至5 0 で あり、 好適には一 6 0乃至 2 5 °Cである。
反応時間は、 溶剤、 原料、 試薬、 反応温度等により異なるが、 通常、 5分乃至 2 4時間であり、 好適には 1 0分乃至 1 2時間である。
反応終了後、 本反応の目的化合物は常法に従って、 反応混合物から採取される 例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合には濾過により 除去した後、 酢酸ェチルのような水と混和しない有機溶媒を加え、 水洗後、 目的 化合物を含む有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、 溶剤を留去す ることによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿又はクロマト グラフィ一等によって更に精製できる。
(第 3 0工程） 保護基の導入
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 ( 2 7 ) に、 水酸基の保護剤 （好適にはトリ アルキルシリルハライド、 特に t一プチルジメチルシリルクロリ ド） を反応させ て、 化合物 （2 8 ) を製造する工程である。
なお、 本工程は、 第 2 1工程と同様にして行うことができる。
(第 3 1工程） ニトロ基の還元
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （2 8 ) に、 還元剤を反応させて、 化合物 ( 6 b ) を製造する工程である。
なお、 本工程は、 第 2 2工程と同様にして行うことができる。
V)
(第 3 2工程） W i t t i g反応
本工程は、 不活性溶剤中、 塩基の存在下、 化合物 （2 4 ) に、 2 -ジェ卜キシ ホスホリル酢酸ェチルエステルのようなウィティッヒーホーナー試薬を反応させ て、 化合物 （2 9 ) を製造する工程である。
なお、 本工程は第 1 8工程と同様にして行うことができる。
(第 3 3工程） 二重結合の還元
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （2 9 ) に、 還元剤を反応させて、 化合物 （ 3 0 ) を製造する工程である。
使用される溶剤としては、 メタノール、 エタノールのようなアルコール類 （特 にエタノール） 又はジェチルエーテル、 テトラヒドロフランのようなエーテル類 が好適である。
使用される還元剤としては、 水素 （P dを触媒として用いる） 力好適である。 反応温度は、 好適には、 1 0 乃至 8 0 である。
反応時間は化合物、 反応温度等により異なるが、 好適には 1乃至 1 0時間であ る。
反応終了後、 たとえば触媒を瀘去し、 溶剤を留去することによって得られる。 所望により、 各種クロマ卜あるいは再結晶法により単離精製することもできる
(第 3 4工程） エステルの還元
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （3 0 ) に、 還元剤を反応させて、 化合物 ( 3 1 ) を製造する工程である。
使用される溶剤としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもの であれば特に限定はないが、 好適には、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン 、 ジォキサン、 ジメトキシェタンのようなエーテル類；メタノール、 エタノール のようなアルコール類があげられ、 好適にはエーテル類 （特にテトラヒドロフラ ン） 、 アルコール類 （特にメタノール） である。
使用される還元剤としては、 好適には、 水素化ホウ素ナトリウム及び水素化ジ ィソブチルアルミニウムである。 反応温度は、 溶剤、 原料、 試薬等により異なるが、 通常、 一 2 0乃至 1 0 0 °C であり、 好適には 0乃至 8 0 °Cである。
反応時間は、 溶剤、 原料、 試薬、 反応温度等により異なるが、 通常、 1 0分乃 至 2 4時間であり、 好適には 1乃至 1 0時間である。
反応終了後、 本反応の目的化合物は常法に従って、 反応混合物から採取される 例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物力 s存在する場合には逋過により 除去した後、 酢酸ェチルのような水と混和しない有機溶媒を加え、 水洗後、 目的 化合物を含む有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、 溶剤を留去す ることによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿又はクロマ卜 グラフィ一等によって更に精製できる。
(第 3 5工程） 保護基の導入
本工程は、 不活性溶剤中、 ィヒ合物 ( 3 1 ) に、 水酸基の保護剤 （好適にはトリ アルキルシリルハラィド、 特に t—プチルジメチルシリルクロリド） を反応させ て、 化合物 （3 2 ) を製造する工程である。
なお、 本工程は、 第 2 1工程と同様にして行うことができる。
(第 3 6工程） ニトロ基の還元
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （3 2 ) に、 還元剤を反応させて、 化合物 ( 6 c ) を製造する工程である。
なお、 本工程は、 第 2 2工程と同様にして行うことができる。
(第 3 7工程） エステルの還元
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 ( 2 9 ) に、 還元剤を反応させて、 化合物 （ 3 3 ) を製造する工程である。
なお、 本工程は、 第 3 4工程と同様にして行うことができる。
(第 3 8工程） 保護基の導入
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （3 3 ) に、 水酸基の保護剤 （好適にはトリ アルキルシリルハラィド、 特に tーブチルジメチルシリルクロリ ド） を反応させ て、 化合物 （34) を製造する工程である。
なお、 本工程は、 第 21工程と同様にして行うことができる。
(第 39工程） ニトロ基の還元
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （34) に、 還元剤を反応させて、 化合物 （ 6 f ) を製造する工程である。
なお、 本工程は、 第 22工程と同様にして行うことができる。
(第 40工程） Wi tt i g反応
本工程は、 不活性溶剤中、 塩基の存在下、 化合物 （26) に、 2—ジェ卜キシ ホスホリル酢酸ェチルエステルのようなウィティッヒ一ホーナー試薬を反応させ て、 化合物 （35) を製造する工程である。
なお、 本工程は、 第 32工程と同様にして行うことができる。
(第 41工程） 二 Μέ合の還元
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 (35) に、 還元剤を反応させて、 化合物 ( 36) を製造する工程である。
なお、 本工程は、 第 33工程と同様にして行うことができる。
(第 42工程） エステルの還元
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 (36) に、 還元剤を反応させて、 化合物 ( 37) を製造する工程である。
なお、 本工程は、 第 34工程と同様にして行うことができる。
(第 43工程） 保護基の導入
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 (37) に、 水酸基の保護剤 （好適にはトリ アルキルシリルハラィド、 特に t—プチルジメチルシリルクロリド） を反応させ て、 化合物 （38) を製造する工程である。
なお、 本工程は、 第 21工程と同様にして行うことができる。
(第 44工程） ニトロ基の還元
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （38) に、 還元剤を反応させて、 化合物 （ 6d) を製造する工程である。
なお、 本工程は、 第 22工程と同様にして行うことができる。 78
f O。
(第 4 5工程） エステルの還元
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （3 5 ) に、 還元剤を反応させて、 化合物 （ 3 9 ) を製造する工程である。
なお、 本工程は、 第 3 4工程と同様にして行うことができる。
(第 4 6工程） 保護基の導入
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （3 9 ) に、 水酸基の保護剤 （好適にはトリ アルキルシリルハラィド、 特に t一プチルジメチルシリルクロリ ド） を反応させ て、 化合物 （4 0 ) を製造する工程である。
なお、 本工程は、 第 2 1工程と同様にして行うことができる。
(第 4 7工程） ニトロ基の還元
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 ( 4 0 ) に、 還元剤を反応させて、 化合物 ( 6 g ) を製造する工程である。
なお、 本工程は、 第 2 2工程と同様にして行うことができる。
(第 4 8工程） アルコールの酸ィヒ
本工程は、 不活性溶^中、 化合物 （3 1 ) に、 酸化剤を反応させて、 化合物 ( 4 1 ) を製造する工程である。
使用される溶剤としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもの であれば特に限定はないが、 好適には、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような 芳香族炭化水素類；メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 ジクロロェタンのような ハロゲン化炭化水素類；酢酸ェチルのようなエステル類；ジェチルエーテル、 テ トラヒドロフラン、 ジ才キサン、 ジメ卜キシェタンのようなエーテル類；ァセト 二トリルのような二トリル類があげられ、 好適にはハロゲン化炭化水素類 （特に メチレンクロリ ド） 又はエーテル類 （特にテ卜ラヒドロフラン） である。
使用される酸化剤としては、 通常、 酸化反応に使用されるものであれば特に限 定はないが、 好適に ίま、 無水クロム酸ービリジン錯体のようなクロム酸化合物； D M S O酸化に使用される試薬類 （ジメチルスルホキシドとジシクロへキシルカ ルボジイミド、 ォキザリルクロリ ド、 無水酢酸若しくは五酸化燐との錯体又はピ リジン -無水硫酸の錯体） があげられる。 I
. 反応温度は、 溶剤、 原料、 試薬等により異なるが、 通常、 一 6 0乃至 4 0 °Cで ある。
反応時間は、 溶剤、 原料、 試薬、 反応温度等により異なるが、 通常、 1乃至 1 6時間である。
反応終了後、 本反応の目的化合物は常法に従って、 反応混合物から採取される 例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合には瀘過により 除去した後、 酢酸ェチルのような水と混和しない有機溶媒を加え、 水洗後、 目的 化合物を含む有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、 溶剤を留去す ることによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿又はクロマト グラフィ一等によって更に精製できる。
(第 4 9工程） W i t t i g反応
本工程は、 不活性溶剤中、 塩基の存在下、 化合物 ( 4 1 ) に、 2—ジエトキシ ホスホリル酢酸ェチルエステルのようなウィティッヒーホーナー試薬を反応させ て、 化合物 （4 2 ) を製造する工程である。
なお、 本工程は、 第 3 2工程と同様にして行うことができる。
(第 5 0工程） 二重結合の還元
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （4 2 ) に、 還元剤を反応させて、 化合物 (
4 3 ) を製造する工程である。
なお、 本工程は、 第 3 3工程と同様にして行うことができる。
(第 5 1工程） エステルの還元
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （4 3 ) に、 還元剤を反応させて、 化合物 （
4 4 ) を製造する工程である。
なお、 本工程は、 第 3 4工程と同様にして行うことができる。
(第 5 2工程） 保護基の導入
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （4 4 ) に、 水酸基の保護剤 （好適にはトリ アルキルシリルハライド、 特に t一プチルジメチルシリルクロリド） を反応させ fo て、 化合物 （44a) を製造する工程である。
なお、 本工程は、 第 21工程と同様にして行うことができる。
(第 53工程） ニトロ基の還元
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （44 a) に、 還元剤を反応させて、 化合物 (6 e) を製造する工程である。
なお、 本工程は、 第 22工程と同様にして行うことができる。
(第 54工程） 脱離基の導入
本工程は、 不活性溶剤中、 塩基触媒の存在下、 化合物 （45) に、 アルキル又 はァリールスルホニルハライド （好適には、 メタンスルホニルクロリ ド又は p— トルエンスルホニルクロリ ド） を反応させて、 ィヒ合物 (46) を製造する工程で ある。
なお、 本工程は、 第 7工程と同様にして行うことができる。
(第 55工程） エーテル化、 チォエーテルィヒ
本工程は、 不活性溶剤中、 塩基触媒の存在下、 化合物 (46) に、 化合物 （4 7) を反応させて、 化合物..（48) を製造する工程である。
なお、 本工程は、 第 1 1工程と同様して行うことができる。
(第 56工程） 脱離基の導入 （スルフォニル又はハロゲノ化）
本工程は、 不活性溶剤中、 塩基触媒の存在下、 化合物 (48) に、 アルキル又 はァリールスルホニルハライド （好適には、 メタンスルホユルクロリド又は p— トルエンスルホニルクロリ ド） を反応させて、 化合物 (49) を製造する工程で ある。
なお、 本工程は、 第 7工程と同様にして行うことができる。
(第 57工程） 複素環基の導入
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （49) に、 所望の複素環化合物 R 5 Hを反 応させて、 化合物 (50) を製造する工程である。
なお、 本工程は、 第 8工程と同様にして行うことができる。
(第 58工程） ニトロ基の還元
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 (50) に、 還元剤を反応させて、 化合物 （ 3b) を製造する工程である。
なお、 本工程は、 第 22工程と同様にして行うことができる。
(第 59工程） 保護基の導入
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （48) に、 水酸基の保護剤 （好適にはトリ アルキルシリルハラィ ド、 特に t-プチルジメチルシリルクロリ ド） を反応させ て、 化合物 （51) を製造する工程である。
なお、 本工程は、 第 21工程と同様にして行うことができる。
(第 60工程） ニトロ基の還元
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 (51) に、 還元剤を反応させて、 化合物 ( 6 h) を製造する工程である。
なお、 本工程は、 第 22工程と同様にして行うことができる。
(第 61工程） 縮合
本工程は、 不活性溶剤中、 縮合剤の存在下、 ィヒ 物 (6h) に、 化合物 （2) を反応させて、 ィヒ合物 (52) を製造する工程である。
なお、 本工程は、 第 1工程と同様にして行うことができる。
(第 62工程） 脱保護
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 (52) に、 水酸基の脱保護剤 （特に、 t一 プチルジメチルシリル基の脱保護剤） を反応させて、 化合物 （10) を製造する 工程である。
なお、 本工程は、 第 6工程と同様にして行うことができる。
(第 63工程） アルコール酸ィヒ
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （8 a) に、 酸化剤を反応させて、 化合物 （ 53) を製造する工程である。
なお、 本工程は、 第 26工程と同様にして行うことができる。
(第 64工程） Wi 11 i g反応
本工程は、 不活性溶剤中、 塩基の存在下、 化合物 （53) に、 2 -ジエトキシ ホスホリル酢酸ェチルエステルのようなウィティッヒーホーナー試薬を反応させ て、 化合物 （54) を製造する工程である。 (oy- なお、 本工程は、 第 32工程と同様にして行うことができる。
(第 65工程） エステルの還元
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （54) に、 還元剤を反応させて、 化合物 （ 55) を製造する工程である。
なお、 本工程は、 第 34工程と同様にして行うことができる。
(第 66工程） 二重結合の還元
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 (54) に還元剤を反応させて、 化合物 （5
6) を製造する工程である。
なお、 本工程は、 第 33工程と同様にして行うことができる。
(第 67工程） エステルの還元
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 (56) に還元剤を反応させて、 化合物 (5
7) を製造する工程である。
なお、 本工程は、 第 34工程と同様にして行うことができる。
(第 68工程） Wi 1 i g反応
本工程は、 不活性溶剤中、.塩基の存在下、 化合物 (53) 及びメトキシメチル トリフエニルホスホニゥムクロリドを用いて、 化合物 (59) を製造する工程で ある。
なお、 本工程は、 第 27工程と同様にして行うことができる。
(第 69工程） 加水分解
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 (59) に酸を反応させて、 化合物 （60) を製造する工程である。
なお、 本工程は、 第 28工程と同様にして行うことができる。
(第 70工程） アルデヒドの還元
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 (60) に、 還元剤を反応させて、 化合物 （ 61 ) を製造する工程である。
なお、 本工程は、 第 29工程と同様にして行うことができる。
(第 71工程） アルキル化
本工程は、 不活性溶剤中、 N—クロロコハク酸イミドの存在下、 化合物 （62 ) と、 ジメチルスルフイ ドを反応させ， さらに卜リエチルァミノのような有機塩 基で処理することによって、 化合物 （6 3 ) を製造する方法である。
使用される溶剤としては、 メチレンクロリド又はクロ口ホルムのようなハロゲ ン化炭化水素類である。
反応温度及び反応時間は、 使用される溶剤、 試薬等により異なるが、 通常、 一
2 0乃至 6 0 で、 1乃至 2 4時間である。
反応終了後、 本反応の目的化合物は常法に従って、 反応混合物から採取される 例えば、 不溶物力 s存在する場合には濾過により除去した後、 メチレンクロリド のような水と混和しない有機溶剤を加え、 飽和重曹水、 水で順次洗浄後、 目的化 合物を含む有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、 溶剤を留去する ことによって得られる。
(第 7 2工程） 酸ィヒ
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 ( 6 3 ) に、 酸化剤を反応させて、 化合物 （ 6 4 ) を製造する工程である。
使用される溶剤としては、 好適には、 メチレンクロリド又はクロ口ホルムのよ うなハロゲン化炭化水素類又はメタノール、 エタノールのようなアルコール類で ある。
使用される酸化剤としては、 好適には m -クロ口過安息香酸である。
反応温度及び反応時間は、 使用される溶剤、 試薬等により異なるが、 通常、 一 2 0乃至 6 0 （好適には室温） で、 1乃至 2 4時間である。
反応終了後、 本反応の目的化合物は常法に従って、 反応混合物から採取される 例えば、 反応混合物に、 不溶物が存在する場合には瀘過により除去した後、 酢 酸ェチルのような水と混和しない有機溶媒を加え、 飽和重曹水、 水で順次洗浄後 、 目的化合物を含む有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、 溶剤を 留去することによつて得られる。
(第 7 3工程） クロル化 I" 本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （64) に、 ハロゲン化水素を反応させて、 化合物 （65) を製造する工程である。
使用される溶剤としては、 メチレンクロリド、 クロ口ホルム、 1， 2—ジクロ ロェタンのようなハロゲン化炭化水素類である。
使用されるハロゲン化水素としては、 塩化水素、 臭化水素である。
反応温度及び反応時間は、 使用される溶剤、 試薬等により異なるが、 通常、 一 20乃至60°〇 （好適には室温） で、 1乃至 24時間である。
反応終了後、 本反応の目的化合物は常法に従って、 反応混合物から採取される 例えば沈殿した目的化合物を墟取することによって得られる。
(第 74工程） 縮合
本工程は、 不活性溶剤中、 ィヒ合物 （2) に、 化合物 (65) を反応させて、 化 合物 （66) を製造する方法である。
なお、 本工程は、 第 1工程 （l b) と同様にして行うことができる。
(第 75工程） グリニャール反応
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （67) に、 グリニャール試薬 （15) を反 応させて、 化合物 (68) を製造する工程である。
なお、 本工程は第 15工程と同様にして行うことができる。
(第 76工程） アルキルィヒ反応
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 (68) に、 化合物 （69) を酸触媒存在下 、 反応させて、 ィ匕合物 (70) を製造する工程である。
使用される溶剤としては、 反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するもので あれば、 特に限定はないが、 好適にはメチレンクロリド、 クロ口ホルムのような ハロゲン化炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 1， 2—ジメトキシェタンのようなエーテル類であり、 好適にはメチレンクロリ ド又はテトラヒドロフランである。
使用される酸としては、 通常の反応において、 酸として使用されるものであれ ば特に限定はないが、 好適には、 三フッ化ホウ素エーテル錯体、 四塩化チタン、 l oフ
塩化亜鉛、 四塩化スズのようなルイス酸又は卜リフルォロメタンスルホン酸トリ メチルシリルエステルであり、 好適には、 三フッ化ホウ素エーテル錯体及びトリ フルォロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステルである。
反応温度は、 溶剤、 原料、 試薬等により異なるが、 通常一 4 0乃至 8 0 °Cであ り、 好適には、 0乃至 5 CTCである。
反応時間は、 溶剤、 原料、 試薬等により異なるが、 通常 1 0分乃至 5時間であ り、 3 0分乃至 2時間である。
例えば、 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルのような水と混和しない有機溶媒 で抽出し、 有機層を水洗し、 無水乾燥マグネシウム等で乾燥後、 溶剤を留去する ことによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿又はクロマ卜 グラフィ一等によって更に精製できる。
(第 7 7工程） 加水分解
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 ( 7 0 ) を加水分解し、 化合物 ( 2 b ) を製 造する工程である。
使用される溶剤としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもの であればとくに限定はないが、 好適には、 メタノール、 エタノールのようなアル コール類；アルコールと水の混合溶剤である。
使用される塩基としては、 通常の反応において塩基として使用されるものであ れば特に限定はないが、 好適には炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸リチウム のようなアル力リ金属炭酸塩類；水酸化ナ卜リゥム、 水酸化力リゥム、 水酸化リ チウムのようなアル力リ金属水酸化物若しくはアル力リ土類金属水酸化物があげ られ、 好適には、 水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムである。
反応温度は、 溶剤、 原料、 試薬等により異なるが、 通常 0乃至 1 5 0 °Cであり 、 好適には、 2 5乃至 1 0 0 °Cである。
反応時間は、 溶剤、 原料、 試薬等により異なるが、 通常 1 0分乃至 2 4時間で あり、 1 5分乃至 1 0時間である。
反応終了後、 本反応の目的化合物は常法に従って、 反応混合物から採取される |e F 例えば、 反応液を塩酸のような酸を用いて酸性にし、 エーテルのような水と混 和しない有機溶剤で抽出し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、 溶剤を留去する ことにより得ることができる。
(第 78工程） グリニャール反応
本工程は、 不活性溶剤中、 グリニャール試薬 （15) とアルデヒド誘導体 (7 1 ) を反応させて、 化合物 (72) を製造する工程である。
なお、 本工程は第 15工程と同様にして行うことができる。
(第 79工程） 酸化反応
本工程は、 化合物 (72) を酸化し、 化合物 (73) を製造する工程である。 なお、 本工程は第 26工程と同様にして行う'ことができる。
(第 80工程） Wi 1 i g反応
本工程は、 不活性溶剤中、 塩基の存在下、 化合杨 (73) に、 2—ジエトキシ ホスホリル酢酸ェチルエステルのようなゥィテイツヒーホーナー試薬を反応させ て、 化合物 （74) を製造する方法である。
なお、 本工程は第 32工程と同様にして行うことができる。
(第 81工程） 二重結合の還元
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 (74) に還元剤を反応させて、 化合物 （7 5) を製造する工程である。
なお、 本工程は第 33工程と同様にして行うことができる。
(第 82工程） 加水分解
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （75) を加水分解し、 化合物 (2a) を製 造する工程である。
なお、 本工程は第 16工程と同様にして行うことができる。
(第 83工程） 窒素官能基の導入
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （9) とアジ化ナトリウムなどのアジト'化試 薬を反応させて、 化合物 （76) を製造する工程である。
使用される溶剤としては N, N—ジメチルァセ卜アミド， N, N—ジメチルホ ?
ルムアミドのようなアミド類； ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類で ある。
反応温度は通常 0乃至 5 0でで、 好適には室温であ 。 反応時間は試薬、 温度 等により異なるが、 通常 1乃至 1 0時間で、 好適には 1乃至 3時間である。
(第 8 4工程） 還元
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 ( 7 6 ) に還元剤を反応させて、 化合物 ( 7
7 ) を製造する工程である。
なお、 本工程は第 2 2工程と同様にして行うことができる。
また、 本反応はアセトン中、 亜鉛 Z塩酸を還元剤として用いることによつても 達成される。
(第 8 5工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 ( 7 7 ) とへテロ環部分に脱離基を有する化 合物 （78 ) を反応させて、 ィヒ合物 （1 g) を製 する工程である。
使用される溶剤としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもの であれば特に限定はない力 好適には、 テトラヒドロフラン， ジメトキシェタン のようなエーテル類；ァセトニトリルのようなニトリル類；メタノール， ェタノ ール， ブロパノールのようなアルコール類；ジメチルホルムアミド， ジメチルァ セ卜アミドのようなアミド類；アセトン， メチルェチルケトンのようなケトン類 ；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類があげられ、 好適にはアルコ一 ル類 （特にエタノール， ブロパノール） ， アミド類 （特にジメチルァセトアミド ， ジメチルホルムアミド） である。
反応温度は、 溶剤、 原料、 試薬等により異なるが、 通常、 0乃至 1 5 CTCであ り、 好適には 2 5乃至 1 o crcである。
反応時間は、 溶剤、 原料、 試薬、 反応温度等により異なるが、 通常、 1 0分乃 至 4 8時間であり、 好適には 1時間乃至 2時間である。
反応終了後、 本反応の目的化合物は常法に従い、 反応混合物から採取される。 例えば、 反応混合物に、 酢酸ェチルのような水と混和しない有機溶媒を加え、 水洗後、 目的化合物を含む有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、 溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結,晶、 再沈殿又はクロマ卜 グラフィ一等によって更に精製できる。
R z a、 R 2 b及び Z又は R 2 Cが保護された水酸基、 Xが保護された N H基を示す 場合には、 さらに脱保護反応を行うことにより、 本発明の化合物を得ることがで きる。 脱保護反応は、 目的物の他の官能基に影響を与えない限り、 通常、 用いら れる脱保護の方法に準じて行われる。
また化合物にアミノ基又はィミダゾール、 ベンズィミダゾールのような塩基性 の窒素原子を含むヘテロ環が存在する場合には以下のようにして、 塩酸塩のよう な無機酸塩、 マレイン酸塩のような有機酸塩を調製することができる。
塩基性の窒素原子を含むヘテロ環を有する化合物を溶媒に溶解し、 対応する酸 を 1乃至 1 0当量加え生成した沈殿を據取するか、 又は単に溶媒を留去すること によって得ることができる。 ^ならばこのようにして得られた塩はさらに再沈 殿又は再結晶により精製することができる。
使用される溶剤としては、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサ ン、 ジメトキシェタンのようなエーテル類；メタノール、 エタノール、 イソブロ ビルアルコールのようなアルコール類；酢酸ェチル、 酢酸メチルのようなエステ ル類；メチレンクロリ ド、 クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類である。 得られた塩は水及び水に可溶な有機溶剤 （例えば、 ジォキサン、 ジメトキシェ タン、 メタノール、 イソプロビルアルコール） との混合溶剤に溶解し、 そのまま 凍結乾燥するか、 有機溶剤を留去した後、 凍結乾燥することによって粉末又は泡 状の塩を得ることができる。
本発明の化合物は優れた A C A T阻害活性を示した。 また、 経口吸収性も高く 、 毒性も少なかった。 従って、 動脈硬化症の治療剤及び Z又は予防剤として有用 である。
以下に、 本発明の効果を試験例を用いて、 具体的に説明する。
(試験例）
(方法）
β -Very low density lipoprotein ( ]3 -VLDL)の調製： 2%コレステロール食を 2週間負荷した日本白色種ゥサギを 1晩絶食し、 EDTA (最終濃度、 5m ) を抗凝 固剤として採血を行なった。 得られた血接より、 Hatchおよび Lees等の方法 [Hat ch, FT. and Lees, RS. , Adv. Lipid Res.， 6， 1-68， 19 & 8)に従い )3 -VLDL (d<l.006g/ml ) を調製し、 15011*1 31を含む101^リン酸ナトリゥム緩衝液(^ 7.4)にょり透析 して （4eC) 実験に使用した。
マクロファージの調製：マクロファージ （ΜΦ) を、 Edelsonおよび Cohn等の 方法 [Edelson，P丄 and Cohn, ZA. , 1976, in IN VITRO Methods in Cell-Mediated a nd Tumor Inuminity, eds. Bloon, BR and David, JR. , (Academic, New York)， 330-340 .]に従い無刺激の雌 DDYマウス （体重 20-30g) の腹腔より生理食塩水 (PBS) を用 いて集めた。 これらをブールし、 4eC、 400Xgで 10分間遠心分離することによ り Μφを集めた後、 同じ操作を用いて PBSで 1度洗浄を行なった。 ΜΦを 10% (vol/vol) 子牛血清 (FCS)， penicillin (100 units/ml)および streptomycin (100 u g/ml) を含む Dulbecco's modified Eagle's培地（DMEM)に、 細胞数が 3xl06cel ls/ral になるように懸濁した。 細胞懸濁液、 1mlずつを 35xl0ramのブラスチック のペトリ皿に接種し、 C02 インキュベーター（5¾ C02/95% air)に移し、 37。Cで 2 時間培養を行なった。 PBSで 2度洗浄を行なった後、 実験に使用した。
ΜΦにおける ACAT阻害活性の測定： における ACAT阻害活性は Brown等の方 法 [Brown, MS.， Goldstein JL. , Krieger.M. ,Ho,YK.and Anderson, RGW. (1979) J. Cel 1 Biol.，82,597-613.〗に従って測定した。 β -VLDL (最終濃度 50 g/mlコレステ ロール） 、 i'4C]oleate/アルブミン （最終濃度： 0.2mMォレイン酸、 0.6mg/mlアル ブミン） およびエタノールに溶解した試験化合物を ΜΦに添加した後、 C02 イン キュベータ一で 3時間培養した。 細胞を PBS を用いて 3回洗浄した後、 1 mlの he xane/isopropanol(3:2,vol/vol) により脂質を抽出した。 抽出物を窒素気流下で ( ( 蒸発乾固させた後、 シリカゲル薄層クロマトグラフを用い、 hexane: diethyl ether: acetic acid=85: 15: 1 の展開溶媒により Cholesteryl [l4C]oleate を分画 した。 対照群と試験化合物添加群における Cholesteryl [l4C]oleate画分の放射 活性を比較することにより、 AC A T活性の 50 %阻害するのに必要な被検化合 物の濃度 I C5。を算出した。
(表 4) 実施例番号 ACAT阻害活性 ICs。(ng/ml)
2 6. 7
4 10. 6
16 15. 5
18 3， 1
20 3. 0
54 9. 3
56 1. 9
60 3. 8
68B 34. 0
70 B 19. 4
73 13. 8
77B 8. 7
78 3. 4
84 10. 6
85 B 9. 4
87 5. 0
89 6. 8
109 B 4. 0 1 18 1. 8
1 22 B 0. 45
1 25 6. 2
1 26 4. 0 本発明の化合物（I) の投与形態としては、 例えば、 錠剤、 カブセル剤、 顆粒剤 、 散剤若しくはシロップ剤等による経口投与を挙げることができる。 これらの製 剤は、 賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 安定剤、 矯味矯臭剤等の添加剤を用い て周知の方法で製造される。 その使用量は症状、 年齢等により異なるが、 1 日 1 -500 mg/kg体重、 好適には、 1 日 1一 100 mg/kg体重を通常成人に対して 、 1日 1回又は数回に分けて投与することができる。
以下に、 製剤例を示し、 さらに具体的に説明する。
(製剤例 1 ) ハードカブセル剤
標準二分式ハードゼラチンカブセルの各々に、 100 mgの粉末状の実施例 18の 化合物、 150 mgのラクトース、 50 mgのセルロース及び 6 mgのステアリン酸マグ ネシゥムを充填することにより、 単位カプセルを製造し、 洗浄後、 乾燥した。
(製剤例 2 ) ソフトカブセル剤
消化性油状物、 例えば、 大豆油、 綿実油又はオリーブ油中に入れた、 実施例 1 8の化合物の混合物を調製し、 正置換ポンプでゼラチン中に注入して、 100 ragの 活性成分を含有するソフトカブセルを得、 洗浄後、 乾燥した。
(製剤例 3)
常法に従って、 100 mgの実施例 18の化合物、 0.2 mgのコロイド性ニ酸化珪素 、 5 mgのステアリン酸マグネシウム、 275 mgの微結晶性セルロース、 11 mgのデ ンプン及び 98.8 mgのラクトースを用いて製造した。 以下に、 実施例及び参考例をあげて、 さらに本発明を具休的に説明する。
(実施例 1 ) N— 「2— t一プチルー 5— [ (2—ェチルー 1一イミダゾリル ) メチル] フエニル] ー3— (2, 3—メチレンジォキシフエニル） オクタンァ ^ (例示化合物番号 12)
参考例 3の化合物 535m g ( 1. l Ommo l) 、 2 -ェチルイミダゾール 1. 05 g (1 1. Ommo 1 ) , 及びヨウ化ナトリウム 165m g ( 1. 10 mmo 1 ) の N， N—ジメチルホルムアミド 10 m 1溶液を 90 で 1時間撹拌 した。 室温に戻した後反応液を酢酸ェチルで希釈し、 得られた液を、 水で数回、 飽和食塩水で 1回洗浄した。 乾燥後、 溶媒を留去し残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィ一に付し塩化メチレン一メタノール （20 : 1) で溶出し目的化合物 51 9mg (収率 94%) を泡状物質として得た。
NMRスペクトル (270MHz, CDC ) δ ρπι ： 0.83~0.87(3H,m) , 1.11〜1·32(6 H,m) , 1.25(9H,s), 1.29 (3H,t, J=7.5Hz) , 1.62〜1.80(2H，m)， 2.63 (2H,q, J=7.5Η z), 2.71〜2.77(2H，ra), 3.26〜3.38 (lH，m) , 4.96(2H,s), 5.87 (lH,d, J=lHz) , 5. 93(lH,s) , 6.65—6.80 (4H,m), 6.81(lH,s), 6.97(lH,s), 7.03 (lH，br. s)， 7.25 〜7.34(2H，ro)
I Rスペクトル (CHClalcm-'： 3450, 1679, 1478， 1458, 1423， 1253， 1064, 940
(実施例 2 ) I施例 1の化合物の塩酸塩 (例示化合物番号 13)
実施例 1で得られた化合物 570m g (1. 13mmo 1) をジォキサン 5. Om lに溶解し、 そこへ、 4 N塩化水素/ジォキサン溶液 1. 13mlを加え、 溶媒を留去した。 再び残渣をジォキサン 5. Omlに溶解し、 さらに水 3. Om 1を加え、 凍結乾燥し、 粉末状物質として目的化合物を得た。
I Rスペクトル （CHCl3)cm-'： 3467， 2776, 2614, 1687, 1598, 1519, 1458， 1426, 1257, 1065, 939
(実施例 3 ) N- [2— t一プチルー 5— [ ( 1一イミダゾリル） メチル 1 フ ェニル] 一 3— (2, 3—メチレンジォキシフエニル） オクタンアミド (例示化 合物番号 1 ) / - 実施例 1と同様の方法によって、 2—ェチルイミダゾールの代わりにィミダゾ ールを用い目的化合物を結晶として得た。
mp 152-153 °C (酢酸ェチルー塩化メチレン一へキサン）
NMRスペクトル (270MHz, CDC13) δ ppm ： 0· 78〜0.90 (3H,m)， 1·20〜1.32(6 H,m)， 1.26(9H,s) , L 67〜1.78 (2H，m)， 2.70—2.76 (2H,m) , 3.2S〜3.38 (lH，ra)， 5.01 (2H,s) , 5.87(lH,s), 5.93(lH,s), 6.68〜6.87 (4H,m) , 6.89(lH,s) , 7.02(1 H.br.s) , 7.07(lH,s), 7.24 ~7.31 (2H,m) , 7.51(lH,s)
I Rスペクトル (KBr)cra-'： 3136, 1672， 1508, 1455, 1250, 1084, 1056, 73
0
(実施例 4) 実施例 3の化合物の塩酸塩 (例示化合物番号 2 )
実施例 2と同様の方法によって、 実施例 3の化合物を用い目的化合物を粉末状 物質として得た。
I Rスペクトル （CHC13) cnf 1： 3500， 1683, 1458, 1426， 1258， 1086, 939, 8
31
(実施例 5) N— [2— i'一プロビル一 6— （ 1一イミダゾリル） メチルフエ ニル】 一 3— （2, 3—メチレンジォキシフエニル） オクタンアミド (例示化合 物番号 682 )
参考例 4の化合物を用い、 実施例 1と同様の方法によって目的化合物を結晶と して得た。
mp 140〜142 and 151〜152 °C (エーテル一へキサン） （結晶多形）
NMRスペクトル (400MHz, CDC13) δρρπι ： 0.83— 0.88 (3H,m) , 1.07 (3H,d, J= 6.5Hz), 1.08(3H,d,J=6.5Hz), 1.23〜1.26 (6H，m) , 1.64〜1.78 (2H，m)， 2.74—2. 79(2H,m), 2.90〜2.96(lH,m), 3.29—3.37 (ΙΗ,ηι) , 4.64 (lH,d, J=15.5Hz) , 4.74( lH,d,J=15.5Hz), 5.84(lH,s), 5.92(lH,d,J=1.0Hz) , 6. & 2〜6.76 (4H，m)， 6.85(1 H,s)， 7.07(lH,s), 7.18〜7.26(2H，m)， 7.52(lH.s), 7.77(lH，s)
I Rスペクトル (KBr)cm-' ： 3146, 3110， 1668, 1510, 1456, 1250, 1230, 10 7/, 1057, 729
(実施例 6) 臺旌例 5のイ^物の塩酸塩 （例示化合物番号 683 ) ii i 実施例 5で得られた化合物を用い、 実施例 2と同様の方法によって目的化合物 を粉末状物質として得た。
I Rスペクトル （CHCl3)cm— ' ： 3416， 3155, 1674, 1458, 1258, 1065, 938 (実施例 7 ) N- [2— t-プチルー 5— [ ( 1 E) 一 3— ( 1—イミダゾリ ル） 一 1—ブロぺニル] フエニル 1 一 3— （2, 3—メチレンジォキシフエニル ) オクタンアミド (例示化合物番号 185 )
参考例 7の化合物を用い、 実施例 9 (i) と同様の方法によってメシル化後、 実施例 1と同様の方法によって、 2—ェチルイミダゾールの代わりにイミダゾ一 ルを反応させ、 目的化合物を泡状物質として得た。
NMRスペクトル (400MHz, CDC13) δρρπι ： 0.83〜0.86 (3H，m)， 1.23—1.42 (6 H,m), 1.64〜1.68(2H，m)， 2.70〜2.77 (2H，m)， 3.26〜3.37 (lH,m)， 4.79 (2H,d, J= 7.5Hz), 5.88(lH,s), 5.93(lH，s)， & · 16〜6.23 (lH，ra)， 6.51 (lH,d, J=16Hz) , 6.6 6〜6.77(3H，m), 6.99〜7.43 (6H，m)， 8.16(lH,s)
I Rスペクトル （CHCl cnf1 : 1679， 1506, 1478, 1458, 1257， 1074， 1063, 1053, 940， 830
(実施例 8) 実施例 7の化合物の塩酸塩 (例示化合物番号 186 )
実施例 7の化合物を用い、 実施例 2と同様の方法によって目的化合物を粉末状 物質として得た。
I Rスペクトル （CHC13) era— 1： 3422， 2604, 1680, 1478， 1457， 1419， 1257, 1063, 970, 831
(実施例 9) N- [2— t一プチルー 5— [2— （1一イミダゾリル） ェトキ シメチル] フエニル] 一 3— （2, 3—メチレンジォキシフエニル） オクタンァ ^ド (例示化合物番号 231 )
( i ) N- [2— tーブチルー 5— Γ (2—メシルォキシエトキシ） メチル 1 フ ェニル] 一 3— （2, 3—メチレンジォキシフエニル） オクタンアミド
参考例 9の化合物 30 Omg (0. 64mmo 1 ) 及び卜リエチルァミン 13 4 u 1 (0. 96mmo 1 ) の塩化メチレン 10 m 1溶液に、 氷冷下、 メタンス ルホニルクロリ ド 64u l (0. 83mmo 1 ) を 5分間かけて滴下した。 その 後、 さらに室温に戻し 30分問撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 希塩酸 、 飽和食塩水で順次洗'净した。 乾燥後、 溶媒を留去し、 350m gのメシル化体 を油状物質として得た。 本物質は精製せず次の工程で用いた。
(ii) ( i ) で得られた化合物及びイミダゾールを用い実施例 1と同様の方法に よって目的化合物を油状物質として得た。
NMRスペクトル （400MHz, CDC ) δ ppm ： 0· 83〜(！ .86 (3H,m) , 1·23〜1.30(6 H，m), 1.26(9H,s) , 1.68〜1.80 (2H，m)， 2· 70〜2.87 (2H，m)， 3.31〜3.38 (lH,m)， 3.66~3.72(2H,m) , 4.13〜4.20 (2H，m)， 4.41 (2H,s), 5.90(lH，s)， 6.00(lH,s), 6.67〜6.79(3H，m)， 6.96〜7.33 (6H,m) , 8.01(lH,m)
I Rスペクトル (CHClalcm-1： 3450, 1673, 1508, 1478, 1423, 1364, 1356, 1109， 1078
(実施例 10) 案施例 9の化合物の塩酸塩 (例示化合物番号 232 )
実施例 9の化合物を用い、 実施例 2と同様の方法によって目的化合物を粉末状 物質として得た。
I Rスペクトル (CHClalcm-1： 3450, 3159, 1676， 1478, 1457， 1423， 1354， 1290， 1257, 1115， 1087, 1064, 826
(実施例 1 1 ) N— [2— t一プチルー 5— [3— （1一イミダゾリル） プロ ポキシメチル 1 フエニル] 一 3— （2， 3—メチレンジォキシフエニル） ォクタ ンアミド (例示化合物番号 277 )
実施例 9と同様の方法によって、 参考例 10の化合物を用い、 目的化合物を油 状物質として得た。
NMRスペクトル (400MHz, CDC13) 5 ppm ： 0.82〜(！ .86 (3H，m)， 1.12〜1.31(6 H,m) , 1.28(9H,s) , 1· 67〜1.79 (2H,m) , 2.00—2.07 (2Η,πι) , 2· 71〜2.87 (2H，m)， 3.30~3.41(3H,m), 4.14 (2Η, t, J=5.5Hz) , 4.38(2H,s), 5.90(lH,s), 5.95(lH,d, J=lHz) , 6.60~6.78(3H,m) , 6.95(lH,s), 7.04 (lH,d, J=8Hz) , 7.11(lH,s), 7.24 (lH.s), 7.32(lH,d,J=8Hz) , 7.77(lH,s), 8.01(lH,s)
I Rスペクトル (CHClalcm"1： 3450, 1674, 1509, 1480, 1458, 1365, 1110, 1079, 1062 ί I？
(実施例 1 2 ) 実施例 1 1の化合物の塩酸塩 (例示化合物番号 278 )
実施例 2と同様の方法によって実施例 1 1の化合物を用い目的化合物を泡状物 質として得た。
I Rスペクトル (CHClajcm"1 ： 3450, 2532, 2453, 1677, 1602, 1572, 1514, 1479, 1457, 1090, 1062, 829
(実施例 1 3 ) N- [2— t一プチルー 5— [ (2—メチル— 1一イミダゾリ ル） メチル] フエニル] 一 3— (2, 3—メチレンジォキシフエニル） オクタン アミド (例示化合物番号 10)
実施例 1と同様の方法によって、 2—ェチルイミダゾールの代わりに 2—メチ ルイミダゾールを用い目的化合物を結晶として得た。
mp 196〜197 °C (塩化メチレン—へキサン一酢酸ェチル）
NMRスペクトル （270MHz， CDC13) δ ppm ： 0.80〜0.87 (3H，m) , 1.15—1.30(6 H，m)， 1.25(9H，s)， 1.68〜1.78 (2H，m) , 2.33(3H，s)， 2.69〜2.81 (2H，m)， 3.27— 3.38(lH,ra), 4.94(2H,s)， 5.87(lH,s), 5.93(lH,s)， 6· 67〜6.81 (4H，m)， 6.81(1 H，s)， 6.93(lH,d,J=lHz), 7, 03 (lH.br. s) , 7.25〜7.28(2H，m)
I Rスペクトル （KBr)cnT1 : 3133， 1671, 1530, 1499， 1457, 1420, 1362, 12 52， 1055, 761, 728
(実施例 14 ) 実施例 1 3の化合物の塩酸塩 (例示化合物番号 11)
実施例 1 3の化合物を用い、 実施例 2と同様の方法によって、 目的化合物を粉 末状物質として得た。
I Rスペクトル (CHCl3)cm-1： 1687, 1602, 1526, 1479， 1458， 1424, 1257, 1062, 939
(実施例 1 5 ) N- [2— t一プチルー 5— [ (2—ピリジル） チオメチル 1 フエニル] 一 3— (2， 3—メチレンジォキシフエニル） オクタンアミド (例示 化合物番号 669 )
55%油性水素化ナトリウム 36mg (0. 83mmo 1 ) に N, N—ジメチ ルホルムアミド 3m 1を加え、 氷冷した後に 2—メルカブトピリジン 1 37mg ( 1. 23mmo l ) の N， N—ジメチルホルムアミド 3 m 1溶液を加えた。 室 温で 30分間撹拌した後、 再度氷冷し参考例 3で得られた化合物 400m g (0 . 8 1 9 mmo l ) のN， N—ジメチルホルムアミ ド 4 m 1溶液を加えた。 室温 に戻し、 30分間撹拌した後、 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水で数回、 飽和食 塩水で 1回洗浄した。 乾燥後、 溶媒を留去しシリカゲルを用いるカラムクロマト グラフィ一に付し、 へキサン—酢酸ェチル （3 : 1 ) で溶出し目的化合物 423 mg (収率 1 00%) を油状物質として得た。
NMRスペクトル (400MHz, CDC13) δ ppm ： 0.84—0.88 (3H,m) , 1.20—1.28(6 H，m)， 1.24(9H,s), 1.68〜： 1.79 (2H，m)， 2.69〜2.78 (2H，m) , 3.29~3.37 (lH，m)， 4.37(2H，s)， 5.89(lH,s), 5.93(lH,s), 6.68-6.79 (3H,m), 6.96〜7.02(2H，ra)， 7.16(2H,d,J=8.0Hz), 7.24〜7.28 (lH，m)， 7.40(lH，s)， 7.49 (lH,t, J=7.5Hz) , 8. 45(lH,d,J=4.5Hz)
I Rスペクトル (CHClalcm-1： 3420, 1679, 1580, 1457， 1416, 1125， 1062, 939
(実施例 1 6) 実施例 1 5のィヒ合物の塩酸塩 (例示化合物番号 670 )
実施例 2と同様の方法によって、 実施例 1 5の化合物を用い目的化合物を粉末 状物質として得た。
I Rスペクトル (KBr)cm-1： 3221, 1660, 1604, 1515, 1455, 1251, 1057, 76 8, 728, 619
(実施例 1 7 ) N- 「2— t一プチルー 5— [ ( 1一ビラゾリル） メチル] フ ェニル] 一 3— （2, 3—メチレンジォキシフエニル） オクタンアミド (例示化 合物番号 16)
実施例 1と同様の方法によって、 2—ェチルイミダゾールの代わりにビラゾー ルを用い目的化合物を油状物質として得た。
NMRスペクトル (400MHz, CDC13) δ ppm ： 0.83〜0.86 (3H,m)， 1·18〜1.28(6 H,m), 1.24(9H,s) , 1.71〜1.77 (2H,m)， 2.70〜2.76 (2H,m)， 3.28〜3.36 (lH，m) , 5.28(2H,s) , 5.88(lH,d,J=lHz) , 5.93(lH,s)， 6.30(lH,s) , 6.68—6.78 (3H,m) , 6.96(lH,d,J=8.5Hz) , 7.01(lH,s) ; 7.29—7.34 (2H,m) , 7.43(lH,s) , 7.58(lH,d, J=lHz) 。
I Rスペクトル (CHCL cm"1 ： 1680, 1479, 1458, 1424, 1062, 1053, 940 (実施例 1 8) 実施例 1 7の化合物の塩酸塩 (例示化合物番号 17)
実施例 1 7の化合物を用い、 実施例 2と同様の方法によって目的化合物を粉末 状物質として得た。
I Rスペクトル （KBr)cnT1 ： 1659， 1515, 1456, 1364, 1251, 1057, 938, 831 ， 772， 729
(実施例 1 9 ) N— [2— t一プチルー 5— [ (3, 5—ジメチル— 1一ビラ ゾリル） メチル〗 フエニル] 一 3— (2, 3—メチレンジォキシフヱニル） ォク タンアミド (例示化合物番号 29)
実施例 1と同様の方法によって、 2 -ェチルイミダゾ一ルの代わりに 3， 5- ジメチルーピラゾールを用い目的化合物をガラス状物質として得た。
NMRスペクトル (400MHz, CDCla) 5ppm ： 0.85 (3H,t, J=6.3Hz) , 1.23(9H，s) , 1.15〜1.33(6H，m), 1.65—1.82 (2H, m) , 2.19(3H,s), 2.25(3H，s)， 2.66 〜2. 79(2H,m), 3.27〜3.37(lH，m)， 5.15(2H,s), 5.85(lH，s)， 5.89 (lH,d, J=0.8Hz) , 5.93(lH，s)， 6.67〜6.89(4¾m)， 7.00 (lH,br. s) , 7.23 (lH,d, J=llHz)
I Rスペクトル （CHCl3)cm-' : 1680， 1573, 1554， 1458, 1423, 1062, 940 (実施例 20 ) 実施例 1 9の化合物の塩酸塩 (例示化合物番号 30)
実施例 2と同様の方法によって、 実施例 19の化合物を用い目的化合物を粉末 状物質として得た。
I Rスペクトル (KBr)cm-1 ： 3229, 1664, 1587, 1554, 1515, 1456, 1420， 13 64, 1299， 1250, 1058, 936
(実施例 2 1 ) N— [2— t一プチルー 5— [ (4一ピリジル） チオメチル] フエニル] 一 3— (2, 3—メチレンジォキシフエニル） オクタンアミド (例示 化合物番号 672 )
実施例 15と同様の方法によって 2—メルカブトピリジンの代わりに 4ーメ ルカブトビリジンを用い、 目的化合物を泡状物質として得た。
NMRスペクトル （400MHz, CDC13) δ ppm ： 0· 83〜(！ .86 (3H,m) , 1.10—1.30(6 H,m), 1.26(9H,s), 1.70〜1.79 (2H，m)， 2.71〜2.77 (2H,m)， 3.30〜3.37 (lH，m)， /
4.12(2H,s), 5.89(lH,s), 5.93(lH,s), 6.68〜G.79 (3H,m)， 7.02(lH,s) , 7.09- 7.14(311, m) , 7.27〜7· 30 (Ul,m)， 7.43(111, s) , 8.36〜8· 38 (211，m)
I Rスペクトル （CHClr cm—' : 1682， 1579, 1511, 1482, 1458, 1423, 1066, 939
(実施例 22) 実施例 2 1の化合物の塩酸塩 (例示化合物番号 & 84 )
実施例 2 1の化合物を用い、 実施例 2と同様の方法によって、 目的化合物を粉 末状物質として得た。
I Rスペクトル （CHCl cnT1： 2506， 2461， 1683, 1627, 1480, 1458, 1424， 1109， 1064， 939
(実施例 23 ) N— [2— t一プチルー 5— [ 1， 2, 4一卜リアゾールー 1 一ィル） メチル] フエニル] 一 3— （2， 3—メチレンジォキシフエニル） ォク タンアミド (例示化合物番号 36)
実施例 1と同様の方法によって、 2—ェチルイミダゾールの代わりに 1 , 2, 4ートリアゾールを用い、 目的化合物を結晶として得た。
mp 181〜183て （酢酸ェチル）
NMRスペクトル (400MHz, CDC13) δρρπι ： 0.85 (3H,t, J=6.7Hz) , 1.27(9H,s) ， 1.16〜1.33(6H，m)， 1.65— 1.82 (2H,m) , 2.68〜2.81 (2H，ra)， 3.26〜3.37 (lH，m) , 5.07(2H,s), 5.88(lH，d，J=1.4Hz)， 5.93(lH，s), 6.67〜6.89 (4H,m)， 7.08(1H, br.s) , 7.23 ~7.38(2H,m), 8.14(1H, s)
I Rスペクトル (KBr)cm-1： 3223, 3118, 1670, 1530, 1497, 1454, 1245, 11 75, 1074, 1057, 938
(実施例 24 ) 実施例 23の化合物の塩酸塩 (例示化合物番号 37)
実施例 2と同様の方法によって、 実施例 23の化合物を用い目的化合物を粉末 状物質として得た。
I Rスペクトル ( Br)cm-1： 3118, 1658, 1568, 1518, 1482, 1456, 1364, 12 51, 1171, 1063, 937, 729
(実施例 25) N— [2— t一ブチル— 5— [3— （ 1一イミダゾリル） プロ ビル 1_フエ二レ;！ 一3— （2, 3—メチレンジォキシフエニル） オクタンアミド (例示化合物番号 93)
実施例 9 ( i ) と同様の方法によって、 参考 ί列 8の化合物を用い、 メシル化休 を得、 これをさらに実施例 1と同様の方法によって、 2—ェチルイミダゾールの 代わりイミダゾールと反応させ目的化合物を油状物質として得た。
NMRスペクトル (400MHz, CDC13) δ ppm ： 0.83〜0.88 (3H，m)， 1.10〜1·30(6 H,m) , 1.68—1.80 (2H,m), 2.00〜2.14 (2H,m) , 2.52 (2H,t, J=7.5Hz) , 2.70〜2.73 (2H,m) , 3.30〜3.37(lH，m), 3.91 (2H,t, J=7Hz) , 5.89(lH,s), 5.94(lH，s)， 6.67 〜6.78(3H，m)， 6.87〜6.92 (2H，m)， 7.01(lH,s), 7.07 (lH，br. s) , 7.15 (lH,d, J=l Hz) , 7.24(lH,d,J=7Hz), 7.47(lH,s)
I Rスペクトル (CHClalcm-1： 3450, 1675, 1508, 1479, 1458， 1421， 1078, 1062, 940, 829
(実施例 26 ) 実施例 25の化合物の塩酸塩 (例示化合物番号 94)
実施例 2と同様の方法によって、 実施例 25の化合物を用い、 目的化合物を粉 末状物質として得た。
I Rスペクトル （CHCUcuT1： 3400, 1678, 1478, 1457, 1294， 1062, 950, 9 40, 829
(実施例 27 ) ( + ) — N— 「2— t一プチルー 5— （ 1一イミダゾリル） メ チルフエニル 1 一 3— （3， 4ーメチレンジォキシフエニル） オクタンアミド ( 例示化合物番号 542 )
参考例 16の化合物を用い、 実施例 31と同様の方法によって目的化合物を結 晶として得た。
mp 174〜175。C (酢酸ェチルーへキサン）
NMRスペクトル (270MHz, CDC13) δρριη ： 0.84(3H,t, J=6Hz) , 1.15—1.30(6 H'm), 1.24(9H，s)， 1.60〜1.75 (2H,m)， 2.50 (lH,dd, J=9Hz, 14Hz) , 2.69 (lH,dd, J =5Hz，14Hz)， 3.10—3.21 (lH,m), 5.03(2H,s), 5.91 (2H,s), 6.68〜6.94 (6H,m) , 7.08(lH,s) , 7.27~7.34(2H,m), 7.52(lH,s)
I Rスペクトル (KBr)cm"1： 3142, 1507, 1487, 1441, 1246, 1084， 1040, 93 6, 808 [a] o zs 61,2° (c=0.51 CHCla)
(荬施例 28) 実施例 27の化合物の塩酸塩 (例示化合物番号 543 )
実施例 32と同様の方法によって実施例 27の化合物を用い粉末状物質として 目的化合物を得た。
I Rスペクトル (KBr)cm-1： 3129, 1659, 1505, 1487， 1442, 1245, 1084, 10 40, 935, 811
[a] D 25 63.3° (c=0.65 CHC13)
(実施例 29 ) (一） 一 N— [2— t一プチルー 5— （1一イミダゾリル） メ チルフエニル] 一 3— （3, 4—メチレンジォキシフエニル） オクタンアミド ( 例示化合物番号 542 )
参考例 17の化合物を用い、 実施例 31と同様の方法によって目的化合物を結 晶として得た。
mp 171.5〜172.5。C (酢酸ェチルーへキサン）
[a] D 24 一 60.5° (c=0.55 CHC )
(実施例 30) 実施例 29の化合物の塩酸塩 (例示化合物番号 543 )
実施例 29の化合物を用い、 実施例 32と同様の方法によって粉末状物質とし て目的化合物を得た。
[a] D 25 一 64.3。 (c=0.58 CHC13)
(実施例 3 1 ) N— 「2— t一プチルー 5— （1一イミダゾリル） メチルフエ ニル] 一 3— （4一クロ口フエニル） オクタンアミド (例示化合物番号 650 ) 参考例 14 aの化合物 639m g (2. 5 l mmo 1 ) の塩化メチレン 1 Om 1溶液に、 氷冷下 N, N—ジメチルホルムアミド 1滴次いで 2· OMォキサリル クロリド塩化メチレン溶液 3. 6m l (7. 2mmo 1 ) を加えて 30分間、 続 いて室温で 30分間攪拌した。 過剰の試薬及び溶媒を留去し、 残渣に塩化メチレ ン 1 0m lを加えて、 残渣を溶解し、 氷冷下、 参考例 1 9の化合物 573mg ( 2. 5 1 mmo 1 ) 及びピリジン；！ . Om lを加えた。 室温に戻し、 1 2時間搰 拌した後、 水及び塩化メチレンを加えた。 水層を分離し、 有機層を飽和重ソゥ水 、 水で順次洗浄し乾燥した後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲル 25 gを用い / るカラムクロマトグラフィーに付し酢酸ェチルーメタノール （30 ： 1 ) で溶出 するものを集め、 さらにメタノール一エーテルから再結品して 684mg (収率 58%) の目的化合物を結晶として得た。
m p 181 〜182 °C
NMRスペクトル (270MHz, CDC13) δ ppm ： 0.84(3H,t,J=6Hz) , 1.1 〜1.3(6H ,m), 1.22(9H,s), 1.5-1.8 (2H,m) , 2.49 (1H, dd, J=9Hz, 14.5Hz) , 2.73 (lH,dd, J= 5.5Hz,14Hz) , 3.18 ~3.31 (lH,m) , 5.03(2H,s), 6.79〜6.95 (3H，m)， 7.05〜7.35 (7H，m)， 7.52(lH,br.s)
I Rスペクトル (KBr)cm-1： 3167, 2955, 2927, 1674, 1508, 1493, 1468, 14 41， 1420, 1085, 815
(実施例 32 ) 実施例 3 1の化合物の塩酸塩 (例示化合物番号 651 ) 実施例 3 1の化合物 48 Omgを塩化メチレン 1 0 m 1に溶解し、 氷冷下 4 N 塩化水素 /ジォキサン溶液 0. 18m lを加え、 溶媒を留去した。 残渣にエーテ ル及びへキサンを加え、 再度溶媒を留去し、 泡状物質として目的化合物 48 l m gを得た。
(実施例 33 ) N— [2— t—プチルー 5— （ 1一イミダゾリル） メチルフエ ニル] 一 3— (3—クロ口フエニル） オクタンアミド (例示化合物番号 632 ) 参考例 14bの化合物を用い、 実施例 3 1と同様の方法によって目的化合物を 口曰曰しし C Τ^7こ o
mp 197 —198 °C (塩化メチレン一エーテル）
NMRスペクトル (270MHz CDC13) δ ριη ： 0.88〜0· 91 (3H，m) , 1.03〜1·37 (6H，m), 1.23(9H,s), 1.56〜1.81 (2H，m)， 2.50 (lH,dd, J=9.5Hz, 14.5Hz) , 2.71(1 H,dd,J=6Hz,14.5Hz), 3.16〜3.32 (lH，m)， 5.03(2H,s), &.79〜6.97 (3H，ra)， 7.06 〜7.35(7H，m)， 7.51(lH,s)
I Rスペクトル (KBr)cm-' ： 1672, 1595, 1570, 1541, 1529, 1477, 1433, 14 21, 1360, 1236, 1225, 1082
(実施例 34 ) 実施例 33の化合物の塩酸塩 (例示化合物番号 633 ) 実施例 32と同様の方法によって、 実施例 33の化合物を用い目的化合物を泡 /丄 状物質として得た。
I Rスペクトル (KDr)cm-'： 1655, 1597, 1572, 1518, 1479, 1431, 1365, 12 86, 1275, 1200, 1165, 1084
(実施例 35 ) N— [2— t—プチルー 5— （ 1一イミダゾリル） メチルフエ ニル〗 一3— (2—クロ口フエニル） オクタンアミド (例示化合物番号 614 ) 実施例 31と同様の方法によって、 参考例 14 cの化合物を用い目的化合物を Φ口曰曰とし
mp 165〜； 166 °C (塩化メチレン—エーテル）
NMRスペクトル (270MHz, CDC13) δ ρπι ： 0.84(3H,t, J=7Hz) , 1·24〜1.35 (6H，m) ， 1.28(9H,s), 1.76〜1.83 (2H，m)， 2.66〜2.70 (2H，m) , 3.62〜3.73 (lH,m) ， 5.03(2H，s) ， 6.81〜7.36(10H，m) ， 7.51(lH，s)
I Rスペクトル (KBr)cm-'： 1673, 1511， 1478, 1442， 1419， 1393, 1364, 12 79, 1230, 1108, 1077, 1035, 755, 738
(実施例 36) 実施例 35の化合物の塩酸塩 (例示化合物番号 615 )
実施例 32と同様の方法によって、 実施例 35の化合物を用い目的化合物を泡 状物質として得た。
I Rスペクトル (KBr)cm-1 ： 1660, 1572, 1519, 1478, 1442, 1423， 1365, 12 87, 1275, 1083， 1036, 755
(実施例 37) N— [2— t一プチルー 5— [ (1一イミダゾリル） メチル] フエニル] 一 3—フエニルオクタンアミド (例示化合物番号 686 )
( i ) N- [2— t一プチルー 5— （tーブチルジメチルシリルォキシメチル） フエニル】 一 3—フエニルオクタンアミド
参考例 15で得られた化合物及び参考例 20の化合物を用い、 実施例 31と同 様の方法によってアミド誘導体を油状物質として得た。
I Rスペクトル (liquid film) ： 1651, 1524, 1495, 1470, 1464， 1418, 1363 ， 1292, 1263, 1165, 1105
(ii) N- (2— t—ブチルー 5—ヒドロキシメチルフエニル） 一 3—フエニル オクタンアミド / ί
( i ) で得られた化合物 3. 54 gをメタノール 35m 1及び塩化メチレン 4m 1の混合溶媒に溶解し、 させ氷冷下濃塩酸 0. 35m lを加え、 2時間攢拌した 。 エーテルで反応液を希釈し、 水で数回、 飽和食塩水で 1回洗浄した。 乾燥後、 溶媒を留去し塩化メチレン一へキサンで再結晶し目的化合物 2. 56 g (収率 9 3 %) を結晶として得た。
mp 114 〜115 °C
I Rスペクトル (KBr)cm-' ： 3242, 1655, 1637, 1529, 1495, 1452, 1418， 13 63, 1200， 1167, 1080, 1049
iii iiで得られた化合物を用い実施例 9と同様の方法によって目的化合物を結 として得た。
mp 179 〜； 180 。C (塩化メチレン一エーテル）
NMRスペクトル （270MHz, CDC13) δρρπι ： 0.76〜0· 91 (3H，m)， 1.07—1.34(6 H，m)， 1.21 (9H,s), 1.57〜1.83(2H，m) , 2.57 (lH,dd, J=9Hz, 14Hz) , 2.73(lH,dd, J =6Hz,14Hz), 3.14~3.30(lH，m), 5.01(2H，s)， 6.75〜6.93 (3H，m)， 7.07(lH,s), 7.14〜7.33(7H，m)， 7.50(lH,s)
I Rスペクトル (KBr)cm-1： 3117, 1672, 1537, 1510, 1495, 1452, 1419， 13 92， 1360, 1236, 1161, 1109, 1078
(実施例 38 ) 実施例 37の化合物の塩酸塩 (例示化合物番号 687 ) 実施例 37の化合物を用い、 実施例 32と同様の方法により、 泡状物質として 目的化合物を得た。
I Rスペクトル (KBr)cm-1 ： 1655, 1576, 1541, 1518, 1497, 1452, 1421, 13 63, 1275, 1165, 1084
(実施例 39 ) N— [2— t一プチルー 5— （ 1一イミダゾリル） メチルフエ ニル] 一 3— （2—メトキシフエ二ル） オクタンアミド (例示化合物番号 415 ) 実施例 3 1と同様の方法によって、 参考例 1 4 dの化合物を用い、 目的化合物 を結晶として得た。
m p 142.5 〜144.5 eC (酢酸ェチルーへキサン）
NMRスペクトル （270MHz CDC13) δ ppm ： 0.83 (3H, t, J=6Hz) , 1.12〜1.32(6 /
H,m) , 1.27(9H,s) , 1.68〜1.80 (2H,m) , 2.68 (III, dd, J=7Hz, 14IIz) , 2.75 (1H, dd, J =9Hz, 14Hz) , 3.49~3.66(lH,m), 3.78(3H,s) , 5.00(2H,s) , 6.79〜7.32 (10H， m)， 7.50(lH,br.s)
I Rスペクトル (KBr)cm" ： 3169, 1671, 1532, 1493， 1464, 1438, 1421, 12 41, 1083, 754
(実施例 40) 実施例 39の化合物の塩酸塩 (例示化合物番号 416 )
実施例 32と同様の方法によって、 実施例 39の化合物を用い、 目的化合物を 粉末状物質として得た。
I Rスペクトル (KBr)cm'1： 3129, 1658, 1516, 1493, 1464， 1439， 1422, 12 88， 1241， 1083, 754
(実施例 41 ) N— [2— i一プロビル一 5— （1一イミダゾリル） メチルフ ェニル] 一 3— (2, 3—メチレンジォキシフエニル） オクタンアミド (例示化 合物番号 323 )
参考例 13の化合物 264m g (1. 00 mm o 1 ) の無水ベンゼン 20 m 1 溶液にトリェチルァミン 0.、- 28m 1 (2. Ommo l ) とクロルリン酸ジェチ ル 0. 1 6ml (1. l mmo l) を加え室温で 1時間攪拌した。 次いで、 参考 例 24 aの化合物 149m g (O. 69mmo 1 ) と触媒量の 4 -ピロリジノビ リジンを加え 6時間加熱還流した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水、 食塩水で順次洗浄し、 乾燥した。 溶媒を留去しシリカゲルを用いるカラムクロマ トグラフィ一に付し塩化メチレン一メタノール （95 : 5) で溶出し結晶を得た 。 さらにジイソプロピルエーテルで再結晶し 138m gの目的化合物を結晶とし て得た。
mp 93〜95°C
NMRスペクトル （270MHz，CDCl3) δ ppm ： 0.75〜(！ .95 (3H，m)， 1.08(6H,d,J= 7Hz), 1.15〜1.40(6H，m)， 1. S0〜1.80 (2H,m) , 2.38〜2.55 (lH，m)， 2.63〜2·88(2 H，m)， 3.20~3.34(lH,m) , 5.03(2H,s) , 5.88(lH,s), 5.94(lH,s), 6.68〜6.95(6 H,m) , 7.07(lH,s), 7.17 (lH,d, J=8Hz) , 7.41(lH,s), 7.51(lH,s)
I Rスペクトル (KBr)cm-1： 3177, 1670, 1540, 1498, 1456, 1250, 1084, 10 r
57, 727
(実施例 42 ) 実施例 41の化合物の塩酸塩 (例示化合物番号 324 ) 実施例 4 1で得られた化合物 99. 7m gのジォキサン 1 m 1溶液に、 4N塩 化水素ジォキサン溶液 0. 1 m 1を加え溶媒を留去した。 残渣をジォキサン 1 m
1と水 m 1の混合溶媒に溶かし凍結乾燥を行い目的化合物 107. 7mgを粉末 状物質として得た。
I Rスペクトル （KBr)cnT1 ： 3131， 1659, 1529, 1456， 1250, 1057, 729, 631 (実施例 43) N- [2— t一プチルー 5— （1一イミダゾリル） メチルフエ ニル] 一 3— （2, 3—メチレンジォキシフエニル） デカンアミド (例示化合物 番号 377 )
参考例 14 eの化合物 480m g (1. 64mmo 1 ) の無水ベンゼン 5ml 溶液に塩化ォキサリル 0. 2 lmlを加えさらに N, N—ジメチルホルムアミド 2滴を加えて 1時間搰袢した。 溶媒を留去して得られた酸クロリ ド体を塩化メチ レン 5m lに溶解し、 参考例 19の化合物 340m g (1. 49mmo 1 ) 及び トリェチルァミン 0. 62mlの塩化メチレン 10 m 1懸濁液に氷冷下滴下した 。 滴下終了後、 2時間加熱還流した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 飽和重 曹水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 乾燥後、 溶媒を留去し、 シリカゲルを用いる カラムクロマトグラフィーに付し、 塩化メチレン一メタノール （98 : 2) で溶 出し結晶を得た。 齚酸ェチルで再結晶し 86. 7mgの目的化合物を得、 さらに 母液を濃縮し再結晶することにより 1 10. 9mgを得た。
mp 150〜151
NMRスペクトル (270MHz, CDCla) δρρπι ： 0.86(3H,t, J=6Hz) , 1.10〜1.35(1 0H,m) , 1.26(9H,s) , 1.63 ~1.88 (2H,m) , 2.65—2.83 (2H,m) , 3· 22〜3.40 (lH，m) ， 5.01(2H,s), 5.87(lH,s), 5.93(lH,s), 6.65—6.92 (5H,m) , 6.98〜7· 10 (2H，m) ， 7.23〜7.35(2H，m)， 7".50(lH,s)
I Rスペクトル (KBr)cm-1： 3011, 1697, 1510, 1329, 1239, 1153, 835, 716 ， 582
(実施例 44 ) 実施例 43の化合物の塩酸塩 (例示化合物番号 378 ) 突施例 43の化合物 6 S. 7mgを用い、 卖施例 42と同様の方法によって目 的化合物 69. 6 mgを粉末状物質として得た。
I Rスペク トル (KDr)cm-1： 3128, 1659, 1518, 1456, 1250, 1065, 770, 729 , 629
(実施例 45) N- [2 _t—ブチル—5— ( 1—イミダゾリル） メチルフエ ニル] 一 3— (2， 3—メチレンジォキシフエニル） へキサンアミド (例示化合 物番号 369 )
参考例 1 4 fの化合物 45 Omgと参考例 1 9の化合物 40 Om gを用いて、 実施例 43と.同様の方法によって目的化合物 0. 24 gを結晶として得た。
m p 182〜183 °C (酢酸ェチル）
NMRスペクトル (270MHz CDC13) δ ppm ： 0.89 (3H,t, J=7Hz) , 1.10-1.35(2 H，ra)， 1.25(9H，s)， 1.58〜1.85 (2H，m)， 3.25〜3.43 (lH，m) , 5.01 (2H,s), 5.87(1 H，s)， 5.92 (lH,s), 6.63〜6.92(5H，m)， 7.07(2H，s)， 7.20〜7.36 (2H，m) , 7.50(1 H，s)
I Rスペクトル (KBr)cm-1： 3136, 1670, 1455， 1250, 1084, 1054, 941， 917, 772, 730
(実施例 46) 実施例 45の化合物の塩酸塩 (例示化合物番号 370 )
実施例 42と同様の方法によって、 実施例 45の化合物 1 50mgを用い目的 化合物 1 67 mgを粉末物質として得た。
I Rスペクトル (KBr)cm-1： 3393, 3136， 1659, 1640, 1518, 1456, 1250, 10 55, 729， 630
(2。
(実施例 47) N- [2— t—ブチル— 5— 「 （2—メチル— 1一イミダゾリ ル） メチル 1 フエニル 1 一 3— （2 , 3—メチレンジォキシフエニル） デカンァ ^ド (例示化合物番号 389 )
参考例 1 4 eの化合物 434m gと参考例 24 bの化合物 3 1 2mgを用い実 施例 4 1と同様にして目的化合物 1 99mgを結晶として得た。
mp 143 —144 °C (酢酸ェチル）
NMRスペクトル (270MHz, CDCla) δ ppm ： 0.86 (3H,t, J=7Hz) , 1.10—1.40(1 0H,m) , 1.25(9H,s) , 1.60〜1.86 (2H，m)， 2.33(3H,s), 2.65〜2.83 (2H，m)， 3.20 〜3.50(lH，m)， 4.94(2H,s), 5.88(lH,s), 5.93(lH,s), 6.63〜6.80 (4H，m)， 6.81 (lH,s), 6.93(lH,s), 7.04 (lH,brs) , 7.20〜7.30 (2H，ra)
I Rスペクトル (KBr)cm-1： 3133, 1671， 1455, 1250， 1060, 941, 768, 729 (実施例 48) 実施例 47の化合物の塩酸塩 (例示化合物番号 390 )
実施例 47の化合物 1 50mgを用い、 実施例 42と同様な方法によって目的 化合物 1 62 m gを粉末状物質として得た。
I Rスペクトル (KBr)cm-.1.： 3401, 3139, 1660, 1602, 1522， 1456, 1250, 10 63, 1056, 940， 771, 729
(実施例 49) N— [2— t一プチルー 5— [ (2—メチルー 1一イミダゾリ ル） メチル， フエニル] 一 3— （2， 3—メチレンジォキシフエニル） へキサン アミド (例示化合物番号 391 )
参考例 14 fの化合物 470 m gと参考例 24bの化合物 400 m gを用いて 、 実施例 43と同様の方法によって目的化合物 340mgを結晶として得た。
m p 186〜187。C (酢酸ェチル）
NMRスペクトル (270MHz, CDC13 ) δ ppm ： 0.89 (3H，t, J=7Hz)， 1.10〜1.38(2 H,m) , 1.25(9H,s), 1. &0〜1.88 (2H，m) , 2.33(3H,s), 2.62—2.85 (2H,m) , 3.25— 3.53(lH,m), 4.94(2H,s), 5.88(lH,s), 5.93(lH，s)， 6.62—6.80 (3H,m) , 6.81(1 H，s)， 6.93 (lH,s) , 7.08(lH,s) , 7.16〜7.35 (2H，m)
I Rスペクトル (KBr)cm"1： 3134, 1670, 1456, 1250, 1056, 938, 772, 728 (実施例 50 ) 実施例 49の化合物の塩酸塩 （例示化合物番号 392 ) 実施例 49の化合物 1 5 Om sを用し、、 実施例 42と同様の方法によって目的 化合物 1 62. 5msを粉末状物質として得た。
I Rスペクトル (KBr)cm-1 ： 3401, 3142, 1663, 1519, 1456, 1250, 1054, 93 9, 773, 730
(実施例 5 1 ) N- [2— t—プチルー 5— [ ( 1ーメチルー 1 , 3, 4—ト リアゾ一ルー 2—ィル） チオメチル] フエニル] 一 3— （2, 3—メチレンジォ キシフエニル） オクタンアミド (例示化合物番号 674 )
実施例 1 5と同様の方法によって、 2—メルカプト一 1， 3, 4—卜リアゾー ルを用い、 目的化合物を泡状物質として得た。
NMRスペクトル （400MHz, CDC13) 6 ppm ： 0.83〜0.86 (3H，m) , 1.19〜1.27(6 H,m) , 1.23(9H，s)， 1.69〜1.76 (2H,m)， 2.67〜2.78 (2H，m)， 3.27〜3.37 (lH，m) , 3.33(3H,s), 4.22(2H,s), 5.91(lH,s), 5.94(lH,s), 6.69〜6.81 (3H，m)， 6.92(1 H,s), 7.02(lH,d,J=8Hz), 7.09(lH,s), 7.25 (lH.d, J=8Hz) , 8.10(lH,s)
I Rスペクトル (CHCl3)cm-1： 1680, 1509, 1479, 1458, 1423， 1063， 951, 9 39， 832
(実施例 52 ) 実施例 51の化合物の塩酸塩 (例示化合物番号 685 ) 実施例 2と同様の方法によって実施例 51の化合物を用い目的化合物を粉末状 物質として得た。
I Rスペクトル （CHCl3)cnT'： 1680， 1509, 1479, 1458, 1423， 1063, 951， 9 39, 832
(実施例 53) N— [2— t一プチルー 5— (モルホリノメチル） フエニル] 3— （2, 3—メチレンジォキシフエニル） オクタンアミド (例示化合物番号 38
)
実施例 1と同様の方法によって、 1ーェチルイミダゾールの代わりにモルホリ ンを用い目的化合物を泡状物質として得た。
NMRスペクトル (400MHz, CDC ) δ ppm ： 0.84〜0.88 (3H,m)， 1·19〜1.29(6 H,m) , 1.26(9H,s), 1.71〜1.79 (2H,m) , 2·41〜2.43 (4H，m)， 2.69〜2· 77 (2H,m) , 3.30〜3.38(lH，m) , 3.40(2H,s) , 3· 68〜3.70 (4H,m)， 5.91(lH,s), 5.94(lH,s) , /
6.68—6.80 (311, m), 6.97 (111, brs) , 7.08 (111, d, J=8.0Hz) , 7.22〜7.30 (2H,m)
I Rスペクトル (CHCUcm-1 ： 345(1, 1679， 1514, 1510， 1457, 1419, 1115, 1067， 864
(実施例 54 ) 実施例 53の化合物の塩酸塩 (例示化合物番号 39)
実施例 53の化合物を用い、 実施例 2と同様の方法によって目的化合物を泡状 物質として得た。
I Rスペクトル (CHC cnT1： 3450, 2519, 2497, 1684, 1573, 1522, 1477， 1457, 1426, 1127， 1063, 941
(実施例 55) N- [2— t—ブチルー 5— （2— iーブロピル一 1一イミダ ゾリル） メチルフエニル 1 一 3— （2, 3—メチレンジォキシフエニル） ォクタ ンアミド (例示化合物番号 14)
実施例 1と同様の方法によって、 1一ェチルイミダゾ一ルの代わりに 2— i一 プロビルイミダゾールを用い、 目的化合物を結晶として得た。
mp 94.5〜9&.5eC (酢酸ェチルーへキサン）
NMRスペクトル (270MH?, CDC13) δ ριη ： 0· 83〜0.91 (3H,m)， 1·19〜1.31(1 2H,m) , 1.25(9H,s) , 1.68〜1.78 (2H，m) , 2.73〜2.76 (2H，ra) , 2· 91〜3.00 (lH，m) ， 3.27~3.38(lH,m), 4.99(2H,s), 5.87(lH,s), 5.93(lH,s), 6.65—6.80 (5H,m) ， 6.99(lH,s), 7.02(lH,s), 7.25(lH,s), 7.28(lH，s)
I Rスペクトル (KBr)cm-1： 3139, 1674, 1522， 1489, 1457, 1364, 1251, 10 68, 939， 832, 773， 729
(実施例 56 ) 実施例 55の化合物の塩酸塩 (例示化合物番号 15)
実施例 55の化合物を用い、 実施例 2と同様の方法によって目的化合物を粉末 状物質として得た。
I Rスペクトル (CHC13) era— '： 2753， 2681, 1687, 1596, 1575, 1511, 1458, 1426, 1063, 939
(実施例 57 ) N- [2— t—プチルー 5— [ (4ーメチルー 1ービペラジニ ル） メチル] フエニル] 一 3— （2， 3—メチレンジォキシフエニル） オクタン アミド （例示化合物番号 43) / 実施例 1と同様の方法によって、 1—ェチルイミダゾールの代わりに 1ーメチ ルビペラジンを用い目的化合物を泡状物質として得た。
NMRスペクトル (400MHz, CDCL-,) δ ppm ： 0.84—0.88 (3H,m) , 1.19〜1·29(6 H，m), 1.25(9H,s), 1.68〜1.79 (2Η, m)， 2.30(3H,s) , 2.27〜2.79 (ΙΟΗ,πι) , 3.30 ~3.39(lH，m)， 3.43(2H,s)， 5.91(lH,s), 5.94(lH,s) , 6.68〜6· 80 (3H，m) , 6.96 (IH'br.s), 7.06(lH,d,J=8Hz), 7.25 ~7.30(2H,m)
I Rスペクトル (CHCl3)cm-' ： 3450, 1679, 1479, 1458, 1421, 1351, 1282, 1161, 1147, 1063, 1013, 835
(実施例 58 ) 実施例 57の化合物の 2塩酸塩 (例示化合物番号 44)
実施例 2と同様の方法によって実施例 57の化合物を用い目的化合物を粉末状 物質として得た。
I Rスペクトル (CHClaicm"1： 3463, 2348, 1683, 1457， 1426, 1357， 1304, 1062, 943
(実施例 59 ) N- [2— t一プチルー 5— [ (4ーメチルー 1一ビラゾリル ) メチル] フヱニル 1 一 3— (2, 3—メチレンジォキシフエニル） オクタンァ ミド (例示化合物番号 25)
実施例 1と同様の方法によって、 1一ェチルイミダゾ一ルの代わりに 4ーメチ ルーピラゾールを用い目的化合物をガラス状物質として得た。
NMRスペクトル (400MHz, CDC1 a ) δ ppm ： 0.84 (3H,t, J=6.4Hz) , 1.24(9H,s) , 1.13〜1.34(6H,ra)， 1· 55〜： 1.82 (2H，m)， 2.05 (3H，s)， 2· 67〜2.80 (2H,m)， 3. 28〜3.37(lH，m)， 5.14(2H,s), 5.88(lH,d, J=0.9Hz) , 5.93(lH,s), 6.66—6.80(4 H，m)， 6.91(lH,d,J=7.9Hz), 7.00 (lH,br. s) , 7.15(lH,s)， 7.29(lH，s), 7.33(1H ,s)
I Rスべクトル (CHC cnT1： 1680, 1597, 1573, 1458, 1423, 1062
(実施例 60 ) 実施 59の化合物の塩酸塩 (例示化合物番号 26)
実施例 2と同様の方法によって、 実施例 59の化合物を用い目的化合物を粉末 状物質として得た。
NMRスペクトル (400MHz, CDC ) δ ppm ： 0.85 (3H, t, J=6.5Hz) , 1.24(9H,s) , 1.14〜1.35(6ll,m)， i.66〜1.80 (2H，m) , 2.07 (311, s) , 2.67 ~2.80(2H,m) , 3. 27~:i.37(ll[,m), 5.20(2H,s), 5.88(111, s) , 5.93(lH,s) , 6.67〜G.79 (4H，m) , 6. 97(lH,d,J=8.1Hz) , 7.02 (lH,br. s) , 7.19(lH,s) , 7.30(lH,s) , 7.37(lH,s)
I Rスぺクトル (CHC cnT1： 1680, 1596, 1573, 1458, 1424, 1063
(実施例 6 1 ) - [2— t—ブチル— 5— [3— ( 1—ビラゾリル） プロビ ル 1 フエニル] 一 3— (2， 3—メチレンジォキシフエニル） オクタンアミド ( 例示化合物番号 108 )
実施例 9 (i) と同様の方法によって、 参考例 8の化合物からメシル誘導体を 得、 それをさらに実施例 1と同様の方法によって、 1一ェチルイミダゾ一ルの代 わりにビラゾ一ルと反応させることによって目的化合物を油状物質として得た。
NMRスペクトル (270MHz, CDCls) δ ριη ： 0.89〜0.91 (3H，m) , 1.24—1.34(6 H，m)， 1.32(9H,s), 1.72〜；.85 (2H，m)， 2.12〜2· 27 (2H，m)， 2.57 (2H， t， J=7Hz)， 2.73〜2.88(2H，m)， 3.34〜3.45 (lH，m)， 4.17 (2H,t, J=7Hz) , 5.95(lH，s)， 6.00(1 H，s)， 6.31(lH，t，J=2.1Hz)， 6.72〜6.86(3H，m)， 6.94—7.08 (2H,ra) , 7.18(lH,s) , 7.28〜7.32(lH，m)， 7.46 (lH,d, J=2Hz) , 7.57 (lH,d, J=2Hz)
I Rスペクトル (CHClalcm"1： 3450, 1679, 1478, 1458, 1365, 1354， 1091， 1062, 940
(実施例 62 ) 実施例 6 1の化合物の塩酸塩 (例示化合物番号 109 )
実施例 2と同様の方法によって、 実施例 6 1の化合物を用い目的化合物を粉末 状物質として得た。
I Rスペクトル （CHC13) cnT 1： 3462， 1679, 1567, 1514, 1501, 1460, 1458, 1420, 1062, 830
(実施例 63) N— [ 2— t—プチルー 5— （ 2—ピリ ドン一 1一ィル） メチ ルフエニル 1一 3— (2, 3—メチレンジォキシフエニル） オクタンアミド (例 示化合物番号 42)
実施例 1 5と同様の方法によって、 2—メルカブトビリジンの代わりに 2—ヒ ドロキシビリジンを用い目的化合物を結晶として得た。 i m p 7.55~80.0°C (エーテル一へキサン）
NMRスペクトル (400MHz, CDC ) δ ppm ： 0.80—0.91 (3H,m) , 1.17〜し 33(6 H,m) , 1.24(9H，s)， 1.67—1.80 (2H,m) , 2· 68〜2.80 (2H,m) , 3.27—3.37 (lH,m) , 5.04(2H,s) , 5.89(lH,s), 5.94(lH,s), 6.15(lH,t, J=7Hz) , 6.58 (lH.d, J=9Hz) , 6.67〜6.79(3H，m)， 7.00(lH,s), 7.03(lH,s), 7· 28〜7· 34 (4H，m)
I Rスペクトル (KBr)cm-1 ： 3282, 1656, 1586, 1540, 1518, 1457, 1250, 77 5, 729
(実施例 64) N— [2— t一プチルー 5— [2— （ 1一イミダゾリル） ェチ ル] フエニル〕 一 3— (2, 3—メチレンジォキシフエニル） オクタンアミド ( 例示化合物番号 47)
実施例 9と同様の方法によって、 参考例 22の化合物を用い、 目的化合物を泡 状物質として得た。
NMRスペクトル (270MHz, CDCla) δ ppm ： 0.81〜0.89 (3Η，ιπ)， 1.12—1.35(6 H,m) , 1.26(9H，s)， 1.65〜1· 82 (2H，m)， 2.69〜2.79 (2H，m)， 2.96(2H,t, J=7.5Hz) , 3.28〜3.39(lH，m)， 4.12 (2H,t, J=7.5Hz) , 5.90(lH,s), 5.94(lH,s), 6.68〜6. 80(3H,m)， 6.87(lH,br.s) , 7.02 ~7.08 (2H,m) , 7.16〜7.28 (3H，m) , 7.38(lH,s)
I Rスペクトル （CDCl3)cnr' : 1679， 1506, 1479, 1458, 1422, 1365, 1109, 1077, 1063
(実施例 65 ) 実施例 64の化合物の塩酸塩 (例示化合物番号 48)
実施例 2と同様の方法によって、 実施例 64の化合物を用い目的化合物を泡状 物質として得た。
I Rスペクトル (CDClajcm'1： 1679, 1572, 1514， 1479, 1458, 1423， 1366, 1287, 1062, 931
(実施例 66) N— '[2— t—ブチル—5— ( 1—イミダゾリル） メチルフエ ニル] —3— （2—メ卜キシフエニル） 一 3—ペンチルオクタンアミド (例示化 合物番号 688 )
参考例 23の化合物を用い、 実施例 31と同様の方法によって目的化合物を結 晶として得た。
m p 144.5〜145·5 °C (酢酸ェチル—へキサン）
NMRスペク トル （270MHz, CDC13) ό ppm ： 0.87 (611, t, J=7Hz) , 0.90〜1.44(1 2H,m) , 1.15(9H,s) , 1.79 ~1.89 (2H,m) , 2.01~2.11 (2H,m) , 3.01 (2H,s), 3.88 (3H,s) , 4.94(2H,s), 6.68〜6.97 (6H，m) , 7.07〜7.35 (4H，m) , 7.46(lH，s)
I Rスペクトル (KBr)cm-' ： 1669, 1526, 1462, 1377， 1289, 1241, 1084, 10 28, 916, 749
(実施例 67 ) 実施例 66の化合物の塩酸塩 (例示化合物番号 689 ) 実施例 66の化合物を用い、 実施例 32と同様の方法によって目的化合物を泡 状物質として得た。
I Rスペクトル (KBr)cm-1： 16B3, 1578, 1489, 1462， 1364, 1289, 1239， 10 84， 1026, 754
/J ?
(実施例 68)
N- [5- ( 1一イミダゾリル） メチル— 2— i—プロピルフエニル] 一 3— (2, 3—メチレンジォキシフエニル） ノナンアミド （実施例 68 A) 及びその 塩酸塩 （実施例 68 B) (例示化合物番号 823 及び 824 )
参考例 24 a及び参考例 26 aの化合物それぞれ 2 1 5 m g , 965mgを用 いて、 実施例 43と同様の方法によって目的化合物 240 m gを油状物質として 得た。
NMRスぺクトル（270MHz, CDC13) δ pm:0.85 (3H,t, J=7Hz) , 1.04 (3H,d, J=7Hz) , 1.06 (3H,d,J=7Hz), 1.10-1.38 (8H,m), 1.50-1.83 (2H,m) , 2.45-2.55 (lH,m) , 2 .55-2.85 (2H,m), 3.20-3.37 (ΙΗ,πι) , 4.99(2H，s), 5.85(lH,s) , 5.88(lH，s)， 6.6 0-6.83(4H,m), 6.87(lH,s), 7.02(lH,s), 7.17 (lH,d, J=8Hz) , 7.32(lH,s), 7.45 (lH，s)， 7.57(lH,s)
I Rスペクトル（liquid film) cm" ':3241, 1660, 1578， 1535, 1504, 1456, 1 250, 1059, 832, 773, 729, 662
実施例 68 Aの化合物を甩い、 実施例 42と同様の方法によって目的とする塩 酸塩を粉末状物質として得た。
(実施例 69)
N— [2— t一プチルー 5— （1一イミダゾリル） メチルフエニル] -3- ( 2, 3—メチレンジォキシフエニル） ノナンアミド （実施例 69 A) 及びその塩 酸塩 （実施例 69 B) (例示化合物番号 381及び 382 )
参考例 19及び参考例 26 aの化合物それぞれ 275m g, 500mgを用い 実施例 41と同様の方法によって、 目的化合物 57m gを結晶として得た。
mp 146 - 147°C (酢酸ェチル）
NMRスぺクトル（270MHz, CDC13) δ ppm:0.85(3H,t,J=7Hz) , 1.08-1.45 (8H,m) , 1.25(9H,s) , 1.50-1.85 (2H,m), 2.65-2.83 (2H,m) , 3.22-3.40 (lH,m) , 5.0K2H, s) , 5.87 (lH,s), 5.93(lH,s) , 6.65-7.10(8H,m) , 7.29 (lH,d, J=10Hz) , 7.50(1H, s)
I Rスペクトル（KBr) cm-':3220, 3170, 3136, 1671, 1540, 1506, 1455, 125 (s'HT)ZS'Z. ' (s'HT)6£-A
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N- [2— t—ブチルー 5— に 1一ビラゾリル） メチルフエニル] -3- (2 , 3—メチレンジォキシフエニル） デカンアミ ド (例示化合物番号 379 ) 参考例 25及び参考例 14 eの化合物それぞれ 40 Omg, 610mgを用い て、 実施例 43と同様の方法によって目的化合物 509 m gを結晶として得た。 mp l 02- 104°C (ジイソプロピルエーテル）
NMRスぺクトル（270MHz, CDC13) ό ppm:0.86 (3H, t, J=7Hz) , 1.05-1.35 (10H,m) ， 1.23(9H,s) , 1.55-1.85 (2H,m) , 2.60-2.83 (2H,ra) , 3.25-3.40 (lH,m) , 5.21(2H ，s), 5.87(lH,s) , 5.92(lH,s) , 6.26(lH,s) , 6.60-7.35 (7H,m) , 7.39 (lH,s) , 7.5 3(lH,s)
I Rスペクトル（KBr) cm" ':3231, 1643, 1538, 1517, 1455, 1247, 1087, 105 2, 946, 767, 753， 733， 616
(実施例 75)
N- [2— t一プチルー 5— （1一ピラゾリル） メチルフエニル〗 —3— (2 , 3—ジクロ口フエニル） オクタンアミド (例示化合物番号 802 )
参考例 25及び参考例 2 の化合物それぞれ 40 Omg, 696mgを用い て、 実施例 43と同様の方法によって目的化合物 700 m gを結晶として得た。 mp 1 1 3 - 1 15°C (ジイソブロピルエーテル）
NMRスぺクトル（270MHz, CDC13) 5 ppm:0.78-0.92 (3H,ra) , 1.10-1.40 (6H，ra)， 1.27(9H,s), 1.70-1.90 (2Η,ηι) , 2.58-2.80 (2H,m) , 3.78-3.92 (lH,m) , 5.25(2H,s )， 6.27(lH,s) , 6.85-7.55(9H,m)
I Rスペクトル（KBr) cm"1 :3247, 1648, 1522, 1421， 1047, 784, 747， 721, 650, 617
(実施例 76 )
N- 〔2— t—ブチルー 5— （2—メチルー 1一イミダゾリル） メチルフエ二 ル] —3— （2， 3— チレンジォキシフエニル） へブタンアミド （実施例 76 A) 及びその塩酸塩 （実施例 76 B) (例示化合物番号 825 及び 826 )
参考例 24b及び参考例 26 cの化合物それぞれ 40 Omg, 523m gを用 いて、 実施例 43と同様の方法によって目的化合物 640 m gを結晶として得た m p I 90 - 19 I °C (酢酸ェチル）
NMRスペクトル (270MHz, CDC ) <5 ppm:0.85 (3H, t, J=7Hz) , 1.05-1.40 (411, m) , 1.26(9H,s) , 1.60-1.83 (2H,m) , 2.40 (311, s) , 2.65-2.83 (2H, m) , 3.25-3.40 (1H, m) , 4.96(2H,s) , 5.88(lH,s), 5.93(lH,s) , 6.63-7.35 (9H,m)
I Rスペクトル（KBr) cm" ':3132, 1671, 1527, 1498, 1455, 1250, 1060, 938 ， 835, 771， 728， 692
実施例 76 Aの化合物を用いて、 実施例 42と同様の方法によって目的とする 塩酸塩を粉末状物質として得た。
(実施例 77 )
N— [2— t一プチルー 5— （ 1一イミダゾリル） メチルフエニル] 一 3— （ 2, 3—メチレンジォキシフエニル） へブタンアミド （実施例 77A) 及びその 塩酸塩 （実施例 77 B) (例示化合物番号 373及び 374 )
参考例 19及び参考例 26cの化合物それぞれ 400m g， 523mgを用い て、 実施例 43と同様の方续によって目的化合物 305m gを結晶として得た。 mp 165 - 166°C (酢酸ェチル）
NMRスぺクトル（270MHz, CDC13) 5 pm:0.86(3H,t,J=7Hz) , 1.05-1.40 (4H,m) , 1.26(9H,s), 1.60-1.85 (2H,m), 2.65-2.83 (2H,m) , 3.25-3.40 (lH,m) , 5.0K2H, s)， 5.87 (lH,s), 5.93(lH,s), 6.65-7.33 (9H，ra) , 7.51 (lH,s)
I Rスペクトル（KBr) cm"1 :321.9, 3169, 1670, 1505, 1455, 1250, 1084, 105 6, 771， 729, 661
実施例 77 Aの化合物を用いて、 実施例 42と同様の方法によって目的とする 塩酸塩を粉末状物質として得た。
(実施例 78)
N— [2— t—ブチルー 5— （ 1一ビラゾリル） メチルフエニル] 一 6—シク 口ペンチルー 3— (2, 3—メチレンジォキシフエニル） へキサンアミド (例示 化合物番号 829 )
参考例 41の化合物及びビラゾ一ルを用い、 実施例 85 Aと同様の方法によつ て目的化合物を泡状物質として得た。
NMRスぺク トル
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<5ppm:0.94-l.10(2H,m) , 1.18-1.80 (13H,m) , 1.24(9H,s) , 2.66-2.81(2H,m), 3.27-3.38 (ΙΗ,πι) , 5.33(2H,s) , 5.88(lH,s) , 5 .92(lH,s) , 6.33(lH,t,J=2Hz) , 6.67-6.79 (3H,m) , 6.99-7.05 (2H,m) , 7.29-7.32 (2H,m) , 7.45(lH,d,J=2Hz), 7.62 (lH.d, J=2Hz)
I Rスペクトル（KBr) cm-' :1656, 1515, 1456, 1418, 1364, 1251, 1054, 941 ， 832， 728
(実施例 79)
N- [2— tーブチルー 5— （ 1一イミダゾリル） メチルフエニル] 一 6—シ クロペンチルー 3— (2, 3—メチレンジォキシフエニル） へキサンアミド （実 施例 79 A) 及びその塩酸塩 （実施例 79 B ) (例示化合物番号 853及び 854 ) 参考例 41の化合物を用い、 実施例 85 Aと同様の方法によって目的化合物を 結晶として得た。
mp 146- 148. 5°C (酢酸ェチルーへキサン）
NMRスぺクトル（270M ，CDC13) δ pnitO.95-1.08 (2H,m) , 1.17-1.80 (13H,m) , 1.25(9H,s), 2.68-2.86(2H,m), 3.28-3.39 (lH,m) , 5.01 (2H，s), 5.87(1H, s) , 5 • 92(lH,s)， 6.67-6.89(5H,ra), 7.05(lH,s), 7.07(lH,s), 7.27-7.30 (2H,m) , 7.5 l(lH's)
I Rスペクトル（KBr) cm"1 :1672, 1507, 1455, 1363, 1250, 1083, 1057, 941 ， 833, 773
実施例 79 Aの化合物を用い、 実施例 93 Bと同様の方法によって目的化合物 の塩酸塩を泡状物質として得た。
I Rスペクトル（KBr) cm—1: 1660, 1574, 1519, 1456, 1364, 1251, 1056, 94 1, 832, 772
(実施例 80)
N— [2— t一ブチル—5— ( 1—ビラゾリル） メチルフエニル] 一 3— (2 ーメ卜キシフエニル） オクタンアミド (例示化合物番号 417 )
参考例 38 aの化合物及びビラゾ一ルを用いて、 実施例 85 Aと同様の方法に I よって目的化合物を粘稠性物質として得た。
N M Rスペクトル (270MHz, CDC1:,) δ ppm:0.83 (311, t, J=7IIz)， 1, 10-1.39 (6H,m)， 1.25(9H,s) , 1.63-1.83(2H,m), 2.59-2.83 (2H, m) , 3.52-3.66 (lH,m) , 3.78(3H, s)， 5.22(211, s)， 6.26(lH,t,J=2Hz), 6.82-7.52 (10H,m)
I Rスペクトル（liquid film) cm" ':3261, 1656, 1599, 1515, 1493, 1464, 1 419， 1395, 1364, 1288, 1241, 752
(実施例 8 1 )
N- [2— tーブチルー 5— （1一ビラゾリル） メチルフエニル] 一 3— (4 ーメトキシフエ二ル） オクタンアミド (例示化合物番号 453 )
参考例 38bの化合物及びビラゾールを用いて、 実施例 85 Aと同様の方法に よって目的化合物を結晶として得た。
mp 1 09- 1 1 0°C (酢酸ェチルーへキサン）
NMRスぺクトル（270MHz, CDC13) δ pm:0.83 (3H,t, J=6Hz) , 1.05-1.36 (6H,m), 1.20(9H,s), 1.50-1.79 (2H,m), 2.42-2.78 (2H,m) , 3.08-3.24 (lH,m) , 3.77(3H, s), 5.23(2H，s)， 6.27(2H,t,J=2Hz), 6.78-7.57 (10H,m)
I Rスペクトル（KBr) cm" ':3231, 1648， 1612, 1533, 1514, 1455, 1248, 118 0, 1035, 835, 748
(実施例 82)
N— 〔2— tーブチルー 5— （1二イミダゾリル） メチルフエニル] 一 3— （ 4ーメトキシフエ二ル） オクタンアミド （実施例 82A) 及びその塩酸塩 （実施 例 82 B) (例示化合物番号 451 及び 452 )
参考例 38 bの化合物を用いて、 実施例 85 Aと同様の方法によって目的化合 物を結晶として得た。
mp 1 59. 5- 1 60. 5eC (酢酸ェチルーへキサン）
NMRスぺクトル（270 Hz，CDCl3) δ ppra:0.84(3H,t, J=6Hz)， 1.10-1.37 (6H, s)， 1.22(9H,s) , 1.54-1.78(2H,m), 2.45-2.60 (lH,m) , 2.63-2.80 (lH,m) , 3.09-3.2 6(lH,m) , 3.77(3H,s) , 5.02(2H,s) , 6.80-6.94 (5H,m) , 7.04-7.21 (3H, ra) , 7.25- 7.34(2H,m), 7.50-7.56 (1H, m) I Rスペクトル（KBr) cm-':3134, 3108, 1672, 1511, 1303' 1245, 1084, 104 0, 835, Γ>6 , 556
実施例 82 Aの化合物を用い、 実施例 93 Bと同様の方法によって目的とする 塩酸塩を粉末状物質として得た。
I Rスペクトル（KBr) cm" :3129, 1657, 1611, 1513, 1455, 1247, 1179， 108 3, 1038, 829, 631
(実施例 83)
N- (2— tーブチルー 5—モルホリノメチルフエニル） 一 3— （2—メ卜キ シフエ二ル） オクタンアミド （実施例 83A) 及びその塩酸塩 （実施例 83B) (例示化合物番号 790及び 791 )
参考例 38 a及びモルホリンを用い、 実施例 85 Aと同様の方法によって目的 化合物を泡状物質として得た。
へキサン）
NMRスぺクトル（270 Hz，CDCl3) ό ppm:0.77-0.93 (3H,m) , 1.06-1.36 (6H,m) , 1.27(9H,s), 1.66-1.84 (2H,m) , 2.41 (4H,t, J=4.5Hz) , 2.66 (lH,dd, J=6.5Hz, 14.5 Hz) , 2.76(lH,dd,J=8Hz,14.5Hz) , 3.40 (2H, s) , 3.53-3.71 (lH,m) , 3.69(4H,t,J= 4.5Hz), 3.81 (3H,s), 6.81-7.33 (8H,m)
I Rスペクトル（KBr) ^":1655, 1599， 1518， 1493, 1456, 1416, 1365, 134 8, 1265, 1242， 1117 '
実施例 83 Aの化合物を用い、 実施例 85 Bと同様の方法によって目的とする 塩酸塩を泡状物質として得た。
I Rスペクトル（KBr) cm" ':1655, 1512, 1493, 1460, 1421, 1365, 1242, 112 4， 1082, 1053, 1028
(実施例 84)
N— [2— t一ブチル _ 5— （ 1一ビラゾリル） メチルフエニル] 一 3— (2 ， 4ージメトキシフエ二ル） オクタンアミド (例示化合物番号 471 )
参考例 37の化合物及びビラゾ一ルを用い、 実施例 85 Aと同様の方法によつ て目的化合物を油状物質として得た。 NMRスぺク トル（27(Mlz，CDCl3) δ ppm: 0.84 (311, t,J=6Hz) , 1.09-1. 3 (611, m) , 1.25(9H,s) , 1.61-1.78(2H,m) , 2.55-2.79 (2H, m) , 3.41-3.55 (lH,m) , 3.75(3H, s) , 3.77(3H,s), 6.26(lH,t,J=2Hz) , 6.38-6.52 (1H, m) , 6.42(1H, t,J=2Hz) , 6.8 6-6.95(lH,m), 7.00-7.16 (2H,m) , 7.21-7.33 (2H,m) , 7.39 (111, d, J=2Hz) , 7.52(1 H,d,J=2Hz)
I Rスペクトル（liquid film) cm— ':1661, 1612, 1585, 1506, 1466, 1419， 1 288, 1263, 1207, 1157, 1122, 1047
(実施例 85)
N— [2— t一プチルー 5— ( 1—^ f ミダゾリル） メチルフエニル] 一 3— （ 2, 4ージメ卜キシフエニル） オクタンアミド （実施例 85A) 及びその塩酸塩 (実施例 85 B) (例示化合物番号 469 及び 470 )
参考例 37の化合物 487. l mg ( 1. 1 0 mm o 1 ) のジクロロメタン 8 m 1溶液を氷冷し、 メタンスルホニルクロリ ド 1 5 1. 6mg ( 1. 32mmo 1 ) のジクロロメタン 1 m 1溶液、 次いでトリェチルァミン 133. 9mg ( 1 . 32mmo 1 ) のジクロ メタン 1 m l溶液を加え、 氷冷下、 1 5分間 ίΐ^し た。 反応液をジェチルエーテルで希釈し、 得られた液を、 希塩酸、 水、 飽和食塩 水で順次洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し 579. 3mgの 残渣を得た。 このようにして得られたメシル化物を N， N—ジメチルホルムアミ ド 1 Om 1に溶解しヨウ化ナトリウム 330. 6mg (2. 2 Ommo 1 ) とィ ミダゾール 375. 4mg (5. 5 1 mmo 1 ) を加え室温にて 1 5時間撹拌し た。 反応液をジェチルェ一テルで希釈し、 水、 飽和食塩水で順次洗い無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 溶媒を留去し残渣をシリカゲル 25 gを用いるカラムク 口マトグラフィ一に付し、 ジクロロメタン一酢酸ェチル一メタノール （1 : 1 : 0. 1 ) で溶出して得られた画分を酢酸ェチルー n—へキサンで再結晶し目的化 合物 380. 7mg (収率 70%) を得た。
m p 1 45 - 1 47°C
NMRスぺクトル（270MHz，CDCl3) δ ppm:0.64 (3H, t, J=6.5Hz) , 1.09-1.36 (6H,m ) , 1.26(9H,s) , 1.62-1.75(2H,m), 2.64 (lH,dd, J=6.5Hz, 14.5Hz) , 2.73 (lH,dd, J =0.0Hz,14.5IIz), 3.47(2H,quint,J=7.5Hz), 3.75 (311, s) , 3.78(3H,s) , 5.00(211, s) , 6.39-f).50(2H,m), Γ>.7Π-6.87 (lH.m) , G.84-6.94 (1H, br. s) , 7.02-7.15(311,m ) , 7.23-7.34 (2H,m) , 7.47-7.55 (1H, br. s)
I Rスペクトル（KBr) cm-':1672, 1612, 1585, 1506, 1464, 1419, 1288, 125 9， 1207, 1157, 1088, 1034
実施例 85 Aの化合物 380. 7mg (0. 77 mm o 1 ) のジクロロメタン 7m 1溶液に 4 N塩化水素 メタノール溶液 0. 39m l ( 1. 54mmo 1 ) を室温にて加え 5分間撹拌した。 溶媒を留去し塩酸塩 409. 4mg (収率 1 0 0%) を泡状物質として得た。
I Rスペクトル（KBr) cm" ':1655, 1612, 1585， 1508, 1460, 1419, 1288, 126 1, 1207, 1157, 1124， 1084, 1036
(実施例 86)
N— （2— 1:一ブチル— 5—モルホリノメチルフエニル） 一 3— （2—クロ口 フエニル） オクタンアミド （実施例 86A) 及びその塩酸塩 （実施例 86B) ( 例示化合物番号 803及び 804., )
参考例 38 cの化合物及びモルホリンを用い実施例 85 Aと同様の方法によつ て目的化合物を粘稠性物質として得た。
NMRスぺクトル（270MHz, CDC13) δ ppm:0.79-0.89 (3H,m) , 1.18-1.37 (6H,m) , 1.28(9H,s)， 1.73-1.88(2H,ra), 2.36'-2.49 (4H,m)， 2.60-2.81 (2H,m) , 3.42(2H,s )， 3.65-3.78(4H,m), 3.74-3.89 (lH,m) , 6.93-7.41 (7H,ra)
I Rスペクトル（liquid film) cm"1 :2957, 2929, 1648, 1523, 1478， 1455, 1 119， 1036, 1011, 865, 754
実施例 86 Aの化合物を用い、 実施例 85 Bと同様にして目的とする塩酸塩を 泡状物質として得た。
I Rスベクトル（KBr) cm-':2958, 2929, 1660, 1515, 1478, 1441， 1366, 130 3, 1126, 1083, 755
(実施例 87)
N— [2— tーブチルー 5— （ 1 —ピラゾリル） メチルフエニル] 一 3— ( 2 一クロ口フエニル） オクタンアミド (例示化合物番号 6〖7 )
参考例 38 cの化合物及びピラゾールを用い、 実施例 85 Aと同様の方法によ つて目的化合物を結晶として得た。
mp l 03- 105°C (ジクロロメタン一へキサン）
NMRスぺクトル（270MHz, CDC13) 5 ppm:0.79-0.91 (3H,m) , 1.13-1.40 (6H,m) , 1.27(9H,s) , 1.71-1.88 (2H,m) , 2.60-2.80 (2H,m) , 3.71-3.87 (lH,m) , 5.24(2H，s )， 6.26-6.30(lH,s), 6.86-7.56 (9H,m)
I Rスペクトル（KBr) cm-':2958, 2928, 1645, 1534, 1515, 1480, 1418, 139 4， 1088, 1038, 765, 753
(実施例 88)
N— [2— t一プチルー 5— （1一ビラゾリル） メチルフエニル] 一 3— （2 一ベンジルォキシー 3—メトキシフエニル） オクタンアミド (例示化合物番号 71 5 )
参考例 25の化合物 1 8. 5 g (80. 8mmo 1 ) 、 ピリジン 36. 6m l (453mmo 1 ) のジク^?ロメタン 250 m 1溶液を 0 に冷却し、 例 4 0の化合物と塩化ォキサリルより調製した酸クロリ ド体 32. 7 g (87mmo 1 ) の塩化メチレン 1 2 Om 1溶液を 50分間かけて滴下した。 反応液を飽和重 曹水、 水飽和食塩水で順次洗浄した。 乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲル 1 000 gを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルージクロロメ タン （3 ： 7) で溶出し、 33. O g (収率 88%) の目的化合物を無色泡状物 質として得た。
NMRスぺクトル（270MHz, CDC13) ό ppm:0.77-0.88 (3H,m)， 1.12-1.31 (6H,m) , 1.20(9H,s) , 1.56-1.77 (2H,m) , 2.56-2.68 (2H,m) , 3.56-3.82 (lH,m) , 3.84(3H,s )， 5.00(lH,d,J=llHz), 5.05 (lH,d, J=llHz) , 5.19(2H,s) , 6.20-6.27 (lH,m) , 6.
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I Rスペクトル（film) cnT1: 2957, 2930, 1669, 1582, 1514, 1476, 1273, 120 4, 1088, 751
(実施例 89) N— [2— t—プチルー 5— ( 1—ビラゾリル） メチルフエニル] ー3— （2 ーヒドロキシー 3—メ卜キシフエニル） オクタンアミド (例示化合物番号 728 ) 実施例 88の化合物 33. 0 g (58. i mmo l ) のエタノール （400m 1 ) 溶液に 10%パラジウム一炭素触媒 4. O gを加え、 水素気流下 40°Cで 4 時間激しく撹拌した。 触媒を濾去し、 溶媒を留去した後残渣をシリカゲル 150 0 gを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル—η—へキサン （3 ： 2-3 ： 1) で溶出し、 22. O g (収率 79%) の目的化合物を無色結晶と して得た。
mp 136 - 137eC (塩化メチレン一 n—へキサン）
NMRスぺクトル（270MHz, CDC13) δ ppm:0.79-0.89 (3H,m)， 1.13-1.31 (6H,m) , 1.24(9H,s), 1.67-1.86 (2H,ra) , 2.63-2, 87 (2H，m)， 3.43-3.59 (lH,m) , 3.84 (3H,s ), 5.21(2H，s)， 6.0K1H, s) , 6.23-6.30 (lH.m) , 6.68-7.58 (9H,m)
I Rスペクトル（KBr) cm"1 :2953, 2931, 1651, 1523， 1478， 1272， 1225， 108 8, 762, 735
(実施例 90) ..
N- 〔2— t一ブチル—5— （1一イミダゾリル） メチルフエニル] 一 3— （ 2—ベンジルォキシー 3—メトキシフエ二ル） オクタンアミド （実施伊 19 OA) 及びその塩酸塩 （実施例 90B) (例示化合物番号 717 及び 718 )
参考例 38 dの化合物を用い、 実施例 85 Aと同様の方法によって、 目的化合 物を結晶として得た。
m p 90 - 91 °C (ジクロロメタン一へキサン）
NMRスペクトル（270MHz,CDCl3) δρρπ θ.75-0.91 (3H,m), 1.07-1.32 (6H,m) , 1.21 (9H,s), 1.66-1.78 (2H,m) , 2.54-2.73 (2H,m) , 3.55-3.72 (lH,m) , 3.84(3H,s )， .96(2H,s), 5.01(lH,d,J=14Hz), 5.04(lH，d， J=14Hz)， 6.78-7.66 (15H,m)
I Rスペクトル（KBr)' cnT1 :1674， 1522, 1462, 1354, 1324, 1173， 1157， 109 2, 1049, 1040， 1001， 965
実施例 9 OAの化合物を用い、 実施例 85 Bと同様の方法によって目的とする 塩酸塩を泡状物質として得た。 I Rスペクトル（KBr) cm"1 :2956, 2930, 1660, 1638, 1582, 1516, 1475, 127 3, 1085, 754, 699, 630
(実施例 9 1 )
N— 〔2— t—プチルー 5— （ 1一イミダゾリル） メチルフエニル] 一 3— ( 2—ヒドロキシー 3—メトキシフエニル） オクタンアミド （実施例 9 1 A) 及び その塩酸塩 （実施例 9 1 B) (例示化合物番号 730及び 855 )
実施例 90の化合物を用い、 実施例 93 Aと同様の方法によって、 目的化合物 を泡状物質として得た。
NMRスぺクトル（270MHz, CDC13) ό Ppra:0.78-Q.90 (3H,m) , 1.15-1.34 (6H,m) , 1.26(9H,s), 1.66-1.90 (2H,m) , 2.66-2.90 (2H,m) , 3.44-3.58 (lH,m)， 3.85(3H,s )， 5.00(2H,s), 5.91-6.06(lH,br.s), 6.68-7.54 (10H, in)
I Rスペクトル（KBr) cm"1 :2956, 2929， 1668, 1510， 1478, 1366， 1273, 122 7， 1180, 1080, 826, 774， 734
実施例 9 1 Aの化合物を用い、 実施例 85 Bと同様の方法によって目的とする 塩酸塩を泡状物質として得 。
I Rスペクトル（KBr) cm" ':2956, 2931， 1657, 1518， 1478, 1272, 1222， 108 3, 735， 629
(実施例 92)
N— [2— t一プチルー 5— ( 1二ピラゾリル） メチルフエニル] 一 3— （2 ーヒドロキシフエニル） オクタンアミド (例示化合物番号 739 )
実施例 94の化合物を用い、 実施例 93 Aと同様の方法によって、 目的化合物 を泡状物質として得た。
NMRスペクトル（270MHz， CDC13) δρρπ θ.82-0.88 (3H，m) , 1.18(9H,s)， 1.20- 1.27(6H,m), 1.70-1.82 (2H,m), 2.25-2.31 (0.25H,m) , 2.47-2.58 (lH,m) , 2.85-2 .91(0.75H,ra), 3.35-3.65 (lH,m) , 5.19 (2H,s), 6.27-6.32 (lH,m) , 6.82-7.68(10 H.m)
I Rスペクトル（film)cm-':1653, 1516, 1455, 1420, 1397, 1364, 1269, 109 2, 1053, 976 (荬施例 93)
N— ί 2— t—ブチルー 5— U—イミダゾリル） メチルフエニル] -3- ( 2—ヒドロキシフエニル） オクタンアミド （実施例 93 A) 及びその塩酸塩 （実 施例 93 B) (例示化合物番号 740 及び 741 )
実施例 95の化合物 534m g (0. 993mmo 1 ) のエタノール 1 Om 1 溶液に 2 N塩酸 0. 52 m 1及び 10 %パラジウム一炭素触媒 537 m gを加え 、 水素気流下 5時間激しく撹拌した。 反応液をセライ 卜を用いて口過し、 口液を 濃縮した。 残渣に飽和重曹水を加えアルカリ性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 抽 水液を水洗し乾燥した後溶媒を留去した。 残渣をシリカゲル 25 gを用いるカラ ムクロマトグラフィーに付し、 ジクロロメタン一メタノール （19 : 1) で溶出 し 383m g (収率 86%) の目的化合物を泡状物質として得た。
NMRスぺクトル（270MHz, CDC13) ό ppm:0.81-0.87 (3H,m) , 1.20-1.30 (6H,m) , 1.23(9H，s)， 1.68-1.84 (2H，m)， 2.61-2.70 (lH,m) , 2.80-2.88 (lH,m) , 3.54-3.64 (lH,m), 4.88(2H,s), 6.79-6.90 (6H,m), 7.00-7.06 (lH,m) , 7.15-7.20 (2H,m) , 7 .29(lH,d,J=8Hz), 7.69(lH,s)
I Rスペクトル（KBr) cm-' :1656, 1593, 1510, 1455, 1421， 1232， 1108, 108 1, 830， 753
実施例 93 Aの化合物 222mg (0. 496 mm o l) のメタノール 10m 1溶液を水冷し、 4 N塩ィヒ水素 Zジ: キサン溶液 0. 25mlを加え、 溶媒を留 去した。 残渣を減圧下乾燥し泡状物質として塩酸塩を得た。
I Rスペクトル（KBr) cm" ':1656, 1574， 1508, 1454, 1364, 1262, 1168, 108 4， 833, 754
(実施例 94)
N- [2— t—ブチルー 5— （ 1一ビラゾリル） メチルフエニル] —3— （2 一べンジルォキシフエニル） オクタンアミド (例示化合物番号 719 )
参考例 38 eの化合物及びビラゾ一ルを用い、 実施例 85 Aと同様の方法によ つて目的化合物を粘稠性物質として得た。
NMRスペクトル（270MHz，CDCl3) δρρπ θ.80- 0.87 (3H，m) , 1.17(9H,s), 1.20- ΐΐΐ 9Ζΐ 'm\ '8ΐ5ΐ '959ΐ ' i Ά562:,-^ Ml^M ^ Η I
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I8flO/S6df/X3d 8"C0/96 ΟΛΑ 実施例 96 Aの化合物を闭い、 実施 85 Bと同様の方法によって目的とする 塩酸塩を泡状物質として得た。
I Rスペクトル（KBr) m'' :2257, 2929, 2594, 2553, 1656, 1507, 1455, 126 1, 1126, 1083, 754
(実施例 97)
N— [2— t—ブチルー 5— （ 1一ピラゾリル） メチルフエニル） 一 3— （4 ーヒドロキシ一 2—メトキシフエ二ル） オクタンアミド (例示化合物番号 744 ) 実施例 1 03の化合物を用い、 実施例 93 Aと同様の方法によって目的化合物 を泡状物質として得た。
NMRスぺクトル（270MHz, CDC13) 5ppm:0.84(3H,t,J=7Hz) , 1· 12-1.35 (6H，m)， 1.27(9H,s), 1.58-1.83 (2H,m) , 2.57-2.76 (2H,m) , 3.32-3.53 (lH.m) , 3.63(3H, s)， 5.11(2H,s), 6.25-6.58 (4H,m), 6.88-7.03 (3H,m) , 7.22-7.67 (4H,m)
I Rスペクトル (KBr) cm',:3254, 1656, 1617, 1509， 1468, 1288, 1198, 115 9， 958, 835， 756
(実施例 98)
N— [2— t—ブチルー 5— （1一ビラゾリル） メチルフエニル） ー3— (5 ーヒドロキシー 2—メトキシフエ二ル） オクタンアミド (例示化合物番号 752 ) 実施例 1 05の化合物を用い、.実施例 93 Aと同様の方法によって目的化合物 を泡状物質として得た。
NMRスぺクトル（270MHz, CDC13) δ ppm:0.76-0.93 (3Η,ιη) , 1.08-1.37 (6H,m)， 1.26 (9H,s), 1.63-1.92 (2H,m) , 2.51-2.80 (2H,m) , 3.25-3.44 (lH'ra) , 3.75(3H,s ) , 5.18(2H,s), 6.30(lH,t,J=2Hz) , 6.56-6.83 (4H,m) , 6.88 (lH,d, J=2Hz) , 6.91 -7.02(lH,m), 7.21-7.50(3H,m), 7.60 (lH,d, J=2Hz) /
I Rスペクトル（KBr) cn ':1657, 1500, 14GU, 1439, 1419, 1284, 1219, 117 8, 1092, 1034
(実施例 99)
N- (2— t—ブチルー 5—モルホリノメチルフエニル） 一 3— （5—ヒドロ キシー 2—メトキシフエ二ル） オクタンアミド （実施例 99 A) 及びその塩酸塩 (実施例 99 B) (例示化合物番号 753 及び 754 )
実施例 1 06の化合物を用い、 実施例 93 Aと同様の方法によって目的化合物 を泡状物質として得た。
NMRスぺクトル（270MHz, CDC13) δ ppm:0.75-0.92 (3H,m) , 1· 06-1.38 (6H，m)， 1.28 (9H,s), 1.63-1.88 (2H,m), 2.45 (4H, t, J=4.5Hz) , 2.62 (lH,dd, J=6Hz, 14Hz) , 2.71(lH,dd,J=9Hz,14Hz), 3.35-3.52 (lH，m)， 3.41(2H,s), 3.73 (4H, t, J=4.5Hz) , 3.76(3H,s), 6.61-6.79 (4H,ni), 6.91-7.10 (3H,m) , 7.23-7.29 (lH,m)
I Rスペクトル（KBr) cnf 1655， 1593， 1500, 1458, 1419， 1375， 1350, 133 1， 1281, 1219， 1117
実施例 99 Aの化合物を用い、 実施例 85 Bと同様の方法によって目的とする 塩酸塩を泡状物質として得た。
I Rスペクトル（KBr) cm" ':1655, 1500， 1460, 1365, 1282， 1263, 1217, 112 4， 1082, 1034
(実施例 1 00)
N— （2— tーブチルー 5—モルホリノメチルフエニル） 一 3— （4ーヒドロ キシー 2—メトキシフエ二ル） オクタンアミド （実施例 1 0 OA) 及びその塩酸 塩 （実施例 1 O O B) (例示化合物番号 745 及び 746 )
実施例 1 04の化合物を用い、 実施例 93 Aと同様の方法によって目的化合物 を泡状物質として得た。
NMRスぺクトル（270MHz，CDCl3) δ ppra:0.84(3H,t, J=7Hz) , 1.15-1.37 (6H,m) , 1.28(9H,s) , 1.63-1.78 (2H,m), 2.38-2.49 (4H,m) , 2.57-2.80 (2H,m) , 3.40(2H, s)， 3.38-3.54(lH,m), 3.64-3.77 (4H,m) , 3.74(3H,s) , 6.28-6.39 (2H,m) , 6.97- 7.15(4H,ra), 7.23-7.31 (2H,m)
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I Rスペクトル（liquid film) cm" ':1670, 1610, 1585, 1504, 1454, 1421, 1 392, 1377, 1288, 1257, 1169, 1043, 1026
(実施例 1 08 A)
N- [2— t—ブチル— 5— ( 1—ピペリジニルメチルフエニル] 一 3— （2 , 3—メチレンジォキシフエニル） オクタンアミド (例示化合物番号 43)
実施例 1と同様の方法によって、 2—ェチルイミダゾ一ルの代わりにビぺリジ ンを用い目的化合物を無色泡状物質として得た。
NMRスぺクトル（400 Hz，CDCl3) 5 ppm:0.79-0.96 (3H,m)， 1.15-1.33 (6H,m) , 1.42-1.45 (2H,m) , 1.51-1.61 (4H,m) , 1.69-1.79 (2H,m), 2.27-2.39 (4H,br) , 2.6 8-2.78(2H,m), 3.30-3.40 (3H,m) , 5.91(1H, s) , 5.94(lH,s) , 6.65-6.77 (3H,m) , 6.95(lH,s), 7.07(lH,d,J=8.1Hz), 7.24(2H,s)
I Rスペクトル（CDC13) cm"1 :3000, 2957, 2937, 2861, 2799, 1678, 1502, 1 479， 1457, 1421, 1353, 1064, 940, 832
(実施例 1 08B)
実施例 1 08 Aの化合物の塩酸塩 (例示化合物番号 44)
実施例 1 08 Aで得られた化合物を用い、 実施例 2と同様の方法によって目的 化合物を粉末状物質として得た。
I Rスペクトル（CHC13) cm-1 :3471, 2961, 2935, 2874, 2620, 2516, 1683, 1 515, 1457, 1063, 940, 333
(実施例 1 09 A)
N— [2— tーブチルー 5— （ 1一イミダゾリル） メチルフエニル] 一 3— ( 2 , 3, 4—トリメトキシフエ二ル） オクタンアミド (例示化合物番号 560 ) 実施例 1と同様の方法によって、 参考例 3 1の化合物及び 2—ェチルイミダゾ —ルの代わりにイミダゾールを用い目的化合物を泡状物質として得た。
NMRスぺクトル（400MHz, CDC13) δ ppm:0.83-0.90 (3H,m) , 1.12-1.34 (6H,m)， 1.28(9H,s) , 1.58-1.76 (2H, ra) , 2.67 (2H,d, J=7.6Hz) , 3.43-3.51 (lH,m) , 3.73(3 H，s)， 3.83(3H,s), 3.89(3H,s) , 4.99(2H,s), 6.65(lH,d, J=8.5Hz) , 6.81(lH,d, J=8.1Hz), 6.87(lH,s), 6.88 (lH.d, J=9.0Hz) , 7.06(lH,s), 7.15 (lH,brs) , 7.21 (lH,br.s)， 7.29(lH,d,J=8.3Hz) , 7.50(lH,s)
I Rスペクトル（C1IC13) cm"1 :2961, 2934, 2860, 1678, 1600, 1575, 1496, 1 466, 1422, 1298, 1277, 1260, 1097, 1017
(実施例 109— B)
実施例 109 Aの化合物の塩酸塩 (例示化合物番号 561 )
実施例 109 Aで得られた化合物を用い、 実施例 2と同様の方法によって目的 化合物を粉末状物質として得た。
I Rスペクトル（CHC13) cm" ':2962, 2935, 2860, 2688, 2456, 1681, 1600, 1 575, 1495, 1466, 1421， 1367, 1298, 1276, 1260, 1096, 1017
(実施例 1 10)
N— [2— t一プチルー 5— [ (1一ビラゾリル） メチル] フエニル] 一 3— (2, 3, 4一卜リメトキシフエ二ル） オクタンアミド (例示化合物番号 562 ) 実施例 1と同様の方法によって、 参考例 31の化合物及び 2—ェチルイミダゾ ールの代わりにビラゾールを用い目的化合物を油状物質として得た。
NMRスぺクトル（CDCl3，400MHz) δ ppm:0.81-D.90 (3H,m) , 1.11-1.31 (6H,m) , 1.27(9H,s) , 1.64-1.75 (2H,m) , 2.67 (2H,d, J=7.6Hz) , 3.43-3.51 (lH,ra) , 3.73(3 H，s)， 3.83(3H,s), 3.89 (3H,s), 5.21(2H,s), 6.25 (lH,t, J=2.2Hz) , 6.64(lH,d, J=8.6Hz) , 6.87-6.91(2H,m), 7.13 (lH，br. s)， 7.20 (lH,br. s) , 7.27-7.30 (ΙΗ,πι) ， 7.37(lH,d,J=2.2Hz), 7.52(lH,d,J=1.7Hz)
I Rスペクトル（CHC13) cm'1 :2961, 2934, 1678, 1600, 1574, 1515, 1496, 1 466, 1421， 1276, 1097, 1017
(実施例 1 1 1)
N— [2— tーブチルー 5— (2 - ( 1一ビラゾリル） ェチル] フエニル] 一 3— （2, 3—メチレ！ ジォキシフエニル） オクタンアミド (例示化合物番号 62 )
参考例 22の化合物を用い、 実施例 9 ( i ) と同様の方法によってメシル化試 薬と反応させた後、 実施例 1と同様の方法によってピラゾールとの反応を行い目 ( ILL
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(実施例 1 1 8)
N— [2— t一ブチル— 5— ( 1—ピラゾリル） メチルフエニル] ー3— （2 , 4， 5—トリメ卜キシフエニル） オクタンアミド (例示化合物番号 58ϋ )
実施例 1 1 7 Αと同様の方法によって、 2—ェチルイミダゾールの代わりにピ ラゾールを用い目的化合物を無色泡状物質として得た。
NMRスペクトル（CDCl3，400MHz) 5ppm:0.84(3H，t，J=5.9Hz)， 1.25(9H,s), 1. 18-1.30(6H,m) , 1.66-1.70 (2H,m) , 2.62-2.75 (2H,m) , 3.46-3.53 (ΙΗ,ιη) , 3.76(3 H，s)， 3.82 (3H,s), 3.85(3H,s), 5.22(2H,s), 6.26 (1H, t, J=2.1Hz) , 6.49(lH,s) ， 6.73(lH，s)， 6.91(lH,d,J=8.1Hz), 7.09(lH,s), 7.24(lH,s)， 7.25-7.32 (lH,m )， 7.40(lH,d,J=2.0Hz), 7.52 (lH,d, J=2.0Hz)
I Rスペクトル（CHC13) cm-':3471, 2960, 2935， 2859， 1678, 1612, 1574, 1 510， 1466, 1182, 1036
(実施例 1 1 9)
N- [2— t一ブチル （1一ビラゾリルブチル） フエ二ルー 3— (2, 3—メ チレンジォキシフエニル） オクタンアミド (例示化合物番号 154 )
参考例 36で得られた化合物を用い、 実施例 1と同様の方法によって、 2—ェ チルイミダゾールの代わりにピラゾールを用い目的化合物を無色泡状物質として 得た。
NMRスペクトル（CDC13, 400MHz) δρριη:0.81-0.88 (3H，m) , 1.25(9H,s) , 1.17- 1.37(6H，ra)， 1.54-1.61 (2H,m) , 1.67-1.79 (2H,m) , 1.84-1.92 (2H,m) , 2.53(2H,t ,J=8Hz) , 2.68-2.79(2H,m), 3.30-3.37 (lH,m) , 4.12 (2H, t, J=8Hz) , 5.89(1H, s) , 5.94(lH,s), 6.22 (lH,t,J=2Hz) , 6.67-6.78 (3H,m) , 6.88 (lH,d, J=8Hz) , 6.97(1 H,s)， 7.12(lH,s), 7.21(lH,d,J=8Hz), 7.36 (lH.d, J=2Hz) , 7.49 (lH,d, J=2Hz)
I Rスペクトル（CH(¾3) cm' 1 :2959, 2933, 2862， 1679, 1599， 1567， 1514， 1 458, 1063, 940
(実施例 1 20)
N- し2— t—ブチルー 5— Γ 一ビラゾリル _} メチル） フエニル 1一 3— 900ΐ '580ΐ '9Ζΐΐ 'm\ '50εΐ 'ΐ ΐ '95^ ΐ l \ ιεΖ5ΐ LC89T ΊΠΖ lLZZZ '9962：, (ΕΪ3Η0)ΊΗ ^ H I
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(実施例 1 24A)
N- [2— t—ブチルー 5— ( 1—モルホリノブチル） フエニル] 一 3— (2 , 3—メチレンジォキシフエニル） オクタンアミド (例示化合物番号 176 )
参考例 36で得られた化合物及び 2 -ェチルイミダゾールの代わりにモルホリ ンを用い実施例 1と同様の方法によって、 目的化合物を無色泡状物質として得た
NMRスペクトル（CDC13, 400MHz) δρρπι:0.80-0.88 (3H，m)， 1.25(9H, s) , 1.19- 1.30(6H,m), 1.48-1.63 (4H,m), 1.66-1.80 (2H,m) , 2.33 (2H， t， J=7Hz)， 2.38-2.4 8(4H,br.) , 2.53(2H,t,J=7.5Hz), 2.68- 2.79 (2H,m) , 3.30-3.37 (lH,m) , 3.71 (4H ,t,J=5Hz), 5.90(1H, s), 5.94(1H, s) , 6.68-6.79 (3H,m) , 6.91 (lH,d, J=8Hz) , 6. 97(lH,s), 7.16(lH,s), 7.21 (lH.d, J=8Hz)
I Rスペクトル（CHC13) cm"1 :2959, 2934, 2863, 1679， 1458， 1420, 1365, 1 116, 1065， 940, 875
(実施例 1 24B)
実施例 1 24 Aの化合物の塩酸塩 (例示化合物番号 177 )
実施例 1 24 Aで得られた化合物を用い、 実施例 2と同様の方法によって目的 化合物を粉末状物質として得た。
I Rスペクトル（CHC13) cm" ':2962, 2934, 2874, 2338, 1679, 1503， 1458, 1 421, 1366, 1125， 1064, 940
(実施例 1 25)
N— [2— t一プチルー 5— [ ( 1一ピラゾリル） メチル] フエニル〗 一 3— (2, 3—エチレンジォキシフエニル） オクタンアミド (例示化合物番号 811 ) 参考例 35で得られた化合物及び 2 -ェチルイミダゾールの代わりにビラゾー ルを用い実施例 1と同様の方法によって、 目的化合物を油状物質として得た。
NMRスぺクトル（400MHz, CDC13) 5 ppm:0.83-0.86 (3H,m) , 1.14-1.35 (6H,m) , /もク
1.25(9II,s) , 1.71-1.77 (2H,m) , 2.63-2.73 (2Η, m) , 3.56 (111, qunt. , J=7Hz) , 4.08 -4.24(4H,m) , 5.23 (2H,s) , 6.26 (1H, t, J=2Hz) , 6.70-6.82 (3H,m) , 6.32(lH,d,J= 8Hz) , 7.02(lH,s) , 7.28-7.34 (2H,m) , 7.40 (1H, d, J=2Hz) , 7.52 (1H, d, J=2Hz) I Rスペクトル（CHC13) cm— ':2961, 2933, 1679, 1474, 1282, 1090, 1051 (実施例 1 26)
N— [2— t—ブチル—5— [ ( 1—ビラゾリル） メチル〗 フエニル] 一 3— (2—トリクロロメチルフエニル） オクタンアミド (例示化合物番号 763 ) 参考例 29 fの化合物を用い、 実施例 9 ( i ) と同様の方法によってメシル化 後、 実施例 1と同様の方法によってビラゾ一ルとの反応を行い目的化合物を無色 ロ日日 し" た。
mp 1 25— 1 26° (エーテル一へキサン）
NMRスぺクトル（270MHz, CDC13) 5 ρριπ:0.80-0.84 (3H,m), 1.03-1.30 (6Η,ιη) , 1.32(9H，s)， 1.73-1.91 (3H，m)， 2.54-2.72 (2H,m) , 3.59-3.70 (1H, in) , 5.26(2H,s )， 6.27(lH,br.s), 6.93 (lH,d, J=8.0Hz) , 7.04 (lH，br. s)， 7.30-7.40 (2H,m) , 7. 42-7.59 (4H,m), 7.65(lH,d, J=7.7Hz)
I Rスペクトル（CHC13) cm-,:3465, 2961, 2933， 2873, 2863, 1687, 1608, 1 575, 1515, 1478, 1455, 1424， 1314， 1160, 1125， 1037
(実施例 1 27)
N- [2— tーブチルー 5— （2—ピリミジニル） チオメチルフエニル] 一 3 一 (2, 4ージメ卜キシフエニル） オクタンアミド (例示化合物番号 798 )
参考例 37の化合物 543mg ( 1. 23mmo 1 ) のジクロロメタン 20m 1溶液を塩一氷浴で冷却しメタンスルホニルクロリ ド 1 14 " 1 ( 1. 47mm o 1 ) 及びトリエチルァミン 1 87 u l ( 1. 47mmo 1 ) を順次加えた。 5 分間撹拌した後、 酢酸ェチルで希釈し、 得られた液を 2N— HC 1、 水、 飽和食 塩水で洗浄した。 乾燥 溶媒を留去して得られたメシル化物を N, N—ジメチ ルホルムアミド 2 Om 1に溶解させ、 2—メルカブトビリミジン 224mg (2 . 0 Ommo 1 ) 及びトリエチルァミン 1 90 u i ( 1. 5 Ommo 1 ) を加え て 50°Cで 8時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 得られた液を水、 次 いで飽和食塩水で洗浄し乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣をシリ力ゲル 5 〇 gを用いるカラムクロマトグラフィーに付し酢酸ェチルーへキサン （3 ： 2) で溶出し目的化合物 261 mg (収率 40%) を泡状物質として得た。
NMRスペク トル（270MHz, CDC13) 5ppm: 0.76-0.90 (3H,m) , 1.10-1.34 (6H,m )， 1.26(9H,s) , 2.55-2.79 (2H，m), 3.42-3.57 (lH,m) , 3.77(6H,s) , 4.33(2H,s) , 6.39-6.51(2H,m), 6.89-7.43 (6H,m) , 8.46-8.57 (2H,m)
I Rスペクトル（film) cm— ' 2957, 2930， 1653, 1613, 1565, 1549, 1507, 14 64, 1381, 1208, 1038
(実施例 1 28)
N - 〖2— t一プチルー 5— (2—ピリミジニル） スルホニルメチルフエニル ] 一 3— (2 , 4ージメ 卜キシフエニル） オクタンアミ ド (例示化合物番号 801 実施例 1 27の化合物 26 Om g (0. 48mmo 1 ) 及び重曹 42 Omg ( 5. 0 Ommo 1 ) のジクロロメタン 20 m 1懸濁液に氷冷下 70 %m—クロ口 過安息香酸 276m g ( 1. 2 Ommo 1 ) を加えた。 1 5分間撹拌した後、 亜 硫酸ナトリウム水溶液を加え反応を停止させ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 飽和重曹水、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥した。 溶媒を留去して得られた 残渣をシリ力ゲル 25 gを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル で溶出し目的化合物 1 29mg (収率 47%) を泡状物質として得た。
NMRスペクトル（270MHz, CDCla) δρρπι: 0.79-0.92 (3H,m) , 1.12-1.33 (6H,ra )， 1.23(9H，s)， 1.60-1.78 (2H,m), 2.55-2.72 (2H,ra), 3.40-3.56 (lH,m) , 3.79(6 H,s)， 4.70(2H,s), 6.42-6.52 (2H,m), 6.95-7.56 (6H,m) , 8.88-8.95 (2H,m)
I Rスペクトル（KBr) cm:1: 2956, 2930, 1664, 1612, 1566, 1507, 1386, 13 24, 1209, 1122, 1036, 833
(実施例 1 29)
N— 〔2— t一プチルー 5— （2—ピリミジニル） アミノメチルフエニル] 一 3 - (2, 4ージメ卜キシフエニル) 'オクタンアミド （実施例 1 29 A) 及びそ の塩酸塩 （実施例 1 29 B) (例示化合物番号 799 及び 800 )
参考例 42の化合物 53 Omg ( 1. 2 Ommo 1 ) 及び 2—クロ口ピリミジ ン 23 Omg (2. 0 1 mmo 1 ) のエタノール 2 Om 1溶液を 24時間加熱還 流した。 反応液に飽和重曹水を加えた後酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水、 次 いで飽和重曹水で洗浄し、 乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル 50 gを用いるカラムクロマトグラフィーに付し酢酸ェチルで溶出し目的化合物 1 9 Omg (収率 3 1 %) を泡状物質として得た。
NMRスペクトル（270MHz, CDC13) 5 pm: 0.79-0.90 (3H,m) , 1.09-1.38 (6H,m ) , 1.27(9H，s)， 1.60-1.80 (2H,m) , 2.57-2.78 (2H, m) , 3.41-3.56 (lH,m) , 3.77(6 II, s) , 4.54(lH,s) , 4.56(lH,s) , 5.34-5.47 (1H, m) , 6.40-6.57 (3H,m) , 6.92-7.3 2 (5H,m) , 8.23-8.32(2H,m)
I Rスペクトル（film) cm— ': 2957, 2930, 1659, 1590, 1532, 1507, 1455, 14 10, 1291， 1262, 1208
実施例 1 29 Aの化合物 189m gのエーテル 4m 1溶液を 0°Cに冷却し、 4 N塩化水素 ジォキサン溶液 90 α 1を加え生じた沈殿を口取し、 粉末状物質と して塩酸塩 19 Omgを得た。
I Rスペクトル（KBr) cm"1: 2956, 2931, 1645, 1507, 1419, 1341, 1290, 12 61, 1209, 1157, 1036
(実施例 130)
N— [2— t一プチルー 5— （ 1一ビラゾリル） メチルフエニル] 一 N' — [ 2— （2, 4—ジメトキシフエ二ル） ヘプチル] 尿素 (例示化合物番号 795 ) 参考例 26 gの化合物 806m g (2. 88mmo 1 ) 、 ジフエニルホスホリ ルアジド 620u l (2. 88mmo 1) 及び卜リエチルァミン 365 1 (2 . 88mmo 1) のベンゼン 20 m 1溶液を 1時間加熱撹拌した。 室温に戻し参 考例 25の化合物 661 mg (2. 88 mm o 1 ) のベンゼン 6 m 1溶液を加え さらに 1 1時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 得られた液を 2 N塩酸 、 水、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し乾燥した。 溶媒を留去して得られた 残渣をシリカゲル 100 gを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチ ルーへキサン （3 ： 2〜3 ： 0) で溶出し目的化合物 454m g (収率 31 %) を泡状物質として得た。
NMRスペクトル（270MHz, CDC13) δ ριπ: 0.78-0.86 (3H,m) , 1.10-1.31 (6H,m ), 1.28 (9H,s), 1.50-1.61 (2H,ra), 3.03-3.18 (lH,m) , 3.19-3.32 (lH,m) , 3.45-3 .58(lH,m), 3.56(3H,s), 3.78(3H,s), 4.40-4.50 (lH,m) , 5.16(2H,s), 5.76(1H, s), 6.26-6.45 (3H,m) , *6.86-6.98 (3H,m) , 7.30-7.56 (3H,m)
I Rスペクトル（KBr) cm'1: 2956, 2931, 1637, 1614, 1561, 1507, 1465, 14 21, 1289， 1259, 1209
(実施例 13 1 ) ' フ /
実施例 89 Aの p—トルエンスルホン酸塩 (例示化合物番号 731 )
実施例 89 Aの化合物 1 1 1 mgのメタノール溶液に p—トルエンスルホン酸 一水和物 44 m gを加え溶媒を留去した。 残渣を乾燥しアモルファスとして p— トルエンスルホン酸塩を得た。
I Rスペクトル（KBr) cm' 1： 3248, 3124, 1664, 1621, 1610, 1514, 1479, 14 42， 1420, 1364, 1272， 1223, 1165, 1121， 1033, 1010, 681
(実施例 132)
N— 〔2— t一ブチル，5— （ 1一ビラゾリル） メチルフエニル] 一 N' — 〔 2 - (2—ベンジルォキシー 3—メトキシフエニル） ヘプチル] 尿素 (例示化合 物番号 716 )
実施例 130と同様の方法によって、 参考例 40の化合物を用い目的化合物を 粘稠性物質として得た。
NMRスペクトル（270MHz, CDC13) 5ppm: 0.81 (3H, t, J=7Hz) , 1.10-1.65 (8H,m ) ,1.26 (9H， s)， 3， 12-3.26 (2H,m)， 3.49-3.59 (lH,m) , 3.86 (3H， s)，4.40-4.44 (lH,m)， 4.82 (IH, d, J=llHz)， 4.92 (IH, d, J=llHz)， 5.11 (2H， s)， 5.74 (IH, s) ,6.23 (IH, t, J=2H z) , 6.71-6.91 (4H,m) , 7.03 (IH, t, J=8Hz) ,7.29-7.39 (7H,m) , 7.51 (IH, d, J=2Hz) I Rスぺクトル（film) cm"1: 1642, 1553, 1476, 1422, 1395, 1366, 1273, 1077, 984, 751
(実施例 133)
N- [2— tーブチルー 5— （1一ビラゾリル） メチルフエニル] -N' - [ 2- (2—ヒドロキシ一 3—メトキシフエ二ル） ヘプチル] 尿素 (例示化合物番 号 729 )
実施例 89と同様の方法によって、 実施例 132の化合物を用い目的化合物を 泡状物質として得た。
NMRスペクトル（270MHz, CDC13) δ ρπι: 0.80-0.85 (3H,m) , 1.18-1.27 (6H,m) ,1.23 (9H, s) , 1.59-1.69 (2H，m) ,3.18-3.32 (2H,m) , 3.44-3.56 (lH,m)， 3.70 (3H,s) , 4.83-4.87 (lH,m) , 5.21 (1H， d,J=15Hz) , 5.26(lH,d, J=15Hz)， 5.78(lH,s)， 6.32 (IH, t , J=2Hz) ,6.63-6.87 (4H， m)， 7.00 (1H， d, J=2Hz)， 7.26-7.31 (lH,m)， 7.29 (IH, d, J=8Hz /ク 2·
) ,7.49(lH,d, J=2Hz) ,7.59 (III, d, J=2Ilz)
I Rスぺクトル（KBr) cm"': 1640, 1561, 1478, 1441, 1422, 1271, 1228, 1055,828, 754
(実施例 1 34) N— [2— t—ブチル—5— （ 1一ビラゾリル） メチルフエ ニル 1 —3— （2， 3—ジメ 卜キシー 5—二卜口フエニル） オクタンアミド (例 示化合物番号 858 )
参考例 45で得られた化合物を用いて実施例 9 ( i) と同様の方法によってメ シル化後、 実施例 1と同様の方法によって、 2—ェチルイミダゾ一ルの代わりに ビラゾ一ルを反応させ、 目的化合物を油状物質として得た。
I Rスペクトル （CHC 13 ) cm"1： 3470,2963,2933,2873,2861,1687,1526,1 481， 1342, 1292, 1102, 1023,999,886.
(実施例 135) N— [2— t一ブチル—5— （1一ビラゾリル） メチルフエ ニル] 一 3— （2, 3—ジメトキシー 5—メチルァミノフエニル） オクタンアミ 上 （例示化合物番号 837 )
実施例 134で得られたィ]:合物 148mg (0. 276mmo 1 ) のエタノ一 ル 5 m 1溶液に 5 %—パラジウム一炭素 50 m gを加え、 水気雰囲気下室温にて 1. 5時間攪拌し、 さらに 50°Cにて 7時間攪拌して接触水添を行なった。 触媒 を壚去し、 溶媒を減圧留去した後、 再びエタノール 5 m 1に溶解させ、 5%—パ ラジウム一炭素 50m gを加え、 水素雰囲気下 50。Cで 6. 5時間接触水添を行 なった。 触媒を瀘去後、 4 N—塩化水素一酢酸ェチル溶液 0. 4m lを加えてか ら溶媒を減圧留去した。 エタノール 4 mlと 37%ホルマリン水溶液 lmlと 5 %—パラジウム一炭素 70 m gを加えて、 再び水素雰囲気下 50 で 7時間接触 水添を行なった。 触媒を濾去し、 エタノールを留去後、 飽和重曹水を加え酢酸ェ チルで抽出した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残 渣をシリ力ゲルを用いるカラムクロマトグラフィー （溶離液：へキサン/酢酸ェ チル = 1Z2) にて精製し、 目的物を油状物質として得た。
NMRスペクトル （27 OMH z， C DC 13 ) δ ppm： 0.82-0.86 (3H,m) , 1. 27(9H，s)，1.18-1.29 (6H,m) , 1. B6-1.80 (2H,m) , 2.66-2.71 (2H,m) , 2.86 (3H, s) , 3.28 ,フ
-3.35 (2H,m) ,3.47-3.53 (III, m) , 3.75 (3H, s) , 3.80 (3H, s) , 5.22 (2H, s) , 6.12 (lH,d, J
=2.7Hz)， 6.17 (1H， d, J=2.7Hz)， 6.25 (111, t, J=2. OHz) ,6.90 (lH,d, J=8.5Hz)， 7.23 (IH
, s) , 7.30 (IH, s) , 7.38 (IH, d, J=2. OHz) , 7.52 (IH, d, J=2. OHz) .
I Rスペク トル (CHC 1 a ) cnT1 : 3393, 2968, 2934, 2873, 1677, 1606, 1577, 1
501,1466,1425,1089,1012.
(参考例 1 ) Ν— [2— t一プチルー 5— （tーブチルジメチルシリルォキシ メチル） フエニル] 一 3— （2, 3—メチレンジォキシフエニル） オクタンアミ 上
参考例 13の化合物 22. 64 g (85. 7mmo 1 ) の塩化メチレン 210 m l溶液に、 氷冷下触媒量の N， N—ジメチルホルムアミドを加えた後、 さらに ォキサリルクロリ ド 1 1. 2ml ( 128mmo 1 ) を 5分間で滴下した。 反応 温度を室温に戻しさらに 1時間攪拌し、 過剰の試薬及び溶媒を留去し酸塩化物を 得た。一方、 参考例 20の化合物 22. 9 g (78. Ommo l) 及びピリジン 31. 5m 1 (39 Ommo 1 ) の塩ィヒメチレン 20 Om 1溶液に、 氷冷下先に 得た酸塩化物の塩化メチレン 15 Om 1溶液を 20分間で滴下した。 反応混合物 をさらに室温で 16時間撹拌し、 溶媒を留去した。 残渣に酢酸ェチルを加え、 希 塩酸、 飽和重曹水、 及び飽和食塩水で順次洗浄した。 乾燥後溶媒を留去し、 残渣 をシリ力ゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付し酢酸ェチルーへキサン （ 1 : 10) で溶出して目的化合物 38. 74g (取率 92%) を油状物質として 得た。
NMRスペクトル (270MHz, CDC13) δρρπι ： 0.08(6H,s), 0.84~0.86 (3H,m) , 0.93(9H,s), 1.13〜1·32(6Η，ιη)， 1.2 & (9H,s), 1.63—1.84 (2H,m) , 2.70〜2·79(2 H，ra), 3.26〜3.41(lH,m), 4.65(2H,s), 5.89(lH,s), 5.93(lH，s)， 6.66—6.82(3 H,m) , 6.98(lH,br.s) , 7.10〜7.18(lH,m), 7.28〜7.31 (2H，m)
I Rスぺトクル （CHCl3)cnf'： 1679, 1473， 1458, 1257, 1104, 1064, 939, 839
(参考例 2 ) N- [2— 1:—プチルー 5— （ヒドロキシメチル） フエニル 1 一 3— （2, 3—メチレンジォキシフエニル） オクタンアミド
参考例 1で得られた化合物 38. 74 g (72mmo 1 ) のテトラヒドロフラ ン 2 OOml溶液に、 1 Mテトラプチルアンモニゥム フルオリ ド テトラヒド 口フラン溶液 216ml (216mmo 1 ) と酢酸 12. 3m l (216mmo 1) の混合溶液を加え、 室温で 18時間撹拌した。 溶媒を留去し残渣を酢酸ェチ ルに溶解し、 水、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 乾燥後、 溶媒を留去 しへキサン—エーテルで結晶化して目的化合物 29. 1 1 g (収率 95%) を結 晶として得た。
m p 135— 136 °C (酢酸ェチルーへキサン）
NMR (400MHz, CDC13) δ ppm ： 0.84〜(！ · 89 (3H,m) , 1· 12〜1.34 (6H，m)， 1.27 (9H,s), 1.57〜1.80(3H，m)， 2.69〜2.79 (2H,m)， 3.30—3.37 (lH,m) , 4.60(2H,s) ， 5.91 (lH,s) , 5.94(lH,s) , 6.69〜6.80 (3H,m)， 7.00 (lH.br. s) , 7.12 (1H, d, J=8 Hz), 7.31 〜7.33(2H,m)
I Rスぺ卜クル (KBr)cm-1： 3396, 3259, 2960, 1664, 1523, 1456, 1250, 1024， 729
(参考例 3 ) N— [2— t一プチルー 5—ブロモメチルフエニル] 一 3— (2 , 3—メチレンジォキシフエニル） オクタンアミド
参考例 2で得られた化合物 1 5. O O g (35. 2mmo 1 ) 及び四臭化炭素 1 4. 03 g (42. 3mmo 1 ) の塩化メチレン 400 m 1溶液に、 氷冷下卜 リフエニルホスフィン 1 1. 09 g (42. 3mmo l ) を加え、 室温でさらに 30分間攪拌した。 反応液 ¾塩化メチレンで希釈し、 飽和重曹水、 飽和食塩水で 洗浄し、 乾燥した後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマ トグラフィ一に付し酢酸ェチルーへキサン （1 ： 6〜； I ： 5) で溶出し 1 7. 1 9 g (定量的収率） の目的化合物を結晶として得た。 mp 1 1 9〜1 2 CTC (へ キサン一エーテル）
NMRスペクトル (270MHz, CDC13) δ ριη ： 0.84〜0.90 (3H,m)， 1.20〜1.32(6 H，m)， 1.26(9H,s), 1.63~1.82 (2H,m) , 2.73 (2H,d, J=7.5Hz) , 3.31〜3· 37 (lH，m) ， 4.40(2H,s), 5.90(lH,s) , 5.94(lH，s)， 6.69〜6.79 (3H，m)， 6.99 (lH,br. s) , 7 .12 〜7.15(lH，ra), 7.29〜7.31 (lH，m)， 7.41 (lH,br. s)
I Rスぺトクル (CHC13) cnT 1 ： 3464， 1680, 1479, 1458, 1257, 1053, 939, 877, 831
(参考例 4) N- (2— i一プロビル一 6—クロロメチルフエニル） 一 3— ( 2， 3—メチレンジォキシフエニル） オクタンアミド
参考例 1 3で得られた化合物 1 8. 83 g (7 1. 24mmo l ) を用い、 参 (つ ί 考例 1と同様の方法によって酸塩化物を得た。 この酸塩化物の塩化メチレン 50 0 m 1溶液に 2— i—プロビル— 6— (クロロメチル） ァニリン塩酸塩 （参考例 2 1で得られた化合物） 13. 07 g (59. 37mmo 1 ) を加え、 — 78°C に冷却し、 ジイソプロビルェチルァミン 23. 02 g (78. l mmo l ) を 1 5分間で滴下した。 その後 1時間で反応温度を徐々に室温まで上昇させ、 室温で さらに 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 10%塩酸、 飽和重曹水 、 飽和食塩水で洗浄した後乾燥し溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルを用いる力 ラムクロマトグラフィーに付しへキサン一酢酸ェチル （5 : 1 ) で溶出し目的ィ匕 合物 2 1. 39 g (収率 84%) を油状物質として得た。
NMRスペクトル (400MHz, CDC13) 5ppm ： 0.84—0.87 (3H,m) , 1.06 (3H,d, J= 7.5Hz), 1.08(3H,d,J=7.5Hz), 1.21〜1.32 (6H，m)， 1.65〜： 1.82 (2H，m)， 2.65—2. 92(3H,m) , 3.28〜3.37(lH，m), 3.93〜4.07 (lH，m)， 4.28(lH,br.d, J=llHz) , 5.96 (lH,d,J= 1.5Hz), 5.99(lH,d,J=1.5Hz), 6.72〜6.79 (3H，m)， 6.91 (lH,s), 7.15〜 7.28(3H,m)
I Rスぺトクル (CHC13) cor 1： 3414, 1677, 1488, 1458, 1258， 1064, 940 (参考例 5 ) N- (2— t一プチルー 5—ホルミルフエニル） 一 3— （2， 3 ーメチレンジォキシフエニル） オクタンアミド
参考例 2で得られた化合物 6. 00 g ( 14. lmmo 1) のクロ口ホルム 1 0 Om 1溶液に二酸化マンガン 60 gを加え、 さらに室温で 30分間攪拌した。 反応液をセライ卜を用い口過し、 二酸ィヒマンガンを塩化メチレンで数回洗浄した 。 口液と洗液を合わせ、 溶媒を留去し、 シリカゲルを用いるカラムクロマトグラ フィ一に付し酢酸ェチルーへキサン （ 1 ： 5〜： I ： 2) で溶出し 5. 21 g (収 率 87%) の目的化合物を泡状物質として得た。
NMRスペクトル (270MHz, CDC13) δ ppm ： 0.85〜0· 91 (3H，m)， 1.07—1.33(6 H,m) , 1.30(9H,s), 1.65~1.86 (2H,m) , 2.77 (2H,d, J=7.5Hz) , 3.32~3.41 (lH'm) ， 5.92(lH,s) , 5.95(lH,s), 6· 69〜6· 83 (3H,m)， 7.05 (lH,br. s) , 7.48〜7.51(1 H,m) , 7.63〜7.65(lH,m)， 7.88(lH,s), 9.90(lH,s)
I Rスぺトクル (CHCl3)cm-'： 3474, 1699, 1608, 1571, 1478， 1458, 1258, /クク
1063, 939, 830
(参考例 6 ) N- [2— tーブチルー 5— [ (E) —2—エトキシカルボニル ェテニル] フエニル] ー3— （2, 3—メチレンジォキシフエニル） オクタンァ Sド
55%油性水素化ナトリウム 244m g (5. 60mmo l ) の N, N—ジメ チルホルムアミド 12 m 1懸濁液に、 氷冷下 2—ジェトキシホスホリル酢酸ェチ ルエステル 1. 1 1ml (5. 6 Ommo 1 ) を 5分間で滴下し、 室温に戻して 30分間攪拌した。 再び氷冷し参考例 5で得られた化合物 1. 58 g (3. 73 mmo 1 ) の N, N—ジメチルホルムアミド 6 m 1溶液を 5分間で滴下し、 さら に室温で 6時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水で数回、 飽和食塩水 で 1回洗浄し、 乾燥し溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマ 卜グラフィ一に付し酢酸ェチルーへキサン （1 ： 3〜1 : 2) で溶出し 1. 02 g (収率 58%) の目的化合物を油状物質として得た。
NMRスペクトル (270MHz, CDC13) δ ppm ： 0.83~0.85 (3H,m) , 1.14—1.28(6 H，m)， 1.28(9H,s)， 1.33 (31i,t, J=7.5Hz) , 1.68〜： 1.80 (2H，m)， 2.75 (2H,d, J=7.5H z)， 3.31~3.37(lH,m), 4.25 (2H,q, J=7.5Hz) , 5.89(lH,s), 5.94(lH,s), 6.35(1 H,d,J=16Hz), 6.75 ~6.83 (3H,m) , 6.99 (lH,br. s)， 7.22 (lH.br. s) , 7.32〜7.35 (lH，m)， 7.51(lH,br.s) , 7.56(lH,d, J=16Hz)
I Rスぺ卜クル (CHClalcm-1： 3470, 1702, 1670, 1479, 1458, 1419， 1369, 1275, 1183, 1063, 983
(参考例 7) N- [2-t—ブチルー 5— [ ( I E) — 3—ヒドロキシ - 1一 プロぺニル ] フエニル] 一 3— (2， 3—メチレンジォキシフエニル） オクタン アミド
参考例 6で得られた化合物 1. 00 g (2. 03mmo 1 ) の塩化メチレン 2 5m l溶液に、 一 78 で、 三フッ化ホウ素エーテル錯体 250 u 1 (2. 03 mmo 1 ) を加え 30分間攪拌した。 次いで同温度で 1. OM水素化ジイソプチ ルアルミニウム へキサン溶液 8. 14 m 1を 5分間で滴下しさらに 1時間 30 分攪拌した。 同温度で 5M酢酸塩化メチレン溶液 10. 4mlを 3分間で滴下し 、 反応を停止させ、 室温に戻した後、 さらに 1 0%酒石酸水溶液 80m 1を加え 20分間攪拌した。 反応液に塩化メチレンを加え、 分配して得られる有機層を、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥した。 溶媒を留去して得られる残渣をシ リカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付し酢酸ェチルーへキサン （ 1 ： 1 ) で溶出し目的化合物 407mg (収率 44%) を結晶として得た。
mp75— 77° (酢酸ェチルーへキサン）
NMRスペクトル (400MHz, CDC13) δ ppm ： 0.80〜0· 90 (3H，m)， L15〜1.34(6 H,m) , 1.27(9H,s), 1.64〜1.80 (3H，m)， 2.72〜2.80 (2H，m)， 3.30〜3.38 (lH，m)， 4.28(2H,d,J=5.5Hz), 5.90(lH,s), 5.92(lH，s)， 6.28(lH,dt J=16Hz, 5.5Hz) , 6. 50(lH,d,J=16Hz) , 6.69 ~6.80 (3H,m) , 6.98 (lH.br. s) , 7.12 (lH,d, J=8.5Hz) , 7 .25〜7.35(lH，m)， 7.37 (lH,br. s)
I Rスペクトル (KBr)cm"1： 3400, 1679, 1478， 1458， 1418, 1258, 1064, 97
0
(参考例 8) N— [2— t一プチルー 5— （3—ヒドロキシブ口ビル） フエ二 ル] —3— (2, 3—メチレンジォキシ） フエニルオクタンアミド
i N— [2— tーブチルー 5— （2—エトキシカルボニルェチル） ） フエ二 ル] 一 3— （2， 3—メチレンジォキシフエニル） オクタンアミド
参考例 6の方法に従い参考例 5で得られた化合物 2. 48 g (5. 86mmo
1 ) を用い、 粗製 N— [2— t一プチルー 5— [ (E) 一 2—エトキシカルボ二 ルェテニル] フエニル] —3— (2, 3—メチレンジォキシフエニル） オクタン アミドを得た。 この化合物のエタノール 45m 1溶液に 10%Pd— C318m gを加え、 3時間水素気流下激しく攪拌した。 反応液をセライトを用いて口過し 、 触媒をエタノールで洗浄した。 口液と洗液を合わせ、 溶媒を留去した。 残渣を シリ力ゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付し酢酸ェチルーへキサン （ 1
： 5〜1 ： 2) で溶出し 2. 90 g (定量的収率） のエステル誘導体を油状物質 として得た。
NMRスペクトル （400MHz, CDC13) δ ppm ： 0.84〜0· 90 (3H，m)， 1·19〜1.30(9 H,m) , 1.25(9H,s) , 1· 28〜1· 30 (2H,m)， 2.57 (2H,t, J=7.5Hz) , 2.68〜2· 78 (2H,m) ， 2.85(2H, t,J=7.5Hz) , 3.29~3.37 (lH,m) , 4.13 (2H, q, J=7.5Hz) , 5.90(lH,s) , 5.94(lH,s), 6.69~B.80(3H,m), 6.94 (lH,br. s) , G.96(lH,m) , 7.17(lH,s) , 7.2 0(lH,d,J=8.5Hz)
I Rスペク トル (liquid film) cm"1 ： 3350, 1728, 1679, 1478, 1458， 1283, 1060, 950, 830
ii iで得られた化合物を用い参考例 7と同様の方法によって 65%の収率で 目的化合物を泡状物質として得た。
NMRスペクトル （400MHz, CDC13) δρρπι ： 0.84—0.86 (3H,m) , 1.10〜1.37(7 H.m) , 1.26(9H，s)， 1.68〜1· 80 (2H，m)， 1.82〜1.88 (2H，m)， 2.62 (2H,t, J=7.5Hz) ， 2.69〜2.79(2H，m)， 3.30〜3.38 (lH，m)， 3.62—3.66 (2H,ra) , 5.90(lH,s), 5.94 (lH.s), 6.69〜6.80(3H,m)， 6.94〜7.00 (2H,m) , 7.22〜7.26 (lH，m) , 7.23(lH,d, J=7Hz)
I Rスペクトル （CHCl cnT1 : 3450， 1679, 1479, 1458, 1295, 1061, 939， 8
29
(参考例 9) N- [2— t一プチルー 5— （2—ヒドロキシエトキシメチル） フエニル 1 一 3— （2, 3—メチレンジォキシ） フエニルオクタンアミド
55%油性水素化ナトリウム 667mg ( 1 5. 3mmo l ) に N, N—ジメ チルホルムアミド 1 8m 1を加え、 氷冷しエチレングリコール 5. 69m l ( 1 02mmo 1 ) を 5分間で滴下した。 室温で 30分間搰拌した後、 再度氷冷し参 考例 3で得られた化合物 5. 00 g ( 1 0. 2mmo l ) の N, N—ジメチルホ ルムアミド 1 Om l溶液を 5分間で滴下し、 さらに室温で 2時間攪拌した。 反応 液に水を加え反応を停止させ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で数回、 飽和 食塩水で 1回洗浄し乾燥した後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （ 1 : 1 ) で溶出し、 目的化合物 2. 60 g (収率 54%) を油状物質として得た。
NMRスペクトル (400MHz, CDC13) δ ppm ： 0.83〜0· 86 (3H，m) , 1.10〜1·36(6 H,m)， 1.26 (911, s) , 1.68〜1· 90 (3H，m)， 2· 69〜2.80 (2H，m) , 3· 30〜3.37 (ΙΗ,πι)， 3.58(2H,t,J=5Hz), 3.74 (2H,t, J=5Hz) , 4.48(2H,s) , 5.90(lH,s), 5.94(lH,s) , 6.69〜6.80(3H，m)， 7.02 (lH,br. s) , 7.08(lH,m) , 7.30 〜7.38(2H,m)
I Rスぺトクル (CHCl3)cm"'： 3593, 3467, 1B79, 1478, 1458, 1257, 1110, 939, 831
(参考例 1 0 ) N— [2— t—ブチル一5— （3—ヒドロキシブロボキシメチ ル） フエニル 1 一 3— (2, 3—メチレンジォキシフエニル） オクタンアミド 参考例 9と同様の方法によって、 1， 3—プロパンジオールを用い、 目的化合 物を油状物質として得た。
NMRスペクトル (400MHz, CDC13) 5 ppm ： 0· 83〜0.86 (3H，m)， 1.22〜1·30(6 H,m), 1.26(9H,s), 1.66〜1.95 (5H，m)， 2.69〜2.80 (2H，m)， 3.30—3.38 (lH.m) , 3.61(2H，t，J=6Hz)， 3.78 (2H,t, J=6Hz) , 4.44(2H,s), 5.91 (lH,s), 5.94(lH,s), 6.69〜6.80(3H，m)， 7.01 (lH,br. s) , 7.06〜7.08 (lH，m)， 7.29〜了 .33 (2H，m)
1 Rスペクトル （CHCl^cnT1 : 3450， 1679, 1479, 1458, 1295， 1061, 939, 829
(参考例 1 1 ) 3— （2， 3—メチレンジォキシフエニル） 一 2—エトキシカ ルボニルー 2—プロペン酸 .ェチル エステル
2 , 3 -メチレンジォキシベンズアルデヒド 3. 40 g (22. 7mmo 1 )
、 マロン酸ジェチルエステル 4. Om l (26. 6mmo 1 ) 、 安息香酸 72m g (0. 6mmo 1 ) 、 及びビペリジン 0. 09m l (0. 9mmo 1 ) のベン ゼン 7 m 1溶液をディ一ンースターク トラップをつけ 4時間半加熱還流した。 冷後エーテルで反応液を希釈し、 飽和重曹水、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 乾燥後、 溶媒を留去し残渣をシリカゲル 250 gを用いるカラムクロマトグラフ ィ一に付しへキサン一アセトン （5 ： 1 ) で溶出し少量の不純物を含む目的化合 物の画分 6. 42 gを得た。 これをへキサン一エーテルで再結晶すると 5. 70 g (収率 86%) の目的化合物力 > '結晶として得られた。
m p 53— 54。し
NMRスペクトル (270MHz, CDC13) δ ppm ： 1.30 (3H,t, J=7Hz) , 1.33(3H,t,J= 7Hz)， 4.30(2H,q,J=7Hz), 4.32 (2H,q, J=7Hz) , 6.01(2H,s) , &.75〜7.95 (3H，m) , 7.90(lH,s) /
I Rスぺトクル (KBr)cm-1： 1727, 1692, 1458, 1379, 1279, 1266, 1254, 12 34, 1083, Π30
(参考例 1 2 ) 2 - [ 1 - (2， 3—メチレンジォキシフエニル） へキシル 1 マロン酸 ジェチル エステル
2. 9Mペンチルマグネシウムブロミド エーテル溶液 1 Om 1を氷冷し、 参 考例 1 1で得られる化合物 5. 70 g ( 1 9. 5mmo 1 ) のエーテル 3m 1溶 液を 1 0分間で加えた。 同温度で 20分間攪拌した後、 反応液を 1 0%塩酸一氷 の中に注ぎ、 エーテルで抽出した。 抽出液を数回水洗し乾燥した後、 溶媒を留去 した。 残渣をシリカゲル 250 gを用いるカラムクロマトグラフィーに付し酢酸 ェチルーへキサン （ 1 : 5) で溶出し目的化合物 5. 35 g (収率 76%) を結 曰曰として得た。
NMRスペクトル (270MHz, CDC ) δ ppra ： 0.75〜0.9 (3H,m)， 0.98 (3H,t,J=7 Hz), 1.05 〜1.4(6H，m)， 1.28 (3H,t, J=7.5Hz) , 1.5— 1.8 (2H,m) , 3.35 〜3.5(1H ，m) ， 3.8~4.0(3H,m)， 4.23 (2H,q, J=7.5Hz) , 5.90(lH,s) ， 5.95(lH，s) ， 6.6〜6. 8(3H，m)
I Rスペクトル (KBr)cm-1 ： 2958, 2933, 1755, 1732， 1457， 1369, 1302, 12 51, 1177, 1148, 1056, 1034, 932， 730
1
(参考例 13 ) 3- (2, 3—メチレンジォキシフエニル） オクタン酸
( i ) 2 - [ 1 - (2, 3—メチレンジォキシフエニル） へキシル] マロン酸 参考例 1 2で得られた化合物 5. 35 g ( 14. 7mmo 1 ) のエタノール 5 Om 1溶液に、 水酸化ナ卜リゥム 2. 95 g (73. 8mmo 1 ) の水 5m 1溶 液を加え 60°Cで 30分間揹袢した。 冷後反応液に水を加えエーテルで洗浄した 。 水層を濃塩酸で酸性にし酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を乾燥した。 溶媒を留去 し残渣を酢酸ェチルーへキサンで再結晶し 4· 13 g (収率 91%) のジカルボ ン酸を結晶として得た。 mpl47 — 148 "C
(ii) iで得られた化合物 4. 13 g ( 13. 4mmo 1 ) にキシレン 8 Oml を加え 3時間加熱還流した。 溶媒を留去し残渣をシリ力ゲル 150 gを用いる力 ラムクロマトグラフィーに付し塩化メチレン一メタノール （20 : 1) で溶出し て 2. 54 gの目的化合物を結晶として得、 さらに不純物を含む画分 1. 04g を得た。 後者をシリカゲル 50 gを用いてカラムクロマトグラフィーを行い、 同 —溶媒系で溶出し、 さらに 0. 59 gの目的化合物を得た。 合計収量 3. 13 g
(収率 88%) 111 52〜52.5
NMRスペクトル （270 Hz， CDC13) Sppm ： 0.83(3H,t, J=7.0Hz) , 1.1 —1.32 (6H,m), 1.55〜1.75(2H，m)， 2.6 ~2.8 (2H，m)， 3.1〜3.25 (lH，m)， 5.91(2H,s), 6.6〜6.8(3H,m)
I Rスぺトクル (KBr)cm-1： 2957, 2930, 1739， 1709, 1458, 1290， 1252， 10 58, 940, 775, 730
(参考例 14)
2， 3 -メチレンジォキシベンズアルデヒドのかわりに置換べンズアルデヒド を用い参考例 1 1と同様の方法によって対応するプロペン酸誘導体を得た。 それ らを用いさらに、 参考例 1 2及び 13と同様の方法によって目的とするカルボン 酸 14 a〜dを得た。
n—ペンチルマグネシウム ブロミドのかわりに n—へプチルマグネシウム プロミド又は n—プロビルマグネシウム プロミドを用い、 参考例 12と同様の 方法によってマロン酸誘導体を得た。 それらを用い参考例 13と同様の方法によ つてカルボン酸 14 e~fを得た t
H
Figure imgf000185_0001
参考例 R1 R2 mp°C IR (KBr)
(再結晶溶媒）
14a 4-C1 H 4 75〜76 2924,2858,1698,1495,
(AcOEt-Hex) 1319,1267,1095,1015,
932,826
14b 3-C1 H 4 油状物質 2957,2930,2858,1700,
1597, 1574， 1468， 1433， 1414,1298,1225,1200, 1082*
14c 2-C1 H 油状物質 1711,1476,1441,1414,
1300， 1225， 1103, 1052， 1038,942,754,731*
14d 2-OMe H 油状物質 1707, 1601， 1588， 1493，
1464， 1439， 1291, 1242， 1032,934,753*
14e 2,3-0CH20- 油状物質 3062,1710,1458,1292,
1251,1066,943,774, 729* パ
14f 2,3-OCHzO- 2 58〜60 3063,1710,1458,1302,
1252, 1053,929,773,727
• liquid film で測定した。
(参考例 15 ) 3—フエニルオクタン酸
( i ) 3 -フエニルォクタン酸ェチルエステル
1Mペンチルマグネシウム プロミド テトラヒドロフラン溶液 4 Omlを氷 冷し、 ヨウ化第一銅 3. 80 g (20mmo 1) を加え 5分間同温度で搰袢した 。 次いでケィ皮酸 ェチル エステル 1. 76 g ( 1 Ommo 1 ) 及び卜リメチ ルシリル クロリ ド 3. 2ml (25 mm o l) のテトラヒドロフラン 6ml溶 液を同温度で 5分間で加え、 さらに 10分間攪拌した。 反応液を飽和塩化アンモ ニゥム水溶液に注ぎよく撹拌した後、 混合物をセライトを用い口過し不溶物を除 去した。 口液を酢酸ェチルで 2回抽出し、 抽出液を水洗、 乾燥し溶媒を留去した 。 残渣をシリカゲル 120 gを用いるカラムクロマトグラフィーに付しへキサン 一酢酸ェチル （20 : 1) で溶出しエステル誘導体 2. 04 g (収率 82%) を 油状物質として得た。
I Rスべ卜クル (liquid film) cm"1： 1736, 1603, 1495, 1454, 1419, 1373, 1335, 1298, 1257, 1161, 1113， 1036
(ii) iで得られた化合物 2. 03 g (8. 19mmo 1 ) のエタノール 20m 1溶液に水酸化ナトリウム 979mg (24. 5mmo l) の水 5ml溶液を加 え室温で終夜攪拌した。 反応液を希塩酸で酸性にしエーテルで抽出した。 抽出液 を飽和食塩水で洗浄、 乾燥した後、 溶媒を留去し 1. 80 s (定量的収率） の目 的化合物を油状物質として得た。
I Rスぺトクル （neat) cm—1： 1709， 1603, 1495, 1454, 1412, 1294， 1284, 1223, 1169， 1113, 1076
(参考例 16) ( + ) -3 - _( 3 , 4—メチレンジォキシフエニル） オクタン , f ί、
( i ) (―) - 2 - (3, 4ーメチレンジォキシフエニル） ヘプチルアルコール 特開平 5— 3 10678に記載される （一） — 2— (3， 4ーメチレンジォキ シフヱニル） へブタン酸 （ [a] D 25— 49. 7° (C= 1. 05エタノール） ) 2. 02 g (8. 05 mm o l ) のテ卜ラヒドロフラン 10m l溶液にボラン -メチルスルフイ ド錯体 0. 97m l (9. 7mmo 1 ) を 6分間で滴下し、 さ らに 70分間揹拌した。 メタノール lmlを徐々に加え反応を停止させ、 20分 間さらに攪拌した。 反応液を濃縮し、 残渣をエーテルに溶解させ、 水、 飽和食塩 水で順次洗浄した。 乾燥後溶媒を留去しアルコール誘導体 1. 89 g (収率 99 %) を油状物質として得た。
NMRスペクトル (270MHz, CDC13) δ ppm ： 0.84(3H,t, J=6Hz) , 1.15〜1·70(9 H,m), 2.64〜2.75(lH,m), 3.64 (lH.dd, J=8Hz, J=llHz) , 3.71 (lH.dd, J=6Hz, 11Hz) ， 5.94(2H，s), 6.66(lH,dd,J=2Hz,8Hz), 6.70 (lH,d, J=2Hz) , 6.76(lH,d, J=8Hz)
I Rスぺトクル (liquid film)： 3360, 1487， 1441, 1379, 1246, 1188, 1042 ， 938, 859, 810
[a] D Zl= 一 19.1° (C 1.05 CHC13)
(ii) ( + ) -2- (3, 4ーメチレンジォキシフエニル） ヘプチルブロミド iで得られた化合物 1. 89 g (8. OOmmo l) 、 トリフエニルホスフィ ン 3. 15 g (12. Ommo 1 ) の塩化メチレン 2 Om 1溶液を氷冷し、 四臭 化炭素 3. 81 s (1 1. 5mmo 1) を少量ずつ加えた。 2分後に冷浴を取り 除き室温で 13時間、 加熱遠流下 80分間攪拌した。 反応液を室温に戻し、 その ままシリカゲル 25 gにチャージし酢酸ェチルーへキサン （1 ： 1) で溶出し目 的化合物を含む画分を得た。 それを濃縮し、 残渣をシリカゲル 1 OOgを用いる カラムクロマトグラフィーに付し塩化メチレン一へキサン （ 1 : 2) で溶出して 油状物質として 2. 27 gの臭化物 （収率 94%) を得た。
NMRスペクトル (270MHz, CDC13) δ ppm ： 0.84(3H,t, J=7Hz) , 0.84(3H,t,J= 7Hz) , 1.13〜1.30(6H，m), 1.47〜1.60 (lH，m) , 1.80〜1· 91 (lH，m)， 2.79〜2.90(1 H，m)， 3.49(lH,dd,J=7Hz,J=10Hz), 3.50 (1H, dd, J=7Hz, lOHz) , 5.95(2H,s), 6.63 (lH,dd,J=2Hz,8Hz), 6.66 (1H, d, J=2Hz) , 6.76(lH,d, J=8Hz) I Rスぺトクル (liquid film) cm" ： 1505, 1489, 1443, 1241, 〖042， 938, 859, 810
[a] D 25 =2.8 ° (C = 1.66 CHC13)
(iii ) 削片状マグネシウム 1 99mg (8. 19mmo 1 ) にエーテル 2m 1 及び触媒量のヨウ素を加え、 iiで得られた臭化物 2· 1 1 (7. 05mmo 1 ) のテトラヒドロフラン 5m 1溶液の約 1/10量を加え搰拌下加熱して反応を 開始させた。 残った臭化物を含む溶液を 7分間で滴下し、 さらに 90分間加熱還 流した。 反応液をドライアイス一アセトン浴で冷却し、 乾燥した炭酸ガスを反応 液中に導入し同温度で 80分間、 室温で 15分間揹拌した。 反応液に 2 N塩酸 5 m lを滴下して酸性とし酢酸ェチルで抽出した。 有機層を、 水、 飽和塩化アンモ ニゥム水溶液で順次洗浄し乾燥した後、 溶媒を留去した。
得られた残渣をェチルエーテルに溶解し 1 N—水酸化ナトリウム水溶液で 2回 抽出した。 水層を合わせ 2 N塩酸で酸性にしェチルエーテルで抽出した。 有機層 を飽和塩化アンモニゥム水溶液で洗浄し乾燥後濃縮した。 残渣をシリカゲル （2 5 g) を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルー n-へキサン （ 1 : 1 ) で溶出し、 目的化合物 1. 19 g (64%) を結晶として得た。
mp77-78°C (へキサン）
NMRスペクトル (270MHz, CDC ) δ ριη ： 0.83 (3H,t, J=7Hz) , 1.17—1.30(6 H,m), 1.45〜1.69(2H，m), 2.54 (lH.dd, J=8Hz, 15Hz) , 2.58 (lH.dd, J=7Hz, 15Hz) , 2.92〜3.05(lH，m)， 5.93(2H,s) , 6.63 (lH.dd, J=2Hz,8Hz) , 6.66 (lH,d, J=2Hz) , 6 .72(lH,d,J=8Hz)
I Rスぺトクル (KBr)cm-1： 1702, 1505, 1491, 1443, 1306, 1244， 1104, 10 36, 936, 808
[a] D 25 = 17.0 ° (C = 1.08 CHC13)
(参考例 17) (一） 一 3— （3, 4—メチレンジォキシフエニル） オクタン 1
参考例 16と同様にして （+ ) — 2— (3, 4-メチレンジォキシフエニル） へブタン酸 （ [a] D 2547. 0° (C= l . 23、 エタノール） ） を用いて目 /« ク 的化合物を結晶として得た。
m p77〜78°C (へキサン）
[a] D 26— 17.2° (C = 1.07 CHC13)
(参考例 1 8 ) 2— t一プチルー 5— （ 1一イミダゾリル） メチルー 1一二卜 口ベンゼン
( i ) 2— t—ブチルー 5—ヒドロキシメチルー 1—ニトロベンゼン
4一 t一プチルー 3—二卜口安息香酸 6. 0 g (26. 9mmo l ) 及びトリ ェチルァミン 3. 12 g (30. 9mmo 1 ) のテトラヒドロフラン 60m 1溶 液に、 氷冷下、 クロルギ酸ェチル 3. 12 g (28. 8 mm o l ) のテ卜ラヒド 口フラン 1 Oml溶液を 10分間で滴下した。 同温度で 45分間攪拌した後、 反 応液をセライトで口過し、 さらに沈殿をテ卜ラヒドロフランで洗浄した。 口液と 洗液を合わせた溶液を、 氷冷下、 水素ィヒホウ素ナトリウム 3. 76 g (99. 5 mmo 1 ) のテトラヒドロフラン 4 Omlと水 4 Om 1の混合液に 25分間で滴 下し、 さらに 2時間同温度で攪拌した。 反応液を濃縮し、 テ卜ラヒドロフランを できるだけ留去した。 残渣をエーテル一水に分配し、 水層よりエーテル抽出を行 つた。 有機層を合わせ、 水で 2回、 飽和食塩水で 1回洗浄し、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲル 100 gを用いるカラムクロマトグラフィ一に付し酢酸ェチル 一へキサン （20 ： 80〜30 ： 70) で溶出し 5. 24 g (93%) の目的化 合物を油状物質として得た。
NMRスペクトル (270MHz, CDC13) δ ppm ： 1.40(9H,s), 4.69 (2H,d, J=5Hz) , 7.33(lH,s) , 7.41(lH,d,J=9.5Hz), 7.53 (lH,d, J=9.5Hz)
(ii) 2— tーブチルー 5— （メタンスルホニルォキシメチル） 一 1—ニトロべ ンゼン iで得られた化合物を用い、 実施例 9一 iと同様な方法によりメタンス ルホニル誘導体とした。
(iii ) 2— tーブチルー 5— （ョードメチル） 一 1一二卜口ベンゼン
iiで得られた化合物 2. 00 g (6. 96mmo 1 ) のアセトン 4 Om 1溶液 にヨウ化ナトリウム 1. 65 g ( 1 1 mmo 1 ) を室温下加え、 さらに 50 で 20分間攢拌した。 反応混合物を口過し、 酢酸ェチルで結晶を洗浄した。 口液を / 濃縮し、 残渣を再び酢酸ェチルに溶かして水、 チォ硫酸ナトリウム水溶液、 食塩 水で順次洗浄した。 溶媒を留去し、 目的化合物 2. 18 g (収率 98%) を結晶 として得た。
mp98-99°C (塩化メチレン—エーテル一へキサン）
I Rスぺトクル (KBr)cm-1： 1530, 1370, 1250, 1169, 1061, 886, 839, 807, 627
NMRスペクトル (270MHz, CDC13) 5ppm ： 1.39 (9H,s), 4.39(2H,s), 7.32(1 H,d,J=2Hz) , 7.44(lH,dd,J=2Hz,8Hz) , 7.48 (lH,d, J=8Hz)
(iv) iii で得られた化合物 5. 06 g ( 15. 91111110 1) の？^， N—ジメチ ルホルムアミド 2 Om 1溶液にイミダゾール 5. 49 g (80. 6mmo 1 ) を 氷冷下加え、 同温度で 5分室温で 50分間摱拌した。 反応液を 1 N炭酸ナトリウ ム水溶液 2 Om 1と氷の混合物中にあけ酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽 和食塩水で順次洗浄し、 乾燥後溶媒を留去した。 残渣をシリカゲル （150g) を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、 メタノール塩化メチレン （1 : 20 - 1 : 15) で溶出し油状物質として目的化合物 3. 86 g (94%) を得た。
NMRスペクトル (270MHz, CDC13) δ ρηι : 1.39(9H，s)， 5.13(2H,s), 6.90— 6.92(lH,m), 7.08〜7.19 (3H，m)， 7.54 (lH,d, J=8Hz) , 7.56(lH,s)
I Rスぺトクル (liquid film) cm"1： 1673, 1534, 1441， 1372, 1285, 1233， 1079, 1030, 824, 737
(参考例 19 ) 2— t一プチルー 5— （1一イミダゾリル） メチルァニリン 参考例 18で得られた化合物 3. 85 g (14. 8mmo 1 ) のメタノール 1 OOml溶液に、 氷冷下亜鉛末 9. 74 g ( 149mmo 1 ) を加え、 さらに酢 酸 4. 9mlを 4分間で滴下した。 同温度で 10分、 室温で 70分間攪拌した後 、 反応液をセライトを用い口過し、 さらに亜鉛末を塩化メチレンで洗浄した。 口 液と洗液を合わせ、 溶媒を留去し、 残渣に 3 Nアンモニア水を加え塩化メチレン で抽出した。 抽出液を乾燥後溶媒を留去し目的化合物 3. 31 g (収率 98%) を結晶として得た。
mp89〜91.5°C (ジイソプロピルエーテル） NMRスペクトル (270MHz, CDC13) δ ppm ： 1.4Q(9H,s) , 3.86 (2H, br. s) , 5.0 0(2H,s) , 6.34(lH,s), 6.50 ~6.56(lH,m) , 6.91(lH,s), 7.08(lH,s) , 7.20(1H, d, J=8Hz) , 7.53(lH,s)
I Rスぺ卜クル (KBr)cm— '： 3345, 1688, 1644, 1572, 1511, 1428, 1306, 12 25, 1106, 920
(参考例 20 ) 2— t—ブチルー 5 - ( tーブチルジメチルシリル才キシメチ ル） ァニリン
( i ) 2— tーブチルー 5— （tーブチルジメチルシリルォキシメチル） 一 1一 二トロベンゼン
参考例 18— iで得られた化合物 5. 24 g (25. Ommo l ) の塩化メチ レン 50 m 1溶液に氷冷下 t一プチルジメチルシリルクロリド 4. 15 g (27 . 5mmo l) 、 卜リエチルァミン 3. 85ml (27. 6mmo l) 及び 4一 N, N—ジメチルアミノビリジン 815m g (0. 503mmo 1 ) を加えた。 反応温度を室温に戻し 40分間攪拌した。 反応液をへキサン一エーテル （1 : 1 ) で希釈し、 水、 希塩酸、 水、 重ソゥ水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 溶媒を留 去し残渣をシリ力ゲル 100 gを用いるカラムクロマ卜グラフィ一に付し塩化メ チレン一へキサン （1 : 1) で溶出し 8. 04 g (収率 99%) の目的化合物を 油状物質として得た。
(ii) iで得られた化合物 25. 19 g (77. 9 mm o 1 ) のメタノール 27 Om l溶液に亜鉛末 81 g (1. 24mo 1) を加え、 さらに氷冷下酢酸 10. 8m lを加えた。 発熱が収つた後、 3時間加熱還流した。 反応温度を室温に戻し 、 セライ 卜を用い口過した。 亜鉛をメタノールで洗い、 洗液と口液を合わせ、 溶 媒を留去した。 残渣を酢酸ェチルに溶解させ、 飽和重ソゥ水、 飽和食塩水で順次 洗浄した。 乾燥後、 溶媒を留去し 22. 9 g (定量的収率） の目的ィ匕合物を油状 物質として得た。 本化合物は精製せず次の反応に用いた。
I Rスぺ卜クル (liquid film) ： 3493, 3385, 1622, 1572, 1508, 1470, 1464 ， 1423, 1367, 1304, 1255, 1095
(参考例 21) 2— i一プロピル一 6— しクロロメチル) _ァニリン塩酸缰 ( i ) 2—【ーブ口ビル一 6— (メチルチオメチル） ァニリン
2— i—プロビルァニリン 1 し 2 g (82. 9mmo 1 ) とジメチルスルフ イ ド 7. 22 g ( 1 16mmo 1 ) の塩化メチレン 200m 1溶液に N—クロ口 スクシンイミド 15. 51 ( 1 16mmo 1 ) を内温 15~20°Cに保ちなが ら 20分間で加えた。 15分後にトリェチルァミン 1 1. 73 g ( 1 16mmo 1 ) を加え 9時間加熱還流した。 溶媒を留去しエーテルを加え、 生じた不溶物を 口過した。 口液を濃縮し得られた残渣をシリカゲル 300 gを用いるカラムクロ マトグラフィ一に付し、 へキサン一塩化メチレン （4： 0〜4： 1) で溶出して スルフィ ド誘導体 10. 45 g (65%) を油状物質として得た。
I Rスぺトクル (liq film) cm— 1 : 3447， 3354, 1623, 1460, 1447, 1280, 12 68, 1242， 1049, 747
(ii) 2— iーブロピル一 6—メチルスルフィエルメチルァニリン
(i) で得られた化合物 10, 21 g (52. 3mmo 1) , 炭酸ナトリウム 5. 31 (5 Ommo 1 ) の塩化メチレン 20 Om 1懸濁液を氷冷し、 70% m-クロ口過安息香酸 12., 9 g (52. 3mmo 1) を 15分間で加え、 さら に 1時間 30分同温度で攪拌した。 反応混合物を塩化メチレンで希釈し飽和重曹 水、 亜硫酸ナトリウム水溶液、 水で洗浄した。 溶媒を留去し、 残渣をエーテル一 ジイソプロビルエーテルで再結晶し 7. 74 gの一番晶を得た。 母液を濃縮し、 さらに同溶媒で再結晶をくり返すことによって、 さらに 0. 75 gの s—ォキシ ド誘導体を得た。 合計収量 8. 49 g (収率 77%) 。
mp91〜91.5t: (塩化メチレンージイソブロビルエーテル）
I Rスぺトクル (KBr)cm-1： 3465, 3367， 1644, 1461, 1437, 1417， 1018, 948, 752
(iii) 2— iーブロビル一 6— （クロロメチル） ァニリン塩酸塩
(ii) の化合物 7. 74 gの 1, 2—ジクロロェタン 8 Om 1溶液を 50°Cに 加熱し、 ガス導入管を用い塩化水素ガスを 35分間通じた。 室温に冷却し、 へキ サン 5 Om lを加えた。 析出した結晶を口過した後、 結晶をへキサンで洗浄し 7 . 78g (収率 96%) のァニリンの塩酸塩を粉末として得た。 本化合物は精製せず次の工程で用いた。
(参考例 22 ) N- [2— t—プチルー 5— （2—ヒドロキシェチル） フエ二 U] —3— (2, 3—メチレンジォキシフエニル） オクタンアミド
( i ) N— [2— t一プチルー 5— [ (E) 一 2—メ卜キシェテュル] フエニル ] 一 3— （2， 3—メチレンジォキシフエニル） オクタンアミド
メトキシメチルトリフエニルホスホニゥム クロリド 6. 55 g (19. 1 m mo 1 ) のテトラヒドロフラン 100m 1懸濁液に氷冷下 1. 6M n—ブチル リチウムへキサン溶液 1 1. 9ml (19. 1 mmo 1 ) を 5分間で加え、 同温 度でさらに 30分間攪拌した。 次いで、 参考例 5で得られる化合物 2. 70 g ( 6. 37mmo 1 ) のテトラヒドロフラン 2 Om 1溶液を 5分間で加え、 同温度 で 1時間、 室温で 2時間攪拌した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え反応を停 止させ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥した後、 溶 媒を留去した。 シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン 一酢酸ェチル （5 : 1) で溶出し目的化合物を油状物質として得た。
I Rスぺトクル （CHCl3)qir'： 1679， 1660, 1644， 1479， 1458, 1156, 1063, 937
(ii) N— [2— t一ブチル—5— （2—才キソェチル） フエニル] 一 3— （2 ， 3—メチレンジォキシフエニル） オクタンアミド
iで得られた化合物 253m g (0. 56 mm o 1 ) のテトラヒドロフラン 6 1111溶液に2?^塩酸1. 5mlを加え 50 eCで 5時間撹拌した。 室温に戻し酢酸 ェチルで希釈し、 水、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄して、 乾燥した後、 溶媒を 留去した。 残渣をシリ力ゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付しへキサン 一酢酸ェチル （2 : 1) で溶出し目的化合物 156mg (収率 63%) を油状物 質として得た。
I Rスべ卜クル (CHClalcm"1： 1725, 1680, 1479, 1458， 1423， 1063， 950, 939
(iii ) iiで得られた化合物 149mg (0. 341 mmo 1 ) のエタノール 3 m 1溶液に水素化ホウ素ナトリウム 13m g (O. 341 mmo 1 ) を加え 15 分間さらに攢拌した。 アセトンを加え反応を停止させ、 反応液を酢酸ェチルで希 釈し、 希塩酸、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 乾燥後、 溶媒を留去し 残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付し酢酸ェチルーへキサ ン （ 1 ： 1 ) で溶出し目的化合物 9 Omg (収率 60%) を油状物質として得た
NMRスペクトル (270MHz, CDC13) δ ppm ： 0.80〜(！ .89 (3H，m)， 1.15—1.34(6 H,m) , 1.26(9H,s), 1.52〜1.84 (3H，m)， 2.67〜2.81 (4H，m)， 3.24〜3.41 (lH，m)， 3.81(2H,t,J=6.5Hz), 5.90(lH,s), 5.94(lH,s), 6.62〜6.80(3H，m)， 6.92〜7.01 (2H，m)， 7.17(lH，br.s), 7.23〜7.28(lH，m)
I Rスぺトクル （CHCl^cnT1： 1682， 1480， 1458, 1334， 1171, 1060, 939 (参考例 23) 3— （2—メトキシフエニル） 一 3—ペンチルオクタン酸
( i ) 1一 （2—メトキシフエ二ル） 一 1一ペンチルへキサノール
1. O n—ペンチルマグネシウム プロミド テトラヒドロフラン溶液 4 5m lに、 2—メトキシ安息香酸メチルエステル 3. 15 g (19. Ommo 1 ) のテ卜ラヒドロフラン 1 Om 1溶液を 5分間で滴下し、 さらに室温で 30分間 攢拌した。 次いで、 氷冷下飽和塩ィヒアンモニゥムクロリ ド水溶液を加え反応を停 止させ、 n—へキサン一酢酸ェチル （3 : 1) の混合溶媒で抽出した。 抽出液を 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥して溶媒を留去した。 残渣をシリカゲル 15 0 gを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル -へキサン （1 : 9 ) で溶出し、 目的化合物 5. 19 g (収率 98%) を油状物質として得た。
NMRスペクトル (270MHz, CDC13) δ ppm ： 0.83 (6H,t, J=7Hz) , 1.10〜1.33(1 2H，m), 1.71〜1.81(2H，m), 1.91〜2.02 (2H，m)， 3.81(lH,s), 3.86(3H,s), 6.89 〜6.98(2H，m)， 7.19〜7.28 (2H，m)
I Rスぺトクル (liquid film) cm'1： 3500, 1487, 1464， 1437, 1283, 1235, 1181, 1030, 915, 754
(ii) 3— （2—メ卜キシフエニル） —3—ペンチルオクタンチォ一S-酸 フ ェニルエステル
iで得られた化合物 2. 1 1 g (7. 58mmo 1 ) 及び 1一フエ二ルチオ一 1一 t—プチルジメチルシリルォキシェテン 4. 20 g ( 1 5. 8mmo U の 塩化メチレン 20m 1溶液に、 氷冷下三フッ化ホウ素ェチルエーテル錯休し 9 m l ( 1 5. 4mmo 1 ) を 2分間で滴下し、 同温度で 15分室温で 1 5分間攪 拌した。 再び氷冷し、 飽和重曹水を加え反応を停止した。 反応液を n—へキサン 一酢酸ェチル （4 : 1 ) の混合溶媒で希釈し、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗 浄し、 乾燥後溶媒を留去した。 残渣をシリカゲル （ 100 g) を用いるカラムク 口マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルー η—へキサン （1 : 20) で溶出し無色 油状の目的物 615m g ( 19%) を得た。
NMRスペクトル (270MHz, CDC13) δ pm ： 0.84 (6H,t, J=7Hz) , 1.00—1.32(1 2H，m)， 1.79〜2.05 (4H，m)， 3.28(2H,s), 3.87(3H,s), 6.86〜6.92 (2H，m)， 7.13 〜7.32(7H，m)
I Rスぺトクル （liquid film) cnf1： 1707， 1464, 1439, 1291， 1241， 1100, 1061, 1026, 841, 747
(iii ) iiで得られた化合物 847m g (2. 05mmo 1 ) のエタノール 30 m 1溶液に、 2 N水酸化ナトリウム 1 Om 1を加え 12時間加熱還流した。 冷後 、 反応液を減圧濃縮し、 残渣に 2 N塩酸を加えて酸性として n—へキサン一酢酸 ェチル （1 : 1 ) の混合溶媒で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後 溶媒を留去して得た残渣をシリカゲル （50 g) を用いるカラムクロマトグラフ ィ一に付し、 酢酸ェチルー n—へキサン （3 ： 7) で溶出し無色結晶の目的物 5 7 Omg (87%) を得た。
mp79-80°C (酢酸ェチルーへキサン）
NMRスペクトル (CDC13) δ ppm ： 0.83 (6H, t, J=7Hz) , 0· 96〜1.30 (12H，m)， 1 .80〜1.98(4H，m)， 2.93(2H,s), 3.80(3H,s), 6.84〜6.91 (2H，m) , 7.13〜7.21(2 H,m)， 9.40 (lH.br. s)
I Rスぺトクル (KBr)cm"1： 1710, 1470, 1436, 1406, 1346, 1234， 1102， 10 22, 952, 751
4一 i一プロビル- 3—二トロ安息香酸を用い、 参考例 18と同様の方法によ 11 り 2— iーブロピル一 5— （1—イミダゾリル） メチルー 1—ニトロベンゼンを 得、 それをさらに参考例 19の方法によって還元し、 2— i—プロビル一 5— ( 1一イミダゾリル） メチルァニリン （参考例 24 aの化合物） を得た。 また、 参
i
考例 18— iiで得られた化合物を参考例 18— ivと同様の方法によって 2—メチ ルイミダゾールと反応させ 2— t一プチルー 5— （2—メチルー 1一イミダゾリ ル） メチルー 1一二トロベンゼンを得、 それをさらに参考例 19の方法によって 還元し、 2— t—ブチル—5— （2—メチルー 1一イミダゾリル） メチルァニリ ン （参考例 24 b) の化合物を得た。
Figure imgf000196_0001
参考例 R3 mp IR(KBr)
(再結晶漏
24a 98~100 3459,3318,3182,2963,
CH9-N N
2 \=J (イソプロビル 1645， 1611， 1576, 1508，
エーテル） 1435， 1430， 1318， 1266，
1236,1078,1031,956, 914,862,829,797,735, 658
CH
24b t-Bu
C¾9-N N 122〜123 3479,3312,1643,1572,
(酢酸ェチルー 1502, 1423， 1277， 1155， へキサン） 991,769,729,503 (参考例 25)
2— t一プチルー 5— ( 1—ピラゾリル） メチルァニリン
参考例 18 (iii) で得られた化合物及びビラゾ一ルを用い、 参考例 18 (iv)と 同様の方法によって目的化合物を結晶として得た。
rap96-97 °C (酢酸ェチルーへキサン）
N MRスペクトル（270MHz, CDC13) δρρπι: 1.39 (9H,s) , 3.80-3.90 (2H,br. s) , 5.20(2H,s), 6.26(lH,t,J=2Hz), 6.46 (1H, d, J=2Hz) , 6.59 (lH.dd, J=2Hz,8Hz) , 7.18(lH，d，J=8Hz)， 7.38 (lH,d, J=2Hz) , 7.53 (lH,d, J=2Hz)
I Rスペクトル（KBr) cm"1: 3470, 3331, 1638, 1509, 1426, 1367, 1265, 10 90, 1048, 747
(参考例 26)
参考例 14と同様の方法 よって、 カルボン酸誘導体 26 a〜26 jを得た。
Figure imgf000197_0001
R1 n nip IR (KBr)
26a 2,3-0CH20 H 油状物質 1709, 1457, 1250, 1060,
942， 774， 729
(liquid film)
26b 3-tBu 4 -OH 5-t-Bu 4 97-98 3631， 1706, 1436, 1235,
(へキサン） 1154, 936， 878, 770
26c 2,3-0CH20 H 46-48 1701, 1462, 1305, 1252,
(へキサン） 1065， 942， 774, 730
26d 2-0-allyl 3 -Me H 油状物質 1709, 1466, 1422, 1258, ( u
1188, 1092, 990, 928, 785, 762
6e 2-C1 3-C1 4 58-59 1702 , 1423, 1305, 1044,
(へキサン） 788, 722
6f 4-OMe H H 4 油状物質 2930, 1709 , 1613, 1513,
1464, 1300， 1248, 1179，
1115， 1038, 828
(liquid film)
6g 2-O e 4-OMe H 4 52-53 1701， 1612, 1587, 1504，
(へキサン） 1466, 1437, 1421, 1319,
1294, 1265, 1209, 1155,
1124， 1045
6h 2-0CH2Ph H H 4 油状物質 1707, 1493， 1453, 1412,
1379， 1291， 1239， 1123,
1025, 751 (liquid film) 6i 2-OMe 4-0CHzPh H 4 粘稠性物質 2361 , 1707, 1613， 1505,
1455, 1291， 1200, 1161，
1038, 735, 697 (film) 6 j 2-0CH2Ph 4-0CH2Ph H 4 84-85 1705, 1610， 1585, 1508,
(エーテル一 1452， 1429， 1383， 1300, へキサン） 1261, 1215, 1182， 1136
(参考例 2 7 )
参考例 1 4と同様の 法により
カルボン酸 2 7 a〜2 7 fを得た,
Figure imgf000198_0001
参考例 R' mp°C IR(CHC1;
(再結晶溶媒）
27a 2-OMe 3-OMe 4-OMe 油状物質 2960, 2933, 1741, 1709,
1601, 1496, 1466, 1276,
1097
27b 2-OMe 4-0Me 5-OMe 39-41 2959, 2934， 1708, 1612,
(エーテル - 1511, 1466, 1400, 1134, へキサン） 860
27c 2-OMe 3-OMe H 油状物質 3088, 2959, 2933, 2860,
1709, 1585, 1479， 1432，
1074, 1006
27d 2-OMe 4-OMe 6-OMe 油状物質 3097， 2959, 2933, 1705,
1608, 1593, 1493, 1419,
1153, 1128, 1063, 950
27e 2,3-0CH2CH20 H 油状物質 2959， 2931, 1741, 1709,
1474, 1456, 1283, 1090
27f 2-CF3 H H 72-73 3515, 2959, 2932, 2863,
(へキサン） 1745, 1712， 1609, 1494,
1456, 1414, 1314, 1161,
1128, 1038
(参考例 28)
3 - (2, 3—メチレンジォキシフエニル） オクタン酸のかわりに参考例 27 で得られた置換フヱニルオクタン酸を用い、 参考例 1と同様の方法によって対応 するオクタンアミド誘導体を得た。
表中、 M eはメチル基を、 P hはフエニル基を、 A c O E tは酢酸ェチルを、 H e Xはへキサンを示す。
Figure imgf000200_0001
参考例 R2 a R2D R2 C R2。 mp OC) IRスペクトル （cnf 1) 番 号 （再結晶溶媒） （測定溶媒）
28a 2-OMe 3-OMe 4-OMe H 油状物質 2958, 2932, 2859, 1676,
1495, 1465, 1420, 1260, 1097, 1016, 839 (CHCla)
28b 2-OMe 4-OMe 5-OMe H 130-131 2959, 2932, 2859, 1676-,
(AcOEt-Hex) 1510, 1466, 1106, 839
(CHC13)
28c 2-OMe 3-0Me H H 油状物質 2959, 2932， 2859, 1679,
1514, 1479, 1260, 1088, 1006 (CHC )
28d 2-OMe 4-OMe 6-0Me H 油状物質 2959， 2931, 2859, 1675,
1608, 1593, 1466, 1420, 1153, 1124, 951, 839 (CHC13)
28e 2-0CH2CHz0-3 H H 粘稠性液体 2958, 2931, 2859, 1678,
1473, 1282， 1259, 1090, 839 (CHC13)
28f 2-CFa H H H 泡状物質 2959, 2932, 2860, 1683,
1515, 1472, 1422， 1314, 1161, 1124， 1037, 839 (CHCla)
(参考例 29 a)
N— [2— tーブチルー 5— （1ーヒドロキシメチル） フエニル] 一 3— （2 ， 3—エチレンジォキシフヱニル） オクタンアミド
参考例 28 eで得られた化合物 7. 92 g ( 14. 3mmo l ) のメタノール 20 Om 1溶液にパラトル ンスルホン酸一水和物 32 Omgを加え室温で 1 0 分間撹拌した。 反応後溶媒を減圧で留去し、 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 飽和重 曹水、 飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後溶媒を留去し得られた固体をへキサンで洗 浄し逋過することにより 5. 90 g (収率 94%) の目的化合物を無色粉末状物 質として得た。
mp 127-128 °C
I Rスペクトル（CHC13) cnT1: 3607, 3427, 2960, 2932, 1678, 1514, 1474， 1283, 1089, 1051
(参考例 29 b)
N— 〔2— tーブチルー 5— （ヒドロキシメチル） フエニル] 一 3— （2， 3 ， 4一卜リメトキシフエ二ル） オクタンアミド
参考例 28 aで得られた化合物を用い、 参考例 2と同様の方法によって目的化 合物を油状物質として得た。
I Rスペクトル（CHC13) cm-': 3607, 2960, 2934, 1676, 1600, 1495, 1466, 2_σ0
1097, 1016, 884, 829
(参考例 29 c)
N- [2— t—ブチル一5— （ヒドロキシメチル） フエニル] 一 3— （2, 4 , 5—トリメトキシフエ二ル） オクタンアミド
参考例 28 bで得られた化合物 6. 02 g ( 10. 3mmo l ) のメタノール 1 0 Om l溶液に室温で 10%塩化水素メタノール溶液 5 m lを加え 15分間撹 袢した。 反応後メタノールを留去し、 残渣を酢酸ェチルに溶解し飽和重曹水、 次 いで飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、 溶媒を留去し残渣をシリカゲルを用いた力 ラムクロマトグラフィーに付し酢酸ェチルーへキサン （2 : 1) で溶出し目的化 合物 4. 59 g (収率 95%) を油状物質として得た。
I Rスペクトル（CHC13) cm—1: 3607, 3419, 2960, 2935， 1676, 1611, 1571， 1510， 1479, 1466, 1180, 827
(参考例 29 d)
N— [2— tーブチルー 5— （ヒドロキシメチル） フエニル] 一 3— （2, 4 , 6—トリメ卜キシフエニル） オクタンアミド
参考例 28 dで得られた化合物を用いて参考例 29 cと同様の方法によって目 的化合物を結晶として得た。
m 118-120 °C (酢酸ェチルーへキサン）
I Rスベクトル（CHC13) cm"1: 3606, 3403, 2960, 2935， 1732, 1675, 1608, 1592， 1153, 1124， 950
(参考例 29 e)
N— [2— t—ブチルー 5— （ヒドロキシメチル） フエニル] 一 3— （2, 3 ージメ卜キシフエニル） オクタンアミド
参考例 28 cで得られた化合物を用いて参考例 29 cと同様の方法によって目 的化合物を油状物質として得た。
I Rスペクトル（CHC13) cm—': 3427, 2961, 2934, 1678, 1514, 1479， 1274, 1080, 1006
(参考例 29 f ) 0 /
N— [2— t一ブチル一5— （ヒドロキシメチル） フエニル] -3- (2—卜 リフルォロメチルフエニル） オクタンアミド
参考例 28 fで得られた化合物を用いて参考例 29 cと同様の方法によって目 的化合物を無色の結晶として得た。
rap 147-147.5 °C (酢酸ェチルーへキサン）
I Rスペクトル（CHC13) cm"1: 3608, 3461， 2961, 2933, 2874, 1683, 1518, 1478, 1456, 1423， 1161, 1125, 1037
(参考例 30)
N- 〔2— t一プチルー 5— （4ーヒドロキシブチル） フエニル] -3- (2 , 3—メチレンジォキシ） フエニルオクタンアミド
( i ) N- (2— tーブチルー 5—ホルミルフヱニル） 一 3— (2, 3—メ チレンジォキシフエニル） オクタンアミド
実施例 1で得られた化合物 6. 00 g (14. lmmo 1) のクロ口ホルム 1 OOml溶液に二酸化マンガン 60 gを加え、 さらに室温で 30分間 ,した。 反応液をセライ卜を用い口過し、 二酸ィヒマンガンを塩化メチレンで数回洗浄した 。 口液と洗液を合わせ、 溶媒を留去し、 シリカゲルを用いるカラムクロマトグラ フィ一に付し酢酸ェチルーへキサン （1 ： 5〜1 ： 2) で溶出し 5. 21 g (収 率 87%) の目的化合物を泡状物質として得た。
I Rスペクトル（CHC13) cm"1: 3474, 1699, 1608, 1571, 1478, 1458， 1258, 1063, 939， 830
(ii) N- [2— tーブチルー 5— [3- ( 1, 3—ジォキサン一 2—ィル ) プロビル] フエニル] —3— （2, 3—メチレンジォキシフエニル） オクタン アミド
2— （ 1， 3—ジォキサン一 2—ィル） ェチル卜リフエニルホスホニゥムブロ ミド 5. 66 g ( 12. 4 mm o l ) のテ卜ラヒドロフラン 43ml溶液を一 2 0°Cに冷却し、 1. 6M n—ブチルリチウムへキサン溶液 7. 73ml ( 12 . 4mmo 1 ) を加え 1時間撹拌した。 この溶液に参考例 8の化合物 2. 62 g (6. 2mmo l ) のテトラヒドロフラン溶液 1 Om 1を _ 20 で加えた。 反 1
応液を室温にもどしそのまま 21時間撹拌した。 反応液に水を加えた後、 酢酸ェ チルで抽出した。 抽出液を水、 ついで飽和の食塩水で洗浄し乾燥後溶媒を留去し た。 残渣をシリ力ゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し酢酸ェチルーへ キサン （ 1 : 2) で溶出し、 3. 16 g (収率 98%) のォレフィン体をシス、 トランスの混合物として得た。 得られたォレフィン体の混合物 135m g (0. 26mmo 1 ) のエタノール 8 m 1溶液に 10 % P d— C 14 m gを加え、 1時 間水素気流下激しく撹拌した。 反応液をセライ卜を用いて口過し、 触媒をェタノ ールで洗浄した。 口液と洗液を合わせ、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルを用 いたカラムクロマトグラフィーに付し酢酸ェチルーへキサン （1 : 2) で溶出し 109mg (収率 77%) の目的物を油状物質として得た。
I Rスペクトル（CHC13) cnT1: 2959， 2932, 2861, 1679, 1458, 114 &， 1064, 989, 940, 830
(iii ) N— [2— tーブチルー 5— （4一才キソブチル） フエニル] 一 3 一 (2, 3—メチレンジォキシフエニル） オクタンアミド
(i) で得られた化合物 99m g (0. 19mmo 1) のジォキサン 2 ml溶 液に室温で塩化クロム （III) 149m g (0. 94mmo 1 ) 、 4規定塩酸水溶 液 1. 6mlを加え 45分間加熱還流した。 室温に冷却後水で希釈し、 酢酸ェチ ルで抽出した。 抽出液を飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄した。 乾燥後溶 媒を留去し、 残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し酢酸ェ チルーへキサン （1 : 2) で溶出し、 アルデヒド体 65m g (収率 74%) を油 状物質として得た。
I Rスペクトル（CHC13) cnT1: 2959, 2933， 2874, 2862, 1723， 1679, 1567, 1458, 1063, 939, 831
(iv) (iii ) で得られた化合物 54m g (0. 12mmo 1 ) のエタノール 2m 1溶液に室温で水素化ホウ素ナトリウム 5 mg (0. 12mmo 1 ) を加え 1時間撹神した。 反応後、 少量のァセ卜ンで過剰の水素化ホウ素ナ卜リゥムを分 解し、 水で希釈して、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和の食塩水で洗浄した 。 乾燥後溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに 付し、 酢酸ェチルーへキサン （2 : 3) で溶出し目的化合物 43mg (収率 81 %) を油状物質として得た。
I Rスペクトル（CHC13> cm"1: 3625, 3460, 2934, 1679, 1567, 1459, 1062, 939, 831
(参考例 3 1 )
N- [2— t一ブチル—5— （ 1一プロモメチル） フエニル] 一 3— (2, 3 ， 4一卜リメトキシフエ二ル） オクタンアミド
参考例 3と同様の方法によって、 参考例 29bの化合物を用い目的化合物を泡 状物質として得た。
I Rスペクトル（CHC13) cm"1: 3607, 2960, 2934， 1676, 1600, 1495, 1466, 1420， 1297, 1277, 1260， 1097, 1016
(参考例 32 )
N- [2— 1 ーブチルー 5— （1一プロモメチル） フエニル] 一 3— （2， 4 ， 5—トリメトキシフエ二ル） オクタンアミド
参考例 3と同様の方法によって、 参考例 29 cの化合物を用い目的化合物を物 質として得た。
I Rスペクトル（CHC13) cm"1: 2960, 2935, 2859, 1678, 1612, 1570, 1510, 1466, 1400, 1300， 1182, 861, 827
(参考例 33)
N— 〖2— t一ブチル—5— （1ーブロモメチル） フヱニル] 一 3— （2, 3 ージメ卜キシフエニル） オクタンアミド
参考例 3と同様の方法によって、 参考例 29 eの化合物を用い目的化合物を無 色結晶として得た。
mp 119-120°C (へキサン一酢酸ェチル）
I Rスペクトル（CHC13) cm" 1： 3473, 3418, 2961， 2934, 1679， 1584， 1515, 1479, 1421, 1300， 1274, 1080， 1006
(参考例 34)
N— し 2— tーブチルー 5— _( 1ーブロモメチル） フエニル 1_一 3— （2, 4 ， 6—トリメ卜キシフエニル） オクタンアミド
参考例 3と同様の方法によって、 参考例 29 dの化合物を用い目的化合物を無 色泡状物質として得た。
I Rスペクトル（Liquid film) cm"1: 2957, 2859, 1672, 1608, 1591, 1514, 1466, 1418, 1205, 1152, 1123, 1063, 950, 815, 756, 637
(参考例 35)
N— [2— tーブチルー 5— （ 1ーブロモメチル） フエニル] 一 3— （2, 3 一エチレンジォキシフエニル） オクタンアミド
参考例 3と同様の方法によって、 参考例 29 aの化合物を用い目的化合物を無 色泡状物質として得た。
I Rスペクトル（CHC13) cm— 1 2960, 2932, 1679, 1474， 1282， 1088
(参考例 36)
N- [2— tーブチルー 5— （4ーブロモブチル） フエニル〗 一 3— （2, 3 ーメチレンジォキシフエニル） オクタンアミド
参考例 30で得られた化合物を用いて、 参考例 3と同様の方法により目的化合 物を淡黄色油状物質として得た。
I Rスペクトル（CHC13) cm"1: 2960, 2933， 2862, 1679, 1502, 1479, 1458, 1365, 1063, 940
(参考例 37)
N- [2— tーブチルー 5— （ヒドロキシメチル） フエニル] 一 3— （2, 4 ージメトキシフエ二ル） オクタンアミド
( i ) N- [2— tーブチルー 5— （tーブチルジメチルシリルォキシメチ ノレ） フエニル] 一 3— （2， 4ージメトキシフエニル） オクタンアミド
参考例 26 gの化合物 2. 67 g (9. 54mmo 1 ) のジクロロメタン 30 m l溶液に、 塩化ォキサリル 1. 24ml (14. 3011110 1 ) 次ぃで1^, N— ジメチルホルムアミド 2滴を加え室温で 2. 5時間撹拌した。 溶媒及び過剰の試 薬を留去して得られた酸塩化物をジクロロメタン 2 Om 1に溶解し、 氷冷下ピリ ジン 2 m lを一度に、 次いで参考例 20の化合物 2. 80 g (9. 56mmo 1 r
) のジクロロメタン 10m 1溶液を 3分間で滴下した。 さらに、 30分間同温度 で撹拌した後、 水を加え反応を停止させ溶媒を留去し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を希塩酸、 飽和重曹水、 水で順次洗浄し、 乾燥後溶媒を留去した。 残渣を 酢酸ェチルーへキサンで再結晶し結晶を得た。
mp 117-118。C
I Rスペクトル（KBr) cm'1: 3272, 1652, 1612, 1586, 1506, 1464, 1418, 12 90, 1258, 1208， 1157， 1110
(ii) N— 〔2— tーブチルー 5— （ヒドロキシメチル） フエニル] 一 3— (2, 4ージメトキシフエ二ル） オクタンアミド
( i ) で得られた化合物 46 Omg (0. 828mmo 1 ) のメタノール 9m 1とジクロロメタン lml溶液を氷冷し、 しながら濃塩酸 0. 1mlを加え 同温度で 40分間放 した。 反応液をエーテルで希釈し、 水で 2回、 飽和食塩水 で 1回洗浄した。 乾燥後、 溶媒を留去しへキサン一酢酸ェチルで再結晶し 353 mg (収率 96%) の目的化合物を結晶として得た。
mp 125-126
NMRスペクトル（270MHz, CDC13) 6 pm: 0.76-0.92 (3H,m) , 1.09-1.35 (6H,m )， 1.27(9H，s)， 1.59-1.79 (2H,m), 2.57-2.81 (2H,m) , 3.49 (lH,quint, J=7.5Hz) , 3.78(6H,s), 4.58 (2H, s) , 6.41-6.51 (2H,m) , 7.01-7.38 (5H,m)
I Rスペクトル（KBr) cm"1: 3248， 1672, 1614, 1587, 1527, 1508, 1460, 14 19, 1363, 1296, 1261, 1209, 1157， 1047
(参考例 38)
参考例 37と同様の方法によって対応するカルボン酸を用いアルコール誘導体 38 a〜38hを得た。
Figure imgf000207_0001
参考例 R 1 R3 n mp (°C ) IRスぺクトル （cnf 1 ) 口
(再結晶溶媒） (測定法）
38a 2-OMe H H 4 91-93 3422, 3277 , 1661 , 1520,
(酢酸ェチル- 1495, 1466, 1439 , 1414, へキサン） 1363， 1292， 1279, 1242 ,
1124， 1082, 1049 (KBr)
38b 4-OMe H H 4 127-128 3356, 3250, 1665, 1513，
(酢酸ェチル- 1467, 1303, 1248， 1179, へキサン） 1048， 828, 558 (KBr)
38c 2-C1 H H 4 126-127 3429, 2957 , 2927, 2870,
(塩化メチレン 2859, 1670, 1652, 1530, 一へキサン） 1478， 1081 , 1047, 1038,
826, 753 (KBr)
38d 2-0CH2Ph 3-OMe H 4 アモルファス 3293， 2957, 2931， 1660,
1584, 1518, 1476, 1273, 1216, 1080, 754 (film)
38e 2-0CH2Ph H H 4 泡状物質 1657, 1493， 1453, 1418,
1364, 1237， 1111， 1023, 824, 751
38f 2-OMe 4-0CH2Ph H 4 泡状物質 3270， 1655, 1612, 1506 ,
1455, 1290, 1259, 1201 , 1160 , 1039， 832 (KBr)
38g 2-OMe 5-0CH2Ph H 4 泡状物質 1655， 1522， 1518, 1500,
1460, 1419， 1363 , 1282 , 1221 , 1180, 1045, 1028 (KBr) Hoフ
38h 2-0CH2Ph 4-0CH2Ph H 4 泡状物質 1659, 1610, 1585, 1504,
1454, 1421, 1377, 1290,
1263, 1169, 1115, 1026 (film)
(参考例 39)
3— （5—ベンジルォキシー 2—メトキシフエ二ル） オクタン酸
( i ) 2 -ヒドロキシ - 5—ベンジルォキシ安,害,香酸べンジルエステル
2, 5—ジベンジル才キシ安息香酸ベンジルエステル 1 74m g (0. 41m mo 1 ) のベンゼン 4m 1溶液に臭化マグネシウムエーテリレ錯体 127m g (0 . 49mmo 1 ) を加え 70eCにて 4時間撹拌した。 室温にもどしジェチルエー テルで希釈し希塩酸、 水、 飽和食塩水で順次洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 溶媒を留去し残渣をシリカゲル 1 O gを用いるカラムクロマトグラフィー に付し、 塩化メチレン一 n へキサン （4 ： 6〜1 : 1) で溶出して得られる画 分をジェチルエーテル一 n—へキサンで再結晶し目的物 109mg (収率 79% ) を結晶として得た。
mp 69-70°C
NMRスペクトル（270 Hz， CDC13) δρρπι: 5.00 (2H,s) , 5.37 (2H,s), 6.92(1H ,d, J=9Hz) , 7.15(lH,dd,J=3Hz,9Hz), 7.28-7.47 (HH,m) , 10.36(lH,s)
I Rスペクトル（KBr) cm—1: 3032, 2963, 2874, 1672, 1612, 1489, 1472, 14 52, 1389, 1375, 1333, 1284, 1246, 1228, 1209, 1196, 1066, 1016
(ii) 2 -メトキシー 5 -ベンジルォキシ安息香酸べンジルエステル
( i ) で得られた化合物 41. 42 g (0. 12mo 1 ) の N， N—ジメチル ホルムアミド 10 Om 1溶液に炭酸カリウム 17. 12 g (0. 12mo l ) と ヨウ化メチル 87. 92 g (0. 62mo 1 ) を加え 80。Cで 9時間撹拌した。 酢酸ェチルで希釈し水層が中性になるまで水洗しさらに飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し残渣をシリカゲル 1 k gを用い るカラムクロマトグラフィーに付し n—へキサン一酢酸ェチル （5 : 1 ) で溶出 し目的物 38. 8 g (収率 89%) を油状物質として得た。
NMRスペクトル（270MHz， CDC13) δ ρπι: 3.86(3H,s) , 5.02(2H,s) , 5.34(2H ,s), 6.92(lH,d,J=9Hz) , 7.09 (lH,dd, J=3Hz,9Hz) , 7.26-7.47 (10H,m) , 7.46(1H, d,J=3Hz)
I Rスペクトル（liquid film) cm" 1： 3065, 3032, 2945, 1728, 1583, 1500, 1456, 1419， 1377， 1284, 1240, 1203, 1068, 1028
(iii ) 2—メ卜キシー 5—ベンジルォキシ安息香酸
(ii) で得られた化合物 24. 02 g (69. 0 mm o 1 ) のメタノール 12 Om 1溶液に 5 N水酸ィヒナトリウム水溶液 27. 6ml (138mmo l) を加 え 3時間加熱還流を行った。 室温にもどした後水を加え濃塩酸で酸性とし酢酸ェ チルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で 4回洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 溶媒を留去し残渣をジクロロメタン一ジェチルエーテルで再結晶し目的物 17. 10 g (収率 96%) を結晶として得た。
mp 113-114°C
NMRスペクトル（270 Hz， CDC13) δ ρπι: 4.04 (3H, s) , 5.08(2H,s) , 7.01(1H ,d,J=9Hz) , 7.19(lH,dd,J=3Hz,9Hz), 7.27-7.48 (5Η,ηι) , 7.79 (lH,d, J=3Hz) , 10. 73-11.15 (lH,br.s)
I Rスペクトル（KBr) cm"1: 1709, 1500, 1464, 1456, 1431， 1362， 1284， 12 63, 1227， 1209, 1026, 1011 .
(iv) N, 0—ジメチルー （2—メトキシー 4一べンジルォキシフエニル） カルボヒドロキサム酸
(iii ) で得られた化合物 16. 79 g (65. 0 mm o 1 ) のジクロ口メタ ン 84m 1溶液を氷冷下、 塩化ォキサリル 1 1. 5ml (130mmo l) つい で N, N—ジメチルホルムアミドを 1滴加え、 同温度で 10分間、 室温で 1時間 撹拌した。 溶媒を留去して得られる酸塩化物を再びジクロロメタン 16 Omlに 溶かし氷冷下にて N， 0—ジメチルヒドロキシァミン '塩酸塩 7. 61 g (78 . Ommo 1 ) とビリジン 15. 7ml ( 195 mm o 1 ) を加え 30分間撹拌 した。 ジェチルエーテルで希釈し希塩酸、 2 Ν水酸化ナトリウム水溶液、 水、 飽 和食塩水で順次洗い無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を留去し残渣をジク ロロメタンージェチルエーテルで再結晶し目的物 18. 57 g (収率 94%) を 結晶として得た。
mp 86-87°C
NMRスペクトル（270MHz, CDC ) δ ρπι: 3.09-3.43 (3H,br. s) , 3.33-3.74(3 H'br.s), 3.80(3H,s), 5.02(2H,s), 6.81-7.01 (3H,m) , 7.27-7.45 (5H,m)
I Rスペクトル（KBr) cm-1: 1630, 1504, 1470, 1454, 1431, 1381， 1302, 12 75, 1228, 1186, 1024
(v) 5—べンジルォキシ一 1一 （1ーォキソへキシル） 一 2—メトキシべ ンゼン
1. OMの n—ペンチルマグネシウムブロミド テトラヒドロフラン溶液 18 4. 9ml ( 185mmo 1 ) をテトラヒドロフラン 5 Om 1で希釈し塩-氷で 冷却して （iv) で得られた化合物 18. 57 g (61. 6mmo l) のテトラヒ ドロフラン 50ml溶液を肉温 0。C〜 2 で 15分間かけて滴下しさらに同温度 で 1時間撹拌した。 氷冷した 5 %塩酸エタノール溶液 200mlの中に反応液を 注ぎ反応を停止させ、 ジェチルエーテルで抽出した。 抽出液を水次いで飽和食塩 水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し残渣をシリカゲル 4 00 gを用いるカラムクロマトグラフィーに付し n—へキサンージクロロメタン ( 1 : 2) で溶出し 18. 75 g (収率 98%) の目的物を結晶として得た。 mp 39-40* (η—へキサン）
NMRスペクトル（270MHz, CDC13) δ ρπι: 0.90 (3Η, t, J=7Hz) , 1.23- 1.42 (2H， m)， 1.56-1.76 (2H,m) , 2.95 (2H,t, J=7Hz) , 3.85(3H,s) , 5.04(2H,s) , 6.90(2H,d , J=9Hz) , 7.06(lH,dd,J=3Hz,9Hz), 7.26-7.48 (6H,ni)
I Rスペクトル（KBr) cm"1: 2949， 2862, 1664, 1580， 1491, 1456, 1421, 12 79, 1219, 1171， 1049, 1020
(vi) 3— （2—メトキシー5—ヒドロキシフエニル） オクタン酸ェチルェ ステル n—へキサンで 2回洗浄した 55%油性水素化ナトリウム 3. 90 g (89. 2mmo 1 ) のテ卜ラヒドロフラン 100m l懸濁液に氷冷下ジェチルホスホノ 酢酸ェチルエステル 20. 00 g (89. 2mmo 1 ) のテ卜ラヒドロフラン 8 Om 1溶液を 10分間で滴下した。 室温にもどし 20分間撹拌し再び氷冷して （ V) で得られた化合物 18. 39 g (59. 4mmo 1 ) を 4回に分けて加えた 。 4時間加熱還流した後室温にもどしジェチルエーテルで希釈し希塩酸、 水、 飽 和食塩水で順次洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し残渣 38 . 67 gを得た。 これを再びエタノール 200mlに溶かし、 10%パラジウム 一炭素触媒 6. 81 gを加え水素雰囲気下室温にて 4時間 30分 をした。 セ ライトを用いて触媒を口過した後溶媒を留去し残渣をシリ力ゲル 400 gを用い るカラムクロマトグラフィーに付しジクロロメタン一酢酸ェチル （20 ： 1) で 溶出し目的物 15. 36 g (収率 87%) を油状物質とした。
NMRスペクトル（270MHz, CDCla) 5 pm: 0.83 (3H,t, J=7Hz) , 1.05-1.33 (6H， m) , 1.16(3H,t,J=7Hz), 1.52-1.73 (2H,m), 2.59 (2H, d, J=7Hz) , 3.46(1H, quint, J =7Hz)， 3.76(3H, s) , 4.05 (2H,quart, J=7Hz) , 4.72(lH, s), 6.59-6.67 (2H,m) , 6. 69-6.76 (lH,m)
(vii ) 3— （2—メ卜キシ一 5—べンジルォキシフエニル） オクタン酸ェ チルエステル
(vi) で得られた化合物 2. 58 g (8. 76mmo 1 ) のアセトン 5 Oml 溶液に炭酸セシウム 2. 86 g (8. 77mmo 1) と臭化べンジル 3. 00 g ( 17. 6mmo 1 ) のァセトン 10 m 1溶液を加え 5時間加熱還流した。 室温 にもどしジェチルエーテルで希釈し水次いで飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 溶媒を留去し残渣をシリカゲル 100 gを用いるカラムクロ マ卜グラフィ一に付しジクロロメタン一 n—へキサン （3 ： 2) で溶出し目的物 2. 84 g (収率 84%) を油状物質として得た。
NMRスペクトル（270MHz, CDC13) δ ριη: 0.83 (3Η, t, J=7Hz) , 1.03-1.32 (6H, m)， 1.16(3H,t,J=7Hz) , 1.51-1.68 (2H,m) , 2.58 (2H,d, J=7Hz) , 3.48 (1H, quint, J =7Hz) , 3.77(3H,s) , 4.04 (2H, quart, J=7Hz) , 5.00(2H,s), 6.73-6.81 (3H,m) , 7. 27-7.47(5H,m)
(viii) 3— （2—メ トキシー 5—ベンジルォキシフエニル） オクタン酸 (vii ) の化合物 18. 88 g (49. 1 mmo 1 ) のエタノール溶液に 5N 水酸化ナトリウム水溶液 19. 6m l (98. 2 mm o 1 ) を加え 1時間加熱還 流した。 ジェチルエーテル一 n—へキサン （ 1 : 1) で希釈し 2 N水酸化ナトリ ゥム水溶液で 2回抽出した。 抽出液を合わせ灑塩酸で酸性にしてジェチルエーテ ルで抽出し水次いで飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒 を留去し目的物 17. 52 g (定量的収率） を油状物質として得た。
NMRスペクトル（270MHz, CDCla) 0ppm: 0.82 (3H,t, J=7Hz) , 1.01-1.33 (6H, m), 1.52-1.71(2H,m), 2.59 (1H, dd, J=7Hz, 16Hz) , 2.65 (lH.dd, J=7Hz, 16Hz) , 3.4 6(lH,quint,J=7Hz), 3.75(3H，s)， 5.00 (2H, s) , 6.74-6.82 (3H, in) , 7.27-7.47 (
ュ /
5H,m)
I Rスペクトルは iquid. film)cnTl: 1707, 1608, 1587, 1499, 1464, 1423, 1 379, 1221， 1180, 1045, 1028
(参考例 40)
3— （ 2 -ベンジルォキシー 3—メトキシフエ二ル） オクタン酸
( i ) 2一ベンジルォキシー 3—メトキシベンズアルデヒド
2—ヒドロキシー 3—メ卜キシベンズアルデヒド 25 g (164mmo 1 ) の DMF300ml溶液に、 臭化べンジル 23ml ( 194mmo 1 ) , 炭酸カリ ゥム 27 g (195mmo 1) を加え、 50。Cで 15時間、 損拌した。 反応液を 冷水に注ぎ、 酢酸ェチルー n—へキサン （10 : 1) で抽出した。 抽出液を水酸 ィヒナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥後、 溶媒を留去して 4 0 g (粗製） の目的化合物を油状物質として得た。
(ii) 1一 （2—ベンジルォキシー 3—メトキシフヱニル） へキサノール
( i ) で得られた化合物 39 g (16 lmmo 1) のテトラヒドロフラン 100 m 1溶液を 0。Cに冷却し、 1. OM臭ィヒ n—ペンチルマグネシウムテ卜ラヒドロ フラン溶液 20 Om 1を 30分間かけて滴下した。 反応液に飽和塩化アンモニゥ ム水溶液を加えて反応を停止させ、 酢酸ェチルー n—へキサン （1 : 1) で抽出 した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣を シリカゲル 1250 gを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルー n—へキサン （1 : 4) で溶出し、 39 g (収率 77%) の目的化合物を油状物 質として得た。
I Rスペクトル（liquid film) cm'1: 2954, 2932， 1586, 1478， 1455, 1440, 1267, 1211, 1203， 1083, 1069
(iii ) 2' 一ベンジルォキシー 3' —メトキシへキサノフエノン
塩化ォキサリル 12. 8ml ( 149mmo 1 ) のジクロロメタン 10 Om 1 溶液を一 78。Cに冷却し、 ジメチルスルホキシド 21. 1ml (297mmo 1 ) のジクロロメタン 5 Om 1溶液を 50分間かけて滴下した。 25分間同温度で 撹拌した後、 （ii) で得られた化合物 39 g ( 124mmo 1 ) のジクロロメ夕 / ン 70m 1溶液を 35分間かけて滴下した。 さらに同温度で 30分撹拌した後、 卜リエチルァミン 9 lm l (653mmo 1 ) を 50分間かけて滴下した。 同温 度で 15分間撹拌した後、 冷浴を取り除き、 室温に戻した。 反応液を水 200m 1， 1 N塩酸， 水， 飽和食塩水で順次洗浄し乾燥した後、 溶媒を留去した。 残渣 をシリ力ゲル 750 gを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルー n—へキサン （ 1 : 5) で溶出し、 34. 3 g (収率 89%) の目的化合物を油 状物質として得た。
I Rスペクトル（liquid film) cm"1: 2957, 2932， 1682, 1578， 1472, 1457, 1374, 1310, 1266, 1219， 1079
(iv) 3— （2—ベンジルォキシー 3—メトキシフエ二ル） オクタン酸ェチルェ ステル
水素化ナトリウム 5. 7 g ( 131 mmo 1 ) のテトラヒドロフラン 400m 1懸濁液を水浴で冷却しジェチルホスホノ酢酸ェチルエステル 26. 4ml (1 30mmo 1) を 30分間かけて滴下した。 水浴を取り除き、 1時間 ί ^した後 、 丄1 ) で得られた化合物34. 3 g ( 1 1 Ommo 1 ) のテトラヒドロフラ ン 1 OOml溶液を 1時間かけて滴下し、 さらに 15時間加熱還流した。 飽和塩 化アンモニゥム水溶液を加え反応を停止させ、 酢酸ェチルー n—へキサン （1 ： 1 ) で抽出し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 ^後、 溶媒を留去することに より、 45 gの油状物質を得た。 この油状物質のエタノール 35 Om 1溶液に 1 0%パラジウム-炭素触媒 5. O gを加え、 水素気流下 40 で激しく 5時間撹 袢した。 触媒をセライトを用いて據去し、 溶媒を留去することにより 29. Og の 4、量の不純物を含む 3— （2—ヒドロキシー 3—メ卜キシフエニル） オクタン 酸ェチルエステルを油:!犬物質として得た。
上記の化合物 29. ς> gのアセトン 30 Om 1溶液に、 臭化べンジル 15. 0 ml ( 126mmo 1 ) 、 炭酸力リウム 17. 0 g ( 126mmo 1 ) を加え、 15時間加熱還流した。 固型物を瀘去し、 溶媒を留去した後、 残渣を酢酸ェチル に溶かし、 水酸化ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣をシリ力ゲル 750 gを用いるカラムクロマトグラフィーに Iヶ 付し、 酢酸ェチルー n—へキサン （ 1 ： 7〜1 ·· 6) で溶出し、 28. 5 g (収 率 75%. 3工程） の目的化合物を油状物質として得た。
I Rスペクトル（liquid film) cm"': 2956, 2931, 1734, 1476, 1455, 1275, 1211, 1204, 1177, 1162, 751, 698
(v) 3— （2—ベンジルォキシー 3—メ卜キシフエニル） オクタン酸
3— （2—ベンジルォキシー 3—メ卜キシフエニル） オクタン酸ェチルエステ ル 28. 5 g (74mmo 1 ) のエタノール 30 Om 1溶液に水酸化ナトリゥム 15 g (375mmo 1 ) の 8 Oml水溶液を加え、 40分加熱還流した。 塩酸 で酸性にした後、 舴酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 乾燥後 、 溶媒を留去することにより 26 g (¾ 的収率） の目的物を油状物質として得 た。
NMRスペクトル（270MHz, CDCla) δρρπι: 0.72-0.86 (3H,m) , 0.97-1.30 (6H,m ), 1.41-1.68 (2H,m), 2.45-2.63 (2H,m), 3.52-3.68 (lH,m) , 3.87(3H,s), 4.99(1 H，d，J=14Hz)， 5.03(lH,d,J=14Hz), 6.72-7.53 (8H,m)
I Rスペクトル（liquid film) cm-1: 2956, 2930, 2859， 1708, 1584, 1476, 1275, 1204, 1178, 1087
(参考例 41)
N- [2— tーブチルー 5— （ヒドロキシメチル） フエニル Ί 一 6—シクロべ ンチルー 3— （2， 3—メチレンジォキシフエニル） へキサンアミド
参考例 14と同様の方法によって、 6—シクロペンチルー 3— （2, 3—メチ レンジォキシフエニル） へキサン酸を油状物質として得た。
I Rスペクトル（liquid film) cm-1: 1709, 1457, 1356, 1293， 1252, 1059, 942, 834, 774， 729
上記のへキサン酸誘導体を用い、 参考例 37と同様の方法によって目的化合物 を結晶として得た。
mp 83-84°C (ジクロロメタン一へキサン）
I Rスペクトル（KBr) cm": 3235, 1657, 1530, 1457, 1363, 1250, 1058, 94 0, 774， 730 (参考例 42)
Ν- [2— tーブチルー 5— （アミノメチル） フエ二ル：） - 3 - (2, 4—ジ メ トキシフエ二ル） オクタンアミド
( ) N— （2— tーブチルー 5—アジドメチルフエニル） 一 3— (2, 4ージ メトキシフエニル） オクタンアミド
参考例 37の化合物 45 Omg ( 1. 02mmo 1 ) のジクロロメタン 15m 1溶液を塩一氷浴で冷却し、 メタンスルホニルクロリド 100^ 1 ( 1. 29m mo 1 ) 及び卜リエチルァミン 168ju 1 ( 1. 32 mm o 1 ) を加えて 5分間 撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 希塩酸、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し 乾燥した。 溶媒を留去して得られるメシル化物を N, N—ジメチルホルムアミド 15mlに溶解させ、 アジ化ナトリウム 65 Omg (10. Ommo 1 ) を加え 2時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水、 次いで飽和食塩水で乾燥し た。 溶媒を留去して得られる残渣をシリ力ゲル 20 gを用いるカラムクロマトグ ラフィ一に付し、 へキサン一酢酸ェチル （5 ： 1〜3 ： 1) で溶出し無色泡状の アジド誘導体 46 Omg (収率 97%) を得た。
(ii) ( i ) で得られたアジド誘導体 43 Omg (0. 92mmo 1) のァセト ン 1 Om 1溶液に亜鉛末 301 mg (4. 6 Ommo 1 ) を加えさらに 2N塩酸 5m lを加えて 1時間撹拌した。 口過して亜鉛末を除き口液に飽和重曹水を加え てアルカリ性にした。 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を水、 次いで飽和食塩水で洗 浄した。 乾燥後溶媒を留去し、 残渣をシリカゲル 50 gを用いるカラムクロマト グラフィ一に付した。 酢酸ェチルーメタノール （10 : 1) で溶出し目的化合物 354mg (収率 86%) を泡状物質として得た。
NMRスペクトル（270MHz, CDC13) δρρπι: 0.78-0.90 (3H,m) , 1.10-1.36 (6H,m )， 1.27(9H,s), 1.64-1.78 (2H,m), 2.58-2.82 (2H,m), 3.40-3.56 (lH,m) , 3.75(2 H'br.s), 3.78(6H,s) , 6.40-6.51 (2H,m) , 6.99-7.32 (5H,m)
I Rスペクトル（KBr) cm"': 2955, 2930, 1652, 1613, 1587, 1507, 1465, 12 90, 1261, 1209, 1157, 1039
(参考例 43) N - [ 2— t—ブチルー 5— （3—ヒドロキシブ口ビル） フエニル] 一 3— （ 2 , 3 , 4一卜リメトキシフエ二ル） オクタンアミド
参考例 2 9 bの化合物を用い、 参考例 8と同様の方法で得られた化合物を用い 、 実施例 9一 iと同様の方法によって目的化合物を泡状物質として得た。
I Rスペクトル（CHC13) cm": 2961, 2934, 1727， 1677, 1495, 1479, 1420, 1097, 1017
(参考例 44)
N— [2— tーブチルー 5— （tーブチルジメチルシリルォキシメチル） フエ ニル] 一 3— （2, 3—ジメ卜キシー 5—二トロ） オクタンアミド
3— （2， 3—ジメトキシー 5—二トロフエニル） オクタン酸 700mg (2 . 15mmo 1) を用い、 参考例 1と同様の方法によって目的化合物を油状物質 として得た。
I Rスぺクトル （CHC 1 a ) cm"1： 2958, 2931, 2859, 1686, 1525, 1480, 1465, 1 342， 1292, 1102， 1000,840.
(参考例 45)
N— [2— tーブチルー 5— （ヒドロキシメチル） フエニル] 一 3— (2, 3 ージメトキシー 5—二トロ） オクタンアミド
参考例 44で得られた化合物を用いて参考例 29 aと同様の方法によって目的 化合物を無色泡状物質として得た。
I Rスペクトル (CHC 1 a ) cm"1： 3608,2960,2932,2874,2862,1686,1526,1 481, 1342, 1292,1102, 1079,999,887.

Claims

丄 / 請求の範囲
1. 一般式 （I) で示される化合物及びその塩；
Figure imgf000219_0001
上記式において；
Rleは炭素数 1乃至 12個のアルキル基あるいは炭素数 3乃至 7個のシクロア ルキル部分及び炭素数 1乃至 4個のァルキル部分からなるシクロアルキル一アル キル基を示し、 Rlbは水素原子又は R1"と同一の基を示し、 R2a、 R26及び R2e は同一又は異なって、 水素原子、 保護されていてもよい水酸基、 ニトロ基、 炭素 数 1乃至 12個のアルキル基、 1乃至 5個のフッ素原子で置換された炭素数 1乃 至 4個のアルキリレ基、 炭素数 1乃至 10個のアルコキシ基、 ハロゲノ基、 炭素数 1乃至 4個のアルキルで置換されたモノ又はジアルキルアミノ基、 5乃至 6員環 の含窒素飽和複素環基あるいは隣接する 及び R2 カ 緒になって形成する- 0— (CH2 ) m— 0-基 （mは 1乃至 3の整数を示す） を示し、 R3 は炭素数 1乃至 6個のアルキリレ基を示し、 R4 は A1 — R5基 （A1 は炭素数 1乃至 6個 のアルキレン基又は炭素数 3乃至 5個のアルケニレン基を示し、 Rs はハ口ゲノ 、 炭素数 1乃至 4個のアルキル又は炭素数 1乃至 4個のヒドロキシアルキルを置 換基として有していてもょレ、下記 α群から選択される複素環基を示す） 又は Α2 -Χ-Α3 -Re基 （A2 は炭素数 1乃至 6個のアルキレン基又は炭素数 3乃至 .5個のアルケニレン基を示し、 Xは酸素原子、 硫黄原子、 NH基、 炭素数 1乃至 4個のアルキルイミノ基、 スルフィニル基又はスルホ二ル基を示し、 A3 は単結 合、 炭素数 1乃至 6個のアルキレン基又は炭素数 3乃至 5個のアルケニレン基を ュ A
示し、 R5 は前述と同意義のものを示す。 但し、 A2 及び A3 の炭素数の和は 1 乃至 8である。 また、 A3 力単結合の場合には、 R5 の複素璟は、 環の炭素上で Xと結合する） を示し、 nは 0又は 1を示す；
(α群）
イミダゾリル基、 ビラゾリル基、 ビラゾリジニル基、 1 , 2, 4—卜リアゾリ ル基、 テトラゾリリ 1/S、 モルホリノ基、 ビペラジニル基、 2—ビリ ドン一 1ーィ ル基、 2—ビリミジニル基、 ビリジル基、 ビラジニル基、 1， 3, 5—トリアジ ンー 2—ィル基、 ベンズイミダゾリル基、 ビベリジニル基、 ピロリジニル、 ァゼ チジニル基。
2. 請求項 1において、 R1 "が炭素数 3乃至 8個のアルキル基であり、 1¾1¾が水 素原子である化合物。
3. 請求項 1において、 が n—ブロビル、 n—ブチル、 n—ペンチルまたは n—へキシル基であり、 R が水素原子である化合物。
4. 請求項 1において、 R"が n—ペンチル基であり、 Rlbが水素原子である化 合物。
5. 請求項 1において、 Rle及び《11>カ炭素数 1乃至 6個のアルキノレ基である化 合物。
6. 請求項 1において、 一般式 （I) の部分構造
Figure imgf000220_0001
が 2—ヒドロキシー 3—メ卜キシフエニル、 2—クロ口フエニル、 2-トリフル >!?
ォロメチルフエニル、 2, 3—ジメ卜キシフエニル、 2, 4—ジメトキシフエ二 リレ、 2， 4, 5—卜リメ卜キシフエニル、 2, 3—メチレンジォキシフエニル、 2, 3—エチレンジォキシフエニル、 2, 3—ジメ卜キシー 5—ジメチルァミノ フエニル又は 2—メ卜キシー 4ージメチルァミノフエニルである化合物。
7. 請求項 1において、 R3 力 sイソプロピルまたは t一ブチル基である化合物。
8. 請求項 1において、 R4 が (1一イミダゾリル） メチル、 （2—メチルー 1 一イミダゾリル） メチル、 （2—ェチルー 1一イミダゾリル） メチル、 2— （1 一イミダゾリル） ェチル、 3— （1一イミダゾリル） プロピル、 （1一ビラゾリ ル） メチル、 （4ーメチルー 1一ピラゾリル） メチル、 （3, 5—ジメチルー 1 —ビラゾリル） メチル、 2— （1一ビラゾリル） ェチル、 3— (1—ビラゾリル ) プロビル、 （2—ビリ ドン一 1—ィル） メチル、 （2—ピリミジニル） チオメ チルまたは （2-ピリミジニル） アミノメチル基である化合物。
9. 請求項 1において、 nが 0である化合物。
10. N— [2— tーブチルー 5— [ (1一イミダゾリル） メチル] フエニル] 一 3— （2， 3—メチレンジォキシフエニル） オクタンアミド 塩酸塩で示され る請求項 1に記載の化合物。
1 1. N- [2— " t一プチルー 5— [ (2—メチルー 1一イミダゾリル） メチル ] フエニル] 一 3— (2, 3—メチレンジォキシフエニル） オクタンアミド 塩 酸塩で示される請求項 1に記載の化合物。
12. N- [2— " tーブチルー 5— [ ( 1一ビラゾリル） メチル] フエニル] 一 3— （2, 3-メチレンジォキシフエニル） オクタンアミド 塩酸塩で示される 請求項 1に記載の化合物。
13. N- [2— " t—プチルー 5— [ (4ーメチルー 1一ビラゾリル） メチル] フエニル] 一 3— (2, 3—メチレンジォキシフエニル） オクタンアミドで示さ れる請求項 1に記載の化合物。 、
14. N- [2— tーブチルー 5— [ (2—ピリ ドン一 1一ィル） メチル] フエ ニル] 一 3— （2， 3—メチレンジォキシフエニル） オクタンアミドで示される 請求項 1に記載の化合物。
15. N— [2— tーブチルー 5— [2— （1一ピラゾリル） ェチル] フエニル ] -3- (2， 3—メチレンジォキシフエニル） オクタンアミドで示される請求 項 1に記載の化合物。
16. N— [2— " t一プチルー 5— [ (1一ビラゾリル） メチル] フエニル] 一 N' — [2— （2， 3—メチレンジォキシフエニル） ヘプチル] 尿素で示される 請求項 1に記載のィヒ合物。
17. N- [2— tーブチルー 5— [ (1一ビラゾリル） メチル] フエニル〗 一 3— （2, 3—メチレンジォキシフエニル） へブタンアミドで示される請求項 1 に記載の化合物。
18. N- [2— "t一ブチル—5— [ (1一ビラゾリル） メチル] フエニル】 一 3— （2， 4ージメ卜キシフエニル） へブタンアミドで示される請求項 1に記載 の化合物。
19. N— [2— t—ブチルー 5— [ (1一ビラゾリル） メチル] フエニル] 一 3— （2, 3—ジメトキシフエ二ル） オクタンアミドで示される請求項 1に記載 の化合物。 ユ
20. N- [2— t—プチルー 5— [ ( 1—ピラゾリル） メチル] フヱニル〕 ― 3- (2, 3-ジメトキシー 5—ジメチルァミノフエニル） オクタンアミドで示 される請求項 1に記載の化合物。
21. N- 〖2— t一ブチル—5— [ ( 1一ビラゾリル） メチル] フエニル〕 一
3— (2, 3， 4ートリメトキシフエ二ル） オクタンアミドで示される請求項 1 に記載の化合物。
22. N— [2— t一プチルー 5— [ (1一ビラゾリル） メチル] フエニル〕 一
3— （2, 4， 5—卜リメトキシフエ二ル） オクタンアミドで示される請求項 1 に記載の化合物。
23. N— [2— t一プチルー 5— [ (1一ビラゾリル） メチル] フヱニル〗 一
3— （2, 4， 5—トリメトキシフエ二ル） へブタンアミドで示される請求項 1 に記載の化合物。
24. N— [2— t一プチルー 5— [ (1一ビラゾリル） メチル〕 フヱニル] 一 3— （2—ヒドロキシー 3-メトキシフエニル） オクタンアミドで示される請求 項 1に記載の化合物。
25. N— [2— t一プチルー 5— [ ( 1一ビラゾリル） メチル] フエニル] 一 N' 一 [2— （2—ヒドロキシー 3—メトキシフエ二ル） ヘプチル] 尿素で示さ れる請求項 1に言己載の化合物。
26. N— [2— t一プチルー 5— [ ( 1一ビラゾリル） メチル] フエニル] 一
3— （2—ヒドロキシー 3—メトキシフエ二ル） へブタンアミドで示される請求 項 1に記載の化合物。
27. N- 〔2— t—プチルー 5— [ (2—ピリミジニル） アミノメチル] フエ ニル] —3— (2, 4ージメ卜キシフエニル） オクタンアミドで示される請求項 1に記載の化合物。
28. N— 〔2— t一プチルー 5— [ (1一ビラゾリル） メチル] フエニル〗 一 N' — [2— （2, 4, 5—トリメ卜キシフエニル） ヘプチル〕 尿素で示される 請求項 1に記載の化合物。
29. N— [2— t—プチルー 5— [ (2—ピリミジニル） アミノメチル] フエ ニル] 一 3— （2， 4ージメ卜キシフエニル） オクタンアミド 塩酸塩で示され る請求項 1に記載の化合物。
30. N- [2— tーブチルー 5— 〔 （1一ビラゾリル） メチル] フヱニル】 一
3— (2, 3—エチレンジォキシフエニル） オクタンアミドで示される請求項 1 に記載の化合物。
31. N— [2— t一プチルー 5— [ (1一ビラゾリル） メチル] フヱニル] 一 3- (2, 3—ジメトキシー 5—ジメチルァミノフエニル） オクタンアミド.で示 される請求項 1に記載の化合物。
32. 請求項 1において、 R1 "が n—ブロビル、 n—ブチル、 n—ペンチルまた は n—へキシル基であり、 R1。が水素原子であり、 一般式 （I) の部分構造
Figure imgf000224_0001
が 2—ヒドロキシー 3—メトキシフエ二ル、 2—クロ口フエニル、 2—トリフル ォロメチルフエニル、 2, 3—ジメ卜キシフエニル、 2， 4ージメ卜キシフエ二 ル、 2, 4, 5—卜リメ 卜キシフエニル、 2, 3—メチレンジォキシフエニル、 2， 3—エチレンジォキシフエニル、 2， 3—ジメトキシー 5—ジメチルァミノ フェニル又は 2—メトキシー 4ージメチルァミノフエニルであり、
R3 がイソプロビルまたは t一ブチル基であり、
R 4 が ( 1一イミダゾリル） メチル、 （ 2—メチルー 1一イミダゾリル） メチル 、 （2—ェチルー 1一イミダゾリル） メチル、 2— （1一イミダゾリル） ェチル 、 3- (1一イミダゾリル） プロピル、 （1一ビラゾリル） メチル、 （4ーメチ ルー 1一ビラゾリル） メチル、 （3, 5—ジメチルー 1一ビラゾリル） メチル、
2 - (1一ビラゾリル） ェチル、 3— （1一ビラゾリル） ブロビル、 （2—ピリ ドン一 1一ィル） メチル、 （2—ピリミジニル） チオメチルまたは （2—ビリミ ジニル） アミノメチル基であり、 かつ、 nが 0である化合物。
33. 有効量の請求項 1より選択された化合物と、 薬理学的に許容し得る担体又 は賦形剤からなる動脈硬化治療剤。
34. 有効量の請求項 1 Ό乃至 31より選択された化合物と、 薬理学的に許容し 得る担体又は賦形剤からなる動脈硬化治療剤。
35. 有効量の請求項 32より選択された化合物と、 薬理学的に許容し得る担体 又は賦形剤からなる動脈硬化治療剤。
36. 有効量の請求項 1より選択された化合物と、 薬理学的に許容し得る担体又 は賦形剤からなる動脈硬化予防剤。
37. 有効量の請求項 10乃至 31より選択された化合物と、 薬理学的に許容し 得る担体又は賦形剤からなる動脈硬化予防剤。 ： L
38. 有効量の請求項 32より選択された化合物と、 薬理学的に許容し得る担体 又は賦形剤からなる動脈硬化予防剤。
( α群）
イミダゾリル基、 ビラゾリル基、 ビラゾリジニル基、 1， 2 , 4—トリアゾリ ル基、 テトラゾリル基、 モルホリノ基、 ピペラジニル基、 2—ビリ ドン一 1ーィ ル基、 2 —ビリミジニル基、 ピリジル基、 ビラジニル基、 1 , 3， 5—トリアジ ンー 2—ィル基、 ベンズイミダゾリル基、 ビぺリジニル基、 ピロリジニル、 ァゼ チジニル基；
優れた A C A Τ阻害作用とよい経口吸収性を有し、 動脈硬化症の治療剤及び Z又 は予防剤として有用である。
要 約 害 本発明の新規な N -フヱニルアミド及び尿素誘導体は、 下記一般式 （I) の構 造を有する化合物及びその塩であり；
Figure imgf000228_0001
上記一般式 （ I ) において：
R"は C 1一 12アルキル， シクロアルキル—アルキル； R 16は H， R'aと同 —の基； R2*、 R2。及び R cは同一又は異なって、 H、 保護可 0H、 ニトロ、 C 1一 12アルキル、 1一 5個の Fで置換可 C 1一 4アルキル、 アルコキシ、 ハロ ゲノ、 C 1一 4アルキルで置換可モノ又はジアルキルァミノ、 5— 6員環の含窒 素飽和複素環基あるいは隣接する 及び R2bが一緒になって形成する一 0— （ CH2 ) m— 0—基 （mは 1乃至 3の整数を示す） ； R3 は C 1一 6アルキル； は A1 — R5基 （A1 は C 1.一 6アルキレン又は C3— 5アルケニレン； R 5 はハロゲノ、 C 1一 4アルキル又は C 1一 4ヒドロキシアルキルで S換可の下 記 α群から選択される複素環） 又は Α2 -Χ-Α3 一 R5基 （Α2 は C 1一 6ァ ルキレン基又は C 3— 5アルケニレン基； Xは 0， S、 NH、 C I一 4アルキル ィミノ、 スルフィニル， スルホニル； A3 は単結合、 C 1一 6アルキレン， C3 一 5アルケニレン基； Rs は前述と同意義；但し、 A2 及び A3 の炭素数の和は 1乃至 8 ； A 3 力 s単結合の場合には、 Rs の複素環は、 環の炭素上で Xと結合す る） ； nは 0又は 1 ；
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