PT763524E - Derivados de ureia e de amidas tendo actividade inibidora de acat sua preparacao e sua utilizacao terapeutica e profilactica - Google Patents

Derivados de ureia e de amidas tendo actividade inibidora de acat sua preparacao e sua utilizacao terapeutica e profilactica Download PDF

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Sadao Ishihara
Hiroshi Kogen
Teiichiro Koga
Eiichi Kitazawa
Akira Yoshida
Takashi Kasai
Ichiro Hayakawa
Kozo Oda
Kousei Shimida
Taro Tokui
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Sankyo Co
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Description

1 -
DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE UREIA E DE AMIDAS TENDO ACTIVIDADE INIBIDORA DE ACAT, SUA PREPARAÇÃO E SUA UTILIZAÇÃO TERAPÊUTICA E PROFILÁCTICA”
O presente invento diz respeito a uma série de novos derivados de ureia e de outras amidas, os quais têm actividade inibidora valiosa contra acil-CoA:colesterol acil transferase (daqui em diante referidas, conforme é convencional, como "ACAT"). Os compostos são, deste modo, úteis para o tratamento e profilaxia de arteriosclerose, incluindo aterosclerose. O invento proporciona também métodos e composições utilizando estes novos compostos para tal tratamento e profilaxia, bem como processos para a sua preparação.
De entre as causas da insuficiência cardíaca isquémica (que pode
resultar em angina, enfarte do miocárdió e outros) pensa-se que a arteriosclerose, incluindo aterosclerose, seja a mais importante. Estas doenças são de considerável importância no mundo de hoje e podem ser fatais ou podem prejudicar gravemente a qualidade de vida da pessoa que sofre. Acredita-se que as células espumosas sob a camada celular endotelial de vasos sanguíneos acumulam ésteres de colesterol, e que isto é a causa principal da arteriosclerose.
Inibidores de acil-CoA:colesterol acil transferase inibem a síntese de ésteres de colesterol nas células espumosas, diminuem a acumulação de ésteres de colesterol e inibem a formação e desenvolvimento de morbidez ateromatosa devidos à acumulação de ésteres de colesterol. -2- 1/&η
Para além disso, foi estabelecido que existe uma correlação entre arteriosclerose e hipercolesterolemia. Os colesteróis nos alimentos são absorvidos sob a forma de colesterol livre no tracto celular da mucosa intestinal. Eles são em seguida esterifícados por ACAT, e o éster de colesterol resultante pode passar para o sangue. Portanto, um inibidor de ACAT inibe qualquer elevação da concentração colesterol no sangue através da inibição da absorção de colesterol dos alimentos no sangue.
Por estas razões compostos tendo actividade inibidora de ACAT são úteis como agentes terapêuticos e/ou profilácticos contra arteriosclerose.
Amidas do ácido fenilpropiónico e derivados de fenetilureia tendo actividade inibidora de ACAT são bem conhecidos e são revelados, por exemplo, nas Publicações de Patentes Europeias No. 591 830, 344 425, 415 123, 439 059 e 432 442 e WO 93/24 458. Acreditamos ser a Publicação de Patente Europeia No. 591 830 a técnica anterior mais próxima do presente invento. Os compostos desta técnica anterior, contudo, diferem dos do presente invento na natureza do grupo aqui mais adiante definido como R4.
Descobrimos agora, surpreendentemente, uma série de novos derivados de ureia e de outras amidas, os quais têm actividade inibidora mais potente contra ACAT e têm melhor absorção oral do que têm os compostos da técnica anterior referidos anteriormente. O presente invento proporciona, deste modo, compostos de fórmula -3-
em que: R1 representa um grupo alquilo tendo desde 1 até 12 átomos de carbono; R2a, R2b, R2c e R2d são iguais ou diferentes e cada um representa: • um átomo de hidrogénio; • um grupo alquilo tendo desde 1 até 12 átomos de carbono; • um grupo alquilo que tem desde 1 até 4 átomos de carbono e que é substituído por desde 1 até 5 átomos de flúor; • um grupo alquilo que tem desde 1 até 12 átomos de carbono e que é substituído por um grupo hidroxi não protegido ou protegido; • um grupo de fórmula -(C=0)-B1 • · em que B1 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo
tendo desde 1 até 12 átomos de carbono, um grupo de fórmula -O-D em que D representa um átomo de hidrogénio ou um • · · -4-
grupo protector de carboxi, • um grupo de fórmula -NRaRb, • · · em que Ra e Rb são iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo tendo desde 1 até 12 átomos de carbono,
• · um grupo 1-pirrolidinilo que é substituído ou não substituído, um grupo 1-piperidinilo que é substituído ou não substituído ou um grupo 4-morfolinilo que é substituído ou não substituído; • um grupo nitro; • um grupo de fórmula -NRcRd • · em que Rc representa um átomo de hidrogénio ou um grupo
alquilo tendo desde 1 até 4 átomos de carbono e Rd representa um grupo alquilo tendo desde 1 até 4 átomos de carbono; • um grupo hidroxi ou um grupo hidroxi protegido; • um grupo alcoxi tendo desde 1 até 10 átomos de carbono; • um grupo de fórmula -0-B2-(C=0)-B1 1 *2 • · em que B é tal como anteriormente definido e B representa um grupo alquileno tendo desde 1 até 5 átomos de carbono; Ι/U<η - 5 - um grupo de fórmula -0-B2-B3 Λ Λ • · em que B é tal como anteriormente definido e B representa um grupo alcoxi tendo desde 1 até 6 átomos de carbono, um grupo alquiltio tendo desde 1 até 6 átomos de carbono, um grupo alquilsulfinilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono, um grupo alquilsulfonilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono ou um grupo alquilsulfonilamino tendo desde 1 até 6 átomos de carbono; um grupo ciano; um grupo de fórmula -CH=N-OB4 • · em que B4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo tendo desde 1 até 4 átomos de carbono; um grupo alquiltio tendo desde 1 até 6 átomos de carbono; um grupo alquilsulfinilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono; um grupo alquilsulfonilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono; um grupo alquilsulfonilamino tendo desde 1 até 6 átomos de carbono; um grupo de fórmula -S02NReRf • · em que Re representa um átomo de hidrogénio ou um grupo r alquilo que tem desde 1 até 6 átomos de carbono e R representa -6- (/Ιύη um grupo alquilo que tem desde 1 até 6 átomos de carbono; • ou um átomo de halogénio; ou R2a e R2b são adjacentes um em relação ao outro e representam em conjunto um grupo de fórmula -0-(CH2)m-0- em que m representa um número inteiro de desde 1 até 3; R3 representa um grupo alquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono; R4 representa um grupo de fórmula (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) ou (IX): >5a R' / R- 5a -A1-CON (II)\sb / -A2-N-CON' (VI) \sb >5a 1. / -A1-OCON (ΠΙ) \R5b -A1-CONHCO-A3-R8 (VII) -A1-CN (IV) -a2-NHC0-A3-r8 (VIU) -A1-NHS02R6 (V)
-A1-N / COR* ^COR10 (IX) -7- em que: • A1 representa uma ligação simples, um grupo alquileno tendo desde 1 até 6 átomos de carbono ou um grupo alquenileno tendo desde 2 até 6 átomos de carbono; • A2 representa um grupo alquileno tendo desde 1 até 6 átomos de carbono ou um grupo alquenileno tendo desde 2 até 6 átomos de carbono; • A representa uma ligação simples, um grupo alquileno tendo desde 1 até 6 átomos de carbono ou um grupo alquenileno tendo desde 2 até 6 átomos de carbono; • R5a e R5b são iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo tendo desde 1 até 4 átomos de carbono ou um grupo de fórmula -A4R5c • · em que A4 representa uma ligação simples, um grupo alquileno tendo desde 1 até 6 átomos de carbono ou um grupo alquenileno tendo desde 2 até 6 átomos de carbono; • · R5c representa um grupo alcoxi tendo desde 1 até 4 átomos de carbono, um grupo piridilo que é substituído ou não substituído, um grupo pirimidilo que é substituído ou não substituído, um grupo pirazinilo que é substituído ou não substituído, um grupo pirazolilo que é substituído ou não substituído, um grupo imida-zolilo que é substituído ou não substituído, um grupo tiazolilo que é substituído ou não substituído ou um grupo 1,2,4-triazolilo que é substituído ou não substituído; -8- -8-
• ou R5a e R5b representam em conjunto um grupo de fórmula -(CH2)pl-(A5)p2-(CH2)P3- • · em que pl representa um número inteiro 1 ou 2; p2 representa 0 ou o número inteiro 1; p3 representa um número inteiro 1 ou 2; e A5 representa um átomo de oxigénio, um grupo imino ou um grupo alquilimino tendo desde 1 até 4 átomos de carbono; • R6 representa um grupo alquilo tendo desde 1 até 4 átomos de carbono ou um grupo fenilo que é substituído ou não substituído; • R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo tendo desde 1 até 4 átomos de carbono; • R8 representa um grupo alquilo tendo desde 1 até 12 átomos de carbono, um grupo alquilo tendo desde 1 até 12 átomos de carbono substituído por um grupo carboxi não protegido ou protegido, um grupo alquilo tendo desde 1 até 12 átomos de carbono substituído por desde 1 até 5 átomos de flúor, um grupo alcoxi tendo desde 1 até 10 átomos de carbono, um grupo aralcoxi no qual um grupo alcoxi tendo desde 1 até 4 átomos de carbono é substituído por um grupo arilo carbocíclico tendo desde 6 até 10 átomos de carbono no anel, um grupo fenilo que é substituído ou não substituído, um grupo piridilo que é substituído ou não substituído, um grupo pirimidilo que é substituído ou não substituído, um grupo pirazinilo que é substituído ou não substituído, um grupo piperidinilo que é substituído ou não substituído, um grupo pirrolidinilo que é substituído ou não substituído, um grupo morfolinilo que é substituído ou não -9- substituído, um grupo piperazinilo que é substituído ou não substituído, um grupo imidazolilo que é substituído ou não substituído, um grupo pirazolilo que é substituído ou não substituído, um grupo tiazolilo que é substituído ou não substituído, ou um grupo 1,2,4-triazolilo que é substituído ou não substituído; • R9 e R10 são iguais ou diferentes e cada um representa um grupo alquilo tendo desde 1 até 4 átomos de carbono; ou R9 e R10 representam em conjunto um grupo de fórmula -(CH2)p4- • · em que p4 representa um número inteiro de desde 2 até 4 • ou um grupo orto-fenileno: e n representa 0 ou 1 e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. O invento proporciona também uma composição para o tratamento e profilaxia de hipercolesteremia ou arteriosclerose, que compreende uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em mistura com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. O invento também proporciona ainda a utilização de um composto composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na produção de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de hipercolesteremia ou -10- (Μη arteriosclerose num mamífero, que é preferencialmente um humano.
Processos para a preparação destes compostos e seus sais também constitui parte do presente invento e estão descritos com mais pormenor, mais adiante.
Nos compostos do presente invento, quando R1 representa um grupo alquilo, este pode ser um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo desde 1 até 12 átomos de carbono, e exemplos incluem os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, 1-etilpropilo, hexilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetil-butilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, heptilo, 1-metil-hexilo, 2-metil-hexilo, 3-metil-hexilo, 4-metil-hexilo, 5-metil-hexilo, 1-propilbutilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 1-metil-heptilo, 2-metil-heptilo, 3-metil--heptilo, 4-metil-heptilo, 5-metil-heptilo, 6-metil-heptilo, 1-propilpentilo, 2-etil--hexilo, 5,5-dimetil-hexilo, nonilo, 3-metiloctilo, 4-metiloctilo, 5-metiloctilo, 6-metiloctilo, 1-propil-hexilo, 2-etil-heptilo, 6,6-dimetil-heptilo, decilo, 1-metil-nonilo, 3-metilnonilo, 8-metilnonilo, 3-etiloctilo, 3,7-dimetiloctilo, 7,7-di-metiloctilo, undecilo e dodecilo. Destes, preferimos os grupos tendo desde 3 até 12 átomos de carbono, e mais preferencialmente desde 3 até 6 átomos de carbono. Os grupos propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, hexilo e 4-metilpentilo são particularmente preferidos.
Preferimos que R1 possa representar um grupo propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, hexilo ou 4-metilpentilo, mais preferencialmente um grupo propilo, butilo, pentilo ou hexilo. - 11 -
Quando qualquer um de entre R2a, R2b, R2c ou R2d representa um grupo alquilo, este pode ser um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo desde 1 até 12 átomos de carbono, e exemplos incluem os grupos alquilo anteriormente exemplificados em relação a R1. Nestes casos, contudo, os grupos preferidos são aqueles tendo desde 1 até 5 átomos de carbono, mais preferencialmente aqueles tendo desde 1 até 3 átomos de carbono. Destes, o grupo metilo é o mais preferido.
Λ ΑΓ Λ- ^ J
Quando qualquer um de entre R , R , R ou R representa um grupo alquilo substituído por desde 1 até 5 átomos de flúor, a parte alquilo deste grupo pode ser um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo desde 1 até 4, preferencialmente desde 1 até 3, átomos de carbono. O número de substituintes é não mais do que 5, más é com certeza adicionalmente limitado pelo número de posições substituíveis no grupo alquilo. Deste modo, o número máximo de substituintes num grupo metilo é 3, enquanto que o número máximo num grupo etilo ou superior é 5. Exemplos de tais grupos fluoroalquilo incluem os grupos fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,1,2,2,2-penta-fluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo e 4,4,4-trifluorobutilo. Destes, preferimos os grupos fluorometilo, difluorometilo e trifluorometilo, dos quais é preferido o grupo trifluorometilo.
Quando qualquer um de entre R2a, R2b, R2c ou R2d representa um grupo alquilo substituído por um grupo hidroxi ou um grupo hidroxi protegido, a parte alquilo deste grupo pode ser um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo desde 1 até 12, preferencialmente desde 1 até 6, e mais preferencialmente desde 1 até 4, átomos de carbono, que podem ser quaisquer dos grupos alquilo anteriormente exemplificados em relação a R1. Não existe nenhuma restrição particular quanto à natureza do grupo protector empregue, especialmente se o composto resultante se destina, meramente, a utilização como - 12- [/Λη intermediário sintético. Se o composto se destina a utilização farmacêutica, então de certeza que o composto resultante deve ser farmaceuticamente aceitável. Exemplos de grupos protectores para os grupos hidroxi estão descritos em "Protective Groups in Organic Synthesis", 2a. edição, T. W. Greene e P.G.M. Wut; John Wiley and Sons, Inc., New York (1991), cuja descrição é aqui incorporada como referência. Exemplos de grupos protectores preferidos incluem: grupos acilo alifáticos, preferencialmente: grupos alcanoílo tendo desde 1 até 25 átomos de carbono, mais preferencialmente desde 1 até 20 átomos de carbono, ainda mais preferencialmente desde 1 até 6 átomos de carbono, e o mais preferencialmente desde 1 até 4 átomos de carbono, tais como os grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pivaloílo, valerilo, isovalerilo, hexanoílo, heptanoílo, octanoílo, lauroílo, miristoílo, tridecanoílo, palmitoílo e estearoílo, dos quais o grupo acetilo é o mais preferido; grupos alcanoílo halogenados tendo desde 2 até 6 átomos de carbono, especialmente grupos acetilo halogenados, tais como os grupos cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo e trifluoroacetilo; grupos alcoxi inferior-alcanoílo nos quais a parte alcoxi tem desde 1 até 5, preferencialmente desde 1 até 3, átomos de carbono e a parte alcanoílo tem desde 2 até 6 átomos de carbono e representa preferencialmente um grupo acetilo, tal como o grupo metoxiacetilo; e análogos insaturados de tais grupos, especialmente grupos alquenoílo - 13 -
ou alquinoílo tendo desde 3 até 6 átomos de carbono tais como os grupos acriloílo, metacriloílo, propioloílo, crotonoílo, isocrotonoílo e (E)-2-metil-2-butenoílo; grupos acilo aromáticos, preferencialmente grupos arilcarbonilo, nos quais a parte arilo tem desde 6 até 14, mais preferencialmente desde 6 até 10, ainda mais preferencialmente 6 ou 10, e o mais preferencialmente 6, átomos de carbono no anel e é um grupo carbocíclico, o qual é não substituído ou tem desde 1 até 5, preferencialmente desde 1 até 3 substituintes, seleccionados a partir de substituintes β, definidos e exemplificados a seguir, preferencial-mente: grupos não substituídos, tais como os grupos benzoílo, α-naftoílo e β-naftoílo; grupos arilcarbonilo halogenados, tais como os grupos 2-bromo-benzoílo e 4-clorobenzoílo; grupos arilcarbonilo substituídos com alquilo inferior, nos quais o ou cada substituinte alquilo tem desde 1 até 5, preferencialmente desde 1 até 4, átomos de carbono, tais como os grupos 2,4,6-trimetilbenzoílo e 4-toluoílo; grupos arilcarbonilo substituídos com alcoxi inferior, nos quais o ou cada substituinte alcoxi tem preferencialmente desde 1 até 5, mais preferencialmente desde 1 até 4, átomos de carbono, tal como o grupo 4-anisoílo; grupos arilcarbonilo substituídos com nitro, tais como os grupos - 14- U*, ^ 4-nitrobenzoílo e 2-nitrobenzoílo; grupos arilcarbonilo substituídos com alcoxi inferior-carbonilo, nos quais o ou cada substituinte alcoxicarbonilo tem preferencialmente desde 2 até 6 átomos de carbono, tal como o grupo 2-(metoxicar-bonil)benzoílo; e grupos arilcarbonilo substituídos com arilo, nos quais o substituinte arilo é tal como anteriormente definido, excepto que, se é substituído por um outro grupo arilo, esse grupo arilo é ele próprio não substituído por um grupo arilo, tal como o grupo 4-fenilbenzoílo; grupos heterocíclicos tendo 5 ou 6 átomos no anel, dos quais 1 ou 2 são heterátomos seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, preferencialmente átomos de oxigénio ou enxofre, grupos esses que podem ser não substituídos ou podem ter pelo menos um substituinte seleccionado a partir de substituintes a, definidos e exemplificados a seguir, e átomos de oxigénio; exemplos incluem: os grupos tetra-hidropiranilo, os quais podem ser substituídos ou não substituídos, tais como os grupos tetra-hidropiran-2-ilo, 3-bromotetra--hidropiran-2-ilo e 4-metoxitetra-hidropiran-4-ilo; grupos tetra-hidrotiopiranilo, os quais podem ser substituídos ou não substituídos, tais como os grupos tetra-hidrotiopiran-2-ilo e 4-metoxi--tetra-hidrotiopiran-4-ilo; grupos tetra-hidrofuranoílo, os quais podem ser substituídos ou não substituídos, tais como os grupos tetra-hidrofuran-2-ilo; e grupos tetra-hidrotienilo, os quais podem ser substituídos ou não substituídos, tais como os grupos tetra-hidrotien-2-ilo; grupos sililo tri-substituídos, nos quais todos os três ou dois ou um dos substituintes são grupos alquilo tendo desde 1 até 5, preferencialmente desde 1 até 4, átomos de carbono, e nenhum, um ou dois substituintes são grupos arilo, tal como anteriormente definido, mas preferencialmente grupos fenilo ou fenilo substituído, preferencialmente: grupos tri(alquil inferior)sililo, tais como os grupos trimetilsililo, trietilsililo, isopropildimetilsililo, t-butildimetilsililo, metildi-isopropil-sililo, metildi-t-butilsililo e tri-isopropilsililo; e grupos tri(alquil inferior)sililo no qual um ou dois dos grupos alquilo foram substituídos por grupos arilo, tais como os grupos difenil-metilsililo, difenilbutilsililo, difenil-t-butilsililo, difenilisopropilsililo e fenildi-isopropilsililo; grupos alcoxialquilo, nos quais as partes alcoxi e alquilo têm cada uma desde 1 até 5, preferencialmente desde 1 até 4, átomos de carbono, especialmente grupos alcoximetilo, e tais grupos que têm pelo menos um, preferencialmente desde 1 até 5, mais preferencialmente desde 1 até 3, e o mais preferencialmente 1, substituintes, preferencialmente: grupos alcoxialquilo, nos quais as partes alcoxi e alquilo independentemente têm desde 1 até 4 átomos de carbono e podem ser grupos de cadeia linear ou ramificada, seleccionados a partir dos grupos alquilo incluídos nos exemplificados em relação a R1 e tendo desde 1 - 16-
Ut*l ‘5^' até 4 átomos de carbono; exemplos de tais grupos alcoxialquilo incluem os grupos metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopro-poximetilo, butoximetilo, isobutoximetilo, t-butoximetilo, 2-me-toxietilo, 2-etoxietilo, 2-propoxietilo, 2-isopropoxietilo, 2-butoxietilo, 2- isobutoxietilo, 2-t-butoxietilo, 3-metoxipropilo, 3-etoxipropilo, 3- propoxipropilo, 3-isopropoxi-propilo, 3-butoxipropilo, 3-isobuto-xipropilo, 3-t-butoxipropilo, 4-metoxibutilo, 4-etoxibutilo, 4-propoxi-butilo, 4-isopropoxibutilo, 4-butoxibutilo, 4-isobutoxibutilo e 4-t-bu-toxibutilo, especialmente grupos alcoxi inferior-metilo, tais como os grupos metoximetilo, 1,1-dimetil-l -metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo e t-butoximetilo, dos quais é preferido o grupo metoximetilo; grupos alcoxialcoxialquilo, nos quais as partes alcoxi e alquilo independentemente têm desde 1 até 4 átomos de carbono e podem ser grupos de cadeia linear ou ramificada, seleccionados a partir dos grupos alquilo incluídos nos exemplificados em relação a R1 e tendo desde 1 até 4 átomos de carbono; exemplos de tais grupos alcoxialcoxialquilo incluem grupos alcoxialcoximetilo, tais como os grupos metoximetoximetilo, etoximetoximetilo, propoximetoximetilo, isopro-poximetoximetilo, butoximetoximetilo, isobutoximetoximetilo, t-buto-ximetoximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2-etoxietoximetilo, 2-propoxi-etoximetilo, 2-isopropoxietoximetilo, 2-butoxietoximetilo, 2-isobuto-xietoximetilo, 2-t-butoxietoximetilo, 3-metoxipropoximetilo, 3-etoxi-propoximetilo, 3-propoxipropoximetilo, 3-isopropoxipropoximetilo, 3 -butoxipropoximetilo, 3 -isobutoxipropoximetilo, 3 -t-butoxipropoxi-metilo, 4-metoxibutoximetilo, 4-etoxibutoximetilo, 4-propoxibutoxi-metilo, 4-isopropoxibutoximetilo, 4-butoxibutoximetilo, 4-isobutoxi-butoxi e 4-t-butoxibutoximetilo, especialmente grupos alcoxi inferior - 17-
Iam-1 substituído com alcoxi inferior-metilo, dos quais é preferido o 2-meto-xietoximetilo grupo; grupos alcoxi inferior halogenado-metilo, tais como os grupos 2,2,2-tricloroetoximetilo e bis(2-cloroetoxi)metilo; e grupos etilo substituídos com alcoxi inferior, tais como os grupos 1-etoxietilo, 1-metil-l-metoxietilo e 1-isopropoxietilo; outros grupos etilo substituídos, preferencialmente: grupos etilo halogenados, tal como o grupo 2,2,2-tri-cloroetilo; e grupos etilo substituídos com arilselenilo, nos quais a parte arilo é tal como anteriormente definido, tal como o grupo 2-(fenilselenil)etilo; grupos aralquilo, preferencialmente grupos alquilo tendo desde 1 até 4, mais preferencialmente desde 1 até 3 e o mais preferencialmente 1 ou 2, átomos de carbono que são substituídos com desde 1 até 3 grupos arilo, tal como definido e exemplificado anteriormente, os quais podem ser não substituídos (tais como os grupos benzilo, fenetilo, 1-feniletilo, 3-fenilpropilo, a-naftilmetilo, β-naftilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, -oc-naftildife-nilmetilo e 9-antrilmetilo) ou substituídos na parte arilo com um grupo alquilo inferior, um grupo alcoxi inferior, um grupo nitro, um átomo de halogénio, um grupo ciano, ou um grupo alquilenodioxi tendo desde 1 até 3 átomos de carbono, preferencialmente um grupo metilenodioxi, [tais como os grupos 4-metil-benzilo, 2,4,6-trimetilbenzilo, 3,4,5-trimetilbenzilo, 4-metoxibenzilo, 4-metoxifenildifenilmetilo, 2-nitrobenzilo, 4-nitrobenzilo, 4-clorobenzoílo, 4-bromobenzilo, 4-cianobenzilo, 4-cianobenzildifenilme-tilo, bis(2-nitrofenil)metilo e piperonilo); -18-
lf/Uη grupos alcoxicarbonilo, especialmente tais grupos tendo desde 2 até 7, mais preferencialmente 2 até 5, átomos de carbono e os quais podem ser não substituídos (tais como os grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-buto-xicarbonilo e isobutoxicarbonilo) ou substituídos com um átomo de halo-génio ou um grupo sililo tri-substituído, por exemplo um grupo tri(alquil inferior)sililo (tais como os grupos 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo e 2-trimetil-sililetoxicarbonilo); grupos alqueniloxicarbonilo nos quais a parte alquenilo tem desde 2 até 6, preferencialmente desde 2 até 4, átomos de carbono, tais como os grupos viniloxicarbonilo e aliloxicarbonilo; grupos sulfo; e grupos aralquiloxicarbonilo, nos quais a parte aralquilo é tal como definido e exemplificado anteriormente, e nos quais o anel de arilo, se substituído, tem preferencialmente um ou dois substituintes alcoxi inferior ou nitro, tais como os grupos benziloxicarbonilo, 4-metoxibenziloxicarbonilo, 3,4-dime-toxibenziloxicarbonilo, 2-nitrobenziloxicarbonilo e 4-nitrobenziloxicarboni-lo.
Grupos de protecção preferidos são, em geral, grupos acilo, grupos alcoxialquilo, grupos alcoxialcoxialquilo, e grupos trialquilsililo. Mais especifica-mente, grupos de protecção preferidos incluem: grupos alcanoílo tendo desde 2 até 6 átomos de carbono, tais como os grupos acetilo, butirilo, isobutirilo, pivaloílo e valerilo, especialmente o grupo acetilo; - 19- l/Uu^ grupos acilo carboxílico aromáticos, tais como o grupo benzilo ou o grupo naftoílo e grupos correspondentes substituídos tal como aqui descrito mais adiante em relação a grupos fenilo substituídos; grupos ariloxicarbonilo, tal como o grupo benziloxicarbonilo e grupos correspondentes substituídos tal como aqui descrito mais adiante em relação a grupos fenilo substituídos, tal como o grupo 4-nitrobenziloxicarbonilo; grupos alcoxialquilo no qual as partes alcoxi e alquilo independentemente têm desde 1 até 4 átomos de carbono e podem ser grupos de cadeia linear ou ramificada seleccionados a partir dos grupos alquilo incluídos nos exemplificados em relação a R1 e tendo desde 1 até 4 átomos de carbono; exemplos de tais grupos alcoxialquilo incluem os grupos metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo, isobutoxime-tilo, t-butoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 2-propoxietilo, 2-isopropo-xietilo, 2-butoxietilo, 2-isobutoxietilo, 2-t-butoxietilo, 3-metoxipropilo, 3-etoxipropilo, 3-propoxipropilo, 3-isopropoxipropilo, 3-butoxipropilo, 3-isobutoxipropilo, 3-t-butoxipropilo, 4-metoxibutilo, 4-etoxibutilo, 4-pro-poxibutilo, 4-isopropoxibutilo, 4-butoxibutilo, 4-isobutoxibutilo e 4-t-bu-toxibutilo, dos quais é preferido grupo metoximetilo; grupos benzilo, os quais podem ser não substituídos ou podem ser substituídos tal como definido e exemplificado a seguir em relação a grupos fenilo substituídos, por exemplo os grupos benzilo e p-metoxibenzilo; grupos alqueniloxicarbonilo tendo desde 3 até 5 átomos de carbono, por exemplo os grupos aliloxicarbonilo, 1-propeniloxicarbonilo, 2-butenilo-xicarbonilo e 2-penteniloxicarbonilo, dos quais é preferido o grupo aliloxicarbonilo; -20- grupos alcoxialcoxialquilo, nos quais as partes alcoxi e alquilo inde-pendentemente têm desde 1 até 4 átomos de carbono e podem ser grupos de cadeia linear ou ramificada, seleccionados a partir dos grupos alquilo incluídos nos exemplificados em relação a R1 e tendo desde 1 até 4 átomos de carbono; exemplos de tais grupos alcoxialcoxialquilo incluem grupos alcoxialcoximetilo, tais como os grupos metoximetoximetilo, etoximeto-ximetilo, propoximetoximetilo, isopropoximetoximetilo, butoximetoxime-tilo, isobutoximetoxi-metilo, t-butoximetoximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2-etoxietoxi-metilo, 2-propoxietoximetilo, 2-isopropoxietoximetilo, 2-buto-xietoximetilo, 2-isobutoxietoximetilo, 2-t-butoxietoximetilo, 3-metoxipro-poximetilo, 3-etoxipropoximetilo, 3-propoxipropoxi-metilo, 3-isopropoxi-propoximetilo, 3-butoxipropoximetilo, 3-isobutoxipropoximetilo, 3-t-buto-xipropoximetilo, 4-metoxibutoxi-metilo, 4-etoxibutoximetilo, 4-propoxi-butoximetilo, 4-isopropoxi-butoximetilo, 4-butoxibutoximetilo, 4-isobutoxi-butoxi e 4-t-butoxibutoximetilo, dos quais é preferido o grupo 2-metoxi-etoximetilo; e grupos trialquilsililo, nos quais as partes alquilo independentemente têm desde 1 até 4 átomos de carbono e podem ser grupos de cadeia linear ou ramificada, seleccionados a partir dos grupos alquilo incluídos nos exemplificados em relação a R1 e tendo desde 1 até 4 átomos de carbono, ou nos quais um ou dois dos grupos alquilo podem ser substituídos por grupos fenilo; exemplos de tais grupos trialquilsililo incluem os grupos trime-tilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo e di-t-butilfenilsililo, dos quais é preferido o grupo t-butildimetilsililo.
De entre os grupos protectores anteriores, no caso dos grupos protectores para grupos hidroxialquilo protegidos, preferimos os grupos acilo -21 - (Μη alifáticos tendo desde 2 até 6 átomos de carbono, especialmente o grupo acetilo, os grupos aralquiloxicarbonilo, especialmente o grupo 4-nitrobenziloxicarbonilo, os grupos alqueniloxicarbonilo, especialmente o grupo aliloxicarbonilo, os grupos alcoxialquilo, especialmente o grupo metoximetilo, os grupos alcoxial-coxialquilo, especialmente o grupo 2-metoxietoximetilo, e os grupos trialquil-sililo, especialmente o grupo t-butildimetilsililo.
Exemplos específicos de grupos alquilo tendo desde 1 até 12
átomos de carbono e substituídos por um grupo hidroxi incluem os grupos hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 1-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 1-hidroxi-1-me-tiletilo, 1-hidroxibutilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, l-hidroxi-2-metilpro-pilo, 1-hidroxipentilo, l-hidroxi-3-metilbutilo, 1-hidroxi-hexilo, 1-hidroxi-hepti-lo, 1-hidroxinonilo, 1-hidroxidecilo, 1-hidroxiundecilo, e 1-hidroxidodecilo, dos quais preferimos os grupos hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 1-hidroxipropilo, 1 -hidroxi- 1-metiletilo, 1-hidroxibutilo, l-hidroxi-2-metilpropilo, 1-hidroxipentilo e 1 -hidroxi-3-metilbutilo. Λ. -yu % λ j
Quando qualquer um de entre R , R , R ou R representa um grupo de fórmula -(0=0)-61, e B1 representa um grupo alquilo tendo desde 1 até 12 átomos de carbono, este pode ser um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo desde 1 até 12 átomos de carbono, e exemplos incluem os grupos alquilo anteriormente exemplificados em relação a R1. Nestes casos, contudo, os grupos preferidos são aqueles tendo desde 1 até 6 átomos de carbono, mais preferencialmente aqueles tendo desde 1 até 5 átomos de carbono. Destes, os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo e pentilo são os mais preferidos.
Quando qualquer um de entre R2a, R2b, R2c ou R2d representa um grupo de fórmula -(C=0)-B', B1 representa grupo de fórmula -O-D e representa -22- i'/Uη <~2a/í^ um grupo protector para um grupo carboxi, os grupos protectores de carboxi podem ser quaisquer grupos protectores descritos e exemplificados em "Protective Groups in Organic Synthesis", anteriormente descritos. Em geral, o grupo protector é preferencialmente um grupo protector de éster, e exemplos de tais grupos incluem: grupos alquilo tendo desde 1 até 20 átomos de carbono, mais preferencialmente desde 1 até 6 átomos de carbono, tais como os exemplificados em relação a R1 e grupos alquilo superior tal como são bem conhecidos na técnica, tais como os grupos heptilo, octilo, nonilo, decilo, dodecilo, tridecilo, pentadecilo, octadecilo, nonadecilo e icosilo, mas mais preferencialmente os grupos metilo, etilo e t-butilo; grupos cicloalquilo tendo desde 3 até 7 átomos de carbono, por exemplo os grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo; grupos aralquilo, no qual a parte alquilo tem desde 1 até 3 átomos de carbono e a parte arilo representa um grupo aromático carbocíclico tendo desde 6 até 14 átomos de carbono, o qual pode ser substituído ou não substituído e, se substituído, tem pelo menos Um dos substituintes β anteriormente definidos e exemplificados, embora sejam preferidos os grupos não substituídos; exemplos de tais grupos aralquilo incluem os grupos benzilo, fenetilo, 1-feniletilo, 3-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, 1-naftil-metilo, 2-naftilmetilo, 2-(l-naftil)etilo, 2-(2-naftil)etilo, benzidrilo (isto é difenilmetilo), trifenilmetilo, bis(o-nitrofenil)metilo, 9-antrilmetilo, 2,4,6--trimetilbenzilo, 4-bromobenzilo, 2-nitrobenzilo, 4-nitrobenzilo, 3-nitro-benzilo, 4-metoxibenzilo e piperonilo; grupos alquenilo tendo desde 2 até 6 átomos de carbono, tais como os -23- Ι/Λη grupos vinilo, alilo, 2-metilalilo, 1-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1- hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo e 5-hexenilo, dos quais são preferidos os grupos vinilo, alilo, 2-metilalilo, 1-propenilo, isopropenilo e butenilo, sendo os grupos alilo e 2-metilalilo os mais preferidos. grupos alquilo halogenados tendo desde 1 até 6, preferencialmente desde 1 até 4, átomos de carbono, nos quais a parte alquilo tal como definido e exemplificado em relação a os grupos alquilo anteriores, e o átomo de halogénio representa cloro, flúor, bromo ou iodo, tais como os grupos 2,2,2-tricloroetilo, 2-haloetilo (por exemplo 2-cloroetilo, 2-fluoroetilo, 2- bromoetilo ou 2-iodoetilo), 2,2-dibromoetilo e 2,2,2-tribromoetilo; grupos sililalquilo substituídos, nos quais a parte alquilo é tal como definido e exemplificado anteriormente, e o grupo sililo tem até 3 substituintes seleccionados a partir de grupos alquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono e grupos fenilo que são não substituídos ou têm pelo menos um substituinte seleccionado a partir de substituintes β anteriormente definidos e exemplificados, por exemplo um grupo 2-trimetilsililetilo; grupos fenilo, nos quais o grupo fenilo é não substituído ou substituído, preferencialmente com pelo menos um grupo alquilo tendo desde 1 até 4 átomos de carbono ou grupo acilamino, por exemplo os grupos fenilo, tolilo e benzamidofenilo; grupos fenacilo, os quais podem ser não substituídos ou ter pelo menos um dos substituintes β anteriormente definidos e exemplificados, por exemplo o próprio grupo fenacilo ou o grupo p-bromofenacilo;
Uu, ^ grupos terpenilo cíclicos e acíclicos, por exemplo os grupos geranilo, nerilo, linalilo, fitilo, mentilo (especialmente m- e g-mentilo), tujilo, carilo, pinanilo, bomilo, notcarilo, norpinanilo, norbomilo, mentenilo, canfenilo e norbomenilo; grupos alcoximetilo, nos quais a parte alcoxi tem desde 1 até 6, preferencialmente desde 1 até 4, átomos de carbono e pode ela própria ser substituída por um único grupo alcoxi não substituído, tais como os grupos metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo e metoxietoximetilo; grupos aciloxialquilo alifáticos, nos quais o grupo acilo é preferencialmente um grupo alcanoílo e é mais preferencialmente um grupo alcanoílo tendo desde 2 até 6 átomos de carbono, e a parte alquilo tem desde 1 até 6, e preferencialmente desde 1 até 4, átomos de carbono tais como os grupos acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, isobutiriloximetilo, pi-valoiloximetilo, 1-pivaloiloxietilo, 1-acetoxietilo, 1-isobutiriloxietilo, 1-pi-valoiloxipropilo, 2-metil-l-pivaloiloxipropilo, 2-pivaloiloxipropilo, 1-isobutiriloxietilo, 1-isobutiriloxipropilo, 1-acetoxipropilo, l-acetoxi-2-metil-propilo, 1-propioniloxietilo, 1-propioniloxipropilo, 2-acetoxipropilo e 1-butiriloxietilo; grupos aciloxialquilo alifáticos substituídos com cicloalquilo, nos quais o grupo acilo é preferencialmente um grupo alcanoílo e é mais preferencialmente um grupo alcanoílo tendo desde 2 até 6 átomos de carbono, o substituinte cicloalquilo tem desde 3 até 7 átomos de carbono, e a parte alquilo tem desde 1 até 6, preferencialmente desde 1 até 4, átomos de carbono, tais como os grupos (ciclo-hexilacetoxi)metilo, l-(ciclo-hexilace-toxi)etilo, 1 -(ciclo-hexilacetoxi)propilo, 2-metil-1 -(ciclo-hexilacetoxi)pro- 25. pilo, (ciclopentilacetoxi)metilo, l-(ciclopentilacetoxi)etilo, l-(ciclopentil-acetoxi)propilo e 2-metil-l-(ciclopentilacetoxi)propilo; grupos alcoxicarboniloxialquilo, especialmente grupos l-(alcoxicarbonilo-xi)etilo, no qual a parte alcoxi tem desde 1 até 10, preferencialmente desde 1 até 6, e mais preferencialmente desde 1 até 4, átomos de carbono, e a parte alquilo tem desde 1 até 6, preferencialmente desde 1 até 4, átomos de carbono, tais como os grupos 1-metoxicarboniloxietilo, 1-etoxicarbonilo-xietilo, 1-propoxicarboniloxietilo, 1-isopropoxicarboniloxietilo, 1-butoxi-carboniloxietilo, 1 -isobutoxicarboniloxietilo, 1 -sec-butoxicarboniloxietilo, 1-t-butoxicarboniloxietilo, l-(l-etilpropoxicarboniloxi)etilo e l-(l,l-dipro-pilbutoxicarboniloxi)etilo, e outros grupos alcoxicarbonilalquilo, nos quais tanto os grupos alcoxi como alquilo têm desde 1 até 6, preferencialmente desde 1 até 4, átomos de carbono, tais como os grupos 2-metil-l-(iso-propoxicarboniloxi)propilo, 2-(isopropoxicarboniloxi)propilo, isopropoxi-carboniloximetilo, t-butoxicarboniloximetilo, metoxicarboniloximetilo e etoxicarboniloximetilo; grupos cicloalquilcarboniloxialquilo e cicloalquiloxicarboniloxialquilo, no qual o grupo cicloalquilo tem desde 3 até 10, preferencialmente desde 3 até 7, átomos de carbono, é mono- ou poli-cíclico e é facultativamente substituído por pelo menos um (e preferencialmente apenas um) grupo alquilo tendo desde 1 até 4 átomos de carbono (por exemplo seleccionado a partir dos grupos alquilo anteriormente exemplificados) e a parte alquilo tem desde 1 até 6, mais preferencialmente desde 1 até 4, átomos de carbono (por exemplo seleccionado a partir dos grupos alquilo anteriormente exemplificados) e é o mais preferencialmente metilo, etilo ou propilo, por exemplo os grupos 1 -metilciclo-hexilcarboniloximetilo, 1 -metilciclo-hexiloxicarbonilo-ximetilo, ciclopentiloxicarboniloximetilo, ciclopentilcarboniloximetilo, 1- -26- -ciclo-hexiloxicarboniloxietilo, 1 -ciclo-hexilcarboniloxietilo, 1 -ciclopentilo-xicarboniloxietilo, 1 -ciclopentilcarboniloxietilo, 1-ciclo-heptiloxicarbonilo-xietilo, 1 -ciclo-heptilcarboniloxietilo, 1 -metilciclopentilcarboniloximetilo, 1 -metilciclo-pentiloxicarboniloximetilo, 2-metil-1 -(1 -metilciclo-hexilcarbo-niloxi)propilo, 1 -(1 -metilciclo-hexilcarboniloxi)propilo, 2-( 1 -metilciclo-he-xilcarboniloxi)propilo, 1 -(ciclo-hexilcarboniloxi)propilo, 2-(ciclo-hexil-car-boniloxi)propilo, 2-metil-1 -(1 -metilciclopentilcarboniloxi)propilo, 1 -(1 -me-tilciclopentilcarboniloxi)propilo, 2-( 1 -metilciclopentilcarboniloxi)propilo, 1 -(ciclopentilcarboniloxi)propilo, 2-(ciclopentilcarboniloxi)propilo, 1-(1--metilciclopentilcarboniloxi)etilo, 1 -(1 -metilciclopentilcarboniloxi)propilo, adamantiloxicarboniloximetilo, adamantilcarboniloximetilo, 1 -adamantilo-xicarboniloxietilo e 1-adamantilcarboniloxietilo; grupos cicloalquilalcoxicarboniloxial quilo, nos quais o grupo alcoxi tem um único substituinte cicloalquilo, tendo o substituinte cicloalquilo desde 3 até 10, preferencialmente desde 3 até 7, átomos de carbono e mono- ou poli-cíclico, por exemplo os grupos ciclopropilmetoxicarboniloximetilo, ci-clobutilmetoxicarboniloximetilo, ciclopentilmetoxicarboniloximetilo, ciclo--hexilmetoxicarboniloximetilo, 1 -(ciclopropilmetoxicarboniloxi)etilo, l-(ci-clobutilmetoxicarboniloxi)etilo, l-(ciclopentilmetoxicarboniloxi)etilo e 1--(ciclo-hexilmetoxicarboniloxi)etilo; grupos terpenilcarboniloxialquilo e terpeniloxicarboniloxialquilo, nos quais o grupo terpenilo é tal como anteriormente exemplificado, e é preferencialmente um grupo terpenilo cíclico, por exemplo os grupos l-(mentiloxi-carboniloxi)etilo, 1 -(mentilcarboniloxi)etilo, mentiloxicarboniloximetilo, mentilcarboniloxi-metilo, 1 -(3-pinaniloxicarboniloxi)etilo, 1 -(3-pinanilcar-boniloxi)etilo, 3-pinaniloxicarboniloximetilo e 3-pinanilcarboniloximetilo; grupos 5-alquil ou 5-fenil [os quais podem ser substituídos por pelo menos um de entre substituintes β, anteriormente definidos e exemplificados] (2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)alquilo, nos quais cada grupo alquilo (os quais podem ser iguais ou diferentes) tem desde 1 até 6, preferencialmente desde 1 até 4, átomos de carbono, por exemplo os grupos (5-metil-2-oxo-l,3--dioxolen-4-il)metilo, (5-fenil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-isopropil--2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-t-butil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo e l-(5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)etilo; e outros grupos, tais como os grupos ftalidilo, indanilo e 2-oxo-4,5,6,7--tetra-hidro-1,3-benzodioxolen-4-ilo.
Destes, preferimos os grupos benzilo, 4-nitrobenzilo, alilo, metilo e etilo.
Altemativamente, B pode representar um grupo de fórmula -NRaRb (em que Ra e Rb são iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo tendo desde 1 até 12 átomos de carbono), isto é um grupo amino ou um grupo mono- ou di-alquilamino no qual o ou cada grupo alquilo tem desde 1 até 12 átomos de carbono. O grupo alquilo pode ser um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo desde 1 até 12 átomos de carbono, e exemplos incluem os grupos alquilo anteriormente exemplificados em relação a R1. Nestes casos, contudo, os grupos preferidos são aqueles tendo desde 1 até 6 átomos de carbono, mais preferencialmente aqueles tendo desde 1 até 4 átomos de carbono. Destes grupos alquilamino, são preferidos os grupos metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, propilamino, butilamino, pentilamino, hexilamino e nonilamino, sendo os grupos dimetilamino, dietilamino, isopropilamino e butilamino os mais preferidos. -28- (/Μ
Quando B1 representa um grupo 1-pirrolidinilo que é substituído ou não substituído, um grupo 1-piperidinilo que é substituído ou não substituído ou um grupo 4-morfolinilo que é substituído ou não substituído, não existe nenhuma restrição específica quanto à natureza do substituinte, e os substituintes que podem estar presentes nestes grupos são bem conhecidos dos especialistas na técnica. Exemplos substituintes adequados incluem os seguintes substituintes a: grupos alquilo tendo desde 1 até 4 átomos de carbono, os quais podem ser grupos de cadeia linear ou ramificada, tais como os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo e t-butilo; grupos alcoxi tendo desde 1 até 4 átomos de carbono, os quais podem ser grupos de cadeia linear ou ramificada, tais como os grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi e t-butoxi; grupos fenilo; grupos nitro; e grupos amino e mono- e di-alquilamino, tais como os anteriormente exemplificados tendo a fórmula -NRaRb. Não existe nenhuma restrição particular quanto ao número substituintes nestes grupos heterocíclicos, e o número máximo é apenas limitado pelo número de posições substituíveis e possivelmente, em alguns casos, por constrangimentos estereoquímicos. Em geral, são preferidos desde 1 até 3 substituintes, sendo um substituinte o mais preferido.
Exemplos de grupos 1-pirrolidinilo facultativamente substituídos, -29- Um os quais podem ser representados por B1 no grupo anterior -(0=0)-61 incluem os grupos 1-pirrolidinilo, 3-metoxi-l-pirrolidinilo e 3-etoxi-l-pirrolidinilo.
Exemplos de grupos 1-piperidinilo facultativamente substituídos, os quais podem ser representados por B1 no grupo anterior -(0=0)-61 incluem os grupos 1-piperidinilo, 3-metoxi-1-piperidinilo e 4-metoxi-1-piperidinilo.
Exemplos de grupos 1-morfolinilo facultativamente substituídos, os quais podem ser representados por B1 no grupo anterior -(0=0)-61 incluem os grupos 1-morfolinilo, 4-metil-1-morfolinilo e 4-etil-1-morfolinilo.
Quando qualquer um de entre R2a, R2b, R2c ou R2d representa um grupo de fórmula um grupo de fórmula -NRcRd (em que Rc representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo tendo desde 1 até 4 átomos de carbono e Rd representa um grupo alquilo tendo desde 1 até 4 átomos de carbono) estes são grupos mono- ou di-alquilamino, dos quais o grupo ou grupos alquilo podem ser grupos de cadeia linear ou ramificada alquilo tendo desde 1 até 4 átomos de carbono. Exemplos de tais grupos alquilo incluem os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo e t-butilo. Exemplos de tais grupos mono- ou di-alquilamino incluem os grupos metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamino, dipropilamino, isopropilamino, butilamino e isobutilamino, dos quais preferimos os grupos metilamino, dimetilamino, etilamino e dietilamino.
Quando qualquer um de entre R2a, R2b, R2c ou R2d representa um grupo hidroxi protegido, não existe nenhuma restrição particular quanto à natureza do grupo protector empregue, especialmente se o composto resultante se destina, meramente, a utilização como intermediário sintético. Se o composto se destina a utilização farmacêutica, então de certeza que o composto resultante -30- Ι/λη deve ser farmaceuticamente aceitável. Exemplos de grupos protectores para os grupos hidroxi estão descritos em "Protective Groups in Organic Synthesis", 2a. edição, T. W. Greene e P.G.M. Wut; John Wiley and Sons, Inc., New York (1991), anteriormente referido. Grupos de protecção preferidos são, em geral, tal como anteriormente descrito em relação aos grupos protectores que podem ser empregues em relação a grupos hidroxi alquilo protegidos. Neste caso, os grupos mais preferidos são benzilo grupos, especialmente os grupos benzilo e p-metoxibenzilo, os grupos alcoxialquilo, especialmente o grupo metoximetilo, os grupos alcoxialcoxialquilo, especialmente o grupo 2-metoxietoximetilo, grupos alquenilo o grupo alilo, os grupos trialquilsililo, especialmente o grupo t-butildimetilsililo, e os grupos alcanoílo tendo desde 2 até 6 átomos de carbono, especialmente o grupo acetilo.
Quando qualquer um de entre R2a, R2b, R2c ou R2d representa um grupo alcoxi tendo desde 1 até 10 átomos de carbono, este pode ser um grupo alcoxi de cadeia linear ou ramificada tendo desde 1 até 10 átomos de carbono, e exemplos incluem os grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobu-toxi, sec-butoxi, t-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi, 2-metilbutoxi, neopentiloxi, 1-etilpropoxi, hexiloxi, 4-metilpentiloxi, 3-metilpentiloxi, 2-metilpentiloxi, 1-metilpentiloxi, 3,3-dimetilbutoxi, 2,2-dimetilbutoxi, 1,1-dimetilbutoxi, 1,2-di-metilbutoxi, 1,3-dimetilbutoxi, 2,3-dimetilbutoxi, 2-etilbutoxi, heptiloxi, 1-metil--hexiloxi, 2-metil-hexiloxi, 3-metil-hexiloxi, 4-metil-hexiloxi, 5-metil-hexiloxi, 1-propilbutoxi, 4,4-dimetilpentiloxi, octiloxi, 1-metil-heptiloxi, 2-metil-heptiloxi, 3-metil-heptiloxi, 4-metil-heptiloxi, 5-metil-heptiloxi, 6-metil-heptiloxi, 1-propil-pentiloxi, 2-etil-hexiloxi, 5,5-dimetil-hexiloxi, noniloxi, 3-metiloctiloxi, 4-metil-octiloxi, 5-metiloctiloxi, 6-metiloctiloxi, 1-propil-hexiloxi, 2-etil-heptiloxi, 6,6--dimetil-heptiloxi, deciloxi, 1-metilnoniloxi, 3-metilnoniloxi, 8-metilnoniloxi, 3-etiloctiloxi, 3,7-dimetiloctiloxi e 7,7-dimetiloctiloxi. Destes, preferimos aqueles tendo desde 1 até 5 átomos de carbono; e preferimos mais aqueles tendo desde 1 até 3 átomos de carbono. -31 - Ι/ίΛη
Quando qualquer um de entre R2a, R2b, R2c ou R2d representa um grupo de fórmula -O-B -(C=0)-B , e B representa um grupo alquileno tendo desde 1 até 5 átomos de carbono, este pode ser, por exemplo, um grupo metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno ou pentametileno, preferencialmente um grupo metileno, etileno ou trimetileno. B1 no grupo anterior de fórmula -O-B -(C=0)-B pode ser qualquer de entre os grupos anteriormente definidos e exemplificados em relação a B1 no grupo de fórmula -(0=0)-61 anterior, preferencialmente qualquer de entre os definidos como preferidos.
Quando qualquer um de entre R2a, R2b, R2c ou R2d representa um Λ Λ grupo de fórmula -O-B -B , e B representa um grupo alquileno tendo desde 1 até 5 átomos de carbono, este pode ser qualquer de entre os grupos anteriormente definidos e exemplificados em relação a B no grupo de fórmula -0-B2-(C=0)-B*, preferencialmente um grupo etileno, trimetileno ou tetrametileno.
Quando B no grupo anterior de fórmula -O-B -B representa um grupo alcoxi tendo desde 1 até 6 átomos de carbono, este pode ser um grupo alcoxi de cadeia linear ou ramificada, e exemplos incluem os grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, pentiloxi e 5-metilpentiloxi, dos quais preferimos os grupos metoxi, etoxi e propoxi.
Quando B no grupo anterior de fórmula -O-B -B representa um alquiltio grupo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono, este podem ser um grupo alquiltio de cadeia linear ou ramificada, e exemplos incluem os grupos metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio e pentiltio, dos quais preferimos os grupos metiltio, etiltio, propiltio e butiltio. -32- Ι/ίΛη 3 2 3
Quando Β no grupo anterior de fórmula -O-B -B representa um grupo alquilsulfinilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono, este pode ser um grupo alquilsulfinilo de cadeia linear ou ramificada, e exemplos incluem os grupos metilsulfinilo, etilsulfmilo, propilsulfinilo, isopropilsulfinilo, butilsulfinilo e pentilsulfínilo, dos quais preferimos os grupos metilsulfinilo, etilsulfmilo, propilsulfinilo e butilsulfinilo.
Quando B no grupo anterior de fórmula -O-B -B representa um grupo alquilsulfonilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono, este pode ser um grupo alquilsulfonilo de cadeia linear ou ramificada, e exemplos incluem os grupos metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butil-sulfonilo e pentilsulfonilo, dos quais preferimos os grupos metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo e butilsulfonilo.
Quando B no grupo anterior de fórmula -O-B -B representa um alquilsulfonilamino grupo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono, a parte alquilo pode ser um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo desde 1 até 6, preferencialmente desde 1 até 4, átomos de carbono, e exemplos incluem os grupos metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, propilsulfonilamino, isopro-pilsulfonilamino, butilsulfonilamino, isobutilsulfonilamino, pentilsulfonilamino, 3-metilbutilsulfonilamino, hexilsulfonilamino e 4-metilpentilsulfonilamino, dos quais preferimos os grupos metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, isopro-pilsulfonilamino, butilsulfonilamino, isobutilsulfonilamino e pentilsulfonilamino.
Quando qualquer um de entre R , R , R ou R representa um grupo de fórmula -CH=N-OB4, e B4 representa um grupo alquilo tendo desde 1 até 4 átomos de carbono, este pode ser um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, e exemplos incluem os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo e isobutilo grupos, dos quais preferimos os metilo, etilo e propilo. -33 -
Uam
Quando qualquer um de entre R2a, R2b, R2c ou R2d representa um grupo alquiltio tendo desde 1 até 6 átomos de carbono, este pode ser um grupo alquiltio de cadeia linear ou ramificada tendo desde 1 até 6, preferencialmente desde 1 até 4, átomos de carbono, e exemplos incluem os grupos metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, t-butiltio, pentiltio, isopentiltio, neopentiltio, t-pentiltio, hexiltio e iso-hexiltio, dos quais preferimos os grupos metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio e butiltio, mais preferencialmente os grupos metiltio e etiltio.
Quando qualquer um de entre R2a, R2b, R2c ou R2d representa um grupo alquilsulfinilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono, este pode ser um grupo alquilsulfinilo de cadeia linear ou ramificada tendo desde 1 até 6, preferencialmente desde 1 até 4, átomos de carbono, e exemplos incluem os grupos metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, isopropilsulfinilo, butilsulfinilo, isobutilsulfinilo, sec-butilsulfinilo, t-butilsulfinilo, pentilsulfinilo, isopentil-sulfinilo, neopentilsulfinilo, t-pentilsulfinilo, hexilsulfinilo e iso-hexilsulfinilo, dos quais preferimos os grupos metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, isopropilsulfinilo e butilsulfinilo, mais preferencialmente os grupos metilsulfinilo e etilsulfinilo.
Quando qualquer um de entre R2a, R2b, R2c ou R2d representa um grupo alquilsulfonilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono, este pode ser um grupo alquilsulfonilo de cadeia linear ou ramificada tendo desde 1 até 6, preferencialmente desde 1 até 4, átomos de carbono, e exemplos incluem os grupos metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, t-butilsulfonilo, pentilsulfonilo, isopentil-sulfonilo, neopentilsulfonilo, t-pentilsulfonilo, hexilsulfonilo e iso-hexilsulfonilo, dos quais preferimos os grupos metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, isobutilsulfonilo e pentilsulfonilo, mais preferencialmente os grupos metilsulfonilo e etilsulfonilo.
Quando qualquer um de entre R2a, R2b, R2c ou R2d representa um grupo alquilsulfonilamino tendo desde 1 até 6 átomos de carbono, a parte alquilo pode ser um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo desde 1 até 6, preferencialmente desde 1 até 4, átomos de carbono, e exemplos incluem os grupos metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, propilsulfonilamino, isopropilsul-fonilamino, butilsulfonilamino, isobutilsulfonilamino, pentilsulfonilamino, 3-me-tilbutilsulfonilamino, hexilsulfonilamino e 4-metilpentilsulfonilamino, dos quais preferimos os grupos metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, isopropilsulfonil-amino, butilsulfonilamino, isobutilsulfonilamino e pentilsulfonilamino.
Quando qualquer um de entre R2a, R2b, R2c ou R2d representa um grupo de fórmula -S02NReRf (em que Re representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo que tem desde 1 até 6 átomos de carbono e R representa um grupo alquilo que tem desde 1 até 6 átomos de carbono), este é um grupo mono-ou di-alquilaminossulfonilo no qual o ou cada grupo alquilo tem desde 1 até 6 átomos de carbono. O ou cada grupo alquilo pode ser um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo desde 1 até 6, preferencialmente desde 1 até 4, átomos de carbono, e exemplos incluem os grupos alquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono e incluídos no dados anteriormente em relação a R1. Exemplos de tais grupos alquilaminossulfonilo incluem os grupos dimetilaminossulfonilo, dietil-aminossulfonilo, propilaminossulfonilo, isopropilaminossulfonilo, butilaminos-sulfonilo, pentilaminossulfonilo e hexilaminossulfonilo, dos quais preferimos os grupos dimetilaminossulfonilo, dietilaminossulfonilo, isopropilaminossulfonilo e butilaminossulfonilo.
Quando R2a e R2b são adjacentes e representam em conjunto um -35- grupo de fórmula -0-(CH2)m-0-, m representa um número inteiro de desde 1 até 3, e este grupo pode ser um grupo metilenodioxi, etilenodioxi, trimetilenodioxi ou propilenodioxi; preferencialmente um grupo metilenodioxi ou etilenòdioxi.
Quando qualquer um de entre R2a, R2b, R2c ou R2d representa um átomo de halogénio, este pode ser, por exemplo, um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, preferencialmente um átomo de flúor, cloro ou bromo.
Os compostos de fórmula (I) incluem um grupo fenilo substituído o qual pode ser representado pela estrutura parcial que se segue:
(no qual R2a, R2b, R2c e R2d são tal como anteriormente definido).
Exemplos de grupos fenilo substituído preferidos, os quais podem ser representados pela fórmula parcial anterior incluem os grupos 3,4-metileno-dioxifenilo, 2,3-metilenodioxifenilo, 3,4-etilenodioxifenilo, 2,3-etilenodioxi-fenilo, 2-metoxifenilo, 2-etoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 2,4--dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2,3,4-trimetoxifenilo, 2,4,5-trimetoxifenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-bromofenilo, 2-metilfenilo, 4-me-tilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2-nitrofenilo, 2-hidroxi-3-metoxifenilo, 2-metoxi-4-hidroxifenilo, 2-metoxi-4--metilfenilo, 2-metoxi-4-dimetilaminofenilo, 2,3-dimetoxi-5-nitrofenilo, 2,3-di-
I -36-
metoxi-5-dimetilaminofenilo, 2-metoxi-4-dietilaminofenilo, 2-(metoximetoxi)fe-nilo, 2-metoxi-4-benziloxifenilo, 2-benzi1oxi-3-metoxifenilo, 2-metoxi-4-ciano-fenilo, 2,4-dimetoxi-5-cianofenilo, 2-metoxi-4-metiltiofenilo, 2-metoxi-4-metil-sulfinilfenilo, 2-metoxi-4-metilsulfonilfenilo, 2-metoxi-4-etoxifenilo, 2-metoxi-4--(1 -hidroxi-1 -metiletil)fenilo, 2-metoxi-4-( 1 -hidroxipropil)fenilo, 2-metoxi-4-( 1 --hidroxi-2-metilpropil)fenilo, 2-metoxi-4-( 1 -hidroxibutil)fenilo, 2-metoxi-( 1 -hi-droxi-3-metilbutil)fenilo, 2-metoxi-4-propionilfenilo, 2-metoxi-4-isobutirilfenilo, 2-metoxi-4-butirilfenilo, 2-metoxi-4-isovalerilfenilo, 2-metoxi-4-isopropilsul-fonilfenilo, 2-metoxi-4-isobutilsulfonilfenilo, 2,4-dimetoxi-5-butilaminossulfo-nilfenilo e 2-cloro-4-metoxifenilo. Destes, preferimos os grupos 3,4-metile-nodioxifenilo, 2,3-dimetilenodioxifenilo, 3,4-etilenodioxifenilo, 2,3-etilenodio-xifenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2-hidroxi--3-metoxifenilo, 2-metoxi-4-hidroxifenilo, 2,3,4-trimetoxifenilo, 2,4,5-trimeto-xifenilo, 2-metoxi-4-etoxifenilo, 2-metoxi-4-(l-hidroxi-l-metiletil)fenilo, 2-me-toxi-4-( 1 -hidroxipropil)fenilo, 2-metoxi-4-( 1 -hidroxi-2-metilpropil)fenilo, 2-me-toxi-4-( 1 -hidroxibutil)fenilo, 2-metoxi-( 1 -hidroxi-3-metilbutil)fenilo, 2-metoxi--4-propionilfenilo, 2-metoxi-4-isobutirilfenilo, 2-metoxi-4-butirilfenilo, 2-me-toxi-4-isovalerilfenilo, 2-metoxi-4-isopropilsulfonilfenilo, 2-metoxi-4-isobutil-sulfonilfenilo, 2,4-dimetoxi-5-butilaminosuIfonilfenilo e 2-cloro-4-metoxifenilo. λ
Quando R representa um grupo alquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono, este pode ser um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo desde 1 até 6, preferencialmente desde 2 até 4, átomos de carbono, e exemplos incluem os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, 1-etilpropilo, hexilo, 4-me-tilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-di-metilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetil-butilo e 2-etilbutilo. Destes, preferimos os grupos tendo desde 2 até 4 átomos de carbono; e preferimos mais aqueles tendo 3 ou 4 átomos de carbono, parti- -37- cularmente os grupos isopropilo e t-butilo.
Quando R4 no composto de fórmula (I) representa um grupo de fórmula (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) ou (IX), e qualquer de entre A1, A e A representa um grupo alquileno tendo desde 1 até 6 átomos de carbono, este pode ser um grupo de cadeia linear ou ramificada e exemplos incluem os grupos metileno, etileno, 1-metiletileno, propileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno e hexametileno; preferencialmente aqueles tendo desde 1 até 4 átomos de carbono.
Quando R4 no composto de fórmula (I) representa um grupo de fórmula (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) ou (IX), e qualquer um de entre A1, A2 e A3 representa um grupo alquenileno tendo 2 até 6 átomos de carbono, este pode ser um grupo de cadeia linear ou ramificada e exemplos incluem os grupos vinilo, 2-propenileno, 2-butenileno e 3-butenileno, dos quais preferimos os grupos vinilo e 2-propenileno.
Quando R4 no composto de fórmula (I) representa um grupo de fórmula (II), (III) ou (VI), e R5a ou R5b representa um grupo alquilo tendo desde 1 até 4 átomos de carbono, este pode ser um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo desde 1 até 6, preferencialmente desde 1 até 4, átomos de carbono, e exemplos incluem os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, 1-etil-propilo, hexilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-di-metilbutilo, 2,3-dimetilbutilo e 2-etilbutilo. Destes, preferimos os grupos metilo, etilo, isopropilo, butilo e isobutilo, mais preferencialmente os grupos metilo e
Quando R5a ou R5b representa um grupo de fórmula -A4R5c e A4 representa um grupo alquileno tendo desde 1 até 6 átomos de carbono, este pode ser um grupo de cadeia linear ou ramificada e exemplos incluem os grupos metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno e pentametileno, dos quais preferimos os grupos metileno e etileno.
Quando R5a ou R5b representa um grupo de fórmula -A4R5c e A4 representa um alquenileno grupo tendo 2 até 6 átomos de carbono, este pode ser um grupo de cadeia linear ou ramificada e exemplos incluem os grupos vinilo, 2-propenileno e 2-butenileno, preferencialmente o grupo vinilo.
Quando R5a ou R5b representa um grupo de fórmula -A4R5c e R5c representa um grupo alcoxi tendo desde 1 até 4 átomos de carbono, este pode ser um grupo de cadeia linear ou ramificada e exemplos incluem os grupos metoxi, etoxi, propoxi e butoxi, dos quais preferimos os grupos metoxi e etoxi.
Quando R5a ou R5b representa um grupo de fórmula -A4R5c e R5c representa um grupo piridilo facultativamente substituído ou quando R4 representa um grupo de fórmula (VII) ou (VIII) e R8 representa um grupo piridilo facultativamente substituído, este pode ser um grupo 2-piridilo, 3-piridilo ou 4- piridilo o qual é não substituído ou o qual tem um ou mais (preferencialmente desde 1 até 3) substituintes. Não existe nenhuma restrição particular quanto à natureza dos substituintes, e exemplos incluem substituintes a, anteriormente definidos e exemplificados, preferencialmente os grupos alquilo e alcoxi, e mais preferencialmente os grupos metilo e metoxi. Exemplos específicos de tais grupos piridilo não substituídos e substituídos incluem os grupos 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 4-metoxi-2-piridilo, 3-metil-2-piridilo, 4-metoxi-3-piridilo e 5- metoxipiridilo, dos quais preferimos os grupos 2-piridilo, 3-piridilo e 4-piridilo.
Quando R5a ou R5b representa um grupo de fórmula -A4R5c e R5c representa um grupo pirimidinilo facultativamente substituído ou quando R4 representa um grupo de fórmula (VII) ou (VIII) e R8 representa um grupo pirimidinilo facultativamente substituído, este pode ser um grupo 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo ou 5-pirimidinilo o qual é não substituído ou o qual tem um ou mais (preferencialmente desde 1 até 3) substituintes. Não existe nenhuma restrição particular quanto à natureza dos substituintes, e exemplos incluem substituintes a, anteriormente definidos e exemplificados, preferencialmente os grupos alquilo e alcoxi, e mais preferencialmente os grupos metilo e metoxi. Exemplos específicos de tais grupos pirimidinilo não substituídos e substituídos incluem os grupos 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 2-metoxi-4--pirimidinilo e 2-metoxi-5-pirimidinilo, dos quais preferimos os grupos 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo e 5-pirimidinilo.
Quando R5a ou R5b representa um grupo de fórmula -A4R5c e R5c representa um grupo pirazinilo facultativamente substituído ou quando R4 o representa um grupo de fórmula (VII) ou (VIII) e R representa um grupo pirazinilo facultativamente substituído, este é um grupo 2-pirazinilo o qual é não substituído ou o qual tem um ou mais (preferencialmente desde 1 até 3) substituintes. Não existe nenhuma restrição particular quanto à natureza dos substituintes, e exemplos incluem substituintes a, anteriormente definidos e exemplificados, preferencialmente os grupos alquilo e alcoxi, e mais preferencialmente os grupos metilo e metoxi. Exemplos específicos de tais grupos pirazinilo não substituídos e substituídos incluem os grupos 2-pirazinilo e 2-metoxi-5-pirazinilo.
Quando R5a ou R5b representa um grupo de fórmula -A4R5c e R5c representa um grupo pirazolilo facultativamente substituído ou quando R4 ft representa um grupo de fórmula (VII) ou (VIII) e R representa um grupo pirazolilo facultativamente substituído, este pode ser um grupo 3-pirazolilo ou 2- pirazolilo o qual é não substituído ou o qual tem um ou mais (preferencialmente desde 1 até 3) substituintes. Não existe nenhuma restrição particular quanto à natureza dos substituintes, e exemplos incluem substituintes a, anteriormente definidos e exemplificados, preferencialmente os grupos alquilo e alcoxi, e mais preferencialmente os metilo e grupos metoxi. Exemplos específicos de tais grupos pirazolilo não substituídos e substituídos incluem os grupos 3- pirazolilo, 2-pirazolilo, 4-metil-2-pirazolilo e 4-metil-3-pirazolilo, dos quais preferimos os grupos 3-pirazolilo e 2-pirazolilo.
Quando R5a ou R5b representa um grupo de fórmula -A4R5c e R5c representa um grupo imidazolilo facultativamente substituído ou quando R4 o representa um grupo de fórmula (VII) ou (VIII) e R representa um grupo imidazolilo facultativamente substituído, este pode ser um grupo 2-imidazolilo, 3-imidazolilo ou 4-imidazolilo o qual é não substituído ou o qual tem um ou mais (preferencialmente desde 1 até 3) substituintes. Não existe nenhuma restrição particular quanto à natureza dos substituintes, e exemplos incluem substituintes a, anteriormente definidos e exemplificados, preferencialmente os grupos alquilo e alcoxi, e mais preferencialmente os grupos metilo e metoxi. Exemplos específicos de tais grupos imidazolilo não substituídos e substituídos incluem os grupos 2-imidazolilo, 3-imidazolilo, 4-imidazolilo, 2-metoxi-3-imidazolilo e 2- metoxi-4-imidazolilo, dos quais preferimos os grupos 2-imidazolilo e 3- imidazolilo.
Quando R5a ou R5b representa um grupo de fórmula -A4R5c e R5c representa um grupo tiazolilo facultativamente substituído ou quando R4 o representa um grupo de fórmula (VII) ou (VIII) e R representa um grupo tiazolilo facultativamente substituído, este pode ser um grupo 2-tiazolilo, 4-tiazolilo ou 5-tiazolilo o qual é não substituído ou o qual tem um ou mais -41 - (preferencialmente desde 1 até 3) substituintes. Não existe nenhuma restrição particular quanto à natureza dos substituintes, e exemplos incluem substituintes a, anteriormente definidos e exemplificados, preferencialmente os grupos alquilo e alcoxi, e mais preferencialmente os grupos metilo e metoxi. Exemplos específicos de tais grupos tiazolilo não substituídos e substituídos incluem os grupos 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-metil-4-tiazolilo e 2-metoxi-4-tia-zolilo, dos quais preferimos os grupos 2-tiazolilo e 4-tiazolilo.
Quando R5a ou R5b representa um grupo de fórmula -A4R5c e R5c representa um grupo 1,2,4-triazolilo facultativamente substituído ou quando R4 representa um grupo de fórmula (VII) ou (VIII) e R8 representa um grupo 1.2.4- triazolilo facultativamente substituído, este pode ser um grupo 1.2.4- triazol-l-ilo, l,2,4-triazol-3-ilo ou l,2,4-triazol-4-ilo, o qual é não substituído ou o qual tem um ou mais (preferencialmente desde 1 até 3) substituintes. Não existe nenhuma restrição particular quanto à natureza dos substituintes, e exemplos incluem substituintes a, anteriormente definidos e exemplificados, preferencialmente os grupos alquilo e alcoxi, e mais preferencialmente os grupos metilo e metoxi. Um grupo particularmente preferido é o grupo 1,2,4-triazol-l-ilo.
Quando R5a e R5b representam em conjunto um grupo de fórmula -(CH2)pl-(A5)p2-(CH2)p3-(em que pl representa um número inteiro 1 ou 2; p2 representa 0 ou o número inteiro 1; p3 representa um número inteiro 1 ou 2; e A5 representa um átomo de oxigénio, um grupo imino ou um grupo alquilimino tendo desde 1 até 4 átomos de carbono), então eles, juntamente com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico contendo azoto. Exemplos de tais anéis (Μη heterocíclicos contendo azoto incluem os grupos 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-morfolinilo, 1-piperazinilo, 4-metil-1-piperazinilo e 4-etil-1-piperazinilo, dos quais preferimos os grupos 1-pirrolidinilo, 1-morfolinilo, 1-piperazinilo e 4-metil-1 -piperazinilo.
Quando R4 representa um grupo de fórmula (V), e R6 representa um grupo alquilo tendo desde 1 até 4 átomos de carbono, este pode ser um grupo de cadeia linear ou ramificada e exemplos incluem os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo e butilo, dos quais preferimos os grupos metilo, etilo e propilo.
Quando R4 representa um grupo de fórmula (V), e R6 representa um grupo fenilo facultativamente substituído, não existe nenhuma restrição específica quanto à natureza dos substituintes, e qualquer substituinte habitualmente utilizado num grupo fenilo em compostos deste tipo pode igualmente ser aqui empregue. Exemplos de substituintes adequados incluem os substituintes β que se seguem: grupos alquilo tendo desde 1 até 4 átomos de carbono, os quais podem ser grupos de cadeia linear ou ramificada, tais como os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo e t-butilo; grupos alcoxi tendo desde 1 até 4 átomos de carbono, os quais podem ser grupos de cadeia linear ou ramificada, tais como os grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi e t-butoxi; átomos de halogénio, tais como os átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo, especialmente o átomo de flúor; grupos nitro; e -43- (/ίΛη grupos amino e mono- e di-alquilamino tal como os anteriormente exemplificados tendo a fórmula -NRaRb.
Destes, são preferidos os grupos alcoxi e átomos de halogénio, especialmente o grupo metoxi e o átomo de flúor. Exemplos específicos de tais grupos fenilo não substituídos e substituídos incluem os grupos fenilo, 4-metoxifenilo, 4-fluorofenilo e 2-fluorofenilo, dos quais preferimos o grupo fenilo e o grupo 4-metoxifenilo.
Quando R4 representa um grupo de fórmula (VI), e R7 representa um grupo alquilo tendo desde 1 até 4 átomos de carbono, este grupo pode ser tal como definido e exemplificado anteriormente em relação a R6. Os grupos preferidos são também os mesmos que os preferidos em relação a R6.
Quando R4 representa um grupo de fórmula (VII) ou (VIII), e R8 representa um grupo alquilo tendo desde 1 até 12 átomos de carbono, este grupo pode ser tal como definido e exemplificado anteriormente em relação a R1. Os grupos preferidos são os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo e butilo.
Quando R4 representa um grupo de fórmula (VII) ou (VIII), e R8 representa um grupo alquilo tendo desde 1 até 12 átomos de carbono e substituído por um grupo carboxi o qual pode ser protegido, a parte alquilo pode ser qualquer uma de entre as anteriormente exemplificadas em relação a R1. Não existe nenhuma restrição específica quanto à natureza do grupo protector, e qualquer grupo protector habitualmente utilizado em compostos deste tipo pode igualmente ser aqui utilizado. Exemplos de grupos protectores adequados incluem grupos alquilo tendo desde 1 até 12 átomos de carbono (tais como os anteriormente exemplificados em relação a R1, preferencialmente os grupos -44- Ιμ, ^ metilo, etilo e propilo), e grupos benzilo e fenilo os quais podem ser não substituídos ou podem ser substituídos por pelo menos um de entre substituintes β, anteriormente definidos e exemplificados. Exemplos específicos de tais grupos carboxialquilo facultativamente protegidos incluem os grupos benziloxicar-bonilmetilo, carboximetilo, 2-(benziloxicarbonil)etilo, 2-(metoxicarbonil)etilo, 2-carboxietilo, 3-(benziloxicarbonil)propilo, 3-etoxicarbonilpropilo e 3-carboxi-propilo, dos quais preferimos os grupos 2-(benziloxicarbonil)etilo e 2-carboxietilo. λ n
Quando R representa um grupo de fórmula (VII) ou (VIII), e R representa um grupo alquilo tendo desde 1 até 12 átomos de carbono e substituído por desde 1 até 5 átomos de flúor, estes podem ser tal como definido e exemplificado anteriormente em relação a R2a, R2b, R2c e R2d, e os grupos preferidos são também os listados como sendo preferidos em relação a R2a, R2b, R2c e R2d.
Quando R4 representa um grupo de fórmula (VII) ou (VIII), e R8 representa um grupo alcoxi tendo desde 1 até 10 átomos de carbono, estes podem ser tal como definido e exemplificado anteriormente em relação a R2a, R2b, R2c e R2d. Grupos preferidos são os grupos metoxi, etoxi, propoxi e butoxi.
A O
Quando R representa um grupo de fórmula (VII) ou (VIII), e R representa um grupo aralcoxi no qual um grupo alcoxi tendo desde 1 até 4 átomos de carbono é substituído por um grupo arilo carbocíclico tendo desde 6 até 10 átomos de carbono no anel, a parte alcoxi pode ser qualquer uma de entre as anteriormente definidas e exemplificadas em relação a Substituintes β, e a parte arilo representa preferencialmente um grupo fenilo ou naftilo, mais preferencialmente um grupo fenilo. Mais preferencialmente o grupo aralcoxi tem um total de desde 7 até 10 átomos de carbono nas partes alcoxi e arilo. Exemplos espe- -45 - (Μη cíficos de tais grupos incluem os grupos benziloxi, 2-feniletiloxi e 3-feniletiloxi, dos quais preferimos o grupo benziloxi.
Quando R4 representa um grupo de fórmula (VII) ou (VIII), e R8 representa um grupo fenilo facultativamente substituído, este grupo pode ser tal como definido e exemplificado anteriormente em relação a R6. Os grupos preferidos são também os mesmos que os preferidos em relação a R6.
Quando R4 representa um grupo de fórmula (VII) ou (VIII), e R8 representa um grupo piperidinilo facultativamente substituído, os substituintes são preferencialmente seleccionados a partir de substituintes a, anteriormente definidos e exemplificados. Exemplos específicos de tais grupos incluem os grupos 2-piperidinilo, 3-metoxi-6-piperidinilo e 4-metoxi-6-piperidinilo, preferencialmente o grupo 2-piperidinilo.
Λ O
Quando R representa um grupo de fórmula (VII) ou (VIII), e R representa um grupo pirrolidinilo facultativamente substituído, os substituintes são preferencialmente seleccionados a partir de substituintes a, anteriormente definidos e exemplificados. O grupo pirrolidinilo é preferencialmente um grupo 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo ou 5-pirrolidinilo. Exemplos específicos de tais grupos incluem os grupos 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo e 3-metoxi-5-pirroli-dinilo, preferencialmente o grupo 2-pirrolidinilo.
Quando R4 representa um grupo de fórmula (VII) ou (VIII), e R8 representa um grupo morfolinilo facultativamente substituído, os substituintes são preferencialmente seleccionados a partir de substituintes a, anteriormente definidos e exemplificados. O grupo morfolinilo é preferencialmente um grupo 2-morfolinilo ou 3-morfolinilo. Exemplos específicos de tais grupos incluem os grupos 2-morfolinilo, 3-morfolinilo, 4-metil-2-morfolinilo e 4-metil-3-morfo- -46-
linilo, preferencialmente o grupo 3-morfolinilo.
Quando R4 representa um grupo de fórmula (VII) ou (VIII), e R8 representa um grupo piperazinilo facultativamente substituído, os substituintes são preferencialmente seleccionados a partir de substituintes a, anteriormente definidos e exemplificados. O grupo piperazinilo é preferencialmente um grupo 2-piperazinilo. Exemplos específicos de tais grupos incluem os grupos 4- metil-2-piperazinilo e 2-piperazinilo.
Quando R4 representa um grupo de fórmula (IX), e R9 ou R10 representa um grupo alquilo tendo desde 1 até 4 átomos de carbono, este grupo pode ser tal como definido e exemplificado anteriormente em relação a R6. Os grupos preferidos são também os mesmos que os preferidos em relação a R6.
Quando R4 representa um grupo de fórmula (IX), e R9 ou R10 representam em conjunto um grupo de fórmula -(CH2)p4 -(em que p4 representa um número inteiro de desde 2 até 4), este é preferencialmente um grupo etileno, trimetileno ou propileno, preferencialmente um grupo etileno.
Nos compostos de fórmula (I) R4 está preferencialmente localizado no anel de benzeno na posição meta em relação a R3 e na posição orto em relação ao grupo amino (isto é, na posição 6) ou na posição para em relação a R3 e na posição meta em relação ao grupo amino (isto é, na posição 5).
Grupos particularmente preferidos representados por R4 nos compostos do presente invento incluem os grupos 5-carbamoílo, 6-carbamoílo, 5- N-metilcarbamoílo, 6-N-metilcarbamoílo, 5-carbamoilmetilo, 5-(N-metilcarba-moil)metilo, 5-(2-carbamoil)etilo, 5-[2-(N-metilcarbamoil)]etilo, 5-(4-morfoli-nil)carbonilo, 5-carbamoiloximetilo, 5-(N-metilcarbamoil)oximetilo, 5-ciano, 5- -cianometilo, 6-ciano, 5-metilsulfonilaminometilo, 5-(N-metilamino)carbonilami-nometilo, 5-etilsulfonilaminometilo, 5-aminocarbonilaminometilo, 5-(N-etilami-no)carbonilaminometilo, 5-(N-isopropilamino)carbonilaminometilo, 5-acetilami-nocarbonilo, 5-propionilaminocarbonilo, 5-(2-metilpropionil)aminocarbonilo, 5-(3-piridil)carbonilaminocarbonilo, 5-(2-piridil)aminocarbonilo, 5-(3 -piridil)-aminocarbonilo, 5-succinimidometilo e 5-ftalimidometilo. Nestes grupos, o "5-" ou "6-" representa a posição à qual o grupo representado por R4 está ligado ao anel de fenilo.
Preferimos particularmente que n represente 0.
Os compostos do presente invento podem existir na forma de vários estereoisómeros, dependendo da presença átomos de carbono assimétricos. O presente invento cobre tanto os isómeros individuais como as suas misturas.
Os compostos do presente invento podem também existir na forma de sais. Quando o composto se destina a utilização farmacêutica, o sal resultante deve ser farmaceuticamente aceitável, o que, como é bem conhecido, significa que não pode apresentar uma actividade mais baixa (ou actividade inaceita-velmente mais baixa) ou uma toxicidade mais elevada (ou toxicidade inacei-tavelmente mais elevada) do que apresenta o composto progenitor. Exemplos de tais sais preferidos incluem: sais com metais alcalinos, por exemplo sódio, potássio ou lítio; sais com metais alcalino-terrosos, por exemplo cálcio ou magnésio; sais com outros metais, por exemplo alumínio, ferro, zinco, cobre, níquel ou cobalto; sais inorgânicos tais como sais de amónio; sais de aminas, por exemplo sais com aminas orgânicas tais como t-octilamina, dibenzilamina, morfolina, glucosamina, fenilglicinato de alquilo, etilenodiamina, metilglucamina, guanidi-na, dietilamina, trietilamina, diciclo-hexilamina, Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, procaína, dietanolamina, benzilfenetilamina, piperazina, tetrame- -48- tilamónio ou tris(hidroximetil)aminometano; sais com ácidos inorgânicos tais como os ácidos halídricos (por exemplo ácido fluorídrico, ácido clorídrico, ácido bromídrico ou ácido iodídrico), ou com outros ácidos inorgânicos (por exemplo ácidos nítrico, ácidos perclórico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico); sais com ácidos orgânicos tais como sais com ácidos alcano inferior-sulfónicos, por exemplo ácido metanossulfónico, ácido trifluorometanossulfónico ou ácido etanossul-fónico, sais de ácidos arilsulfónicos, por exemplo ácido benzenossulfónico ou ácido p-toluenossulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido oxálico ou ácido maleico; sais de aminoácidos tais como glicina, lisina, arginina, omitina, ácido glutâmico ou ácido aspártico.
Os compostos do invento captam água após exposição à atmosfera para absorver água ou para produzir um hidrato. O presente invento cobre tais hidratos.
Os compostos preferidos do presente invento são os compostos de fórmula (I) e seus sais nos quais: - (A) R1 representa a grupo propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, hexilo ou heptilo. (B) Dois grupos adjacentes de entre R2a, R2b, R2c e R2d representam em conjunto um grupo metilenodioxi ou etilenodioxi e os restantes dois grupos cada um representa um átomo de hidrogénio. (C) Dois ou três grupos de entre R2a, R2b, R2c e R2d cada um representa um grupo metoxi e os restantes dois ou um grupos cada um representa um átomo de hidrogénio. -49-
Uui (D) Um de entre R2a, R2b, R2c e R2d representa um grupo metoxi, outro grupo representa um grupo hidroxi, e os restantes dois grupos cada um representa um átomo de hidrogénio. (E) Um de entre R2a, R2b, R2c e R2d representa um grupo metoxi, outro grupo representa um grupo etoxi e os restantes dois grupos cada um representa um átomo de hidrogénio. (F) Um de entre R2a, R2b, R2c e R2d representa um grupo metoxi, outro grupo representa um grupo 1-hidroxi-1-metiletilo, 1-hidroxipropilo, l-hidroxi-2-me-tilpropilo, 1-hidroxibutilo ou l-hidroxi-3-metilbutilo e os restantes dois grupos cada um representa um átomo de hidrogénio. (G) Um de entre R2a, R2b, R2c e R2d representa um grupo metoxi, outro grupo representa um grupo propionilo, isobutirilo, butirilo ou isovalerilo e os restantes dois grupos cada um representa um átomo de hidrogénio. (H) Um de entre R2a, R2b, R2c e R2d representa um grupo metoxi, outro grupo representa um grupo isopropilsulfonilo, isobutilsulfonilo ou butilsulfonilo e os restantes dois grupos cada um representa um átomo de hidrogénio. (J) R3 representa um grupo isopropilo ou t-butilo. (K) R4 representa um grupo carbamoílo, metilcarbamoílo, carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo, metilcarbamoilmetilo, 2-(N-metilcarbamoil)etilo, carbamoilo-ximetilo, ciano, cianometilo, metilsulfonilaminometilo, etilsulfonilaminometilo, aminocarbonilaminometilo, (metilamino)carbonilaminometilo, acetilaminocarbo- -50-
Uuj nilo, propionilaminocarbonilo, (2-metilpropionil)aminocarbonilo, 3-(piridil)ami-nocarbonilo ou ftalimidometilo, preferencialmente um grupo carbamoílo, metilcarbamoílo, carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo, metilcarbamoilmetilo ou 2-N-metilcarbamoiletilo. (L) n representa 0.
Os compostos mais preferidos são os compostos de fórmula (I) e seus sais nos quais R1 é tal como definido em (A), R2a, R2b, R2c e R2d são tal λ como definido em qualquer um de entre (B) até (H), R é tal como definido em (J), R4 é tal como definido em (K) e n é tal como definido em (L).
Exemplos de certos compostos do presente invento são os compostos de fórmula (1-1):
Na fórmula anterior, os substituintes são tal como definido na Tabela 1. Na Tabela, são utilizadas as abreviaturas seguintes:
Ac: acetilo Bu: butilo iBu: isobutilo tBu: t-butilo <~2/ί/4^ - 51- H ^ De: decilo Ddc: dodecilo Et: etilo Hp: heptilo Hx: hexilo Imid: imidazolilo Me: metilo Morp: morfolinilo Nn: nonilo Oc: octilo l-Para-4-Me: 4-metil-1 -piperazinilo Ph: fenilo PhCH2: benzilo Phth: ftaloílo Pipe: piperidinilo Pn: pentilo iPn: isopentilo Pr: propilo iPr: isopropilo Ppra: piperazinilo Pyri: piridilo Pyrm: pirimidinilo Pyro: pirrolidinilo Pyrz: pirazinilo Pyzo: pirazolilo Succ: succinilo Thia: tiazolilo Tria: 1,2,4-triazolilo. - 51 - -52- (/Uη
Tabela 1
Comp. No. R1 R2e R2f R2s R2h R2i R3 R4 n 1 Pn -och2o- H H H /Bu 5-CONH2 0 2 Pn -och2o- H H H /Bu 5-CONHMe 0 3 Pn -och2o- H H H /Bu 5-CONMe2 0 4 Pn -och2o- H H H /Pr 6-CONH2 0 5 Pn -och2o- H H H /Bu 5-CH2CONHMe 0 6 Pn -och2o- H H H /Bu 5-(CH2)2CONHMe 0 7 Pn -och2o- H H H /Bu 5-CONHMe 1 8 Pn -och2o- H H H /Bu 5-CH2OCONH2 0 9 Pn -och2o- H H H /Bu 5-CH2OCONHMe 0 10 Pn -0(CH2)20- H H H /Bu 5-CONH2 0 11 Pn -0(CH2)20- H H H /Bu 5-CONHPr 0 12 Pn -0(CH2)20- H H H /Bu 5-CH=CH-CONH2 0 13 Pn -0(CH2)20- H H H /Bu 5-CH=CH- -CH2OCONH2 0 14 Pn -0(CH2)20- H H H /Pr 6-CONMe2 0 15 Bu H -0(CH2)20- H H /Bu 5-(CH2)2CONMe2 0 16 Hx H -och2o- H H /Bu 5-(CH2)3CONHMe 0 17 Bu H -ocj s2o- H H /Bu 5-(CH2)4CONMe2 0 18 Bu OMe H H H H /Bu 5-CONH2 0 19 Pn OMe H H H H /Bu 5-CH2CONHMe 0 20 Pn OMe H H H H /Bu 5-(CH2)2CONHMe 0 21 Pn OMe H H H H /Pr 6-CONMe2 0 22 Pn H OMe H H H /Bu 5-CONHMe 0 23 Pn H H OMe H H /Bu 5-CONH2 0 -53-
Tabela 1 (cont.)
Comp. No. R1 R2e R2f R2g R2h R2i R3 R4 n 24 Pn H H OMe H H /Bu 5-CH2OCONHMe 0 25 Bu OEt H H H H /Bu 5-CONH2 0 26 Pn OMe OMe H H H /Bu 5-CONH2 0 27 Pn OMe OMe H H H /Bu 5-CONHMe 0 28 Pn OMe OMe H H H /Bu 5-CH2CONHMe 0 29 Pn OMe OMe H H H /Bu 5-CH2OCONHMe 0 30 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CONH2 0 31 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CONHMe 0 32 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CONMe2 0 33 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CONHEt 0 34 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CONHPr 0 35 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CONHBu 0 36 Pn OMe H OMe H H zPr 6-CONH2 0 37 Pn OMe H OMe H H zPr 6-CONHMe 0 38 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CH2CONH2 0 39 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CH2CONHMe 0 40 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CH2CONMe2 0 41 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-(CH2)2CONH2 0 42 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-(CH2)2CONHMe 0 43 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-(CH2)3CONHMe 0 44 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-(CH2)4CONHMe 0 45 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CH=CH- -CONHMe 0 46 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CH2OCONH2 0 - 54-
Tabela 1 (cont.)
Comp. No. R1 R2e R2f R2s R2h R2i R3 R4 n 47 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CH2OCONHMe 0 48 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CH2OCONMe2 0 49 Pn OMe H OMe H H /Bu 5 -CH2OCONHPr 0 50 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-(CH2)2OCONH2 0 51 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-(CH2)20- -CONHMe 0 52 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-(CH2)3OCONH2 0 53 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-(CH2)30- CONMe2 0 54 Pn OMe H OMe H H tBu 5-CH=CH- -CH2OCONH2 0 55 Pn OMe H OMe H H /Pr 6-CH2OCONH2 0 56 Pn OMe H OMe H H /Pr 6-CH2OCONHMe 0 57 Bu OMe H OMe H H íBu 5-CONH2 0 58 Bu OMe H OMe H H tBu 5-CONHMe 0 59 Bu OMe H OMe H H íBu 5-CONMe2 0 60 Bu OMe H OMe H H /Bu 5-CH2CONHMe 0 61 Bu OMe H OMe H H /Bu 5-(CH2)2CONHMe 0 62 Bu OMe H OMe H H /Bu 5-CH2OCONHMe 0 63 Bu OMe H OMe H H /Pr 6-(CH2)3OCONH2 0 64 Hx OMe H OMe I-I H /Bu 5-CONH2 0 65 Hx OMe H OMe H H /Bu 5-CONHMe 0 66 Hx OMe H OMe H H /Bu 5-CH2CONHMe 0 67 Hx OMe H OMe H H /Bu 5-CH2OCONH2 0 - 55 - - 55 -
Tabela 1 (cont.)
Comp. No. R1 R2e R2f R28 R2'1 R2i R3 R4 n 68 Hp OMe H OMe H H /Bu 5-CONH2 0 69 Oc OMe H OMe H H /Bu 5-CONH2 0 70 Pr OMe H OMe H H /Bu 5-CONHEt 0 71 Pn -0(CH2)20- H H H /Bu 5-CONH2 1 72 Bu -0(CH2)20- H H H /Bu 5-CONHMe 1 73 Pn -0(CH2)20- H H H /Bu 5-CH2OCONH2 1 74 Hx H -0(CH2)20- H H /Bu 5-CONH2 1 75 Pn H -och2- H H /Bu 5-CONHPr 1 76 Pn OMe H H H H /Bu 5-CONH2 1 77 Pn H OMe H H H /Bu 5-CONHEt 1 78 Pn H H OMe H H /Bu 5-CONHMe - 1 79 Pn OMe OMe H H H /Bu 5-CONHMe 1 80 Pn OMe OMe H H H /Bu 5-CH2OCONH2 1 81 Pn OMe OMe H H H /Bu 5-CH2CONMe2 1 82 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CONH2 1 83 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CONHMe 1 84 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CONMe2 1 85 Bu OMe H OMe H H /Bu 5-CH2CONHMe 1 86 Bu OMe H OMe H H /Bu 5-(CH2)2CONHMe 1 87 Bu OMe H OMe H H /Bu 5-CH2OCONH2 1 88 Bu OMe H OMe H H /Bu 5 -CH2OCONHMe 1 89 Pn OMe H H OMe H /Bu 5-CONH2 0 90 Pn OMe H H OMe H /Bu 5-CONHMe 0 91 Pn OMe H H OMe H /Bu 5-CH2CONHMe 0 - 56 - (/Mj
Tabela 1 (cont.)
Comp. No. R1 R2e R2f R2g R2h R2i R3 R4 n 92 Pn OMe H H OMe H /Bu 5-CH2OCONH2 0 93 Pn OMe OMe OMe H H /Bu 5-CONH2 0 94 Pn OMe OMe OMe H H /Bu 5-CH2OCONH2 0 95 Pn OMe OMe OMe H H /Bu 5-CH2CONHMe 0 96 Pn OMe H OMe OMe H /Bu 5-CONH2 0 97 Pn OMe H OMe OMe H /Bu 5-CONHMe 0 98 Pn OMe H OMe OMe H /Bu 5-CONMe2 0 99 Pn OMe H OMe OMe H /Pr 6-CONH2 0 100 Pn OMe H OMe OMe H /Bu 5-CH2CONHMe 0 101 Pn OMe H OMe OMe H /Bu 5-(CH2)2CONHMe 0 102 Pn OMe H OMe OMe H /Bu 5-CONHMe 1 103 Pn OMe H OMe OMe H /Bu 5-CH2OCONH2 0 104 Bu OMe H OMe OMe H /Bu 5-CH2OCONHMe 0 105 Bu Cl H H H H /Bu 5-CONH2 0 106 Pn Cl H H H H /Bu 5-CONMe2 0 107 Pn Cl H H H H /Bu 5-CONHMe 0 108 Pn Cl H H H H /Bu 5-CH2CONHMe 0 109 Pn Cl H H H H /Bu 5-CH2OCONH2 0 110 Pn H Cl H H H /Bu 5-CONHMe 0 111 Bu H H Cl H H /Bu 5-CH2CONHMe 0 112 Pn F H H H H /Bu 5-CONH2 0 113 Pn F H H H H /Bu 5-CH2CONHMe 0 114 Pn Me H H H H /Bu 5-CH=CH- -CONHMe 0 -57- (Μη
Tabela 1 (cont.)
Comp. No. R1 R2e R2f R2g R2h R2i R3 R4 n 115 Bu H H Me H H /Bu 5-CH=CH- -CH2OCONH2 0 116 Pn cf3 H H H H /Bu 5-CONH2 0 117 Pn cf3 H H H H /Bu 5-CONHMe 0 118 Pn cf3 H H H H /Bu 5-CONH/Bu 0 119 Pn cf3 H H H H /Bu 5-CH2OCONH2 0 120 Pn H cf3 H H H /Bu 5-CONH2 0 121 Pr H H cf3 H H /Bu 5-CONHEt 0 122 Pn no2 H H H H /Bu 5-CONH2 0 123 Oc OH OMe H H H /Bu 5-CONH2 0 124 Pn OH OMe H H H /Bu . 5-CONHMe 0 125 Pn OH OMe H H H /Bu 5-CONMe2 0 126 Pn OH OMe H H H /Bu 5-CH2CONHMe 0 127 Pn OH OMe H H H /Bu 5-CH2OCONH2 0 128 Pn OMe H OH H H /Bu 5-CONH2 0 129 Pn OMe H OH H H /Bu 5-CONHMe 0 130 Pn OMe H OH H H /Bu 5-CONMe2 0 131 Pn OMe H OH H H /Bu 5-CH2CONHMe 0 132 Pn OMe H OH H H /Bu 5-(CH2)2CONHMe 0 133 Pn OMe H OH H H /Bu 5-CH2OCONH2 0 134 Pn OMe H Me H H /Bu 5-CONHMe 0 135 Pn OMe H NMe2 H H /Bu 5-CONH2 0 136 Pn OMe H NMe2 H H /Bu 5-CONHMe 0 137 Pn OMe H NMe2 H H /Bu 5-CH2CONHMe 0 138 Pn OMe OMe H NMe2 H /Bu 5-CONH2 0 - 58 - (/Λη
Tabela 1 (cont.l
Comp .No. R1 R2e R2f R2s R2h R2i R3 R4 n 139 Pn OCH2OMe H H H H /Bu 5-CONHMe 0 140 Bu OMe H OCH2Ph H H /Bu 5-CONHMe 0 141 Bu OCH2Ph OMe H H H /Bu 5-CONH2 0 142 Pn OMe H CN H H /Bu 5-CONH2 0 143 Pn OMe H CN H H /Bu 5-CH2CONHMe 0 144 Pn OMe H OMe CN H /Bu 5-CONH2 0 145 Pn OMe H OMe CN H /Bu 5-CH2CONHMe 0 146 Pn OMe H SMe H H /Bu 5-CONH2 0 147 Pn OMe H S(0)Me H H /Bu 5-CONH2 0 148 Pn OMe H S02Me H H /Bu 5-CONH2 0 149 Hx H H S02Me H H /Bu 5-CH=CH- -CONH2 0 150 Pn -och2o- H H H Me 5-CONH2 0 151 Pn -och2o- H H H Et 5-CONH2 0 152 Pn -och2o- H H H Pn 5-CONH2 0 153 Pn -och2o- H H H Hx 5-CONH2 0 154 Dd -och2o- H H H /Bu 5-CONH2 0 155 Ddc -och2o- H H H /Bu 5-CONH2 0 156 Pn -och2o- H H H Me 5-CH2CONHMe 0 157 Pn -och2o- H H H Et 5-CH2CONHMe 0 158 Pn -och2o- H H H Pn 5-CH2CONHMe 0 159 Pn -och2o- H H H Hx 5-CH2CONHMe 0 160 Dd -och2o- H H H /Bu 5-CH2CONHMe 0 161 Ddc -och2o- H H H /Bu 5-CH2CONHMe 0 -59- (/Mj
Tabela 1 (cont.)
Comp .No. R1 R2e R2f R2g R2'1 R2i R3 R4 n 162 Pn OMe OMe H H H Me 5-CONH2 0 163 Pn OMe OMe H H H Et 5-CONH2 0 164 Pn OMe OMe H H H Pn 5-CONH2 0 165 Pn OMe OMe H H H Hx 5-CONH2 0 166 Dd OMe OMe H H H íBu 5-CONH2 0 167 Ddc OMe OMe H H H íBu 5-CONH2 0 168 Pn OMe OMe H H H Me 5-CH2CONHMe 0 169 Pn OMe OMe H H H Et 5-CH2CONHMe 0 170 Pn OMe OMe H H H Pn 5-CH2CONHMe 0 171 Pn OMe OMe H H H Hx 5-CH2CONHMe 0 172 Dd OMe OMe H H H íBu 5-CH2CONHMe 0 173 Ddc OMe OMe H H H /Bu 5-CH2CONHMe 0 174 Pn OMe H OMe H H Me 5-CONH2 0 175 Pn OMe H OMe H H Et 5-CONH2 0 176 Pn OMe H OMe H H Pn 5-CONH2 0 177 Pn OMe H OMe H H Hx 5-CONH2 0 178 Dd OMe H OMe H H íBu 5-CONH2 0 179 Ddc OMe H OMe H H íBu 5-CONH2 0 180 Pn OMe H OMe H H Me 5-CH2CONHMe 0 181 Pn OMe H OMe H H Et 5-CH2CONHMe 0 182 Pn OMe H OMe H H Pn 5-CH2CONHMe 0 183 Pn OMe H OMe H H Hx 5-CH2CONHMe 0 184 Dd OMe H OMe H H íBu 5-CH2CONHMe 0 185 Ddc OMe H OMe H H íBu 5-CH2CONHMe 0 -60-
Tabela 1 (cont.)
Comp .No. R1 R2e R2f R2s R2h R2i R3 R4 n 186 Pn OMe H OH H H Me 5-CONH2 0 187 Pn OMe H OH H H Et 5-CONH2 0 188 Pn OMe H OH H H Pn 5-CONH2 0 189 Pn OMe H OH H H Hx 5-CONH2 0 190 Dd OMe H OH H H íBu 5-CONH2 0 191 Ddc OMe H OH H H íBu 5-CONH2 0 192 Pn OMe H OH H H Me 5-CH2CONHMe 0 193 Pn OMe H OH H H Et 5-CH2CONHMe 0 194 Pn OMe H OH H H Pn 5-CH2CONHMe 0 195 Pn OMe H OH H H Hx 5-CH2CONHMe 0 196 Dd OMe H OH H H íBu 5-CH2CONHMe 0 197 Ddc OMe H OH H H íBu 5-CH2CONHMe 0 198 Dd OH OMe H H H íBu 5-CH2CONHMe 0 199 Ddc OH OMe H H H íBu 5-CH2CONHMe 0 200 Dd OH OMe 1-1 H H íBu 5-CONH2 0 201 Pn OMe H OMe Me H íBu 5-CONHMe 0 202 Pn OMe H OMe Me H íBu 5-CONH2 0 203 Pn OMe H Me H H íBu 5-CONH2 0 204 Pn OMe H Me . H H tBu 5-CONHzBu 0 205 Pn OMe H Me H H íBu 5-CO-(l- -Ppra-4-Me) 0 206 Pn OMe H Me H H íBu 5-CONHOMe 0 207 Pn OMe H CF, H H íBu 5-CONH2 0 208 Hx cf3 H H H H íBu 5-CONH2 0 -61 -
Tabela 1 fcont.)
Comp .No. R1 R2e R2f R28 R2h R2i R3 R4 n 209 Pn CF, H H H H /Bu 5-CONHMe 0 210 /'Bu cf3 H H H H /Bu 5-CH2CONHMe 0 211 Pn OMe H CH2OAc H H /Bu 5-CONH2 0 212 Pr OMe H CH2OAc H H /Bu 5-CONH2 0 213 Pr OMe H ch2oh H H /Bu 5-CONH2 0 214 Pr OMe H ch2oh H H /Bu 5-CH2CONH2 0 215 Bu OMe H ch2oh H H /Bu 5-CH2CONHMe 0 216 Bu OMe H ch2oh H H /Bu 5-CONH2 0 217 /Bu OMe H CH2OAc H H /Bu 5-CONH2 0 218 Pn OMe H ch2oh H H /Bu 5-CONH2 0 219 Pn OMe H CH2OAc H H /Bu 5-CONHMe 0 220 Pn OMe H ch2oh H H /Bu 5-CONHMe 0 221 Pn OMe H CH(OH)Me H H /Bu 5-CONH2 0 222 Pn OMe H C(OH)Me2 H H /Bu 5-CONH2 0 223 /'Bu OMe H C(OH)Me2 H H /Bu 5-CONH2 0 224 Bu OMe H C(OH)Me2 H H /Bu 5-CONH2 0 225 Pr OMe H C(OH)Me2 H H /Bu 5-CONH2 0 226 /'Pr OMe H C(OH)Me2 H H /Bu 5-CONH2 0 227 Pn OMe H CHOH- -(CH2)2CH3 H H /Bu 5-CONH2 0 228 Pn OMe H CH(OH)-C h2ch, H H /Bu 5-CONH2 0 229 Pn OMe H CH(OH)-(C h2),ch3 H H /Bu 5-CONH2 0
Tabela 1 (cont.)
Comp .No. R1 R2e R2f r2§ R2'1 R2i R3 R4 n 230 /Bu OMe H CH(OH)- -(CH2)3CH3 H H /Bu 5-CONH2 0 231 Bu OMe H CH(OH)- -(CH2)3CH3 H H /Bu 5-CONH2 0 232 Bu OMe H CH(OH)- -(CH2)2CH3 H H /Bu 5-CONH2 0 233 /Bu OMe H CH(OH)- -(CH2)2CH3 H H /Bu 5-CONH2 0 234 Pr OMe H CH(OH)- -(CH2)3CH3 H H /Bu 5-CONH2 0 235 /Pr OMe H CH(OH)- -(CH2)3CH3 H H /Bu 5-CONH2 0 236 Pn OMe H CH(OH)- -(CH2)2CH3 H H /Bu 5-CH2CONH2 0 237 Pn OMe H CH(OH)- -(CH2)2CH3 H H /Bu 5-CH2NH- -conh2 0 238 Pn OMe H CH(OH)- -(CH2)2CH3 H H /Bu 5-CONH- -COCH3 0 239 Hx OMe H CH(OH)- -CH2CH3 H H /Bu 5-CONH2 0 240 Pr OMe H CH(OH)- -(CH2)2CH3 H H /Bu 5-CH2CONH2 0 241 Pn OMe H CH(OH)- -(CH2)2CH3 H H /Bu 5-CH2NH- -so2ch3 0 -63 - (/Λη
Tabela 1 (cont.)
Comp . No. R1 R2e R2f R2g R2h R2i R3 R4 n 242 Pn OMe H CH(OH)- -CCH2)2CH3 H H íBu 5-CH2NH- -CONHMe 0 243 zPn OMe H CH(OH)- -(CH2)2CH3 H H i'Pr 5-CN 0 244 Pn OMe H OMe COOH H íBu 5-CONH2 0 245 Pn OMe H OMe COOH H íBu 5-CONHMe 0 246 Pn OMe H OMe COOMe H íBu 5-CONHMe 0 247 Pn OMe H OMe CONMe2 H íBu 5-CONH2 0 248 Pn OMe H OMe conh2 H íBu 5-CONH2 0 249 Pn OMe H OMe CONHMe H íBu 5-CONH2 0 250 Pn OMe H OMe COOMe H íBu 5-CONH2 0 251 Pn OMe H OMe CONH2 H íBu 5-CONHMe 0 252 Pn OMe H OMe CONHMe H íBu 5-CONHMe 0 253 Pn OMe H OMe CONMe2 H tBu 5-CONHMe 0 254 Pn OMe H OMe CONHBu H íBu 5-CONHMe 0 255 Pn OMe H OMe CO-l-Pyro H íBu 5-CONHMe 0 256 Pn OMe H OMe CO-l-Morp H íBu 5-CONHMe 0 257 Pn OMe H OMe COC2H5 H tBu 5-CONHMe 0 258 Pn OMe H OMe CONHPr H íBu 5-CONHMe 0 259 Pn OMe H OMe COCH3 H íBu 5-CONHMe 0 260 Hx OMe H OMe CONMe2 H íBu 5-CONHMe 0 261 Hx OMe H OMe CONMe2 H íBu 5-CH2CO- -NHMe 0 262 Pn OMe H conh2 H H íBu 5-CONHMe 0 -64-
Tabela 1 (cont.)
Comp .No. R1 R2e R2f R2s R2h R2i R3 R4 n 263 Pn OMe H CONHMe H H /Bu 5-CONHMe 0 264 Pn OMe H CONMe2 H H /Bu 5-CONHMe 0 265 Pn OMe H CONMe2 H H /Bu 5-CONH2 0 266 Pn OMe H CONHMe H H /Bu 5-CONH2 0 267 Pn OMe H CONMe2 H H /Bu 5-CH2CONH2 0 268 Pn OMe H CONEt2 H H /Bu 5-CH2CO- -NMe2 0 269 Hx OMe H CONMe2 H H /Bu 5-CH2CONH2 0 270 Pn OMe H CO-l-Pipe H H /Bu 5-CONH2 0 271 Pn OMe H CO-l-Morp H H tBu 5-CONH2 0 272 Pn OMe H CO(CH2)2-CH3 H H /Bu 5-CONH2 0 273 Pn OMe H COCH3 H H /Bu 5-CONH2 0 274 Pn OMe H COCH2CH3 H H /Bu 5-CONH2 0 275 Pn OMe H CO(CH2)3CH3 H H /Bu 5-CONH2 0 276 Hx OMe H CO(CH2)2CH3 H H /Bu 5-CONH2 0 277 /Bu OMe H CO(CH2)2CH3 H H /Bu 5-CONH2 0 278 /Bu OMe H coch2ch3 H H /Bu 5-CH2CONH2 0 279 Bu OMe H CO(CH2)3CH3 H H /Bu 5-CONH2 0 280 Bu OMe H CO(CH2)2CH3 H H íBu 5-CONH2 0 281 Bu OMe H coch2ch3 H H íBu 5-CH2CONH2 0 282 /Bu OMe H CO(CH2)3CH3 H H íBu 5-CONH2 0 283 Pr OMe H CO(CH2)3CH3 H H íBu 5-CONH2 0 284 Pr OMe H CO(CH2)2CH3 H H íBu 5-CH2CONH2 0 - 65 - (Μη ^2α/^~
Tabela 1 (cont.)
Comp . No. R1 R2e R2f & t-o CfQ R2'1 R2i R3 R4 n 285 /Bu OMe H CO(CH2)2CH3 H H /Bu 5-CH2NH- -CONHMe 0 286 Pn OMe H CO(CH2)3CH3 H H /Bu 5-CH2NH- -CONHMe 0 287 Pn OMe H CO(CH2)2CH3 H H /Bu 5-CH2NH- -so2ch3 0 288 Pn OMe H CO(CH2)2CH3 H H /Bu 5-CONH- -coch3 0 289 Pn OMe H CO(CH2)2CH3 H H /Bu 5-CH20- -conh2 0 290 /Pn OMe H CO(CH2)2CH3 H H /Bu 5-CONH2 0 291 Bu OMe H coch2ch3 H H /Bu 5-CONH2 0 292 /Bu OMe H coch2ch3 H H /Bu 5-CONH2 0 293 /Pn OMe H CO(CH2)2CH3 H H /Bu 5-CN 0 294 Pn OMe H coch2ch3 H H /Bu 5-CONHCOEt 0 295 /Bu OMe H coch2ch3 H H /Bu 5-CONHCOzPr 0 296 Pn OMe H CO(CH2)2CH3 H H /Bu 5-CONH2 1 297 Pn OMe H coch2ch3 H H /Bu 5-CONH- -(CH2)2OMe 0 298 Pn OMe H coch2ci-i3 H H /Bu 5-CONH- -(3-Pyri) 0 299 Pn OMe H CHO H H /Bu 5-CONH2 0 300 Pn OMe H CHO H H /Bu 5-CONHMe 0 301 Pn OMe H COOH H H /Bu 5-CONHMe 0 -66- Uuj
Tabela 1 (cont.)
Comp. No. R1 R2e R2f R2g R2h R2i R3 R4 n 302 Pn OMe H COOH H H /Bu 5-CONH2 0 303 /Bu OMe H CHO H H /Bu 5-CONH2 0 304 Bu OMe H CHO H H /Bu 5-CONH2 0 305 /Pr OMe H CHO H H /Bu 5-CONH2 0 306 Pr OMe H CHO H H /Bu 5-CONH2 0 307 Pn OMe H no2 H H /Bu 5-CONH2 0 308 Pn OMe H no2 H H /Bu 5-CH2CONH2 0 309 Bu OMe OMe H NMe2 H /Bu 5-CONH2 0 310 Pn OMe OMe H NMe2 H /Bu 5-CH2CO- -NHMe 0 311 /Bu OMe OMe H NMe2 H /Bu 5-CONH2 0 312 Pr OMe OMe H NMe2 H /Bu 5-CONHMe 0 313 Pn OMe OMe H NHBu H /Bu 5-CONH2 0 314 Pn OMe H OMe NHBu H /Bu 5-CONH2 0 315 Pn OMe H OMe NEt2 H /Bu 5-CH2CO- -NHMe 0 316 Pn OCH2Ph OMe H H H /Bu 5-CONH2 0 317 Pn OCH2Ph OMe H H H /Bu 5-CONHMe 0 318 Pn OMe H OCH2Ph H H /Bu 5-CONHMe 0 319 /Bu OMe H OH H H /Bu 5-CONHMe 0 320 Pn OMe H OCH2Ph H H /Bu 5-CONH2 0 321 Bu OMe H OH H H /Bu 5-CONH2 0 322 Pn OH OMe H H H /Bu 5-CH2CO- -NMe2 0 -67- ΐΜη
Tabela 1 (cont.)
Comp . No. R1 R2e R2f R2s R2h R2i R3 R4 n 323 Pn OH OMe H H H /Bu 5-(CH2)2- -conh2 0 324 /Bu OMe H OH H H /Bu 5-CH2CO- -NMe2 0 325 Pn OMe H H H H /Bu 5-CONMe2 0 326 Pn OMe H H H H /Bu 5-CONH2 0 327 Pn OMe H H H H /Bu 5-CO-(l- -Ppra-4-Me) 0 328 Pn OMe H H H H /Bu 5-CO-(4-Morp) 0 329 Pn OMe H H H H /Bu 5-CONH- -COMe 0 330 /Bu OMe H H H H /Bu 5-CH20- -conh2 0 331 Bu OMe H H H H /Pr 5-CH2NH- -S02Et 0 332 Pn OMe H H H H /Bu 5-CH2NH- -CONHMe 0 333 Pr OMe H H H H /Bu 5-CH2NH- -CONMe2 0 334 Pn OMe OMe H H H /Bu 5-(CH2)2- -CONHMe 0 335 Pn OMe OMe H H H /Bu 5-CO(4-Morp) 0 336 Pn OMe OMe H H H /Bu 5-CH20- -CONHMe 0 (~2aÀc^~- -68-
Tabela 1 (cont.)
Comp. No. R1 R2e R2f R2g R2h R2i R3 R4 n 337 Pn OMe OMe H H H /Bu 5-CH2NH- -S02Ph 0 338 /Bu OMe OMe H H H /Bu 5-CH2NH- -CONHMe 0 339 Pn OMe OMe H H H /Bu 5-CONH- -(5-Pyrz) 0 340 Pn OMe OMe H H H /Bu 5-(CH2)2CO- -NH(2-Thia) 0 341 Pn OMe OMe H H H /Bu 5-CH2NH- -CONHMe 0 342 Pn OMe OMe H H H /Bu 5-CH2NH- -S02Me 0 343 Pn OMe OMe H H H /Bu 5-CONH- -COMe 0 344 Pn OMe OMe H H H /Bu 5-CO(l- -Ppra-4-Me) 0 345 Bu OMe OMe H H H /Bu 5-CH2CONH2 0 346 /Bu OMe OMe H H H /Bu 5-CH2CO- -NHMe 0 347 Pn OMe e OMe H H H /Bu 5-CH2NH- -SO2CH3 0 348 Pn OMe OMe H H H /Bu 5-CH2CH2- -CONHMe 0 -69- Ουη
Tabela 1 (cont.)
Comp. No. R1 R2e R2f R2s R211 R2i R3 R4 n 349 Pn OMe OMe H H H /Bu 5-CH2NHCO- (3-Pyri) 0 350 Pn OMe OMe H H H /Bu 5-CN 0 351 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CONHOMe 0 352 /Bu OMe H OMe H H /Bu 5-CONHOMe 0 353 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CONH- -(CH2)2OMe 0 354 Hx OMe H OMe H H /Bu 5-CONH- -(CH2)2OMe 0 355 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CH2NH- -conh2 0 356 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CONH-COMe 0 357 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CH2NH-S02Me 0 358 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CH2NHS02Et 0 359 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CH2NHS02Ph 0 360 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CH2NHS02- (4-OMePh) 0 361 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-(CH2)3- -NHCONHz 0 362 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-(CH2)2CONMe2 0 363 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CH2CN 0 364 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CH2NH- -CONMe2 0 365 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CN 0 -70-
Tabela 1 (cont.)
Comp. No. R1 R2e R2f R2g R2h R2i R3 R4 n 366 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CH2NMe-CONH2 0 367 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CONHCO- -(CH2)2COOH 0 368 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CONHCO- -(CH2)2COONa 0 369 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CONHCO--(CH2)2COOCH2Ph 0 370 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CONHCO- -(CH2)3COONa 0 371 /Bu OMe H OMe H H /Bu 5-CONH2 0 372 /Bu OMe H OMe H H /Bu 5-CONHMe 0 373 /Bu OMe H OMe H H /Bu 5-CH2CONH2 0 374 /Bu OMe H OMe H H /Bu 5-CH2CONHMe 0 375 /Pr OMe H OMe H H /Bu 5-CONH2 0 376 /Pr OMe H OMe H H /Bu 5-CH2CONH2 0 377 Pn OMe H OMe Cl H /Bu 5-CONH2 0 378 Pn OMe H OMe Br H /Bu 5-CONH2 0 379 Bu OMe H OMe Cl H /Bu 5-CONH2 0 380 Pn OMe H OMe F H /Bu 5-CONH2 0 381 Pr OMe H OMe H H /Bu 5-CONH2 0 382 Pn OMe H OMe H H. /Bu 5-CONHCO- -(2-Pyri) 0 383 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CONHCO- CH2-(3-Pyri) 0 71 - (/Λη
Tabela 1 (cont.)
Comp. No. R1 R2e R2f R28 R2h R2i R3 R4 n 384 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CH2NHCO- -(3-Pyri) 0 385 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CONHCOO/Bu 0 386 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CONHCOPr 0 387 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CONHCOzPr 0 388 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CONHCO- -(4-Pyri) 0 389 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CONHCO/Bu 0 390 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CONHCO- -(3-Pyri) 0 391 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CONHCONn 0 392 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CONHCOEt 0 393 Hx OMe H OMe H H /Bu 5-CONHCOMe 0 394 Bu OMe H OMe H H /Bu 5-CONHCOMe 0 395 Bu OMe H OMe H H /Bu 5-CONHCO/Pr 0 396 Bu OMe H OMe H H /Bu 5-CONHCO/Bu 0 397 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CH2NHCO- -(2-Pyri) 0 398 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CONH- -(CH2)3OMe 0 399 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CONHCO- -(2-Ppra-4-Me) 0 400 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CONHCO- -(2-Morp) 0 -72-
Uuj
Tabela 1 (cont.l
Comp. No. R1 R2e R2f R2g R2h R2i R3 R4 n 401 Bu OMe H OMe H H /Bu 5-CONHCO- -(2-Pyrm) 0 402 /Pr OMe H OMe H H /Bu 5-CONHCO- -(2-Pyrz) 0 403 z'Bu OMe H OMe H H /Bu 5-CONHCO- -CH2(3-Pyzo) 0 404 /Bu OMe H OMe H H /Bu 5-CONHCO- -CH2(2-Imid) 0 405 /Bu OMe H OMe H H /Bu 5-CONHCO- -CH2(2-Thia) 0 406 /Bu OMe H OMe H H /Bu 5-CONHCO- -CH2(3-Thia) 0 407 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CONHCOOMe 0 408 Pn OMe H OEt H H /Bu 5-CONH2 0 409 Pn OMe H O/Pr H H /Bu 5-CONH2 0 410 Pn OMe H O/Pr H H /Bu 5-CONHMe 0 411 Pn OMe H OEt H H /Bu 5-CONHMe 0 412 Bu OEt H OMe H H /Bu 5-CONH2 0 413 /Bu OEt H OMe H H /Bu 5-CONH2 0 414 Pn OMe H H H OMe /Bu 5-CH2NPhth 0 415 Pn OMe H H H OMe /Bu 5-CH2NSucc 0 416 Pn OMe H H H OMe /Bu 5-(CH2)2CONHMe 0 417 Pn OMe H H H OMe /Bu 5-CONH2 0 418 Pn OMe H H H OMe /Bu 5-CONH(4-Pyri) 0 -73- (Μη
Tabela 1 (cont.)
Comp. No. R1 R2e R2f r28 R211 R2i R3 R4 n 419 Pn OMe H H H OMe íBu 5-CONH(2-Pyri) 0 420 Pn OMe H H H OMe íBu 5-CH2NHCOCH3 0 421 Pn OMe H H H OMe TBu 5-CH2NHCOPh 0 422 Pn OMe H H H OMe /Bu 5-CH2NHCO(3-Pyri) 0 423 Pn OMe H H H OMe tBu 5-CH2NHCO(2-Pyri) 0 424 Pn OMe H H H OMe íBu 5-CH2NHCOOíBu 0 425 Pn OMe H H H OMe íBu 5-CH2NHCONHi'Pr 0 426 Pn H OMe OMe OMe H TBu 5-CH2NHCONHi'Pr 0 427 Pn H OMe OMe OMe H riBu 5-CH2NSucc 0 428 Pn H OMe OMe OMe H íBu 5-CH2NPhth 0 429 Pn H OMe OMe OMe H íBu 5-CH2NHCOCH3 0 430 Pn H OMe OMe OMe H riBu 5-CH2NHCO(3-Pyri) 0 431 Pn H OMe OMe OMe H /Bu 5-CH2NHCOO/Bu 0 432 Pn OMe H OMe H OMe íBu 5-CH2NSucc 0 433 Pn OMe H OMe H OMe ^Bu 5-CH2NPhth 0 434 Pn OMe H OMe H OMe rfBu 5-CH2NHCOMe 0 435 Pn OMe H OMe H OMe íBu 5-CH2NHCO(3-Pyri) 0 436 Pn OMe H OMe H OMe íBu 5-CH2NHCO(2-Pyri) 0 437 Pn OMe H OMe H OMe íBu 5 -CH2NHCO(4-Pyri) 0 438 Pn OMe H OMe H OMe /Bu 5-CH2NHCOOíBu 0 439 Pn OMe H OMe H OMe íBu 5-CH2NHCONH/Pr 0 440 Pn OMe H OMe OMe H íBu 5-CH2NSucc 0 441 Pn OMe H OMe OMe H íBu 5-CH2NPhth 0 442 Pn OMe H OMe OMe H d3u 5-CH2NHCOMe 0 -74-
Tabela 1 (cont.)
Comp. No. R1 R2e R2f R2g R2'1 R2i R3 R4 n 443 Pn OMe H OMe OMe H /Bu 5 -CH2NHCO( 3 -Pyri) 0 444 Pn OMe H OMe OMe H /Bu 5-CH2NHCO(2-Pyri) 0 445 Pn OMe H OMe OMe H /Bu 5-CH2NHCO(4-Pyri) 0 446 Pn OMe H OMe OMe H /Bu 5-CH2NHCOO/Bu 0 447 Pn OMe H OMe OMe H /Bu 5-(CH2)2CONMe2 0 448 Pn OMe H OMe OMe H /Bu 5-(CH2)2CONH2 0 449 Pn OMe H OMe OMe H /Bu 5-CH2NHCONH/Pr 0 450 Pn OMe H OMe OMe H /Bu 5-CONH2 0 451 Pn OMe H OMe OMe H /Bu 5-CONHMe 0 452 /Bu OMe H OMe OMe H /Bu 5-CONH2 0 453 Bu OMe H OMe OMe H /Bu 5-CONH2 0 454 Pr OMe H OMe OMe H /Bu 5-CONH2 0 455 Pn OMe H OMe OMe H /Bu 5-CONHCOCH3 0 456 Pn OMe H OMe OMe H /Bu 5-CONHCOEt 0 457 Pn OMe H OMe OMe H /Bu 5-CONHCO/Pr 0 458 Pn OMe H OMe OMe H /Bu 5 -CH2OCONHMe 0 459 Pn OMe H OMe OMe H /Bu 5-CH2NHS02CH3 0 460 Pn OMe H OMe OMe H /Bu 5-CH2NHCONHMe 0 461 Pn OMe H OMe OMe H /Bu 5-CH2CN 0 462 Pn OMe H OMe OMe H /Bu 5-CONHCOOMe 0 463 /Pr OMe H OMe OMe H /Bu 5-CH2CONHMe 0 464 /Pr OMe H OMe OMe H /Bu 5-CH2CONH2 0 465 Pn OMe OMe OMe H H /Bu 5-CONHMe 0 466 Pn OMe OMe OMe H H /Bu 5-CONH(2-Pyrm) 0 -75 - (/Λη
Tabela 1 (cont.)
Comp. No. R1 R2e R2f R2g R2h R2i R3 R4 n 467 Pn OMe OMe OMe H H íBu 5-CONH(2-Pyri) 0 468 Pn OMe OMe OMe H H /Bu 5-CONH(2-Pyrz) 0 469 Pn OMe OMe OMe H H /Bu 5-CONH(4-Pyri) 0 470 Pn OMe OMe OMe H H íBu 5-(CH2)2CONH2 0 471 Pn OMe OMe OMe H H íBu 5-CONH(2-Thia) 0 472 Pn OMe OMe OMe H H íBu 5-CONH(3-Pyri) 0 473 Pn OMe OMe OMe H H íBu 5-(CH2)2CO- NH(2-Pyri) 0 474 Pn OMe OMe OMe H H íBu 5-(CH2)2CO- NHMe 0 475 Pn OMe H OCH2CONEt2 H H tBu 5-CONHMe 0 476 Pn OMe H OCH2CONEt2 H H /Bu 5-CONH2 0 477 Pn OMe H OCH2CO- -NHBu H H tBu 5-CONHMe 0 478 Pn OMe H och2co- -NHPr H H tBu 5-CONHMe 0 479 Pn OMe H OCH2CO- -NHPr H H íBu 5-CH2CONHMe 0 480 Pn OMe H och2co- -NHBu H H /Bu 5-CH2CONH2 0 481 Pn OMe H OCH2CO- -NHBu H H íBu 5-CH2CONHMe 0 482 Pn OMe H OCH2CO- -NHBu H H íBu 5-CONMe2 0 76- Η
Tabela 1 (cont.)
Comp. No. R1 R2e R2f R2g R2h R2i R3 R4 n 483 Pn OMe H 0(CH2)2C0- -NHBu H H /Bu 5-CONH2 0 484 Pn OMe H 0(CH2)4C0- -NHMe H H /Bu 5-CONHMe 0 485 Pn OMe H OCH2COCH3 H H /Bu 5-CONH2 0 486 Pn OMe H OCH2COEt H H /Bu 5-CONH2 0 487 Pn OMe H OCH2COPr H H /Bu 5-CONHMe 0 488 Pn OMe H OCH2COBu H H /Bu 5-CONH2 0 489 Pn OMe H OCH2COO/Bu H H /Bu 5-CONH2 0 490 Pn OMe H OCH2COPr H H /Bu 5-CONHCOMe 0 491 Pn OMe H 0(CH2)30Et H H /Bu 5-CONHMe 0 492 Pn OMe H 0(CH2)30Me H H /Bu 5-CONH2 0 493 Pn OMe H 0(CH2)30Me H H /Bu 5-CONHMe 0 494 Pn OMe H 0(CH2)30Et H H /Bu 5-CONH2 0 495 Pn OMe H 0(CH2)20Me H H /Bu 5-CONH2 0 496 Pn OMe H 0(CH2)20Me Cl H /Bu 5-CONH2 0 497 Pn OMe H 0(CH2)2OEt H H /Bu 5-CONH2 0 498 Pn OMe H 0(CH2)20Et Cl H /Bu 5-CONH2 0 499 Bu OMe H 0(CH2)30Me H H /Bu 5-CONH2 0 500 Bu OMe H 0(CH2)30Me Cl H /Bu 5-CONH2 0 501 /Bu OMe H 0(CH2)30Me H H /Bu 5-CH2CONH2 0 502 /Pr OMe H 0(CH2)30Et H H /Bu 5-CH2CONHMe 0 503 /Bu OMe H 0(CH2)20Me Cl H /Bu 5-CONH2 0 504 /Bu OMe H 0(CH2)20Et Cl H /Bu 5-CONH2 0 -77- [/Λη
Tabela 1 (cont.)
Comp. No. R1 R2e R2f R2s R2h R2i R3 R4 n 505 iBu OMe H 0(CH2)20Me Cl H íBu 5-CONHCOMe 0 506 Pn OMe H 0(CH2)3- -S02Me H H /Bu 5-CONH2 0 507 Pn OMe H 0(CH2)3- -S02Me H H íBu 5-CONHMe 0 508 Pn OMe H 0(CH2)3- -S02Pr H H íBu 5-CONH2 0 509 Pn OMe H 0(CH2)3- -S02Pr Cl H íBu 5-CONH2 0 510 Pn OMe H 0(CH2)3- -S02Pr H H íBu 5-CH2CONHMe 0 511 Pn OMe H 0(CH2)3- -S02Et H H íBu 5-CONHMe 0 512 Pn OMe H 0(CH2)3- -S02Et Cl H íBu 5-CONHMe 0 513 Pn OMe H 0(CH2)3SEt H H íBu 5-CONH2 0 514 Pn OMe H 0(CH2)3- -S(0)Et H H tBu 5-CONH2 0 515 Pn OMe H 0(CH2)4SMe H H tBu 5-CONH2 0 516 Pn OMe H 0(CH2)4- -S(0)Me H H íBu 5-CONH2 0 517 Pn OMe H 0(CH2)4- -S02Me H H íBu 5-CONH2 0 518 Pn OMe H 0(CH2)3- -S02Pr H H íBu 5-CONHCOMe 0 -78- (/mj
Tabela 1 (cont.)
Comp. No. R1 R2e R2f R2s R2h R2i R3 R4 n 519 Pn OMe H 0(ch2)3- -S02Pr H H /Bu 5-CONHCOEt 0 520 Pn OMe H 0(CH2)3- -S02Pr H H /Bu 5-CONHCO/Pr 0 521 Bu OMe H 0(CH2)3- -S02Pr H H /Bu 5-CH2NHS02Ph 0 522 Bu OMe H 0(CH2)3- -S02Pr H H /Bu 5-CH2NHS02Et 0 523 /Bu OMe H 0(CH2)3- -S02Pr H H /Bu 5-CN 0 524 /Bu OMe H 0(CH2)3-S02 Pr H H /Bu 5-CH2NHCO- -NHMe 0 525 Pn OMe H 0(CH2)3- -NHS02Me H H /Bu 5-CONH2 0 526 Pn OMe H 0(CH2)3- -NHS02Me H H /Bu 5-CONHMe 0 527 Pn OMe H 0(CH2)3- -NHS02Et H H /Bu 5-CH2CONHMe 0 528 Pn OMe H 0(CH2)3-NHS 02Pr H H /Bu 5-CH2CONH2 0 529 /Bu OMe H 0(CH2)3- -NHS02Et Cl H /Bu 5-CONHMe 0 530 Bu OMe H 0(CH2)4- -NHS02Me H H /Bu 5-CONH2 0 -79- (/Ml
Tabela 1 (cont.l
Comp. No. R1 R2e R2f R2s R2h R2i R3 R4 n 531 zBu OMe H 0(CH2)4- -NHS02Pn H H íBu 5-CN 0 532 zBu OMe H 0(CH2)3- -NHS02Pn H H íBu 5-CH2NH- -S02Me 0 533 Pn OMe H 0(CH2)3- -NHS02Pn H H íBu 5-CH2NH- -CONHMe 0 534 Pn OMe H CN H H íBu 5-CN 0 535 Pn OMe H CN H H /Bu 5-CONH2 0 536 Pn OMe H CN H H tBu 5-CONHMe 0 537 Pn OMe H CN H H íBu 5-CH2CO- NHMe 0 538 zBu OMe H CN H H íBu 5-CH2CONH2 0 539 Pn OMe H OMe CN H zBu 5-CONH2 0 540 Pn OMe H OMe CN H íBu 5-CONHMe 0 541 Pn OMe H OMe CN H /Bu 5-CH2CH2- -CONH2 0 542 Pn OMe H CH=N-OH H H /Bu 5-CONH2 0 543 Pn OMe H CH=N-OH H H /Bu 5-CONHMe 0 544 Pn OMe H OMe CH=N-OMe H tBu 5-CONH2 0 545 Pn OMe H OMe CH=N-OEt H íBu 5-CONH2 0 546 Pn OMe H OMe CH=N-0-/Pr H zBu 5-CONH2 0 547 Pn OMe H CH=N-OEt H H tBu 5-CONH2 0 548 Pn OMe H CH=N-0-z'Pr H H tBu 5-CONHMe 0 - 80- (/Λη
Tabela 1 (cont.)
Comp. No. R1 R2e R2f R2g R2h R2i R3 R4 n 549 zBu OMe H CH=N-OPr H H íBu 5-CH2CO- -NHMe 0 550 Pn OMe H SMe H H íBu 5-CONH2 0 551 Pn OMe H S(0)Me H H íBu 5-CONH2 0 552 Pn OMe H S02Me H H ZBu 5-CONH2 0 553 Pn OMe H S02Et H H íBu 5-CONH2 0 554 Pn OMe H S02Et H H tBu 5-CONHMe 0 555 Pn OMe H S02Et H H íBu 5-CH2CO- -NHMe 0 556 Pn OMe H S02Pr H H íBu 5-CONH2 0 557 Pn OMe H S02Pr H H íBu 5-CH2CO-NH Me 0 558 Pn OMe H S02Bu H H /Bu 5-CONH2 0 559 Pn OMe H S02Bu H H ZBu 5-CONHMe 0 560 Pn OMe H S02Bu H H íBu 5-CH2CO- -nh2 0 561 Pn OMe H S02Bu H H íBu 5-CH2CO- -NHMe 0 562 Pn OMe H S02Pn H H ZBu 5-CONH2 0 563 Pn OMe H S02Pn H H tBu 5-CONHMe 0 564 zBu OMe H S02Bu H H íBu 5-CONH2 0 565 zBu OMe H S02Bu H H /Bu 5-CONHMe 0 566 zBu OMe H S02Bu H H ZBu 5-CH2CONH2 0 567 zBu OMe H S02Pn H H /Bu 5-CONH2 0 - 81 - Ουιη
Tabela 1 (cont.l
Comp. No. R1 R2e R2f R2g R2h R2i R3 R4 n 568 /Bu OMe H S02Pn H H /Bu 5-CH2CONH2 0 569 Bu OMe H S02Bu H H /Bu 5-CONH2 0 570 Bu OMe H S02Bu H H /Bu 5-CH2CONH2 0 571 Bu OMe H S02Pn H H /Bu 5-CONH2 0 572 Pr OMe H S02Pn H H /Bu 5-CONH2 0 573 Pr OMe H S02Bu H H /Bu 5-CH2CONH2 0 574 Pn OMe H S02Bu H H /Bu 5-CONH- COMe 0 575 Bu OMe H S02Bu H H /Bu 5-CONHCOEt 0 576 Pr OMe H S02Bu H H /Bu 5-CONH- CO/Pr 0 577 Pn OMe H S02Bu H H /Bu 5-CH2NH- CONH/Pr 0 578 Pn OMe H S02Bu H H /Bu 5-CH2CN 0 579 Pn OMe H S02/Pr H H /Bu 5-CONH2 0 580 /Pn OMe H S02/Pr H H /Bu 5-CONH2 0 581 Pn OMe H S02Pr H H /Bu 5-CONH2 1 582 Pn OMe H S02/Bu H H /Bu 5-CONH2 0 583 /Bu OMe H S02/Pr H H /Bu 5-CONH2 0 584 /Bu OMe H S02Pr H H /Bu 5-CONH2 0 585 Bu OMe H S02/Pr H H /Bu 5-CONH2 0 586 Pn OMe H OMe S02NMe2 H /Bu 5-CONH2 0 587 Pn OMe H OMe S02NMe2 H /Bu 5-CONHMe 0 588 Pn OMe H OMe S02NEt2 H /Bu 5-CONH2 0 - 82- (Μη
Tabela 1 (cont.)
Comp. No. R1 r2c R2f R2g R2h R21 R3 R4 n 589 Pn OMe H OMe S02NHBu H /Bu 5-CONH2 0 590 /Bu OMe H OMe S02NHPn H /Bu 5-CH2CONH2 0 591 Bu OMe H OMe S02NHPr H /Bu 5-CH2CO- NHMe 0 592 Pn OMe H S02NHBu H H /Bu 5-CONHMe 0 593 Pn OMe H S02NHPn H H /Bu 5-CH2CONH2 0 594 Pn OMe H S02NEt2 H H /Bu 5-CH2CO- NHMe 0 595 Pn OMe H S02NEt2 H H /Bu 5-CONH2 0 596 Pn OMe H S02NHBu H H /Bu 5-CONH2 0 597 Bu OMe H S02NHBu H H /Bu 5-CONH- COMe 0 598 Pn Cl H OMe H H /Bu 5-CONH2 0 599 Pn Cl H och2- -CH2OMe H H /Bu 5-CH2CONH2 0 600 Pn Cl H och2- -CH2OEí H H /Bu 5-CONHMe 0 601 /Bu Cl H 0(CH2)3- -S02Pr H H /Bu 5-CONH2 0 602 Bu Cl H 0(CH2)3- -S02Pr H H /Bu 5-CH2CO- NHMe 0 603 Bu Cl H OMe H H /Pr 5-CONH2 0 604 Pn Cl H OMe H H /Bu 5-CONMe2 1 -83- U**j
Tabela 1 (cont.)
Comp. No. R1 R2e R2f r2s R2h R2i R3 R4 n 605 Pn -0(CH2)20- H H H /Bu 5-CH2NPhth 0 606 Pn -0(CH2)20- H H H /Bu 5-CH2NSucc 0 607 Pn -0(CH2)20- H H H /Bu 5-CH2NH-COCF3 0 608 Pn -0(CH2)20- H H H /Bu 5-CH2NHCOMe 0 609 Pn -0(CH2)20- H H H /Bu 5-CH2NHCOPh 0 610 Pn -0(CH2)20- H H H /Bu 5 -CH2NH-CO-(3 -Pyri) 0 611 Pn -0(CH2)20- H H H /Bu 5-CH2NH-CO-/Bu 0 612 Pn -0(CH2)20- H H H /Bu 5 -CH2NH-COOCH2Ph 0 613 Pn -0(CH2)20- H H H /Bu 5-CH2OCONH2 0 614 Pn -0(CH2)20- H H H /Bu 5-CH2NH-CONHMe 0 615 Pn -0(CH2)20- H H H /Bu 5-CH2NHCONH2 0 616 Pn -0(CH2)20- H H H /Bu 5-CH2NH-S02Me 0 617 Pn -0(CH2)20- H H H /Bu 5-CN 0 618 Pn -0(CH2)20- H H H /Bu 5-CONHCOMe 0 619 Pn -0(CH2)20- H H H /Bu 5-CH2NHS02Et 0 620 /Bu -0(CH2)20- H H H /Bu 5-CH2NH-CONHMe 0 621 Bu -0(CH2)20- H H H /Bu 5-CH2NHS02Ph 0 622 Pr -0(CH2)20- H H H /Pr 5-CONHCOMe 0 623 /Bu -0(CH2)20- H H H /Bu 5-CO(4-Morp) 0 624 Pn -0(CH2)20- H H H /Bu 5-CH2NH-CONHPh 0 625 Pn -0(CH2)20- H H H /Bu 5-CH2NH-CONH/Pr 0 626 Pn -0(CH2)20- H H H /Bu 5-CH2NHCO-(2-Imid) 0 627 Pn -o(ch2)2o- H H H /Bu 5-CONH(2-Thia) 0 628 Pn -0(CH2)20- H H H /Bu 5-CONH(2-Pyrz) 0 -84-
Tabela 1 (cont.)
Comp. No. R1 R2e R2f R2® R2h R2i R3 R4 n 629 Bu -0(CH2)20- H H H /Bu 5-CO(l-Ppra) 0 630 /Bu -0(CH2)20- H H H /Bu 5-CO(l-Pipe) 0 631 Pr -0(CH2)20- H H H /Bu 5-CO(l-Pyro) 0 632 /Pr -0(CH2)20- H H H /Bu 5-CH2NHCO-(2-Pyrm) 0 633 Pn -0(CH2)20- H H H /Bu 5-CONH(2-Imid) 0 634 Pn -0(CH2)20- H H H /Bu 5-CONH-CH2( 1 -Tria) 0 635 Pn -0(CH2)20- H H H /Bu 5-CONH(3-Pyzo) 0 636 Bu -0(CH2)20- H H H /Bu 5-CONHCOEt 0 637 Bu -0(CH2)20- H H H /Bu 5-CONHCO/Pr 0 638 /Bu -0(CH2)20- H H H /Bu 5-CH2CH2-CONHMe 0 639 zPr -0(CH2)20- H H H /Bu 5-CH2CH2-CONHMe 0 640 Pn -0(CH2)20- H H H /Bu 5-CH2NHS02Me 0 641 /Bu -0(CH2)20- H H H /Bu 5-CONHCO-(2-Pyro) 0 642 Bu -0(CH2)20- H H H /Bu 5-CONHCO-(2-Pipe) 0 643 /Bu -och2o- H H H /Bu 5-CH2OCONH2 0 644 Pn -och2o- H H H /Bu 5-CH2NHCO-NHMe 0 645 Pn -och2o- H H H /Bu 5-CH2NHS02Me 0 646 Pn -och2o- H H H /Bu 5-CH2NHCO-(3-Pyri) 0 647 Bu -och2o- H H H /Pr 5-CH2CONH2 0 648 /Bu -och2o- H H H /Bu 5-CH2NSucc 0 649 Pn -och2o- H H H /Bu 5-CONHCOMe 0 650 Pn -och2o- H H H /Bu 5-CH2NHCO-NH/Pr 0 651 /Bu -och2o- H H H /Bu 5-CH2NHCO-(3-Pyri) 0 652 /Bu -och2o- H H H /Bu 5-CO(4-Morp) 0 -85-
Tabela 1 (cont.)
Comp. No. R1 R2e R2f R2g R2h R2i R3 R4 n 653 Bu -och2o- H H H /Bu 5-CO(4-Morp) 0 654 /Bu -och2o- H H H /Bu 5-CONHCOEt 0 655 Bu -och2o- H H H /Bu 5-CONHCO/Pr 0 656 Bu -och2o- H H H /Bu 5-CN 0 657 Pn -OCE 2o- H H H /Bu 5-CN 1 658 Pn OMe H CH(OH)/Pr H H /Bu 5-CONH2 0 659 Pn OMe H CH(OH)/Bu H H /Bu 5-CONH2 0 660 Pn OMe H CO/Pr H H /Bu 5-CONH2 0 661 Pn OMe H CO/Bu H H /Bu 5-CONH2 0 662 /Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CONH2 0 663 Pn OH OMe H H H /Bu 5-CONH2 0 664 Pn OMe H OCH2COCH3 H H /Bu 5-CONHMe 0 665 Bu OMe H 0(CH2)3S02Pr H H /Bu 5-CONH2 0 666 Bu OMe H 0(CH2)3S02Pr H Cl /Bu 5-CONH2 0 667 /Bu OMe H COEt H H /Bu 5-CONH2 0 668 /Bu OMe H CH(OH)Et H H /Bu 5-CONH2 0 669 Pn OMe H OMe H H /Pr 6-CN 0 670 Pn OMe H S02 /Pr H H /Bu 5-CH2CN 0 671 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CH2CN 1 672 Pn OMe H OMe H H /Bu 5-CH2NH-CO NHMe 0 673 Pr OMe H COPr H H /Bu 5-CONH2 0 674 Pr OMe H CH(OH)Pr H H /Bu 5-CONH2 0 675 Pr OMe H CO/Pr H H /Bu 5-CONH2 0 -86-
Tabela 1 (cont.)
Comp. No. R1 R2e R2f R2g R2h R2i R3 R4 n 676 Pr OMe H CH(OH)*Pr H H íBu 5-CONH2 0 677 Bu OMe H S02z'Pr H H íBu 5-CH2CONH2 0 678 Pn OMe OMe OMe H H tBu 5-CONH- -(3-Pyzo) 0 679 Pn OMe OMe H H H íBu 5-CONH- -(3-Pyzo) 0
Dos compostos anteriormente listados, os compostos preferidos são como se segue, isto quer dizer os Compostos No.: 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 10, 26, 27, 28, 30, 31, 32, 36, 37, 38, 39, 42, 46, 55, 57, 58, 59, 60, 64, 65, 71, 72, 76, 82, 83, 85, 93, 96, 97, 98, 100, 101, 103, 104, 105, 117, 120, 124, 129, 131, 135, 138, 222, 227, 229, 230, 233, 238, 252, 272, 275, 277, 280, 281, 285, 288, 343, 346, 353, 355, 356, 357, 358, 363, 365, 384, 386, 387, 390, 392, 393, 394, 400, 407, 408, 415, 419, 443, 448, 452, 453, 455, 459, 460, 461, 465, 472, 481, 487, 504, 505, 508, 528, 564, 565, 569, 578, 579, 582, 583, 588, 589, 592, 598, 605, 610, 616, 618, 625, 636, 644, 645, 646, 649, 658, 660, 662, 665, 667, 668, 669, 670, 671, 672 e 677.
Compostos mais preferidos são como se segue, isto quer dizer os Compostos No.: 1, 5, 10, 26, 27, 28, 30, 31, 36, 38, 39, 42, 46, 57, 58, 59, 60, 64, 71, 82, 83, 93, 96, 97, 98, 101, 103, 124, 129, 131, 135, 138, 222, 227, 229, 252, 272, 281, 288, 343, 355, 356, 358, 363, 384, 386, 387, 390, 392, 393, 394, 407, 408, 415, 419, 443, 448, 452, 455, 460, 465, 508, 579, 585, 605, 618, 625, 644, 658, 660, 662, 669, 672 e 677. -87-
l/MJ
Os compostos ainda mais preferidos são os Compostos No.: 5. N-[2-t-butil-5-(N-metilcarbamoilmetil)fenil)-3-(2,3-metilenodioxi- fenil)octanamida; 28. N-[2-t-butil-5-(N-metilcarbamoilmetil)fenil]-3-(2,3-dimetoxifenil)-octanamida; 30. N-(2-t-butil-5-carbamoilfenil)-3-(2,4-dimetoxifenil)octanamida; 31. N-(2-t-butil-5-N'-metilcarbamoilfenil)-3-(2,4-dimetoxifenil)octana- mida; 38. N-[2-t-butil-5-(carbamoilmetil)fenil]-3-(2,4-dimetoxifenil)octana- mida; 39. N-[2-t-butil-5-(N-metilcarbamoilmetil)fenil]-3-(2,4-dimetoxifenil)-octanamida; 42. N-[2-t-butil-5-[2-(N-metilcarbamoil)etil]fenil]-3-(2,4-dimetoxife-nil)octanamida; 46. N-[2-t-butil-5-(carbamoiloximetil)fenil]-3-(2,4-dimetoxifenil)octa-namida; 57. N-(2-t-butil-5-carbamoilfenil)-3-(2,4-dimetoxifenil)heptanamida; 60. N-[2-t-butil-5-(N-metilcarbamoilmeti1)fenil]-3-(2,4-dimetoxifenil)-heptanamida; - 88- 64. N-(2-t-butil-5-carbamoilfenil)-3-(2,4-dimetoxifenil)nonanamida; 82. N-(2-t-butil-5-carbamoilfenil)-N|-[2-(2,4-dimetoxifenil)heptil]ureia; 93. N-[2-t-butil-5-carbamoilfenil]-3-(2,3,4-trimetoxifenil)octanamida; 96. N-[2-t-butil-5-carbamoilfenil]-3-(2,4,5-trimetoxifenil)octanamida; 222. N-(2-t-butil-5-carbamoilfenil)-3-[4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-meto-xifenil] octanamida; 227. N-(2-t-butil-5-carbamoilfenil)-3-[4-(l-hidroxibutil)-2-metoxifenil]-octanamida; 272. N-(2-t-butil-5-carbamoilfenil)-3-(4-butiril-2-metoxifenil)octanami-da; 356. N-(2-t-butil-5-acetilaminocarbonilfenil)-3-(2,4-dimetoxifenil)octa-namida; 387. N-[2-t-butil-5-(2-metilpropanoil)aminocarbonilfenil]-3-(2,4-dime-toxifenil)octanamida; 392. N-(2-t-butil-5-propanoilaminocarbonilfenil)-3-(2,4-dimetoxifenil)-octanamida; 394. N-(2-t-butil-5-acetilaminocarbonilfenil)-3-(2,4-dimetoxifenil)he-ptanamida; -89-
408. N-(2-t-butil-5-carbamoilfenil)-3-(4-etoxi-2-metoxifenil)octanami-da; 448. N- [2-t-butil- 5-(2-carbamoiletil) fenil] -3 -(2,4,5 -trimetoxifenil)octa-namida; 579. N-(2-t-butil-5-carbamoilfenil)-3-(4-isopropilsulfonil-2-metoxife-nil)octanamida; 660. N-(2-t-butil-5-carbamoilfenil)-3-(4-isobutiril-2-metoxifenil)octana-mida; e 662. N-(2-t-butil-5-carbamoilfenil)-3-(2,4-dimetoxifenil)-6-metil-hepta-namida.
Os compostos do presente invento podem ser preparados por métodos convencionais bem conhecidos para a preparação de compostos deste tipo, por exemplo, tal como descrito a seguir. -90-
Esquema de Reaccão A:
HN (ΠΒ)
R 5a
Vb
Passo 1
R 5a
Vb A2—OH
O R5a /Vb -91 - [/Λη
Esquema de Reacção C:
Passo 3
-92-
Esquema de Reacção D:
-93 - Esquema de Reacção E:
Esquema de Reaccão F:
Passo 8
-94- U/η
Esquema de Reacção G:
Passo 10 -► nh2
R3 (VB) -95- Ι/ίΛη
Esquema de Reacção H:
CHO
Passo 11
-*► NO
ch=chcooch2ch3 ch=chch2oh
Passo 12
NO
Passo 13
ch=chch2ow2
CH=CHCH0OW2 ch2ch2ch2ow^
Passo 15 NHn //'\ R3 (VD) -96- <~2aÀc^
Esquema de Reacção I:
Passo 16
NO
NO
Passo 18
-► NO
Passo 20
NO
Passo 21 - nh2 CH2CH2OW" R3 (VE) -97-
Esquema de Reaccão J:
A1—COOH NO
A1—COOW1
Passo 23 -► A1—COOW1 nh2
(VF) -98- -98- ΝΗί /ΓΛ
Esquema de Reacção K:
Passo 24 -►
RJ (XXV)
Passo 26
ch2ci hclnh2—Passo 27 r R3 (XXVIII)
Passo 28
Passo 29
u-, ^
Esquema de Reacção L:
R
R 2b. 2a
CHO (XXXII) R2c \2d
Passo 30
R 2a
R 2b.
yK r2c r CH=c/ cooch2ch3 cooch2ch3 2d (XXXIII)
Passo 31 R!MgXb (XXXIV) t 1
R 2a R cooch2ch3
R 2b COOCH2CH3 R2c R2d (XXXV)
Passo 32
R 2a R COOH I /
R 2b.
COOH
7^-V R2c R2d (XXXVI)
R 2a
R 2b.
Passo 33,1 R1 'ch2cooh y>< r2c XR2d (IVC)
- 100 - R 2a 2b.
R
Esquema de Reaccão M: \^XH°
R 2a R1
H—OH 2c
Passo 34 -*>,lw„Yb
R 2b. 'R2d RJMgXb (XXXIV) R2c' \2á (XXXII) (XXXVII)
R 2a R1
Passo 35
R 2 b. V^CH=° r2c R2d (XXXVIII)
Passo 36 R1
Passo 37 R1
R1
Passo 38
R 2a
R 2b.
r2c/ V 2d ch2cooh (IVD) - 101 -
Ouη
Passo 39 k3D8
Passo 40 r8a3conh2 (XXXXII)
- 102 -
Esquema de Reaccão O:
RUMgX (XXXXIII)
Passo 41
Passo 43
Passo 42 ▼
- 103 -
Esquema de Reacção P:
Passo 46
Passo 45
(XXXXV)
R
R
CH2(NH)nCONH (XXXXVI) a2n 3
R R 2b
CH2(NH)nCONH
Passo 47
R R2^ (IJ)
- 104- (ΑΛη
Esquema de Reacção Q:
Passo 48
- 106-
Esauema de Reaccão S:
- 107-
Uuj
Esquema de Reacção T:
A^OOH R5a
/ HN
Passo 54 v
- 109 -
Esquema de Reaccão V:
A^OOH
a1ch2oh
A!CH2Xa
Passo 61
R3- (LXIV) nh2
(LXV)
A^H^N - 110- (Μη
Esquema de Reacção W:
- 112- (/Mi
Nas fórmulas dos esquemas de reacção anteriores: R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3, R5a, R5b, R6, R7, R8, A1, A2, A3 e n são tal como anteriormente definido; W1 representa um grupo protector de carboxi, preferencialmente: um grupo alquilo inferior (tal como um grupo metilo, etilo ou t-butilo); um grupo alquenilo inferior (tal como um grupo alilo); ou um grupo metilo substituído (tal como um grupo metoximetilo ou benzilo); mais preferencialmente um grupo metilo ou etilo; W2 representa um grupo protector de hidroxi, preferencialmente um grupo trialquilsililo, particularmente um grupo t-butildimetilsililo; R4a representa qualquer um de entre os grupos anteriormente definidos em relação a R4, um grupo de fórmula A'COOW' (em que A1 e W1 são tal como anteriormente definido) ou um grupo de fórmula A OW (em que A e W são tal como anteriormente definido); R11 representa um grupo alquilo tendo desde 1 até 12 átomos de carbono;
Xa representa um grupo alquilsulfoniloxi (preferencialmente um grupo metanos-sulfoniloxi), um arilsulfoniloxi (preferencialmente um grupo p-toluenossul-foniloxi) ou um átomo de halogénio (preferencialmente um átomo de cloro, bromo ou iodo);
Xb representa um ião de halogénio (preferencialmente um ião de iodo, cloro ou bromo); e - 113 - X1 representa um grupo hidroxi ou um átomo de halogénio (preferencialmente um átomo de cloro ou bromo).
Passo 1: Condensação
Neste esquema de reacção, um composto de fórmula (IA) é preparado por meio de reacção de um composto de fórmula (IIA) com um composto de fórmula (IIB), num solvente inerte, na presença de um agente de condensação e de uma base. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe nenhuma restrição particular quanto à natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e desde que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio ou dicloroetano; ésteres, tais como acetato de etilo ou acetato de propilo; éteres, tais como éter dietílico, tetra-hidrofurano, dioxano, dimetoxietano ou éter dimetílico de dietilenoglicol; cetonas, tais como acetona ou metil-etil-cetona; nitrilos, tais como acetonitrilo ou isobutironitrilo; e amidas, tais como dimetilformamida, dimetilacetamida ou triamida hexametilfosfórica; mais preferencialmente nitrilos (parti cularmente acetonitrilo), hidrocarbonetos aromáticos (particularmente benzeno), hidrocarbonetos halogenados (particularmente cloreto de metileno) e éteres (particularmente tetra-hidrofurano). Não existe, de igual modo, nenhuma restrição particular quanto à natureza dos agentes de condensação, e qualquer dos agentes habitualmente utilizado em reacções deste tipo pode igualmente ser aqui utilizado. Exemplos de - 114 -
tais agentes de condensação incluem: azodicarboxilatos de di(alquilo inferior)--trifenilfosfina, tal como azodicarboxilato de dietilo-trifenilfosfma; N,N'-diciclo-alquilcarbodi-imidas, tal como Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC); haletos de 2-halo-l-(alquil inferior)piridínio, tal como iodeto de 2-cloro-l-metilpiridínio; diarilfosforilazidas, tal como difenilfosforilazida (DPPA); cloroformatos de alquilo inferior, tais como cloroformato de etilo ou cloroformato de isobutilo; cloretos de fosforilo, tal como cloreto de dietilfosforilo; derivados de imidazole, tal como Ν,Ν'-carbodi-imidazole (CDI); e derivados de carbodi-imida, tal como hidrocloreto de l-etil-3-(3-dietilaminopropil)carbodi-imida (EDAPC); preferencialmente DCC, CDI, iodeto de 2-cloro-l-metilpiridínio, cloroformato de isobutilo e cloreto de dietilfosforilo. Não existe, de igual modo, nenhuma restrição particular quanto à natureza das bases utilizadas, e qualquer base habitualmente utilizada em reacções deste tipo pode igualmente ser aqui utilizada. Exemplos de tais bases incluem: bases orgânicas, tais como trietilamina, tributilamina, di-isopropiletil-amina, metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 4-pirrolidinopiri-dina, Ν,Ν-dimetil anilina, Ν,Ν-dietilanilina, l,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, l,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) e l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU); preferencialmente trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina e 4-pir-rolidinopiridina. A reacção pode ter lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, achamos ser conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde 0o até 150°C, mais preferencial mente desde 25° até 120°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos - 115- l/Uu factores, nomeadamente a temperatura da reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas anteriormente descritas, um período de desde 10 minutos até 48 horas, mais preferencialmente desde 1 até 24 horas será habitualmente suficiente.
Depois da reacção estar completa, o composto desejado desta reacção pode ser recuperado a partir da mistura reaccional por meios convencionais. Um exemplo duma tal técnica compreende; adição de um solvente orgânico imiscível com água, tal como acetato de etilo, à mistura reaccional; lavagem da fase orgânica com água; separação da fase orgânica contendo o composto desejado; secagem deste sobre sulfato de magnésio anidro ou semelhante; e finalmente separação do solvente orgânico por destilação. O composto assim obtido pode, se necessário, ser adicionalmente purificado por meio de técnicas padrão, por exemplo recristalização, repre-cipitação, cromatografia ou semelhantes. A reacção neste passo pode ser levada a cabo através da utilização de um sal de um ácido inorgânico (por exemplo um hidrocloreto) ou de um ácido orgânico (por exemplo ácido p-toluenossulfónico) da amina de fórmula (IIB) em vez da própria amina de fórmula (IIB). Em tais casos a reacção é levada a cabo na presença de uma amina orgânica terciária, tal como trietilamina. Quando tanto R5a como R5b num composto (IIB) representam átomos de hidrogénio, a reacção pode ser levada a cabo através da utilização de amoníaco dissolvido num solvente ou amoníaco aquoso.
Passo 2: Carbamoilação
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (IB) - 116-
do invento por meio de reacção de um composto de fórmula (III) com um agente de carbamoilação, num solvente inerte. Quando tanto R5a como R5b representam átomos de hidrogénio; ou R5a ou R5b representa um átomo de hidrogénio e o outro representa um grupo diferente de um átomo de hidrogénio; e tanto R5a como R5b representam grupos diferentes de átomos de hidrogénio, o agente de carbamoilação utilizado será diferente, tal como se mostra mais adiante.
Passo 2a: Tanto R5a como R5b representam átomos de hidrogénio
Agentes de carbamoilação preferidos são isocianato de cloros-, sulfonilo ou isocianato de tricloroacetilo. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe nenhuma restrição particular quanto à natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e desde que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio ou dicloroetano; éteres, tais como éter dietílico, tetra-hidrofurano, dioxano ou dime-toxietano; e nitrilos, tais como acetonitrilo; mais preferencialmente hidrocarbonetos aromáticos (particularmente benzeno), éteres (particularmente tetra--hidrofurano e dimetoxietano) e acetonitrilo. A reacção pode ter lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, achamos ser conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde -40° - 117-
até 80°C, mais preferencialmente desde -20° até 50°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura da reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas anteriormente descritas, um período de desde 10 minutos até 48 horas, mais preferencialmente desde 20 minutos até 12 horas será habitualmente suficiente.
Depois da reacção estar completa, o composto desejado pode ser recuperado a partir da mistura reaccional por meios convencionais, por exemplo vertendo-a dentro de uma solução tampão (pH cerca de 7) ou metanol aquoso contendo um carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de potássio ou semelhante; agitação à temperatura ambiente durante um período de desde 10 minutos até 1 hora; extracção do composto desejado com um solvente orgânico imiscível com água, tal como acetato de etilo; lavagem da fase orgânica com água; secagem do extracto; e finalmente separação do solvente orgânico por destilação. O composto assim obtido pode, se necessário, ser adicionalmente purificado por meio de técnicas padrão, por exemplo recristalização, repreci-pitação,-cromatografia ou semelhantes.
Passo 2b: Ou R5a ou R5b representa um átomo de hidrogénio e o outro representa um grupo diferente de um átomo de hidrogénio:
Agentes de carbamoilação adequados são isocianatos de alquilo. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe nenhuma restrição particular quanto à natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a - 118-
reacção ou sobre os reagentes envolvidos e desde que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem os mesmos solventes que os utilizados no Passo 2a. A reacção pode ter lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, achamos ser conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde -40° até 120°C, mais preferencialmente desde a temperatura ambiente até 100°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura da reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas anteriormente descritas, um período de desde 10 minutos até 48 horas, mais preferencialmente desde 20 minutos até 12 horas, será habitualmente suficiente.
Depois da reacção estar completa, o composto desejado pode ser recuperado a partir da mistura reaccional por meios convencionais, por exemplo vertendo-a dentro de água; extracção do composto desejado com um solvente orgânico imiscível com água, tal como acetato de etilo; lavagem da fase orgânica com água; secagem desta sobre sulfato de magnésio anidro ou semelhante; e finalmente separação do solvente por destilação. O composto assim obtido pode, se necessário, ser adicionalmente purificado por meio de técnicas padrão, por exemplo recristalização, repre-cipitação, cromatografia ou semelhantes. -119 -
Passo 2c: Tanto R5a como R5b representam grupos diferente de átomos de hidrogénio A reacção pode ser conduzida através da utilização de um cloreto de carbamoílo como um agente de carbamoilação na presença de uma base. Não existe nenhuma restrição particular quanto à natureza das bases utilizadas, e qualquer base habitualmente utilizada em reacções deste tipo pode igualmente ser aqui utilizada. Exemplos das bases que podem ser utilizadas incluem: bases orgânicas, tais como trietilamina, tributilamina, di-isopro-piletilamina, metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 4-pirrolidin--Γ-ilpiridina, N,N-dimetilanilina, Ν,Ν-dietilanilina, l,5-diazabiciclo[4.3.0]non--5-eno, l,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) ou l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec--7-eno (DBU); preferencialmente trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina ou 4-pirrolidin-Γ-ilpiridina. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe nenhuma restrição particular quanto à natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e desde que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem os utilizados no processo do Passo 2a. A reacção pode ter lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, achamos ser conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde 0o até 150°C, mais preferencialmente desde 25° até 120°C. O tempo -120-
requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura da reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas anteriormente descritas, um período de desde 10 minutos até 48 horas, mais preferencialmente desde 1 até 24 horas, será habitualmente suficiente.
Depois da reacção estar completa, o composto desejado pode ser recuperado a partir da mistura reaccional por meios convencionais. Um exemplo duma tal técnica compreende: adição de um solvente orgânico imiscível com água, tal como acetato de etilo, à mistura reaccional; lavagem da fase orgânica com água; secagem desta sobre sulfato de magnésio anidro ou semelhante; e final mente separação do solvente por destilação. O composto assim obtido pode, se necessário, ser adicionalmente purificado por meio de técnicas padrão, por exemplo recristalização, repreci-pitação, cromatografía ou semelhantes.
Passo 3: Condensação
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (IC) por meio de reacção de um composto de fórmula (IVA) [um composto de fórmula (IVC) ou (IVD) ou um seu cloreto de ácido] com um composto de fórmula (VA) [um composto de fórmula (VB), (VC), (VD), (VE), (VF) ou semelhante], num solvente inerte. São habitualmente empregues um agente de condensação e/ou uma base. A reacção depende da natureza do grupo representado por X1. - 121 -
Passo 3a: X1 representa um grupo hidroxilo A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe nenhuma restrição particular quanto à natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e desde que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio ou dicloroetano; ésteres, tais como acetato de etilo ou acetato de propilo; éteres, tais como éter dietílico, tetra-hidrofurano, dioxano, dimetoxietano ou éter dimetílico de dietilenoglicol; cetonas, tais como acetona ou metil-etil-cetona; compostos nitro, tal como nitroetano; nitrilos, tais como acetonitrilo ou isobutironitrilo; e amidas, tais como dimetilformamida, dimetilacetamida ou triamida hexame-tilfosfórica; mais preferencialmente hidrocarbonetos aromáticos (particularmente benzeno), hidrocarbonetos halogenados (particularmente cloreto de metileno) e éteres (particularmente tetra-hidrofurano). Não existe, de igual modo, nenhuma restrição particular quanto à natureza dos agentes de condensação, e qualquer dos agentes habitualmente utilizado em reacções deste tipo pode igualmente ser aqui utilizado. Exemplos de tais agentes de condensação incluem: azodicarboxilatos de di(alquilo inferior)--trifenilfosfma, tal como azodicarboxilato de dietilo-trifenilfosfina; N,N'-diciclo-alquilcarbodi-imidas, tal como Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC); haletos de 2-halo-l-(alquil inferior)piridínio, tal como iodeto de 2-cloro-l-metilpiridínio; diarilfosforilazidas, tal como difenilfosforilazida; cloretos de sulfonilo, tal como cloreto de 2,4,6-tri-isopropilbenzenossulfonilo; cloretos de fosforilo, tal como cloreto de dietilfosforilo; derivados de imidazole, tal como N,N'-carbodi--imidazole (CDI); e derivados de carbodi-imida, tal como hidrocloreto de - 122- - 122-
f l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (EDAPC); preferencialmente DCC, iodeto de 2-cloro-l-metilpiridínio ou cloreto de dietilfosforilo. Não existe, de igual modo, nenhuma restrição particular quanto à natureza das bases utilizadas, e qualquer base habitualmente utilizada em reacções deste tipo pode igualmente ser aqui utilizada. Exemplos de tais bases incluem: bases orgânicas, tais como trietilamina, tributilamina, di-isopropil-etilamina, metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 4-pirrolidin--Γ-ilpiridina, N,N-dimetilanilina, Ν,Ν-dietilanilina, l,5-diazabiciclo[4.3.0]non--5-eno, l,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) ou l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec--7-eno (DBU); preferencialmente trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina ou 4-pirrolidin-1 '-ilpiridina. A reacção pode ter lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, achamos ser conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde 0o até 150°C, mais preferencialmente desde 25° até 120°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura da reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas anteriormente descritas, um período de desde 30 minutos até 48 horas, mais preferencialmente desde 1 hora até 24 horas, será habitualmente suficiente.
Passo 3b: X1 representa um átomo de halogénio A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na - 123 - presença de um solvente. Não existe nenhuma restrição particular quanto à natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e desde que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio ou dicloroetano; ésteres, tais como acetato de etilo ou acetato de propilo; éteres, tais como tetra-hidrofurano, dioxano ou dimetoxietano; cetonas, tais como acetona ou metil-etil-cetona; e amidas, tais como dimetilformamida, dimetilacetamida ou triamida hexametilfosfórica; preferencialmente hidrocarbonetos aromáticos (particularmente benzeno) e hidrocarbonetos halogenados (particularmente cloreto de metileno). Não existe, de igual modo, nenhuma restrição particular quanto à natureza das bases utilizadas, e qualquer base habitualmente utilizada em reacções deste tipo pode igualmente ser aqui utilizada. Exemplos de tais bases incluem: bases orgânicas, tais como trietilamina, di-isopropiletilamina, metil-morfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, Ν,Ν-dimetilanilina, N,N--dietilanilina, l,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, l,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) ou l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU); preferencialmente piridina ou N,N-dimetilanilina. A reacção pode ter lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, achamos ser conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde -78° até 50°C, mais preferencialmente desde -40° até 25°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos .124. factores, nomeadamente a temperatura da reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas anteriormente descritas, um período de desde 5 minutos até 24 horas, mais preferencialmente desde 10 minutos até 24 horas, será habitualmente suficiente.
Depois da reacção estar completa, o composto desejado desta reacção pode ser recuperado a partir da mistura reaccional por meios convencionais. Um exemplo duma tal técnica compreende: adição de um solvente orgânico imiscível com água, tal como acetato de etilo, à mistura reaccional; lavagem da fase orgânica com água; secagem desta sobre sulfato de magnésio anidro ou semelhante; e finalmente separação do solvente por destilação. O composto assim obtido pode, se necessário, ser adicionalmente purificado por meio de técnicas padrão, por exemplo recristalização, repre-cipitação, cromatografia ou semelhantes.
Passo 4 e Passo 5: Isocianacão
Estes passos envolvem a preparação de um composto de fórmula (VII) por meio de reacção de um composto de fórmula (IVB) [(IVC) ou (IVD)] com difenilfosforilazida, num solvente inerte, e na presença de uma base. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe nenhuma restrição particular quanto à natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e desde que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno ou xileno; - 125- l/MJ ‘ hidrocarbonetos halogenados, tal como dicloroetano; éteres, tais como tetra-hidrofurano, dioxano, dimetoxietano ou éter dimetílico de dietilenoglicol; nitrilos, tais como acetonitrilo ou isobutironitrilo; e amidas, tais como dimetil-formamida, dimetilacetamida ou triamida hexametilfosfórica; mais preferencialmente hidrocarbonetos aromáticos (particularmente benzeno) e éteres (particularmente tetra-hidrofurano). Não existe, de igual modo, nenhuma restrição particular quanto à natureza das bases utilizadas, e qualquer base habitualmente utilizada em reacções deste tipo pode igualmente ser aqui utilizado. Exemplos de tais bases incluem: bases orgânicas, tais como trietilamina, di-isopropiletilamina, metil-morfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, Ν,Ν-dimetilanilina ou Ν,Ν-dietilanilina; preferencialmente trietilamina e di-isopropiletilamina. A reacção pode ter lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, achamos ser conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde 50° até 150°C, mais preferencialmente desde 70° até 120°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura da reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas anteriormente descritas, um período de desde 30 minutos até 24 horas, mais preferencialmente desde 1 até 12 horas, será habitualmente suficiente.
Depois da reacção estar completa, o composto desejado neste passo é demasiado lábil para existir independentemente e é empregue na reacção seguinte sem separação ou purificação. - 126 - (/ίλη
Passo 6: Formação de ureia
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (ID) do invento por meio de reacção de um composto de fórmula (VII) com um composto de fórmula (VA), num solvente inerte. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe nenhuma restrição particular quanto à natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e desde que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno ou dicloroetano; e éteres, tais como tetra-hidrofurano, dioxano ou dimetoxietano; mais preferencialmente hidrocarbonetos aromáticos (particularmente benzeno e tolueno). A reacção pode ter lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, achamos ser conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde 0o até 150°C, mais preferencialmente desde 25° até 100°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura da reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas anteriormente descritas, um período de desde 10 minutos até 48 horas, mais preferencialmente desde 1 até 24 horas, será habitualmente suficiente. - 127 - (/Μη
Depois da reacção estar completa, o composto desejado neste passo pode ser recuperado a partir da mistura reaccional por meios convencionais. Um exemplo duma tal técnica compreende: adição de um solvente orgânico imiscível com água, tal como acetato de etilo, à mistura reaccional; lavagem da fase orgânica com água; secagem desta sobre sulfato de magnésio anidro ou semelhante; e finalmente separação do solvente por destilação. O composto desejado deste modo obtido pode, se necessário, ser purificado através de meios convencionais, por exemplo recristalização, reprecipitação, cromatografia ou semelhantes.
Passo 7: Desproteccão
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (IX) através da remoção do grupo protector de carboxi (W1) a partir do composto de fórmula (VIII). A reacção empregue para remover o grupo protector pode ser levada a cabo de uma maneira semelhante ao procedimento descrito em "Protective Groups in Organic Synthesis", 2a. edição, T. W. Greene & P. G. M. Wut; John Wiley and Sons Inc., New York (1991), e a natureza da reacção, como é bem conhecido, dependerá da natureza do grupo protector.
Por exemplo, quando W1 representa um grupo alquilo inferior, tal como um grupo metilo ou etilo, o grupo protector pode ser removido por meio de hidrólise do composto protegido na presença de uma base. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na - 128 -
presença de um solvente. Não existe nenhuma restrição particular quanto à natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e desde que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: álcoois, tais como metanol ou etanol; e misturas de água e um ou mais álcoois. Não existe, de igual modo, nenhuma restrição particular quanto à natureza das bases utilizadas, e qualquer base habitualmente utilizada em reacções deste tipo pode igualmente ser aqui utilizada. Exemplos de tais bases incluem: carbonatos de metal alcalino, tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio ou carbonato de lítio; e hidróxidos de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de bário ou hidróxido de lítio; preferencialmente hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio. A reacção pode ter lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, achamos ser conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde 0o até 150°C, mais preferencialmente desde 25° até 100°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura da reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas anteriormente descritas, um período de desde 30 minutos até 24 horas, mais preferencialmente desde 1 até 10 horas, será habitualmente suficiente. - 129 - 1/ί4η
Depois da reacção estar completa, o composto desejado pode ser recuperado a partir da mistura reaccional por meios convencionais. Um exemplo duma tal técnica compreende: diluição da mistura reaccional com água; acidificação da mistura reaccional com um ácido, tal como ácido clorídrico; extracção com um solvente orgânico imiscível com água, tal como éter dietílico; lavagem da fase orgânica com água; secagem desta sobre sulfato de magnésio anidro ou semelhante; e finalmente separação do solvente por destilação.
Passo 8: Desprotecção
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (XI) através da remoção de um grupo protector de hidroxi (W2) a partir do composto de fórmula (X). A eliminação dos grupos protectores pode ser levada a cabo de uma maneira semelhante ao procedimento descrito em "Protective Groups in Organic Synthesis", anteriormente referido.
Por exemplo, quando W2 representa um grupo t-butildimetilsililo, o grupo protector pode ser eliminado por meio da utilização de um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, ou um reagente que é capaz de gerar um ião flúor, tal como fluoreto de tetrabutilamónio. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe nenhuma restrição particular quanto à natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e desde que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno ou xileno; - 130 -
hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio ou dicloroetano; éteres, tais como éter dietílico, tetra-hidrofurano, dioxano ou dime-toxietano; álcoois, tais como metanol ou etanol; e nitrilos, tais como acetonitrilo ou isobutironitrilo; preferencialmente hidrocarbonetos aromáticos (particularmente benzeno), éteres (particularmente tetra-hidrofurano) e álcoois (particularmente metanol). A reacção pode ter lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, achamos ser conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde temperatura ambiente até 50°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura da reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas anteriormente descritas, um período de desde 1 até 24 horas será habitualmente suficiente.
Depois da reacção estar completa, o composto desejado neste passo pode ser recuperado a partir da mistura reaccional por meios convencionais. Um exemplo duma tal técnica compreende: neutralização da mistura reaccional ou separação dos materiais insolúveis por filtração; adição de um solvente orgânico imiscível com água, tal como éter dietílico; lavagem da fase orgânica com água; secagem desta sobre sulfato de magnésio anidro ou semelhante; e finalmente separação do solvente por destilação. O composto desejado deste modo obtido pode, se necessário, ser adicionalmente purificado por meio de técnicas convencionais tais como recristalização, reprecipitação ou cromatografia.
Passo 9: Introdução de um grupo protector
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (XIII) por meio de reacção de um composto de fórmula (XII) com um agente protector de hidroxi (preferencialmente um haleto de trialquilsililo, particularmente cloreto de t-butildimetilsililo), num solvente inerte. A introdução de um grupo protector pode ser levada a cabo de uma maneira semelhante ao procedimento descrito em "Protective Groups in Organic Synthesis", anteriormente referido. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe nenhuma restrição particular quanto à natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e desde que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio ou dicloroetano; éteres, tais como éter dietílico, tetra-hidrofurano, dioxano ou dimetoxietano; e amidas, tais como dimetilformamida ou dimetilacetamida; preferencialmente hidrocarbonetos halogenados (particularmente cloreto de metileno), éteres (particularmente tetra-hidrofurano) e amidas (particularmente dimetilformamida). A reacção pode ter lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, achamos ser conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de -132- (/ΐΑη desde -20° até 100°C, mais preferencialmente desde 0o até 50°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura da reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas anteriormente descritas, um período de desde 10 minutos até 48 horas, mais preferencialmente desde 30 minutos até 24 horas, será habitualmente suficiente.
Depois da reacção estar completa, o composto desejado neste passo pode ser recuperado a partir da mistura reaccional por meios convencionais. Um exemplo duma tal técnica compreende: adição de um solvente orgânico imiscível com água, tal como acetato de etilo, a ela; lavagem da fase orgânica com água; secagem desta sobre sulfato de magnésio anidro ou semelhante; e finalmente separação do solvente por destilação.
Passo 10: Redução de um grupo nitro
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (VB) por meio de reacção de um composto de fórmula (XIII) com um agente de redução, num solvente inerte. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe nenhuma restrição particular quanto à natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e desde que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: álcoois, tais como metanol ou etanol; e água; mais preferencialmente álcoois. - 133 -
Uuj Não existe, de igual modo, nenhuma restrição particular quanto à natureza do agente de redução utilizado, e qualquer agente de redução habitualmente utilizado em reacções deste tipo pode igualmente ser aqui utilizado. Exemplos de tais agentes de redução incluem: zinco/ácido acético, ferro/ácido clorídrico, estanho/ácido clorídrico, hidrogénio em contacto com Pd/C como catalisador (redução catalítica) e agentes semelhantes; preferencialmente zinco/ácido acético ou redução catalítica. A reacção pode ter lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, achamos ser conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde -20° até 150°C, mais preferencialmente desde 0o até 100°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura da reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas anteriormente descritas, um período de desde 10 minutos até 24 horas, mais preferencialmente desde 20 minutos até 12 horas, será habitualmente suficiente.
Depois da reacção estar completa, o composto desejado neste passo pode ser recuperado a partir da mistura reaccional por meios convencionais. Um exemplo duma tal técnica compreende: no caso de redução utilizando zinco, tomando alcalina a mistura reaccional ou separação dos materiais insolúveis por filtração; adição de um solvente orgânico imiscível com água, tal como acetato de etilo; lavagem da fase orgânica com água; secagem desta sobre sulfato de magnésio anidro ou semelhante; e finalmente separação do solvente por destilação. -134. Η Ο composto desejado deste modo obtido pode, se necessário, ser adicionalmente purificado por meio de técnicas convencionais tais como recrista-lização, reprecipitação ou cromatografia.
Passo 11: Reaccão de Wittig
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (XV) por meio de reacção de um composto de fórmula (XIV) com um reagente de Wittig-Honer, tal como 2-dietilfosfonoacetato de dietilo, num solvente inerte, e na presença de uma base. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe nenhuma restrição particular quanto à natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e desde que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos aromáticos, tal como benzeno; éteres, tais como éter dietílico, tetra-hidrofurano, dioxano ou dimetoxietano; amidas, tais como dimetilfor-mamida, dimetilacetamida ou triamida hexametilfosfórica; e sulfóxidos, tais como dimetilsulfóxido ou sulfolano; preferencialmente éteres (particularmente tetra-hidrofurano) e amidas (particularmente dimetilformamida). Não existe, de igual modo, nenhuma restrição particular quanto à natureza das bases utilizadas, desde que outras partes do composto não sejam afectadas, e qualquer base habitualmente utilizada em reacções deste tipo pode igualmente ser aqui utilizada. Exemplos de tais bases incluem: hidretos de metal, tais como hidreto de sódio ou hidreto de lítio. A reacção pode ter lugar ao longo de uma larga gama de tempera- turas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, achamos ser conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde -20° até 120°C, mais preferencialmente desde 0o até 80°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura da reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas anteriormente descritas, um período de desde 10 minutos até 48 horas, mais preferencial mente desde 1 até 24 horas, será habitualmente suficiente.
Depois da reacção estar completa, o composto desejado neste passo pode ser recuperado a partir da mistura reaccional por meios convencionais. Um exemplo duma tal técnica compreende; neutralização da mistura reaccional ou separação dos materiais insolúveis por filtração; adição de um solvente orgânico imiscível com água, tal como acetato de etilo; lavagem da fase orgânica com água; secagem desta sobre sulfato de magnésio anidro ou semelhante; e finalmente separação do solvente por destilação. O composto desejado deste modo obtido pode, se necessário, ser adicionalmente purificado por meio de técnicas convencionais tais como recristalização, reprecipitação ou cromatografia.
Passo 12: Redução de um grupo éster
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (XVI) por meio de reacção de um composto de fórmula (XV) com um agente de redução, num solvente inerte. ,36. ^ A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe nenhuma restrição particular quanto à natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e desde que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: éteres, tais como éter dietílico, tetra-hidrofurano, dioxano ou dimetoxi-etano; e álcoois, tais como metanol oU etanol; mais preferencialmente éteres (particularmente tetra-hidrofurano) e álcoois (particularmente metanol). Não existe, de igual modo, nenhuma restrição particular quanto à natureza do agente de redução utilizado, e qualquer agente de redução habitualmente utilizado em reacções deste tipo pode igualmente ser aqui utilizado. Exemplos de tais agentes de redução incluem: hidreto de di-isobutilalumínio e boro-hidreto de sódio. A reacção pode ter lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, achamos ser conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde -20° até 100°C, mais preferencialmente desde 0o até 80°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura da reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas anteriormente descritas, um período de desde 10 minutos até 24 horas, mais preferencialmente desde 1 até 10 horas, será habitualmente suficiente.
Depois da reacção estar completa, o composto desejado neste passo pode ser recuperado a partir da mistura reaccional por meios convencionais. Um - 137- (/Λη exemplo duma tal técnica compreende: neutralização da mistura reaccional ou separação dos materiais insolúveis por filtração; adição de um solvente orgânico imiscível com água, tal como acetato de etilo, a ela; lavagem da fase orgânica com água; secagem desta sobre sulfato de magnésio anidro ou semelhante; e finalmente separação do solvente por destilação.
Passo 13: Introdução de um grupo protector
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (XVII) por meio de reacção de um composto de fórmula (XVI) com um agente protector de hidroxi (preferencialmente um haleto de trialquilsililo, particularmente cloreto de t-butildimetilsililo), num solvente inerte. A reacção neste passo é essencialmente a mesma que a descrita no Passo 9, e pode ser levada a cabo empregando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Passo 14: Redução de um grupo nitro
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (VC) por meio de reacção de um composto de fórmula (XVII) com um agente de redução, num solvente inerte. A reacção neste passo é essencialmente a mesma que a descrita no Passo 10, e pode ser levada a cabo empregando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Passo 15: Redução de um ligação dupla
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (VD) 138 - (á^ por meio de reacção de um composto de fórmula (VC) com um agente de redução, num solvente inerte. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe nenhuma restrição particular quanto à natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e desde que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: álcoois, tais como metanol ou etanol (particularmente etanol); e éteres, tais como éter dietílico ou tetra-hidrofurano. Não existe, de igual modo, nenhuma restrição particular quanto à natureza do agente de redução utilizado, e qualquer agente de redução habitualmente utilizado em reacções deste tipo pode igualmente ser aqui utilizado. Exemplos de tais agentes de redução incluem hidrogénio (utilizado em contacto com Pd como catalisador). A reacção pode ter lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, achamos ser conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde 10o até 80°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura da reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas anteriormente descritas, um período de desde 1 até 10 horas será habitualmente suficiente.
Depois da reacção estar completa, o composto desejado pode ser ,m.Uy ^ obtido por meio de separação do catalisador por filtração e separação do solvente por destilação. O produto deste modo obtido pode, se desejado, ser adicionalmente purificado por meio de vários tipos de cromatografia ou recristalização.
Passo 16: Introdução de um grupo separável
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (XVIII) por meio de reacção de um composto de fórmula (XII) com um haleto de alquil- ou aril-sulfonilo (preferencialmente com cloreto de metanossufonilo ou cloreto de p-toluenossulfonilo), num solvente inerte, e na presença de uma base. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe nenhuma restrição particular quanto à natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e desde que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos aromáticos, tal como benzeno; hidrocarbonetos haloge-nados, tais como cloreto de metileno ou clorofórmio; e éteres, tais como éter dietílico, tetra-hidrofurano, dioxano ou dimetoxietano; mais preferencialmente hidrocarbonetos halogenados (particularmente cloreto de metileno ou dicloro-etano). Não existe, de igual modo, nenhuma restrição particular quanto à natureza das bases utilizadas, desde que outras partes do composto não sejam afectadas, e qualquer base habitualmente utilizada em reacções deste tipo pode igualmente ser aqui utilizada. Exemplos de tais bases incluem: bases orgânicas, tais como trietilamina, di-isopropiletilamina, metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-di- . 140 - metilamino)piridina, Ν,Ν-dimetilanilina e Ν,Ν-dietilanilina; preferencialmente trietilamina ou di-isopropiletilamina. A reacção pode ter lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, achamos ser conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde -20° até 50°C, mais preferencialmente desde 0o até 25°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura da reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas anteriormente descritas, um período de desde 5 minutos até 10 horas, mais preferencialmente desde 10 minutos até 3 horas, será habitualmente suficiente.
Depois da reacção estar completa, o composto desejado pode ser recuperado a partir da mistura reaccional por meios convencionais. Um exemplo duma tal técnica compreende: adição de um solvente orgânico imiscível com água, tal como acetato de etilo, à mistura reaccional; lavagem da fase orgânica com água; secagem deste sobre sulfato de magnésio anidro ou semelhante; e fínalmente separação do solvente por destilação. O composto desejado deste modo obtido pode, se necessário, ser adicionalmente purificado por meios convencionais tais como recristalização, reprecipitação ou cromatografia.
Quando Xa doe composto de fórmula (XVIII) significa um grupo separável, tal como cloro ou bromo, o composto de fórmula (XVIII) pode ser - 141 - íu, ^ ίΜ^~η produzido por meio de reacção de um composto de fórmula (XII) com tetracloreto de carbono ou tetrabrometo de carbono na presença de trifenilfosfma. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe nenhuma restrição particular quanto à natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e desde que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos aromáticos, tal como benzeno; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno ou clorofórmio; e éteres, tais como éter dietílico ou tetra-hidrofurano; mais preferencialmente tetra-hidrofurano ou cloreto de metileno. A reacção pode ter lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, achamos ser conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde 0o até 100°C, mais preferencialmente desde 20° até 50°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura da reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas anteriormente descritas, um período de desde 5 minutos até 10 horas, mais preferencialmente desde 10 minutos até 5 horas, será habitualmente suficiente.
Depois da reacção estar completa, o composto desejado pode ser recuperado a partir da mistura reaccional por meios convencionais. - 142 - l/Ltoj
Passo 17: Cianação
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (XIX) por meio de reacção de um composto de fórmula (XVIII) com um cianeto (preferencialmente cianeto de sódio ou cianeto de potássio), num solvente inerte. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe nenhuma restrição particular quanto à natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e desde que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: amidas, tal como dimetilformamida; e sulfóxidos, tal como dimetil-sulfóxido; mais preferencialmente dimetilformamida ou dimetilsulfóxido. A reacção pode ter lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, achamos ser conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde 0o até 100°C, mais preferencialmente desde 0o até 70°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura da reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas anteriormente descritas, um período de desde 30 minutos até 48 horas, mais preferencialmente desde 1 até 24 horas, será habitualmente suficiente.
Depois da reacção estar completa, o composto desejado pode ser recuperado a partir da mistura reaccional por meios convencionais. Um exemplo .„3.u-, ^ U-^η duma tal técnica compreende: adição de um solvente orgânico imiscível com água, tal como acetato de etilo à mistura reaccional; lavagem da fase orgânica com água; secagem desta sobre sulfato de magnésio anidro ou semelhante; e finalmente separação do solvente por destilação.
Passo 18: Hidrólise de um grupo ciano
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (XX) por meio de hidrólise de um composto de fórmula (XIX), num solvente inerte, na presença de um catalisador ácido. A reacção é normalmènte e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe nenhuma restrição particular quanto à natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e desde que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: água; ácidos carboxílicos orgânicos, tal como ácido acético; e misturas de água e ácidos orgânicos; preferencialmente água. Não existe, de igual modo, nenhuma restrição particular quanto à natureza do catalisador ácido utilizado, e qualquer catalisador ácido habitualmente utilizado em reacções deste tipo pode igualmente ser aqui utilizado. Exemplos de tais catalisadores ácidos incluem ácido sulfúrico, ácido clorídrico, ácido bromídrico e ácidos semelhantes, preferencialmente ácido sulfúrico. A reacção pode ter lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, - 144- ί/U^ achamos ser conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde 25° até 200°C, mais preferencialmente desde 50° até 180°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura da reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas anteriormente descritas, um período de desde 0,5 até 5 horas, mais preferencialmente desde 1 até 4 horas, será habitualmente suficiente.
Depois da reacção estar completa, o composto desejado pode ser recuperado a partir da mistura reaccional por meios convencionais. Um exemplo duma tal técnica compreende: verter a mistura reaccional dentro de gelo-água; extracção com um solvente orgânico imiscível com água, tal como cloreto de metileno; lavagem da fase orgânica com água; e finalmente sua secagem.
Passo 19: Redução de um grupo carboxilo
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (XXI) por meio de reacção de um composto de fórmula (XX) com um agente de redução, num solvente inerte. Não existe, de igual modo, nenhuma restrição particular quanto à natureza do agente de redução utilizado, e qualquer agente de redução habitualmente utilizado em reacções deste tipo pode igualmente ser aqui utilizado. Exemplos de tais agentes de redução incluem complexos de borano, tais como borano ou complexo de borano-sulfureto de dimetilo; preferencialmente complexo de borano-sulfureto de dimetilo.
Depois da reacção estar completa, o composto desejado pode ser recuperado a partir da mistura reaccional por meios convencionais. Um exemplo - 145 -
duma tal técnica compreende: adição de metanol para decompor qualquer excesso do reagente; separação do solvente por destilação; adição de água ao resíduo; extracção com um solvente imiscível com água, tal como acetato de etilo; lavagem do extracto com água; e finalmente sua secagem. O composto asSim obtido pode, se desejado, ser adicionalmente purificado por meio de vários tipos de cromatografia ou recristalização.
Passo 20: Introdução de um grupo protector
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (XXII) por meio de reacção de um composto de fórmula (XXI) com um agente protector de hidroxi (preferencialmente um haleto de trialquilsililo, particularmente cloreto de t-butildimetilsililo), num solvente inerte. A reacção neste passo é essencialmente a mesma que a descrita no Passo 9, e pode ser levada a cabo empregando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Passo 21: Redução de um grupo nitro
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (VE) por meio de reacção de um composto de fórmula (XXII) com um agente de redução, num solvente inerte. A reacção neste passo é essencialmente a mesma que a descrita no Passo 10, e pode ser levada a cabo empregando os mesmos reagentes e condições de reacção. - 146 - Ι/Λη
Passo 22: Introdução de um grupo protector
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (XXIV) por meio de reacção de um composto de fórmula (XXIII) com um agente protector de carboxi (preferencialmente um álcool inferior, tal como metanol ou etanol), num solvente inerte. 0 passo pode ser realizado por meio de reacção de um cloreto de ácido correspondente ao composto de fórmula (XXIII), que é produzido a partir do composto de fórmula (XXIII) por meios convencionais, com um álcool inferior na presença de uma base. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe nenhuma restrição particular quanto à natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e desde que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos aromáticos, tal como benzeno; éteres, tal como tetra-hidro-furano; e hidrocarbonetos halogenados, tal como cloreto de metileno; preferencialmente cloreto de metileno. Não existe, de igual modo, nenhuma restrição particular quanto à natureza das bases utilizadas, desde que outras partes do composto não sejam afectadas, e qualquer base habitualmente utilizada em reacções deste tipo pode igualmente ser aqui utilizada. Exemplos de tais bases incluem: bases orgânicas, tais como trietilamina, piridina, Ν,Ν-dimetilanilina ou semelhante, preferencialmente piridina.
Depois da reacção estar completa, o composto desejado pode ser -147- (Μη recuperado a partir da mistura reaccional por meios convencionais tais como os descritos no Passo 3b.
Passo 23: Redução de um grupo nitro
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (VF) por meio de reacção de um composto de fórmula (XXIV) com um agente de redução, num solvente inerte. A reacção neste passo é essencialmente a mesma que a descrita no Passo 10, e pode ser levada a cabo empregando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Passo 24: Alquilacão
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (XXVI) por meio de reacção de um composto de fórmula (XXV) com sulfureto de dimetilo, num solvente inerte, na presença de clorossuccinimida, e subsequentemente por meio de tratamento do produto com uma base orgânica, tal como trietilamina. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe nenhuma restrição particular quanto à natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e desde que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno ou clorofórmio. - 148- A reacção pode ter lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, achamos ser conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde -20° até 60°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura da reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas anteriormente descritas, um período de desde 1 até 24 horas será habitualmente suficiente.
Depois da reacção estar completa, o composto desejado pode ser recuperado a partir da mistura reaccional por meios convencionais. Um exemplo duma tal técnica compreende: filtração dos materiais insolúveis, se os houver, a partir da mistura reaccional; adição de um solvente orgânico imiscível com água, tal como cloreto de metileno, a ela; lavagem da fase orgânica, sucessivamente, com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e água; separação da fase orgânica contendo o composto desejado; secagem desta sobre sulfato de magnésio anidro ou semelhante; e finalmente separação do solvente por destilação.
Passo 25: Oxidação
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (XXVII) por meio de reacção de um composto de fórmula (XXVI) com um agente de oxidação, num solvente inerte. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe nenhuma restrição particular quanto à
Umj natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e desde que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno ou clorofórmio; e álcoois, tais como metanol ou etanol. Não existe, de igual modo, nenhuma restrição particular quanto à natureza do agente de oxidação utilizado, e qualquer agente de oxidação habitualmente utilizado em reacções deste tipo pode igualmente ser aqui utilizado. Exemplos de tais agentes de oxidação incluem ácido m-cloroperbenzóico. A reacção pode ter lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, achamos ser conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde -20° até 60°C, mais preferencialmente a cerca da temperatura ambiente. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura da reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas anteriormente descritas, um período de desde 1 até 24 horas será habitualmente suficiente.
Depois da reacção estar completa, o composto desejado neste passo pode ser recuperado a partir da mistura reaccional por meios convencionais. Um exemplo duma tal técnica compreende: filtração dos materiais insolúveis, se os houver, a partir da mistura reaccional; adição de um solvente orgânico imiscível com água, tal como acetato de etilo, a ela; lavagem da fase orgânica, sucessivamente, com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e - 150 - água; secagem desta sobre sulfato de magnésio anidro ou semelhante; e final-mente separação do solvente por destilação.
Passo 26: Cloracão
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (XXVIII) por meio de reacção de um composto de fórmula (XXVII) com cloreto de hidrogénio, num solvente inerte. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe nenhuma restrição particular quanto à natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e desde que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio ou 1,2-dicloroetano. A reacção pode ter lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, achamos ser conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde -20° até 60°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura da reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas anteriormente descritas, um período de desde 1 até 24 horas será habitualmente suficiente.
Depois da reacção estar completa, o composto desejado neste passo - 151 - pode ser recuperado a partir da mistura reaccional por meios convencionais tais como a recolha do composto desejado, que precipitou na mistura reaccional, por meio de filtração.
Passo 27: Condensação
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (XXIX) por meio de reacção de um composto de fórmula (IVA) com um composto de fórmula (XXVIII), num solvente inerte. A reacção neste passo é essencialmente a mesma que a descrita no Passo 3b, e pode ser levada a cabo empregando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Passo 28: Introdução de um grupo funcional oxigénio
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (XXX) por meio de reacção de um composto de fórmula (XXIX) com sal de metal alcalino de um ácido carboxílico, tal como ácido acético. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe nenhuma restrição particular quanto à natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e desde que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: amidas, tal como dimetilformamida; e sulfóxidos, tal como dimetilsulfóxido. Não existe, de igual modo, nenhuma restrição particular quanto à natureza do sal de metal alcalino de um ácido carboxílico utilizado, e qualquer sal - 152- Ι/Αη de metal alcalino habitualmente utilizado em reacções deste tipo pode igualmente ser aqui utilizado. Exemplos de tais sais de metal alcalino incluem acetato de sódio e acetato de potássio.
Em alguns casos quando a reacção é levada a cabo na presença de um iodeto, a reacção pode processar-se mais suavemente. A reacção pode ter lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, achamos ser conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde 0o até 150°C, mais preferencialmente desde 25° até 100°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura da reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas anteriormente descritas, um período de desde 1 até 5 horas, mais preferencialmente desde 1 até 3 horas, será habitualmente suficiente.
Depois da reacção estar completa, o composto desejado pode ser recuperado a partir da mistura reaccional por meios convencionais. Um exemplo duma tal técnica compreende: diluição da mistura reaccional com um solvente imiscível com água, tais como acetato de etilo; lavagem da fase orgânica com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e água; secagem desta sobre sulfato de magnésio anidro ou semelhante; e finalmente separação do solvente por destilação.
Passo 29: Hidrólise
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula - 153 - (XXXI) por meio de hidrólise de um composto de fórmula (XXX), num solvente inerte, e na presença de uma base. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe nenhuma restrição particular quanto à natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e desde que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: álcoois, tais como metanol ou etanol; e misturas de água e um ou mais álcoois. Não existe, de igual modo, nenhuma restrição particular quanto à natureza das bases utilizadas, desde que outras partes do composto não sejam afectadas, e qualquer base habitualmente utilizada em reacções deste tipo pode igualmente ser aqui utilizado. Exemplos de tais bases incluem: carbonatos de metal alcalino, tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio ou carbonato de lítio; e hidróxidos de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de bário ou hidróxido de lítio; mais preferencialmente hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio. A reacção pode ter lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, achamos ser conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde 0o até 150°C, mais preferencialmente desde 25° até 100°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura da reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as - 154-
condições preferidas anteriormente descritas, um período de desde 30 minutos até 24 horas, mais preferencialmente desde 1 até 10 horas, será habitualmente suficiente.
Depois da reacção estar completa, o composto desejado pode ser recuperado a partir da mistura reaccional por meios convencionais. Um exemplo duma tal técnica compreende: diluição da mistura reaccional com um solvente orgânico imiscível com água, tal como éter dietílico; lavagem da fase orgânica com água; secagem desta sobre sulfato de magnésio anidro ou semelhante; e finalmente separação do solvente por destilação.
Passo 30: Reaccão de Knoevenagel
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (XXXIII) por meio de reacção de um composto de fórmula (XXXII) com um malonato, num solvente inerte, e na presença de uma base e um catalisador ácido. A reacção é normalmente e preferencial mente efectuada na presença de um solvente. Não existe nenhuma restrição particular quanto à natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e desde que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno ou xileno (particularmente benzeno). Não existe, de igual modo, nenhuma restrição particular quanto à natureza das bases utilizadas, desde que outras partes do composto não sejam afectadas, e qualquer base habitualmente utilizada em reacções deste tipo pode igualmente ser aqui utilizada. Exemplos de tais bases incluem: aminas secundárias, tais como pirrolidina ou piperidina. - 155- tu, ^ Não existe, de igual modo, nenhuma restrição particular quanto à natureza dos ácidos utilizados e qualquer ácido habitualmente utilizado em reacções deste tipo pode igualmente ser aqui utilizado. Exemplos de tais ácidos incluem: ácidos carboxílicos orgânicos, tais como ácido benzóico ou ácido acético. A reacção pode ter lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, achamos ser conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde 50° até 150°C, mais preferencialmente desde 80° até 120°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura da reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas anteriormente descritas, um período de desde 1 até 72 horas, mais preferencialmente desde 1 até 40 horas, será habitualmente suficiente.
Depois da reacção estar completa, o composto desejado pode ser recuperado a partir da mistura reaccional por meios convencionais. Um exemplo duma tal técnica compreende: adição de um solvente imiscível com água, tal como acetato de etilo, à mistura reaccional; lavagem da fase orgânica, sucessivamente, com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, um ácido, tal como ácido clorídrico 1 N, e água; e finalmente separação do solvente por destilação. O composto desejado deste modo obtido pode, se desejado, ser adicionalmente purificado por meio de vários tipos de cromatografia ou recristalização. - 156- l/Otoj
Passo 31: Reacção de Grignard
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (XXXV) por meio de reacção de um composto de fórmula (XXXIII) com a reagente de Grignard (XXXIV), num solvente inerte. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe nenhuma restrição particular quanto à natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e desde que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: éteres, tais como éter dietílico, tetra-hidrofiirano, dioxano, dimeto-xietano e éter dimetílico de dietilenoglicol (particularmente tetra-hidrofurano ou éter dietílico). A reacção pode ter lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, achamos ser conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde -30° até 40°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura da reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas anteriormente descritas, um período de desde 10 minutos até 2 horas será habitualmente suficiente.
Depois da reacção estar completa, o composto desejado pode ser recuperado a partir da mistura reaccional por meios convencionais. Por exemplo, - 157- U**l pode ser adicionada uma solução aquosa de cloreto de amónio à mistura reaccional e a mistura aquosa extraída com um solvente imiscível com água, tal como benzeno, éter ou acetato de etilo. O extracto pode ser lavado com água e seco, após o que o solvente pode ser separado por destilação de modo a originar o composto desejado. O produto deste modo obtido pode, se desejado, ser adicionalmente purificado por meio de vários tipos de cromatografia ou recristalização.
Em alguns casos quando a reacção neste passo é levada a cabo na presença de iodeto de cobre(I), o rendimento pode ser melhorado.
Passo 32: Hidrólise
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (XXXVI) por meio de hidrólise de um composto de fórmula (XXXV), num solvente inerte. A reacção neste passo é essencialmente a mesma que a descrita no Passo 7, e pode ser levada a cabo empregando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Passo 33: Descarboxilacão
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (IVC) por meio de aquecimento de um composto de fórmula (XXXVI), num solvente inerte. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na - 158-
Um, ^ U^-η presença de um solvente. Não existe nenhuma restrição particular quanto à natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e desde que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno ou xileno (particularmente xileno). A reacção pode ter lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, achamos ser conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde 50° até 200°C, mais preferencialmente desde 70° até 150°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largàmente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura da reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas anteriormente descritas, um período de desde 30 minutos até 24 horas, mais preferencialmente desde 1 até 10 horas, será habitualmente suficiente.
Depois da reacção estar completa, o composto desejado pode ser recuperado a partir da mistura reaccional por meio de separação do solvente por destilação. O composto desejado deste modo obtido pode, se necessário, ser adicionalmente purificado por meios convencionais tais como recristalização ou cromatografia. - 159 -
Passo 34: Reacção de Grignard
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (XXXVII) por meio de reacção de um composto de fórmula (XXXII) com a reagente de Grignard de fórmula (XXXIV), num solvente inerte. A reacção neste passo é essencialmente a mesma que a descrita no Passo 31, e pode ser levada a cabo empregando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Em alguns casos quando a reacção é levada a cabo na presença de brometo de tetrabutilamónio, o rendimento pode ser melhorado.
Passo 35: Oxidação de álcool benzílico
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (XXXVIII) por meio de reacção de um composto de fórmula (XXXVII) com um agente de oxidação, num solvente inerte. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe nenhuma restrição particular quanto à natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e desde que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: incluem: hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio ou dicloroetano; ésteres, tais como acetato de etilo; éteres, tais como éter dietílico, tetra-hidrofurano, dioxano ou dimetoxietano; cetonas, tais como acetona ou metil-etil-cetona; e nitrilos, tais como acetonitrilo ou isobutironitrilo; mais - 160 -
preferencialmente hidrocarbonetos halogenados (particularmente cloreto de metileno) ou éteres (particularmente tetra-hidrofurano). Não existe, de igual modo, nenhuma restrição particular quanto à natureza do agente de oxidação utilizado, e qualquer agente de oxidação habitualmente utilizado em reacções deste tipo pode igualmente ser aqui utilizado. Exemplos de tais agentes de oxidação incluem: óxidos de manganês, tais como dióxido de manganês; compostos de ácido crómico, tais como complexo de anidrido crómico-piridina; e os reagentes capazes de utilizar oxidação com DMSO (dimetilsulfóxido mais diciclo-hexilcarbodi-imida, cloreto de oxalilo, anidrido acético ou complexo de pentóxido de fósforo, ou complexo de trióxido sulfúrico-piridina); ou 4-óxido de 4-metilmorfolina utilizando per--rutenato(VII) de tetrapropilamónio como catalisador. A reacção pode ter lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, achamos ser conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde -60° até 40° C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura da reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas anteriormente descritas, um período de desde 1 até 16 horas será habitualmente suficiente.
Depois da reacção estar completa, o composto desejado pode ser recuperado a partir da mistura reaccional por meios convencionais. - 161 - (Μη
Passo 36: Reacçâo de Wittig
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (XXXIX) por meio de reacção de um composto de fórmula (XXXVIII) com um reagente de Wittig-Honer, tal como 2-dietilfosfonoacetato de dietilo, num solvente inerte, e na presença de uma base. A reacção neste passo é essencialmente a mesma que a descrita no Passo 11, e pode ser levada a cabo empregando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Passo 37: Redução de um ligação dupla
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (XXXX) por meio de reacção de um composto de fórmula (XXXIX) com um agente de redução, num solvente inerte. A reacção neste passo é essencialmente a mesma que a descrita no Passo 15, e pode ser levada a cabo empregando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Passo 38: Hidrólise
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (IVD) por meio de hidrólise de um composto de fórmula (XXXX), num solvente inerte. A reacção neste passo é essencialmente a mesma que a descrita no Passo 7, e pode ser levada a cabo empregando os mesmos reagentes e condições de reacção. - 162- (Μη
Passo 39: Acilação
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (IF) do presente invento por meio de reacção de um composto de fórmula (IE) com um composto de fórmula (XXXXI), num solvente inerte, na presença de uma base. O composto de fórmula (XXXXI) utilizado neste passo pode ser preparado por meio de reacção de um composto de fórmula (XXXXIa) com Ν,Ν’-carbonildi-imidazole num solvente, tais como um éter (particularmente tetra-hidrofurano), um nitrilo (particularmente acetonitrilo), um hidrocarboneto aromático (particularmente benzeno) ou uma amida (particularmente dimetilacetamida ou dimetil formam ida) à temperatura ambiente até 60°C durante 10 minutos até 10 horas. A reacção do composto de fórmula (IE) com o composto de fórmula (XXXXI) é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe nenhuma restrição particular quanto à natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e desde que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: éteres, tal como tetra-hidrofurano; nitrilos, tal como acetonitrilo; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno ou tolueno; e amidas, tais como dimetilacetamida ou dimetilformamida. Não existe, de igual modo, nenhuma restrição particular quanto à natureza das bases utilizadas, desde que outras partes do composto não sejam afectadas, e qualquer base habitualmente utilizada em reacções deste tipo pode - 163 - l/Λη igualmente ser aqui utilizada. Exemplos de tais bases incluem: bases orgânicas, tais como trietilamina, di-isopropiletilamina ou 4-N,N-dimetilaminopiridina; sais de metal alcalino de base orgânica, tais como bistrimetilsililameto de lítio, bistrimetilsililameto de sódio, bistrimetilsililameto de potássio ou di-isopro-pilameto de lítio; e sais de metal alcalino de álcoois, tais como t-butóxido de potássio; preferencialmente 4-N,N-dimetilaminopiridina, bistrimetilsililameto de potássio ou t-butóxido de potássio. A reacção pode ter lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, achamos ser conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde -30° até 120°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura da reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas anteriormente descritas, um período de desde 10 minutos até uma semana será habitualmente suficiente.
Deverá ser tido em consideração, quando o composto de fórmula (XXXXIa), que é um material de partida para o composto de fórmula (XXXXI), a ser empregue neste processo contem um grupo amino secundário em alguma parte da sua estrutura, este passo pode ser conseguido através de conversão de tal porção num derivado 4-nitrobenziloxicarbonilo ou semelhante utilizando reagente protector, tal como cloreto de 4-nitrobenziloxicarbonilo ou semelhante antes da reacção deste passo ser levada a cabo, e, em seguida, remoção do grupo protector.
Depois da reacção estar completa, o composto desejado da presente - 164 - i/Uη reacção pode ser recuperado a partir da mistura reaccional por meios convencionais. Um exemplo duma tal técnica compreende: adição de um solvente orgânico imiscível com água, tais como acetato de etilo, a ela; lavagem da mistura resultante com água; separação da fase orgânica contendo o composto desejado; secagem desta sobre sulfato de magnésio anidro; e finalmente separação do solvente por destilação. O composto desejado deste modo obtido pode, se necessário, ser adicionalmente purificado por meios convencionais, tais como recristalização, reprecipitação ou cromatografia.
Passo 40: Acilacão
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (IF) do presente invento por meio de reacção de um composto de fórmula (IX) com um grupo carboxi e um reagente de activação (particularmente Ν,Ν'-carbonildi-imidazole), num solvente inerte, a fim de sintetizar um éster activo como intermediário e, em seguida, reacção do éster activo com um composto de fórmula (XXXXII) na presença de uma base. O éster activo, que é um intermediário do presente passo, pode fazer com que o composto de fórmula (IX) reaja com Ν,Ν'-carbonildi-imidazole num solvente, tal como um éter (particularmente tetra-hidrofurano), um nitrilo (particularmente acetonitrilo), um hidrocarboneto aromático (particularmente benzeno) ou uma amida (particularmente dimetilacetamida ou dimetilformamida) à temperatura ambiente até 60°C durante 10 minutos até 10 horas. A reacção do éster activo com o composto de fórmula (XXXXII) é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não - 165-
Um, ^ U^y existe nenhuma restrição particular quanto à natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e desde que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: éteres, tal como tetra-hidrofurano; nitrilos, tal como acetonitrilo; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno ou tolueno; e amidas, tais como dimetilacetamida ou dimetil-formamida. Não existe, de igual modo, nenhuma restrição particular quanto à natureza das bases utilizadas, desde que outras partes do composto não sejam afectadas, e qualquer base habitualmente utilizada em reacções deste tipo pode igualmente ser aqui utilizada. Exemplos de tais bases incluem: bases orgânicas, tais como trietilamina, di-isopropiletilamina ou 4-N,N-dimetilaminopiridina; sais de metal alcalino de base orgânica, tais como bistrimetilsililameto de lítio, bistri-metilsililameto de sódio, bistrimetilsililameto de potássio ou di-isopropilameto de lítio; e sais de metal alcalino de álcoois, tais como t-butóxido de potássio; preferencialmente 4-N,N-dimetilaminopiridina, bistrimetilsililameto de potássio ou t-butóxido de potássio. A reacção pode ter lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, achamos ser conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde -30° até 120°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura da reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas anteriormente descritas, um período de desde 10 minutos até uma semana será habitualmente suficiente. - 166 -
Depois da reacção estar completa, o composto desejado da presente reacção pode ser recuperado a partir da mistura reaccional de acordo com meios convencionais. Um exemplo duma tal técnica compreende: adição de um solvente orgânico imiscível com água, tal como acetato de etilo, a ela; lavagem da mistura resultante com água; separação da fase orgânica contendo o composto desejado; secagem deste sobre sulfato de magnésio anidro; e finalmente separação do solvente por destilação. O composto desejado deste modo obtido pode, se necessário, ser adicionalmente purificado por meios convencionais, tais como recristalização, reprecipitação ou cromatografia.
Passo 41: Reacção de Grignard
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (IH) por meio de reacção de um composto de fórmula (IG) com reagente de Grignard de fórmula (XXXXIII), num solvente inerte. A reacção neste passo é essencialmente a mesma que a descrita no Passo 34, e pode ser levada a cabo empregando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Passo 42: Oxidação
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (IH1) por meio de reacção de um composto de fórmula (IH) com um agente de oxidação, num solvente inerte. -167 - Ι/ΐΑη A reacção neste passo é essencialmente a mesma que a descrita no Passo 35, e pode ser levada a cabo empregando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Passo 43: Redução
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (IH) por meio de reacção de um composto de fórmula (IH') com um agente de redução, num solvente inerte. A reacção neste passo é essencialmente a mesma que a descrita no Passo 12, e pode ser levada a cabo empregando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Passo 44: Introdução de um grupo a ser eliminado
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (XXXXIV) por meio de reacção de um composto de fórmula (III) com um haleto de alquil- ou aril-sulfonilo (preferencialmente com cloreto de metanossufonilo ou cloreto de p-toluenossulfonilo), num solvente inerte, e na presença de um catalisador básico. A reacção neste passo é essencialmente a mesma que a descrita no Passo 16, e pode ser levada a cabo empregando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Passo 45: Imidacão
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (IJ) - 168 - Ι/Λη <~2a/e^ por meio de reacção de um composto de fórmula (XXXXIV) com um composto de fórmula (XXXXV), num solvente inerte, e na presença de um catalisador básico. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe nenhuma restrição particular quanto à natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e desde que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos aromáticos, tal como benzeno; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno ou 1,2-dicloroetano; éteres, tais como tetra-hidrofiirano ou 1,2-dimetoxietano; e amidas, tais como dimetilformamida ou dimetilaceta-mida; preferencialmente tetra-hidrofurano ou dimetilformamida. Não existe, de igual modo, nenhuma restrição particular quanto à natureza das bases utilizadas, desde que outras partes do composto não sejam afectadas, e qualquer base habitualmente utilizada em reacções deste tipo pode igualmente ser aqui utilizada. Exemplos de tais bases incluem: hidróxidos de metal alcalino, tais como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio; hidretos de metal alcalino, tais como hidreto de sódio ou hidreto de potássio; e sais de metal alcalino de bases orgânicas, tais como di-isopropilameto de lítio ou bistrime-tilsililameto de lítio; preferencialmente hidreto de sódio ou di-isopropilameto de lítio. A reacção pode ter lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, achamos ser conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde 0o - 169- (/Uu *7*^- até 100°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura da reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas anteriormente descritas, um período de desde 10 minutos até 24 horas será habitualmente suficiente.
Depois da reacção estar completa, o composto desejado neste passo
pode ser recuperado a partir da mistura reaccional de acordo com meios convencionais. Um exemplo duma tal técnica compreende: adição de um solvente orgânico imiscível com água, tal como acetato de etilo, a ela; lavagem da mistura resultante com água; separação da fase orgânica contendo o composto desejado; secagem desta sobre sulfato de magnésio anidro; e finalmente separação do solvente por destilação. O composto desejado deste modo obtido pode, se necessário, ser adicionalmente purificado por meios convencionais, tais como recristalização, reprecipitação ou cromatografia.
Passo 46: Azidacão
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (XXXXVI) por meio de reacção de um composto de fórmula (XXXXIV) com azeto de metal alcalino (particularmente azeto de sódio), num solvente inerte. A reacção neste passo é essencialmente a mesma que a descrita no
Passo 16, e pode ser levada a cabo empregando os mesmos reagentes e condições de reacção, excepto que cianeto de sódio é substituído por azeto de sódio.
Passo 47: Redução
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (XXXXVII) por meio de reacção de um composto de fórmula (XXXXVI) com um agente de redução, num solvente inerte. A reacção neste passo é essencialmente a mesma que a descrita no Passo 10, e pode ser levada a cabo empregando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Passo 48: Cianação
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (IK) por meio de reacção de um composto de fórmula (XXXXIV) com um cianeto (preferencialmente cianeto de sódio ou cianeto de potássio), num solvente inerte. A reacção neste passo é essencialmente a mesma que a descrita no Passo 17, e pode ser levada a cabo empregando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Passo 49: Condensação
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (IL) por meio de reacção de um composto de fórmula (XXXXVIII) com um composto de fórmula (L), num solvente inerte. A reacção neste passo é essencialmente a mesma que a descrita no Passo 3, e pode ser levada a cabo empregando os mesmos reagentes e condições de reacção. - 171 - (Μη
Passo 50: Carbamoilação
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (IM) por meio de reacção de um composto de fórmula (XXXXVIII) com um composto de fórmula (LI) (nesta fórmula apenas, R5a e R5b representam cada um grupos diferentes de um átomo de hidrogénio), num solvente inerte. A reacção neste passo é essencialmente a mesma que a descrita no Passo 2c, e pode ser levada a cabo empregando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Passo 51: Carbamoilação
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (IN) por meio de reacção de um composto de fórmula (XXXXVIII) com um composto de fórmula (LII) (nesta fórmula apenas, R33 representa grupos diferentes de um átomo de hidrogénio), num solvente inerte. A reacção neste passo é essencialmente a mesma que a descrita no Passo 2b, e pode ser levada a cabo empregando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Passo 52: Carbamoilação
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (IP) por meio de reacção de um composto de fórmula (XXXXVIII) com sal de metal alcalino de ácido ciânico (particularmente cianato de potássio ou cianato de sódio), num solvente inerte. - 172- A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe nenhuma restrição particular quanto à natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e desde que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: um solvente misto de um ou mais ácidos orgânicos (particularmente ácido acético) é água. A reacção pode ter lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, achamos ser conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde temperatura ambiente até 120°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura da reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas anteriormente descritas, um período de desde uma hora até 10 horas será habitualmente suficiente.
Depois da reacção estar completa, o composto desejado da presente reacção pode ser recuperado a partir da mistura reaccional por meios convencionais. Um exemplo duma tal técnica compreende: adição de um solvente orgânico imiscível com água, tal como acetato de etilo, a ela; lavagem da mistura resultante com água; separação da fase orgânica contendo o composto desejado; secagem desta sobre sulfato de magnésio anidro; e finalmente separação do solvente por destilação. tu, ^ O composto desejado deste modo obtido pode, se necessário, ser adicionalmente purificado por meios convencionais, tais como recristalização, reprecipitação ou cromatografía.
Passo 53: Sulfonilacão
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (IQ) por meio de reacção de um composto de fórmula (XXXXVIII) com um composto de fórmula (LIII), num solvente inerte. A reacção neste passo é essencialmente a mesma que a descrita no Passo 3b, e pode ser levada a cabo empregando os mesmos reagentes e condições de reacção, excepto que o cloreto de ácido [o composto (IVA), X1=C1] é substituídos pelo composto de fórmula (LIII).
Passo 54: Condensação
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (LV) por meio de reacção de um composto de fórmula (LIV) com um composto de fórmula (IIB), num solvente inerte. A reacção neste passo é essencialmente a mesma que a descrita no Passo 3, e pode ser levada a cabo empregando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Passo 55: Redução
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (LVI) por meio de reacção de um composto de fórmula (LV) com um agente de - 174 -
redução, num solvente inerte. A reacção neste passo é essencialmente a mesma que a descrita no Passo 10, e pode ser levada a cabo empregando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Passo 56: Redução. Carbamoilacâo e Redução
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (LVII) utilizando um composto de fórmula (LV) no qual R5d representa um átomo de hidrogénio como material de partida. A reacção neste passo é essencialmente a mesma que a descrita nos Passos 19, 52 e 10, e pode ser levada a cabo empregando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Passo 57: Reacção de desidratação
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (LIX) por meio de reacção de um composto de fórmula (LVIII) com um agente de desidratação, num solvente inerte. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe nenhuma restrição particular quanto à natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e desde que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: éteres, tais como tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano ou dioxano; hidrocarbonetos aromáticos, tal como benzeno; e hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno ou 1,2-cloreto de metileno; preferencialmente tetra-hidrofurano ou dioxano. Não existe, de igual modo, nenhuma restrição particular quanto à natureza dos agentes de desidratação utilizados, e qualquer agente de desidratação habitualmente utilizado em reacções deste tipo pode igualmente ser aqui utilizado. Exemplos de tais agentes de desidratação incluem: uma mistura de um anidrido de ácido orgânico (particularmente anidrido acético ou anidrido trifluoroacético) e uma base orgânica (particularmente piridina ou trietilamina). A reacção pode ter lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, achamos ser conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde temperatura ambiente até 100°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura da reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas anteriormente descritas, um período de desde 10 minutos até 20 horas será habitualmente suficiente.
Passo 58: Redução
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (LX) por meio de reacção de um composto de fórmula (LIX) com um agente de redução, num solvente inerte. A reacção neste passo é essencialmente a mesma que a descrita no - 176- l/υιη *Τλ/*τ~·
Passo 10, e pode ser levada a cabo empregando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Passo 59: Redução
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (LXII) por meio de reacção de um composto de fórmula (LXI) com um agente de redução, num solvente inerte. A reacção neste passo é essencialmente a mesma que a descrita no Passo 19, e pode ser levada a cabo empregando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Passo 60: Introdução de um grupo a ser eliminado
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (LXIII) por meio de reacção de um composto de fórmula (LXII) com um haleto de alquil- ou aril-sulfonilo (preferencialmente com cloreto de metanossufonilo ou cloreto de p-toluenossulfonilo), num solvente inerte, na presença de um catalisador básico. A reacção neste passo é essencialmente a mesma que a descrita no Passo 16, e pode ser levada a cabo empregando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Passo 61: Cianacão
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (LXIV) por meio de reacção de um composto de fórmula (LXIII) com um cianeto m-ΐΛη ^ (preferencialmente cianeto de sódio ou cianeto de potássio), num solvente inerte. A reacção neste passo é essencialmente a mesma que a descrita no Passo 17, e pode ser levada a cabo empregando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Passo 62: Redução
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (LXV) por meio de reacção de um composto de fórmula (LXIV) com um agente de redução, num solvente inerte. A reacção neste passo é essencialmente a mesma que a descrita no Passo 10, e pode ser levada a cabo empregando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Passo 63: Oxidação
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (LXVI) por meio de reacção de um composto de fórmula (XXXI) com um agente de oxidação, num solvente inerte. A reacção neste passo é essencial mente a mesma que a descrita no Passo 35, e pode ser levada a cabo empregando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Passo 64: Oxidação
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula - 178 -
(LXVII) por meio de reacção de um composto de fórmula (LXVI) com um agente de oxidação (preferencialmente clorito de sódio), num solvente inerte. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não existe nenhuma restrição particular quanto à natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e desde que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem um mistura de dimetilsulfóxido ou t-butanol e água. Quando é utilizado t-butanol como solvente, a reacção pode ser levada a cabo na presença de ácido sulfamico a fim de captar qualquer cloro gerado na reacção. A reacção pode ter lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. A temperatura de reacção preferida dependerá de factores tais como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente utilizados. Contudo, em geral, achamos ser conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde 0o até 50°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura da reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas anteriormente descritas, um período de desde uma hora até 20 horas será habitualmente suficiente.
Passo 65: Reacção de Wittig
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (LXVIII) por meio de reacção de um composto de fórmula (LXVI) com um reagente de Wittig-Honer, tais como dietilfosfonoacetato de etilo, num solvente inerte, e na presença de uma base.
Uuj A reacção neste passo é essencialmente a mesma que a descrita no Passo 11, e pode ser levada a cabo empregando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Passo 66: Redução
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (LXIX) por meio de reacção de um composto de fórmula (LXVIII) com um agente de redução, num solvente inerte. A reacção neste passo é essencialmente a mesma que a descrita no Passo 15, e pode ser levada a cabo empregando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Passo 67: Hidrólise
Este passo envolve a preparação de um composto de fórmula (LXX) por meio de hidrólise de um composto de fórmula (LXIX) com um agente de redução, num solvente inerte. A reacção neste passo é essencialmente a mesma que a descrita no Passo 7, e pode ser levada a cabo empregando os mesmos reagentes e condições de reacção.
ACTIVIDADE BIOLÓGICA
Os compostos do presente invento apresentam uma excelente actividade inibidora contra acil-CoA:colesterol acil transferase, são bem - 180- absorvidos depois de administração oral e são menos tóxicos que os compostos da técnica anterior. Eles são, portanto, úteis para a terapia e prevenção da arteriosclerose. A actividade dos compostos do presente invento é ilustrada pelo teste que se segue.
Preparação de β-LLipoproteína de muito baixa densidade (β-VLDL)
Foi obtido sangue [utilizando o anticoagulante ácido etileno-diaminotetra-acético (5 mM)] a partir de coelhos Japoneses Brancos que foram alimentados com uma dieta a 2% p/p em colesterol durante 2 semanas e, em seguida, mantidos em jejum de um dia para o outro antes da remoção do sangue. β-VLDL (d < 1,006 g/ml) foi isolada por meio de ultracentrifugação a partir do plasma de acordo com o método de Hatch e Lees [Hatch, F. T. e Lees, R. S., Adv. Lipid Res., 6, 1 - 68 (1968)] e dialisada contra 10 mM de um tampão de fosfato de sódio (pH 7,4), contendo 150 mM de cloreto de sódio.
Preparação de Macrófagos de Ratinho (ΜφΊ
Foram recolhidas células peritoneais a partir de ratinhos fêmea DDY não estimulados (peso corporal de 20 - 30 g) em tampão fosfato solução salina (PBS) tal como descrito por Edelson e Cohn [Edelson, P. J. e Cohn, Z. A., 1976, In Vitro Métodos in Cell-Mediated and Tumor Immunity, editores Bloon, B. R. e David, J. R., (Academic, New York), 333 - 340.]. O fluido proveniente dos ratinhos foi reunido e as células foram recolhidas por meio de centrifugação a 400xg, durante 10 minutos a 4°C, e lavadas uma vez com PBS. As células foram suspensas em meio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) contendo soro - 181 - [/ίΛη fetal de vitela a 10% (vol/vol) (FCS), penicilina (100 unidades/ml), e estreptomicina (100 pg/ml) numa concentração final de 3 χ 106 células por ml. Partes alíquotas (1 ml) desta suspensão de células foram dispersas sobre placas de Petri de plástico (35 x 10 mm) e, em seguida, incubadas num incubador de C02 (5% de C02 /95% de ar) a 37°C durante 2 horas. Cada placa foi lavada duas vezes com PBS sem soro a fim de remover células não aderentes.
Inibição de ACAT em Μφ A inibição de ACAT em Μφ foi determinada de acordo com o método descrito por Brown et al. [Brown, M. S., Goldstein J. L., Krieger, M., Ho, Y. K. e Anderson, R. G. W. (1979) J. Cell Biol., 82, 597 - 613.]. A reacilação do colesterol foi iniciada por meio da adição de β-VLDL (concentração final de 50 pg/ml de colesterol), O complexo de [14C]oleato-albumina (concentrações finais: 0,2 mM de oleato e 0,6 mg/ml de albumina) e um composto de teste dissolveram-se em etanol dentro da monocamada de Μφ, e a preparação foi incubada a 37°C durante 3 horas num incubador de C02. As células foram lavadas três vezes com PBS e o lípido celular foi extraído com 1 ml de hexano/isopropanol (3:2, vol/vol). Um extracto de lípido foi evaporado numa corrente de azoto. O colesterol [,4C]oleatado foi separado por meio de cromatografia de camada fina através de gel de sílica utilizando uma mistura de hexano, éter dietílico e ácido acético 85:15:1 em volume como solventes de desenvolvimento. A actividade de ACAT em Μφ foi determinada através da medida da radioactividade e foi calculada uma taxa de inibição (%) por meio de comparação de uma actividade de controlo com as do composto de teste a determinadas concentrações. Os resultados são mostrados na Tabela que se segue, na qual os compostos do presente invento são identificados pelo número do Exemplo dado aqui mais adiante no qual eles são preparados. - 182 -
(Μη EXEMPLO No. IC50(ng/ml) 1 28 2 19 3 15 4 2,8 5 33 11 5,2 19 13 23 5,4 35 33 44 11 64 17 131 9,1 136 5,4 142 20 158 9,8 165 0,73 173 9,2 186 42
Os compostos do presente invento podem ser administrados por qualquer via desejada e podem ser formulados as preparações adequadas para essa via. Por exemplo, para administração oral eles podem ser formulados como comprimidos, cápsulas, grânulos, pós ou xaropes; e para administração paren-térica eles podem ser formulados como injecções ou supositório. Estas preparações podem ser preparadas pelos métodos convencionais utilizando vários aditivos. Por exemplo, a composição farmacêutica pode incluir veículos, os quais - 183-
Uuj ^ podem ser: veículos orgânicos tais como derivados açúcar (por exemplo lactose, açúcar branco, glucose, manitol ou sorbitol), derivado amidos (por exemplo amido de milho, amido de batata, α-amido, dextrina ou carboximetilamido), derivados celulose (por exemplo celulose cristalina, hidroxipropilcelulose pouco substituída, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose, carboximetilcelu-lose de cálcio e carboximetilcelulose de sódio com pontes internas), goma arábica, dextrano e Pluran; e veículos inorgânicos tais como derivados silicato (por exemplo anidrido silícico leve; silicato de alumínio sintético e metassilicoalu-minato de magnésio), fosfatos (por exemplo fosfato de cálcio), carbonatos (por exemplo carbonato de cálcio), e sulfatos (por exemplo sulfato de cálcio). Eles podem também incluir lubrificantes, tais como: ácido esteárico; estearatos de metal tais como estearato de cálcio e estearato de; magnésio talco; sílica coloi-dal; goma de abelhas; ceras, tal como cera de baleia; ácido bórico; ácido adípico; sulfatos tal como sulfato de sódio; glicol; ácido fumárico; benzoato de sódio; DL-leucina; sais de sódio de ácidos gordos; laurilsulfatos tais como laurilsulfato de sódio e laurilsulfato de magnésio; silicatos tais como anidrido silícico e hidrato de ácido silícico; e os derivados amido anteriormente mencionados). Eles podem incluir ligantes, tais como polivinilpirrolidona, macrogol e os mesmos compostos que os anteriormente mencionados para os veículos). Estes podem incluir desintegrantes, que podem incluir os mesmos compostos que os anteriormente mencionados para os veículos; e amidos e celuloses quimicamente modificados tais como croscarmelose de sódio, carboximetilamido de sódio e polivinilpirrolidona em ponte. Eles podem incluir estabilizadores, por exemplo: ésteres paraoxibenzoato tais como metilparabeno e propilparabeno; álcoois tais como clorobutanol, álcool benzílico e álcool feniletílico; cloreto de benzalcónio; fenois tais como fenol e cresol; timerosal; ácido desidroacético; e sorbitano. Eles podem incluir agentes de correcção, por exemplo agentes edulcorantes, agentes de acidificação e aromatizantes convencionais. Eles podem também incluir vários diluentes. - 184- [/Uuj A dosagem pode variar dependendo dos sintomas, peso corporal e idade dos pacientes e do modo de administração. Contudo, para um paciente adulto humano, uma dose adequada é desde 10 mg até 1000 mg, preferencialmente desde 50 mg até 500 mg, a qual pode ser dada uma vez ao dia ou em doses divididas. EXEMPLO 1 N^-t-Butil-S-N^metilcarbamoilfenilVS-^^-dimetoxifenilloctanamida (Composto No. 30 186 mg (1,15 mmol) de Ν,Ν'-carbonildi-imidazole foram adicionados a uma suspensão de 392 mg (0,86 mmol) de N-(2-t-butil-5-carboxi-fenil)-3-(2,4-dimetoxifenil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 7) em 8 ml de acetonitrilo, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 40 minutos, após o que foram a ela adicionados 295 mg (4,37 mmol) de hidrocloreto de monometilamina e 0,60 ml (4,30 mmol) de trietilamina. A mistura foi, em seguida, agitada durante 3 horas, após o que foi adicionada água à mistura reaccional e a mistura aquosa foi libertada de acetonitrilo por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com acetato de etilo, e o extracto foi lavado com ácido clorídrico aquoso 2 N, com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem, após o que foi seco. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 50 g de gel de sílica, utilizando acetato de etilo como eluente, de modo a originar 369 mg (rendimento de 91%) do composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 168,5 - 170°C (a partir de uma mistura de hexano e acetato de etilo). - 185-
Uuj
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,84 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,10 - 1,40 (6H, multipleto); 1,29 (9H, singuleto); 1,62 - 1,82 (2H, multipleto); 2,60 - 2,80 (2H, multipleto); 2,96 (3H, dupleto, J = 5 Hz); 3.41 - 3,58 (1H, multipleto); 3,78 (6H, singuleto); 6.07 - 6,19 (1H, multipleto); 6.41 - 6,52 (2H, multipleto); 7.07 - 7,66 (5H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3306, 3257, 1637, 1614, 1507, 1290, 1209, 1157, 1037, 835. EXEMPLO 2 N-(2-t-Butil-5-carbamoilfenil)-3-(2.4-dimetoxifeni1)octanamida (Composto No. 30) 188 mg (1,16 mmol) de Ν,Ν'-carbonildi-imidazole foram adicionados a uma suspensão de 381 mg (0,84 mmol) de N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3--(2,4-dimetoxifenil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 7) em 8 ml de acetonitrilo, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 40 minutos, após o que foram a ela adicionados 282 mg (4,18 mmol) de cloreto de amónio e 0,59 ml (4,23 mmol) de trietilamina. A mistura reaccional - 186-
foi, em seguida, agitada durante 2 horas, após o que foi adicionada água, e a mistura aquosa foi libertada de acetonitrilo por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi extraído com acetato de etilo, e o extracto foi lavado com ácido clorídrico aquoso 2 N, com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem, após o que foi seco. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 50 g de gel de sílica, utilizando acetato de etilo como eluente, de modo a originar 352 mg (rendimento de 93%) do composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 151 - 152°C (a partir de uma mistura de hexano e acetato de etilo).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,84 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,16- 1,37 (6H, multipleto); 1,29 (9H, singuleto); 1,65 - 1,80 (2H, multipleto); 2,60 - 2,82 (2H, multipleto); 3,42 - 3,58 (1H, multipleto); 3,78 (6H, singuleto); 5,54 (1H, largo); 6,14 (1H, largo); 6,39 - 6,54 (2H, multipleto); 7,07 - 7,68 (5H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) v cm'1: 3332, 3234, 1655, 1614, 1507, 1420, 1289, 1209, 1157, 1038, 835. - 187-
Uuj ^ EXEMPLO 3 N-r2-t-Butil-5-(N'-metilcarbamoil)metilfenil1-3-(2'4-dimetoxifenil)octanamida (Composto No. 39)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1, mas utilizando ácido 4-t-butil-3-[3-(2,4-dimetoxifenil)octanoil]aminofenilacético (preparado tal como descrito na Preparação 15) como material de partida, foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,84 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,12 - 1,34 (6H, multipleto); 1,28 (9H, singuleto); 1,62 - 1,80 (2H, multipleto); 2,58 - 2,82 (2H, multipleto); 2,75 (3H, dupleto, J = 5 Hz); 3.41 - 3,57 (1H, multipleto); 3,46 (2H, singuleto); 3,78 (6H, singuleto); 5,56 (1H, largo); 6.42 - 6,52 (2H, multipleto); 6,97 - 7,16 (4H, multipleto); 7,23 - 7,34 (1H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3283, 3084, 1649, 1613, 1507, 1415, 1290, 1209, 1157, 1039, 834. - 188 - {/AAj EXEMPLO 4 N-r2-t-Butil-5-("carbamoilmetiDfenil1-3-('2.4-dimetoxifenil')octanamida (Composto No. 38)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 2, mas utilizando ácido 4-t-butil-3-[3-(2,4-dimetoxifenil)octanoil]aminofenilacético (preparado tal como descrito na Preparação 15) como material de partida, foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,84 (3H, tripleto, J = 6 Hz); 1,10 - 1,35 (6H, multipleto); 1,27 (9H, singuleto); 1,60 - 1,80 (2H, multipleto); 2,58 - 2,82 (2H, multipleto); 3,42 - 3,55 (1H, multipleto); 3,47 (2H, singuleto); 3,79 (6H, singuleto); 5,34 (1H, largo); 5,62 (1H, largo); 6,40 - 6,52 (2H, multipleto); 6,98 - 7,17 (4H, multipleto); 7,23 - 7,35 (1H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3287, 3193, 1660, 1613, 1507, 1465, 1289, 1209, 1157, 1038, 833. - 189- EXEMPLO 5 N-F2-t-Butil-5-fcarbamoiloximetinfenill-3-(2,4-dimetoxifenil)octanamida (Composto No. 46)
Uma solução de 401 mg (0,91 mmol) de N-[2-t-butil-5-(hidroxi--metil)fenil]-3-(2,4-dimetoxifenil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 9) em 4 ml de tetra-hidrofurano foi arrefecida até -40°C num banho de neve carbónica-acetonitrilo. Foram adicionados 102 μΐ (1,17 mmol) de isocianato de clorossulfonilo à solução arrefecida, e a mistura resultante foi agitada durante 2,5 horas. Ao fim deste tempo, a reacção foi temperada por meio da adição de uma solução tampão de fosfato (pH 6,9), e a mistura foi, em seguida, extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com água e, em seguida, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, após o que foi seco. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 30 g de gel de sílica, utilizando um método de eluição gradiente, com misturas de acetato de etilo e hexano variando desde 2 : 1 até 3 : 1 em volume como eluente, de modo a originar 260 mg (rendimento de 59%) do composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,78 - 0,89 (3H, multipleto); 1,09 - 1,38 (6H, multipleto); 1,28 (9H, singuleto); 1,63 - 1,80 (2H, multipleto); 2,60 - 2,79 (2H, multipleto); 3,40 - 3,57 (1H, multipleto); 3,77 (3H, singuleto); - 190 - Ι/Λη 3,78 (3Η, singuleto); 4,58 - 4,80 (2Η, singuleto largo); 5.00 (2H, singuleto); 6,40 - 6,51 (2H, multipleto); 7.00 - 7,35 (5H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) vmax cm'1: 2955, 1729, 1715, 1661, 1651, 1613, 1507, 1464, 1457, 1329, 1208. EXEMPLO 6 N-r2-t-Butil-5-r3-carbamoiloxipropil)fenill-3-(2.4-dimetoxifeninoctanamida (Composto No. 52)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 5, mas utilizando N-[2-t-butil-5-(3-hidroxipropil)fenil]-3-(2,4-dimetoxifenil)octana-mida (preparada tal como descrito na Preparação 17) como material de partida, foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,79 - 0,91 (3H, multipleto); 1,09 - 1,36 (6H, multipleto); 1,26 (9H, singuleto); 1.60 - 1,79 (2H, multipleto); 1,84 - 1,98 (2H, multipleto); 2.61 (2H, tripleto, J = 7,5 Hz); 2,59 - 2,80 (2H, multipleto); - 191 - 3.41 - 3,56 (1H, multipleto); 3,78 (6H, singuleto); 4,07 (2H, tripleto, J = 6 Hz); 4,47 - 5,04 (2H, largo); 6.41 - 6,52 (2H, multipleto); 6,89 - 7,26 (5H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1717, 1659, 1612, 1588, 1507, 1465, 1416, 1333, 1208, 1157,756. EXEMPLO 7 N-(2-t-Butil-5-Nl-metilcarbamoilfenil)-3-(2-trifluorometilfenil)octanamida (Composto No. 117)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-(2-trifluorometilfenil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 21) como material de partida, foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 202 - 203°C (a partir de uma mistura de hexano e acetato de etilo).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3309, 2959, 2932, 2873, 1637, 1560, 1528, 1313, 1157, 1125, 1037, 769.
Espectro de Ressoriância Magnética Nuclear (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,78 - 0,88 (3H, multipleto); 1,07 - 1,32 (6H, multipleto); - 192- (/Λη 1.35 (9Η, singuleto); 1,74 - 1,94 (2Η, multipleto); 2,61 (1H, dupleto de dupletos, J = 8,8 & 14,2 Hz); 2,70 (1H, dupleto de dupletos, J = 5,7 & 14,2 Hz); 2.97 (1,2H, singuleto); 2.98 (1,8H, singuleto); 3,64 - 3,71 (1H, multipleto); 6,25 (1H, singuleto largo); 7,15 (1H, singuleto largo); 7,29 - 7,30 (1H, multipleto); 7,31 (1H, dupleto, J = 7,5 Hz); 7.36 - 7,68 (4H, multipleto); 7,88 (1H, dupleto, J = 1,0 Hz). EXEMPLO 8 N-r2-t-Butil-5-N,-t-butilcarbamoilfenilV3-r2-trifluorometilfenil')octanamida fComposto No. 1181 204 mg de cloreto de 2,4,6-tri-isopropilbenzenossulfonilo foram adicionados à temperatura ambiente e sob uma corrente de azoto, em três porções separadas de 68 mg em cada 30 minutos, a uma solução de 207 mg (0,45 mmol) de N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-(2-trifluorometilfenil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 21), 187 ml (1,34 mmol) de trietilamina, 70 ml (0,67 mmol) de t-butilamina e 10 mg de Ν,Ν-dimetilaminopiridina em 4 ml de clorofórmio seco, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante mais duas horas. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi diluída - 193 - com cloreto de metileno, e a solução diluída foi lavada com uma solução aquosa a 10% de ácido clorídrico, com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, após o que foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de gel de sílica, utilizando uma mistura 1 : 2 em volume de acetato de etilo e hexano como eluente, de modo a originar 93 mg (rendimento de 40%) do composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 196 - 197°C (a partir de uma mistura de cloreto de metileno e hexano).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13) vmax cm'1: 3441, 2967, 2933, 2873, 1664, 1527, 1496, 1479, 1455, 1367, 1314, 1160, 1125,1037
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,82 - 0,92 (3H, multipleto); 1,03 - 1,30 (6H, multipleto); 1,33 (9H, singuleto); 1,45 (9H, singuleto); 1,75-1,91 (2H, multipleto); 2.63 - 2,70 (2H, multipleto); 3.63 - 3,70 (1H, multipleto); 5,95 - 6,00 (1H, multipleto); 7,05 (1H, singuleto); 7,32 - 7,36 (1H, multipleto); 7,41 (1H, dupleto, J = 8,4 Hz); 7,66 (lH,dupleto,J = 8,4 Hz). - 194- EXEMPLO 9 N-(2-t-Butil-5-carbamoilfeni1)-3-(2,3-dimetoxifeniLoctanamida (Composto No. 26)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 2, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-(2,3-dimetoxifenil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 25) como material de partida, foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 89 - 90°C (a partir de uma mistura de cloreto de metileno e hexano).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHCI3) vmax cm'1: 3528, 3475, 3414, 2962, 2934, 2874, 1676, 1587, 1479, 1378, 1271,1073, 1006.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, CDCJ3) δ ppm: 0,81 - 0,90 (3H, multipleto); 1,14 - 1,30 (6H, multipleto); 1,30 (9H, singuleto); 1.60 - 1,81 (2H, multipleto); 2.61 - 2,75 (2H, multipleto); 3,60 - 3,66 (1H, multipleto); 3,81 (3H, singuleto); 3,85 (3H, singuleto); 5,45 (1H, singuleto largo); 6,34 (1H, singuleto largo); 6,77 - 6,79 (1H, multipleto); 6,87 (1H, dupleto, J = 7,4 Hz); 7,00 (1H, singuleto); 7,06 (1H, tripleto, J = 8,0 Hz); 7,41 (1H, dupleto, J = 8,0 Hz); 7,55 (1H, singuleto); 7,66-7,68 (1H, multipleto). EXEMPLO 10 N-(2-t-Buti1-5-ureidometilfenil)-3-(2.4-dimetoxifeni1)octanamida (Composto No. 355)
Uma mistura de 450 mg (0,94 mmol) de hidrocloreto de N-[2-t--butil-5-(aminometil)fenil]-3-(2,4-dimetoxifenil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 26B), 203 mg (2,50 mmol) de cianato de potássio, 30 ml de água e 1 ml de ácido acético foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi neutralizada por meio da adição de hidrogenocarbonato de sódio, após o que a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado várias vezes com água e uma vez com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, após o que foi seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 37 g de gel de sílica utilizando uma mistura 100 : 5 de acetato de etilo e metanol como eluente, de modo a originar um produto cristalino. Este produto foi recristalizado a partir de uma mistura de cloreto de metileno e hexano de modo a originar 273 mg do composto em epígrafe num rendimento de 60%, que funde a 112 - 113°C (a partir de cloreto de metileno-metanol).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,77 - 0,90 (3H, multipleto); 1,09 - 1,30 (6H, multipleto); - 196-
Uuj 1,22 (9H, singuleto); 1,60 - 1,80 (2H, multipleto); 2,59 - 2,80 (2H, multipleto); 3.40 - 3,53 (1H, multipleto); 3,76 (3H, singuleto); 3,78 (3H, singuleto); 3,98 (2H, dupleto, J = 5 Hz); 4,56 - 4,74 (2H, multipleto); 5.41 - 5,53 (1H, singuleto); 6,40 - 6,51 (2H, multipleto); 6,83-7,30 (5H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 2956, 2930, 1653, 1612, 1507, 1465, 1418, 1290, 1261,1209, 1156, 1038. EXEMPLO 11 N-r2-t-Butil-5-(etilsulfonilaminometi1)fenin-3-('2.4-dimetoxifenil)octanamida (Composto No. 358) 180 μΐ (1,90 mmol) de cloreto de etanossulfonilo e, em seguida, 213 mg (1,75 mmol) de 4-N,N-dimetilaminopiridina foram adicionados a uma solução de 700 mg (1,59 mmol) de N-[2-t-butil-5-(aminometil)fenil]-3-(2,4-di-metoxifenil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 26A) em 15 ml de cloreto de metileno, enquanto se arrefecia num banho de gelo-sal, e a mistura resultante foi agitada à mesma temperatura durante 1 hora. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, e a solução diluída foi lavada com água, com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem, após o que foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido - 197- por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 38 g de gel de sílica, utilizando uma mistura 3 : 1 em volume de acetato de etilo e hexano como eluente, de modo a originar 360 mg do composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,80 - 0,90 (3H, multipleto); 1,16 - 1,37 (6H, multipleto); 1,32 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,28 (9H, singuleto); 1,65 - 1,80 (2H, multipleto); 2,61 - 2,80 (2H, multipleto); 2,99 (2H, quarteto, J = 7 Hz); 3.42 - 3,53 (1H, multipleto); 3,79 (6H, singuleto); 4,20 (2H, dupleto, J = 6 Hz); 4.42 - 4,53 (1H, multipleto); 6,41 - 6,52 (2H, multipleto); 7,04 - 7,36 (5H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película) vmax cm'1: 2955,2930, 1657, 1613, 1588, 1507, 1459, 1420, 1320, 1289, 1208. EXEMPLO 12 N-r2-t-Butil-5-(metilsulfonilaminometil')fenil1-3-(2.4-dimetoxifenil,)octanamida f Composto No. 3571
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 11, - 198 - [/Λη mas utilizando N-[2-t-butil-5-(aminometil)fenil]-3-(2,4-dimetoxi-fenil)octa-namida (preparada tal como descrito na Preparação 26A) e cloreto de metanos-sufonilo em proporções relativas semelhantes, foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,79 - 0,90 (3H, multipleto); 1,01 - 1,37 (6H, multipleto); 1,28 (9H, singuleto); 1,61 - 1,80 (2H, multipleto); 2,59 - 2,80 (2H, multipleto); 2,88 (3H, singuleto); 3.40 - 3,57 (1H, multipleto); 3.78 (3H, singuleto); 3.79 (3H, singuleto); 4,22 (2H, dupleto, J = 6 Hz); 4,71 - 4,81 (1H, multipleto); 6.41 - 6,52 (2H, multipleto); 7,03 - 7,34 (5H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película) vmax cm'1: 2957, 2930, 1657, 1613, 1588, 1508, 1464, 1418, 1320, 1208, 1154. EXEMPLO 13 N-(2-t-Butil-5-carbamoilfenilx)-3-(2.4-dimetoxi-5-carboxifenilloctanamida (Composto No, 244)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação - 199- (Μη 7, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carbamoilfenil)-3-(2,4-dimetoxi-5-metoxicar-bonilfenil)-octanamida (preparada tal como descrito no Exemplo 32), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,77 - 0,91 (3H, multipleto); 1,05 - 1,36 (6H, multipleto); 1,33 (9H, singuleto); 1,54 - 1,83 (2H, multipleto); 2,57 - 2,78 (2H, multipleto); 3,62 - 3,78 (1H, multipleto); 3,92 (3H, singuleto); 4.07 (3H, singuleto); 5.51 - 5,81 (1H, largo); 6,26 - 6,50 (1H, largo); 6.51 (1H, singuleto); 7.07 - 7,19 (1H, singuleto largo); 7,37 - 7,48 (1H, multipleto); 7,57-7,74 (2H, multipleto); 8,03 (1H, singuleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1664, 1610, 1578, 1560, 1508, 1466, 1421, 1365, 1275, 1211, 1024. EXEMPLO 14 N-r2-t-Butil-5-(3-ureidopropillfenill-3-(2.4-dimetoxifenil)octanamida (Composto No. 361)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 10, -200- mas utilizando N-[2-t-butil-5-(3-aminopropil)fenil]-5-(2,4-dimetoxifenil)octana- mida (preparada tal como descrito na Preparação 27), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 125°C (a partir de cloreto de metileno-hexano).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,75 - 0,92 (3H, multipleto); 1,08 - 1,46 (6H, multipleto); 1,24 (9H, singuleto); 1,58 - 1,90 (4H, multipleto); 2.50 - 2,82 (4H, multipleto); 3,06 - 3,20 (2H, multipleto); 3.40 - 3,53 (1H, multipleto); 3,79 (6H, singuleto); 4.50 - 4,64 (2H, multipleto); 4,95 - 5,09 (1H, multipleto); 6.40 - 7,38 (7H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1649, 1612, 1527, 1506, 1464, 1290, 1261, 1209, 1156, 1038, 832. EXEMPLO 15 N-r2-t-Butil-5-(2-N’-metilcarbamoileti1)fenin-3-(2,4-dimetoxifenil)octanamida (Composto No. 42)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1, mas utilizando N-[2-t-butil-5-(2-carboxietil)fenil]-3-(2,4-dimetoxifenil)octanami-da (preparada tal como descrito na Preparação 28), foi obtido o composto em -201 -
Uuj epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 141 - 142,5°C (a partir de cloreto de metileno-hexano).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,84 (3H, tripleto, J = 6 Hz); 1,09 - 1,33 (6H, multipleto); 1,26 (9H, singuleto); 1,63 - 1,79 (2H, multipleto); 2.40 (2H, tripleto, J = 7 Hz); 2,59 - 2,80 (2H, multipleto); 2,71 (3H, dupleto, J = 5 Hz); 2,85 (2H, tripleto, J = 7 Hz); 3,42 - 3,55 (1H, multipleto); 3.78 (3H, singuleto); 3.79 (3H, singuleto); 5,61 - 5,72 (1H, multipleto); 6.40 - 6,52 (2H, multipleto); 6,91 - 7,27 (5H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3297, 3244, 1646, 1614, 1507, 1465, 1290, 1208, 1157, 1037, 833. EXEMPLO 16 N-r2-t-Butil-5-(2-carbamoiletil)fenil1-3-(2,4-dimetoxifenil)octanamida (Composto No. 41)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 20, mas utilizando N-[2-t-butil-5-(2-carboxietil)fenil]-3-(2,4-dimetoxifenil)octanami- -202- da (preparada tal como descrito na Preparação 28), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 113 - 114,5°C (a partir de éter dietílico-hexano).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,84 (3H, tripleto, J = 6 Hz); 1.12 - 1,32 (6H, multipleto); 1,27 (9H, singuleto); 1,64 - 1,79 (2H, multipleto); 2,44 (2H, tripleto, J = 7 Hz); 2,58 - 2,80 (2H, multipleto); 2,83 (2H, tripleto, J = 7 Hz); 3.41 - 3,55 (1H, multipleto); 3.78 (3H, singuleto); 3.79 (3H, singuleto); 5.13 - 5,27 (1H, largo); 5,54 - 5,69 (1H, largo); 6.42 - 6,52 (2H, multipleto); 6,92 - 7,29 (5H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3286, 3194, 1659, 1613, 1507, 1465, 1290, 1209, 1157, 1038, 832. EXEMPLO 17 N-r2-t-Butil-5-(2-Nl.Nt-dimetilcarbamoiletil>)fenill-3-r2.4--dimetoxifeninoctanamida (Composto No. 362)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 20, -203 - l/Msj mas utilizando N-[2-t-butil-5-(2-carboxietil)fenil]-3-(2,4-dimetoxifenil)octanami-da (preparada tal como descrito na Preparação 28) e uma solução 2 N de dime-tilamina em tetra-hidrofurano, foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,83 (3H, tripleto, J = 6 Hz); 1,11 - 1,38 (6H, multipleto); 1,27 (9H, singuleto); 1,64 - 1,79 (2H, multipleto); 2,57 (2H, tripleto, J = 7 Hz); 2,53 - 2,79 (2H, multipleto); 2,87 (2H, tripleto, J = 7 Hz); 2.94 (6H, singuleto); 3,42 - 3,56 (1H, multipleto); 3,78 (6H, singuleto); 6,40 - 6,50 (2H, multipleto); 6.94 - 7,27 (5H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película fundida) vmax cm'1: 3270, 1651, 1636, 1507, 1289, 1262, 1208, 1156, 1038, 934, 834. EXEMPLO 18 N-('2-t-Butil-5-N,,Nl-dimetilcarbamoilfenil')-3-(2.4-dimetoxifenil>)octanamida (Composto No. 321
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 20, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-(2,4-dimetoxifenil)octanamida (pre- -204-
parada tal como descrito na Preparação 7) e uma solução 2 M de dietilamina em tetra-hidrofurano, foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,77 - 0,91 (3H, multipleto); 1,12 - 1,31 (6H, multipleto); 1,27 (9H, singuleto); 1,61 - 1,81 (2H, multipleto); 2,64 (1H, dupleto de dupletos, J = 6,5 Hz & 14,5 Hz); 2,74 (1H, dupleto de dupletos, J = 8,5 Hz & 14,5 Hz); 3.01 (3H, singuleto); 3,07 (3H, singuleto); 3,45 - 3,55 (1H, multipleto); 3,78 (6H, singuleto); 6,41 - 6,50 (2H, multipleto); 7.02 - 7,26 (3H, multipleto); 7,32 - 7,43 (2H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1614, 1587, 1558, 1506, 1460, 1398, 1290, 1261, 1207, 1157, 1109, 1036. EXEMPLO 19 N-(2-t-Butil-5-cianometilfenil)-3-(2.4-dimetoxifeniDoctanamida (Composto No. 3631
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 6, mas utilizando 2-t-butil-5-cianometilanilina (preparada tal como descrito na .205-
Preparação 29), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de uma substância viscosa.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,83 (3H, tripleto, J = 6 Hz); 1,11 - 1,34 (6H, multipleto); 1,28 (9H, singuleto); 1.63 - 1,80 (2H, multipleto); 2,60 - 2,80 (2H, multipleto); 3.42 - 3,55 (1H, multipleto); 3.64 (2H, singuleto); 3,78 (6H, singuleto); 6.43 - 6,51 (2H, multipleto); 7,04 - 7,37 (5H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película fundida) vmax cm'1: 3270, 2250, 1658, 1507, 1291, 1208, 1158, 1038, 934, 834. EXEMPLO 20 N-(2-t-Butil-5-carbamoilfenilV3-('2-metoxi-4-metiltiofenil)octanamida ÍComposto No. 550") 510 mg (3,15 mmol) de Ν,Ν'-carbonildi-imidazole foram adicionados a uma solução de 1,142 g (2,42 mmol) de N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-(2--metoxi-4-metiltiofenil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 31 A) em 10 ml de acetonitrilo, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, após o que 0,79 ml (12,1 mmol) de amoníaco aquoso a 28% p/p. A mistura reaccional foi agitada durante 5 horas, após o que foi diluída -206- Ι/ϋΐΑΊ com água, e a mistura aquosa diluída foi libertada do solvente orgânico por meio de destilação sob pressão reduzida. O concentrado aquoso foi extraído com acetato de etilo. O extracto foi lavado com ácido clorídrico aquoso 2 N, com a solução aquosa 0,5 N de hidróxido de sódio, com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, após o que foi seco sobre sulfato de magnésio. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi recristalizado a partir de acetato de etilo, de modo a originar 962 mg (rendimento de 84%) do composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 171 - 172°C (a partir de acetato de etilo).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,77 - 0,92 (3H, multipleto); 1,09 - 1,39 (6H, multipleto); 1,30 (9H, singuleto); 1,62 - 1,80 (2H, multipleto); 2,47 (3H, singuleto); 2,61 - 2,81 (2H, multipleto); 3,46 - 3,61 (1H, multipleto); 3,80 (3H, singuleto); 5,35 - 5,68 (1H, largo); 6,02 - 6,45 (1H, largo); 6,77 (1H, dupleto, J = 1,5 Hz); 6,84 (1H, dupleto de dupletos, J = 1,5 Hz & J = 8 Hz); 7,03-7,15 (1H, largo); 7,14 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,38 - 7,46 (1H, multipleto); 7,56-7,68 (2H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1036. - 207-
1/U 1653, 1614, 1560, 1527, 1493, 1462, 1423, 1398, 1379, 1365, 1244, 1132, EXEMPLOS 21 E 22 N-(2-t-Butil-5-carbamoi1feniD-3-(2-metoxi-4-metilsulfonilfenil)-octanamida (Exemplo 21. Composto No. 552) e N-(2-t-Butil-5-carbamoilfeni1)-3-(2-me-toxi-4-metilsulfinilfenilloctanamida (Exemplo 22. Composto No. 551)1 3,8 ml de uma solução aquosa 1 M de hidrogenocarbonato de sódio e 357,5 mg (1,65 mmol) de ácido m-cloroperoxibenzóico (pureza de 80%) foram adicionados, enquanto se arrefecia com gelo, a uma solução de 600 mg (1,27 mmol) de N-(2-t-butil-5-carbamoilfenil)-3-(2-metoxi-4-metiltiofenil)octa-namida (preparada tal como descrito no Exemplo 20) em 12 ml de cloreto de metileno, e a mistura resultante foi agitada à mesma temperatura durante 1,5 horas. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi diluída com éter dietílico, e a solução diluída foi lavada com uma solução aquosa saturada de sulfito de sódio, com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem, após o que foi seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 35 g de gel de sílica, utilizando a uma mistura 2 : 1 em volume de cloreto de metileno e metanol como eluente, de modo a originar 296,5 mg (rendimento de 46%) de um derivado sulfona (Exemplo 21) sob a forma de uma substância semelhante a espuma a partir das fracções menos polares e 323,2 mg (rendimento de 52%) de um derivado sulfóxido (Exemplo 22) sob a forma de uma substância semelhante a espuma a partir de fracções menos polares.
Derivado sulfona (composto do Exemplo 21L -208 - l/Αη
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,76 - 0,93 (3H, multipleto); 1.05 -1,41 (6H, multipleto); 1,32 (9H, singuleto); 1.66 - 1,85 (2H, multipleto); 2,61 - 2,83 (2H, multipleto); 3.06 (3H, singuleto); 3.63 - 3,79 (1H, multipleto); 3,91 (3H, singuleto); 5,46 - 5,75 (1H, largo); 6.04 - 6,40 (1H, largo); 7,11 - 7,21 (1H, singuleto largo); 7,36 - 7,74 (6H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1653, 1614, 1560, 1518, 1495, 1466, 1404, 1302, 1248, 1146, 1093, 1032, 962.
Derivado sulfóxido (composto do Exemplo 22):
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,77 - 0,93 (3H, multipleto); 1.05 - 1,41 (6H, multipleto); 1,31 (9H, singuleto); 1.66 - 1,87 (2H, multipleto); 2.63 - 2,87 (2H, multipleto); 2,70 (1,5H, singuleto); 2,72 (1,5H, singuleto); -209 - {/Λη ^ 3,58 - 3,74 (1Η, multipleto); 3,91 (3H, singuleto); 5,41-5,73 (1H, largo); 6,08 - 6,41 (1H, largo); 7,04 - 7,21 (2H, multipleto); 7,24 - 7,48 (3H, multipleto); 7,57 - 7,75 (2H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1653, 1616, 1558, 1520, 1493, 1464, 1416, 1367, 1246, 1126, 1088, 1038. EXEMPLO 23 N-r2-t-Butil-5-('N,,Nl-dimetilaminocarbonilaminometil)fenill-3--(2.4-dimetoxifenil)octanamida ÍComposto No. 364) 300 μΐ (3,26 mmol) de cloreto de Ν,Ν-dimetilcarbamoílo e 740 μΐ (5,31 mmol) de trietilamina foram adicionados, enquanto se arrefecia com gelo, a uma solução de 419 mg (0,88 mmol) de hidrocloreto de N-[2-t-butil-5-(aminome-til)fenil]-3-(2,4-dimetoxifenil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 26B) em 5 ml de cloreto de metileno e, depois da temperatura da reacção ter sido deixada atingir a temperatura ambiente, a mistura resultante foi agitada durante 2,5 horas e, em seguida, foi adicionada água a ela. A mistura reaccional foi, em seguida, extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, com ácido clorídrico aquoso 1 N, com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de. sódio, nessa ordem, após o que foi seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, após o que o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 25 g de gel de sílica, -210-
utilizando acetato de etilo como eluente, de modo a originar 369 mg (rendimento de 76%) do composto em epígrafe, que funde a 145,5 - 147°C (a partir de acetato de etilo-hexano).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,84 (3H, tripleto, J = 6 Hz); 1,10 - 1,35 (6H, multipleto); 1,26 (9H, singuleto); 1.63 - 1,79 (2H, multipleto); 2,59 - 2,80 (2H, multipleto); 2,91 (6H, singuleto); 3.40 - 3,55 (1H, multipleto); 3,78 (6H, singuleto); 4,31 (2H, dupleto, J = 6 Hz); 4.64 - 4,75 (1H, multipleto); 6.40 - 6,51 (2H, multipleto); 7,01 - 7,34 (5H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3331, 3251, 1633, 1529, 1465, 1375, 1291, 1209, 1156, 1036, 834. EXEMPLO 24 N-(2-t-Butil-5-carbamoilfenil)-3-(5-ciano-2,4-dimetoxifenil)octanamida ÍComposto No. 539)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 20, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-(2,4-dimetoxi-5-cianofenil)octana-mida (preparada tal como descrito na Preparação 35), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de uma substância pulverulenta. -211 -
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,77 - 0,94 (3H, multipleto); 1,05 - 1,41 (6H, multipleto); 1,33 (9H, singuleto); 1.53 - 1,82 (2H, multipleto); 2.54 - 2,78 (2H, multipleto); 3,53 - 3,72 (1H, multipleto); 3,89 (3H, singuleto); 3,92 (3H, singuleto); 5,45 - 5,76 (1H, largo); 6,17 - 6,42 (1H, largo); 6,44 (1H, singuleto); 7,12 - 7,86 (5H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3318, 2221, 1631, 1612, 1505, 1468, 1286, 1214, 1026. EXEMPLO 25 N-r2-t-Buti1-5-Nl-metilcarbamoilfenin-3-('5-ciano-2.4-dimetoxifenil)octanamida (Composto No. 540)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 44, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-(2,4-dimetoxi-5-cianofenil)octana-mida (preparada tal como descrito na Preparação 35) e 2-t-butil-5-carbamoil-anilina (preparada tal como descrito na Preparação 38), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 217 - 218°C (a partir de cloreto de metileno-acetato de etilo). -212- l/Uuj
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,77 - 0,92 (3H, multipleto); 1.05 - 1,34 (6H, multipleto); 1,33 (9H, singuleto); 1,60 - 1,79 (2H, multipleto); 2,56 - 2,75 (2H, multipleto); 2,96 (3H, dupleto, J = 5 Hz); 3,53 - 3,69 (1H, multipleto); 3,89 (3H, singuleto); 3,92 (3H, singuleto); 6,21 - 6,34 (1H, multipleto); 6,43 (1H, singuleto); 7.06 - 7,18 (1H, singuleto largo); 7,32 - 7,47 (2H, multipleto); 7,55 - 7,71 (2H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 2222, 1635, 1612, 1560, 1522, 1504, 1466, 1412, 1323, 1286, 1255, 1213, 1169, 1030. EXEMPLO 26 (+)-N-í2-t-Butil-5-carbamoilfenil)-3-(2.4-dimetoxifenil)octanamida (Composto No. 30) 0,90 ml (10,4 mmol) de cloreto de oxalilo e uma quantidáde catalítica de Ν,Ν-dimetilformamida foram adicionados à temperatura ambiente a uma solução de 1,38 g (4,92 mmol) de ácido (+)-3-(2,4-dimetoxifenil)octanóico
-213- (á^I (preparado tal como descrito na Preparação 89) em 20 ml de cloreto de metileno, e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora. Ao fim deste tempo, o reagente e solvente em excesso foram removidos por meio de destilação sob pressão reduzida, de modo a originar o cloreto de ácido. Uma solução deste cloreto de ácido em 9 ml de cloreto de metileno foi, em seguida, adicionada a uma solução arrefecida com gelo de 1,15 g (5,98 mmol) de 2-t-butil-5-carbamoilanilina (preparada tal como descrito na Preparação 38), em 10 ml de piridina ao longo de um período de 3 minutos. Ao fim deste tempo, a temperatura da reacção foi deixada subir até à temperatura ambiente, após o que a mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi, em seguida, vertida dentro de gelo-água e a mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com ácido clorídrico aquoso 2 N, com água, com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem, após o que foi seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi, em seguida, removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 100 g de gel de sílica utilizando um método de eluição gradiente, com misturas de isopropanol e cloreto de metileno variando desde 1 : 12 até 1 : 10 em volume como eluente, de modo a originar 1,93 g (rendimento de 86%) do composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 151,5 - 152,5°C (a partir de acetato de etilo-hexano).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,84 (3H, tripleto, J = 6,5 Hz); 1,13 - 1,33 (6H, multipleto); 1,29 (9H, singuleto); 1,66 - 1,79 (2H, multipleto); 2,68 (1H, dupleto de dupletos, J = 6,3 Hz & 14,3 Hz); -214-
2,74 (1Η, dupleto de dupletos, J = 9,0 Hz & 14,3 Hz); 3,45 - 3,53 (1H, multipleto); 3,78 (6H, singuleto); 5,48 - 5,65 (1H, largo); 6,12 - 6,28 (1H, largo); 6,44 (1H, dupleto, J = 2,3 Hz); 6,47 (1H, dupleto de dupletos, J = 2,3 Hz & 8,2 Hz); 7.11 (1H, singuleto); 7.12 (1H, dupleto, J = 8,2 Hz); 7,41 (1H, dupleto, J = 8,2 Hz); 7,59 (1H, singuleto); 7,63 (1H, dupleto de dupletos, J = 2,0 Hz & J = 8,2Hz).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1653, 1615, 1506, 1419, 1291, 1260, 1210, 1158, 1041, 835. [a]D25 - +51°C (c = 0,69, CHC13). EXEMPLO 27 (-)-N-(2-t-Butil-5-carbamoilfeniP-3-(2.4-dimetoxifeniPoctanamida (Composto No. 30)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 26, mas utilizando ácido (-)-3-(2,4-dimetoxifenil)octanóico (preparado tal como descrito na Preparação 90), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 151 - 152°C (a partir de acetato de etilo-hexano).
[a]D25 = -51°C (c = 0,83, CHC13). -215 - l/Lfoj EXEMPLO 28 N-(2-t-Butil-5-cianofenil)-3-(2.4-dimetoxifenil)octanamida ("Composto No. 365)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 6, mas utilizando 2-t-butil-5-cianoanilina (preparada tal como descrito na Preparação 34), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,84 (3H, tripleto, J = 6 Hz); 1,11 - 1,35 (6H, multipleto); 1,29 (9H, singuleto); 1,62 - 1,80 (2H, multipleto); 2,58 - 2,80 (2H, multipleto); 3,39 - 3,54 (1H, multipleto); 3,78 (6H, singuleto); 6,42 - 6,52 (2H, multipleto); 6,98 - 7,70 (5H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película fundida) vmax cm’1: 3248, 2231, 1653, 1613, 1507, 1466, 1291, 1209, 1157, 1037, 832. EXEMPLO 29 N-(2-t-Butil-5-carbamoilfenil)-3-('2,4-dimetoxi-5-carbamoilfenil)octanamida ("Composto No. 248)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 20, mas -216- utilizando N-(2-t-butil-5-carbamoilfenil)-3-(2,4-dimetoxi-5-carboxifenil)octana-mida (preparada tal como descrito no Exemplo 13), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 160 - 163°C (a partir de cloreto de metileno-metanol-acetato de etilo).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,76 - 0,91 (3H, multipleto); 1.09 - 1,32 (6H, multipleto); 1,31 (9H, singuleto); 1,64 - 1,79 (2H, multipleto); 2,70 (2H, dupleto, J = 7,5 Hz); 3,59 - 3,73 (1H, multipleto); 3,89 (3H, singuleto); 3,97 (3H, singuleto); 5,45 - 5,74 (1H, largo); 5,77 - 5,88 (1H, singuleto largo); 6,47 (1H, singuleto); 6,58 - 6,79 (1H, largo); 7,11 - 7,20 (1H, singuleto largo); 7,37 - 7,46 (1H, multipleto); 7,56 - 7,72 (3H, multipleto); 8.10 (1H, singuleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmaxcm·’: 1655, 1612, 1587, 1560, 1522, 1466, 1460, 1425, 1275, 1209, 1086, 1026. - 217 -
EXEMPLO 30 N-fl-t-Butil-S-carbamoilfenilVS-d^-dimetoxi-S-N^N^dimetil-carbamoilfenilloctanamida f Composto No. 247)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 20, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carbamoilfenil)-3-(2,4-dimetoxi-5-carboxifenil)-octanamida (preparada tal como descrito no Exemplo 13) e uma solução 2 M de dimetilamina em tetra-hidrofurano, foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de uma substância amorfa.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) Ô ppm: 0,77 - 0,90 (3H, multipleto); 1,10 - 1,34 (6H, multipleto); 1,34 (9H, singuleto); 1,61 - 1,79 (2H, multipleto); 2,59 - 2,78 (2H, multipleto); 2,85 (3H, singuleto); 3,08 (3H, singuleto); 3,39 - 3,71 (1H, largo); 3,82 (3H, singuleto); 3,84 (3H, singuleto); 5,31 - 5,56 (1H, singuleto largo); 6,43 (1H, singuleto); 6,97 - 7,22 (1H, largo); 7,13 (1H, singuleto); 7,29 - 7,48 (2H, multipleto); 7,68 - 7,75 (1H, multipleto). -218- (
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm' : 1655, 1639, 1605, 1543, 1502, 1466, 1410, 1377, 1315, 1277, 1207, 1028. EXEMPLO 31 N-^-t-Butil-S-carbamoilfenill-S-^^-dimetoxi-S-N^metilcar-bamoilfeniDoctanamida (Composto No. 249)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carbamoilfenil)-3-(2,4-dimetoxi-5-carboxifenil)octana-mida (preparada tal como descrito no Exemplo 13), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 125 - 127°C (a partir de cloreto de metileno-éter dietílico).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,77 - 0,91 (3H, multipleto); 1,06 - 1,35 (6H, multipleto); 1,31 (9H, singuleto); 1,68 - 1,73 (2H, multipleto); 2,60 - 2,77 (2H, multipleto); 2,97 (3H, dupleto, J = 5 Hz); 3,57 - 3,72 (1H, multipleto); 3,88 (3H, singuleto); 3,96 (3H, singuleto); 5,38 - 5,65 (1H, largo); 6,46 (1H, singuleto); 6,64 - 6,93 (1H, largo); 7,01 - 7,11 (1H, singuleto largo); -219- l/ϋϊη ^2λ/^· 7,37 - 7,45 (1Η, multipleto); 7,58 - 7,82 (3Η, multipleto); 8,13 (1Η, singuleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1655, 1639, 1605, 1543, 1502, 1466, 1410, 1377, 1315, 1277, 1207, 1028. EXEMPLO 32 N-f2-t-Butil-5-carbamoilfenir)-3-(2.4-dimetoxi-5-metoxicarbonilfenir)octanamida (Composto No. 2501
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 44, mas utilizando ácido 3-(2,4-dimetoxi-5-metoxicarbonilfenil)octanóico (preparado tal como descrito na Preparação 37) e 2-t-butil-5-carbamoilanilina (preparada tal como descrito na Preparação 38), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 101 - 103°C (a partir de cloreto de metileno-éter dietílico).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,77 - 0,92 (3H, multipleto); 1,07 - 1,35 (6H, multipleto); 1,31 (9H, singuleto); 1,62 - 1,81 (2H, multipleto); 2,60 - 2,79 (2H, multipleto); 3,52 - 3,69 (1H, multipleto); 3,86 (3H, singuleto); 3,88 (3H, singuleto); 3,90 (3H, singuleto); -220- (/Λη 5,35 - 5,68 (1Η, largo); 6,06 - 6,42 (1Η, largo); 6,45 (1H, singuleto); 6,98 - 7,13 (1H, singuleto largo); 7,38 - 7,48 (1H, multipleto); 7,59 - 7,72 (2H, multipleto); 7,75 (1H, singuleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1713, 1661, 1612, 1574, 1560, 1510, 1437, 1365, 1281, 1252, 1211, 1144, 1026. EXEMPLO 33 N-r2-t-Butil-5-( aminocarbonil-N,-meti1amino)fenill-3-(,2.4--dimetoxifenilloctanamida (Composto No. 3661
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 6, mas utilizando 2-t-butil-5-aminocarbonil-N-metilaminometilanilina (preparada tal como descrito na Preparação 33), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 159 - 163°C (a partir de acetato de etilo-hexano).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,84 (3H, tripleto, J = 6 Hz); 1,10-1,34 (6H, multipleto); 1,27 (9H, singuleto); 1,63 - 1,79 (2H, multipleto); 2,57 - 2,81 (2H, multipleto); 2,91 (3H, singuleto); -221 - (/U*j 3,41 - 3,57 (1H, multipleto); 3,79 (6H, singuleto); 4,43 (1H, singuleto largo); 4,46 (1H, singuleto largo); 4.39 (2H, singuleto); 6.40 - 6,51 (2H, multipleto); 6,95 - 7,35 (5H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3427, 3331, 3263, 1647, 1609, 1506, 1414, 1210, 1157, 1038, 832. EXEMPLO 34 N-(2-t-Butil-5-Nl-metilcarbamoilfenilV3-C2.4-dimetoxi-5-carbamoilfenil)octanam ida (Composto No. 250
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 20, mas utilizando N-(2-t-butil-5-N'-metilcarbamoilfenil)-3-(2,4-dimetoxi-5-carboxi-fenil)-octanamida (preparada tal como descrito no Exemplo 107), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 205 - 206°C (a partir de cloreto de metileno-metanol-acetato de etilo).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,76 - 0,92 (3H, multipleto); 1,02 - 1,34 (6H, multipleto); 1,30 (9H, singuleto); 1,63 - 1,81 (2H, multipleto); 2,69 (2H, dupleto, J = 7,5 Hz); 2,95 (3H, dupleto, J = 5 Hz); -222- (/ίΛη 3,59 - 3,73 (1Η, multipleto); 3,88 (3H, singuleto); 3,97 (3H, singuleto); 5,66 - 5,78 (1H, multipleto); 6,46 (1H, singuleto); 6,55 - 6,70 (1H, multipleto); 7,07 - 7,17 (1H, singuleto largo); 7,36 - 7,43 (1H, multipleto); 7,57 - 7,72 (3H, multipleto); 8,09 (1H, singuleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1649, 1585, 1560, 1502, 1437, 1363, 1342, 1275, 1209, 1086, 1028. EXEMPLO 35 N-^-t-Butil-S-N-metilcarbamoilfeniP-S-te^-dimetoxi-S-N"--metilcarbamoilfeniPoctanamida (Composto No. 252)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1, mas utilizando N-(2-t-butil-5-N'-metilcarbamoilfenil)-3-(2,4-dimetoxi-5-carboxife-nil)-octanamida (preparada tal como descrito no Exemplo 107), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 153 - 155°C (a partir de cloreto de metileno-metanol-acetato de etilo).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,73 - 0,89 (3H, multipleto); 1,04 - 1,33 (6H, multipleto); 1,30 (9H, singuleto); -223 -
1,67-1,81 (2Η, multipleto); 2,57 - 2,78 (2H, multipleto); 2.97 (3H, dupleto, J = 5 Hz); 2.98 (3H, dupleto, J = 5 Hz); 3.54 - 3,71 (1H, multipleto); 3,88 (3H, singuleto); 3,96 (3H, singuleto); 6,45 (1H, singuleto); 6,72 - 6,86 (1H, multipleto); 6,94 - 7,03 (1H, singuleto largo); 7,33 - 7,43 (1H, multipleto); 7.55 - 7,80 (3H, multipleto); 8,12 (1H, singuleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1649, 1637, 1607, 1545, 1502, 1410, 1365, 1319, 1209, 1165, 1082, 1026. EXEMPLO 36 N-(2-t-Butil-5-Nl-metilcarbamoilfenil)-3-('2.4-dimetoxifenil-5-Nll.N"--dimetilcarbamoilfeniDoctanamida (Composto No. 253)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 20, mas utilizando N-(2-t-butil-5-N'-metilcarbamoilfenil)-3-(2,4-dimetoxi-5-carboxi-fenil)-octanamida (preparada tal como descrito no Exemplo 107) e uma solução 2 M de dimetilamina em tetra-hidrofurano, foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: -224-
0,77 - 0,92 (3Η, multipleto); 1.08 - 1,34 (6H, multipleto); 1,33 (9H, singuleto); 1,57 - 1,83 (2H, multipleto); 2,56 - 2,80 (2H, multipleto); 2,85 (3H, singuleto); 2,88 (3H, dupleto, J = 5 Hz); 3.09 (3H, singuleto); 3,35 - 3,75 (1H, largo); 3,78 (3H, singuleto); 3,82 (3H, singuleto); 6,40 (1H, singuleto); 6,95 - 7,42 (1H, largo); 7,13 (1H, singuleto); 7,24 (1H, dupleto, J = 1,5 Hz); 7,38 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,69 (1H, dupleto de dupletos, J = 1,5 Hz & 8 Hz).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) cm'1: 1618, 1499, 1462, 1412, 1365, 1284, 1207, 1144, 1078, 1032. EXEMPLO 37 E 38 N-(2-t-Buti1-5-carbamoilfeniP-3-(4-ciano-2-metoxifenil)octanamida (Exemplo 37. Composto No. 535) e N-^-t-Butil-S-cianofenilKS-M-ciano^-me-toxifeniDoctanamida (Exemplo 38. Composto No. 5341 320 mg (0,965 mmol) de tetrabrometo de carbono foram adicionados a uma solução de 405 mg (0,866 mmol) de N-(2-t-butil-5-carbamoilfe- - 225 - nil)-3-(4-hidroxi-imino-2-metoxifenil)octanamida (preparada tal como descrito no Exemplo 111) e 687 mg (2,62 mmol) de trifenilfosfina em 12 ml de cloreto de metileno e, em seguida, 2 minutos mais tarde, foram adicionados 0,37 ml (2,65 mmol) de trietilamina, tudo com arrefecimento por gelo, e a mistura resultante foi, em seguida, agitada à temperatura de arrefecimento por gelo durante 20 minutos. A mistura reaccional foi, em seguida, diluída com acetato de etilo, e a solução diluída foi lavada com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem, após o que foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografía de coluna através de 100 g de gel de sílica utilizando um método de eluição gradiente, com misturas de isopropanol e cloreto de metileno variando desde 1 : 20 até 1 : 10 em volume como eluente, de modo a originar o composto do Exemplo 37 sob a forma de cristais num rendimento de 54% e uma mistura contendo um composto do Exemplo 38. A mistura contendo o composto do Exemplo 38 foi separada por meio de cromatografía de coluna através de 50 g de gel de sílica utilizando um método de eluição gradiente, com misturas de acetato de etilo e hexano variando desde 3:7 até 2:3 em volume como eluente, de modo a originar 144 mg (rendimento de 39%) do composto do Exemplo 38 sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Composto do Exemplo 37: que funde a 185 - 186°C (com decomposição) (a partir de éter dietílico).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,83 (3H, tripleto, J = 6 Hz); 1,19 - 1,31 (6H, multipleto); 1,30 (9H, singuleto); -226- Ι/ίΛη 2.70 - 2,78 (2Η, multipleto); 2,65 - 2,80 (2Η, multipleto); 3.63 - 3,74 (1Η, multipleto); 3.87 (3H, singuleto); 5,50 - 5,80 (1H, largo); 6,10 - 6,40 (1H, largo); 7.09 (1H, singuleto); 7,15 (1H, singuleto); 7,25 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7.30 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,43 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,61 (1H, dupleto de dupletos, J = 2 Hz & 8 Hz); 7,80 (1H, dupleto, J = 2 Hz).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 2230, 1657, 1615, 1561, 1504, 1464, 1408, 1366, 1263, 1036.
Composto do Exemplo 38:
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,84 (3H, tripleto, J = 6 Hz); 1.10 - 1,30 (6H, multipleto); 1.31 (9H, singuleto); 1.71 - 1,79 (2H, multipleto); 2,69 - 2,73 (2H, multipleto); 3.63 - 3,72 (1H, multipleto); 3.87 (3H, singuleto); 7,05 - 7,10 (1H, singuleto largo); 7,09 (1H, singuleto); -227-
7,24-7,31 (2Η, multipleto); 7,38 - 7,47 (2H, multipleto); 7,89 - 7,92 (1H, singuleto largo).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm"1: 2230, 1655, 1605, 1505, 1465, 1407, 1367, 1264, 1036, 829. EXEMPLO 39 N-(2-t-Butil-5-carbamoilfenil')-3-('4-Nl.Nl-dimetilcarbamoil-2--metoxifeniLoctanamida ("Composto No. 265)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 20, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carbamoilfenil)-3-(4-carboxi-2-metoxifenil)octana-mida (preparada tal como descrito no Exemplo 112) e uma solução 2 M de dimetilamina em tetra-hidrofurano, foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,84 (3H, tripleto, J = 6 Hz); 1,14 - 1,35 (6H, multipleto); 1,32 (9H, singuleto); 1,70 - 1,79 (2H, multipleto); 2,65 - 2,81 (2H, multipleto); 2,90 - 3,13 (6H, multipleto); 3,56 - 3,68 (1H, multipleto); 3,83 (3H, singuleto); 5,50 - 5,80 (1H, largo); 6,25 - 6,55 (1H, largo); -228- l/Λη 6,94 - 6,98 (2Η, multipleto); 7,21 - 7,25 (2Η, multipleto); 7,41 (1Η, dupleto, J = 8 Hz); 7,51 (1H, dupleto, J = 2 Hz); 7,62 (1H, dupleto de dupletos, J = 2 Hz & 8 Hz).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm1: 1661, 1618, 1568, 1515, 1490, 1411, 1252, 1202, 1090, 1036. EXEMPLO 40 N-(2-t-Butil-5-carbamoilfenil)-3-(4-N'-metilcarbamoil-2-metoxifenilloctanamiHa (Composto No. 2661
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carbamoilfenil)-3-(4-carboxi-2-metoxifenil)octana-mida (preparada tal como descrito no Exemplo 112), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCl3-Dimetilsulfóxido hexadeuterado) 6 ppm: 0,83 (3H, tripleto, J = 6 Hz); 1,18 - 1,30 (6H, multipleto); 1,29 (9H, singuleto); 1,70 - 1,79 (2H, multipleto); 2,62 - 2,71 (2H, multipleto); 2,93 (3H, dupleto, J = 5 Hz); 3,60 - 3,71 (1H, multipleto); 3,88 (3H, singuleto); -229-
6,30- 6,40(1 H, largo); 7,18-7,30 (1Η, largo); 7,26 - 7,41 (5H, multipleto); 7,61 - 7,65 (1H, multipleto); 7,83 - 7,87 (1H, multipleto); 8,16 (1H, singuleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1659, 1558, 1523, 1501, 1414, 1367, 1306, 1244, 1157, 1043. EXEMPLO 41 N-(2-t-Butil-5-N'-metilcarbamoilfenilV3-(2.4-dimetoxifenil)heptãnamida (Composto No. 58)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 44, mas utilizando ácido 3-(2,4-dimetoxifenil)heptanóico (preparado tal como descrito na Preparação 42a) e 2-t-butil-5-carbamoilanilina (preparada tal como descrito na Preparação 38), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 181 - 181,5°C (a partir de acetato de etilo-éter dietílico).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,86 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,03 - 1,40 (4H, multipleto); 1,31 (9H, singuleto); 1,68 - 1,83 (2H, multipleto); 2,60 - 2,81 (2H, multipleto); 2,97 (3H, tripleto, J = 5 Hz); 3,42 - 3,57 (1H, multipleto); -230-
3,79 (6Η, singuleto); 6,16 - 6,30 (1H, largo); 6,44 - 6,53 (2H, multipleto); 7,08 - 7,67 (5H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3294, 1638, 1614, 1587, 1559, 1507, 1465, 1413, 1318, 1291, 1260, 1209, 1157. EXEMPLO 42 N-(2-t-Buti1-5-carbamoi1fenir)-3-(2.4-dimetoxifenir)heptanamida (Composto No. 57)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 44, mas utilizando ácido 3-(2,4-dimetoxifenil)heptanóico (preparado tal como descrito na Preparação 42a), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 186,5 - 187,5°C (a partir de cloreto de metileno-acetato de etilo).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,85 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,05 - 1,40 (4H, multipleto); 1,30 (9H, singuleto); 1,74 - 1,80 (2H, multipleto); 2,61 - 2,83 (2H, multipleto); 3,40 - 3,57 (1H, multipleto); 3,78 (6H, singuleto); " 231 ’ Ι/ίΆη 5,43 - 5,63 (1Η, largo); 6,08 - 6,30 (1H, largo); 6,42 - 6,52 (2H, multipleto); 7,06 - 7,67 (5H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3339, 3182, 1655, 1613, 1507, 1421, 1292, 1209, 1156. EXEMPLO 43 N-^-t-Butil-S-acetilaminocarbonilfenill-S-^^-dimetoxifeniDoctanamida (Composto No. 356) Método A:
Umâ solução de 113 mg (0,25 mmol) de N-(2-t-butil-5-carba-moilfenil)-3-(2,4-dimetoxifenil)octanamida (preparada tal como descrito no Exemplo 2), 110 mg (1,0 mmol) de 1-acetilimidazole e 122 mg (1,0 mmol) de 4-N,N-dimetil-aminopiridina em 2 ml de acetonitrilo foi aquecida sob refluxo durante 24 horas. Ao fim deste tempo, a temperatura da reacção foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi, em seguida, diluída com acetato de etilo, e a solução diluída foi lavada com ácido clorídrico aquoso 2 N e com água, após o que foi seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 8 g de gel de sílica utilizando um método de eluição gradiente, com misturas de cloreto de metileno e acetato de etilo variando desde 1 : 1 até 1 : 1,5 em volume como - 232 - eluente, de modo a originar 12 mg (rendimento de 9,7%) do composto em epígrafe sob a forma de cristais. Método B:
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 139, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-(2,4-dimetoxifenil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 7), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 111 - 114°C (a partir de acetato de etilo-éter di-isopropílico).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,78 - 0,95 (3H, multipleto); 1,06 - 1,42 (6H, multipleto); 1,30 (9H, singuleto); 1,64 - 1,85 (2H, multipleto); 2.57 (3H, singuléto); 2.58 - 2,86 (2H, multipleto); 3.40 - 3,58 (1H, multipleto); 3.78 (3H, singuleto); 3.79 (3H, singuleto); 6.40 - 6,56 (2H, multipleto); 7,02 - 7,68 (5H, multipleto); 8,68 (1H, singuleto largo).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3263, 1742, 1717, 1697, 1656, 1612, 1507, 1480, 1468, 1373, 1261, 1246, 1209. EXEMPLO 44 N-(2-t-Butil-5-carbamoilfenil)-3-(2.4-dimetoxifenil)nonamida (Composto No. 64) 0,31 ml (3,57 mmol) de cloreto de oxalilo e uma quantidade catalítica de dimetilformamida foram adicionados, com arrefecimento por gelo, a uma solução de 350 mg (1,19 mmol) de ácido 3-(2,4-dimetoxifenil)nonanóico (preparada tal como descrito na Preparação 42B), em 7 ml de cloreto de metileno e a temperatura da reacção foi elevada até à temperatura ambiente de imediato. A mistura resultante foi, em seguida, agitada durante 50 minutos. O solvente e um excesso do reagente foram removidos por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi dissolvido em 7 ml de cloreto de metileno. Foram adicionados 0,48 ml (5,95 mmol) de piridina à solução, seguidos de 206 mg (1,07 mmol) de 2-t-butil-5-carbamoilanilina (preparada tal como descrito na Preparação 38), tudo com arrefecimento por gelo, e a mistura resultante foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi diluída com éter dietílico, e a solução diluída foi lavada com ácido clorídrico aquoso 1 N, com uma solução aquosa 0,5 N de hidróxido de sódio, com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem, após o que foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 25 g de gel de sílica utilizando um método de eluição gradiente, com misturas de cloreto de metileno e metanol variando desde 100 : 2 até 100 : 4 em volume como eluente, de modo a originar 433 mg (rendimento de 86%) do composto em epígrafe sob a forma de cristais, que fimde a 152 - 153°C (a partir de cloreto de metileno-éter dietílico). -234-
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,85 (3H, tripleto, J = 6,5 Hz); 1,07 - 1,38 (8H, multipleto); 1,30 (9H, singuleto); 1,63-1,81 (2H, multipleto); 2,61 - 2,82 (2H, multipleto); 3,41 - 3,56 (1H, multipleto); 5,33 - 5,69 (1H, largo); 6,00 - 6,31 (1H, largo); 6,44 (1H, dupleto, J = 2,0 Hz); 6,48 (1H, dupleto de dupletos, J = 2 Hz & 8 Hz); 7,04 - 7,21 (1H„ singuleto largo); 7,12 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,38 - 7,47 (1H, multipleto); 7,55 - 7,69 (2H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1655, 1612, 1587, 1560, 1506, 1466, 1421, 1367, 1290, 1259, 1207, 1157, 1038. EXEMPLO 45 N-(2-t-Butil-5-Nl-meti1carbamoilfenilV3-f2.4-dimetoxifenillnonamida (Composto No. 65)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 44, mas utilizando 2-t-butil-5-N-metilcarbamoilanilina (preparada tal como descrito na Preparação 36), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 163 - 165°C (a partir de cloreto de metileno-acetato de etilo). -235 -
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,85 (3H, tripleto, J = 6,5 Hz); 1,06 - 1,35 (8H, multipleto); >1,29 (9H, singuleto); 1,62 - 1,81 (2H, multipleto); 2,60 - 2,81 (2H, multipleto); 2,96 (3H, dupleto, J = 5 Hz); 3.42 - 3,56 (1H, multipleto); 3,78 (6H, singuleto); 6.11 - 6,28 (1H, multipleto); 6.42 (1H, dupleto, J = 2 Hz); 6.43 (1H, dupleto de dupletos, J = 2 Hz & 8 Hz); 7,05 - 7,18 (1H, singuleto largo); 7.11 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,35 - 7,43 (1H, multipleto); 7,49 - 7,65 (2H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1655, 1637, 1614, 1560, 1508, 1460, 1412, 1321, 1290, 1259, 1207, 1157.
EXEMPLO 46A N-('2-t-Butil-5-r(3-carboxipropionil')aminocarbonill fenilVS-^^--dimetoxifeniPoctanamida (Composto No. 3671
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 124, mas utilizando N-{2-t-butil-5-[3-(benziloxicarbonil)propionilaminocarbo-niljfenil}-3-(2,4-dimetoxifenil)octanamida (preparada tal como descrito no -236- U-η
Exemplo 118), foi levada a cabo a desbenzilação, de modo a originar o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,74 - 0,97 (3H, multipleto); 1,03 - 1,40 (6H, multipleto); 1.27 (9H, singuleto); 1,59 - 1,83 (2H, multipleto); 2,58 - 2,86 (4H, multipleto); 3,19 (2H, semelhante a tripleto, J = 6 Hz); 3,39 - 3,57 (1H, multipleto); 3.77 (3H, singuleto); 3.78 (3H, singuleto); 6,41 - 6,56 (2H, multipleto); 7,08 - 7,73 (5H, multipleto); 9.27 (1H, singuleto largo).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3275, 1717, 1688, 1612, 1507, 1482, 1468, 1377, 1297, 1260, 1246, 1209, 1157, 1037.
EXEMPLO 46B
Sal de sódio de N-(,2-t-Butil-5-rt3-carboxipropionillaminocarbonillfenilV -3-(2,4-dimetoxifenil')octanamida ("Composto No. 368)
Uma solução metanólica de N-(2-t-butil-5-[(3-carboxipropionil)-aminocarbonil]fenil)-3-(2,4-dimetoxifenil)octanamida (preparada tal como descrito no Exemplo 46A) foi misturada com 0,95 equivalentes de uma solução -237- [/Uíy metanólica a 7% p/v de hidrogenocarbonato de sódio, e o solvente foi separado por destilação de modo a originar o desejado sal de sódio, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3261, 1743, 1684, 1659, 1610, 1587, 1507, 1416, 1209, 1156. EXEMPLO 47 N-(2-t-Butil-5-carbamoilfeni1)-3-(2-hidroxi-3-metoxifenil)octanamida (Composto No. 663)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 124, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carbamoilfeni1)-3-(2-benziloxi-3-metoxife-nil)-octanamida (preparada tal como descrito no Exemplo 119), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 118 - 121°C (a partir de éter dietílico).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,84 (3H, tripleto, J = 6 Hz); 1,13-1,38 (6H, multipleto); 1,29 (9H, singuleto); 1.69 - 1,86 (2H, multipleto); 2.70 - 2,87 (2H, multipleto); 3,47 - 3,60 (1H, multipleto); 3,86 (3H, singuleto); 5,36 - 5,51 (1H, largo); 5,97 (1H, singuleto largo); 6,00 - 6,27 (1H, largo); -238 - I'Μη 6,70 - 6,89 (3Η, multipleto); 7,15 - 7,70 (4Η, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3429, 3306, 3261, 1668, 1614, 1479, 1271, 1074, 841, 771, 733. EXEMPLO 48 N-(2-t-Butil-5-N'-metilcarbamoilfenil)-3-('2-hidroxi-3-metoxifenil')octanamida (Composto No. 124)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 124, mas utilizando N-(2-t-butil-5-N'-metilcarbamoilfeni1)-3-(2-benziloxi-3-me-toxifenil)octanamida (preparada tal como descrito no Exemplo 120) foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 160,5 - 162°C (a partir de cloreto de metileno-hexano).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,84 (3H, tripleto, J = 6 Hz); 1,12 - 1,38 (6H, multipleto); 1,29 (9H, singuleto); 1.70 - 1,87 (2H, multipleto); 2,69 - 2,90 (2H, multipleto); 2,97 (3H, dupleto, J = 5 Hz); 3,46 - 3,60 (1H, multipleto); 3,85 (3H, singuleto); 5,94 - 6,27 (2H, multipleto); 6.71 - 6,90 (3H, multipleto); 7,17-7,65 (4H, multipleto). - 239 - i'/Um
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3548, 3311, 3230, 1669, 1632, 1478, 1272, 1080, 837, 732. EXEMPLO 49 N-í2-t-Butil-5-N,-metilcarbamoilfenil)-3-(2-metoxi-4-carbamoilfenil)octanamida (Composto No. 262)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 20, mas utilizando N-(2-t-butil-5-N'-metilcarbamoilfenil)-3-(4-carboxi-2-metoxife-nil)-octanamida (preparada tal como descrito no Exemplo 116) foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 250 - 250,5°C (a partir de acetato de etilo-metanol).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,79 - 0,82 (3H, multipleto); 1,06 - 1,18 (6H, multipleto); 1,26 (9H, singuleto); 1.60 - 1,70 (2H, multipleto); 2.60 - 2,71 (2H, multipleto); 2,76 (3H, dupleto, J = 4 Hz); 3,57 - 3,66 (1H, multipleto); 3,83 (3H, singuleto); 7,25 - 7,30 (2H, multipleto); 7,40 - 7,46 (4H, multipleto); 7,62 - 7,64 (1H, multipleto); 7,93 (1H, singuleto); 7,33 - 7,38 (1H, multipleto); 9,21 (1H, singuleto). -240-
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm : 1671, 1647, 1617, 1564, 1520, 1414, 1367, 1320, 1250, 1038. EXEMPLO 50 N-(2-t-Butil-5-Nl-metilcarbamoilfenil)-3-f2-metoxi-4-N"-metil-carbamoilfeniPoctanamida (Composto No, 263)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1, mas utilizando N-(2-t-butil-5-N'-metilcarbamoilfenil)-3-(4-carboxi-2-metoxife-nil)-octanamida (preparada tal como descrito no Exemplo 116), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 154 - 157°C (a partir de acetato de etilo-metanol).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,84 (3H, multipleto); 1.20 - 1,30 (6H, multipleto); 1,26 (9H, singuleto); 1,72 - 1,88 (2H, multipleto); 2,71 - 2,74 (2H, multipleto); 2.94 (3H, dupleto, J = 5 Hz); 2,97 (3H, dupleto, J = 5 Hz); 3,52 - 3,63 (1H, multipleto); 3,87 (3H, singuleto); 6.20 - 6,25 (1H, multipleto); 6.94 - 7,13 (3H, multipleto); 7,22 - 7,40 (5H, multipleto). -241 - 1/lMj
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1636, 1554, 1502, 1466,1412,1367, 1321, 1254, 1159, 1042. EXEMPLO 51 N-(2-t-Butil-5-Nl-metilcarbamoilfenilV3-(4-Nll.N"-dimetilcar-bamoil-2-metoxifenil)octanamida (Composto No. 2641
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 20, mas utilizando N-(2-t-butil-5-N'-metilcarbamoilfenil)-3-(4-carboxi-2-metoxife-nil)octanamida (preparada tal como descrito no Exemplo 116) e uma solução 2 M de dimetilamina em tetra-hidrofurano, foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 104 - 107°C (a partir de acetato de etilo).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,84 (3H, tripleto, J = 6 Hz); 1,15 - 1,30 (6H, multipleto); 1,32 (9H, singuleto); 1,71 - 1,80 (2H, multipleto); 2,65 - 2,81 (2H, multipleto); 2,90 - 3,14 (6H, multipleto); 2.94 (3H, dupleto, J = 5 Hz); 3,56 - 3,67 (1H, multipleto); 3,83 (3H, multipleto); 6,28 - 6,34 (1H, multipleto); 6.94 - 6,97 (2H, multipleto); 7,17 - 7,24 (2H, multipleto); 7,39 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,55 - 7,61 (2H, multipleto). -242-
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1637, 1514, 1410, 1318, 1267, 1252, 1202, 1166, 1087, 1036. EXEMPLO 52 N-('2-t-Buti1-5-Nl-metilcarbamoilfenil)-3-(4-ciano-2-metoxifeninoctanamida (Composto No. 5361
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 37, mas utilizando N-(2-t-butil-5-N’-metilcarbamoilfenil)-3-(4-hidroxi-imino-2-meto-xifenil)octanamida (preparada tal como descrito no Exemplo 117) foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 190 - 193°C (a partir de acetato de etilo).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,84 (3H, tripleto, J = 6 Hz); 1,10 - 1,30 (6H, multipleto); 1,30 (9H, singuleto); 1,70 - 1,79 (2H, multipleto); 2,65 - 2,79 (2H, multipleto); 2,97 (3H, dupleto, J = 5 Hz); 3,63 - 3,75 (1H, multipleto); 3,87 (3H, singuleto); 6,14-6,21 (1H, multipleto); 7,09 - 7,42 (5H, multipleto); 7,56 - 7,60 (1H, multipleto); 7,75 (1H, singuleto). -243 -
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmaxcm'': 2230, 1637, 1561, 1526, 1465, 1409, 1323, 1264, 1162, 1036. EXEMPLO 53 N-('2-t-Butil-5-N,-metilcarbamoilfenil)-3-(2,4-dimetoxi-5-prnpin-nilfeniDoctanamida (Composto No. 2571
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 44, mas utilizando ácido 3-(2,4-dimetoxi-5-propionilfenil)octanóico (preparado tal como descrito na Preparação 43) e 2-t-butil-5-N-metilcarbamoilanilina (preparada tal como descrito na Preparação 36), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 200-201,5°C (a partir de acetato de etilo--hexano).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCL) δ ppm: 0,74 - 0,94 (3H, multipleto); 1,08 - 1,45 (6H, multipleto); 1,14 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,30 (9H, singuleto); 1.65 - 1,84 (2H, multipleto); 2.66 (3H, dupleto, J = 7 Hz); 2,86 - 3,10 (5H, multipleto); 3,52 - 3,70 (1H, multipleto); 3,88 (3H, singuleto); 3,90 (3H, singuleto); 6.41 (1H, singuleto); 6.42 - 6,56 (1H, multipleto); 7,03 (1H, singuleto largo); -244- l/ΐΑη 7,38 (1Η, dupleto, J = 8 Hz); 7,52 - 7,80 (3H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3313, 3197, 1659, 1634, 1602, 1561, 1529, 1502, 1462, 1270, 1212, 1147, 1027. EXEMPLO 54 N-(2-t-Butil-5-N'-metilcarbamoilfenil)-3-(5-N,,-butilcarbamoil--2.4-dimetoxifeniDoctanamida (Composto No. 2541
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 20, mas utilizando N-(2-t-butil-5-N'-metilcarbamoilfenil)-3-(2,4-dimetoxi-5-carboxi-fenil)-octanamida (preparada tal como descrito no Exemplo 107) e butilamina, foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 195 - 197°C (a partir de cloreto de metileno-acetato de etilo).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,76 - 0,90 (3H, multipleto); 0,96 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,04 - 1,38 (6H, multipleto); 1,30 (9H, singuleto); 1,40 (2H, sexteto, J = 7,0 Hz); 1,58 (2H, quinteto, J = 7 Hz); 1,69 - 1,81 (2H, multipleto); 2,57 - 2,75 (2H, multipleto); 2,97 (3H, dupleto, J = 5 Hz); 3,56 - 3,71 (1H, multipleto); -245 - 3,88 (3H, singuleto); 3,95 (3H, singuleto); 6,44 (1H, singuleto); 6,67 - 6,84 (1H, multipleto); 6,91 - 7,02 (1H, singuleto largo); 7,34 - 7,43 (1H, multipleto); 7,60 - 7,70 (2H, multipleto); 7,71 - 7,83 (1H, multipleto); 8,12 (1H, singuleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1647, 1607, 1543, 1535, 1502, 1466, 1410, 1365, 1317, 1277, 1027, 1163, 1026. EXEMPLO 55 N-(2-t-Butil-5-N'-metilcarbamoilfeniiy3-r2.4-dimetoxi-5-n-pirrolidi- nillcarbonilfenilloctanamida fComposto No. 255)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 20, mas utilizando N-(2-t-butil-5-N'-metilcarbamoilfenil)-3-(2,4-dimetoxi-5-carboxi-fenil)-octanamida (preparada tal como descrito no Exemplo 107) e pirrolidina, foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,78 - 0,93 (3H, multipleto); 1,09 - 1,34 (6H, multipleto); 1,33 (9H, singuleto); -246- l/υνη 1,61 - 2,02 (6Η, multipleto); 2,60 - 2,77 (2H, multipleto); 2,91 (3H, dupleto, J = 5 Hz); 3.13 - 3,32 (2H, multipleto); 3,44 - 3,65 (3H, multipleto); 3,80 (3H, singuleto); 3,83 (3H, singuleto); 6,41 (1H, singuleto); 7,03 - 7,13 (1H, singuleto largo); 7.14 - 7,27 (1H, multipleto); 7,16 (1H, singuleto); 7,29 (1H, dupleto, J = 2 Hz); 7,39 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,70 (1H, dupleto de dupletos, J = 2 Hz & 8 Hz).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm : 1614, 1556, 1508, 1412, 1390, 1365, 1311, 1282, 1254, 1207, 1165, 1124, 1032. EXEMPLO 56 N-f2-t-Butil-5-carbamoilfenill-3-(4-etoxi-2-metoxifeniDoctanamida (Composto No. 408)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 44, mas utilizando ácido 3-(4-etoxi-2-metoxifenil)octanóico (preparado tal como descrito na Preparação 45A), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma. -247- (/Αη
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,79 - 0,90 (3H, multipleto); 1,14 - 1,34 (6H, multipleto); 1,30 (9H, singuleto); 1,39 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,63 - 1,80 (2H, multipleto); 2,62 - 2,82 (2H, multipleto); 3,48 - 3,55 (1H, multipleto); 3,77 (3H, singuleto); 3,99 (2H, quarteto, J = 7 Hz); 5,35 - 5,60 (1H, largo); 5,96 - 6,19 (1H, largo); 6,41 - 6,50 (2H, multipleto); 7,03 - 7,70 (5H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1653, 1613, 1507, 1420, 1289, 1260, 1202, 1163, 1119, 1050. EXEMPLO 57 N-(2-t-Butil-5-carbamoilfenilV3-(4-isopropoxi-2-metoxifeniDoctanamida (Composto No. 4091
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 44, mas utilizando ácido 3-(4-isopropoxi-2-metoxifenil)octanóico (preparado tal como descrito na Preparação 45B), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma. -248- Ι/ίΛη
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,80 - 0,89 (3H, multipleto); 1,15-1,39 (12H, multipleto); 1,29 (9H, singuleto); 1,65 - 1,79 (2H, multipleto); 2,62 - 2,82 (2H, multipleto); 3,41 - 3,54 (1H, multipleto); 3,76 (3H, singuleto); 4,50 (1H, septeto, J = 6 Hz); 5,32 - 5,57 (1H, largo); 5,92 - 6,17 (1H, largo); 6,40 - 6,50 (2H, multipleto); 7,04 - 7,68 (5H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película) vmax cm'1: 1653, 1613, 1505, 1455, 1420, 1381, 1374, 1287, 1260, 1200, 1121. EXEMPLO 58 N-(2-t-Butil-5-N'-metilcarbamoilfenil)-3-('4-etoxi-2-metoxifenil)octanamida (Composto No. 411)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1, mas utilizando N-(2-t-Butil-5-carboxifenil)-3-(4-etoxi-2-metoxifenil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 31C), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 178 - 179°C (a partir de acetato de
-249-
OlMl
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,79 - 0,90 (3H, multipleto); 1,13-1,34 (6H, multipleto); 1,29 (9H, singuleto); 1,39 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,64 - 1,80 (2H, multipleto); 2,61 - 2,80 (2H, multipleto); 3,96 (3H, dupleto, J = 5 Hz); 3,42 - 3,55 (1H, multipleto); 3,77 (3H, singuleto); 3,99 (2H, quarteto, J = 7 Hz); 6,05 - 6,18 (1H, multipleto); 6,41 - 6,50 (2H, multipleto); 7,07 - 7,65 (5H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmaxcm'': 1638, 1614, 1559, 1507, 1413, 1318, 1289, 1260, 1202, 1163, 1118. EXEMPLO 59 N-(2-t-Butil-5-N,-meti1carbamoilfenil)-3-(4-isopropoxi-2-metoxifenil)octanamida f Composto No. 410)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 44, mas utilizando ácido 3-(4-isopropoxi-2-metoxifenil)octanóico (preparado tal como descrito na Preparação 45B) e 2-t-butil-5-N'-metilcarbamoilanilina (preparada tal como descrito na Preparação 36) foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 175 - 176°C (a partir de acetonitrilo). -250 - (/λη
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,80 - 0,90 (3H, multipleto); 1,14 - 1,38 (12H, multipleto); 1,29 (9H, singuleto); 1,65 - 1,80 (2H, multipleto); 2,62 - 2,80 (2H, multipleto); 2,96 (3H, dupleto, J = 5 Hz); 3,41 - 3,53 (1H, multipleto); 3,76 (3H, singuleto); 4,50 (1H, septeto, J = 6 Hz); 6,07 - 6,19 (1H, multipleto); 6,40 - 6,49 (2H, multipleto); 7,05 - 7,65 (5H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1637, 1613, 1560, 1524, 1505, 1413, 1317, 1286, 1261, 1201, 1162, 1123. EXEMPLO 60 N-í2-t-Butil-5-N'-(2-metoxietillcarbamoilfenill-3-r2.4-dimetoxifenilloctanamida (Composto No. 353)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 20, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-(2,4-dimetoxifenil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 7) e 2-metoxietilamina, foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 137 - 138,5°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,84 (3H, tripleto, J = 6 Hz); -251 - ί/luj 1,11-1,35 (6H, multipleto); 1,28 (9H, singuleto); 1,62 - 1,80 (2H, multipleto); 2,59 - 2,80 (2H, multipleto); 3,37 (3H, singuleto); 3,43 - 3,68 (5H, multipleto); 3.77 (3H, singuleto); 3.78 (3H, singuleto); 6,40 - 6,53 (3H, multipleto); 7,00 - 7,65 (5H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm’1: 3232, 1661, 1634, 1507, 1290, 1209, 1157, 1123, 1038, 834. EXEMPLO 61 N-r2-t-Butil-5-N'-('2-metoxietil)carbamoilfenill-3-('2.4-dimetoxifenil)nonamida (Composto No. 3541
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 20, mas utilizando N-[2-t-butil-5-carboxifenil]-3-(2,4-dimetoxifenil)nonamida (preparada tal como descrito na Preparação 31 D) e 2-metoxietilamina, foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 130,5 - 133°C (a partir de hexano-acetato de etilo).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,85 (3H, tripleto, J = 6 Hz); 1,09 - 1,35 (8H, multipleto); 1,28 (9H, singuleto); -252 - (/U^ 1,64 - 1,80 (2H, multipleto); 2,60 - 2,80 (2H, multipleto); 3.37 (3H, singuleto); 3,42 - 3,67 (5H, multipleto); 3.77 (3H, singuleto); 3.78 (3H, singuleto); 6.38 - 6,54 (3H, multipleto); 7,01 - 7,65 (5H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmaxcm'': 3236, 1657, 1634, 1507, 1465, 1292, 1209, 1157, 1123, 1038,834. EXEMPLO 62 N-r2-t-Butil-5-N,-metilcarbamoilfenill-3-(4-N,,.N"-dietilcarbamoil-metoxi-2-metoxifenil)octanamida (Composto No. 475)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-(4-N',N'-dietilcarbamoilmetoxi-2--metoxi-fenil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 47), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, GDC13) δ ppm: 0,78 - 0,90 (3H, multipleto); 1,07 - 1,36 (6H. multipleto); 1,12 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,20 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,29 (9H, singuleto); -253 - 1.60 - 1,80 (2Η, multipleto); 2.60 - 2,80 (2Η, multipleto); 2,96 (3Η, dupleto, J = 5 Hz); 3,37 (2H, quarteto, J = 7 Hz); 3,39 (2H, quarteto, J = 7 Hz); 3,42 - 3,56 (1H, multipleto); 3,77 (3H, singuleto); 4,64 (2H, singuleto); 6,15 - 6,29 (1H, singuleto largo); 6,41-6,59 (2H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película) v^cm'1: 1646, 1613, 1557, 1507, 1414, 1364, 1318, 1260, 1200, 1038. EXEMPLO 63 N-r2-t-Butil-5-carbamoilfenill-3-(4-Nll.Nl,-dietilcarbamoilmetiloxi--2-metoxifenilloctanamida (Composto No. 4761
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 20, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-(4-N',N'-dietilcarbamoilmetiloxi-2--metoxi-fenil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 47), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,79 - 0,90 (3H, multipleto); 1,07 - 1,37 (6H. multipleto); 1,13 (3H, tripleto, J = 7 Hz); -254-
1,21 (3Η, tripleto, J = 7 Hz); 1,31 (9H, singuJeto); 1.64 - 1,80 (2H, multipleto); 2,61 - 2,80 (2H, multipleto); 3,37 (2H, quarteto, J = 7 Hz); 3,39 (2H, quarteto, J = 7 Hz); 3.41 - 3,57 (1H, multipleto); 3,77 (3H, singuleto); 4.64 (2H, singuleto); 5.41 - 5,68 (1H, multipleto); 6,02 - 6,28 (1H, multipleto); 6.42 - 6,60 (2H, multipleto); 7,07 - 7,70 (5H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmaxcm'l: 1653, 1613, 1506, 1465, 1419, 1379, 1365, 1282, 1260, 1200,1165. EXEMPLO 64 N-f2-t-Butil-5-Nl-metilcarbamoilfenil)-3-('4-N"-butilcarbamoil-metiloxi-2-metoxifenil)octanamida (Composto No. 477)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-(4-N'-butilcarbamoilmetiloxi-2-me-toxifenil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 48), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 99 - 108°C (a partir de acetato de etilo). - 255 - l/Utoj
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,80 - 0,92 (3H, multipleto); 0,91 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,10 -1,40 (8H. multipleto); 1,31 (9H, singuleto); 1,43 - 1,60 (2H, multipleto); 1,63 - 1,80 (2H, multipleto); 2,60 - 2,75 (2H, multipleto); 2,96 (3H, dupleto, J = 5 Hz); 3,24 - 3,37 (2H, multipleto); 3,46 - 3,59 (1H, multipleto); 3,79 (3H, singuleto); 4,56 (2H, singuleto); 6.01 - 6,14 (1H, singuleto); 6,40 - 6,65 (3H, multipleto); 7.01 - 7,65 (5H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1656, 1543, 1506, 1465,1413, 1318, 1284, 1258, 1200, 1162. EXEMPLO 65 N-(2-t-Butil-5-Nl-metilcarbamoilfeniD-3-r4-(2-oxopropoxi)-2--metoxifenilloctanamida (Composto No. 664) 106 mg (1,15 mmol) de cloroacetona, 166 mg (1,20 mmol) de carbonato de potássio e 200 mg (1,20 mmol) de iodeto de potássio foram adicionados, nessa ordem, a uma solução de 437 mg (0,96 mmol) de N-(2-t-butil--5-N'-metilcarbamoilfenil)-3-(4-hidroxi-2-metoxifenil)octanamida (preparada tal -256- como descrito no Exemplo 122) em 10 ml de dimetilformamida, e a mistura resultante foi agitada durante 2 horas. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, e a solução diluída foi lavada várias vezes com água e uma vez com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, após o que foi seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 40 g de gel de sílica, utilizando uma mistura 50 : 1 em volume de acetato de etilo e metanol como eluente, de modo a originar 450 mg de um produto bruto contendo o composto em epígrafe. O produto foi adicionalmente purificado por meio de cromatografia líquida preparativa através de uma coluna YMC PACK ODS-A (fabricada por YMC Co. Ltd.) utilizando uma mistura 90 : 10 : 0,02 : 0,02 de acetonitrilo, água, trietilamina e ácido acético como eluente, de modo a originar o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 84 - 85°C (a partir de cloreto de metileno-hexano).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,80 - 0,90 (3H, multipleto); 1,10 - 1,41 (6H, multipleto); 1,30 (9H, singuleto); 1,65 - 1,85 (2H, multipleto); 2,26 (3H, singuleto); 2,60 - 2,80 (2H, multipleto); 2,96 (3H, dupleto, J = 5 Hz); 3,42 - 3,58 (1H, multipleto); 3,78 (3H, singuleto); 4,52 (2H, singuleto); 6,09 - 6,21 (IH, multipleto); 6,32 - 6,51 (2H, multipleto); 7,07 - 7,68 (5H, multipleto). - 257 - l/Αη
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1725, 1645, 1613, 1558, 1506, 1466, 1414, 1318, 1291, 1257. 1201, 1160. EXEMPLO 66 N-('2-t-Butil-5-N'-metilcarbamoilfenilV3-(2.4-dimetoxi-5-metilfenil')octanamida ('Composto No. 200
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-(2,4-dimetoxi-5-metilfenil)octana-mida (preparada tal como descrito na Preparação 31E), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 191 - 192,5°C (a partir de acetato de etilo).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,75 - 0,91 (3H, multipleto); 1.08 - 1,38 (6H, multipleto); 1,28 (9H, singuleto); 1,54 - 1,80 (2H, multipleto); 2,14 (3H, singuleto); 2,70 (2H, dupleto, J = 7 Hz); 2,96 (3H, dupleto, J = 5 Hz); 3,40 - 3,58 (1H, multipleto); 3,77 (3H, singuleto); 3,80 (3H, singuleto); 6.08 - 6,21 (1H, multipleto); 6,38 (1H, singuleto); 6,95 (1H, singuleto); -258- 7,08 - 7,19 (1Η, singuleto largo); 7,38 - 7,64 (3H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) v^cm'1: 3302, 3225, 1665, 1633, 1616, 1561, 1512, 1466, 1299, 1205, 1039. EXEMPLO 67 N-(2-t-Butil-5-carbamoi1fenir)-3-(2.4-dimetoxi-5-metilfenil)octanamida fComposto No. 202)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 20, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-(2,4-dimetoxi-5-meti1fenil)octana-mida (preparada tal como descrito na Preparação 31E), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 179 - 180°C (a partir de acetato de etilo-hexano).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,77 - 0,93 (3H, multipleto); 1.06 - 1,40 (6H, multipleto); 1,29 (9H, singuleto); 1,63 - 1,80 (2H, multipleto); 2,13 (3H, singuleto); 2,62 - 2,80 (2H, multipleto); 3,40 - 3,58 (1H, multipleto); 3,78 (3H, singuleto); 3,80 (3H, singuleto); 5,38 - 5,62 (1H, largo); 6.07 - 6,24 (1H, largo); -259- Í/UUj/ 6,29 (1H, singuleto); 6,95 (1H, singuleto); 7,11 (1H, singuleto largo); 7,39 - 7,70 (3H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmaxcm'': 3328, 3179, 1678, 1655, 1615, 1512, 1422, 1297, 1205, 1041. EXEMPLO 68 N-(2-t-Butil-5-Nl-metilcarbamoilfenilV3-r4-('3-etoxipropoxi)--2-metoxifenilloctanamida (Composto No. 491)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 44, mas utilizando ácido 3-[4-(3-etoxipropoxi)-2-metoxifenil]octanóico (preparado tal como descrito na Preparação 50B) e 2-t-butil-5-N-metilcarbamoilanilina (preparada tal como descrito na Preparação 36), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 136 - 138°C (a partir de cloreto de meti leno-hexano).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,80 - 0,90 (3H, multipleto); 1,12 - 1,41 (6H, multipleto); 1,19 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,29 (9H, singuleto); 1,64 - 1,80 (2H, multipleto); 2,02 (2H, quinteto, J = 6 Hz); 2,60 - 2,80 (2H, multipleto); 2,96 (3H, dupleto, J = 5 Hz); -260- [/Αη 3,49 (2Η, quinteto, J = 7 Hz); 3,42 - 3,56 (1H, multipleto); 3,58 (2H, tripleto, J = 6 Hz); 3,77 (3H, singuleto); 4,02 (2H, tripleto, J = 6 Hz); 6.06 - 6,18 (1H, multipleto); 6,40 - 6,50 (2H, multipleto); 7.06 - 7,66 (5H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) v^cm'1: 1635, 1614, 1560, 1525, 1507, 1321, 1287, 1259, 1201, 1162, 1119. EXEMPLO 69 N-(2-t-Butil-5-N'-metilcarbamoilfenil)-3-r4-(3-metoxipropoxi)--2-metoxifenilloctanamida (Composto No. 493)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 44, mas utilizando ácido 3-[4-(3-metoxipropoxi)-2-metoxifenil]octanóico (preparado tal como descrito na Preparação 50A) e 2-t-butil-5-N-metilcarbamoilanilina (preparada tal como descrito na Preparação 36), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 149 - 150°C (a partir de cloreto de metileno-hexano).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,80 - 0,90 (3H, multipleto); 1,15-1,34 (6H, multipleto); 1,29 (9H, singuleto); 1,65 - 1,80 (2H, multipleto); -261 - Í/lMsj 2.02 (2Η, quinteto, J = 6 Hz); 2,60 - 2,81 (2H, multipleto); 2,96 (3H, dupleto, J = 5 Hz); 3,35 (3H, singuleto); 3,42 - 3,56 (1H, multipleto); 3,54 (2H, tripleto, J = 6 Hz); 3,77 (3H, singuleto); 4.02 (2H, tripleto, J = 6 Hz); 6,08 - 6,20 (1H, multipleto); 6,41 - 6,51 (2H, multipleto); 7,04 - 7,65 (5H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmaxcm' : 1637, 1614, 1559, 1507, 1466, 1413, 1319, 1288, 1259, 1202, 1162. EXEMPLO 70 N-('2-t-Butil-5-carbamoilfenilV3-r2-metoxi-4-r3-metoxipropoxilfenilloctanamida (Composto No. 492)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 44, mas utilizando um ácido 3-[4-(3-metoxipropoxi)-2-metoxifenil]octanóico (preparado tal como descrito na Preparação 50A), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 65 - 67°C (a partir de acetato de etilo-hexano).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,79 - 0,90 (3H, multipleto); 1,13 - 1,38 (6H, multipleto); -262-
1,30 (9Η, singuleto); 1.64 - 1,80 (2H, multipleto); 2,03 (2H, quinteto, J = 6 Hz); 2.65 - 2,77 (2H, multipleto); 3,36 (3H, singuleto); 3,42 - 3,56 (1H, multipleto); 3,55 (2H, tripleto, J = 5 Hz); 3,77 (3H, singuleto); 4.01 (2H, tripleto, J = 6 Hz); 5,50-5,71 (1H, multipleto); 6,90 - 7,11 (1H, multipleto); 6,41 - 6,51 (2H, multipleto); 7.01 - 7,70 (5H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1656, 1614, 1507, 1466, 1420, 1288, 1260, 1201, 1162, 1123. EXEMPLO 71 N-(2-t-Butil-5-carbamoilfenil)-3-r4-(3-etoxipropoxi)-2-metoxifeninoctanamida (Composto No. 494)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 44, mas utilizando ácido 3-[4-(3-etoxipropoxi)-2-metoxifenil]octanóico (preparado tal como descrito na Preparação 50B) foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 135 - 136°C (a partir de acetato de etilo-hexano).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,80 - 0,90 (3H, multipleto); -263 - (/Via>i 1,12 - 1,38 (6H, multipleto); 1,21 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,30 (9H, singuleto); 1.64 - 1,80 (2H, multipleto); 2,03 (2H, quinteto, J = 6 Hz); 2.65 - 2,77 (2H, multipleto); 3,42 - 3,56 (1H, multipleto); 3.51 (2H, quinteto, J = 7 Hz); 3,59 (2H, tripleto, J = 6 Hz); 3,77 (3H, singuleto); 4.02 (2H, tripleto, J = 6 Hz); 5.51 - 5,74 (1H, largo); 5,91-6,13 (1H, largo); 6,41 - 6,52 (2H, multipleto); 7.03 - 7,70 (5H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm’1: 1655,1614,1507,1420,1377,1287,1260,1201,1162,1118. EXEMPLO 72 N-f2-t-Butil-5-carbamoilfenilV3-(2.4-dimetoxi-5-N'.N'-dimetilaminossulfonilfeni
Doctanamida (Composto No. 5861
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 44, mas utilizando ácido 3-(2,4-dimetoxi-5-N',N'-dimetilaminossulfonilfenil)octanói-co (preparado tal como descrito na Preparação 30D), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 206 - 207°C (a partir de cloreto de metileno-acetato de etilo). -264- i/iu^
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,77 - 0,91 (3H, multipleto); 1,04 - 1,33 (6H, multipleto); 1,35 (9H, singuleto); 1,64 - 1,81 (2H, multipleto); 2,58 - 2,74 (2H, multipleto); 2,77 (6H, singuleto); 3,61 - 3,76 (1H, multipleto); 3,90 (3H, singuleto); 3,92 (3H, singuleto); 5,33 - 5,66 (1H, largo); 6,32 - 6,61 (1H, largo); 6,48 (1H, singuleto); 7,10 - 7,19 (1H, singuleto largo); 7,39 - 7,48 (1H, multipleto); 7,57 - 7,69 (2H, multipleto); 7,74 (1H, singuleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1666, 1607, 1560, 1524, 1508, 1473, 1466, 1439, 1425, 1396, 1323, 1284, 1215, 1142, 1070, 1028. EXEMPLO 73 N-(2-t-Butil-5-N'-metilcarbamoilfenil)-3-(2.4-dimetoxi-5-N,l,N"--dimetilaminossulfonilfenilloctanamida (Composto No. 5871
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 44, -265 -
mas utilizando ácido 3-(2,4-dimetoxi-5-N',N'-dimetilaminossulfonilfenil)octanói-co (preparado tal como descrito na Preparação 30D) e 2-t-butil-5-N-metilcarba-moilanilina (preparada tal como descrito na Preparação 36), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 147 - 149°C (a partir de cloreto de metileno-acetato de etilo).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,76 - 0,91 (3H, multipleto); 1,07 - 1,34 (6H, multipleto); 1,34 (9H, singuleto); 1,62 - 1,81 (2H, multipleto); 2,56 - 2,73 (2H, multipleto); 2,78 (6H, singuleto); 2,95 (3H, dupleto, J = 5 Hz); 3,59 - 3,74 (1H, multipleto); 3,89 (3H, singuleto); 3,91 (3H, singuleto); 6,43 - 6,56 (1H, multipleto); 6,48 (1H, singuleto); 7,06 - 7,16 (1H, singuleto largo); 7,37 - 7,46 (1H, multipleto); 7,53 - 7,67 (2H, multipleto); 7,73 (1H, singuleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmaxcrn*': 1655, 1649, 1605, 1560, 1545, 1508, 1466, 1460, 1408, 1363, 1325, 1281, 1213,1142,1026. -266-
EXEMPLQ 74 N-(2-t-Butil-5-carbamoi1fenilV3-r2-metoxi-4-(3-metilsu1fonil-propoxnfenilloctanamida fComposto No. 506)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 20, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-[2-metoxi-4-(3-metilsulfonilpropo-xi)-fenil]octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 31F), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,79 - 0,90 (3H, multipleto); 1,11 - 1,36 (6H, multipleto); 1,32 (9H, singuleto); 1,64 - 1,80 (2H, multipleto); 2,26 - 2,40 (2H, multipleto); 2,62 - 2,77 (2H, multipleto); 2,98 (3H, singuleto); 3,20 - 3,30 (2H, multipleto); 3,42 - 3,54 (1H, multipleto); 3,77 (3H, singuleto); 4,04 - 4,15 (2H, multipleto); 5.50 - 5,72 (1H, largo); 5,90-6,17 (1H, largo); 6,40 - 6,50 (2H, multipleto); 7.50 - 7,64 (5H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1663, 1613, 1507, 1467, 1419, 1290, 1201, 1162, 1132, 1040. -267 - EXEMPLO 75 N-(2-t-Butil-5-N'-metilcarbamoi1fenilV3-r2-metoxi-4-(3-metilsulfoni1-propoxLfenill octanamida (Composto No. 507)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-[2-metoxi-4-(3-metilsulfonilpropo-xi)fenil]octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 31F), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 77 - 78°C (a partir de cloreto de metileno-hexano).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,80 - 0,91 (3H, multipleto); 1,12 - 1,40 (6H, multipleto); 1,31 (9H, singuleto); 1.61 - 1,80 (2H, multipleto); 2,26 - 2,40 (2H, multipleto); 2.61 - 2,80 (2H, multipleto); 2.95 (3H, singuleto); 2.96 (3H, dupleto, J = 5 Hz); 3,25 (2H, tripleto, J = 8 Hz); 3,43 - 3,57 (1H, multipleto); 3,78 (3H, singuleto); 4,08 (2H, tripleto, J = 6 Hz); 6,11 - 6,25 (1H, multipleto); 6,40-6,50 (2H, multipleto); 7,07 - 7,62 (5H, multipleto). - 268 - l/UU/i
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1649, 1613, 1559, 1507, 1414, 1310, 1291, 1201, 1162, 1132. EXEMPLO 76 N-(2-t-Butil-5-carbamoilfenil)-3-(5-fluoro-2.4-dimetoxifenil)octanamida (Composto No. 380)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 20, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-(5-fluoro-2,4-dimetoxifenil)octana-mida (preparada tal como descrito na Preparação 31G), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 149,5 - 150°C (a partir de acetato de etilo-éter dietílico).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,76 - 0,94 (3H, multipleto); 1,06 - 1,40 (6H, multipleto); 1,30 (9H, singuleto); 1,55 - 1,80 (2H, multipleto); 2.57 - 2,73 (2H, multipleto); 3,47 - 3,65 (1H, multipleto); 3,79 (3H, singuleto); 3,87 (3H, singuleto); 5,60 - 5,95 (1H, largo); 6,17 - 6,47 (1H, largo); 6,52 (1H, dupleto, J = 7 Hz); 6,94 (1H, dupleto, J = 12 Hz); 7,20 (1H, singuleto largo); 7,40 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7.57 - 7,72 (2H, multipleto). -269- ί/ϋΐη
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmaxcm'': 3437, 3183, 1656, 1615, 1517, 1422, 1323, 1203, 1037. EXEMPLO 77 N-(2-t-Butil-5-carbamoilfenil)-3-r2-metoxi-4-(3-metilsulfoni1-aminopropoxilfenilloctanamida (Composto No. 525)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 20, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-[2-metoxi-4-(3-metilsulfonilamino-propoxi)fenil]octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 31H), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 77 - 79°C (a partir de cloreto de metileno-hexano).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 0,80 - 0,96 (3H, multipleto); 1,15-1,43 (6H, multipleto); 1,34 (9H, singuleto); 1,60 - 1,82 (2H, multipleto); 1,98-2,10 (2H, multipleto); 2,63 - 2,82 (2H, multipleto); 2,96 (3H, singuleto); 3,32 - 3,49 (3H, multipleto); 3,73 (3H, singuleto); 4,01 - 4,25 (2H, multipleto); 6,08 - 6,20 (1H, multipleto); 6,45 - 7,60 (9H, multipleto). -270- (jImί
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1661, 1613, 1507, 1467, 1454, 1420, 1317, 1260, 1201,1152. EXEMPLO 78 N-(2-t-Butil-5-Nl-metilcarbamoilfenil)-3-r2-metoxi-4-(3-metilsulfonil-aminopropoxilfenilloctanamida (Composto No. 526)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-[2-metoxi-4-(3-metilsulfonilamino-propoxi)fenil]octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 31H), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 70 - 75°C (a partir de cloreto de metileno-hexano).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,80 - 0,91 (3H, multipleto); 1,11 - 1,42 (6H, multipleto); 1,30 (9H, singuleto); 1,61-1,80 (2H, multipleto); 1,93 - 2,08 (2H, multipleto); 2,60 - 2,80 (2H, multipleto); 2,91 (6H, singuleto largo); 3,24 - 3,47 (2H, multipleto); 3,39 - 3,54 (1H, multipleto); 3,77 (3H, singuleto); 3,95-4,10 (2H. multipleto); 5,38 - 5,50 (1H, multipleto); 6,36 - 6,50 (3H, multipleto); 7,01 - 7,50 (5H, multipleto). -271 - (/Λη
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1647, 1613, 1558, 1507, 1467, 1414, 1319, 1260, 1201, 1154. EXEMPLO 79 N-(2-t-Butil-5-carbamoilfenilV3-(2.4-dimetoxifenilV5-metil-hexanamida (Composto No. 371)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 20, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-(2,4-dimetoxifenil)-5-metil-hexana-mida (preparada tal como descrito na Preparação 311), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 194,5 - 196,5°C (a partir de cloreto de metileno-hexano).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,86 (3H, dupleto, J = 6 Hz); 0,88 (3H, dupleto, J = 6 Hz); 1.30 (9H, singuleto); 1,33 - 1,56 (2H, multipleto); 1,66 - 1,82 (1H, multipleto); 2,59 - 2,78 (2H, multipleto); 3,53 - 3,70 (1H, multipleto); 3,77 (6H, singuleto); 5.31 - 5,62 (1H, largo); 6,00 - 6,30 (1H, largo); 6,40 - 6,53 (2H, multipleto); 7,02 - 7,69 (7H, multipleto). -272- Ι/ίΛη
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3358, 3210, 1651, 1612, 1508, 1422, 1285, 1206, 1034, 822. EXEMPLO 80 N-(2-t-Butil-5-Nl-metilcarbamoilfenil)-3-('2,4-dimetoxifenil)-5-metil-hexanamida (Composto No. 372)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-(2,4-dimetoxifenil)-5-metil-hexana-mida (preparada tal como descrito na Preparação 311), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 200,5 - 203°C (a partir de acetato de etilo-hexano).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,86 (3H, dupleto, J = 6 Hz); 0,88 (3H, dupleto, J = 6 Hz); 1,29 (9H, singuleto); 1,33 - 1,63 (2H, multipleto); 1,65 - 1,80 (1H, multipleto); 2,58 - 2,74 (2H, multipleto); 2,96 (3H, dupleto, J = 5 Hz); 3,52 - 3,68 (1H, multipleto); 3,77 (6H, singuleto); 6,06 - 6,52 (3H, multipleto); 7,02 - 7,66 (5H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3308, 3221, 1664, 1634, 1507, 1288, 1208, 1158, 1039, 835. -273 -
EXEMPLO 81 N-(2-t-Butil-5-carbamoilfenil)-3-(5-c1oro-2.4-dimetoxifenil)octanamida (Composto No. 3771 181 mg (1,36 mmol) de N-clorossuccinimida foram adicionados a uma solução de 504 mg (1,11 mmol) de N-(2-t-butil-5-carbamoilfenil)-3-(2,4-di-metoxifenil)octanamida (preparada tal como descrito no Exemplo 2) numa mistura de 10 ml de acetonitrilo e 4 ml de cloreto de metileno, e a mistura resultante foi agitada a 50°C durante 15 horas. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, após o que foi adicionada uma solução aquosa 1 M de sulfito de sódio para decompor qualquer excesso do reagente. A mistura foi, em seguida, extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com água e, em seguida, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, após o que foi seco sobre sulfato de magnésio. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 50 g de gel de sílica utilizando acetato de etilo como eluente, de modo a originar 434 mg (rendimento de 80%) do composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 161,5 - 163,5°C (a partir de acetato de etilo-éter isopropílico).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,85 (3H, tripleto, J = 6 Hz); 1,15 - 1,30 (6H, multipleto); 1,31 (9H, singuleto); 1,64 - 1,72 (2H, multipleto); 2,60 - 2,71 (2H, multipleto); 3,51 - 3,61 (1H, multipleto); -274- I/Um 3,82 (3H, singuleto); 3,88 (3H, singuleto);. 5,40 - 5,70 (1H, largo); 6,00 - 6,30 (1H, largo); 6,48 (1H, singuleto); 7,09 (1H, singuleto); 7,18 (1H, singuleto); 7,43 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,62 - 7,66 (2H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1656, 1612, 1531, 1505, 1423, 1299, 1207, 1143, 1073, 1036. EXEMPLO 82 N-^-t-Butil-S-carbamoilfeniU-S-fS-bromo^^-dimetoxifenilloctanamida (Composto No. 3781
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 81, mas utilizando N-bromossuccinimida, foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 101,5 - 103,5°C (a partir de acetato de etilo--hexano).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,85 (3H, tripleto, J = 6 Hz); 1,15 - 1,30 (6H, multipleto); 1,32 (9H, singuleto); 1,61 - 1,72 (2H, multipleto); 2,60 - 2,71 (2H, multipleto); -275 -
3,50 - 3,61 (1Η, multipleto); 3,82 (3H, singuleto); 3,88 (3H, singuleto); 5,40 - 5,70 (1H, largo); 6,00 - 6,30 (1H, largo); 6,46 (1H, singuleto); 7,07 (1H, singuleto); 7,33 (1H, singuleto); 7,43 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,62 - 7,66 (2H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1647, 1600, 1561, 1465, 1422, 1376, 1298, 1279, 1145, 1033. EXEMPLO 83 N-r2-t-Butil-5-(N'-metilcarbamoilmetil)fenil]-3-r2.4-dimetoxi-fenilV5-metil-hexanamida (Composto No. 374)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1, mas utilizando ácido N-(2-t-butil-5-carboximetilfenil)-3-(2,4-dimetoxifenil)-5--metil-hexanóico (preparado tal como descrito na Preparação 54A), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 192 - 195,5°C (a partir de cloreto de metileno-hexano).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,86 (3H, dupleto, J = 6 Hz); 0,88 (3H, dupleto, J = 6 Hz); 1,28 (9H, singuleto); - 276 -|
1,32 - 1,65 (2Η, multipleto); 1,66 - 1,81 (1H, multipleto); 2,57 - 2,81 (2H, multipleto); 2,75 (3H, dupleto, J = 5 Hz); 3,46 (2H, singuleto); 3,53 - 3,68 (1H, multipleto); 3,78 (6H, singuleto); 5,51 - 5,68 (1H, multipleto); 6,41 - 6,52 (2H, multipleto); 6,92 - 7,36 (5H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3256, 3094, 1645, 1528, 1505, 1260, 1207, 1156, 1128, 1035, 835. EXEMPLO 84 N-r2-t-Butil-5-(carbamoilmetil)fenil1-3-(2.4-dimetoxifenilV5-metil-hexanamida (Composto No. 373)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 20, mas utilizando ácido N-(2-t-butil-5-carboximetilfenil)-3-(2,4-dimetoxifenil)-5--metil-hexanóico (preparado tal como descrito na Preparação 54A), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,86 (3H, dupleto, J = 6 Hz); 0,88 (3H, dupleto, J = 6 Hz); 1,27 (9H, singuleto); 1,33 - 1,64 (2H, multipleto); -277- (/Uu 1,65 - 1,81 (1H, multipleto); 2,57 - 2,77 (2H, multipleto); 3,48 (2H, singuleto); 3,53 - 3,68 (1H, multipleto); 3,78 (6H, singuleto); 5,22 - 5,40 (1H, largo); 5,60 - 5,75 (1H, largo); 6,41 - 6,51 (2H, multipleto); 6,97 - 7,36 (5H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3294, 3194, 1663, 1612, 1507, 1466, 1287, 1208, 1156, 1038, 834. EXEMPLO 85 N-(2-t-Buti1-5-carbamoilfenir)-3-(5-cloro-2.4-dimetoxifeni1)heptanamida (Composto No. 379)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 20, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)heptana-mida (preparada tal como descrito na Preparação 31J), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 211,5 - 214°C (a partir de cloreto de metileno-acetato de etilo-metanol).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,85 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,05 - 1,38 (4H, multipleto); 1,32 (9H, singuleto); 1,55 - 1,80 (2H, multipleto); 2,67 (2H, tipo dupleto, J = 7 Hz); -278- i/Uη 3,46 - 3,63 (1H, multipleto); 3,82 (3H, singuleto); 3,88 (3H, singuleto); 5,40 - 5,56 (1H, largo); 6,05 - 6,25 (1H, largo); 6,48 (1H, singuleto); 7,08 (1H, singuleto largo); 7,18 (1H, singuleto); 7,43 (1H, dupleto, 1 = 8 Hz); 7,63 - 7,75 (2H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3340, 3181, 1676, 1657, 1612, 1506, 1423, 1303, 1205, 1035. EXEMPLO 86 N-('2-t-Butil-5-carbamoilfenilV3-f4-t-butiloxicarbonilmetiloxi-2--metoxi)octanamida fComposto No. 489) 266 μΐ (1,80 mmol) de bromoacetato de t-butilo e 586 mg (1,80 mmol) de carbonato de césio foram adicionados a uma solução de 733 mg (1,66 mmol) de N-(2-t-butil-5-carbamoilfenil)-3-(4-hidroxi-2-metoxifenil)octana-mida (preparada tal como descrito no Exemplo 124) em 15 ml de dimetilformamida, e a mistura resultante foi agitada durante 6,5 horas. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, e a solução diluída foi lavada várias vezes com água e uma vez com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, após o que foi seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 125 g de gel de sílica utilizando uma mistura 49 : 1 em volume de acetato de etilo e -279-
metanol como eluente, de modo a originar um produto bruto contendo o composto em epígrafe. O produto foi novamente cromatografado através de gel de sílica sob as mesmas condições que anteriormente de modo a originar 667 mg (rendimento de 70%) do composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 121,5 - 122,5°C (a partir de cloreto de metileno-éter dietílico).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,80 - 0,90 (3H, multipleto); 1,12-1,39 (6H, multipleto); 1,30 (9H, singuleto); 1,48 (9H, singuleto); 1,63 - 1,80 (2H, multipleto); 2,61 - 2,82 (2H, multipleto); 3,42 - 3,57 (1H, multipleto); 3,76 (3H, singuleto); 4,47 (2H, singuleto); 5,40-5,61 (1H, largo); 6,08 - 6,28 (1H, largo); 6,36 - 6,52 (2H, multipleto); 7,05 - 7,70 (5H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1755, 1659, 1614, 1506, 1464, 1419,1395, 1369, 1257, 1201, 1153. EXEMPLO 87 N-(2-t-Butil-5-carbamoilfenilV3-r2-metoxi-4-(2-metoxietoxi)-fenilloctanamida (Composto No. 4951
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 20, -280- l/U» mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-[2-metoxi-4-(2-metoxietoxi)fenil]-octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 31K), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,80 - 0,91 (3H, multipleto); 1,12 - 1,41 (6H, multipleto); 1,32 (9H, singuleto); 1,61-1,80 (2H, multipleto); 2,61 - 2,81 (2H, multipleto); 3,41 - 3,57 (1H, multipleto); 3.45 (3H, singuleto); 3,59 - 3,83 (2H, multipleto); 3,76 (3H, singuleto); 4,04 - 4,16 (2H, multipleto); 5,51 - 5,73 (1H, largo); 5,95 - 6,19 (1H, largo); 6.46 - 6,53 (2H, multipleto); 7,01 - 7,70 (5H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1656, 1614, 1506, 1420, 1367, 1289, 1260, 1202, 1163, 1125. EXEMPLO 88 N-(2-t-Butil-5-carbamoilfenil)-3-(2,4-dimetoxifenilV4-metilpentanamida (Composto No. 375)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 20, -281 - (/Λη mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-(2,4-dimetoxifenil)-4-metilpentana-mida (preparada tal como descrito na Preparação 31M), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,78 (3H, dupleto, J = 6,5 Hz); 1,02 (3H, dupleto, J = 6,5 Hz); 1,26 (9H, singuleto); 1,90 - 2,10 (1H, multipleto); 2,74 (1H, dupleto de dupletos, J = 11,5 Hz & 14,5 Hz); 2,87 (1H, dupleto de dupletos, J = 5 Hz & 14,5 Hz); 3,15 - 3,30 (1H, multipleto); 3.76 (3H, singuleto); 3.77 (3H, singuleto); 5,34 - 5,73 (1H, largo); 5,95 - 6,33 (1H, largo); 6,43 (1H, dupleto, J = 2,5 Hz); 6,48 (1H, dupleto de dupletos, J = 2,5 Hz & 8 Hz); 6,93 - 7,10 (1H, singuleto largo); 7,11 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,28 (1H, dupleto, J = 2 Hz); 7,39 (1H, dupleto, J = 8,5 Hz); 7,63 (1H, dupleto de dupletos, J = 2 Hz & 8,5 Hz).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película) vmax cm'1: 1659, 1612, 1587, 1558, 1506, 1466, 1419, 1367, 1292, 1265, 1207, 1157, -282 - EXEMPLO 89 N-(2-t-Butil-5-carbamoi1metilfeni1)-3-(2,4-dimetoxifeni1V4-metilpentanamida (Composto No. 376)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 20, mas utilizando ácido N-(2-t-butil-5-carboximetilfenil)-3-(2,4-dimetoxifenil)-4--metilpentanóico (preparado tal como descrito na Preparação 54B), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,78 (3H, dupleto, J = 6,5 Hz); 1.01 (3H, dupleto, J = 6,5 Hz); 1.23 (9H, singuleto); 1,90 - 2,09 (1H, multipleto); 2,74 (1H, dupleto de dupletos, J = 11,5 Hz & 14,5 Hz); 2,85 (1H, dupleto de dupletos, J = 5 Hz & 14,5 Hz); 3,13 - 3,27 (1H, multipleto); 3.42 (2H, singuleto); 3,76 (3H, singuleto); 3.78 (3H, singuleto); 5.23 - 5,45 (1H, largo); 5,54 - 5,76 (1H, largo); 6.42 (1H, dupleto, J = 2,5 Hz); 6,47 (1H, dupleto de dupletos, J = 2,5 Hz & 8 Hz); 6.78 (1H, dupleto, J = 2 Hz); 6,94 - 7,07 (1H, singuleto largo); 7.01 (1H, dupleto de dupletos, J = 2 Hz & 8,5 Hz); 7,09 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,28 (1H, dupleto, J = 8,5 Hz). - 283 - l/U^
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película) vmax cm'1: 1666, 1612, 1587, 1506, 1466, 1419, 1365, 1294, 1265, 1207,1157, 1038. EXEMPLO 90 N-(2-t-Butil-5-carbamoilfeni1)-3-r5-cloro-2-metoxi-4-(2-metoxi-etoxil-fenilloctanamida fComposto No. 496)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 81, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carbamoilfenil)-3-[2-metoxi-4-(2-metoxietoxi)fe-niljoctanamida (preparada tal como descrito no Exemplo 87) foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,80 - 0,90 (3H, multipleto); 1,11 - 1,37 (6H, multipleto); 1,32 (9H, singuleto); 1.60 - 1,80 (2H, multipleto); 2.60 - 2,73 (2H, multipleto); 3,42 - 3,60 (1H, multipleto); 3,47 (3H, singuleto); 3,74 - 3,82 (2H, multipleto); 3,79 (3H, singuleto); 4,14 - 4,20 (2H, multipleto); 5,45 - 5,67 (1H, largo); 6,00 - 6,20 (1H, largo); 6,56 - 7,70 (6H, multipleto). -284-
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película) vmaxcm·': 1655, 1605, 1505, 1449, 1366, 1302, 1200, 1129, 1071, 1036. EXEMPLO 91 N-(2-t-Butil-5-carbamoilfeniD-3-r2-metoxi-4-(2-metoxietoxi)fenilloctanamida (Composto No. 497)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 20, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-[2-metoxi-4-(2-metoxietoxi)-fenil]-octanamida (preparada tal como descrito no Exemplo 31L), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 134 - 135°C (a partir de éter dietílico).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,79 - 0,90 (3H, multipleto); 1,16 - 1,47 (6H, multipleto); 1,27 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,31 (9H, singuleto); 1,63 - 1,80 (2H, multipleto); 2,67 - 2,77 (2H, multipleto); 3,51 - 3,65 (1H, multipleto); 3.60 (2H, quarteto, J = 7 Hz); 3,73 - 3,82 (2H, multipleto); 3,76 (3H, singuleto); 4,05 - 4,13 (2H, multipleto); 5.61 - 5,85 (1H, largo); 5,85-6,11 (1H, largo); 6,46 - 6,53 (2H, multipleto); 7,00 - 7,70 (5H, multipleto). - 285 -
Ui*j
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1656, 1614, 1507, 1452, 1420, 1373, 1289, 1260, 1202, 1163, 1123. EXEMPLO 92 N-(2-t-Butil-5-carbamoilfeni1V3-r2-metoxi-4-metilfeninoctanamida (Composto No. 2031
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 20, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-(2-metoxi-4-metilfenil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 62), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 175 - 177°C (a partir de acetato de etilo).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ pprri: 0,84 (3H, tripleto, J = 6 Hz); 1,16-1,32 (6H, multipleto); 1.29 (9H, singuleto); 1,65 - 1,77 (2H, multipleto); 2,31 (3H, singuleto); 2,63 - 2,80 (2H, multipleto); 3,48 - 3,59 (2H, multipleto); 5.30 - 5,70 (1H, largo); 6,00-6,30 (1H, largo); 6,67 (1H, singuleto); 6,76 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,09 - 7,11 (2H, multipleto); 7,41 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,57 - 7,66 (2H, multipleto). -286-
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1653, 1614, 1522, 1508, 1466, 1421, 1366, 1260, 1043, 814. EXEMPLO 93 N-r2-t-Butil-5-Nl-(2-metilpropil)carbamoilfenin-3-(2-metoxi-4--metilfeniOoctanamida ('Composto No. 204)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 20, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-(2-metoxi-4-metilfenil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 62) e 2-metilpropilamina, foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 150 - 151°C (a partir de acetato de etilo-hexano).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,84 (3H, tripleto, J = 6 Hz); 0,96 (6H, dupleto, J = 7 Hz); 1,17-1,30 (6H, multipleto); 1,28 (9H, singuleto); 1,67 - 1,78 (2H, multipleto); 1,87 (1H, septeto, J = 7 Hz); 2,30 (3H, singuleto); 2,63 - 2,80 (2H, multipleto); 3,24 (2H, tripleto, J = 6 Hz); 3,49 - 3,60 (1H, multipleto); 3,78 (3H, singuleto); 6,18 - 6,22 (1H, multipleto); 6,66 (1H, singuleto); -287- l'/U^j
6,75 (1H, dupleto, J = 7 Hz); 7,08 - 7,13 (2H, multipleto); 7,40 (1H, dupleto, J = 9 Hz); 7,57 - 7,61 (2H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1657, 1634, 1548, 1528, 1466, 1366, 1321, 1261, 1158, 1043. EXEMPLO 94 N-(2-t-Butil-5-r4-metil(l-piperazinil)carboninfeniH-3-(2-metoxi--4-metilfenif)octanamida (Composto No. 2051
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 20, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-(2-metoxi-4-metilfenil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 62) e 4-metilpiperazina, foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,84 (3H, tripleto, J = 6 Hz); 1,17 - 1,32 (6H, multipleto); 1,27 (9H, singuleto); 1,65 - 1,76 (2H, multipleto); 2.30 - 2,50 (4H, multipleto); 2.30 (3H, singuleto); 2,32 (3H, singuleto); 2,60 - 2,79 (2H, multipleto); 3,45 - 3,60 (3H, multipleto); 3,70 - 3,81 (2H, multipleto); " 288 ' (/Λη 3,78 (3Η, singuleto); 6,66 (1Η, singuleto); 6,74 (1Η, dupleto, J = 7 Hz); 7,07 - 7,38 (5H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm"1: 1683, 1612, 1508, 1461, 1438, 1300, 1265, 1133, 1040, 1002. EXEMPLO 95 N-(2-t-Butil-5-N'-metoxicarbamoilfenil)-3-(2-metoxi-4-metilfenil)octanamida (Composto No. 351)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1, mas utilizando um solução aquosa 0,5 M de hidrogenocarbonato de sódio em vez de trietilamina, e utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-(2-metoxi-4-metiífe-nil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 62) e hidrocloreto de O-metil-hidroxilamina, foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 162 - 163°C (a partir de acetato de etilo-hexano).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,84 (3H, tripleto, J = 6 Hz); 1,17 - 1,32 (6H, multipleto); 1,28 (9H, singuleto); 1,69 - 1,77 (2H, multipleto); 2,31 (3H, singuleto); 2,63 - 2,80 (2H, multipleto); 3,48 - 3,59 (1H, multipleto); 3,78 (3H, singuleto); -289- {/Λη 3,86 (3Η, singuleto); 6,67 (1H, singuleto); 6,77 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,08 - 7,11 (2H, multipleto); 7,39 - 7,43 (2H, multipleto); 7,55 - 7,59 (1H, multipleto); 9,03 (1H, singuleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1641, 1613, 1524, 1466, 1319, 1262, 1158,1082, 1042, 939. EXEMPLO 96 N-(2-t-Butil-5-carbamoilfeni1)-3-r5-cloro-4-f2-etoxietoxi)-2--metoxifenilloctanamida (Composto No. 498)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 20, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-[5-cloro-4-(2-etoxietoxi)-2-metoxi-feniljoctanamida (preparada tal como descrito na Preparação 31N), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,80 - 0,90 (3H, multipleto); 1,12 - 1,32 (6H, multipleto); 1,24 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,32 (9H, singuleto); 1.60 - 1,76 (2H, multipleto); 2.60 - 2,73 (2H, multipleto); 3,48 - 3,61 (1H, multipleto); -290- ίί4*ΐ 3,62 (2H, quarteto, J = 7 Hz); 3.79 (3H, singuleto); 3.79 - 3,87 (2H, multipleto); 4,12 - 4,20 (2H, multipleto); 5,50 - 5,72 (1H, largo); 6,00 - 6,24 (1H, largo); 6,55 - 7,68 (6H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1656, 1604, 1505, 1461, 1446, 1396, 1366, 1302, 1202, 1122. EXEMPLO 97 N-(2-t-Butil-5-carbamoilfenil)-3-(4-acetil-2-metoxifenil)octanamida (Composto No. 273)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 99, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-(4-acetil-2-metoxifenil)octanamida (preparada tal como descrito no Exemplo 64A) foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,84 (3H, tripleto, J = 6 Hz); 1,14 - 1,33 (6H. multipleto); 1,30 (9H, singuleto); 1,70 - 1,85 (2H, multipleto); 2,58 (3H, singuleto); 2,67 - 2,83 (2H, multipleto); 3,61 - 3,71 (1H, multipleto); -291 -
3.89 (3Η, singuleto); 5,40- 5,80 (1H, largo); 5.90 - 6,30 (1H, largo); 7,13 (1H, singuleto); 7,31 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,41 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,48 - 7,63 (3H, multipleto); 7,72 (1H, singuleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1660, 1615, 1518, 1463, 1413, 1364, 1270, 1225, 1074, 1036. EXEMPLO 98 N-(2-t-Butil-5-carbamoilfenil)-3-r2.4-dimetoxi-5-('metoxi--imino)fenilloctanamida (Composto No. 544)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 20, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-(2,4-dimetoxi-5-metoxi-iminofe-nil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 65), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,77 - 0,93 (3H, multipleto); 1,06 - 1,45 (6H. multipleto); 1,31 (9H, singuleto); 1.64 - 1,78 (2H, multipleto); 2.64 - 2,77 (2H, multipleto); 3,50 - 3,69 (1H, multipleto); -292- 3,82 (3H, singuleto); 3,84 (3H, singuleto); 3,93 (3H, singuleto); 5,45 - 5,67 (1 H, largo); 6,18-6,38 (1H, largo); 6,39 (1H, singuleto); 7,11 (1H, singuleto largo); 7,41 (1H, dupleto, J = 8,5 Hz); 7,57 - 7,70 (3H, multipleto); 8,36 (1H, singuleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3295, 1660, 1616, 1561, 1499, 1466, 1419, 1366, 1295, 1207, 1058, 1033. EXEMPLO 99 N-(2-t-Butil-5-carbamoilfenil)-3-r4-n-oxobutil)-2-metoxifeninoctanamida (Composto No. 2721 210 mg (1,30 mmol) de Ν,Ν'-carbonildi-imidazole foram adicionados a uma suspensão de 530 mg (1,07 mmol) de N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3--(4-butiril-2-metoxifenil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 64C), em 10 ml de acetonitrilo, e a mistura resultante foi agitada durante 35 minutos, após o que foram adicionados 1,0 ml (15 mmol) de amoníaco aquoso concentrado. A mistura reaccional foi agitada durante 20 minutos, após o que foi libertada do solvente orgânico por meio de destilação sob pressão reduzida. O concentrado foi extraído com acetato de etilo. O extracto foi lavado com ácido clorídrico aquoso 2 N, com água, com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de -293 -
sódio, nessa ordem, após o que foi seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 50 g de gel de sílica utilizando um método de eluição gradiente, com misturas de hexano e acetato de etilo variando desde 1 : 9 até 0 : 9 em volume como eluente, de modo a originar 511 mg (rendimento de 97%) do composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,83 (3H, tripleto, J = 6 Hz); 0,99 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,13-1,32 (6H. multipleto); 1.29 (9H, singuleto); 1.67 - 1,82 (4H, multipleto); 2.67 - 2,84 (2H, multipleto); 2,91 (2H, tripleto, J = 7 Hz); 3,60 - 3,71 (1H, multipleto); 3.89 (3H, singuleto); 5.30 - 5,70 (1H, largo); 5.90 - 6,30 (1H, largo); 7,13 (1H, singuleto); 7.30 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,41 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,48 - 7,64 (3H, multipleto); 7,72 (1H, singuleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1660, 1615, 1561, 1518, 1464, 1413, 1366, 1253, 1200, 1164. -294-
EXEMPLO 100 N-('2-t-Buti1-5-carbamoi1fenilV3-(2,4-dimetoxifenil)hexanamida (Composto No. 381)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 20, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-(2,4-dimetoxifenil)hexanamida ^ (preparada tal como descrito na Preparação 31P), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 191,5 - 192°C (a partir de acetato de etilo).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,88 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,17-1,38 (2H, multipleto); 1,30 (9H, singuleto); 1.60 - 1,81 (2H, multipleto); 2.61 - 2,83 (2H, multipleto); 3,43 - 3,59 (1H, multipleto); 3,78 (6H, singuleto); 5,33-5,61 (1H, largo); 6,10- 6,36 (1H, largo); 6,40 - 6,52 (2H, multipleto); 7,07 - 7,70 (5H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1653, 1612, 1526, 1508, 1425, 1286, 1264, 1207, 1120, 1034. - 295 - Uuj EXEMPLO 101 N-(2-t-Butil-5-carbamoilfenir)-3-l~2-metoxi-4-(l-oxopropil)fenilloctanamida ÍComposto No. 2741
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 99, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-(2-metoxi-4-propionilfenil)octana-mida (preparada tal como descrito na Preparação 64B), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,83 (3H, tripleto, J = 6 Hz); 1.13 - 1,32 (6H, multipleto); 1,21 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1.29 (9H, singuleto); 1,72 - 1,81 (2H, multipleto); 2,67 - 2,84 (2H, multipleto); 2,97 (2H, quarteto, J = 7 Hz); 3,60 - 3,71 (1H, multipleto); 3.89 (3H, singuleto); 5.40 - 5,80 (1H, largo); 5.90 - 6,30 (1H, largo); 7.14 (1H, singuleto); 7.30 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7.41 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,48 - 7,63 (3H, multipleto); 7,71 (1H, singuleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1660, 1615, 1517, 1463, 1413, 1366, 1257, 1204, 1165, 1042. -296-
Uuj EXEMPLO 102 N-(2-t-Butil-5-carbamoilfenil)-3-í2-etoxi-4-metoxifeniPheptanamida f Composto No. 412)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 20, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-(2-etoxi-4-metoxifenil)heptanamida (preparada tal como descrito na Preparação 31Q), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 184,5 - 185,5°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,85 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,09 - 1,33 (4H. multipleto); 1.29 (9H, singuleto); 1.40 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,65 - 1,80 (2H, multipleto); 2,63 - 2,87 (2H, multipleto); 3.40 - 3,55 (1H, multipleto); 3,76 (3H, singuleto); 3,92 - 4,06 (2H, multipleto); 5.30 - 5,55 (1H, largo); 6,03-6,31 (1H, largo); 6.40 - 6,50 (2H, multipleto); 7,04 - 7,69 (5H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmaxcm'': 1654, 1612, 1558, 1530, 1422, 1292, 1258, 1200, 1165, 1044. -297-
EXEMPLO 103 N-('2-t-Butil-5-carbamoilfenil)-3-r5-c1oro-2-metoxi-4-(3-metoxi-propoxrifenillheptanamida (Composto No. 500)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 20, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-[5-cloro-2-metoxi-4-(3-metoxipro-poxi)fenil]heptanamida (preparada tal como descrito na Preparação 31S), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 176 - 190°C (a partir de acetato de etilo).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,85 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1.02 - 1,40 (4H. multipleto); 1,32 (9H, singuleto); 1,48 - 1,82 (2H, multipleto); 2.02 - 2,16 (2H, multipleto); 2.59 - 2,77 (2H, multipleto); 3,36 (3H, singuleto); 3,46 - 3,64 (1H, multipleto); 3.60 (2H, tripleto, J = 6 Hz); 3,79 (3H, singuleto); 4,10 (2H, tripleto, J = 6 Hz); 5,42 - 5,71 (1H, largo); 6,09 - 6,35 (1H, largo); 6,50 (1H, singuleto); 7.02 - 7,70 (5H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3333, 3200, 1655, 1605, 1507, 1422, 1303, 1201, 1124, 773. -298-
Uuj EXEMPLO 104 N-f 2-t-Butil-5-carbamoilfenil V3 - Γ 2-metoxi-4-í 3 -metoxi-propoxi)fenil1heptanamida f Composto No. 499)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 20, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifeni1)-3-[2-metoxi-4-(3-metoxipropoxi)fe-niljheptanamida (preparada tal como descrito na Preparação 31T), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 157 - 162°C (a partir de éter dietílico).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,85 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,10 - 1,39 (4H. multipleto); 1,31 (9H, singuleto); 1,64 - 1,81 (2H, multipleto); 1,95 - 2,08 (2H, multipleto); 2,62 - 2,78 (2H, multipleto); 3,36 (3H, singuleto); 3,40 - 3,64 (1H, multipleto); 3,56 (2H, tripleto, J = 6 Hz); 3,77 (3H, singuleto); 4,02 (2H, tripleto, J = 6 Hz); 5,43 - 6,53 (4H, multipleto); 7,04 - 7,70 (5H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3323, 3199, 1653, 1614, 1507, 1421, 1291, 1201, 1124, 1038 837. -299- Ι/ίΛη EXEMPLO 105 N-(2-t-Buti1-5-carbamoilfenilV3-(2-etoxi-4-metoxifenilV5-meti1-hexanamida (Composto No. 413)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 20, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-(2-etoxi-4-metoxifenil)-5-metil-he-xanamida (preparada tal como descrito na Preparação 31R), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 216 - 217°C (a partir de metanol-acetato de etilo).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,87 (3H, dupleto, J = 9 Hz); 0,89 (3H, dupleto, J = 9 Hz); 1,29 (9H, singuleto); 1,32 - 1,50 (2H, multipleto); 1,40 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,70 - 1,84 (1H, multipleto); 2,61 - 2,82 (2H, multipleto); 3,53 - 3,68 (1H, multipleto); 3,76 (3H, singuleto); 3,92 - 4,07 (2H, multipleto); 5,35 - 5,60 (1H, largo); 6,11 - 6,30 (1H, largo); 6,39 - 6,50 (2H, multipleto); 7,02 - 7,68 (5H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmaxcrn'': 1653, 1612, 1531, 1507, 1424, 1286, 1258, 1200, 1166, 1045. -300- l/Lfaj EXEMPLO 106 N-(2-t-Butil-5-Nl-meti1carbamoi1fenilV3-(2.4-dimetoxifeni1-5--metoxicarbonilfeniOoctanamida (Composto No. 246)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 44, mas utilizando ácido 3-(2,4-dimetoxi-5-metoxicarbonilfenil)octanóico (preparado tal como descrito na Preparação 37) e 2-t-butil-5-N-metilcarbamoilanilina (preparada tal como descrito na Preparação 36), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 168 - 169°C (a partir de cloreto de metileno-acetato de etilo).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,78 - 0,91 (3H, multipleto); 1,06 - 1,37 (6H, multipleto); 1,30 (9H, singuleto); 1,60 - 1,81 (2H, multipleto); 2,69 (2H, dupleto, J = 7,5 Hz); 2,96 (3H, dupleto, J = 5 Hz); 3,52 - 3,67 (1H, multipleto); 3.86 (3H, singuleto); 3.87 (3H, singuleto); 3,90 (3H, singuleto); 6,24 - 6,41 (1H. multipleto); 6,44 (1H, singuleto); 7,01 - 7,12 (1H, singuleto largo); 7,36 - 7,44 (1H, multipleto); 7,55 - 7,66 (2H, multipleto); 7,75 (1H, multipleto). -301 - (/Αη
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1718, 1703, 1655, 1647, 1639, 1613, 1560, 1510, 1460, 1437, 1365, 1323, 1281, 1252, 1211, 1153, 1030. EXEMPLO 107 N-^-t-Butil-S-N^metilcarbamoilfenill-S-^^-dimetoxi-S--carboxifenilloctanamida (Composto No. 245)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 7, mas utilizando N-(2-t-butil-5-N,-metilcarbamoilfenil)-3-(2,4-dimetoxifenil-5--metoxi-carbonilfenil)octanamida (preparada tal como descrito no Exemplo 106), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 128 - 130°C (a partir de cloreto de metileno-metanol-acetato de etilo).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,75 - 0,90 (3H, multipleto); 1,02 - 1,33 (6H, multipleto); 1.32 (9H, multipleto); 1,53 - 1,83 (2H, multipleto); 2,59 - 2,78 (2H, multipleto); 2,95 (3H, dupleto, J = 5 Hz); 3,63 - 3,78 (1H, multipleto); 3,92 (3H, singuleto); 4,08 (3H, singuleto); 6.33 - 6,49 (1H, multipleto); 6,50 (1H, singuleto); 7,06 - 7,18 (1H, singuleto largo); 7,36 - 7,45 (1H, multipleto); - 302 - 7,55 - 7,69 (2H, multipleto); 8,03 (1H, singuleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm' : 1718, 1686, 1655, 1639, 1610, 1560, 1508, 1439, 1419, 1365, 1323, 1277, 1211, 1082, 1024. EXEMPLO 108 N-(2-t-Butil-5-carbamoilfenil)-3-(4-acetoximetil-2-metoxifeniDoctanamida (Composto No. 211)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 26, mas utilizando ácido 3-(4-acetoximetil-2-metoxifenil)octanóico (preparada tal como descrito na Preparação 41), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,84 (3H, tripleto, J = 6 Hz); 1,15-1,32 (6H, multipleto); 1,29 (9H, singuleto); 1,70 - 1,78 (2H, multipleto); 2,09 (3H, singuleto); 2,64-2,81 (2H, multipleto); 3,54 - 3,66 (1H, multipleto); 3,82 (3H, singuleto); 5,06 (2H, singuleto); 5,40 - 5,70 (1H, largo); 6,00 - 6,40 (1H, largo); 6,85 (1H, singuleto); . 303 . ^ ^ U^-η 6,94(1 H, dupleto, J = 8 Hz); 7,12 (1H, singuleto); 7,21 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,42 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,62 - 7,68 (2H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1742, 1656, 1615, 1510, 1464, 1420, 1378, 1258, 1229, 1042. EXEMPLO 109 N-(2-t-Butil-5-carbamoilfenil)-3-(4-hidroximetil-2-metoxifenilloctanamida (Composto No. 218) 3,0 ml de uma solução aquosa 2 N de hidróxido de sódio foram adicionados a uma solução de 2,25 g (4,95 mmol) de N-(2-t-Butil-5-carbamoil-fenil)-3-(4-acetoximetil-2-metoxifenil)octanamida (preparada tal como descrito no Exemplo 108) em 15 ml de metanol, e a mistura resultante foi agitada durante 40 minutos. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi libertada do solvente por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi misturado com água. A mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem, após o que foi seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografía de coluna através de 100 g de gel de sílica utilizando um método de eluição gradiente, com misturas de cloreto de metileno e metanol variando desde 12 : 1 até 10 : 1 em volume como eluente, de modo a originar 1,99 g (rendimento de 96%) do composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma. - 304- (Μη
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,85 (3H, tripleto, J = 6 Hz); 1,15-1,35 (6H, multipleto); 1,32 (9H, singuleto); 1,69 - 1,80 (2H, multipleto); 2,74 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 3,20-3,31 (1H, largo); 3,49-3,61 (1H, multipleto); 3,80 (3H, singuleto); 4,65 (2H, singuleto); 5.40 - 5,60 (1H, largo); 6,20 - 6,40 (1H, largo); 6,85 (1H, dupleto, J = 2 Hz); 6,96 - 6,99 (2H, multipleto); 7,08 (1H, singuleto); 7,19 (1H, dupleto, J = 7 Hz); 7,30 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7.41 (1H, dupleto de dupletos, J = 2 Hz & 8 Hz).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1659, 1614, 1509, 1464, 1419, 1366, 1258, 1157, 1125, 1043. EXEMPLO 110 N-f2-t-Butil-5-carbamoilfeniD-3-(4-formil-2-metoxifenil)octanamida (Composto No. 299) 7,60 g (87,4 mmol) de dióxido de manganês foram adicionados - 305 - uma solução de 1,98 g (4,36 mmol) de N-(2-t-butil-5-carbamoilfenil)-3-(4-hi-droximetil-2-metoxifenil)octanamida (preparada tal como descrito no Exemplo 109), e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi filtrada utilizando um adjuvante de filtração de Celite (marca registada) para remover o agente de oxidação utilizado. O filtrado foi, em seguida, concentrado por meio de evaporação sob pressão reduzida, de modo a originar 1,88 g (rendimento de 95%) do composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,83 (3H, tripleto, J = 6 Hz); 1,13 - 1,32 (6H, multipleto); 1,29 (9H, singuleto); 1.73 - 1,81 (2H, multipleto); 2,68 - 2,84 (2H, multipleto); 3,64 - 3,76 (1H, multipleto); 3,91 (3H, singuleto); 5,50 - 5,80 (1H, largo); 6,00 - 6,40 (1H, largo); 7,16 (1H, singuleto); 7,39 - 7,46 (4H, multipleto); 7,61 (1H„ dupleto de dupletos, J = 2 Hz & 8 Hz); 7.74 (1H, dupleto, 1 = 2 Hz); 9,94 (IH, singuleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm"1: 1683, 1659, 1603, 1519, 1463, 1421, 1387, 1259,1154,1038. -306- Η ^ EXEMPLO 111 N-(2-t-Butil-5-carbamoi1fenilV3-(4-hidroxi-imino-2-metoxifeniLoctanamida (Composto No. 542) 137 mg (1,97 mmol) de hidrocloreto de hidroxilamina foram adicionados a uma solução de 398 mg (0,879 mmol) de N-(2-t-butil-5-carba-moilfenil)-3-(4-formil-2-metoxifenil)octanamida (preparada tal como descrito no Exemplo 110) em 5 ml de piridina, e a mistura resultante foi agitada durante 20 minutos. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi diluída com água, e a mistura aquosa diluída foi extraída com cloreto de metileno. O extracto foi seco sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. A fim de remover a piridina restante no resíduo, este foi dissolvido em tolueno e o solvente foi separado por destilação azeotópica. A repetição deste procedimento deu origem a 414 mg (um rendimento quantitativo) do composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,84 (3H, dupleto, J = 6 Hz); 1,15 - 1,34 (6H, multipleto); 1,31 (9H, singuleto); 1,70- 1,79 (2H, multipleto); 2,72 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 3,59 - 3,70 (1H, multipleto); 3,86 (3H, singuleto); 5,90 - 6,45 (2H, multipleto); 7,06 - 7,29 (4H, multipleto); 7,42 (1H, dupleto, J = 8 Hz); -307- (Μη 7,51 (1Η, dupleto, 3 = 2 Hz); 7,63 (1Η, dupleto de dupletos, J = 2 Hz & 8 Hz); 8,07 (1H, singuleto); 8,30 - 8,50 (1H, largo).
Espèctro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1660, 1614, 1560, 1510, 1465, 1301, 1255, 1040, 980. EXEMPLO 112 N-f2-t-Butil-5-carbamoilfenil)-3-f4-carboxi-2-metoxifeniDoctanamida f Composto No. 302)
Uma solução de 650 mg (7,19 mmol) de clorito de sódio em 7 ml de água foi adicionada, gota a gota, ao longo de um período de 15 minutos a uma solução de 1,44 g (3,18 mmol) de N-(2-t-butil-5-carbamoilfenil)-3-(4-formil-2--metoxifenil)octanamida (preparada tal como descrito no Exemplo 110) numa mistura de 15 ml de dimetilsulfóxido e uma solução aquosa 1 M de hidrogenofosfato de sódio, e a mistura resultante foi agitada durante 4,5 horas. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi acidificada com ácido clorídrico aquoso 1 N, e foi adicionado a ela cloreto de metileno para provocar a separação de cristais, que foram recolhidos por meio de filtração. Os cristais foram lavados com água e, em seguida, com acetato de etilo de modo a originar 1,32 g (rendimento de 89%) do composto em epígrafe sob a forma de uma substância pulverulenta, que funde a 204 - 206°C (a partir de cloreto de metileno).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCl3-Dimetilsulfóxido hexadeuterado) δ ppm: 0,83 (3H, tripleto, J = 6 Hz); -308- [/ίύη 1,10 - 1,35 (6Η, multipleto); 1,26 (9Η, singuleto); 1,68 - 1,76 (2Η, multipleto); 2,66 - 2,82 (2H, multipleto); 3,64 - 3,76 (1H, multipleto); 3,88 (3H, singuleto); 6,50 - 6,70 (1H. largo); 7,29 - 7,68 (7H, multipleto); 8,57 (1H, singuleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1694, 1656, 1612, 1505, 1454, 1418, 1256, 1105, 1038, 771. EXEMPLO 113 N-(,2-t-Butil-5-N,-metilcarbamoilfenil~)-3-(4-acetoximetil-2--metoxifenilloctanamida (Composto No. 219)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 26, mas utilizando ácido 3-(4-acetoximetil-2-metoxifenil)octanóico (preparado tal como descrito na Preparação 41) e 2-t-butil-5-N-metilcarbamoilanilina (preparada tal como descrito na Preparação 36), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 174 - 176°C (a partir de acetato de etilo-hexano).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,84 (3H, tripleto, J = 6 Hz); 1,15 - 1,30 (6H, multipleto); 1,28 (9H, singuleto); 1,70 - 1,82 (2H, multipleto); - 309 -
2,09 (3Η, singuleto); 2,63 - 2,80 (2H, multipleto); 2,95 (3H, dupleto, J = 5 Hz); 3,55 - 3,66 (1H, multipleto); 3,82 (3H, singuleto); 5,05 (2H, singuleto); 6,28 - 6,37 (1H, multipleto); 6,84 - 6,95 (2H, multipleto); 7,16 - 7,22 (2H, multipleto); 7,39 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,57 - 7,66 (2H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1742,1637, 1559, 1510, 1464, 1418, 1364, 1257, 1227, 1041. EXEMPLO 114 N-12-t-Butil-5-N'-metilcarbamoilfenil)-3-(4-hidroximetil-2--metoxifeniDoctanamida (Composto No. 220)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 109, mas utilizando N-(2-t-butil-5-N'-metilcarbamoilfenil)-3-(4-acetoximetil-2--metoxifenil)octanamida (preparada tal como descrito no Exemplo 113), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 144 - 146°C (a partir de benzeno-acetato de etilo).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,85 (3H, tripleto, J = 6 Hz); 1,17-1,32 (6H, multipleto); -310-
1,31 (9Η, singuleto); 1,71 - 1,78 (2H, multipleto); 2,73 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 2,92 (3H, dupleto, J = 5 Hz); 3,48 - 3,60 (1H, multipleto); 3,79 (3H, singuleto); 4,65 (2H, singuleto); 6,16 - 6,23 (1H, multipleto); 6,82 (1H, singuleto); 6,95 - 7,03 (3H, multipleto); 7,19 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,29 - 7,38 (3H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1672, 1641, 1560, 1525, 1465, 1418, 1326, 1263, 1168, 1032. EXEMPLO 115 N-(2-t-Butil-5-N'-metilcarbamoilfenil)-3-(4-formil-2-metoxifeni1)octanamida (Composto No. 300)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 110, mas utilizando N-(2-t-Butil-5-N'-metilcarbamoilfenil)-3-(4-hidroximetil-2--metoxifenil)octanamida (preparada tal como descrito no Exemplo 114), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de uma substância pulverulenta.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,84 (3H, tripleto, J = 6 Hz); 1,15 - 1,31 (6H, multipleto); 1,29 (9H, singuleto); -311 -
1,74 - 1,82 (2Η, multipleto); 2,67 - 2,84 (2H, multipleto); 2,95 (3H, dupleto, J = 5 Hz); 3,64 - 3,76 (1H, multipleto); 3,90 (3H, singuleto); 6,13 - 6,19 (1H, multipleto); 7,16 (1H, singuleto); 7,38 - 7,46 (4H, multipleto); 7,57 (1H, dupleto de dupletos, J = 2 Hz & 8 Hz); 7,72 (1H, dupleto, J = 2 Hz); 9,94 (1H, singuleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1690, 1641, 1559, 1524, 1463, 1420, 1319, 1258, 1155, 1037. EXEMPLO 116 N-(2-t-Butil-5-Nl-meti1carbamoilfenil)-3-(4-carboxi-2-metoxifeniDoctanamida (Composto No. 301)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 112, mas utilizando N-(2-t-butil-5-N'-metilcarbamoilfenil)-3-(4-formil-2-meto-xifenil)octanamida (preparada tal como descrito no Exemplo 115), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 227 - 229,5°C (a partir de benzeno-etanol).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, Dimetilsulfóxido hexa-deuterado) δ ppm: 0,80 (3H, tripleto, J = 6 Hz); .312- Η 1,05 - 1,30 (6Η, multipleto); 1,21 (9Η, singuleto); 1,58 - 1,73 (2H, multipleto); 2.61 - 2,72 (2H, multipleto); 2,76 (3H, dupleto, J = 5 Hz); 3.61 - 3,68 (1H, multipleto); 3,84 (3H, singuleto); 7.33 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,39 - 7,41 (2H, multipleto); 7,46 (1H, dupleto, J = 1 Hz); 7,53 (1H, dupleto de dupletos, J = 1 Hz & 8 Hz); 7,63 (1H, dupleto de dupletos, J = 2 Hz & 8 Hz); 8.33 - 8,36 (1H, multipleto); 9,23 (1H, singuleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1701, 1658, 1633, 1556, 1525, 1416, 1324, 1249, 1216, 1037. EXEMPLO 117 N-('2-t-Butil-5-Nl-metilcarbamoilfenilV3-(,4-hidroxi-imino-2--metoxifeniPoctanamida (Composto No. 543)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 111, mas utilizando N-(2-t-butil-5-N'-metilcarbamoilfenil)-3-(4-formil-2-meto-xifenil)octanamida (preparada tal como descrito no Exemplo 115), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais. -313 -
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,84 (3H, tripleto, J = 6 Hz); 1,15 - 1,30 (6H, multipleto); 1,30 (9H, singuleto); 1,70 - 1,79 (2H, multipleto); 2,66 - 2,82 (2H, multipleto); 2,94 (3H, dupleto, J = 5 Hz); 3,56 - 3,67 (1H, multipleto); 3,83 (3H, singuleto); 6,12 - 6,17 (1H, multipleto); 7,06 - 7,63 (8H, multipleto); 8,08 (1H, singuleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1645, 1560, 1510, 1465, 1414, 1306, 1254, 1161, 1039, 965. EXEMPLO 118 N-(2-t-Butil-5-r3-(benzi1oxicarbonil)propionilaminocarbonillfenil|--3-(2.4-dimetoxifenil)octanamida (Composto No. 369) 810 mg (5,0mmol) de Ν,Ν'-carbonildi-imidazole foram adicionados a uma solução de 1,04 g (5,0 mmol) de hidrogenossuccinato de benzilo em 10 ml de acetonitrilo, e a mistura resultante foi agitada durante 15 minutos, após o que foram adicionados 565 mg (1,22 mmol) de N-(2-t-butil-5-carbamoil-fenil)-3-(2,4-dimetoxifenil)octanamida (preparada tal como descrito no Exemplo 2) e 610 mg (5,0 mmol) de 4-N,N-dimetilaminopiridina. A mistura foi, em seguida, aquecida sob refluxo durante 4 dias, após o que a mistura reaccional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi, em -314- seguida, diluída com acetato de etilo, e a solução diluída foi lavada com ácido clorídrico aquoso 2 N e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem, após o que foi seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografía de coluna através de 15 g de gel de sílica utilizando um método de eluição gradiente, com misturas de hexano e acetato de etilo variando desde 3 : 1 até 1 : 1 em volume como eluente, de modo a originar um produto bruto contendo o composto em epígrafe. O produto foi adicionalmente purificado por meio de cromatografía de coluna através de gel de sílica sob as mesmas condições que anteriormente, de modo a originar o composto em epígrafe sob a forma de uma substância viscosa num rendimento de 15%.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,77 - 0,93 (3H, multipleto); 1,10 - 1,43 (6H, multipleto); 1.29 (9H, singuleto); 1.62 - 1,81 (2H, multipleto); 2.63 - 2,90 (4H, multipleto); 3.29 (2H, tripleto, J = 6 Hz); 3.41 - 3,58 (1H, multipleto); 3,76 (3H, singuleto); 3,78 (3H, singuleto); 5,15 (2H, singuleto); 6.42 - 6,56 (2H, multipleto); 7,05 - 7,70 (12H, multipleto); 8,97 (1H, singuleto largo).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHCI3) vmaxcm'': 3401, 1723, 1701, 1612, 1587, 1567, 1506, 1465. -315- (/iΪΛη EXEMPLO 119 N-(2-t-Butil-5-carbamoilfenil)-3-(2-benziloxi-3-metoxifenil)octanamida (Composto No. 316)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 26, mas utilizando ácido 3-(2-benziloxi-3-metoxifenil)octanóico (preparado tal como descrito na Preparação 30B), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,83 (3H, tripleto, J = 6 Hz); 1,07 - 1,15 (6H, multipleto); 1,24 (9H, singuleto); 1,56 - 1,82 (2H, multipleto); 2,45 - 2,79 (2H, multipleto); 3,60 - 3,75 (1H, multipleto); 3,80 (3H, singuleto); 5,00 (1H, dupleto, J = 11 Hz); 5,05 (1H, dupleto, J = 11 Hz); 5,20 - 5,48 (1H, largo); 6,12 - 6,35 (1H, largo); 6,76 - 7,71 (12H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3278, 3190, 1656, 1476, 1273, 1202, 1073, 982, 751, 698. -316- [/Αη EXEMPLO 120 N-(2-t-Butil-5-Nl-metilcarbamoilfenilV3-('2-benziloxi-3-metoxifenil')octanamida (Composto No. 317)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 6, mas utilizando ácido 3-(2-benziloxi-3-metoxifenil)octanóico (preparado tal como descrito na Preparação 30B) e 2-t-butil-5-N-metilcarbamoilanilina (preparada tal como descrito na Preparação 36), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 158,5 - 160,5°C (a partir de acetato de etilo-hexano).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,85 (3H, tripleto, J = 6 Hz); 1.10 - 1,33 (6H, multipleto); 1,26 (9H, singuleto); 1,52 - 1,85 (2H, multipleto); 2,48 - 2,79 (2H, multipleto); 2,85 (3H, dupleto, J = 5 Hz); 3,62 - 3,77 (1H, multipleto); 3,82 (3H, singuleto); 5,03 (1H, dupleto, J = 11 Hz); 5.10 (1H, dupleto, J = 11 Hz); 6,25 - 7,74 (13H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm"1: 3311, 1638, 1559, 1525, 1476, 1274, 1203, 1077, 982, 751, 698. -317-
Uuj EXEMPLO 121 N-(2-t-Butil-5-N,-metilcarbamoilfenil)-3-(4-benziloxi-2-metoxifenilloctanamida (Composto No. 318)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito iio Exemplo 44, mas utilizando ácido 3-(4-benziloxi-2-metoxifenil)octanóico (preparado tal como descrito na Preparação 30C) e 2-t-butil-5-N-metilcarbamoilanilina (preparada tal como descrito na Preparação 36), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 138 - 140°C (a partir de cloreto de metileno-hexano).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,80 - 0,91 (3H, multipleto); 1,16 - 1,38 (6H, multipleto); 1,28 (9H, singuleto); 1,65 - 1,80 (2H, multipleto); 2,60 - 2,80 (2H, multipleto); 2,95 (3H, dupleto, J = 5 Hz); 3,41 - 3,56 (1H, multipleto); 3,76 (3H, singuleto); 5,02 (2H, singuleto); 6.07 - 6,18 (1H, multipleto); 6,50 - 6,60 (2H, multipleto); 7.08 - 7,67 (10H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1641, 1613, 1559, 1506, 1465, 1455, 1414, 1318, 1288, 1258, 1201, 1160. EXEMPLO 122 N-í2-t-Butil-5-Nl-metilcarbamoiÍfenil)-3-('4-hidroxi-2-metoxifeniLoctanamida (Composto No. 129)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 124, mas utilizando N-(2-t-butil-5-N'-metilcarbamoilfenil)-3-(4-benziloxi-2-me-toxifenil)-octanamida (preparada tal como descrito no Exemplo 121) foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,80 - 0,90 (3H, multipleto); 1,11 - 1,36 (6H, multipleto); 1,30 (9H, singuleto); 1,60 - 1,80 (2H, multipleto); 2,65 - 2,76 (2H, multipleto); 2,92 (3H, dupleto, J = 5 Hz); 3,39 - 3,51 (1H, multipleto); 3,70 (3H, singuleto); 6,22 - 6,53 (4H, multipleto); 6,96 - 7,62 (5H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1648, 1557, 1511, 1468, 1435, 1414, 1366,1322, 1289,1198, 1160. EXEMPLO 123 N-(2-t-Butil-5-carbamoilfeni1)-3-(4-benziloxi-2-metoxifenil)octanamida (Composto No. 320)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 44, -319.-
mas utilizando ácido 3-(4-benziloxi-2-metoxifenil)octanóico (preparado tal como descrito na Preparação 30C), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,80 - 0,90 (3H, multipleto); 1,14 - 1,47 (6H, multipleto); 1,29 (9H, singuleto); 1,62 - 1,80 (2H, multipleto); 2,61 - 2,82 (2H, multipleto); 3,42 - 3,57 (1H, multipleto); 3,77 (3H, singuleto); 5.02 (2H, singuleto); 5,38 - 5,60 (1H, largo); 5,98-6,21 (1H, largo); 6,50 - 6,60 (2H, multipleto); 7.02 - 7,68 (10H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película fundida) vmax cm"1: 1653, 1613, 1505, 1455, 1420, 1377, 1289, 1258, 1200, 1160. EXEMPLO 124 N-(2-t-Butil-5-carbamoilfenilV3-(4-hidroxi-2-metoxifenil)octanamida (Composto No. 128)
Uma solução de 2,46 g (4,64 mmol) de N-(2-t-butil-5-carbamoil-fenil)-3-(4-benziloxi-2-metoxifenil)octanamida (preparada tal como descrito no -320-
Exemplo 123) em 100 ml de etanol foi vigorosamente agitada a 40°C sob uma corrente de hidrogénio na presença de paládio a 10% sobre carvão vegetal durante 1,5 horas. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi filtrada utilizando um adjuvante de filtração de Celite (marca registada) para remover o catalisador, e o filtrado foi concentrado até à secura por meio de evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 100 g de gel de sílica utilizando uma mistura 49 : 1 em volume de acetato de etilo e metanol como eluente, de modo a originar um produto bruto contendo o composto em epígrafe. Este produto foi adicionalmente purificado por meio de cromatografia de coluna através de gel de sílica sob as mesmas condições que anteriormente de modo a originar 1,62 g (rendimento de 79%) do composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,70 - 0,90 (3H, multipleto); 1,11-1,39 (6H, multipleto); 1,33 (9H, singuleto); 1,60 - 1,80 (2H, multipleto); 2,67 - 2,79 (2H, multipleto); 3,36 - 3,51 (1H, multipleto); 3,69 (3H, singuleto); 5,72 - 5,93 (1H, largo); 6,26 - 6,46 (3H, multipleto); 6,95 - 6,63 (6H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm : 1660, 1615, 1598, 1509, 1468, 1432, 1366, 1288, 1198, 1159. -321 - EXEMPLO 125 N-r2-f2.4-Dimetoxifenillheptill-N,-(2-t-butil-5-carbamoilfenil)ureia fComposto No. 821
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 20, mas utilizando N-[2-(2,4-dimetoxifenil)heptil]-N'-(2-t-butil-5-carboxifeni])ureia (preparada tal como descrito na Preparação 60), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 223 - 224°C (a partir de cloreto de metileno-metanol-hexano).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,77 - 0,88 (3H, multipleto); 1,10 - 1,30 (6H, multipleto); 1,33 (9H, singuleto); 1,50 - 1,64 (2H, multipleto); 3,04-3,33 (2H, multipleto); 3.44 - 3,56 (1H, multipleto); 3,57 (3H, singuleto); 3,78 (3H, singuleto); 4,71 (1H, tripleto, J = 2,5 Hz); 5,52 - 5,76 (1H, largo); 5,90 - 6,20 (1H, largo); 5,96 (1H, singuleto); 6,32 (1H, dupleto, J = 2,5 Hz); 6,41 (1H, dupleto de dupletos, J = 8,5 Hz & 2,5 Hz); 6,95 (1H, dupleto, J = 8,5 Hz); 7,26 (1H, dupleto, J = 2 Hz); 7.44 (1H, dupleto, J = 8,5 Hz); 7,68 (IH, dupleto de dupletos, J = 8,5 Hz & 2 Hz). -322- Ι/Αη
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1652, 1615, 1586,1556, 1506, 1465, 1289, 1258, 1209, 1158. EXEMPLO 126 N-f2-t-Butil-5-carbamoi1fenilV3-r5-cloro-2-metoxi-4-(2-metoxi--etoxOfenill-5-metil-hexanamida (Composto No. 503)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 20, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-[5-cloro-2-metoxi-4-(2-metoxieto-xi)fenil]-5-metil-hexanamida (preparada tal como descrito na Preparação 31U), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 178 - 179°C (a partir de cloreto de metileno-metanol-acetato de etilo).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,86 (3H, dupleto, J = 6 Hz); 0,89 (3H, dupleto, J = 6 Hz); 1,27 - 1,56 (2H, multipleto); 1,32 (9H, singuleto); 1,59 - 1,77 (1H, multipleto); 2,55 - 2,70 (2H, multipleto); 3,46 (3H, singuleto); 3,58 - 3,74 (1H, multipleto); 3.78 (2H, tripleto, J = 5 Hz); 3.79 (3H, singuleto); 4,16 (2H, tripleto, J = 5 Hz); 5,45-5,74 (1H, largo); 6,14-6,40 (1H, largo); -323 - (/Οίη 6,54 (1Η, singuleto); 7,01 - 7,11 (1Η, singuleto largo); 7,18 (1H, singuleto); 7,37 - 7,56 (2H, multipleto); 7,62 - 7,68 (1H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1657, 1612, 1527, 1504, 1462, 1421, 1396, 1365, 1302, 1254, 1281, 1173, 1128, 1072. EXEMPLO 127 N-(2-t-Butil-5-carbamoilfenilV3-r5-cloro-4-(2-etoxietoxi)-2-metoxi-fenill-5-metil-hexanamida (Composto No. 504)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 20, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-[5-cloro-4-(2-etoxietoxi)-2-metoxi-fenil]-5-metil-hexanamida (preparada tal como descrito na Preparação 3IV), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 180 - 181°C (a partir de cloreto de metileno-metanol-éter dietílico).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,86 (3H, dupleto, J = 6 Hz); 0,88 (3H, dupleto, J = 6 Hz); 1,23 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,25 - 1,57 (2H, multipleto); 1,32 (9H, singuleto); 1,58 - 1,77 (1H, multipleto); 2,55 - 2,73 (2H, multipleto); -324- (Μη 3,58 - 3,73 (1Η, multipleto); 3,62 (2H, quarteto, J = 7 Hz); 3,79 (3H, singuleto); 3,81 (2H, tripleto, J = 5 Hz); 4,16 (2H, tripleto, J = 5 Hz); 5,47-5,81 (1H, largo); 6,04-6,33 (1H, largo); 6,56 (1H, singuleto); 6,99 - 7,11 (1H, singuleto largo); 7,18 (1H, singuleto); 7,38 - 7,57 (2H, multipleto); 7,60 - 7,72 (1H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1655, 1610, 1527, 1502, 1460, 1421, 1396, 1365, 1302, 1201, 1173, 1124, 1072, 1049. EXEMPLO 128 N-t2-t-Butil-5-carbamoilfenilV3-r4-íl-hidroxibutil)-2-metoxifenilloctanamida (Composto No. 227) 70 mg (1,85 mmol) de boro-hidreto de sódio foram adicionados a uma solução de 207 mg (0,418 mmol) de N-(2-t-butil-5-carbamoilfenil)-3--[4-(l-oxobutil)-2-metoxifenil]octanamida (preparada tal como descrito no Exemplo 99) em 5 ml de etanol, e a mistura resultante foi agitada durante 3,5 horas. Ao fim deste tempo, a mistura foi arrefecida por gelo, foi adicionada acetona à mistura reaccional para decompor qualquer excesso do reagente, e o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo -325-
resultante foi misturado com água e, em seguida, extraído com acetato de etilo. O extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi, em seguida, removido por meio de evaporação sob pressão reduzida. O resíduo deste modo obtido foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 15 g de gel de sílica utilizando um método de eluição gradiente, com misturas de acetato de etilo e metanol variando desde 20 : 0 até 20 : 1 em volume como eluente, de modo a originar 203 mg (rendimento de 98%) do composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 153 - 155°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,85 (3H, tripleto, J = 6 Hz); 0,92 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,16 - 1,87 (12H, multipleto); 1.30 (4,5H, singuleto); 1.31 (4,5H, singuleto); 2,65 - 2,80 (2H, multipleto); 3,29 (0,5H, singuleto largo); 3,41 (0,5H, singuleto largo); 3,46 - 3,62 (1H, multipleto); 3,78 (1,5H, singuleto); 3,81 (1,5H, singuleto); 4,63 - 4,68 (1H, multipleto); 5,35 - 5,60 (1H, largo); 6,20 - 6,45 (1H, largo); 6,86 - 6,96 (3H, multipleto); 7,10-7,18 (2H, multipleto); 7,26 - 7,41 (2H, multipleto). -326- Ιλ*η
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1642, 1613, 1522, 1460, 1422, 1254, 1160, 1109, 1069, 1040. EXEMPLO 129 N-(2-t-Butil-5-carbamoilfenir)-3-r2-metoxi-4-f3-propi1su1foni1-propoxi)fenil1heptanamida f Composto No. 665^
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 20, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-[2-metoxi-4-(3-propilsulfonilpropo-xi)fenil]heptanamida (preparada tal como descrito na Preparação 31W), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 108 - 127,5°C (éter dietílico-acetato de etilo).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,85 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,04 - 1,38 (4H, multipleto); 1,10 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,32 (9H, singuleto); 1,57 - 1,82 (2H, multipleto); 1,83 - 2,00 (2H, multipleto); 2,25 - 2,39 (2H, multipleto); 2,61 - 2,80 (2H, multipleto); 2,95 - 3,05 (2H, multipleto); 3,18 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 3,41 - 3,56 (1H, multipleto); 3,77 (3H, singuleto); 4,08 (2H, tripleto, J = 6 Hz); 5,49 - 5,70 (1H, largo); - 327 - 6,15- 6,35 (1Η, largo); 6,39 - 6,51 (2H, multipleto); 7,03 - 7,69 (5H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3350, 3255, 1659, 1613, 1507, 1287, 1200, 1129, 1038, 970, 835. EXEMPLO 130 N-(2-t-Buti1-5-butanoilaminocarbonilfenil)-3-(2.4-dimetoxifenir)octanamida (Composto No. 386)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 139, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-(2,4-dimetoxifenil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 7) e butanamida, foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 79°C (a partir de éter di-isopropílico).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,84 (3H, tripleto, J = 6,5 Hz); 1,02 (3H, tripleto, J = 7,4 Hz); 1,16 - 1,37 (6H, multipleto); 1,30 (9H, singuleto); 1,67-1,81 (4H, multipleto); 2,64 - 2,78 (2H, multipleto); 2,88 (2H, tripleto, J = 7,4 Hz); 3,43 -3,55(lH, multipleto); 3.78 (3H, singuleto); 3.79 (3H, singuleto); -328- 1/ΐ4η 6.44 (1Η, singuleto); 6,51 (1H, dupleto de dupletos, J = 2,3 Hz & 8,1 Hz); 7,08 (1H, singuleto); 7,13 (1H, dupleto, J = 8,4 Hz); 7.45 (1H, dupleto, J = 8,9 Hz); 7,60 - 7,65 (2H, multipleto); 8,57 (1H, singuleto largo).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3268,1687, 1612, 1507. EXEMPLO 131 N-[2-t-Butil-5-(2-metilpropanoil)aminocarbonilfenil)-3-(2.4--dimetoxifenilloctanamida (Composto No. 387)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 139, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-(2,4-dimetoxifenil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 7) e 2-metilpropanamida, foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 157 - 159°C (a partir de acetonitrilo).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,84 (3H, tripleto, J = 6,4 Hz); 1,10 - 1,30 (21H, multipleto); 1,64- 1,78 (2H, multipleto); 2,64 - 2,81 (2H, multipleto); 3,43-3,61 (2H, multipleto); 3,77 (3H, singuleto); - 329- Ι/Λη 3,79 (3Η, singuleto); 6.44 (1Η, dupleto, J = 2,4 Hz); 6,50 (1H, dupleto de dupletos, J = 2,4 Hz & 8,4 Hz); 7,08 (1H, largo); 7,13 (1H, dupleto, J = 8,4 Hz); 7.45 (1H, dupleto, J = 8,2 Hz); 7,60 - 7,64 (2H, multipleto); 8.46 (1H, largo).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1732,1655,1506. EXEMPLO 132 N-(2-t-Butil-5-IY4-piridir)carbonilaminocarboni11fenir)-3-(2.4--dimetoxifeniLoctanamida (Composto No. 388)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 139, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-(2,4-dimetoxifenil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 7) e isonicotinamida, foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 184 - 185°C (a partir de acetato de etilo).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,83 (3H, tripleto, J = 6,4 Hz); 1,10 - 1,38 (6H. multipleto); 1,31 (9H, singuleto); 1,60 - 1,80 (2H, multipleto); 2,65 - 2,82 (2H, multipleto); - 330 -
3,45 - 3,51 (1Η, multipleto); 3,74 (3H, singuleto); 3,77 (3H, singuleto); 6.42 - 6,46 (2H, multipleto); 7.10 (1H, dupleto, J = 8,0 Hz); 7,18 (1H, singuleto largo); 7,49 (1H, dupleto, J = 8,3 Hz); 7,64 - 7,69 (4H, multipleto); 8.10 (2H, dupleto, J = 13,1 Hz); 9.43 (1H, singuleto largo).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1682, 1481. EXEMPLO 133 N-r2-t-Butil-5-(2,2-dimetilpropanoil)aminocarbonilfenil1-3-(2.4--dimetoxifeniPoctanamida (Composto No. 3891
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 139, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-(2,4-dimetoxifenil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 7) e 2,2-dimetilpropanamida, foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 170 - 172°C (a partir de acetato de etilo).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,84 (3H, tripleto, J = 6,4 Hz); 1,10 - 1,85 (8H. multipleto); 1,30 (9H, singuleto); 331- 1,32 (9Η, singuleto); 2.63 - 2,79 (2H, multipleto); 3,43 - 3,54 (1H, multipleto); 3.77 (3H, singuleto); 3.78 (3H, singuleto); 6,42 - 6,48 (2H, multipleto); 7,10 (1H, dupleto, J = 8,1 Hz); 7,15 (1H, largo); 7,45 (1H, dupleto, J = 8,4 Hz); 7,57 (1H, dupleto de dupletos, J = 2,0 Hz & 8,4 Hz); 7,84 - 7,90 (1H, multipleto); 8.64 (1H, singuleto largo).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3328, 1733, 1656, 1505. EXEMPLO 134 N-r2-t-Butil-5-(2-metilpropanoil)aminocarbonilfenil1-3-(2.4--dimetoxifeniDheptanamida (Composto No. 395)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 139, mas utilizando 2-metilpropanamida e N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-(2,4-di-metoxi-fenil)heptanamida (preparada tal como descrito na Preparação 31B), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 139 - 140°C (a partir de éter di-isopropílico).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,85 (3H, tripleto, J = 6,7 Hz); -332- 1,10 - 1,39 (19H, multipleto); 1,65 - 1,80 (2H, multipleto); 2,64 - 2,81 (2H, multipleto); 3.43 - 3,67 (2H, multipleto); 3.78 (3H, singuleto); 3.79 (3H, singuleto); 6.44 (1H, dupleto, J = 2,4 Hz); 6,51 (1H, dupleto de dupletos, J = 2,4 Hz & 8,3 Hz); 7,08 (1H, largo); 7,13 (1H, dupleto, J = 8,3 Hz); 7.46 (1H, dupleto, J = 8,2 Hz); 7,60 - 7,65 (2H, multipleto); 8.46 (1H, singuleto largo).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1733,1683,1655,1506. EXEMPLO 135 N-[2-t-Butil-5-(2.2-dimetilpropanoil)aminocarbonilfeni1]-3-(7l4--dimetoxifenil)heptanamida (Composto No. 396)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 139, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-(2,4-dimetoxifenil)heptanami-da (preparada tal como descrito na Preparação 31B) e 2,2-dimetilpropanamida, foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 170 - 171°C (a partir de acetato de etilo-éter di-isopropílico).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,85 (3H, tripleto, J = 6,9 Hz); 1,07 - 1,35 (4H, multipleto); 1.31 (9H, singuleto); 1.32 (9H, singuleto); 1,60 - 1,80 (2H, multipleto); 2.64 - 2,80 (2H, multipleto); 3.43 - 3,55 (1H, multipleto); 3.77 (3H, singuleto); 3.78 (3H, singuleto); 6.43 - 6,48 (2H, multipleto); 7,10 (1H, dupleto, J = 8,2 Hz); 7,15 (1H, largo); 7,45 (1H, dupleto, J = 8,4 Hz); 7,58 (1H, dupleto de dupletos, J = 2,1 Hz & 8,4 Hz); 7,85 - 7,90 (1H, multipleto); 8.64 (1H, largo).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3307, 1732, 1656, 1505. EXEMPLO 136 N-{2-t-Butil-5-í(3-piridil)carbonilaminocarbonillfenill-3-(2.4--dimetoxifeniPoctanamida (Composto No. 3901
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 139, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-(2,4-dimetoxifenil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 7) e nicotinamida, foi obtido o -334- composto em epígrafe sob a forma de cristais.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,83 (3H, triplèto, J = 5,6 Hz); 1,12 - 1,35 (6H, multipleto); 1,30 (9H, singuleto); 1,61 - 1,81 (2H, multipleto); 2,60 - 2,80 (2H, multipleto); 3,47 (1H, quinteto, J = 7,3 Hz); 3,74 (3H, singuleto); 3,77 (3H, singuleto); 6,42 (1H, singuleto); 6,41 - 6,48 (1H, multipleto); 7.09 (1H, dupleto, J = 7,9 Hz); 7,18 (1H, singuleto largo); 7,40 - 7,48 (2H, multipleto); 7,66 (1H, dupleto de dupletos, J = 2,0 Hz & 8,6 Hz); 7,73 (1H, singuleto); 8.10 - 8,19 (1H, multipleto); 8,76 - 8,83 (1H, multipleto); 9,03 (1H, singuleto); 9,37 (1H, singuleto largo). EXEMPLO 137 N-(2-t-Butil-5-decanoilaminocarbonilfenil)-3-(2.4-dimetoxifenil)octanamida (Composto No. 390
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo - 335 - Ι/Λη 139, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-(2,4-dimetoxifenil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 7) e decanamida, foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,79 - 0,93 (6H, multipleto); 1,15 - 1,45 (18H, multipleto); 1,30 (9H, singuleto); 1.62 - 1,82 (2H, multipleto); 1.63 - 1,83 (2H, multipleto); 2,94 (2H, tripleto, J = 7,6 Hz); 3,48 (1H, quinteto, J = 7,9 Hz); 3.77 (3H, singuleto); 3.78 (3H, singuleto); 6,43-6,55 (2H, multipleto); 7,07 (1H, singuleto largo); 7,13 (1H, dupleto, J = 8,6 Hz); 7,45 (1H, dupleto, J = 8,6 Hz); 7,59 - 7,64 (2H, multipleto); 8,42 (1H, singuleto largo). EXEMPLO 138 N-( 2-t-Buti 1 - 5-propanoilaminocarbonilfeni 1 )-3-(2.4-dimetoxi fenil)octanamida (Composto No. 392)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 139, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-(2,4-dimetoxifenil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 7) e propanamida, foi obtido o -336-
composto em epígrafe sob a forma de cristais.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,86 (3H, tripleto, J = 5,9 Hz); 1.19 (3H, tripleto, J = 7,3 Hz); 1,12 - 1,32 (6H. multipleto); 1,28 (9H, singuleto); 1,62 - 1,77 (2H, multipleto); 2,60 - 2,82 (2H, multipleto); 2,95 (2H, quarteto, J = 7,5 Hz); 3,49 (1H, quinteto, J = 7,6 Hz); 3,76 (3H, singuleto); 3,78 (3H, singuleto); 6,44 (1H, singuleto); 6,48 (1H, dupleto, J = 7,9 Hz); 7,10 (1H, dupleto, J = 7,9 Hz); 7.20 (1H, singuleto largo); 7,42 (1H, dupleto, J = 8,6 Hz); 7,57 - 7,73 (2H, multipleto); 8,82 (1H, singuleto largo). EXEMPLO 139 N-(2-t-Buti1-5-aceti1aminocarbonilfenin-3-(2,4-dimetoxifeniDnonamida (Composto No. 393) 0,63 g de Ν,Ν'-carbonildi-imidazole foi adicionada a uma solução de 1,208 g de N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-(2,4-dimetoxifenil)nonamida (preparada tal como descrito na Preparação 31 D) em 12 ml de tetra-hidrofurano, e a -337- Oímj mistura resultante foi agitada a 40°C durante 3 horas. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi vertida dentro de uma mistura de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e acetato de etilo e foi partilhada entre as fases aquosa e orgânica. A fase de acetato de etilo foi lavada três vezes com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi dissolvido em 10 ml de dimetilacetamida a fim de produzir uma solução contendo um composto éster activo. Entretanto, foram adicionados 0,61 g de t-butóxido de potássio a uma solução de 0,304 g de acetamida em 10 ml de dimetilacetamida, e a mistura resultante foi agitada durante 30 minutos. Foi adicionada, gota a gota, a solução contendo um composto éster activo preparado anteriormente, à mistura deste modo obtida, e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora. Ao fím deste tempo, a mistura reaccional foi vertida dentro de uma solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio e a mistura aquosa foi extraída três vezes com acetato de etilo. Os extractos combinados foram lavados três vezes com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secos sobre sulfato de sódio anidro, após o que o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de gel de sílica utilizando uma mistura 1 : 1 em volume de hexano e acetato de etilo como eluente. As fracções desejadas foram recolhidas e concentradas por meio de evaporação sob pressão reduzida. O concentrado foi triturado com hexano a fim de provocar cristalização, dando origem a 0,985 g do composto em epígrafe.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,85 (3H, tripleto, J = 6,6 Hz); 1,12 - 1,32 (8H. multipleto); 1,30 (9H, singuleto); 1,65 - 1,79 (2H, multipleto); -338- (/ΐΑη 2.57 (3Η, singuleto); 2,65 - 2,82 (2H, multipleto); 3,40 - 3,55 (1H, multipleto); 3.77 (3H, singuleto); 3.78 (3H, singuleto); 6.44 (1H, dupleto, J = 2,6 Hz); 6,50 (1H, dupleto de dupletos, J = 2,0 Hz & 8,6 Hz); 7,07-7,15 (2H, multipleto); 7.45 (1H, dupleto, J = 7,9 Hz); 7.58 - 7,68 (2H, multipleto); 8.59 (1H, singuleto largo). EXEMPLO 140 N-f2-t-Butil-5-acetilaminocarbonilfeniD-3-(2.4-dimetoxifenil)heptanamida (Composto No. 394)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 139, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-(2,4-dimetoxifenil)heptana-mida (preparada tal como descrito na Preparação 31B), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,85 (3H, tripleto, J = 7,0 Hz); 1,10 - 1,37 (4H, multipleto); 1,30 (9H, singuleto); 1,67 - 1,80 (2H, multipleto); 2,58 (3H, singuleto); 2,64 - 2,81 (2H, multipleto); - 339 - Ονη 3,48 (1Η, quinteto, J = 5 Hz); 6,44 (3H, dupleto, J = 2,4 Hz); 6,51 (1H, dupleto de dupletos, J = 2,4 Hz & 8,4 Hz); 7,08 (1H, singuleto largo); 7,13 (1H, dupleto, J = 8,4 Hz); 7,46 (1H, dupleto, J = 8,3 Hz); 7,59 - 7,63 (2H, multipleto); 8,53 (1H, singuleto largo). EXEMPLO 141 N-í2-t-Butil-5-carbamoilfenil)-3-(2,3-eti1enodioxifeniBoctanamida (Composto No. 101 165 mg (1,02 mmol) de l,l'-carbonilbis(lH-imidazole) foram adicionados a uma solução de 355 mg (0,783 mmol) de N-(2-t-butil-5-carboxife-nil)-3-(2,3-etilenodioxifenil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 74C) em 7,0 ml de acetonitrilo seco, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, após o que foram adicionados 0,46 ml de amoníaco aquoso a 29% v/v. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, após o que a mistura foi libertada do solvente por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de gel de sílica utilizando acetato de etilo como eluente, de modo a originar 327 mg (rendimento de 92%) do composto em epígrafe, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,83 - 0,88 (3H, multipleto); 1,14 - 1,33 (6H, multipleto); -340-
1,30 (9Η, singuleto); 1,67 - 1,78 (2H, multipleto); 2.71 (2H, dupleto, J = 7,5 Hz); 3,55 - 3,62 (1H, multipleto); 4,10 - 4,29 (4H, multipleto); 5,48 - 5,50 (1H, multipleto); 6,24 - 6,26 (1H, multipleto); 6.72 - 6,74 (1H, multipleto); 6,76 - 6,84 (1H, multipleto); 6,81 (1H, singuleto); 7,07 (1H, singuleto); 7,42 (1H, dupleto, J = 8,3 Hz); 7,63 - 7,67 (2H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13) vmax cm'1: 2926, 2869, 1510, 1499, 1473, 1350, 1158, 1084, 1013, 943. EXEMPLO 142 N-r2-t-Butil-5-('ftalimidometillfenil1-3-(2.3-etilenodioxifenil')octanamida (Composto No. 605) 138 mg (0,745 mmol) de ftalimida potássica foram adicionados a uma solução de 288 mg (0,573 mmol) de N-[2-t-butil-5-bromometilfenil]-3-(2,3--etileno-dioxifenil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 70E) em 5 ml de dimetilformamida, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi diluída com água e, em seguida, extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com uma solução 341- Ou*f aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem, após o que foi seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de gel de sílica utilizando uma mistura 3 : 1 em volume de hexano e acetato de etilo como eluente, de modo a originar 295 mg (rendimento de 91%) do composto em epígrafe, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,83 - 0,86 (3H, multipleto); 1,19 - 1,30 (6H, multipleto); 1,22 (9H, singuleto); 1,70 - 1,73 (2H, multipleto); 2.67 - 2,69 (2H, multipleto); 3,55 - 3,62 (1H, multipleto); 4,11 - 4,25 (4H, multipleto); 4,73 - 4,81 (2H, multipleto); 6.68 - 6,71 (1H, multipleto); 6,79 - 6,82 (2H, multipleto); 6,95 (1H, singuleto largo); 7,15 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,27 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,47 (2H, singuleto); 7.68 - 7,72 (2H, multipleto); 7,81 - 7,85 (2H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHCI3) vmax cm'1: 2960, 2932, 2875, 2861, 1772, 1716, 1681, 1601, 1511, 1473, 1456, 1432, 1394, 1367, 1346, 1327, 1309, 1283, 1260, 1102, 1088. -342- EXEMPLO 143 N-r2-t-Butil-5-(succinimidometir)fenin-3-(2,3-etilenodioxi-fenil)octanamida (Composto No. 606) 2 ml (2,00 mmol) de uma solução 1 M de t-butóxido de potássio em tetra-hidrofurano foram adicionados a uma solução de 200 mg (2,02 mmol) de succinimida em 10 ml de dimetilformamida, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. Foi, em seguida, adicionada à mistura, uma solução de 680 mg (1,35 mmol) de N-[2-t-butil-5-bromometilfenil]-3-(2,3--etilenodioxifenil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 70E) em 5 ml de dimetilformamida. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, após o que foi adicionada água, e a mistura aquosa foi extraída com éter dietílico. O extracto foi lavado com ácido clorídrico aquoso a 10% v/v, com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem, após o que foi seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de gel de sílica utilizando uma mistura 2 : 3 em volume de hexano e acetato de etilo como eluente, de modo a originar 565 mg do composto em epígrafe, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma num rendimento de 80%.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,84 - 0,86 (3H, multipleto); 1.23 - 1,28 (6H, multipleto); 1.23 (9H, singuleto); - 343 - (/Λη 1,69 - 1,73 (2H, multipleto); 2,62 - 2,70 (6H, multipleto); 3,55 - 3,62 (1H, multipleto); 4,13 - 4,28 (4H, multipleto); 4,54 - 4,63 (2H, multipleto); 6,71 - 6,73 (1H, multipleto); 6,78 - 6,83 (2H, multipleto); 6,95 (1H, sihguleto largo); 7,10 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,26 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,41 (2H, singuleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHCI3) vmaxcm'': 3693, 2960, 2933, 2875, 2862, 1777, 1706, 1682, 1601, 1572, 1521, 1474, 1456, 1432, 1399,1348, 1336, 1282, 1167, 1087. EXEMPLO 144 N-r2-t-Butil-5-('N,-trifluoroacetilaminometil)fenill-3-r2.3-etilenodioxifeninoctana mida (Composto No. 607)
Uma solução de 200 mg (0,456 mmol) de N-(2-t-butil-5-aminome-tilfenil)-3-(2,3-etilenodioxifenil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 71) e 0,5 ml de trietilamina em 4 ml de cloreto de metileno foi arrefecida até 0°C e, em seguida, foram adicionados a ela 67 μΐ (0,549 mmol) de anidrido trifluoroacético. A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 15 minutos e, em seguida, à temperatura ambiente durante 15 minutos. Ao fim deste
Um, ^ tempo, a mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, e a solução diluída foi lavada com ácido clorídrico aquoso a 10% v/v, com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de gel de sílica utilizando uma mistura 5 : 2 em volume de hexano e acetato de etilo como eluente, de modo a originar 206 mg (rendimento de 85%) do composto em epígrafe, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,83 - 0,86 (3H, multipleto); 1,24 - 1,31 (6H, multipleto); 1,28 (9H, singuleto); 1.70 - 1,75 (2H, multipleto); 2.70 - 2,75 (2H, multipleto); 3,52 - 3,60 (1H, multipleto); 4,11 - 4,26 (4H, multipleto); 4,38 - 4,44 (2H, multipleto); 6,72 - 6,84 (3H, multipleto); 6,90 (1H, singuleto largo); 7,04 - 7,06 (2H, multipleto); 7,19 (3H, singuleto); 7,33 (1H, dupleto, J = 8 Hz).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHCI3) Vm^cm'1: 3435, 2960, 2933, 2875, 2862, 1725, 1679, 1595, 1571, 1531, 1515, 1474, 1456, 1424, 1367, 1308, 1282, 1169, 1109, 1088, 1052, 1005. -345- EXEMPLO 145 N-r2-t-Butil-5-rN'-acetilaminometil)fenil1-3-(2.3-etilenodioxifenil)octanamida (Composto No. 607)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 144, mas utilizando anidrido acético, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, CDCyôppm: 0,83 - 0,86 (3H, multipleto); 1,14 - 1,34 (6H, multipleto); 1,27 (9H, singuleto); 1,70 - 1,75 (2H, multipleto); 2,00 (3H, singuleto); 2,65 - 2,75 (2H, multipleto); 3,53 - 3,60 (1H, multipleto); 4,10 - 4,28 (4H, multipleto); 4,31 (2H, dupleto, J = 6 Hz); 5,90 (1H, largo); 6,72 - 6,84 (3H, multipleto); 7,04 (2H, dupleto, J = 6 Hz); 7,18 (1H, singuleto largo); 7,30 (1H, dupleto, J = 8 Hz).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHCI3) vmaxcm'': 3447, 2960, 2932, 2875, 2862, 1672, 1595, 1571, 1514, 1474, 1456, 1422, 1371, 1354, 1307, 1282, 1161, 1108, 1089, 1052. - 346-
EXEMPLO 146 N-[2-t-Butil-5-ÍN'-benzoilaminometil)fenil1-3-(2.3-eti1enodioxifenil)octanamida (Composto No. 609)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 144, mas utilizando cloreto de benzoílo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,82 - 0,85 (3H, multipleto); 1,21-1,33 (6H, multipleto); 1,27 (9H, singuleto); 1,69 - 1,72 (2H, multipleto); 2,65 - 2,75 (2H, multipleto); 3,52 - 3,60 (1H, multipleto); 4,07 - 4,25 (4H, multipleto); 4.54 (2H, dupleto, J = 6 Hz); 6.54 (1H, largo); 6,68 - 6,76 (1H, multipleto); 6.78 (2H, dupleto, J = 5 Hz); 7,05 (1H, singuleto largo); 7,13 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,25 - 7,26 (1H, multipleto); 7,31 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,40 - 7,50 (3H, multipleto); 7.78 - 7,81 (2H, multipleto). -347- U»j
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13) vmax cm'1: 3451, 2960, 2932, 2875, 2862, 1664, 1603, 1596, 1581, 1572, 1515 1474 1456, 1422, 1366, 1282, 1150, 1108,1088,1052,1027,1003. EXEMPLO 147 N-r2-t-Butil-5-(Nl-3-pirídilcarbonilaminometil)fenill-3-(,213- -etilenodioxifenilloctanamida ÍComposto No. 6101
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 144, mas utilizando cloreto de nicotinoílo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,82 - 0,85 (3H, multipleto); 1,21 - 1,33 (6H, multipleto); 1,27 (9H, singuleto); 1.69 - 1,74 (2H, multipleto); 2,65 - 2,75 (2H, multipleto); 3.51 - 3,59 (1H, multipleto); 4.08 - 4,25 (4H, multipleto); 4.52 (2H, dupleto, J = 5 Hz); 6.69 - 6,81 (3H, multipleto); 6,87 (1H, singuleto largo); 7.08 - 7,14 (2H, multipleto); 7,24 (1H, singuleto); 7,32 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,36 - 7,39 (1H, multipleto); 8,13 (1H, tripleto de dupletos, J = 2 Hz & 8 Hz); - 348 -
8,71 (1Η, dupleto de dupletos, J = 2 Hz & 5 Hz); 9,01 (1H, dupleto, J = 2 Hz).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13) vmax cm'1: 3446, 2961, 2933, 2875, 2862, 1668, 1593, 1571, 1518, 1515, 1474, 1456, 1421, 1366, 1300, 1283, 1260, 1155, 1109, 1089, 1052, 1027. EXEMPLO 148 N-r2-t-Butil-5-(N'-t-butoxicarbonilaminometil)fenill-3-('2,3--etilenodioxifeniPoctanamida (Composto No. 611)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 144, mas utilizando dicarbonato de di-t-butilo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,83 - 0,86 (3H, multipleto); 1.27 - 1,42 (6H, multipleto); 1.27 (9H, singuleto); 1,46 (9H, singuleto); 1,70 - 1,75 (2H, multipleto); 2,68 - 2,71 (2H, multipleto); 3,53 - 3,61 (2H, multipleto); 4,12 - 4,27 (6H, multipleto); 4,84 (1H, largo); 6,72 - 6,74 (1H, multipleto); 6,78 - 6,84 (2H, multipleto); 7,01 (1H, singuleto largo); -349- Ι/ΐΑη 7,05 (1Η, dupleto, J = 8 Hz); 7,20 (1H, singuleto); 7,29 (1H, dupleto, J = 8 Hz).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13) vmax cm'1: 3452, 2961, 2933, 2875, 2862, 1709, 1595, 1571, 1510, 1505, 1474, 1456, 1423, 1394, 1368, 1307, 1282, 1259, 1167, 1109, 1089, 1052, 1030. EXEMPLO 149 N-r2-t-Butil-5-rNl-benziloxicarbonilaminometil)fenill-3-(2.3--etilenodioxifeniPoctanamida (Composto No. 612)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 144, mas utilizando cloreto de benziloxicarbonilo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,83 - 0,86 (3H, multipleto); 1,12- 1,42 (6H, multipleto); 1,26 (9H, singuleto); 1.66 - 1,73 (2H, multipleto); 2.66 - 2,74 (2H, multipleto); 3,53 - 3,60 (1H, multipleto); 4.09 - 4,26 (4H, multipleto); 4,29 (2H, dupleto, J = 6 Hz); 5.09 (1H, singuleto largo); 5,12 (2H, singuleto); 6,71 - 6,74 (1H, multipleto); -350- I'/ΜΊ 6,79 - 6,82 (2Η, multipleto); 7,00 (1H, singuleto); 7,06 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,19 (1H, singuleto); 7,26 - 7,37 (6H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13) vmax cm'1: 3448,2960,2933, 2875, 2862, 1721, 1679, 1595, 1571, 1511, 1473, 1456, 1423, 1398, 1366, 1354, 1331, 1308, 1282, 1133, 1109, 1088, 1051, 1029. EXEMPLO 150 Ν-Γ2-ΐ-Βυΐϋ-5-(Ν' .N-dimetilcarbamoiBfenill-S-^-metoxifenilloctanamida (Composto No. 3251
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 18, mas utilizando ácido 3-(2-metoxifenil)octanóico (preparado tal como descrito na Preparação 66H) e 2-t-butil-5-(N,N-dimetilcarbamoil)anilina (preparada tal como descrito na Preparação 81), foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,82 - 0,90 (3H, multipleto); 1,10 - 1,36 (6H, multipleto); 1,27 (9H, singuleto); 1,70 - 1,78 (2H, multipleto); 2,62 - 2,81 (2H, multipleto); 3,00 (3H, singuleto); 3,07 (3H, singuleto); -351 - i/iuj 3,54 - 3,65 (1H, multipleto); 3,80 (3H, singuleto); 6,85 (1H, dupleto, J = 8,0 Hz); 6,93 (1H, tripleto, J = 7,3 Hz); 7,10 (1H, singuleto largo); 7,14 - 7,21 (3H, multipleto); 7,29 - 7,37 (2H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13) vmax cm'1: 2933,2873, 1680, 1625, 1493, 1401, 1292, 1107, 1031. EXEMPLO 151 N-(2-t-Butil-5-carbamoilfenin-3-(2-metoxifenir)octanamida (Composto No. 326Ί
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 141, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-(2-metoxifenil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 74F), foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância vítrea incolor.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,84 - 0,85 (3H, multipleto); 1,13 - 1,36 (6H, multipleto); 1,29 (9H, singuleto); 1,71 - 1,78 (2H, multipleto); 2,68 - 2,80 (2H, multipleto); 3,56 - 3,64 (1H, multipleto); 3,81 (3H, singuleto); 5,52 (1H, multipleto); 6,13 (1H, multipleto); 6,86 (1H, dupleto, J = 8,1 Hz); 6,95 (1H, tripleto, J = 7,4 Hz); 7,12 (1H, singuleto); 7,17 - 7,24 (2H, multipleto); 7,41 (1H, dupleto, J = 8,1 Hz); 7,57 (1H, dupleto, J = 1,5 Hz); 7,64 (1H, dupleto de dupletos, J = 2,0 Hz & 8,1 Hz).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHCI3) vmaxcm'': 3529, 3414, 2961, 2932, 1678, 1587, 1493, 1375, 1290, 1030. EXEMPLO 152 N-r2-t-Butil-5-H-meti1-l-piperizinocarbonir)fenin-3-f2-metoxifenil)octanamida (Composto No. 327)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 8, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-(2-metoxifenil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 74F) e 4-metilpiperazina, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,82 - 0,85 (3H, multipleto); 1,11 - 1,34 (6H, multipleto); - 353 - [Μη 1,27 (9Η, singuleto); 1,69 - 1,76 (2Η, multipleto); 2,26 - 2,46 (4H, multipleto); 2,32 (3H, singuleto); 2,64 - 2,79 (2H, multipleto); 3,49 - 3,63 (3H, multipleto); 3,76 - 3,85 (2H, multipleto); 3,80 (3H, singuleto); 6,85 (1H, dupleto, J = 8,1 Hz); 6,93 (1H, tripleto, J = 7,4 Hz); 7,09 (1H, singuleto largo); 7,16 - 7,22 (3H, multipleto); 7,31 (1H, singuleto); 7,36 (1H, dupleto, J= 8,1 Hz).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHCI3) VmaxCm'1: 2459, 2933, 1680, 1623, 1614, 1463, 1440, 1301, 1136. EXEMPLO 153 N-f2-t-Buti1-5-morfolinocarbonilfenir)-3-í2-metoxifenir)octanamida (Composto No. 3281
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 8, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-(2-metoxifenil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 74F) e morfolina, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,82 - 0,90 (3H, multipleto); 1.10 - 1,33 (6H, multipleto); 1,28 (9H, singuleto); 1,70 - 1,77 (2H, multipleto); 2,63 - 2,81 (2H, multipleto); 3,34 - 3,84 (9H, multipleto); 3,81 (3H, singuleto); 6,85 (1H, dupleto, J = 8,2 Hz); 6,94 (1H, tripleto, J = 7,3 Hz); 7.11 (1H, singuleto largo); 7,14 - 7,24 (3H, multipleto); 7,30 (1H, singuleto); 7,38 (1H, dupleto, J = 8,2 Hz).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHCI3) vmaxcrn'': 3459, 2963, 2930, 2862, 1680, 1614, 1493, 1460, 1438, 1277, 1114, 1031. EXEMPLO 154 N-r2-t-Butil-5-(N-acetilcarbamoil)fenill-3-(2-metoxifenil)octanamida f Composto No. 329) 2,39 ml (1,19 mmol) de uma solução 0,5 M de bis(trimetilsilil)ame-to de potássio em tolueno foram adicionados, gota a gota, à temperatura ambiente ao longo de um período de 3 minutos a uma solução de 338 mg (0,78 mmol) de N-(2-t-butil-5-carbamoilfenil)-3-(2-metoxifenil)octanamida (preparada tal como descrito no Exemplo 151) em 5,0 ml de tetra-hidrofurano seco, e a mistura resultante foi agitada durante 15 minutos, após o que foram adicionados 175 mg - 355 - {/Μ\ (1,59 mmol) de 1-acetilimidazole. A mistura reaccional foi agitada durante 40 minutos, após o que foi diluída com acetato de etilo, e a solução diluída foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem. Isto foi, em seguida, seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de gel de sílica utilizando uma mistura 1 : 1 em volume de hexano e acetato de etilo como eluente, de modo a originar 363 mg (um rendimento quantitativo) do composto em epígrafe, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,83 - 0,87 (3H, multipleto); 1,13 - 1,38 (6H, multipleto); 1,30 (9H, singuleto); 1.67 - 1,83 (2H, multipleto); 2,58 (3H, singuleto); 2.67 - 2,83 (2H, multipleto); 3,54 - 3,65 (1H, multipleto); 3,82 (3H, singuleto); 6,88 (1H, dupleto, J = 8,1 Hz); 6,99 (1H, tripleto, J = 7,2 Hz); 7,07 (1H, singuleto largo); 7,20 - 7,26 (2H, multipleto); 7,44 - 7,47 (2H, multipleto); 7,64 (1H, dupleto de dupletos, J = 2,0 Hz & 8,1 Hz); 8,57 (1H, singuleto largo). - 356 - (/Αη EXEMPLO 155 N-r2-t-Butil-5-('3-N,-metilamino-3-oxopropil>)fenil1-3-r2.3--dimetoxifenilloctanamida (Composto No. 348)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 8, mas utilizando N-[2-t-butil-5-(2-carboxietil)fenil]-3-(2,3-dimetoxifenil)octana-mida (preparada tal como descrito na Preparação 77), foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,82 - 0,89 (3H, multipleto); 1.11 - 1,37 (6H, multipleto); 1,27 (9H, singuleto); 1.57 - 1,80 (2H, multipleto); 2,41 (2H, tripleto, J = 7,8 Hz); 2,67 - 2,71 (5H, multipleto); 2,85 (2H, tripleto, J = 7,8 Hz); 3.58 - 3,67 (1H, multipleto); 3.84 (3H, singuleto); 3.85 (3H, singuleto); 5,60 (1H, singuleto largo); 6,79 (1H, dupleto, J = 7,9 Hz); 6.85 (1H, dupleto, J = 7,9 Hz); 6,93 (1H, dupleto, J = 8,0 Hz); 6,99 (1H, singuleto); 7,05 (1H, tripleto, J = 8,0 Hz); 7.12 (1H, singuleto); 7,22 (1H, dupleto, J = 8,0 Hz). -357-
ί.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13) vmax cm'1: 3464, 2961, 2934, 1669, 1526, 1479, 1272, 1006. EXEMPLO 156 N-r2-t-Butil-5-(N'-2-piridilcarbonilcarbamoilIfenill-3-('2.4--dimetoxifemPoctanamida ('Composto No. 382) 5,0 ml (2,5 mmol) de uma solução 0,5 M de bis(trimetilsilil)ameto de potássio em tolueno foram adicionados a uma solução de 760 mg (1,67 mmol) de N-(2-t-buti1-5-carbamoilfenil)-3-(2,4-dimetoxifenil)octanamida (preparada tal como descrito no Exemplo 2) em 10 ml de tetra-hidrofurano, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e, em seguida, arrefecida até 0°C. A mistura fria foi adicionada uma solução, que foi preparada por meio de agitação de uma solução de 230 mg (1,87 mmol) de ácido picolínico e 300 mg (1,85 mmol) de N,N'-carbonil-di-imidazole em 10 ml de tetra-hidrofurano à temperatura ambiente durante 55 minutos. A temperatura da mistura reaccional foi, em seguida, deixada subir até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi, em seguida, agitada durante 20 minutos, após o que foi adicionada a ela uma solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, e a mistura foi, em seguida, extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem, após o que foi seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de gel de sílica utilizando uma mistura 1 : 2 em volume de hexano e acetato de etilo como eluente, de modo a originar 854 mg (rendimento - 358 - Ι/Λη de 91%) do composto em epígrafe, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,83 - 0,85 (3H, multipleto); 1,15 - 1,31 (6H, multipleto); 1,31 (9H, singuleto); 1,72 - 1,74 (2H, multipleto); ® 2,68 - 2,79 (2H, multipleto); 3,48 - 3,56 (1H, multipleto); 3,75 (3H, singuleto); 3,80 (3H, singuleto); 6,44 - 6,45 (2H, multipleto); 7,06 (1H, singuleto); 7,13 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,50 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,55 - 7,58 (1H, multipleto); φ 7,73 (1H, dupleto, J - 8 Hz); 7,93 - 7,97 (2H, multipleto); 8,33 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 8,66 (1H, dupleto, J = 4 Hz); 11,42 (1H, singuleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHCI3) vmax cm'1: 3344, 2961, 2933, 2873, 2861, 2841, 1753, 1684, 1612, 1588, 1572, 1506, 1476, 1464, 1435, 1411, 1368, 1309, 1290, 1261, 1158, 1125, 1100, 1088, 1039, 1000. - 359 - l/Uuj ^ίλ/^ EXEMPLO 157 N-r2-t-Butil-5-rNl-3-piridilacetilcarbamoiLfenin-3-r2.4--dimetoxifeniPoctanamida (Composto No. 383)
Uma mistura de 500 mg (1,10 mmol) de N-(2-t-butil-5-carboxife-
nil)-3-(2,4-dimetoxifenil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 7) e 260 mg (1,60 mmol) de Ν,Ν'-carbonildi-imidazole em 10 ml de tetra-hidro-furano foi agitada a 40°C durante 45 minutos e, em seguida, a temperatura da reacção foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente. Foi adicionada à mistura uma solução aquosa saturada de hidrogenofosfato de cério, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, que deu origem a um composto éster activo. Entretanto, foram adicionados 1,6 ml (1,6 mmol) de uma solução 1,0 M de t-butóxido de potássio em tolueno a uma solução de 210 mg (1,54 mmol) de 3-piridilacetamida em 10 ml de dimetilacetamida, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Foi, em seguida, adicionada à mistura resultante uma solução do composto éster activo preparado anteriormente em 5 ml de dimetilacetamida. A mistura deste modo obtida foi agitada à temperatura ambiente durante mais 1 hora, após o que foi adicionada a ela uma solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, e a mistura foi extraída com éter dietílico. O extracto foi lavado com água e, em seguida, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, após o que foi seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de gel de sílica utilizando uma mistura 1 : 4 em volume de hexano e acetato de etilo como eluente, de modo -360- i/lMj a originar 382 mg (rendimento de 61%) do composto em epígrafe, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,82 - 0,85 (3H, multipleto); 1,16 - 1,27 (6H, multipleto); 1,30 (9H, singuleto); 1,70 - 1,75 (2H, multipleto); 2,69 (1H, dupleto de dupletos, J = 6 Hz & 14 Hz); 2.77 (1H, dupleto de dupletos, J = 9 Hz & 14 Hz); 3,45 - 3,52 (1H, multipleto); 3,76 (3H, singuleto); 3.78 (3H, singuleto); 4,32 (2H, singuleto); 6.44 (1H, dupleto, J = 2 Hz); 6,49 (1H, dupleto de dupletos, J = 2 Hz & 8 Hz); 7,12 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,22 (1H, singuleto); 7,26 - 7,29 (1H, multipleto); 7.45 (1H, dupleto, J = 8,5 Hz); 7,62 - 7,68 (3H, multipleto); 8,53 (1H, dupleto de dupletos, J = 1,5 Hz & 4,5 Hz); 8,57 (1H, dupleto, J = 2 Hz); 8,88 (1H, singuleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHCI3) vmax cm'1: 3463, 3397, 2961, 2934, 2873, 2861, 2841, 1699, 1612, 1587, 1567, 1506, 1480, 1465, 1441, 1429, 1410, 1366, 1297, 1291, 1158, 1126, 1073, 1046,1031. -361 - l/Lfaj EXEMPLO 158 N-r2-t-Butil-5-(N,-3-piridilcarbonilaminometil)fenill-3-(2.4--dimetoxifenil)octanamida (Composto No. 3841
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 144, mas utilizando N-[2-t-butil-5-bromometilfenil]-3-(2,4-dimetoxifenil)octana-mida (preparada tal como descrito na Preparação 72F), foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,83 (3H, tripleto, J = 6 Hz); 1,23 - 1,28 (6H, multipleto); 1,27 (9H, singuleto); 1,68 - 1,73 (2H, multipleto); 2,62 - 2,78 (2H, multipleto); 3,43 - 3,51 (1H, multipleto); 3,77 (6H, singuleto); 4,52 (2H, dupleto, J = 5 Hz); 6,42 - 6,46 (2H, multipleto); 6.70 (1H, singuleto largo); 7,08 - 7,13 (3H, multipleto); 7,22 (1H, singuleto); 7,31 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,34 - 7,36 (1H, multipleto); 8,10 - 8,13 (1H, multipleto); 8.71 - 8,72 (1H, multipleto); 9,00 (1H, dupleto, J = 2 Hz). - 362 -
U/M
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHCI3) vmax cm'1: 3446, 2961, 2934, 1669, 1614, 1591, 1505, 1467, 1421, 1290, 1261, 1157, 1037. EXEMPLO 159 N-r2-t-Butil-5-('N'-t-butoxicarbonilcarbamoinfenill-3-('2.4--dimetoxifeniDoctanamida (Composto No. 385)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 154, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carbamoilfenil)-3-(2,4-dimetoxifenil)octana-mida (preparada tal como descrito no Exemplo 2) e dicarbonato de di-t-butilo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,82 - 0,90 (3H, multipleto); 1.12 - 1,34 (6H, multipleto); 1,29 (9H, singuleto); 1,55 (9H, singuleto); 1,65 - 1,78 (2H, multipleto); 2,64 - 2,80 (2H, multipleto); 3,44 - 3,55 (1H, multipleto); 3,77 (3H, singuleto); 3,79 (3H, singuleto); 6,43 (1H, dupleto, J = 8,3 Hz); 6,49 (1H, dupleto de dupletos, J = 2,0 Hz & 8,4 Hz); 7,08 (1H, singuleto largo); 7.12 (1H, dupleto, J = 8,3 Hz); - 363 - (/Λη 7,43 (1Η, dupleto, J = 8,4 Hz); 7,57 (1H, dupleto, J = 2,0 Hz); 7,64 (1H, dupleto de dupletos, J = 2,0 Hz & 8,4 Hz); 8,07 (1H, singuleto largo).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHCI3) vmax cm"1: 3433,2961,2934, 1778, 1687, 1611, 1507, 1471, 1372, 1152, 1123. EXEMPLO 160 N-r2-t-Butil-5-(ftalimidometil)fenil]-3-(2.6-dimetoxifenil~)octanamida (Composto No. 414)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 142, mas utilizando N-[2-t-butil-5-bromometilfenil]-3-(2,6-dimetoxifenil)octana-mida (preparada tal como descrito na Preparação 70G), foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,81 - 0,84 (3H, multipleto); 1,08 - 1,12 (1H, multipleto); 1,19-1,32 (5H, multipleto); 1,23 (9H, singuleto); 1,63 - 1,70 (1H, multipleto); 1,88 - 1,91 (1H, multipleto); 2,72 (1H, dupleto de dupletos, J = 6 Hz & 14,5 Hz); 3,01 (1H, dupleto de dupletos, J = 10 Hz & 14,5 Hz); 3,79 (6H, singuleto); 3,91 - 3,98 (1H, multipleto); -364-
4,73 (2H, singuleto); 6,53 (2H, dupleto, J = 8,5 Hz); 7,06 - 7,14 (3H. multipleto); 7,18 (1H, singuleto); 7,25 (1H, dupleto, J = 8,5 Hz); 7,68 - 7,23 (2H, multipleto); 7,81 - 7,85 (2H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13) vmaxcm'’: 2960, 2933, 2873, 2861, 2841, 1772, 1716, 1678, 1594, 1573, 1511, 1474, 1434, 1394, 1367, 1346, 1326, 1295, 1275, 1173, 1114, 1101. EXEMPLO 161 N-r2-t-Butil-5-(succinimidometil)fenill-3-('2.6-dimetoxifeninoctanamida (Composto No. 4151
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 143, mas utilizando N-[2-t-butil-5-bromometilfenil]-3-(2,6-dimetoxifenil)octana-mida (preparada tal como descrito na Preparação 70G), foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,81 - 0,84 (3H, multipleto); 1,08 - 1,11 (1H, multipleto); 1,18-1,29 (5H, multipleto); 1,24 (9H, singuleto); 1,64 - 1,70 (1H, multipleto); 1,88 - 1,93 (1H, multipleto); - 365 - lyUi^ 2,69 (4H, singuleto); 2,73 (1H, dupleto de dupletos, J = 6 Hz & 14,5 Hz); 3,02 (1H, dupleto de dupletos, J = 10 Hz & 14,5 Hz); 3,80 (6H, singuleto); 3,91 - 3,98 (1H, multipleto); 4.55 (2H, singuleto); 6.55 (2H, dupleto, J = 8,5 Hz); 7,08 - 7,16 (4H, multipleto); 7,25 (1H, dupleto, J= 10 Hz).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13) vmax cm'1: 2960, 2933, 2873, 2861, 2841, 1777, 1706, 1682, 1594, 1573, 1511, 1474, 1433, 1399, 1366, 1347, 1335, 1296, 1276, 1167, 1115, 1098. EXEMPLO 162 N-í2-t-Butil-5-(3-meti1amino-3-oxopropil)fenill-3-(2>6-dimetoxifenil)octanamida (Composto No. 4161
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 8, mas utilizando N-[2-t-butil-5-(2-carboxietil)fenil]-3-(2,6-dimetoxifenil)octanami-da (preparada tal como descrito na Preparação 87), foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de cristais incolores, que funde a 111 - 112°C (a partir de éter dietílico-hexano).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,83 (3H, tripleto, J = 6,5 Hz); 1,27 (9H, singuleto); 1,15 - 1,34 (6H, multipleto); - 366 - (/<ίΑη 1,62 - 1,73 (1 Η, multipleto); 1,84 - 1,96 (1 Η, multipleto); 2,93 (2Η, tripleto, J = 7,6 Hz); 2,68 (3H, dupleto, J = 4,9 Hz); 2,73 (1H, dupleto de dupletos, J = 6,0 Hz & 14,4 Hz); 2,82 (2H, tripleto, J = 7,6 Hz); 3,03 (1H, dupleto de dupletos, J = 10,0 Hz & 14,4 Hz); 3,79 (6H, singuleto largo); 3,89 - 3,99 (1H, multipleto); 5,56 (1H, singuleto largo); 6,54 (2H, dupleto, J = 8,2 Hz); 6,87 (1H, dupleto, J = 1,7 Hz); 6,91 (1H, dupleto de dupletos, J = 1,6 Hz & 8,1 Hz); 7,10-7,18 (2H, multipleto); 7,21 (1H, dupleto, J = 8,1 Hz).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13) vmaxcm'': 3463,2960, 2934,2861, 1668, 1593, 1474, 1417, 1114, 1099. EXEMPLO 163 N-f2-t-Butil-5-carbamoilfeniP-3-í2.6-dimetoxifeniPoctanamida (Composto No. 417)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 141, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-(2,6-dimetoxifenil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 74E), foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de cristais incolores. -367- iUη
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,82 - 0,88 (3H, multipleto); 1,08 - 1,39 (6H, multipleto); 1,31 (9H, singuleto); 1,60 - 1,78 (1H, multipleto); 1.85 - 1,98 (1H, multipleto); 2,74 (1H, dupleto de dupletos, J = 5,8 Hz & 14,3 Hz); 3,06 (1H, dupleto de dupletos, J = 10,2 Hz & 14,3 Hz); 3,80 (6H, singuleto); 3.86 - 3,98 (1H, multipleto); 5,45 (1H, singuleto largo); 6,29 (1H, singuleto largo); 6,55 (2H, dupleto, J = 7,2 Hz); 7,14 (1H, tripleto, J = 8,4 Hz); 7,20 (1H, singuleto largo); 7.37 (1H, dupleto, J = 2,1 Hz); 7.37 (1H, dupleto, J = 2,1 Hz); 7,41 (1H, dupleto, J = 8,4 Hz); 7,64 (1H, dupleto de dupletos, J = 2,1 Hz & 8,4 Hz).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13) vmax cm'1: 3672, 3527, 3413, 2961, 2933, 1676, 1591, 1474, 1375, 1114, 1098. EXEMPLO 164 N-(2-t-Butil-5-rN-(4-piridil)carbamoillfeniH-3-(2.6-dimetoxifenil)octanamida (Composto No. 418)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 8, -368- mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-(2,6-dimetoxifenil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 74E) e 4-aminopiridina, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de cristais incolores, que funde a 169 - 172°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,82 - 0,85 (3H, multipleto); 1.10 - 1,37 (6H, multipleto); 1,33 (9H, singuleto); 1,65 - 1,73 (1H, multipleto); 1,86 - 1,97 (1H, multipleto); 2,76 (1H, dupleto de dupletos, J = 5,8 Hz & 14,4 Hz); 3.10 (1H, dupleto de dupletos, J = 10,4 Hz & 14,4 Hz); 3,78 (6H, singuleto); 3,91 - 3,99 (1H, multipleto); 6.52 (2H, dupleto, J = 8,2 Hz); 7.10 (1H, tripleto, J = 8,5 Hz); 7,29 (1H, singuleto); 7,38 (1H, dupleto, J = 2,0 Hz); 7,45 (1H, dupleto, J = 8,2 Hz); 7,61 (2H, dupleto de dupletos, J = 1,4 Hz & 4,7 Hz); 7,67 (1H, dupleto de dupletos, J = 2,0 Hz & 8,5 Hz); 8.53 (2H, dupleto de dupletos, J = 1,4 Hz & 4,7 Hz); 8,60 (1H, singuleto largo).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13) vmax cm'1: 3425,2962, 2934, 1683, 1593, 1506, 1475, 1415, 1332, 1117, 1097. - 369 - (Μη ^ (Α^η EXEMPLO 165 N-í2-t-Butil-5-rN-(2-pirídil')carbamoillfeniH-3-(2.6-dimetoxifenil)octanamida (Composto No. 419)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 8, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-(2,6-dimetoxifenil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 74E) e 2-aminopiridina, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,82 - 0,86 (3H, multipleto); 1,11 - 1,36 (6H, multipleto); 1.32 (9H, singuleto); 1.55 - 1,78 (1H, multipleto); 1,85 - 1,97 (1H, multipleto); 2,75 (1H, dupleto de dupletos, J = 5,8 Hz & 14,1 Hz); 3,07 (1H, dupleto de dupletos, J = 10,6 Hz & 14,1 Hz); 3,82 (6H, singuleto); 3,92 - 4,01 (1H, multipleto); 6,59 (2H, dupleto, J = 8,3 Hz); 7,06 (1H, dupleto de dupletos, J = 5,5 Hz & 7,1 Hz); 7.16 (1H, tripleto, J = 8,3 Hz); 7.16 (1H, singuleto); 7,36 (1H, dupleto, J = 1,9 Hz); 7,45 (1H, dupleto, J = 8,3 Hz); 7,70 - 7,77 (2H, multipleto); 8.32 - 8,35 (2H, multipleto); 8.55 (1H, singuleto largo). -370-
Ut*l
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13) vmax cm'1: 3413,2961,2933, 1679, 1599, 1578, 1519, 1474,1433, 1309,1115,1098. EXEMPLO 166 N-r2-t-Buti1-5-(N'-acetilaminornetil)feniH-3-f2.6-dimetoxifenilloctanamida (Composto No. 420)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 144, mas utilizando N-(2-t-butil-5-aminometilfenil)-3-(2,6-dimetoxifenil)octana-mida (preparada tal como descrito na Preparação 72E) e anidrido acético, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,82 - 0,84 (3H, multipleto); 1,08 - 1,14 (1H, multipleto); 1,18 - 1,29 (5H, multipleto); 1.28 (9H, singuleto); 1,65 - 1,72 (1H, multipleto); 1,88 - 1,93 (1H, multipleto); 1,99 (3H, singuleto); 2,74 (1H, dupleto de dupletos, J = 6 Hz & 14,5 Hz); 3,04 (1H, dupleto de dupletos, J = 10,6 Hz & 14,1 Hz); 3.79 (6H, singuleto largo); 3,84 - 3,98 (1H, multipleto); 4.28 (2H, dupleto, J = 5,5 Hz); 5.79 (1H, largo); -371 -
6,54 (2Η, dupleto, J = 8,5 Hz); 6,96 (1H, dupleto, J = 1,5 Hz); 7,02 (1H, dupleto de dupletos, J = 1,5 Hz & 8 Hz); 7,13 (1H, tripleto, J = 8,5 Hz); 7,17 (1H, singuleto largo); 7,28 (1H, dupleto, J = 8 Hz).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13) vmax cm'1: 3446, 2961, 2933, 2873, 2861, 2841, 1672, 1618, 1593, 1571, 1511, 1474, 1438, 1422, 1397, 1372, 1177, 1152, 1114, 1098, 1038. EXEMPLO 167 N-r2-t-Butil-5-('N-benzoilaminometi1)fenill-3-('2>6-dimetoxifenil)octanamida (Composto No. 421)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 144, mas utilizando N-(2-t-butil-5-aminometilfenil)-3-(2,6-dimetoxifenil)octana-mida (preparada tal como descrito na Preparação 72E) e cloreto de benzoílo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,81 - 0,83 (3H, multipleto); 1,08 - 1,28 (1H, multipleto); 1,20 - 1,26 (5H, multipleto); 1,29 (9H, singuleto); 1,62-1,71 (1H, multipleto); -372- [/ίΛη 1,87 - 1,93 (1Η, multipleto); 2,73 (1Η, dupleto de dupletos, J = 6 Hz & 14,5 Hz); 3,04 (1H, dupleto de dupletos, J = 10 Hz & 14,5 Hz); 3,75 (1H, singuleto largo); 3,89 - 3,97 (1H, multipleto); 4,50 (1H, dupleto, J = 5,5 Hz); 6.48 (6H, singuleto largo); 6.49 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 6,96 (1H, dupleto, J = 2 Hz); 7,06 - 7,16 (3H, multipleto); 7,30 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,41 - 7,52 (3H, multipleto); 7,78 (2H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHCI3) v^cm'1: 3449, 2961, 2933, 2873, 2861, 2841, 1661, 1618, 1593, 1582, 1515, 1484, 1474, 1438, 1422, 1397, 1366, 1275, 1178, 1151, 1114, 1098, 1039, 1003. EXEMPLO 168 N-r2-t-Butil-5-(Nl-3-piridilcarbonilaminometil)fenil1-3-('2.6--dimetoxifenilloctanamida (Composto No. 422)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 144, mas utilizando N-(2-t-butil-5-aminometilfenil)-3-(2,6-dimetoxifenil)octanarnida (preparada tal como descrito na Preparação 72E) e hidrocloreto de cloreto de nicotinoílo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma. - 373 -
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,81 - 0,84 (3H, multipleto); 1,08 - 1,12 (1H, multipleto); 1,23 - 1,32 (5H, multipleto); 1,28 (9H, singuleto); 1,62 - 1,71 (1H, multipleto); ^ 1,85 - 1,93 (1H, multipleto); 2,72 (1H, dupleto de dupletos, J = 6 Hz & 14,5 Hz); 3,04 (1H, dupleto de dupletos, J = 10 Hz & 14,5 Hz); 3,76 (6H, singuleto largo); 3,89 - 3,96 (1H, multipleto); 4.49 (2H, dupleto, J = 5 Hz); 6.50 (2H, dupleto, J = 8,5 Hz); 6,48 (6H, largo); 6,98 (1H, dupleto, J = 1,5 Hz); 7,06 - 7,11 (2H, multipleto); Φ 7,20 (6H, singuleto largo); 7,31 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,35 - 7,38 (1H, multipleto); 8,12 (1H, tripleto de dupletos, J = 2 Hz & 8 Hz); 8,71 (1H, dupleto de dupletos, J = 1,5 Hz & 14,5 Hz); 9,01 (1H, dupleto, J = 2 Hz).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHCI3) vmax cm"1: 3445, 2961, 2934, 2873, 2861, 2841, 1668, 1593, 1572, 1515, 1474, 1438, 1420, 1392, 1366, 1294, 1275, 1177, 1153, 1114, 1098, 1039, 1027. -374 EXEMPLO 169 N-r2-t-Butil-5-('N,-2-piri dilcarbonilaminometil)fenil1-3-(2.6-dimetoxi-feniDoctanamida (Composto No. 423)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 144, mas utilizando N-(2-t-butil-5-aminometilfenil)-3-(2,6-dimetoxifenil)octana-mida (preparada tal como descrito na Preparação 72E) e hidrocloreto de cloreto de picolinoílo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância amarelo-clara semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,81 - 0,84 (3H, multipleto); 1.08 - 1,13 (1H, multipleto); 1,20 - 1,31 (5H, multipleto); 1.28 (9H, singuleto); 1,64 - 1,70 (1H, multipleto); 1,88 - 1,92 (1H, multipleto); 2,73 (1H, dupleto de dupletos, J = 6 Hz & 14,5 Hz); 3,03 (1H, dupleto de dupletos, J = 10 Hz & 14,5 Hz); 3,77 (6H, singuleto largo); 3,90 - 3,98 (1H, multipleto); 4,53 (2H, dupleto, J = 6 Hz); 6,51 (2H, dupleto, J = 8,5 Hz); 7,00 (1H, dupleto, J = 2 Hz); 7.09 (1H, tripleto, J = 8,5 Hz); 7,12 (1H, singuleto largo); 7.29 (1H, dupleto, J - 8,5 Hz); 7,40 - 7,44 (1H, multipleto); - 375 -
(/MJ 7,85 (1H, dupleto de tripletos, J = 2 Hz & 8 Hz); 8,22 (1H, dupleto de dupletos, J = 1,5 Hz & 8 Hz); 8,28 (1H, largo); 8,52 (1H, dupleto, J = 4,5 Hz).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHCI3) vmax cm'1: 3391, 2960, 2933, 2873, 2861, 2841, 1675, 1618, 1593, 1571, 1527, 1474, 1467, 1436, 1423, 1396, 1366, 1299, 1290, 1276, 1177, 1152, 1114, 1098, 1041, 1000. EXEMPLO 170 N-r2-t-Butil-5-(N-t-butoxicarbonilaminometil)fenin-3-í2.6--dimetoxifeniOoctanamida (Composto No. 424)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 144, mas utilizando N-(2-t-butil-5-aminometilfenil)-3-(2,6-dimetoxifeniI)octana-mida (preparada tal como descrito na Preparação 72E) e dicarbonato de di-t-buti-lo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,81 - 0,84 (3H, multipleto); 1,09 - 1,14 (1H, multipleto); 1,21 - 1,31 (5H, multipleto); 1,28 (9H, singuleto); 1,46 (9H, singuleto); 1,66 - 1,71 (1H, multipleto); 1,88 - 1,91 (1H, multipleto); -376-
Uu, 2,73 (1H, dupleto de dupletos, J = 6 Hz & 14,5 Hz); 3,03 (1H, dupleto de dupletos, J = 10 Hz & 14,5 Hz); 3,79 (6H, singuleto largo); 3.90 - 3,98 (1H, multipleto); 4,18 (2H, dupleto, J = 5,5 Hz); 4,77 (1H, largo); 6,54 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 6.91 (1H, singuleto); 7,02 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,12 (1H, singuleto largo); 7,14 (1H, dupleto, J = 8,5 Hz); 7,27 (1H, dupleto, J = 10 Hz).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHCI3) vmax cm'1: 3451, 2961, 2933, 2873, 2861, 2841, 1709, 1593, 1572, 1505, 1474, 1438, 1423, 1394, 1368, 1167, 1114, 1099, 1049. EXEMPLO 171 N-r2-t-Butil-5-(N'-isopropilureidometil)fenill-3-(2.6-dimetoxifenil)octanamida (Composto No. 425) 0,45 ml (0,46 mmol) de isocianato de isopropilo foram adicionados a uma solução de 180 mg (0,409 mmol) de N-(2-t-butil-5-aminometilfenil)-3--(2,6-dimetoxifenil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 72E) em 4 ml de cloreto de metileno arrefecido até 0°C, e a temperatura da reacção foi deixada subir até à temperatura ambiente. A mistura resultante foi, em seguida, agitada durante 5 horas, após o que foram adicionadas algumas gotas de água. A mistura reaccional foi, em seguida, libertada do solvente por meio de destilação - 377 - Ι/ίΛη sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de gel de sílica utilizando uma mistura 1 : 1 em volume de hexano e acetato de etilo como eluente, de modo a originar 126 mg (rendimento de 58%) do composto em epígrafe, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,82 - 0,85 (3H, multipleto); 1,11 (6H, dupleto, J = 6,5 Hz); 1,16- 1,31 (6H, multipleto); 1,25 (9H, singuleto); 1,65 - 1,72 (1H, multipleto); 1.89 - 1,93 (1H, multipleto); 2,72 (1H, dupleto de dupletos, J = 6 Hz & 14,5 Hz); 3,04 (1H, dupleto de dupletos, J = 10 Hz & 14,5 Hz); 3.78 (6H, singuleto); 3.78 - 3,89 (1H, multipleto); 3.90 - 3,97 (1H, multipleto); 4,07 (2H, dupleto, J = 5,5 Hz); 4,61 (1H, dupleto, J = 7,5 Hz); 4.79 (1H, tripleto, J = 5,5 Hz); 6,54 (2H, dupleto, J = 8,5 Hz); 6,82 (1H, dupleto, J = 1,5 Hz); 6,98 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,14 (1H, tripleto, J = 8,5 Hz); 7,18 (1H, singuleto largo); 7,24 (1H, dupleto, J = 8 Hz). -378-
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHCI3) vmax cm"1: 3438, 3379, 2967, 2933, 2873, 2862, 2841, 1665, 1593, 1569, 1530, 1519, 1474, 1438, 1421, 1386, 1367, 1319, 1296, 1177, 1153, 1115, 1098, 1039. EXEMPLO 172 N-r2-t-Butil-5-(N,-fenilureidometinfenin-3-('2.3-etilenodioxifenil)octanamida (Composto No. 6241
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 171, mas utilizando N-(2-t-butil-5-aminometilfenil)-3-(2,3-etilenodioxifenil)octa-namida (preparada tal como descrito na Preparação 71) e isocianato de fenilo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido branco, que funde a 168,8 - 170,0°C (a partir de metanol-cloreto de metileno-hexano).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,83 - 0,86 (3H, multipleto); 1,21 - 1,27 (6H, multipleto); 1.16 (9H, singuleto); 1,65 - 1,70 (2H, multipleto); 2,62 - 2,75 (2H, multipleto); 3,58 - 3,66 (1H, multipleto); 3.69 - 3,80 (2H, multipleto); 4,04 - 4,17 (4H, multipleto); 5,93 (1H, tripleto, J = 6 Hz); 6.70 - 6,80 (4H, multipleto); 6,87 - 6,95 (2H, multipleto); 7.17 - 7,24 (3H, multipleto); 7,33 (1H, singuleto); -379-
Utof 7,36 (2H, dupleto, J = 7,5 Hz); 7,87 (1H, singuleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHCI3) vmax cm’1: 3355, 2960, 2932, 2875, 2861, 1660, 1599, 1553, 1532, 1500, 1474, 1456, 1442, 1423, 1396, 1379, 1365, 1354, 1312, 1283, 1178, 1109, 1089, 1051. EXEMPLO 173 N-r2-t-ButiL5-(Nl-isopropilureidometil)fenill-3-I2.3-etileno-dioxifeniPoctanamida (Composto No. 625)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 171, mas utilizando N-(2-t-butiI-5-aminometilfenil)-3-(2,3-etilenodioxifenil)octa-namida (preparada tal como descrito na Preparação 71), foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido branco, que funde a 184 - 185°C (a partir de cloreto de metileno-éter dietílico).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,83 - 0,86 (3H, multipleto); 1,11 (6H, dupleto, J = 6,5 Hz); 1,18 - 1,30 (6H, multipleto); 1,24 (9H, singuleto); 1,68 - 1,72 (2H, multipleto); 2,64 - 2,74 (2H, multipleto); 3,53 - 3,66 (1H, multipleto); 3,80 - 3,88 (1H, multipleto); 4.10 (2H, dupleto, J = 5,5 Hz); 4.11 - 4,26 (4H, multipleto); - 380 - i/Mj 4,60 (1H, dupleto, J = 7,5 Hz); 4,82 (1H, tripleto, J = 5,5 Hz); 6,72 - 6,83 (3H, multipleto); 7,01 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,04 (1H, singuleto); 7,11 (1H, singuleto largo); 7,24 (1H, dupleto, J = 8 Hz).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13) VmaxCm'1: 3437, 3382, 2970, 2933, 2875, 2862, 1668, 1595, 1531, 1519, 1473, 1456, 1421, 1386, 1367, 1308, 1282, 1162, 1123, 1109. EXEMPLO 174 N-r2-t-Butil-5-(N,-isopropilureidometil)fenill-3-(3.4.5-trimetoxifenil)octanamida (Composto No. 4261
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 171, mas utilizando N-(2-t-butil-5-aminometilfenil)-3-(3,4,5-trimetoxifenil)octa-namida (preparada tal como descrito na Preparação 72D), foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,85 - 0,87 (3H, multipleto); 1,09 - 1,13 (6H, tripleto, J = 6,5 Hz); 1,15 - 1,27 (6H, multipleto); 1,21 (9H, singuleto); 1,64 - 1,70 (2H, multipleto); 2,47 (1H, dupleto de dupletos, J = 10Hz& 14 Hz); -381 - l/tfoί 2.72 (1H, dupleto de dupletos, J = 5 Hz & 14 Hz); 3,12 - 3,20 (1H, multipleto); 3,78 - 3,87 (1H, multipleto); 3.82 (3H, singuleto); 3.83 (6H, singuleto); 4,08 (1H, dupleto de dupletos, J = 5,5 Hz & 15 Hz); 4,27 (1H, dupleto de dupletos, J = 5,5 Hz & 15 Hz); 4.72 (1H, dupleto, J = 7,5 Hz); 4,89 (1H, tripleto, J = 5,5 Hz); 6,49 (2H, singuleto); 6,80 (1H, singuleto); 6,86 (1H, singuleto); 7,05 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,25 (1H, dupleto, J = 8 Hz).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13) vmax cm'1: 3432, 3383, 2968, 2934, 2874, 2861, 1668, 1591, 1531, 1511, 1480, 1465, 1423, 1386, 1366, 1323, 1156, 1130, 1079, 1003. EXEMPLO 175 N-^-t-Butil-S-ÍNMsopropilureidometiUfemlI-S-teAS-trimetoxifeniUoctanamida f Composto No. 4491
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 171, mas utilizando N-(2-t-butil-5-aminometilfenil)-3-(2,4,5-trimetoxifenil)octa-namida (preparada tal como descrito na Preparação 72B), foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido branco, que funde a 153 - 154°C (a partir de cloreto de metileno-hexano). -382- iyl4^
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,83 - 0,86 (3H, multipleto); 1,12 (6H, dupleto, J = 6,5 Hz); 1,16 - 1,28 (6H, multipleto); 1,25 (9H, singuleto); 1,69 - 1,74 (2H, multipleto); ^ 2,66 (1H, dupleto de dupletos, J = 6 Hz & 14,5 Hz); 2,73 (1H, dupleto de dupletos, J = 9 Hz & 14,5 Hz); 3,45 - 3,52 (1H, multipleto); 3,78 (3H, singuleto); 3,81 - 3,90 (1H, multipleto); 3,83 (3H, multipleto); 3,86 (3H, multipleto); 4,10 - 4,23 (2H, multipleto); 4,51 (1H, dupleto, J = 7,5 Hz); 4,67 (1H, tripleto, J = 5,5 Hz); φ 6,51 (1H, singuleto); 6,76 (1H, singuleto); 6,96 (1H, singuleto); 7,03 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,27 (1H, dupleto, J = 8 Hz).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHCI3) vmax cm'1: 3437, 3387, 2999, 2963, 2935, 2873, 2860, 2838, 1732, 1668, 1612, 1530, 1526, 1510, 1480, 1467, 1456, 1440, 1421, 1400, 1367, 1319, 1181, 1133, 1079, 1036. - 383 -
Uuj EXEMPLO 176 N-r2-t-Butil-5-('Nl-isoproi3Í1ureidometi1)fenil1-3-(2.4.6-trimetoxifeninoctanamida (Composto No. 439)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 171, mas utilizando N-(2-t-butil-5-aminometilfeni1)-3-(2,4,6-trimetoxifenil)octa-namida (preparada tal como descrito na Preparação 72C), foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido branco, que funde a 178 - 179°C (a partir de cloreto de metileno-hexano).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,82 - 0,85 (3H, multipleto); 1,10 (6H, dupleto, J = 6,5 Hz); 1,16- 1,31 (6H, multipleto); 1,25 (9H, singuleto); 1,61 - 1,68 (1H, multipleto); 1,84 - 1,89 (1H, multipleto); 2.68 (1H, dupleto de dupletos, J = 6 Hz & 14,5 Hz); 3,00 (1H, dupleto de dupletos, J = 10 Hz & 14,5 Hz); 3,71 - 3,87 (2H, multipleto); 3,76 (3H, singuleto); 3.79 (6H, singuleto); 4,07 (2H, dupleto, J = 6 Hz); 4.69 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 4.79 (1H, tripleto, J = 6 Hz); 6,12 (2H, singuleto); 6,83 (1H, dupleto, J = 1,5 Hz); 6,98 (1H, dupleto de dupletos, J = 1,5 Hz & 8 Hz); -384-
7,16 (1Η, singuleto); 7,24 (1H, dupleto, J = 8 Hz).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHCI3) vmaxcm'': 3438, 3387, 2999, 2965, 2935, 2873, 2861, 2841, 1731, 1668, 1608, 1592, 1530, 1492, 1481, 1467, 1456, 1439, 1420, 1386, 1368, 1327, 1153, 1124, 1101 1063, 1041. EXEMPLO 177 N-r2-t-Buti1-5-(succinimidometil)fenill-3-(2.4.5-trimetoxifeninoctanamida (Composto No. 440)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 143, mas utilizando N-(2-t-butil-5-aminometilfenil)-3-(2,4,5-trimetoxifenil)octa-namida (preparada tal como descrito na Preparação 72B), foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,83 - 0,86 (3H, multipleto); 1,16 - 1,28 (6H, multipleto); 1,23 (9H, singuleto); 1.69 - 1,73 (2H, multipleto); 2,63 - 2,75 (2H, multipleto); 2.69 (4H, singuleto); 3,48 - 3,55 (1H, multipleto); 3,80 (3H, singuleto); 3,84 (3H, singuleto); 3,87 (3H, singuleto); - 385 -
Umj 4,57 (2H, singuleto); 6,53 (1H, singuleto); 6,74 (1H, singuleto); 7,10 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,26 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,31 (1H, singuleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHCI3) vmax cm"1: 2960, 2935, 2873, 2859, 2838, 1777, 1706, 1683, 1612, 1572, 1510, 1467, 1456, 1439, 1432, 1400, 1367, 1347, 1334, 1296, 1167, 1036. EXEMPLO 178 N-r2-t-Butil-5-(ftalimidometil)fenin-3-(2.4.5-trirnetoxifenil)octanamida (Composto No. 441)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 142, mas utilizando N-(2-t-butil-5-aminometilfenil)-3-(2,4,5-trimetoxifenil)octa-namida (preparada tal como descrito na Preparação 72B), foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância amarelo-pálida semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,83 - 0,86 (3H, multipleto); 1,06 - 1,25 (6H, multipleto); 1,22 (9H, singuleto); 1,70 - 1,71 (2H, multipleto); 2,63 - 2,75 (2H, multipleto); 3,49 - 3,54 (1H, multipleto); 3,79 (3H, singuleto); -386- ί*, 3,83 (3Η, singuleto); 3,87 (3Η, singuleto); 4,76 (2Η, singuleto); 6,54 (1H, singuleto); 6,74 (1H, singuleto); 7,03 (1H, singuleto); 7,15 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,26 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,40 (1H, singuleto); 7,67 - 7,72 (2H, multipleto); 7,80 - 7,85 (2H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13) v^cm'1: 2960, 2935, 2873, 2859, 2838, 1772, 1716, 1682, 1613, 1572, 1510, 1468, 1456, 1439, 1433, 1395, 1366, 1346, 1325, 1181, 1134, 1102, 1088, 1080, 1036. EXEMPLO 179 N-í2-t-Butil-5-(N-acetilaminometil)fenill-3-(2.4.5-trimetoxifenil)octanamida (Composto No, 4421
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 144, mas utilizando N-(2-t-butil-5-aminometilfenil)-3-(2,4,5-trimetoxifenil)octa-namida (preparada tal como descrito na Preparação 72B) e anidrido acético, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,83 - 0,86 (3H, multipleto); - 387 - (/Ufrj 1,17 - 1,30 (6Η, multipleto); 1,27 (9Η, singuleto); 1,69 - 1,74 (2H, multipleto); 1,99 (3H, singuleto); 2,66 (1H, dupleto de dupletos, J = 6 Hz & 14,5 Hz); 2.74 (1H, dupleto de dupletos, J = 9 Hz & 14,5 Hz); 3,46 - 3,53 (1H, multipleto); 3,79 (3H, singuleto); 3,83 (3H, singuleto); 3,86 (3H, singuleto); 4,26 - 4,36 (2H, multipleto); 5,85 (1H, largo); 6,51 (1H, singuleto); 6.75 (1H, singuleto); 7,06 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,10 (1H, singuleto); 7,12 (1H, singuleto largo); 7,30 (1H, dupleto, J = 8 Hz).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHCI3) vmax cm'1: 3447, 2960, 2935, 2873, 2859, 2838, 1672, 1612, 1571, 1510, 1480, 1466, 1456, 1440, 1423, 1400, 1370, 1317, 1182, 1135, 1107, 1179, 1136. EXEMPLO 180 N-r2-t-Butil-5-('Nl-3-piridilcarbonilaminometil~)fenill-3-r2.4.5--trimetoxifenilloctanamida (Composto No. 4431
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo - 388 - (/Mj 144, mas utilizando N-(2-t-butil-5-aminometilfenil)-3-(2,4,5-trimetoxifenil)octa-namida (preparada tal como descrito na Preparação 72B) e hidrocloreto de cloreto de nicotinoilo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,82 - 0,85 (3H, multipleto); 1,16 - 1,27 (6H, multipleto); φ 1,27 (9H, singuleto); 1,68 - 1,74 (2H, multipleto); 2,66 (1H, dupleto de dupletos, J = 6 Hz & 14 Hz); 2,74 (1H, dupleto de dupletos, J = 9 Hz & 14 Hz); 3.45 - 3,52 (1H, multipleto); 3,78 (3H, singuleto); 3.81 (3H, singuleto); 3,84 (3H, singuleto); 4.45 - 4,57 (2H, multipleto); 6,50 (2H, singuleto); φ 6,74 (1H, singuleto); 6.81 (1H, largo); 7.11 - 7,18 (3H, multipleto); 7,32 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,37 (1H, dupleto de dupletos, J = 5 Hz & 8 Hz); 8.12 (1H, tripleto de dupletos, J = 2 Hz & 8 Hz); 8,71 (1H, dupleto, J = 4 Hz); 9,01 (1H, singuleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13) vmax cm'1 : 3447, 2960, 2935, 2873, 2859, 2838, 1669, 1612, 1592, 1571, 1510, 1467, 1440, 1421, 1400, 1366, 1292, 1273, 1182, 1154, 1134, 1110, 1181, 1036. ·389· (ΑΛη EXEMPLO 181 N-r2-t-Butil-5-(Nl-2-piridilcarbonilaminometinfenil1-3-(2<4,5--trimetoxifeniDoctanamida (Composto No. 444)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 144, mas utilizando N-(2-t-butil-5-aminometilfenil)-3-(2,4,5-trimetoxifenil)octa-namida (preparada tal como descrito na Preparação 72B) e hidrocloreto de cloreto de picolinoílo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância amarelo-clara semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,82 - 0,85 (3H, multipleto); 1,16 - 1,30 (6H, multipleto); 1,26 (9H, singuleto); 1,70 - 1,71 (2H, multipleto); 2,66 (1H, dupleto de dupletos, J = 6 Hz & 14,5 Hz); 2.73 (1H, dupleto de dupletos, J = 8,5 Hz & 14,5 Hz); 3,48 - 3,55 (1H, multipleto); 3,78 (3H, singuleto); 3,82 (3H, singuleto); 3,86 (3H, singuleto); 4,57 (2H, dupleto, J = 6 Hz); 6,50 (1H, singuleto); 6.74 (1H, singuleto); 7,09 (1H, singuleto largo); 7,14 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,31 (1H, dupleto, J = 8 Hz); - 390 -
7,32 (1Η, singuleto); 7,40 - 7,43 (1H, multipleto); 7,84 (1H, dupleto de tripletos, J = 2 Hz & 7,5 Hz); 8,21 (1H, dupleto, J = 7,5 Hz); 8,34 (1H, largo); 8,52 (1H, dupleto, J = 4,5 Hz).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHCI3) vmaxcm'‘: 3392, 2960, 2935, 2873, 2859, 2838, 1675, 1612, 1593, 1571, 1527, 1511, 1466, 1438, 1423, 1400, 1366, 1316, 1301, 1290, 1181, 1162, 1135, 1110, 1089, 1081, 1037, 1000. EXEMPLO 182 N-r2-t-Butil-5-(N,-4-piridilcarbonilaminometil)fenin-3-r2.4.5--trimetoxifenilloctanamida (Composto No. 4451
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 144, mas utilizando N-(2-t-butil-5-aminometilfenil)-3-(2,4,5-trimetoxifenil)octa-namida (preparada tal como descrito na Preparação 72B) e hidrocloreto de cloreto de isonicotinoílo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,82 - 0,85 (3H, multipleto); 1,17 - 1,28 (6H, multipleto); 1,28 (9H, singuleto); 1,70 - 1,72 (2H, multipleto); 2,67 (1H, dupleto de dupletos, J = 6,5 Hz & 14,5 Hz); -391 -
Um, ^ 2.74 (1H, dupleto de dupletos, J = 9 Hz & 14,5 Hz); 3.45 - 3,52 (1H, multipleto); 3,78 (3H, singuleto); 3,81 (3H, singuleto); 3,84 (3H, singuleto); 4.45 - 4,56 (2H, multipleto); 6,49 (1H, singuleto); 6.74 (1H, singuleto); 6.74 (1H, largo); 7,11 - 7,14 (2H, multipleto); 7,19 (1H, singuleto largo); 7,32 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,63 - 7,65 (2H, multipleto); 8,73 (2H, dupleto, J = 6 Hz).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHCI3) vmax cm'1: 3444, 2961, 2935, 2873, 2859, 2838, 1672, 1611, 1602, 1570, 1557, 1511, 1482, 1466, 1456, 1440, 1423, 1409, 1400, 1366, 1291, 1271, 1182, 1152, 1135, 1109, 1081, 1068, 1036. EXEMPLO 183 N-r2-t-Buti1-5-(N'-t-butoxicarbonilaminometil)fenill-3-(2.4.5--trimetoxifeniDoctanamida (Composto No. 446)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 144, mas utilizando N-(2-t-butil-5-aminometilfenil)-3-(2,4,5-trimetoxifenil)octa-namida (preparada tal como descrito na Preparação 72B) e dicarbonato de - 392 - di-t-butilo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,83 - 0,86 (3H, multipleto); 1.21 - 1,26 (6H, multipleto); 1,26 (9H, singuleto); 1,45 (9H, singuleto); ^ 1,69 - 1,74 (2H, multipleto); 2,66 (1H, dupleto de dupletos, J = 6,5 Hz & 14,5 Hz); 2.73 (1H, dupleto de dupletos, J = 8,5 Hz & 14,5 Hz); 3,47 - 3,54 (1H, multipleto); 3,79 (3H, singuleto); 3,83 (3H, singuleto); 3,87 (3H, singuleto); 4.21 (2H, dupleto, J = 5,5 Hz); 4,85 (1H, largo); φ 6,51 (1H, singuleto); 6.74 (1H, singuleto); 7.06 (1H, dupleto, J - 8 Hz); 7.07 (1H, singuleto largo); 7,16 (1H, singuleto); 7,29 (1H, dupleto, J = 8 Hz).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHCI3) vmax cm"1: 3452, 2960, 2935, 2873, 2860, 2838, 1709, 1612, 1571, 1510, 1480, 1467, 1455, 1440,1368, 1330, 1317, 1168, 1136, 1111, 1079, 1036. -393 - EXEMPLO 184 N-r2-t-Buti1-5-(2-N’.N,-dimetilcarbamoiletil)fenill-3-(2,4.5--trimetoxifeninoctanamida (Composto No. 447)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 8, mas utilizando N-[2-t-butil-5-(2-carboxietil)fenil]-3-(2,4,5-trimetoxifenil)octa-namida (preparada tal como descrito na Preparação 84) e dimetilamina, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,84 (3H, tripleto, J = 5,7 Hz); 1,26 (9H, singuleto); 1,15-1,33 (6H, multipleto); 1,66 (2H, multipleto); 2,57 (2H, tripleto, J = 8,0 Hz); 2,61 - 2,77 (2H, multipleto); 2,87 (2H, tripleto, J = 8,0 Hz); 2,94 (6H, singuleto); 3,47 - 3,56 (1H, multipleto); 3,79 (3H, singuleto); 3,83 (3H, singuleto); 3,86 (3H, singuleto); 6,50 (1H, singuleto); 6,74 (1H, singuleto); 6,99 (1H, dupleto, J = 8,2 Hz); 7,08 (1H, singuleto); 7,17 (1H, singuleto); 7,24 (1H, dupleto, J = 8,2 Hz). -394- Οη
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13) vmax cm'1: 3463, 3404, 2959, 2935, 2860, 1676, 1636, 1510, 1466, 1401, 1037. EXEMPLO 185 N-r2-t-Butil-5-(,2-carbamoiletil)feni11-3-(2.4.5-trimetoxifeni1)octanamida (Composto No. 4481
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 141, mas utilizando N-[2-t-butil-5-(2-carboxietil)fenil]-3-(2,4,5-trimetoxifenil)-octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 84), foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,85 (3H, tripleto, J = 5,5 Hz); 1.28 (9H, singuleto); 1,13-1,35 (6H, multipleto); 1,65 - 1,81 (2H, multipleto); 2,38 (2H, tripleto, J = 8,0 Hz); 2,67 (1H, dupleto de dupletos, J = 6,0,13,8 Hz); 2,74 - 2,87 (3H, multipleto); 3,36 - 3,46 (1H, multipleto); 3,80 (3H, singuleto); 3.84 (3H, singuleto); 3.85 (3H, singuleto); 5.28 (1H, singuleto largo); 6,02 (1H, singuleto largo); -395 - ΐΜη 6,51 (1Η, singuleto); 6,63 (1H, singuleto); 6,77 (1H, singuleto); 6,95 - 7,01 (2H, multipleto); 7,23 (1H, dupleto, J = 8,2 Hz).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHCI3) vmax cm'1: 3530, 3492, 3412, 3372, 2960, 2935, 2860, 1679, 1510, 1466, 1399, 1035. EXEMPLO 186 N-r2-t-Butil-5-(3-metilammo-3-oxopropil)fenill-3-(2.4.5--trimetoxifeniDoctanamida (Composto No. 1011
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 8, mas utilizando N-[2-t-butil-5-(2-carboxietil)fenil]-3-(2,4,5-trimetoxifenil)octana-mida (preparada tal como descrito na Preparação 84) e metilamina, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma dè uma substância incolor semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,79 - 0,91 (3H, multipleto); 1,27 (9H, singuleto); 1,13-1,33 (6H, multipleto); 1.65 - 1,80 (2H, multipleto); 2,32 (2H, tripleto, J = 8,0 Hz); 2.66 (1H, dupleto de dupletos, J = 6,1,14,0 Hz); 2,70 - 2,86 (6H, multipleto); 3,37 - 3,47 (1H, multipleto); - 396 - i/Λη 3,80 (3Η, singuleto); 3.84 (3Η, singuleto); 3.85 (3H, singuleto); 5,97 (1H, singuleto largo); 6,51 (1H, singuleto); 6,66 (1H, singuleto); 6,77 (1H, singuleto); 6,95 (1H, dupleto de dupletos, J = 1,2,8,1 Hz); 6,99 (1H, singuleto); 7,22 (1H, dupleto, J = 8,1 Hz).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13) vmaxcm'1: 3463, 3395, 2960, 2935, 2860, 1668, 1612, 1510, 1466, 1416, 1035. EXEMPLO 187 N-(2-t-Butil-5-carbamoilfenilV3-í2.4.5-trimetoxifenil)octanamida (Composto No. 4501
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 8, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-(2,4,5-trimetoxifenil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 74B), foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de cristais incolores, que funde a 166 - 167°C (a partir de cloreto de metileno-hexano).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,81 - 0,89 (3H, multipleto); 1,30 (9H, singuleto); 1,14 - 1,35 (6H, multipleto); -397- 1,67 - 1,77 (2H, multipleto); 2,66 - 2,78 (2H, multipleto); 3,45 - 3,54 (1H, multipleto); 3,79 (3H, singuleto); 3,84 (3H, singuleto); 3,86 (3H, singuleto); 5,47 (1H, largo); 6,10 (1H, largo); 6,51 (1H, singuleto); 6,76 (1H, singuleto); 7,12 (1H, singuleto); 7,43 (1H, dupleto, J = 8,4 Hz); 7,50 (1H, dupleto, J = 1,5 Hz); 7,65 (1H, dupleto de dupletos, J = 2,0 & 8,4 Hz).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHCI3) vmaxcm ': 3528, 3414, 2961, 2935, 2859, 1678, 1587, 1510, 1466, 1035. EXEMPLO 188 N- Γ 2-t-Buti 1-5 -(Nl-2-piridilcarbonilaminometil)feni 11-3-(2.4--dimetoxifeniPoctanamida (Composto No. 397)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 169, mas utilizando N-(2-t-butil-5-aminometilfenil)-3-(2,4-dimetoxifenil)octana-mida (preparada tal como descrito na Preparação 72F), foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma. - 398 -
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,83 (3H, tripleto, J = 6,3 Hz); 1.26 (9H, singuleto); 1,10 - 1,35 (6H, multipleto); 1.64 - 1,77 (2H, multipleto); 2.64 (1H, dupleto de dupletos, J = 6,3 & 14,3 Hz); 2,74 (1H, dupleto de dupletos, J = 8,7 & 14,3 Hz); 3,48 - 3,54 (1H, multipleto); 3,77 (6H, singuleto); 4,57 (2H, dupleto, J = 6,1 Hz); 6,40 - 6,49 (2H, multipleto); 7,03 (1H, singuleto largo); 7,06-7,16 (2H, multipleto); 7.27 - 7,34 (2H, multipleto); 7,38 - 7,45 (1H, multipleto); 7,82 - 7,87 (1H, multipleto); 8,22 (1H, dupleto, J = 8,2 Hz); 8,33 (1H, largo); 8,53 (1H, dupleto, J = 4,9 Hz).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHCI3) vmax cm'1: 3392,2960, 2933,2861, 1675, 1614, 1527, 1507, 1466, 1290, 1158, 1037. EXEMPLO 189 N-r2-t-Butil-5-(succinimidometil)fenill-3-(3.4.5-trimetoxifenil)octanamida ÍComposto No. 427)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 143, mas utilizando N-[2-t-butil-5-bromometilfenil]-3-(3,4,5-trimetoxifenil)octa- -399- (Μη ^ (J^—η namida (preparada tal como descrito na Preparação 70F), foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,84 - 0,87 (3H, multipleto); 1,14 - 1,33 (6H, multipleto); 1,17 (9H, singuleto); 1.64 - 1,72 (2H, multipleto); 2,56 (1H, dupleto de dupletos, J = 9 Hz & 14,5 Hz); 2.65 - 2,73 (5H, multipleto); 3,13 - 3,20 (1H, multipleto); 3,81 (3H, singuleto); 3.84 (6H, singuleto); 4,59 (2H, singuleto); 6,47 (2H, singuleto); 6.84 (1H, singuleto); 7,11 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,25 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,49 (1H, singuleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHCI3) vmax cm'1: 2961, 2935, 2874, 2860, 2842, 1777, 1706, 1682, 1591, 1574, 1510, 1464, 1432, 1425, 1400, 1348, 1334, 1166, 1130, 1003. EXEMPLO 190 N-r2-t-Butil-5-(ftalimidometil)fenill-3-(3.4.5-trimetoxifenil)octanamida (Composto No. 428)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo -400- t'/lMy 142, mas utilizando N-[2-t-butil-5-bromometilfenil]-3-(3,4,5-trimetoxifenil)octa-namida (preparada tal como descrito na Preparação 70F), foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,85 - 0,87 (3H, multipleto); 1,13-1,32 (6H, multipleto); ^ 1,16 (9H, singuleto); 1,61 - 1,74 (2H, multipleto); 2.56 (1H, dupleto de dupletos, J = 9 Hz & 14,5 Hz); 2,71 (1H, dupleto de dupletos, J = 5,5 Hz & 14,5 Hz); 3,14 - 3,21 (1H, multipleto); 3.80 (3H, singuleto); 3.84 (6H, singuleto); 4,78 (2H, singuleto); 6,47 (2H, singuleto); 6.84 (1H, singuleto); 7,16 (1H, dupleto, J = 8,5 Hz); 7,26 (1H, dupleto, J = 8,5 Hz); 7.57 (1H, singuleto); 7,68-7,71 (2H, multipleto); 7.81 - 7,84 (2H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHCI3) vmaxcm'': 2961, 2934, 2874, 2860, 2842, 1772, 1716, 1685, 1591, 1574, 1510, 1465, 1425, 1395, 1366, 1346, 1324, 1153, 1130, 1103, 1088, 1080, 1004. -401 - Ι/Αη EXEMPLO 191 N-í2-t-Butil-5-fN-aceti1aminometil)fenill-3-(3.4.5-trimetoxifeninoctanamida (Composto No. 429)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 144, mas utilizando N-(2-t-butil-5-aminometilfenil)-3-(3,4,5-trimetoxifenil)octa-namida (preparada tal como descrito na Preparação 72D) e anidrido acético, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,85 - 0,87 (3H, multipleto); 1,17-1,27 (6H, multipleto); 1,21 (9H, singuleto); 1,61 - 1,73 (2H, multipleto); 2,00 (3H, singuleto); 2,53 (1H, dupleto de dupletos, J = 9,5 Hz & 14 Hz); 2,73 (1H, dupleto de dupletos, J = 5,5 Hz & 14 Hz); 3,13 - 3,20 (1H, multipleto); 3,81 (3H, singuleto); 3.84 (6H, singuleto); 4.28 (1H, dupleto de dupletos, J = 5,5 Hz & 14,5 Hz); 4,36 (1H, dupleto de dupletos, J = 5,5 Hz & 14,5 Hz); 5,90 (1H, largo); 6,48 (2H, singuleto); 6.84 (1H, singuleto largo); 7,07 (1H, dupleto de dupletos, J = 1 Hz & 8 Hz); 7,18 (1H, dupleto, J = 1 Hz); 7.28 (1H, dupleto, J = 8 Hz). -402- [/ϋνη
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13) vmax cm'1: 3448, 2961, 2934, 2874, 2861, 2842, 1672, 1591, 1572, 1510, 1477, 1465, 1423, 1397, 1369, 1324,1259,1154,1130,1004. EXEMPLO 192 N-r2-t-Butil-5-rN,-3-piridilcarbonilaminometil)fenill-3-(3A5--trimetoxifeniOoctanamida (Composto No. 430)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 147, mas utilizando N-(2-t-butil-5-aminometilfenil)-3-(3,4,5-trirnetoxifenil)octa-namida (preparada tal como descrito na Preparação 72D) e hidrocloreto de cloreto de nicotinoílo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,84 - 0,87 (3H, multipleto); 1,13 - 1,38 (6H, multipleto); 1,22 (9H, singuleto); 1,64- 1,71 (2H, multipleto); 2,52 (1H, dupleto de dupletos, J = 9,5 Hz & 14 Hz); 2,74 (1H, dupleto de dupletos, J = 5,5 Hz & 14 Hz); 3,12-3,19(1H, multipleto); 3.81 (3H, singuleto); 3.82 (3H, singuleto); 3,84 (3H, singuleto); 4,44 (1H, dupleto de dupletos, J = 5,5 Hz & 14,5 Hz); 4,57 (1H, dupleto de dupletos, J = 5,5 Hz & 14,5 Hz); -403 - (/1/1*1 6,48 (2Η, singuleto); 6,85 (1Η, singuleto largo); 6,88 (1H, largo); 7,11 (1H, singuleto); 7,16 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,31 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,37 (1H, dupleto de dupletos, J = 4,5 Hz & 8 Hz); 8,15 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 8,71 (1H, dupleto de dupletos, J = 1,5 Hz & 4,5 Hz); 9,04 (1H, dupleto, J = 1,5 Hz).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHCI3) vmax cm'1: 3447, 2962, 2935, 2874, 2860, 2842, 1672, 1591, 1573, 1511, 1465, 1422, 1363, 1323, 1296, 1154, 1130, 1082, 1027, 1003. EXEMPLO 193 N-r2-t-Butil-5-rN,-t-butoxicarbonilaminometiDfenil-3-('3.4.5--trimetoxifeniPoctanamida (Composto No. 431)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 144, mas utilizando N-(2-t-butil-5-arninometilfenil)-3-(3,4,5-trimetoxifenil)octa-namida (preparada tal como descrito na Preparação 72D) e dicarbonato de di-t-butilo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,85 - 0,87 (3H, multipleto); 1,17- 1,27 (6H, multipleto); -404-
Um, ^ Ί 1,21 (9H, singuleto); 1,45 (9H, singuleto); 1,61 - 1,73 (2H, multipleto); 2,55 (1H, dupleto de dupletos, J = 9 Hz & 14 Hz); 2,71 (1H, dupleto de dupletos, J = 5,5 Hz & 14 Hz); 3,12 - 3,20 (1H, multipleto); 3,81 (3H, singuleto); 3.84 (6H, singuleto); 4,23 (2H, dupleto, J = 13 Hz); 4.85 (1H, largo); 6,47 (2H, singuleto); 6,87 (1H, singuleto largo); 7,06 (1H, dupleto, J = 5,5 Hz); 7,27 - 7,31 (2H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13) vmax cm'1: 3452, 2962, 2934, 2874, 2861, 2842, 1769, 1591, 1574, 1510, 1505, 1477, 1464, 1423, 1394, 1379, 1368, 1324, 1165, 1130, 1079, 1050, 1030, 1004. EXEMPLO 194 N-r2-t-Butil-5-('succinimidometil)fenill-3-(r2.4.6-trímetoxifenilloctanamida (Composto No. 4321
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 143, mas utilizando N-(2-t-butil-5-aminometilfenil)-3-(3,4,5-trimetoxifenil)octa-namida (preparada tal como descrito na Preparação 72D), foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma. -405 - (/ΪΛη
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,81 - 0,85 (3H, multipleto); 1,09 - 1,15 (1H, multipleto); 1.18 - 1,30 (5H, multipleto); 1.25 (9H, multipleto); 1,60 - 1,66 (1H, multipleto); 1,84 - 1,88 (1H, multipleto); 2,65 - 2,72 (5H, multipleto); 2,98 (1H, dupleto de dupletos, J = 10 Hz & 14,5 Hz); 3,75 - 3,89 (1H, multipleto); 3,79 (9H, singuleto); 4,55 (2H, singuleto); 6,14 (2H, singuleto); 7,06 - 7,11 (2H, multipleto); 7.18 (1H, singuleto); 7.25 (1H, dupleto, J = 8,5 Hz).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13) vmaxcm'': 2960, 2938, 2873, 2860, 2841, 1777, 1706, 1682, 1608, 1592, 1510, 1492, 1467, 1456, 1432, 1422, 1399, 1366, 1346, 1333, 1296, 1166, 1153, 1124, 1101, 1163, 1041. EXEMPLO 195 N-r2-t-Butil-5-(ftalimidometil)fenil1-3-(2.4.6-trimetoxifenil)octanamida (Composto No. 433)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo -406-
142, mas utilizando N-(2-t-butil-5-aminometilfenil)-3-(3,4,5-trimetoxifenil)octa-namida (preparada tal como descrito na Preparação 72D), foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,82 - 0,85 (3H, multipleto); 1,08 - 1,11 (1H, multipleto); 1,17-1,29 (5H, multipleto); 1,23 (9H, singuleto); 1,60 - 1,65 (1H, multipleto); 1,84 - 1,88 (1H, multipleto); 2,69 (1H, dupleto de dupletos, J = 5,5 Hz & 14,5 Hz); 2,98 (1H, dupleto de dupletos, J = 10 Hz & 14,5 Hz); 3,78 (9H, singuleto); 3.80 - 3,89 (1H, multipleto); 4,74 (2H, singuleto); 6,14 (2H, singuleto); 7,06 (1H, singuleto); 7,13 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7.25 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7.26 (1H, singuleto); 7,68 - 7,72 (2H, multipleto); 7.80 - 7,85 (2H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHCI3) vmax cm'1: 2960, 2936, 2873, 2860, 2841, 1772, 1716, 1678, 1608, 1592, 1492, 1469, 1456, 1432, 1422, 1394, 1346, 1328, 1153, 1124, 1101, 1089, 1064, 1041. . 407 - Ι/ίΆη EXEMPLO 196 N-r2-t-Butil-5-(N-acetilaminometil')fenill-3-('2.4.6-trimetoxifeniDoctanamida (Composto No. 434)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 144, mas utilizando N-(2-t-butil-5-aminometilfenil)-3-(2,4,6-trimetoxifenil)octa-namida (preparada tal como descrito na Preparação 72C) e anidrido acético, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,82 - 0,85 (3H, multipleto); 1.11 - 1,12( 1H, multipleto); 1,19 - 1,32 (5H, multipleto); 1.28 (9H, singuleto); 1,62 - 1,65 (1H, multipleto); 1,83 - 1,88 (1H, multipleto); 1,99 (3H, singuleto); 2.79 (1H, dupleto de dupletos, J = 6 Hz & 14,5 Hz); 3.00 (1H, dupleto de dupletos, J = 10 Hz & 14,5 Hz); 3,73 - 3,84 (1H, multipleto); 3,77 (3H, singuleto); 3.79 (6H, singuleto); 4.29 (2H, dupleto, J = 5,5 Hz); 5,81 (1H, largo); 6.12 (2H, singuleto); 7.00 (1H, singuleto); 7,03 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7.29 (1H, dupleto, J = 8 Hz).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13) v^cm'1: 3446, 2961, 2935, 2873, 2860, 2841, 1672, 1608, 1592, 1514, 1493, 1467, 1456, 1439, 1420, 1372, 1328, 1153, 1124, 1101, 1063, 1040. EXEMPLO 197 N-r2-t-Butil-5-fNl-3-piridilcarbonilaminometillfenill-3-(2.4.6--trimetoxifeniPoctanamida íComposto No. 435)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 144, mas utilizando N-(2-t-butil-5-aminometilfenil)-3-(2,4,6-trimetoxifenil)octa-namida (preparada tal como descrito na Preparação 72C) e hidrocloreto de cloreto de nicotinoílo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,81 - 0,84 (3H, multipleto); 1,13 - 1,30 (6H, multipleto); 1,29 (9H, singuleto); 1,61 - 1,65 (1H, multipleto); 1,83 - 1,87 (1H, multipleto); 2,79 (1H, dupleto de dupletos, J = 6 Hz & 14,5 Hz); 3,00 (1H, dupleto de dupletos, J = 10 Hz & 14,5 Hz); 3,71 - 3,85 (1H, multipleto); 3,75 (3H, singuleto); 3,77 (6H, singuleto); 4,45 - 4,54 (2H, multipleto); 6,10 (2H, singuleto); -409 6,75 (1Η, largo); 7,06 (1H, dupleto, J = 1,5 Hz); 7.11 (1H, dupleto de dupletos, J = 2 Hz & 8 Hz); 7,17 (1H, singuleto); 7,31 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,37 (1H, dupleto de dupletos, J = 5 Hz & 8 Hz); 8.12 (1H, tripleto de dupletos, J = 2 Hz & 6 Hz); 8,71 (1H, dupleto de dupletos, J = l,5Hz&J = 5 Hz); 9,01 (1H, dupleto, J = 2 Hz).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13) vmax cm'1: 3445, 2961, 2937, 2873, 2861, 2841, 1668, 1608, 1592, 1574, 1515, 1492, 1467, 1456, 1438, 1420, 1397, 1366, 1329, 1294, 1153, 1124, 1101, 1063, 1040, 1027. EXEMPLO 198 N-r2-t-Butil-5-('N,-2-piridilcarbonilaminometinfenin-3-r2.4.6--trimetoxifeniPoctanamida ('Composto No. 436)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 144, mas utilizando N-(2-t-butil-5-aminometilfeniI)-3-(2,4,6-trimetoxifenil)octa-namida (preparada tal como descrito na Preparação 72C) e cloreto de hidrocloreto de picolinoílo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,81 - 0,84 (3H, multipleto); 1,10 - 1,34 (6H, multipleto); -410- ^ 1,28 (9H, singuleto); 1,63 - 1,67 (1H, multipleto); 1,83 - 1,88 (1H, multipleto); 2,69 (1H, dupleto de dupletos, J = 6 Hz & 14,5 Hz); 2,99 (1H, dupleto de dupletos, J = 10 Hz & 14,5 Hz); 3,71 - 3,86 (1H, multipleto); 3,77 (9H, singuleto); 4,55 (2H, dupleto, J = 6 Hz); 6.11 (2H, singuleto); 7.11 - 7,14 (3H, multipleto); 7,30 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,40 - 7,43 (1H, multipleto); 7,85 (1H, dupleto de tripletos, J = 1,5 Hz & 7,5 Hz); 8,31(1H, largo); 8,52 (1H, dupleto, J = 5 Hz).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13) vmaxcm'': 3391, 2960, 2934, 2873, 2861, 2841, 1675, 1608, 1592, 1572, 1527, 1492, 1466, 1457, 1436, 1421, 1366, 1328, 1291, 1153, 1124, 1101, 1063, 1042, 1000. EXEMPLO 199 N-r2-t-Butil-5-fN,-4-piridilcarbonilaminometil')fenill-3-(2,4.6--trimetoxifeniDoctanamida íComposto No. 437)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 144, mas utilizando N-(2-t-butil-5-aminometilfenil)-3-(2,4,6-trimetoxifenil)octa-namida (preparada tal como descrito na Preparação 72C) e hidrocloreto de cloreto -411 - (Μη de isonicotinoílo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido branco, que funde a 172,5°C (a partir de acetato de etilo).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,81 - 0,84 (3H, multipleto); 1.08 - 1,33 (6H, multipleto); 1,29 (9H, singuleto); 1,60 - 1,65 (1H, multipleto); 1,83 - 1,88 (1H, multipleto); 2,69 (1H, dupleto de dupletos, J = 6 Hz & 14,5 Hz); 3,01 (1H, dupleto de dupletos, J = 10 Hz & 14,5 Hz); 3,75 (3H, singuleto); 3,77 (6H, singuleto); 3,79 - 3,84 (1H, multipleto); 4,41 - 4,50 (2H, multipleto); 6,10 (2H, singuleto); 6,88 (1H, largo); 7,04 (1H, dupleto, J = 1,5 Hz); 7.09 (1H, dupleto de dupletos, J = 1,5 Hz & 8 Hz); 7,19 (1H, singuleto); 7,31 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,63 - 7,65 (2H, multipleto); 8,71 - 8,73 (2H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13) v^cm'1: 3671, 3443, 2961, 2937, 2873, 2860, 2841, 1730, 1672, 1608, 1592, 1557, 1525, 1514, 1488, 1467, 1456, 1439, 1420, 1366, 1328, 1295, 1270, 1153, 1124, 1101,1082,1066,1041. -412- Ι/Λη EXEMPLO 200 N-r2-t-Butil-5-rNl-t-butoxicarbonilaminometillfeni1]-^-(7 ά f>. -trimetoxifeniDoctanamida (Composto No. 438)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 144, mas utilizando N-(2-t-butil-5-aminometilfenil)-3-(2,4,6-trimetoxifenil)octa-namida (preparada tal como descrito na Preparação 72C) e dicarbonato de di-t-butilo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,81 - 0,85 (3H, multipleto); 1,26 - 1,32 (6H, multipleto); 1.28 (9H, singuleto); 1,45 (9H, singuleto); 1,61 - 1,65 (1H, multipleto); 1,84 - 1,88 (1H, multipleto); 2,69 (1H, dupleto de dupletos, J = 6 Hz & 14,5 Hz); 2,99 (1H, dupleto de dupletos, J = 10 Hz & 14,5 Hz); 3,74 - 3,85 (1H, multipleto); 3.77 (3H, singuleto); 3.78 (6H, singuleto); 4,19 (2H, dupleto, J = 5,5 Hz); 4,80 (1H, largo); 6,12 (2H, singuleto); 7,01 (1H, singuleto); 7,04 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,10 (1H, singuleto); 7.28 (1H, dupleto, J = 8 Hz). -413 - [/&η
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13) vmax cm'1: 3451,3406,2961,2934,2873,2861,2841,1709,1608,1592,1504,1495,1467,1 456,1439,1420,1394,1368,1329,1154,1125,1101,1079,1063,1042. EXEMPLO 201 N-r2-t-Butil-5-(N-metilcarbamoil)fenill-3-(2.3.4-trimetoxifenilloctanamida (Composto No. 465)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 8, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-(2,3,4-trimetoxifenil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 74A), foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de cristais incolores.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,84 - 0,92 (3H, multipleto); 1,15 - 1,38 (6H, multipleto); 1,31 (9H, singuleto); 1.65 - 1,78 (2H, multipleto); 2,60 - 2,72 (2H, multipleto); 2,96 (3H, dupleto, J = 4,9 Hz); 3,43 - 3,56 (1H, multipleto); 3,73 (3H, singuleto); 3,83 (3H, singuleto); 3.91 (3H, singuleto); 6,30 (1H, singuleto largo); 6.66 (1H, dupleto, J = 8,6 Hz); 6.91 (1H, dupleto, J = 8,6 Hz); -414-
l/MJ 7,14 (1H, singuleto largo); 7,40 (1H, dupleto, J = 8,6 Hz); 7,45 (1H, dupleto, J = 1,9 Hz); 7,62 (1H, dupleto de dupletos, J = 1,9 Hz & 8,6 Hz).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13) vmax cm'1: 3463, 2961, 2934, 1660, 1563, 1537, 1496, 1466, 1418, 1300, 1278, 1097. EXEMPLO 202 N-í2-t-Butil-5-(N-2-pirazinilcarbamoinfenill-3-(2.3.4-trimetoxifenil')octanamida (Composto No. 468)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 8, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-(2,3,4-trimetoxifenil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 74A) e 2-aminopirazina, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,84 - 0,86 (3H, multipleto); 1,14 - 1,37 (6H, multipleto); 1,33 (9H, singuleto); 1.68 - 1,80 (2H, multipleto); 2,70 - 2,73 (2H, multipleto); 3,41 - 3,51 (1H, multipleto); 3.68 (3H, singuleto); 3,78 (3H, singuleto); 3,93 (3H, singuleto); -415- Ι/ϋιη 6,70 (1Η, dupleto, J = 8,6 Hz); 6,93 (1H, dupleto, J = 8,6 Hz); 7,18 (1H, singuleto largo); 7,48 (1H, dupleto, J = 8,6 Hz); 7.67 - 7,75 (2H, multipleto); 8,29 - 8,30 (1H, multipleto); 8,37 - 8,38 (1H, dupleto, J = 2,6 Hz); 8,77 (1H, singuleto largo); 9.67 (1H, dupleto, J = 1,3 Hz).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHCI3) vmaxcm·’: 3412, 2962, 2934, 1687, 1536, 1496, 1466, 1413, 1299, 1097,1012. EXEMPLO 203 N-r2-t-Butil-5-ÍN,-2-piridilcarbamoil)fenill-3-(2.3.4-trimetoxifenil)octanamida (Composto No. 467)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 8, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-(2,3,4-trimetoxifenil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 74A) e 2-aminopiridina, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,83 - 0,87 (3H, multipleto); 1,18 - 1,41 (6H, multipleto); 1,33 (9H, singuleto); 1,69 - 1,85 (2H, multipleto); -416-
2.72 (2Η, dupleto, J = 7,5 Hz); 3,42 - 3,53 (1H, multipleto); 3.68 (3H, singuleto); 3,77 (3H, singuleto); 3.93 (3H, singuleto); 6.72 (1H, dupleto, J = 8,6 Hz); 6.94 (1H, dupleto, J = 8,6 Hz); 7,04 - 7,09 (1H, multipleto); 7,20 (1H, singuleto largo); 7,45 (1H, dupleto, J = 8,6 Hz); 7.65 (1H, dupleto, J = 2,0 Hz); 7.69 - 7,76 (2H, multipleto); 8,31 - 8,36 (2H, multipleto); 8.65 (1H, singuleto largo).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13) vmax cm'1: 3419, 2962, 2934, 1682, 1597,1578, 1496, 1433, 1309, 1097. EXEMPLO 204 N-í2-t-Butil-5-rNl-3-nH)-pirazolilcarbamoillfenil)-3-(2.3,4--trimetoxifeniOoctanamida (Composto No. 678)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 141, mas utilizando N-(2-t-buti1-5-carboxifenil)-3-(2,3,4-trimetoxifenil)octa-namida (preparada tal como descrito na Preparação 74A) e 3-aminopirazole, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma. -417- Ουιη
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,84 - 0,91 (3H, multipleto); 1,11 - 1,42 (6H, multipleto); 1,33 (9H, singuleto); 1,57 - 1,78 (2H, multipleto); 2,70 (2H, dupleto, J = 7,6 Hz); 3,41 - 3,55 (1H, multipleto); 3,73 (3H, singuleto); 3.82 (3H, singuleto); 3,90 (3H, singuleto); 4,09 (2H, singuleto); 5,96 (1H, dupleto, J = 2,0 Hz); 6,62 (1H, dupleto, J = 8,6 Hz); 6,88 (1H, dupleto, J = 8,6 Hz); 7,20 (1H, singuleto largo); 7,45 (1H, dupleto, J = 8,6 Hz); 7,78 (1H, dupleto, J = 8,6 Hz); 7.83 (1H, dupleto, J = 1,7 Hz); 8,07 (1H, dupleto, J = 1,7 Hz).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHCI3) vmax cm'1: 3487, 3403, 2961, 2934, 1687, 1617, 1575, 1496, 1466, 1374, 1277, 1097. EXEMPLO 205 N-r2-t-Buti1-5-('N'-4-piridilcarbamoilN)fenil1-3-('2.3.4-trimetoxifenil)octanamida (Composto No. 469)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo -418- 141, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-(2,3,4-trimetoxifenil)octa-namida (preparada tal como descrito na Preparação 74A) e 4-aminopiridina, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,78 - 0,88 (3H, multipleto); 1,10 - 1,38 (6H, multipleto); ^ 1,34 (9H, singuleto); 1,61-1,82 (2H, multipleto); 2.72 - 2,80 (2H, multipleto); 3,41 - 3,50 (1H, multipleto); 3,66 (3H, singuleto); 3.73 (3H, singuleto); 3.91 (3H, singuleto); 6,63 (1H, dupleto, J = 8,6 Hz); 6.91 (1H, dupleto, J = 8,6 Hz); φ 7,25 (1H, singuleto); 7,40 (1H, dupleto, J = 1,9 Hz); 7,48 (1H, dupleto, J = 8,3 Hz); 7,65 - 7,72 (3H, multipleto); 8,53 (2H, dupleto, J = 7,3 Hz); 8,98 (1H, singuleto largo).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13) vmaxcm'': 3427, 2962, 2934, 1687, 1597, 1590, 1506, 1495, 1466, 1416, 1332, 1281, 1096. -419-
<~2aÀí EXEMPLO 206 N-r2-t-Butil-5-(2-carbamoiletil)fenin-3-f2.3.4-trimetoxifenil)octanamida (Composto No. 470)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 141, mas utilizando N-[2-t-butil-5-(2-carboxietil)fenil]-3-(2,3,4-trimetoxifenil)-octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 79), foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,83 - 0,86 (3H, multipleto); 1,13-1,49 (6H, multipleto); 1,29 (9H, singuleto); 1,56 - 1,77 (2H, multipleto); 2,41 (2H, tripleto, J = 7,9 Hz); 2,59 - 2,74 (2H, multipleto); 2,82 (2H, tripleto, J = 7,9 Hz); 3,49 - 3,57 (1H, multipleto); 3,76 (3H, singuleto); 3,84 (3H, singuleto); 3,91 (3H, singuleto); 5.23 (1H, singuleto largo); 5,87 (1H, singuleto largo); 6.68 (1H, singuleto); 6.69 (1H, dupleto, J = 8,6 Hz); 6,93 (1H, dupleto, J = 8,6 Hz); 6,96 (1H, dupleto de dupletos, J = 1,9 Hz & 8,1 Hz); 7,02 (1H, singuleto); 7.23 (1H, dupleto, J = 8,1 Hz). -420- (/Λη
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHCI3) vmax cm'1: 3529, 3490, 3412, 2961, 2934, 1679, 1596, 1495, 1466, 1420, 1276, 1097, 1016. EXEMPLO 207 N-(2-t-Butil-5-carbamoilfeni1)-3-(2,3,4-trimetoxifenil)octanamida (Composto No. 93)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 141, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-(2,3,4-trimetoxifenil)octanami-da (preparada tal como descrito na Preparação 74A), foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,87 - 0,89 (3H, multipleto); 1,16 - 1,38 (6H, multipleto); 1,32 (9H, singuleto); 1,65 - 1,77 (2H, multipleto); 2,63 - 2,75 (2H, multipleto); 3,44 - 3,53 (1H, multipleto); 3,71 (3H, singuleto); 3,83 (3H, singuleto); 3.91 (3H, singuleto); 5,50 (1H, singuleto largo); 6,68 (1H, singuleto largo); 6,67 (1H, dupleto, J = 8,6 Hz); 6.91 (1H, dupleto, J = 8,6 Hz); - 421 - (Μη 7,17 (1Η, singuleto); 7,42 (1H, dupleto, J = 8,6 Hz); 7,49 (1H, dupleto, J = 1,2 Hz); 7,64 (1H, dupleto de dupletos, J = 1,8 Hz & 8,6 Hz).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHCI3) vmax cm'1: 3528, 3475, 3414, 2961, 2934, 2874, 2860, 1676, 1588, 1495, 1466, 1419, 1377, 1278, 1097. EXEMPLO 208 N-r2-t-Butil-5-('N'-2-tiazolilcarbamoilIfenill-3-r2.3.4-trimetoxifenil~)octanamida
(Composto No. 47P
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 8, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-(2,3,4-trimetoxifenil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 74A) e 2-aminotiazole, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,84 - 0,88 (3H, multipleto); 1,14 - 1,33 (6H, multipleto); 1,33 (9H, singuleto); 1,44 - 1,96 (3H, multipleto); 2,72 (2H, dupleto, J = 8,0 Hz); 3,40 - 3,50 (1H, multipleto); 3,65 (3H, singuleto); 3,76 (3H, singuleto); -422- (/Λη 3.93 (3Η, singuleto); 6,72 (1Η, dupleto, J = 8,6 Hz); 6.94 (1H, dupleto, J = 8,6 Hz); 7,00 (1H, dupleto, J = 3,3 Hz); 7,21 (1H, singuleto largo); 7,47 - 7,50 (2H, multipleto); 7,56 (1H, dupleto, J - 2,0 Hz); 7,75 (1H, dupleto de dupletos, J = 2,0 Hz & 8,5 Hz).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13) vmax cm'1: 3414,2962, 2934, 1676, 1601, 1537,1495, 1466, 1320,1282,1096. EXEMPLO 209 N-r2-t-Butil-5-rN,-3-piridilcarbamoil)fenill-3-(,2.3.4-trimetoxifenil)octanamida (Composto No. 472)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 8, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-(2,3,4-trimetoxifenil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 74A) e 3-aminopiridina, foi obtido 0 composto em epígrafe, sob a forma de uma substância cor-de-laranja semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,84 - 0,88 (3H, multipleto); 1,17 - 1,31 (6H, multipleto); 1,33 (9H, singuleto); 1.62 - 1,80 (2H, multipleto); 2.62 - 2,80 (2H, multipleto); -423 - 3.44 - 3,53 (1H, multipleto); 3,68 (3H, singuleto); 3,74 (3H, singuleto); 3.91 (3H, singuleto); 6,64 (1H, dupleto, J = 8,6 Hz); 6.92 (1H, dupleto, J = 8,6 Hz); 7.24 (1H, singuleto largo); 7,31 (1H, dupleto de dupletos, J = 4,8 Hz & 8,4 Hz); 7.45 - 7,48 (2H, multipleto); 7,70 (1H, dupleto de dupletos, J = 2,0 Hz & 8,4 Hz); 8.25 - 8,30 (1H, multipleto); 8,38 (1H, dupleto de dupletos, J = 1,3 Hz & 4,6 Hz); 8,73 - 8,76 (2H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHCI3) vmaxcm'': 3666,3428,2962,2934,1731,1679,1530,1496,1466,1421,1297,1096. EXEMPLO 210 N-{2-t-Butil-5-r2-Nl-r2-piridil)carbamoiletil1fenin-3-(23 A--trimetoxifenilloctanamida (Composto No. 473)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 8, mas utilizando N-[2-t-butil-5-(2-carboxietil)fenil]-3-(2,3,4-trimetoxifenil)octana-mida (preparada tal como descrito na Preparação 79) e 2-aminopiridina, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma. -424-
Uuj ^
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,85 - 0,87 (3H, multipleto); 1,15-1,38 (6H, multipleto); 1,29 (9H, singuleto); 1.64 - 1,80 (2H, multipleto); 2,53 - 2,77 (4H, multipleto); 2.91 (2H, tripleto, J - 7,9 Hz); 3,51 - 3,61 (1H, multipleto); 3,81 (3H, singuleto); 3,85 (3H, singuleto); 3.91 (3H, singuleto); 6.65 (1H, singuleto); 6,70 (1H, dupleto, J = 8,6 Hz); 6,90 - 7,05 (4H, multipleto); 7,23 (1H, dupleto, J = 8,2 Hz); 7.65 - 7,72 (1H, multipleto); 8,21 - 8,31 (2H, multipleto); 8,41 (1H, singuleto largo).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13) vmax cm'1: 3417, 2961, 2933, 1687, 1597, 1578, 1514, 1495, 1465, 1434, 1301, 1097. EXEMPLO 211 N-r2-t-Butil-5-(2-Nt-metilcarbamoiletiLfenill-3-(2.3.4-trimetoxifeninoctanamida (Composto No. 474)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 8, mas utilizando N-[2-t-butil-5-(2-carboxietil)fenil]-3-(2,3,4-trimetoxifenil)octana-mida (preparada tal como descrito na Preparação 79) e metilamina, foi obtido o -425- composto em epígrafe, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,83 - 0,87 (3H, multipleto); 1,13 - 1,37 (6H, multipleto); 1,28 (9H, singuleto); 1,55 - 1,78 (2H, multipleto); 2,34 (2H, tripleto, J - 8,2 Hz); 2,58 - 2,83 (4H, multipleto); 2,74 (3H, dupleto, J = 4,9 Hz); 3,44 - 3,58 (1H, multipleto); 3,76 (3H, singuleto); 3,84 (3H, singuleto); 3.91 (3H, singuleto); 5.91 (1H, singuleto largo); 6,64 - 6,72 (2H, multipleto); 6.91 - 7,00 (2H, multipleto); 7,03 (1H, singuleto largo); 7,21 (1H, dupleto, J = 8,1 Hz).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHCI3) vmax cm'1: 3463, 3394, 2961, 2934, 1668, 1495,1466, 1419, 1296, 1276, 1260, 1097. EXEMPLO 212 N-(2-t-Butil-5-rNl-3-nHVpirazolilcarbamoillfenin -3-(2,3--dimetoxifeniPoctanamida (Composto No. 6791
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo -426- tΛλη 141, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-(2,3-dimetoxifeni1)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 25) e 3-aminopirazole, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,73 - 0,89 (3H, multipleto); 1,10 - 1,39 (6H, multipleto); 1,31 (9H, singuleto); 1,52 - 1,80 (2H, multipleto); 2,70 (2H, dupleto, J = 7,7 Hz); 3,55 - 3,69 (1H, multipleto); 3.82 (3H, singuleto); 3,84 (3H, singuleto); 4,08 (2H, singuleto largo); 5,95 (1H, dupleto, J = 3,0 Hz); 6,76 (1H, dupleto, J = 8,1 Hz); 6.83 (1H, dupleto, J = 7,2 Hz); 7,01 (1H, tripleto, J = 8,1 Hz); 7,17 (1H, singuleto largo); 7,45 (1H, dupleto, J = 8,6 Hz); 7,78 (1H, dupleto, J = 8,6 Hz); 7,87 (1H, dupleto, J = 1,2 Hz); 8,07 (1H, dupleto, J = 2,7 Hz).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13) vmaxcm'': 3486, 3403, 2961, 2933, 1687, 1618, 1575, 1479, 1375, 1277. -427- (Μη EXEMPLO 213 N-í2-t-Butil-5-r2-N,-('2-tiazolil)carbamoiletillfenill-3-r2.3--dimetoxifeniDoctanamida (Composto No. 340)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 8, mas utilizando N-[2-t-butil-5-(2-carboxietil)fenil]-3-(2,3-dimetoxifenil)octanami-da (preparada tal como descrito na Preparação 77), foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de cristais incolores.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,82 - 0,85 (3H, multipleto); 1,11 - 1,31 (6H, multipleto); 1,28 (9H, singuleto); I, 64 - 1,81 (2H, multipleto); 2,69 (2H, dupleto, J = 7,5 Hz); 2.78 (2H, tripleto, J = 7,3 Hz); 2,98 (2H, tripleto, J = 7,3 Hz); 3,62 - 3,67 (1H, multipleto); 3.84 (3H, singuleto); 3.85 (3H, singuleto); 6.79 (1H, dupleto, J = 8,0 Hz); 6,84 (1H, dupleto, J = 7,6 Hz); 6,95 - 6,97 (2H, multipleto); 7,04 (1H, tripleto, J = 8,0 Hz); 7,10 (2H, singuleto); 7,23 (1H, dupleto, J = 8,0 Hz); 7,41 (1H, dupleto, J = 3,6 Hz); II, 3 (1H, singuleto largo). u*, ^
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHCI3) vmax cm'1: 3412,3173,2961,2934, 1731, 1687, 1563, 1536, 1480, 1274, 1167. EXEMPLO 214 N-(2-t-Butil-5-carbamoilfenilV3-[5-cloro-2-metoxi-4-(3-propilsul-fonilpropoxilfenillheptanamida f Composto No. 666)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 20, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-[5-cloro-2-metoxi-4-(3-propilsulfo-nilpropoxi)fenil]heptanamida (preparada tal como descrito na Preparação 3IX), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 144 - 150°C (acetato de etilo-hexano).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,85 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,05 - 1,40 (4H, multipleto); 1,10 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,33 (9H, singuleto); 1,53 - 1,82 (2H, multipleto); 1,82 - 2,02 (2H, multipleto); 2,30 - 2,44 (2H, multipleto); 2,67 (2H, dupleto, J = 7 Hz); 2,94 - 3,04 (2H, multipleto); 3,25 (2H, tripleto, J = 7 Hz); 3,45 - 3,61 (1H, multipleto); 3,80 (3H, singuleto); 4,17 (2H, tripleto, J = 7 Hz);
•429- (yiMj (A 5,40-5,61 (1H, largo); 6,12-6,38 (1H, largo); 6,48 (1H, singuleto); 7,04 - 7,68 (5H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3346, 3183, 1656, 1612, 1506, 1306, 1201, 1127, 1073, 1033. EXEMPLO 215 N-(2-t-Butil-5-carbamoilfenilV3-(4-butiril-2-metoxifenil)-5-metil-hexanamida (Composto No. 277)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 99, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-(4-butiril-2-metoxifenil)-5-metil--hexanamida (preparada tal como descrito na Preparação 64D), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 189 - 190°C (acetato de etilo).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,87 (3H, dupleto, J = 7 Hz); 0,89 (3H, dupleto, J = 7 Hz); 0,99 (3H, dupleto, J = 7 Hz); 1,29 (9H, singuleto); 1,47 - 1,69 (2H, multipleto); 1,70 - 1,86 (1H, multipleto); 1,75 (2H, sexteto, J = 7 Hz); 2,62 - 2,80 (2H, multipleto); 2,91 (2H, tripleto, J = 7 Hz); -«0- luy 3,70 - 3,83 (1H, multipleto); 3,89 (3H, singuleto); 5,27-5,61 (1H, largo); 6,05 - 6,40 (1H, largo); 7,08 - 7,71 (7H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmaxcm'': 1684, 1657, 1611, 1532, 1462, 1414, 1302, 1250, 1194, 1163, 1123. EXEMPLO 216 N-('2-t-Butil-5-carbamoilfenin-3-r4-(l-hidroxibutil)-2-meto-xifenil1-5-metil-hexanamida (Composto No. 2331
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 128, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carbamoilfenil)-3-(4-butiril-2-metoxifenil)--5-metil-hexanamida (preparada tal como descrito no Exemplo 215), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,87 (3H, dupleto, J = 7 Hz); 0,91 (3H, dupleto, J = 7 Hz); 0,92 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1.31 (4,5H, singuleto); 1.32 (4,5H, singuleto); 1,35 - 1,70 (5H, multipleto); 1,68 - 1,84 (2H, multipleto); 2,60 - 2,80 (2H, multipleto); 2,94 - 3,02 (0,5H, largo); -431 -
Umj 3,11 -3,20 (0,5H, largo); 3.58 - 3,75 (1H, multipleto); 3,78 (1,5H, singuleto); 3,82 (1,5H, singuleto); 4.59 - 4,69 (1H, multipleto); 5,32 - 5,57 (1H, largo); 6,18 - 6,46 (1H, largo); 6,90 - 7,50 (7H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm"1: 1660, 1614, 1560, 1515, 1465, 1419, 1366, 1254, 1159, 1119, 1039. EXEMPLO 217 N-(2-t-Buti1-5-carbamoilfenil)-3-(4-propionil-2-metoxifenil)-5-metil-hexanamida ('Composto No. 6671
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 99, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-(4-propionil-2-metoxifenil)-5-metil--hexanamida (preparada tal como descrito na Preparação 64E), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que fimde a 186,5 - 187°C (cloreto de metileno-hexano).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,86 (3H, dupleto, J = 7 Hz); 0,89 (3H, dupleto, J = 7 Hz); 1,21 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,29 (9H, singuleto); 1,48 - 1,61 (2H, multipleto); -432- i'/Um 1,72 - 1,87 (1H, multipleto); 2,62 - 2,83 (2H, multipleto); 2,97 (2H, quarteto, J = 7 Hz); 3,70 - 3,85 (1H, multipleto); 3,89 (3H, singuleto); 5,34 - 5,75 (1H, largo); 6,01 - 6,40 (1H, largo); 7,08 - 7,81 (7H, multipleto).
Espectro de Absorção, de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1680, 1655, 1612, 1533, 1500, 1465, 1450, 1412, 1383, 1366, 1254. EXEMPLO 218 N-(2-t-Butil-5-carbamoilfenil)-3-f4-n-hidroxipropilV2-metoxi-fenill-5-metil-hexanamida (Composto No. 6681
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 128, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carbamoilfenil)-3-(4-propionil-2-metoxifenil)-5-metil--hexanamida (preparada tal como descrito no Exemplo 217) foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,87 (3H, dupleto, J = 7 Hz); 0,91 (3H, dupleto, J = 7 Hz); 0,92 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1.31 (4,5H, singuleto); 1.32 (4,5H, singuleto); 1,26 - 1,76 (3H, multipleto); - 433 - (Μη 1,64 - 1,90 (2H, multipleto); 2,61 - 2,78 (2H, multipleto); 2,90 - 2,99 (0,5H, largo); 3.10- 3,19 (0,5H, largo); 3,59 - 3,78 (1H, multipleto); 3,78 (1,5H, singuleto); 3,81 (1,5H, singuleto); 4,50 - 4,62 (1H, multipleto); 5,30 - 5,64 (1H, largo); 6.10- 6,40 (1H, largo); 6,89 - 7,51 (7H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) v^xCm'1: 1659, 1613, 1557, 1514,1464, 1420, 1366, 1254,1160, 1119, 1040. EXEMPLO 219 N-(2-t-Butil-5-carbamoilfenin-3-í4-isopropilsulfonil-2-metoxilfeniDheptanamida (Composto No. 585)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 20, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-(4-isopropilsulfonil-2-metoxifenil)-heptanamida (preparada tal como descrito na Preparação 96), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,85 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,05 - 1,40 (4H, multipleto); 1,27 (3H, dupleto, J = 7 Hz); -434- (/ίΛη 1,28 (3Η, dupleto, J = 7 Hz); 1,33 (9H, singuleto); 1,69 - 1,84 (2H, multipleto); 2,66 - 2,83 (2H, multipleto); 3,19 (1H, septeto, J = 7 Hz) 3,62 - 3,80 (1H, multipleto); 3,72 (3H, singuleto); 5,40 - 5,72 (1H, largo); 5,90 - 6,26 (1H, largo); 7,05 - 7,79 (7H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3350, 1661, 1615, 1493, 1404, 1302, 1248, 1138, 1032, 837. EXEMPLO 220 N-(2-t-Butil-5-carhamoi1metilfenill-3-(4-isopropilsulfonil-2--metoxifenillheptanamida (Composto No. 677)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 20, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboximetilfenil)-3-(4-isopropilsulfonil-2-metoxi-fenil)heptanamida (preparada tal como descrito na Preparação 97), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,85 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,03 - 1,37 (10H, multipleto); 1,30 (9H, singuleto); 1,70 - 1,85 (2H, multipleto); - 435 - ΐΜη 2,64 - 2,81 (2H, multipleto); 3,20 (1H, septeto, J = 7 Hz); 3,46 (2H, singuleto); 3.62 - 3,78 (1H, multipleto); 3,90 (3H, singuleto); 5,32 - 5,45 (1H, largo); 5.62 - 5,77 (1H, largo); 6,98 - 7,12 (3H, multipleto); 7,28 - 7,51 (4H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3339, 3212, 1665, 1516, 1493, 1403, 1302, 1247, 1139, 1032. EXEMPLO 221 N-(2-t-Butil-5-carbamoilfenil)-3-(2-metoxi-4-isobutirilfenil)octanamida (Composto No. 660)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 20, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-(2-metoxi-4-isobutirilfenil)octana-mida (preparada tal como descrito na Preparação 98), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,77 - 0,92 (3H, multipleto); 1,10 - 1,36 (6H, multipleto); 1.19 (3H, dupleto, J = 7 Hz); 1.20 (3H, dupleto, 3 = 7 Hz); 1,29 (9H, singuleto); -436-
Uu, 1,70 - 1,86 (2H, multipleto); 2,65 - 2,87 (2H, multipleto); 3,52 (1H, septeto, J = 7 Hz); 3,59 - 3,72 (1H, multipleto); 3,89 (3H, singuleto); 5,20 - 5,70 (1H, largo); 5,94 - 6,45 (1H, largo); 7,08 - 7,77 (7H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película) vmax cm'1: 1657, 1615, 1603, 1466, 1414, 1379, 1368, 1256, 1206, 1156. EXEMPLO 222 N-( 2-t-Buti 1 - 5 -carbamoil fenil)-3 - Γ4-Π -hidroxi-2-metilpropiD-2--metoxifenilloctanamida (Composto No. 6581
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 128, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carbamoilfenil)-3-(2-metoxi-4-isobutirilfenil)-octanamida (preparada tal como descrito no Exemplo 221), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 162 - 163°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,76 (1,5H, dupleto, J = 7 Hz); 0,77 (1,5H, dupleto, J = 7 Hz); 0,78 - 0,91 (3H, multipleto); 1.01 (1,5H, dupleto, J = 7 Hz); 1.02 (1,5H, dupleto, J = 7 Hz); 1,12 - 1,40 (6H, multipleto); -437- 1.32 (4,5Η, singuleto); 1.33 (4,5Η, singuleto); 1.68 - 1,81 (2Η, multipleto); 1.83 -2,02 (1 Η, multipleto); 2.68 - 2,83 (2Η, multipleto); 2,97-3,09 (1Η, largo); 3,41 - 3,63 (1H, multipleto); 3,78 (1,5H, singuleto); 3,81 (1,5H, singuleto); 4,29 (0,5H, dupleto J = 7 Hz); 4,32 (0,5H, dupleto, J = 7 Hz); 5,21-5,67 (1H, largo); 5,95 - 6,40 (1H, largo); 6.84 - 7,52 (7H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm' : 1660, 1614, 1515, 1466, 1419, 1396, 1379, 1366, 1253, 1041. EXEMPLO 223 N-(,2-t-Butil-5-carbamoilfenilV3-(4-isopropilsulfonil-2-metoxifenil)octanamida ÍComposto No. 579)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 20, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-(4-isopropilsulfonil-2-metoxifenil)-octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 99), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma. -438-
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,74 - 0,93 (3H, multipleto); 1,05 - 1,38 (6H, multipleto); 1.27 (3H, dupleto, J = 7 Hz); 1.28 (3H, dupleto, J = 7 Hz); 1,33 (9H, singuleto); 1,66 - 1,85 (2H, multipleto); 2,63 - 2,85 (2H, multipleto); 3,19 (1H, septeto, J = 7 Hz); 3,65 - 3,78 (1H, multipleto); 3,91 (3H, singuleto); 5,32-5,81 (1H, largo); 6.07 - 6,48 (1H, largo); 7.08 - 7,22 (1H, largo); 7.29 - 7,50 (4H, multipleto); 7,57 - 7,79 (2H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película) vmax cm'1: 1661, 1614, 155 8, 1518, 1493, 1466, 1404, 1367, 1302, 1265, 1250, 1138, 1092, 1032. EXEMPLO 224 N-('2-t-Butil-5-carbamoilfenil)-3-r2-metoxi-4-butirilfenil~)hexanamida fComposto No. 673
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 20, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carboxifenil)-3-(2-metoxi-4-butirilfenil)hexanami-da (preparada tal como descrito na Preparação 100), foi obtido o composto em -439- Ι/Λη epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 193 - 194°C (a partir de cloreto de metileno-hexano).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,88 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,00 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,12 - 1,34 (2H, multipleto); 1,29 (9H, singuleto); 1.68 - 1,88 (2H, multipleto); 1,76 (2H, sexteto, J = 7 Hz); 2.68 - 2,85 (2H, multipleto); 2,91 (2H, tripleto, 5 = 7 Hz); 3,61 - 3,77 (1H, multipleto); 3,89 (3H, singuleto); 5,40 - 5,66 (1H, largo); 6,03 - 6,30 (1H, largo); 7,08 - 7,78 (7H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1682, 1522, 1464, 1414, 1366,1304, 1254, 1198, 1167, 1136, 1102. EXEMPLO 225 N-(2-t-Buti1-5-carbamoilfenil)-3-r4-n-hidroxibutilV2-metoxifenillhexanamida (Composto No. 674)
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 128, mas utilizando N-(2-t-butil-5-carbamoilfenil)-3-(2-metoxi-4-butiriIfenil)he-xanamida (preparada tal como descrito no Exemplo 224), foi obtido o composto -440- em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,89 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 0,93 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,12 - 1,40 (2H, multipleto); 1.31 (4,5H, singuleto); 1.32 (4,5H, singuleto); 1,50 - 1,80 (2H, multipleto); 1.64 - 1,88 (4H, multipleto); 2.65 - 2,80 (2H, multipleto); 2.78 - 2,99 (0,5H, largo); 3,00 - 3,17 (0,5H, largo); 3,48 - 3,68 (1H, multipleto); 3.78 (1,5H, singuleto); 3,82 (1,5H, singuleto); 4,60 - 4,70 (1H, multipleto); 5,30 - 5,59 (1H, largo); 6,04 - 6,30 (1H, largo); 6,90 - 7,52 (7H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película) vmax cm'1: 1657, 1615, 1559, 1520, 1462, 1418, 1254, 1159, 1109, 1073, 1038. PREPARAÇÃO 1 3-(2.4-DimetoxifenilV2-etoxicarbonil-2-t>ropenoato de etilo
Uma solução de 10,0 g (60,2 mmol) de 2,4-dimetoxibenzaldeído, -441 -
Iam, ‘ 10,6 g (66,3 mmol) de malonato de dietilo, 0,19 g (1,6 mmol) de ácido benzóico e 0,20 ml (2,0 mmol) de piperidina em 43 ml de benzeno foi aquecida sob refluxo durante 16 horas, enquanto se removia a água formada. Ao fim deste tempo, ela foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, e, em seguida, a mistura reaccional foi diluída com uma mistura 2 : 1 em volume de acetato de etilo e hexano, e a solução diluída foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, com ácido clorídrico aquoso 1 N, com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem, após o que foi seca. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi recristalizado a partir de uma mistura de éter di-isopropílico e hexano, de modo a originar 17,1 g (rendimento de 92%) do composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 40 - 41°C (a partir de uma mistura de éter di-isopropílico e hexano).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,28 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,32 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 3.83 (3H, singuleto); 3.84 (3H, singuleto); 4,23 - 4,36 (4H, multipleto); 6.44 (1H, singuleto); 6.45 (1H, dupleto, J = 8,5 Hz); 7,36 (1H, dupleto, J = 8,5 Hz); 8,06 (1H, singuleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1719, 1605, 1576, 1503, 1468, 1451, 1377, 1362, 1318, 1298, 1246, 1213. -442- (Μη PREPARAÇÃO 2 2-[l-(2,4-Dimetoxifenil)hexil1malonato de dietilo
Uma solução de 9,15 g (29,7 mmol) de 3-(2,4-dimetoxifenil)-2--etoxicarbonil-2-propenoato de etilo (preparada tal como descrito na Preparação 1) em 9 ml de éter dietílico foi adicionada a 72 ml (36 mmol) de uma solução arrefecida por gelo de brometo de pentilmagnésio 0,5 M em éter dietílico, e a mistura resultante foi agitada à mesma temperatura durante 1,5 horas. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi vertida dentro de uma solução aquosa a 10% de ácido clorídrico em gelo, e, em seguida, extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com água e seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 200 g de gel de sílica, utilizando uma mistura 10 : 1 em volume de hexano e acetato de etilo como eluente, de modo a originar 8,65 g (rendimento de 77%) do composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,73 - 0,85 (3H, multipleto); 0,97 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,00 - 1,32 (6H, multipleto); 1,28 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,47 - 1,62 (1H, multipleto); 1,66 - 1,85 (1H, multipleto); 3,46-3,66 (1H, multipleto); 3,78 (3H, singuleto); 3,80 (3H, singuleto); 3,82 - 3,96 (3H, multipleto); (λ, 4,21 (2Η, quarteto, J = 7 Hz); 6.39 (1Η, dupleto, J = 8 Hz); 6.40 (1H, singuleto); 7,00 (1H, dupleto, J = 8 Hz).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) vmax cm"1: 1754, 1733, 1613, 1587, 1508, 1466, 1421, 1369, 1292, 1263, 1209, 1158, 1136, 1037. PREPARACAO 3
Acido 3-f2.4-dimetoxifenil)octanóico r 3(i) Acido 2-ri-í2.4-dimetoxifeniPhexinmalónico
Uma solução de 4,40 g (110 mmol) de hidróxido de sódio em 14 ml de água foi adicionada a uma solução de 8,37 g (22,0 mmol) de 2-[l-(2,4-dime-toxi-fenil)hexil]malonato de dietilo (preparada tal como descrito na Preparação 2) em 50 ml de etanol, e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 2,5 horas. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, após o que foi libertada de etanol por meio de evaporação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi acidificado com ácido clorídrico concentrado e, em seguida, extraído com acetato de etilo. O extracto foi lavado com água e, em seguida, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, após o que foi seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, de modo a originar 6,57 g do composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma. / 3(iD Acido 3-(2.4-dimetoxifenil')octanóico
Uma solução de 6,57 g de ácido 2-[l-(2,4-dimetoxifenil)hexil]ma-lónico [preparada tal como descrito no passo (i) anterior] em 60 ml de xileno foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. Ao fim deste tempo, o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 100 g de gel de sílica, utilizando um método de eluição gradiente, com misturas de cloreto de metileno e metanol variando desde 1 :0 até 10 : 1 em volume como eluente, de modo a originar 4,55 g (um rendimento total de 74% ao longo dos dois passos) do composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 52 - 53°C (a partir de hexano).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,78 - 0,91 (3H, multipleto); 1,06 - 1,32 (6H, multipleto); 1,50 - 1,76 (2H, multipleto); 2,58 - 2,69 (2H, multipleto); 3,39 (1H, quinteto, J = 7,5 Hz); 3,77 (3H, singuleto); 3,79 (3H, singuleto); 6,42 - 6,49 (2H, multipleto); 7,01 (1H, dupleto, J = 8,5 Hz).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1701, 1612, 1587, 1504, 1466, 1437, 1421, 1319, 1294, 1265, 1209, 1155, 1124, 1045.
- 445 - {/MJ PREPARAÇÃO 4 4-t-Butil-3-nitrobenzoato de meti lo 13 ml (0,15 mol) de cloreto de oxalilo foram adicionados, com arrefecimento por gelo, a uma solução de 20,9 g (0,094 mol) de ácido 4-t-butil-3-nitrobenzóico em 200 ml de cloreto de metileno, e, em seguida, foram adicionados 0,3 ml de dimetil formam ida à mistura resultante. Depois desta adição, a temperatura da mistura reaccional foi deixada subir até à temperatura ambiente, e a mistura foi, em seguida, agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Ao fim deste tempo, qualquer excesso do reagente e o solvente foram removidos por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo foi novamente dissolvido em 150 ml de cloreto de metileno. Foram, em seguida, adicionados 19 ml (0,25 mol) de piridina e 6,0 ml (0,15 mol) de metanol com arrefecimento por gelo, à solução, e a mistura resultante foi agitada durante 30 minutos com arrefecimento por gelo e, em seguida, à temperatura ambiente durante 30 minutos. Ao fim deste tempo, a reacção foi temperada por meio da adição de água, o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo foi extraído com acetato de etilo. O extracto foi lavado com ácido clorídrico aquoso 2 N, com água, com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com água, nessa ordem, e o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, de modo a originar 22,7 g do composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) vmax cm'1: -446- (ΑΛη ^ ίΜ^η PREPARAÇÃO 5 2-t-Butil-5-metoxicarbonilanilina 40 g de pó de zinco e 8 ml de ácido acético foram adicionados a uma solução de 22,7 g de 4-t-butil-3-nitrobenzoato de metilo (preparado tal como descrito na Preparação 4) em 400 ml de metanol, e a mistura resultante foi agitada durante 40 minutos. Ao fim deste tempo, foram adicionados mais 26,6 g de pó de zinco (perfazendo uma quantidade total de 66,6 g ou 1,02 mmol). Foram, em seguida, adicionados, gota a gota, 20 ml de ácido acético ao longo de um período de 1,5 horas à mistura, e a mistura resultante foi agitada durante 2 horas. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi diluída com uma mistura 10 : 1 em volume de acetato de etilo e hexano, e a mistura diluída foi filtrada, utilizando um adjuvante de filtração de Celite (marca registada). O filtrado foi concentrado por meio de evaporação sob pressão reduzida, e o concentrado foi dissolvido em acetato de etilo. A solução resultante foi lavada duas vezes com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, uma vez com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e uma vez com água. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 150 g de gel de sílica, utilizando um método de eluição gradiente, com misturas de hexano e acetato de etilo variando desde 30 : 1 até 4 : 1 como eluente, de modo a originar 16,5 g do composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa, que é um rendimento de 85% baseado no material de partida utilizado na Preparação 4.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 1,43 (9H, singuleto); 3,88 (3H, singuleto); 3,93 (2H, singuleto largo); 7,26 - 7,41 (3H, multipleto). -447-
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) vmax cm'1: 3499, 3387, 3237, 1715, 1626, 1568, 1437, 1418, 1308, 1239, 1123. PREPARAÇÃO 6 N-í2-t-Butil-5-metoxicarbonilfeniD-3-(2.4-dimetoxifenir)octanamida 0,64 ml (7,4 mmol) de cloreto de oxalilo foram adicionados a uma solução de 1,03 g (3,7 mmol) de ácido 3-(2,4-dimetoxifenil)octanóico (preparado tal como descrito na Preparação 3) e uma quantidade catalítica de dimetilformamida em 10 ml de cloreto de metileno, e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora. O solvente e um excesso do reagente foram removidos por meio de destilação sob pressão reduzida, de modo a originar cloreto de 3-(2,4-dimetoxifenil)octanoílo. Foi, em seguida, adicionada, gota a gota, uma solução deste cloreto de ácido em 9 ml de cloreto de metileno a uma solução arrefecida com gelo de 772 mg (3,7 mmol) de 2-t-butil-5-metoxicarbonilanilina (preparada tal como descrito na Preparação 5) e 2 ml de piridina em 5 ml de cloreto de metileno ao longo de um período de 2 minutos. A temperatura da mistura foi deixada subir até à temperatura ambiente, e, em seguida, a mistura foi agitada durante 20 minutos. Ao fim deste tempo, a reacção foi temperada por meio da adição de água, a mistura reaccional foi diluída com uma mistura 1 : 1 em volume de acetato de etilo e hexano e a solução diluída foi lavada com água, com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem, após o que foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 100 g de gel de sílica, utilizando uma mistura 2 : 3 em volume de acetato de etilo e hexano como eluente, de modo a originar 1,66 g (rendimento de 96%) do composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,81 - 0,87 (3H, multipleto); 1,18 - 1,31 (6H, multipleto); 1,28 (9H, singuleto); 1,68 - 1,76 (2H, multipleto); 2,62 - 2,79 (2H, multipleto); 3,47 - 3,58 (1H, multipleto); 3,78 (6H, singuleto); 3,87 (3H, singuleto); 6,43 - 6,50 (2H, multipleto); 7,01 (1H, singuleto largo); 7,12 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,40 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,75 - 7,79 (1H, multipleto); 7,93 (1H, singuleto largo).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película) vmax cm'1: 1725, 1651, 1613, 1507, 1464, 1300, 1264, 1210, 1123, 1038. PREPARAÇÃO 7 N-(2-t-Butil-5-carboxifenil)-3-(2.4-dimetoxifenilloctanamida 3,5 ml (7,0 mmol) de uma solução aquosa 2 N de hidróxido de sódio foram adicionados a uma solução de 1,64 g (3,48 mmol) de N-(2-t-butil-5-metoxicarbonil-fenil)-3-(2,4-dimetoxifenil)octanamida (preparada -449- tal como descrito na Preparação 6) em 30 ml de metanol, e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 2 horas, após o que o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi acidificada com ácido clorídrico aquoso 2 N e extraído com acetato de etilo. O extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, após o que foi seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi recristalizado a partir de uma mistura de acetato de etilo e hexano de modo a originar 1,13 g (rendimento de 71%) do composto em epígrafe, que funde a 153 - 154°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,82 - 0,88 (3H, multipleto); 1,20 - 1,35 (6H, multipleto); 1,29 (9H, singuleto); 1,69 - 1,77 (2H, multipleto); 2,66 - 2,80 (2H, multipleto); 3,47 - 3,59 (1H, multipleto); 3,78 (6H, singuleto); 6,44 - 6,52 (2H, multipleto); 7,01 (1H, singuleto largo); 7,13 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,42 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,82 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,89 (1H, singuleto largo).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1694, 1652, 1612, 1507, 1465, 1291, 1209, 1157, 1126, 1038. -450- PREPARAÇÃO 8 N-r2-t-Butil-5-ít-butildimetilsi1i1oximeti1)fenil1-3-(2.4-dimetoxifenil)octanamida 1,24 ml (14,3 mmol) de cloreto de oxalilo e 2 gotas de dimetilforrnamida foram adicionados a uma solução de 2,67 g (9,54 mmol) de ácido 3-(2,4-dimetoxifenil)octanóico (preparado tal como descrito na Preparação 3) em 30 ml de cloreto de metileno, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Ao fim deste tempo, o solvente e qualquer excesso do reagente foram removidos por meio de destilação sob pressão reduzida. O cloreto de ácido deste modo obtido foi dissolvido em 20 ml de cloreto de metileno, e 2 ml de piridina foram adicionados à mistura resultante, com arrefecimento por gelo. Foi adicionada, gota a gota, uma solução de 2,80 g (9,56 mmol) de uma 2-t-butil-5-(t-butildimetilsililoximetil)anilina (preparada tal como descrito na Preparação 12) em 10 ml de cloreto de metileno à mistura ao longo de um período de 3 minutos, e a mistura resultante foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos. Ao fim deste tempo, a reacção foi temperada por meio da adição de água, o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo foi extraído com acetato de etilo. O extracto foi lavado com ácido clorídrico aquoso diluído, com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com água, nessa ordem, após o que foi seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi recristalizado a partir de uma mistura de acetato de etilo e hexano de modo a originar o composto em epígrafe, que funde a 117- 118°C.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3272, 1652, 1612, 1586, 1506, 1464, 1418, 1290, 1258, 1208, 1157,1110. -451 -
PREPARAÇÃO 9 N-r2-t-Butil-5-('hidroximetinfenil1-3-12.4-dimetoxifenillor.tangrnir|n 0,1 ml de ácido clorídrico aquoso concentrado foi adicionado, com agitação e arrefecimento por gelo, a uma solução de 460 mg (0,828 mmol) de N-[2-t-butil-5-(t-butildimetilsililoximetil)fenil]-3-(2,4-dimetoxifenil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 8) numa mistura de 9 ml de metanol e 1 ml de cloreto de metileno, e a mistura resultante foi deixada repousar à mesma temperatura durante 40 minutos, após o que foi diluída com éter dietílico. A solução diluída foi lavada duas vezes com água e uma vez com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, após o que foi seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi recristalizado a partir de uma mistura de hexano e acetato de etilo de modo a originar 353 mg (rendimento de 96%) do composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 125 - 126°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,76 - 0,92 (3H, multipleto); 1,09 - 1,35 (6H, multipleto); 1,27 (9H, singuleto); 1,59 - 1,79 (2H, multipleto); 2.57 - 2,81 (2H, multipleto); 3,49 (1H, quinteto, J = 7,5 Hz); 3,78 (6H, singuleto); 4.58 (2H, singuleto); 6,41 - 6,51 (2H, multipleto); 7,01 - 7,38 (5H, multipleto). U!. ^
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm"1: 3248, 1672, 1614, 1587, 1527, 1508, 1460, 1419, 1363, 1296, 1261, 1209, 1157, 1047. PREPARAÇÃO 10 2-t-Butil-5-hidroximetil-1 -nitrobenzeno
Uma solução de 3,12 g (28,8 mmol) de cloroformato de etilo em 10 ml de tetra-hidrofurano foi adicionada, gota a gota, a uma solução de 6,0 g (26,9 mmol) de ácido 4-t-butil-3-nitrobenzóico e 3,12 g (30,9 mmol) de trietilamina em 60 ml de tetra-hidrofurano ao longo de um período de 10 minutos, enquanto se arrefecia com gelo, e a mistura resultante foi, em seguida, agitada à mesma temperatura durante 45 minutos. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi filtrada utilizando um adjuvante de filtração de Celite (marca registada), e os precipitados foram lavados com tetra-hidrofurano. Foi adicionada, gota a gota, uma solução combinada do filtrado e das lavagens a uma solução de 3,76 g (99,5 mmol) de boro-hidreto de sódio numa mistura de 40 ml de tetra-hidrofurano e 40 ml de água, enquanto se arrefecia com gelo, ao longo de um período de 25 minutos, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 2 horas. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi libertada do tetra-hidrofurano por meio de evaporação sob pressão reduzida . O resíduo resultante foi partilhada entre éter dietílico e água, e a camada aquosa foi extraída com éter dietílico. As camadas orgânicas combinadas foram lavados duas vezes com água e uma vez com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. O solvente foi, em seguida, removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 100 g de gel de sílica, utilizando um método de eluição gradiente, com misturas de acetato de etilo e hexano variando desde 20 : 80 até 30 : 70 em volume como eluente, de modo a .453. U»j originar 5,24 g (rendimento de 93%) do composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 1.40 (9H, singuleto); 4,69 (2H, dupleto, J = 5 Hz); 7,33 (1H, singuleto); 7.41 (2H, dupleto, J = 9,5 Hz); 7,53 (1H, dupleto, J = 9,5 Hz). PREPARAÇÃO 11 2-t-Butil-5-('t-butildimetilsililoximetilVl-nitrobenzeno 4,15 g (27,5 mmol) de cloreto de t-butildimetilsililo, 3,85 ml (27,6 mmol) de trietilamina e 815 mg (0,503 mmol) de 4-N,N-dimetil-amino-piridina foram adicionados, com arrefecimento por gelo, a uma solução de 5,24 g (25,0 mmol) de 2-t-butil-5-hidroximetil-l-nitrobenzeno (preparada tal como descrito na Preparação 10) em 50 ml de cloreto de metileno, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 40 minutos. A mistura reaccional foi, em seguida, diluída com uma mistura 1 : 1 em volume de hexano e éter dietílico, e a solução diluída foi lavada com água, com ácido clorídrico aquoso diluído, com água, com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 100 g de gel de sílica, utilizando uma mistura 1 : 1 em volume de cloreto de metileno e hexano como eluente, de modo a originar 8,04 g (rendimento de 99%) do composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) vmax cm' : 1533, 1472, 1464, 1367, 1255, 1215, 1157, 1105, 1007,939. PREPARAÇÃO 12 2-t-Butil-5-(,t-butildimetilsililoximetillani1ina 81 g (1,24 mol) de pó de zinco foram adicionados a uma solução de 25,19 g (77,9 mmol) de 2-t-butil-5-(t-butildimetilsililoximetil)-l-nitrobenzeno (preparado tal como descrito na Preparação 11) em 270 ml de metanol, e, em seguida, foram adicionados 10,8 ml de ácido acético à mistura resultante, com arrefecimento por gelo. Depois da reacção exotérmica ter diminuído, a mistura reaccional foi aquecida sob refluxo durante 3 horas e, em seguida, deixada arrefecer até à temperatura ambiente, após o que foi filtrada utilizando um adjuvante de filtração de Celite (marca registada), e o zinco utilizado foi lavado com metanol. O filtrado foi combinado com as lavagens e a mistura combinada foi concentrada por meio de evaporação sob pressão reduzida. O concentrado foi dissolvido em acetato de etilo, e a solução resultante foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem, após o que foi seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, de modo a originar 22,9 g (um rendimento quantitativo) do composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa. O composto pôde ser utilizado sem purificação.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) vmax cm'1: 3493, 3385, 1622, 1572, 1508, 1470, 1464, 1423, 1367, 1304,1255, 1095. -455 - (/Αη PREPARAÇÃO 13 2-t-Buti1-5-cianometil-1 -nitrobenzeno 629 mg (5,49 mmol) de cloreto de mesilo, seguidos de 566 mg (5,60 mmol) de trietilamina, foram adicionados, com arrefecimento por gelo, a uma solução de 1,12 g (5,35 mmol) de 2-t-butil-5-hidroximetil-l-nitrobenzeno (preparada tal como descrito na Preparação 10) em 20 ml de cloreto de metileno, e a mistura resultante foi agitada à mesma temperatura durante 1 hora. Ao fim deste tempo, a reacção foi temperada por meio da adição de água, e a mistura reaccional foi libertada de cloreto de metileno por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etilo, e a solução foi lavada três vezes com água, após o que foi seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, de modo a originar o derivado mesilo. O derivado mesilo deste modo obtido foi dissolvido em 10 ml de dimetilformamida, e foram adicionados 313 mg (6,39 mmol) de cianeto de sódio e, em seguida, 1,20 g (8,00 mmol) de iodeto de sódio à solução. A mistura resultante foi, em seguida, agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, e a solução diluída foi lavada várias vezes com água e uma vez com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, após o que foi seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e, em seguida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 20 g de gel de sílica, utilizando um método de eluição gradiente, com misturas de hexano e acetona variando desde 8 : 1 até 5 : 1 em volume como eluente, de modo a originar 1,10 g (rendimento de 95%) do composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa. -456- Ιμ, U^^-η
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 1,40 (9H, singuleto); 3,77 (2H, singuleto); 7,28 - 7,62 (3H, multipleto). PREPARAÇÃO 14 2-(4-t-Butil-3-aminofenil)acetato de metilo 14(i) 2-(4-t-Butil-3-nitrofenil)acetato de metilo 1,50 g (6,87 mmol) de 2-t-butil-5-cianometil-l-nitrobenzeno (preparado tal como descrito na Preparação 13) foram adicionados a uma mistura de 4,1 ml de água e 4,1 ml ácido sulfurico aquoso concentrado, e a mistura foi aquecida sob refluxo a 160°C durante 30 minutos. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi vertida dentro de gelo-água e a mistura aquosa foi extraída com cloreto de metileno. O extracto foi lavado com água e, em seguida, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, após o que foi seco sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido numa mistura de 18 ml de benzeno e 2 ml de metanol, e foram adicionados 4,50 ml (9,0 mmol) de uma solução a 10% p/p de trimetilsilil-diazometano em hexano à solução resultante. A mistura resultante foi, em seguida, agitada durante 40 minutos. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi concentrada por meio de evaporação sob pressão reduzida, e o concentrado foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 100 g de gel de sílica, utilizando uma mistura 10 : 1 em volume de hexano e acetato de etilo como eluente, de modo a originar 1,46 g (rendimento de 85% com base no composto da Preparação 13) do composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 92 - 95°C (a partir de uma mistura de hexano e acetato de etilo). -457- (/Uy
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,39 (9H, singuleto); 3,63 (2H, singuleto); 3,72 (3H, singuleto); 7,23 - 7,27 (1H, multipleto); 7,33 - 7,39 (1H, multipleto); 7,47 - 7,54 (1H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3440, 1738, 1731, 1531, 1373, 1346, 1192, 1174, 998, 814. 14(11) 2-('4-t-Butil-3-aminofenil~)acetato de metilo 5,52 g (84,4 mmol) de pó de zinco foram adicionados a uma suspensão de 1,06 g (4,21 mmol) de 2-(4-t-butil-3-nitrofenil)acetato de metilo [preparado tal como descrito no passo (i) anterior] em 30 ml de metanol, e, subsequentemente, foi adicionado ácido acético à mistura em quatro porções de 0,8 ml ao longo de um período de 1 hora. A mistura reaccional foi agitada durante 2 horas, após o que foi diluída com acetato de etilo. Isto foi, em seguida, filtrado utilizando um adjuvante de filtração de Celite (marca registada). O filtrado foi concentrado por meio de evaporação sob pressão reduzida, e o concentrado foi novamente dissolvido em acetato de etilo. A solução resultante foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem, após o que foi seca. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 50 g de gel de sílica, utilizando uma mistura 4 : 1 em volume de hexano e acetato de etilo -458- (Μη como eluente, de modo a originar 870 mg (rendimento de 94%) do composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCb) δ ppm: 1,40 (9H, singuleto); 3,50 (2H, singuleto); 3.68 (3H, singuleto); 3.68 (2H, singuleto largo); 6,55 - 6,68 (2H, multipleto); 7,15 - 7,21 (1H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) vmax cm'1: 3490, 3380, 1736, 1624, 1570, 1511, 1426, 1302, 1258, 1156, 1017. PREPARAÇÃO 15 Ácido 4-t-butil-3-r3-(2,4-dimetoxifeniPoctanoinaminofenilacético 15(í) 4-t-Butil-3-r3-f2.4-dimetoxifenil)octanoiHaminofenilacetato de metilo
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 8, mas utilizando os compostos preparados nas Preparações 3 e 14 como materiais de partida, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,84 (3H, tripleto, J = 6 Hz); 1,13- 1,34 (6H, multipleto); 1,26 (9H, singuleto); -459 - 1,62 - 1,79 (2Η, multipleto); 2.55 - 2,80 (2Η, multipleto); 3.42 - 3,58 (1Η, multipleto); 3,54 (2H, singuleto); 3,68 (3H, singuleto); 3,78 (6H, singuleto); 6,39 - 6,51 (2H, multipleto); 6,95 - 7,15 (3H, multipleto); 7,20 - 7,33 (2H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) vmax cm'1: 3231, 1740, 1655, 1613, 1507, 1291, 1260, 1208, 1158, 1038,834. 151111 Ácido 4-t-butil-3-r3-f2.4-dimetoxifenil)octanoinaminofenilacético
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 7, mas utilizando 4-t-butil-3-[3-(2,4-dimetoxifenil)octanoil]aminofenilacetato de metilo [preparado tal como descrito no passo (i) anterior] como material de partida, foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de uma substância viscosa.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,84 (3H, tripleto, J = 6 Hz); 1,15 - 1,35 (6H, multipleto); 1,27 (9H, singuleto); 1,65 - 1,79 (2H, multipleto); 2,58 - 2,80 (2H, multipleto); 3.42 - 3,58 (1H, multipleto); 3.56 (2H, singuleto); 3.77 (3Η, singuleto); 3.78 (3Η, singuleto); 6,41 - 6,51 (2H, multipleto); 7,00 - 7,20 (4H, multipleto); 7,26 - 7,34 (1H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película) vmax cm"1: 3240, 1715, 1613, 1507, 1289, 1260, 1210, 1158, 1044, 835. PREPARAÇÃO 16 2-t-Buti 1-5-( 3 -t-butildimetilsililoxipropil)anilina 16(Ό 2-t-Butil-5-formil-l-nitrobenzeno 240 g de dióxido de manganês foram adicionados a uma solução de 30 g (0,14 mol) de 2-t-butil-5-hidroximeti1-l-nitrobenzeno (preparado tal como descrito na Preparação 10) em 450 ml de clorofórmio, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi filtrada para remover o dióxido de manganês, e o filtrado foi libertado do solvente por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de gel de sílica, utilizando uma mistura 1 : 5 em volume de acetato de etilo e hexano como eluente, de modo a originar 27,4 g do composto em epígrafe.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13) vmax cm'1: 2975, 1706, 1612, 1537, 1369, 1061. -461 - [αμί 16fiD 2-t-Butil-5-r(E)-2-etoxicarboniletenill-l-nitrobenzeno 8,0 g (0,18 mol) de hidreto de sódio (sob a forma de uma dispersão a 55% p/p em óleo mineral) foram lavados duas vezes com hexano e suspensos em 250 ml de dimetilformamida. Foi, em seguida, adicionada uma solução de 31 ml (0,16 mol) de dietilfosfonoacetato de etilo em 50 ml de dimetilformamida, com arrefecimento por gelo, à suspensão, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 40 minutos. Ao fim deste tempo, a mistura foi arrefecida por gelo e foi adicionada a ela uma solução de 27 g (0,13 mol) de 2-t-butil-5-formil-l-nitrobenzeno [preparado tal como descrito no passo (i) anterior] em 50 ml de dimetilformamida ao longo de um período de 30 minutos, após o que a mistura foi agitada durante 1 hora. A mistura reaccional foi, em seguida, diluída com éter dietílico, e a solução diluída foi lavada com uma solução aquosa a 10% p/p de ácido clorídrico e com água, nessa ordem, após o que foi seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de gel de sílica, utilizando uma mistura 1 : 6 em volume de acetato de etilo e hexano como eluente, de modo a originar 20,6 g do composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 77 - 78°C (a partir de acetato de etilo-hexano).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 2973, 1708, 1645, 1535, 1372, 1317, 1188, 1036, 833. 16(ni) 2-t-Butil-5-r(lE)-3-hidroxi-l-propenil1-l-nitrobenzeno
Uma solução de 9,24 g (33,4 mmol) de 2-t-butil-5-[(E)-2-etoxicar-bonil-etenil]-l-nitrobenzeno [preparado tal como descrito no passo (ii) anterior] em 200 ml de tetra-hidrofurano foi arrefecida até -70°C num banho de neve -462- Ι/ίΛη carbónica-acetona, e foram adicionados a ela 100 ml (100 mmol) de uma solução 1 M de hidreto de di-isobutilalumínio em tetra-hidrofurano, gota a gota, ao longo de um período de 45 minutos. A mistura resultante foi, em seguida, agitada durante mais 30 minutos. Ao fim deste tempo, a temperatura da reacção foi deixada subir até 0°C, e a reacção foi temperada por meio da adição de, gota a gota, a mistura de 4 ml de metanol e 20 ml de tetra-hidrofurano. A mistura reaccional foi, em seguida, vertida dentro de ácido clorídrico aquoso 2 N-gelo, após o que foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem, após o que foi seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografía de coluna através de 300 g de gel de sílica, utilizando uma mistura 2 : 1 em volume de hexano e acetato de etilo como eluente, de modo a originar 7,06 g (rendimento de 90%) do composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHCI3) vmax cm"1: 3614, 1531, 1497, 1323, 1088, 1009, 970. lófiv) 2-t-Butil-5-r('lE)-3-tt-butildimetilsililoxi)propenill-l-nitrobenzeno 11,6 g (77 mmol) de t-butildimetilsilano, 7,8 g (77 mmol) de trietilamina e 0,76 g (6,2 mmol) de 4-dimetilaminopiridina foram adicionados, sucessivamente, e com arrefecimento por gelo, a uma solução de 14,5 g (62 mmol) de 2-t-butil-5-[(lE)-3-hidroxi-l-propenil]-l-nitrobenzeno [preparada tal como descrito no passo (iii) anterior] em 140 ml de dimetilformamida, e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi vertida dentro de gelo-água e, em seguida, extraída com éter dietílico. O extracto foi lavado com uma solução aquosa a 10% p/p de ácido - 463 - clorídrico, com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem, após o que foi seco. O solvente foi, em seguida, removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de gel de sílica, utilizando uma mistura 1 : 15 em volume de acetato de etilo e hexano, de modo a originar 21 g do composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 33 - 34°C (a partir de acetato de etilo-hexano).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 2956, 2929, 2858, 1531, 1373, 1257, 1071, 837, 775. 16(V) 2-t-Butil-5-(3-t-butildimetilsililoxipropiDanilina
Uma solução de 16,0 g de 2-t-butil-5-[(lE)-3-(t-butildimetilsililo-xi)propenil]-l-nitrobenzeno [preparado tal como descrito no passo (iv) anterior] em 800 ml de éter dietílico foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas na presença de 8,0 g de paládio a 10% sobre carvão vegetal sob uma corrente de hidrogénio. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi filtrada e o filtrado foi libertado do solvente por meio de destilação sob pressão reduzida . O resíduo foi purificado por meio de cromatografia dè coluna através de gel de sílica, utilizando uma mistura 1 : 10 em volume de acetato de etilo e hexano como eluente, de modo a originar 12,5 g do composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,05 (6H, singuleto); 0,91 (9H, singuleto); 1,41 (9H, singuleto); 1,78 - 1,85 (2H, multipleto); -464- 2,53 - 2,57 (2Η, multipleto); 3,64 (2H, tripleto, J = 6 Hz); 3,77 (2H, singuleto largo); 6,49 (1H, dupleto, J = 2 Hz); 6,58 (1H, dupleto de dupletos, J = 2 Hz, 8 Hz); 7,13 (1H, dupleto, J = 8 Hz).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHCI3) vmax cm'1: ♦ 2957,2931,2859,1621,1101,837. PREPARAÇÃO 17 N-r2-t-Butil-5-(3-hidroxipropillfenill-3-í2.4-dimetoxifenil)octanamida 17Π) N-r2-t-Butil-5-(3-t-butildimetilsililoxipropil)fenil1-3-(2,4-dimetoxifeniD-octanamida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 8, mas utilizando os compostos preparados nas Preparações 3 e 16 como materiais de partida, foi levada a cabo a acilação de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,05 (3H, singuleto); 0,10 (3H, singuleto); 0,74 - 0,88 (3H, multipleto); 0,90 (9H, singuleto); 1,10 - 1,34 (6H, multipleto); 1,26 (9H, singuleto); -465 -
1,65 - 1,85 (4Η, multipleto); 2,50 - 2,62 (2H, multipleto); 2,56 - 2,80 (2H, multipleto); 3,42 - 3,57 (1H, multipleto); 3.63 (2H, tripleto, J = 6,5 Hz); 3,78 (6H, singuleto); 6,40 - 6,50 (2H, multipleto); 6,90 - 7,26 (5H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película) vmax cm"1: 1651, 1613, 1588, 1505, 1464, 1418, 1289, 1256, 1208, 1157, 1103. 17(n) N-r2-t-Butil-5-(3-hidroxipropil)femn-3-f2,4-dimetoxifenil)octanamida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 9, mas utilizando N-[2-t-butil-5-(3-t-butildimetilsililoxipropil)fenil]-3-(2,4-di-metoxi-fenil)octanamida [preparada tal como descrito no passo (i) anterior] como material de partida, foi levada a cabo a dessililação de modo a originar o composto em epígrafe sob a forma de uma substância viscosa.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,76 - 0,90 (3H, multipleto); 1,04 - 1,37 (6H, multipleto); 1,27 (9H, singuleto); 1.58 - 1,78 (2H, multipleto); 1,76 - 1,90 (2H, multipleto); 2,55 - 2,66 (2H, multipleto); 2.59 - 2,80 (2H, multipleto); 3,48 - 3,56 (1H, multipleto); 3.63 (2H, tripleto, J = 6,5 Hz); -466-Um 3,77 (3H, singuleto); 3,79 (3H, singuleto); 6,40 - 6,52 (2H, multipleto); 6,90 - 7,26 (5H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película) vmax cm'1: 1655, 1613, 1588,1507,1464, 1418, 1364, 1289, 1260, 1208, 1157. PREPARAÇÃO 18 N-r2-t-Butil-5-(t-butildimetilsililoximetillfenill-3--(2-trifluorometi 1 fenilloctanamida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 8, mas utilizando ácido 3-(2-trifluorometilfenil)octanóico como material de partida, foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHCI3) vmax cm'1: 2959, 2932, 2860,1683,1515, 1472, 1422, 1314, 1161, 1124, 1037, 839. PREPARAÇÃO 19 N-r2-t-Butil-5-thidroximetil)fenin-3-('2-trifluorometilfenil)octanamida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 9, mas utilizando N-[2-t-butil-5-(t-butildimetilsililoximetil)fenil]-3-(2-trifluoro-metilfenil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 18) como material de partida, foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 147 - 147,5°C (a partir de acetato de etilo-hexano). -467~[/Λη
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13) vmax cm'1: 3608, 3461,2961,2933, 1683, 1518, 1314, 1161, 1125, 1037. PREPARAÇÃO 20 N-(2-t-Butil-5-formilfenil)-3-(2-trifluorometilfenil)octanamida 5,6 g de dióxido de manganês foram adicionados a uma solução de 560 mg (l,3mmol) de N-[2-t-butil-5-(hidroximetil)fenil]-3-(2-trifluorometil-fe-nil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 19) em 20 ml de cloreto de metileno, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reaccional foi, em seguida, filtrada utilizando um adjuvante de filtração de Celite (marca registada), e o dióxido de manganês utilizado foi lavado várias vezes com cloreto de metileno. O filtrado foi combinado com as lavagens e o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de gel de sílica, utilizando uma mistura 1 : 2 em volume de acetato de etilo e hexano como eluente, de modo a originar 511 mg (rendimento de 91%) do composto em epígrafe.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13) vmax cm'1: 3469, 2962, 2933, 1699, 1609, 1571, 1424, 1378, 1314, 1161, 1125,1037. PREPARAÇÃO 21 N-(2-t-Butil-5-carboxifenil)-3-(2-trifluorometilfeniljoctanamida 1,2 ml de reagente de Jones 1, 6 M foram adicionados a uma solução de 426 mg (l,0mmol) de N-(2-t-butil-5-formilfenil)-3-(2-trifluoro- -46Β-(λ*η metilfenil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 20) em 8 ml de acetona, enquanto se arrefecia com gelo, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi lavada três vezes com água e, em seguida, uma vez com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, após o que foi seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, de modo a originar 396 mg (rendimento de 90%) do composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 199 - 200°C (a partir de acetato de etilo-hexano).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm"1: 3249, 2960, 2932, 2872, 1696, 1650, 1610, 1523, 1425, 1313, 1157, 1124, 1037, 770. PREPARAÇÃO 22 N-r2-t-Butil-5-(t-butildimetilsililoximetil)fenill-3-(2.3-dimetoxifenil)octanamida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 8, mas utilizando ácido 3-(2,3-dimetilfenil)octanóico como material de partida, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13) vmax cm'1: 2959, 2932, 2859, 1679, 1514, 1479, 1260, 1088, 1006. PREPARAÇÃO 23 N-r2-t-Butil-5-(hidroximetil)feni1-3-f2.3-dimetoxifenil)octanamida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação -469-
9, mas utilizando N-[2-t-butil-5-(t-butildimetilsili1oximetil)fenil]-3-(2,3-dime-toxifenil)-octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 22) como material de partida, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CDC13) vmax cm'1: 3427, 3259, 2961, 2934, 1678, 1514, 1479, 1274, 1080, 1006.
PREPARAÇÃO 24 N-(2-t-Butil-5-formilfenil)-3-(2,3-dimetoxifenil)octanamida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 20, mas utilizando N-[2-t-butil-5-(hidroximetil)fenil-3-(2,3-dimetoxifenil)octana-mida (preparada tal como descrito na Preparação 23) como material de partida, foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13) vmax cm'1: 2961,2934, 1699, 1609, 1584, 1571, 1479, 1378, 1298, 1274, 1168, 1076, 1006. PREPARAÇÃO 25 N-('2-t-Butil-5-carboxifenilV3-(2.3-dimetoxifeninoctanamida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 21, mas utilizando N-(2-t-butil-5-formilfenil)-3-(2,3-dimetoxifenil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 24) como material de partida, foi
-470- {/UM obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 146 - 147°C (a partir de éter dietílico-hexano).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CDC13) vmax cm'1: 2961, 2934, 2874, 1723, 1695, 1479, 1431, 1300, 1273, 1168, 1074, 1006.
PREPARAÇÃO 26A N-r2-t-Butil-5-('aminometil')fenill-3-('2.4-dimetoxifenilloctanamida 26A(i) N-('2-t-Butil-5-azidometilfenilV3-('2,4-dimetoxifenilloctanamida 100 μΐ (1,29 mmol) de cloreto de metanossufonilo e 168 μΐ * (1,32 mmol) de trietilamina foram adicionados a uma solução de 450 mg (1,02 mmol) de N-[2-t-butil-5-(hidroximetil)fenil]-3-(2,4-dimetoxifenil)octana-mida (preparada tal como descrito na Preparação 9) em 15 ml de cloreto de metileno arrefecido num banho de gelo-sal, e a mistura resultante foi agitada durante 5 minutos. A mistura reaccional foi, em seguida, diluída com acetato de etilo, e a solução diluída foi lavada com ácido clorídrico diluído, com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem, após o que foi seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o derivado mesilo deste modo obtido foi dissolvido em 15 ml de dimetilformamida. Foram adicionados 650 mg (10,0 mmol) de azeto de sódio à solução resultante, e a mistura deste modo obtida foi agitada durante 2 horas. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, e a solução diluída foi lavada com água e, em seguida, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, após o que foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia . 471 - Ι/Λη de coluna através de 20 g de gel de sílica, utilizando um método de eluição gradiente, com misturas de hexano e acetato de etilo variando desde 5 : 1 até 3 : 1 em volume como eluente, de modo a originar 460 mg (rendimento de 97%) do composto em epígrafe, o derivado azida, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma. 26A(if) N-r2-t-Butil-5-('aminometil)fenill-3-(2.4-dimetoxifenil)octanamida 301 mg (4,60 mmol) de poeira de zinco e, em seguida, 5 ml de ácido clorídrico aquoso 2 N foram adicionados a uma solução de 430 mg (0,92 mmol) de N-(2-t-butil-5-azidometilfenil)-3-(2,4-dimetoxifenil)octanamida [preparada tal como descrito no passo (i) anterior] em 10 ml de acetona, e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi filtrada para remover a poeira de zinco, e o filtrado foi tomado alcalino por meio da adição de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A mistura foi, em seguida, extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com água e, em seguida, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, após o que foi seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 50 g de gel de sílica utilizando uma mistura 10 : 1 em volume de acetato de etilo e metanol como eluente, de modo a originar 354 mg (rendimento de 86%) do composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) ôppm: 0,78 - 0,90 (3H, multipleto); 1,10 - 1,36 (6H, multipleto); 1,27 (9H, singuleto); 1,64 - 1,78 (2H, multipleto); 2,58 - 2,82 (2H, multipleto); .472- (*»1 3.40 - 3,56 (1H, multipleto); 3,75 (2H, singuleto largo); 3,78 (6H, singuleto); 6.40 - 6,51 (2H, multipleto); 6,99 - 7,32 (5H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 2955, 2930, 1652, 1613, 1587, 1507, 1465, 1290, 1261, 1209, 1157 ,1039.
PREPARAÇÃO 26B
Hidrocloreto de N-r2-t-butil-5-(aminometil)fe-nill-3-('2.4-dimetoxifenil)-octanamida
Uma solução 4 N de cloreto de hidrogénio em dioxano foi adicionada a uma solução de N-[2-t-butil-5-(aminometil)fenil]-3-(2,4-dimetoxi-fenil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 26A) em éter dietílico, e o precipitado que se separou foi recolhido por meio de filtração e lavado com hexano de modo a originar o desejado hidrocloreto, que funde a 102 - 106°C.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1652, 1613, 1587, 1507, 1466, 1289, 1261, 1209, 1157, 1039. PREPARAÇÃO 27 N-r2-t-Butil-5-(3-arninopropil)fenil1-5-f2.4-dimetoxifenil)octanamida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação -473- -473-
C/OlSlsXst. 26A(i), mas utilizando N-[2-t-butil-5-(3-hidroxipropil)fenil]-3-(2,4-dimetoxife nil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 17), foi aí obtido um derivado azida, que foi cataliticamente reduzido de uma maneira semelhante à descrita na Preparação 16(v), de modo a originar o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película) vmaxcm'’: 1657, 1651, 1613, 1588, 1505, 1464, 1457, 1418, 1364, 1289, 1260. PREPARAÇÃO 28 N-r2-t-Butil-5-(2-carboxietil')fenill-3-('2.4-dimetoxifenil>)octanamida 2-t-Butil-5-[(E)-2-etoxicarboniletenil]-1 -nitrobenzeno [preparado tal como descrito na Preparação 16(ii)] foi submetido a redução catalítica e tratamento subsequente da mistura reaccional de uma maneira semelhante à descrita na Preparação 16(v), de modo a originar 2-t-butil-5-(2-etoxicarboniletil)-anilina, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) v^cm"1: 3493, 3385, 1732, 1623, 1570, 1509, 1424, 1370, 1258, 1183, 1041.
Este produto foi acilado de uma maneira semelhante à descrita na Preparação 8 de modo a originar N-[2-t-butil-5-(2-etoxicafboniletil)fenil]-3-(2,4--dimetoxifenil)octanamida, que foi hidrolisada de uma maneira semelhante a descrita na Preparação 7 de modo a originar o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma. -474-
J
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 0,84 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,08 - 1,33 (6H, multipleto); 1,26 (9H, singuleto); 1,62 - 1,80 (2H, multipleto); 2,52 - 2,91 (6H, multipleto); 3.39 - 3,58 (1H, multipleto); 3,77 (3H, singuleto); 3,79 (3H, singuleto); 6.40 - 6,53 (2H, multipleto); 6,90 - 7,32 (5H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3253, 1710, 1651, 1613, 1507, 1290, 1209, 1157, 1038, 833. PREPARAÇÃO 29 2-t-Butil-5 -ci anometi 1 anilin a 2-t-Butil-5-cianometil-l-nitrobenzeno (preparada tal como descrito na Preparação 13) foi submetido a redução e tratamento subsequente da mistura reaccional de uma maneira semelhante à descrita na Preparação 5 de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (puro) vmax cm'1: 3497, 3387, 2251, 1626, 1509, 1426, 1308, 1258, 1098, 859, 803. -475- U<η PREPARAÇÃO 30
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 1, mas utilizando diferentes tipos de aldeídos aromáticos em vez de 2,4-di-metoxibenzaldeído, foram obtidos derivados ácido 2-propenóico. Estes derivados foram feitos reagir com vários tipos de reagentes de Grignard de uma maneira semelhante à descrita na Preparação 2 de modo a originar derivados ácido malónico. Hidrólise e subsequente descarboxilação dos derivados ácido malónico deste modo obtidos foram conduzidas de uma maneira semelhante à descrita na Preparação 3 de modo a originar os derivados ácido carboxílico das Preparações 30A até 30J tendo a fórmula que se segue e na qual os grupos substituintes são tal como apresentado na Tabela que se segue. Sob o cabeçalho "Forma e Espectro de IV" é apresentada a forma física de cada composto tal como preparado e o Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) vmax cm'1. As abreviaturas utilizadas nesta e Tabelas subsequentes para certos grupos são tal como previamente definido.
D
rA\ I
^fN/^CH2COOH
Prep. No. Ra Rb Rc Rd Forma e Espectro de IV 30A 2-OMe 4-SMe H (CH2)4CH3 óleo, 2679, 1707, 1595, 1493, 1401, 1244, 1134, 1036, 955, 880, 808 -476-
Prep. No. Ra Rb Rc Rd Forma e Espectro de IV 30B 2-OCH2Ph 3-OMe H (CH2)4CH3 óleo, 2956, 2930, 2859, 1708, 1584, 1476, 1275, 1204, 1178, 1087 30C 2-OMe 4-OCH2Ph H (CH2)4CH3 óleo, 1705, 1613, 1588, 1505, 1464, 1457, 1420, 1379, 1260, 1200, 1161 30D 2-OMe 4-OMe 5-S02NMe2 (CH2)4CH3 óleo, 1734, 1707, 1605, 1572, 1497, 1464, 1441, 1394, 1329, 1282, 1213, 1142,1070, 1026 30E 2-OEt 4-OMe H (CH2)3CH3 óleo, 1707, 1613, 1586, 1507, 1466, 1395, 1293, 1260, 1200, 1167, 1131, 1044 30F 2-OEt 4-OMe H CH2CH(CH3)2 óleo, 1707, 1613, 1588, 1507, 1466, 1395, 1366, 1260, 1200, 1167, 1121, 1044 30G 2-OMe 4-OCH2Ph H (CH2)3CH3 óleo, 2670, 2361, 1707, 1613, 1588, 1505, 1455, 1291, 1200, 1038, 835
Prep. No. Ra Rb Rc Rd Forma e Espectro de IV 3 OH 2-OMe 4-OCH2Ph H CH2CH(CH3)2 óleo, 2670, 2361, 1707, 1613, 1505, 1287, 1200, 1161, 1038, 835 301 2-OMe 4-S02/Pr H Bu óleo, 3520, 3240, 1709, 1595, 1493, 1466, 1404, 1304, 1248, 1138, 1032. 30J 2-OMe 4-S02/Pr H Pn óleo, 1734, 1709, 1595, 1576, 1493, 1466, 1404, 1304, 1248, 1169, 1140, 1053, 1032. PREPARAÇÃO 31
Utilizando vários tipos de derivados ácido carboxílico em vez de ácido 3-(2,4-dimetoxifenil)octanóico, a acilação e tratamento subsequente da mistura reaccional foram conduzidas de uma maneira semelhante à descrita na Preparação 6 de modo a originar derivados amida. Estes derivados foram hidrolisados de uma maneira semelhante à descrita na Preparação 7 de modo a originar os derivados ácido benzóico das Preparações 31A até 3IX tendo a fórmula que se segue e na qual os grupos substituintes são tal como apresentado na Tabela que se segue. Sob o cabeçalho "Espectro de IV, forma ou ponto de fusão (°C)" é apresentado o Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1 e ou a forma física ou o ponto de fusão do composto, juntamente com o solvente a partir do qual o composto foi recristalizado. -478- U<*1
Prep. No. Ra Rb Rc Rd Espectro de IV, forma ou ponto de fusão (°C) 31A (30A)** 2-OMe 4-SMe H (CH2)4CH3 1653, 1614, 1560, 1527, 1493, 1462, 1423, 1365, 1244, 1132, 1095, 1074, 1036 196- 197 (CH2Cl2-éter dietílico)* 31B (42A)** 2-OMe 4-OMe H (CH2)3CH3 3249, 1692, 1649, 1612, 1507, 1438, 1420, 1293, 1262, 1210, 1157 185,5-186,5 (acetato de etilo)* 31C (45A)** 2-OMe 4-OEt H (CH2)4CH3 1692, 1653, 1613, 1586, 1567, 1420, 1296, 1262, 1202, 1123 144-145 (CH2Cl2-hexano)* 31D (42B)** 2-OMe 4-OMe H (CH2)5CH3 3244, 2361, 1694, 1653, 1613, 1507, 1208, 1038, 918, 835, 733 espuma
Prep. No. Ra Rb Rc Rd Espectro de IV, forma ou ponto de fusão (°C) 31E (49)** 2-OMe 4-OMe 5-CH3 (CH2)4CH3 3248, 1694, 1655, 1614, 1513, 1466, 1300, 1206,1127, 1039 espuma 2 £ * 2-OMe 4-0(CH2)3. S02CH3 H (CH2)4CH3 1717, 1694, 1611, 1508, 1466,1131, 1044, 974, 835, 774*** espuma 31G (52)** 2-OMe 4-OMe 5-F (CH2)4CH3 3251, 1694, 1653, 1622, 1612, 1517, 1466, 1455, 1408, 1325, 1248, 1203 amorfo 31H (53)** 2-OMe 4-0(CH2)3. nhso2ch3 H (CH2)4CH3 1694, 1611, 1507, 1466, 1420, 1316, 1200, 1154, 1074, 1038*** espuma 311 (42C)** 2-OMe 4-OMe H CH2CH(CH3)2 3249, 1694, 1656, 1612, 1507, 1209, 1157, 1122, 1037, 835, 774 espuma -480- Ι/Αη
Prep. No. Ra rb Rc Rd Espectro de IV, forma ou ponto de fusão (°C) 31J(55) ** 2-OMe 4-OMe 5-C1 (CH2)3CH3 3251, 1719, 1694, 1656, 1605, 1506, 1438, 1297, 1206 espuma 31K (45C)** 2-OMe 4-0(CH2)2- OMe H (CH2)4CH3 1720, 1690, 1651, 1611, 1507, 1465, 1452, 1421, 1297, 1261, 1249 133 - 134 (CH2Cl2-hexano)* 31L (45 D)** 2-OMe 4-0(CH2)2- OEt H (CH2)4CH3 1719, 1694, 1653, 1613, 1588, 1507, 1454, 1420, 1202,1123*** espuma 31M (42D)** 2-OMe 4-OMe H CH(CH3)2 1693, 1653, 1612, 1566, 1512, 1468, 1419, 1365, 1296, 1263, 1209, 1155, 1126,1041 191-192 (CH2CI2-MeOH-AcOEt)* 31N (57A)** o s 0 1 (N k0(CH2)2-0 Et 5-C1 (CH2)4CH3 1715, 1694, 1653, 1605, 1568, 1505, 1447, 1366, 1302,1246*** espuma -481 -
Prep. No. Ra Rb Rc R° Espectro de IV, forma ou ponto de fusão (°C) 31P (42E)** 2-OMe 4-OMé H (CH2)2CH3 1690, 1645, 1612, 1525, 1507, 1421, 1312, 1210, 1158, 1119, 1042 230 (AcOEt)* 31Q (30E)** 2-OEt 4-OMe H (CH2)3CH3 1692, 1655, 1611, 1588, 1567, 1507, 1426, 1366, 1293,1200, 1167*** espuma 31R (30F)** 2-OEt 4-OMe H CH2CH(CH3)2 1694, 1611, 1588, 1506, 1426, 1366, 1258, 1200, 1167, 1121, 1044 espuma 31S (57B)** s o (N l-0(CH2h-0 Me 5-C1 (CH2)3CH3 3250, 1720, 1694, 1655, 1604, 1506, 1400, 1302, 1202, 1123, 774 espuma 31T (59)** 2-OMeí \-0(CH2)3-0 Me H (CH2)3CH3 3247, 1721, 1693, 1652, 1612, 1507, 1292, 1201, 1124,834,774 espuma -482- Ι/ίΛη
Prep. No. Ra Rb Rc Rd Espectro de IV, forma ou ponto de fusão (°C) 31U (57C)1 2 2-OM& -0(CH2)2-0 Me 5-C1 CH2CH(CHj)2 1688, 1647, 1607, 1566, 1506, 1464, 1419, 1365, 1300, 1265, 1205, 1147, 1128,10493 espuma 31V (57D)2 2-OM& -0(CH2)3-0 Et 5-C1 CH2CH(CH3)2 1693, 1605, 1570, 1504, 1446, 1421, 1365, 1300, 1265, 1203, 1169, 1124, 10703 espuma 31W (92A) 2-OM& 1- 0(CH2)3-SC 2- (ch2)2ch3 1 H (CH2)3CH3 3249, 1719, 1693, 1612, 1507, 1419, 1289, 1201, 1128, 1038 espuma 31X (92B) 2-OMeí ( -0(CH2)3-S )2-(ch2)2ch 5-C1 5 (CH2)3CH3 3260, 1719, 1693, 1604, 1506, 1403, 1305, 1292, 1202,1128, 1031 espuma 1 : Ο solvente utilizado para recristalização. 2 : Preparação No. do material de partida. 3 : Os espectros de IV foram medidos numa película. -483 -
C/(/isislstsist 7 PREPARAÇÃO 32 Ácido 3-(2.4-dimetoxi-5-formilfenir>octanóico 32(0 3-(2.4-Dimetoxifenilloctanoato de metilo 3,3 ml (38 mmol) de cloreto de oxalilo e 2 gotas de dimetil-formamida foram adicionados a uma solução de 6,78 g (24,2 mmol) de ácido 3-(2,4-dimetoxifenil)octanóico (preparado tal como descrito na Preparação 3) em 70 ml de cloreto de metileno, e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi libertada dos reagentes em excesso e do solvente por meio de destilação sob pressão reduzida, de modo a originar um composto cloreto de ácido, que foi dissolvido em 100 ml de cloreto de metileno. Foram adicionados à solução 5,1 ml de piridina e 1,5 ml de metanol, enquanto se arrefecia com gelo, e a mistura resultante foi agitada à mesma temperatura durante 20 minutos. A fim de terminar a reacção, foi adicionada água à mistura reaccional, e, em seguida, o solvente orgânico foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi extraído com a mistura de acetato de etilo e hexano. O extracto foi lavado com ácido clorídrico aquoso 2 N, com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem, após o que o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografía de coluna através de 50 g de gel de sílica, utilizando um método de eluição gradiente, com misturas de hexano e acetato de etilo variando desde 20:1 até 5 : 1 em volume como eluente, de modo a originar 7,10 g (um rendimento quantitativo) do composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) vmaxcm'': 484- Η 32(ii) 3-í2.4-Dimetoxi-5-fomiilfeniPoctanoato de metilo
Uma solução de 11,56 g (39,3 mmol) de ácido 3-(2,4-dimetoxife-nil)octanóico [preparado tal como descrito no passo (i) anterior] e 13,54 g (117,8 mmol) de éter diclorometil-metílico em 200 ml de cloreto de metileno foi arrefecida num banho de gelo-sal, e, em seguida, foram adicionados 12,9 ml (118 mmol) de cloreto de titânio (IV), gota a gota, à mistura arrefecida ao longo de um período de 10 minutos. A mistura foi, em seguida, agitada à mesma temperatura durante 40 minutos. Ao fim deste tempo, a reacção foi terminada por meio da adição de gelo-água, e a mistura aquosa foi extraída com éter dietílico. O extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem, após o que foi seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 250 g de gel de sílica, utilizando um método de eluição gradiente, com misturas de hexano e acetato de etilo variando desde 3:0 até 3:2 em volume como eluente, de modo a originar 11,70 g (rendimento de 92%) do derivado formilo desejado sob a forma de cristais, que funde a 70 - 71°C (a partir de éter dietílico-hexano).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1738, 1666, 1605, 1578, 1500, 1470, 1437, 1418, 1356, 1325, 1273, 1217, 1161,1134, 1103, 1026. 32(iii) Acido S-te^-dimetoxi-S-formilfeniUoctanóico 3-(2,4-Dimetoxi-5-formilfenil)octanoato de metilo [preparado tal como descrito no passo (ii) anterior] foi hidrolisado de uma maneira semelhante à -485 - descrita na Preparação 7 de modo a originar o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 110 - 111,5°C (a partir de acetato de etilo-hexano).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1709, 1672, 1609, 1471, 1440, 1417, 1277, 1215, 1134, 1106, 1030. PREPARAÇÃO 33 2-t-Butil-5-aminocarbonil-N-metilaminometilanilina 10,5 ml (111 mmol) de complexo de diborano-sulfureto de dimetilo foram adicionados a uma solução de 2,18 g (9,22 mmol) de 2-t-butil-5-N'-metil-çarbamoil-l-nitrobenzeno [preparado tal como descrito na Preparação 36(i)] em 20 ml de tetra-hidrofurano, e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 12 horas. Ao fim deste tempo, a reacção foi terminada por meio da adição de metanol. Foram adicionados 6 ml de ácido clorídrico aquoso concentrado à mistura reaccional, que foi, em seguida, aquecida sob refluxo durante 1 hora. A mistura reaccional foi libertada do solvente orgânico por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo aquoso foi ajustado até pH 11 por meio da adição de uma solução aquosa 2 N de hidróxido de sódio. A mistura foi, em seguida, extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, após o que foi seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, de modo a originar 2-t-butil-5-N-metilaminometil-l-nitroben-zeno bruto. A totalidade do 2-t-butil-5-N-metilaminometil-l-nitrobenzeno bruto deste modo obtido foi submetida a derivação até 2-t-butil-5-aminocarbonil- -486-
Ou*í -N-metilaminometil-l-nitrobenzeno de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 10. A redução do produto e o tratamento subsequente da mistura reaccional foram conduzidos de uma maneira semelhante à descrita na Preparação 5 de modo a originar o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 143 - 144°C (a partir de acetato de etilo-hexano).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr)vmax cm'1: 3433, 3420, 3361, 3189, 1656, 1616, 1507, 1414, 1109, 1101. PREPARAÇÃO 34 2-t-Butil-5-cianoanilina 34fil 2-t-Butil-5-ciano-l-nitrobenzeno 3,3 ml de piridina e, em seguida, 4,3 ml de anidrido trifluoroacético foram adicionados a uma solução de 2,25 g (10,1 mmol) de 2-t-butil-5-carbamoil--1-nitrobenzeno [preparada tal como descrito na Preparação 38(i)] em 20 ml de tetra-hidrofurano, e a mistura resultante foi agitada durante 20 minutos. A mistura reaccional foi, em seguida, misturada com água, e a mistura aquosa foi extraída com a mistura de acetato de etilo e hexano. O extracto foi lavado com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, após o que foi seco sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de.cromatografia de coluna através de 50 g de gel de sílica de modo a originar 1,99 g (rendimento de 96%) do composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 70,5 - 71,5°C (a partir de hexano).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película) vmaxcm'': 2361, 2238, 1538, 1493, 1476, 1370, 1065, 907, 845, 793. 34(ii) 2-t-Butil-5-cianoanilina 2-t-Butil-5-ciano-l-nitrobenzeno [preparado tal como descrito no passo (i) anterior] foi reduzido de uma maneira semelhante à descrita na Preparação 5 de modo a originar o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 94,5 - 95°C (a partir de hexano-acetato de etilo).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmaxcm'': 3509, 3385, 3237, 2229, 1628, 1557, 1414, 1096, 870, 814. PREPARAÇÃO 35 N-(2-t-Butil-5-carboxifenil)-3-(2.4-dimetoxi-5-cianofenil)octanamida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 111, N-(2-t-butil-5-metoxicarbonilfenil)-3-(2,4-dimetoxi-5-formilfenil)octanami-da [preparada tal como descrito na Preparação 65(i)] foi submetida a derivação até um derivado oxima. O produto foi, em seguida, feito reagir de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 37 de modo a originar um derivado ciano, que foi hidrolisadoa de uma maneira semelhante à descrita na Preparação 7 de modo a originar o composto em epígrafe sob a forma de uma substância amorfa.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHCI3) vmax cm'1: 2223, 1695, 1612, 1577,1504, 1468, 1438, 1288, 1031. -488- U**\ PREPARAÇÃO 36 2-t-Butil-5-N'-metilcarbamoi1anilina 36(i) 2-t-Butil-5-N'-metilcarbamoil-1 -nitrobenzeno 6,61 g (40,8 mmol) de Ν,Ν'-carbonildi-imidazole foram adicionados a uma solução de 7,00 g (31,4 mmol) de ácido 4-t-butil-3-nitrobenzóico em 60 ml de acetonitrilo, e a mistura resultante foi agitada durante 40 minutos. Foram, em seguida, adicionados à mistura 4,23 g (62,7 mmol) de hidrocloreto de monometilamina e 15,86 g (156,8 mmol) de trietilamina. A mistura reaccional foi, em seguida, agitada durante mais 40 minutos, após o que foi diluída com éter dietílico. A solução diluída foi, em seguida, lavada com ácido clorídrico aquoso 0,5 N, com uma solução aquosa 0,5 N de hidróxido de sódio, com água e com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio, após o que a fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi, em seguida, removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi cristalizado a partir de uma mistura de cloreto de metileno, metanol e acetato de etilo de modo a originar 6,75 g (rendimento de 91%) do composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 165 - 166°C.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1637, 1568, 1551, 1535, 1412, 1363, 1327, 1279, 1252, 1153, 1061. 36(iil 2-t-Butil-5-N-metilcarbamoilanilina
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 38(ii), 2-t-butil-5-N'-metilcarbamoil-l-nitrobenzeno [preparado tal como descrito no passo (i) anterior] foi reduzido e a mistura reaccional foi subsequentemente 489- Uuj ^ ^—7 tratada, de modo a originar o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 149 - 150°C (a partir de acetato de etilo).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) 6ppm: 1,42 (9H, singuleto); 2.98 (3H, dupleto, J = 5 Hz); 3,77- 4,11(2H, largo); 5,96 - 6,22 (1H, multipleto); 6.99 (1H, dupleto de dupletos, J = 2 Hz & 8 Hz); 7,11 (1H, dupleto, J = 2 Hz); 7,25 (1H, dupleto, J = 8 Hz).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmaxcm'': 1641, 1614, 1560, 1416, 1394, 1367, 1313, 1257, 1163, 1149, 1103, 1028, 1016. PREPARAÇÃO 37 Ácido 3-12.4-dimetoxi- 5-metoxicarbon il feniDoctanóico 2,66 g (54,3 mmol) de cianeto de sódio, 37,78 g (434,4 mmol) de dióxido de manganês e 979 mg (16,3 mmol) de ácido acético foram adicionados a uma solução de 3,35 g (10,9 mmol) de ácido 3-(2,4-dimetoxi-5-formilfenil)octa-nóico (preparado tal como descrito na Preparação 32) em 70 ml de metanol, e a mistura resultante foi agitada durante 4 horas. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi acidificada com ácido clorídrico aquoso 1 N e filtrada utilizando um adjuvante de filtração de Celite (marca registada). O filtrado foi, em seguida, concentrado por meio de evaporação sob pressão reduzida, e o concentrado foi misturado com uma pequena quantidade de água, após o que foi extraído com -490- [/Lίη acetato de etilo. O extracto foi lavado com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem, após o que foi seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 100 g de gel de sílica, utilizando um método de eluição gradiente, com misturas de acetato de etilo e metanol variando desde 50 : 0 até 50 : 3 em volume como eluente, de modo a originar 3,25 g (rendimento de 88%) do composto em epígrafe, que funde a 106- 107°C (a partir de acetato de etilo-hexano).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1716, 1701, 1612, 1574, 1508, 1470, 1458, 1435, 1329, 1282, 1244, 1221, 1186, 1140, 1086, 1028. PREPARAÇÃO 38 2-t-Butil-5-carbamoilanilina 3 8(i) 2-t-Butil-5-carbamoil-1 -nitrobenzeno 12,0 g (74,0 mmol) de Ν,Ν'-carbonildi-imidazole foram adicionados a uma suspensão de 15,03 g (67,3 mmol) de ácido 4-t-butil-3-nitrobenzóico em 150 ml de acetonitrilo, e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora, após o que foram adicionados 20 ml (0,31 mol) de amoníaco aquoso. A mistura reaccional foi agitada durante 30 minutos, após o que foi concentrada por meio de evaporação sob pressão reduzida, e o concentrado foi dissolvido em acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água, com ácido clorídrico aquoso 2 N, com água, com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem, após o que foi -491- (/Um <-2^τ- seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 150 g de gel de sílica, utilizando um método de eluição gradiente, com misturas de acetato de etilo e hexano variando desde 1 : 1 até 2 : 1 em volume como eluente, de modo a originar 12,68 g (rendimento de 85%) do composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 114 - 115°C (a partir de acetato de etilo-hexano).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1678, 1648, 1620, 1536, 1420, 1399, 1368, 1251, 1095, 1060. 38(ri) 2-t-Butil-5-carbamoilanilina 38,98 g (596 mmol) de poeira de zinco foram adicionados a uma solução de 13,24 g (59,6 mmol) de 2-t-butil-5-carbamoil-l-nitrobenzeno [preparado tal como descrito no passo (i) anterior] em 150 ml de metanol, e, em seguida, 13 ml de ácido acético foram adicionados, gota a gota, ao longo de um período de 10 minutos, enquanto se arrefecia com gelo. A mistura resultante foi, em seguida, agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e, em seguida, a 50°C durante 30 minutos. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo e filtrada utilizando um adjuvante de filtração de Celite (marca registada). O filtrado foi concentrado por meio de evaporação sob pressão reduzida e o concentrado foi dissolvido em acetato de etilo. A solução resultante foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem, após o que foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi cristalizado a partir de uma mistura de acetato de etilo e hexano, de modo a originar 8,94 g (rendimento de 78%) do composto em epígrafe, que funde a 140,5 - 142°C (a partir de acetato de etilo-hexano). -492‘ (/Mj
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 1,42 (9H, singuleto); 3,85 - 4,10 (2H, singuleto largo); 5,80 - 6,30 (2H, largo); 7,08 (1H, dupleto de dupletos, J = 2 Hz & 8 Hz); 7,16 (1H, dupleto, J = 2 Hz); 7,27 (1H, dupleto, J = 8 Hz).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3463, 3349, 1654, 1601, 1562, 1433, 1391, 1098, 896, 776. PREPARAÇÃO 39 4-('t-Butildimeti1sililoximetil)-2-metoxibenzoato de metilo 39(i) 4-Hidroximetil-2-metoxibenzoato de metilo 9,07 g (51,0 mmol) de N-bromossuccinimida e 120 mg de azo-bis(isobutironitrilo) foram adicionados a uma solução de 7,64 g (42,4 mmol) de 4-metil-2-metoxibenzoato de metilo em 140 ml de tetracloreto de carbono sob uma corrente de azoto, e a mistura resultante foi agitada a 70°C durante 1 hora. Foram, em seguida, adicionados mais 200 mg de azobis(isobutironitrilo) perfazendo uma adição total de 320 mg (1,95 mmol). A mistura reaccional foi, em seguida, agitada durante 1 hora, após o que foi adicionada à mistura uma solução aquosa de sulfito de sódio para decompor qualquer excesso do reagente. A fase orgânica foi concentrada por meio de evaporação sob pressão reduzida até um quarto do seu volume original. O concentrado foi diluído com acetato de etilo, e a solução diluída foi lavada com uma solução aquosa saturada de - 493 - (/Αη hidrogenocarbonato de sódio, com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem, após o que foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, dando origem a 11,26 g de 4-bromometil-2-metoxibenzoato de metilo bruto como resíduo. A totalidade deste produto bruto foi dissolvida em 100 ml de dimetilformamida, e foram adicionados à solução 13,48 g (164 mmol) de acetato de sódio. A mistura resultante foi, em seguida, agitada a 60°C durante 2,5 horas. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi libertada do solvente por meio de destilação sob pressão reduzida e o concentrado foi misturada com água. Este foi, em seguida, extraído com a mistura de acetato de etilo e hexano. O extracto foi lavado com ácido clorídrico aquoso 2 N, com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com água, nessa ordem, após o que foi seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi, em seguida, removido por meio de destilação sob pressão reduzida, a fim de se obter 10,49 g de 4-acetoximetil--2-metoxibenzoato de metilo bruto. A totalidade do 4-acetoximetil-2-metoxibenzoato de metilo bruto deste modo obtido foi dissolvida em 100 ml de metanol, e foram adicionados à solução 9,6 ml (4,9 mmol) de uma solução de metóxido de sódio 0,51 M em metanol. A mistura resultante foi, em seguida, agitada durante 1 hora. Ao fim deste tempo, foram adicionados 0,6 ml de ácido acético, a fim de terminar a reacção, e, em seguida, a mistura reaccional foi libertada do solvente por meio de destilação sob pressão reduzida . O resíduo resultante foi misturado com água, e a solução aquosa resultante foi extraída com a mistura de acetato de etilo e hexano. O extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem, após o que foi seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido -494-
Ut*l por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografía de coluna através de 250 g de gel de sílica, utilizando uma mistura 2 : 1 em volume de hexano e acetato de etilo como eluente, de modo a originar 4,39 g do composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa num rendimento de 53% (rendimento total de três passos).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) vmax cm'1: 3430, 1713, 1614, 1576, 1503, 1463, 1436, 1415, 1292, 1255, 1090. 39íii) 4-(4-ButildimetilsililoximetiP-2-metoxibenzoato de metilo 15,5 ml (0,110 mol) de trietilamina e 616 mg (5,04 mmol) de 4-N,N-dimetilaminopiridina foram adicionados a uma solução de 19,8 g (0,101 mol) de 4-hidroximetil-2-metoxibenzoato de metilo [preparado tal como descrito no passo (i) anterior] e 16,91 g (0,112 mol) de cloreto de t-butildimetilsililo em 150 ml de cloreto de metileno, e a mistura resultante foi agitada durante 2 horas. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi diluída com a mistura de acetato de etilo e hexano, e a mistura diluída foi lavada com ácido clorídrico aquoso 1 N arrefecido por gelo, com água, com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem, após o que foi seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi, em seguida, removido por meio de destilação sob pressão reduzida, dando origem a 32,20 g (um rendimento quantitativo) do composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,11 (6H, singuleto); 0,95 (9H, singuleto); 3,88 (3H, singuleto); -495 -
3,91 (3Η, singuleto); 4.76 (2H, singuleto); 6,89 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,03 (1H, singuleto); 7.77 (1H, dupleto, J = 8 Hz).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) v^cm'1: 1732, 1615, 1462, 1416, 1370, 1293, 1256, 1088, 1036, 839. PREPARAÇÃO 40 4-t-Butildimetilsililoximetil-2-metoxibenzaldeído 40(0 f4-t-Butildimetilsililoximetil-2-metoxifeni0metanol
Uma solução de 32,19 g (0,101 mol) de 4-(t-butildimetilsililoxime-til)-2-metoxibenzoato de metilo (preparado tal como descrito na Preparação 39) em 50 ml de tetra-hidrofiirano foi adicionada, gota a gota, a uma suspensão arrefecida por gelo de 3,51 g (92,5 mmol) de alumino-hidreto de lítio em 250 ml de tetra-hidrofurano ao longo de um período de 30 minutos. A mistura resultante foi, em seguida, agitada à mesma temperatura durante 1 hora e, em seguida, à temperatura ambiente durante 40 minutos. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi novamente arrefecida com gelo, e foram adicionados 3,5 ml de água à mistura a fim de terminar a reacção. Foram, em seguida, adicionados com agitação, à mistura 3,5 ml uma solução aquosa a 15% p/v de hidróxido de sódio e 10,5 ml de água. Foi adicionado sulfato de magnésio anidro, e a mistura reaccional foi filtrada. O filtrado foi libertada do solvente por meio de destilação sob pressão reduzida, de modo a originar 29,30 g (um rendimento quantitativo) do composto em epígrafe. -496-
Uuj
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) vmax cm'1: 1615, 1588, 1464, 1420, 1256, 1156, 1096, 1044, 839, 778. 40(ii) 4-t-Butildimetilsililoximetil-2-metoxibenzaldeído 87,65 g (1,01 mol) de dióxido de manganês foram adicionados a
uma solução de 29,30 g de (4-t-butildimetilsililoximetil-2-metoxifenil)metanol [preparado tal como descrito no passo (i) anterior] em 150 ml de cloreto de metileno, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Ao fim deste tempo, foram adicionados 41,2 g (0,474 mol) de dióxido de manganês, com agitação, à mistura. A mistura reaccional foi, em seguida, agitada a 30°C durante 1,5 horas e aquecida sob refluxo durante 1 hora com agitação, após o que foi filtrada. O filtrado foi libertada do solvente por meio de destilação sob pressão reduzida, de modo a originar 27,29 g (um rendimento quantitativo) do composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,12 (6H, singuleto); 0,96 (9H, singuleto); 3.93 (3H, singuleto); 4.78 (2H, singuleto); 6.93 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,05 (1H, singuleto); 7.78 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 10,43 (1H, singuleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) vmax cm'1: 1686, 1611, 1462, 1422, 1395, 1258, 1160, 1100, 1034, 841. -497- (Μη PREPARAÇÃO 41 Ácido 3-(4-acetoximeti1-2-metoxifenil')octanóico 41(0 Álcool 1 -(4-t-butildimeti1sililoximetil-2-metoxifeniPhexílico
Uma solução de 27,91 g (99,5 mmol) de 4-t-butildimetilsililoxime-til-2-metoxibenzaldeído (preparado tal como descrito na Preparação 40) em 100 ml de tetra-hidrofurano foi adicionada, gota a gota, a 100 ml de uma solução arrefecida por gelo 1,62 M de brometo de pentilmagnésio em tetra-hidrofurano ao longo de um período de 30 minutos, e, em seguida, a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reaccional foi, em seguida, misturada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, e a mistura resultante foi extraída com uma mistura de acetato de etilo e hexano. O extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, após o que foi seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 250 g de gel de sílica utilizando uma mistura 1 : 5 em volume de acetato de etilo e hexano como eluente, de modo a originar 30,67 g (rendimento de 87%) do composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) vmax cm'1: 1615, 1584, 1464, 1420, 1372, 1254, 1158, 1096, 839, 778. 41 (iO 1 -(4-t-Butildirnetilsililoximetil-2-metoxifenilU 1 -oxo-hexano
Uma solução de 14,0 ml (0,20 mol) de dimetilsulfóxido em 50 ml -498-
de cloreto de metileno foi adicionada, gota a gota, ao longo de um período de 35 minutos a uma solução de 9,0 ml (0,10 mol) de cloreto de oxalilo em 100 ml de cloreto de metileno arrefecida até -78°C, enquanto a temperatura interna da mistura era mantida abaixo de -60°C. A mistura resultante foi, em seguida, agitada a -78°C durante 30 minutos, após o que foi adicionada, gota a gota, uma solução de 30,65 g (86,9 mmol) de álcool l-(4-t-butildimetilsililoximetil-2--metoxi-fenil)hexílico [preparado tal como descrito no passo (i) anterior] em 60 ml de cloreto de metileno, à mesma temperatura, ao longo de um período de 35 minutos. A mistura foi, em seguida, agitada durante 30 minutos. Foram adicionados, gota a gota, à mistura 60 ml (0,43 mol) de trietilamina, à mesma temperatura, ao longo de um período de 17 minutos, e, em seguida, a mistura reaccional foi agitada durante 10 minutos, após o que foi removido o banho de neve carbónica-acetona e a mistura foi agitada durante mais 50 minutos. Ao fim deste tempo, a reacção foi terminada por meio da adição de água. A mistura reaccional foi, em seguida, diluída com cloreto de metileno, e a fase orgânica foi separada e, em seguida, lavada com ácido clorídrico aquoso 2 N, com água e com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, nessa ordem, após o que foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi, em seguida, removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 250 g de gel de sílica, utilizando uma mistura 1 : 9 em volume de acetato de etilo e hexano como eluente, de modo a originar 27,84 g (rendimento de 91%) do composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) vmax cm'1: 1675, 1611, 1464, 1416, 1370, 1254, 1165, 1100, 1036, 839. 41(πΓ) 3-('4-t-Butildimetilsililoximetil-2-metoxifenilV2-octenoato de etilo 5,25 g (0,120 mol) de hidreto de sódio (sob a forma de uma -499- ί/Ubj dispersão a 55% p/p em óleo mineral) foram lavados com hexano e, em seguida, suspensos em 70 ml de tetra-hidrofurano. Foi adicionada, gota a gota, uma solução de 26,0 ml (0,131 mol) de dietilfosfonoacetato de etilo em 30 ml de tetra-hidrofurano ao longo de um período de 40 minutos à suspensão, enquanto se arrefecia com gelo, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. Foi, em seguida, adicionada uma solução de 27,83 g (79,4 mmol) de l-(4-t-butildimetilsililoximetil-2-metoxifenil)-2-oxo-hexano [preparado tal como descrito no passo (ii) anterior] em 50 ml de tetra-hidrofurano à mistura, que foi, em seguida, aquecida sob refluxo durante 2,5 horas. Ao fim deste tempo, a temperatura da reacção foi deixada baixar até à temperatura ambiente, e, em seguida, foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio à mistura reaccional. A mistura aquosa resultante foi, em seguida, extraída com éter dietílico. O extracto foi lavado com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem, depois foi seco sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 250 g de gel de sílica, utilizando uma mistura 1 : 9 em volume de acetato de etilo e hexano como eluente, de modo a originar 32,95 g (rendimento de 98,7%) do composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) vmax cm' : 1728, 1717, 1642, 1464, 1414, 1256, 1221, 1152, 1098, 839. 41(iv) 3-(4-t-Butildimetilsililoximetil-2-metoxifeniOoctanoato de etilo
Uma solução de 27,92 g (66,4 mmol) de 3-(4-t-butildimetilsilil-oxi-metil-2-metoxifenil)-2-octenoato de etilo [preparado tal como descrito no passo (iii) anterior] em 200 ml de acetato de etilo foi vigorosamente agitada durante 8 horas na presença de 1,58 g de paládio a 10% sobre carvão vegetal numa corrente -™-Ιμ*ι de hidrogénio. Ao fim deste tempo, o catalisador foi separado por filtração, e o filtrado foi concentrado por meio de evaporação sob pressão reduzida, de modo a originar 28,25 g (um rendimento quantitativo) do composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) vmax cm'1: 1736, 1507, 1464, 1420, 1372, 1256, 1160, 1096, 1040, 839. 41(v) Acido 3-(4-hidroximetil-2-metoxifenil)octanóico 80 ml de uma solução aquosa 2 N de hidróxido de sódio foram adicionados a uma solução de 32,64 g (77,2 mmol) de 3-(4-t-butildimetilsililoxi-metil-2-metoxifenil)octanoato de etilo [preparado tal como descrito no passo (iv) anterior] em 80 ml de etanol, e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 1 hora e 40 minutos. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi libertada do solvente por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi acidificada com ácido clorídrico aquoso 2 N e, em seguida, extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e, em seguida, o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, de modo a originar 22,09 g (um rendimento quantitativo) do composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) vmax cm'1: 1709, 1613, 1582, 1507, 1464, 1420, 1260, 1160, 1044, 820. 41(V0 Ácido 2-(4-acetoximeti1-2-metoxifeni1)octanóico 12,0 ml (127 mmol) de anidrido acético e 106 mg (0,868 mmol) de 4-N,N-dimetilaminopiridina foram adicionados a uma solução de 11,53 g .501- Η (41,1 mmol) de ácido 3-(4-hidroximetil-2-metoxifenil)octanóico [preparado tal como descrito no passo (v) anterior] e 12 ml (148 mmol) de piridina em 100 ml de tolueno, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Foram, em seguida, adicionados gelo-água e acetona à mistura reaccional, e a mistura resultante foi agitada durante 2 horas. Ao fim deste tempo, o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etilo, e a solução foi lavada com ácido clorídrico aquoso 2 N e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa órdem, após o que foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi, em seguida, removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 250 g de gel de sílica, utilizando um método de eluição gradiente, com misturas de acetato de etilo e hexano variando desde 1 : 2 até 2 : 1 em volume como eluente, de modo a originar 12,11 g (rendimento de 91%) do composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,83 (3H, tripleto, J = 6 Hz); 1.10 - 1,29 (6H, multipleto); 1,59 - 1,71 (2H, multipleto); 2.11 (3H, singuleto); 2,57-2,71 (2H, multipleto); 3,43 - 3,53 (1H, multipleto); 3,81 (3H, singuleto); 5,06 (2H, singuleto); 6,83 (1H, dupleto, J = 1 Hz); 6,89 (1H, dupleto de dupletos, J = 1 Hz & 8 Hz); 7.11 (1H, dupleto, J = 8 Hz). - 502-
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) vmaxcm'': 1742, 1709, 1509, 1464, 1422, 1379, 1260, 1227, 1161, 1042.
PREPARAÇÃO 42A Ácido 3-(2.4-dimetoxifenil)heptanóico 686 mg (3,60 mmol) de iodeto de cobre(I) foram adicionados a
24,2 ml (36,3 mmol) de uma solução de brometo de metilmagnésio 1,5 M em tetra-hidrofurano, enquanto se arrefecia num banho de gelo-sal, e a mistura resultante foi agitada durante 15 minutos de modo a formar uma suspensão. Uma solução de 7,47 g (24,3 mmol) de 3-(2,4-dimetoxifenil)-2-etoxicarbonil-2-pro-penoato de etilo (preparada tal como descrito na Preparação 1) em 25 ml de tetra-hidrofurano foi, em seguida, adicionada, gota a gota, a esta suspensão à mesma temperatura ao longo de um período de 20 minutos, e a mistura resultante foi agitada durante 30 minutos. A mistura reaccional foi, em seguida, neutralizada com ácido clorídrico aquoso concentrado e a mistura resultante foi filtrada utilizando um adjuvante de filtração de Celite (marca registada). O filtrado foi concentrado por meio de evaporação sob pressão reduzida, e o concentrado foi dissolvido em acetato de etilo. A solução resultante foi lavada três vezes com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e uma vez com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, após o que foi seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi, em seguida, removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 100 g de gel de sílica, utilizando um método de eluição gradiente, com misturas de hexano e acetato de etilo variando desde 10 : 1 até 5:1 em volume como eluente, de modo a originar 9,15 g (um rendimento quantitativo) de 2-[l-(2,4-dimetoxifenil)pentil]malonato de dietilo, sob a forma de uma substância oleosa. - 503 -
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 3, mas utilizando o 2-[l-(2,4-dimetoxifenil)pentil]malonato de dietilo preparado tal como descrito anteriormente, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) vmax cm'1: 2675, 1707, 1614, 1588, 1507, 1466, 1292, 1210, 1158, 1038.
PREPARAÇÃO 42B r
Acido 3-(2.4-dimetoxifenil)nonanóico
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 42a, mas utilizando brometo de hexilmagnésio em vez de brometo de butilmagnésio, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) vmax cm'1: 1707, 1612, 1587, 1506, 1464, 1439, 1418, 1292, 1261, 1209, 1157, 1132, 1038.
PREPARAÇÃO 42C Ácido S-^^-dimetoxifenilVS-metil-hexanóico
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 42a, mas utilizando brometo de isobutilmagnésio em vez de brometo de butilmagnésio, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa. - 504- (α^Ι
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) vmax cm'1: 2680, 2361, 1707, 1613, 1507, 1289, 1210, 1158, 1038, 835.
PREPARAÇÃO 42D Ácido 3-(2,4-dirnetoxifenil)-4-metilpentanóico
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 42a, mas utilizando brometo de isopropilmagnésio em vez de brometo de butilmagnésio, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) vmax cm'1: 1707, 1612, 1587, 1506, 1466, 1439, 1418, 1385, 1367, 1294, 1261, 1209, 1157, 1134, 1038.
PREPARACAO 42E Ácido S-^A-dimetoxifeniDhexanóico
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 42a, mas utilizando brometo de propilmagnésio em vez de brometo de butilmagnésio, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) vmaxcm'': 1709, 1613, 1588, 1507, 1464, 1439, 1418, 1262, 1210, 1158, 1129, 1040. PREPARAÇÃO 43 Ácido 3-(2,4-dimetoxi-5-propionilfenil)octanóico 43(í) 3-(2.4-Dimetoxi-5-propionilfenil)octanoato de metilo
Uma solução de 644 mg (2,0 mmol) de 3-(2,4-dimetoxi-5-formilfe-nil)octanoato de metilo [preparado tal como descrito na Preparação 32(ii)] em 10 ml de tetra-hidrofurano foi adicionada, gota a gota, ao longo de um período de 5 minutos a uma solução de 1,2 ml (2,2 mmol) de uma solução de iodeto de etilmagnésio 1,8 M em éter dietílico diluído com 20 ml de tetra-hidrofurano, enquanto se arrefecia com gelo, e a mistura resultante foi agitada à mesma temperatura durante 40 minutos. A reacção foi, em seguida, terminada por meio da adição de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, e a mistura resultante foi extraída com uma mistura de acetato de etilo e hexano. O extracto foi lavado várias vezes com água e uma vez com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, após o que foi seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi, em seguida, removido por meio de destilação sob pressão reduzida, dando origem ao composto em epígrafe, sob a forma de um produto bruto. Este produto foi dissolvido em 40 ml de cloreto de metileno, e foram adicionados 3,48 g de dióxido de manganês à solução resultante. A mistura resultante foi agitada durante 1 hora, após o que foram adicionados mais 3,48 g de dióxido de manganês. A mistura foi, em seguida, agitada durante 12 horas, e, em seguida, foram adicionados mais 1,72 g de dióxido de manganês [8,68 g (99,8 mmol) no total] à mistura, que foi, em seguida, agitada durante 8 horas. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi filtrada utilizando um adjuvante de filtração de Celite (marca registada), e o filtrado foi concentrada por meio de evaporação sob pressão reduzida. O concentrado foi triturado com hexano de modo a originar cristais aproximadamente puros do composto em epígrafe. O composto foi - 506-
adicionalmente purificado por meio de cromatografia de coluna através de 10 g de gel de sílica, utilizando um método de eluição gradiente, com misturas de hexano e acetato de etilo variando desde 5 : 1 até 3 : 1 em volume como eluente, de modo a originar 416 mg (rendimento de 59%) do desejado derivado propionilo, que funde a 75,5 - 77,5°C (a partir de hexano).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) vmax cm'1: 1739, 1666, 1601, 1569, 1500, 1471, 1457, 1435, 1345, 1265, 1212, 1150. 43ΠΓ) Acido 3-(2.4-dimetoxi-5-propionilfenil)octanóico > O 3-(2,4-dimetoxi-5-propionilfenil)octanoato de metilo preparado tal como descrito no passo (i) anterior foi hidrolisado de uma maneira semelhante à descrita na Preparação 7 de modo a originar o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 92,5 - 94°C (a partir de acetato de etilo-hexano).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1702, 1658, 1603, 1571, 1501, 1458, 1409, 1319, 1273, 1214, 1026. PREPARAÇÃO 44 3-(4-Hidroxi-2-metoxifenil')octanoato de metilo 44(ϋ 3-(4-Metilbenziloxi-2-metoxifenil')octanoato de metilo 6,26 ml de uma solução 2 M de trimetilsilil-diazometano em hexano foram adicionados a uma solução de 3,72 g (10,4 mmol) de ácido 3-(4-benziloxi-2-metoxifenil)octanóico (preparado tal como descrito na Preparação 30C) numa mistura de 30 ml de benzeno e 10 ml de metanol, e a -507- l/Uíj mistura resultante foi deixada repousar à temperatura ambiente durante 30 minutos. Ao fim deste tempo, o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 150 g de gel de sílica, utilizando uma mistura 1 :4 em volume de acetato de etilo e hexano como eluente, de modo a originar 4,09 g do composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) vmax cm'1: 1734,1613,1588, 1507, 1457, 1420, 1377,1036, 957,940. 44(ii) 3-(4-Hidroxi-2-metoxifenil)octanoato de metilo A redução para desbenzilação e tratamento subsequente da mistura reaccional foram conduzidos de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 124 de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) v^cm'1: 1738, 1713, 1615, 1597, 1509, 1468, 1435, 1289, 1196, 1160, 1125.
PREPARAÇÃO 45A Ácido 3-(4-etoxi-2-metoxifenil)octanóico 45A(i) 3-(4-Etoxi-2-metoxifenilloctanoato de metilo 489 μΐ (6,12 mmol) de iodeto de etilo e 1,99 g de carbonato de césio foram adicionados a uma solução de 1,43 g (5,10 mmol) de 3-(4-hidroxi-2-metoxi-fenil)octanoato de metilo (preparado tal como descrito na Preparação 44) em 50 ml de dimetilformamida, e a mistura resultante foi agitada - 508 - de um dia para o outro. A mistura reaccional foi, em seguida, diluída com acetato de etilo e a solução diluída foi lavada várias vezes com água e uma vez com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, após o que foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi, em seguida, removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 100 g de gel de sílica, utilizando uma mistura 1 : 2 em volume de acetato de etilo e hexano como eluente, de modo a originar 1,39 g (rendimento de 88%) do desejado derivado éter etílico, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) v^cm'1: 1738, 1613, 1586, 1507, 1464, 1457, 1291, 1262, 1202, 1163. 45A(ii) Ácido 3-(4-etoxi-2-metoxifenil)octanóico 3-(4-Etoxi-2-metoxifenil)octanoato de metilo [preparado tal como descrito no passo (i) anterior] foi tratado de uma maneira semelhante à descrita na Preparação 7 de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) vmaxcm'‘: 1709, 1615, 1286, 1507, 1464, 1455, 1420, 1291, 1262, 1202, 1163.
PREPARAÇÕES 45B ATÉ 45D
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 45A, mas utilizando vários tipos de haletos de alquilo, foram então obtidos os derivados éter correspondentes. Estes derivados foram hidrolisados de modo a originar os compostos das Preparações 45b até 45d, tendo a fórmula que se segue e nos quais os grupos substituintes são tal como se mostra na Tabela que se 509 - segue. Na tabela, a coluna com o cabeçalho "Espectro de IV" mostra o Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) vmaxcrn'' do composto.
MeO
(ch2)4—ch3 ch2cooh
Preparação No. R Forma Espectro de IV 45B /Pr óleo 1707, 1612, 1584, 1505, 1456, 1418, 1383, 1289, 1200, 1163 45C (CH2)2OMe óleo 1732, 1707, 1613, 1588, 1505, 1464, 1455, 1291, 1262, 1202, 1127 45D (CH2)2OEt óleo 1732, 1709, 1613, 1588, 1507, 1462, 1455, 1420, 1291, 1262,1202, 1123 PREPARAÇÃO 46 N-(2-t-Butil-5-metoxicarbonilfenil)-3-(4-hidroxi-2-metoxifenil)octanamida 46(D N-(2-t-Butil-5-metoxicarboni1fenilV3-(4-benzi1oxi-2-metoxi-fenil)octana-mida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 6, mas utilizando ácido 3-(4-benziloxi-2-metoxifenil)octanóico (preparado tal como descrito na Preparação 30C), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13), δ ppm: 0,77 - 0,90 (3H, multipleto); 1,10 -1,36 (6H, multipleto); -510- 1/ΐΑη 1,27 (9Η, singuleto); 1,63 - 1,80 (2Η, multipleto); 2,61 - 2,81 (2Η, multipleto); 3,42 - 3,60 (1H, multipleto); 3,77 (3H, singuleto); 3,87 (3H, singuleto); 5,03 (2H, singuleto); 6,47 - 6,60 (2H, multipleto); 6,95 - 7,99 (11H, multipleto) 46(ii) N-(2-t-Butil-5-metoxicarbonilfenilV3-(4-hidroxi-2-metoxifenil)octanamida A desbenzilação de N-(2-t-butil-5-metoxicarbonilfenil)-3-(4-benziloxi-2--metoxifenil)octanamida [preparada tal como descrito no passo (i) anterior] e o tratamento subsequente da mistura reaccional foram conduzidos de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 124 de modo a originar o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) vmaxcm'': 1725, 1707, 1655, 1613, 1599, 1511, 1466, 1437, 1302, 1269, 1248. PREPARAÇÃO 47 N-('2-t-Butil-5-carboxifenil~)-3-(4-N'.Nl-dietilcarbamoil- metoxi-2-metoxifeniPoctanamida 47(T) N-('2-t-Butil-5-metoxicarbonilfenilV3-(4-t-butoxicarbonilmetoxi-2-metoxi-fenilloctanamida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 45A(i), mas utilizando N-(2-t-butil-5-metoxicarbonilfenil)-3-(4-hidroxi-2-meto-xifenil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 46) e bromoace-tato de t-butilo, foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1756, 1725, 1651, 1612,1507, 1455, 1437, 1369, 1301, 1249, 1153. 47(ii) N-(2-t-Buti1-5-metoxicarboni1fenilV3-(4-carboximetoxi-2-metoxi fenil)-octanamida 1,0 ml (15,0 mmol) de ácido trifluoroacético foram adicionados a uma solução de 575 mg (1,01 mmol) de N-(2-t-butil-5-metoxicarbonilfenil)--3-(4-t-butoxicarbonilmetoxi-2-metoxifenil)octanamida [preparada tal como descrito no passo (i) anterior] e 241 μΐ (2,22 mmol) de anisole em 15 ml de cloreto de metileno, e a mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a 30°C. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi libertada do solvente e reagentes em excesso por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografía de coluna através de 50 g de gel de sílica utilizando acetato de etilo como eluente, de modo a originar 506 mg (rendimento de 98%) do derivado ácido carboxílico em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película) vmaxcm'': 1725, 1651, 1611, 1505, 1439, 1412, 1368, 1302, 1248, 1200, 1163. 47(in) N-('2-t-Butil-5-metoxicarbonilfenill-3-(4-N' .N,-dietilcarbamoil-metoxi-2--metoxifeniPoctanamida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 20, mas utilizando N-(2-t-butil-5-metoxicarbonilfenil)-3-(4-carboximetoxifenil)octa-namida [preparada tal como descrito no passo (ii) anterior] e dietilamina, foi obtido o derivado carbamoílo em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película) vmax cm'1: 1723, 1651, 1611, 1507, 1464, 1437, 1300, 1264, 1248, 1200, 1123. 47(iv) N-(2-t-Butil-5-carboxifenin-3-(4-N,.N'-dietilcarbamoilmetoxi-2-metoxife-nilloctanamida A hidrólise de N-(2-t-butil-5-metoxicarbonilfenil)-3-(4-N',N'-dietil-carbamoilmetoxi-2-metoxifenil)octanamida [preparada tal como descrito no passo (iii) anterior] e o tratamento subsequente da mistura reaccional foram conduzidos de uma maneira semelhante à descrita na Preparação 7 de modo a originar o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 85 - 86°C (a partir de cloreto de metileno-hexano).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película) v^cm-1: 1717, 1693, 1648, 1612, 1506, 1465, 1285, 1261, 1244, 1200, 1165. PREPARAÇÃO 48 N-('2-t-Butil-5-carboxifenir)-3-f4-N'-butilcarbamoilme- toxi-2-metoxifenil)octanamida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 20, mas utilizando N-(2-t-butil-5-metoxicarbonilfenil)-3-(4-carboximetoxi-2-metoxi-fenil)octanamida [preparada tal como descrito na Preparação 47(ii)] e butilamina,
-513- (á^I foi obtida N-(2-t-butil-5-metoxicarbonilfenil)-3-(4-N'-butilcarbamoilmetoxi-2--metoxifenil)octanamida. A hidrólise deste derivado e o tratamento subsequente da mistura reaccional foram conduzidos de uma maneira semelhante à descrita na Preparação 7 de modo a originar o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1715, 1691, 1656, 1612, 1506, 1465, 1419, 1288, 1260, 1245, 1200. PREPARAÇÃO 49 Ácido 3-(2.4-dimetoxi-5-metilfenir)octanóico 49(11 3-r2.4-Dimetoxi-5-n,3-ditian-2-infeninoctanoato de metilo 150 mg (1,39 mmol) de 1,3-propanoditiol, 1,0 g de sulfato de magnésio e uma quantidade catalítica de eterato de trifluoreto de boro foram adicionados, com arrefecimento por gelo, a uma solução de 447 mg (1,39 mmol) de 3-(2,4-dimetoxi-5-formilfenil)-octanoato de metilo [preparado tal como descrito na Preparação 32(ii)] em 12 ml de cloreto de metileno, e a mistura resultante foi agitada à mesma temperatura durante 2 horas. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi neutralizada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e, em seguida, o agente de desidratação foi removido por meio de filtração utilizando um adjuvante de filtração de Celite (marca registada). O filtrado foi concentrado por meio de evaporação sob pressão reduzida, e o concentrado foi extraído com acetato de etilo. O extracto foi lavado com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem, após o que foi seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por .514^ meio de cromatografia de coluna através de 10 g de gel de sílica, utilizando uma mistura 5 : 1 em volume de hexano e acetato de etilo como eluente, de modo a originar 589 mg (um rendimento quantitativo) do derivado 1,3-ditiano, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) vmaxcm'': 1737, 1613, 1585, 1508, 1465, 1438, 1299, 1207, 1035. 49(nl Acido S-^^-dimetoxi-S-metilfeniPoctanóico
Uma solução de 558 mg (1,35 mmol) de 3-[2,4-dimetoxi-5-(l,3--ditian-2-il)fenil]octanoato de metilo [preparado tal como descrito no passo (i) anterior], 1,576 g (5,42 mmol) de hidreto de tributilestanho e 15 mg de azobis(isobutironitrilo) em 20 ml de tolueno foi agitada enquanto se aquecia a 100°C durante 6,5 horas. Ao fim deste tempo, a temperatura da reacção foi deixada baixar até à temperatura ambiente, e a mistura reaccional foi purificada por meio de cromatografia de coluna através de 15 g de gel de sílica, utilizando um método de eluição gradiente, com misturas de hexano e acetato de etilo variando desde 6 : 0 até 6 : 1 em volume como eluente, de modo a originar uma mistura contendo o produto reduzido. A mistura foi adicionalmente purificada por meio de cromatografia de coluna através de 30 g de alumina, utilizando um método de eluição gradiente, com misturas de hexano e acetato de etilo variando desde 20 :0 até 20 : 1 em volume como eluente, de modo a originar 385 mg (rendimento de 92%) de 3-(2,4-dimetoxi-5-metilfenil)octanoato de metilo, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) vmax cm'1: 1739, 1615, 1591, 1513, 1466, 1438, 1301, 1207, 1159,1040. -515- Οϋη A hidrólise do composto deste modo obtido e o tratamento subsequente da mistura reaccional foram conduzidos de uma maneira semelhante à descrita na Preparação 7 de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) vmaxcm'': 1707, 1615, 1591, 1513, 1466, 1439, 1301, 1207, 1041.
PREPARAÇÃO 50A Ácido 3-r4-(3-metoxipropoxiV2-metoxifenil1octanóico 50A(O 3-r4-(3-BromopropoxiV2-metoxifenil1octanoato de metilo
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 45A(i), mas utilizando 3-(4-hidroxi-2-metoxifenil)octanoato de metilo (preparado tal como descrito na Preparação 44) e 1,3-dibromopropano, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) v^cm'1: 1738, 1613, 1587, 1506, 1466, 1290, 1260, 1202, 1162, 1131, 1038. 50A(ii) Ácido 3-[4-(3-metoxipropoxil-2-metoxifenilloctanóico 1,65 g (8,58 mmol) de uma solução metanólica a 28% p/p de metóxido de sódio foram adicionados a uma solução de 689 mg (1,72 mmol) de 3-[4-(3-bromopropoxi)-2-metoxifenil]octanoato de metilo [preparado tal como descrito no passo (i) anterior] em 6 ml de metanol, e a mistura resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Ao fim deste tempo, foi -516- (Μη adicionado 1 ml de água à mistura reaccional, após o que esta foi agitada enquanto se aquecia a 40°C durante 2 horas. A mistura reaccional foi, em seguida, libertada do solvente orgânico por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo foi acidificado com ácido clorídrico aquoso 2 N e, em seguida, extraído com acetato de etilo. O extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro, após o que o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 60 g de gel de sílica, utilizando um método de eluição gradiente, com misturas de acetato de etilo e hexano variando desde 1 : 3 até 1 : 1 em volume, de modo a originar 466 mg (rendimento de 78%) do composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) vmaxcm'1: 1707, 1613, 1586, 1507, 1466, 1457, 1420, 1289, 1262, 1202.
PREPARACAO 50B Ácido 3-r4-(3-etoxipropoxiV2-metoxifenilloctanóico
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 50A, mas utilizando uma solução etanólica de etóxido de sódio em vez de uma solução metanólica de metóxido de sódio, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) vmax cm'1: 1707, 1613, 1586, 1507, 1466, 1457, 1289, 1262, 1202, 1163. -517 (/ίΛη PREPARAÇÃO 51 Ácido 3-r4-í3-metilsulfonilpropoxi)-2-metoxifenil1octanóico 200 mg (2,85 mmol) de tiometóxido de sódio foram adicionados a uma solução de 278 mg (0,69 mmol) de 3-[4-(3-bromopropoxi)-2-metoxifenil]-octanoato de metilo, que era um intermediário sintético do composto da Preparação 50A, em 6 ml de metanol, e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora. A mistura reaccional foi, em seguida, diluída com acetato de etilo, e a solução diluída foi lavado várias vezes com água e uma vez com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, após o que foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi, em seguida, removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 50 g de gel de sílica, utilizando uma mistura 1 : 3 em volume de acetato de etilo e hexano como eluente, de modo a originar 3-[4-(3-metiltio-propoxi)-2-metoxifenil]octanoato de metilo contendo uma pequena quantidade de impurezas. A oxidação do produto e o tratamento subsequente da mistura reaccional foram conduzidos de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 21 de modo a originar 230 mg do derivado sulfona, sob a forma de uma substância oleosa num rendimento de 83% ao longo dos dois passos. Este produto foi hidrolisado de uma maneira semelhante à descrita na Preparação 7 de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) vmax cm'1: 1705, 1613, 1588, 1507, 1466, 1418, 1290, 1202, 1163, 1131. ΐΜη ^ PREPARAÇÃO 52 Ácido 3-(2.4-dimetoxi-5-fluorofenil)octanóico 52(ij 3-(2,4-Dimetoxi-5-fluorofeniPoctanoato de metilo
Uma solução de 943 mg (3,20 mmol) de 3-(2,4-dimetoxifenil)octa-noato de metilo [preparado tal como descrito na Preparação 32(i)] em 5 ml de 1,2-dicloroetano foi adicionada a uma suspensão de 864 mg (3,53 mmol) de l-fluoro-5-trifluorometilpiridínio-2-sulfonato em 10 ml de 1,2-dicloroetano, e a mistura resultante foi agitada a 90°C durante 2,5 horas. A mistura reaccional foi, em seguida, vertida dentro de uma solução aquosa saturada de sulfito de sódio, e a mistura aquosa foi libertada do solvente por meio de evaporação sob pressão reduzida, após o que foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem, após o que foi seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi, em seguida, removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 20 g de gel de sílica, utilizando uma mistura 8 : 1 em volume de hexano e acetato de etilo como eluente, de modo a originar a mistura contendo o composto em epígrafe. Esta mistura foi adicionalmente purificada por meio de cromatografia de coluna através de 40 g de gel de sílica, utilizando uma mistura 7 : 1 em volume de hexano e acetona como eluente, de modo a originar o desejado composto fluoreto, sob a forma de uma substância oleosa num rendimento de 18%.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) v^cm'1: - 519 -
52(ii) Ácido 3-(2.4-dimetoxi-5-fluorofeniDoctanóico A hidrólise do 3-(2,4-dimetoxi-5-fluorofenil)octanoato de metilo preparado tal como descrito no passo (i) anterior e o tratamento subsequente da mistura reaccional foram conduzidos de uma maneira semelhante à descrita na Preparação 7 de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) vma 1708, 1622, 1518, 1466, 1456, 1440, 1326, 1205, 1036. 'max cm'1: PREPARAÇÃO 53 Ácido 3-r4-(,3-metilsulfonilaminopropoxiV2-metoxifenilloctanóico
3-[4-(3-Bromopropoxi)-2-metoxifenil]octanoato de metilo, que era um intermediário sintético do composto da Preparação 50A, foi feito reagir com azeto de sódio de uma maneira semelhante à descrita na Preparação 26A de modo a originar o derivado azida desejado, que foi cataliticamente reduzido de uma maneira semelhante à descrita na Preparação 16(v) de modo a originar o 3-[4-(3-aminopropoxi)-2-metoxifenil]octanoato de metilo. Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 11, mas utilizando o composto deste modo obtido e cloreto de metanossufonilo, foi então obtido o derivado sulfona-mida desejado. A hidrólise deste derivado e o tratamento subsequente da mistura reaccional foram conduzidos de uma maneira semelhante à descrita na Preparação 7 de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) vmax cm'1: 1732, 1705, 1670, 1613, 1588, 1507, 1470, 1318, 1200, 1154. - 520- (/Um
PREPARAÇÃO 54A Ácido N-(2-t-butil-5-carboximetilfenil)-3-(2,4-dimetoxifeni1V5-metil-hexanóico
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 44, mas utilizando ácido 3-(2,4-dimetoxifenil)-5-metil-hexanóico (preparado tal como descrito na Preparação 42C) e 2-(4-t-butil-3-aminofenil)acetato de metilo (preparado tal como descrito na Preparação 14), foi obtido o derivado amida correspondente. A hidrólise deste derivado e o tratamento subsequente da mistura reaccional foram conduzidos de uma maneira semelhante à descrita na Preparação 7 de modo a originar o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) v^cm'1: 3251, 2624, 1713, 1613, 1507, 1287, 1209,1157, 1037, 934, 834.
PREPARAÇÃO 54B Ácido N-(2-t-butil-5-carboximetilfenil)-3-(2.4-dimetoxifenil)-4-metilpentanóico
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 44, mas utilizando ácido 3-(2,4-dimetoxifenil)-4-metilpentanóico (preparado tal como descrito na Preparação 42D) e 2-(4-t-butil-3-aminofenil)acetato de metilo (preparado tal como descrito na Preparação 14), foi obtido o derivado amida correspondente. A hidrólise deste derivado e o tratamento subsequente da mistura reaccional foram conduzidos de uma maneira semelhante à descrita na Preparação 7 de modo a originar o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma. - 521 -
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) vmax cm'1: 1715, 1657, 1612, 1585, 1506, 1466, 1419, 1365, 1294, 1265, 1207, 1157, 1082, 1036. PREPARAÇÃO 55 Áci do 3 -C5 -cloro-2,4-dimetoxifenil lheptanói co
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 32(i), mas utilizando ácido 3-(2,4-dimetoxifenil)heptanóico (preparado tal como descrito na Preparação 42A), foi obtido o derivado éster de metilo correspondente. Este foi clorado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 81. A hidrólise do produto e o tratamento subsequente da mistura reaccional foram conduzidas de uma maneira semelhante à descrita na Preparação 7 de modo a originar o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 91 - 92°C (a partir de hexano-acetato de etilo).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) v^cm'1: 1704, 1604, 1506, 1465, 1439, 1303, 1292, 1206, 1160, 1033.
PREPARAÇÃO 56A 3-(5-Cloro-4-hidroxi-2-metoxifenilloctanoato de metilo 604 mg (4,48 mmol) de cloreto de sulfurilo foram adicionados a uma solução de 1,26 g (4,48 mmol) de 3-(4-hidroxi-2-metoxifenil)octanoato de metilo (preparado tal como descrito na Preparação 44) em 10 ml de benzeno, e a mistura resultante foi agitada a 70°C durante 3,5 horas. Ao fim deste tempo, a -522^ ^ mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, e a solução diluída foi lavada com uma solução aquosa de carbonato de sódio, com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, após o que foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi, em seguida, removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 100 g de gel de sílica, utilizando uma mistura 1 : 2 em volume de acetato de etilo e hexano como eluente, de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa num rendimento de 88%.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) vmax cm'1: 1736, 1611, 1586, 1496, 1465, 1419, 1319, 1294, 1283, 1208, 1163.
PREPARAÇÃO 56B 3-(5-Cloro-4-hidroxi-2-metoxifenil)heptanoato de metilo
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 56a, mas utilizando 3-(4-hidroxi-2-metoxifenil)heptanoato de metilo (preparado tal como descrito na Preparação 58A), foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (puro) vmax cm'1: 3230, 2361, 1732, 1611, 1497, 1206, 1165, 996, 884, 832.
PREPARAÇÃO 57A Ácido 3-Γ5-cloro-4-r2-etoxietoxi)-2-metoxifenilloctanóico
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação - 523 -(λ^ 45a-(i), mas utilizando 3-(5-cloro-4-hidroxi-2-metoxifenil)octanoato de metilo (preparado tal como descrito na Preparação 56A) e brometo de 2-etoxietilo, foi obtido o derivado éter correspondente. A hidrólise deste derivado e o tratamento subsequente da mistura reaccional foram conduzidos de uma maneira semelhante à descrita na Preparação 7 de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) vmax cm'1: 1732, 1705, 1603, 1578, 1505, 1459, 1449, 1397, 1071, 999.
PREPARAÇÃO 57B Ácido 3-Γ5-ο1ογο-4-(3-metoxipropoxi)-2-metoxifenil1heptanóico
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 45A(i), mas utilizando 3-(5-cloro-4-hidroxi-2-metoxifenil)heptanoato de metilo (preparado tal como descrito na Preparação 56B) e 3-metoxi-l-tosiloxipropano, foi obtido o derivado éter correspondente. A hidrólise deste derivado e o tratamento subsequente da mistura reaccional foram conduzidos de uma maneira semelhante à descrita na Preparação 7 de modo a originar o composto em epígrafe sob a forma de uma substância viscosa.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (puro) vmax cm'1: 3100, 1709, 1603, 1505, 1466, 1401, 1302, 1202, 886, 818.
PREPARAÇÕES 57C E 57D 3-[2-Metoxi-4-(2-metoxietoxi)fenil]-5-metil-hexanoato de metilo (preparado tal como descrito na Preparação 91 A) foi clorado de uma maneira semelhante à descrita na Preparação 56 e o produto foi, em seguida, hidrolisado de uma maneira semelhante à descrita na Preparação 7 de modo a originar o composto da Preparação 57c.
Do mesmo modo que o descrito na Preparação 57c, foi preparado o composto da Preparação 57d a partir de 3-[2-metoxi-4-(2-etoxietoxi)fenil]-5--metil-hexanoato de metilo (preparado tal como descrito na Preparação 91B).
Os compostos têm a fórmula que se segue na qual os grupos substituintes e propriedades são mostrados na Tabela que se segue, na qual os valores dados sob o cabeçalho "Espectro de IV" são Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) vmaxcm''.
CH2CH(Me)2 •^^C^COOH
C
Prep. No. Ra Rb Rc forma Espectro de IV 57C 2-OMe 4-0(CH2)2OMe 5-C1 óleo 1707, 1603, 1578, 1502, 1464, 1448, 1396, 1302, 1203, 1169, 1151, 1128, 1070, 1036 57D 2-OMe 4-0(CH2)20Et 5-C1 óleo 1707, 1603, 1578, 1504, 1464, 1448, 1396, 1302, 1203, 1178, 1151, 1126, 1070, 1051, -525 - PREPARAÇÃO 58A 3-('4-Hidroxi-2-metoxifeni1)heptanoato de metilo
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação
32(i), mas utilizando ácido 3-(4-benziloxi-2-metoxifenil)heptanóico (preparado tal como descrito na Preparação 30G), foi obtido o derivado éster de metilo correspondente. A hidrogenólise deste derivado e o tratamento subsequente da mistura reaccional foram conduzidos de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 124 de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) vmax cm'1: 1738, 1613, 1586, 1507, 1291, 1260, 1200, 1163, 1123, 1038, 835.
PREPARAÇÃO 58B
3-(4-Hidroxi-2-metoxifenil’)-5-metil-hexanoato de metilo
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 58A, mas utilizando ácido 3-(2-benziloxi-3-metoxifenil)-5-metil-hexanóico (preparado tal como descrito na Preparação 30H), foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) vmaxcrn'’: 1736, 1713, 1614, 1597, 1510, 1468, 1437, 1365, 1335, 1286, 1240, 1198, 1161, 1119, 1038. .526- U»f PREPARAÇÃO 59 Ácido 3-r4-(3-metoxipropoxi)-2-metoxifenillheptanóico
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 45A(i), mas utilizando 3-(4-hidroxi-2-metoxifenil)heptanoato de metilo (preparado tal como descrito na Preparação 58A), e 3-metoxi-l-tosiloxipropano, o foi obtido derivado éter correspondente. A hidrólise deste derivado e o tratamento subsequente da mistura reaccional foram conduzidos de uma maneira semelhante à descrita na Preparação 7 de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (puro) vmax cm'1: 1729, 1709, 1613, 1586, 1507, 1291, 1200, 1123, 1038, 835. PREPARAÇÃO 60 N-r2-(,2.4-Dimetoxifenillheptill-Nl-r2-t-butil-5-carboxifeninureia
Uma solução de 1,00 g (3,57 mmol) de ácido 3-(2,4-dimetoxifenil)-octanóico (preparado tal como descrito na Preparação 3), 982 mg (3,57 mmol) de difenilfosforilazida e 361 mg (3,57 mmol) de trietilamina em 15 ml de benzeno foi aquecida sob refluxo durante 2,5 horas. Ao fim deste tempo, a temperatura da reacção foi deixada baixar até à temperatura ambiente, após o que foi adicionada uma solução de 739 mg (3,57 mmol) de 2-t-butil-5-metoxicarbonilanilina (preparada tal como descrito na Preparação 5) em 10 ml de benzeno à mistura, e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 2 horas e 45 minutos. A mistura reaccional foi arrefecida até temperatura ambiente, e, em seguida, a mistura foi diluída com acetato de etilo. A solução diluída foi lavada com ácido - 527 - [/iUj clorídrico aquoso 2 N, com água, com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem, após o que foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi, em seguida, removido por meio de destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografía de coluna através de 100 g de gel de sílica, utilizando uma mistura 2 : 1 em volume de acetato de etilo e hexano como eluente, de modo a originar 728 mg do derivado ureia desejado sob a forma de uma substância semelhante a espuma num rendimento de 42%. O derivado deste modo obtido foi hidrolisado de uma maneira semelhante à descrita na Preparação 7 de modo a originar o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película) vmaxcm"': 1692, 1634, 1613, 1553, 1507, 1464, 1422, 1366, 1291, 1258,1208. PREPARAÇÃO 61 N-(2-t-Butil-5-metoxicarbonilfenin-3-í4-hidroximetil-2-metoxifenil)octanamida
Uma gota de dimetilformamida e, em seguida, 3,0 ml (34,5 mmol) de cloreto de oxalilo foram adicionados a uma solução de 6,06 g (18,8 mmol) de ácido 3-(4-acetoximetil-2-metoxifenil)octanóico (preparado tal como descrito na Preparação 41) em 40 ml de cloreto de metileno, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 50 minutos. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi libertada dos reagentes em excesso e o solvente por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em 20 ml de cloreto de metileno, e esta solução foi adicionada a uma solução de 4,12 g (19,9 mmol) de 2-t-butil-5-metoxicarbonil-anilina (preparada tal como descrito na Preparação 5) e 5 ml de piridina em 20 ml de cloreto de metileno, enquanto se - 528 - (yÍASÍSi arrefecia com gelo. A mistura resultante foi, em seguida, agitada à mesma temperatura durante 20 minutos. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi misturada com água, e a mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo O extracto foi lavado com ácido clorídrico aquoso 2 N, com água, com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem, após o que foi seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi, em seguida, removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi dissolvido em 200 ml de metanol absoluto. Foram, em seguida, adicionados 2,0 ml (2,0 mmol) de uma solução metanólica 1,0 M de metóxido de sódio à solução resultante. A mistura resultante foi, em seguida, agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas. A fim de terminar a reacção, foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio à mistura reaccional, após o que esta foi libertada de metanol por meio de destilação sob pressão reduzida. Esta foi, em seguida, extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem, após o que foi seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi, em seguida, removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 250 g de gel de sílica utilizando uma mistura 1 : 1 em volume de acetato de etilo e hexano como eluente, de modo a originar 7,80 g (rendimento de 88%, com base no composto da Preparação 41) do composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,84 (3H, tripleto, J = 6 Hz); 1,12 - 1,35 (6H, multipleto); 1,31 (9H, singuleto); 1,71 - 1,83 (2H, multipleto); 2,25 - 2,40 (1H, singuleto largo); - 529 - (Μη 2.73 (2Η, dupleto, J = 8 Hz); 3,53 - 3,65 (1H, multipleto); 3,81 (3H, singuleto); 3,86 (3H, singuleto); 4,66 (2H, singuleto largo); 6,94 - 6,99 (3H, multipleto); 7,21 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,37 - 7,41 (2H, multipleto); 7.73 - 7,76 (1H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1725, 1653, 1518, 1436, 1418, 1302, 1264, 1250, 1123, 1043. PREPARAÇÃO 62 N-(2-t-Butil-5-carboxifenil)-3-f2-metoxi-4-metilfenil)octanamida 62(i) N-í2-t-Butil-5-metoxicarboxifenil)-3-('4-acetoximetil-2-metoxifenil')octana-mida 2,0 ml de piridina, 1,0 ml (10,6 mmol) de anidrido acético e 10 mg (0,082 mmol) de 4-N,N-dimetilaminopiridina foram adicionados a uma solução de 1,10 g (2,34 mmol) de N-(2-t-butil-5-metoxicarbonilfenil)-3-(4-hidroximetil--2-metoxifenil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 61) em 10 ml de tolueno, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi libertada dos reagentes em excesso e o solvente por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etilo. A solução deste modo obtida foi lavada com ácido clorídrico aquoso 2 N, com água, com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem, após o que foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi, em seguida, removido por meio de destilação sob pressão reduzida, dando origem a 1,21 g (um rendimento quantitativo) do derivado éster de ácido acético em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa viscosa.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película) vmax cm'1: 1725, 1651, 1613, 1514, 1462, 1377, 1300, 1229, 1123, 1042. 62(n) N-(2-t-Butil-5-metoxicarbonilfenil)-3-(2-metoxi-4-metilfenil)octanamida
Uma solução de toda a N-(2-t-butil-5-metoxicarboxifenil)-3-(4--acetoximetil-2-metoxifenil)octanamida preparada tal como descrito no passo (i) anterior em 10 ml de metanol foi vigorosamente agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e foi, em seguida, aquecida a 40°C durante 2 horas na presença de 115 mg de paládio a 10% p/p sobre carvão vegetal sob a pressão de uma atmosfera de hidrogénio. A mistura reaccional foi filtrada para remover o catalisador, e o filtrado foi concentrado por meio de evaporação sob pressão reduzida, de modo a originar 1,11 g (um rendimento quantitativo) do derivado desacetoxi em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa viscosa.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película) v^cm"1: 1725, 1651, 1613, 1511, 1464, 1410, 1302, 1264, 1123, 1042. 621111) N-(2-t-Butil-5-carboxifenil)-3-(2-metoxi-4-metilfeniDoctanamida 3,0 ml (6,0 mmol) de uma solução aquosa 2 N de hidróxido de sódio foram adicionados a uma solução de 1,11 g (2,34 mmol) de N-(2-t-butil-5--metoxi-carbonilfenil)-3-(2-metoxi-4-metilfenil)octanamida [preparada tal como descrito no passo (ii) anterior] em 30 ml de metanol, e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 1 hora, após o que o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi acidificado com ácido clorídrico aquoso 1 N, e a mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, após o que foi seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi, em seguida, removido por meio de destilação sob pressão reduzida, dando origem a 1,02 g (um rendimento quantitativo) do composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 163,5 - 165°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,84 (3H, tripleto, J = 6 Hz); 1,15 - 1,37 (6H, multipleto); 1,28 (9H, singuleto); 1,70 - 1,88 (2H, multipleto); 2,31 (3H, singuleto); 2,66 - 2,80 (2H, multipleto); 3,52 - 3,63 (1H, multipleto); 3.80 (3H, singuleto); 6,68 (1H, singuleto); 6,78 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,02 (1H, singuleto); 7,11 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,43 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7.80 - 7,90 (2H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1692, 1652, 1611, 1508, 1425, 1366, 1307, 1252, 1134, 1043. -532- PREPARAÇÃO 63Α N-(2-t-Butil-5-metoxicarbonilfenil)-3-(4-formil-2-metoxifenil)octanamida 12,67 g (14,6 mmol) de dióxido de manganês foram adicionados a uma solução de 3,45 g (7,35 mmol) de N-(2-t-butil-5-metoxicarbonilfenil)--3-(4-hidroximetil-2-metoxifenil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 61) em 40 ml de cloreto de metileno, e a mistura resultante foi vigorosamente agitada à temperatura ambiente durante 10 horas. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi filtrada utilizando um adjuvante de filtração de Celite (marca registada), e o filtrado foi concentrada por meio de evaporação sob pressão reduzida de modo a originar o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma num rendimento de 86%.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,84 (3H, tripleto, J = 6 Hz); 1,10 - 1,34 (6H, multipleto); 1,29 (9H, singuleto); 1.75 - 1,86 (2H, multipleto); 2,68 - 2,83 (2H, multipleto); 3,66 - 3,77 (1H, multipleto); 3,86 (3H, singuleto); 3,91 (3H, singuleto); 7,03 (1H, singuleto largo); 7,39 - 7,47 (4H, multipleto); 7.76 - 7,90 (2H, multipleto); 9,94 (1H, singuleto). - 533 - ο-, ^
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmaxcm'': 1725, 1692, 1651, 1603, 1519, 1463, 1301, 1262, 1123, 1038.
PREPARAÇÃO 63B N-(2-t-Butil-5-metoxicarbonilfenil)-3-(4-formil-2- -metoxifenil)-5-meti1-hexanamida
Utilizando N-(2-t-butil-5-metoxicarbonilfenil)-3-(4-hidroximetil-2--metoxifenil)-5-metil-hexanamida (preparada tal como descrito na Preparação 95A), foi repetido o procedimento descrito na Preparação 63 A de modo a originar o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película) v^cm'1: 1723, 1692, 1651, 1603, 1580, 1518,1505, 1464, 1387, 1366, 1302,1254.
PREPARAÇÃO 63C N-(2-t-Butil-5-metoxicarbonilfenil)-3-(4-formil-2-metoxifenil)hexanamida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 63A, mas utilizando N-(2-t-butil-5-metoxicarbonilfenil)-3-[4-hidroximetil-2-me-toxifeniljhexanamida (preparada tal como descrito na Preparação 95B), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película) vmax cm-1: 1723, 1692, 1651, 1605, 1578, 1520, 1462, 1420, 1302, 1261, 1123. - 534-
Ui ^ U^-η
PREPARAÇÃO 64A N-(2-t-Butil-5-carboxifenil)-3-í4-acetil-2-metoxifeni11octanamida 64A(i) N-(2-t-Butil-5-metoxicarboni1fenilV3-r4-n-hidroxietil)-2-metoxifenil)-octanamida
Uma solução de 537 mg (1,15 mmol) de N-(2-t-butil-5-metoxicar-bonil-fenil)-3-(4-formil-2-metoxifenil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 63A) em 10 ml de tetra-hidrofurano foi arrefecida até -78°C, e foram adicionados 4,1 ml (3,9 mmol) de uma solução 0,95 M de brometo de metilmagnésio em tetra-hidrofurano, gota a gota, a ela, ao longo de um período de 5 minutos. A mistura reaccional foi agitada à mesma temperatura durante 1 hora e, em seguida, a 0°C durante 90 minutos, após o que foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio à mistura a fim de terminar a reacção. A mistura foi, em seguida, extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, após o que foi seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi, em seguida, removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 25 g de gel de sílica, utilizando um método de eluição gradiente, com misturas de acetato de etilo e hexano variando desde 1:1 até 3 :2 em volume, de modo a originar 479 mg (rendimento de 86%) do composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) v^cm'1: 1725, 1653, 1612, 1517, 1463, 1412, 1302, 1250, 1123, 1042. - 535 - 64A(ii) N-(2-t-Butil-5-metoxicarboni1fenil)-3-(4-acetil-2-metoxifenil)octanamida 500 mg de crivos moleculares 4A e 185 mg (1,58 mmol) de 4-metilmorfolin-4-óxido foram adicionados a uma solução de 466 mg (0,964 mmol) de N-(2-t-butil-5-metoxicarbonilfenil)-3-[4-(l-hidroxietil)-2-meto-xifenil)octanamida [preparada tal como descrito no passo (i) anterior] em 10 ml de cloreto de metileno, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. Ao fim deste tempo, foram adicionados 34 mg (0,097 mmol) de per-rutenato de tetrapropilamónio à mistura. A mistura reacciona 1 foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, após o que foi diluída com hexano e a solução diluída foi submetida a cromatografia de coluna através de 25 g de gel de sílica, utilizando uma mistura 1 : 1 em volume de acetato de etilo e hexano como eluente, de modo a originar 456 mg (rendimento de 98%) do derivado cetona em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1725, 1683, 1651, 1519, 1412, 1364, 1300, 1268, 1122, 1036. 64A(iii) N-(2-t-Butil-5-carboxifenil)-3-(4-acetil-2-metoxifenil)octanamida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 62(iii), mas utilizando N-(2-t-butil-5-metoxicarbonilfenil)-3-(4-acetil-2-metoxife-nil)octanamida [preparada tal como descrito no passo (ii) anterior], foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,84 (3H, tripleto, J = 6 Hz); 1,13-1,35 (6H, multipleto); 1,30 (9H, singuleto); - 536 - lu*! ^ 1,72 - 1,82 (2H, multipleto); 2,59 (3H, singuleto); 2,70 - 2,84 (2H, multipleto); 3,62 - 3,73 (1H, multipleto); 3,89 (3H, singuleto); 7,01 (1H, singuleto largo); 7,31 - 7,56 (4H, multipleto); 7,80 - 7,87 (2H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1722, 1686, 1663, 1608, 1518, 1413, 1270, 1226, 1127, 1036.
PREPARAÇÃO 64B N-(2-t-Butil-5-carboxifeni1)-3-(2-metoxi-4-propionilfenirioctanamida 64B(i) N-f2-t-Butil-5-metoxicarbonilfeniH-3-r4-f 1 -hidroxipropilV2-metoxifenill-octanamida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 64A(i), mas utilizando N-(2-t-butil-5-metoxicarbonilfenil)-3-(4-formil-2-metoxi-fenil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 63A) e brometo de etilmagnésio, foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1725, 1653, 1612, 1517, 1463, 1411, 1302, 1249, 1123, 1041. - 537 -
Iam, ^ 64B(ii) N-(2-t-Buti1-5-metoxicarbonilfeniO-3-í2-metoxi-4-propionilfenil)octana-mida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 64A(ii), mas utilizando N-(2-t-butil-5-metoxicarbonilfenil)-3-[4-(l-hidroxipro-pil)-2-metoxifenil]octanamida [preparada tal como descrito no passo (i) anterior], foi obtido o derivado cetona em epígrafe, sob a forma de uma substância vítrea.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1725, 1684, 1651, 1605, 1519,1411, 1301, 1250, 1210, 1123. 64B(iii) N-(2-t-Butil-5-carboxifenil)-3-(2-metoxi-4-propionilfenil)octanamida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 62(iii), mas utilizando N-(2-t-butil-5-metoxicarbonilfenil)-3-(2-metoxi-4-propio-nilfenil)octanamida [preparada tal como descrito no passo (ii) anterior], foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 197 - 199°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,84 (3H, tripleto, J = 6 Hz); 1,10 - 1,35 (6H, multipleto); 1,21 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,29 (9H, singuleto); 1,75 - 1,83 (2H, multipleto); 2,70 - 2,84 (2H, multipleto); 2,99 (2H, quarteto, J = 7 Hz); 3,61 - 3,72 (1H, multipleto); 3,89 (3H, singuleto); - 538 - 7,02 (1H, singuleto largo); 7,30 - 7,57 (4H, multipleto); 7,80 - 7,89 (2H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1693, 1642, 1611, 1567, 1519, 1463, 1412, 1251, 1203, 1129.
PREPARAÇÃO 64C N-( 2-t-Butil- 5 -carboxi fenil)-3-(4-buti ril-2-metoxifenil)octanamida 64Cíi) N-(2-t-Butil-5-metoxicarbonilfenil)-3-r4-(l-hidroxibutil)-2-metoxifenin-octanamida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 64A(i), mas utilizando N-(2-t-butil-5-metoxicarbonilfenil)-3-(4-formil-2-metoxi-fenil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 63A) e brometo de propilmagnésio, foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1725, 1653, 1612, 1518, 1464, 1412, 1302, 1250, 1123, 1041. 64C(ii) N-(2-t-Butil-5-metoxicarbonilfenil)-3-(4-butiril-2-metoxifenil)octanami-da
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação - 539 - l/ΜΊ 64A(ii), mas utilizando N-(2-t-butil-5-metoxicarbonilfenil)-3-[4-(l-hidroxibutil)--2-metoxifenil]octanamida [preparada tal como descrito no passo (i) anterior], foi obtido o derivado cetona em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1725, 1683, 1651, 1519, 1464, 1411,1301, 1249, 1199, 1122. 64C(ni) N-(2-t-Butil-5-carboxifenil)-3-(4-butiril-2-metoxifenil)octanamida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 62(iii), mas utilizando N-(2-t-butil-5-metoxicarbonilfenil)-3-(4-butiril-2-metoxi-fenil)octanamida [preparada tal como descrito no passo (ii) anterior], foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 135,5 - 137,5°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,84 (3H, tripleto, J = 6 Hz); 0,99 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,13-1,35 (6H, multipleto); 1.29 (9H, singuleto); 1.69 - 1,82 (4H, multipleto); 2.69 - 2,83 (2H, multipleto); 2,92 (2H, tripleto, J = 7 Hz); 3,61 - 3,72 (1H, multipleto); 3,89 (3H, singuleto); 7,01 (1H, singuleto largo); 7.30 - 7,56 (4H, multipleto); 7,80 - 7,92 (2H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1688, 1652, 1609, 1518, 1464, 1413, 1302, 1250, 1199, 1129.
PREPARAÇÃO 64D N-('2-t-Butil-5-carboxifenil')-3-('4-butiril-2-metoxifenilV5-metil-hexanamida
Utilizando N-(2-t-butil-5-metoxicarbonilfenil)-3-(4-formil-2-meto-xifenil)-5-metil-hexanamida (preparada tal como descrito na Preparação 63B), foi repetido o procedimento descrito no Exemplo 64C de modo a originar o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película) vmax cm'1: 1684, 1661, 1607, 1570, 1520, 1464, 1412, 1366, 1302, 1252, 1200.
PREPARAÇÃO 64E N-(2-t-Butil-5-carboxifenil)-3-(4-propionil-2-metoxifenil)-5-metil-hexanamida
Utilizando N-(2-t-butil-5-metoxicarbonilfenil)-3-(4-formil-2-meto-xifenil)-5-metil-hexanamida (preparada tal como descrito na Preparação 63B), foi repetido o procedimento descrito na Preparação 64B de modo a originar o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película) vmax cm'1: 1682, 1661, 1607, 1570, 1520, 1464, 1412, 1366, 1254, 1204, 1167. -541 - lu, ^ Í>—7 PREPARAÇÃO 65 N-(2-t-Butil-5-carboxifenil)-3-(2.4-dimetoxi-5-metoxi-iminofenil)octanamida 65(0 N-í2-t-Butil-5-metoxicarbonilfeniD-3-(2.4-dimetoxi-5-formilfenil)octana-mida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 6, mas utilizando ácido 3-(2,4-dimetoxi-5-formilfenil)octanóico (preparado tal como descrito na Preparação 32), foi obtido o derivado amida em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3271, 1724, 1672, 1607, 1510, 1498, 1468, 1437, 1301, 1275, 1249, 1211, 1125,1028. 65fn) N-(2-t-Butil-5-carboxifenil)-3-(2,4-dimetoxi-5-metoxi-iminofenilloctana-mida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 111, mas utilizando N-(2-t-butil-5-metoxicarbonilfenil)-3-(2,4-dimetoxi-5-for-milfenil)octanamida [preparada tal como descrito no passo (i) anterior] e hidrocloreto de O-metil-hidroxilamina, foi então obtido o derivado metoxi-imino desejado. Este foi hidrolisado por meio de um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 7 de modo a originar o composto em epígrafe sob a forma de uma substância pulverulenta.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3267, 1698, 1648, 1614, 1516, 1499, 1466, 1297, 1208, 1128, 1056, 1034. - 542- (Μη PREPARACAO 66
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 3, foram então obtidos os derivados ácido carboxílico das Preparações 66A até 66H tendo a fórmula que se segue, na qual os grupos substituintes são tal como se mostra na Tabela que se segue. Na a coluna com o cabeçalho "forma" é apresentada a forma física ou o intervalo de ponto de fusão e o solvente a partir do qual o produto foi cristalizado. Na coluna com o cabeçalho "Espectro de IV" é dado o Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHCI3) vmax cm"1. (CH2)4-CH3
A
Prep. No. Ra Rb Rc forma Espectro de IV 66A 2-OMe 3-OMe 4-OMe óleo 2960, 2933, 1741, 1709, 1601, 1496, 1466, 1276, 1097 66B 2-OMe 4-OMe 5-OMe 39-41 (éter dietílico- hexano)* 2959, 2934, 1708, 1612, 1511, 1466, 1400, 1134, 860 66C 2-OMe 3-OMe H óleo 3088, 2959, 2933, 2860, 1709, 1585, 1479, 1432, 1074, 1006 - 543 -
Prep. No. Ra Rb Rc forma Espectro de IV 66D 2-OMe 4-OMe 6-OMe óleo 3097, 2959, 2933, 1705, 1608, 1593, 1493, 1419, 1153, 1128, 1063,950 66E 2,3-OCH2CH20 H óleo 2959, 2931, 1741, 1709, 1474, 1456, 1283, 1090 66F 3-OMe 4-OMe 5-OMe 93,5 - 94,5 (AcOEt -hexano)* 2961, 2934, 1742, 1709, 1592, 1511, 1464, 1131, 1004 66G 2-OMe H 6-OMe 74,5 - 75 (AcOEt-hexano) * 3518, 2959, 2933, 2860, 2841, 1706, 1593, 1474, 1437, 1117 66H 2-OMe H H 41 - 43 (hexano)* 3516, 3107, 2959, 2931, 1741, 1708, 1494, 1465, 1290, 1032 *: O solvente utilizado para a recristalização. PREPARAÇÃO 67
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 8, mas utilizando os derivados ácido feniloctanóico substituído das Preparações 66A até 66H em vez de ácido 3-(2,4-dimetoxifenil)octanóico, foram obtidos os compostos das Preparações 67A até 67H tendo a fórmula que se segue. Os grupos substituintes e propriedades são tal como se mostra na Tabela que se segue. Na coluna com o cabeçalho "forma" é apresentada a forma física ou o intervalo de ponto de fusão e o solvente a partir do qual o produto foi cristalizado. Na coluna -544- Ιμ, ^ com ο cabeçalho "Espectro de IV" é apresentado o Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13) vmax cm'1.
Prep. No. Ra Rb Rc Rd forma Espectro de IV 61A 2-OMe 3-OMe 4-OMe H óleo 2958, 2932, 2859, 1676, 1495, 1465, 1420, 1260, 1097, 1016, 839 67B 2-OMe 4-OMe 5-OMe H 130-131 (AcOEt-hexano )* 2959, 2932, 2859, 1676, 1510, 1466, 1106, 839 67C 2-OMe 3-OMe H H óleo 2959, 2932, 2859, 1679, 1514, 1479, 1260, 1088, 1006 67D 2-OMe 4-OMe 6-OMe H óleo 2959, 2931, 2859, 1675, 1608, 1593, 1466, 1420, 1153, 1124, 951, 839 67E 2,3-0CH2CH20 H H líquido viscoso 2958, 2931, 2859, 1678, 1473, 1282, 1259, 1090, 839
Prep. No. Ra Rb Rc Rd forma Espectro de IV 67F 3-OMe 4-OMe 5-OMe H espuma 3255, 2956, 2929, 1651, 1591, 1511, 1463, 1421, 1129, 1012, 838, 777 67G 2-OMe 6-OMe H H óleo 2959, 2931, 2859, 1732, 1675, 1593, 1474, 1114, 839 67H 2-OMe H H H viscoso 3470, 2958, 2931, 2859, 1678, 1493, 1472, 1422, 1365, 1107 *: Ο solvente utilizado para a recristalização. PREPARAÇÃO 68
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 9, mas utilizando os compostos 67A até 67H, foram obtidos os compostos das Preparações 68A até 68H tendo a fórmula que se segue. Os grupos substituintes e propriedades são tal como se mostra na Tabela que se segue. Na coluna com o cabeçalho "forma" é apresentada a forma física ou o intervalo de ponto de fusão e o solvente a partir do qual o produto foi cristalizado. Na coluna com o cabeçalho "Espectro de IV" é apresentado o Espectro de Absorção de Infravermelhos vmaxcrri'; quando apropriado, é também dado o meio empregue para o Espectro de Absorção de Infravermelhos. - 546- R1
C
R\ < rb p]í^( RL
OH Prep. No. Ra rb Rc Rd forma Espectro de IV 68A 2-OMe 3-OMe 4-OMe H óleo 3607, 2960, 293^, 1676, 1600, 1495 1466, 1097, 10K, 884, 829 (CHC13) 68B 2-OMe 4-OMe 5-OMe H óleo 3607, 3419, 296C, 2935, 1676, 1611, 1571, 1510, 147S, 1466, 1180, (CHC13i 68C 2-OMe 3-OMe H H óleo 3427, 2961, 293^, 1678, 1514, 147S, 1274, 1080, 100f, CCHCI3) 68D 2-OMe 4-OMe 6-OMe H ( 118 - 120 AcOEt-hexano )* 3606, 3403, 296C, 2935, 1732, 1675, 1608, 1592, 1152, 1124, 950 (CHCI3) 68E 2,3-0CH2CH20 H H pó 3607, 3427, 296C, 2932, 1678, 15 U, 1474, 1283, 108S, 1051 (CHCI3) - 547-
Prep. No. Ra Rb Rc R° forma Espectro de IV 68F 3-OMe 4-OMe 5-OMe H óleo 3607, 3419, 296C, 2935, 1676, 1612, 1510, 1466, 118( 1080, 889, 86 (CHC13) 68G 2-OMe 6-OMe H H ( 100-101 CH2Cl2-hexan< )* 3607, 3409, 296(, 2933, 2873, 2861, 1675, 1593, 147^, 1367, 1114, 1098, 1039 (CHC13) 68H 2-OMe H H H ( 91-93 AcOEt-hexano )* 3422, 3277, 1661, 1520, 1495, 146C 1439, 1414, 1362, 1292, 1279, 1242, 1124, 1082, 104» (KBr) *: O solvente utilizado para a recristalização. PREPARAÇÃO 69 N-r2-t-Butil-5-bromometilfenill-3-r2,3-metilenodioxifeninoctanamida 11,09 g (42,3 mmol) de trifenilfosfina foram adicionados, com arrefecimento por gelo, a uma solução de 15,00 g (35,2 mmol) de 2-[l-(2,4-dime-toxifenil)-hexil]malonato de dietilo (preparado tal como descrito na Preparação 2) e 14,03 g (42,3 mmol) de tetrabrometo de carbono em 40 ml de cloreto de tu, ^ metileno, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi diluída com cloreto de metileno, e a solução diluída foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem, após o que foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de gel de sílica utilizando um método de eluição gradiente, com misturas de acetato de etilo e hexano variando desde 1 : 6 até 1 : 5 em volume como eluente, de modo a originar 17,19 g (um rendimento quantitativo) do composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 119 - 120°C (a partir de hexano-éter dietílico).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,84 - 0,90 (3H, multipleto); 1,20 - 1,32 (6H, multipleto); 1,26 (9H, singuleto); 1,63 - 1,82 (2H, multipleto); 2,73 (2H, dupleto, J = 7,5 Hz); 3,31 - 3,37 (1H, multipleto); 4.40 (2H, singuleto); 5,90 (1H, singuleto); 5,94 (1H, singuleto); 6,69 - 6,79 (3H, multipleto); 6,99 (1H, singuleto largo); 7,12 - 7,15 (1H, multipleto); 7,29 - 7,31 (1H, multipleto); 7.41 (1H, singuleto largo).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13) vmaxcm'': 3464, 1680, 1479, 1458, 1257, 1053, 939, 877, 831. -549-
PREPARAÇÃO 70
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito nas Preparações 69, mas utilizando os compostos das Preparações 68A até 68H e Preparação 9, foram obtidos os compostos das Preparações 70A até 701 tendo a fórmula que se segue. Os grupos substituintes e propriedades são tal como se mostra na Tabela que se segue. Na coluna com o cabeçalho "forma" é apresentada a forma física ou o intervalo de ponto de fusão e o solvente a partir do qual o produto foi cristalizado. Na coluna com o cabeçalho "Espectro de IV" é apresentado o Espectro de Absorção de Infravermelhos vmax cm'1; quando apropriado, o meio empregue para o Espectro de Absorção de Infravermelhos é também apresentado.
RJ (CH2)4-CH3
R B. R'·
R
D
Prep. No. Ra Rb Rc Rd forma Espectro de IV 70A 2-OMe 3-OMe 4-OMe H espuma 3607, 2960, 2934, 1676, 1600, 1495, 1466, 1420, 1297, 1277, 1260, 1097, 1016 (CHCI3) 70B 2-OMe 4-OMe 5-OMe H espuma 2960, 2935, 2859, 1678, 1612, 1570, 1510, 1466, 1400, 1300, 1182, 861, 827 (CHCI3) 0-,
Prep. Ra Rb Rc Rd forma Espectro de IV No. 70C 2-OMe 3-OMe H H 119-120 3473, 3418, 2961, 2934, (AcOEt- 1679, 1584, 1515, 1479, hexano)* 1421, 1300, 1274, 1080, 1006 (CHC13) 70D 2-OMe 4-OMe 6-OMe H espuma 2957, 2859, 1672, 1608, 1591, 1514, 1466, 1418, 1205, 1152, 1123, 1063, 950, 815, 756, 637 (CHCI3) 70E 2,3-0CH2CH20 H H espuma 2960, 2932, 1679, 1474, 1282, 1088(CHC13) 70F 3-OMe 4-OMe 5-OMe H espuma 2961, 2934, 2874, 2860, 2842, 1683, 1591, 1572, 1510, 1464, 1423, 1366, 1324, 1300, 1154, 1130, 1080, 1004 (CHCI3) 70G 2-OMe 6-OMe H H 101 3408, 2961, 2933, 2873, (CH2C12- 2861, 2841, 1677, 1593, -hexano)* 1571, 1514, 1474, 1438, 1420, 1397, 1367, 1299, 1277, 1274, 1252, 1114, 1098, 1039, 891 (CHC13) 70H 2-OMe H H H 102 - 104 3475, 3421, 2960, 2932, (éter dietílico- 1679, 1493, 1466, 1299, -hexano)* 1031 701 2-OMe 4-OMe H H espuma 2960, 2933, 1732, 1678, 1613, 1587, 1506, 1367, 1290, 1261, 1157, 1037 *: Ο solvente utilizado para a recristalização. -551 - Ι/Ι/ΐη PREPARAÇÃO 71 N-(2-t-Butil-5-aminometilfenil)-3-(2.3-etilenodioxifenil)octanamida
Uma quantidade catalítica de iodeto de sódio foi adicionada a uma solução de 1,33 g (2,27 mmol) de N-[2-t-butil-5-bromometilfenil]-3-(2,3-etileno-dioxifenil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 70E) e 295 mg (4,54 mmol) de azeto de sódio numa mistura de 20 ml de dimetilformamida e 5 ml de água, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reaccional foi, em seguida, diluída com água, e a mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com uma solução aquosa a 10% p/v de tiossulfato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem, após o que foi seco sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de gel de sílica utilizando, uma mistura 3 : 1 em volume de hexano e acetato de etilo como eluente, de modo a originar 1,12 g (um rendimento quantitativo) do composto azida correspondente, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma.
Uma solução de 1,22 g (2,27 mmol) deste composto azeto em 25 ml de etanol foi vigorosamente agitada durante 6 horas numa atmosfera de hidrogénio e na presença de 112 mg de paládio a 10% p/p sobre carvão vegetal. A mistura reaccional foi, em seguida, filtrada utilizando um adjuvante de filtração de Celite (marca registada) para remover o catalisador, e o catalisador foi lavado com etanol. O filtrado e as lavagens foram combinados e concentrados por meio de evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de - 552 -
cromatografía de coluna através de gel de sílica, utilizando uma mistura 8 : 1 em volume de cloreto de metileno e metanol como eluente, de modo a originar 913 mg (rendimento de 92%) do composto em epígrafe, sob a forma de uma substância amarelo-clara semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13) vmaxcm'': 3421, 2960, 2933, 2875, 2862, 1677, 1596, 1570, 1512, 1474, 1456, 1422, 1397, 1379, 1368, 1367, 1052, 945, 907, 885. PREPARAÇÃO 72
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 71, foram obtidos os compostos das Preparações 72A até 72F utilizando os compostos das Preparações 70A, 70B, 70D, 70F, 70G e 701, respectivamente. Estes compostos têm a fórmula que se segue. Os grupos substituintes e propriedades são tal como se mostra na Tabela que se segue. Na coluna com o cabeçalho "forma" é apresentada a forma física do produto. Na coluna com o cabeçalho "Espectro de IV" é apresentado o Espectro de Absorção de Infravermelhos vmax cm'1; quando apropriado, o meio empregue para o Espectro de Absorção de Infravermelhos é também apresentado.
NH2
Prep. No. Ra Rb Rc Rd forma Espectro de IV 72A 2-OMe 3-OMe 4-OMe H espuma 2960, 2934, 1676, 1601, 1495, 1466, 1420, 1277, 1097, 1017 72B 2-OMe 4-OMe 5-OMe H espuma 3393, 2960, 2935, 2873, 1675, 1611, 1571, 1510, 1480, 1466, 1456, 1440, 1423, 1400, 1378, 1366, 1317, 1300, 1182, 1134, 1109, 1080, 1036, 861 (CHC13) 72C 2-OMe 4-OMe 6-OMe H espuma 3393,2960, 1675, 1608, 1592, 1467, 1456, 1153, 1124 72D 3-OMe 4-OMe 5-OMe H espuma 2961,2934,2874,2861, 2842, 1679, 1591, 1510, 1476, 1464, 1423, 1365, 1324, 1153, 1130, 1081, 1004 (CHCI3) 72E 2-OMe 6-OMe H H espuma 3394, 2960, 2934, 2872, 2861,2841, 1675, 1593, 1571, 1511, 1474, 1438, 1422, 1396, 1367, 1296, 1274, 1177, 1152, 1115, 1098, 1039, 890, 829 (CHCI3) 72F 2-OMe 4-OMe H H espuma 2960, 2933, 1676, 1613, 1587, 1506, 1467, 1422, 1290, 1261, 1157, 1037 (CHCI3) Ί - 554- PREPARACÀO 73
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 6, foram obtidos os compostos das Preparações 73A até 73F utilizando os derivados ácido feniloctanóico substituído obtido tal como descrito nas Preparações 66A, 66B, 66C, 66E, 66G e 66H, respectivamente. Estes compostos têm a fórmula que se segue. Os grupos substituintes e propriedades são tal como se mostra na Tabela que se segue. Na coluna com o cabeçalho "forma" é apresentada a forma física ou o intervalo de ponto de fusão e o solvente a partir do qual o produto foi cristalizado. Na coluna com o cabeçalho "Espectro de IV" é apresentado o Espectro de Absorção de Infravermelhos vmax cm'1.
Prep. No. Ra Rb Rc Rd forma Espectro de IV 73A 2-OMe 3-OMe 4-OMe H espuma 3420, 2958, 2934, 1721 1681, 1496, 1466, 1438 1302, 1273, 1125, 1097 1016 73B 2-OMe 4-OMe 5-OMe H 59,5 - 60,5 (éter dietílico--hexano)* 3252, 2955,2931,2857 1724, 1651, 1511, 1302 1207, 1123, 1036,771 - 555 - (/μι
Prep. No. Ra Rb Rc Rd forma Espectro de IV 73C 2-OMe 3-OMe H H espuma 3472, 3427, 2958, 2934: 1721, 1685, 1476, 1438: 1302,1270, 1125 73D 2-0CH2CH20-3 H H espuma 2957,2932, 1721, 1686: 1470, 1439, 1302, 1270: 1126,1068 73E 2-OMe 6-OMe H H espuma 3401,2958, 2933, 1720; 1679, 1594, 1474, 1438; 1303,1268, 1118 73F 2-OMe H H H espuma 3425,2958, 1721, 1682: 1493, 1466, 1438, 1302, 1269,1125, 1030 *: O solvente utilizado para a recristalização. PREPARAÇÃO 74
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 7, foram obtidos os compostos 74A, 74B, 74C, 74E e 74F utilizando os compostos das Preparações 73A, 73B, 73D, 73E e 73F, respectivamente. Estes compostos têm a fórmula que se segue. Os grupos substituintes e propriedades são tal como se mostra na Tabela que se segue. Na coluna com o cabeçalho "ponto de fusão" é apresentado o intervalo de ponto de fusão e o solvente a partir do qual o produto foi cristalizado. Na coluna com o cabeçalho "Espectro de IV" é apresentado o Espectro de Absorção de Infravermelhos v^cm'1; quando apropriado, o meio empregue para o Espectro de Absorção de Infravermelhos é também apresentado. - 556- lf/Uη
Prep. No. Ra Rb Rc Rd ponto de fusão Espectro de IV 74A 2-OMe 3-OMe 4-OMe H 150-151 (éter dietílico--hexano)* 2961, 2934, 1730, 1695, 1496, 1466, 1420, 1298, 1275, 1097 (CHC13) 74B 2-OMe 4-OMe 5-OMe H 112,5-113,5 (éter dietílico--hexano)* 2960, 2934, 2873, 2859, 1695, 1612, 1568, 1510, 1466, 1300, 1036 (CHC13) 74C 2,3-OCH2CH20 H H 174,5 - 175,2 (AcOEt--hexano)* 2961, 2932, 2876, 2862, 1727, 1695, 1613, 1596, 1569, 1510, 1474, 1456, 1426, 1367, 1306, 1283, 1166, 1109, 1088, 1052 (CHCI3) 74E 2-OMe 6-OMe H H óleo 2961, 2933, 1731, 1694, 1594, 1474, 1437, 1424, 1271, 1150, 1098 (CHC13) 74F 2-OMe H H H 151 - 153 (éter dietílico--hexano)* 2961, 2932, 1730, 1695, 1493, 1467, 1299, 1272, (CHCI3) *: Ο solvente utilizado para a recristalização. - 557- (/Λη PREPARAÇÃO 75 N-^-t-Butil-S-formilfenilVB-^.S^-trimetoxifeninoctanamida 31,0 g de di óxido de manganês foram adicionados a uma solução de 3,10 g (6,57 mmol) de N-[2-t-butil-5-(hidroximetiI)fenil]-3-(2,3,4-trimetoxife-nil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 68A) em 60 ml de clorofórmio, e a mistura resultante foi agitada durante 1,5 horas. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi filtrada utilizando um adjuvante de filtração de Celite (marca registada), e o dióxido de manganês utilizado foi cuidadosamente lavado com cloreto de metileno. O filtrado e as lavagens foram combinados e concentrados por meio de evaporação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de gel de sílica, utilizando uma mistura 1 : 1 em volume de acetato de etilo e hexano como eluente, de modo a originar 2,68 g (rendimento de 87%) do composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHCI3) vmax cm'1: 2961,2934, 1699, 1608, 1570, 1496, 1466, 1421, 1298, 1277, 1097, 1016. PREPARAÇÃO 76 N-r2-t-Butil-5-f2-etoxicarbonileti1)fenil1-3-(2,3-dimetoxifenil)octanamida 1,23 ml (6,22 mmol) de dietilfosfonoacetato de etilo foram adicionados, gota a gota, enquanto se arrefecia com gelo, ao longo de um período de 3 minutos a uma suspensão de 271 mg (6,22 mmol) de hidreto de sódio (sob a forma de uma dispersão a 55% p/p em óleo mineral) em 7 ml de dimetil-formamida, e a mistura resultante foi, em seguida, agitada à temperatura ambiente - 558 - {/Μη <>ί^^ durante 30 minutos. Uma solução de 1,37 g (3,11 mmol) de N-(2-t-butil-5-formil-fenil)-3-(2,3-dimetoxifenil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 24), em 6 ml de dimetilformamida foi arrefecida por gelo e, em seguida, adicionada, gota a gota, à mistura ao longo de um período de 3 minutos. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, e a solução diluída foi lavada com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem, após o que foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. Uma solução do resíduo em 20 ml de etanol foi agitada à temperatura ambiente durante 8 horas numa atmosfera de hidrogénio e na presença de 400 mg de paládio a 10% sobre carvão vegetal. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi filtrada utilizando um adjuvante de filtração de Celite (marca registada) para remover o catalisador, e o filtrado foi libertado do solvente por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de gel de sílica, utilizando uma mistura 2 : 1 em volume'de hexano e acetato de etilo como eluente, de modo a originar 1,56 g (rendimento de 98%) do composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHCI3) vmaxcm'’: 2961,2934, 1727, 1678, 1513, 1479, 1266, 1074, 1007. PREPARAÇÃO 77 N-r2-t-Butil-5-(2-carboxietil)fenill-3-(2.3-dimetoxifenil)octanamida 5 ml de uma solução aquosa contendo 490 mg (12,2 mmol) de hidróxido de sódio foram adicionados a uma solução de 1,56 g (3,05 mmol) de N-[2-t-butil-5-(2-etoxicarboniletil)fenil]-3-(2,3-dimetoxifenil)octanamida (prepa- - 559 -
rada tal como descrito na Preparação 76) em 15 ml de etanol, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 13 horas. Ao fim deste tempo, o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi dissolvido em água. A mistura aquosa foi, em seguida, lavada com éter dietílico. A fase aquosa foi acidificada com ácido clorídrico e, em seguida, extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro, após o que o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de gel de sílica, utilizando uma mistura 10 : 1 em volume de cloreto de metileno e metanol como eluente, de modo a originar 1,45 g (rendimento de 98%) do composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHCI3) vmax cm"1: 2933,2873, 1711, 1678, 1479, 1431, 1421, 1273, 1074, 1006. PREPARAÇÃO 78 N-12-t-Butil-5-(2-etoxicarboniletil)fenil1-3-(2,3.4-trimetoxifenil)octanamida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 76, mas utilizando N-(2-t-butil-5-formilfenil)-3-(2,3,4-trimetoxifenil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 75), foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHCI3) vmax cm'1: 2961, 2933, 1703, 1640, 1496, 1466, 1419, 1297, 1276, 1181, 1097. -560- Ι/Λη <:~2λΛ^ PREPARAÇÃO 79 N-r2-t-Butil-5-(2-carboxietir)feni11-3- (2,3.4-trimetoxifeni1)octanamida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 77, mas utilizando N-[2-t-butil-5-(2-etoxicarboniletil)fenil]-3-(2,3,4-trimetoxife-nil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 78), foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13) vmax cm'1: 3089, 2960, 2934, 1711, 1676, 1495, 1466, 1277, 1097, 1016. PREPARAÇÃO 80 2-t-Butil-5-(N.N-dimetilcarbamoiP-l-nitrobenzeno
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 4, mas utilizando ácido 4-t-butil-3-nitrobenzóico e hidrocloreto de dimetilamina em vez de metanol, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13) v^cm'1: 2938, 1634, 1536, 1401, 1371, 1097, 841. PREPARACAO 81 2-t-Butil-5-(N.N-dimetilcarbamoil)anilina
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação -561 - 1/ί4η *Ίλ/^ 5, mas utilizando ο composto obtido na Preparação 80, foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 186 - 188°C.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHCI3) vmax cm"1: 3505, 3411, 2972, 1621, 1562, 1491, 1416, 1398, 1107. PREPARAÇÃO 82 N-f2-t-Butil-5-formilfenil)-3-(2A5-trimetoxifenil)octanamida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 75, mas utilizando N-[2-t-butil-5-(hidroximetil)fenil]-3-(2,4,5-trimetoxifenil)-octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 68B) foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHCI3) vmaxcm'': 2963, 2935, 1700, 1610, 1568, 1499, 1468, 1423, 1300, 1280, 1093, 1014. PREPARAÇÃO 83 N-r2-t-Butil-5-(2-carboetoxietil)fenill-3-(2A5-trimetoxifenil)octanamida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 76, mas utilizando N-(2-t-butil-5-formilfenil)-3-(2,4,5-trimetoxifenil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 82), foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13) v^cm'1: 2963,2929, 1705, 1638, 1642, 1495, 1468, 1421, 1296, 1278, 1179, 1098. -562- (/ίΛη PREPARAÇÃO 84 N-r2-t-Butil-5-f2-carboxieti1')fenil1-3- (2A5- trimetoxifeniDoctanamida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 77, mas utilizando N-[2-t-butil-5-(2-carboetoxietil)fenil]-3-(2,4,5-trimetoxife-nil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 83), foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância incolor semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13) vmax cm'1: 2960, 2935,2860, 1711, 1678, 1612, 1568, 1510, 1466, 1421, 1132,1036. PREPARAÇÃO 85 N-(2-t-Butil-5-formilfenil)-3-(2.6-dimetoxifenil)octanamida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 75, mas utilizando N-[2-t-butil-5-(hidroximetil)fenil]-3-(2,6-dimetoxifenil)octa-namida (preparada tal como descrito na Preparação 68G), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHCI3) vmaxcm'1: 2934, 2870, 1710, 1675, 1478, 1432, 1420, 1275, 1074, 1003. PREPARAÇÃO 86 N-r2-t-Butil-5-(2-carboetoxietil)fenil]-3-(2.6-dimetoxifenil)octanamida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 76, mas utilizando N-(2-t-butil-5-formilfenil)-3-(2,6-dimetoxifenil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 85), foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa incolor.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHCI3) vmax cm'1: 3408,2960,2933,2861, 1728, 1676, 1593, 1474,1374, 1114, 1041. PREPARAÇÃO 87 N-r2-t-Butil-5-(2-carboxietiPfenill-3-(2.6- dimetoxifeniPoctanamida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 77, mas utilizando N-[2-t-butil-5-(2-carboetoxietil)fenil]-3-(2,6-dimetoxifenil)-octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 86), foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de cristais incolores, que funde a 52 - 53°C (a partir de cloreto de metileno-hexano).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (CHC13) vmaxcm"': 3402, 3096, 2960, 2932, 2861, 1711, 1675, 1593, 1514, 1474, 1420, 1115, 1098, 1039.
PREPARAÇÕES 88A E 88B ('-l-3-r2-f2.4-DimetoxifeniPheptanoin-4S-benzil-2-oxazo1idinona (^Preparação 88al e ('+V3-r2-(2.4-DimetoxifeniPheptanoil1--4S-benzil-2-oxazolidinona (Preparação 88bf 88ÍP 2-(2.4-DimetoxifeniD-2-pentilmalonato de dietilo
Uma solução de 1,29 g (4,34 mmol) de 2-(2,4-dimetoxifenil)malo- - 564-
nato de dietilo [J. Heterocyclic Chem., 21_, 737 (1984)] em 9 ml de dimetilforma-mida foi adicionada, gota a gota, a uma suspensão arrefecida por gelo de 195 mg (4,50 mmol) de hidreto de sódio (sob a forma de uma dispersão a 55% p/p em óleo mineral) em 5 ml de dimetilformamida ao longo de um período de 2 minutos, e a mistura resultante foi agitada à mesma temperatura durante 20 minutos. Ao fim deste tempo, foram adicionados 1,1 ml (8,9 mmol) de brometo de pentilo. A mistura reaccional foi, em seguida, agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos e, em seguida, a 80°C durante 3 horas, após o que a mistura foi arrefecida por gelo, e foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio a fim de terminar a reacção. A mistura resultante foi extraída com uma mistura 1 : 1 em volume de acetato de etilo e hexano. O extracto foi lavado com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem, após o que foi seco sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 100 g de gel de sílica, utilizando uma mistura 1 : 3 em volume de acetato de etilo e hexano como eluente, de modo a originar 1,32 g (rendimento de 83%) do derivado diéster em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) vmax cm'1: 1738, 1613, 1586, 1507, 1464, 1366, 1241, 1210, 1142, 1038. 88(ii) Acido 2-(2.4-dimetoxifeniDheptanóico 10,0 ml (20,0 mmol) de uma solução aquosa 2 N de hidróxido de sódio foram adicionados a uma solução de 1,30 g (3,55 mmol) de 2-(2,4-dime-toxifenil)-2-pentilmalonato de dietilo [preparado tal como descrito no passo (i) anterior] em 20 ml de etanol, e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi libertada de etanol Η ^ ίΜΛ^Ί por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi acidificado com ácido clorídrico aquoso 1 N e, em seguida, extraído com acetato de etilo. O extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro, após o que o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em 20 ml de xileno, e a solução foi aquecida sob refluxo durante 80 minutos. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi arrefecida até temperatura ambiente, após o que foi purificada por meio de cromatografia de coluna através de 50 g de gel de sílica utilizando um método de eluição gradiente, com misturas de acetato de etilo e hexano variando desde 1 : 3 até 1 : 1 em volume como eluente, de modo a originar 805 mg (rendimento de 85%) do derivado ácido carboxílico em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) v^cm'1: 1703, 1613, 1590, 1509, 1464, 1293, 1266, 1210, 1160, 1040. 88fin) (-V3-r2-f2.4-Dimetoxifenil)heptanoil1-4S-benzil-2-oxazolidinona (Preparação 88A) e f+V3-í2-(2.4-Dimetoxifenil)heptanoill-4S-benzil-2-oxazolidinona (Preparação 88B1
Duas gotas de dimetilformamida seguidas de 3,0 ml (34,5 mmol) de cloreto de oxalilo foram adicionados a uma solução de 4,67 g (17,5 mmol) de ácido 2-(2,4-dimetoxifenil)heptanóico [preparado tal como descrito no passo (ii) anterior] em 30 ml de cloreto de metileno, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi libertada dos reagentes em excesso e do solvente por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi dissolvido em 15 ml de cloreto de metileno de modo a originar uma solução do cloreto de ácido. - 566- Ι/ίΛη
Entretanto, uma solução de 3,13 g (17,7 mmol) de (S)-4-benzil-2--oxazolidinona em 30 ml de tetra-hidrofurano foi arrefecida até -78°C e foram adicionados 11,1 ml (17,8 mmol) de uma solução 1,6 M de butil-lítio em hexano, gota a gota, à solução ao longo de um período de 10 minutos, e a solução foi agitada durante 25 minutos. A totalidade da solução do cloreto de ácido preparada anteriormente foi adicionada, gota a gota, à solução deste modo obtida ao longo de um período de 10 minutos, e a mistura resultante foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos e, em seguida, à temperatura ambiente durante 30 minutos. Ao fim deste tempo, foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio à mistura reaccional a fim de terminar a reacção, e a mistura resultante foi extraída com uma mistura 1 : 1 em volume de acetato de etilo e hexano. O extracto foi lavado com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem, após o que foi seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi, em seguida, removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografía de coluna através de 250 g de gel de sílica utilizando um método de eluição gradiente, com misturas de acetato de etilo e hexano variando desde 3 : 7 até 1 : 2 em volume como eluente, de modo a originar o composto da Preparação 88A a partir das fracções menos polares e o composto da Preparação 88B a partir das fracções mais polares. Outras fracções, a partir das quais nenhum dos compostos podia ser separado, foram duas vezes submetidas a cromatografía de coluna sob as mesmas condições que anteriormente. Foram então obtidos, no total, 4,14 g e 4,23 g dos respectivos compostos em epígrafe, sob a forma de substâncias oleosas, representando rendimentos de 48% e 49%, respectivamente.
Composto da Preparação 88A: [oc]D25 = -39,1° (CHC13, c = 1,50). - 567 -
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,86 (3H, tripleto, J = 6 Hz); 1,23 - 1,38 (6H, multipleto); 1,69 - 1,81 (1H, multipleto); 1,92 - 2,04 (1H, multipleto); 2,57 (1H, dupleto de dupletos, J = 10 Hz & 13 Hz); 3,30 (1H, dupleto de dupletos, J = 3 Hz & 13 Hz); 3,80 (3H, singuleto); 3,82 (3H, singuleto); 4,05 - 4,19 (2H, multipleto); 4,67 - 4,76 (1H, multipleto); 5,18 (1H, tripleto, J = 7 Hz); 6,46 - 6,50 (2H, multipleto); 7,14-7,33 (6H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) vmax cm' : 1784, 1698, 1613, 1507, 1457, 1383, 1295,1210, 1079, 1038.
Composto da Preparação 88B: [a]D25 = 80,7° (CHC13, c = 1,06).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (270 MHz, CDC13) δ ppm: 0,87 (3H, tripleto, J = 6 Hz); 1,23 - 1,41 (6H, multipleto); 1,71 - 1,83 (1H, multipleto); 1,99 - 2,11 (1H, multipleto); 2,78 (1H, dupleto de dupletos, J = 10 Hz & 13 Hz); 3,35 (1H, dupleto de dupletos, J = 3 Hz & 13 Hz);
V - 568- 3,79 (6H, singuleto); 4,04 - 4,16 (2H, multipleto); 4,58 - 4,67 (1H, multipleto); 5,26 (1H, tripleto, J = 7 Hz); 6,43 - 6,49 (2H, multipleto); 7,18 - 7,36 (6H, multipleto).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) v^cm'1: 1784, 1698, 1613, 1507, 1457, 1381, 1293, 1210, 1098, 1038. PREPARAÇÃO 89 Ácido (+V 3 -(2.4-dimetoxifeniDoctanóico 89(rí (-V2-(2.4-DimetoxifeniDheptanol
Uma suspensão de 412 mg de alumino-hidreto de lítio em 20 ml de tetra-hidrofurano foi adicionada, gota a gota, a uma solução arrefecida com gelo de 4,12 g (9,68 mmol) de (-)-3-[2-(2,4-dimetoxifenil)heptanoil]-4S--benzil-2-oxazolidinona (preparada tal como descrito na Preparação 88A) em 50 ml de tetra-hidrofurano ao longo de um período de 1 hora, e a mistura resultante foi agitada à mesma temperatura durante 1 hora. Ao fim deste tempo, foram adicionados à mistura reaccional 0,4 ml de água, 0,4 ml de uma solução aquosa a 15% de hidróxido de sódio e finalmente 0,8 ml de água, nessa ordem, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. A mistura reaccional foi, em seguida, filtrada utilizando um adjuvante de filtração de Celite (marca registada), e o filtrado foi concentrada por meio de evaporação sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 150 g de gel de sílica, utilizando uma mistura 1 : 2 em volume - 569-
Uuj de acetato de etilo e hexano como eluente, de modo a originar 2,18 g (rendimento de 89%) do composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
[ct]D24 = -12,8° (CHC13, c = 1,01).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) vmax cm'1: 1613, 1588, 1505, 1464, 1289, 1260, 1208, 1158, 1136, 1038. 89(ii) Cianeto de (-)-2-(2.4-Dimetoxifeni1)heptilo 0,68 ml (8,79 mmol) de cloreto de metanossufonilo foram adicionados a uma solução de 2,01 g (7,97 mmol) de (-)-2-(2,4-dimetoxi-fenil)heptanol [preparado tal como descrito no passo (i) anterior] em 20 ml de cloreto de metileno, e, em seguida, foram adicionados, gota a gota, 1,3 ml (9,33 mmol) de trietilamina à mistura resultante ao longo de um período de 2 minutos, enquanto se arrefecia com gelo. A mistura resultante foi, em seguida, agitada à mesma temperatura durante 15 minutos, após o que foi misturada com água e, em seguida, extraída com éter dietílico. O extracto foi lavado com ácido clorídrico aquoso 2 N, com água, com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem, após o que foi seco sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 10 ml de dimetilformamida, e foram adicionados à solução resultante 611 mg (12,4 mmol) de cianeto de sódio e 0,80 ml (4,0 mmol) de 15-coroa-5. A mistura resultante foi, em seguida, agitada a 50°C durante 1 hora e, em seguida, a 100°C durante 1 hora. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi arrefecida até temperatura ambiente, após o que foi misturada com água e, em seguida, extraída com éter dietílico. O extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro, após - 570- tyUí/j o que o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 150 g de gel de sílica utilizando um método de eluição gradiente, com misturas de acetato de etilo e hexano variando desde 1 : 10 até 1:5 em volume como eluente, de modo a originar fracções contendo um composto puro. Fracções contendo produtos impuros foram repetidamente submetidas a cromatografia de coluna sob as mesmas condições que anteriormente. Foi obtido um total de 1,58 g (rendimento de 75%) do derivado nítrilo em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
[a]D24 = -39,8° (CHC13, c = 1,02).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) vmaxcm'': 2245, 1613, 1588, 1509, 1464, 1291, 1208, 1160, 1134, 1036. 89(iii) Acido (+)-3-(2.4-dimetoxifenil)octanóico 1,00 g (17,8 mmol) de hidróxido de potássio foi adicionada a uma solução de 1,27 g (4,86 mmol) de cianeto de (-)-2-(2,4-dimetoxifenil)heptilo [preparado tal como descrito no passo (ii) anterior] em 6 ml de etilenoglicol, e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 2,5 horas numa atmosfera de azoto. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi arrefecida até temperatura ambiente, após o que foi acidificada com ácido clorídrico aquoso 1 N e, em seguida, extraída com éter dietílico. O extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro, após o que o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 100 g de gel de sílica, utilizando uma mistura 1 : 2 em volume de acetato de etilo e hexano como eluente, de modo a originar 1,19 g (rendimento de 87%) do .571. (*η composto em epígrafe sob a forma de cristais, que funde a 51 - 52°C (a partir de pentano).
[a]D29 = 6,4° (CHC13, c = 1,08). PREPARAÇÃO 90 Ácido (-)-3-(2,4-dimetoxifenil)octanóico 90(ϊ) f+)-2-(2.4-Dimetoxifenil)heptanol
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 89(i), mas utilizando (+)-3-[2-(2,4-Dimetoxifenil)heptanoil]-4S-benzil-2-oxazo-lidinona (preparada tal como descrito na Preparação 88B), foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
[a]D26 = 13,2° (CHCI3, c = 1,01). 90(i0 Cianeto de (+V2-(2.4-dimetoxifenil)heptilo
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 89(ii), mas utilizando (+)-2-(2,4-dimetoxifenil)heptanol [preparado tal como descrito no passo (i) anterior], foi obtido o derivado nitrilo em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
[a]D26 = 38,5° (CHC13,c= 1,01). 90(iii) Ácido (-)-3-('2.4-dimetoxifenil")octanóico
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação -572-
89(iii), mas utilizando cianeto de (+)-2-(2,4-dimetoxifenil)heptilo [preparado tal como descrito no passo (ii) anterior], foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
[cx]D25 = -6,50 (CHC13,c= 1,00).
PREPARAÇÃO 91A
3-r2-Metoxi-4-(2-metoxietoxi)fenill-5-metil-hexanoato de metilo
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 45A(i), mas utilizando 3-(4-hidroxi-2-metoxifenil)-5-metil-hexanoato de metilo (preparado tal como descrito na Preparação 58B) e brometo de 2-metoxietilo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) v^cm'1:
1738, 1612, 1585, 1506, 1466, 1452, 1421, 1367, 1288, 1261, 1201, 1163, 1126, 1066, 1036. PREPARAÇÃO 91B 3-r2-Metoxi-4-(2-etoxietoxi)fenil1-5-metil-hexanoato de metilo
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 45A(i), mas utilizando 3-(4-hidroxi-2-metoxifenil)-5-metil-hexanoato de metilo (preparado tal como descrito na Preparação 58B) e brometo de 2-etoxietilo, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa. -573 - (/Utoj
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) vmax cm'1: 1738, 1612, 1585, 1506, 1464, 1452, 1421, 1367, 1288, 1261, 1201, 1163, 1122, 1066, 1038.
PREPARACAO 92A Ácido 3-r2-metoxi-4-(3-propilsulfonilpropoxi)fenil1heptanóico
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 45A(i), mas utilizando 3-(4-hidroxi-2-metoxifenil)heptanoato de metilo (preparado tal como descrito na Preparação 58A) e 1,3-dibromopropano, foi obtido 3-[4-(3-bromopropoxi)-2-metoxifenil]heptanoato de metilo, sob a forma de uma substância oleosa. A totalidade do 3-[4-(3-bromopropoxi)-2-metoxifenil]-heptanoato de metilo deste modo obtido e propil-mercaptano foram, em seguida, feitos reagir seguindo o procedimento descrito na Preparação 51, de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) vmaxcm'': 3490, 3260, 1732, 1709, 1603, 1505, 1304, 1204, 1129, 1034.
PREPARAÇÃO 92B Ácido 3-r5-cloro-2-metoxi-4-(3-propilsulfonilpropoxi)fenillheptóico
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 45A(i), mas utilizando 3-(5-cloro-4-hidroxi-2-metoxifenil)heptanoato de metilo (preparado tal como descrito na Preparação 56B) e 1,3-dibromopropano, foi -574-obtido 3-[5-cloro-2-metoxi-4-(3-bromopropoxi)fenil]heptanoato de metilo, sob a forma de uma substância oleosa. A totalidade do 3-[5-cloro-2-metoxi-4-(3-bromopropoxi)fenil]he-ptanoato de metilo deste modo obtido e propil-mercaptano foram, em seguida, feitos reagir seguindo o procedimento descrito na Preparação 51, de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) v^cm'1: 3500, 3240, 1709, 1613, 1507, 1289, 1200, 1129, 1038, 970.
PREPARAÇÃO 93A Álcool l-(4-t-butildimetilsililoximetil-2-metoxifenil)-3-metilbutílico 55 ml (55 mmol) de um solução 1,0 M de brometo de isobutil-magnésio em tetra-hidrofurano foram adicionados a uma solução de 23,6 g (73,1 mmol) de brometo de tetrabutilamónio em 50 ml de tetra-hidrofurano, e a mistura resultante foi imediatamente arrefecida num banho de neve carbónica-acetona, após o que foi adicionada uma solução de 10,25 g (36,5 mmol) de 4-t-butildimetilsililoximetil-2-metoxibenzaldeído (preparado tal como descrito na Preparação 40) em 60 ml de tetra-hidrofurano, gota a gota, ao longo de 30 minutos. Depois da adição gota a gota, a temperatura da reacção foi gradualmente deixada voltar até à temperatura ambiente, e, em seguida, a reacção foi terminada por meio da adição de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A mistura reaccional foi, em seguida, extraída com éter dietílico, e o extracto foi lavado com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem, após o que foi seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi, em seguida, removido por meio de destilação sob pressão reduzida, - 575 -
Uxm e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de 250 g de gel de sílica utilizando um método de eluição gradiente, com misturas de hexano e acetato de etilo variando desde 3 : 1 até 2 : 1 em volume como eluente, de modo a originar 6,81 g (rendimento de 57%) do composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) vmax cm'1: 1615, 1586, 1505, 1464, 1420, 1368, 1254, 1190, 1158, 1096, 1042.
PREPARAÇÃO 93B Álcool 1 -(4-t-butildimetilsililoximetil-2-metoxifenil)butilico
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 93A, mas utilizando brometo de propilmagnésio, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) vmax cm'1: 1615, 1584, 1505, 1464, 1418, 1372, 1256, 1190, 1158, 1098, 1040.
PREPARAÇÃO 93C Álcool l-(4-t-butildimetilsililoximetil-2-metoxifenilV2-metilpropílico
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 93A, mas utilizando brometo de isopropilmagnésio, foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa. - 576- [/U*j
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) v^cm'1: 1615, 1584, 1505, 1464, 1420, 1368, 1256, 1190, 1158, 1094, 1040.
PREPARAÇÃO 94A Ácido 3-(4-acetoximetil-2-metoxifenil)-5-metil-hexanóico
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito nas Preparações 41(ii) até (vi), mas utilizando álcool l-(4-t-butildimetilsililoximetil-2-metoxife-nil)-3-metilbutílico (preparado tal como descrito na Preparação 93A), foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) vmax cm'1: 1740, 1709, 1615, 1582, 1509, 1464, 1422, 1381, 1366, 1260.
PREPARAÇÃO 94B Ácido 3-(4-acetoximetil-2-metoxifenil)hexanóico
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 41(ii)-(vi), mas utilizando l-(4-t-butildimetilsililoximetil-2-metoxifenil)butanol (preparado tal como descrito na Preparação 93B), foi obtido o composto em epígrafe, sob a forma de uma substância oleosa.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) vmax cm'1: 1740, 1707, 1615, 1582, 1509, 1464, 1422, 1379, 1364, 1262, 1231. - 577 -
Ut*l
PREPARAÇÃO 95A N-(2-t-Buti1-5-metoxicarboni1feniiy3-(4-hidroximeti1- -2-metoxifenil)-5-metil-hexanamida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 61, mas utilizando ácido 3-(4-acetoximetil-2-metoxifenil)-5-metil-hexanóico (preparado tal como descrito na Preparação 94A), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película líquida) vmax cm'1: 1723, 1653, 1613, 1518, 1509, 1464, 1437, 1418, 1366, 1302,1252.
PREPARAÇÃO 95B N-(2-t-Butil-5-metoxicarbonilfenilV3-('4-hidroximetil-2-metoxifenil)hexanamida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 61, mas utilizando ácido 3-(4-acetoximetil-2-metoxifenil)hexanóico (preparado tal como descrito na Preparação 94B), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película) vmax cm'1: 1723, 1657, 1653, 1613, 1514, 1437, 1416, 1366, 1302, 1252, 1123. PREPARAÇÃO 96 N-(2-t-Butil-5-carboxifenil)-3-(4-isopropilsulfonil-2-metoxifeniBheptanamida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação - 578 -31, mas utilizando ácido 3-(4-isopropilsulfonil-2-metoxifenil)heptanóico (preparado tal como descrito na Preparação 301), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 3260, 1722, 1694, 1656, 1493, 1404, 1303, 1247, 1139, 1032. PREPARAÇÃO 97 N-(2-t-Butil-5-carboximetilfenilV3-(4-isopropil- sulfonil-2-metoxifeniDheptanamida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 15, mas utilizando ácido 3-(4-isopropilsulfonil-2-metoxifenil)heptanóico (preparado tal como descrito na Preparação 301), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm1: 3318, 3263, 1732,1655,1519, 1494, 1403, 1303, 1248, 1139, 1032. PREPARAÇÃO 98 N-(,2-t-Butil-5-carboxifenilV3-('2-metoxi-4-isobutirilfenil)octanamida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 93a, mas utilizando N-(2-t-butil-5-metoxicarbonilfenil)-3-(4-formil-2-metoxife-nil)octanamida (preparada tal como descrito na Preparação 63 a) e cloreto de isopropilmagnésio, foi obtida N-(2-t-butil-5-metoxicarbonilfenil)-3-[4-(l-hidroxi--2-metilpropil-2-metoxifenil]octanamida. Esta foi, em seguida, convertida no -579- Uuj composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que funde a 132 - 134°C (cloreto de metileno-hexano) por meio de um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 64-(ii) e (iii).
Espectro de Absorção de Infravermelhos (KBr) vmax cm'1: 1722, 1684, 1663, 1609, 1570, 1517, 1504, 1466, 1413, 1256, 1207. PREPARAÇÃO 99 N-(2-t-Butil-5-carboxifenil)-3-(4-isopropilsulfonil-2-metoxifenil)octanamida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 31, mas utilizando ácido 3-(4-isopropilsulfonil-2-metoxifenil)octanóico (preparado tal como descrito na Preparação 30J), foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma.
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película) vmax cm’1: 1693, 1612, 1568, 1512, 1493, 1466, 1421, 1404, 1367, 1302, 1265, 1138, 1032. PREPARACAO 100 N-(2-t-Butil-5-carboxifenil)-3-(2-metoxi-4-butirilfenil)hexanamida
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 64A, mas utilizando N-(2-t-butil-5-metoxicarbonilfenil)-3-(4-formil-2-metoxife-nil)hexanamida (preparada tal como descrito na Preparação 63 C) e brometo de propilmagnésio, foi obtido o composto em epígrafe sob a forma de uma substância semelhante a espuma. -580-
Espectro de Absorção de Infravermelhos (película) vmax cm'1: 1723, 1682, 1651, 1609, 1570, 1520, 1410, 1366, 1302,1250, 1123.
FORMULAÇÃO
Preparação de cápsulas rígida
Uma mistura de 100 mg de N-(2-t-butil-5-N'-metilcarbamoilfe-nil)-3-(2,4-dimetoxifenil)octanamida em pó (Composto No. 31, preparado tal como descrito no Exemplo 1), 150 mg de lactose, 50 mg de celulose e 6 mg de estearato de magnésio foi introduzida dentro de uma cápsula de gelatina rígida padrão de dupla separação a fim de preparar uma cápsula unitária. Depois de lavagem, cada cápsula foi seca.
Lisboa, 19 de Outubro de 2000
RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (41)

  1. -1 -
    REIVINDICAÇÕES 1. A composto de fórmula (I):
    (I) em que: R1 representa um grupo alquilo tendo desde 1 até 12 átomos de carbono; R2a, R2b, R2c e R2d são iguais ou diferentes e cada um representa: um átomo de hidrogénio; um grupo alquilo tendo desde 1 até 12 átomos de carbono; um grupo alquilo que tem desde 1 até 4 átomos de carbono e que é substituído por desde 1 até 5 átomos de flúor; um grupo alquilo que tem desde 1 até 12 átomos de carbono e que é substituído por um grupo hidroxi não protegido ou protegido; um grupo de fórmula -(C=0)-B' em que B1 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo tendo desde 1 até 12 átomos de carbono, um grupo de fórmula -O-D -2-
    um grupo em que D representa um átomo de hidrogénio ou protector de carboxi, um grupo de fórmula -NRaRb, em que Ra e Rb são iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo tendo desde 1 até 12 átomos de carbono, um grupo 1-pirrolidinilo que é substituído ou não substituído, um grupo 1-piperidinilo que é substituído ou não substituído ou um grupo 4-morfolinilo que é substituído ou não substituído; um grupo nitro; um grupo de fórmula -NRcRd em que Rc representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo tendo desde 1 até 4 átomos de carbono e Rd representa um grupo alquilo tendo desde 1 até 4 átomos de carbono; um grupo hidroxi ou um grupo hidroxi protegido; um grupo alcoxi tendo desde 1 até 10 átomos de carbono; um grupo de fórmula -0-B2-(C=0)-B' em que B1 é tal como anteriormente definido e B2 representa um grupo alquileno tendo desde 1 até 5 átomos de carbono; 2 3 um grupo de fórmula -0-B -B em que B é tal como anteriormente definido e B representa um grupo alcoxi tendo desde 1 até 6 átomos de carbono, um grupó alquiltio tendo desde 1 até 6 átomos de carbono, um grupo alquilsulfinilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono, um grupo alquilsulfonilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono ou um grupo alquilsulfonilamino tendo desde 1 até 6 átomos de carbono; um grupo ciano; um grupo de fórmula -CH=N-OB4 em que B4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo tendo desde 1 até 4 átomos de carbono; um grupo alquiltio tendo desde 1 até 6 átomos de carbono; um grupo alquilsulfinilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono; um grupo alquilsulfonilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono; um grupo alquilsulfonilamino tendo desde 1 até 6 átomos de carbono; um grupo de fórmula -S02NReRf em que Re representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo que tem desde 1 até 6 átomos de carbono e R representa um grupo alquilo -4- Ιμ, ^ que tem desde 1 até 6 átomos de carbono; ou um átomo de halogénio; ou R2a e R2b são adjacentes um em relação ao outro e representam em conjunto um grupo de fórmula -0-(CH2)m-0- em que m representa um número inteiro de desde 1 até 3; R3 representa um grupo alquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono; R4 representa um grupo de fórmula (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) ou (IX): R5a , / A1-CON (Π) \5b R7 R5a / N— —CON \R5b (VI) A 1 R5a / OCON (ΠΙ)\5b A1-CONHCO-A3-R8 (VII) -A1 —CN (IV) —A2-NHCO-A3-R8 -A1 —nhso2r6 (V) COR9 / -A1-N \:or10 (IX) -5- Ιμ, ^ em que: A1 representa uma ligação simples, um grupo alquileno tendo desde 1 até 6 átomos de carbono ou um grupo alquenileno tendo desde 2 até 6 átomos de carbono; A representa um grupo alquileno tendo desde 1 até 6 átomos de carbono ou um grupo alquenileno tendo desde 2 até 6 átomos de carbono; A representa uma ligação simples, um grupo alquileno tendo desde 1 até 6 átomos de carbono ou um grupo alquenileno tendo desde 2 até 6 átomos de carbono; R5a e R5b são iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo tendo desde 1 até 4 átomos de carbono ou um grupo de fórmula -A4R5c em que A4 representa uma ligação simples, um grupo alquileno tendo desde 1 até 6 átomos de carbono ou um grupo alquenileno tendo desde 2 até 6 átomos de carbono; R5c representa um grupo alcoxi tendo desde 1 até 4 átomos de carbono, um grupo piridilo que é substituído ou não substituído, um grupo pirimidilo que é substituído ou não substituído, um grupo pirazinilo que é substituído ou não substituído, um grupo pirazolilo que é substituído ou não substituído, um grupo imidazolilo que é substituído ou não substituído, um grupo tiazolilo que é substituído ou não substituído ou um grupo 1,2,4-triazolilo que é substituído ou não substituído; -6- ou R5a e R5b representam em conjunto um grupo de fórmula -(CH2)p,-(AV(CH2)p3-em que pj_ representa um número inteiro 1 ou 2; p2 representa 0 ou o número inteiro 1; p3 representa um número inteiro 1 ou 2; e A5 representa um átomo de oxigénio, um grupo imino ou um grupo alquilimino tendo desde 1 até 4 átomos de carbono; R6 representa um grupo alquilo tendo desde 1 até 4 átomos de carbono ou um grupo fenilo que é substituído ou não substituído; R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo tendo desde 1 até 4 átomos de carbono; o R representa um grupo alquilo tendo desde 1 até 12 átomos de carbono, um grupo alquilo tendo desde 1 até 12 átomos de carbono substituído por um grupo carboxi não protegido ou protegido, um grupo alquilo tendo desde 1 até 12 átomos de carbono substituído por desde 1 até 5 átomos de flúor, um grupo alcoxi tendo desde 1 até 10 átomos de carbono, um grupo aralcoxi no qual um grupo alcoxi tendo desde 1 até 4 átomos de carbono é substituído por um grupo arilo carbocíclico tendo desde 6 até 10 átomos de carbono no anel, um grupo fenilo que é substituído ou não substituído, um grupo piridilo que é substituído ou não substituído, um grupo pirimidilo que é substituído ou não substituído, um grupo pirazinilo que é substituído ou não substituído, um grupo piperidinilo que é substituído ou não substituído, um grupo pirroli-dinilo que é substituído ou não substituído, um grupo morfolinilo que é substituído ou não substituído, um grupo piperazinilo que é substituído ou não substituído, um grupo imidazolilo que é substituído ou não substituído, u^-η um grupo pirazolilo que é substituído ou não substituído, um grupo tiazolilo que é substituído ou não substituído, ou um grupo 1,2,4-triazolilo que é substituído ou não substituído; R9 e R10 são iguais ou diferentes e cada um representa um grupo alquilo tendo desde 1 até 4 átomos de carbono; ou R9 e R10 representam em conjunto um grupo de fórmula -(CH2)p4- em que p4 representa um número inteiro de desde 2 até 4 ou um grupo orto-fenileno: e n representa 0 ou 1 e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  2. 2. Um composto de acordo com a Reivindicação 1, em que R1 representa um grupo propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, hexilo ou heptilo.
  3. 3. Um composto de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, em que dois grupos adjacentes de entre R2a, R2b, R2c e R2d representam em conjunto um grupo metilenodioxi ou etilenodioxi e cada um dos restantes dois grupos representa um átomo de hidrogénio.
  4. 4. Um composto de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, em que dois ou três grupos de entre R2a, R2b, R2c e R2d representa, cada um, um grupo -8- (/MJ metoxi e cada um dos restantes dois ou um grupos representa um átomo de hidrogénio.
  5. 5. Um composto de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, em que um de entre R2a, R2b, R2c e R2d representa um grupo metoxi, outro grupo representa um grupo hidroxi, e cada um dos restantes dois grupos representa um átomo de hidrogénio.
  6. 6. Um composto de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, em que um de entre R2a, R2b, R2c e R2d representa um grupo metoxi, outro grupo representa um grupo etoxi e cada um dos restantes dois grupos representa um átomo de hidrogénio.
  7. 7. Um composto de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, em que um de entre R2a, R2b, R2c e R2d representa um grupo metoxi, outro grupo representa um grupo 1-hidroxi-1-metiletilo, 1-hidroxipropilo, l-hidroxi-2-metil-propilo, 1-hidroxibutilo ou l-hidroxi-3-metilbutilo e cada um dos restantes dois grupos representa um átomo de hidrogénio.
  8. 8. Um composto de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, em que um de entre R2a, R2b, R2c e R2d representa um grupo metoxi, outro grupo representa um grupo propionilo, isobutirilo, butirilo ou isovalerilo e os restantes dois grupos cada um representa um átomo de hidrogénio.
  9. 9. Um composto de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, em que um de entre R2a, R2b, R2c e R2d representa um grupo metoxi, outro grupo representa um grupo isopropilsulfonilo, isobutilsulfonilo ou butilsulfonilo e cada um dos restantes dois grupos representa um átomo de hidrogénio. -9- Uu*
  10. 10. Um composto de acordo com qualquer Reivindicação precedente, em que R3 representa um grupo isopropilo ou t-butilo.
  11. 11. Um composto de acordo com qualquer Reivindicação precedente, em que R4 representa um grupo carbamoílo, metilcarbamoílo, carba-moilmetilo, 2-carbamoiletilo, metilcarbamoilmetilo, 2-(N-metilcarbamoil)etilo, carbamoiloximetilo, ciano, cianometilo, metilsulfonilaminometilo, etilsulfonil-aminometilo, aminocarbonilaminometilo, (metilamino)carbonilaminometilo, acetilaminocarbonilo, propionilaminocarbonilo, (2-metilpropionil)aminocarboni-lo, 3-(piridil)aminocarbonilo ou ftalimidometilo.
  12. 12. Um composto de acordo com a Reivindicação 11, em que R4 representa um grupo carbamoílo, metilcarbamoílo, carbamoilmetilo, 2-carba-moiletilo, metilcarbamoilmetilo ou 2-N-metilcarbamoiletilo.
  13. 13. Um composto de acordo com qualquer Reivindicação precedente, em que n representa 0.
  14. 14. Um composto de acordo com a Reivindicação 1 seleccio-nado a partir de N-[2-t-butil-5-(N-metilcarbamoilmetil)fenil)-3-(2,3-metilenodi-oxifenil)octanamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  15. 15. Um composto de acordo com a Reivindicação 1 seleccio-nado a partir de N-[2-t-butil-5-(N-metilcarbamoilmetil)fenil]-3-(2,3-dimetoxi-fenil)octanamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  16. 16. Um composto de acordo com a Reivindicação 1 seleccio-nado a partir de N-(2-t-butil-5-carbamoilfenil)-3-(2,4-dimetoxifenil)octanamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. -10- (/lMΊ
  17. 17. Um composto de acordo com a Reivindicação 1 seleccio-nado a partir de N-(2-t-butil-5-N'-metilcarbamoilfenil)-3-(2,4-dimetoxifenil)octa-namida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  18. 18. Um composto de acordo com a Reivindicação 1 seleccio-nado a partir de N-[2-t-butil-5-(carbamoilmetil)fenil]-3-(2,4-dimetoxifenil)octa-namida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  19. 19. Um composto de acordo com a Reivindicação 1 seleccio-nado a partir de N-[2-t-butil-5-(N-metilcarbamoilmetil)fenil]-3-(2,4-dimetoxife-nil)octanamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  20. 20. Um composto de acordo com a Reivindicação 1 seleccio-nado a partir de N-[2-t-butil-5-[2-(N-metilcarbamoil)etil]fenil]-3-(2,4-dimetoxi-fenil)octanamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  21. 21. Um composto de acordo com a Reivindicação 1 seleccio-nado a partir de N-[2-t-butil-5-(carbamoiloximetil)fenil]-3-(2,4-dimetoxifenil)-octanamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  22. 22. Um composto de acordo com a Reivindicação 1 seleccio-nado a partir de N-(2-t-butil-5-carbamoilfenil)-3-(2,4-dimetoxifenil)heptanamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  23. 23. Um composto de acordo com a Reivindicação 1 selecciona-do a partir de N-[2-t-butil-5-(N-metilcarbamoilmetil)fenil]-3-(2,4-dimetoxifenil)-heptanamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  24. 24. Um composto de acordo com a Reivindicação 1 seleccio-nado a partir de N-(2-t-butil-5-carbamoilfenil)-3-(2,4-dimetoxifenil)nonamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  25. 25. Um composto de acordo com a Reivindicação 1 seleccio-nado a partir de N-(2-t-butil-5-carbamoilfenil)-N'-[2-(2,4-dimetoxifenil)heptil]-ureia e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  26. 26. Um composto de acordo com a Reivindicação 1 seleccio-nado a partir de N-[2-t-butil-5-carbamoilfenil]-3-(2,3,4-trimetoxifenil)octanamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  27. 27. Um composto de acordo com a Reivindicação 1 seleccio-nado a partir de N-[2-t-butil-5-carbamoilfenil]-3-(2,4,5-trimetoxifenil)octanamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  28. 28. Um composto de acordo com a Reivindicação 1 seleccio-nado a partir de N-(2-t-butil-5-carbamoilfenil)-3-[4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2--metoxifenil]octanamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  29. 29. Um composto de acordo com a Reivindicação 1 seleccio-nado a partir de N-(2-t-butil-5-carbamoilfenil)-3-[4-(l-hidroxibutil)-2-metoxife-nil]octanamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  30. 30. Um composto de acordo com a Reivindicação 1 seleccio-nado a partir de N-(2-t-butil-5-carbamoilfenil)-3-(4-butiril-2-metoxifenil)octa-namida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  31. 31. Um composto de acordo com a Reivindicação 1 seleccio- - 12- nado a partir de N-(2-t-butil-5-acetilaminocarbonilfenil)-3-(2,4-dimetoxifenil)-octanamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  32. 32. Um composto de acordo com a Reivindicação 1 seleccio-nado a partir de N-[2-t-butil-5-(2-metilpropanoil)aminocarbonilfenil]-3-(2,4-di-metoxifenil)octanamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  33. 33. Um composto de acordo com a Reivindicação 1 seleccio-nado a partir de N-(2-t-butil-5-propanoilaminocarbonilfenil)-3-(2,4-dimetoxife-nil)octanamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  34. 34. Um composto de acordo com a Reivindicação 1 seleccio-nado a partir de N-(2-t-butil-5-acetilaminocarbonilfenil)-3-(2,4-dimetoxifenil)-heptanamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  35. 35. Um composto de acordo com a Reivindicação 1 seleccio-nado a partir de N-(2-t-butil-5-carbamoilfenil)-3-(4-etoxi-2-metoxifenil)octana-mida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  36. 36. Um composto de acordo com a Reivindicação 1 seleccio-nado a partir de N-[2-t-butil-5-(2-carbamoiletil)fenil]-3-(2,4,5-trimetoxifenil)-octanamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  37. 37. Um composto de acordo com a Reivindicação 1 seleccio-nado a partir de N-(2-t-butil-5-carbamoilfenil)-3-(4-isopropilsulfonil-2-metoxife-nil)octanamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  38. 38. Um composto de acordo com a Reivindicação 1 seleccio-nado a partir de N-(2-t-buti]-5-carbamoilfenil)-3-(4-isobutiril-2-metoxifenil)octa- - 13 - namida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  39. 39. Um composto de acordo com a Reivindicação 1 seleccio-nado a partir de N-(2-t-butil-5-carbamoilfenil)-3-(2,4-dimetoxifenil)-6-metil--heptanamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  40. 40. Uma composição para o tratamento ou profilaxia da hiper-colesteremia ou arteriosclerose, que compreende uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer Reivindicação precedente, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em mistura com veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
  41. 41. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 39, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para o tratamento ou profilaxia da hipercolesteremia ou arteriosclerose num mamífero, que pode ser humano. Lisboa, 19 de Outubro de 2000 / LUIS SILVA CARVALHO Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
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